Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Odefsey (emtricitabine / rilpivirine hydrochloride...) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - J05AR19

Updated on site: 08-Oct-2017

Isem tal-MediċinaOdefsey
Kodiċi ATCJ05AR19
Sustanzaemtricitabine / rilpivirine hydrochloride / tenofovir alafenamide
ManifatturGilead Sciences International Ltd 

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati effetti sekondarji.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Odefsey 200 mg/25 mg/25 mg pilloli miksija b’rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola miksija b’rita fiha 200 mg ta’ emtricitabine, rilpivirine hydrochloride ekwivalenti għal 25 mg ta’ rilpivirine u tenofovir alafenamide fumarate ekwivalenti għal 25 mg ta’ tenofovir alafenamide.

Eċċipjenti b’effett magħruf

Kull pillola fiha 189.8 mg ta’ lactose (bħala monohydrate).

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita.

Pilloli miksija b’rita, griża, forma ta’ kapsula, b’daqs ta’ 15 mm x 7 mm, imnaqqxa b’“GSI” fuq naħa waħda tal-pillola u “255” fuq in-naħa l-oħra tal-pillola.

4.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Odefsey huwa indikat għat-trattament ta’ infezzjoni bil-virus tal-immunodefiċjenza umana-1 (HIV-1) f’adulti u adolexxenti (minn età ta’ 12-il sena u aktar b’piż tal-ġisem ta’ mill-inqas 35 kg) mingħajr xi mutazzjoni magħrufa assoċjati ma’ reżistenza għall-klassi ta’ impedituri ta’ transcriptase inversi mhux nukleosidi (NNRTI, non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor), tenofovir jew emtricitabine u b’ammont virali ≤ 100,000 HIV-1 kopja ta’ RNA/mL (ara sezzjonijiet 4.2, 4.4 u 5.1).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

It-terapija għandha tinbeda minn tabib b’esperjenza fl-immaniġġjar ta’ infezzjoni bl-HIV.

Pożoloġija

Adulti u adolexxenti li jkollhom 12-il sena u aktar, li jiżnu mill-inqas 35 kg

Pillola waħda li tittieħed darba kuljum mal-ikel (ara sezzjoni 5.2).

Jekk il-pazjent jinsa jieħu doża ta’ Odefsey fi żmien 12-il siegħa mill-ħin li fih tittieħed is-soltu, il-pazjent għandu jieħu Odefsey mal-ikel kemm jista’ jkun malajr u jkompli bl-iskeda tad-dożaġġ normali. Jekk pazjent jinsa jieħu doża ta’ Odefsey b’iktar minn 12-il siegħa, il-pazjent m’għandux jieħu d-doża maqbuża u għandu sempliċement ikompli bl-iskeda tad-dożaġġ tas-soltu.

Jekk il-pazjent jirremetti fi żmien 4 sigħat minn meta jkun ħa Odefsey għandha tittieħed pillola oħra mal-ikel. Jekk pazjent jirremetti aktar minn 4 sigħat wara li jkun ħa Odefsey ma jeħtieġx jieħu doża oħra ta’ Odefsey sad-doża skedata tas-soltu li jmiss.

Anzjani

L-ebda aġġustament fid-doża ta’ Odefsey mhu meħtieġ f’pazjenti anzjani (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment renali

L-ebda aġġustament fid-doża ta’ Odefsey mhu meħtieġ f’adulti jew adolexxenti (li jkollhom 12-il sena u aktar u li jiżnu mill-inqas 35 kg) bi tneħħija tal-kreatinina (CrCl) stmata ta’ ≥ 30 mL/min.

Odefsey m’għandux jinbeda f’pazjenti b’CrCl stmata ta’ < 30 mL/min għax m’hemmx dejta disponibbli dwar l-użu ta’ Odefsey f’din il-popolazzjoni (ara sezzjonijiet 5.1 u 5.2).

Odefsey għandu jitwaqqaf f’pazjenti bi tneħħija tal-kreatinina stmata li taqa’ taħt 30 mL/min matul il-kura (ara sezzjonijiet 5.1 u 5.2).

Indeboliment epatiku

L-ebda aġġustament fid-doża ta’ Odefsey mhu meħtieġ f’pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif (Child-Pugh Klassi A) jew moderat (Child-Pugh Klassi B). Odefsey għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti b’indeboliment epatiku moderat. Odefsey ma ġiex studjat f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever (Child-Pugh Klassi Ċ): għalhekk, Odefsey mhuwiex rakkomandat għall-użu f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Odefsey fit-tfal ta’ età inqas minn 12-il sena, jew li jiżnu < 35 kg, għadhom ma ġewx determinati s’issa. M’hemm l-ebda data disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Odefsey għandu jittieħed oralment, darba kuljum mal-ikel (ara sezzjoni 5.2). Il-pillola miksija b’rita m’għandhiex tintmagħad, titfarrak jew tinqasam.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis- sezzjoni 6.1.

Odefesy ma għandux jingħata ma’ prodotti mediċinali li jistgħu jirriżultaw fi tnaqqis sinifikanti fil-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ rilpivirine (minħabba induzzjoni tal-enzimataċ-ċitokrom P450 [CYP]3A jew żieda fil-pH gastriku), li jista’ jwassal għal telf tal-effett terapewtiku ta’ Odefsey (ara sezzjoni 4.5), li jinkludu:

Carbamazepine, oxcarbazepine, phenobarbital, phenytoin

Rifabutin, rifampicin, rifapentine

Omeprazole, esomeprazole, dexlansoprazole, lansoprazole, pantoprazole, rabeprazole

Dexamethasone (dożi orali u parenterali), minbarra bħala kura b’doża waħda

St. John’s wort (Hypericum perforatum)

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Filwaqt li soppressjoni virali effettiva b’terapija antiretrovirali ġiet ippruvata li tnaqqas b’mod sostanzjali r-riskju ta’ trasmissjoni sesswali, riskju residwu ma jistax jiġi eskluż. Għandhom jittieħdu prekawzjonijiet skont il-linji gwida nazzjonali sabiex tiġi evitata t-trasmissjoni tal-marda.

Falliment viroloġiku u żvilupp ta’ reżistenza

Ma hemmx tagħrif biżżejjed li jiġġustifika l-użu f’pazjenti b’falliment NNRTI preċedenti. L-ittestjar għar-reżistenza u/jew id-data storika dwar ir-reżistenza għandhom jiggwidaw l-użu ta’ Odefsey (ara sezzjoni 5.1).

Fl-analiżi dwar l-effikaċja miġbura miż-żewġ studji kliniċi ta’ Fażi 3 f’adulti (C209 [ECHO] u C215 [THRIVE]) tul 96 ġimgħa, pazjenti kkurati b’emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate+rilpivirine b’ammont virali fil-linja bażi > 100,000 HIV-1 kopja ta’ RNA/mL kellhom riskju ogħla ta’ falliment viroloġiku (17.6% b’rilpivirine kontra 7.6% b’efavirenz) mqabbla ma’ pazjenti b’ammont virali fil-linja bażi ≤ 100,000 HIV-1 kopja ta’ RNA/mL (5.9% b’rilpivirine kontra 2.4% b’efavirenz). Ir-rata ta’ falliment viroloġiku f’pazjenti kkurati b’emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate+rilpivirine f’Ġimgħa 48 u Ġimgħa 96 kienet ta’ 9.5% u 11.5% rispettivament, u 4.2% u 5.1% fil-fergħa tal-istudju b’emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate + efavirenz. Id-differenza fir-rata ta’ fallimenti viroloġiċi ġodda mill-analiżi ta’ Ġimgħa 48 sa Ġimgħa 96 bejn il-fergħat tal-istudju ta’ rilpivirine u efavirenz ma kinitx statistikament sinifikanti. Pazjenti b’ammont virali fil-linja bażi ta’

> 100,000 HIV-1 kopja ta’ RNA/mL li kellhom falliment viroloġiku kellhom rata ogħla ta’ reżistenza għall-kura għall-klassi NNRTI. Kien hemm għadd ikbar ta’ pazjenti li kellhom falliment viroloġiku fuq rilpivirine li żviluppaw reżistenza assoċjata ma’ lamivudine/emtricitabine minn dawk b’falliment viroloġiku fuq efavirenz (ara sezzjoni 5.1).

Sejbiet f’adolexxenti (minn età ta’ 12 sa inqas minn 18-il sena) fl-Istudju C213 kienu jikkonformaw b’mod ġenerali ma din id-dejta (għad-dettalji ara sezzjoni 5.1).

Huma biss l-adolexxenti li jiġi kkunsidrati li x’aktarx għandhom aderenza tajba mat-terapija antiretrovirali li għandhom ikunu kkurati b’rilpivirine, għaliex l-aderenza subottimali tista’ twassal għall-iżvilupp ta’ reżistenza u t-telf ta’ għażliet ta’ kura fil-futur.

Kardjovaskulari

B’dożi supraterapewtiċi (75 mg darba kuljum u 300 mg darba kuljum), rilpivirine kien assoċjat ma’ titwil tal-intervall QTc tal-elettrokardjogramma (ECG, electrocardiogram) (ara sezzjonijiet 4.5 u 4.9). Rilpivirine fid-doża rakkomandata ta’ 25 mg darba kuljum mhuwiex assoċjat ma’ effett klinikament sinifikanti fuq QTc. Odefsey għandu jintuża b’kawtela meta jingħata flimkien ma’ prodotti mediċinali b’riskju magħruf ta’ Torsade de Pointes.

Pazjenti koinfettati kemm bl-HIV kif ukoll bil-virus tal-epatite B jew Ċ

Pazjenti b’epatite kronika B jew Ċ u li huma kkurati b’terapija antiretrovirali huma f’riskju akbar għal reazzjonijiet avversi epatiċi severi u potenzjalment fatali.

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Odefsey f’pazjenti koinfettati bl-HIV-1 u l-virus tal-epatite Ċ (HCV - hepatitis C virus) ma ġewx stabbiliti.

Tenofovir alafenamide huwa attiv kontra l-virus tal-epatite B (HBV - hepatitis B virus). It-twaqqif tat-trattament b’Odefsey f’pazjenti koinfettati kemm bl-HIV kif ukoll bl-HBV jista’ jkun assoċjat ma’ epatite severa u akuta li tmur għall-agħar. Pazjenti infettati kemm bl-HIV kif ukoll bl-HBV li jwaqqfu Odefsey għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib b’eżaminazzjonijiet kemm kliniċi u kemm tal-laboratorju almenu għal diversi xhur wara li jitwaqqaf it-trattament.

Mard tal-fwied

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Odefsey f’pazjenti b’disturbi tal-fwied sottostanti sinifikanti ma ġewx stabbiliti.

Pazjenti li diġà jbatu minn disfunzjoni tal-fwied li tinkludi epatite attiva kronika, għandhom żieda fil-frekwenza ta’ anormalitajiet tal-funzjoni tal-fwied waqt it-terapija antiretrovirali kombinata (CART, combination antiretroviral therapy) u jeħtieġ li jiġu monitorjati skont il-prattika normali. Jekk ikun hemm xi evidenza li l-mard tal-fwied qed imur għall-agħar f’pazjenti bħal dawn, l-interruzzjoni jew it-twaqqif tat-trattament għandhom ikunu kkunsidrati.

Parametri tal-piż u metaboliċi

Il-piż u l-livelli ta’ lipidi u glukożju fid-demm jistgħu jiżdiedu matul it-terapija antiretrovirali. Dawn il-bidliet jistgħu parzjalment ikunu marbutin ma’ kontroll tal-mard u l-istil ta’ ħajja. Għal-lipidi, f’xi każijiet hemm evidenza ta’ effett tal-kura, filwaqt li għaż-żieda fil-piż m’hemm l-ebda evidenza qawwija li tirrelata dan ma’ xi kura partikulari. Għall-monitoraġġ tal-lipidi u glukożju fid-demm, issir referenza għal linji gwida stabbiliti għall-kura tal-HIV. Id-disturbi tal-lipidi għandhom jiġu ġestiti b’mod klinikament xieraq.

Disfunzjoni mitokondrija wara esponiment in utero

L-analogi tan-nukleos(t)idi jista’ jkollhom impatt fuq il-funzjoni tal-mitokondrija sa livell varjabbli, li huwa l-aktar qawwi b’stavudine, didanosine u zidovudine. Kien hemm rapporti ta’ disfunzjoni tal-mitokondrija fi trabi li huma negattivi għal HIV li kienu esposti in utero u/jew wara t-twelid għall-analogi tan-nukleosidi; dawn kienu jikkonċernaw l-aktar trattament b’korsijiet li jinkludu zidovudine. Ir-reazzjonijiet avversi l-aktar komuni li kienu rrappurtati jinkludu disturbi ematoloġiċi (anemija, newtropenja), u disturbi fil-metaboliżmu (iperlaktejtimja, iperlajpejżimja). Dawn l-avvenimenti ħafna drabi kienu transitorji. Xi disturbi newroloġiċi li dehru iktar tard ġew irrappurtati rarament (ipertonja, aċċessjoni, imġiba mhux normali). Bħalissa għadu mhux magħruf jekk disturbi newroloġiċi bħal dawn jgħaddux maż-żmien jew humiex permanenti. Dawn is-sejbiet għandhom jiġi kkunsidrati għat-tfal kollha esposti in utero għal analogi tan-nukleos(t)idi, li jkollhom sejbiet klinikament severi ta’ etjoloġija mhux magħrufa, b’mod partikulari sejbiet newroloġiċi. Dawn is-sejbiet ma jaffettwawx ir-rakkomandazzjonijiet nazzjonali kurrenti għall-użu tat-terapija antiretrovirali f’nisa tqal għall-prevenzjoni tat-trasmissjoni vertikali ta’ HIV.

Sindromu tal-Attivazzjoni mill-Ġdid Immuni

F’pazjenti infettati bl-HIV b’defiċjenza immuni severa fiż-żmien tal-bidu ta’ CART, tista’ sseħħ reazzjoni infjammatorja għal patoġeni opportunistiċi asintomatiċi jew residwali u tista’ tikkawża kundizzjonijiet kliniċi serji, jew tiggrava s-sintomi. Tipikament, reazzjonijiet bħal dawn kienu osservati matul l-ewwel ftit ġimgħat jew xhur mill-bidu ta’ CART. Eżempji rilevanti jinkludu retinite ċitomegalovirus, infezzjonijiet mikobatterjali ġeneralizzati u/jew fokali, u pulmonite tat-tip Pneumocystis jirovecii. Kwalunkwe sintomu ta’ infjammazzjoni għandu jiġi evalwat u t-trattament jinbeda meta meħtieġ.

Disturbi awtoimmuni (bħall-marda ta’ Graves) ġew irrappurtati wkoll li seħħew fl-isfond ta’ attivazzjoni mill-ġdid immuni; madankollu, iż-żmien irrappurtat sal-bidu tagħhom hu iktar varjabbli, u dawn l-avvenimenti jistgħu jseħħu ħafna xhur wara l-bidu tat-trattament.

Infezzjonijiet opportunistiċi

Pazjenti li jirċievu Odefsey jistgħu jkomplu jiżviluppaw infezzjonijiet opportunistiċi u kumplikazzjonijiet oħra tal-infezzjoni tal-HIV u, għalhekk, għandhom jibqgħu taħt osservazzjoni klinika mill-qrib minn tobba b’esperjenza fit-trattament ta’ pazjenti b’mard konness mal-HIV.

Osteonekrożi

Għalkemm l-etjoloġija hi kkunsidrata li tkun ġejja minn ħafna fatturi (li jinkludi l-użu ta’ kortikosterojdi, konsum tal-alkoħol, immunosoppressjoni severa, indiċi ogħla tal-piż tal-ġisem), kienu rrappurtati każijiet ta’ osteonekrożi partikularment f’pazjenti li jkollhom mard tal-HIV li jkun fi stadju

avvanzat u/jew esponiment fit-tul għal CART. Il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex jieħdu parir mediku jekk ikollhom uġigħ fil-ġogi, ebusija fil-ġogi jew jekk ikollhom diffikultà biex jitħarrku.

Nefrotossiċità

Riskju potenzjali ta’ nefrotossiċità li jirriżulta minn esponiment kroniku għal livelli baxxi ta’ tenofovir minħabba d-dożaġġ b’tenofovir alafenamide ma jistax jiġi eskluż (ara sezzjoni 5.3).

L-għoti flimkien ma’ prodotti mediċinali oħrajn

Xi prodotti mediċinali m’għandhomx jingħataw flimkien ma’ Odefsey (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.5).

Odefsey ma għandux jingħata flimkien ma’ prodotti mediċinali antiretrovirali oħrajn (ara sezzjoni 4.5).

Odefsey ma għandux jingħata flimkien ma’ prodotti mediċinali antiretrovirali oħrajn li fihom tenofovir alafenamide, lamivudine, tenofovir disoproxil jew adefovir dipivoxil (ara sezzjoni 4.5).

Eċċipjenti

Odefsey fih lactose monohydrate. Konsegwentement, pazjenti li għandhom problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-galactose, nuqqas ta’ Lapp lactase jew għandhom problemi biex jassorbu l-glucose-galactose m’għandhomx jieħdu dan il-prodott mediċinali.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Odefsey huwa indikat għall-użu bħala kors komplut għall-kura ta’ infezzjoni ta’ HIV-1 u m’għandux jingħata flimkien ma’ prodotti mediċinali antiretrovirali oħrajn. Għalhekk, informazzjoni dwar interazzjonijiet bejn il-mediċini ma’ prodotti antiretrovirali oħrajn mhijiex ipprovduta. Studji ta’ interazzjoni twettqu biss f’adulti.

Emtricitabine

Studji in vitro u studji kliniċi farmakokinetiċi dwar l-interazzjoni bejn mediċina u oħra wrew li l-potenzjal għal interazzjonijiet medjati minn CYP li jinvolvu emtricitabine ma’ prodotti mediċinali oħrajn hu baxx. L-għoti flimkien ta’ emtricitabine ma’ prodotti mediċinali li jiġu eliminati permezz ta’ tnixxija tubulari attiva, jista’ jżid il-konċentrazzjonijiet ta’ emtricitabine, u/jew tal-prodott mediċinali mogħti flimkien. Prodotti mediċinali li jnaqqsu l-funzjoni tal-kliewi jistgħu jżidu l-konċentrazzjonijiet ta’ emtricitabine.

Rilpivirine

Rilpivirine hu primarjament metabolizzat minn CYP3A. Prodotti mediċinali li jinduċu jew jinibixxu CYP3A jistgħu jaffettwaw it-tneħħija ta’ rilpivirine (ara sezzjoni 5.2). Rilpivirine jinibixxi P-glikoproteina (P-gp) in vitro (il-konċentrazzjoni inibitorja ta’ 50% [IC50] hija 9.2 µM). Fi studju kliniku, rilpivirine ma kellux effett sinifikanti fuq il-farmakokinetika ta’ digoxin. Barra minn hekk, fi studju kliniku tal-interazzjoni bejn mediċina u oħra b’tenofovir alafenamide, li huwa aktar sensittiv għall-inibizzjoni ta’ P-gp intestinali, rilpivirine ma kellux effett fuq l-esponiment ta’ tenofovir alafenamide meta ngħataw flimkien, li jindika li rilpivirine mhuwiex impeditur ta’ P-gp in vivo.

Rilpivirine huwa impeditur in vitro tat-trasportatur MATE-2K b’IC50 ta’ < 2.7 nM. L-implikazzjonijiet kliniċi ta’ din is-sejba mhux magħrufin fil-preżent.

Tenofovir alafenamide

Tenofovir alafenamide jiġi ttrasportat minn P-gp u proteina ta’ reżistenza għall-kanċer tas-sider (BCRP, Breast Cancer Resistance Protein). Prodotti mediċinali li jaffettwaw l-attività ta’ P-gp u

BCRP, jistgħu jwasslu għal tibdil fl-assorbiment ta’ tenofovir alafenamide (ara Tabella 1). Il-prodotti mediċinali li jinduċu l-attività ta’ P-gp (eż., rifampicin, rifabutin, carbamazepine, phenobarbital) huma mistennija li jnaqqsu l-assorbiment ta’ tenofovir alafenamide, li jirriżulta fi tnaqqis tal-konċentrazzjoni ta’ tenofovir alafenamide fil-plażma, li jista’ jwassal għat-telf tal-effett terapewtiku ta’ Odefsey u l-iżvilupp ta’ reżistenza. L-għoti flimkien ta’ Odefsey ma’ prodotti mediċinali oħrajn li jinibixxu l- attività ta’ P-gp u BCRP (eż., ketoconazole, fluconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, ciclosporin) huwa mistenni li jżid l-assorbiment u l-konċentrazzjoni ta’ tenofovir alafenamide fil-plażma. Mhux magħruf jekk l-għoti flimkien ta’ tenofivir alafenamide u impedituri ta’ xanthine oxidase (eż., febuxostat) hux se jżid l-esponiment sistemiku għal tenofovir.

Tenofovir alafenamide mhuwiex impeditur ta’ CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, jew CYP2D6 in vitro. Tenofovir alafenamide mhuwiex impeditur jew induttur ta’ CYP3A4 in vivo. Tenofovir alafenamide hu substrat ta’ anjoniċi organiċi li jittrasportaw polypeptide (OATP, organic anion transporting polypeptide) 1B1 u OATP1B3 in vitro. Id-distribuzzjoni ta’ tenofovir alafenamide fil-ġisem tista’ tiġi affettwata mill-attività ta’ OATP1B1 u OATP1B3.

L-użu fl-istess ħin hu kontraindikat

L-għoti flimkien ta’ Odefsey u prodotti mediċinali li jinduċu CYP3A kien osservat li jnaqqas il-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ rilpivirine li jista’ jwassal potenzjalment għal telf ta’ rispons viroloġiku għal Odefsey (ara sezzjoni 4.3) u possibilment reżistenza għal rilpivirine u għall-klassi NNRTI.

L-għoti flimkien ta’ Odefsey u impedituri tal-pompi tal-protoni kien osservat li jnaqqas il-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ rilpivirine (minħabba żieda fil-pH gastriku) li jista’ jwassal potenzjalment għal telf ta’ rispons viroloġiku għal Odefsey (ara sezzjoni 4.3) u possibilment reżistenza għal rilpivirine u għall-klassi NNRTI.

L-użu fl-istess ħin fejn hija rakkomandata l-kawtela

Impedituri tal-enzimi CYP

L-għoti flimkien ta’ Odefsey ma’ prodotti mediċinali li jinibixxu l-attività tal-enzimi CYP3A kien osservat li jżid il-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ rilpivirine.

Prodotti mediċinali li jtawlu l-QT

Odefsey għandu jintuża b’kawtela meta jingħata flimkien ma’ prodott mediċinali b’riskju magħruf ta’ Torsade de Pointes (ara sezzjoni 4.4).

Interazzjonijiet oħra

Tenofovir alafenamide mhuwiex impeditur ta’ uridine diphosphate glucuronosyltransferase (UGT) 1A1 uman in vitro. Mhux magħruf jekk emtricitabine jew tenofovir alafenamide humiex

impedituri ta’ enzimi oħrajn ta’ UGT. Emtricitabine ma inibixxiex ir-reazzjoni tal-glukuronidazzjoni ta’ substrat mhux speċifiku ta’ UGT in vitro.

Interazzjonijiet bejn Odefsey u l-komponent(i) individwali tiegħu u prodotti mediċinali li jingħataw flimkien huma elenkati fit-Tabella 1 hawn taħt (żieda hija indikata b’“”, tnaqqis b’“”, ebda bidla b’“↔”).

Tabella 1: Interazzjonijiet bejn Odefsey u l-komponent(i) individwali tiegħu u prodotti mediċinali oħra

Prodott mediċinali skont

Effetti fuq il-livelli

Rakkomandazzjoni dwar l-għoti

iż-żoni terapewtiċi

tal-prodott mediċinali.

flimkien ma’ Odefsey

 

Bidla medja f’perċentwali

 

 

fl-AUC, Cmax, Cmin

 

MEDIĊINI KONTRA L-INFEZZJONIJIET

 

Antifungali

 

 

Ketoconazole (400 mg darba

Ketoconazole:

L-għoti flimkien mhuwiex

kuljum)/Rilpivirine1

AUC: ↓ 24%

rakkomandat.

 

Cmin: ↓ 66%

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirine:

 

 

AUC: ↑ 49%

 

 

Cmin: ↑ 76%

 

 

Cmax: ↑ 30%

 

 

Inibizzjoni ta’ CYP3A.

 

 

Tenofovir Alafenamide:

 

 

AUC: ↑

 

 

Cmax: ↑

 

 

Inibizzjoni ta’ P-gp

 

 

L-interazzjoni ma’ tenofovir

 

 

alafenamide ma ġietx studjata.

 

 

L-għoti flimkien ta’ ketoconazole hu

 

 

mistenni li jżid il-konċentrazzjonijiet

 

 

ta’ tenofovir alafenamide fil-plażma

 

 

(inibizzjoni ta’ P-gp).

 

Fluconazole

L-interazzjoni ma ġietx studjata ma’

L-għoti flimkien mhuwiex

Itraconazole

kwalunkwe wieħed mill-komponenti

rakkomandat.

Posaconazole

ta’ Odefsey. L-għoti flimkien ta’

 

Voriconazole

dawn l-aġenti antifungali hu mistenni

 

 

li jżid il-konċentrazzjonijiet

 

 

fil-plażma ta’ rilpivirine (inibizzjoni

 

 

ta’ CYP3A) u tenofovir alafenamide

 

 

(inibizzjoni ta’ P-gp).

 

Antimikobatterjali

 

 

Rifampicin/Rilpivirine

Rifampicin:

L-għoti flimkien huwa

 

AUC: ↔

kontraindikat.

 

Cmin: N/A

 

 

Cmax: ↔

 

 

25-desacetyl-rifampicin:

 

 

AUC: ↓ 9%

 

 

Cmin: N/A

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirine:

 

 

AUC: ↓ 80%

 

 

Cmin: ↓ 89%

 

 

Cmax: ↓ 69%

 

 

Induzzjoin ta’ CYP3A

 

 

Tenofovir Alafenamide:

 

 

AUC: ↓

 

 

Cmax: ↓

 

 

Induzzjoni ta’ P-gp

 

 

L-interazzjoni ma’ tenofovir

 

Prodott mediċinali skont

Effetti fuq il-livelli

Rakkomandazzjoni dwar l-għoti

iż-żoni terapewtiċi

tal-prodott mediċinali.

flimkien ma’ Odefsey

 

Bidla medja f’perċentwali

 

 

fl-AUC, Cmax, Cmin

 

 

alafenamide ma ġietx studjata.

 

 

L-għoti flimkien huwa probabbli li

 

 

jikkawża tnaqqis sinifikanti

 

 

fil-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’

 

 

tenofovir alafenamide (induzzjoni ta’

 

 

P-gp).

 

Rifapentine

L-interazzjoni ma ġietx studjata ma’

L-għoti flimkien huwa

 

kwalunkwe wieħed mill-komponenti

kontraindikat.

 

ta’ Odefsey. L-għoti flimkien huwa

 

 

probabbli li jikkawża tnaqqis

 

 

sinifikanti fil-konċentrazzjonijiet

 

 

fil-plażma ta’ rilpivirine (induzzjoni

 

 

ta’ CYP3A) u tenofovir alafenamide

 

 

(induzzjoni ta’ P-gp).

 

Rifabutin (300 mg darba kuljum)/

Rifabutin:

L-għoti flimkien huwa

Rilpivirine1

AUC: ↔

kontraindikat.

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

25-O-desacetyl-rifabutin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Rifabutin (300 mg darba kuljum)/

Rilpivirine:

 

Rilpivirine

AUC: ↓ 42%

 

 

Cmin: ↓ 48%

 

 

Cmax: ↓ 31%

 

 

Inibizzjoni ta’ CYP3A

 

 

Tenofovir Alafenamide:

 

 

AUC: ↓

 

 

Cmax: ↓

 

 

Induzzjoni ta’ P-gp

 

 

L-interazzjoni ma’ tenofovir

 

 

alafenamide ma ġietx studjata.

 

 

L-għoti flimkien huwa probabbli li

 

 

jikkawża tnaqqis sinifikanti

 

 

fil-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’

 

 

tenofovir alafenamide (induzzjoni ta’

 

 

P-gp).

 

Antibijotiċi makrolidi

 

 

Clarithromycin

L-interazzjoni ma ġietx studjata ma’

L-għoti flimkien mhuwiex

Erythromycin

kwalunkwe wieħed mill-komponenti

rakkomandat.

 

ta’ Odefsey. L-għoti flimkien ta’

 

 

Odefsey ma’ dawn l-antibijotiċi

 

 

makrolidi jista’ jikkawża żieda

 

 

fil-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’

 

 

rilpivirine (inibizzjoni ta’ CYP3A) u

 

 

tenofovir alafenamide (inibizzjoni ta’

 

 

P-gp).

 

Prodott mediċinali skont

Effetti fuq il-livelli

Rakkomandazzjoni dwar l-għoti

iż-żoni terapewtiċi

tal-prodott mediċinali.

flimkien ma’ Odefsey

 

Bidla medja f’perċentwali

 

 

fl-AUC, Cmax, Cmin

 

Aġenti antivirali

 

 

Boceprevir

L-interazzjoni ma ġietx studjata ma’

L-għoti flimkien mhuwiex

 

kwalunkwe wieħed mill-komponenti

rakkomandat.

 

ta’ Odefsey.

Boceprevir għandu l-potenzjal li

 

 

jaffettwa b’mod avvers

 

 

l-attivazzjoni intraċellulari u

 

 

l-effikaċja antivirali klinika ta’

 

 

tenofovir alafenamide fuq il-bażi ta’

 

 

dejta in vitro.

Ledipasvir/Sofosbuvir

Ledipasvir:

L-ebda aġġustament fid-doża mhu

(90 mg/400 mg darba kuljum)/

AUC: ↑ 2%

meħtieġ.

Rilpivirine

Cmin: ↑ 2%

 

 

Cmax: ↑ 1%

 

 

Sofosbuvir:

 

 

AUC: ↑ 5%

 

 

Cmax: ↓ 4%

 

 

Metabolit GS-331007 ta’ sofosbuvir:

 

 

AUC: ↑ 8%

 

 

Cmin: ↑ 10%

 

 

Cmax: ↑ 8%

 

 

Rilpivirine:

 

 

AUC: ↓ 5%

 

 

Cmin: ↓ 7%

 

 

Cmax: ↓ 3%

 

Ledipasvir/Sofosbuvir

Tenofovir alafenamide:

 

(90 mg/400 mg darba kuljum)/

AUC: ↑ 32%

 

Tenofovir alafenamide

Cmax: ↑ 3%

 

Sofosbuvir/Velpatasvir

Sofosbuvir:

L-ebda aġġustament fid-doża mhu

(400 mg/100 mg darba kuljum)/

AUC: ↔

meħtieġ.

Rilpivirine2

Cmax: ↔

 

 

Metabolit GS-331007 ta’ sofosbuvir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Velpatasvir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirine:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Sofosbuvir/Velpatasvir

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

 

(400 mg/100 mg darba kuljum)/

Mistenni:

 

Tenofovir alafenamide

Tenofovir alafenamide:

 

 

AUC: ↑

 

 

Cmax: ↑

 

Sofosbuvir (400 mg darba

Sofosbuvir:

L-ebda aġġustament fid-doża mhu

kuljum)/Rilpivirine (25 mg darba

AUC: ↔

meħtieġ.

kuljum)

Cmax: ↑ 21%

 

 

Metabolit GS-331007 ta’ sofosbuvir:

 

Prodott mediċinali skont

Effetti fuq il-livelli

Rakkomandazzjoni dwar l-għoti

iż-żoni terapewtiċi

tal-prodott mediċinali.

flimkien ma’ Odefsey

 

Bidla medja f’perċentwali

 

 

fl-AUC, Cmax, Cmin

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirine:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Simeprevir (150 mg darba

Simeprevir:

L-ebda aġġustament fid-doża mhu

kuljum)/Rilpivirine

AUC: ↑ 6%

meħtieġ.

 

Cmin: ↓ 4%

 

 

Cmax: ↑ 10%

 

 

Rilpivirine:

 

 

AUC: ↑ 12%

 

 

Cmin: ↑ 25%

 

 

Cmax: ↑ 4%

 

MEDIĊINI KONTRA L-KONVULŻJONIJIET

 

Carbamazepine

L-interazzjoni ma ġietx studjata ma’

L-għoti flimkien huwa

Oxcarbazepine

kwalunkwe wieħed mill-komponenti

kontraindikat.

Phenobarbital

ta’ Odefsey. L-għoti flimkien jista’

 

Phenytoin

jikkawża tnaqqis sinifikanti

 

 

fil-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’

 

 

rilpivirine (induzzjoni ta’ CYP3A) u

 

 

tenofovir alafenamide (induzzjoni ta’

 

 

P-gp).

 

GLUKOKORTIKOJDI

 

 

Dexamethasone (sistematiku,

L-interazzjoni ma ġietx studjata ma’

L-għoti flimkien huwa

ħlief għall-użu b’doża waħda)

kwalunkwe wieħed mill-komponenti

kontraindikat.

 

ta’ Odefsey. Tnaqqis sinifikanti li

 

 

jiddependi fuq id-doża

 

 

fil-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’

 

 

rilpivirine huwa mistenni (induzzjoni

 

 

ta’ CYP3A).

 

IMPEDITURI TAL-POMPI TAL-PROTONI

 

Omeprazole (20 mg darba

Omeprazole:

L-għoti flimkien huwa

kuljum)/Rilpivirine1

AUC: ↓ 14%

kontraindikat.

 

Cmin: N/A

 

 

Cmax: ↓ 14%

 

 

Rilpivirine:

 

 

AUC: ↓ 40%

 

 

Cmin: ↓ 33%

 

 

Cmax: ↓ 40%

 

 

Tnaqqis fl-assorbiment, żieda fil-pH

 

 

gastriku

 

Lansoprazole

L-interazzjoni ma ġietx studjata ma’

L-għoti flimkien huwa

Rabeprazole

kwalunkwe wieħed mill-komponenti

kontraindikat.

Pantoprazole

ta’ Odefsey. Tnaqqis sinifikanti

 

Esomeprazole

fil-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’

 

Dexlansoprazole

rilpivirine huwa mistenni (tnaqqis

 

 

fl-assorbiment, żieda fil-pH gastriku).

 

PRODOTTI LI ĠEJJIN MILL-ĦXEJJEX

 

St. John’s wort (Hypericum

L-interazzjoni ma ġietx studjata ma’

L-għoti flimkien huwa

perforatum)

kwalunkwe wieħed mill-komponenti

kontraindikat.

 

ta’ Odefsey. L-għoti flimkien jista’

 

 

jikkawża tnaqqis sinifikanti

 

 

fil-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’

 

 

rilpivirine (induzzjoni ta’ CYP3A) u

 

Prodott mediċinali skont

Effetti fuq il-livelli

Rakkomandazzjoni dwar l-għoti

iż-żoni terapewtiċi

tal-prodott mediċinali.

flimkien ma’ Odefsey

 

Bidla medja f’perċentwali

 

 

fl-AUC, Cmax, Cmin

 

 

tenofovir alafenamide (induzzjoni ta’

 

 

P-gp).

 

ANTAGONISTI TAR-RIĊETTURI TA’H2

 

Famotidine (40 mg doża waħda

Rilpivirine:

Għandhom jintużaw biss

meħuda 12-il siegħa qabel

AUC: ↓ 9%

l-antagonisti ta’ riċetturi ta’ H2 li

rilpivirine)/Rilpivirine1

Cmin: N/A

jistgħu jingħataw bħala doża waħda

 

Cmax: ↔

kuljum. Għandha tintuża skeda

Famotidine (40 mg doża waħda

Rilpivirine:

tad-dożaġġ stretta fejn jittieħdu

antagonisti ta’ riċetturi ta’ H2

meħuda sagħtejn qabel

AUC: ↓ 76%

mill-inqas 12-il siegħa qabel jew

rilpivirine)/Rilpivirine1

Cmin: N/A

mill-inqas 4 sigħat wara Odefsey.

 

Cmax: ↓ 85%

 

 

Tnaqqis fl-assorbiment, żieda fil-pH

 

 

gastriku

 

Famotidine (40 mg doża waħda

Rilpivirine:

 

meħuda 4 sigħat wara rilpivirine)/

AUC: ↑ 13%

 

Rilpivirine1

Cmin: N/A

 

 

Cmax: ↑ 21%

 

Cimetidine

L-interazzjoni ma ġietx studjata ma’

 

Nizatidine

kwalunkwe wieħed mill-komponenti

 

Ranitidine

ta’ Odefsey. L-għoti flimkien jista’

 

 

jikkawża tnaqqis sinifikanti

 

 

fil-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’

 

 

rilpivirine (tnaqqis fl-assorbiment,

 

 

żieda fil-pH gastriku).

 

ANTAĊIDI

 

 

Antaċidi (eż., aluminium jew

L-interazzjoni ma ġietx studjata ma’

L-antaċidi għandhom jingħataw

magnesium hydroxide, calcium

kwalunkwe wieħed mill-komponenti

biss jew mill-inqas sagħtejn qabel

carbonate)

ta’ Odefsey. L-għoti flimkien jista’

jew mill-inqas 4 sigħat wara

 

jikkawża tnaqqis sinifikanti

Odefsey.

 

fil-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’

 

 

rilpivirine (tnaqqis fl-assorbiment,

 

 

żieda fil-pH gastriku).

 

KONTRAĊETTIVI ORALI

 

 

Ethinylestradiol (0.035 mg darba

Ethinylestradiol:

L-ebda aġġustament fid-doża mhu

kuljum)/Rilpivirine

AUC: ↔

meħtieġ.

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↑ 17%

 

Norethindrone (1 mg darba

Norethindrone:

 

kuljum)/Rilpivirine

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirine:

 

 

AUC: ↔*

 

 

Cmin: ↔*

 

 

Cmax: ↔*

 

 

*fuq il-bażi ta’ kontrolli storiċi

 

Norgestimate

Norelgestromin:

L-ebda aġġustament fid-doża mhu

(0.180/0.215/0.250 mg darba

AUC: ↔

meħtieġ.

kuljum)/Ethinylestradiol

Cmin: ↔

 

(0.025 mg darba

Cmax: ↔

 

kuljum)/Emtricitabine/tenofovir

Norgestrel:

 

alafenamide (200/25 mg darba

 

kuljum)

AUC: ↔

 

Prodott mediċinali skont

Effetti fuq il-livelli

Rakkomandazzjoni dwar l-għoti

iż-żoni terapewtiċi

tal-prodott mediċinali.

flimkien ma’ Odefsey

 

Bidla medja f’perċentwali

 

 

fl-AUC, Cmax, Cmin

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Ethinylestradiol:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

ANALĠESIĊI NARKOTIĊI

 

 

Methadone (60-100 mg darba

R(-) methadone:

L-ebda aġġustament fid-doża mhu

kuljum, doża individwalizzata)/

AUC: ↓ 16%

meħtieġ.

Rilpivirine

Cmin: ↓ 22%

 

 

Cmax: ↓ 14%

Il-monitoraġġ kliniku huwa

 

S(+) methadone:

rakkomandat għaliex it-terapija ta’

 

manteniment bil-methadone jista’

 

AUC: ↓ 16%

jkun li trid tiġi aġġustata f’ċertu

 

Cmin: ↓ 21%

pazjenti.

 

Cmax: ↓ 13%

 

 

Rilpivirine:

 

 

AUC: ↔*

 

 

Cmin: ↔*

 

 

Cmax: ↔*

 

 

*fuq il-bażi ta’ kontrolli storiċi

 

ANALĠESIĊI

 

 

Paracetamol (500 mg doża

Paracetamol:

L-ebda aġġustament fid-doża mhu

waħda)/Rilpivirine1

AUC: ↔

meħtieġ.

 

Cmin: N/A

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirine:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↑ 26%

 

 

Cmax: ↔

 

MEDIĊINI ANTIARRITIMIĊI

 

 

Digoxin/Rilpivirine

Digoxin:

L-ebda aġġustament fid-doża mhu

 

AUC: ↔

meħtieġ.

 

Cmin: N/A

 

 

Cmax: ↔

 

MEDIĊINI KONTRA T-TAGĦQID TAD-DEMM

 

Dabigatran etexilate

L-interazzjoni ma ġietx studjata ma’

L-għoti flimkien għandu jintuża

 

kwalunkwe wieħed mill-komponenti

b’kawtela.

 

ta’ Odefsey.

 

 

Riskju ta’ żidiet

 

 

fil-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’

 

 

dabigatran ma jistax jiġi eskluż

 

 

(inibizzjoni ta’ P-gp intestinali).

 

IMMUNOSOPPRESSANTI

 

 

Ciclosporin

L-interazzjoni ma ġietx studjata ma’

L-għoti flimkien mhuwiex

 

kwalunkwe wieħed mill-komponenti

rakkomandat.

 

ta’ Odefsey. L-għoti flimkien ta’

 

 

ciclosporin hu mistenni li jżid

 

 

il-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’

 

 

rilpivirine (inibizzjoni ta’ CYP3A) u

 

 

tenofovir alafenamide (inibizzjoni ta’

 

 

P-gp).

 

ANTIDIJABETIĊI

 

 

Metformin (850 mg doża waħda)/

Metformin:

L-ebda aġġustament fid-doża mhu

Rilpivirine

AUC: ↔

meħtieġ.

Prodott mediċinali skont

Effetti fuq il-livelli

Rakkomandazzjoni dwar l-għoti

iż-żoni terapewtiċi

tal-prodott mediċinali.

flimkien ma’ Odefsey

 

Bidla medja f’perċentwali

 

 

fl-AUC, Cmax, Cmin

 

 

Cmin: N/A

 

 

Cmax: ↔

 

IMPEDITURI TA’ HMG-COA REDUCTASE

 

Atorvastatin (40 mg doża waħda

Atorvastatin:

L-ebda aġġustament fid-doża mhu

kuljum)/Rilpivirine1

AUC: ↔

meħtieġ.

 

Cmin: ↓ 15%

 

 

Cmax: ↑ 35%

 

 

Rilpivirine:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↓ 9%

 

IMPEDITURI TA’ PHOSPHODIESTERASE TA’ TIP 5 (PDE-5)

 

Sildenafil (50 mg doża waħda)/

Sildenafil:

L-ebda aġġustament fid-doża mhu

Rilpivirine1

AUC: ↔

meħtieġ.

 

Cmin: N/A

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirine:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Vardenafil

L-interazzjoni ma ġietx studjata ma’

L-ebda aġġustament fid-doża mhu

Tadalafil

kwalunkwe wieħed mill-komponenti

meħtieġ.

 

ta’ Odefsey. Dawn huma prodotti

 

 

mediċinali fi ħdan il-klassi fejn

 

 

interazzjonijiet simili setgħu jitbassru.

 

MEDIĊINI IPNOTIĊI/SEDATTIVI

 

 

Midazolam (2.5 mg, il jingħata

Midazolam:

L-ebda aġġustament fid-doża mhu

mill-ħalq, darba kuljum)/

AUC: ↑ 12%

meħtieġ.

Tenofovir alafenamide

Cmin: N/A

 

 

Cmax: ↑ 2%

 

Midazolam (1 mg, li jingħata

Midazolam:

 

ġol-vini, darba kuljum)/

AUC: ↑ 8%

 

Tenofovir alafenamide

Cmin: N/A

 

 

Cmax: ↓ 1%

 

N/A = mhux applikabbli

 

 

1Dan l-istudju ta’ interazzjoni twettaq b’doża ogħla mid-doża rakkomandata għal rilpivirine hydrochloride u evalwa l-effett massimu fuq il-prodott mediċinali mogħti miegħu. Id-dożaġġ rakkomandat huwa applikabbli għad-doża rakkomandata ta’ rilpivirine ta’ 25 mg darba kuljum.

2 Studju mwettaq b’pillola kombinata ta’ doża fissa ta’ emtricitabine/rilpivirine/tenofovir disoproxil fumarate.

Studji li saru bi prodotti mediċinali oħra

Fuq il-bażi ta’ studji ta’ interazzjoni bejn mediċina u oħra bil-komponenti ta' Odefsey, mhuma mistennija l-ebda interazzjonijiet klinikament sinifikanti meta Odefsey jkun ikkombinat mal-prodotti mediċinali li ġejjin: buprenorphine, naloxone, norbuprenorphine u norgestimate/ethinylestradiol.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa f’età li jista’ jkollhom it-tfal/kontraċezzjoni fl-irġiel u n-nisa

L-użu ta’ Odefsey għandu jiġi akkompanjat mill-użu ta’ kontraċettiv effettiv (ara sezzjoni 4.5).

Tqala

M’hemmx studji adegwati u kkontrollati tajjeb ta’ Odefsey jew il-komponenti tiegħu f’nisa tqal.

Madankollu, ammont kbir ta’ dejta dwar l-użu waqt it-tqala (aktar minn 1,000 riżultat espost ta’ tqala) juri li m’hemm l-ebda effett ta’ formazzjoni difettuża jew effetti tossiċi fil-fetu/tarbija tat-twelid assoċjati ma’ emtricitabine.

Studji f’annimali ma urewx effetti tossiċi fuq is-sistema riproduttiva b’emtricitabine jew tenofavir alafenamide (ara sezzjoni 5.3). Studji f’annimali wrew passaġġ limitat ta’ rilpivirine fil-plaċenta Mhux magħruf jekk iseħħx trasferiment fil-plaċenta ta’ rilpivirine f’nisa tqal. Ma kien hemm l-ebda teratoġeniċità bir-rilpivirine fil-firien u l-fniek.

Odefsey għandu jintuża biss waqt it-tqala jekk il-benefiċċju potenzjali jiġġustifika r-riskju potenzjali għall-fetu.

Treddigħ

Emtricitabine huwa eliminat fil-ћalib tas-sider tal-bniedem. Mhux magħruf jekk rilpivirine jew tenofovir alafenamide jiġux eliminati mill-ħalib tas-sider tal-bniedem. Fi studji fuq l-annimali ntwera li tenofovir jiġi eliminat fil-ħalib.

M’hemmx tagħrif biżżejjed dwar l-effetti tal-komponenti kollha ta’ Odefsey fit-trabi ta’ twelid/trabi, għalhekk Odefsey ma għandux jintuża matul it-treddigħ.

Sabiex tiġi evitata t-trasmissjoni tal-HIV lit-tarbija, huwa rakkomandat li nisa infettati bl-HIV ma jreddgħux lit-trabi tagħhom taħt l-ebda ċirkustanza.

Fertilità

L-ebda dejta dwar l-effett ta’ Odefsey fuq il-fertilità tal-bniedem ma hija disponibbli. Studji f’annimali ma jindikawx effetti li jagħmlu ħsara ta’ emtricitabine, rilpivirine hydrochloride jew tenofovir alafenamide fuq il-fertilità (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Il-pazjenti għandhom jiġu infurmati li l-għeja, l-isturdament u n-ngħas kienu rrappurtati waqt it-trattament bil-komponenti ta’ Odefsey (ara sezzjoni 4.8). Dan għandu jiġi kkunsidrat meta tiġi evalwata l-ħila ta’ pazjent li jsuq jew iħaddem magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

L-iktar reazzjonijiet avversi li kienu rrappurtati b’mod frekwenti fi studji kliniċi ta’ pazjenti li qatt ma ngħataw trattament fil-passat li kienu qed jirċievu emtricitabine +tenofovir alafenamide ma elvitegravir+cobicistat kienu t-tqalligħ (11%), dijarea (7%) u wġigħ ta’ ras (6%). L-aktar reazzjonijiet avversi li kienu rrappurtati b’mod frekwenti fi studji kliniċi ta’ pazjenti li qatt ma ngħataw trattament fil-passat li kienu qed jirċievu rilpivirine hydrochloride flimkien ma’ emtricitabine+tenofovir disoproxil fumarate kienu tqalligħ (9%), sturdament (8%), ħolm mhux normali (8%), uġigħ ta’ ras (6%), dijarea (5%) u insomnja (5%).

L-ebda reazzjonijiet avversi ġodda ma kienu identifikati matul Ġimgħa 48 f’2 studji kliniċi ta’ pazjenti b’soppressjoni virali li qalbu minn emtricitabine/rilpivirine/tenofovir disoproxil fumarate (FTC/RPV/TDF) għal Odefsey (Studju GS-US-366-1216) jew minn efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate (EFV/FTC/TDF) għal Odefsey (Studju GS-US-366-1160).

Sommarju tabulat ta’ reazzjonijiet avversi

L-evalwazzjoni tar-reazzjonijiet avversi hi bbażata fuq dejta dwar is-sigurtà mill-istudji kollha ta’ Fażi 2 u 3, li fihom 2,396 pazjent rċivew emtricitabine+tenofovir alafenamide mogħti ma’ elvitegravir+cobicistat bħala pillola kombinata ta’ doża fissa, dejta miġbura minn 686 pazjent li rċivew rilpivirine 25 mg darba kuljum flimkien ma’ prodotti mediċinali antiretrovirali oħra fl-istudji kontrollati TMC278-C209 u TMC278-C215, 754 pazjent li rċivew Odefsey fl-Istudji GS-US-366-1216 u GS-US-366-1160, u fuq l-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq b’FTC/RPV/TDF.

Ir-reazzjonijiet avversi f’Tabella 2 huma elenkati skont is-sistema tal-klassifika tal-organi u l-ogħla frekwenza osservata. Il-frekwenzi huma deskritti kif ġej bħala komuni ħafna (≥ 1/10), komuni

(≥ 1/100 sa < 1/10) mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100) jew rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000).

Tabella 2: Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Frekwenza

 

Reazzjoni avversa

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

Komuni:

 

tnaqqis fl-għadd ta’ ċelluli bojod1, tnaqqis fl-emoglobina1, tnaqqis fl-għadd ta’

 

plejtlits1

 

 

 

Mhux komuni:

 

anemija2

Disturbi fis-sistema immuni

 

Mhux komuni:

 

sindromu tal-attivazzjoni mill-ġdid immuni1

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Komuni ħafna:

 

żieda fil-kolesterol totali (fi stat sajjem)1, żieda fil-kolesterol LDL (fi stat sajjem)1

Komuni:

 

tnaqqis fl-aptit1, żieda fit-trigliċeridi (fi stat sajjem)1,

Disturbi psikjatriċi

 

Komuni ħafna:

 

insomnja1

Komuni:

 

depressjoni1, ħolm anormali1,3, disturbi fl-irqad1, burdata depressa1

Disturbi fis-sistema nervuża

 

Komuni ħafna:

 

uġigħ ta’ ras1,3, sturdament1,3

Komuni:

 

ngħas1

Disturbi gastro-intestinali

 

Komuni ħafna:

 

tqalligħ1,3, żieda fl-amylase pankreatiċi1

Komuni:

 

uġigħ addominali1,3, rimettar1,3, żieda fil-lipase1, skumdità addominali1, ħalq

 

niexef1, gass fl-istonku3, dijarea3

 

 

 

Mhux komuni:

 

dispepsja3

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Komuni ħafna:

 

żieda fit-transaminases (AST u/jew ALT)1

Komuni:

 

żieda fil-bilirubina1

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni:

 

raxx1,3

Mhux komuni:

 

reazzjonijiet severi tal-ġilda b’sintomi sistematiċi4,5, anġjoedema2,6, ħakk3

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

Mhux komuni:

 

artralġja3

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

Komuni:

 

għeja1,3

Reazzjonijiet avversi identifikati minn studji kliniċi b’rilpivirine.

Din ir-reazzjoni avversa ma ġietx osservata fl-istudji kliniċi ta’ Fażi 3 għal emtricitabine+tenofovir alafenamide flimkien

 

ma’ elvitegravir+cobicistat jew fl-istudji kliniċi ta’ Fażi 3 b’Odefsey, iżda ġiet identifikata minn studji kliniċi jew

 

esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq għal emtricitabine meta użat ma’ mediċini antiretrovirali oħrajn.

Reazzjonijiet avversi identifikati minn studji kliniċi b’emtricitabine+tenofovir alafenamide.

Reazzjoni avversa identifikata permezz ta’ sorveljanza ta’ wara t-tqegħid fis-suq ta’ emtricitabine/rilpivirine/tenofovir

 

disoproxil fumarate

 

5Din ir-reazzjoni avversa ma kinitx osservata fi studji kliniċi kontrollati li fihom il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali għal emtricitabine/rilpivirine/tenofovir disoproxil fumarate, għalhekk il-kategorija ta’ frekwenza kienet stmata mill-kalkolu statistiku bbażat fuq in-numru totali ta’ pazjenti esposti għal emtricitabine/rilpivirine/tenofovir disoproxil fumarate jew il-komponenti tiegħu kollha fi studji kliniċi kkontrollati li fihom il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali (n = 1261) Ara Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula.

6Din ir-reazzjoni avversa kienet identifikata minn sorveljanza ta’ wara t-tqegħid fis-suq għal emtricitabine iżda ma ġietx osservata fi studji kliniċi kkontrollati li fihom il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali fuq pazjenti adulti jew fi studji kliniċi

ta’ emtricitabine fuq persuni pedjatriċi bl-HIV. Il-kategorija ta’ frekwenza mhux komuni kienet stmata mill-kalkulazzjoni statistika bbażata fuq in-numru totali ta’ pazjenti esposti għal emtricitabine f’dawn l-istudji kliniċi (n = 1,563).

Anormalitajiet fil-laboratorju

Tibdil fil-kreatinina fis-serum għal korsijiet li jinkludu rilpivirine

Id-dejta miġbura flimkien mill-istudji ta’ Fażi 3 TMC278-C209 u TMC278-C215 ta’ pazjenti li ma kinux ingħataw trattament qabel, turi wkoll li l-kreatinina fis-serum żdiedet u r-rata ta’ filtrazzjoni glomerulari (eGFR, glomerular filtration rate) stmata naqset fuq 96 ġimgħa tat-trattament b’rilpivirine. Il-maġġoranza ta’ din iż-żieda fil-kreatinina u t-tnaqqis fl-eGFR seħħew fl-ewwel erba’ ġimgħat ta’ trattament. Matul 96 ġimgħa ta’ trattament b’rilpivirine kienu osservati bidliet medji ta’ 0.1 mg/dL (firxa: -0.3 mg/dL sa 0.6 mg/dL) għall-kreatinina u -13.3 mL/min/1.73 m2 (firxa: -63.7 mL/min/

1.73 m2 sa 40.1 mL/min/1.73 m2) għall-eGFR. F’pazjenti li daħlu fl-istudji b’indeboliment renali ħafif jew moderat, kienet osservata żieda fil-kreatinina fis-serum li kienet simili għal dik f’pazjenti b’funzjoni normali renali. Dawn iż-żidiet ma jirriflettux bidla fir-rata ta’ filtrazzjoni glomerulari (GFR, glomerular filtration rate) attwali.

Tibdil fit-testijiet tal-lipidi fil-laboratorju

Fi studji f’pazjenti li qatt ma ngħataw trattament fil-passat li rċivew emtricitabine+tenofovir alafenamide (FTC+TAF) jew emtricitabine+tenofovir disoproxil fumarate (FTC+TDF), fejn it-tnejn ingħataw ma’ elvitegravir+cobicistat bħala pillola kombinata ta’ doża fissa, żidiet mil-linja bażi ġew osservati fiż-żewġ gruppi ta’ trattament għall-parametri tal-lipidi fl-istat sajjem tal-kolesterol totali, kolesterol ta’ lipoproteina diretta ta’ densità baxxa (LDL) u lipoproteina ta’ densità għolja (HDL), u trigliċeridi f’Ġimgħa 144. Il-medjan taż-żieda mil-linja bażi għal dawk il-parametri kien akbar fil-grupp li rċieva FTC+TAF meta mqabbel mal-grupp li rċieva FTC+TDF (p < 0.001 għad-differenza bejn il-gruppi tat-trattament għall-kolesterol totali fl-istat sajjem, kolesterol ta’ LDL dirett u HDL, u trigliċeridi). Il-medjan tal-bidla (Q1, Q3) mil-linja bażi fil-kolesterol totali mal-proporzjon ta’ kolesterol ta’ HDL f’Ġimgħa 144 kien ta’ 0.2 (-0.3, 0.7) f’pazjenti li rċivew FTC+TAF u ta’ 0.1 (-0.4, 0.6) f’pazjenti li ngħataw FTC+TDF (p = 0.006 għad-differenza bejn il-gruppi tat-trattament).

Qlib minn kors ibbażat fuq TDF għal Odefsey jista’ jwassal għal żidiet żgħar fil-parametri tal-lipidi. Fi studju ta’ pazjenti b’soppressjoni virali li qalbu minn FTC/RPV/TDF għal Odefsey (Studju GS-US-366-1216), ġew osservati żidiet mil-linja bażi fil-valuri fi stat sajjem ta’ kolesterol totali, kolesterol LDL dirett, kolesterol HDL, u trigliċeridi fil-fergħa b’Odefsey; u ma ġie osservat l-ebda tibdil klinikament rilevanti mil-linja bażi fil-valuri medjana fi stat sajjem għall-proporzjon tal- kolesterol totali ma’ HDL fl-ebda fergħa ta’ trattament f’Ġimgħa 48. Fi studju ta’ pazjenti b’soppressjoni virali li qalbu minn EFV/FTC/TDF għal Odefsey (Studju GS-US-366-1160), ġie osservat tnaqqis mil-linja bażi fil-valuri fi stat sajjem ta’ kolesterol totali, kolesterol HDL, u trigliċeridi fil-fergħa b’Odefsey; u ma ġie osservat l-ebda tibdil klinikament rilevanti mil-linja bażi fil-valuri medjana fi stat sajjem għall-proporzjon tal-kolesterol totali ma’ HDL jew kolesterol LDL dirett fl-ebda fergħa ta’ trattament f’Ġimgħa 48.

Kortisol

Fl-istudji miġbura flimkien ta’ Fażi 3 TMC278-C209 u TMC278-C215 ta’ pazjenti li ma ngħatawx trattament qabel, f’Ġimgħa 96, kien hemm tibdil medju globali mil-linja bażi fil-kortisol bażali

ta’ -19.1 (-30.85; -7.37) nmol/L fil-fergħa tal-istudju b’rilpivirine u ta’ -0.6 (-13.29; 12.17) nmol/L fil-fergħa tal-istudju b’efavirenz. F’Ġimgħa 96, it-tibdil medju mil-linja bażi fil-livelli ta’ kortisol stimulati bl-ACTH kien aktar baxx fil-fergħa tal-istudju b’rilpivirine (+18.4 ± 8.36 nmol/L) milli fil-fergħa b’efavirenz (+54.1 ± 7.24 nmol/L). Il-valuri medji għall-fergħa b’rilpivirine kemm għall-kortisol bażali kif ukoll għal dak stimulat bl-ACTH f’Ġimgħa 96, kienu fil-medda normali. Dan it-tibdil fil-parametri tas-sigurtà adrenali ma kellu l-ebda rilevanza klinika. Ma kien hemm l-ebda sinjal jew sintomu kliniku li jissuġġerixxi disfunzjoni adrenali jew gonadali fl-adulti.

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Parametri metaboliċi

Il-piż u l-livelli ta’ lipidi u glukożju fid-demm jistgħu jiżdiedu matul it-terapija antiretrovirali (ara sezzjoni 4.4).

Sindromu tal-Attivazzjoni mill-Ġdid Immuni

F’pazjenti infettati bl-HIV b’defiċjenza immuni severa fiż-żmien tal-bidu ta’ CART, tista’ sseħħ reazzjoni infjammatorja għal infezzjonijiet opportunistiċi asintomatiċi jew residwali. Disturbi awtoimmuni (bħall-marda ta’ Graves) ġew irrappurtati wkoll; madankollu, iż-żmien irrappurtat sal-bidu tagħhom hu iktar varjabbli, u dawn l-avvenimenti jistgħu jseħħu ħafna xhur wara l-bidu tat-trattament (ara sezzjoni 4.4).

Osteonekrożi

Kienu rrappurtati każijiet ta’ osteonekrożi, partikularment f’pazjenti li jkollhom fatturi ta’ riskju li huma magħrufa b’mod ġenerali, mard tal-HIV li jkun fi stadju avvanzat jew esponiment fit-tul għal CART. Il-frekwenza ta’ dan il-mard mhijiex magħrufa (ara sezzjoni 4.4).

Reazzjonijiet tal-ġilda severi

Reazzjonijiet tal-ġilda severi b’sintomi sistematiċi kienu rrappurtati matul l-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq ta’ emtricitabine/rilpivirine/tenofovir disoproxil fumarate, u kienu jinkludu raxx akkumpanjat minn deni, infafet, konġuntivite, anġjoedema, riżultati għoljin fit-testijiet tal-funzjoni tal-fwied, u/jew eosinofilja.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà ta’ emtricitabine u tenofovir alafenamide ġiet evalwata sa 48 ġimgħa fi studju kliniku open-label (GS-US-292-0106) f’50 pazjent pedjatriku infettati bl-HIV-1, li qatt ma ngħataw trattament fil-passat, u li kellhom minn 12 sa < 18-il sena. Dawn irċivew emtricitabine+tenofovir alafenamide flimkien ma’ elvitegravir+cobicistat bħala pillola kombinata ta’ doża fissa. F’dan l-istudju, il-profil tas-sigurtà f’pazjenti adolexxenti kien simili għal dak fl-adulti (ara sezzjoni 5.1).

L-evalwazzjoni tas-sigurtà ta’ rilpivirine hija bbażata fuq id-dejta minn Ġimgħa 48 minn studju wieħed b’fergħa waħda open-label (TMC278-C213) f’36 pazjent pedjatriku li kellhom minn 12 sa < 18-il sena u jiżnu mill-inqas 32 kg. L-ebda pazjent ma waqqaf rilpivirine minħabba reazzjonijiet avversi. L-ebda reazzjonijiet avversi ġodda ma kienu identifikati meta mqabbla ma’ dawk osservati fl-adulti. Il-maġġoranza tar-reazzjonijiet avversi kienu ta’ Grad 1 jew 2. Ir-reazzjonijiet avversi (ta’ kull grad) l-aktar frekwenti kienu wġigħ ta’ ras, depressjoni, ngħas u tqalligħ. L-ebda anormalitajiet fil-laboratorju ta’ Grad 3-4 għal AST/ALT jew reazzjonijiet avversi ta’ Grad 3-4 ta’ żieda fit-transaminase ma kienu rrappurtati (ara sezzjoni 5.1).

Popolazzjonijiet speċjali oħrajn

Pazjenti b’indeboliment renali

Is-sigurtà ta’ emtricitabine+tenofovir alafenamide ġiet evalwata sa 144 ġimgħa fi studju kliniku open-label (GS-US-292-0112) li fih 248 pazjent infettati bl-HIV-1 li jew qatt ma ngħataw trattament fil-passat (n = 6) jew li kienu b’soppressjoni virali (n = 242), b’indeboliment renali minn ħafif sa moderat (rata tal-filtrazzjoni glomerulari stmata bil-metodu Cockcroft-Gault [eGFRCG]:

30-69 mL/min), irċivew emtricitabine+tenofovir alafenamide flimkien ma’ elvitegravir+cobicistat bħala pillola kombinata ta’ doża fissa. Il-profil tas-sigurtà f’pazjenti b’indeboliment renali minn ħafif sa moderat kien simili għal dak f’pazjenti b’funzjoni normali renali (ara sezzjoni 5.1).

Pazjenti koinfettati bl-HIV u bl-HBV

Is-sigurtà ta’ emtricitabine+tenofovir alafenamide flimkien ma’ elvitegravir u cobicistat bħala pillola kombinata ta’ doża fissa (elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir alafenamide [E/C/F/TAF]) ġiet evalwata fi 72 pazjent koinfettati bl-HIV/HBV li kienu qed jirċievu trattament għall-HIV fi studju kliniku open-label (GS-US-292-1249), sa tul Ġimgħa 48, fejn il-pazjenti nqalbu minn kors antiretrovirali ieħor (li kien jinkludi TDF f’69 minn 72 pazjent) għal E/C/F/TAF. Ibbażat fuq din id- data limitata, il-profil tas-sigurtà ta’ emtricitabine+tenofovir alafenamide flimkien ma’ elvitegravir u cobicistat bħala pillola kombinata ta’ doża fissa, f’pazjenti b’koinfezzjoni bl-HIV/HBV, kien simili għal dak f’pazjenti b’monoinfezzjoni bl-HIV-1.

F’pazjenti koinfettati bil-virus tal-epatite B jew Ċ li ngħataw rilpivirine, l-inċidenza taż-żieda fl-enzimi epatiċi kienet ogħla milli f’pazjenti li ngħataw rilpivirine li ma kinux koinfettati. L-esponiment farmakokinetiku ta’ rilpivirine f’pazjenti koinfettati kien komparabbli ma’ dak f’pazjenti mingħajr koinfezzjoni.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali mniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Jekk iseħħ każ ta’ doża eċċessiva, il-pazjent għandu jiġi mmonitorjat għal sinjali ta’ tossiċità (ara sezzjoni 4.8), u jingħata trattament ta’ appoġġ normali kif meħtieġ, inkluż osservazzjoni tal-istat kliniku tal-pazjent u monitoraġġ tas-sinjali vitali u ECG (intervall QT).

Ma hemm l-ebda antidotu speċifiku għal doża eċċessiva b’Odefsey. Sa 30% tad-doża ta’ emtricitabine tista’ titneħħa bl-emodijaliżi. Tenofovir jitneħħa b’mod effiċjenti bl-emodijaliżi b’koeffiċjent ta’ tneħħija ta’ madwar 54%. Mhux magħruf jekk emtricitabine jew tenofovir jistgħux jitneħħew permezz ta’ dijaliżi peritoneali. Minħabba li rilpivirine huma marbut ħafna mal-proteini, huwa improbabbli li d-dijaliżi tirriżulta fi tneħħija sinifikanti tas-sustanza attiva.

L-għoti ta’ faħam attivat jista’ jintuża wkoll biex jgħin fit-tneħħija tal-rilpivirine hydrochloride li ma jkunx ġie assorbit.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1.Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Antivirali għal użu sistemiku; antivirali għat-trattament ta’ infezzjonijiet tal-HIV, kombinazzjonijiet, kodiċi ATC: J05AR19

Mekkaniżmu ta’ azzjoni u effetti farmakodinamiċi

Emtricitabine huwa impeditur ta’ nucleoside reverse transcriptase (NRTI, nucleoside reverse transcriptase inhibitor) u analogu ta’ 2’-deoxycytidine. Emtricitabine jiġi fosforilat permezz ta’ enzimi ċellulari biex jifforma emtricitabine triphosphate. Emtricitabine triphosphate jimpedixxi b’mod kompetittiv ir-reverse transcriptase (RT) tal-HIV-1, li jirriżulta f’terminazzjoni tal-katina tad-deoxyribonucleic acid (DNA). Emtricitabine għandu attività kontra HIV-1, HIV-2, u HBV.

Rilpivirine huwa NNRTI tad-diarylpyrimidine tal-HIV-1. L-attività ta’ rilpivirine hija medjata permezz ta’ inibizzjoni mhux kompetittiva ta’ HIV-1 RT. Rilpivirine ma jimpedixxix il-polymerases α u β tad-DNA ċellulari u l-polymerase γ tad-DNA mitkondrijali tal-bniedem.

Tenofovir alafenamide hu impeditur ta’ nucleotide reverse transcriptase inhibitor (NtRTI) u prodrug ta’ tenofovir (2’-deoxyadenosine monophosphate analogue). Minħabba ż-żieda tal-istabbiltà fil-plażma u l-attivazzjoni intraċellulari permezz ta’ idrolisi minn cathepsin A, tenofovir alafenamide hu aktar effiċjenti minn tenofovir disoproxil fumarate fl-ammont ta’ tenofovir fiċ-ċelluli mononukleari fid-demm periferali (PBMCs, peripheral blood mononuclear cells) (li jinkludu limfoċiti u ċelluli HIV oħrajn) u fil-makrofaġi. Tenofovir intraċellulari jiġi fosforilat sussegwentement għall-metabolit attiv tenofovir diphosphate. Tenofovir diphosphate jimpedixxi l-HIV RT, li jirriżulta f’terminazzjoni tal-katina tad-DNA. Tenofovir għandu attività kontra HIV-1, HIV-2, u HBV.

Attività antivirali in vitro

Il-kombinazzjonijiet ta’ emtricitabine, rilpivirine, u tenofovir alafenamide ma kinux antagonistiċi u wrew effetti sinerġistiċi ma’ xulxin f’assaġġi tal-attività antivirali kombinati ta’ kolturi ta’ ċelluli.

L-attività antivirali ta’ emtricitabine kontra iżolati tal-laboratorju u kliniċi ta’ HIV-1 ġiet evalwata f’razez ta’ ċelluli limfoblastojde, ir-razza ta’ ċelluli MAGI CCR5, u PBMCs. Il-figuri tal-50% konċentrazzjoni effettiva (EC50) għal emtricitabine kienu fil-medda ta’ 0.0013 sa 0.64 µM. Emtricitabine wera attività antivirali fil-koltura taċ-ċelluli kontra s-sottotipi ta’ HIV-1 A, B, Ċ, D, E, F, u G (il-figuri ta’ EC50 kienu jvarjaw minn 0.007 sa 0.075 µM) u ntweriet attività kontra HIV-2 (il-figuri ta’ EC50 kienu jvarjaw minn 0.007 sa 1.5 µM).

L-attività ta’ rilpivirine kontra razez fil-laboratorju ta’ HIV-1 tat-tip selvaġġ f’razza ta’ ċelluli T infettata b’mod akut b’valur medjan ta’ EC50 għal HIV-1/IIIB ta’ 0.73 nM (0.27 ng/mL). Rilpivirine wera wkoll attività antivirali kontra firxa wiesgħa ta’ iżolati primarji tal-grupp tal-HIV-1 M (sottotip A, B, C, D, F, G, H) b’valuri EC50 li jvarjaw minn 0.07 sa 1.01 nM (0.03 sa 0.37 ng/mL), iżolati primarji tal-grupp O b’valuri EC50 li jvarjaw minn 2.88 sa 8.45 nM (1.06 sa 3.10 ng/mL), u

wera attività in vitro limitata kontra l-HIV-2 b’valuri EC50 li jvarjaw minn 2,510 sa 10,830 nM (920 sa 3,970 ng/mL).

L-attività antivirali ta’ tenofovir alafenamide kontra iżolati tal-laboratorju u kliniċi ta’ HIV-1

sottotip B ġiet evalwata f’razza ta’ ċelluli limfoblastojdi, PBMCs, ċelluli monoċiti/makrofagi primarji u CD4+-T limfoċiti. Il-figuri ta’ EC50 għal tenofovir alafenamide kienu fil-medda ta’ 2.0 sa 14.7 nM. Tenofovir alafenamide wera attività antivirali fil-koltura taċ-ċelluli kontra l-gruppi kollha ta’ HIV-1 (M, N, O), li jinkludu sottotipi A, B, Ċ, D, E, F u G. (il-figuri ta’ EC50 kienu jvarjaw minn 0.10 sa 12.0 nM) u wera attività kontra HIV-2 (il-figuri ta’ EC50 kienu jvarjaw minn 0.91 sa 2.63 nM).

Reżistenza

B’kunsiderazzjoni tad-dejta in vitro disponibbli u d-dejta ġġenerata f’pazjenti li qatt ma ngħataw trattament fil-passat, il-mutazzjonijiet li ġejjin assoċjati mar-reżistenza fl-HIV-1 RT, meta preżenti fil-linja bażi, jistgħu jaffettwaw l-attività ta’ Odefsey: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L u l-kombinazzjoni ta’ L100I u K103N.

Impatt negattiv mill-mutazzjonijiet ta’ NNRTI minbarra dawk elenkati hawn fuq (eż., mutazzjonijiet K103N jew L100I bħala mutazzjonijiet uniċi) ma jistax jiġi eskluż, għaliex dan ma ġiex studjat in vivo f’numru biżżejjed ta’ pazjenti.

Bħal fil-każ ta’ prodotti mediċinali antiretrovirali oħra, l-ittestjar għar-reżistenza u/jew id-dejta storika dwar ir-reżistenza għandhom jiggwidaw l-użu ta’ Odefsey (ara sezzjoni 4.4).

In vitro

Suxxettibilità mnaqqsa għal emtricitabine hi assoċjata ma’ mutazzjonijiet M184V/I fl-HIV-1 RT.

Razez reżistenti għal rilpivirine kienu magħżula f’koltura taċ-ċelluli li tibda mill-HIV-1 tat-tip selvaġġ ta’ oriġini u sottotipi differenti kif ukoll l-HIV-1 reżistenti għall-NNRTI. Is-sostituzzjonijiet tal-amino acids osservati l-aktar komunement li rriżultaw kienu jinkludu: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C, u M230I.

Iżolati ta’ HIV-1 b’suxxettibilità mnaqqsa għal tenofovir alafenamide jesprimu mutazzjoni K65R f’HIV-1 RT; barra minn hekk, mutazzjoni K70E f’HIV-1 RT ġiet osservata b’mod temporanju.

Pazjenti adulti li qatt ma ngħataw trattament fil-passat

F’analiżi miġbura fiĠimgħa 144 ta’ pazjenti li qatt ma ngħataw antiretrovirali fil -passat li rċivew elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir alafenamide (E/C/F/TAF) fl-istudji ta’ Fażi 3 GS-US-292-0104 u GS-US-292-0111, l-iżvilupp ta’ mutazzjoni assoċjata mar-reżistenza primarja

waħda jew iktar kienu osservati f’iżolati tal-HIV-1 minn 12 minn 866 (1.4%) pazjent ittrattati b’E/C/F/TAF. Fost dawn it-12-il iżolat tal-HIV-1, il-mutazzjonijiet li ħarġu kienu M184V/I (n = 11) u K65R/N (n = 2) f’RT u T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) u N155H (n = 2) f’integrase.

Fl-analiżi miġbura f’Ġimgħa 96 għal pazjenti li rċivew emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate (FTC/TDF) + rilpivirine hydrochloride fl-istudji kliniċi ta’ Fażi 3 TMC278-C209 u TMC278-C215, l-iżolati tal-HIV-1 minn 43 pazjenti kellhom sostituzzjoni tal-amino acids assoċjata mar-reżistenza għal NNRTI (n = 39) jew NRTI (n = 41). Il-mutazzjonijiet assoċjati mar-reżistenza għal NNRTI li żviluppaw l-aktar komunement kienu: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y u F227C. Il-preżenza ta’ V90I u V189I fil-linja bażi ma affettwatx ir-rispons. Tnejn u ħamsin fil-mija tal-iżolati tal-HIV-1 b’reżistenza emerġenti fil-fergħa tal-istudju b’rilpivirine żvilluppaw mutazzjonijiet fl-istess ħin ta’ NNRTI u NRTI, l-aktar frekwentament E138K u M184V. Il-mutazzjonijiet assoċjati mar-reżistenza għal NRTI li żviluppaw fi 3 iżolati tal-pazjent jew iktar kienu: K65R, K70E, M184V/I u K219E.

Matul Ġimgħa 96, inqas pazjenti fil-fergħa tal-istudju b’rilpivirine b’ammont virali fil-linja bażi ≤ 100,000 kopja/mL kellhom sostituzzjonijiet assoċjati mar-reżistenza u/jew reżistenza fenotipika

emerġenti għal rilpivirine: (7/288) minn pazjenti b’ammont virali fil-linja bażi > 100,000 kopja/mL (30/262).

F’pazjenti b’soppressjoni virali

Pazjent wieħed b’reżistenza emerġenti (M184M/I) ġie identifikat fi studju kliniku dwar pazjenti b’soppressjoni virali li qalbu minn kors li kien fih emtricitabine+tenofovir disoproxil fumarate għal E/C/F/TAF f’pillola kombinata ta’ doża fissa (FDC) (GS-US-292-0109, n = 959).

Matul Ġimgħa 48, f’pazjenti li qalbu għal Odefsey minn emtricitabine/rilpivirine/tenofovir disoproxil fumarate (FTC/RPV/TDF) jew efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate (EFV/FTC/TDF) (Studji GS-US-366-1216 u GS-US-366-1160; n = 754), ma ġiet osservata l-ebda mutazzjoni assoċjata mar-reżistenza. Mill-pazjenti ttrattati b’Odefsey fl-Istudju GS-US-366-1216 li kellhom evidenza storika tas-sostituzzjoni K103N assoċjata ma’ NNRTI, 9 minn 10 pazjenti żammew soppressjoni virali matul 48 ġimgħa u wieħed waqaf qabel Ġimgħa 48 b’HIV-1 RNA < 50 kopja/mL.

Pazjenti koinfettati b’HIV u HBV

Fi studju kliniku ta’ pazjenti bl-HIV b’soppressjoni virali koinfettati b’epatite B kronika, li rċevew E/C/F/TAF, għal 48 ġimgħa (GS-US-292-1249, n = 72), 2 pazjenti kkwalifikaw għall-analiżi tar- reżistenza. F’dawn iż-żewġ pazjenti, ma ġewx identifikati sostituzzjonijiet ta’ aċidi amminiċi assoċjati ma’ reżistenza għal xi wieħed mill-komponenti ta’ E/C/F/TAF f’HIV-1 jew HBV.

Reżistenza inkroċjata

Viruses reżistenti għal emtricitabine bis-sostituzzjoni M184V/I kellhom reżistenza inkroċjata għal lamivudine, iżda żammew is-sensittività għal didanosine, stavudine, tenofovir, u zidovudine.

Fi grupp ta’ 67 razza fil-laboratorju rikombinati ta’ HIV-1 b’mutazzjoni waħda assoċjata mar-reżistenza f’pożizzjonijiet RT assoċjati mar-reżistenza NNRTI, l-uniċi mutazzjonijiet assoċjati mar-reżistenza uniċi assoċjati ma’ telf għas-suxxettibbiltà għal rilpivirine kienu K101P u Y181V/I. Is-sostituzzjoni K103N waħedha ma rriżultatx fi tnaqqis tas-suxxettibbiltà għal rilpivirine, iżda l-kombinazzjoni ta’ K103N u L100I irriżultat f’suxxettibbiltà mnaqqsa b’7 darbiet għal rilpivirine. Fi studju ieħor, is-sostituzzjoni Y188L irriżultat f’suxxettibbiltà mnaqqsa għal rilpivirine b’9 darbiet għal iżolati kliniċi u b’6 darbiet għal mutanti direzzjonati lejn is-sit.

F’pazjenti li ngħataw rilpivirine hydrochloride flimkien ma’ FTC/TDF fi studji ta’ Fażi 3 (dejta miġbura flimkien ta’ TMC278-C209 u TMC278-C215), il-maġġoranza tal-iżolati tal-HIV-1 b’reżistenza fenotipika emerġenti għal rilpivirine kellhom reżistenza inkroċjata għal mill-inqas NNRTI wieħed ieħor (28/31).

Is-sostituzzjoni K65R kif ukoll K70E jirriżultaw f’suxxettibilità mnaqqsa għal abacavir, didanosine, lamivudine, emtricitabine, u tenofovir, iżda jżommu s-sensittività għal zidovudine.

Dejta klinika

L-effikaċja klinika ta’ Odefsey kienet stabbilita minn studji mwettqa b’emtricitabine+tenofovir alafenamide meta mogħtija ma’ elvitegravir+cobicistat bħala pillola E/C/F/TAF FDC, minn studji mwettqa b’rilpivirine meta mogħtija ma’ FTC/TDF bħala komponenti individwali jew bħala pillola FTC/RPV/TDF FDC, u minn studji mwettqa b’Odefsey.

Korsijiet li jinkludu emtricitabine+tenofovir alafenamide

Pazjenti adulti infettati bl-HIV-1 li qatt ma ngħataw trattament fil-passat u b’soppressjoni virali

Fl-Istudju GS-US-292-0104 u l-Istudju GS-US-292-0111, pazjenti ngħataw jew E/C/F/TAF (n = 866) jew elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate (E/C/F/TDF) (n = 867) darba kuljum, it-tnejn mogħtija bħala pilloli FDC.

L-età medja kienet ta’ 36 sena (medda 18-76), 85% kienu rġiel, 57% kienu Bojod, 25% kienu Suwed, u 10% kienu Asjatiċi. Il-medja tal-HIV-1 RNA fil-plażma fil-linja bażi kienet ta’ 4.5 log10 kopji/mL (medda 1.3-7.0) u 23% tal-pazjenti kellhom ammont virali fil-linja bażi ta’ > 100,000 kopja/mL. Il-medja tal-għadd ta’ ċelluli CD4+ fil-linja bażi kienet ta’ 427 ċellula/mm3 (medda 0-1,360) u 13% kellhom għadd ta’ ċelluli CD4+ ta’ < 200 ċellula/mm3.

Fl-Istudji GS-US-292-0104 and GS-US-292-0111, il-grupp ta’ E/C/F/TAF wera superjorità statistika meta kiseb HIV-1 RNA < 50 kopja/mL meta mqabbel ma’ E/C/F/TDF f’Ġimgħa 144. Id-differenza fil-perċentwali kienet ta’ 4.2% (95% CI: 0.6% sa 7.8%). Ir-riżultati miġbura tat-trattament wara 48 u 144 ġimgħa qed jintwerew f’Tabella 3.

Fl-Istudju GS-US-292-0109, l-effikaċja u s-sigurtà li wieħed jaqleb minn jew EFV/FTC/TDF, FTC/TDF flimkien ma’ atazanavir (imsaħħaħ jew minn cobicistat jew ritonavir), jew E/C/F/TDF għal pillola E/C/F/TAF FDC ġew evalwati fi studju li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, open-label, ta’ adulti b’soppressjoni virali infettati bl-HIV-1 (HIV-1 RNA < 50 kopja/mL) (n = 959 li qalbu għal E/C/F/TAF, n = 477 li baqgħu fil-kors tal-linja bażi [SBR, Stayed on Baseline Regimen]). Il-pazjenti kellhom età medja ta’ 41 sena (medda 21-77), 89% kienu rġiel, 67% kienu Bojod u 19% kienu Suwed. L-għadd medju ta’ ċelluli CD4+ fil-linja bażi kien ta’ 697 ċelluli/mm3 (medda 79-1,951).

Fl-Istudju GS-US-292-0109, il-qlib minn kors ibbażat fuq tenofovir disoproxil fumarate għal E/C/F/TAF kien superjuri fiż-żamma ta’ HIV-1 RNA ta’ < 50 kopja/mL meta mqabbel ma’ li wieħed baqa’ fuq il-kors tal-linja bażi. Ir-riżultati miġbura tat-trattament wara 48 ġimgħa qed jintwerew f’Tabella 3.

Tabella 3: Riżultati viroloġiċi ta’ Studji GS-US-292-0104 u GS-US-292-0111 f’Ġimgħat 48 u 144a, u GS-US-292-0109 f’Ġimgħa 48a

 

Adulti li qatt ma ngħataw trattament fil-passat

Adulti b’soppressjoni virali

 

fl-Istudji GS-US-292-0104 u GS-US-292-0111b

fl-Istudju GS-US-292-0109

 

Ġimgħa 48

Ġimgħa 144

Ġimgħa 48

 

E/C/F/TAF

E/C/F/TDF

E/C/F/TAF

E/C/F/TDF

E/C/F/TAF

Kors tal-linja

 

(n = 866)

(n = 867)

(n = 866)

(n = 867)

(n = 959)

bażi (n = 477)

HIV-1 RNA

92%

90%

84%

80%

97%

93%

< 50 kopja/mL

 

 

 

 

 

 

Differenza

2.0% (95% CI:

4.2% (95% CI:

4.1% (95% CI:

fit-trattament

-0.7% sa 4.7%)

0.6% sa 7.8%)

1.6% sa 6.7%, p < 0.001c)

HIV-1 RNA

4%

4%

5%

4%

1%

1%

≥ 50 kopja/mLd

 

 

 

 

 

 

L-ebda dejta

4%

6%

11%

16%

2%

6%

viroloġika fl-intervall

 

 

 

 

 

 

ta’ żmien ta’

 

 

 

 

 

 

 

Adulti li qatt ma ngħataw trattament fil-passat

Adulti b’soppressjoni virali

 

fl-Istudji GS-US-292-0104 u GS-US-292-0111b

fl-Istudju GS-US-292-0109

 

Ġimgħa 48

Ġimgħa 144

Ġimgħa 48

 

E/C/F/TAF

E/C/F/TDF

E/C/F/TAF

E/C/F/TDF

E/C/F/TAF

Kors tal-linja

 

(n = 866)

(n = 867)

(n = 866)

(n = 867)

(n = 959) bażi (n = 477)

Ġimgħa 48 jew 144

 

 

 

 

 

 

Il-mediċina

1%

2%

1%

3%

1%

1%

tal-istudju twaqqfet

 

 

 

 

 

 

minħabba AE jewe

 

 

 

 

 

 

Il-mediċina

2%

4%

9%

11%

1%

4%

tal-istudju twaqqfet

 

 

 

 

 

 

minħabba raġunijiet

 

 

 

 

 

 

oħrajn u l-aħħar

 

 

 

 

 

 

HIV-1 RNA

 

 

 

 

 

 

< 50 kopja/mL

 

 

 

 

 

 

disponibblif

 

 

 

 

 

 

Dejta nieqsa matul

1%

< 1%

1%

1%

0%

<1%

l-intervall ta’ żmien

 

 

 

 

 

 

iżda fuq il-mediċina

 

 

 

 

 

 

tal-istudju

 

 

 

 

 

 

HIV-1 RNA

84%

84%

81%

76%

 

 

< 20 kopja/mL

 

 

 

 

 

 

Differenza

0.4% (95% CI:

5.4% (95% CI:

 

 

fit-trattament

-3.0% sa 3.8%)

1.5% sa 9.2%)

 

 

Proporzjon (%) ta’

 

 

 

 

 

 

pazjenti b’HIV-1 RNA

 

 

 

 

 

 

ta’ < 50 kopja/mL

 

 

 

 

 

 

skont il-kors ta’

 

 

 

 

 

 

trattament fil-passatd

 

 

 

 

 

 

EFV/FTC/TDF

 

 

 

 

96%

90%

FTC/TDF flimkien

 

 

 

 

97%

92%

ma’ atazanavir

 

 

 

 

 

 

imsaħħaħ

 

 

 

 

 

 

E/C/F/TDF

 

 

 

 

98%

97%

a.L-intervall ta’ żmien tal-Ġimgħa 48 kien bejn Jum 294 u 377 (inklużiv); l-intervall ta’ żmien tal-Ġimgħa 144 kien bejn Jum 966 u 1049 (inklużiv).

bFiż-żewġ studji, il-pazjenti ġew stratifikati skont HIV-1 RNA fil-linja bażi (≤ 100,000 kopja/mL, > 100,000 kopja/mL sa ≤ 400,000 kopja/mL, jew > 400,000 kopja/mL), skont l-għadd ta’ ċelluli CD4+ (< 50 ċellula/μL, 50-199 ċellula/μL, jew ≥ 200 ċellula/μL), u skont ir-reġjun (US jew ex US).

ċIl-valur p għat-test tas-superjorità li jqabbel il-perċentwali tas-suċċess viroloġiku kien mit-test CMH (Cochran-Mantel-Haenszel) stratifikat skont il-kors ta’ trattament minn qabel (EFV/FTC/TDF, FTC/TDF flimkien ma’

atazanavir imsaħħaħ, jew E/C/F/TDF).

dJinkludi pazjenti li kellhom ≥ 50 kopja/mL fl-intervall ta’ żmien ta’ Ġimgħa 48 jew 144; pazjenti li waqfu kmieni minħabba nuqqas jew telf ta’ effikaċja; pazjenti li waqfu għal raġunijiet li mhumiex avveniment avvers (AE, adverse event), mewt jew nuqqas jew telf ta’ effikaċja u li meta waqfu kellhom valur virali ta’ ≥ 50 kopja/mL.

eJinkludi pazjenti li waqfu minħabba AE jew mewt fi kwalunkwe punt ta’ żmien minn Jum 1 sal-intervall ta’ żmien jekk dan irriżulta fl-ebda dejta viroloġika meta kienu fuq it-trattament matul l-intervall ta’ żmien speċifikat.

fJinkludi individwi li waqfu għal raġunijiet li mhumiex AE, mewt jew nuqqas jew telf ta’ effikaċja; eż., irtiraw il-kunsens, nuqqas ta’ follow-up, eċċ.

Fl-Istudji GS-US-292-0104 and GS-US-292-0111, ir-rata tas-suċċess viroloġiku kienet simili fis-sottogruppi tal-pazjenti (l-età, is-sess, ir-razza, l-HIV-1 RNA fil-linja bażi, jew għadd ta’ ċelluli CD4+ fil-linja bażi).

Il-medja taż-żieda mil-linja bażi fl-għadd ta’ ċelluli CD4+ kienet ta’ 230 ċellula/mm3 f’pazjenti ttrattati bi E/C/F/TAF u 211 ċellula/mm3 f’pazjenti ttrattati b’E/C/F/TDF (p = 0.024) f’Ġimgħa 48 u 326 ċellula/mm3 f’pazjenti ttrattati b’E/C/F/TAF u 305 ċelluli/mm3 f’pazjenti ttrattati b’E/C/F/TDF (p = 0.06) f’Ġimgħa 144.

Korsijiet li jinkludu rilpivirine

Pazjenti adulti infettati bl-HIV-1 li qatt ma ngħataw trattament fil-passat

L-effikaċja ta’ rilpivirine hija bbażata fuq l-analiżi tad-dejta ta’ 96 ġimgħa minn żewġ studji kkontrollati, li fihom il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali u double-blind f’pazjenti li qatt ma ngħataw trattament fil-passat (TMC278-C209 u s-subsett ta’ emtricitabine+tenofovir disoproxil fumarate ta’ TMC278-C215).

Fl-analiżi miġbura flimkien għal TMC278-C209 u TMC278-C215 ta’ 1096 pazjenti li ngħataw kors fl-isfond (BR, background regimen) ta’ FTC/TDF, il-karatteristiċi demografiċi u fil-linja bażi kienu bbilanċjati bejn il-fergħat tal-istudju b’rilpivirine u efavirenz (EFV). L-età medjana kienet ta’ 36 sena, 78% kienu rġiel u 62% kienu Bojod u 24% kienu Suwed/Afro-Amerikani. Il-medjan ta’ HIV-1 RNA fil-plażma kienet ta’ 5 log10 kopji/mL u il-medjan tal-għadd ta’ ċelluli CD4+ kien ta’ 255 ċellula/mm3.

Ir-rispons globali u analiżi tas-sottogrupp tar-rispons viroloġiku (< 50 HIV-1 RNA kopji/mL) kemm f’Ġimgħa 48 kif ukoll Ġimgħa 96, u falliment viroloġiku skont l-ammont virali fil-linja bażi (dejta miġbura miż-żewġ studji kliniċi ta’ Fażi 3, TMC278-C209 u TMC278-C215, għal pazjenti li ngħataw il-BR FTC/TDF), huma ppreżentati fit-Tabella 4.

Tabella 4: Ir-riżultati viroloġiċi tat-trattament li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali tal-Istudji TMC278-C209 u TMC278-C215 (dejta miġbura għal pazjenti li ngħataw rilpivirine hydrochloride jew efavirenz flimkien ma’ FTC/TDF) f’Ġimgħa 48 (primarja) u Ġimgħa 96

 

RPV + FTC/TDF

EFV + FTC/TDF

RPV + FTC/TDF

EFV + FTC/TDF

 

(n = 550)

(n = 546)

(n = 550)

(n = 546)

 

Ġimgħa 48

 

Ġimgħa 96

Rispons globali

83.5% (459/550)

82.4%

(450/546)

76.9% (423/550)

77.3% (422/546)

(HIV-1 RNA

 

 

 

 

 

< 50 kopja/mL

 

 

 

 

 

(TLOVRa))b

 

 

 

 

 

Skont l-ammont virali fil-linja bażi (kopji/mL)

 

 

 

≤ 100,000

89.6% (258/288)

84.8% (217/256)

83.7% (241/288)

80.8% (206/255)

> 100,000

76.7% (201/262)

80.3%

(233/290)

69.5% (182/262)

74.2% (216/291)

Ebda rispons

 

 

 

 

 

Falliment

9.5% (52/550)

4.2%

(23/546)

11.5% (63/550)ċ

5.1% (28/546)d

viroloġiku

 

 

 

 

 

(il-pazjenti kollha)

 

 

 

 

 

Skont l-ammont virali fil-linja bażi (kopji/mL)

 

 

 

≤ 100,000

4.2% (12/288)

2.3% (6/256)

5.9% (17/288)

2.4% (6/255)

> 100,000

15.3% (40/262)

5.9%

(17/290)

17.6% (46/262)

7.6% (22/291)

Mewt

0.2% (1/546)

0.7% (4/546)

Imwaqqaf

2.2% (12/550)

7.1%

(39/546)

3.6% (20/550)

8.1% (44/546)

minħabba

 

 

 

 

 

avveniment avvers

 

 

 

 

 

(AE)

 

 

 

 

 

Imwaqqaf għal

4.9% (27/550)

6.0%

(33/546)

8% (44/550)

8.8% (48/546)

raġuni minbarra

 

 

 

 

 

AEe

 

 

 

 

 

EFV = efavirenz; RPV = rilpivirine

a

ITT TLOVR = Intention to treat time to loss of virologic response (Ħin ta’ nuqqas ta’ rispons viroloġiku tal-popolazzjoni

 

b’intenzjoni li jiġu kkurati).

b

Id-differenza tar-rata ta’ rispons f’Ġimgħa 48 hija 1% (95% intervall ta’ kunfidenza-3% sa 6%) bl-użu ta’

 

approssimazzjoni normali.

ċ

Kien hemm 17-il falliment viroloġiku ġdid bejn l-analiżi primarja ta’ Ġimgħa 48 u Ġimgħa 96 (6 pazjenti b’ammont

 

virali fil-linja bażi ta’ ≤ 100,000 kopja/mL u 11-il pazjent b’ammont virali fil-linja bażi ta’ > 100,000 kopja/mL). Kien

 

hemm ukoll klassifikazzjonijiet mill-ġdid fl-analiżi primarja tal-Ġimgħa 48 bl-aktar waħda komuni li kienet

 

klassifikazzjoni mill-ġdid minn falliment viroloġiku għal twaqqif għal raġunijiet minbarra AE.

dKien hemm 10 falliment viroloġiċi ġodda bejn l-analiżi primarja ta’ Ġimgħa 48 u Ġimgħa 96 (3 pazjenti b’ammont virali fil-linja bażi ta’ ≤ 100,000 kopja/mL u 7 pazjenti b’ammont virali fil-linja bażi ta’ > 100,000 kopja/mL). Kien hemm ukoll klassifikazzjonijiet mill-ġdid fl-analiżi primarja tal-Ġimgħa 48 bl-aktar waħda komuni li kienet klassifikazzjoni mill-ġdid minn falliment viroloġiku għal twaqqif għal raġunijiet minbarra AE.

eeż., nuqqas ta’ follow up, nuqqas ta’ konformità, irtirar tal-kunsens.

FTC/TDF + rilpivirine hydrochloride ma kienx inferjuri fil-kisba ta’ HIV-1 RNA < 50 kopja/mL meta mqabbel ma’ FTC/TDF+efavirenz.

Kors ta’ Odefsey

Pazjenti adulti infettati bl-HIV-1 b’soppressjoni virali

Fl-Istudju GS-US-366-1216, l-effikaċja u s-sigurtà tal-qlib minn FTC/RPV/TDF għal Odefsey kienu evalwati fi studju li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, double-blind ta’ adulti infettati bl-HIV-1 b’soppressjoni virali. Il-pazjenti kellhom età medja ta’ 45 sena (medda 23-72), 90% kienu rġiel, 75% kienu Bojod, u 19% kienu Suwed. Il-medja tal-għadd ta’ ċelluli CD4+ fil-linja bażi kienet ta’ 709 ċelluli/mm3 (medda 104-2,527).

Fl-Istudju GS-US-366-1160, l-effikaċja u s-sigurtà tal-qlib minn EFV/FTC/TDF għal Odefsey kienu evalwati fi studju li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, double-blind ta’ adulti infettati bl-HIV-1 b’soppressjoni virali. Il-pazjenti kellhom età medja ta’ 48 sena (medda 19-76), 87% kienu rġiel, 67% kienu Bojod, u 27% kienu Suwed. Il-medja tal-għadd ta’ ċelluli CD4+ fil-linja bażi kienet ta’ 700 ċellula/mm3 (medda 140-1,862).

Ir-riżultati tat-trattament tal-Istudji GS-US-366-1216 u GS-US-366-1160 huma ppreżentati f’Tabella 5.

Tabella 5: Riżultati viroloġiċi ta’ Studji GS-US-366-1216 u GS-US-366-1160 f’Ġimgħa 48a

 

GS-US-366-1216

GS-US-366-1160

 

Odefsey

FTC/RPV/TDF

Odefsey

EFV/FTC/TDF

 

(n = 316)

(n = 313)b

(n = 438)

(n = 437)

HIV-1 RNA

94%

94%

90%

92%

< 50 kopja/mLċ

 

 

 

 

Differenza

-0.3% (95% CI: -4.2% sa 3.7%)

-2.0% (95% CI: -5.9% sa 1.8%)

fit-trattament

 

 

 

 

HIV-1 RNA

1%

0%

1%

1%

≥ 50 kopja/mLċ

 

 

 

 

L-ebda dejta

6%

6%

9%

7%

viroloġika

 

 

 

 

fl-intervall ta’

 

 

 

 

żmien ta’

 

 

 

 

Ġimgħa 48

 

 

 

 

Il-mediċina

2%

1%

3%

1%

tal-istudju

 

 

 

 

twaqqfet

 

 

 

 

minħabba AE jew

 

 

 

 

mewt u l-aħħar

 

 

 

 

HIV-1 RNA

 

 

 

 

disponibbli ta’

 

 

 

 

< 50 kopja/mL

 

 

 

 

Il-mediċina

4%

4%

5%

5%

tal-istudju

 

 

 

 

twaqqfet

 

 

 

 

minħabba

 

 

 

 

raġunijiet oħrajn u

 

 

 

 

l-aħħar

 

 

 

 

HIV-1 RNA

 

 

 

 

disponibbli ta’

 

 

 

 

< 50 kopja/mLd

 

 

 

 

Dejta nieqsa matul

< 1%

1%

1%

1%

l-intervall ta’

 

 

 

 

żmien iżda fuq

 

 

 

 

il-mediċina

 

 

 

 

tal-istudju

 

 

 

 

 

 

 

 

a L-intervall ta’ żmien ta’ Ġimgħa 48 kien bejn Jum 295 u 378 (inklużiv).

bPazjent wieħed li ma kienx fuq FTC/RPV/TDF qabel ma ġie eżaminat ġie eskluż mill-analiżi.

ċJinkludi pazjenti li kellhom ≥ 50 kopja/mL fl-intervall ta’ żmien ta’ Ġimgħa 48; pazjenti li waqfu kmieni minħabba nuqqas jew telf ta’ effikaċja; pazjenti li waqfu għal raġunijiet li mhumiex nuqqas jew telf ta’ effikaċja u li meta waqfu kellhom valur virali ta’ ≥ 50 kopja/mL.

dJinkludi pazjenti li waqfu għal raġunijiet li mhumiex AE, mewt jew nuqqas jew telf ta’ effikaċja; eż., irtiraw il-kunsens, ma baqgħux jiġu segwiti, eċċ.

F’Ġimgħa 48, il-qlib għal Odefsey ma kienx inferjuri fiż-żamma ta’ HIV-1 RNA < 50 kopja/mL meta mqabbel ma’ pazjenti li baqgħu fuq FTC/RPV/TDF jew fuq EFV/FTC/TDF fl-istudji rispettivi.

Fl-Istudju GS-US-366-1216, il-bidla medja mil-linja bażi fl-għadd ta’ ċelluli CD4+ f’Ġimgħa 48 kienet ta’ 9 ċelluli/mm3 f’pazjenti li qalbu għal Odefsey u ta’ -1 ċellula/mm3 f’dawk li baqgħu fuq FTC/RPV/TDF. Fl-Istudju GS-US-366-1160, il-bidla medja mil-linja bażi fl-għadd ta’ ċelluli CD4+ f’Ġimgħa 48 kienet ta’ 23 ċellula/mm3 f’pazjenti li qalbu għal Odefsey u ta’ 12-il ċellula/mm3 f’dawk li baqgħu fuq EFV/FTC/TDF.

Pazjenti infettati bl-HIV-1 b’indeboliment renali ħafif sa moderat

Fl-Istudju GS-US-292-0112, l-effikaċja u s-sigurtà ta’ pillola E/C/F/TAF FDC ġew evalwati fi studju kliniku open-label ta’ 242 pazjent infettati bl-HIV-1 b’soppressjoni virali u b’indeboliment renali ħafif sa moderat (eGFRCG: 30-69 mL/min).

L-età medja kienet ta’ 58 sena (medda 24-82), bi 63 pazjent (26%) li kellhom ≥ 65 sena. Disa’ u sebgħin fil-mija kienu rġiel, 63% kienu Bojod, 18% kienu Suwed, u 14% kienu Asjatiċi. Ħamsa u tletin fil-mija tal-pazjenti kienu fuq kors ta’ trattament li ma kienx jinkludi tenofovir disoproxil fumarate. L-eGFRCG medjan fil-linja bażi kien ta’ 56 mL/min, u 33% tal-pazjenti kellhom eGFRCG minn 30 sa 49 mL/min. L-għadd medju ta’ ċelluli CD4+ fil-linja bażi kien ta’ 664 ċellula/mm3 (medda ta’ 126-1,813).

F’Ġimgħa 144, 83.1% (197/237 pazjent) żammew HIV-1 RNA ta’ < 50 kopja/mL wara li qalbu għal pillola E/C/F/TAF FDC.

Pazjenti koinfettati b’HIV u HBV

Fl-Istudju open-label GS-US-292-1249, l-effikaċja u s-sigurtà ta’ E/C/F/TAF, kienu evalwati f’pazjenti adulti koinfettati b’HIV-1 u epatite B kronika. Disgħa u sittin mit-72 pazjent kienu fuq terapija antiretrovirali preċedenti li kienet tinkludi TDF. Fil-bidu tat-trattament b’E/C/F/TAF, it-

72 pazjent kienu ilhom b’soppressjoni tal-HIV (RNA ta’ HIV-1 < 50 kopja/mL) għal mill-inqas 6 xhur bi jew mingħajr soppressjoni tad-DNA ta’ HBV u kellhom funzjoni tal-fwied ikkumpensata. L-età medja kienet ta’ 50 sena (firxa ta’ 28-67), 92% tal-pazjenti kienu rġiel, 69% kienu Bojod, 18% kienu Suwed, u 10% kienu Asjatiċi. L-għadd medju ta’ ċelluli CD4+ fil-linja bażi kien ta’ 636 ċellula/mm3 (firxa ta’ 263-1498). Sitta u tmenin fil-mija tal-pazjenti (62/72) kellhom soppressjoni ta’ HBV (DNA ta’ HBV < 29 IU/mL) u 42% (30/72) kienu pożittivi għal HBeAg fil-linja bażi.

Mill-pazjenti li kienu pożittivi għal HBeAg fil-linja bażi, 1/30 (3.3%) kisbu serokonverżjoni għal anti- HBe f’Ġimgħa 48. Mill-pazjenti li kienu pożittivi għal HBsAg fil-linja bażi, 3/70 (4.3%) kisbu serokonverżjoni għal anti-HBs f’Ġimgħa 48.

F’Ġimgħa 48, 92% tal-pazjenti (66/72) żammew RNA ta’ HIV-1 < 50 kopja/mL wara li qalbu għal E/C/F/TAF. Il-bidla medja mil-linja bażi fl-għadd ta’ ċelluli CD4+ f’Ġimgħa 48 kienet

ta’ -2 ċelluli/mm3. Tnejn u disgħin fil-mija (66/72 pazjent) kellhom DNA ta’ HBV < 29 IU/mL bl-użu ta’ analiżi ta’ nieqsa = falliment f’Ġimgħa 48. Mit-62 pazjent b’soppressjoni ta’ HBV fil-linja bażi, 59 baqgħu soppressi u 3 kellhom data nieqsa. Mill-10 pazjenti li ma kellhomx soppressjoni ta’ HBV fil- linja bażi (DNA ta’ HBV ≥ 29 IU/mL), 7 saru soppressi, 2 kellhom DNA ta’ HBV li baqgħet tiġi osservata, u 1 kellu data nieqsa. Normalizzazzjoni ta’ alanine aminotransferase (ALT) inkisbet f’40% (4/10) tal-individwi b’ALT ogħla mil-limitu ta’ fuq tan-normal (ULN - upper limit of normal) fil-linja bażi.

Hemm data klinika limitata dwar l-użu ta’ E/C/F/TAF f’pazjenti koinfettati b’HIV/HBV li qatt ma ħadu trattament qabel.

Tibdil fil-kejl tad-densità minerali tal-għadam

Fi studji f’pazjenti li qatt ma ngħataw trattament fil-passat, E/C/F/TAF ġie assoċjat ma’ tnaqqis iżgħar fid-densità minerali tal-għadam (BMD, bone mineral density) meta mqabbel ma’ E/C/F/TDF matul 144 ġimgħa ta’ trattament kif imkejjel permezz ta’ analiżi dual energy X ray absorptiometry (DXA) tal-ġenbejn (bidla medja: −0.8% vs −3.4%, p < 0.001) u tas-sinsla lumbari (bidla medja: −0.9% vs −3.0%, p < 0.001).

Titjib żgħir fil-BMD ġie osservat 48 ġimgħa wara li l-pazjenti qalbu għal E/C/F/TAF meta mqabbla ma’ dawk li żammew il-kors li kien fih tenofovir disoproxil fumarate.

Fi studji b’Odefsey f’pazjenti adulti b’soppressjoni virali, żidiet fil-BMD ġew osservati 48 ġimgħa wara li l-pazjenti qalbu għal Odefsey meta mqabbla mat-tibdil żgħir f’dawk li żammew FTC/RPV/TDF jew EFV/FTC/TDF fil-ġenbejn (bidla medja ta’ 1.0% għal Odefsey kontra -0.2% għal FTC/RPV/TDF, p<0.001; 1.3% għal Odefsey kontra -0.1% għal EFV/FTC/TDF, p<0.001) u s-sinsla (bidla medja ta’ 1.6% għal Odefsey kontra 0.1% għal FTC/RPV/TDF, p<0.001; 1.6% għal Odefsey kontra -0.1 għal EFV/FTC/TDF; p<0.001).

Tibdil fil-kejl tal-funzjoni renali

Fi studji f’pazjenti li qatt ma ngħataw trattament fil-passat, E/C/F/TAF ġie assoċjat ma’ impatt iżgħar fuq parametri tas-sigurtà renali (kif imkejla wara 144 ġimgħa ta’ trattament mill-eGFRCG u l-proporzjon ta’ proteina fl-awrina mal-kreatinina [UPCR, urine protein to creatinine ratio] u wara

96 ġimgħa ta’ trattament mill-proporzjon ta’ albumina fl-awrina mal-kreatinina [UACR, urine albumin to creatinine ratio]) meta mqabbel ma’ E/C/F/TDF. Wara 144 ġimgħa ta’ trattament, l-ebda individwu ma waqqaf E/C/F/TAF minħabba avveniment avvers fil-kliewi li żviluppa minħabba t-trattament meta mqabbel ma’ 12-il individwu li waqqfu E/C/F/TDF (p < 0.001). Fi studji f’pazjenti adulti b’soppressjoni virali, matul 48 ġimgħa ta’ kura kien hemm tnaqqis fil-proteinurja (UPCR u UACR) f’pazjenti li rċivew Odefsey meta mqabbla mat-tibdil żgħir jew iż-żidiet mil-linja bażi f’pazjenti li baqgħu fuq FTC/RPV/TDF jew EFV/FTC/TDF. Ara wkoll sezzjoni 4.4.

Popolazzjoni pedjatrika

Kors ta’ emtricitabine+tenofovir alafenamide

Fi Studju GS-US-292-0106, l-effikaċja, is-sigurtà u l-farmakokinetika ta’ pillola E/C/F/TAF FDC ġew evalwati fi studju open-label f’50 adolexxent infettati bl-HIV-1, li qatt ma ngħataw trattament fil-passat. Il-pazjenti kellhom età medja ta’ 15-il sena (medda 12 sa 17-il sena), kienu 56% nisa, 12% Asjatiċi, u 88% Suwed. Fil-linja bażi, il-medjan ta’ HIV-1 RNA fil-plażma kien ta’ 4.7 log10 kopji/mL, il-medjan tal-għadd ta’ ċelluli CD4+ kien ta’ 456 ċellula/mm3 (medda: 95 sa 1,110), u l-medjan ta’ ċelluli CD4+% kien 23% (medda ta’ 7-45). Globalment, 22% kellhom HIV-1 RNA fil-plażma fil-linja bażi ta’ > 100,000 kopja/mL.

Wara 48 ġimgħa, 92% (46/50) kisbu HIV-1 RNA < 50 kopja/mL, simili għal rati ta’ rispons fl-istudji ta’ adulti infettati bl-HIV-1 li qatt ma ngħataw trattament fil-passat. Ma ġiet osservata l-ebda reżistenza emerġenti għal E/C/F/TAF sa Ġimgħa 48.

Korsi li jinkludi rilpivirine

Il-farmakokinetika, is-sigurtà, it-tollerabilità u l-effikaċja ta’ rilpivirine 25 mg darba kuljum, flimkien ma’ BR magħżul mill-investigatur li fih żewġ NRTI, kienu evalwati fl-Istudju TMC278-C213, studju ta’ Fażi 2 open-label b’fergħa waħda f’pazjenti pedjatriċi infettati bl-HIV-1 li qatt ma ngħataw antiretrovirali fil-passat, li kellhom 12 sa < 18 sena u jiżnu mill-inqas 32 kg. Id-dewmien medjan tal-esponiment għall-pazjenti kien ta’ 63.5 ġimgħa.

Is-sitta u tletin pazjent kellhom età medjana ta’ 14.5 sena u kienu 55.6% nisa, 88.9% Suwed, u 11.1% Asjatiċi Il-medjan ta’ HIV-1 RNA fil-plażma fil-linja bażi kien ta’ 4.8 log10 kopji/mL, u l-medjan tal-għadd ta’ ċelluli CD4+ fil-linja bażi kien ta’ 414 ċellula/mm3. Il-proporzjon (%) ta’ pazjenti

b’HIV-1 RNA ta’ < 50 kopja/mL f’Ġimgħa 48 (TLOVR) kien 72.2% (26/36). Il-kombinazzjoni ta’ NRTIs użati l-aktar frekwentament flimkien ma’ rilpivirine kienet FTC/TDF (24 individwu [66.7%]).

Il-proporzjon ta’ individwi b’rispons kien ogħla f’individwi b’ammont virali fil-linja bażi ≤ 100,000 kopja/mL (78.6%, 22/28) mqabbel ma’ dawk b’ammont virali fil-linja bażi

> 100,000 kopja/mL (50.0%, 4/8). Il-proporzjon ta’ fallimenti viroloġiċi kien 22.2% (8/36).

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini ddiferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji b’Odefsey f’wieħed jew iktar kategoriji aktar tal-popolazzjoni pedjatrika fit-trattament ta’ infezzjoni umana bl-HIV-1 (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2.Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Odefsey: L-esponimenti għal emtricitabine u tenofovir alafenamide kienu bijoekwivalenti meta jiġu mqabbla Odefsey 200/25/25 mg pillola miksija b’rita waħda ma’ pillola kombinata ta’ doża fissa ta’ elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir alafenamide (150/150/200/10 mg) wara għoti ta’ doża waħda lil individwi b’saħħithom (n = 82) li jkunu kielu. L-esponimenti għal rilpivirine kienu bijoekwivalenti meta jiġu mqabbla Odefsey 200/25/25 mg ma’ rilpivirine (bħala hydrochloride) 25 mg pillola miksija b’rita waħda wara għoti ta’ doża waħda lil individwi b’saħħithom (n = 95) li jkunu kielu.

Emtricitabine jiġi assorbit malajr u b’mod estensiv wara l-għoti orali, b’konċentrazzjonijiet massimi fil-plażma li jseħħu bejn siegħa u sagħtejn wara d-doża. Wara l-għoti orali ta’ dożi multipli ta’ emtricitabine lil 20 individwu infettati bl-HIV-1, l-erja (medja ± SD) taħt il-kurva konċentrazzjoni- żmien tal-plażma fuq intervall ta’ dożaġġ ta’ 24 siegħa (AUC) kienet ta’ 10.0 ± 3.1 μg•h/mL. Il-medja tal-konċentrazzjoni minima fil-plażma fl-istat fiss 24 siegħa wara d-doża kienet daqs jew akbar mill-medja in vitro tal-valur IC90 għall-attività kontra l-HIV-1. Il-bijodisponibbiltà assoluta ta’ emtricitabine minn 200 mg pilloli ibsin kienet stmata li hija 93%. L-esponiment sistemiku ta’ emtricitabine ma ġiex affettwat meta emtricitabine ingħata mal-ikel.

Wara l-għoti orali, il-konċentrazzjoni massima fil-plażma ta’ rilpivirine inkisbet b’mod ġenerali fi żmien 4 sa 5 sigħat. Il-bijodisponibbiltà assoluta ta’ rilpivirine mhijiex magħrufa. Fir-rigward tal-kundizzjonijiet fi stat sajjem, l-għoti ta’ Odefsey lil individwi adulti b’saħħithom mal-ikel irriżulta f’żieda fl-esponiment ta’ rilpivirine (AUC) b’13-72%.

Tenofovir alafenamide jiġi assorbit malajr wara l-għoti orali, b’konċentrazzjonijiet massimi fil-plażma li jseħħu bejn 15 u 45 minuta wara d-doża. Fir-rigward tal-kundizzjonijiet fi stat sajjem, l-għoti ta’ Odefsey lil individwi adulti b’saħħithom mal-ikel irriżulta f’żieda fl-esponiment ta’ tenofovir alafenamide (AUC) b’45-53%.

Huwa rakkomandat li Odefsey jingħata mal-ikel.

Distribuzzjoni

It-twaħħil in vitro ta’ emtricitabine ma’ proteini tal-plażma umana kien ta’ < 4% u indipendenti mill-konċentrazzjoni fil-medda ta’ 0.02-200 μg/mL.

It-twaħħil in vitro ta’ rilpivirine mal-proteini tal-plażma umana huwa madwar 99.7%, primarjament mal-albumina.

It-twaħħil in vitro ta’ tenofovir ma’ proteini tal-plażma umana hu ta’ < 0.7% u hu indipendenti mill-konċentrazzjoni fuq il-medda ta’ 0.01-25 μg/mL. It-twaħħil ex vivo ta’ tenofovir alafenamide ma’ proteini tal-plażma umana fil-kampjuni miġbura waqt l-istudji kliniċi kien ta’ madwar 80%.

Bijotrasformazzjoni

Il-bijotrasformazzjoni ta’ emtricitabine tinkludi l-ossidazzjoni tat-thiol moiety biex tifforma 3’-sulphoxide diastereomers (madwar 9% tad-doża) u l-konjugazzjoni ma’ glucuronic acid biex tifforma 2’-O-glucuronide (madwar 4% tad-doża). Emtricitabine ma inibixxiex il-metaboliżmu tal-mediċina in vitro medjat minn kwalunkwe mill-isoformi CYP umani ewlenin fil-bijotrasformazzjoni tal-mediċina. Barra minn hekk, emtricitabine ma inibixxiex uridine-5’-diphosphoglucuronyl transferase (UGT), l-enzima responsabbli għall-glukuronidazzjoni.

Esperimenti in vitro jindikaw li rilpivirine hydrochloride jgħaddi minn metaboliżmu ossidattiv primarjament permezz tas-sistema ta’ CYP3A.

Il-metaboliżmu hu passaġġ maġġuri tal-eliminazzjoni għal tenofovir alafenamide fil-bnedmin, li jammonta għal > 80% ta’ doża orali. Studji in vitro wrew li tenofovir alafenamide jiġi metabolizzat għal tenofovir (metabolit maġġuri) minn cathepsin A f’PBMCs (li jinkludu limfoċiti u ċelluli HIV oħrajn fil-mira) u makrofaġi; u minn carboxylesterase-1 fl-epatoċiti. In vivo, tenofovir alafenamide jiġi idrolizzat fiċ-ċelluli biex jifforma tenofovir (metabolit maġġuri), li jiġi fosforilat għall-metabolit attiv tenofovir diphosphate. Fi studji kliniċi fuq il-bniedem, doża orali ta’ 10 mg ta’ tenofovir alafenamide mogħtija ma’ emtricitabine, cobicistat u elvitegravir, irriżultat f’konċentrazzjonijiet ta’ tenofovir diphosphate ta’ > 4 darbiet ogħla f’PBMCs u konċentrazzjonijiet > 90% iktar baxxi ta’ tenofovir fil-plażma, meta mqabbla ma’ doża orali ta’ 245 mg ta’ tenofovir disoproxil (bħala fumarate) (mogħti ma’ emtricitabine, cobicistat u elvitegravir).

In vitro, tenofovir alafenamide ma jiġix metabolizzat minn CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, jew CYP2D6. Tenofovir alafenamide jiġi metabolizzat minimament minn CYP3A4. Meta ngħata flimkien mal-CYP3A inducer probe moderat efavirenz, l-esponiment ta’ tenofovir alafenamide ma ġiex affettwat b’mod sinifikanti. Wara l-għoti ta’ tenofovir alafenamide, ir-radjuattività [14C] fil-plażma wriet profil dipendenti fuq il-ħin, b’tenofovir alafenamide bħala l-ispeċi l-aktar abbundanti fil-ftit sigħat inizjali, u uric acid fil-perjodu li kien fadal.

Eliminazzjoni

Emtricitabine jiġi eliminat prinċipalment mill-kliewi bl-irkupru komplet tad-doża fl-awrina (madwar 86%) u fl-ippurgar (madwar 14%). Tlettax fil-mija tad-doża ta’ emtricitabine ġiet irkuprata fl-awrina bħala tliet metaboliti. It-tneħħija sistemika ta’ emtricitabine kienet fil-medja ta’ 307 mL/min. Wara l-għoti orali, il-ħalf-life tat-tneħħija ta’ emtricitabine kienet ta’ madwar 10 sigħat.

Il-half-life terminali tat-tneħħija ta’ rilpivirine hija ta’ madwar 45 siegħa. Wara l-għoti mill-ħalq ta’ doża unika ta’ [14C]--rilpivirine, bħala medja 85% u 6.1% tar-radjuattivittà tista’ tiġi rkuprata fl-ippurgar u fl-awrina, rispettivament. Fl-ippurgar, rilpivirine mhux mibdul ammonta għal madwar 25% tad-doża mogħtija. Ġew osservati biss traċċi żgħar ta’ rilpivirine mhux mibdul (< 1% tad-doża) fl-awrina.

It-tneħħija mill-kliewi ta’ tenofovir alafenamide intatt, hu passaġġ minuri b’< 1% tad-doża li tiġi eliminata fl-awrina. Tenofovir alafenamide jiġi eliminat primarjament wara metaboliżmu għal tenofovir. Tenofovir jiġi eliminat mill-kliewi kemm permezz ta’ filtrazzjoni glomerulari kif ukoll tnixxija tubulari attiva.

Farmakokinetika f’popolazzjonijiet speċjali

Età, sess u etniċità

L-ebda differenzi farmakokinetiċi klinikament rilevanti minħabba l-età, sess jew etniċità ma ġew identifikati għal emtricitabine, rilpivirine jew tenofovir alafenamide.

Popolazzjoni pedjatrika

Il-farmakokinetika ta’ rilpivirine f’pazjenti pedjatriċi infettati bl-HIV-1 li qatt ma ngħataw antiretrovirali fil-passat li għandhom 12 sa < 18 sena li ngħataw rilpivirine 25 mg darba kuljum kienet

paragunabbli ma’ dik f’adulti infettati bl-HIV-1 li qatt ma ngħataw trattament fil-passat li ngħataw rilpivirine 25 mg darba kuljum. Ma kien hemm l-ebda impatt tal-piż tal-ġisem fuq il-farmakokinetika ta’ rilpivirine f’pazjenti pedjatriċi fl-Istudju C213 (33 sa 93 kg), u dan kien simili għal dak osservat fl-adulti. Il-farmakokinetika ta’ rilpivirine f’pazjenti pedjatriċi ta’ < 12-il sena qed tiġi investigata.

Esponimenti ta’ emtricitabine u tenofovir alafenamide mogħtija ma’ elvitegravir u cobicistat li nkisbu f’24 pazjent pedjatriku li kellhom minn 12 sa < 18-il sena kienu simili għal esponimenti li nkisbu f’adulti li qatt ma ngħataw trattament fil-passat (Tabella 6).

Tabella 6: Il-farmakokinetika ta’ emtricitabine u tenofovir alafenamide f’adolexxenti u adulti li qatt ma ngħataw antiretrovirali fil-passat

 

Adolexxenti

 

 

Adulti

 

 

Emtricitabine +tenofovir alafenamide

Emtricitabine +tenofovir alafenamide

 

 

 

 

 

 

 

 

FTCa

TAFb

TFVb

FTCa

TAFċ

TFVċ

AUCtau (ng•h/mL)

14,424.4 (23.9)

242.8 (57.8)

275.8 (18.4)

11,714.1 (16.6)

206.4 (71.8)

292.6 (27.4)

Cmax (ng/mL)

2,265.0 (22.5)

121.7 (46.2)

14.6 (20.0)

2,056.3 (20.2)

162.2 (51.1)

15.2 (26.1)

Ctau (ng/mL)

102.4 (38.9)b

N/A

10.0 (19.6)

95.2 (46.7)

N/A

10.6 (28.5)

FTC = emtricitabine; TAF = tenofovir alafenamide; TFV = tenofovir, N/A = mhux applikabbli Id-dejta hi ppreżentata bħala medja (%CV).

a n = 24 adolexxenti (GS-US-292-0106); n = 19 adulti (GS-US-292-0102)

bn = 23 adolexxenti (GS-US-292-0106, analiżi PK tal-popolazzjoni)

ċn = 539 (TAF) jew 841 (TFV) adulti (GS-US-292-0111 u GS-US-292-0104, analiżi PK tal-popolazzjoni)

Indeboliment renali

Emtricitabine jiġi eliminat prinċipalment bit-tneħħija mill-kliewi u l-esponiment għal emtricitabine jiżdid f’pazjenti b’indeboliment renali. Il-medja tal-esponiment sistemiku ta’ emtricitabine kienet ogħla f’pazjenti b’indeboliment renali sever (CrCl < 30 mL/min) (33.7 µgh/ml) milli f’individwi b’funzjoni normali renali (11.8 µgh/mL).

Il-farmakokinetika ta’ rilpivirine ma ġietx studjata f’pazjenti b’insuffiċjenza renali. L-eliminazzjoni mill-kliewi ta’ rilpivirine hija negliġibbli. F’pazjenti b’indeboliment renali sever jew mard renali tal-aħħar stadju, il-konċentrazzjonijiet fil-plażma jistgħu jiżdiedu minħabba bidla fl-assorbiment, id-distribuzzjoni u/jew il-metaboliżmu tal-mediċina wara disfunzjoni renali. Billi rilpivirine jeħel ħafna mal-proteini tal-plażma, mhux mistenni li se jitneħħa b’mod sinifikanti permezz ta’ emodijaliżi jew dijaliżi peritoneali (ara sezzjoni 4.9).

L-ebda differenzi klinikament rilevanti fil-farmakokinetika ta’ tenofovir alafenamide, jew tenofovir ma ġew osservati bejn individwi b’saħħithom u individwi b’indeboliment renali sever (CrCl stmata minn 15 sa < 30 mL/min) fl-istudji ta’ elvitegravir imsaħħaħ b’cobicistat jew ta’ tenofovir alafenamide, rispettivament.

Indeboliment epatiku

Il-farmakokinetika ta’ emtricitabine ma ġietx studjata f’pazjenti b’livelli differenti ta’ insuffiċjenza epatika; madankollu, emtricitabine ma jiġix metabolizzat b’mod sinifikanti mill-enzimi tal-fwied, u għalhekk l-impatt ta’ indeboliment epatiku għandu jkun limitat.

Rilpivirine hydrochloride jiġi metabolizzat u eliminat prinċipalment mill-fwied. Fi studju li qabbel 8 pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif (Child-Pugh Klassi A) ma’ 8 kontrolli mqabbla u 8 pazjenti

b’indeboliment epatiku moderat (Child-Pugh Klassi B) ma’ 8 kontrolli mqabbla, l-esponiment ta’ dożi multipli ta’ rilpivirine kien 47% ogħla f’pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif u 5% ogħla f’pazjenti b’indeboliment epatiku moderat. Madankollu, ma jistax jiġi eskluż li l-esponiment farmakoloġikament attiv, mhux marbut ta’ rilpivirine jiżdied b’mod sinifikanti f’indeboliment moderat. Rilpivirine ma ġiex studjat f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever (Child-Pugh Klassi Ċ) (ara sezzjoni 4.2).

Tibdil klinikament rilevanti fil-farmakokinetika ta’ tenofovir alafenamide jew tal-metabolit tiegħu tenofovir ma ġiex osservat f’pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif jew moderat. F’pazjenti

b’indeboliment epatiku sever, il-konċentrazzjonijiet totali fil-plażma ta’ tenofovir alafenamide u tenofovir huma aktar baxxi minn dawk osservati f’individwi b’funzjoni tal-fwied normali. Meta kkoreġuti għall-irbit mal-proteini, il-konċentrazzjonijiet ta’ tenofovir alafenamide mhux marbut (ħieles) fil-plażma f’indeboliment epatiku sever u funzjoni tal-fwied normali huma simili.

Infezzjoni bil-virus tal-epatite B u/jew b’epatite Ċ ukoll

Il-farmakokinetika ta’ emtricitabine, rilpvirine u tenofovir alafenamide ma ġietx evalwata b’mod sħiħ f’pazjenti koinfettati bil-virus tal-epatite B u/jew Ċ.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku dwar emtricitabine ibbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni, riskju ta’ kanċer, effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva u l-iżvilupp, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

Tagħrif mhux kliniku dwar rilpivirine hydrochloride ibbażat fuq studji ta’ sigurtà farmakoloġika, dispożizzjoni tal-mediċina, effett tossiku fuq il-ġeni, riskju ta’ kanċer, effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva u l-iżvilupp, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin. Tossiċità tal-fwied assoċjata mal-induzzjoni ta’ enzimi tal-fwied kienet osservata f’annimali gerriema. Fil-klieb kienu osservati effetti jixbhu l-kolestasi.

Studji dwar il-karċinoġeniċità b’rilpivirine fil-ġrieden u l-firien żvelaw potenzjal tumoriġeniku speċifiku għal dawn l-ispeċi, iżda dan ma għandu l-ebda rilevanza għall-bnedmin.

Studji mhux kliniċi ta’ tenofovir alafenamide fil-firien u l-klieb żvelaw l-għadam u l-kliewi bħala l-organi fil-mira primarji tat-tossiċità. It-tossiċità fl-għadam kienet osservata bħala tnaqqis fid-densità minerali tal-għadam fil-firien u l-klieb f’esponimenti ta’ tenofovir mill-inqas erba’ darbiet akbar minn dawk mistennija wara l-għoti ta’ Odefsey. Infiltrazzjoni minimali ta’ istjoċiti kienet preżenti fl-għajnejn tal-klieb f’esponimenti ta’ tenofovir alafenamide u tenofovir ta’ madwar 4 u 17-il darba ikbar, rispettivament, minn dawn mistennija wara l-għoti ta’ Odefsey.

Tenofovir alafenamide ma kienx mutaġeniku jew klastoġeniku f’assaġġi ta’ ġenotossiċità konvenzjonali.

Minħabba li hemm esponiment aktar baxx ta’ tenofovir fil-firien u l-ġrieden wara l-għoti ta’ tenofovir alafenamide meta mqabbel ma’ tenofovir disoproxil fumarate, studji dwar il-karċinoġeniċità u studju li sar fil-perjodi ta’ qabel u wara t-twelid fuq il-firien, saru biss b’tenofovir disoproxil fumarate. Studji konvenzjonali ta’ riskju ta’ kanċer u effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva u l-iżvilupp, ma juru l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin. Studji dwar it-tossiċità fis-sistema riproduttiva fil-firien u l-fniek ma wrew l-ebda effetti fuq it-tgħammir, fertilità, tqala jew fuq xi parametru tal-fetu. Madankollu, tenofovir disoproxil fumarate naqqas l-indiċi tal-vijabilità u l-piż tal-frieħ fi studju dwar it-tossiċità li sar qabel u wara t-twelid f’dożi li kienu tossiċi għall-omm.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Il-qalba tal-pillola

Croscarmellose sodium

Lactose (bħala monohydrate)

Magnesium stearate

Microcrystalline cellulose

Polysorbate 20

Povidone

Kisja tar-rita

Macrogol

Polyvinyl alcohol

Talc

Titanium dioxide (E171)

Iron oxide black (E172)

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Sentejn

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Żomm fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mill-umdità. Żomm il-flixkun magħluq sewwa.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Flixkun ta’ densità għolja tal-polyethylene (HDPE) b’kamin sħiħ tal- polypropylene, b’għatu li ma jinfetaħx mit-tfal, infurrat b’rita tal-fojl tal-aluminju attivat b’induzzjoni, li fih 30 pillola miksija b’rita. Kull flixkun fih desikkant tas-silica gel u kojl tal-polyester.

Id-daqsijiet tal-pakketti li ġejjin huma disponibbli: kartun ta’ barra li fihom flixkun wieħed ta’ 30 pillola miksija b’rita u kartun ta’ barra li fihom 90 (3 fliexken ta’ 30) pillola miksija b’rita.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/16/1112/001

EU/1/16/1112/002

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 21 Ġunju 2016

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

{XX/SSSS}

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini: http://www.ema.europa.eu.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati