Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ofev (nintedanib) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L01XE

Updated on site: 08-Oct-2017

Isem tal-MediċinaOfev
Kodiċi ATCL01XE
Sustanzanintedanib
ManifatturBoehringer Ingelheim International GmbH

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Ofev 100 mg kapsuli rotob

Ofev 150 mg kapsuli rotob

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kapsula waħda fiha 100 mg ta' nintedanib (bħala esilate)

Kapsula waħda fiha 150 mg ta' nintedanib (bħala esilate)

Eċċipjent(i) b’effett magħruf:

Kull kapsula fiha 1.2 mg ta' soya lecithin.

Kull kapsula fiha 1.8 mg ta' soya lecithin.

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Kapsula ratba (kapsula).

Ofev 100 mg kapsuli rotob huma kapsuli tal-ġelatina ratba ta' kulur lewn il-ħawħ, opaki, oblungi, stampati fuq naħa waħda bl-iswed bis-simbolu tal-kumpanija Boehringer Ingelheim u n-numru “100”. Ofev 150 mg kapsuli rotob huma kapsuli tal-ġelatina ratba ta' kulur kannella, opaki, oblungi, stampati fuq naħa waħda bl-iswed bis-simbolu tal-kumpanija Boehringer Ingelheim u n-numru “150”.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Ofev huwa indikat fl-adulti għall-kura tal-Fibrożi Pulmonarja Idjopatika (IPF).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura b'Ofev għandha tinbeda minn tobba esperjenzati fid-dijanjosi u l-kura tal-IPF.

Pożoloġija

Id-doża rakkomandata hi ta' 150 mg ta' nintedanib darbtejn kuljum mogħtija f'intervall ta' madwar 12-il siegħa.

Id-doża ta' 100 mg darbtejn kuljum hi rrakkomandata biss biex tintuża f'pazjenti li ma jittollerawx id-doża ta' 150 mg darbtejn kuljum.

Jekk tinqabeż doża, l-għoti għandu jitkompla fil-ħin li jkun imiss tad-doża rrakkomandata. Jekk tinqabeż doża, il-pazjent ma għandux jingħata doża oħra. M'għandhiex tingħata doża akbar mid-doża massima rakkomandata ta' kuljum ta' 300 mg.

Aġġustamenti fid-doża

Minbarra l-kura għas-sintomi jekk applikabbli, l-immaniġġjar tar-reazzjonijiet avversi ta' Ofev (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8) jista' jinkludi t-tnaqqis tad-doża u t-twaqqif temporanju sakemm ir-reazzjoni

avversa speċifika tkun ittaffiet għal livelli li jippermettu l-kontinwazzjoni tat-terapija. Il-kura b'Ofev tista' titkompla b'doża sħiħa (150 mg darbtejn kuljum) jew doża mnaqqsa (100 mg darbtejn kuljum). Jekk pazjent ma jittollerax 100 mg darbtejn kuljum, il-kura b'Ofev għandha titwaqqaf.

Fil-każ ta' interruzzjonijiet minħabba żidiet f'aspartate aminotransferase (AST) jew alanine aminotransferase (ALT) > 3x il-limitu ta' fuq tan-normal (ULN), meta t-transaminases jerġgħu lura għall-valuri tal-linja bażi, il-kura b'Ofev tista' titkompla bid-doża mnaqqsa (100 mg darbtejn kuljum) li wara tista' tiġi miżjuda għad-doża sħiħa (150 mg darbtejn kuljum) (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8).

Popolazzjonijiet speċjali

Pazjenti anzjani (≥ 65 sena)

L-ebda differenzi globali fis-sigurtà u l-effikaċja ma ġew osservati f'pazjenti anzjani. L-ebda aġġustament a-priori fid-doża mhu meħtieġ fuq il-bażi tal-età tal-pazjent. Pazjenti li jkollhom 75 sena huma aktar probabbli li jkunu jeħtieġu tnaqqis fid-doża biex jimmaniġġjaw l-effetti avversi (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment tal-kliewi

Inqas minn 1% ta' doża waħda ta' nintedanib tiġi eliminata mill-kliewi (ara sezzjoni 5.2). Aġġustament fid-doża tal-bidu f'pazjenti b'indeboliment minn ħafif sa moderat tal-kliewi mhuwiex meħtieġ. Is- sigurtà, l-effikaċja, u l-farmakokinetika ta' nintedanib ma ġewx studjati f'pazjenti b'indeboliment sever tal-kliewi (tneħħija tal-krejatinina ta' <30 mL/min).

Indeboliment tal-fwied

Nintedanib jiġi eliminat b'mod predominanti permezz ta' tneħħija mill-bila/ippurgar (> 90%). L-esponiment żdied f'pazjenti b'indeboliment tal-fwied (Child Pugh A, Child Pugh B; ara sezzjoni 5.2). F’pazjenti b’indeboliment ħafif tal-fwied (Child Pugh A), id-doża rakkomandata ta’

Ofev hija 100 mg darbtejn kuljum b’intervall ta’ 12-il siegħa bejniethom. F’pazjenti b’indeboliment ħafif tal-fwied (Child Pugh A), għandha tiġi kkunsidrata l-interruzzjoni jew it-twaqqif tal-kura għall- immaniġġjar ta’ reazzjonijiet avversi. Is-sigurtà u l-effikaċja ta' nintedanib ma ġewx investigati f'pazjenti b'indeboliment tal-fwied ikklassifikat bħala Child Pugh B u Ċ. Il-kura ta' pazjenti b'indeboliment moderat tal-fwied (Child Pugh B) u sever (Child Pugh Ċ) b'Ofev mhijiex rakkomandata (ara sezzjoni 5.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Ofev fit-tfal minn etá ta’ 0-18-il sena għadhom ma ġewx determinati s’issa. M’hemm l-ebda data disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Ovef hu għal użu orali.Il-kapsuli għandhom jittieħdu mal-ikel, jinbelgħu sħaħ mal-ilma, u ma jridux jintmagħdu jew jitfarrku.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għal nintedanib, karawett jew sojja, jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis-sezzjoni 6.1.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Disturbi gastrointestinali

Dijarea

Fil-provi INPULSIS (ara sezzjoni 5.1), id-dijarea kienet ir-reazzjoni avversa gastrointestinali rrappurtata l-aktar komuni f'62.4% kontra 18.4% tal-pazjenti kkurati b'Ofev u plaċebo, rispettivament (ara sezzjoni 4.8). Fil-maġġoranza tal-pazjenti, ir-reazzjoni avversa kienet ta' intensità minn ħafifa sa moderata u seħħet fl-ewwel 3 xhur tal-kura. Id-dijarea wasslet għal tnaqqis fid-doża f'10.7% tal- pazjenti u għal twaqqif ta' nintedanib f'4.4% tal-pazjenti.

Id-dijarea għandha tiġi kkurata malli jfeġġu s-sinjali b'idratazzjoni adegwata u bi prodotti mediċinali kontra d-dijarea, eż. loperamide, u tista' tkun teħtieġ interruzzjoni. Il-kura b'Ofev tista' titkompla f'doża mnaqqsa (100 mg darbtejn kuljum) jew fid-doża sħiħa (150 mg darbtejn kuljum). Fil-każ li d-dijarea severa tippersisti minkejja l-kura sintomatika, it-terapija b'Ofev għandha titwaqqaf.

Nawseja u rimettar

Nawseja u rimettar kienu reazzjonijiet avversi gastrointestinali li ġew irrappurtati ta' spiss (ara sezzjoni 4.8). Fil-maġġoranza tal-pazjenti bin-nawseja u r-rimettar, l-avveniment kien ta' intensità minn ħafifa għal moderata. In-nawseja wasslet għal twaqqif ta' nintedanib fi 2.0% tal-pazjenti. Ir- rimettar wassal għal twaqqif f'0.8% tal-pazjenti.

Jekk is-sintomi jippersistu minkejja l-kura ta' appoġġ xierqa (inkluż kura antiemetika), jista' jkun meħtieġ tnaqqis fid-doża jew twaqqif tal-kura. Il-kura tista' titkompla b'doża mnaqqsa (100 mg darbtejn kuljum) jew b'doża sħiħa (150 mg darbtejn kuljum). Fil-każ li s-sintomi severi jippersistu, it- terapija b'Ofev għandha titwaqqaf.

Funzjoni tal-fwied

Is-sigurtà u l-effikaċja ta' Ofev ma ġewx studjati f'pazjenti b'indeboliment moderat (Child Pugh B) jew sever (Child Pugh Ċ) tal-fwied. Għalhekk il-kura b'Ofev mhijiex rakkomandata f'pazjenti bħal dawn (ara sezzjoni 4.2). Fuq il-bażi ta' żieda fl-esponiment, ir-riskju ta' avvenimenti avversi jista' jiżdied f'pazjenti b'indeboliment tal-fwied ħafif (Child Pugh A). Pazjenti b’indeboliment ħafif tal-fwied (Child Pugh A) għandhom jiġu kkurati b’doża mnaqqsa ta’ Ofev (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

L-għoti ta' nintedanib ġie assoċjat ma' żieda fl-enzimi tal-fwied (ALT, AST, alkaline phosphatase (ALKP), gamma-glutamyl-transferase (GGT)) b'riskju potenzjalment ogħla għal pazjenti nisa. Iż- żidiet fit-transaminases kienu riversibbli mat-tnaqqis fid-doża jew wara interruzzjoni. L-għoti ta' nintedanib kien assoċjat ukoll ma' żidiet fil-bilirubina u ħsara fil-fwied ikkawżata mill-mediċina. Il- livelli ta' transaminase tal-fwied u bilirubina għandhom jiġu investigati qabel ma tinbeda l-kura b'Ofev, u perjodikament wara dan (eż. matul kull żjara tal-pazjent) jew kif indikat klinikament. Jekk jitkejlu żidiet fit-transaminases (AST jew ALT) > 3x ULN, huwa rrakkomandat tnaqqis fid-doża jew interruzzjoni tat-terapija b'Ofev u l-pazjent għandu jiġi mmonitorjat mill-qrib. Meta t-transaminases jerġgħu lura għall-valuri tal-linja bażi, il-kura b'Ofev tista' titkompla bid-doża sħiħa (150 mg darbtejn kuljum) jew introdotta mill-ġdid b'doża mnaqqsa (100 mg darbtejn kuljum) li wara tista' tiġi miżjuda għad-doża sħiħa (ara sezzjoni 4.2). Jekk kwalunkwe żieda fit-testijiet tal-fwied tkun assoċjata ma' sinjali kliniċi jew sintomi ta' ħsara fil-fwied, eż. suffejra, il-kura b'Ofev għandha titwaqqaf b'mod permanenti. Kawżi alternattivi ta' żidiet fl-enzimi tal-fwied għandhom jiġu investigati.

Emorraġija

L-inibizzjoni tar-riċetturi tal-fatturi tat-tkabbir endoteljali (VEGFR) tista' tiġi assoċjata ma' riskju akbar ta' ħruġ ta’ demm. Fil-provi INPULSIS b'Ofev, il-frekwenza ta' pazjenti li esperjenzaw fsada mill-AEs kienet ftit ogħla fil-parti tal-istudju b'Ofev (10.3%) mill-parti tal-istudju bi plaċebo (7.8%). Epistassi mhux serja kienet l-aktar avveniment ta' ħruġ ta’ demm frekwenti. Avvenimenti serji ta' fsada seħħew bi frekwenzi baxxi u simili fiż-żewġ gruppi tal-kura (plaċebo: 1.4%; Ofev: 1.3%).

Pazjenti f'riskju magħruf ta' fsada, inklużi pazjenti bi predispożizzjoni li huma jkunu wirtu għal fsada jew pazjenti li jkunu qed jirċievu doża sħiħa ta' kura antikoagulattiva ma ġewx inklużi fl-istudji INPULSIS. Fil-perjodu ta' wara t-tqegħid fis-suq ġew irrapportati każijiet ta' emorraġija (inkluż f'pazjenti li rċevew jew li ma rċevewx terapija antikoagulanti jew mediċini oħrajn li jistgħu jikkawżaw fsada). Għalhekk dawn il-pazjenti għandhom jiġu kkurati b'Ofev biss jekk il-benefiċċju mistenni huwa ikbar mir-riskju potenzjali.

Avvenimenti tromboemboliċi arterjali

Pazjenti bi storja medika riċenti ta' infart mijokardijaku jew puplesija ġew esklużi mill-provi INPULSIS. Avvenimenti tromboemboliċi arterjali ġew irrapportati b'mod mhux frekwenti: f'0.7% tal- pazjenti fil-grupp tal-kura bil-plaċebo u f'2.5% fil-grupp tal-kura b'nintedanib. Filwaqt li l-avvenimenti avversi li jirriflettu mard iskemiku tal-qalb kienu bbilanċjati bejn il-grupp tal-kura b'nintedanib u dak bi plaċebo, perċentwal ogħla ta' pazjenti esperjenzaw infart mijokardijaku fil-grupp tal-kura

b'nintedanib (1.6%) meta mqabbel mal-grupp tal-kura bi plaċebo (0.5%). Għandha tintuża kawtela meta jiġu kkurati pazjenti b'riskju kardjovaskulari ogħla li jinkludi mard magħruf tal-arterja koronarja. L-interruzzjoni tal-kura għandha tiġi kkunsidrata f'pazjenti li jiżviluppaw sinjali jew sintomi ta' iskemija mijokardijaka akuta.

Tromboemboliżmu venuż

Fil-provi INPULSIS ma kien osservat l-ebda riskju miżjud ta' tromboemboliżmu venuż fil-pazjenti kkurati b'nintedanib. Minħabba l-mekkaniżmu ta' azzjoni ta' nintedanib il-pazjenti jista' jkollhom riskju miżjud ta' avvenimenti tromboemboliċi.

Perforazzjonijiet gastrointestinali

Fil-provi INPULSIS me kien osservat l-ebda riskju miżjud ta' perforazzjoni gastrointestinali fil- pazjenti kkurati b'nintedanib. Minħabba l-mod kif jaħdem nintedanib il-pazjenti jista' jkollhom riskju miżjud ta' perforazzjoni gastrointestinali. Kawtela partikulari trid tintuża meta tikkura pazjenti li kellhom operazzjoni addominali fil-passat. Ofev għandu jinbeda biss mill-inqas 4 ġimgħat wara operazzjoni addominali. It-terapija b'Ofev għandha titwaqqaf b'mod permanenti f'pazjenti li jiżviluppaw perforazzjoni gastrointestinali.

Pressjoni għolja

L-għoti ta' Ofev jista' jgħolli l-pressjoni tad-demm. Il-pressjoni tad-demm sistematika għandha titkejjel perjodikament u skont kif ikun indikat klinikament.

Kumplikazzjoni fil-fejqan tal-feriti

Ma ġiet osservata l-ebda frekwenza miżjuda ta' indeboliment fil-fejqan tal-feriti fil-provi INPULSIS. Ibbażat fuq il-mod kif jaħdem nintedanib jista' jfixkel il-fejqan tal-feriti. Ma twettqu l-ebda studji ddedikati li investigaw l-effett ta' nintedanib fuq il-fejqan tal-feriti. Għalhekk, il-kura b'Ofev għandha tinbeda biss jew - f'każ ta' interruzzjoni perioperattiva - titkompla, ibbażat fuq ġudizzju kliniku ta' fejqan adegwat tal-feriti.

L-għoti flimkien ma' pirfenidone

L-għoti flimkien ta' nintedanib ma' pirfenidone kien investigat fi studju tad-disinn ta' gruppi paralleli f'pazjenti Ġappuniżi bl-IPF. Erba' u għoxrin pazjent kienu kkurati għal 28 ġurnata b'150 mg nintedanibdarbtejn kuljum (13-il pazjent ingħataw nintedanib flimkien ma' kura kronika b'dożi normali ta' pirfenidone; 11-il pazjent ingħataw nintedanib waħdu). Minħabba l-perjodu qasir tal-esponiment konkomitanti u n-numru baxx ta' pazjenti, il-benefiċċju/riskju tal-għoti flimkien ma' pirfenidone ma ġiex determinat.

Effett fuq l-intervall tal-QT

L-ebda evidenza tat-titwil tal-QT ma ġie osservat għal nintedanib fil-programm ta' provi kliniċi (Sezzjoni 5.1). Billi xi inibituri oħrajn ta' tyrosine kinase huma magħrufa li jkollhom effett fuq il-QT, għandu jkun hemm kawtela meta nintedanib jingħata f'pazjenti li jistgħu jiżviluppaw titwil tal-QTc.

Reazzjoni allerġika

Prodotti tad-dieta tas-sojja huma magħrufin li jikkawżaw reazzjonijiet allerġiċi li jinkludu anafilassi severa fil-persuni li jkollhom allerġija għas-sojja. Pazjenti b'allerġija ma għrufa għall-proteini tal- karawett, għandhom riskju akbar ta' reazzjonijiet severi għall-preparazzjonijiet tas-sojja.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

P-glikoproteina (P-gp)

Nintedanib hu substrat ta' P-gp (ara sezzjoni 5.2). L-għoti flimkien mal-inibitur potenti ta' P-gp ketoconazole żied l-esponiment għal nintedanib b'1.61 darbiet ibbażat fuq l-AUC u 1.83 darbiet ibbażat fuq is-Cmax fi studju ddedikat dwar l-interazzjonijiet bejn mediċina u oħra. Fi studju dwar l- interazzjonijiet bejn mediċina u oħra bl-induttur potenti ta' P-gp rifampicin, l-esponiment għal nintedanib naqas għal 50.3% ibbażat fuq l-AUC u għal 60.3% ibbażat fuq is-Cmax mal-għoti flimkien ma' rifampicin meta mqabbel mal-għoti ta' nintedanib waħdu. Jekk jingħataw flimkien ma' Ofev, inibituri qawwijin ta' P-gp (eż. ketoconazole, erythromycin jew cyclosporine) jistgħu jżidu l-

esponiment għal nintedanib. F'każijiet bħal dawn, il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib għat-tollerabilità ta' nintedanib. L-immaniġġjar tal-effetti sekondarji jista' jkun jeħtieġ l-interruzzjoni, it-tnaqqis fid-doża, jew it-twaqqif tat-terapija b'Ofev (ara sezzjoni 4.2).

Indutturi potenti ta' P-gp (eż. rifampicin, carbamazepine, phenytoin, u St. Johns Wort) jistgħu jnaqqsu l-esponiment għal nintedanib. Għandha tiġi kkunsidrata l-għażla ta' prodott mediċinali konkomitanti ieħor b'ebda jew b'potenzjal żgħir ta' induzzjoni ta' P-gp.

Enzimi ta' ċitokrom (CYP)

Parti żgħira biss tal-bijotrasformazzjoni ta' nintedanib kienet tikkonsisti fil-passaġġi ta' CYP. Nintedanib u l-metaboliti tiegħu, il-free acid moiety BIBF 1202 u l-glucuronide BIBF 1202 tiegħu, ma inibixxewx jew ma induċewx enzimi ta' CYP fi studji prekliniċi (ara sezzjoni 5.2). Għalhekk, il- probabbiltà ta' interazzjonijiet bejn mediċina u oħra ma' nintedanib ibbażata fuq il-metaboliżmu ta' CYP hi kkunsidrata li hi baxxa.

L-għoti flimkien ma' prodotti mediċinali oħra

Il-potenzjal għal interazzjonijiet ta' nintedanib ma' kontraċettivi ormonali ma ġiex esplorat.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jistgħu joħorġu tqal/Kontraċezzjoni fin-nisa

Nintedanib jista' jikkawża ħsara lill-fetu fil-bnedmin (ara sezzjoni 5.3). Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jingħataw parir biex jevitaw li joħorġu tqal waqt li jkunu qed jirċievu l-kura b'Ofev. Dawn għandhom jingħataw parir biex jużaw kontraċettiv effettiv waqt u sa mill-inqas 3 xhur wara l-aħħar doża ta' Ofev. Billi l-effett nintedanib fuq il-metaboliżmu u l-effikaċja tal-kontraċettivi ormonali ma ġiex investigat, metodi barriera għandhom jiġu applikati bħala t-tieni forma ta' kontraċezzjoni, biex tiġi evitata t-tqala.

Tqala

M'hemm l-ebda informazzjoni dwar l-użu ta' Ofev f'nisa tqal, iżda studji prekliniċi fl-annimali wrew effetti tossiċi fuq is-sistema riproduttiva ta' din is-sustanza attiva (ara sezzjoni 5.3). Billi nintedanib jista' jikkawża ħsara lill-fetu fil-bnedmin ukoll, m'għandux jintuża waqt it-tqala.

Pazjenti nisa għandhom jingħataw parir biex javżaw lit-tabib jew lill-ispiżjar tagħhom jekk joħorġu tqal matul it-terapija b'Ofev.

Jekk il-pazjenta toħroġ tqila waqt li tkun qed tirċievi Ofev, għandha tiġi infurmata dwar il-periklu potenzjali għall-fetu. It-twaqqif tal-kura b'Ofev għandu jiġi kkunsidrat.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk nintedanib/metaboliti jiġux eliminati mill-ħalib tas-sider tal-bniedem.

Studji ta' qabel l-użu kliniku wrew li ammonti żgħar ta' nintedanib u l-metaboliti tiegħu (≤ 0.5 % tad- doża mogħtija) tnixxew fil-ħalib ta' firien li kienu qed ireddgħu. Ir-riskju gћat-trabi tat-twelid mhux eskluż. It-treddigħ għandu jieqaf waqt it-trattament b’Ofev.

Fertilità

Ibbażat fuq investigazzjonijiet ta' qabel l-użu kliniku, m'hemm l-ebda evidenza ta' indeboliment fil- fertilità tal-irġiel (ara sezzjoni 5.3). Minn studji dwar it-tossiċità subkronika u kronika, ma hemm l-ebda prova li l-fertilità fil-firien nisa tiġi indebolita f'livell ta' esponiment sistematiku paragunabbli ma' dak għad-doża massima rakkomandata għall-bniedem (MRHD) ta' 150 mg darbtejn kuljum (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ofev għandu effett żgħir fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Il-pazjenti għandhom jiġu mwissija biex joqogħdu attenti waqt is-sewqan jew tħaddim ta' magni waqt il-kura b'Ofev.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Nintedanib ġie studjat fi provi kliniċi ta' 1,529 pazjent li jsofru minn IPF. Id-dejta tas-sigurtà mogħtija f'dan l-ġej hija bbażata fuq żewġ studji tal-Fażi III, randomizzati, double-blind, ikkontrollati bi plaċebo f'1,061 pazjent li jqabblu l-kura b'nintedanib 150 mg darbtejn kuljum ma' plaċebo għal 52 ġimgħa (INPULSIS-1 u INPULSIS-2).

Ir-reazzjonijiet avversi rrappurtati l-aktar frekwenti assoċjati mal-użu ta' nintedanib jinkludu dijarea, nawseja u rimettar, uġigħ ta’ żaqq, tnaqqis fl-aptit, tnaqqis fil-piż u żieda fl-enzimi tal-fwied.

Għall-immaniġġjar ta' reazzjonijiet avversi magħżula jekk jogħġbok irreferi wkoll għal sezzjoni 4.4.

Lista tabulata ta' reazzjonijiet avversi

It-tabella ta' hawn taħt tipprovdi sommarju tar-reazzjonijiet avversi skont is-Sistema tal-Klassifika tal- Organi (SOC) MedDRA u l-kategorija ta' frekwenza.

Tabella 1 tipprovdi sommarju tal-frekwenzi tar-reazzjonijiet avversi tal-mediċina (ADRs) li kienu rrappurtati fil-grupp ikkurat b'nintedanib (638 pazjent) miġburin flimkien miż-żewġ provi kliniċi tal- Fażi III kkontrollati bi plaċebo li damu 52 ġimgħa jew mill-perjodu ta’ wara t-tqegħid fis-suq.

Il-kategoriji tal-frekwenzi kienu ddefiniti bl-użu tal-konvenzjoni li ġejja:

komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100), rari

(≥ 1/10,000 sa < 1/1,000), rari ħafna (< 1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

F'kull grupp ta' frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi huma mniżżla f'ordni ta' serjetà dejjem tonqos.

Tabella 1:

Sommarju ta' ADRs skont il-kategorija ta' frekwenza

 

Frekwenza

Komuni

Komuni

Mhux komuni

Mhux magħruf

 

 

ħafna

(≥ 1/100 < 1/10)

(≥ 1/1,000 < 1/100)

(ma tistax

Sistema tal-

 

(≥ 1/10)

 

 

tittieħed stima

Klassifika tal-

 

 

 

mid-data

Organi

 

 

 

 

disponibbli)

Disturbi tad-

 

 

 

Tromboċitopenija

 

demm u tas-

 

 

 

 

 

sistema limfatika

 

 

 

 

Disturbi fil-

 

 

Tnaqqis fil-piż,

 

 

metaboliżmu u n-

 

Tnaqqis fl-aptit

 

 

nutrizzjoni

 

 

 

 

 

Disturbi vaskulari

 

Fsada

Pressjoni għolja,

 

Disturbi gastro-

Dijarea,

Rimettar

Pankreatite

 

intestinali

 

Nawseja,

 

 

 

 

 

Uġigħ

 

 

 

 

 

addominali

 

 

 

Disturbi fil-fwied

Żieda fl-

Żieda fl-alanine

Suffejra

Ħsara fil-fwied

u fil-marrara

 

enzimi

aminotransferase

(iperbilirubinemija),

ikkawżata mill-

 

 

tal-fwied

(ALT),

Żieda fl-alkaline

mediċina

 

 

 

Żieda fl-aspartate

phosphatase (ALKP)

 

 

 

 

aminotransferase

fid-demm

 

 

 

 

(AST),

 

 

 

 

 

Żieda fil-gamma

 

 

 

 

 

glutamyl

 

 

 

 

 

transferase (GGT)

 

 

Deskrizzjoni ta' reazzjonijiet avversi magħżula

Dijarea

Dijarea kienet irrappurtata f'62.4% tal-pazjenti kkurati b'nintedanib. L-avveniment kien irrappurtat bħala ta' intensità severa fi 3.3% ta' pazjenti kkurati b'nintedanib. Aktar minn żewġ terzi tal-pazjenti li kellhom id-dijarea rrapportaw il-bidu ta' din diġà wara l-ewwel tliet xhur ta' kura. Id-dijarea wasslet għal twaqqif tal-kura b'mod permanenti f'4.4% tal-pazjenti; inkella l-avvenimenti kienu mmaniġġjati b'kura kontra d-dijarea, tnaqqis fid-doża jew twaqqif tal-kura (ara sezzjoni 4.4).

Żieda fl-enzimi tal-fwied

Żidiet fl-enzimi tal-fwied (ara sezzjoni 4.4) kienu rrappurtati fi 13.6% tal-pazjenti kkurati b'nintedanib. Iż-żidiet fl-enzimi tal-fwied kienu riversibbli u mhux assoċjati ma' mard tal-fwied evidenti klinikament.

Għal informazzjoni dwar popolazzjonijiet speċjali, miżuri rakkomandati u aġġustamenti fid-dożaġġ f'każ ta' dijarea u żidiet fl-enzimi tal-fwied, irreferi għal sezzjoni 4.4 u 4.2, rispettivament.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f'Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

M'hemm l-ebda antidot jew kura speċifika għal doża eċċessiva ta' Ofev. Żewġ pazjenti fil-programm tal-onkoloġija kellhom doża eċċessiva ta' massimu ta' 600 mg darbtejn kuljum sa tmint ijiem. Ir- reazzjonijiet avversi osservati kienu konsistenti mal-profil tas-sigurtà magħruf ta' nintedanib, i.e. żieda fl-enzimi tal-fwied u sintomi gastrointestinali. Iż-żewġ pazjenti fiequ minn dawn ir-reazzjonijiet avversi. Fil-provi INPULSIS, pazjent wieħed kellu esponiment aċċidentali għal doża ta' 600 mg kuljum għal total ta' 21 ġurnata. Avveniment avvers mhux serju (nasofarinġite) seħħ u ġie solvut matul il-perjodu meta ngħatat id-doża mhux korretta, bl-ebda feġġa ta' avvenimenti oħrajn irrappurtati. Fil- każ ta' doża eċċessiva, il-kura għandha tiġi interrotta u jinbdew miżuri ġenerali ta' appoġġ kif suppost.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Sustanzi antineoplastiċi, inibituri tal-kinase tal-proteini, Kodiċi ATC: L01XE31

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Nintedanib hu inibitur ta' tyrosine kinase ta' molekuli żgħar inklużi r-riċettur tal-fattur tat-tkabbir derivat mill-plejtlits (PDGFR) α u ß u tar-riċettur tal-fattur tat-tkabbir fibroblast (FGFR) 1-3, u VEGFR 1-3. Nintedanib jeħel b'mod kompetittiv mal-adenosine triphosphate (ATP) binding pocket ta' dawn ir-riċetturi u jimblokka s-senjalazzjoni intraċellulari. Barra minn hekk, nintedanib jinibixxi l- Flt-3 (Fms-like tyrosine-protein kinase), Lck (lymphocyte-specific tyrosine-protein kinase), Lyn (tyrosine-protein kinase lyn) u Src (proto-oncogene tyrosine-protein kinase src) kinases.

Effetti farmakodinamiċi

Nintedanib jinibixxi l-attivazzjoni tal-kaskati tas-sinjalazzjoni FGFR u PDGFR li huma involuti b'mod kritiku fil-proliferazzjoni, il-migrazzjoni u d-differenzjazzjoni tal-fibroblasti/mijofibroblasti tal- pulmun, iċ-ċelluli hallmark fil-patoloġija tal-fibrożi pulmonari idjopatika. L-impatt potenzjali tal- inibizzjoni tal-VEGFR b'nintedanib u l-attività antianġjoġenika ta' nintedanib fuq il-patoloġija tal-IPF għadhom mhux iċċarati sew. Fil-mudelli tal-mard prekliniċi tal-fibrożi tal-pulmun, nintedanib jeżerċita attività b'saħħitha antifibrotika u anti-infjammatorja. Nintedanib jinibixxi l-proliferazzjoni, il-

migrazzjoni u t-trasformazzjoni minn fibroblast għal mijofibroblast tal-fibroblasti tal-pulmun tal- bniedem minn pazjenti bl-IPF.

Effikaċja klinika u sigurtà

L-effikaċja klinika ta' nintedanib ġiet studjata f'pazjenti bl-IPF f'żewġ studji tal-Fażi III, randomizzati, double-blind, ikkontrollati bi plaċebo b'disinn identiku (INPULSIS-1 (1199.32) u INPULSIS-2 (1199.34)) . Pazjenti b'FVC fil-linja bażi mbassar ta' < 50% jew DLCO ikkoreġut għall-emoglobina ta' < 30% imbassar fil-linja bażi, ġew esklużi mill-provi. Il-pazjenti ntgħażlu b'mod każwali fi proporzjon ta' 3:2 għall-kura b'Ofev 150 mg jew plaċebo darbtejn kuljum għal 52 ġimgħa.

Il-punt aħħari primarju kien ir-rata annwali ta' tnaqqis fil-Kapaċità Vitali Furzata (FVC). Il-punti aħħarin sekondarji prinċipali kienu l-bidla mil-linja bażi fil-punteġġ totali tal-Kwestjonarju Respiratorju Saint George (SGRQ) wara 52 ġimgħa u ż-żmien sal-ewwel taħrix akut tal-IPF.

Rata annwali ta' tnaqqis fl-FVC

Ir-rata annwali ta' tnaqqis tal-FVC (f'mL) tnaqqset b'mod sinifikanti fil-pazjenti li rċevew nintedanib meta mqabbla mal-pazjenti li rċevew plaċebo. L-effett tal-kura kien konsistenti fiż-żewġ provi. Ara Tabella 2 għar-riżultati tal-istudji individwali u ragruppati.

Tabella 2: Rata annwali ta' tnaqqis fl-FVC (mL) fil-provi INPULSIS-1, INPULSIS-2 u d- dejta raggruppata tagħhom - sett ikkurat

 

 

 

 

 

 

INPULSIS-1 u

 

 

 

 

 

 

INPULSIS-2

 

 

INPULSIS-1

INPULSIS-2

Miġbura

 

 

Plaċebo

Ofev

Plaċebo

Ofev

Plaċebo

Ofev

 

 

 

150 mg

 

150 mg

 

150 mg

 

 

 

darbtejn

 

darbtejn

 

darbtejn

 

 

 

kuljum

 

kuljum

 

kuljum

Numru ta'

 

 

 

 

 

 

 

pazjenti

 

 

 

 

 

 

 

analizzati

 

Rata1 (SE) ta'

 

 

 

 

 

 

 

tnaqqis fuq 52

 

−239.9

−114.7

−207.3

−113.6

−223.5

−113.6

ġimgħa

 

(18.71)

(15.33)

(19.31)

(15.73)

(13.45)

(10.98)

Paragun vs plaċebo

 

 

 

 

 

 

Differenza1

 

 

125.3

 

93.7

 

109.9

95% CI

 

 

(77.7,

 

(44.8,

 

(75.9,

 

 

 

172.8)

 

142.7)

 

144.0)

valur p

 

 

< 0.0001

 

0.0002

 

< 0.0001

1 Stima bbażata fuq mudell ta' rigressjoni ta' koeffiċjenti aleatorji. CI: intervall ta' fiduċja

Ir-robustezza tal-effett ta' nintedanib biex inaqqas ir-rata annwali tat-tnaqqis fl-FVC kienet ikkonfermata fl-analiżijiet kollha tas-sensittività speċifikata minn qabel. F'pazjenti b'dejta nieqsa, l- analiżi primarja tassumi li t-tnaqqis f'FVC wara l-aħħar valur osservat se jkun simili għat-tnaqqis f'pazjenti oħrajn fl-istess grupp ta' kura. F'analiżi dwar is-sensittività li assumiet li f'pazjenti b'dejta nieqsa f'ġimgħa 52, it-tnaqqis f'FVC wara l-aħħar valur osservat se jkun l-istess bħal dak fil-pazjenti kollha fuq plaċebo, id-differenza aġġustata fir-rata annwali ta' tnaqqis bejn nintedanib u l-plaċebo kienet ta' 113.9 mL/sena (95% CI 69.2, 158.5) f'INPULSIS-1 u 83.3 mL/sena (95% CI 37.6, 129.0) f'INPULSIS-2.

Barra minn hekk, effetti simili kienu osservati fuq punti aħħarin oħrajn tal-funzjoni tal-pulmun, eż. bidla mil-linja bażi fl-FVC f'ġimgħa 52 u analiżijiet tar-rispons tal-FVC li ssostanzjaw iżjed l-effetti ta' nintedanib fuq it-tnaqqis tal-progress tal-marda. Ara Figura 1 għall-evoluzzjoni tal-bidla mil-linja bażi maż-żmien fiż-żewġ gruppi ta' kura, ibbażati fuq l-analiżi miġbura tal-istudji INPULSIS-1 u INPULSIS-2.

Figura 1: Bidla Medja (SEM) fl-FVC osservata mil-linja bażi (mL) maż-żmien, studji INPULSIS-1 u INPULSIS-2 raggruppati

bid = darbtejn kuljum

Analiżi tar-rispons tal-FVC

Fiż-żewġ provi INPULSIS, il-proporzjon ta' rispons tal-FVC, iddefinit bħala pazjenti bi tnaqqis assolut fil-% FVC li kien imbassar li se jkun mhux aktar minn 5% (livell limitu indikattiv tar-riskju miżjud ta' mortalità fl-IPF), kien ferm ogħla fil-grupp ikkurat b'nintedanib meta mqabbel mal-plaċebo. Riżultati simili kienu osservati fl-analiżi li użat livell limitu konservattiv ta' 10%. Ara Tabella 3 għar- riżultati tal-istudji individwali u ggruppjati.

Tabella 3: Proporzjon ta' rispons tal-FVC f'ġimgħat 52 fil-provi INPULSIS-1, INPULSIS-2 u d-dejta raggruppata tagħhom - sett ikkurat

 

 

 

 

 

 

INPULSIS-1 u INPULSIS-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

INPULSIS-1

INPULSIS-2

miġbura

 

 

Plaċebo

Ofev

Plaċebo

Ofev

Plaċebo

Ofev

 

 

 

150 mg

 

150 mg

 

150 mg

 

 

 

darbtejn

 

darbtejn

 

darbtejn

 

 

 

kuljum

 

kuljum

 

kuljum

Numru ta'

 

 

 

 

 

 

 

pazjenti

 

 

 

 

 

 

 

analizzati

 

livell limitu ta' 5%

 

 

 

 

 

Numru (%) ta'

 

 

 

 

 

 

 

rispons tal-

 

 

 

 

 

 

 

FVC1

 

78 (38.2)

163 (52.8)

86 (39.3)

175 (53.2)

164 (38.8)

338 (53.0)

Paragun vs plaċebo

 

 

 

 

 

 

Proporzjon tal-

 

 

 

 

 

 

 

probabilità

 

 

1.85

 

1.79

 

1.84

95% CI

 

 

(1.28, 2.66)

 

(1.26, 2.55)

 

(1.43, 2.36)

valur p2

 

 

0.0010

 

0.0011

 

< 0.0001

livell limitu ta' 10%

 

 

 

 

 

Numru (%) ta'

 

 

 

 

 

 

 

rispons tal-

 

 

 

 

 

 

 

FVC1

 

116 (56.9)

218 (70.6)

140 (63.9)

229 (69.6)

256 (60.5)

447 (70.1)

Paragun vs plaċebo

 

 

 

 

 

 

Proporzjon tal-

 

 

 

 

 

 

probabilità

 

1.91

 

1.29

 

1.58

95% CI

 

(1.32, 2.79)

 

(0.89, 1.86)

 

(1.21, 2.05)

valur p2

 

0.0007

 

0.1833

 

0.0007

1Il-pazjenti li kellhom rispons kienu dawk bl-ebda tnaqqis assolut akbar minn 5% jew akbar minn 10% fil-% FVC imbassar, skont il-livell limitu u b'evalwazzjoni tal-FVC f'ġimgħat 52.

2Ibbażat fuq rigressjoni loġistika.

Żmien għall-progressjoni (tnaqqis assolut ta' ≥ 10% fl-FVC % imbassar jew mewt)

Fiż-żewġ provi INPULSIS, ir-riskju ta' progressjoni tnaqqas b'mod statistikament sinifikanti għal pazjenti kkurati b'nintedanib meta mqabbel mal-plaċebo. Fl-analiżi miġbura, l-HR kien ta' 0.60 li jindika tnaqqis ta' 40% fir-riskju ta' progressjoni għal pazjenti kkurati b'nintedanib meta mqabbel mal- plaċebo.

Tabella 4:

Frekwenza ta' pazjenti bi tnaqqis assolut ta' ≥ 10% fl-FVC % imbassar jew

 

mewt fuq 52 ġimgħa u ż-żmien sal-progressjoni fil-provi INPULSIS-1,

 

INPULSIS-2 u d-dejta raggruppata tagħhom - sett ikkurat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

INPULSIS-1 u

 

 

 

 

 

 

 

INPULSIS-2

 

 

INPULSIS-1

INPULSIS-2

 

miġbura

 

 

Plaċebo

Ofev

Plaċebo

Ofev

 

Plaċebo

Ofev

 

 

 

150 mg

 

150 mg

 

 

150 mg

 

 

 

darbtejn

 

darbtejn

 

 

darbtejn

 

 

 

kuljum

 

kuljum

 

 

kuljum

Numru f'riskju

 

 

Pazjenti

 

 

 

 

 

 

 

 

b'avvenimenti, N

 

(%)

 

(40.7)

(24.3)

(42.0)

(29.8)

 

(41.4)

(27.1)

Paragun vs plaċebo1

 

 

 

 

 

 

 

valur p2

 

 

0.0001

 

0.0054

 

 

< 0.0001

Proporzjon ta'

 

 

 

 

 

 

 

 

periklu3

 

 

0.53

 

0.67

 

 

0.60

95% CI

 

 

(0.39, 0.72)

 

(0.51, 0.89)

 

 

(0.49, 0.74)

1 Ibbażat fuq dejta miġbura sa 372 ġurnata (52 ġimgħa + marġini ta' 7 ijiem). 2 Ibbażat fuq Log-rank test.

3 Ibbażat fuq mudell ta' rigressjoni ta' Cox.

Bidla mil-linja bażi fil-punteġġ totali SGRQ f'ġimgħa 52

Il-punteġġ totali SGRQ li jkejjel il-kwalità tal-ħajja relatata mas-saħħa (HRQoL) kien analizzat f'ġimgħat 52. F'INPULSIS-2, il-pazjenti li ngħataw plaċebo kellhom żieda ikbar mill-punteġġ totali SGRQ tal-linja bażi meta mqabbla mal-pazjenti li ngħataw nintedanib 150 mg darbtejn kuljum. Id- deterjorazzjoni tal-HRQoL kienet iżgħar fil-grupp ikkurat b'nintedanib; id-differenza bejn il-gruppi tal-kura kienet statistikament sinifikanti (-2.69; 95% CI: -4.95, -0.43; p=0.0197).

F'INPULSIS-1, iż-żieda mil-linja bażi fil-punteġġ totali SGRQ f'ġimgħa 52 kienet paragunabbli bejn nintedanib u plaċebo (id-differenza bejn il-gruppi ta' kura: -0.05; 95% CI -2.50, 2.40; p=0.9657). Fl- analiżi miġbura tal-provi INPULSIS, il-bidla medja stmata mil-linja bażi f'ġimgħa 52 fil-punteġġ totali SGRQ kienet iżgħar fil-grupp ikkurat b'nintedanib (3.53) milli fil-grupp ikkurat bi plaċebo (4.96), b'differenza bejn il-gruppi ta' kura ta' -1.43 (95% CI: -3.09, 0.23; p=0.0923). B'mod ġenerali, l-effett ta' nintedanib fuq il-kwalità tal-ħajja relatata mas-saħħa kif imkejla mill-punteġġ totali SGRQ huwa modest, li juri inqas deterjorament meta mqabbel ma' plaċebo.

Żmien sal-ewwel taħrix akut tal-IPF

Fil-prova INPULSIS-2, ir-riskju tal-ewwel taħrix akut tal-IPF fuq 52 ġimgħa tnaqqas b'mod sinifikanti fil-pazjenti li ngħataw nintedanib meta mqabbel ma' plaċebo, fil-prova INPULSIS-1 ma kien hemm l-ebda differenza bejn il-gruppi tal-kura. Fl-analiżi miġbura tal-provi INPULSIS, kien osservat riskju numerikament iżjed baxx tal-ewwel taħrix akut fil-pazjenti li ngħataw nintedanib meta mqabbel ma' plaċebo. Ara Tabella 5 għar-riżultati tal-istudji individwali u ggruppjati.

Tabella 5:

Frekwenza ta' pazjenti b'taħrix akut tal-IPF fuq 52 ġimgħa u analiżi taż-żmien

 

sal-ewwel taħrix ibbażata fuq avvenimenti rrapportati minn investigatur fil-provi

 

INPULSIS-1, INPULSIS-2 u d-dejta raggruppata tagħhom - sett ikkurat

 

 

 

 

 

 

INPULSIS-1 u

 

 

 

 

 

 

INPULSIS-2

 

 

INPULSIS-1

INPULSIS-2

miġbura

 

 

Plaċebo

Ofev

Plaċebo

Ofev

Plaċebo

Ofev

 

 

 

150 mg

 

150 mg

 

150 mg

 

 

 

darbtejn

 

darbtejn

 

darbtejn

 

 

 

kuljum

 

kuljum

 

kuljum

Numru f'riskju

 

Pazjenti

 

 

 

 

 

 

 

b'avvenimenti, N (%)

11 (5.4)

19 (6.1)

21 (9.6)

12 (3.6)

32 (7.6)

31 (4.9)

Paragun vs plaċebo1

 

 

 

 

 

 

valur p2

 

 

0.6728

 

0.0050

 

0.0823

Proporzjon ta'

 

 

 

 

 

 

periklu3

 

 

1.15

 

0.38

 

0.64

95% CI

 

 

(0.54, 2.42)

 

(0.19, 0.77)

 

(0.39, 1.05)

1 Ibbażat fuq dejta miġbura sa 372 ġurnata (52 ġimgħa + marġini ta' 7 ijiem). 2 Ibbażat fuq Log-rank test.

3 Ibbażat fuq mudell ta' rigressjoni ta' Cox.

L-avvenimenti avversi kollha ta' taħrix akut tal-IPV irrappurtati mill-investigatur kienu aġġudikati minn kumitat tal-aġġudikazzjoni "blinded". Analiżi tas-sensittività speċifikata minn qabel fiż-żmien tal-ewwel taħrix akut tal-IPF 'ikkonfermat' jew 'suspettat' aġġudikat twettqet fuq id-dejta raggruppata. Il-frekwenza ta' pazjenti li kellhom tal-anqas taħrix wieħed aġġudikat li seħħ fi żmien 52 ġimgħa kienet aktar baxxa fil-grupp ikkurat b'nintedanib (1.9% tal-pazjenti) milli fil-grupp ikkurat bi plaċebo (5.7% tal-pazjenti). L-analiżi taż-żmien sal-avveniment tal-avvenimenti ta' taħrix aġġudikati bl-użu ta' dejta raggruppata tat proporzjon ta' periklu (HR) ta' 0.32 (95% CI 0.16, 0.65; p=0.0010). Dan jindika li r-riskju li jkun hemm l-ewwel taħrix akut tal-IPF aġġudikat kien aktar baxx b'mod statistikament sinifikanti fil-grupp ikkurat b'nintedanib milli fil-grupp ikkurat bi plaċebo fi kwalunkwe punt taż- żmien.

Analiżi tas-sopravivenza

Fl-analiżi miġbura speċifikata minn qabel tad-dejta ta' sopravivenza tal-provi INPULSIS, il-mortalità ġenerali fuq 52 ġimgħa kienet aktar baxxa fil-grupp ikkurat b'nintedanib (5.5%) milli fil-grupp ikkurat bi plaċebo (7.8%). L-analiżi taż-żmien sal-mewt irriżultat f'HR ta' 0.70 (95% CI 0.43, 1.12; p=0.1399). Ir-riżultati tal-punti aħħarin ta' sopravivenza kollha (bħall-mortalità matul il-kura u l-mortalità respiratorja) urew differenza numerika konsistenti favur nintedanib.

Tabella 6:

Mortalità bil-kawżi kollha fuq 52 ġimgħa fil-provi INPULSIS-1, INPULSIS-2 u

 

d-dejta raggruppata tagħhom - sett ikkurat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

INPULSIS-1 u

 

 

 

 

 

 

 

INPULSIS-2

 

 

INPULSIS-1

INPULSIS-2

miġbura

 

 

Plaċebo

Ofev

Plaċebo

 

Ofev

Plaċebo

Ofev

 

 

 

150 mg

 

 

150 mg

 

150 mg

 

 

 

darbtejn

 

 

darbtejn

 

darbtejn

 

 

 

kuljum

 

 

kuljum

 

kuljum

Numru f'riskju

 

 

Pazjenti

 

 

 

 

 

 

 

 

b'avvenimenti, N (%)

13 (6.4)

13 (4.2)

20 (9.1)

 

22 (6.7)

33 (7.8)

35 (5.5)

Paragun vs plaċebo1

 

 

 

 

 

 

 

valur p2

 

 

0.2880

 

 

0.2995

 

0.1399

Proporzjon ta'

 

 

 

 

 

 

 

periklu3

 

 

0.63

 

 

0.74

 

0.70

95% CI

 

 

(0.29, 1.36)

 

 

(0.40, 1.35)

 

(0.43, 1.12)

1 Ibbażat fuq dejta miġbura sa 372 ġurnata (52 ġimgħa + marġini ta' 7 ijiem). 2 Ibbażat fuq Log-rank test.

3 Ibbażat fuq mudell ta' rigressjoni ta' Cox.

Evidenza ta' appoġġ mir-riżultati tal-prova tal-Fażi II (1199.30) ta' Ofev 150 mg darbtejn kuljum Evidenza oħra tal-effikaċja hija pprovduta mill-prova tal-fażi II, randomizzata, double-blind, ikkontrollata bi plaċebo, għas-sejba tad-doża li kienet tinkludi grupp tad-doża nintedanib 150 mg darbtejn kuljum.

Il-rata ta' tnaqqis fl-FVC tal-punt aħħari primarju fuq 52 ġimgħa kienet aktar baxxa fil-parti tal-istudju b'nintedanib (-0.060 L/sena, N=84) milli fil-parti tal-istudju bi plaċebo (-0.190 L/sena, N=83). Id- differenza stmata bejn il-gruppi ta' kura kienet ta' 0.131 L/sena (95% CI 0.027, 0.235). Id-differenza bejn il-gruppi ta' kura laħqet sinifikat statistiku nominali (p=0.0136).

Il-bidla medja stmata mil-linja bażi fil-punteġġ totali SGRQ f'ġimgħat 52 kienet 5.46 għall-plaċebo, li turi deterjorament tal-kwalità tal-ħajja relatata mas-saħħa u -0.66 għal nintedanib, li turi kwalità tal- ħajja relatata mas-saħħa stabbli. Id-differenza medja stmata għal nintedanib meta mqabbel ma' plaċebo kienet ta' -6.12 (95% CI: -10.57, -1.67; p=0.0071).

In-numru ta' pazjent b'taħrix akut tal-IPF fuq 52 ġimgħa kien aktar baxx fil-grupp ikkurat b'nintedanib (2.3%, N=86) meta mqabbel mal-plaċebo (13.8%, N=87). Il-proporzjon ta' periklu stmat ta' nintedanib versus plaċebo kien 0.16 (95% CI 0.04, 0.71; p=0.0054).

Intervall tal-QT

Fi studju ddedikat f'pazjenti b'kanċer taċ-ċelluli tal-kliewi, il-kejlijiet QT/QTc ġew irreġistrati u wrew li dożi orali waħedhom ta' 200 mg nintedanib kif ukoll dożi orali multipli ta' 200 mg nintedanib mogħtija darbtejn kuljum għal 15-il jum, ma tawlux l-intervall tal-QTcF.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini irrinunzjat għall-obbligu li jigu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’Ofev f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika fil-IPF (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Nintedanib laħaq konċentrazzjonijiet massimi fil-plażma madwar 2 – 4 sigħat wara l-għoti mill-ħalq bħala kapsula ta' ġelatina ratba f'kundizzjonijiet fejn l-individwu jkun kiel (medda 0.5 – 8 sigħat). Il- bijodisponibilità assoluta ta' doża ta' 100 mg kienet ta' 4.69% (90% CI: 3.615 - 6.078) f'voluntiera b'saħħithom. L-assorbiment u l-bijodisponibilità jonqsu bl-effetti tat-trasportaturi u l-metaboliżmu

sostanzjali first-pass. Il-proporzjonalit à tad-doża ntweriet biż-żieda tal-esponiment ta' nintedanib (medda tad-doża 50 - 450 mg darba kuljum u 150 - 300 mg darbtejn kuljum). Il-konċentrazzjonijiet fil-plażma fl-istat fiss intlaħqu wara mhux aktar tard minn ġimgħa minn meta ngħata d-dożaġġ.

Wara t-teħid tal-ikel, l-esponiment ta' nintedanib żdied b'madwar 20% meta mqabbel mal-għoti taħt kundizzjonijiet ta' sawm (CI: 95.3 - 152.5%) u l-assorbiment ittardja (medjan tmax stat sajjem:

2 sagħtejn; ikel: 3.98 sigħat).

Distribuzzjoni

Nintedanib isegwi mill-inqas kinetika ta' dispożizzjoni bifażika. Wara infużjoni fil-vini, ġie osservat volum għoli ta' distribuzzjoni (Vss : 1,050 L, 45.0% gCV).

Il-twaħħil ta' nintedanib mal-proteini in vitro fil-plażma tal-bniedem kien għoli, bi frazzjoni mwaħħla ta' 97.8%. L-albumina fis-serum hi kkunsidrata li hi l-proteina maġġuri li teħel. Nintedanib jiġi ddistribwit b'mod preferenzjali fil-plażma bi proporzjon ta' demm għal plażma ta' 0.869.

Bijotrasformazzjoni

Ir-reazzjoni metabolika prevalenti għal nintedanib hu cleavage idrolitiku minn esterases li jirriżulta fil- free acid moiety BIBF 1202. BIBF 1202 sussegwentement jiġi glukuronidat minn enzimi tal-uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransferase (UGT), jiġifieri UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8, u UGT 1A10 għal BIBF 1202 glucuronide.

Parti żgħira biss tal-bijotrasformazzjoni ta' nintedanib kienet tikkonsisti minn passaġġi ta' CYP, b'CYP 3A4 li tkun l-enzima predominanti involuta. Il-metabolit maġġuri dipendenti fuq CYP ma setax jiġi osservat fil-plażma fl-istudju ADME tal-bniedem. In vitro, il-metaboliżmu dipendenti fuq CYP ammonta għal madwar 5% meta mqabbel ma' madwar 25% ta' cleavage esters. Nintedanib, BIBF 1202 u l-glucuronide BIBF 1202 ukoll ma inibixxewx jew ma induċewx enzimi ta' CYP fi studji prekliniċi. Għalhekk, mhumiex mistennija interazzjonijiet bejn mediċina u oħra bejn nintedanib u substrati ta' CYP, inibituri ta' CYP, jew indutturi ta' CYP.

Eliminazzjoni

It-tneħħija totali mill-plażma wara infużjoni ġol-vini kienet għolja (CL: 1,390 mL/min, 28.8% gCV). It-tneħħija fl-awrina tas-sustanza attiva mhux mibdula fi żmien 48 siegħa kienet ta' madwar 0.05% tad-doża (31.5% gCV) wara l-għoti orali u madwar 1.4% tad-doża (24.2% gCV) wara l-għoti ġol-vini; it-tneħħija mill-kliewi kienet ta' 20 mL/min (32.6% gCV). Ir-rotta ewlenija tal-eliminazzjoni tar- radjuattività assoċjata mal-mediċina wara l-għoti orali ta' [14C] nintedanib kienet permezz ta' tneħħija mal-ippurgar/biljari (93.4% tad-doża, 2.61% gCV). Il-kontribuzzjoni tat-tneħħija mill-kliewi għat- tneħħija totali kienet baxxa (0.649% tad-doża, 26.3% gCV). L-irkupru globali ġie kkunsidrat li kien komplet (aktar minn 90%) fi żmien 4 ijiem wara d-dożaġġ. Il-half-life terminali ta' nintedanib kienet bejn 10 u 15-il siegħa (gCV % madwar 50%).

Linearità/nuqqas ta’ linearità

Il-farmakokinetika (PK) ta' nintedanib tista' tiġi kkunsidrata li hi lineari fir-rigward taż-żmien (i.e. id- dejta minn doża waħda tista' tiġi estrapolata għal dejta minn doża multipla). L-akkumulazzjoni wara għoti multiplu kienet ta' 1.04 drabi għas-Cmax u 1.38 drabi għall-AUCτ. Il-konċentrazzjonijiet minimi ta' nintedanib baqgħu stabbli għal aktar minn sena.

Trasport

Nintedanib huwa substrat ta' P-gp. Għall-potenzjal ta' interazzjoni ta' nintedanib ma' dan it- trasportatur, ara sezzjoni 4.5. Intwera li nintedanib mhuwiex substrat jew inibitur ta' OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2, jew MRP-2 in vitro. Nintedanib ukoll ma kienx substrat ta' BCRP Ġie osservat potenzjal inibitorju dgħajjef biss fuq OCT-1, BCRP, u P-gp in vitro, li hu kkunsidrat li hu ta' rilevanza klinika baxxa. L-istess japplika għal nintedanib billi hu substrat ta' OCT-1.

Analiżi Farmakokinetika tal-Popolazzjoni f'popolazzjonijiet speċjali

Il-proprjetajiet PK ta' nintedanib kienu simili f'voluntiera b'saħħithom, pazjenti bl-IPF, u pazjenti bil- kanċer. Ibbażat fuq ir-riżultati ta' analiżi tal-PK tal-Popolazzjoni (PopPK) f'pazjenti bl-IPF u kanċer ta'

ċelluli mhux żgħar tal-pulmun (NSCLC) (N=1,191) u investigazzjonijiet deskrittivi, l-esponiment għal nintedanib ma ġiex influwenzat mis-sess tal-persuna (piż tal-ġisem ikkoreġut), indeboliment ħafif u moderat tal-kliewi (stmat mit-tneħħija tal-krejatinina), il-konsum ta' alkoħol, u l-ġenotip P-gp. L- analiżijiet PopPK indikaw effetti moderati fuq l-esponiment għal nintedanib li jiddependu fuq l-età, il- piż tal-ġisem, u r-razza (ara taħt). Ibbażat fuq il-varjabilità ogħla bejn l-individwi tal-esponiment osservata l-effetti moderati mhumiex ikkunsidrati li huma klinikament rilevanti (ara sezzjoni 4.4).

Età

L-esponiment għal nintedanib żdied b'mod lineari mal-età. L-AUCτ,ss naqset b'16% għal pazjent ta' 45 sena u żdiedet bi 13% għal pazjent ta' 76 sena fir-rigward ta’ pazjent ta' età medja ta' 62 sena. Il-medda ta' età koperta mill-analiżi kienet ta' 29 sa 85 sena; madwar 5% tal-popolazzjoni kienu akbar minn 75 sena. Ibbażat fuq mudell PopPK, żieda fl-esponiment għal nintedanib ta' madwar 20-25% ġiet osservata f'pazjenti li kellhom ≥ 75 sena meta mqabbel ma' pazjenti li kellhom inqas minn 65 sena.

Ma twettqux studji fil-popolazzjonijiet pedjatriċi.

Piż tal-ġisem

Ġiet osservata korrelazzjoni inversa bejn il-piż tal-ġisem u l-esponiment għal nintedanib. L-AUCτ,ss żdiedet b'25% għal pazjent ta' 50 kg (5th percentile) u naqset b'19% għal pazjent ta' 100 kg (95th percentile) fir-rigward ta’ pazjent b'piż medju ta' 71.5 kg.

Razza

L-esponiment medju ġeometriku għal nintedanib kien 33% ogħla f'pazjenti Ċiniżi, Tajwaniżi, u Indjani, filwaqt li kien 22% aktar baxx fil-Koreani meta mqabbel mal-Kawkasi (piż tal-ġisem ikkoreġut). Dejta minn individwi suwed kienet limitata ħafna, iżda fl-istess medda bħal dik għal Kawkasi.

Indeboliment tal-fwied

Fi studju ddedikat tal-fażi I b'doża waħda u meta mqabbel ma' dak ta' individwi b'saħħithom, l-esponiment għal nintedanib abbażi ta' Cmax u AUC kien 2.2 drabi ogħla f'voluntiera b'indeboliment tal-fwied ħafif (Child Pugh A; 90% CI 1.3 - 3.7 għal Cmax u 1.2 - 3.8 għal AUC, rispettivament). F'voluntiera b'indeboliment tal-fwied moderat (Child Pugh B), l-esponiment kien 7.6 drabi ogħla fuq

il-bażi ta' Cmax (90% CI 4.4 - 13.2) u 8.7 drabi ogħla (90% CI 5.7 - 13.1) fuq il-bażi ta' AUC, rispettivament, meta mqabbel ma' dak ta' voluntiera b'saħħithom. Individwi b'indeboliment tal-fwied

sever (Child Pugh C) ma ġewx studjati.

Kura mogħtija ma' pirfenidone

Fi studju ta' disinn żgħir ta' gruppi paralleli f'pazjenti Ġappuniżi bl-IPF (13-il pazjent ingħataw nintedanib flimkien ma' kura kronika b'dożi normali ta' pirfenidone; 11-il pazjent ingħataw nintedanib waħdu), l-esponiment għal nintedanib naqas għal 68.3% ibbażat fuq l-AUC u għal 59.2% ibbażat fuq is-Cmax meta nintedanib ingħata flimkien ma' pirfenidone meta mqabbel mal-għoti ta' nintedanib waħdu. Nintedanib ma kellu l-ebda effett fuq il-PK ta' pirfenidone (ara sezzjoni 4.4).

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tossikoloġija ġenerali

Studji dwar tossiċità ta' doża waħda fil-firien u fil-ġrieden indikaw potenzjal tossiku akut baxx ta' nintedanib. Fi studji tossikoloġiċi dwar doża ripetuta fil-firien, l-effetti avversi (eż. tħaxxin tal- epiphyseal plates, leżjonijiet tal-incisors) kienu fil-biċċa l-kbira tagħhom relatati mal-mekkaniżmu ta' azzjoni (i.e. inibizzjoni ta' VEGFR-2) ta' nintedanib. Dan it-tibdil hu magħruf minn inibituri ta' VEGFR-2 oħrajn u jista' jiġi kkunsidrat bħala effetti tal-klassi.

Id-dijarea u r-rimettar akkumpanjati minn konsum imnaqqas ta' ikel u telf ta' piż tal-ġisem, ġew osservati fi studji dwar it-tossiċità f'annimali mhux gerriema.

Ma kien hemm l-ebda evidenza ta' żidiet fl-enzimi tal-fwied fil-firien, fil-klieb u fix-xadini Cynomolgus. Żiediet ħfief fl-enzimi tal-fwied, li ma kinux minħabba effetti avversi serji bħal dijarea, ġew osservati biss fix-xadini Rhesus.

Tossiċità fir-riproduzzjoni

Fil-firien, ġew osservati letalità embrijofetali u effetti teratoġeniċi f' livelli ta' esponiment taħt l- esponiment uman fil-MRHD ta' 150 mg darbtejn kuljum. Ġew osservati wkoll effetti fuq l-iżvilupp tal-iskeletru assjali u fuq l-iżvilupp tal-arterji l-kbar f'livelli subterapewtiċi ta' esponiment.

Fil-fniek, ġew osservati letalità embrijofetali u effetti teratoġeniċi f'esponiment ta' madwar 3 darbiet ogħla milli fl-MRHD, iżda ġew osservati effetti ekwivoċi fuq l-iżvilupp tal-iskeletru assjali u l-qalb tal-embriju u fetu diġà f'esponiment taħt l-MRHD ta' 150 mg darbtejn kuljum.

Fi studju dwar l-iżvilupp qabel u wara t-twelid fil-firien, ġew osservati effetti fuq l-iżvilupp qabel u wara t-twelid f'esponiment iktar baxx milli fl-MRHD.

Studju dwar il-fertilità fl-irġiel u l-iżvilupp embrijoniku bikri sal-impjantazzjoni fil-firien, ma wera l-ebda effett fuq il-passaġġ riproduttiv fl-irġiel u l-fertilità fl-irġiel.

Fil-firien, ammonti żgħar ta' nintedanib radjutikkettat u/jew il-metaboliti tiegħu, tneħħew fil-ħalib (≤ 0.5% tad-doża mogħtija).

Minn studji dwar il-karċinoġeniċità li damu sentejn fil-ġrieden u l-firien, ma kien hemm l-ebda evidenza ta' potenzjal karċinoġeniku ta' nintedanib.

Studji ġenotossiċi ma indikaw l-ebda potenzjal mutaġeniku għal nintedanib.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Kontenut tal-kapsula triglycerides, medium-chain xaħam iebes

lecithin (soya) (E322)

Qoxra tal-kapsula gelatin

glycerol (85%) titanium dioxide (E171) iron oxide red (E172)

iron oxide yellow (E172)

Linka tal-istampar: shellac glaze

iron oxide black (E172) propylene glycol (E1520)

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 25°C.

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa' mill-umdita’.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Ofev 100 mg kapsuli rotob / Ofev 150 mg kapsuli rotob huma disponibbli fid-daqsijiet tal-pakkett li ġejjin:

-30 x 1 kapsuli rotob f'folji tad-doża tal-unità erforati tal-Aluminju/aluminju

-60 x 1 kapsuli rotob f'folji tad-doża tal-unità perforati tal-Aluminju/aluminju

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein Il-Ġermanja

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/14/979/001

EU/1/14/979/002

EU/1/14/979/003

EU/1/14/979/004

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 15 ta' Jannar 2015

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati