Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Nulojix (belatacept) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L04AA28

Updated on site: 08-Oct-2017

Isem tal-MediċinaNulojix
Kodiċi ATCL04AA28
Sustanzabelatacept
ManifatturBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

NULOJIX 250 mg trab għall-konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kunjett fih 250 mg ta’ belatacept.

Wara r-rikostituzzjoni, kull ml ta’ konċentrat ikun fih 25 mg ta’ belatacept.

Belatacept huwa proteina ta’ fużjoni prodotta miċ-ċelluli tal-ovarji tal-ħamster Ċiniż b’teknoloġija ta’ DNA rikombinanti.

Eċċipjent b’effett magħruf

Kull kunjett fih 0.65 mmol ta’ sodju.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Trab għall-konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni (trab għal konċentrazzjoni).

It-trab huwa abjad għal abjad jagħti fil-griż, sħiħ jew bħala trab magħqud f’ħafna biċċiet.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

NULOJIX, f’kombinazzjoni ma’ kortikosterojdi u mycophenolic acid (MPA), huwa indikat għal profilassi ta’ rifjut ta’ trapjant fl-adulti li jsirilhom trapjant tal-kliewi (ara sezzjoni 5.1 għal dejta dwar il-funzjoni tal-kliewi). Huwa rrakkomandat li jiżdied interleukin (IL)-2 receptor antagonist għal terapija ta’ induzzjoni ma’ dan il-kors ibbażat fuq belatacept.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura għandha tiġi preskritta u kkontrollata minn tobba speċjalisti b’esperjenza fl-immaniġġjar ta’ kura immunosuppressiva u ta’ pazjenti li jkun sarilhom trapjant tal-kliewi.

Belatacept ma ġiex studjat f’pazjenti b’Panel Reactive Antibody (PRA) > 30% (li spiss jeħtieġu wkoll immunosuppressjoni). Minħabba r-riskju ta’ piż totali għoli ta’ immunosuppressjoni, belatacept għandu jintuża biss f’dawn il-pazjenti wara kunsiderazzjoni ta’ terapija alternattiva (ara sezzjoni 4.4).

Pożoloġija

Id-doża rrakkomandata hija bbażata fuq kemm jiżen il-pazjent (kg). Id-doża u l-frekwenza tal-kura huma mogħtija hawn taħt.

Tabella 1:

Doża ta’ belatacept għal pazjenti li jirċievu trapjant tal-kliewi

 

 

 

 

Fażi tal-bidu

 

Doża

 

 

Jum tat-trapjant, qabel l-impjantazzjoni (Jum 1)

10 mg/kg

Jum 5, Jum 14 u Jum 28

10 mg/kg

Fl-aħħar ta’ Ġimgħa 8 u Ġimgħa 12 wara trapjant

10 mg/kg

 

 

Fażi tal-mantinement

Doża

 

 

Kull 4 ġimgħat (± 3 ijiem), li jibdew mill-aħħar ta’ ġimgħa 16 wara trapjant

5 mg/kg

 

 

 

Għal aktar dettalji dwar il-kalkolazzjoni tad-doża, ara sezzjoni 6.6.

Il-pazjenti ma jeħtiġux medikazzjoni minn qabel ma jingħata belatacept.

NULOJIX għandu jingħata flimkien ma’ induzzjoni għal basiliximab, mycophenolate mofetil, u kortikosterojdi. It-tnaqqis gradwali tal-kortikosterojdi f’pazjenti li jkunu qed jieħdu belatacept għandu jiġi implimentat b’attenzjoni, partikularment f’pazjenti b’4 sa 6 nuqqasijiet ta’ qbil ta’ antiġen tal- lewkoċiti umani (HLA – human leukocyte antigen) (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1).

Fi studji kliniċi ġew irrappurtati reazzjonijiet relatati ma’ infużjoni bl-għoti ta’ belatacept. Ma kien hemm l-ebda rapport ta’ anafilassi fuq belatacept. Jekk isseħħ xi reazzjoni allerġika serja jew reazzjoni anafilattika serja, it-terapija b’belatacept għandha titwaqqaf minnufih u għandha tinbeda terapija xierqa (ara sezzjoni 4.4).

Il-monitoraġġ terapewtiku ta’ belatacept mhuwiex meħtieġ.

Matul studji kliniċi, ma kien hemm l-ebda modifika fid-doża ta’ belatacept jekk ikun hemm bidla fil- piż tal-ġisem ta’ inqas minn 10%.

Popolazzjonijiet speċjali

Pazjenti anzjani

Mhu meħtieġ l-ebda aġġustament fid-doża (ara sezzjonijiet 5.1 u 5.2).

Indeboliment tal-kliewi

L-ebda aġġustament tad-doża mhu rrakkomandat f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi jew li tkun qed issirilhom dijalisi (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment tal-fwied

L-ebda pazjent b’indeboliment tal-fwied ma ġie studjat fi protokolli ta’ trapjant tal-kliewi, u għalhekk ma tistax tiġi rrakkomandata modifika fid-doża ta’ belatacept f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ belatacept fit-tfal u adoloxxenti minn età ta’ 0 sa 18-il sena ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhix disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

NULOJIX huwa għal użu ġol-vini biss.

Is-soluzzjoni dilwita għandha tingħata bħala infużjoni ġol-vini b’rata relattivament kostanti fuq

30 minuta. L-infużjoni tal-ewwel doża għandha tingħata fil-perijodu eżattament ta’ qabel l-operazzjoni jew waqt l-operazzjoni, iżda qabel it-tlestija tal-anastomożi vaskulari tat-trapjant.

Għal istruzzjonijiet fuq ir-rikostituzzjoni u id-dilwizzjoni tal-prodott mediċinali qabel l- amministrazzjoni, ara sezzjoni 6.6.

4.3Kontra-indikazzjonijiet

Pazjenti li jingħataw trapjant li huma seronegattivi għall-virus ta’ Epstein-Barr (EBV) jew li s- serostatus tagħhom mhuwiex magħruf.

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1 (ara sezzjoni 4.4).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Disturb limfoproliferattiv ta’ wara t-trapjant (PTLD)

Fl-istudji ta’ Fażi 2 u 3 (3 studji), l-inċidenza ta’ PTLD kienet ikbar f’pazjenti kkurati b’belatacept milli f’pazjenti kkurati b’ciclosporin (ara sezzjoni 4.8). Pazjenti li jirċievu trapjanti kkurati b’belatacept li huma seronegattivi għall-EBV huma f’riskju akbar għal PTLD meta mqabbla ma’ dawk li huma pożittivi għall-EBV (ara sezzjoni 4.8). Is-seroloġija tal-EBV għandha tiġi aċċertata qabel jinbeda l-għoti ta’ belatacept. Pazjenti li jirċievu trapjant li huma seronegattivi għall-EBV jew li għandhom serostatus mhux magħruf m’għandhomx jirċievu belatacept (ara sezzjoni 4.3).

Barra minn stat seronegattiv ta’ EBV, fatturi oħrajn magħrufin ta’ riskju għal PTLD jinkludu infezzjoni b’cytomegalovirus (CMV) u kura ta’ tkissir taċ-ċelluli-T, li ntużat b’mod aktar komuni biex tikkura rifjut akut f’pazjenti kkurati b’belatacept fi studji kliniċi ta’ Fażi 3 (ara sezzjoni 5.1).

PTLD f’pazjenti kkurati b’belatacept feġġ spiss fis-sistema nervuża ċentrali (CNS). It-tobba għandhom jikkunsidraw jekk hemmx PTLD f’pazjenti b’sinjali jew sintomi newroloġiċi, konoxxittivi jew ta’ mġiba kemm jekk huma ġodda jew li qegħdin jiggravaw.

Infezzjonijiet

L-użu ta’ immunosuppressanti, inkluż belatacept, jista’ jżid is-suxxettibbiltà għal infezzjoni, inklużi infezzjonijiet fatali, infezzjonijiet opportunistiċi, tuberkulożi u herpes (ara t-twissija dwar lewkoenċefalopatija multifokali progressiva (PML) hawn taħt u ara wkoll sezzjoni 4.8).

Il-profilassi tas-CMV hija rrakkomandata għal mill-inqas 3 xhur wara trapjant, b’mod partikolari għal pazjenti b’riskju miżjud għal infezzjoni b’CMV. Profilassi ta’ pnewmonja pnewmoċiste hija rrakkomandata għal mill-inqas 6 xhur wara t-trapjant.

It-tuberkolożi ġiet osservata b’mod aktar frekwenti f’pazjenti li kienu qegħdin jirċievu belatacept aktar milli ciclosporin fi studji kliniċi (ara sezzjoni 4.8). Il-maġġoranza tal-każijiet ta’ tuberkolożi seħħew f’pazjenti li fil-preżent jgħixu jew li qabel kienu jgħixu f’pajjiżi bi prevalenza għolja ta’ tuberkolożi. Il-pazjenti għandhom jiġu evalwati għat-tuberkolożi u għandhom jiġu ttestjati għal infezzjoni li għadha ma bdietx tiżviluppa qabel jibdew jieħdu belatacept. Qabel l-użu ta’ belatacept, għandha tinbeda kura adegwata ta’ infezzjoni ta’ tuberkolożi li għadha ma bdietx tiżviluppa.

Lewkoenċefalopatija multifokali progressiva

PML hija infezzjoni opportunistika rari tas-CNS, li spiss tiżviluppa malajr u tkun fatali, li hija kkawżata mill-virus John Cunningham (JC). Fi studji kliniċi b’belatacept, ġew irrappurtati 2 każijiet ta’ PML f’pazjenti li kienu qegħdin jirċievu belatacept f’dożi ogħla mill-kors irrakkomandat. Fl-istudji ta’ belatacept fi trapjant tal-kliewi, ġie rrappurtat każ wieħed ta’ PML f’pazjent li rċieva antagonist ta’ riċettur IL-2, mycophenolate mofetil (MMF) u kortikosterojdi bħala kura fl-istess ħin. Fl-istudju tat- trapjant tal-fwied, il-pazjent irċieva MMF u kortikosterjodi bħala kura fl-istess ħin. Minħabba li żieda fir-riskju ta’ PML u ta’ infezzjonijiet oħrajn ġiet assoċjata ma’ livelli għoljin ta’ immunosuppressjoni ġenerali, id-dożi rrakkomandati ta’ belatacept u immunosuppressivi fl-istess ħin, inkluż MMF jew MPA, m’għandhomx jinqabżu (ara sezzjoni 4.5).

Dijanjosi u kura bikrija jistgħu jtaffu l-impatt ta’ PML. It-tobba għandhom jikkunsidraw PML fid- dijanjosi differenzjali f’pazjenti b’sinjali jew b’sintomi ġodda jew li jkunu qegħdin jiggravaw tat-tip newroloġiku, konoxxittiv jew ta’ mġiba. Normalment, PML tiġi ddijanjostikata b’immaġni tal-moħħ,

inkluż immaġni tar-reżonanza manjetika (MRI) jew computed tomography (CT) scan, u ttestjar tal- fluwidu ċerebrospinali (CSF) għal DNA virali JC permezz ta’ reazzjoni katina tal-polymerase (PCR). Meta s-suspett kliniku għal PML ikun għoli, għandu jiġi kkunsidrat li ssir bijopsija tal-moħħ fil- pazjenti jekk id-dijanjosi ta’ PML ma tkunx tista’ tiġi stabbilita permezz ta’ CSF PCR u newroimmaġni. Hija rrakkomandata li ssir konsultazzjoni ma’ newroloġista għal kwalunkwe każ issuspettat jew ikkonfermat ta’ PML.

Jekk tiġi ddijanjostikata PML, huwa rrakkomandat it-tnaqqis jew it-twaqqif tal-immunosuppressjoni filwaqt li jiġi kkunsidrat ir-riskju għall-parti ttrapjantata. Il-plasmafereżi tista’ tħaffef it-tneħħija ta’ belatacept.

Tumuri malinni

Barra minn PTLD, pazjenti li jirċievu korsijiet immunosuppressivi, inkluż belatacept, jinsabu f’riskju miżjud ta’ tumuri malinni, inkluż ta’ kanċer tal-ġilda (ara sezzjoni 4.8). L-espożizzjoni għal dawl tax- xemx u għal dawl ultravjola (UV) għandha tkun limitata billi jintlibes ilbies protettiv u tintuża krema li tilqa’ għax-xemx b’fattur għoli ta’ protezzjoni.

Trombożi fil-parti trapjantata

Ġiet osservata żieda fl-inċidenza ta’ trombożi fil-parti trapjantata fil-perijodu ta’ wara t-trapjant f’pazjenti li rċevew allografts mingħand donaturi ta’ kriterji estiżi (ara sezzjoni 4.8).

Trapjant tal-fwied

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ belatacept ma ġewx stabbiliti f’pazjenti li jirċievu trapjant tal-fwied, u għalhekk dan l-użu mhuwiex irrakkomandat. Fi studju kliniku wieħed ta’ Fażi 2 f’pazjenti li rċevew trapjant tal-fwied de novo, kienet osservata żieda fin-numru ta’ mwiet fi 2 mit-3 reġimi studjati li kien fihom belatacept. Dawn ir-reġimi ta’ dożaġġ ta’ belatacept kienu differenti minn dawk studjati f’pazjenti li rċevew trapjant tal-kliewi (ara sezzjoni 5.1).

L-użu fl-istess ħin ma’ sustanzi immunosuppressivi oħrajn

Fi studji kliniċi belatacept ingħata mas-sustanzi immunosuppressivi li ġejjin: basiliximab, MPA u kortikosterojdi.

Terapiji Li Jnaqqsu l-Limfoċiti u MPA: Hekk kif il-piż totali ta’ immunosuppressjoni huwa fattur ta’ riskju għal tumuri malinni u infezzjonijiet opportunistiċi, dożi ogħla minn dawk irrakkomandati ta’ sustanzi immunosuppressivi fl-istess ħin għandhom jiġu evitati. Terapiji li jkissru l-limfoċiti għall- kura ta’ rifjut akut għandhom jintużaw b’attenzjoni.

Pazjenti bi PRA għoljin sikwit jeħtieġu żieda fl-immunosuppressjoni. Belatacept ma ġiex studjat f’pazjenti bi PRA > 30% (ara sezzjoni 4.2).

Tnaqqis Gradwali tal-Kortikosterojdi: It-tnaqqis gradwali tal-kortikosterojdi f’pazjenti li jkunu qed jieħdu belatacept għandu jiġi implimentat b’attenzjoni, partikularment f’pazjenti f’riskju immunoloġiku għoli, bħal dawk b’4 sa 6 nuqqasijiet ta’ qbil ta’ antiġen tal-lewkoċiti umani (HLA). Fl- esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq, l-użu ta’ belatacept flimkien ma’ induzzjoni ta’ basiliximab, mycophenolate mofetil u t-twaqqif gradwali ta’ kortikosterojdi għal 5 mg/jum sa ġimgħa 6 wara t- trapjant ġie assoċjat ma’ żieda fir-rata ta’ rifjut akut, partikularment rifjut ta’ Grad III. Dawn ir-rifjuti ta’ Grad III seħħew f’pazjenti b’4 sa 6 nuqqasijiet ta’ qbil ta’ HLA (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.1).

Għal pazjenti li tista’ tinbidlilhom il-mediċina minn belatacept għal immunosuppressant ieħor, it-tobba għandhom ikunu konxji tal-half-life ta’ 8-10 ijiem ta’ belatacept biex jevitaw immunosuppressjoni nieqsa jew eċċessiva potenzjali wara li jitwaqqaf belatacept.

Reazzjonijiet allerġiċi

Fl-istudji kliniċi ġew irrappurtati reazzjonijiet relatati ma’ infużjoni bl-għoti ta’ belatacept. Il-pazjenti mhumiex meħtieġa li jiġu kkurati minn qabel biex jiġu evitati reazzjonijiet allerġiċi (ara sezzjoni 4.8). Wieħed għandu joqgħod attent speċjalment f’pazjenti bi storja medika ta’ reazzjonijiet allerġiċi għal belatacept jew għal xi sustanza oħra mhux attiva. Fi studji kliniċi, ma kien hemm l-ebda rapport ta’

anafilassi. Jekk isseħħ xi reazzjoni allerġika serja jew reazzjoni anafilattika serja, it-terapija b’NULOJIX għandha titwaqqaf minnufih u għandha tinbeda terapija xierqa.

Tilqim

Terapija immunosuppressanti tista’ taffettwa r-rispons għat-tilqima. Għalhekk, matul il-kura b’belatacept, it-tilqim jista’ jkun inqas effikaċi għalkemm dan ma ġiex studjat fil-provi kliniċi. L-użu ta’ vaċċini ħajjin għandu jiġi evitat (ara sezzjoni 4.5).

Proċess awtoimmuni

Hemm tħassib teoretiku li kura b’belatacept tista’ żżid ir-riskju ta’ proċessi awtoimmuni (ara sezzjoni 4.8).

Immunoġeniċità

Għalkemm kien hemm xi ftit pazjenti li żviluppaw antikorpi u ma kien hemm l-ebda korrelazzjoni apparenti ta’ żvilupp ta’ antikorpi għal rispons kliniku jew avvenimenti avversi, id-dejta hija limitata wisq sabiex issir evalwazzjoni definittiva (ara sezzjoni 4.8).

Is-sigurtà u l-effikaċja tat-trattament mill-ġdid b’belatacept ma ġewx studjati. Għandu jitqies l-impatt potenzjali ta’ antikorpi diġà eżistenti għal belatacept meta jiġi kkunsidrat it-trattament mill-ġdid b’belatacept wara waqfien fit-tul, b’mod partikolari f’pazjenti li ma jkunux irċevew immunosuppressjoni kontinwa.

Pazjenti fuq dieta bl-ammont ta’ sodju ristrett

Dan il-prodott mediċinali fih 0.65 mmol jew 15 mg sodju għal kull kunjett. Dan jikkorrispondi għal 1.95 mmol (jew 45 mg) sodju għal kull doża massima ta’ 3 kunjetti. Dan għandu jitqies meta jiġu ttrattati pazjenti fuq dieta bl-ammont ta’ sodju kkontrollat.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Belatacept huwa proteina ta’ fużjoni li mhijiex mistennija li tiġi mmetabolizzata bl-enzimi ta’ ċitokrom P450 (CYPs) u UDP-glucuronosyltransferases (UGTs). Belatacept jidher li ma għandu l- ebda effetti diretti rilevanti fuq il-livelli ta’ cytokine f’persuni li jirċievu trapjant tal-fwied jew f’voluntiera b’saħħithom. Għaldaqstant, Belatacept mhuwiex mistenni li jaffettwa l-enzimi ta’ ċitokrom P450 permezz ta’ effetti fuq cytokines.

Belatacept mhuwiex mistenni li jinterrompi ċ-ċirkolazzjoni mill-ġdid enteroepatika ta’ MPA. F’doża partikolari ta’ MMF, l-espożizzjoni ta’ MPA hija madwar 40% ogħla bl-għoti flimkien ma’ belatacept milli bl-għoti flimkien ma’ ciclosporin.

Terapija immunosuppressanti tista’ taffettwa r-rispons għat-tilqim. Għalhekk, waqt trattament b’belatacept, it-tilqim jista’ jkun inqas effettiv għalkemm dan ma ġiex studjat fi provi kliniċi. L-użu ta’ vaċċini ħajjin għandu jiġi evitat (ara sezzjoni 4.4).

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jistgħu joħorġu tqal/Kontraċezzjoni fl-irġiel u n-nisa

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jużaw kontraċettiv effettiv waqt il-kura b’belatacept u sa 8 ġimgħat wara l-aħħar doża tat-trattament minħabba li r-riskju potenzjali għall-iżvilupp embrijoniku/fetali mhuwiex magħruf.

Tqala

M’hemm l-ebda tagħrif adegwat dwar l-użu ta’ belatacept f’nisa tqal. Studji f’annimali ma urewx effetti diretti jew indiretti dwar l-iżvilupp embrijoniku/fetali f’dożi sa mhux aktar minn 16-il darba u 19-il darba tad-doża fil-bniedem ta’ 10 mg/kg ibbażat fuq l-AUC. Fi studju dwar l-iżvilupp ta’ qabel u wara t-twelid fil-firien, ġie osservat tibdil limitat fil-funzjoni immuni ta’ 19-il darba tad-doża umana ta’ 10 mg/kg ibbażat fuq l-AUC (ara sezzjoni 5.3). Belatacept m’għandux jingħata waqt it-tqala ħlief meta jkun hemm bżonn speċifiku tat-trattament.

Treddigħ

Studji fil-firien urew li belatacept jiġi eliminat fil-ħalib tas-sider tal-bniedem. Mhux magħruf jekk belatacept jiġix eliminat fil-ħalib tas-sider tal-bniedem (ara sezzjoni 5.3). In-nisa m’għandhomx ireddgħu waqt li jkunu fuq kura b’kors ibbażat fuq belatacept.

Fertilità

M’hemm l-ebda tagħrif dwar l-użu ta’ belatacept u l-effett fuq il-fertilità fil-bnedmin. Fil-firien, belatacept ma kellu l-ebda effett mhux mixtieq fuq il-fertilità tal-firien irġiel jew nisa (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Belatacept għandu effett żgħir fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni billi jista’ jikkawża għeja, telqa u/jew dardir. Il-pazjenti għandhom jiġu mwissija li jekk ikollhom dawn is-sintomi, għandhom jevitaw attivitajiet potenzjalment perikolużi bħas-sewqan jew tħaddim ta’ magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Il-profil ta’ reazzjonijiet avversi assoċjat ma’ sustanzi immunosuppressivi huwa spiss diffiċli biex jiġi stabbilit minħabba l-marda bażika u l-użu fl-istess ħin ta’ prodotti mediċinali multipli.

L-aktar reazzjonijiet avversi serji komuni (≥ 2%) rrappurtati b’belatacept fiż-żewġ korsijiet (aktar intensiv [MI] u inqas intensiv [LI]) kumulattivi sas-Sena 3 kienu infezzjoni tal-passaġġ tal-awrina, infezzjoni bis-CMV, deni, żieda fil-krejatinina fid-demm, pijelonefrite, dijarea, gastroenterite, disfunzjoni tal-parti ttrapjantata, lewkopenija, pnewmonja, karċinoma fiċ-ċelluli bażali, anemija, deidratazzjoni.

L-aktar reazzjonijiet avversi serji li ġew irrappurtati b’mod l-aktar komuni (≥ 20%) fost pazjenti kkurati biż-żewġ korsijiet (MI u LI) ibbażati fuq belatacept sas-Sena 3 kienu dijarea, anemija, infezzjoni tal-passaġġ tal-awrina, edema periferali, stitikezza, pressjoni għolja, deni, dardir, disfunzjoni tal-parti ttrapjantata, sogħla, rimettar, lewkopenija, ipofosfatemija, u wġigħ ta’ ras.

Reazzjonijiet avversi li jirriżultaw f’interruzzjoni jew waqfien ta’ belatacept f’≥ 1% tal-pazjenti sas- Sena 3 kienu trombożi u infezzjoni bis-CMV.

Lista f’tabella ta’ reazzjonijiet avversi

Ippreżentati f’Tabella 2, skont il-klassifika tas-sistema tal-organi u l-kategoriji ta’ frekwenzi, wieħed isib lista ta’ reazzjonijiet avversi b’għallinqas relazzjoni kawżali suspettata, irrapportata fi provi kliniċi kumulattivament sas-Sena 3 u miġbura għaż-żewġ korsijiet ta’ belatacept (MI u LI).

Il-kategoriji tal-frekwenza huma ddefiniti kif ġej: komuni ħafna (≥ 1/10); komuni (≥ 1/100 sa < 1/10); mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100). Fi ħdan kull kategorija ta’ frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi huma ppreżentati skont is-serjetà dejjem tonqos tagħhom.

Tabella 2: Reazzjonijiet avversi fi provi kliniċi

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Komuni Ħafna

infezzjoni fil-passaġġ tal-awrina, infezzjoni fil-parti ta’ fuq tal-apparat respiratorju,

 

infezzjoni b’cytomegalovirus*, bronkite

Komuni

sepsis, pulmonite, influwenza, gastroenterite, herpes żoster, sinusite, herpes

 

simplex, kandidijażi orali, pijelonefrite, onikomikożi, infezzjoni bil-virus BK,

 

infezzjoni tal-passaġġ respiratorju, kandidijażi, rinite, ċellulite, infezzjoni tal-ferita,

 

infezzjoni lokalizzata, infezzjoni bil-virus tal-herpes, infezzjoni fungali, infezzjoni

 

fungali tal-ġilda

Mhux Komuni

lewkoenċefalopatija multifokali progressiva*, infezzjoni fungali ċerebrali, kolite

 

tas-cytomegalovirus (CMV), nefropatija assoċjata ma’ polijomavirus, herpes

 

 

ġenitali, infezzjoni stafilokokkali, endokardite, tuberkolożi*, bronkiektassi,

 

 

osteomijelite, strongyloidiasis, blastoċistite, giardiasis, limfanġite

Neoplażmi beninni, malinni u dawk mhux speċifikati (inklużi ċesti u polipi)*

Komuni

 

karċinoma taċ-ċelluli skwamużi, karċinoma taċ-ċelluli bażali, papilloma tal-ġilda

Mhux Komuni

 

disturb limfoproliferattiv assoċjat ma’ virus ta’ Epstein-Barr (EBV)**, kanċer tal-

 

 

pulmun, kanċer rektali, kanċer tas-sider, sarkoma, sarkoma ta’ Kaposi, kanċer tal-

 

 

prostata, karċinoma tal-għonq tal-utru, kanċer larinġeali, limfoma, majeloma

 

 

multipla, karċinoma taċ-ċellola transizzjonali

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

Komuni Ħafna

 

anemija, lewkopenija

Komuni

 

tromboċitopenija, newtropenija, lewkoċitożi, poliċitemija, limfopenija

Mhux Komuni

 

monoċitopenija, aplasja pura taċ-ċelloli ħomor, agranuloċitożi, emoliżi,

 

 

iperkoagulazzjoni

Disturbi fis-sistema immuni

Komuni

 

tnaqqis fl-immunoglobulina tad-demm G, tnaqqis fl-immunoglobulina tad-demm

 

 

M

Mhux Komuni

 

ipogammaglobulinamija, allerġija staġjonali

Disturbi fis-sistema endokrinarja

Komuni

 

cushingoid

Mhux Komuni

 

insuffiċjenza adrenali

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Komuni Ħafna

 

ipofosfatemija, ipokalamija, dislipidemija, iperkalemija, ipregliċemija,

 

 

ipokalkemija

Komuni

 

nuqqas fil-piż, dijabete mellitus, deidratazzjoni, żieda fil-piż, aċidożi, żamma ta’

 

 

fluwidi, iperkalkemija, ipoproteinamija

Mhux Komuni

 

ketoaċidożi dijabetika, sieq dijabetika, alkalożi, tnaqqis fl-aptit, nuqqas ta’

 

 

Vitamina D

Disturbi psikjatriċi

 

Komuni Ħafna

 

nuqqas ta’ rqad, ansjetà

Komuni

 

dipressjoni

Mhux Komuni

 

ħolm mhux normali, tibdil fil-burdata, disturb ta’ nuqqas ta’ attenzjoni/iperattività,

 

 

żieda fl-aptit sesswali

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni Ħafna

 

uġigħ ta’ ras

Komuni

 

rogħda, paraestesija, aċċident ċerebrovaskulari, sturdament, sinkope, letarġija,

 

 

newropatija periferali

Mhux Komuni

 

enċefalite, sindromu ta’ Guillain-Barré, edema tal-moħħ, żieda fil-pressjoni

 

 

intrakranjali, enċefalopatija, konvulżjoni, emipareżi, dimijelinazzjoni, paraliżi tal-

 

 

wiċċ, disgewsija, disturb ta’ konoxxitiv, indeboliment tal-memorja, emigranja,

 

 

sensazzjoni ta’ ħruq fil-ġilda, newropatija dijabetika, sindromu ta’ sieq irrikwieta

Disturbi fl-għajnejn

Komuni

 

katarretti, iperemija okulari, vista mċajpra

Mhux Komuni

 

retinite, konġunctivite, infjammazzjoni tal-għajnejn, keratite, fotofobija, edema tal-

 

 

kappell tal-għajnejn

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema labirintika

Komuni

 

vertigo, uġigħ fil-widnejn, tinnite

Mhux Komuni

 

ipoakużi

Disturbi fil-qalb

 

Komuni

takikardija, bradikardija, fibrillazzjoni atrijali, indeboliment kardijaku, anġina

 

pektoris, ipertrofija ventrikulari tax-xellug

Mhux Komuni

sindromu koronarju akut, imblokk atrijoventrikulari tat-tieni grad, mard tal-valv

 

tal-aorta, arritmija supraventrikulari

Disturbi vaskulari

 

Komuni Ħafna

pressjoni għolja, pressjoni baxxa

Komuni

xokk, infart, ematoma, limfoċele, anġjopatija, fibrożi arterjali

Mhux Komuni

trombożi fil-vini, trombożi arterjali, tromboflebite, stenożi arterjali,

 

klawdikazzjoni intermittenti, fwawar

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Komuni Ħafna

dispneja, sogħla

Komuni

edema pulmonari, tħarħir, ipokapnea, ortopnea, epistassi, uġigħ orofarinġeali

Mhux Komuni

sindromu ta’ diffikultà respiratorja akuta, pressjoni għolja pulmonari, pulmonite,

 

emoptiżi, bronkopnewmopatija, respirazzjoni b’uġigħ, effużjoni plewrali,

 

sindromu ta’ apnea l-irqad, disfonja, selħiet orofarinġeali

Disturbi gastro-intestinali

Komuni Ħafna

dijarea, stitikezza, dardir, rimettar, uġigħ addominali

Komuni

dispepsja, stomatite aftuża, ftuq addominali

Mhux Komuni

disturbi gastro-intestinali, pankreatite, ulċera fil-musrana l-kbira, melaena, ulċera

 

gastroduwodenali, emorraġija rektali, ostruzzjoni fil-musrana ż-żgħira, ċejlite,

 

iperplasija ġinġivali, uġigħ fil-glandola tal-bżieq, telf fil-kulur tal-ippurgar

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Komuni

epatite ċitolitika, test tal-funzjoni tal-fwied abnormali

Mhux Komuni

kolelitjażi, ċista epatika, steatożi epatika

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni

akne, prurite, alopeċja, leżjonijiet tal-ġilda, raxx, għaraq matul il-lejl, iperidrożi

Mhux Komuni

psorijażi, tkabbir ta’ xagħar anormali, onikoklażi, ulċerazzjoni tal-pene, nefħa fil-

 

wiċċ, trikorreksi

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

Komuni Ħafna

artralġija, uġigħ fid-dahar, uġigħ fl-estremitajiet

Komuni

mijalġja, dgħjufija muskolari, uġigħ fl-għadam, nefħa tal-ġogi, disturb fid-disk

 

intervertebrali, imblukkar tal-ġogi, spasmi muskolari, osteoartrite

Mhux Komuni

disturb fil-metaboliżmu tal-għadam, osteite, osteoliżi, sinovite

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

Komuni Ħafna

proteinurja, żieda fil-krejatinina tad-demm, diżurja, ematurja

Komuni

nekrożi tubulari tal-kliewi, trombożi tal-vini tal-kliewi*, stenożi tal-arterja tal-

 

kliewi, glajkosurja, idronefrożi, rifluss vesikoureteriku, inkontinenza urinarja,

 

żamma urinarja, nokturja

Mhux Komuni

trombożi tal-arterji tal-kliewi*, nefrite, nefrosklerożi, atrofija tubulari tal-kliewi,

 

ċistite emorraġika, fibrożi tal-kliewi

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

Mhux Komuni

epididimite, priapiżmu, displasja ċervikali, għoqda tas-sider, uġigħ testikulari,

 

ulċerazzjoni vulvali, vulvovaġinite atrofika, infertilità, edema tal-iskrotu

Disturbi konġenitali, familjali u ġenetiċi

Komuni

idroċele

Mhux Komuni

ipofosfatasja

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

Komuni Ħafna

edema periferali, deni

Komuni

uġigħ fis-sider, għeja, telqa, diffikultà fil-fejqan

Mhux Komuni

reazzjoni relatata mal-infużjoni*, irritabilità, fibrożi, infjammazzjoni, rikorrenza

 

tal-marda, ħass ta’ sħana, ulċera

Investigazzjonijiet

Komuni żieda fil-proteina Ċ-reattiva, żieda fl-ormon tal-paratirojde fid-demm,

Mhux Komuni żieda fl-enzimi tal-frixa, żieda fit-troponin, żbilanċ fl-elettroliti, żieda fl-antiġen speċifiku tal-prostata, żieda fl-aċidu uriku tad-demm, tnaqqis fil-produzzjoni tal- awrina, tnaqqis tal-glucose fid-demm, tnaqqis fil-limfoċiti tip CD4

Korriment, avvelenament u komplikazzjonijiet ta’ xi proċedura

Komuni Ħafna

disfunzjoni tal-parti ttrapjantata

Komuni

nefropatija kronika tal-allograft (CAN), ftuq inċiżjonali

Mhux Komuni

nuqqas ta’ suċċess tat-trapjant, reazzjoni relatata mat-trasfużjoni, qsim spontanju

 

tal-ferita, ksur, qsim tat-tendini, pressjoni baxxa proċedurali, pressjoni għolja

 

proċedurali, ematoma wara l-proċedura, uġigħ proċedurali, uġigħ ta’ ras

 

proċedurali, kontużjoni

* Ara s-sezzjoni “Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula”.

**Tinkludi l-avvenimenti kollha rrappurtati fuq medjan ta’ 3.3 snin fl-istudji ta’ Fażi 3, u medjan ta’ madwar 7 snin fl-istudju ta’ Fażi 2.

Estensjoni fit-tul fi Studju 1 u Studju 2

Mill-1209 pazjenti randomizzati u trapjantati fiż-żewġ studji ta’ Fażi 3 (ara sezzjoni 5.1), 761 pazjent komplew wara Sena 3 f’perjodu ta’ estensjoni fit-tul sa 4 snin addizzjonali u baqgħu jirċievu l- mediċina tal-istudju skont l-assenjament tal-kura oriġinali tagħhom. Meta mqabbel mar-riżultati mit- 3 snin inizjali, ebda reazzjoni avversa ġdida jew inċidenza li kienet qed tiżdied ta’ reazzjonijiet avversi (elenkati hawn fuq mill-perjodu inizjali ta’ 3 snin) ma ġiet osservata matul l-estensjoni bit-tikketta mikxufa fit-tul ta’ 4 snin.

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Tumuri malinni u mard limfoproliferattiv wara t-trapjant

Il-frekwenzi ta’ malinni ta’ Sena 1 u 3 huma murija f’Tabella 3, għajr għal każijiet ta’ PTLD li huma ppreżentati f’sena 1 u > 3 snin (jiem medjana ta’ follow-up kienu 1,199 jum għal belatacept MI, 1,206 jum għal belatacept LI, u 1,139 jum għal ciclosporin). Il-frekwenza ta’ Sena 3 ta’ neoplażmi malinni, għajr kanċer tal-ġilda mhux melanoma, kienet simili fil-gruppi ta’ belacept LI u ciclosporin u ogħla fil-grupp ta’ belatacept MI. PTLD seħħet b’rata ogħla fiż-żewġ gruppi ta’ kura ta’ belatacept meta mqabbel ma’ ciclosporin (ara sezzjoni 4.4). Kanċer tal-ġilda mhux melanoma seħħew b’mod inqas spissi bil-kors ta’ belatacept LI milli bil-kors ta’ ciclosporin jew belatacept MI.

Tabella 3: Malinni li seħħew skont il-grupp ta’ kura (%)

 

 

Sa Sena 1

 

 

Sa Sena 3*,**

 

 

Belatacept

Belatacept

Ciclosporin

Belatacept

Belatacept

Ciclosporin

 

MI

LI

N = 476

MI

LI

N = 476

 

N = 477

N = 472

 

N = 477

N = 472

 

 

 

 

 

 

 

 

Kwalunkwe

3.4

1.9

3.4

8.6

5.7

7.1

neoplażma

 

 

 

 

 

 

malinna

 

 

 

 

 

 

Kanċer tal-ġilda

1.0

0.2

1.5

4.2

1.5

3.6

mhux melanoma

 

 

 

 

 

 

Neoplażmi

2.3

1.7

1.9

4.4

4.2

3.6

malinni għajr

 

 

 

 

 

 

kanċers tal-ġilda

 

 

 

 

 

 

mhux melanoma

 

 

 

 

 

 

PTLD

0.8

0.8

0.2

1.7

1.3

0.6

 

 

 

 

 

 

 

Tumuri malinni

1.5

0.8

1.7

2.7

3.2

3.4

għajr kanċer tal-

 

 

 

 

 

 

ġilda mhux

 

 

 

 

 

 

melanoma u

 

 

 

 

 

 

PTLD

 

 

 

 

 

 

*Is-segwitu medjan għajr PTLD għal studji miġbura hu ta’ 1,092 jum għal kull grupp ta’ kura.

**Is-segwitu medjan għal PTLD għal studji miġbura hu ta’ 1,199 jum għal MI, 1,206 jum għal LI, u 1,139 jum għal ciclosporin.

Fit-3 studji (studju wieħed ta’ Fażi 2 u żewġ studji ta’ Fażi 3, Studju 1 u Studju 2), il-frekwenza kumulattiva ta’ PTLD kienet ogħla f’pazjenti kkurati b’belatacept bil-kors tad-dożaġġ irrakkomandat (LI) (1.3%; 6/472) milli fil-grupp ta’ ciclosporin (0.6%; 3/476), u kienet l-ogħla fil-grupp MI ta’ belatacept (1.7%; 8/477). Disa’ mill-14-il każ ta’ PTLD f’pazjenti kkurati b’belatacept instabu fis- CNS; matul il-perjodu ta’ osservazzjoni, 8 minn 14-il każ kienu fatali (6 mill-każijiet fatali involvew is-CNS). Mis-6 każijiet ta’ PTLD fil-kors LI, 3 involvew is-CNS u kienu fatali.

Pazjenti seronegattivi tal-EBV li qed jirċievu immunosoppressivi jinsabu f’riskju partikolarment miżjud għal PTLD (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4). Fi studji kliniċi, pazjenti li rċivew trapjant ikkurati b’belatacept bi stat seronegattiv tal-EBV kienu f’riskju miżjud għal PTLD meta mqabbla ma’ dawk li kienu pożittivi għall-EBV (7.7%; 7/91 meta mqabbel ma’ 0.7%; 6/810, rispettivament). Bil-kors tad- dożaġġ irrakkomandat ta’ belatacept, kien hemm 404 pazjenti li rċivew trapjant, li kienu pożittivi għal EBV u kien hemm 4 każijiet ta’ PTLD (1.0%); 2 minn dawn kienu fis-CNS.

Matul il-perjodu ta’ estensjoni fit-tul, il-malinni (inkluż PLTD) ġew irrappurtati f’10.3 %, 8.4 %, u 14.7 % tal-pazjenti fil-gruppi ta’ belatacept MI, belatacept LI u ciclosporin, rispettivament, fi Studju 1; u f’19.2 %, 13.3 % u 16.1 % tal-pazjenti fil-gruppi ta’ belatacept MI, belatacept LI u ciclosporin, rispettivament, fi Studju 2. Il-każijiet ta’ PTLD varjaw skont is-serostatus. Fi Studju 1, każ wieħed addizzjonali ta’ PTLD ġie rrappurtat fil-grupp ta’ ciclosporin, f’pazjent li kien seropożittiv għall-EBV fil-ħin tat-trapjant. Fi Studju 2, fost pazjenti li kienu seropożittivi għall-EBV fil-ħin tat-trapjant, kien hemm każ wieħed ta’ PTLD f’kull wieħed mit-tliet gruppi ta’ kura. Fost il-pazjenti ta’ Studju 2 li kienu seronegattivi għall-EBV fil-ħin tat-trapjant (li għalihom ma kienx irrakkomandat l-użu ta’ belatacept), kien hemm tliet każijiet ta’ PTLD fil-grupp ta’ belatacept LI, u l-ebda każ fil-gruppi ta’ belatacept MI u ciclosporin.

Infezzjonijiet

Frekwenzi f’Sena 1 u Sena 3 ta’ infezzjonijiet li jseħħu skont il-grupp ta’ kura huma murija f’Tabella 4. L-okkorrenza globali ta’ infezzjonijiet tat-tuberkolożi u infezzjonijiet mhux serji bil- herpes kienu ogħla għall-korsijiet ta’ belatacept milli għall-kors ta’ ciclosporin. Il-maġġoranza tal-

każijiet ta’ tuberkolożi seħħew f’pazjenti li fil-preżent qed jgħixu, jew li qabel kienu jgħixu f’pajjiżi bi prevalenza għolja ta’ tuberkolożi (ara sezzjoni 4.4). L-għadd ta’ każi ta’ infezzjonijiet bil-virus tal-

polijoma u infezzjonijiet fungali kienu inqas fil-grupp ta’ belatacept LI meta mqabbel ma’ gruppi ta’ belatacept MI u ciclosporin.

Fi ħdan il-programm kliniku ta’ belatacept, kien hemm 2 pazjenti ddijanjostikati b’PML. Każ fatali wieħed ta’ PML ġie rrappurtat f’pazjent li rċieva trapjant tal-kliewi li ġie kkurat b’kors ta’ belatacept MI, antagonist ta’ riċettur IL-2, MMF, u kortikosterojdi għal sentejn fi prova ta’ Fażi 3. Il-każ l-ieħor ta’ PML ġie rrappurtat f’pazjent li rċieva trapjant tal-fwied fi prova ta’ Fażi 2, li rċieva 6 xhur ta’ kura b’kors ta’ belatacept MI miżjud, MMF f’dożi ogħla mid-doża rrakkomandata u kortikosterojdi (ara sezzjoni 4.4).

Infezzjonijiet li jinvolvu s-CNS kienu aktar frekwenti fil-grupp ta’ belatacept MI (8 każijiet, inkluż il- każ ta’ PML diskuss hawn fuq; 1.7%) minn fil-gruppi ta’ belatacept LI (2 każijiet, 0.4%) u l-grupp ta’ ciclosporin (każ wieħed; 0.2%). L-iktar infezzjoni ta’ CNS komuni kienet il-meninġite kriptokokkali.

Tabella 4: Infezzjonijiet li seħħew skont il-grupp ta’ kura (%)

 

 

Sa Sena 1

 

 

Sa Sena 3*

 

 

Belatacept

Belatacept

Ciclosporin

Belatacept

Belatacept

Ciclosporin

 

MI

LI

N = 476

MI

LI

N = 476

 

N = 477

N = 472

 

N = 477

N = 472

 

 

 

 

 

 

 

 

Infezzjonijiet u

70.7

71.8

73.7

79.2

82.0

80.6

infestazzjonijiet

 

 

 

 

 

 

Infezzjonijiet serji

26.8

23.3

27.3

35.8

33.5

37.8

 

 

 

 

 

 

 

Infezzjonijiet virali

26.4

25.0

27.7

38.8

39.0

36.1

 

 

 

 

 

 

 

CMV

11.1

11.9

13.7

13.8

13.8

14.7

Polijomavirus

4.8

2.3

4.8

6.3

3.8

5.7

Ħerpes

8.0

6.6

6.1

15.5

14.2

10.7

Infezzjonijiet

13.8

11.0

15.1

22.9

16.7

20.6

fungali

 

 

 

 

 

 

Tuberkolożi

0.4

0.4

0.2

1.3

1.3

0.2

*Espożizzjoni medjana għal studji miġbura hija ta’ 1,092 jum għal kull grupp ta’ kura.

Matul il-perjodu ta’ estensjoni fit-tul, seħħew infezzjonijiet serji f’30.3 % u 23.5 % tal-pazjenti fil- gruppi ta’ belatacept MI u LI, rispettivament, u f’27.2 % tal-pazjenti fil-grupp ta’ ciclosporin fi Studju 1; u f’35.6 % u 38.1 % tal-pazjenti fil-gruppi ta’ belatacept MI u LI, rispettivament, u f’37.9 % tal-pazjenti fil-grupp ta’ ciclosporin fi Studju 2. Kien hemm każ wieħed ta’ PML irrappurtat (Studju 1) fil-grupp ta’ ciclosporin wara 82 xahar wara t-trapjant (aktar minn 56 jum wara t-twaqqif tat-terapija).

Trombożi fil-parti ttrapjantata

Fi studju ta’ Fażi 3 f’pazjenti li rċivew kliewi ta’ donaturi bi kriterji estiżi (ECD) (Studju 2), trombożi fil-parti ttrapjantata seħħet b’mod aktar frekwenti fil-gruppi ta’ belatacept (4.3 % u 5.1 % għall- korsijiet MI u LI rispettivament), meta mqabbla ma’ 2.2 % għal ciclosporin. Fi studju ieħor ta’ Fażi 3 f’pazjenti li rċivew kliewi ta’ donaturi ħajjin u kliewi ta’ donaturi mejtin bi kriterji standard (Studju 1), l-inċidenza ta’ trombożi fil-parti ttrapjantata kienet ta’ 2.3 % u 0.4 % għall-korsijiet MI u LI rispettivament, meta mqabbla ma’ 1.8 % għal ciclosporin. Fi studju ta’ Fażi 2, kien hemm 2 każijiet ta’ trombożi tal-parti ttrapjantata, wieħed f’MI u wieħed f’LI (inċidenza ta’ 1.4 % għat-tnejn) kontra 0 fil- grupp ta’ ciclosporin. B’mod ġenerali, dawn l-avvenimenti seħħew kmieni u l-maġġoranza rriżultaw f’telf tal-parti ttrapjantata.

Reazzjonijiet relatati mal-infużjoni

Sa Sena 3, ma kien hemm l-ebda rapport ta’ anafilassi jew ta’ sensittività eċċessiva relatata mal- prodott mediċinali.

Reazzjonijiet akuti relatati mal-infużjoni (reazzjoniijet li seħħew fi żmien siegħa mill-infużjoni) seħħew f’5.5% tal-pazjenti fil-grupp ta’ belatacept MI u f’4.4% tal-pazjenti fil-grupp ta’ belatacept LI sa Sena 3. L-aktar reazzjonijiet akuti relatati mal-infużjoni li ġew irrappurtati b’mod l-aktar frekwenti

f’korsijiet ta’ belatacept ikkombinati kienu pressjoni baxxa, pressjoni għolja, ħmura u wġigħ ta’ ras. Ħafna mill-avvenimenti ma kinux serji, iżda kienu ta’ intensità moderata u ma reġgħux seħħew. Meta belatacept tqabbel ma’ infużjonijiet tal-plaċebo, ma kienx hemm differenzi fir-rati tal-avvenimenti (infużjonijiet ta’ plaċebo ngħataw f’Ġimgħat 6 u 10 tal-kors ta’ belatacept LI sabiex jaħbu (blind) l- korsijiet MI u LI).

Immunoġeniċità

Antikorpi diretti kontra l-molekula ta’ belatacept ġew evalwati f’796 pazjent li rċivew trapjant tal- kliewi (551 minn dawn ġew ikkurati għal mill-inqas 3 snin) fiż-żewġ studji ta’ Fażi 3. 51 pazjent addizzjonali ġew ikkurati għal medja ta’ 7 snin fl-estensjoni fit-tul ta’ studju ta’ Fażi 2. Żvilupp ta’ antikorpi kontra belatacept ma kienx assoċjat ma’ tneħħija mibdula ta’ belatacept.

Total ta’ 45 minn 847 pazjent (5.3%) żviluppaw antikorpi matul il-kura b’belatacept. Fl-istudji individwali, il-perċentwal ta’ pazjenti b’antikorpi varja minn 4.5% u 5.2% fl-istudji ta’ Fażi 3 għal 11.8% fl-estensjoni fit-tul tal-istudju ta’ Fażi 2. Madankollu, ir-rata tal-immunoġeniċità innormalizzat għaliex it-tul tal-espożizzjoni kien konsistenti f’minn 2.0 sa 2.1 għal kull 100 sena ta’ pazjenti fost it- tliet studji. F’153 pazjent evalwati għall-antikorpi, mill-inqas 56 jum (madwar 7 half-lives) wara t- twaqqif ta’ belatacept, 10 addizzjonali (6.5%) żviluppaw antikorpi. B’mod ġenerali, il-livelli ta’ antikorpi mkejla kienu baxxi, normalment mhux persistenti, u ta’ spiss sparixxew bit-tkomplija tal- kura.

Biex tiġi evalwata l-preżenza ta’ antikorpi newtralizzanti, ġew evalwati kampjuni minn 29 pazjent b’attività ta’ twaħħil ikkonfermata tal-molekula għar-reġjun ta’ cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA-4) modifikat b’assaġġ in vitro; 8 (27.6%) pazjenti ntwerew li kellhom antikorpi newtralizzanti. Ir-rilevanza klinika ta’ antikorpi bħal dawn mhijiex ċara.

Awtoimmunità

L-okkorrenza ta’ avveniment ta’ awtoimmunità tul l-istudji kliniċi ewlenin ma kinitx frekwenti; din seħħet b’rati ta’ 1.7%, 1.7%, u 1.9% sa Sena 3 għall-MI, LI, u gruppi ta’ ciclosporin rispettivament. Pazjent wieħed fuq kors ta’ belatacept MI żviluppa s-sindromu ta’ Guillian-Barré li wassal għal waqfien tal-kura u sussegwentement fieq. B’mod ġenerali, il-ftit rapporti mill-istudji kliniċi ssuġġerew li espożizzjoni fit-tul għal belatacept ma tippredisponix pazjenti għal riskju miżjud ta’ żvilupp ta’ avveniment awtoimmuni.

Matul il-perjodu ta’ estensjoni fit-tul, avvenimenti awtoimmuni seħħew f’2.6 % u 3.0 % tal-pazjenti fil-gruppi ta’ belatacept MI u LI, rispettivament, u f’3.7 % tal-pazjenti fil-grupp ta’ ciclosporin fi Studju 1; u f’5.8 % u 3.5 % tal-pazjenti fil-gruppi ta’ belatacept MI u LI, rispettivament, u f’0 % tal- pazjenti fil-grupp ta’ ciclosporin fi Studju 2.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali mniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Ingħataw dożi singoli sa 20 mg/kg bla ebda effett tossiku apparenti. Fil-każ ta’ doża eċċessiva, huwa rrakkomandat li l-pazjent jiġi mmonitorjat għal kwalunkwe sinjali jew sintomi ta’ reazzjoni avversa u għandha tinbeda kura xierqa għas-sintomi.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Immunosuppressanti, immunosuppressanti selettivi, Kodiċi ATC: L04AA28.

Belatacept, imblokkatur selettiv ta’ kostimulazzjoni, huwa proteina ta’ fużjoni li tinħall li tikkonsisti minn parti extraċellulari modifikat tal-antiġen ċitotossiku uman assoċjat mal-limfoċit-T (CTLA-4) imwaħħal ma’ porzjon (hinge-CH2-CH3 domains) tad-domain Fc ta’ antikorp uman tal- immunoglobulina G1. Belatacept huwa prodott b’teknoloġija ta’ DNA rikombinanti f’sistema ta’ espressjoni taċ-ċelluli mammiferi. Saru żewġ sostituzzjonijiet tal-amino acid (L104 għal E; A29 għal Y) fil-ligand binding region ta’ CTLA-4.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Belatacept jeħel ma’ CD80 u CD86 fuq ċelluli li jippreżentaw antiġens. Għalhekk, belatacept jimblokka l-kostimulazzjoni taċ-ċelluli T medjata minn CD28 u jimpedixxi l-attivazzjoni tagħhom. Iċ- ċelluli T attivati huma l-medjaturi prinċipali tar-rispons immunoloġiku għall-kilwa trapjantata. Belatacept, li huwa forma modifikata ta’ CTLA4-Ig, iwaħħal CD80 u CD86 aktar malajr mill- molekula CTLA4-Ig prinċipali li minnha huwa derivat. Din iż-żieda fil-veloċità tipprovdi livell ta’ immunosoppressjoni li huwa neċessarju sabiex jiġu evitati insuffiċjenza u disfunzjoni immuni tal- allograft.

Effetti farmakodinamiċi

Fi studju kliniku, kienet osservata saturazzjoni ta’ madwar 90% tar-riċetturi ta’ CD86 fuq il-wiċċ taċ- ċelluli li jippreżentaw antiġens fid-demm periferali wara l-għoti inizjali ta’ belatacept. Matul l-ewwel xahar ta’ wara t-trapjant, inżammet 85% saturazzjoni ta’ CD86. Sa xahar 3 wara t-trapjant bil-kors ta’ dożaġġ irrakkomandat, il-livell ta’ saturazzjoni ta’ CD86 inżamm madwar 70% u f’xahar 12, madwar 65%.

Effikaċja klinika u sigurtà

Studju 1 u 2: Studji ta’ Fażi 3 f’pazjenti li rċivew trapjant tal-kliewi

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ belatacept bħala parti minn kors immunosoppressiv wara trapjant tal-kliewi ġew evalwati f’żewġ studji li fihom il-pazjenti ntgħażlu b’mod każwali, tat-tip partially-blinded, multiċentriċi, ta’ 3 snin bil-punt tat-tmiem primarju speċifikat wara f’Sena 1. Dawn l-istudji pparagunaw żewġ korsijiet ta’ dożi ta’ belatacept (MI u LI) ma’ ciclosporin f’pazjenti li rċivew organi minn donaturi ta’ kriterji standard (Studju 1) jew kriterji estiżi (Studju 2). Il-pazjenti kollha rċivew basiliximab, MMF, u kortikosterojdi. Il-kors aktar intensiv (MI), li kien jinkludi dożaġġ ogħla u aktar frekwenti matul l-ewwel 6 xhur ta’ wara t-trapjant, irriżulta f’espożizzjoni darbtejn ogħla għal belatacept mill-kors inqas intensiv (LI) matul Xhur 2 sa 7 wara t-trapjant. L-effikaċja kienet simili bejn MI u LI filwaqt li l-profil ġenerali tas-sigurtà kien aħjar għal LI. Għalhekk, id-doża rrakkomandata ta’ belatacept hija l-kors ta’ dożaġġ LI.

Studju 1: Pazjenti Li Jirċievu Kliewi ta’ Donaturi Ħajjin u Kliewi ta’ Donaturi Mejta skont Kriterji Standard

L-organi ta’ donaturi skont kriterji standard kienu definiti bħala organi minn donatur ħaj, jew donatur mejjet b’ħin antiċipat ta’ iskemija bil-kesħa ta’ < 24 siegħa u li ma jissodisfax id-definizzjoni ta’ organi minn donaturi skont il-kriterji estiżi. Studju 1 eskluda (1) reċipjenti li kellhom l-ewwel trapjant li l-PRA kurrenti tagħhom kien ta’ ≥50%; (2) reċipjenti li kellhom trapjant mill-ġdid li l-PRA kurrenti tagħhom kien ta’ ≥30%; (3) reċipjenti meta t-telf tal-impjant ta’ qabel seħħ minħabba rifjut akut u f’każ ta’ qbil inkroċjat limfoċitotossiku pożittiv taċ-ċelluli T.

F’dan l-istudju li fih il-pazjenti ntgħażlu b’mod każwali, ġew irreġistrati u ttrapjantati 666 pazjent; 219 għal belatacept MI, 226 għal belatacept LI, u 221 għal ciclosporin. Il-medjan tal-età kien ta’ 45 sena; 58% tal-organi tad-donaturi kienu minn pazjenti ħajjin; 3% kienu ttrapjantati mill-ġdid;

69% tal-popolazzjoni tal-istudju kienet tikkonsisti minn irġiel; 61% tal-pazjenti kienu bojod, 8% kienu

suwed/Afrikani-Amerikani, 31% kienu kkategorizzati bħala ta’ razez oħrajn; 16% kellhom PRA ≥ 10%; u 41% kellhom minn 4 sa 6 nuqqasijiet ta’ qbil ta’ HLA.

Id-doża ta’ kortikosterojdi li ntużat fil-gruppi kollha tal-kura tnaqqset gradwalment matul l-ewwel 6 xhur wara t-trapjant. Il-medjan tad-dożi tal-kortikosterojdi mogħtija mal-kors irrakkomandat ta’ belatacept sa xhur 1, 3, u 6 kien ta’ 20 mg, 12 mg u 10 mg, rispettivament.

Studju 2: Pazjenti Li Jirċievu Kliewi minn Donaturi skont Kriterji Estiżi

Id-donaturi skont kriterji estiżi kienu definiti bħala donaturi mejtin li kellhom mill-inqas waħda minn dawn li ġejjin: (1) età tad-donatur ta’ ≥ 60 sena; (2) età ta’ tad-donatur ≥ 50 sena u komorbożitajiet oħrajn tad-donatur (≥ 2 minn dawn li ġejjin: puplesija, pressjoni għolja, krejatinina fis-serum

> 1.5 mg/dl); (3) donazzjoni wara l-mewt tal-qalb jew (4) ħin antiċipat ta’ iskemija kiesħa ta’

24 siegħa. Studju 2 eskluda reċipjenti bi PRA kurrenti ta’ ≥ 30%, li kellhom trapjant mill-ġdid, u f’każ ta’ qbil inkroċjat limfoċitotossiku pożittiv taċ-ċelluli T.

F’dan l-istudju li fih il-pazjenti ntgħażlu b’mod każwali, ġew irreġistrati u ttrapjantati 543 pazjent; 184 għal belatacept MI, 175 għal belatacept LI, u 184 għal ciclosporin. Il-medjan ta’ età kien ta’ 58 sena; 67% tal-popolazzjoni tal-istudju kienu rġiel; 75% tal-pazjenti kienu bojod, 13% kienu

suwed/Afrikani-Amerikani, 12% kienu kkategorizzati bħala ta’ razez oħrajn; 3% kellhom PRA ≥ 10%; u 53% kellhom minn 4 sa 6 nuqqasijiet ta’ qbil ta’ HLA.

Id-doża ta’ kortikosterojdi li ntużat fil-gruppi kollha tal-kura tnaqqset gradwalment matul l-ewwel 6 xhur wara t-trapjant. Il-medjan tad-dożi tal-kortikosterojdi mogħtija mal-kors irrakkomandat ta’ belatacept sa xhur 1, 3, u 6 kien ta’ 21 mg, 13 mg u 10 mg, rispettivament.

Tabella 5 tiġbor fil-qosor ir-riżultati għal belatacept LI meta mqabbel ma’ ciclosporin għall-punti tat- tmiem koprimarji tal-effikaċja ta’ mewt u telf tal-parti ttrapjantata, indeboliment kompost tal-kliewi, u rifjut akut (definit bħala suspett ta’ rifjut akut ippruvat minn bijopsija). Is-sopravivenza tal-pazjenti u tal-partijiet ittrapjantati kienu simili bejn belatacept u ciclosporin. Numru inqas ta’ pazjenti laħqu l- punt tat-tmiem tal-indeboliment kompost tal-kliewi u l-GFR medju kien ogħla b’belatacept meta mqabbel ma’ ciclosporin.

Rifjut akut (AR) seħħ aktar ta’ spiss b’belatacept meta mqabbel ma’ ciclosporin fi Studju 1 u bi frekwenza simili b’belatacept meta mqabbel ma’ ciclosporin fi Studju 2. Madwar 80% tal-episodji ta’ AR seħħew sa Xahar 3 u ma kinux frekwenti wara Xahar 6. Fi Studju 1, 11/39 rifjut akut b’belatacept u 3/21 rifjut akut b’ciclosporin kienu grad Banff 97 ≥ IIb sa Sena 3. Fi Studju 2, 9/33 rifjut akut b’belatacept u 5/29 rifjut akut b’ciclosporin kienu grad Banff 97 ≥ IIb sa Sena 3. AR ġie kkurat aktar ta’ sikwit b’terapija li tnaqqas il-limfoċiti (fattur ta’ riskju għal PTLD; ara sezzjoni 4.4) fil-grupp li ħa belatacept milli fil-grupp li ħa ciclosporin. Fiż-żewġ studji, fil-pazjenti b’AR sa Sena 2, antikorpi speċifiċi għad-donatur, li huwa wieħed mill-kriterji għad-dijanjosi ta’ rifjut medjat mill-antikorpi, kienu preżenti f’6% (2/32, Studju 2), 8% (3/39, Studju 1) u 20% (4/20, Studju 1), 26% (7/27, Studju 2) fil-gruppi li ħadu belatacept u ciclosporin sas-sena 3, rispettivament. Sa Sena 3, l-AR rikorrenti kien simili bejn il-gruppi (< 3%) u l-AR subkliniku identifikat fil-bijopsija tal-protokoll ta’ sena kien 5% fiż-żewġ gruppi. Fi Studju 1, 5/39 pazjent fuq belatacept kontra 1/21 pazjent fuq ciclosporin b’AR ġarrbu telf tal-graft, u 5/39 pazjent fuq belatacept, u l-ebda pazjent fuq ciclosporin b’AR, kienu mietu sa Sena 3. Fi Studju 2, 5/33 pazjent fuq belatacept kontra 6/29 pazjent fuq ciclosporin b’AR kienu ġarrbu telf tal-parti ttrapjantata, u 5/33 pazjent fuq belatacept kontra 5/29 pazjent fuq ciclosporin b’AR kienu mietu sa Sena 3. Fiż-żewġ każijiet, il-GFR medja wara AR kienet simili fil-pazjenti kkurati b’belatacept u f’dawk ikkurati b’ciclosporin.

Tabella 5: Riżultati prinċipali tal-effikaċja f’sena 1 u 3

 

 

 

Studju 1: donaturi ħajjin u

Studju 2: donaturi skont

 

donaturi mejtin skont

kriterji estiżi

 

kriterji standard

 

 

Parametru

Belatacept

Ciclosporin

Belatacept

Ciclosporin

 

LI

 

LI

 

 

N = 226

N = 221

N = 175

N = 184

 

 

 

 

 

Sopravivenza tal-Pazjent u tal-

 

 

 

 

Parti Ttrapjantata (%)

 

 

 

 

Sena 1

 

 

 

 

[95% CI]

96.5

93.2

88.6

85.3

 

[94.1-98.9]

[89.9-96.5]

[83.9-93.3]

[80.2-90.4]

Sena 3

92.0

88.7

82.3

79.9

[95% CI]

[88.5-95.6]

[84.5-92.9]

[76.6-87.9]

[74.1-85.7]

 

 

 

 

 

Mewt (%)

 

 

 

 

Sena 1

1.8

3.2

2.9

4.3

Sena 3

4.4

6.8

8.6

9.2

Telf tal-Parti Ttrapjantata (%)

 

 

 

 

Sena 1

2.2

3.6

9.1

10.9

Sena 3

4.0

4.5

12.0

12.5

% ta’ Pazjenti li jissodisfaw il-

 

 

 

 

Punt tat-tmiem tal-indeboliment

54.2

77.9

76.6

84.8

kompost tal-kliewi wara Sena 1a

 

 

 

 

Valur P

< 0.0001

-

< 0.07

-

AR (%)

 

 

 

 

Sena 1 (%)

17.3

7.2

17.7

14.1

[95% CI]

[12.3-22.2]

[3.8-10.7]

[12.1-23.4]

[9.1-19.2]

Sena 3 (%)

17.3

9.5

18.9

15.8

[95% CI]

[12.3-22.2]

[5.6-13.4]

[13.1-24.7]

[10.5-21.0]

GFR Imkejla Medjab

 

 

 

 

ml/min/1.73 m2

 

 

 

 

Sena 1

63.4

50.4

49.6

45.2

Sena 2

67.9

50.5

49.7

45.0

GFR Ikkalkulata Medjac

 

 

 

 

ml/min/1.73 m2

 

 

 

 

Xahar 1

61.5

48.1

39.6

31.8

Sena 1

65.4

50.1

44.5

36.5

Sena 2

65.4

47.9

42.8

34.9

Sena 3

65.8

44.4

42.2

31.5

a Proporzjon ta’ Pazjenti b’GFR Imkejla ta’ < 60 ml/min/1.73 m2 jew bi Tnaqqis fil-GFR Imkejla ta’ ≥ 10 ml/min/1.73 m2 minn Xahar 3 sa Xahar 12.

b Il-GFR imkejla kienet evalwata b’iothalamate wara Sena 1 u 2 biss

c Il-GRF ikkalkulata kienet evalwata permezz ta’ formula MDRD wara Xahar 1, Sena 1, 2, u 3

Progressjoni tal-Istadji tal-Mard Kroniku fil-Kliewi (CKD)

Fi Studju 1 sa Sena 3, il-GFR medja kkalkulata kienet ta’ 21 ml/min/1.73 m2 ogħla b’belatacept, u 10% u 20% tal-pazjenti laħqu CKD stadju 4/5 (GFR < 30 ml/min/1.73 m2) b’belatacept kontra ciclosporin, rispettivament. Fi Studju 2 sa Sena 3, il-GFR medja kkalkulata kienet ta’ 11 ml/min/1.73 m2 ogħla b’belatacept, u 27% u 44% tal-pazjenti laħqu CKD stadju 4/5 (GFR < 30 ml/min/1.73 m2) b’belatacept kontra ciclosporin, rispettivament.

Nefropatija Kronika tal-Allograft/Fibrożi Interstizjali u Atrofija Tubulari (IFTA)

Il-prevalenza ta’ CAN/IFTA wara Sena 1 fl-Istudji 1 u 2, kienet numerikament iżjed baxxa b’belatacept milli b’ciclosporin (~ 9.4% u 5%, rispettivament).

Bidu Ġdid ta’ Dijabete Mellitus u Pressjoni tad-Demm

F’analiżi miġbura speċifikata minn qabel tal-Istudji 1 u 2 wara Sena 1, l-inċidenza ta’ bidu ġdid ta’ dijabete mellitus (NODM), definita bħala l-użu ta’ sustanza kontra d-dijabete għal ≥ 30 ġurnata jew ≥ 2 valuri ta’ glucose fil-plażma fl-istat sajjem ta’ > 126 mg/dl (7.0 mmol/l) wara t-trapjant, kienet ta’ 5% b’belatacept u ta’ 10% b’ciclosporin. F’Sena 3, l-inċidenza ta’ NODM kienet ta’ 8% b’belatacept u ta’ 10% b’ciclosporin.

Fl-Istudji 1 u 2 f’Sena 1 u 3, belatacept kien assoċjat ma’ 6 sa 9 mmHg pressjoni sistolika medja tad- demm aktar baxxa, madwar 2 sa 4 mmHg pressjoni dijastolika medja tad-demm aktar baxxa, u inqas użu ta’ prodotti mediċinali kontra l-pressjoni għolja meta mqabbel ma’ ciclosporin.

Estensjoni fit-tul fi Studju 1 u Studju 2

Total ta’ 321 pazjent belatacept (MI: 155 u LI: 166) u 136 pazjent ciclosporin lestew 3 snin ta’ kura fi Studju 1 u daħlu fil-perjodu ta’ estensjoni bit-tikketta mikxufa fit-tul ta’ 4 snin (b’kollox, sa 7 snin). Aktar pazjenti waqfu fil-grupp ta’ ciclosporin (32.4 %) meta mqabbel ma’ kull grupp ta’ belatacept (17.4 % u 18.1 % fil-gruppi MI u LI, rispettivament) matul il-perjodu ta’ estensjoni fit-tul. Total ta’ 217 pazjent belatacept (MI: 104 u LI: 113) u 87 pazjent ciclosporin lestew 3 snin ta’ kura fi Studju 2 u daħlu f’perjodu ta’ estensjoni bit-tikketta mikxufa fit-tul ta’ 4 snin (b’kollox, sa 7 snin). Aktar pazjenti waqfu fil-grupp ta’ ciclosporin (34.5 %) meta mqabbel ma’ kull grupp ta’ belatacept (2.8 % u 25.7 % fil-gruppi MI u LI, rispettivament) matul il-perjodu ta’ estensjoni fit-tul.

Kif imqabbel ma’ ciclosporin u vvalutat mill-istimi tal-proporzjon ta’ periklu (HR) (għall-imwiet u t- telf tal-parti) minn analiżi ta’ rigressjoni Cox ad hoc, is-sopravivenza globali tal-pazjent u tal-parti kienet ogħla għall-pazjenti kkurati b’belatacept fi Studju 1, HR 0.588 (95 % CI: 0.356-0.972) għall- grupp MI u HR 0.585 (95 % CI: 0.356-0.961) għall-grupp LI, u komparabbli fost il-gruppi ta’ kura fi Studju 2, HR 0.932 (95 % CI: 0.635-1.367) għall-grupp MI u HR 0.944 (95 % CI: 0.644-1.383) għall- grupp LI. Il-proporzjon globali ta’ pazjenti b’mewt jew telf tal-parti kien iktar baxx f’pazjenti kkurati b’belatacept (MI: 11.4 %, LI: 11.9 %) meta mqabbel ma’ pazjenti kkurati b’ciclosporin (17.6 %) fi Studju 1. Il-popolazzjoni globali ta’ pazjenti b’mewt jew telf tal-parti kienet komparabbli fost il-gruppi ta’ kura (29.3 %, 30.9 %, u 28.3 % għal MI, LI u ciclosporin, rispettivament) fi Studju 2. Fi Studju 1, fil-gruppi MI, LI, u ciclosporin, rispettivament, il-mewt seħħet f’7.8 %, 7.5 %, u 11.3 % tal-pazjenti, u t-telf tal-parti seħħet f’4.6 %, 4.9 %, u 7.7 % tal-pazjenti. Fi Studju 2, fil-gruppi MI, LI, u ciclosporin, rispettivament, il-mewt seħħet f’20.1 %, 21.1 %, u 15.8 % tal-pazjenti, u t-telf tal-parti seħħet

f’11.4 %, 13.1 %, u 15.8 % tal-pazjenti. Il-proporzjon ogħla ta’ mwiet fil-grupp LI fi Studju 2 kien prinċipalment minħabba neoplażmi (MI: 3.8 %, LI: 7.1 %, ciclosporin: 2.3 %).

Il-GFR ogħla kkalkulata osservata f’pazjenti kkurati b’belatacept relattiva għall-pazjenti kkurati b’ciclosporin matul l-ewwel 3 snin inżammet matul il-perjodu ta’ estensjoni fit-tul. Fi Studju 1, il-GFR medja kkalkulata wara 7 snin kienet ta’ 74.0, 77.9 u 50.7 mL/min/1.73 m2 fil-gruppi ta’ belatacept MI, belatacept LI u ciclosporin, rispettivament. Fi Studju 2, il-GFR medja kkalkulata wara 7 snin kienet ta’ 57.6, 59.1 u 44.6 mL/min/1.73 m2, fl-istess gruppi, rispettivament. Il-ħin għal mewt, telf tal-parti jew GFR <30 mL/min/1.73 m2 ġie analizzat matul il-perjodu ta’ 7 snin: fi Studju 1, madwar 60 % tnaqqis fir-riskju ta’ mewt, telf tal-parti, jew GFR <30 mL/min/1.73 m2 ġie osservat fost il-pazjenti fil-grupp ta’ belatacept meta mqabbel ma’ dawk assenjati għal ciclosporin. Fi Studju 2, ġie osservat madwar

40 % tnaqqis f’dan ir-riskju fost il-pazjenti fil-gruppi ta’ belatacept meta mqabbel ma’ dawk assenjati għal ciclosporin.

Studju ta’ Fażi 2 dwar it-trapjant tal-fwied

Sar studju wieħed, randomizzat, f’aktar minn ċentru wieħed, ikkontrollat, ta’ Fażi 2 dwar belatacept f’pazjenti li rċevew trapjant ortotopiku tal-fwied de novo. B’kollox ħadu sehem 250 individwu b’mod każwali għal 1 minn 5 gruppi ta’ kura (3 gruppi għal belatacept u 2 gruppi għal tacrolimus). Id-dożaġġ ta’ belatacept li ntuża f’dan l-istudju dwar il-fwied kien ogħla fit-tliet gruppi fuq belatacept mid- dożaġġ ta’ belatacept li ntuża fl-istudji ta’ Fażi 2 u 3 dwar it-trapjant tal-kliewi.

Kienet osservat żieda fil-mortalità u t-telf tal-parti trapjantata fil-grupp li ngħata belatacept LI + MMF u kif ukoll fil-mortalità fil-grupp li ngħata belatacept MI + MMF. Ma kien identifikat l-ebda mudell fil-kawżi tal-imwiet. Kien hemm żieda fl-infezzjonijiet virali u fungali fil-gruppi li ħadu belatacept

meta mqabbla mal-gruppi li ħadu tacrolimus, madankollu l-frekwenza ġenerali tal-infezzjonijiet serji ma kinitx differenti bejn il-gruppi kollha ta’ kura (ara sezzjoni 4.4).

Anzjani

Mitejn u sbatax (217)-il pazjent ta’ 65 sena u aktar irċivew belatacept fi studju wieħed ta’ Fażi 2 u żewġ studji tal-kliewi ta’ Fażi 3.

Il-pazjenti anzjani wrew konsistenza mal-popolazzjoni ġenerali tal-istudju għas-sigurtà u l-effikaċja kif evalwat mis-sopravivenza tal-pazjent u tal-parti ttrapjantata, il-funzjoni tal-kliewi, u r-rifjut akut.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini iddifferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji b’belatacept f’wieħed jew iktar settijiet tal-popolazzjoni pedjatrika fit-trapjant tal-kliewi (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Il-farmakokinetika ta’ belatacept f’pazjenti li għamlu trapjant tal-kliewi u f’individwi b’saħħithom dehret li kienet komparabbli. Il-farmakokinetika ta’ belatacept kienet lineari u l-espożizzjoni għal belatacept żdiedet b’mod proporzjonali f’persuni b’saħħithom wara doża waħda ta’ infużjoni fil-vini ta’ minn 1 sa 20 mg/kg. Il-parametri farmakokinetiċi medji (medda) ta’ belatacept wara diversi infużjonijiet fil-vini b’dożi ta’ 5 u 10 mg/kg f’individwi li għamlu trapjant tal-kliewi kienu: half-life terminali, 8.2 (3.1-11.9) u 9.8 (6.1-15.1) jiem, rispettivament; tneħħija sistemika 0.51 (0.33-0.75) u 0.49 (0.23-0.70) ml/siegħa/kg, rispettivament; u volum tad-distribuzzjoni fiss, 0.12 (0.09-0.17) u 0.11 (0.067-0.17) l/kg, rispettivament. Bil-kors ta’ dożaġġ irrakkomandat, il-konċentrazzjoni fis-serum ġeneralment laħqet l-istat fiss sa Ġimgħa 8 fil-fażi inizjali wara t-trapjant u sa Xahar 6 matul il-fażi ta’ manteniment. Fix-Xahar 1, 4 u 6 wara t-trapjant, l-inqas konċentrazzjonijiet medji (medda) ta’ belatacept kienu ta’ 22.7 (11.1-45.2), 7.6 (2.1-18.0), u 4.0 (1.5-6.6) μg/ml, rispettivament.

Distribuzzjoni

Fuq il-bażi tal-analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni ta’ 944 pazjent li għamlu trapjant tal-kliewi sa sena wara t-trapjant, il-farmakokinetiċi ta’ belatacept kienet simili f’perijodi taż-żmien differenti wara t-trapjant. L-inqas konċentrazzjoni ta’ belatacept inżammet b’mod konsistenti sa 5 snin wara t- trapjant. Kien hemm akkumulazzjoni sistemika minima ta’ belatacept wara iżjed minn infużjoni waħda ta’ dożi ta’ 5 jew 10 mg/kg kull erba’ ġimgħat f’pazjenti li għamlu trapjant tal-kliewi. L-indiċi ta’ akkumulazzjoni għal belatacept fl-istat fiss huwa ta’ 1.1.

Eliminazzjoni

F’analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni f’pazjenti li għamlu trapjant tal-qalb instab li kien hemm tendenza għal tneħħija akbar ta’ belatacept maż-żieda fil-piż tal-ġisem. Ma kinux identifikati effetti klinikament rilevanti ta’ l-età, is-sess tal-persuna, ir-razza, il-funzjoni tal-kliewi (GFR ikkalkulata), id- dijabete, jew id-dijalisi fl-istess fuq it-tneħħija ta’ belatacept.

M’hemmx dejta disponibbli dwar pazjenti b’indeboliment tal-fwied.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Belatacept għandu inqas attività f’annimali gerriema minn abatacept, proteina ta’ fużjoni li tvarja minn belatacept b’żewġ amino acids fil-binding domains CD80/86. Minħabba s-similarità ta’ abatacept għal belatacept fl-istruttura u l-mekkaniżmu ta’ azzjoni u l-attività ogħla tiegħu f’annimali gerriema, abatacept intuża bħala omologu iżjed attiv għal belatacept fl-annimali gerriema. Għalhekk, l-istudji ta’ qabel l-użu kliniku li saru b’abatacept intużaw sabiex jappoġġaw is-sigurtà ta’ belatacept flimkien mal-istudji li twettqu b’belatacept.

Ma ġiet osservata l-ebda mutaġeniċità jew klastoġeniċità b’abatacept f’sensiela ta’ studji in vitro. Fi studju dwar ir-riskju ta’ kanċer fil-ġrieden, kien hemm żidiet fl-inċidenza ta’ limfomi malinni u tumuri mammarji (fin-nisa). Iż-żieda fl-inċidenza ta’ limfomi u tumuri mammarji li ġiet osservata fil-ġrieden

ikkurati b’abatacept setgħet kienet assoċjata ma’ tnaqqis fil-kontroll tal-virus tal-lewkimja fil-ġrieden u l-virus tat-tumuri mammarji fil-ġrieden, rispettivament, fil-preżenza ta’ immunomodulazzjoni fuq perijodu fit-tul. Fi studju ta’ sitt xhur u ta’ sena dwar l-effett tossiku fuq xadini cynomolgus b’belatacept u abatacept, rispettivament, ma ġie osservat l-ebda effett tossiku sinifikanti. L-effetti farmakoloġiċi riversibbli kienu jikkonsistu fi tnaqqis minimu fl-IgG fis-serum u fil-limfojde tnaqqis minimu sa sever taċ-ċelluli ġerminali fil-milsa u/jew fl-għoqod limfatiċi. Fl-ebda wieħed mill-istudji ma kienet osservata evidenza ta’ limfomi jew bidliet morfoloġiċi preneoplastiċi. Dan minkejja li fl- istudju dwar abatacept kien hemm preżenti virus, il-limfokriptovirus, li huwa magħruf li jikkawża dawn il-leżjonijiet f’xadini immunosoppressi fil-perijodu kemm damu dawn l-istudji. L-istat virali ma ġiex determinat fl-istudju dwar belatacept iżda, billi dan il-virus huwa prevalenti fix-xadini, x’aktarx li kien preżenti f’dawn ix-xadini wkoll.

Fil-firien, belatacept ma kellu l-ebda effett mhux mixtieq fuq il-fertilità tal-irġiel jew tan-nisa. Belatacept ma kienx teratoġeniku meta ngħata lil firien u fniek tqal f’dożi sa 200 mg/kg u 100 mg/kg kuljum, rispettivament, li jiġu madwar 16 u 19-il darba l-espożizzjoni assoċjata mad-doża massima rrakkomandata fi-bniedem (MRHD) ta’ 10 mg/kg ibbażata fuq l-AUC. Belatacept mogħti kuljum lil firien nisa matul it-tqala u matul il-perijodu kollu tat-treddigħ kien assoċjat ma’ infezzjonijiet f’persentaġġ żgħir ta’ ommijiet bid-dożi kollha (≥ 20 mg/kg, ≥ 3 darbiet l-espożizzjoni ta’ MRHD ibbażat fuq l-AUC), u ma ġab l-ebda effett ħażin fuq il-frieħ b’dożi sa 200 mg/kg li jiġu 19-il darba l- espożizzjoni ta’ MRHD ibbażat fuq l-AUC. Intwera li belatacept jgħaddi minn ġol-plaċenta fil-firien u l-fniek. Abatacept mogħti lil firien nisa kull tlett ijiem matul it-tqala u matul il-perijodu kollu tat- treddigħ ma pproduċa l-ebda effett negattiv fuq il-frieħ b’dożi sa 45 mg/kg, li jiġu 3 darbiet l- espożizzjoni assoċjata mal-MRHD ta’ 10 mg/kg ibbażat fuq l-AUC. Madankollu, b’doża ta’

200 mg/kg, 11-il darba l-espożizzjoni ta’ MRHD, kienu osservati bidliet fil-funzjoni immuni li kienu jikkonsistu minn żieda ta’ disa’ darbiet fir-rispons tal-antikorpi dipendenti fuq iċ-ċelluli T fil-frieħ nisa u infjammazzjoni tat-tirojde f’ferħa waħda mara. Mhux magħruf jekk dawn is-riżultati jindikawx riskju għall-iżvilupp ta’ mard awtoimmuni f’persuni esposti in utero għal abatacept jew belatacept.

Studji fuq firien esposti għal abatacept urew anormalitajiet tas-sistema immuni fosthom inċidenza baxxa ta’ infezzjonijiet li wasslu għall-mewt (firien mhux adulti) kif ukoll infjammazzjoni tat-tirojde u tal-frixa (firien kemm adulti kif ukoll mhux adulti). Studji fuq ġrieden u xadini adulti ma wrewx riżultati simili. Huwa probabbli li s-suxxettibbilità akbar għall-infezzjonijiet opportunistiċi li kienet osservata f’firien mhux adulti hija assoċjata mal-espożizzjoni għal abatacept qabel l-iżvilupp tar- risponsi tal-memorja.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Sucrose

Sodium dihydrogen phosphate monohydrate

Sodium chloride

Sodium hydroxide (għal aġġustament tal-pH)

Hydrochloric acid (għal aġġustament tal-pH)

6.2Inkompatibbiltajiet

Dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn ħlief dawk imsemmija f’sezzjoni 6.6.

NULOJIX m’għandux jintuża ma’ siringi bis-silikon sabiex ma jiffurmax frak (ara sezzjoni 6.6).

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Kunjetti mhux miftuħin 3 snin

Wara r-rikostituzzjoni

Is-soluzzjoni rrikostitwita għandha tiġi ttrasferita mill-kunjett għall-borża jew il-flixkun tal-infużjoni minnufih.

Wara d-dilwizzjoni

L-istabilità kimika u fiżika waqt l-użu tas-soluzzjoni għall-infużjoni ntweriet għal 24 siegħa meta tinħażen fi friġġ (2°C - 8°C). Minn perspettiva mikrobijoloġika, il-prodott għandu jintuża mill-ewwel. Jekk ma tintużax minnufih, is-soluzzjoni għall-infużjoni tista’ tinħażen fi friġġ (2°C - 8°C) għal mhux aktar minn 24 siegħa. Minn dawn l-24 siegħa, is-soluzzjoni għal infużjoni tista’ tinħażen f’temperatura taħt 25°C għal massimu ta’ 4 sigħat. Tagħmilhiex fi friża.

L-infużjoni ta’ NULOJIX għandha titlesta fi żmien 24 siegħa wara r-rikostituzzjoni tat-trab.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2°C - 8°C).

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mid-dawl.

Għall-kondizzjonijiet ta’ ħażna wara r-rikostituzzjoni jew id-dilwizzjoni tal-prodott mediċinali, ara sezzjoni 6.3.

6.5In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

NULOJIX jiġi f’kunjett ta’ 20 ml (ħġieġ flint ta’ Tip I) b’għatu (20 mm tal-lastiku butyl griż) u b’siġill flip off (aluminju). Kull kunjett jiġi fil-pakkett flimkien ma’ siringa tal-polypropylene li tintrema wara l-użu.

Daqsijiet tal-pakkett: kunjett 1 u siringa 1 jew 2 kunjetti u 2 siringi.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Uża teknika asettika biex tirrikostitwixxi l-kunjetti u tiddilwi s-soluzzjoni għall-għoti.

Uża s-siringa mingħajr silikon li tintrema wara l-użu, ipprovduta biex timla l-kunjetti u biex iżżid is-soluzzjoni mal-infużjoni. Dan jevita l-formazzjoni ta’ frak (ara sezzjoni 6.2).

Tħawwadx il-kunjetti. Dan jevita l-formazzjoni ta’ ragħwa.

Is-soluzzjoni għall-infużjoni għandha tintuża flimkien ma’ filtru sterili, mhux piroġeniku, bi twaħħil baxx tal-proteina (daqs tal-pori ta’ 0.2 µm sa 1.2 µm).

Għażla tad-doża u rikostituzzjoni tal-kunjetti

Ikkalkula d-doża u n-numru ta’ kunjetti ta’ NULOJIX meħtieġa. Kull kunjett ta’ NULOJIX fih 250 mg ta’ belatacept.

Id-doża totali ta’ belatacept f’mg hija ugwali għall-piż tal-pazjent f’kg immultiplikat bid-doża ta’ belatacept f’mg/kg (5 jew 10 mg/kg, ara sezzjoni 4.2).

Mhix irrakkomandata modifika fid-doża ta’ NULOJIX għal bidla fil-piż tal-ġisem ta’ inqas minn 10%.

In-numru ta’ kunjetti meħtieġa huwa ugwali għad-doża ta’ belatacept f’mg diviża b’250 mogħti għad-dritt għan-numru sħiħ li jmiss ta’ kunjetti.

Ħallat kull kunjett b’10.5 ml ta’ soluzzjoni għar-rikostituzzjoni.

Il-volum meħtieġ (ml) tas-soluzzjoni rrikostitwita hu ugwali għad-doża ta’ belatacept totali f’mg diviża b’25.

Dettalji prattiċi dwar ir-rikostituzzjoni tal-kunjetti

Permezz ta’ teknika asettika, imla l-kunjett b’10.5 ml ta’ wieħed mis-solventi li ġejjin (ilma sterili għall-injezzjoni, sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) soluzzjoni għall-injezzjoni jew 5% soluzzjoni għal injezzjoni ta’ glukożju, permezz tas-siringa li tintrema wara l-użu li tinsab fil-pakkett (meħtieġa biex tkun evitata formazzjoni ta’ frak) u labra b’gauge ta’ 18 21. Is-siringi huma mmarkati f’unitajiet ta’ 0.5 ml; għaldaqstant, id-doża kkalkulata għandha titqarreb (rounded) għall-eqreb 0.5 ml.

Neħħi s-siġill tat-tip flip off mill-kunjett u imsaħ il-parti ta’ fuq b’biċċa tajjara bl-alkoħol. Daħħal il- labra tas-siringa fil-kunjett miċ-ċentru tal-għatu tal-lastku. Immira l-fluss ta’ fluwidu lejn il-ġenb tal- ħġieġ tal-kunjett u mhux lejn it-trab. Neħħi s-siringa u l-labra wara li jkunu ġew miżjuda 10.5 ml ta’ fluwidu ta’ rikostituzzjoni fil-kunjett.

Biex tnaqqas kemm jista’ jkun il-formazzjoni ta’ ragħwa, dawwar bil-mod u aqleb il-kunjett għal mill- inqas 30 sekonda jew sakemm it-trab ikun dab għal kollox. tħawdux. Għalkemm xi ragħwa tista’ tibqa’ mal-wiċċ tas-soluzzjoni rrikostitwita, ammont żejjed suffiċjenti ta’ belatacept huwa inkluż f’kull kunjett sabiex jagħmel tajjeb għal telf waqt il-ġbid. Jiġifieri, soluzzjoni ta’ 10 ml ta’ 25 mg/ml ta’ belatacept tista’ tinġibed minn kull kunjett.

Is-soluzzjoni rrikostitwita għandha tkun ċara sa kemmxejn opalexxenti u bla kulur sa isfar ċar. Tużahiex jekk ikun hemm frak opak, tibdil fil-kulur jew materjal barrani ieħor. Huwa rrakkomandat li tittrasferixxi s-soluzzjoni rrikostitwita minnufih mill-kunjett għall-borża jew il-flixkun tal-infużjoni.

Dettalji prattiċi dwar il-preparazzjoni tas-soluzzjoni għall-infużjoni

Wara r-rikostituzzjoni, iddilwi l-prodott għal 100 ml b’sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) soluzzjoni għall-injezzjoni jew b’injezzjoni ta’ 5% soluzzjoni għall-injezzjoni ta’ glukożju. Minn borża jew flixkun għall-infużjoni ta’ 100 ml (normalment, volum tal-infużjoni ta’ 100 ml, ikun biżżejjed għall- biċċa l-kbira tal-pazjenti u dożi, iżda jista’ jintuża l-volum totali tal-infużjoni li jvarja minn 50 ml sa 250 ml), iġbed volum ta’ sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) soluzzjoni għall-injezzjoni jew ta’ 5% soluzzjoni għall-injezzjoni ta’ glukożju ugwali għall-volum (ml huwa ugwali għad-doża totali f’mg diviża b’25) tas-soluzzjoni ta’ belatacept irrikostitwita meħtieġ biex jipprovdi d-doża u armih. Żid bil- mod l-ammont meħtieġ tas-soluzzjoni ta’ belatacept irrikostitwita minn kull kunjett għal ġol-borża jew flixkun għall-infużjoni billi tuża l-istess siringa li tintrema wara l-użu li tkun intużat għar- rikostituzzjoni tat-trab. Ħallat ir-reċipjent tal-infużjoni bil-mod. Il-konċentrazzjoni ta’ belatacept fl- infużjoni għandha tkun bejn 2 mg u 10 mg ta’ belatacept għal kull ml ta’ soluzzjoni.

Kull fdal tal-prodott li ma jkunx intuża fil-kunjetti għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

Għoti

Meta r-rikostituzzjoni u d-dilwizzjoni jsiru taħt kundizzjonijiet asettiċi, l-infużjoni ta’ NULOJIX għandha tinbeda minnufih jew trid titlesta fi żmien 24 siegħa mir-rikostituzzjoni tat-trab. Jekk ma tintużax minnufih, is-soluzzjoni għall-infużjoni tista’ tinħażen fil-friġġ (2°C - 8°C) għal mhux aktar minn 24 siegħa. Tagħmilhiex fi friża. Is-soluzzjoni għal infużjoni tista’ tinħażen għal massimu ta’

4 sigħat mit-total ta’ 24 siegħa f’temperatura taħt 25°C. L-infużjoni għandha titlesta fi żmien 24 siegħa mir-rikostituzzjoni tat-trab. Qabel l-għoti, is-soluzzjoni għall-infużjoni għandha tiġi eżaminata viżwalment għal xi frak jew tibdil fil-kulur. Armi s-soluzzjoni jekk jiġi osservat xi frak jew tibdil fil- kulur. L-infużjoni dilwita għal kollox, għandha tingħata kollha fuq perijodu ta’ 30 minuta u għandha tingħata b’sett għall-infużjoni u b’filtru sterili, mhux piroġeniku, bi twaħħil baxx tal-proteina (daqs tal- pori ta’ 0.2 μm sa 1.2 μm). Wara l-għoti, huwa rrakkomandat li l-linja intravenuża tiġi mlaħalħa bi fluwidu għall-infużjoni sabiex ikun żgurat l-għoti tad-doża sħiħa.

Taħżinx l-ebda porzjon mhux użat tas-soluzzjoni għall-infużjoni għal użu mill-ġdid.

Rimi

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/11/694/001-002

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 17 ta’ Ġunju, 2011

Data tal-aħħar tiġdid:

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni ddettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati