Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Olysio (simeprevir) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - J05AE14

Updated on site: 08-Oct-2017

Isem tal-MediċinaOlysio
Kodiċi ATCJ05AE14
Sustanzasimeprevir
ManifatturJanssen-Cilag International N.V.

Dan il-prodott mediċinali hu suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM TAL-PRODOTT MEDIĊINALI

OLYSIO 150 mg kapsuli ibsin

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kapsula iebsa fiha simeprevir sodium ekwivalenti għal 150 mg ta’ simeprevir.

Eċċipjent b’effett magħruf: kull pillola fiha 78.4 mg lactose (bħala monohydrate).

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Kapsula iebsa (kapsula)

Kapsula bajda tal-ġelatina twila madwar 22 mm, immarkata b’ "TMC435 150" b’linka sewda.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

OLYSIO huwa indikat biex jingħata f’kombinazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra, għat-trattament ta’ epatite Ċ kronika (CHC) (chronic hepatitis C, CHC) f’pazjenti adulti (ara sezzjonijiet 4.2, 4.4 u 5.1).

Għall-attività speċifika marbuta mal-ġenotip tal-virus ta’ epatite Ċ (HCV) (hepatitis C Virus, HCV), ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

It-trattament b’OLYSIO għandu jinbeda u jiġi sorveljat minn tabib b’esperjenza fil-ġestjoni ta’ CHC.

Pożoloġija

Id-dożaġġ rakkomandat ta’ OLYSIO hu ta’ kapsula waħda ta’ 150 mg darba kuljum, mal-ikel.

OLYSIO għandu jintuża flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra għat-trattament ta’ CHC (ara sezzjoni5.1). Meta wieħed jikkonsidra t-trattament ta’ kombinazzjoni ta’ OLYSIO b’peginterferon alfa u ribavirin f’pazjenti li għandhom HCV b’ġenotip 1a, il-pazjenti għandhom jiġu ttestjati għall-preżenza ta’ virus bil-polimorfiżmu NS3 Q80K qabel ma jibda jingħata t-trattament (ara sezzjoni 4.4).

Irrferi wkoll għas-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott tal-prodotti mediċinali li ser jintużaw flimkien ma’ OLYSIO.

Il-prodott(i) mediċinali amministrati fl-istess waqt u t-tul tat-trattament għal trattament ta’ kombinazzjoni ta’ OLYSIO huma provduti f’tabelli 1 u 2.

Tabella 1: Tul ta’ żmien ta’ trattament rakkomandat għat-terapija b’OLYSIO flimkien ma’ sofosbuvir ma’ ribavirin jew mingħajru f’pazjenti b’HCV tal-ġenotipi 1 jew 4

Popolazzjoni ta’ pazjenti

Tul ta’ żmien tat-trattament

Pazjenti mingħajr ċirrożi

12-il ġimgħa OLYSIO + sofosbuvir

Pazjenti b’ċirrożi1

24 ġimgħa OLYSIO + sofosbuvir

 

jew

 

12-il ġimgħa OLYSIO + sofosbuvir + ribavirin2

12-il ġimgħa OLYSIO + sofosbuvir (mingħajr ribavirin) jista’ jiġi kkunsidrat għal pazjenti meqjusa li għandhom riskju baxx għal progressjoni klinika tal-marda u li sussegwentement ikollhom għażliet għal trattament mill-ġdid (ara sezzjonijiet

4.4u 5.1)

1F’pazjenti infettati bil-ġenotip 1a ta’ HCV b’ċirrożi, jista’ jitqies ittestjar għall-preżenza ta’ polimorfiżmu ta’ Q80K qabel il-bidu tat-terapija b’OLYSIO flimkien ma’ sofosbuvir (ara sezzjoni 4.4).

2Id-doża ta’ kuljum ta’ ribavirin hija bbażata fuq il-piż (< 75 kg = 1,000 mg u ≥ 75 kg = 1,200 mg) u tingħata mill-ħalq maqsuma fuq żewġ dożi mal-ikel; irreferi wkoll għas-Sommarju tal-Karatterisitiċi tal-Prodott ta’ ribavirin.

Tabella 2: Tul ta’ żmien rakkomandat għat-terapija b’OLYSIO flimkien ma’ peginterferon alfa u ribavirin1 f’pazjenti bil-ġenotip 1 jew 4 ta’ HCV

Popolazzjoni ta’ pazjenti

Tul ta’ żmien tat-trattament

Pazjenti li qatt ma ħadu trattament qabel u dawk li qabel kienu rkadew2

b’ċirrożi jew mingħajrha, li

24 ġimgħa3

mhumiex infettati b’HIV

It-trattament b’OLYSIO għandu jinbeda flimkien ma’

mingħajr ċirrożi li huma infettati

b’HIV fl-istess waqt

peginterferon alfa + ribavirin u jingħata għal 12-il ġimgħa

 

mbagħad jiġi segwit minn 12-il ġimgħa addizzjonali ta’

 

peginterferon alfa + ribavirin.

b’ċirrożi, li huma infettati b’HIV

48 ġimgħa 3

fl-istess waqt

It-trattament b’OLYSIO għandu jinbeda flimkien ma’

 

 

peginterferon alfa + u jingħata għal 12-il ġimgħa mbagħad jiġi

 

segwit minn 36 ġimgħa addizzjonali ta’ peginterferon alfa u +

 

ribavirin.

Pazjenti li qabel ma rrispondewx għat-trattament (inkluż dawk li rrispondew b’mod parzjali u dawk li ma rrispondew xejn)2

b’ċirrożi jew mingħajrha,

48 ġimgħa3

b’infezzjoni ta’ HIV fl-istess

 

waqt jew mingħajrha

It-trattament b’OLYSIO għandu jinbeda flimkien ma’

 

peginterferon alfa + ribavirin u jingħata għal 12-il ġimgħa

 

mbagħad jiġi segwit minn 36 ġimgħa addizzjonali ta’

 

peginterferon alfa + ribavirin.

1Meta jkun qed jiġi kkonsidrat it-trattament b’OLYSIO flimkien ma’ peginterferon alfa u ribavirin f’pazjenti b’HCV ta’ ġenotip 1a, għandu jsir ittestjar għall-polimorfiżmu ta’ NS3 Q80K qabel jinbeda t-trattament (ara sezzjoni 4.4).

2Wara trattament preċedenti b’interferon (pegilat jew mhux pegilat) b’ribavirin jew mingħaju (ara sezzjoni 5.1).

3It-tul ta’ żmien irrakkomandat tat-trattament kemm-il darba l-pazjent ma jissodisfax regola ta’ waqfien (ara tabella 3).

Irreferi għal tabella 3 għal regoli marbuta ma’ waqfien ta’ trattament bażati fuq livelli ta’ HCV RNA fil-ġimgħat 4, 12 u 24 għal pazjenti fuq trattament ta’ OLYSIO, peginterferon alfa u ribavirin.

Il waqfien ta’ trattament f’pazjenti b’rispons viroloġiku inadegwat waqt it-trattament OLYSIO flimkien ma’ sofosbuvir

M’hemmx regoli ta’ waqfien tat-trattament viroloġiku li japplikaw għal OLYSIO mogħti flimkien ma’ sofosbuvir.

OLYSIO flimkien ma’ peginterferon alfa u ribavirin

Huwa improbabbli li pazjenti b’rispons viroloġiku inadegwat waqt it-trattament ser jiksbu rispons viroloġiku sostnut (SVR - sustained virologic response), għalhekk il-waqfien ta’ trattament hu rakkomandat f’dawn il-pazjenti. Il-linji ta’ riferiment ta’ HCV RNA li jqanqlu l-waqfien ta’ trattament (i.e., regoli ta’ waqfien ta’ trattament) hume preżentati f’tabella 3.

Tabella 3: Regoli ta’ waqfien ta’ trattament f’pazjenti li jirċievu OLYSIO flimkien ma’ peginterferon alfa u ribavirin b’rispons viroloġiku inadegwat waqt it-trattament

HCV RNA

Azzjoni

Ġimgħa ta’ trattament 4: ≥ 25 IU/ml

Waqqaf OLYSIO, peginterferon alfa u ribavirin

Ġimgħa ta’ trattament 12:

Waqqaf peginterferon alfa u ribavirin (trattament ma’

≥ 25 IU/ml1

OLYSIO huwa lest f’ġimgħa 12)

Ġimgħa ta’ trattament 24:

Waqqaf peginterferon alfa u ribavirin

≥ 25 IU/ml1

 

1Evalwazzjoni mill-ġdid ta’ HCV RNA hu rakkomandat f’każ ta’ HCV RNA ≥ 25 IU/ml wara HCV RNA mhux osservat sabiex jiġu kkonfermati l-livelli ta’ HCV RNA qabel ma jitwaqqaf it-trattament għal HCV.

Aġġustament tad-doża jew interruzzjoni ta’ trattament b’OLYSIO

Sabiex ma jkunx hemm falliment ta’ trattament, id-doża ta’ OLYSIO m’għandhiex titnaqqas jew tiġi interrotta. Jekk it-trattament b’OLYSIO jitwaqqaf minħabba reazzjonijiet avversi jew rispons viroloġiku inadegwat għat-trattament, it-trattament b’OLYSIO m’għandux jerġa jinbeda.

Aġġustament tad-doża jew interruzzjoni ta’ prodotti mediċinali użati flimkien ma’ OLYSIO għat- trattament ta’ CHC

Jekk ikun hemm reazzjonijiet avversi, potenzjalment relatati mal-prodotti mediċinali li jintużaw flimkien ma’ OLYSIO għat-trattament ta’ CHC, ikunu jeħtieġu aġġustament tad-doża jew interruzzjoni tal-prodott(i) mediċinali, irreferi għall-istruzzjonijiet miġbura fil-qosor fis-Sommarju tal- Karatteristiċi tal-Prodott rispettiv għal dawn il-prodotti mediċinali.

Jekk il-prodotti mediċinali l-oħra li ser jintużaw f’kombinazzjoni ma’ OLYSIO għat-trattament ta’ CHC jitwaqqfu għal kollox għal kwalunkwe raġuni, OLYSIO għandu jitwaqqaf ukoll. Meta ribavirin jiżdied mal-kombinazzjoni ta’ OLYSIO u sofosbuvir, u ribavirin ikun meħtieġ li jiġi mwaqqaf, it- trattament b’OLYSIO flimkien ma’ sofosbuvir mingħajr ribavirin jista’ jissokta (ara sezzjoni 5.1).

Doża li ma tteħditx

Jekk doża ta’ OLYSIO ma titteħidx, u l-pazjent jinduna fi żmien 12-il siegħa mill-ħin li s-soltu jieħu d-doża, il-pazjent għandu jieħu d-doża li ma jkunx ħa ta’ OLYSIO mal-ikel kemm jista’ jkun malajr u mbagħad jieħu d-doża li jmiss ta’ OLYSIO fil-ħin regolari skedat.

Jekk doża ta’ OLYSIO ma titteħidx wara aktar minn 12-il siegħa mill-ħin li s-soltu tittieħed id-doża, il-pazjent m’għandux jieħu d-doża li ma jkunx ħa ta’ OLYSIO u għandu jkompli bid-doża tas-soltu ta’ OLYSIO mal-ikel fil-ħin regolari skedat.

Popolazzjonijiet speċjali

Anzjani (li għalqu 65 sena)

Hemm tagħrif limitat dwar is-sigurtà u l-effikaċja ta’ OLYSIO f’pazjenti akbar minn 65 sena. Ma hemm l-ebda tagħrif dwar is-sigurtà u l-effikaċja ta’ OLYSIO f’pazjenti li għalqu 75 sena. L-ebda aġġustament fid-doża ta’ OLYSIO mhu meħtieġ f’pazjenti anzjani (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment tal-kliewi

L-ebda aġġustament fid-doża ta’ OLYSIO mhu meħtieġ f’pazjenti b’indeboliment ħafif jew moderat tal-kliewi ħafif. Esponimenti ogħla ta’ simeprevir ġew osservati f’individwi b’indeboliment tal-kliewi sever. OLYSIO ma ġiex studjat f’pazjenti infettati b’HCV li għandhom indeboliment tal-kliewi sever (tneħħija ta’ kreatinina inqas minn 30 ml/min) jew fil-fażi tal-aħħar stadju tal-mard tal-kliewi, li jinkludu pazjenti li jeħtieġu emodijalisi. Hekk kif l-esponiment jista’ jiżdied f’pazjenti infettati b’HCV

b’indeboliment tal-kliewi sever, kawtela hi rakkomandata meta OLYSIO jiġi ordnat mit-tabib lil dawn il-pazjenti (ara sezzjoni 5.2).

Irreferi għas-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott rispettivi tal-prodotti mediċinali użati f’kombinazzjoni ma’ OLYSIO dwar l-użu tagħhom f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi.

Indeboliment tal-fwied

L-ebda aġġustament fid-doża ta’ OLYSIO mhu meħtieġ f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied ħafif (Child-Pugh A). OLYSIO mhuwiex irrakkomandat għal pazjenti b’indeboliment tal-fwied moderat jew sever (Child-Pugh B jew Ċ) (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Razza

Ma huwa meħtieġ l-ebda aġġustament fid-doża abbażi tar-razza (ara sezzjoni 5.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ OLYSIO fit-tfal u l-adolexxenti li għadhom m’għalqux 18-il sena għadhom ma ġewx determinati s’issa. M’hemm l-ebda data disponibbli.

Koinfezzjoni ta’ HCV/Virus ta’ immunodefiċjenza umana-1 (HIV-1)

L-ebda aġġustament fid-doża ta’ OLYSIO mhu meħtieġ f’pazjenti koinfettati b’HCV/HIV-1 (ara sezzjonijiet 4.8. 5.1 u 5.2).

OLYSIO flimkien ma’ sofosbuvir: pazjenti koinfettati b’HCV/HIV-1 għandhom jiġu ttrattati għall- istess tul ta’ żmien bħal pazjenti infettati b’HCV biss.

OLYSIO flimkien ma’ peginterferon alfa u ribavirin: Pazjenti koinfettati b’HCV/HIV-1, għandhom jiġu ttrattati għall-istess tul ta’ żmien bħal pazjenti infettati b’HCV biss, ħlief għal pazjenti koinfettati b’ċirrosi li għandhom jirċievu 36 ġimgħa ta’ trattament b’peginterferon alfa u ribavirin wara li jkunu lestew 12-il ġimgħa ta’ trattament b’OLYSIO, peginterferon alfa u ribavirin (48 ġimgħa ta’ kemm idum b’kollox it-trattament).

Jekk jogħġbok irreferi għal sezzjonijiet 4.4 u 4.5 għall-interazzjonijiet rilevanti ma’ sustanzi antiretrovirali.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

OLYSIO għandu jittieħed mill-ħalq darba kuljum mal-ikel (ara sezzjoni 5.2). Il-kapsula għandha tinbela’ sħiħa.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanzi attivi jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis- sezzjoni 6.1.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Ġenerali

L-effikaċja ta’ OLYSIO ma ġiex studjat f’pazjenti b’HCV ġenotipi 2,3,5 jew 6; għalhekk OLYSIO m’għandux jintuża f’dawn il-pazjenti (ara sezzjoni 5.1).

OLYSIO m’għandux jingħata bħala monoterapija u għandu jiġi ordnat biex jingħata flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra għat-trattament ta’ CHC.

Ikkonsulta s-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott għall-prodotti mediċinali preskritti fl-istess waqt qabel tinbeda t-terapija b’OLYSIO. Twissijiet u prekawzjonijiet marbuta ma’ dawn il-prodotti mediċinali japplikaw ukoll għall-użu tagħhom fit-trattament kkombinat ma’ OLYSIO.

M’hemmx tagħrif kliniku dwar l-użu ta’ OLYSIO f’pazjenti trattati mill-ġdid li jkunu fallew terapija abbażi tal-impeditur ta’ protease ta’ HCV NS3-4A (ara sezzjonijiet 5.1 u 5.3).

Dikumpens tal-fwied u insuffiċjenza tal-fwied

Wara t-tqegħid fis-suq ġew irrappurtati dikumpens tal-fwied u insuffiċjenza tal-fwied, inkluż każijiet fatali, f’pazjenti ttrattati b’OLYSIO mogħti flimkien ma’ peginterferon alfa u ribavirin u flimkien ma’ sofosbuvir. Għalkemm huwa diffiċli li tistabbilixxi l-kawża minħabba mard avvanzat tal-fwied fl- isfond, ma tistax tiġi eskluża l-possibbiltà ta’ riskju.

Għalhekk, f’pazjenti li qegħdin f’riskju kbir ta’ dikumpens tal-fwied jew insuffiċjenza tal-fwied, it- testijiet tal-funzjoni tal-fwied għandhom jiġu mmonitorjati qabel u kif ikun indikat b’mod kliniku waqt it-terapija b’OLYSIO flimkien mal-mediċini l-oħra.

Indeboliment tal-fwied

OLYSIO mhuwiex irrakkomandat f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied moderat jew sever (Child- Pugh B jew Ċ) (ara sezzjonijiet 4.2, 4.8 u 5.2).

Bradikardija severa u imblokk tal-qalb

Ġew osservati każijiet ta’ bradikardija meta OLYSIO jintuża flimkien ma’ sofosbuvir mogħti flimkien ma’ amiodarone. Il-mekkaniżmu mhuwiex determinat.

Il-każijiet jistgħu jkunu ta’ theddida għall-ħajja, għalhekk amiodarone għandu jintuża f’pazjenti fuq terapija ta’ OLYSIO flimkien ma’ sofosbuvir biss meta trattamenti antiarritmiċi alternattivi oħra ma jkunux ittollerati jew ikunu kontraindikati.

Jekk l-użu flimkien ma’ amiodarone jkun meqjus li huwa meħtieġ, huwa rrakkomandat li l-pazjenti jiġu mmonitorjati mill-qrib meta jinbeda t-trattament b’OLYSIO flimkien ma’ sofosbuvir. Il-pazjenti li huma identifikati li għandhom riskju kbir ta’ bradiarritmija għandhom jiġu mmonitorjati kontinwament għal 48 siegħa f’ambjent kliniku xieraq.

Minħabba l-half-life twila ta’ eliminazzjoni ta’ amiodarone, monitoraġġ xieraq għandu jsir ukoll għal pazjenti li waqqfu amiodarone f’dawn l-aħħar xhur u se jinbdew fuq it-trattament ta’ OLYSIO flimkien ma’ sofosbuvir.

Il-pazjenti kollha li jkunu qed jirċievu OLYSIO flimkien ma’ sofosbuvir flimkien ma’ amiodarone ma’ mediċini oħra li jbaxxu r-rata ta’ taħbit tal-qalb jew mingħajrhom għandhom jiġu mwissija bis- sintomi ta’ bradikardija u imblokk tal-qalb u għandu jingħatalhom parir biex ifittxu parir mediku urġenti jekk ikollhom dawn is-sintomi.

Ittestjar qabel it-trattament għal polimorfiżmu Q80K ta’ NS3 f’pazjenti infettati b’HCV tal-ġenotip 1a

OLYSIO flimkien ma’ sofosbuvir

F’pazjenti infettati bil-ġenotip 1a ta’ HCV b’ċirrożi, jista’ jitqies ittestjar għall-preżenza ta’ polimorfiżmu Q80K qabel il-bidu tat-terapija b’OLYSIO flimkien ma’ sofosbuvir (ara sezzjoni 5.1). F’pazjenti infettati bil-ġenotip 1a ta’ HCV mingħajr ċirrożi, l-effikaċja ta’ simeprevir mogħti flimkien ma’ sofosbuvir għat-tul ta’ żmien ta’ trattament rrakkomandat ta’ 12-il ġimgħa ma ġietx affettwata mill-preżenza tal-polimorfiżmu NS3 Q80K (ara sezzjoni 5.1).

OLYSIO flimkien ma’ peginterferon alfa u ribavirin

L-effikaċja ta’ simeprevir flimkien ma’ peginterferon alfa u ribavirin titnaqqas b’mod sostanzjali f’pazjenti infettati b’epatite Ċ ġenotip 1a bil-polimorfiżmu NS3 Q80K fil-linja bażi meta mqabbel ma’ pazjenti b’epatite Ċ ġenotip 1a mingħajr il-polimorfiżmu ta’ Q80K (ara sezzjoni 5.1). L-ittestjar għall- preżenza tal-polimorfiżmu Q80K f’pazjenti ta’ epatite Ċ b’ġenotip 1a huwa rakkomandat bis-saħħa meta wieħed jikkonsidra terapija b’OLYSIO f’kombinazzjoni ma’ peginterferon alfa u ribavirin. Terapija alternattiva għandha tiġi kkonsidrata għal pazjenti infettati b’HCV ġenotip 1a bil- polimorfiżmu Q80K jew f’każijiet fejn l-ittestjar mhux aċċessibbli.

L-għoti fl-istess waqt ta’ antivirali oħra li jaġixxu direttament kontra HCV

OLYSIO għandu jingħata biss flimkien ma’ prodotti mediċinali antivirali oħra li jaġixxu direttament jekk il-benefiċċji huma kkonsidrati li jisbqu r-riskji abbażi tat-tagħrif disponibbli. M’hemmx tagħrif li jsostni l-għoti fl-istess waqt ta’ OLYSIO u telaprevir jew boceprevir. Dawn l-impedituri ta’ protease għal HCV huma preveduti li huma reżistenti b’mod inkroċjat u l-għoti fl-istess waqt mhux rakkomandat (ara wkoll sezzjoni 4.5).

OLYSIO flimkien ma’ peginterferon alfa-2b

Fl-istudji kliniċi, pazjenti magħżula b’mod każwali għal simeprevir flimkien ma’ peginterferon alfa-2b u ribavirin kellhom rati ta’ SVR12 numerikament aktar baxxi u anke esperjenzaw sfondament virali u rkadar virali aktar frekwenti minn dawk trattati b’simeprevir flimkien ma’ peginterferon alfa-2a u ribavirin (ara sezzjoni 5.1).

Tqala u kontraċezzjoni

OLYSIO għandu jintuża fit tqala jew f’nisa li jista’ jkollhom it-tfal biss kemm-il darba l-benefiċċju jiġġustifika r-riskju. Pazjenti nisa li jista’ jkollhom it-tfal għandhom jużaw forma effettiva ta’ kontraċezzjoni (ara sezzjoni 4.6).

Il-kontraindikazzjonijiet u t-twissijiet dwar il-ħtiġijiet ta’ tqala u kontraċezzjoni applikabbli għal prodotti mediċinali amministrati fl-istess waqt japplikaw ukoll għall-użu fi trattament ta’ kombinazzjoni b’OLYSIO.

Ribavirin jista’ jikkaġuna mankamenti u/jew mewt għall-fetu espost. Għalhekk, attenzjoni kbira għandha tingħata sabiex it-tqala tiġi evitata f’pazjenti nisa u f’imsieħba nisa ta’ pazjenti rġiel (ara sezzjoni 4.6).

Fotosensittività

Reazzjonijiet ta’ fotosensittività ġew osservati b’OLYSIO flimkien ma’ peginterferon alfa u ribavirin (ara sezzjoni 4.8). Il-pazjenti għandhom jiġu informati dwar ir-riskju ta’ reazzjonijiet ta’ fotosensittività u dwar l-importanza li jiġu applikati miżuri ta’ protezzjoni mix-xemx xierqa waqt it- trattament b’OLYSIO. Esponiment eċċessiv għax-xemx u l-użu ta’ tagħmir biex tismar il-ġilda waqt it-trattament b’OLYSIO għandu jiġi evitat. Jekk ikun hemm reazzjonijiet ta’ fotosensittività, il- waqfien ta’ OLYSIO għandu jiġi kkonsidrat u pazjenti għandhom jiġu sorveljati sakemm ir-reazzjoni tiġi riżolta.

Raxx

Ir-raxx ġie osservat b’OLYSIO fi trattament ikkombinat (ara sezzjoni 4.8). Pazjenti b’raxxijiet ħfief sa moderati għandhom jiġu sorveljati għal progressjoni possibbli ta’ raxx, li jinkludi l-iżvilupp ta’ sinjali jew sintomi sistemiċi. F’każ ta’ raxx sever, OLYSIO u prodotti mediċinali li jingħataw fl-istess waqt għat-trattament ta’ CHC għandhom jiġu monitorati sakemm is-sintomi jkunu ġew riżolti.

Testijiet tal-laboratorju waqt it-trattament b’OLYSIO, peginterferon alfa u ribavirin

Il-livelli ta’ HCV RNA għandhom jiġu monitorati fil-ġimgħat 4 u 12 u kif klinikament indikat (ara wkoll linji gwida għat-tul ta’ trattament u regoli għal waqfien; sezzjoni 4.2). Huwa rakkomandat li jintużaw assaġġi sensittivi għal HCV RNA għal monitoraġġ ta’ livelli waqt it-trattament.

Irreferi għas-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott għal peginterferon alfa u ribavirin għar-rekwiżiti ta’ testijiet tal-laboratorju qabel it-trattament, waqt it-trattament u wara t-trattament li jinkludu ematoloġija, bijokimika (li jinkludu enzimi tal-fwied u bilirubina) u rekwiżiti dwar testijiet tat-tqala.

Interazzjonijiet ma’ prodotti mediċinali.

L-għoti konġunt ta’ OLYSIO ma’ sustanzi li b’mod moderat jew qawwi jissensibilizzaw jew jimpedixxu cytochrome P450 3A (CYP3A4) mhux rakkomandat peress li dan jista’ jwassal għal tnaqqis sinifikanti jew esponiment ogħla għal simeprevir rispettivament.

Jekk jogħġbok irreferi għal sezzjoni 4.5 dwar tagħrif fuq interazzjonijiet ma’ prodotti mediċinali.

Koinfezzjoni b’virus ta’ Epatite B (HBV)

Każijiet ta’ attivazzjoni mill-ġdid tal-virus tal-epatite B (HBV, hepatitis B virus), xi wħud minnhom fatali, ġew irrappurtati matul jew wara trattament b’sustanzi antivirali li jaħdmu b’mod dirett. Għandu jsir eżami għal HBV fil-pazjenti kollha qabel il-bidu tat-trattament. Pazjenti infettati bl-HBV/HCV f’daqqa qegħdin f’riskju għal attivazzjoni mill-ġdid ta’ HBV, u għalhekk għandhom jiġu mmonitorjati u mmaniġjati skont il-linji gwida kliniċi kurrenti.

Pazjenti bi trapjant ta’ organu

L-għoti fl-istess waqt ta’ OLYSIO ma’ ciclosporin mhux rakkomandat peress li dan iwassal għal esponiment sinifikanti ogħla ta’ simeprevir (ara sezzjoni 4.5).

Eċċipjent tal-kapsuli ta’ OLYSIO

Il-kapsuli OLYSIO fihom lactose monohydrate. Pazjenti bi problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għal gallatosju, defiċjenza ta’ lattosju ta’ Lapp jew assorbiment ħażin ta’ glukosju-gallatosju m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Prodotti mediċinali li jaffettwaw l-esponiment ta’ simeprevir

L-enzima prinċipali involuta fil-bijotrasformazzjoni ta’ simeprevir hi CYP3A4 (ara sezzjoni 5.2) u jistgħu jseħħu effetti klinikament rilevanti minn prodotti mediċinali oħra fuq il-farmakokinetiċi ta’ simeprevir permezz ta’ CYP3A4. L-għoti konġunt ta’ OLYSIO ma’ impedituri moderati jew qawwija ta’ CYP3A4 jista’ jżid b’mod sinifikanti l-esponiment ta’ simeprevir fil-plażma, filwaqt li l-għoti konġunt ma’ sensibilizzaturi moderati jew qawwija ta’ CYP3A4 jista’ jnaqqas b’mod sinifikanti l-esponiment ta’ simeprevir fil-plażma u jwassal għal telf fl-effikaċja (ara tabella 4). Għalhekk, l-għoti konġunt ta’ OLYSIO ma’ sustanzi li jimpedixxu jew jinduċu b’mod moderat jew qawwi CYP3A4 mhux rakkomandat.

It-teħid mill-fwied ta’ simeprevir isir permezz ta’ OATP1B1/3. Impedituri ta’ OATP1B1/3 bħal eltrombopag jew gemfibrozil jistgħu jirriżultaw f’żidiet fil-konċentrazzjonijiet ta’ simeprevir fil- plażma.

Prodotti mediċinali li huma affettwati bl-użu ta’ simeprevir.

Simeprevir jimpedixxi b’mod ħafif l-attività ta’ CYP1A2 u l-attività ta’ CYP3A4 fl-imsaren, filwaqt li ma jaffettwax l-attività ta’ CYP3A4 fil-fwied. L-għoti konġunt ta’ OLYSIO ma’ prodotti mediċinali li huma prinċipalment metabolizzati b’CYP3A4 jista’ jirriżulta f’konċentrazzjonijiet ogħla fil-plażma ta’ dawn il-prodotti mediċinali (ara tabella 4). Simeprevir ma jaffettwax CYP2C9, CYP2C19 jew CYP2D6 in vivo.

Simeprevir jimpedixxi t-trasportaturi OATP1B1/3, P-gp u BCRP. L-għoti konġunt ta’ OLYSIO ma’ prodotti mediċinali li huma sottostrati għat-trasport ta’ OATP1B1/3, P-gp u BCRP jista’ jirriżulta f’konċentrazzjonijiet ogħla fil-plażma ta’ dawn il-prodotti mediċinali (ara tabella 3).

Pazjenti kkurati b’antagonisti tal-vitamina K

Peress li l-funzjoni tal-fwied tista’ tinbidel waqt il-kura b’OLYSIO, huwa rrakkomandat monitoraġġ mill-qrib tal-valuri tal-Proporzjon Normalizzat Internazzjonali (INR).

Tabella ta’ interazzjonijiet

Interazzjonijiet stabbiliti u teoretiċi bejn simeprevir u prodotti mediċinali magħżula huma elenkati f’tabella 4 (l-inqas proporzjonijiet medji kwadri b’intervalli ta’ kunfidenza ta’ 90% (90% CI) huma preżentati, b’żieda hija indikata bħala “↑”, tnaqqis bħala “↓”, l-ebda bidla bħala “↔”). L-istudji ta’ interazzjoni saru fuq adulti b’saħħithom bid-doża rakkomandata ta’ 150 mg ta’ simeprevir darba kuljum għajr meta jiġi nnotat mod ieħor.

Tabella 4: Interazzjonijiet u rakkomandazzjonijiet dwar id-doża ma’ prodotti mediċinali oħra

Prodotti mediċinali

Effetti fuq il-livelli ta’ mediċina

Rakkomandazzjoni għal

skont iż-żoni

L-Inqas Proporzjon Medju Kwadru (90%CI)

għoti konġunt

terapewtiċi

 

 

ANALETTIĊI

 

 

Kafeina

kafeina AUC 1.26 (1,21-1.32)

L-ebda aġġustament

150 mg

kafeina Cmax 1.12 (1,06-1.10)

fid-doża mhu meħtieġ.

 

kafeina Cmin ma ġiex studjat

 

ANTIARRITMIĊI

Digoxin

 

digoxin AUC 1.39 (1.16-1.67)

Il-konċentrazzjonijiet ta’

0.25 mg

 

digoxin Cmax 1.31 (1.14-1.51)

digoxin għandhom jiġu

 

 

digoxin Cmin ma ġiex studjat

monitorati u użati

 

 

 

fit-tittrazzjoni tad-doża ta’

 

 

(impediment ta’ trasportatur ta’ P-gp)

digoxin sabiex jinkiseb

 

 

 

l-effett kliniku mixtieq.

Amiodarone

 

Ma ġiex studjat. Jistgħu jkunu mistennija żidiet

Skeda ta’ trattament

 

 

żgħar fil-konċentrazzjonijiet ta’ amiodarone

mingħjar sofosbuvir:

 

 

meta jingħata mill-ħalq.

Hija meħtieġa l-kawtela u

 

 

 

huma rrakkomandati

 

 

(inibizzjoni tal-enzima CYP3A4 tal-intestini)

monitoraġġ tal-mediċina

 

 

 

terapewtika għal

 

 

Jistgħu jseħħu żidiet żgħar fil-

amiodarone u/jew

 

 

konċentrazzjonijiet ta’ simeprevir minħabba

monitoraġg kliniku (ECG

 

 

inibizzjoni ta’ CYP3A4 permezz ta’ amiodarone.

eċċ.) meta jingħata mill-

 

 

 

ħalq.

 

 

 

Skeda ta’ trattament

 

 

 

b’sofosbuvir:

 

 

 

Uża biss jekk ma jkun

 

 

 

hemm l-ebda alternattiva

 

 

 

oħra. Huwa rrakkomandat

 

 

 

monitoraġġ kliniku mill-

 

 

 

qrib jekk dan il-prodott

 

 

 

mediċinali jingħata ma’

 

 

 

OLYSIO flimkien ma’

 

 

 

sofosbuvir (ara

 

 

 

sezzjoni 4.4).

Disopyramide

 

Ma ġiex studjat. Żidiet ħfief fil-

Kawtela hija meħtieġa u

Flecainide

 

konċentrazzjonijiet ta’ dawn l-antiarritmiċi huma

monitoraġġ terapewtiku

 

 

mistennija meta dawn il-prodotti mediċinali

tal-mediċina għal dawn

Mexiletine

 

jingħataw mill-ħalq.

l-antiarritmiċi u/jew

Propafenone

 

 

monitoraġġ kliniku (ECG

Quinidine

 

(impediment tal-enzima CYP3A4 intestinali)

eċċ.) meta jingħataw mill-

 

 

 

ħalq huwa rakkomandat

ANTIKOAGULANTI

 

 

Warfarin u antagonisti

 

warfarin 10 mg:

Filwaqt li ma hija

oħra tal-vitamina K

 

S-warfarin AUC 1.04 (1.00-1.07)

mistennija l-ebda bidla fil-

 

 

S-warfarin Cmax 1.00 (0.94-1.06)

farmakokinetiċi ta’

 

 

S-warfarin Cmin ma ġiex studjat

warfarin, huwa

 

 

 

rrakkomandat monitoraġġ

 

 

 

mill-qrib ta’ INR bl-

 

 

 

antagonisti kollha tal-

 

 

 

vitamina K. Dan huwa

 

 

 

minħabba l-possibbiltà ta’

 

 

 

bidliet fil-funzjoni tal-

 

 

 

fwied waqt il-kura

 

 

 

b’OLYSIO.

ANTIKONVULANTI

 

 

Carbamazepine

 

Ma ġiex studjat. Tnaqqis sinifikanti fil-

Mhux rakkomandat li

Oxcarbazepine

 

konċentrazzjoni ta’ simeprevir fil-plażma hu

OLYSIOjingħata b’mod

Phenobarbital

 

mistenni

konġunttiv ma’ dawn l-

Phenytoin

 

 

antikonvulsanti peress li l-

 

 

(sensibilizzatur qawwi ta’ CYP3A4)

għoti konġunt jista’

 

 

 

jirriżulta f’telf tal-effett

 

 

 

terapewtiku ta’ OLYSIO.

MEDIĊINA GĦAL KONTRA D-DIPRESSJONI

Escitalopram

escitalopram AUC 1.00 (0.97-1.03)

L-ebda aġġustament fid-

60 mg darba kuljum

escitalopram Cmax 1.03 (0.99-1.07)

doża mhu meħtieġ.

 

escitalopram Cmin 1.00 (0.95-1.05)

 

 

simeprevir AUC 0.75 (0.68-0.83)

 

 

simeprevir Cmax 0.80 (0.71-0.89)

 

 

simeprevir Cmin 0.68 (0.59-0.79)

 

ANTISTAMINI

 

 

Astemizole

Ma ġiex studjat. Astemizole u terfanadine

Mhux rakkomandat li

Terfenadine

għandhom il-potenzjal għal arritmiji kardijaċi.

OLYSIOjingħata fl-istess

 

Żidiet ħfief fil-konċentrazzjonijiet ta’ dawn l-

waqt ma’ astemizole jew

 

antistamini huma mistennija

terfenadine

 

(impediment tal-enzima CYP3A4 intestinali)

 

ANTINFETTIVI

 

 

Antibijotiċi – makrolidi (amministrazzjoni sistemika)

 

Azithromycin

Ma ġiex studjat. Abbażi tal-passaġġ ta’

l-ebda aġġustament fid-

 

eliminazzjoni ta’ azithromycin, l-ebda

doża mhu meħtieġ.

 

interazzjoni tal-mediċina mhu mistenni bejn

 

 

azithromycin u simeprevir.

 

Erythromycin

erythromycin AUC 1.90 (1.53-2.36)

Mhux rakkomandat li

500 mg tliet darbiet

erythromycin Cmax 1.59 (1.23-2.05)

tagħti OLYSIO ma’

kuljum

erythromycin Cmin 3.08 (2.54-3.73)

erythromycin sistemiku.

 

simeprevir AUC 7.47 (6.41-8.70)

 

 

simeprevir Cmax 4.53 (3.91-5.25)

 

 

simeprevir Cmin 12.74 (10.19-15.93)

 

 

(impediment ta’ enzimi ta’ CYP3A4 u t-

 

 

trasportatur ta’ P-gp kemm minn erythromycin u

 

 

simeprevir).

 

Clarithromycin

Ma ġiex studjat. Konċentrazzjonijiet ogħla ta’

Mhux rakkomandat li

Telithromycin

simepravir fil-plażma huma mistennija

OLYSIO jingħata flimkien

 

 

ma’ clarithromycin jew

 

(impediment qawwi tal-enzima ta’ CYP3A4)

telithromycin.

Antifungali (għoti sistemiku)

 

Itraconazole

Ma ġiex studjat. Żidiet sinifikanti fil-

Mhux rakkomandat li

Ketoconazole

konċentrazzjonijiet ta’ simeprevir fil-plażma hu

OLYSIO jingħata flimkien

Posaconazole

mistenni

ma’ itraconazole,

 

 

ketoconazole jew

 

(impediment qawwi tal-enzima ta’ CYP3A4)

posaconazole b’mod

 

 

sistemiku.

Fluconazole

Ma ġiex studjat. Żidiet sinifikanti fil-

Mhux rakkomandat li

Voriconazole

konċentrazzjonijiet ta’ simeprevir fil-plażma

OLYSIO jingħata flimkien

 

huma mistennija

ma’ fluconazole sistemiku

 

(impediment minn ħafif għal moderat bl-enzima

jew voriconazole.

 

 

 

ta’ CYP3A4)

 

Antimikobatteriċi

 

 

Bedaquiline

Ma ġiex studjat. Mhux mistenni jkun hemm

L-ebda aġġustament

 

interazzjoni klinikament rilevanti bejn mediċina

fid-doża mhu meħtieġ.

 

u oħra.

 

Rifampicin1

rifampicin AUC 1.00 (0.93-1.08)

Mhux rakkomandat li

600 mg darba kuljum

rifampicin Cmax 0.92 (0.80-1.07)

OLYSIO jingħata flimkien

 

rifampicin Cmin ma ġiex studjat

ma’ rifampicin peress li

 

25-desacetyl-rifampicin AUC 1.24 (1.13-1.36)

l-għoti flimkien jista’

 

25-desacetyl-rifampicin Cmax 1.08 (0.98-1.19)

jirriżulta f’telf tal-effett

 

25-desacetyl-rifampicin Cmin ma ġiex studjat

terapewtiku ta’ OLYSIO.

 

simeprevir AUC 0.52 (0.41-0.67)

 

 

simeprevir Cmax 1.31 (1.03-1.66)

 

 

simeprevir Cmin 0.08 (0.06-0.11)

 

 

(sensibilizzazzjoni tal-enzima CYP3A4)

 

Rifabutin

Ma ġiex studjat. Tnaqqis sinifikanti

Mhux rakkomandat li

Rifapentine

fil-konċentrazzjonijiet ta’ simeprevir fil-plażma

OLYSIOjingħata flimkien

 

hu mistenni

ma’ rifabutin jew

 

 

rifapentine peress li l-għoti

 

(sensibilizzazzjoni tal-enzima CYP3A4)

flimkien jista’ jirriżulta

 

 

f’telf tal-effett terapewtiku

 

 

ta’ OLYSIO.

ANTITUSSIV

 

 

Dextromethorphan

DXM AUC 1.08 (0.87-1.35)

L-ebda aġġustament

(DXM)

DXM Cmax 1.21 (0.93-1.57)

fid-doża mhu meħtieġ.

30 mg

DXM Cmin ma ġiex studjat

 

 

dextrorphan AUC 1.09 (1.03-1.15)

 

 

dextrorphan Cmax 1.03 (0.93-1.15)

 

 

dextrorphan Cmin ma ġiex studjat

 

IMBLOKKATURI TAL-KANAL TAL-KALĊJU (tingħata mill-ħalq)

Amlodipine

Ma ġiex studjat. Żieda fil-konċentrazzjonijiet fil-

Kawtela hija meħtieġa u

Bepridil

plażma ta’ imblokkaturi fil-kanal tal-kalċju li

monitoraġġ kliniku ta’

Diltiazem

jingħataw mill-ħalq huwa mistenni.

pazjenti huwa

Felodipine

 

rakkomandat meta dawn l-

Nicardipine

(impediment tal-enzima ta’ CYP3A4 intestinali

imblokkaturi fil-kanal tal-

Nifedipine

u trasportatur ta’ P-gp)

kalċju jingħataw mill-ħalq.

Nisoldipine

 

 

Verapamil

Żieda fil-konċentrazzjonijiet ta’ simeprevir tista’

 

 

sseħħ minħabba impediment ħafif ta’ CYP3A4

 

 

b’amlodipine u impediment moderat ta’

 

 

CYP3A4 b’diltiazem u verapamil.

 

GLUCOCORTICOIDS

 

Dexamethasone

Ma ġiex studjat. Tnaqqis fil-konċentrazzjoni ta’

Mhux rakkomandat li

(sistemika)

simeprevir fil-plażma hu mistenni

OLYSIO jingħata flimkien

 

 

ma’ dexamethasone

 

(sensibilizzazzjoni moderata tal-enzima ta’

sistemiku peress li l-għoti

 

CYP3A4)

flimkien jista’ jirriżulta

 

 

f’telf tal-effett terapewtiku

 

 

ta’ OLYSIO.

Budesonide

Ma ġiex studjat. Mhux mistenni jkun hemm

L-ebda aġġustament

Fluticasone

interazzjoni klinikament rilevanti bejn mediċina

fid-doża mhu meħtieġ.

Methylprednisolone

u oħra.

 

Prednisone

 

 

PRODOTTI GASTROINTESTINALI

 

Antaċidu

 

 

Aluminium jew

Ma ġiex studjat. Mhux mistenni jkun hemm

L-ebda aġġustament

Magnesium

interazzjoni klinikament rilevanti bejn mediċina

fid-doża mhu meħtieġ.

hydroxide

u oħra.

 

Calcium carbonate

 

 

H2-antagonisti tar-riċettatur

Cimetidine

Ma ġiex studjat Mhux mistenni jkun hemm

L-ebda aġġustament fid-

Nizatidine

interazzjoni klinikament rilevanti bejn mediċina

doża mhu meħtieġ.

Ranitidine

u oħra.

 

Propulsive

 

 

Cisapride

Ma ġiex studjat. Cisapride għandu l-potenzjal li

Mhux rakkomandat li

 

jikkaġuna arritmiji kardijaċi Konċentrazzjonijiet

OLYSIO jingħata flimkien

 

ogħla ta’ cisapride jistgħu jkunu possibbli

ma’ cisapride.

 

(impediment tal-enzima intestinali ta’ CYP3A4)

 

Impedituri tal-proton-pump

 

Omeprazole

omeprazole AUC 1.21 (1.00-1.46)

L-ebda aġġustament

40 mg

omeprazole Cmax 1.14 (0.93-1.39)

fid-doża mhu meħtieġ.

 

omeprazole Cmin ma ġiex studjat

 

Dexlansoprazole

Ma ġiex studjat. Mhux mistenni jkun hemm

L-ebda aġġustament

Esomeprazole

interazzjoni klinikament rilevanti bejn mediċina

fid-doża mhu meħtieġ.

Lansoprazole

u oħra.

 

Pantoprazole

 

 

Rabeprazole

 

 

PRODOTTI GĦAL HCV

 

Antivirali

 

 

Daclatasvir

daclatasvir AUC 1.96 (1.84-2.10)

L-ebda aġġustament fid-

60 mg darba kuljum

daclatasvir Cmax 1.50 (1.39-1.62)

doża ta’ daclatasvir jew

 

daclatasvir Cmin 2.68 (2.42-2.98)

OLYSIO mhu meħtieġ.

 

simeprevir AUC 1.44 (1.32-1.56)

 

 

simeprevir Cmax 1.39 (1.27-1.52)

 

 

simeprevir Cmin 1.49 (1.33-1.67)

 

Ledipasvir2

ledipasvir AUC 1.75 (1.56-1.96)

Mhux irrakkomandat li

90 mg darba kuljum

ledipasvir Cmax 1.64 (1.45-1.86)

OLYSIO jingħata flimkien

 

ledipasvir Cmin 1.74 (1.55-1.97)

ma’ prodott mediċinali li

 

simeprevir AUC 3.05 (2.43-3.84)

fih ledipasvir.

 

simeprevir Cmax 2.34 (1.95-2.81)

 

 

simeprevir Cmin 4.69 (3.40-6.47)

 

Sofosbuvir3

sofosbuvir AUC 3.16 (2.25-4.44)

Żieda fl-esponiment ta’

400 mg darba kuljum

sofosbuvir Cmax 1.91 (1.26-2.90)

sofosbuvir osservat

 

sofosbuvir Cmin ma ġiex studjat

fis-sottostudju

 

GS-331007 AUC 1.09 (0.87-1.37)

farmakokinetiku mhux

 

GS-331007 Cmax 0.69 (0.52-0.93)

klinikament rilevanti.

 

GS-331007 Cmin ma ġiex studjat

 

 

simeprevir AUC 0.94 (0.67-1.33)

 

 

simeprevir Cmax 0.96 (0.71-1.30)

 

 

simeprevir Cmin ma ġiex studjat

 

PRODOTTI TA’ ĦXEJJEX

 

Tfief (Silybum

Ma ġiex studjat. Konċentrazzjonijiet ogħla ta’

Mhux rakkomandat li

marianum)

simepravir fil-plażma huma mistennija

OLYSIO jingħata flimkien

 

(impediment tal-enzima ta’ CYP3A4)

ma’ tfief.

 

 

St John’s wort

Ma ġiex studjat. Tnaqqis sinifikanti fil-

Mhux rakkomandat li

(Hypericum

konċentrazzjonijiet ta’ simeprevir fil-plażma hu

jingħataw prodotti li jkun

perforatum)

mistenni

fihom St John’s Wort ma’

 

 

OLYSIO peress li l-għoti

 

(sensibilizzazzjoni tal-enzima CYP3A4)

konġunt jista’ jirriżulta

 

 

f’telf tal-effett terapewtiku

 

 

ta’ OLYSIO.

PRODOTTI GĦAL HIV

Antiretrovirali - antagonist ta’ CCR5

Maraviroc

Ma ġiex studjat. Mhux mistenni jkun hemm

L-ebda aġġustament

 

interazzjoni klinikament rilevanti bejn mediċina

fid-doża mhu meħtieġ

 

u oħra.

għall ebda wieħed mill-

 

 

mediċini meta OLYSIO

 

 

jingħata flimkien ma’

 

 

maraviroc.

Antiretrovirali – impeditur ta’ integrase

 

Raltegravir

raltegravir AUC 1.08 (0.85-1.38)

L-ebda aġġustament

400 mg darbtejn

raltegravir Cmax 1.03 (0.78-1.36)

fid-doża mhu meħtieġ.

kuljum

raltegravir Cmin 1.14 (0.97-1.36)

 

 

simeprevir AUC 0.89 (0.81-0.98)

 

 

simeprevir Cmax 0.93 (0.85-1.02)

 

 

simeprevir Cmin 0.86 (0.75-0.98)

 

Dolutegravir

Ma ġiex studjat. Mhux mistenni jkun hemm

Ma huwa meħtieġ l-ebda

 

interazzjoni klinikament rilevanti bejn mediċina

aġġustament fid-doża.

 

u oħra.

 

Antiretrovirali – impedituri mhux nukleosidi ta’ reverse transcriptase (NNRTIs - non-

nucleoside reverse transcriptase inhibitors)

 

Efavirenz

efavirenz AUC 0.90 (0.85-0.95)

Mhux rakkomandat li

600 mg darba kuljum

efavirenz Cmax 0.97 (0.89-1.06)

OLYSIO jingħata flimkien

 

efavirenz Cmin 0.87 (0.81-0.93)

ma’ efavirenz peress li l-

 

simeprevir AUC 0.29 (0.26-0.33)

għoti flimkien jista’

 

simeprevir Cmax 0.49 (0.44-0.54)

jirriżulta f’telf tal-effett

 

simeprevir Cmin 0.09 (0.08-0.12)

terapewtiku ta’ OLYSIO.

 

(sensibilizzazzjoni tal-enzima CYP3A4)

 

Rilpivirine

rilpivirine AUC 1.12 (1.05-1.19)

L-ebda aġġustament

25 mg darba kuljum

rilpivirine Cmax 1.04 (0.95-1.13)

fid-doża mhu meħtieġ.

 

rilpivirine Cmin 1.25 (1.16-1.35)

 

 

simeprevir AUC 0.94 (0.67-1.33)

 

 

simeprevir Cmax 1.10 (0.97-1.26)

 

 

simeprevir Cmin 0.96 (0.83-1.11)

 

NNRTIs oħra

Ma ġiex studjat. Konċentrazzjonijiet mibdula ta’

Mhux rakkomandat li

(Delavirdine,

simepravir fil-plażma huma mistennija

OLYSIO jingħata flimkien

Etravirine,

 

ma’ delavirdine, etravirine

Nevirapine)

(Sensibilizzazzjoni [etravirine jew nevirapine]

jew nevirapine.

 

jew impediment [delavirdine] tal-enzima ta’

 

 

CYP3A4).

 

Antiretrovirali - impedituri nukleosidi jew nukleotidi ta’ reverse transcriptase (N(t)RTIs)

Tenofovir disoproxil

tenofovir AUC 1.18 (1.13-1.24)

L-ebda aġġustament fid-

fumarate

tenofovir Cmax 1.19 (1.10-1.30)

doża mhu meħtieġ.

300 mg darba kuljum

tenofovir Cmin 1.24 (1.15-1.33)

 

 

simeprevir AUC 0.86 (0.76-0.98)

 

 

simeprevir Cmax 0.85 (0.73-0.99)

 

 

simeprevir Cmin 0.93 (0.78-1.11)

 

NRTIs oħra

Ma ġiex studjat. Mhux mistenni jkun hemm

L-ebda aġġustament

(Abacavir,

interazzjoni klinikament rilevanti bejn mediċina

fid-doża mhu meħtieġ.

Didanosine,

u oħra.

 

Emtricitabine,

 

 

Lamivudine,

 

 

Stavudine,

 

 

Zidovudine)

 

 

Antiretrovirali – impedituri ta’ protease (PIs)

Darunavir/ritonavir4

darunavir AUC 1.18 (1.11-1.25)

Mhux rakkomandat li

800/100 mg darba

darunavir Cmax 1.04 (0.99-1.10)

OLYSIO jingħata flimkien

kuljum

darunavir Cmin 1.31 (1.13-1.52)

ma’ darunavir/ritonavir.

 

ritonavir AUC 1.32 (1.25-1.40)

 

 

ritonavir Cmax 1.23 (1.14-1.32)

 

 

ritonavir Cmin 1.44 (1.30-1.61)

 

 

simeprevir AUC 2.59 (2.15-3.11) *

 

 

simeprevir Cmax 1.79 (1.55-2.06) *

 

 

simeprevir Cmin 4.58 (3.54-5.92) *

 

 

* darunavir/ritonavir + 50 mg simeprevir meta mqabbel

 

 

ma’ 150 mg simeprevir waħdu.

 

 

(impediment qawwi għall-enzima ta’ CYP3A4)

 

Ritonavir1

simeprevir AUC 7.18 (5.63-9.15)

Mhux rakkomandat li

100 mg darbtejn

simeprevir Cmax 4.70 (3.84-5.76)

OLYSIO jingħata flimkien

kuljum

simeprevir Cmin 14.35 (10.29-20.01)

ma’ ritonavir.

 

(impediment qawwi għall-enzima ta’ CYP3A4)

 

HIV PIs oħra

Ma ġiex studjat. Konċentrazzjonijiet mibdula ta’

Mhux rakkomandat li

mqawwija jew mhux

simepravir fil-plażma huma mistennija

OLYSIO jingħata flimkien

imqawwija b’ritonavir

 

ma’ xi HIV PI, bi jew

(Atazanavir,

(Sensibilizzazzjoni jew impediment għal enzima

mingħajr ritonavir.

(Fos)amprenavir,

CYP3A4)

 

Lopinavir, Indinavir,

 

 

Nelfinavir,

 

 

Saquinavir,

 

 

Tipranavir)

 

 

Prodotti mediċinali li

Ma ġiex studjat. Hu mistenni li jkun hemm

Mhux rakkomandat li

fihom cobicistat

konċentrazzjonijiet sinifikati ogħla ta’

OLYSIO jingħata flimkien

 

simeprevir fil-plażma

ma’ prodotti mediċinali li

 

(impediment qawwi tal-enzima CYP3A4)

fihom cobicistat.

 

 

IMPEDITURI TA’ HMG-CO-A REDUCTASE

 

Rosuvastatin

rosuvastatin AUC 2.81 (2.34-3.37)

Ittajtrejtja d-doża ta’

10 mg

rosuvastatin Cmax 3.17 (2.57-3.91)

rosuvastatin b’attenzjoni u

 

rosuvastatin Cmin ma ġiex studjat

uża l-inqas doża meħtieġa

 

 

waqt li timmonitorja għas-

 

(impediment tat-trasportatur OATP1B1/3,

sigurtà meta tagħti

 

BCRP)

flimkien ma’ OLYSIO.

Pitavastatin

Ma ġiex studjat. Konċentrazzjonijiet ogħla ta’

Ittajtrejtja d-doża ta’

Pravastatin

pitavastatin u pravastatin fil-plażma huma

pitavastatin u pravastatin

 

mistennija.

b’attenzjoni u uża l-inqas

 

 

doża meħtieġa waqt li

 

(impediment tat-trasportatur OATP1B1/3)

timmonitorja għas-sigurtà

 

 

meta tagħti flimkien ma’

 

 

OLYSIO.

Atorvastatin

atorvastatin AUC 2.12 (1.72-2.62)

Ittajtrejtja d-doża ta’

40 mg

atorvastatin Cmax 1.70 (1.42-2.04)

atorvastatin b’attenzjoni u

 

atorvastatin Cmin not studied

uża l-inqas doża meħtieġa

 

2-OH-atorvastatin AUC 2.29 (2.08-2.52)

waqt li timmonitorja għas-

 

2-OH-atorvastatin Cmax 1.98 (1.70-2.31)

sigurtà meta tagħti

 

2-OH-atorvastatin Cmin ma ġiex studjat

flimkien ma’ OLYSIO.

 

(impediment tat-trasportatur OATP1B1/3 u/jew

 

 

tal-enzima CYP3A4)

 

 

Jista’ jkun hemm konċentrazzjonijiet ogħla ta’

 

 

simeprevir minħabba impediment ta’ OATP1B1

 

 

b’atorovastatin.

 

Simvastatin

simvastatin AUC 1.51 (1.32-1.73)

Ittajtrejtja d-doża ta’

40 mg

simvastatin Cmax 1.46 (1.17-1.82)

simvastatin b’attenzjoni u

 

simvastatin Cmin ma ġiex studjat

uża l-inqas doża meħtieġa

 

simvastatin acid AUC 1.88 (1.63-2.17)

waqt li timmonitorja għas-

 

simvastatin acid Cmax 3.03 (2.49-3.69)

sigurtà meta tagħti

 

simvastatin acid Cmin ma ġiex studjat

flimkien ma’ OLYSIO.

 

(Trasportatur ta’ OATP1B1 u/jew impediment

 

 

tal-enzima ta’ CYP3A4)

 

Lovastatin

Ma ġiex studjat. Konċentrazzjonijiet ogħla ta’

Ittajtrejtja d-doża ta’

 

lovastatin fil-plażma huma mistennija

lovastatin b’attenzjoni u

 

 

uża l-inqas doża meħtieġa

 

(Trasportatur ta’ OATP1B1 u/jew impediment

waqt li timmonitorja għas-

 

tal-enzima ta’ CYP3A4)

sigurtà meta tagħti

 

 

flimkien ma’ OLYSIO.

Fluvastatin

Ma ġiex studjat. Mhux mistenni jkun hemm

L-ebda aġġustament fid-

 

interazzjoni klinikament rilevanti bejn mediċina

doża mhu meħtieġ.

 

u oħra.

 

KONTRAĊETTIVI ORMONALI

 

Ethinylestradiol u

ethinylestradiol AUC 1.12 (1.05-1.20)

L-ebda aġġustament

norethindrone

ethinylestradiol Cmax 1.18 (1.09-1.27)

fid-doża mhu meħtieġ.

0.035 mg darba

ethinylestradiol Cmin 1.00 (0.89-1.13)

 

kuljum/

norethindrone AUC 1.15 (1.08-1.22)

 

1 mg darba kuljum

norethindrone Cmax 1.06 (0.99-1.14)

 

 

norethindrone Cmin 1.24 (1.13-1.35)

 

IMMUNOSUPPRESSANTI

 

Ciclosporin

ciclosporin AUC 1.19 (1.13-1.26)

Mhux rakkomandat li

100 mg

ciclosporin Cmax 1.16 (1.07-1.26)

OLYSIO jingħata fl-istess

 

ciclosporin Cmin ma ġiex studjat

waqt ma’ ciclosporin

doża individwalizzata

simeprevir AUC 5.68 (3.58-9.00)6

 

tal-pazjent5

simeprevir Cmax 4.53 (3.05-6.74)6

 

 

simeprevir Cmin ma ġietx studjata6

 

 

(impediment ta’ OATP1B1/3, P-gp u CYP3A

 

 

b’ciclosporin)

 

Tacrolimus

tacrolimus AUC 0.83 (0.59-1.16)

L-ebda aġġustament

2 mg

tacrolimus Cmax 0.76 (0.65-0.90)

fid-doża mhu meħtieġ

 

tacrolimus Cmin ma ġiex studjat

għall-mediċina waħda jew

doża individwalizzata

simeprevir AUC 1.90 (1.37-2.63)7

l-oħra meta OLYSIO

għal pazjent5

simeprevir Cmax 1.85 (1.40-2.46)7

jingħata flimkien ma’

 

simeprevir Cmin ma ġietx studjata7

tacrolimus. Monitoraġġ

 

 

tal- konċentrazzjonijiet ta’

 

(impediment ta’ OATP1B1 b’tacrolimus)

tacrolimus fid-demm hu

 

 

rakkomandat.

Sirolimus

Ma ġiex studjat. Jista’ jkun hemm żieda jew

Monitoraġġ

 

tnaqqis ħafif fil-konċentrazzjoni ta’ sirolimus fil-

tal-konċentrazzjonijiet ta’

 

plażma.

sirolimus fid-demm hu

 

 

rakkomandat.

ANALĠESIĊI NARKOTIĊI

 

Methadone8

R(-) methadone AUC 0.99 (0.91-1.09)

L-ebda aġġustament fid-

30-150 mg darba

R(-) methadone Cmax 1.03 (0.97-1.09)

doża mhu meħtieġ.

kuljum, doża

R(-) methadone Cmin 1.02 (0.93-1.12)

 

individwalizzata

 

 

Buprenorphine

Ma ġiex studjat. Mhux mistenni jkun hemm

L-ebda aġġustament

Naloxone

interazzjoni rilevanti bejn mediċina u oħra.

fid-doża mhu meħtieġ.

IMPEDITURI TA’ PHOSPHODIESTERASE TIP 5

 

Sildenafil

Ma ġiex studjat. Żieda ħafifa fil-

L-ebda aġġustament

Tadalafil

konċentrazzjonijiet ta’ impedituri ta’ PDE-5

fid-doża mhu meħtieġ

Vardenafil

għandu jkun mistenni.

meta OLYSIO jingħata

 

 

flimkien ma’ sildenafil,

 

(impediment tal-enzima intestinali ta’ CYP3A4)

vardenafil jew tadalafil

 

 

indikati fit-trattament ta’

 

Jista’ jkun hemm konċentrazzjonijiet ftit ogħla

impotenza.

 

ta’ simeprevir minħabba impediment ta’

 

 

OATP1B1 b’sildenafil.

Aġġustament tad-doża tal-

 

 

impeditur ta’ PDE-5 jista’

 

 

jkun meħtieġ meta

 

 

OLYSIO jingħata fl-istess

 

 

waqt ma’ sildenafil jew

 

 

tadalafil li jingħataw

 

 

b’mod kroniku f’dożi użati

 

 

għat-trattament ta’

 

 

pressjoni għolja fl-arterja

 

 

pulmonari. Ikkonsidra

 

 

sabiex tibda fl-inqas doża

 

 

tal-impeditur PDE-5 u żid

 

 

kif meħtieġ meta l-

 

 

monitoraġġ kliniku huwa

 

 

xieraq.

SEDATTIVI/ANSJOLITIĊI

Midazolam

Orali:

Konċentrazzjonijiet ta’

Orali: 0.075 mg/kg

midazolam AUC 1.45 (1.35-1.57)

midazolam ġol-plażma ma

Ġol-vina 0.025 mg/kg

midazolam Cmax 1.31 (1.19-1.45)

ġewx affettwati meta

 

midazolam Cmin ma ġiex studjat

ngħataw ġol-vina peress li

 

 

simeprevir ma jimpedixxix

 

Ġol-vina

CYP3A4 tal-fwied.

 

midazolam AUC 1.10 (0.95-1.26)

Kawtela hija meħtieġa

 

midazolam Cmax 0.78 (0.52-1.17)

meta dan il-prodott

 

midazolam Cmin ma ġiex studjat

mediċinali b’indiċi

 

 

terapewtiċi dejqa jingħata

 

(impediment tal-enzima intestinali ta’ CYP3A4)

fl-istess waqt ma’

 

 

OLYSIO permezz tar-rotta

 

 

orali.

Triazolam (orali)

Ma ġiex studjat. Żidiet ħfief

Kawtela hija meħtieġa

 

fil-konċentrazzjonijiet ta’ triazolam għandhom

meta dan il-prodott

 

ikunu mistennija.

mediċinali b’indiċi

 

 

terapewtiċi dejqa jingħata

 

(impediment tal-enzima intestinali ta’ CYP3A4)

fl-istess waqt ma’

 

 

OLYSIO permezz tar-rotta

 

 

orali.

STIMULANTI

 

 

Methylphenidate

Ma ġiex studjat. Mhux mistenni jkun hemm

L-ebda aġġustament

 

interazzjoni klinikament rilevanti bejn mediċina

fid-doża mhu meħtieġ.

 

u oħra.

 

Id-direzzjoni tal-vleġġa (↑ = żieda, ↓ = tnaqqis, ↔ = ebda bidla) għal kull parametru farmakokinetiku hi bażata fuq intervall ta’ kunfidenza ta’ 90% tal-proporzjon ġeometriku medju li jkun fi (↔), taħt (↓) jew ’il fuq (↑) mill-medda ta’ 0.80 1.25.

1Dan l-istudju ta’ interazzjoni sar b’doża aktar ogħla mid-doża rakkomandata għal simeprevir sabiex jiġi analizzat l-effett massimu tal-mediċina amministrata fl-istess waqt. Ir-rakkomandazzjoni dwar id-dożaġġ hi applikabbli għad-doża rakkomandata ta’ simeprevir 150 mg darba kuljum.

2L-interazzjoni bejn simeprevir u l-prodott mediċinali ġiet stmata fi studju farmakokinetiku ta’ fażi 2 f’20 pazjent infettati b’HCV.

3Tqabbil ibbażżat fuq kontrolli storiċi. L-interazzjoni bejn simeprevir u l-prodott mediċinali kien evalwat f’sottostudju farmakokinetiku fi ħdan studju ta’ fażi 2 bi 22 pazjent infettat b’HCV.

4Id-doża ta’ simeprevir f’dan l-istudju ta’ interazzjoni kienet ta’ 50 mg meta ġiet mogħtija flimkien ma’ darunavir/ritonavir, meta mqabbel ma’ 150 mg fil-grupp ta’ trattament ta’ simeprevir waħdu.

5Doża individwalizzata tal-pazjent fid-diskrezzjoni tat-tabib, skont il-prattika klinika lokali.

6It-tqabbil ibbażat fuq kontrolli storiċi. Dejta minn studju ta’ fażi 2 f’9 pazjenti infettati b’HCV wara trapjant tal-fwied.

7It-tqabbil ibbażat fuq kontrolli storiċi. Dejta minn studju ta’ fażi 2 fi 11-il pazjent infettat b’HCV wara trapjant tal- fwied.

8L-interazzjoni bejn simeprevir u l-prodott mediċinali ġiet evalwata fi studju farmakokinetiku f’adulti dipendenti fuq l- opijoidi fuq terapija ta’ manteniment b’methadone stabbli.

* Ketoconazole: aktar klassifikazzjoni ta’ ATC pendenti.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx studji adegwati u b’kontrolli tajba b’simeprevir f’nisa tqal. Studji f’annimali wrew effetti fuq ir-riproduzzjoni (ara sezzjoni 5.3). OLYSIO għandu jintuża biss waqt it-tqala jew f’nisa li jista’ jkollhom it-tfal jekk il-benefiċċju jiġġustifika r-riskju. Pazjenti nisa li jista’ jkollhom it-tfal għandhom jużaw forma effettiva ta’ kontraċezzjoni.

Peress li OLYSIO għandu jingħata flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra għat-trattament ta’ CHC, il-kontraindikazzjonijiet u t-twissijiet applikabbli għal dawk il-prodotti mediċinali japplikaw ukoll għal użu fi trattament ta’ kombinazzjoni b’OLYSIO (ara sezzjoni 4.3).

Effetti sinifikanti teratoġeniċi u/jew embrijoċidali ġew murija fl-ispeċi tal-annimali kollha esposti għal ribavirin. Attenzjoni kbira għandha tittieħed sabiex tiġi evitata it-tqala f’pazjenti nisa u partners nisa

ta’ pazjenti rġiel. Pazjenti nisa li jista’ jkollhom it-tfal u pazjenti rġiel b’partners nisa li jista’ jkollhom it-tfal għandhom jużaw forma effettiva ta’ kontraċezzjoni waqt it-trattament b’ribavirin u wara t- tlestija tat-trattament kollu b’ribavirin għal tul ta’ żmien kif speċifikat fis-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott għal ribavirin.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk simeprevir jew il-metaboliti tiegħu jiġux eliminati fil-ħalib tal-bniedem. Meta ngħata lil firien li kienu qed ireddgħu, simeprevir ġie osservat fil-plażma ta’ firien li kienu qed jerdgħu li x’aktarx kien dovut għall-eliminazzjoni ta’ simeprevir mill-ħalib (ara sezzjoni 5.3). Riskju għat-tarbija li għadha titwieled/tarbija ma jistax jiġi eskluż. Għandha tittieħed deċiżjoni jekk it-treddigħ jitwaqqafhx jew inkella titwaqqaf/tastjeni mit-terapija ta’ OLYSIO, meta wieħed iqis il-benefiċċju ta’ treddigħ għat-tarbija u l-benefiċċju ta’ terapija għall-omm.

Fertilità

M’hemmx tagħrif dwar l-effett ta’ simeprevir fuq il-fertilità tal-bniedem. Ma ġewx osservati effetti fuq il-fertilità fi studji fuq l-annimali.(ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni.

OLYSIO m’għandu l-ebda effett jew ftit li xejn għandu effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Trattament kkombinat magħmul minn OLYSIO ma’ prodotti mediċinali oħra għat-trattament ta’ CHC jista’ jaffettwa l-ħila tal-pazjent li jsuq u jħaddem magni. Irreferi għas Sommarju tal-Karatteristiċi tal- Prodott għal dawn il-prodotti mediċinali dwar l-effett potenzjali tagħhom fuq il-ħila tal-pazjent li jsuq u jħaddem magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Il-profil tas-sigurtà globali ta’ simeprevir huwa bbażat fuq dejta minn 580 pazjent infettati b’HCV tal- ġenotip 1 li rċivew simeprevir flimkien ma’ sofosbuvir b’ribavirin jew mingħajru (ġabra ta’ dejta mill- istudju kliniku HPC2002 ta’ fażi 2 u l-istudji kliniċi HPC3017 u HPC3018 ta’ fażi 3) u 1,486 pazjent infettati b’HCV tal-ġenotip 1 li rċivew simeprevir (jew plaċebo) flimkien ma’ peginterferon alfa u ribavirin (ġabra ta’ dejta mill-istudji kliniċi C205 u C206 ta’ fażi 2 u l-istudji kliniċi C208, C216 u HPC3007 ta’ fażi 3).

Il-profil ta’ sigurtà ta’ simeprevir huwa kumparabbli f’pazjenti b’infezzjoni ta’ HCV tal-ġenotip 4 u infezzjoni ta’ HCV tal-ġenotip 1, meta jew jingħata flimkien ma’ sofosbuvir jew flimkien ma’ peginterferon alfa u ribavirin.

Simeprevir flimkien ma’ sofosbuvir

Il-profil tas-sigurtà globali ta’ simeprevir flimkien ma’ sofosbuvir f’pazjenti b’infezzjoni ta’ HCV tal- ġenotip 1 b’ċirrożi jew mingħajrha huwa bbażat fuq ġabra ta’ dejta mill-istudju HPC2002 tal-fażi 2 u l-istudji HPC3017 u HPC3018 tal-fażi 3 li kienu jinkludu 472 pazjent li rċivew simeprevir ma’ sofosbuvir mingħajr ribavirin (155, 286 u 31 pazjent irċivew 8, 12 jew 24 ġimgħa ta’ trattament, rispettivament) u 108 pazjenti li rċivew simeprevir ma’ sofosbuvir u ribavirin (54 pazjent li kull wieħed irċieva 12 jew 24 ġimgħa ta’ trattament).

Il-biċċa l-kbira tar-reazzjonijiet avversi rrappurtati kienu ta’ grad 1 fis-severità tagħhom. Reazzjonijiet avversi ta’ Grad 2 u 3 ġew irrappurtati fi 3.5% (n = 10) u 0.3% (n = 1) tal-pazjenti rispettivament, li kienu qed jirċievu 12-il ġimgħa ta’ simeprevir ma’ sofosbuvir; ma ġew irrappurtati l-ebda reazzjonijiet ta’ grad 4. F’pazjenti li kienu qed jirċievu 24 ġimgħa ta’ simeprevir ma’ sofosbuvir, ma ġew irrappurtati l-ebda reazzjonijiet avversi ta’ grad 2 jew 3; pazjent wieħed (3.2%) kellu reazzjoni avversa ta’ grad 4 (‘żieda fil-bilirubin fid-demm’). Ma kienu rrappurtati l-ebda reazzjonijiet avversi serji.

L-aktar reazzjonijiet avversi rrappurtati b’mod frekwenti (inċidenza ta’ ≥ 5% wara 12 jew 24 ġimgħa ta’ trattament) kienu raxx, ħakk, stitikezza, u reazzjoni ta’ sensittività għad-dawl (ara sezzjoni 4.4).

Kien hemm pazjent wieħed (0.3%) fil-grupp ta’ trattament ta’ 12-il ġimgħa u ma kien hemm l-ebda pazjent fil-grupp ta’ trattament ta’ 24 ġimgħa li waqqaf it-trattament minħabba reazzjonijiet avversi.

Simeprevir flimkien ma’ peginterferon alfa u ribavirin

Il-profil tas-sigurtà ta’ simeprevir flimkien ma’ peginterferon alfa u ribavirin f’pazjenti b’infezzjoni ta’ HCV ta’ ġenotip 1 hu bbażat fuq tagħrif miġbur mill-istudji C205, C206, C208, C216 u HPC3007 tal- fażi 2 u tal-fażi 3 li kienu jinkludu 924 pazjent li rċivew simeprevir 150 mg darba kuljum għal 12-

il ġimgħa u 540 pazjent li rċevew plaċebo ma’ peginterferon alfa u ribavirin.

Minn tagħrif miġbur dwar is-sigurtà ta’ fażi 3, il-maġġoranza tar-reazzjonijiet avversi rapportati waqt 12-il ġimgħa ta’ trattament b’simeprevir kienu ta’ grad 1 sa 2 fis-severità. Reazzjonijiet avversi ta’ grad 3 jew 4 kienu rapportati fi 3.1% tal-pazjenti li rċevew simeprevir ma’ peginterferon alfa u ribavirin kontra 0.5% ta’ pazjenti li qed jirċievu plaċebo b’peginterferon alfa u ribavirin. Reazzjonijiet avversi kienu rapportati fi 0.3% tal-pazjenti li rċevew simeprevir (2 każijiet ta’ fotosensittività li kienu jeħtieġu li jittieħdu l-isptar) u l-ebda każ fost il-pazjenti li rċevew plaċebo ma’ peginterferon alfa u ribavirin.

Matul l-ewwel 12-il ġimgħa ta’ trattament, l-aktar reazzjonijiet avversi frekwenti rapportati (inċidenza ≥ 5%) kienu dardir, raxx, ħakk, qtugħ ta’ nifs, żieda tal-bilirubina fid-demm u reazzjoni ta’ fotosensittività (ara sezzjoni 4.4).

ll-waqfien ta’ simeprevir minħabba reazzjonijiet avversi seħħew f’0.9% ta’ pazjenti li ħadu simeprevir ma’ peginterferon alfa u ribavirin.

Simeprevir in combination with sofosbuvir

Il-profil tas-sigurtà globali ta’ simeprevir flimkien ma’ sofosbuvir f’pazjenti b’infezzjoni ta’ HCV tal- ġenotip 1 b’ċirrożi jew mingħajrha huwa bbażat fuq ġabra ta’ dejta mill- HPC2002 tal-fażi 2 u l-istudji HPC3017 u HPC3018 tal-fażi 3 li kienu jinkludu 472 pazjent li rċivew simeprevir ma’ sofosbuvir mingħajr ribavirin (155, 286 u 31 pazjent irċivew 8, 12 jew 24 ġimgħa ta’ trattament, rispettivament) u 108 pazjenti li rċivew simeprevir ma’ sofosbuvir u ribavirin (54 pazjenti li kull wieħed irċieva 12 jew 24 ġimgħa ta’ trattament).

Il-biċċa l-kbira tar-reazzjonijiet avversi rrappurtati kienu ta’ grad 1 fis-severità tagħhom. Reazzjonijiet avversi ta’ Grad 2 u 3 ġew irrappurtati fi 3.5% (n = 10) u 0.3% (n = 1) tal-pazjenti rispettivament, li kienu qed jirċievu 12-il ġimgħa ta’ simeprevir ma’ sofosbuvir; ma ġew irrappurtati l-ebda reazzjonijiet ta’ grad 4. F’pazjenti li kienu qed jirċievu 24 ġimgħa ta’ simeprevir ma’ sofosbuvir, ma ġew irrappurtati l-ebda reazzjonijiet avversi ta’ grad 2 jew 3; pazjenti wieħed (3.2%) kellu reazzjoni avversa ta’ grad 4 (‘żieda fil-bilirubin fid-demm’). Ma kienu rrappurtati l-ebda reazzjonijiet avversi serji.

L-aktar reazzjonijiet avversi rrappurtati b’mod frekwenti (inċidenza ta’ ≥ 5% wara 12 jew 24 ġimgħa ta’ trattament) kienu raxx, ħakk, stitikezza, u reazzjoni ta’ sensittività għad-dawl (ara sezzjoni 4.4).

Kien hemm pazjent wieħed fil-grupp ta’ trattament ta’ 12-il ġimgħa (0.3%) u ma kien hemm l-ebda pazjent fil-grupp ta’ trattament ta’ 24 ġimgħa li waqqaf it-trattament minħabba reazzjonijiet avversi.

Lista ta’ reazzjonijiet avversi miġbura f’tabella

Reazzjonijiet avversi ta’ simeprevir flimkien ma’ sofosbuvir jew flimkien ma’ peginterferon alfa u ribavirin irrappurtati f’pazjenti adulti b’infezzjoni ta’ HCV tal-ġenotip 1 huma mniżżla f’tabella 5. Ir- reazzjonijiet avversi huma elenkati skont il-klassifika tas-sistema tal-organi (SOC - system organ class) u l-frekwenza: (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100), rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000), rari ħafna (< 1/10,000).

Tabella 5: Reazzjonijiet avversi identifikati b’simeprevir flimkien ma’ sofosbuvir jew simeprevir flimkien ma’ peginterferon alfa u ribavirin1

SOC

simeprevir + sofosbuvir

simeprevir +

Kategorija

12-il ġimgħa

24 ġimgħa

peginterferon alfa +

ta’

N = 286

N = 31

ribavirin

Frekwenza

 

 

N = 781

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali:

 

komuni ħafna

 

 

dispnea*

Disturbi gastrointestinali:

 

 

komuni ħafna

 

 

nawsja

komuni

stitikezza

stitikezza

stitikezza

Disturbi fil-fwied u fil-marrara:

 

 

komuni

żieda fil-bilirubin fid-

żieda fil-bilirubin fid-

żieda fil-bilirubin fid-

 

demm*

demm*

demm*

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda:

 

komuni ħafna

 

raxx*

raxx*, ħakk*

komuni

raxx*, ħakk*, reazzjoni ta’

ħakk*, reazzjoni ta’

reazzjoni ta’ sensittività

 

sensittività għad-dawl*

sensittività għad-dawl*

għad-dawl*

1Simeprevir flimkien ma’ sofosbuvir: ġabra ta’ studji HPC2002, HPC3017 u HPC3018 (12-il ġimgħa) jew l-istudju HPC2002 (24 ġimgħa); simeprevir flimkien ma’ peginterferon alfa u ribavirin: ġabra ta’ studji C208, C216 u HPC3007 (l-ewwel 12-il ġimgħa ta’ trattamenti) tal-fażi 3.

* ara s-sezzjoni taħt għal aktar dettalji.

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Raxx u ħakk

Il-biċċa l-kbira ta’ avvenimenti ta’ raxx u ħakk f’pazjenti ttrattati b’simeprevir kienu ħfief jew moderati fis-severità tagħhom (grad 1 jew 2).

Simeprevir flimkien ma’ sofosbuvir: Raxx u ħakk kienu rrappurtati fi 8.0% u 8.4%, rispettivament, tal- pazjenti li kienu qed jirċievu 12-il ġimgħa ta’ trattament imqabbla ma’ 12.9% u 3.2%, rispettivament, ta’ pazjenti li rċivew 24 ġimgħa ta’ trattament (ta’ kull grad). Raxx ta’ Grad 3 kien irrappurtat f’pazjenti wieħed (0.3%; grupp ta’ trattament ta’ 12-il ġimgħa) li wassal għal waqfien tat-trattament; l- ebda wieħed mill-pazjenti ma kellu raxx ta’ grad 4. L-ebda wieħed mill-pazjenti ma kellu ħakk ta’ grad 3 jew 4; l-ebda wieħed mill-pazjenti ma waqqaf it-trattament minħabba l-ħakk.

Fl-istudju HPC2002, raxx (terminu kklassifikat flimkien) ġie rrappurtat f’10.7% tal-pazjenti li kienu qed jirċievu 12-il ġimgħa ta’ simeprevir u sofosbuvir mingħajr ribavirin versus 20.4% tal-pazjenti li kienu qed jirċievu 12-il ġimgħa ta’ simeprevir u sofosbuvir ma’ ribavirin.

Simeprevir flimkien ma’ peginterferon alfa u ribavirin: Matul it-trattament ta’ 12-il ġimgħa b’simeprevir, ir-raxx u l-ħakk kienu rrappurtati f’21.8% u 21.9% ta’ pazjenti trattati b’simeprevir meta mqabbla ma’ 16.6% u 14.6% f’pazjenti trattati bi plaċebo, rispettivament (il-gradi kollha: riżultati miġbura ta’ fażi 3). Raxx jew ħakk ta’ grad 3 seħħ f’0.5% u 0.1% ta’ pazjenti trattati b’simeprevir, rispettivament. Il-waqfien ta’ simeprevir minħabba r-raxx jew il-ħakk seħħ f’0.8% u 0.1% ta’ pazjenti trattati b’simeprevir, mqabbla ma’ 0.3% u 0% tal-pazjenti ttrattati bi plaċebo, rispettivament.

Żieda fil-bilirubin fid-demm

Żieda fil-bilirubin dirett jew indirett kienet irrappurtata f’pazjenti ttrattati b’simeprevir u l-biċċa l-kbira kienu minn ħfief sa moderati fis-severità tagħhom. Żidiet fil-livelli tal-bilirubin ġeneralment ma kinux assoċjati ma’ żidiet fit-transaminases tal-fwied u l-livelli tal-bilirubin marru lura għan-normal wara t- tmiem tat-trattament.

Simeprevir flimkien ma’ sofosbuvir: ‘Żieda fil-bilirubin fid-demm’ kienet irrappurtata f’1.0% tal- pazjenti li kienu qed jirċievu trattament għal 12-il ġimgħa meta mqabbla ma’ 3.2% f’pazjenti li kienu qed jirċievu trattament għal 24 ġimgħa (ta’ kull grad). ‘Żieda fil-bilirubin fid-demm’ ta’ grad 2 kienet irrappurata f’pazjent wieħed (0.3%) li kien qed jirċievi trattament għal 12-il ġimgħa. Ma kienu rrappurtati l-ebda avvenimenti ta’ grad 3. Pazjent wieħed (3.2%) li kien qed jirċievi trattament għal

24 ġimgħa kellu avveniment ta’ ‘żieda fil-bilirubin fid-demm’ ta’ grad 4. L-ebda wieħed mill-pazjenti ma waqqaf it-trattament minħabba ‘żieda fil-bilirubin fid-demm’.

Fl-istudju HPC2002, żieda fil-bilirubin ġiet rrappurtata f’0% tal-pazjenti li kienu qed jirċievu 12-il ġimgħa ta’ simeprevir u sofosbuvir mingħajr ribavirin versus 9.3% tal-pazjenti li kienu qed jirċievu 12-il ġimgħa ta’ simeprevir u sofosbuvir ma’ ribavirin.

Simeprevir flimkien ma’ peginterferon alfa u ribavirin: Matul it-trattament ta’ 12-il ġimgħa b’simeprevir, ġiet rapportata ‘żieda fil-bilirubin fid-demm’ f’7.4% tal-pazjenti trattati b’simeprevir meta mqabbla ma’ 2.8% f’pazjenti trattati bi plaċebo (il-gradi kollha: riżultati miġbura ta’ fażi 3). Ġie rapportat li fi 2% u 0.3% tal-pazjenti trattati b’simeprevir, kien hemm ‘żieda fil-bilirubin fid-demm’ ta’ grad 3 jew grad 4, rispettivament (minn ġabra ta’ studji ta’ fażi 3). Il-waqfien ta’ simeprevir minħabba ‘żieda fil-bilirubin fid-demm’ kien rari (0.1%; n = 1).

Reazzjonijiet ta’ fotosensittività

Simeprevir flimkien ma’ sofosbuvir: Reazzjonijiet ta’ fotosensittività kienu rrapppurtati fi 3.1% tal- pazjenti ttrattati b’simeprevir li kienu qed jirċievu trattament għal 12-il ġimgħa mqabbla ma’ 6.5% f’pazjenti li kienu qed jirċievu trattament għal 24 ġimgħa (ta’ kull grad). Il-biċċa l-kbira tar- reazzjonijiet ta’ fotosensittività kienu ħfief fis-severità tagħhom (grad 1); reazzjonijiet ta’ fotosensittività ta’ grad 2 kienu rrappurtati f’żewġ pazjenti (0.7%) li kienu qed jirċievu trattament għal 12-il ġimgħa. Ma kienu rrappurtati l-ebda reazzjonjiet ta’ fotosensittività ta’ grad 3 jew 4 u l-ebda wieħed mill-pazjenti ma waqqaf it-trattament minħabba reazzjonijiet ta’ fotosensittività.

Fl-istudju HPC2002, reazzjonijiet ta’ fotosensittività (terminu kklassifikat flimkien) ġew irrappurtati f’7.1% tal-pazjenti li kienu qed jirċievu 12-il ġimgħa ta’ simeprevir u sofosbuvir mingħajr ribavirin versus 5.6% tal-pazjenti li kienu qed jirċievu 12-il ġimgħa ta’ simeprevir u sofosbuvir ma’ ribavirin.

Simeprevir flimkien ma’ peginterferon alfa u ribavirin: Matul it-trattament ta’ 12-il ġimgħa b’simeprevir, ir-reazzjonijiet ta’ fotosensittività kienu rapportati f’4.7% ta’ pazjenti trattati b’simeprevir meta mqabbla ma’ 0.8% f’pazjenti trattati bi plaċebo (il-gradi kollha: riżultati miġbura ta’ fażi 3). Il-maġġoranza ta’ reazzjonijiet ta’ fotosensittività f’pazjenti ttrattati b’simeprevir kienu ta’ severità ħafifa jew moderata (grad 1 jew 2); 0.3% ta’ pazjenti trattati b’simeprevir esperjenzaw reazzjonijiet serji li wasslu għal teħid fi sptar (ara sezzjoni 4.4).

Qtugħ ta’ nifs

Simeprevir flimkien ma’ peginterferon alfa u ribavirin: Matul l-ewwel 12-il ġimgħa ta’ trattament b’simeprevir, il-qtugħ ta’ nifs kien osservat fi 11.8% ta’ pazjenti trattati b’simeprevir meta mqabbla ma’ 7.6% ta’ pazjenti trattati bi plaċebo (il-gradi kollha: fażi 3 miġbura). Kienu rapportati biss każijiet ta’ grad 1 u grad 2 u ma kienx hemm każijiet li wasslu għal waqfien ta’ xi mediċini tal-istudju. F’pazjenti ta’ > 45 sena, il-qtugħ ta’ nifs kien rapportat f’16.4% ta’ pazjenti trattati b’simeprevir meta mqabbla ma’ 9.1% ta’ pazjenti trattati bi plaċebo (kull grad; riżultati miġbura ta’ fażi 3).

Arritmiji kardijaċi

Ġew osservati każijiet ta’ bradikardija meta OLYSIO jintuża flimkien ma’ sofosbuvir mogħti flimkien ma’ amiodarone (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.5).

Abnormalitajiet tal-laboratorju

Simeprevir flimkien ma’ sofosbuvir

Ġew osservati anormalitajiet tal-laboratorju fl-amylase u l-lipase li jfiġġu minħabba t-trattament f’pazjenti ttrattati b’simeprevir flimkien ma’ sofosbuvir (tabella 6). Iż-żidiet fl-amylase u l-lipase kienu temporanji u l-biċċa l-kbira kienu ħfief jew moderati fis-severità tagħhom. Iż-żidiet fl-amylase u l-lipase ma kinux assoċjati ma’ pankreatite.

Tabella 6: Anormalitajiet tal-laboratorju fl-amylase u l-lipase li jfiġġu minħabba t-trattament f’pazjenti li jkunu qed jirċievu 12 jew 24 ġimgħa ta’ simeprevir flimkien ma’ sofosbuvir (12-il ġimgħa: ġabra tal-istudji HPC2002, HPC3017 u HPC3018;

24 ġimgħa: l-istudju HPC2002)

Parametru tal-

Firxa tat-tossiċita tal-

12-il ġimgħa

24 ġimgħa simeprevir +

laboratorju

WHO1

simeprevir +

sofosbuvir

 

 

 

sofosbuvir

N = 31

 

 

 

N = 286

n (%)

 

 

 

n (%)

 

Kimika

 

 

 

Amylase

 

 

 

 

Grad 1

≥ 1.1 sa ≤ 1.5 x ULN

34 (11.9%)

8 (25.8%)

 

Grad 2

> 1.5 sa ≤ 2.0 x ULN

15 (5.2%)

2 (6.5%)

 

Grad 3

> 2.0 sa ≤ 5.0 x ULN

13 (4.5%)

3 (9.7%)

Lipase

 

 

 

 

Grad 1

≥ 1.1 sa ≤ 1.5 x ULN

13 (4.5%)

1 (3.2%)

 

Grad 2

> 1.5 sa ≤ 3.0 x ULN

22 (7.7%)

3 (9.7%)

 

Grad 3

> 3.0 sa ≤ 5.0 x ULN

1 (0.3%)

1 (3.2%)

 

Grad 4

> 5.0 x ULN

1 (0.3%)

1 (3.2%)

L-agħar tossiċità tal-WHO minn gradi 1 sa 4.

 

 

 

 

 

ULN (Upper Limit of Normal) = l-Ogħla Limitu tan-Normal.

Simeprevir flimkien ma’ peginterferon alfa u ribavirin

Ma kienx hemm differenza fil-emoglobina, newtrofili jew plejtlits bejn il-gruppi ta’ trattament. Abnormalitajiet tal-laboratorju li nkixfu waqt it-trattament li ġew osservati f’inċidenza ogħla f’pazjenti trattati b’simeprevir milli f’pazjenti trattati bi plaċebo, peginterferon alfa u ribavirin huma mogħtija f’tabella 7.

Tabella 7: Anormalitajiet tal-laboratorju li jfiġġu minħabba t-trattament osservati b’inċidenza akbar f’pazjenti li jkunu qed jirċievu simeprevir flimkien ma’ peginterferon alfa u ribavirin (ġabra tal-istudji C208, C216 u HPC3007 ta’ fażi 3; l-ewwel 12-il ġimgħa ta’ trattamenti)

Parametru tal-

Firxa tat-tossiċita tal-WHO1

simeprevir +

laboratorju

 

peginterferon alfa + ribavirin

 

 

 

N = 781

 

 

 

n (%)

Kimika

 

 

 

Alkaline phosphatase

 

 

 

 

Grad 1

≥ 1.25 sa ≤ 2.50 x ULN

(3.3%)

 

Grad 2

> 2.50 sa ≤ 5.00 x ULN

1 (0.1%)

Iperbilirubinemija

 

 

 

 

Grad 1

≥ 1.1 sa ≤ 1.5 x ULN

(26.7%)

 

Grad 2

> 1.5 sa ≤ 2.5 x ULN

(18.3%)

 

Grad 3

> 2.5 sa ≤ 5.0 x ULN

(4.1%)

 

Grad 4

> 5.0 x ULN

3 (0.4%)

L-agħar tossiċità tal-WHO minn gradi 1 sa 4.

 

 

 

 

 

ULN = (Upper Limit of Normal) Limitu Ogħla tan-Normal.

Popolazzjonijiet speċjali oħra

Pazjenti koinfettati b’HIV-1

Il-profil ta’ sigurtà ta’ simeprevir flimkien ma’ peginterferon alfa u ribavirin huwa komparabbli bejn pazjenti infettati b’ HCV ta’ ġenotip 1 u bi u mingħajr koinfezzjoni ta’ HIV-1.

Pazjenti Asjatiċi

Il-profil ta’ sigurtà ta’ OLYSIO 150 mg flimkien ma’ peginterferon alfa u ribavirin fi studju ta’ fażi 3 li sar f’pazjenti Asjatiċi fiċ-Ċina u fil-Korea t’Isfel huwa kumparabbli ma’ pazjenti mhux Asjatiċi minn ġabra ta’ popolazzjoni ta’ fażi 3 minn studji globali, ħlief għal frekwenzi ogħla ta’ każijiet ta’ ‘żieda fil-bilirubina fid-demm’ (ara tabella 8).

Tabella 8: Każijiet ta’ ‘żieda fil-bilirubin fid-demm’ osservati f’pazjenti Asjatiċi mill-istudju tal-fażi 3 HPC3005 versus il-ġabra ta’ studji ta’ fażi 3 C208, C216 u HPC3007 li kienu qed jirċievu simeprevir jew plaċebo flimkien ma’ peginterferon alfa u ribavirin (l-ewwel 12-il ġimgħa ta’ trattament)

Żieda fil-

Studju ta’ fażi 3 f’pazjenti Asjatiċi

Ġabra ta’ studji ta’fażi 3

bilirubin fid-

simeprevir +

plaċebo +

simeprevir +

plaċebo +

demm’

peginterferon alfa

peginterferon alfa

peginterferon alfa

peginterferon alfa

 

+ ribavirin

+ ribavirin

+ ribavirin

+ ribavirin

 

N = 152

N = 152

N = 781

N = 397

 

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

Il-gradi kollha

67 (44.1%)

28 (18.4%)

58 (7.4%)

11 (2.8%)

Grad 3

10 (6.6%)

2 (1.3%)

16 (2.0%)

2 (0.5%)

Grad 4

0 (0%)

0 (0%)

2 (0.3%)

0 (0%)

Waqfien marbut

1 (0.7%)

0 (0%)

1 (0.1%)

0 (0%)

ma’ dan

 

 

 

 

Waqt l-għoti ta’ simeprevir ma’ peginterferon alfa u ribavirin, iż-żidiet fil-livelli ta’ bilirubina diretta u indiretta ġeneralment ma kinux assoċjati ma’ żidiet fil-livelli ta’ transaminases tal-fwied u ġew normali wara t-tmiem tat-trattament.

Indeboliment tal-fwied

L-esponiment ta’ simeprevir huwa ogħla b’mod sinifikanti f’pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied (ara sezzjoni 5.2). Ġiet osservata xejra għal inċidenza ogħla ta’ livelli ogħla ta’ bilirubina b’esponiment ogħla ta’ simeprevir fil-plażma. Dawn iż-żidiet fil-livelli ta’ bilirubina ma kinux assoċjati ma’ xi riżultat avvers fis-sigurtà tal-fwied. Madankollu, kien hemm rapporti ta’ dikumpens tal-fwied u insuffiċjenza tal-fwied waqt terapija ta’ kombinazzjoni b’OLYSIO fl-ambjent ta’ wara t- tqegħid fis-suq (ara sezzjoni 4.4).

Ġiet irrappurtata inċidenza ogħla t’anemija f’pazjenti b’fibrosi avvanzata li kienu qed jirċievu simeprevir flimkien ma’ peginterferon alfa u ribavirin.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali mniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

L-esperjenza fil-bniedem dwar doża eċċessiva ta’ simeprevir hi ristretta. F’individwi adulti b’saħħithom li rċevew dożi waħdenin ta’ 600 mg darba kuljum jew dożi sa 400 mg għal 5 ijiem, u f’pazjenti adulti infettati b’HCV li rċevew 200 mg darba kuljum għal 4 ġimgħat, reazzjonijiet avversi kienu konsistenti ma’ dawk osservati fi studji kliniċi fid-doża rakkomandata (ara sezzjoni 4.8).

M’hemmx antidot speċifiku għal doża eċċessiva ta’ OLYSIO. F’każ ta’ doża eċċessiva b’OLYSIO, huwa rakkomandat li jiġu mħaddma l-miżuri ta’appoġġ tas-soltu, u jiġi osservat l-istat kliniku tal- pazjent.

Simeprevir jintrabat b’mod qawwi mal-proteini, għalhekk huwa improbabbli li d-dijalisi tirriżulta fi tneħħija sinifikanti ta’ simeprevir (ara sezzjoni 5.2).

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Antivirali għal użu sistemiku, antivirali li jaġixxi direttament, Kodiċi ATC: J05AE14.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Simeprevir huwa impeditur speċifiku ta’ HCV NS3/4A serine protease, li hu essenzjali għal replikazzjoni virali. F’analiżi bijokimika, simeprevir impedixxa l-attività proteolitika ta’ ġenotip 1a u 1b ta’ HCV NS3/4A proteases rikombinanti, b’valuri Ki medjani ta’ 0.5 nM u 1.4 nM rispettivament.

Attività antivirali in vitro

Il-valuri medjani ta’ EC50 u EC90 ta’ simeprevir kontra replikon ta’ HCV ta’ ġenotip 1b kienu 9.4 nM (7.05 ng/ml) u 19 nM (14.25 ng/ml) rispettivament. Replikons kimeriċi li jġorru sekwenzi ta’ NS3 derivati minn pazjenti li ma kinux ittrattati qabel b’HCV PI ta’ ġenotip 1a u ġenotip 1b urew valuri ta’ fold change medjan (FC) għal simeprevir f’EC50 ta’ 1.4 (N = 78) u 0.4 (N = 59) meta mqabbla mar- replikon ta’ riferiment tal-ġenotip 1b, rispettivament. Iżolati ta’ ġenotip 1a u 1b b’linja bażi ta’ polimorfiżmu ta’ Q80K irriżulta f’FC medjan għal EC50 ta’ simeprevir ta’ 11 (N = 33) u 8.4 (N = 2) rispettivament. Il-medjan tal-valuri FC ta’ simeprevir kontra iżolati tal-ġenotip 2 u l-ġenotip 3 fil-linja bażi kienu 25 (N = 4) u 1,014 (n = 2), rispettivament. Il-medjan tal-valuri FC ta’ simeprevir kontra iżolati tal-ġenotip 4a, tal-ġenotip 4d u tal-ġenotipi 4 oħra fil-linja bażi kienu 0.5 (N = 38), 0.4

(N = 24), u 0.8 (N = 29), rispettivament. Il-preżenza ta’ 50% serum uman naqqas l-attività ta’ replikon ta’ simeprevir bi 2.4 darbiet. Il-kombinazzjoni in vitro ta’ simeprevir ma’ interferon, ribavirin, inibituri ta’ NS5A jew inibituri ta’ NS5B għandhom effett addittiv jew sinerġistiku.

Attività antivirali in vivo

Tagħrif ta’ monoterapija għal terminu ta’ żmien qasir b’ simeprevir minn studji C201 (ġenotip 1) u C202 (ġenotip 2, 3, 4, 5 u 6) f’pazjenti li rċevew doża darba kuljum ta’ 200 mg simeprevir għal 7 ijiem qed jiġi preżentat f’tabella 9.

Tabella 9: Attività antivirali ta’ monoterapija b’simeprevir 200 mg (studji C201 u C202)

Ġenotip

 

(log10 IU/ml)

Genotip 1 (N = 9)

-4.18 (0.158)

Genotip 2 (N = 6)

-2.73 (0.71)

Genotip 3 (N = 8)

-0.04 (0.23)

Genotip 4 (N = 8)

-3.52 (0.43)

Genotip 5 (N = 7)

-2.19 (0.39)

Genotip 6 (N = 8)

-4.35 (0.29)

Reżistenza

Reżistenza f’kultura ċellulari

Reżistenza għal simeprevir kienet ikkaraterizzata b’ċelluli li fihom replikon ta’ HCV ta’ ġenotip 1a u 1b. Sitta u disgħin perċentwali ta’ replikons ta’ ġenotip 1 magħżula għal simeprevir ġarrew sostituzzjoni waħda jew multipla ta’ aċidi amminiċi ta’ protease ta’ NS3 fil-pożizzjonijiet 43, 80, 155, 156 u/jew 168 b’sostituzzjonijiet fil-pożizzjoni NS3 ta’ D168 tkun l-aktar waħda osservata (78%). Barra minn hekk, reżistenza għal simeprevir kienet evalwata f’analiżi ta’ replikons ta’ HCV ta’ ġenotip 1a u 1b, permezz ta’ mutanti diretti lejn is-sit u replikons kimeriċi li jġorru sekwenzi ta’ NS3 derivati minn iżolati kliniċi. Sostituzzjonijiet ta’ aċidi amminiċi fil-pożizzjonijiet ta’ NS3 ta’ 43, 80, 122, 155, 156 u 168 naqqsu l-attività ta’ simeprevir in vitro. Sostituzzjonijiet bħal D168V jew A, u R155K kienu ġeneralment assoċjati ma’ tnaqqis kbir fis-suxxetibilità ta’ simeprevir in vitro, (FC f’EC50 > 50), filwaqt li sostituzzjonijiet oħra bħal Q80K jew R, S122R, u D168E wrew reżistenza ta’ livell baxx (FC f’EC50bejn 2 u 50). Sostituzzjonijiet oħra bħal Q80G jew L, S122G, N jew T ma naqqsux l-attività ta’ simeprevir (FC f’EC50 ≤ 2) in vitro. Sostituzzjonijiet ta’ aċidu amminiku fil-

pożizzjonijiet ta’ NS3 80, 122, 155, u/jew 168, assoċjati ma’ reżistenza ta’ livell baxx għal simeprevir in vitro meta seħħew waħedhom, naqqsu l-attività ta’ simeprevir b’aktar minn 50 darba meta kienu preżenti f’kombinazzjoni.

Reżistenza fi studji kliniċi

F’analiżi ta’ riżultati miġbura minn pazjenti trattati b’150 mg simeprevir flimkien ma’ peginterferon alfa u ribavirin li ma kisbux SVR fl-istudji kliniċi kkontrollati ta’ fażi 2b u fażi 3 (studji C205, C206, C208, C216, HPC3007), is-sostituzzjonijiet ta’ aċidi amminiċi li tfaċċaw fil-pożizzjonijiet ta’ NS3 80, 122, 155 u/jew 168 kienu osservati f’180 mill-197 (91%) pazjent. Is-sostituzzjonijiet D168V u R155K waħedhom jew f’kombinazzjoni ma’ mutazzjonijiet oħra f’dawn il-pożizzjonijiet kienu l-aktar frekwenti (ara tabella 10). Il-maġġoranza ta’ dawn is-sostituzzjonijiet li tfaċċaw intwerew li jnaqqsu l- anti-HCV ta’ simeprevir f’assaġġi ta’ replikon fil-kultura ċellulari.

Skemi speċifiċi għas-sottotip ta’ HCV ta’ ġenotip 1 ta’ sostituzzjonijiet b’aċidu amminiku bit-trattament b’simeprevir kienu osservati f’pazjenti li ma kisbux SVR. Pazjenti bi predominanza ta’ HCV ta’ ġenotip 1a kellhom R155K li kien qed jitfaċċa waħdu jew f’kombinazzjoni ma’ sostituzzjonijiet ta’ aċidu amminiku fl-NS3 fil-pożizzjonijiet 80, 122 u/jew 168, waqt li pazjenti b’ġenotip 1b ta’ HCV kellhom ta’ spiss sostituzzjoni ta’ D168V li kienet qed titfaċċa (tabella 10). F’pazjenti b’ġenotip 1a ta’ HCV b’linja bażi ta’ sostituzzjoni ta’ aċidu amminiku ta’ Q80K, sostituzzjoni ta’ R155K li tkun qed titfaċċa ġiet osservata b’mod ta’ spiss fil-falliment.

Tabella 10: Sostituzzjonijiet ta’ aċidu amminiku li jitfaċċaw waqt it-trattament f’riżultati miġbura mill-istudji ta’ fażi 2 u fażi 3: pazjenti li ma kisbux SVR b’150 mg simeprevir flimkien ma’ peginterferon alfa u ribavirin

Sostituzzjonijiet ta’

Il-ġenotipi kollha ta’

Ġenotip 1a1

Ġenotip 1b

aċidu amminiku li

HCV

 

 

 

 

tfaċċaw f’NS3

N = 197

N = 116

N = 81

 

% (n)

% (n)

% (n)

Kull sostituzzjoni ta’

 

 

 

 

 

 

NS3 f’pożizzjoni 43, 80,

91.4%

(180)

94.8% (110)

86.4%

(70)

122, 155, 156 jew 1682

 

 

 

 

 

 

D168E

15.7% (31)

14.7%

(17)

17.3%

(14)

D168V

31.0% (61)

10.3%

(12)

60.5%

(49)

Q80R3

7.6%

(15)

4.3%

(5)

12.3%

(10)

R155K

45.2% (89)

76.7%

(89)

0% (0)

Q80X+D168X4

8.1%

(16)

4.3%

(5)

13.6%

(11)

R155X+ D168X4

9.1%

(18)

12.9%

(15)

3.7%

(3)

Q80K3, S122A/G/I/T3,

 

 

 

 

 

 

S122R, R155Q3,

Inqas minn 10%

Inqas minn 10%

Inqas minn 10%

D168A, D168F3,

D168H, D168T, I170T5

 

 

 

 

 

 

1Jista’ jinkludi ftit pazjenti li mhumiex ġenotip 1a/1b ta’ HCV.

2Waħdu jew f’kombinazzjoni ma’ sostituzzjonijiet oħra (li jinkludu taħlitiet).

3Sostituzzjonijiet li ġew osservati f’kombinazzjonijiet ta’ sostituzzjonijiet oħra li qed jitfaċċaw f’wieħed jew aktar fil-pożizzjonijiet NS3 80, 122, 155 u/jew 168.

4Pazjenti b’dawn il-kombinazzjonijiet huma wkoll inklużi f’ringieli oħra li jiddeskrivu s-sostituzzjonijiet individwali. X jirrapreżenta aċidi amminiċi multipli. Mutazzjonijiet doppji jew tripli oħra kienu osservati bi frekwenzi aktar baxxi.

5Żewġ pazjenti kellhom sostituzzjoni waħda qed titfaċċa ta’ I170T.

Nota, sostituzzjonijiet ta’ NS3 f’pożizzjoni 43 u 156 assoċjati ma’ tnaqqis fl-attività ta’ simeprevir in vitro ma ġewx osservati fi żmien ta’ falliment.

Fl-istudju HPC3011 f’pazjenti infettati b’HCV bil-ġenotip 4, 28 minn 32 (88%) pazjent li ma kisbux SVR kellhom sostituzzjonijiet ta’ aċidi amminiċi qed jitfaċċaw fil-pożizzjonijiet ta’ NS3 80, 122, 155 u/jew 168 (prinċipalment sostituzzjonijiet fil-pożizzjoni 168; 24 minn 32 [75%] pazjent), simili għas- sostituzzjonijiet osservati tal-aċidi amminiċi li tfaċċaw f’pazjenti infettati b’ġenotip 1.

Fil-biċċa l-kbira tal-pazjenti infettati b’HCV bil-ġenotip 1 ittrattati b’simeprevir flimkien ma’ sofosbuvir (b’ribavirin jew mingħajru) għal 12 jew 24 ġimgħa li ma kisbux SVR minħabba raġunijiet viroloġiċi u b’dejta disponibbli dwar sekwenzar kienu qed ifiġġu sostituzzjonijiet fl-aċidu amminiku ta’ NS3 fil-pożizzjoni 168 u/jew kienet qed tfiġġ R155K: 5 minn 6 pazjenti fl-istudju HPC2002, pazjent wieħed minn 3 pazjenti fl-istudju HPC3017 u 11 minn 13-il pazjent fl-istudju HPC3018. Is- sostituzzjonijiet fl-aċidi amminiċi ta’ NS3 li kienu qed ifiġgu kienu simili għal dawk osservati f’pazjenti li ma kisbux SVR wara trattament b’simeprevir flimkien ma’ peginterferon alfa u ribavirin. Ma ġew osservati li kienu qed ifiġġu l-ebda sostituzzjonijiet fl-aċidi amminiċi ta’ NS5B assoċjati ma’ reżistenza għal sofosbuvir f’pazjenti li ma kisbux SVR wara trattament b’simeprevir flimkien ma’ sofosbuvir (b’ribavirin jew mingħajru) għal 12 jew 24 ġimgħa.

Persistenza ta’ sostituzzjonijiet assoċjati ma’ reżistenza

Il-persistenza ta’ sostituzzjonijiet ta’ aċidu amminiku ta’ NS3 reżistenti għal semeprevir ġew analizzati wara falliment ta’ trattament.

Fl-analiżi ta’ riżultati miġbura ta’ pazjenti li rċevew 150 mg simeprevir flimkien ma’ peginterferon alfa u ribavirin fl-istudji bil-kontroll ta’ fażi 2 u fażi 3, varjanti għal reżistenza għal simeprevir li jitfaċċa waqt it-trattament ma baqgħux jiġu osservati aktar f’90 mill-180 pazjent (50%) fi tmien l- istudji wara follow-up medjan ta’ 28 ġimgħa (medda 0-70 ġimgħa). Fi 32 mit-48 pazjent (67%) b’D168V singolu li jitfaċċa u f’34 mis-66 (52%) pazjent b’R155K singolu li jitfaċċa, il-varjanti rispettivi li jitfaċċaw ma baqgħux jiġu osservati aktar fi tmiem l-istudju.

Tagħrif minn studju ta’ segwitu ta’ 3 snin f’pazjenti li ma kisbux SVR b’simeprevir flimkien ma’ peginterferon alfa u ribavirin fi studju preċedenti ta’fażi 2 jew fażi 3 wera li f’86% (37/43) ta’ dawn il- il-pazjenti il-mutazzjonijiet li tfaċċaw fiż-żmien meta falla t-trattament fl-istudju preċedenti ma baqgħux jiġu osservati aktar wara segwitu medjan ta’ 180 ġimgħa (medda minn 47-230 ġimgħa) (studju HPC3002).

L-impatt kliniku fuq perijodu ta’ żmien twil tal-ħruġ jew il-persistenza ta’ sostituzzjonijiet assoċjati ma’ reżistenza għal simeprevir mhux magħruf.

Effett ta’ polimorfiżmi ta’ HCV fil-linja bażi fuq r-rispons għat-trattament.

L-analiżi saru sabiex tiġi mistħarrġa r-rabta bejn is-sostituzzjonijiet ta’ aċidu amminiku NS3/4A fil-linja bażi li jinsabu b’mod naturali (polimorfiżmi) u r-riżultati tal-analiżi.

Polimorfiżmi fil-linja bażi ta’ NS3 fil-pożizzjonijiet 43, 80, 122, 155, 156 u/jew 168, assoċjati ma’ tnaqqis fl-attività ta’ simeprevir in vitro kienu ġeneralment mhux komuni (1.3%) f’pazjenti b’infezzjoni ta’ HCV ta’ ġenotip 1 (n = 2,007; ġabra ta’ studji ta’ fażi 2 u fażi 3 b’simeprevir flimkien ma’ peginterferon alfa u ribavirin), bl-eċċezzjoni tas-sostituzzjoni Q80K f’pazjenti b’HCV tal-ġenotip 1a li dehret fi 30% tal-pazjenti b’HCV ta’ ġenotip 1a u f’0.5% tal-pazjenti b’HCV tal-ġenotip 1b. Fl- Ewropa, il-prevalenza kienet inqas, 19% (73/377) f’pazjenti b’HCV tal-ġenotip 1a u 0.3% (3/877) ta’ ġenotip 1b.

Il-polimorfiżmu Q80K ma kienx osservat f’pazjenti b’infezzjoni bil-ġenotip 4.

Il-preżenza ta’ Q80K fil-linja bażi kienet assoċjata ma’ rati aktar baxxi ta’ SVR għal ġenotip 1a ta’ HCV ittrattati b’simeprevir flimkien ma’ peginterferon alfa u ribavirin (tabelli 19, 21, 22).

Reżistenza inkroċjata

Xi wħud mis-sostituzzjonijiet ta’ aċidu amminiku li tfaċċaw mat-trattament f’NS3 osservati f’pazjenti trattati b’simeprevir li ma kisbux SVR fl-istudji kliniċi (eż. R155K) ġew osservati li jnaqqsu l-attività ta’ anti-HCV ta’ teleprevir, boceprevir, u PIs oħra ta’ NS3/4A. L-impatt ta’ esponiment minn qabel għal simeprevir f’pazjenti li ma kisbux SVR fuq l-effikaċja ta’ programmi ta’ kura bażati fuq PIs għal HCV NS3/4A sussegwenti għadu ma ġiex stabbilit. M’hemmx tagħrif kliniku dwar l-effikaċja ta’ simeprevir f’pazjenti bi storja medika ta’ esponiment għal PIs ta’ NS3/4A ta’ telaprevir jew boceprevir.

Mhijiex mistennija reżistenza inkroċjata bejn sustanzi antivirali li jaħdmu b’mod dirett li jkollhom mekkaniżmi ta’ azzjoni differenti. Varjanti reżistenti għal simeprevir studjati baqgħu suxxetibbli għal impedituri ta’ polymerase nukleosidi u mhux nukleosidi rappreżentattivi ta’ HCV, u impedituri ta’ NS5A. Varjanti li jġorru s-sostituzzjonijiet ta’ aċidu amminiku li jġibu magħhom suxxetibilità mnaqqsa għal impedituri ta’ NS5A (L31F/V, Y93C/H), impedituri nukleoside ta’ polymerase (S282T) u impedituri mhux nukleoside ta’ polimerase (C316N, M414I/L, P495A) baqgħu suxxetibbli għal simeprevir in vitro.

Effikaċja klinika u sigurtà

Rispons viroloġiku miżmum (SVR -sustained virologic response) kien l-iskop finali primarju fl-istudji kollha u kien imfisser bħala RNA ta’ HCV inqas mill-inqas limitu ta’ kwantifikazzjoni (LLOQ - lower limit of quantification) li seta’ jew li ma setax jitkejjel 12-il ġimgħa (SVR12) jew 24 ġimgħa (SVR24) wara t-tmiem ippjanat tat-trattament (studji C206, C208, C212, C216, HPC2002, HPC3007 u HPC3011) jew wara t-tmiem attwali tat-trattament (studji HPC2014, HPC3017, HPC3018 u HPC3021) (LLOQ ta’ 25 IU/ml u limitu li jista’ jitkejjel ta’ 15-il IU/ml, ħlief fl-istudji HPC2014 u HPC3021 fejn LLOQ u l-limitu li seta’ jitkejjel kienu 15-il IU/ml).

Pazjenti kellhom mard tal-fwied ikkompensat (li jinkludi ċirrosi), HCV RNA ta’ mill-inqas 10,000 IU/ml, u istopatoloġija tal-fwied konsistenti ma’ CHC (jekk kienet disponibbli).

Simeprevir flimkien ma’ sofosbuvir

L-effikaċja ta’ simeprevir (150 mg darba kuljum) bħala parti minn skeda ħielsa minn interferon (sofosbuvir, 400 mg darba kuljum) ġiet ivvalutata f’pazjenti b’infezzjoni ta’ HCV tal-ġenotip 1 jew 4, li qatt ma ħadu trattament qabel jew li kienu ħadu trattament qabel (wara terapija preċedenti abbażi ta’ interferon) (tabella 11).

Tabella 11: Studji li saru b’simeprevir + sofosbuvir: popolazzjoni u sommarju tal-pjan tal- istudju

Studju1

Popolazzjoni

Numru ta’

Sommarju tal-pjan tal-

 

 

pazjenti

istudju

 

 

rreġistrati

 

HPC3017

Ġenotip 1, li qatt ma ħadu trattament

8 jew 12-il ġimgħa SMV +

(OPTIMIST-1;

qabel jew ħadu trattament qabel2,

 

sofosbuvir

Fażi 3)

mingħajr ċirrożi

 

 

HPC3018

Ġenotip 1, qatt ma ħadu trattament

12-il ġimgħa SMV +

(OPTIMIST-2;

qabel jew ħadu trattament qabel2,

 

sofosbuvir

Fażi 3)

b’ċirrożi kkumpensata

 

 

HPC2002

Ġenotip 1, qatt ma ħadu trattament

12 jew 24 ġimgħa SMV +

(COSMOS;

qabel jew ma rrispondewx għat-

 

sofosbuvir, b’ribavirin jew

Fażi 2)

trattament3, b’ċirrożi kkumpensata

 

mingħajru4

 

jew mingħajr ċirrożi

 

 

HPC2014

Ġenotip 4, qatt ma ħadu trattament

pazjenti mingħajr ċirrożi: 8

(OSIRIS;

qabel jew ħadu trattament qabel2,

 

jew 12-il ġimgħa SMV +

Fażi 2)

b’ċirrożi kkumpensata jew mingħajr

 

sofosbuvir;

 

ċirrożi

 

pazjenti b’ċirrożi: 12-il ġimgħa

 

 

 

SMV + sofosbuvir

HPC3021

Ġenotip 4, qatt ma ħadu trattament

12-il ġimgħa SMV +

(PLUTO;

qabel jew ħadu trattament qabel2,

 

sofosbuvir

Fażi 3)

b’ċirrożi kkumpensata jew mingħajr

 

 

 

ċirrożi

 

 

SMV = simeprevir.

1La l-investigaturi u lanqas il-pazjenti ma kienu jafu liema sustanza qed tintuża, każwali, ħlief għall-istudji HPC3018 u HPC3021 li kellhom fergħa waħda,u studju HPC2014 li f’parti minnu l-pazjenti ntagħżlu b’mod każwali.

2Jinkludu dawk li rkadew, u dawk li rrispondew b’mod parzjali jew ma rrispondewx bi trattament preċedenti b’interferon (pegilat jew mhux pegilat), b’ribavirin jew mingħajru.

3Għal trattament preċedenti b’peginterferon alfa u ribavirin.

4Għoti ta’ dożi ta’ ribavirin darbtejn kuljum ibbażat fuq il-piż tal-ġisem, skont is-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott ta’ ribavirin.

Effikaċja f’pazjenti b’HCV tal-ġenotip 1

OPTIMIST-1 u OPTIMIST-2

Fl-istudji HPC3017 (OPTIMIST-1) u HPC3018 (OPTIMIST-2), il-pazjenti irċivew simeprevir + sofosbuvir għal 8 ġimgħat (HPC3017 biss) jew 12-il ġimgħa (HPC3017 u HPC3018) (ara tabella 11). Fl-istudju HPC3017, ġew irreġistrati pazjenti mingħajr ċirrożi; fl-istudju HPC3018, ġew irreġistrati pazjenti b’ċirrożi (tabella 12).

Tabella 12: Id-demografika u l-karatteristiċi fil-linja bażi (studji HPC3017 u HPC3018)

 

HPC3017

HPC3018

 

N = 310

N = 103

Età (snin)

 

 

medjan (firxa)

56 (19-70)

58 (29-69)

% akbar minn 65 sena

6%

6%

Sess maskili

55%

81%

Razza

 

 

Bojod

80%

81%

Suwed/Amerikani Afrikani

18%

19%

Ħispaniċi

16%

16%

BMI ≥ 30 kg/m2

34%

40%

Medjan tal-livelli ta’ RNA ta’ HCV fil-linja bażi

6.8

6.8

(log10 IU/ml)

 

 

Preżenza ta’ ċirrożi

 

 

l-ebda ċirrożi

100%

0%

b’ċirrożi

0%

100%

Storja ta’ trattament qabel

 

 

qatt ma ħadu trattament qabel

70%

49%

ħadu trattament qabel1

30%

51%

Ġenotip IL28B

 

 

CC

27%

28%

mhux CC

73%

72%

Ġeno/sottotip ta’ HCV u l-preżenza ta’ polimorfiżmu ta’ Q80K fil-linja bażi f’HCV tal-ġenotip 1a

HCV tal-ġenotip 1a

75%

70%

b’Q80K

41%

47%

HCV tal-ġenotip 1b

25%

30%

1Jinkludu dawk li rkadew, u dawk li rrispondew b’mod parzjali u ma rrispondewx wara trattament preċedenti b’interferon (pegilat jew mhux pegilat), b’ribavirin jew mingħajru u pazjenti li ma jittollerawx interferon.

Ir-rata totali ta’ SVR12 għal pazjenti mingħajr ċirrożi li kienu qed jirċievu 8 ġimgħat ta’ simeprevir + sofosbuvir kien 83% (128/155); il-pazjenti kollha li ma kisbux SVR12 kellhom rikaduta virali (17%; 27/155). Ir-rati ta’ rispons ta’ pazjenti b’ċirrożi jew mingħajrha li rċivew 12-il ġimgħa ta’ simeprevir + sofosbuvir qed jintwerew f’tabella 13.

Tabella 13: Riżultat tat-trattament f’pazjenti infettati b’HCV tal-ġenotip 1 li kienu qed jirċievu 12-il ġimgħa ta’ simeprevir + sofosbuvir (studji HPC3017 u HPC3018)

Riżultat tat-trattament

Pazjenti mingħajr ċirrożi

Pazjenti b’ċirrożi

 

N = 155

N = 103

 

% (n/N)

% (n/N)

SVR12

97% (150/155)1

83% (86/103)1

Riżultat għal pazjenti mingħajr

SVR12

 

Falliment waqt it-trattament2

0% (0/155)

3% (3/103)

Rikaduta virali3

3% (4/154)

13% (13/99)

Rati ta’ SVR12 għal sottogruppi

magħżula

 

Storja ta’ trattament preċedenti

 

 

qatt ma ħadu trattament

97% (112/115)

88% (44/50)

ħadu trattament qabel4

95% (38/40)

79% (42/53)

Ġeno/sottotip ta’ HCV u l-preżenza ta’ polimorfiżmu ta’ Q80K fil-linja bażi f’HCV tal-ġenotip 1a

Ġenotip 1a

97% (112/116)

83% (60/72)

b’Q80K

96% (44/46)

74% (25/34)

mingħajr Q80K

97% (68/70)

92% (35/38)

Ġenotip 1b

97% (38/39)

84% (26/31)

1Rata ta’ kontroll superjuri versus dik storika (rati storiċi approvati ta’ SVR ta’ kombinazzjonijiet approvati ta’ trattamenti ta’ antivirali li jaħdmu b’mod dirett flimkien ma’ peginterferon alfa u ribavirin).

2Mit-3 pazjenti b’falliment waqt it-trattament, 2 pazjenti kellhom progress virali u pazjent wieħed waqqaf it-trattament kmieni minħabba avveniment avvers.

3Rati ta’ rikaduta virali huma kkalkulati b’denominatur ta’ pazjenti b’RNA ta’ HCV li ma setax jitkejjel (jew li ma ġiex ikkonfermat li seat’ jkejjel) f’EOT.

4Jinkludu dawk li rkadew, u dawk li rrispondew b’mod parzjali jew ma rrispondewx wara trattament preċedenti b’interferon (pegilat jew mhux pegilat), b’ribavirin jew mingħajru.

COSMOS

Fl-istudju HPC2002 (COSMOS), pazjenti li ma kellhomx ripons preċedenti għat-trattament b’punteġġ ta’ fibrożi METAVIR ta’ F0-F2, jew pazjenti li qatt ma ħadu trattament qabel u dawk li ma kellhomx ripons preċedenti għat-trattament b’punteġġ ta’ fibrożi METAVIR ta’ F3-F4 u mard kumpensat tal- fwied irċivew simeprevir + sofosbuvir, b’ribavirin jew mingħajru, għal 12 jew 24 ġimgħa (ara

tabella 11). Il-167 pazjent irreġistrati kellhom medjan ta’ età ta’ 57 sena (firxa minn 27 sa 70 sena; b’5% aktar minn 65 sena); 64% kienu rġiel; 81% kienu Bojod, 19% kienu Suwed jew Amerikani Afrikani, u 21% kienu Ħispaniċi; 37% kellhom BMI ≥ 30 kg/m2; il-livell medjan ta’ RNA ta’ HCV fil- linja bażi kien 6.7 log10 IU/ml; 75% ma kellhom l-ebda ċirrożi (punteġġ ta’ fibrożi METAVIR F0-3) u 25% kellhom ċirrożi (punteġġ ta’ fibrożi METAVIR F4); 78% kellhom HCV tal-ġenotip 1a li minnhom 45% kellhom Q80K fil-linja bażi, u 22% kellhom HCV tal-ġenotip 1b; 86% kellhom alleli IL28B mhux CC (CT jew TT); 76% ma kinux irrispondew għal trattament preċedenti b’peginterferon alfa u ribavirin, u 24% ma kinux ħadu trattament qabel.

Tabella 14 turi r-rati ta’ rispons għal pazjenti mingħajr ċirrożi (punteġġi F0-3 ta’ METAVIR) li kienu qed jirċievu 12-il ġimgħa ta’ simeprevir +sofosbuvir b’ribavirin jew mingħajru; l-estensjoni tat- trattament għal 24 ġimgħa ma żiditx ir-rati ta’ rispons meta mqabbla ma’ 12-il ġimgħa ta’ trattament. L-użu ta’ ribavirin u l-istat ta’ trattament preċedenti (dawk li qatt ma ħadu u dawk li ma rrispondewx għal trattament qabel) m’affetwax ir-riżultat tat-trattament. Ir-rata totali ta’ SVR12 kienet tixxiebah f’pazjenti li kienu qed jirċievu simeprevir + sofosbuvir b’ribavirin jew mingħajru. Ir-rati ta’ rispons għal pazjenti b’ċirrożi (punteġġ F4 ta’ METAVIR) li kienu qed jirċievu 12 jew 24 ġimgħa ta’ simeprevir + sofosbuvir qed jintwerew f’tabella 15.

Tabella 14: Riżultat tat-trattament f’pazjenti infettati b’HCV tal-ġenotip 1mingħajr ċirrożi li kienu qed jirċievu 12-il ġimgħa ta’simeprevir + sofosbuvir, b’ribavirin jew mingħajru (studju HPC2002)

Riżultat tat-

simeprevir + sofosbuvir

simeprevir + sofosbuvir + ribavirin

trattament

N = 21

N = 43

 

% (n/N)

% (n/N)

SVR12

95%

(20/21)

95%

(41/43)

Riżultat għal pazjenti mingħajr SVR12

 

 

 

Falliment waqt it-

0%

(0/21)

0%

(0/43)

trattament

 

 

 

 

Rikaduta virali1

5%

(1/21)

5%(2/43)

1Rati ta’ rikaduta virali huma kkalkulati b’denominatur ta’ pazjenti b’RNA ta’ HCV li ma setax jitkejjel f’EOT u b’mill- inqas valutazzjoni ta’ segwitu waħda ta’ RNA ta’ HCV.

Tabella 15: Riżultat tat-trattament f’pazjenti infettati b’HCV tal-ġenotip 1 b’ċirrożi li kienu qed jirċievu 12 jew 24 ġimgħa ta’ simeprevir + sofosbuvir, b’ribavirin jew mingħajru (studju HPC2002)

Riżultat tat-

12-il ġimgħa

 

24 ġimgħa

 

trattament

simeprevir +

simeprevir +

simeprevir +

simeprevir +

 

sofosbuvir

sofosbuvir

sofosbuvir

sofosbuvir

 

 

+ ribavirin

 

+ ribavirin

 

N = 7

N = 11

N = 10

N = 13

 

% (n/N)

% (n/N)

% (n/N)

% (n/N)

SVR12

86% (6/7)

91%

(10/11)

100% (10/10)

92%

(12/13)

Riżultat għal pazjenti mingħajr SVR12

 

 

 

 

 

Falliment waqt it-

 

 

 

 

 

 

trattament1

0% (0/7)

0%

(0/11)

0% (0/10)

8%

(1/13)

Rikaduta virali2

14% (1/7)

9%

(1/11)

0% (0/10)

0%

(0/12)

1Il-pazjenti wieħed li kellu falliment waqt it-trattament waqqaf it-trattament kmieni minħabba avveniment avvers.

2Rati ta’ rikaduta virali huma kkalkulati b’denominatur ta’ pazjenti b’RNA ta’ HCV li ma setax jitkejjel f’EOT u b’mill-inqas valutazzjoni ta’ segwitu waħda ta’ RNA ta’ HCV.

Effkaċja fl-adulti b’HCV tal-ġenotip 4

Fl-istudju HPC2014 (OSIRIS), il-pazjenti irċivew simeprevir + sofosbuvir għal 8 ġimgħat (pazjenti mingħajr ċirrożi) jew 12-il ġimgħa (pazjenti b’ċirrożi jew mingħajrha) (ara tabella 11). It-63 pazjent irreġistrati fl-istudju kellhom medjan tal-età ta’ 51 sena (firxa minn 24 sa 68 sena; bi 2% li kellhom aktar minn 65 sena); 54% kienu rġiel; 43% kellhom BMI ≥ 30 kg/m2; il-livell medjan ta’ RNA ta’HCV fil-linja bażi kien 6.01 log10 IU/ml; 37% kellhom ċirrożi; 30% kellhom HCV tal-ġenotip 4a, u 56% HCV tal-ġenotip 4c jew 4d; 79% kellhom alleli IL28B mhux CC (CT jew TT); 52% ma kinux ħadu trattament qabel, u 48% kienu ħadu trattament qabel.

Fl-istudju HPC3021 (PLUTO), il-pazjenti rċivew simeprevir + sofosbuvir għal 12-il ġimgħa (ara tabella 11). L-40 pazjent irreġistrati fl-istudju kellhom medjan tal-età ta’ 51 sena (firxa minn 29 sa 69 sena; b’5% li kellhom aktar minn 65 sena); 73% kienu rġiel; 18% kellhom BMI ≥ 30 kg/m2; il-

livell medjan ta’ RNA ta ’HCV fil-linja bażi kien 6.35 log10 IU/ml; 18% kellhom ċirrożi; 25% kellhom HCV bil-ġenotip 4a, u 73% kellhom HCV bil-ġenotip 4d; 85% kellhom alleli IL28B mhux CC (CT jew TT); 33% ma kinux ħadu trattament qabel, u 68% kienu ħadu trattament qabel.

Ir-rata totali ta’ SVR12 għall-pazjenti mingħajr ċirrożi li kienu qed jirċievu 8 ġimgħat ta’ simeprevir + sofosbuvir kienet 75% (15/20); il-pazjenti kollha li ma kisbux SVR12 kellhom rikaduta virali (25%; 5/20). Il-pazjenti kollha b’ċirrożi jew mingħajrha li kienu qed jirċievu 12-il ġimgħa ta’ simeprevir + sofosbuvir kisbu SVR12 (tabella 16).

Tabella 16: Riżultat tat-trattament f’pazjenti infettati b’HCV tal-ġenotip 4 li kienu qed jirċievu 12-il ġimgħa ta’ simeprevir + sofosbuvir (studji HPC2014 u HPC3021)

Riżultat tat-

Studju HPC2014

Studju HPC3021

trattament

N = 43

N = 40

 

% (n/N)

% (n/N)

SVR12

100% (43/43)

100% (40/40)

mingħajr ċirrożi

100% (20/20)

100% (33/33)

b’ċirrożi

100% (23/23)

100% (7/7)

Simeprevir flimkien ma’ peginterferon alfa u ribavirin

L-effikaċja ta’ simeprevir flimkien ma’ peginterferon alfa u ribavirin ġiet ivvalutata f’pazjenti b’infezzjoni ta’ HCV tal-ġenotip 1 jew 4, b’infezzjoni ta’ HIV-1 flimkien magħha jew mingħajrha, li qatt ma ħadu trattament qabel jew li kienu ħadu trattament qabel (wara trattament preċedenti abbażi ta’ interferon) (tabelli 17 u 18).

Tabella 17: Studji li saru b’simeprevir + peginterferon alfa + ribavirin: popolazzjoni u sommarju tal-pjan tal-istudju

Studju1

Popolazzjoni

Numru ta’

Sommarju tal-pjan tal-istudju

 

 

pazjenti

 

 

 

rreġistrati

 

C208 - C216

Ġenotip 1, pazjenti li qatt ma

12-il ġimgħa ta’ SMV +

(QUEST-1 u

ħadu trattament qabel,

 

peg-IFN-alfa + RBV, segwiti minn

QUEST-2;

b’ċirrożi kkumpensata jew

 

12 jew 36 ġimgħa peg-IFN-alfa +

Fażi 3)

mingħajr ċirrożi

 

RBV3;

HPC3007

Ġenotip 1, dawk li rkadew

grupp ta’ kontroll: 48 ġimgħa ta’

(PROMISE;

qabel2, b’ċirrożi kkumpensata

 

plaċebo + peg-IFN-alfa + RBV

Fażi 3)

jew mingħajr ċirrożi

 

 

C206

Ġenotip 1, pazjenti li ħadu

12, 24 jew 48 ġimgħa ta’ SMV

(ASPIRE;

trattament qabel4, b’ċirrożi

 

flimkien ma’ 48 ġimgħa

Fażi 2)

kkumpensata jew mingħajr

 

peg-IFN-alfa + RBV;

 

ċirrożi

 

grupp ta’ kontroll: 48 ġimgħa ta’

 

 

 

plaċebo + peg-IFN-alfa + RBV

C212

Ġenotip 1, pazjenti li qatt ma

pazjenti li qatt ma ħadu trattament

(Fażi 3)

ħadu trattament qabel jew

 

qabel jew dawk li qabel kienu

 

ħadu trattament qabel4,

 

rkadew mingħajr ċirrożi:

 

b’infezzjoni ta’ HCV/HIV-1fl-

 

12-il ġimgħa ta’ SMV +

 

istess waqt, b’ċirrożi

 

peg-IFN-alfa + RBV, segwiti minn

 

kkumpensata jew mingħajr

 

12 jew 36 ġimgħa ta’ peg-IFN-alfa +

 

ċirrożi

 

RBV3;

 

 

 

pazjenti li ma kinux irrispondew

 

 

 

għat-trattament qabel (dawk li

 

 

 

rrispondew b’mod parzjali u dawk li

 

 

 

ma rrispondewx) mingħajr ċirrożi u

 

 

 

l-pazjenti kollha li qatt ma ħadu

 

 

 

trattament qabel jew ħadu trattament

 

 

 

qabel b’ċirrożi: 12-il ġimgħa ta’

 

 

 

SMV + peg-IFN-alfa + RBV, segwiti

 

 

 

minn 36 ġimgħa ta’ peg-IFN-alfa +

 

 

 

RBV

HPC3011

Ġenotip 4, pazjenti li qatt ma

Pazjenti li qatt ma ħadu trattament

(RESTORE;

ħadu trattament qabel jew

 

qabel jew dawk li rkadew qabel:

Fażi 3)

ħadu trattament qabel4,

 

12-il ġimgħa ta’ SMV +

 

b’ċirrożi kkumpensata jew

 

peg-IFN-alfa + RBV, segwiti minn

 

mingħajr ċirrożi

 

12 jew 36 ġimgħa ta’ peg-IFN-alfa +

 

 

 

RBV3;

 

 

 

pazjenti li ma’ kinux irrispondew

 

 

 

qabel (dawk li rrispondew b’mod

 

 

 

parzjali u dawk li ma rrispondewx):

 

 

 

12-il ġimgħa SMV + peg-IFN-alfa +

 

 

 

RBV, segwiti minn 36 ġimgħa ta’

 

 

 

peg-IFN-alfa + RBV

peg-IFN-alfa = peginterferon alfa; RBV = ribavirin (dożi ta’ ribavirin mogħtija darbtejn kuljum ibbażati fuq il-piż tal- ġisem, skont is-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott ta’ ribavirin); SMV = simeprevir.

1La l-investigaturi u lanqas il-pazjenti ma kienu jafu liema sustanza qed tintuża, każwali, kkontrollati bi plaċebo ħlief għall-istudji C212 u HPC3011 fejn kemm l-investigaturi kif ukoll il-pazjenti kienu jafu liema sustanza qed tintuża, u kellhom fergħa waħda.

2Irkadew wara terapija preċedenti abbażi ta’ interferon.

3It-tul ta’ żmien totali ta’ trattament b’peg-IFN-alfa u RBV kien iġġwidat mir-rispons. It-tul ta’ żmien totali ta’ trattament ippjanat għal HCV kien ta’ 24 ġimgħa jekk kienu ssodisfati l-kriterji ta’ terapija waqt it-trattament iddefiniti bi protokoll u gwidati mir-rispons li ġejjin: RNA ta’ HCV < 25 IU/ml li seta’ jew ma setax jitkejjel f’ġimgħa 4 U

HCV ta’ RNA li ma setax jitkejjel f’ġimgħa 12. Kienu wżati regoli ta’ twaqqif tat-trattament għat-terapija ta’ HCV biex jiġi aċċertat li pazjenti b’ripons viroloġiku mhux adegwat waqt it-trattament iwaqqfu t-trattament f’ħin xieraq.

4Jinkludu dawk li rkadew, dawk li rrispondew b’mod parzjali u dawk li ma rrispondewx għal trattament preċedenti b’peginterferon u ribavirin.

Tabella 18: Studji li saru b’simeprevir + peginterferon alfa + ribavirin: demografika u karatteristiċi fil-linja bażi

 

 

C208 u C216

HPC3007

C206

C2121

HPC3011

 

 

miġbura

 

 

 

 

 

 

flimkien

N = 393

N = 462

N = 106

N = 107

 

 

N = 785

 

 

 

 

 

 

Età (snin)

 

 

 

 

 

medjan (firxa)

 

47 (18-73)

52 (20-71)

50 (20-69)

48 (27-67)

49 (27-69)

% akbar minn 65 sena

 

2%

3%

3%

2%

5%

Sess maskili

 

56%

66%

67%

85%

79%

Razza

 

 

 

 

 

Bojod

 

91%

94%

93%

82%

72%

Suwed/Amerikani

 

7%

3%

5%

14%

28%

Afrikani

 

1%

2%

2%

1%

-

Asjatiċi

 

 

 

 

 

 

Ħispaniċi

 

17%

7%

-

6%

7%

BMI ≥ 30 kg/m2

 

23%

26%

25%

12%

14%

Livelli ta’ RNA ta’

 

78%

84%

86%

86%

60%

HCV > 800,000 IU/ml

 

 

 

 

 

 

Punteġġ ta’ fibrożi METAVIR

 

 

 

 

 

 

74%

69%

63%

67%

57%

F3

 

16%

15%

19%

19%

14%

F4

 

10%

15%

18%

13%

29%

Ġenotip IL28B

 

 

 

 

 

CC

 

29%

24%

18%

27%

8%

CT

 

56%

64%

65%

56%

58%

TT

 

15%

12%

18%

17%

35%

Ġeno/sottotip ta’ HCV u l-preżenza ta’ polimorfiżmu ta’ Q80K fil-linja bażi f’HCV tal-ġenotip 1a

HCV ġenotip 1a

 

48%

42%

41%

82%

-

b’Q80K

 

34%

31%

27%

34%

-

HCV ġenotip 1b

 

51%

58%

58%

17%

-

HCV ġenotip 4a - 4d

 

-

-

-

-

42% - 24%

Storja ta’ trattament preċedenti

 

 

 

 

 

qatt ma ħadu trattament

 

100%

-

-

50%

33%

ħadu trattament qabel2

 

 

 

 

 

 

kienu rkadew qabel

 

-

100%

40%

14%

21%

kienu rrispondew

 

 

-

35%

9%

9%

b’mod parzjali għat-

 

 

 

 

 

 

trattament qabel

 

 

 

 

 

 

ma rrispondewx għat-

 

 

-

25%

26%

37%

trattament qabel

 

 

 

 

 

 

1pażjenti infettati b’HCV/HIV-1 fl-istess waqt.

2Kienu ħadu trattament preċedenti b’peginterferon u ribavirin.

Effikaċja f’pazjenti b’infezzjoni ta’ HCV tal-ġenotip 1 li qatt ma ħadu trattament qabel

Fl-istudji C208 (QUEST-1) u C216 (QUEST-2), pazjenti li qatt ma ħadu trattament qabel rċivew simepravir (150 mg darba kuljum) + peginterferon alfa + ribavirin għal 12-il ġimgħa, segwiti minn 12 jew 36 ġimgħa addizzjonali ta’ peginterferon alfa + ribavirin (ara tabelli 17 u 18). Fl-istudju C208, il- pazjenti kollha rċivew peginterferon alfa-2a; fl-istudju C216, 69% tal-pazjenti rċivew peginterferon alfa-2a u 31% rċivew peginterferon alfa-2b.

Tabella 19 turi r-rati ta’ rispons f’pazjenti infettati b’HCV tal-ġenotip 1 li ma kinux ħadu trattament qabel.

Tabella 19: Ir-riżultati ta’ trattament f’pazjenti infettati b’HCV tal-ġenotip 1 li qatt ma ħadu trattament qabel (tagħrif miġbur minn studji C208 u C216)

Riżultat tat-trattament

simeprevir + peginterferon +

plaċebo + peginterferon +

 

ribavirin

ribavirin

 

N = 521

N = 264

 

% (n/N)

% (n/N)

SVR12 totali

80% (419/521)1

50% (132/264)

Riżultati għal pazjenti mingħajr SVR12

 

 

Falliment waqt it-trattament

8%

(42/521)

33% (87/264)

Rikaduta virali2

11% (51/470)

23% (39/172)

Rati ta’ SVR12 għal sottogruppi magħżula

 

 

Punteġġ ta’ fibrożi METAVIR

 

 

 

84%

(317/378)

55% (106/192)

68% (89/130)

36% (26/72)

F4

60% (29/48)

34% (11/32)

Ġenotip IL28B

 

 

 

CC

95%

(144/152)

80% (63/79)

CT

78%

(228/292)

41% (61/147)

TT

61% (47/77)

21% (8/38)

Ġeno/sottotip ta’ HCV u l-preżenza ta’ polimorfiżmu ta’ Q80K f’HCV tal-ġenotip 1a

Ġenotip 1a

75%

(191/254)

47% (62/131)

b’Q80K

58% (49/84)

52% (23/44)

mingħajr Q80K

84%

(138/165)

43% (36/83)

Ġenotip 1b

85%

(228/267)

53% (70/133)

1p < 0.001.

2Rati ta’ rikaduta virali huma kkalkulati b’denominatur ta’ pazjenti b’RNA ta’ HCV li ma setax jitkejjel f’EOT attwali. Jinkludi 4 pazjenti ttrattati b’simeprevir li kellhom rikaduta wara SVR12.

Tmienja u tmenin fil-mija (459/521) tal-pazjenti trattati b’simeprevir kienu eleġibbli għal tul ta’ żmien totali ta’ trattament ta’ 24 ġimgħa; f’dawn il-pazjenti r-rata ta’ SVR12 kienet 88%. Disgħa u sebgħin

fil-mija (404/509) tal-pazjenti trattati b’simeprevir kellhom RNA ta’ HCV li ma setgħetex titkejjel f’ġimgħa 4; f’dawn il-pazjenti r-rata ta’ SVR12 kienet 90%. Il-proporzjon ta’ pazjenti trattati b’simeprevir b’RNA ta’ HCV < 25 IU/ml li setgħet titkejjel f’ġimgħa 4 kien ta’ 14% (70/509); 67% kisbu SVR12.

Fil-ġabra ta’ analiżi mill-istudji C208 u C216, 69% (58/84) tal-pazjenti ttrattati b’simeprevir infettati b’HCV tal-ġenotip 1a b’polimorfiżmu Q80K fil-linja bażi kienu eliġibbli għat-tul ta’ żmien totali ta’ trattament ta’ 24 ġimgħa; f’dawn il-pazjenti ir-rata ta’ SVR12 kienet 78%. Ħamsa u sittin fil-mija (53/81) tal-pazjenti ttrattati b’simeprevir infettati b’HCV tal-ġenotip 1a b’polimorfiżmu Q80K kellhom RNA ta’ HCV li ma setax jitkejjel f’ġimgħa 4; f’dawn il-pazjenti ir-rata ta’ SVR12 kienet 79%.

Ir-rati ta’ SVR12 kienu statistikament b’mod sinifikanti ogħla għal pazjenti li kienu qed jirċievu simeprevir ma’ peginterferon alfa-2a jew peginterferon alfa-2b u ribavirin (88% u 78%, rispettivament) meta mqabbla ma’ pazjenti li kienu qed jirċievu plaċebo ma’ peginterferon alfa-2a jew peginterferon alfa-2b u ribavirin (62% u 42% rispettivament) (studju C216).

Effikaċja f’pazjenti b’infezzjoni ta’ HCV tal-ġenotip 1li kienu ħadu trattament qabel.

FL-istudju HPC3007 (PROMISE), pazjenti li rkadew wara li kienu rċivew terapija preċedenti abbażi ta’ IFN irċivew simeprevir (150 mg darba kuljum) + peginterferon alfa-2a + ribavirin għal

12-il ġimgħa, segwiti minn 12 jew 36 ġimgħa addizjonali ta’ peginterferon alfa-2a + ribavirin (ara t- tabelli 17 u 18).

Fl-istudju C206 (ASPIRE), pazjenti li fallew terapija preċedenti b’peg-IFN/RBV irċivew 12, 24 jew 48 ġimgħa ta’ simeprevir (100 mg jew 150 mg darba kuljum) flimkien ma’ 48 ġimgħa ta’ peginterferon alfa-2a + ribavirin (ara t-tabelli 17 u 18).

Tabella 20 turi r-rati ta’ rispons fil-pazjenti b’infezzjoni ta’ HCV tal-ġenotip 1 li kienu ħadu trattament qabel. Tabella 21 turi r-rati ta’ SVR għal sottogruppi magħżula għall-istudju HPC3007.

Tabella 20: Riżultat tat-trattament f’pazjenti infettati b’HCV bil-ġenotip 1 li kienu ħadu trattament qabel1 (studji HPC3007 u C206)

Riżultat tat-Trattament

Studju HPC3007

Studju C206

 

simeprevir

plaċebo

150 mg

plaċebo

 

% (n/N)

% (n/N)

simeprevir

% (n/N)

 

 

 

12-il ġimgħa

 

 

 

 

% (n/N)

 

SVR2

 

 

 

 

Dawk li qabel irkadew

79%

37% (49/133)

77% (20/26)

37% (10/27)

 

(206/260)3

 

 

 

Dawk li qabel

-

-

65% (15/23)

9% (2/23)

rrispondew b’mod

 

 

 

 

parzjali

 

 

 

 

Dawk li qabel ma

-

-

53% (9/17)

19% (3/16)

rrispondewx

 

 

 

 

Riżultat għal pazjenti mingħajr SVR

 

 

 

Falliment waqt it-trattament

 

 

 

 

Dawk li qabel irkadew

3% (8/260)

27% (36/133)

8% (2/26)

22% (6/27)

Dawk li qabel

-

-

22% (5/23)

78% (18/23)

rrispondew b’mod

 

 

 

 

parzjali

 

 

 

 

Dawk li qabel ma

-

-

35% (6/17)

75% (12/16)

rrispondewx

 

 

 

 

Rikaduta virali4

 

 

 

 

Dawk li qabel irkadew

19% (46/249)

48% (45/93)

13% (3/23)

47% (9/19)

Dawk li qabel

-

-

6% (1/17)

50% (2/4)

rrispondew b’mod

 

 

 

 

parzjali

 

 

 

 

Dawk li qabel ma

-

-

18% (2/11)

25% (1/4)

rrispondewx

 

 

 

 

1Kienu ħadu trattament preċedenti b’peginterferon u ribavirin.

2SVR: SVR12 għall-istudju HPC3007 u SVR24 għall-istudju C206.

3p < 0.001.

4Rati ta’ rikaduta virali huma kkalkulati b’denominatur ta’ pazjenti b’RNA ta’ HCV li ma tkunx tista’ titkejjel f’EOT u b’mill-inqas valutazzjoni ta’ segwitu waħda tal-RNA ta’ HCV. L-istudju HPC3007: jinkludi 5 pazjenti ttrattati b’simeprevir li kellhom rikaduta wara SVR12.

Tabella 21: Rati ta’ SVR12 għal sottogruppi magħżula (studju HPC3007)

Sottogrupp

simeprevir + peginterferon +

plaċebo + peginterferon +

 

ribavirin

ribavirin

 

% (n/N)

% (n/N)

Punteġġ ta’ fibrożi METAVIR

 

 

82% (137/167)

41% (40/98)

73% (61/83)

24% (8/34)

F4

74% (29/39)

26% (5/19)

Ġenotip IL28B

 

 

CC

89% (55/62)

53% (18/34)

CT

78% (131/167)

34% (28/83)

TT

65% (20/31)

19% (3/16)

Ġeno/sottotip ta’ HCV u l-preżenza ta’ polimorfiżmu ta’ Q80K f’HCV tal-ġenotip 1a

Ġenotip 1a

70% (78/111)

28% (15/54)

b’Q80K

47% (14/30)

30% (6/20)

mingħajr Q80K

79% (62/79)

26% (9/34)

Ġenotip 1b

86% (128/149)

43% (34/79)

Fl-istudju HPC3007, 93% (241/260) tal-pazjenti ttrattati b’simeprevir kienu eliġibbli għat-tul ta’ żmien totali ta’ trattament ta’ 24 ġimgħa; f’dawn il-pazjenti r-rata ta’ SVR12 kienet 83%. Sebgħa u sebgħin fil-mija (200/259) tal-pazjenti ttrattati b’simeprevir kellhom RNA ta’ HCV li ma setax jitkejjel f’ġimgħa 4; f’dawn il-pazjenti r-rata ta’ SVR12 kienet 87%. Il-proporzjon ta’ pazjenti trattati b’simeprevir b’RNA ta’ HCV < 25 IU/ml li setgħet titkejjel f’ġimgħa 4 kien ta’ 18% (47/259); 60% kisbu SVR12.

Fl-istudju HPC3007, 80% (24/30) tal-pazjenti ttrattati b’simeprevir infettati b’HCV tal-ġenotip 1a b’polimorfiżmi Q80K fil-linja bażi kienu eliġibbli għat-tul ta’ żmien totali ta’ trattament ta’

24 ġimgħa; f’dawn il-pazjenti r-rata ta’ SVR12 kienet 58%. Ħamsa u erbgħin fil-mija (13/29) tal- pazjenti ttrattati b’simeprevir infettati b’HCV tal-ġenotip 1a b’polimorfiżmu Q80K kellhom RNA ta’ HCV li ma setax jitkejjel f’ġimgħa 4; f’dawn il-pazjenti ir-rata ta’ SVR12 kienet 77%.

L-effikaċja f’pazjenti b’infezzjoni ta’ HCV tal-ġenotip 1 flimkien ma’ infezzjoni tal-HIV-1

Fl-istudju C212, pazjenti b’infezzjoni tal-HIV-1 flimkien ma’ HCV li qatt ma kienu ħadu trattament qabel jew li fallew terapija preċedenti b’peg-IFN/RBV irċivew simeprevir (150 mg darba kuljum) + peginterferon alfa-2a + ribavirin għal 12-il ġimgħa, segwiti minn 12 jew 36 ġimgħa addizjonali ta’ peginterferon alfa-2a + ribavirin (ara tabelli 17 u 18). Tmienja u tmenin fil-mija (n = 93) tal-pazjenti kienu fuq terapija għall-HIV, l-iktar komuni b’2 NRTI’s + raltegravir. Il-medjan tal-għadd ta ċelluli CD4+ fil-linja bażi f’pazjenti li kienu fuq terapija antiretrovirali attiva ħafna (HAART - highly active antiretroviral therapy) kien ta’ 561 x 106 ċelluli/ml (medda: 275-1,407 x 106 ċelluli/ml).

Tabella 22 turi r-rati ta’ rispons f’pazjenti infettati b’HCV tal-ġenotip 1 flimkien ma’ infezzjoni ta’ HIV-1.

Tabella 22: Ir-riżultat tat-trattament f’pazjenti infettati b’HCV tal-ġenotip 1 flimkien ma’ infezzjoni ta’ HIV-1 (studju C212)

Riżultat tat-trattament

 

Pazjenti li ma

 

 

Pazjenti li

 

 

Pazjenti li

 

Pazjenti li ma

 

 

 

ħadux

 

 

rkadew

 

rrispondew

 

rrispondewx

 

 

trattament

 

 

 

qabel

b’mod parzjali

 

preċedentement

 

 

 

qabel

 

 

 

 

 

 

 

qabel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N = 10

 

 

N = 28

 

 

 

N = 53

 

 

 

N = 15

 

 

% (n/N)

 

 

% (n/N)

 

 

 

% (n/N)

 

 

% (n/N)

 

 

 

 

 

 

 

SVR12

 

79% (42/53)1

 

87% (13/15)

 

 

70% (7/10)

 

57% (16/28)1

Riżultat għal pazjenti mingħajr SVR12

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Falliment waqt it-trattament

 

9% (5/53)

 

 

0% (0/15)

 

 

20% (2/10)

 

39% (11/28)

Irkadar virali2

 

10% (5/48)

 

 

13% (2/15)

 

 

0% (0/7)

 

12% (2/17)

Rati ta’ SVR12 għal sottogruppi magħżula

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Punteġġ ta’ fibrożi METAVIR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

89% (24/27)

 

 

78% (7/9)

 

 

50% (1/2)

 

57% (4/7)

 

57% (4/7)

 

 

 

100% (2/2)

 

 

67% (2/3)

 

60% (6/10)

F4

 

100% (2/2)

 

 

100% (1/1)

 

 

100% (1/1)

 

60% (3/5)

Ġenotip IL28B

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CC

 

100% (15/15)

 

100% (7/7)

 

 

100% (1/1)

 

80% (4/5)

CT

 

70% (19/27)

 

 

100% (6/6)

 

 

71% (5/7)

 

53% (10/19)

TT

 

80% (8/10)

 

 

0% (0/2)

 

 

50% (1/2)

 

50% (2/4)

Ġeno/sottotip ta’ HCV u l-preżenza ta’ polimorfiżmu ta’ Q80K f’HCV tal-ġenotip 1a

Ġenotip 1a

 

77% (33/43)

 

 

83% (10/12)

 

67% (6/9)

 

54% (13/24)

b’Q80K

 

86% (12/14)

 

 

33% (1/3)

 

 

100% (1/1)

 

50% (6/12)

mingħajr Q80K

 

72% (21/29)

 

 

100% (9/9)

 

 

63% (5/8)

 

58% (7/12)

Ġenotip 1b

 

90% (9/10)

 

 

100% (3/3)

 

 

100% (1/1)

 

75% (3/4)

1p < 0.001 imqabbel ma’ kontroll storiku ta’ peginterferon alfa u ribavirin.

2Rati ta’ rikaduta virali b’denominatur ta’ pazjenti b’RNA ta’ HCV li ma setax jitkejjel f’EOT attwali u b’mill-inqas valutazzjoni ta’ segwitu waħda ta’ RNA ta’ HCV. Inkluż persuna waħda li ma rrispondietx għat-trattament preċedenti li kellha rikaduta wara SVR12, li kienet meqjusa li kellha infezzjoni ta’ HCV mill-ġdid (abbażi ta’ analiżi filoġenetika).

Disgħa u tmenin fil-mija (54/61) tal-pazjenti trattati b’simeprevir mingħajr ċirrosi li ma ngħatawx trattament qabel u li kienu rkadew kienu eleġibbli għal trattament ta’ 24 ġimgħa; f’dawn il-pazjenti r- rata ta’ SVR12 kienet ta’ 87%. Wieħed u sebgħin fil-mija (37/52), 93% (14/15), 80% (8/10) u 36% (10/28) ta’ pazjenti li ngħataw simeprevir li ma kinux ngħataw kura qabel, li kienu rkadew qabel, li rrispondew b’mod parzjali qabel u li ma kienu rrispondew xejn kellhom HCV RNA li ma ġiex osservat f’ġimgħa 4. F’dawn il-pazjenti r-rati ta’ SVR12 kienu 89%, 93%, 75% u 90%, rispettivament.

Żewġ pazjenti kellhom falliment viroloġiku mfisser kif ikkonfermat b’HIV-1 RNA ≥ 200 kopji/ml wara < 50 kopji/ml preċedentement; dawn il-fallimenti seħħew 36 u 48 ġimgħa wara tmiem it- trattament b’simeprevir.

Effkaċja f’pazjenti b’infezzjoni ta’ HCV tal-ġenotip 4

Fl-istudju HPC3011 (RESTORE), pazjenti li qatt ma kienu ħadu trattament qabel jew li kienu fallew terapija preċedenti b’peg-IFN/RBV irċivew simeprevir (150 mg darba kuljum) + peginterferon alfa-2a + ribavirin għal 12-il ġimgħa, segwiti minn 12 jew 36 ġimgħa addizjonali ta’ peginterferon alfa-2a + ribavirin (ara t-tabelli 17 u 18).

Tabella 23 turi r-rati ta’ rispons f’pazjenti infettati b’HCV tal-ġenotip 4.

Tabella 23: Ir-riżultat tat-trattament f’pazjenti infettati b’HCV tal-ġenotip 4 (studju HPC3011)

Riżultat tat-trattament

 

Pazjenti li ma

Pazjenti li

Pazjenti li

Pazjenti li ma

 

 

ħadux

kienu rkadew

rrispondew

rrispondewx

 

 

trattament

qabel

b’mod

qabel

 

 

qabel

 

 

parzjali qabel

 

 

 

 

 

N = 22

N = 10

N = 40

 

 

N = 35

% (n/N)

% (n/N)

% (n/N)

 

 

% (n/N)

 

 

 

 

SVR12

 

83%

(29/35)

86%

(19/22)

60% (6/10)

40% (16/40)

Riżultat għal pazjenti mingħajr SVR12

 

 

 

 

Falliment waqt it-trattament

 

9%

(3/35)

9%

(2/22)

20% (2/10)

45% (18/40)

Rikaduta virali1

 

9%

(3/35)

5%

(1/22)

20% (2/10)

15% (6/40)

Rati ta’ SVR12 għal sottogruppi magħżula

 

 

 

 

Punteġġ ta’ fibrożi METAVIR

 

 

 

 

 

 

 

85%

(22/26)

91%

(10/11)

100% (5/5)

47% (8/17)

 

78% (7/9)

82% (9/11)

20% (1/5)

35% (7/20)

F4

 

50% (1/2)

78% (7/9)

20% (1/5)

36% (5/14)

Ġenotip IL28B

 

 

 

 

 

 

CC

 

100% (7/7)

100% (1/1)

-

-

CT

 

82%

(14/17)

82%

(14/17)

60% (3/5)

41% (9/22)

TT

 

80% (8/10)

100% (4/4)

60% (3/5)

39% (7/18)

1Rati ta’ rikaduta virali huma kkalkulati b’denominatur ta’ pazjenti b’RNA ta’ HCV li ma setax jitkejjel (jew ma kienx konfermat li seta’ jitkejjel) f’EOT attwali.

Disa’ u tmenin fil-mija (51/57) ta’ pazjenti trattati b’simeprevir li ma kinux ikkurati qabel u li kienu rkadew qabel kienu eliġibbli għal żmien totali ta’ trattament ta’ 24 ġimgħa; f’dawn il-pazjenti r-rata ta’ SVR12 kienet ta’ 94%. Tmenin fil-mija (28/35), 90% (18/20), 40% (4/10) u 49% (19/39) ta’ pazjenti trattati b’simeprevir li ma kinux kurati qabel, pazjenti li rkadew qabel, pazjenti li rrispondew b’mod parzjali qabel u li ma rrispondew xejn qabel, rispettivament, kellhom HCV RNA f’ġimgħa 4 li ma ġiex osservat. F’dawn il-pazjenti r-rati ta’ SVR kienu 96%. 94%, 100% u 68% rispettivament.

Ir-rati ta’ progress virali kienu 24% (11/45), 20% (5/25) u 11% (4/36) f’pazjenti b’ġenotip 4a, 4d u 4/oħrajn, rispettivament. Ir-rilevanza klinika ta’ din id-differenza fir-rati ta’ progress virali mhix magħrufa.

Studju Kliniku li jeżamina l-intervall QT

L-effett ta’ simeprevir 150 mg darba kuljum u 350 mg darba kuljum għal 7 ijiem fuq l-intervall QT kien evalwat fi studju każwali, double-blind, bil-plaċebo bħala kontroll u b’kontroll pożittiv (moxifloxacin 400 mg darba kuljum), inkroċjat f’4 modi fuq 60 individwu b’saħħtu. Ma ġew osservati l-ebda bidliet ta’ valur fl-intervall QTc jew bid-doża rakkomandata ta’ 150 mg darba kuljum jew bid-doża supraterapewtika ta’ 350 mg darba kuljum.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini ddiferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji b’OLYSIO f’wieħed jew iktar kategoriji tal-popolazzjoni pedjatrika minn 3 snin sa inqas minn 18-il sena fit-trattament ta’ epatite Ċ virali kronika (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Il-karatteristiċi farmakokinetiċi ta’ simeprevir ġew evalwati f’individwi adulti b’saħħithom f’pazjenti adulti infettati b’HCV. L-esponiment ta’ simeprevir fil-plażma (AUC) f’pazjenti infettati b’HCV kien ta’ darbtejn jew 3 darbiet ogħla meta mqabbel ma’ dak osservat f’individwi b’saħħithom. Cmax u AUC ta’ simeprevir fil-plażma kienu simili waqt l-għoti konġunt ta’ simeprevir ma’ peginterferon alfa u ribavirin meta mqabbel mal-għoti ta’ simeprevir waħdu.

Assorbiment

Il-bijodisponibilità assoluta medja ta’ simeprevir wara għoti ta’ doża orali waħda ta’ 150 mg ta’ simeprevir f’kondizzjonijiet mhux ta’ sawm kienet ta’ 62% Il-konċentrazzjonijiet massimi fil-plażma (Cmax) kienu ġeneralment miksuba bejn 4 sa 6 sigħat wara d-doża.

Esperimenti in vitro b’ċelluli umani ta’ Caco-2 kienu jindikaw li simeprevir huwa sottostrat ta’ P-gp.

Effett tal-ikel fuq l-assorbiment.

Meta mqabbel mat-teħid mingħajr ikel, l-għoti ta’ simeprevir ma’ ikel f’individwi b’saħħithom żied l-AUC b’61% wara ikla b’kontenut għoli ta’ xaħam, u kaloriji (928 kcal) u b’69% wara fatra kalorifika normali (533 kcal), u dewwem l-assorbiment b’siegħa u siegħa u nofs (1.5 sigħat), rispettivament.

Simeprevir għandu jittieħed mal-ikel (ara sezzjoni 4.2). It-tip ta’ ikel ma jaffettwax l-esponiment għal simeprevir.

Distribuzzjoni

Simeprevir jinrabat b’mod estensiv ma’ proteini fil-plażma (> 99.9%), prinċipalment mal-albumina u, sa ċertu punt, ma’ alfa-1-acid glycoprotein. L-irbit mal-proteina tal-plażma ma jiġix mibdul b’mod validu f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi jew tal-fwied.

Bijotrasformazzjoni

Simeprevir huwa metabolizzat fil-fwied. Esperimenti in vitro b’mikrosomi tal-fwied uman indikaw li simeprevir jiġi prinċipalment metabolizzat b’mod ossidattiv bis-sistema epatika ta’ CYP3A4. L-involviment ta’ CYP2C8 u CYP2C19 ma jistax jiġi eskluż. Impedituri moderati jew qawwija ta’ CYP3A4 jistgħu jżidu b’mod sinifikanti l-esponiment ta’ simeprevir fil-plażma, filwaqt li sensibilizzaturi moderati jew qawwija ta’ CYP3A4 jistgħu jnaqqsu b’mod sinifikanti l-esponiment ta’ simeprevir. Simeprevir ma jissensibillax CYP1A2 jew CYP3A4 in vitro. Simeprevir mhux impeditur klinikament rilevanti tal-attività enzimatika ta’ cathepsin A.

Esperimenti in vitro juru li simeprevir huwa sottostrat għat-trasportaturi P-glycoprotein (P-gp), MRP2, OATP1B1/3 u OATP2B1 tal-mediċina. Simeprevir jimpedixxi t-trasportaturi OATP1B1/3 u NTCP ta’ assorbiment u t-trasportaturi P-gp/MDR1, MRP2, BCRP u BSEP ta’ effluss. OATP1B1/3 u MRP2 huma involuti fit-trasport ta’ bilirubina fi u barra minn epatoċiti. Simeprevir ma jinibixxix OCT2 in vitro.

Wara għoti orali waħda ta’ 200 mg 14C-simeprevir lil individwi b’saħħithom, il-maġġoranza tar-radjoattività fil-plażma (sa 98%) ingħata kont dwarhom bħala l-mediċina mhux mibdula u parti żgħira tar-radjoattività fil-plażma kienet relatata ma’ metaboliti (ebda wieħed ma kienu metaboliti prinċipali). Il-metaboliti identifikati fl-ippurgar kienu fformati permezz tal-ossidazzjoni tal-moijetà makroċiklika jew moijetà aromatika jew it-tnejn u b’O-demetilazzjoni segwiti minn ossidazzjoni.

Eliminazzjoni

L-eliminazzjoni ta’ simeprevir isseħħ permezz tal-eliminazzjoni biljari It-tneħħija mill-kliewi jilgħab rwol importanti fl-eliminazzjoni tiegħu. Wara għoti orali waħda ta’ 200 mg 14C-simeprevir lil individwi b’saħħithom, medja ta’ 91% tar-radjuattività totali kienet irkuprata fl-ippurgar. Inqas minn 1% tad-doża amministrata kienet irkuprata fl-urina. Kien hemm medja ta’ 31% ta’ simeprevir mhux mibdul fl-ippurgar tad-doża amministrata.

Il-half-life tal-eliminazzjoni terminali ta’ simeprevir kienet ta’ 10 sa 13-il siegħa f’individwi b’saħħithom u 41 siegħa f’pazjenti infettati b’HCV li rċevew 200 mg simeprevir.

Linearità/nuqqas ta’ linearità

Cmax tal-plażma u ż-żona ta’ taħt il-kurva tal-konċentrazzjoni fil-plażma mal-ħin (area under curve, AUC) żdiedu aktar mill-proporzjon tad-doża wara dożi multipli ta’ bejn 75 mg u 200 mg darba kuljum, b’akkumulazzjoni sseħħ wara dożaġġ ripetut. L-istadju fiss intlaħaq wara 7 ijiem ta’ dożaġġ li ngħata darba kuljum.

Popolazzjonijiet speċjali

Anzjani (’il fuq minn 65 sena)

Hemm tagħrif limitat dwar l-użu ta’ simeprevir f’pazjenti akbar minn 65 sena. L-età (18-il sena- 73 sena) ma kellha l-ebda effett klinikament validu fuq il-farmakokinetiċi ta’ simeprevir abbażi tal-analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni (n = 21, eta taħt 65 sena) ta’ pazjenti infettati b’HCV

trattati b’ simeprevir. L-ebda aġġustament fid-doża ta’ simeprevir mhu meħtieġ f’pazjenti anzjani (ara sezzjoni 4.2).

Indeboliment tal-kliewi

Ftit li xejn hemm eliminazzjoni ta’ simeprevir mill-kliewi. Għalhekk, mhux mistenni li indeboliment tal-kliewi ser ikollu effett klinikament rilevanti fuq l-esponiment għal simeprevir.

Meta mqabbel mal-funzjoni tal-kliewi normali f’individwi b’saħħithom (klassifikazzjoni permezz tal-formula eGFR tal-Modifikazzjoni tad-Dieta fil-Mard tal-Kliewi [Modification of Diet in Renal Disease, MDRD]; eGFR ≥ 80 ml/min), l-istadju fiss medju tal-AUC ta’ simeprevir kien ta’ 1.62 drabi ogħla (intervall ta’ kunfidenza ta’ 90%: 0.73-3.6) f’individwi b’indeboliment tal-kliewi severi (eGFR taħt 30 ml/min). Peress li l-esponiment jista’ jogħla f’pazjenti infettati b’indeboliment sever tal-fwied, kawtela hija rakkomandata meta simeprevir jiġi ordnat mit-tabib lil dawn il-pazjenti (ara sezzjoni 4.2).

Peress li simeprevir jingħaqad b’mod qawwi ma’ proteini fil-plażma, huwa improbabbli li ser jitneħħa f’ammonti sinifikanti bid-dijalisi.

Irreferi għas-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott rispettiv tal-prodotti mediċinali użati f’kombinazzjoni ma’ simeprevir dwar l-użu tagħhom f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi.

Indeboliment tal-fwied

Simeprevir huwa prinċipalment metabolizzat fil-fwied.

L-esponiment ta’ simeprevir fil-plażma f’pazjenti infettati b’HCV kien ta’ madwar 2 sa 3 darbiet ogħla meta mqabbel ma’ dak osservat f’individwi b’saħħithom.

Meta mqabbel ma’ individwi b’saħħithom b’funzjoni tal-fwied normali, l-AUC medju fl-istadju fiss ta’ simeprevir kien 2.4 darbiet ogħla f’individwi infettati mhux b’HCV b’indeboliment moderat tal-fwied (Child-Pugh B) u 5.2 darbiet ogħla f’individwi infettati mhux b’HCV b’indeboliment sever tal-fwied (Child-Pugh Ċ).

L-ebda aġġustament fid-doża ta’ simeprevir mhu meħtieġ f’pazjenti b’indeboliment ħafif tal-fwied. Is- sigurtà u l-effikaċja ta’ simeprevir ma ġewx determinati f’pazjenti infettati b’HCV b’indeboliment moderat jew sever tal-fwied (Child-Pugh B jew Ċ). OLYSIO mhuwiex irrakkomandat f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied moderat jew sever (Child-Pugh B jew Ċ) (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Irreferi għas-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott rispettivi tal-prodotti mediċinali użati f’kombinazzjoni ma’ simeprevir dwar l-użu tagħhom f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied.

Ġeneru sesswali

L-ebda aġġustament fid-doża mhu meħtieġ abbażi tal-ġeneru sesswali. Il-ġeneru sesswali ma kellux effett klinikament rilevanti fuq il-farmakokinetiċi ta’ simeprevir abbażi tal-analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni dwar pazjenti infettati b’HCV trattati b’simeprevir flimkien ma’ peginterferon alfa u ribavirin.

Piż tal-ġisem

L-ebda aġġustament fid-doża mhu meħtieġ abbażi tal-indiċi tal-piż tal-ġisem. Dawn il-karatteristiċi m’għandhomx effett klinikament rileventi fuq il-farmakokinetiċi ta’ simeprevir abbażi tal-analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni ta’ pazjenti infettati b’HCV trattati b’simeprevir flimkien ma’ peginterferon alfa u ribavirin.

Razza

Stimi farmakokinetiċi dwar il-popolazzjoni dwar l-esponiment ta’ simeprevir kienu komparabbli bejn pazjenti Kawkasi u Suwed/Afrikani Amerikani infettati b’HCV ittrattati b’ simeprevir flimkien ma’ peginterferon alfa u ribavirin.

Fi studju ta’ fażi 3 li sar fiċ-Ċina u fil-Korea t’Isfel, il-medja tal-esponiment għal simeprevir fil- plażma f’pazjenti Asjatiċi infettati b’HCV kienet 2.1 ogħla meta mqabbla ma’ pazjenti mhux Asjatiċi infettati b’HCV f’ġabra ta’ popolazzjoni ta’ fażi 3 minn studji globali.

Ma huwa meħtieġ l-ebda aġġustament fid-doża abbażi tar-razza.

Pazjenti koinfettati b’HIV-1

Il-parametri farmakokinetiċi ta’ simeprevir kienu komparabbli bejn pazjenti b’infezzjoni ta’ HCV ta’ ġenotip 1 bi jew mingħajr koinfezzjoni ta’ HIV-1.

Popolazzjoni pedjatrika

Il-farmakokinetiċi ta’ simeprevir fi tfal li għadhom m’għalqux 18-il sena għadhom ma ġewx mistħarrġa.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Fil-firien, simeprevir qanqal effetti tossiċi fil-fwied, il-frixa u s-sistemi gastrointestinali. Id-dożaġġ t’annimali rriżulta f’esponimenti simili (klieb) jew aktar baxxi (firien) minn dawk osservati fil- bniedem fid-doża rakkomandata ta’ 150 mg darba kuljum. Fil-klieb, simeprevir kien assoċjat ma’ nekrosi epatoċellulari multifokali riversibbli b’żidiet assoċjati fl-ALT, AST, alkaline phosphatase u/jew bilirubin. Dan l-effett kien osservat f’esponimenti sistemiċi ogħla (11-il darba) minn dawk fil- bniedem fid-doża rakkomandata ta’ 150 mg darba kuljum.

Simeprevir in vitro kien irritanti b’mod ħafif ħafna fl-għajnejn. In vitro, simeprevir induċa rispons fototossiku fuq fibroplasts ta’ BALB/c 3T3 wara esponiment UVA, fin-nuqqas u l-preżenza ta’ supplimenti ta’ proteini. Simeprevir ma kienx irritanti għall-ġilda tal-fenek, u x’aktarx improbabbli li jikkaġuna sensibilizzazzjoni fuq il-ġilda.

Ma kienx hemm effetti avversi ta’ simeprevir fuq funzjonijiet vitali (sistema kardijaka, respiratorja u sistema nervuża ċentrali) fi studji fuq l-annimali.

Karċinoġeniċità u mutaġeniċità

Simeprevir ma kienx ġenotossiku f’serje ta’ tests in vitro u in vivo. Ma sarux studji dwar il-karċinoġeniċità b’simeprevir.

Tossikoloġija riproduttiva

Studji li saru fil-firien ma żvelawx riżultati sinifikanti dwar il-fertilità, l-iżvilupp embrijo-fetali jew l-iżvilupp qabel u wara t-twelid fi kwalunkwe wieħed mid-dożi ttestjati (li jikkorispondi għal esponiment sistemiku fil-firien simili għal jew inqas minn dak osservat fil-bniedem fid-doża rakkomandata ta’ 150 mg kuljum). Kustilji sopranumerarji u ossifikazzjoni mdewwma ġew rapportati fil-ġrieden, f’esponimenti li kienu 4 darbiet aktar minn dawk osservati fil-bniedem fid-doża rakkomandata ta’ 150 mg darba kuljum.

F’firien tqal, il-konċentrazzjonijiet ta’ simeprevir fis-sekonda, il-fwied fetali u l-fetu kienu aktar baxxi meta mqabbla ma dawk osservati fid-demm. Meta ngħata lil firien li kienu qed ireddgħu, simeprevir ġie osservat fil-plażma ta’ firien li kienu qed jerdgħu li x’aktarx kien dovut għall-eliminazzjoni ta’ simeprevir mill-ħalib.

Valutazzjoni tar-Riskju Ambjentali (ERA)

Simeprevir huwa kklassifikat bħala sustanza PBT (persistenti, bijoakkumulattiv u tossiku) (ara sezzjoni 6.6).

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Kontenut tal-kapsula Sodium lauryl sulfate Magnesium stearate silica anidru kollojdali Croscarmellose sodium Lactose monohydrate

Il-qoxra tal-kapsula

Gelatin

Titanium dioxide (E171)

Linka tal-istampar sewda

Shellac (E904)

Iron oxide black (E172)

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tipproteġi md-dawl.

Dan il-prodott mediċinali m’għandux bżonn tal-ebda kundizzjoni speċjali ta’ temperatura.

6.5In-natura tal-kontenitur u dak li hemm ġo fih

Folji opaki tal-polyvinylchloride/polyethylene/polyvinylidenechloride (PVC/PR/PVDC) aluminium ta’ 7 kapsuli li timbotthom minnhom

Daqsijiet tal-pakketti ta’ 7 kapsuli jew 28 kapsula

Jista’ jkun li mhux id-daqsijiet kollha tal-pakkett ikunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi

Dan il-prodott mediċinali jista’ jkun ta’ riskju għall-ambjent (ara sezzjoni 5.3).

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Il-Belġju

8.MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S)

EU/1/14/924/001 (7 kapsuli)

EU/1/14/924/002 (28 kapsuli)

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 14 ta’ Mejju 2014

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati