Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Opsumit (macitentan) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - C02KX04

Updated on site: 09-Oct-2017

Isem tal-MediċinaOpsumit
Kodiċi ATCC02KX04
Sustanzamacitentan
ManifatturActelion Registration Ltd

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Opsumit 10 mg pilloli miksija b’rita.

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola miksija b’rita fiha 10 mg ta’ macitentan.

Eċċipjenti b’effett magħruf:

Kull pillola miksija b’rita fiha madwar 37 mg ta’ lactose (bħala monohydrate) u madwar 0.06 mg ta’ lecithin (sojja) (E322).

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita (pillola).

Pilloli miksija b’rita ta’ lewn abjad sa abjad maħmuġ, ta’ 5.5 mm, tondi, ibbuzzati fuq iż-żewġ naħat, b’“10” imnaqqax fuq naħa waħda.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Opsumit, bħala monoterapija jew f’kombinazzjoni, hu indikat għall-kura fit-tul ta’ pressjoni arterjali pulmonari għolja (PAH – pulmonary arterial hypertension) f’pazjenti adulti ta’ Klassi Funzjonali (FC – Functional Class) tad-WHO II sa III.

Intweriet effikaċja f’popolazzjoni b’PAH inkluż PAH idjopatika u li tintiret, PAH assoċjata ma’ disturbi tat-tessut konnettiv, u PAH assoċjata ma’ mard tal-qalb konġenitali sempliċi kkoreġut (ara sezzjoni 5.1).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura għandha tinbeda u tkun immonitorjata biss minn tabib b’esperjenza fil-kura ta’ PAH.

Pożoloġija

Opsumit għandu jittieħed mill-ħalq f’doża ta’ 10 mg darba kuljum, mal-ikel jew mingħajr ikel. Il-pilloli miksija b’rita ma jinqasmux u għandhom jinbelgħu sħaħ, mal-ilma.

Opsumit għandu jittieħed fl-istess ħin kuljum. Jekk il-pazjent jinsa jieħu doża ta’ Opsumit, il-pazjent għandu jiġi mgħarraf biex jeħodha mill-aktar fis possibbli u wara jieħu d-doża li jmiss fil-ħin skedat tas-soltu. Il-pazjent għandu jiġi mgħarraf biex ma jiħux żewġ dożi fl-istess ħin jekk tkun inqabżet doża.

Anzjani

Mhux meħtieġ aġġustament fid-doża f’pazjenti b’età ’l fuq minn 65 sena (ara sezzjoni 5.2). Hemm esperjenza klinika limitata f’pazjenti b’età ’l fuq minn 75 sena. Għalhekk Opsumit għandu jintuża b’attenzjoni f’din il-popolazzjoni (ara sezzjoni 4.4).

Indeboliment tal-fwied

Ibbażat fuq dejta farmakokinetika (PK – pharmakokinetic), mhux meħtieġ aġġustament fid-doża f’pazjenti b’indeboliment ħafif, moderat jew sever tal-fwied (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2). Madankollu, m’hemmx esperjenza klinika bl-użu ta’ macitentan f’pazjenti b’PAH li għandhom indeboliment moderat jew sever tal-fwied. Opsumit m’għandux jinbeda f’pazjenti b’indeboliment sever tal-

fwied, jew b’aminotransferases tal-fwied għolja b’mod klinikament sinifikanti (aktar minn 3 darbiet il- Limitu ta’ Fuq tan-Normal (> 3 × ULN - greater than 3 times the Upper Limit of Normal); ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

Indeboliment tal-kliewi

Ibbażat fuq dejta PK, mhux meħtieġ aġġustament fid-doża f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi. M’hemmx esperjenza klinika bl-użu ta’ macitentan f’pazjenti b’PAH li għandhom indeboliment sever tal-kliewi. L-użu ta’ Opsumit mhux irrakkomandat f’pazjenti li qed jagħmlu dijalisi (ara

sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ macitentan fit-tfal għadhom ma ġewx determinati s’issa.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis-sezzjoni 6.1.

Tqala (ara sezzjoni 4.6).

Nisa li jistgħu joħorġu tqal li mhumiex qed jużaw kontraċezzjoni affidabbli (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.6).

Treddigħ (ara sezzjoni 4.6).

Pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied (bi jew mingħajr ċirrożi) (ara sezzjoni 4.2).

Valuri fil-linja bażi ta’ aminotransferases tal-fwied (aspartate

aminotransferases (AST) u/jew alanine aminotransferases (ALT) > 3 × ULN) (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Il-bilanċ tal-benefiċċju u r-riskju ta’ macitentan ma ġiex stabbilit f’pazjenti bi stat funzjonali tad-WHO ta’ klassi I ta’ pressjoni arterjali pulmonari għolja.

Funzjoni tal-fwied

Elevazzjonijiet ta’ aminotransferases tal-fwied (AST, ALT) kienu assoċjati ma’ PAH u ma’ antagonisti tar-riċettur ta’ endothelin (ERAs – endothelin receptor antagonists). Opsumit m’għandux jinbeda f’pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied jew b’aminotransferases elevati (> 3 × ULN) (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.3), u mhux irrakkomandat f’pazjenti b’indeboliment moderat tal-fwied. Testijiet tal-enzimi tal-fwied għandhom jinkisbu qabel ma jinbeda Opsumit.

Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati għal sinjali ta’ ħsara fil-fwied u huwa rrakkomandat monitoraġġ ta’ kull xahar ta’ ALT u AST. Jekk iseħħu elevazzjonijiet klinikament rilevanti, sostnuti u inspjegabbli ta’ aminotransferase, jew jekk l-elevazzjonijiet ikunu akkumpanjati minn żieda fil-

bilirubina ta’ > 2 × ULN, jew minn sintomi kliniċi ta’ ħsara fil-fwied (eż., suffejra), il-kura b’Opsumit għandha titwaqqaf.

Bidu mill-ġdid ta’ Opsumit jista’ jiġi kkunsidrat wara r-ritorn tal-livelli tal-enzimi tal-fwied għall-firxa normali f’pazjenti li ma kellhomx sintomi kliniċi ta’ ħsara fil-fwied. Il-parir ta’ speċjalista tal-fwied huwa rrakkomandat.

Konċentrazzjoni tal-emoglobina

Bħal b’ERAs oħra, kura b’macitentan kienet assoċjata ma’ tnaqqis fil-konċentrazzjoni tal-emoglobina (ara sezzjoni 4.8). Fi studji kkontrollati bil-plaċebo, tnaqqis fil-konċentrazzjoni tal-emoglobina relatat ma’ macitentan ma kienx progressiv, stabbilizza wara l-ewwel 4-12-il ġimgħa ta’ kura u baqa’ stabbli waqt kura kronika. Każijiet ta’ anemija li teħtieġ trasfużjoni ta’ ċelluli tad-demm ġew irrappurtati b’macitentan u b’ERAs oħra. Bidu ta’ Opsumit mhux irrakkomandat f’pazjenti b’anemija severa. Huwa rrakkomandat li l-konċentrazzjonijiet tal-emoglobina jiġu mkejla qabel tinbeda l-kura u li t-testijiet jkunu ripetuti matul il-kura kif indikat klinikament.

Marda veno-okklussiva tal-pulmun

Każijiet ta’ edima pulmonari kienu rrappurtati b’vażodilataturi (l-aktar prostacyclins) meta ntużaw f’pazjenti b’marda veno-okklussiva tal-pulmun. Konsegwentement, jekk iseħħu sinjali ta’ edima pulmonari meta macitentan jingħata lil pazjenti b’PAH, għandha tiġi kkunsidrata l-possibbiltà ta’ marda veno-okklussiva tal-pulmun.

Użu f’nisa li jistgħu joħorġu tqal

F’nisa li jistgħu joħorġu tqal kura b’Opsumit għandha tinbeda biss meta n-nuqqas tat-tqala ikun ġie verifikat, ikun ingħata parir xieraq dwar kontraċezzjoni, u tkun qed tiġi pprattikata kontraċezzjoni affidabbli (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4). In-nisa m’għandhomx joħorġu tqal għal xahar wara l-waqfien ta’ Opsumit. Waqt kura b’Opsumit huma rrakkomandati testijiet tat-tqala kull xahar biex jippermettu l-iskoperta bikrija ta’ tqala.

Użu flimkien ma’ indutturi qawwija ta’ CYP3A4

Fil-preżenza ta’ indutturi qawwija ta’ CYP3A4 jista’ jkun hemm effikaċja mnaqqsa ta’ macitentan. Il-kombinazzjoni ta’ macitentan ma’ indutturi qawwija ta’ CYP3A4 (eż., rifampicin, St. John’s wort, carbamazepine, u phenytoin) għandha tiġi evitata (ara sezzjoni 4.5).

Użu flimkien ma’ inibituri qawwija ta’ CYP3A4

Għandu jkun hemm attenzjoni meta macitentan jingħata flimkien ma’ inibituri qawwija ta’ CYP3A4 (eż., itraconazole, ketoconazole, voriconazole, clarithromycin, telithromycin, nefazodone, ritonavir, u saquinavir) (ara sezzjoni 4.5).

Indeboliment tal-kliewi

Pazjenti b’indeboliment tal-kliewi jista’ jkollhom riskju ogħla ta’ pressjoni baxxa u anemija waqt kura b’macitentan. Għalhekk, għandha tiġi kkunsidrata sorveljanza tal-pressjoni u tal-emoglobina. M’hemmx esperjenza klinika bl-użu ta’ macitentan f’pazjenti b’PAH b’indeboliment sever tal-kliewi. Hija rrakkomandata attenzjoni f’din il-popolazzjoni. M’hemmx esperjenza bl-użu ta’ macitentan f’pazjenti li qed jagħmlu dijalisi, għalhekk Opsumit mhux irrakkomandat f’din il-popolazzjoni (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Anzjani

Hemm esperjenza klinika limitata b’macitentan f’pazjenti b’età ’l fuq minn 75 sena, għalhekk Opsumit għandu jintuża b’attenzjoni f’din il-popolazzjoni (ara sezzjoni 4.2).

Eċċipjenti

Il-pilloli Opsumit fihom lactose. Pazjenti bi problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għal galactose, nuqqas ta’ Lapp lactase jew assorbiment ħażin ta’ glucose-galactose m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

Il-pilloli Opsumit fihom lecithin li huwa derivat mis-sojja. Jekk pazjent għandu sensittività eċċessiva għas-sojja, Opsumit m’għandux jintuża (ara sezzjoni 4.3).

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Studji in vitro

L-enzimi taċ-ċitokromu P450 CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, u CYP2C19 huma involuti fil- metaboliżmu ta’ macitentan u fil-formazzjoni tal-metaboliti tiegħu (ara sezzjoni 5.2). Macitentan u l-metabolit attiv tiegħu m’għandhomx effetti ta’ inibizzjoni jew ta’ induzzjoni klinikament rilevanti fuq l-enzimi taċ-ċitokromu P450.

F’konċentrazzjonijiet klinikament rilevanti Macitentan u l-metabolit attiv tiegħu mhumiex inibituri tat- trasportaturi tat-teħid tal-fwied jew tal-kliewi, inkluż polipeptidi organiċi li jġorru l-anjoni (OATP1B1 u OATP1B3). Macitentan u l-metabolit attiv tiegħu mhumiex sottostrati rilevanti ta’ OATP1B1

u OATP1B3, iżda jidħlu fil-fwied permezz ta’ diffużjoni passiva.

F’konċentrazzjonijiet klinikament rilevanti Macitentan u l-metabolit attiv tiegħu mhumiex inibituri tal- pompi tal-effluss tal-fwied jew tal-kliewi, inkluż il-proteina ta’ reżistenza għal ħafna mediċini (P-gp, MDR-1) u trasportaturi ta’ ħafna mediċini u ta’ tneħħija ta’ tossina (MATE1 u MATE2-K). F’konċentrazzjonijiet intestinali klinikament rilevanti Macitentan jinibixxi l-proteina ta’ reżistenza għall-kanċer tas-sider (BCRP – breast cancer resistance protein). Macitentan mhuwiex sottostrat għal

P-gp/MDR-1.

F’konċentrazzjonijiet klinikament rilevanti macitentan u l-metabolit attiv tiegħu ma jinteraġixxux ma’ proteini involuti fit-trasport tal-melħ tal-bili fil-fwied, jiġifieri, il-pompa tat-tneħħija tal-melħ tal-bili (BSEP – bile salt export pump) u l-polipeptid dipendenti mis-sodium li wkoll iġorr taurocholate

(NTCP – sodium-dependent taurocholate co-transporting polypeptide).

Studji in vivo

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss fl-adulti.

Warfarin: Macitentan mogħti bħala dożi multipli ta’ 10 mg darba kuljum ma kellu l-ebda effett fuq l-esponiment għal S-warfarin (sottostrat ta’ CYP2C9) jew R-warfarin (sottostrat ta’ CYP3A4) wara doża waħda ta’ 25 mg warfarin. L-effett farmakodinamiku ta’ warfarin fuq il-Proporzjon Normalizzat Internazzjonali (INR – International Normalized Ratio) ma kienx affettwat minn macitentan. Il-farmakokinetika ta’ macitentan u tal-metabolit attiv tiegħu ma ġietx affettwata minn warfarin.

Sildenafil: Fi stat fiss, l-esponiment għal sildenafil 20 mg t.i.d. żdied b’15% waqt l-għoti flimkien ma’ macitentan 10 mg darba kuljum. Sildenafil, sottostrat ta’ CYP3A4, ma affettwax il-farmakokinetika ta’ macitentan, filwaqt li kien hemm tnaqqis ta’ 15% fl-esponiment għall-metabolit attiv ta’ macitentan. Dawn il-bidliet mhumiex meqjusa klinikament rilevanti. Fi prova kkontrollata bil-plaċebo f’pazjenti b’PAH, kienu dimostrati l-effikaċja u s-sigurtà ta’ macitentan flimkien ma’ sildenafil.

Ketoconazole: Fil-preżenza ta’ ketoconazole 400 mg darba kuljum, inibitur qawwi ta’ CYP3A4, l-esponiment għal macitentan żdied b’madwar darbtejn. Iż-żieda mbassra kienet ta’ madwar 3 darbiet fil-preżenza ta’ ketoconazole 200 mg darbtejn kuljum bl-użu ta’ immudellar farmakokinetiku bbażat fuq il-fiżjoloġija (PBPK – physiologically based pharmacokinetic). L-inċertezzi ta’ immudellar bħal dan għandhom jiġu kkunsidrati. Esponiment għall-metabolit attiv ta’ macitentan naqas b’26%. Għandu

jkun hemm attenzjoni meta macitentan jingħata flimkien ma’ inibituri qawwija ta’ CYP3A4 (ara sezzjoni 4.4).

Cyclosporine A: Kura flimkien ma’ cyclosporine A 100 mg b.i.d., inibitur kombinat ta’ CYP3A4

u OATP, ma bidlitx l-esponiment fi stat fiss għal macitentan u għall-metabolit attiv tiegħu b’ammont klinikament rilevanti.

Indutturi qawwija ta’ CYP3A4: Kura flimkien ma’ rifampicin 600 mg kuljum, induttur qawwi ta’ CYP3A4, naqset l-esponiment fi stat fiss għal macitentan b’79% iżda ma affettwatx l-esponiment għall-metabolit attiv. Fil-preżenza ta’ induttur qawwi ta’ CYP3A4 bħal rifampicin għandu jiġi kkunsidrat tnaqqis fl-effikaċja ta’ macitentan. Il-kombinazzjoni ta’ macitentan ma’ indutturi qawwija ta’ CYP3A4 għandha tiġi evitata (ara sezzjoni 4.4).

Kontraċettivi ormonali: Macitentan 10 mg darba kuljum ma affettwax il-farmakokinetika ta’ kontraċettiv orali (norethisterone 1 mg u ethinyl estradiol 35 µg).

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx dejta dwar l-użu ta’ macitentan f’nisa tqal. Studji f’annimali urew effett tossiku fuq is- sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3). Ir-riskju potenzjali għall-bniedem għadu mhux magħruf. Opsumit huwa kontraindikat waqt it-tqala u f’nisa li jistgħu joħorġu tqal li mhumiex qed jużaw kontraċezzjoni affidabbli (ara sezzjoni 4.3).

Użu f’nisa li jistgħu joħorġu tqal

F’nisa li jistgħu joħorġu tqal kura b’Opsumit għandha tinbeda biss meta n-nuqqas tat-tqala ikun ġie verifikat, ikun ingħata parir xieraq dwar kontraċezzjoni, u tkun qed tiġi pprattikata kontraċezzjoni affidabbli (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4). In-nisa m’għandhomx joħorġu tqal għal xahar wara l-waqfien ta’ Opsumit. Waqt kura b’Opsumit huma rrakkomandati testijiet tat-tqala kull xahar biex jippermettu l-iskoperta bikrija ta’ tqala.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk macitentan jiġix eliminat fil-ħalib tas-sider tal-bniedem. Fil-firien, macitentan u l-metaboliti tiegħu jiġu eliminati fil-ħalib waqt it-treddigħ (ara sezzjoni 5.3). Riskju għat-tarbija li qed tiġi mredda’ ma jistax jiġi eskluż. Opsumit hu kontraindikat waqt it-treddigħ (ara 4.3).

Fertilità maskili

Kien osservat żvilupp ta’ atrofija tat-tubuli tat-testikoli f’annimali maskili wara kura b’macitentan (ara sezzjoni 5.3). Ir-rilevanza ta’ din is-sejba għall-bnedmin mhux magħrufa, iżda deterjorament tal- ispermatoġenesi ma jistax jiġi eskluż.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Macitentan jista’ jkollu effett żgħir fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. L-istat kliniku tal-pazjent u l-profil ta’ reazzjonijiet avversi ta’ macitentan (bħal uġigħ ta’ ras, pressjoni baxxa) għandhom jitqiesu meta tiġi kkunsidrata l-ħila tal-pazjent biex issuq u jħaddem magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

L-aktar reazzjonijiet avversi tal-mediċina irrappurtati b’mod komuni huma nażofarinġite (14.0%), uġigħ ta’ ras (13.6%) u anemija (13.2%, ara sezzjoni 4.4). Il-maġġoranza tar-reazzjonijiet avversi

huma ta’ intensità ħafifa sa moderata.

Lista f’tabella ta’ reazzjonijiet avversi

Is-sigurtà ta’ macitentan ġiet evalwata fi prova fit-tul ikkontrollata bil-plaċebo ta’ 742 pazjent b’PAH sintomatika. It-tul medju tal-kura kien ta’ 103.9 ġimgħat fil-grupp ta’ macitentan 10 mg, u ta’

85.3 ġimgħat fil-grupp tal-plaċebo. Reazzjonijiet avversi assoċjati ma’ macitentan miksuba minn dan l-istudju kliniku huma elenkati fit-tabella taħt.

Il-frekwenzi huma definiti bħala: komuni ħafna (≥ 1/10); komuni (≥ 1/100 sa < 1/10); mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100); rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000); rari ħafna (< 1/10,000).

Klassi tas-sistemi u tal-

Frekwenza

Reazzjoni avversa

organi

 

 

 

 

 

Infezzjonijiet u

Komuni ħafna

Nażofarinġite

infestazzjonijiet

 

 

 

 

 

 

Komuni ħafna

Bronkite

 

 

 

 

Komuni

Farinġite

 

 

 

 

Komuni

Influwenza

 

 

 

 

Komuni

Infezzjoni fl-apparat tal-awrina

 

 

 

Disturbi tad-demm u tas-

Komuni ħafna

Anemija

sistema limfatika

 

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema immuni

Mhux komuni

Reazzjonijiet ta’ sensittività

 

 

eċċessiva (eż., anġjoedima, ħakk, raxx)*

 

 

 

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni ħafna

Uġigħ ta’ ras

 

 

 

Disturbi vaskulari

Komuni

Pressjoni baxxa**

 

 

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi

Komuni

Konġestjoni fl-imnieħer*

u medjastinali

 

 

 

 

 

Disturbi ġenerali u

Komuni ħafna

Edima, żamma ta’ fluwidi***

kondizzjonijiet ta’ mnejn

 

 

jingħata

 

 

* Dejta miksuba minn studji kkontrollati bi plaċebo miġbura f’daqqa.

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

** Pressjoni baxxa ġiet assoċjata mal-użu ta’ ERAs. Fi studju double-blind fit-tul f’pazjenti b’PAH, pressjoni baxxa kienet irrappurtata f’7.0% u 4.4% tal-pazjenti fuq macitentan 10 mg u plaċebo, rispettivament. Dan jikkorrispondi għal 3.5 avvenimenti/100 sena ta’ pazjent fuq macitentan 10 mg imqabbel ma’ 2.7 avvenimenti/100 sena ta’ pazjent fuq il-plaċebo.

*** Edima/żamma ta’ fluwidi ġiet assoċjata mal-użu ta’ ERAs. Fi studju double-blind fit-tul f’pazjenti b’PAH, l-inċidenza ta’ AEs ta’ edima fil-gruppi ta’ kura ta’ macitentan 10 mg u tal-plaċebo kienet ta’ 21.9% u 20.5%, rispettivament. Fi studju double-blind f’pazjenti b’fibrożi idjopatika tal-

pulmun, l-inċidenza ta’ AEs ta’ edima periferali fil-gruppi ta’ kura ta’ macitentan u tal-plaċebo kienet ta’ 11.8% u 6.8%, rispettivament. F’żewġ studji kliniċi double-blind f’pazjenti b’ulċeri fis-

swaba assoċjati ma’ sklerożi sistemika, l-inċidenzi ta’ AEs ta’ edima periferali varjat

minn 13.4% sa 16.1% fil-gruppi ta’ macitentan 10 mg u minn 6.2% sa 4.5% fil-gruppi tal-plaċebo.

Anormalitajiet tal-laboratorju

Aminotransferases tal-fwied

L-inċidenza ta’ żidiet fl-aminotransferase (ALT/AST) ta’ > 3 × ULN kienet ta’ 3.4% fuq macitentan 10 mg u 4.5% fuq plaċebo fi studju double-blind f’pazjenti b’PAH. Żidiet ta’ > 5 × ULN seħħew fi

2.5% tal-pazjenti fuq macitentan 10 mg kontra 2% tal-pazjenti fuq plaċebo.

Emoglobina

Fi studju double-blind f’pazjenti b’PAH, macitentan 10 mg kien assoċjat ma’ tnaqqis medju fl- emoglobina kontra plaċebo ta’ 1 g/dL. Tnaqqis fil-konċentrazzjoni tal-emoglobina mil-linja bażi għal inqas minn 10 g/dL kien irrappurtat fi 8.7% tal-pazjenti kkurati b’macitentan 10 mg u fi 3.4% tal- pazjenti kkurati bil-plaċebo.

Ċelluli bojod tad-demm

Fi studju double-blind f’pazjenti b’PAH, macitentan 10 mg kien assoċjat ma’ tnaqqis fl-għadd medju ta’ lewkoċiti mil-linja bażi ta’ 0.7 × 109/L kontra l-ebda bidla f’pazjenti kkurati bil-plaċebo.

Plejtlits

Fi studju double-blind f’pazjenti b’PAH, macitentan 10 mg kien assoċjat ma’ tnaqqis fl-għadd medju ta’ plejtlits ta’ 17 × 109/L, kontra tnaqqis medju ta’ 11 × 109/L f’pazjenti kkurati bil-plaċebo.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ macitentan fit-tfal ma ġewx determinati s’issa.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Macitentan ingħata bħala doża waħda sa 600 mg lill-individwi f’saħħithom. Kienu osservati reazzjonijiet avversi ta’ uġigħ ta’ ras, dardir, u rimettar. F’każ ta’ doża eċċessiva, għandhom jittieħdu miżuri standard ta’ appoġġ, kif meħtieġ. Minħabba l-grad għoli ta’ twaħħil ta’ macitentan mal- proteini, dijalisi x’aktarx li ma tkunx effettiva.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: mediċini oħra kontra l-pressjoni għolja, Kodiċi ATC: C02KX04.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Endothelin (ET)-1 u r-riċetturi tiegħu (ETA u ETB) jimmedjaw varjetà ta’ effetti bħal vażokostrizzjoni, fibrożi, proliferazzjoni, ipertrofija, u infjammazzjoni. F’kondizzjonijiet ta’ mard bħal PAH, is-sistema lokali ta’ ET tiħrax u hija nvoluta f’ipertrofija vaskulari u fi ħsara lill-organi.

Macitentan huwa antagonist qawwi tar-riċettur ta’ endothelin attiv b’mod orali, li huwa attiv kemm fuq ir-riċetturi ETA kif ukoll ETB u madwar 100 darba aktar selettiv għal ETA meta mqabbel ma’ ETB in vitro. Macitentan juri affinità għolja u okkupazzjoni sostnuta tar-riċetturi ta’ ET fiċ-ċelluli tal- muskoli lixxi tal-arterja pulmonari umana. Dan jimpedixxi l-attivazzjoni medjata minn endothelin tas- sistemi ta’ messaġġiera sekondarji li jwassal għal vażokonstrizzjoni u proliferazzjoni taċ-ċelluli tal- muskoli lixxi.

Effikaċja klinika u sigurtà

Effikaċja f’pazjenti bi pressjoni arterjali pulmonari għolja

Twettaq studju ta’ Fażi 3 dwar ir-riżultat, b’aktar minn ċentru wieħed, double-blind, ikkontrollat bil- plaċebo, bi grupp parallel, immexxi minn avvenimenti (AC-055-302/SERAPHIN) f’742 pazjent b’PAH sintomatika, li kienu randomised għal tliet gruppi ta’ kura (plaċebo [N = 250], 3 mg [N = 250] jew 10 mg [N = 242] ta’ macitentan darba kuljum), biex jevalwa l-effett fit-tul fuq il-morbidità jew il-mortalità.

Fil-linja bażi, il-maġġoranza tal-pazjenti rreġistrati (64%) kienu kkurati b’doża stabbli ta’ terapija speċifika għal PAH, inibituri orali ta’ phosphodiesterase (61%) u/jew prostanoids meħuda man- nifs/orali (6%).

Il-punt finali primarju kien iż-żmien sal-ewwel okkorrenza ta’ avveniment ta’ morbidità jew mortalità, sa tmiem il-kura double-blind, definit bħala mewt, jew septostomija atrijali, jew trapjant tal-pulmun, jew bidu ta’ prostanoids fil-vini (i.v. – intravenous) jew taħt il-ġilda (s.c. – subcutaneous), jew aggravar ieħor ta’ PAH. Aggravar ieħor ta’ PAH kien definit bħala l-preżenza tat-tliet komponenti kollha li ġejjin: tnaqqis sostnut fid-distanza koperta f’mixja ta’ 6 minuti (6MWD – 6-minute walk distance) ta’ mill-inqas 15% mil-linja bażi; aggravar tas-sintomi ta’ PAH (aggravar ta’ WHO FC jew insuffiċjenza tan-naħa tal-lemin tal-qalb); u l-ħtieġa ta’ kura ġdida għal PAH. L-avvenimenti kollha kienu kkonfermati minn kumitat ta’ ġudizzju indipendenti, li ma kienx jaf x’kura ngħatat.

Il-pazjenti kollha kienu segwiti sat-tmiem tal-istudju (EOS – end-of-study) għall-istat vitali. EOS kien iddikjarat meta ntlaħaq in-numru definit minn qabel ta’ avvenimenti ta’ punt finali primarju. Fil- perjodu bejn it-tmiem tal-kura (EOT – end-of-treatment) u EOS, il-pazjenti setgħu jirċievu open-label macitentan 10 mg jew terapija alternattiva għal PAH. It-tul medjan globali ta’ kura double-blind kien ta’ 115-il ġimgħa (sa massimu ta’ 188 ġimgħa fuq macitentan).

L-età medja tal-pazjenti kollha kienet ta’ 46 sena (firxa ta’ 12-85 sena, inkluż 20 pazjent taħt it-18, 706 pazjent bejn 18-74 sena, u 16-il pazjent b’età minn 75 ’il fuq) bil-maġġoranza tal-individwi kienu Kawkasi (55% ) u nisa (77%). Madwar 52%, 46%, u 2% tal-pazjenti kienu f’WHO FC II, III, u IV, rispettivament.

PAH idjopatika jew li tintiret kienet l-aktar etjoloġija komuni fil-popolazzjoni tal-istudju (57%), segwita minn PAH ikkawżata minn disturbi tat-tessut konnettiv (31%), PAH assoċjata ma’ mard tal- qalb konġenitali sempliċi kkoreġut (8%), u PAH assoċjata ma’ etjoloġiji oħra (drogi u tossini [3%] u HIV [1%]).

Punti finali tar-riżultat

Kura b’macitentan 10 mg wasslet għal tnaqqis fir-riskju ta’ 45% (proporzjon ta’ periklu [HR – hazard ratio] 0.55; CI ta’ 97.5% 0.39 sa 0.76; logrank p < 0.0001) tal-punt finali kompost ta’ morbidità- mortalità sa EOT meta mqabbel mal-plaċebo [Figura 1 u Tabella 1]. L-effett tal-kura kien stabbilit kmieni u kien sostnut.

L-effikaċja ta’ macitentan 10 mg fuq il-punt finali primarju kienet konsistenti fis-sottogruppi kollha ta’ età, sess, oriġini etnika, reġjun ġeografiku, etjoloġija, bħala monoterapija jew flimkien ma’ terapija oħra għal PAH u skont WHO FC (I/II u III/IV).

Figura 1 Stimi Kaplan-Meier tal-ewwel avveniment ta’ morbidità-mortalità f’SERAPHIN

Tabella 1 Sommarju ta’ avvenimenti finali

 

Pazjenti b’avvenimenti

 

Paragun tal-Kura:

 

 

 

 

Macitentan 10 mg kontra Plaċebo

 

Punti finali

Plaċebo

 

 

Tnaqqis

HR a

 

 

Macitentan

Tnaqqis

Relattiv tar-

 

Valur p

& Statistika

(N = 250)

10 mg

Assolut

Riskju

(CI ta’

 

 

 

logrank

 

 

(N = 242)

tar-Riskju

(CI ta’

97.5%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

97.5%)

 

 

 

Avveniment

53%

 

 

45%

0.55

 

 

ta’

37%

16%

 

< 0.0001

mobidità-

 

(24%; 61%)

(0.39; 0.76)

 

 

 

 

 

 

mortalità b

 

 

 

 

 

 

 

Mewt ċ

19 (7.6%)

14 (5.8%)

2%

36%

0.64

 

0.20

n (%)

(−42%; 71%)

(0.29; 1.42)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Irkadar ta’

93 (37.2%)

59 (24.4%)

13%

 

 

 

 

PAH

49%

 

 

 

n (%)

 

 

 

0.51

 

 

 

 

 

 

(27%; 65%)

 

< 0.0001

Bidu ta’

 

 

 

 

 

 

(0.35; 0.73)

 

prostanoid

6 (2.4%)

1 (0.4%)

2%

 

 

 

 

 

 

 

i.v./s.c.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

a = ibbażat fuq Mudell ta’ Perikli Proporzjonali ta’ Cox

 

 

 

 

 

b = % ta’ pazjenti b’avveniment wara 36 xahar = 100 × (1 - Estimu ta’ KM)

 

 

 

 

ċ= mewt minn kull kawża sa EOT indipendenti minn irkadar preċedenti

 

 

 

 

In-numru ta’ mwiet minn kull kawża sa EOS fuq macitentan 10 mg kien ta’ 35 kontra 44 fuq plaċebo (HR 0.77; CI ta’ 97.5%: 0.46 sa 1.28).

Ir-riskju ta’ mewt ralatat ma’ PAH jew dħul l-isptar minħabba PAH sa EOT naqsu b’50% (HR 0.50; CI ta’ 97.5%: 0.34 sa 0.75; logrank p < 0.0001) f’pazjenti li kienu qed jirċievu macitentan 10 mg (50 avveniment) meta mqabbel mal-plaċebo (84 avveniment). Wara 36 xahar, 44.6% tal-pazjenti fuq

plaċebo u 29.4% tal-pazjenti fuq macitentan 10 mg (Tnaqqis Assolut tar-Riskju = 15.2%) kienu daħħlu l-isptar minħabba PAH jew mietu minn kawża relatata ma’ PAH.

Punti finali sintomatiċi

Il-kapaċità ta’ eżerċizzju kienet evalwata bħala punt finali sekondarju. Il-kura b’macitentan 10 mg f’Xahar 6 wasslet għal żieda medja kkoreġuta għall-plaċebo f’6MWD ta’ 22 metru

(CI ta’ 97.5%: 3 sa 41; p = 0.0078). Valutazzjoni ta’ 6MWD skont il-klassi funzjonali wasslet għal żieda medja kkoreġuta għall-plaċebo mil-linja bażi sa Xahar 6 f’pazjenti ta’ FC III/IV ta’ 37 metru (CI ta’ 97.5%: 5 sa 69) u ta’ FC I/II ta’ 12-il metru (CI ta’ 97.5%: -8 sa 33). Iż-żieda f’6MWD miksuba b’macitentan inżammet għat-tul tal-istudju.

Il-kura b’macitentan 10 mg f’Xahar 6 wasslet għal opportunità ogħla b’74% ta’ titjib f’WHO FC meta mqabbel mal-plaċebo (proporzjon ta’ riskju 1.74; CI ta’ 97.5%: 1.10 sa 2.74; p = 0.0063).

Macitentan 10 mg tejjeb il-kwalità tal-ħajja evalwata mill-kwestjonarju SF-36.

Punti finali emodinamiċi

Parametri emodinamiċi kienu evalwati f’sottogrupp ta’ pazjenti (plaċebo [N = 67],

macitentan 10 mg [N = 57]) wara 6 xhur ta’ kura. Pazjenti kkurati b’macitentan 10 mg kisbu tnaqqis medjan ta’ 36.5% (CI ta’ 97.5%: 21.7 sa 49.2%) fir-reżistenza vaskulari tal-pulmun u żieda

ta’ 0.58 L/min/m2 (CI ta’ 97.5%: 0.28 sa 0.93 L/min/m2) fl-indiċi kardijaku meta mqabbla ma’ plaċebo.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini ddifferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’macitentan f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika għal PAH (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Il-farmakokinetika ta’ macitentan u tal-metabolit attiv tiegħu ġew dokumentati primarjament f’individwi f’saħħithom. L-esponiment għal macitentan f’pazjenti b’PAH kien madwar 1.2 darbiet akbar milli f’individwi f’saħħithom. L-esponiment għall-metabolit attiv f’pazjenti, li huwa madwar 5 darbiet inqas qawwi minn macitentan, kien madwar 1.3 darbiet ogħla milli f’individwi f’saħħithom. Il-farmakokinetika ta’ macitentan f’pazjenti b’PAH ma kinitx influwenzata mis-severità tal-marda.

Wara għoti ripetut, il-farmakokinetika ta’ macitentan hija proporzjonali mad-doża sa u inkluż 30 mg.

Assorbiment

Il-konċentrazzjonijiet massimi fil-plażma ta’ macitentan jinkisbu madwar 8 sigħat wara l-għoti. Wara dan, il-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ macitentan u tal-metabolit attiv tiegħu jonqsu bil-mod, b’half-life apparenti tal-eliminazzjoni ta’ madwar 16-il siegħa u 48 siegħa, rispettivament.

F’individwi f’saħħithom, l-esponiment għal macitentan u għall-metabolit attiv tiegħu ma nbidilx fil- preżenza tal-ikel u, għalhekk, macitentan jista’ jittieħed mal-ikel jew mingħajr ikel.

Distribuzzjoni

Macitentan u l-metabolit attiv tiegħu huma marbuta ħafna mal-proteini fil-plażma (> 99%), primarjament mal-albumina u f’ammont inqas ma’ alpha1-acid glycoprotein. Macitentan u l-metabolit

attiv tiegħu ACT-132577 huma distribwiti sew fit-tessuti kif indikat minn volum ta’ distribuzzjoni (Vss/F) apparenti ta’ madwar 50 L u 40 L għal macitentan u ACT-132577, rispettivament.

Bijotrasformazzjoni

Macitentan għandu erba’ rotot metaboliċi primarji. Tneħħija ossidattiva ta’ propyl minn sulfamide tagħti metabolit attiv farmakoloġikament. Din ir-reazzjoni hija dipendenti fuq is-sistema taċ-

ċitokromju P450, l-aktar CYP3A4 (madwar 99%) b’kontribuzzjonijiet minuri ta’ CYP2C8, CYP2C9 u CYP2C19. Il-metabolit attiv jiċċirkola fil-plażma tal-bniedem u jista’ jikkontribwixxi għall-effett farmakoloġiku. Rotot metaboliċi oħra tagħtu prodotti mingħajr attività farmakoloġika. Diversi membri tal-familja CYP2C, jiġifieri CYP2C8, CYP2C9 u CYP2C19, kif ukoll CYP3A4, huma nvoluti fil- formazzjoni ta’ dawn il-metaboliti.

Eliminazzjoni

Macitentan jitneħħa biss wara metaboliżmu estensiv. Ir-rotta ewlenija tat-tneħħija hija fl-awrina, li hija responsabbli għal madwar 50% tad-doża.

Popolazzjonijiet speċjali

M’hemm l-ebda effett klinikament rilevanti tal-età, sess jew oriġini etnika fuq il-farmakokinetika ta’ macitentan u tal-metabolit attiv tiegħu.

Indeboliment tal-kliewi

L-esponiment għal macitentan u għall-metabolit attiv tiegħu żdied b’1.3 u b’1.6 darbiet, rispettivament, f’pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi. Din iż-żieda mhix meqjusa klinikament rilevanti (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Indeboliment tal-fwied

L-esponiment għal macitentan kien imnaqqas b’21%, 34%, u 6% u, għall-metabolit attiv b’20%, 25%, u 25% f’individwi b’indeboliment tal-fwied ħafif, moderat jew sever, rispettivament. Dan it-tnaqqis mhux ikkunsidrat klinikament rilevanti (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Fil-klieb, macitentan naqqas il-pressjoni b’esponimenti simili għall-esponiment terapewtiku fil- bniedem. Tħaxxin intimali tal-arterji koronarji ġie osservat b’esponiment ta’ 17-il darba dak fil- bniedem wara 4 sa 39 ġimgħat ta’ kura. Minħabba s-sensittività speċifika għall-ispeċi u l-marġini ta’ sikurezza, din is-sejba ma titqiesx rilevanti għall-bnedmin.

Żieda fil-piż tal-fwied u ipertrofija epatoċellulari kienu osservati fil-ġrieden, firien u klieb wara kura b’macitentan. Dawn il-bidliet fil-biċċa l-kbira kienu riversibbli u kkunsidrati bħala adattazzjonijiet mhux avversi tal-fwied għal talba metabolika miżjuda.

Macitentan induċa iperplasija minima sa ħafifa tal-mukuża u infiltrazzjoni infjammatorja fis- sottomukuża tal-kavità tal-imnieħer fl-istudju dwar ir-riskju ta’ kanċer fil-ġrieden fid-dożi kollha.

Ma kienet osservata l-ebda sejba fil-kavità tal-imnieħer fl-istudju ta’ 3 xhur dwar l-effett tossiku fil-

ġrieden jew fi studji fuq il-firien u l-klieb.

Macitentan ma kellux effett tossiku fuq il-ġeni f’sensiela standard ta’ analiżi in vitro u in vivo. Macitentan ma kienx fototossiku in vivo wara doża waħda f’esponiment sa 24 darba l-esponiment fil- bniedem.

Studji dwar ir-riskju ta’ kanċer li damu sentejn ma wrewx potenzjal karċinoġeniku f’esponimenti

18-il darba u 116-il darba l-esponiment fil-bniedem fil-firien u fil-ġrieden, rispettivament.

Twessigħ tat-tubuli tat-testikoli kien osservat fi studji dwar it-tossiċità kronika b’firien u klieb maskili b’marġini ta’ sigurtà ta’ 11.6 u 5.8, rispettivament. Twessigħ tat-tubuli kien kompletament riversibbli. Wara sentejn ta’ kura, atrofija tat-tubuli tat-testikoli kienet osservata fil-firien b’esponiment 4 darbiet dak fil-bniedem. Ipospermatoġenesi kienet osservata fl-istudju dwar ir-riskju ta’ kanċer li dam tul

ta’ ħajja fil-firien u fl-istudji dwar l-effett tossiku minn dożi ripetuti fil-klieb b’esponimenti li jipprovdu marġini ta’ sigurtà ta’ 9.7 fil-firien u ta’ 23 fil-klieb. Il-marġini tas-sigurtà għall-fertilità kienu ta’ 18 għall-firien maskili u 44 għal dawk femminili. Ma kienet innotata l-ebda sejba fit-testikoli fil-ġrieden wara kura sa sentejn. L-effett ta’ macitentan fuq il-fertilità maskili fil-bniedem mhux magħruf (sezzjoni 4.6).

Macitentan kien teratoġeniku fil-fniek u fil-firien fid-dożi kollha ttestjati. Fiż-żewġ speċi kien hemm anormalitajiet kardjovaskulari u fil-fużjoni tas-saqaf tax-xedaq.

Għoti ta’ macitentan lill-firien femminili minn tard fit-tqala sa matul it-treddigħ kollu f’esponimenti għall-omm 5 darbiet l-esponimenti fil-bniedem, ikkawża tnaqqis fis-sopravivenza tal-frieħ

u indeboliment tal-kapaċità riproduttiva tal-frieħ li kienu esposti għal macitentan matul il-perjodu mwaħħar tal-ħajja fil-ġuf u permezz tal-ħalib matul il-perjodu tat-treddigħ.

Kura ta’ firien minorenni minn Jum 4 sa Jum 114 wara t-twelid ikkawżat tnaqqis fiż-żieda fil-piż tal-

ġisem li wassal għal effetti sekondarji fuq l-iżvilupp (ittardjar żgħir ta’ descensus testis, tnaqqis riversibbli tat-tul tal-għadam it-twil, ċiklu estrus imtawwal). Żieda żgħira fit-telf qabel u wara l-impjantazzjoni, tnaqqis fin-numru medju ta’ frieħ, u tnaqqis fil-piż tat-testikoli u tal-epididimi, kienu osservati b’esponimenti 7 darbiet l-esponiment fil-bniedem. Atrofija tat-tubuli tat-testikoli, u effetti minimi fuq il-varjabbli riproduttivi u l-morfoloġija tal-isperma kienu rreġistrati b’esponimenti

3.8darbiet l-esponiment fil-bniedem.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Qalba tal-pillola

Lactose monohydrate

Microcrystalline cellulose (E460i)

Sodium starch glycolate Tip A

Povidone

Magnesium stearate (E572)

Polysorbate 80 (E433)

Kisja b’rita

Polyvinyl alcohol (E1203)

Titanium dioxide (E171)

Talkum (E553b)

Lecithin, soybean (E322)

Xanthan gum (E415)

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

5 snin.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 30 °C.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folji bojod, opaki magħmula minn fojl tal-PVC/PE/PVdC/Aluminju f’kartun li fihom 15 jew 30 pillola miksija b’rita.

Fliexken bojod magħmula minn polyethylene ta’ densità għolja b’dessikant ta’ silica gel, f’kartun li fihom 30 pillola miksija b’rita.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi u għal immaniġġar ieħor

L-ebda ħtiġijiet speċjali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Actelion Registration Ltd

Chiswick Tower 13th Floor

389 Chiswick High Road

London W4 4AL

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/13/893/001

EU/1/13/893/002

EU/1/13/893/003

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 20 ta’ Diċembru 2013

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati