Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Agħżel il-lingwa tas-sit

Palonosetron Accord (palonosetron) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - A04AA05

Updated on site: 09-Oct-2017

Isem tal-MediċinaPalonosetron Accord
Kodiċi ATCA04AA05
Sustanzapalonosetron
ManifatturAccord Healthcare Ltd

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Palonosetron Accord 250 mikrogramma soluzzjoni għall-injezzjoni.

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull ml ta’ soluzzjoni fih 50 mikrogramma ta’ palonosetron (bħala hydrochloride).

Kull kunjett ta’ 5 ml ta’ soluzzjoni fih 250 mikrogramma ta’ palonosetron (bħala hydrochloride).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni għall-injezzjoni.

Soluzzjoni ċara u mingħajr kulur.

pH : Bejn 3.0 u 3.9

Osmolarità : 260-329 mOsm/l

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Palonosetron Accord hu indikat fl-adulti għal:

prevenzjoni ta’ dardir u rimettar akut assoċjat ma’ kimoterapija tal-kanċer li hi emetoġenika b’mod qawwi,

prevenzjoni ta’ dardir u rimettar marbut ma’ kimoterapija tal-kanċer li hi moderatament emetoġenika.

Palonosetron Accord hu indikat f’pazjenti pedjatriċi li jkollhom minn xahar ’il fuq:

il-prevenzjoni ta’ nawsja u rimettar akuti assoċjati ma’ kimoterapija emetoġenika ħafna kontra l- kanċer u l-prevenzjoni ta’ nawsja u rimettar assoċjati ma’ kimoterapija moderatament emetoġenika kontra l-kanċer.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Palonosetron Accord għandu jintuża biss qabel l-għoti tal-kimoterapija. Dan il-prodott mediċinali għandu jingħata minn professjonist fil-qasam tal-kura tas-saħħa taħt superviżjoni medika adattata.

Pożoloġija

Adulti

250 mikrogramma ta’ palonosetron mogħtija bħala bolus wieħed ġol-vina madwar 30 minuta qabel il- bidu tal-kimoterapija. Palonosetron Accord għandu jkun injettat fuq perijodu ta’ 30 sekonda.

L-effikaċja ta’ palonosetron fil-prevenzjoni ta’ dardir u rimettar ikkaġunati minn kimoterapija tal- kanċer li hi emetoġenika b’mod qawwi tista’ tittaffa biż-żieda ta’ kortikosterojd li jingħata qabel il- kimoterapija.

Popolazzjoni anzjana

L-ebda aġġustament fid-doża m’hu meħtieġ għall-anzjani.

Popolazzjoni pedjatrika

Tfal u Adolexxenti (li jkollhom minn xahar sa 17-il sena):

20 mikrogramma/kg (id-doża massima totali m’għandhiex taqbeż 1500 mikrogramma) ta’ palonosetron mogħti bħala infużjoni waħda ta’ 15-il minuta ġol-vini li tibda madwar 30 minuta qabel il-bidu tal-kimoterapija.

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ palonosetron fit-tfal li jkollhom inqas minn xahar ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhix disponibbli. Din hija dejta limitata dwar l-użu ta’ palonosetron fil-prevenzjoni ta’ dardir u rimettar fi tfal li jkollhom inqas minn sentejn.

Indeboliment tal-fwied

L-ebda aġġustament fid-doża m’hu meħtieġ għal pazjenti b’indeboliment fil-funzjoni tal-fwied.

Indeboliment tal-kliewi

L-ebda aġġustament fid-doża m’hu meħtieġ għal pazjenti b’indeboliment fil-funzjoni tal-kliewi. L-ebda informazzjoni m’hi disponibbli għal pazjenti b’mard tal-kliewi li jkun fl-aħħar stadju u li jkunu fuq l-emodijaliżi.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Użu għal ġol-vini.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Minħabba li palonosetron jista’ jżid iż-żmien biex jgħaddi mill-musrana l-kbira, pazjenti bi storja medika ta’ stitikezza jew b’sinjali ta’ ostruzzjoni intestinali sotto-akuta, għandhom ikunu mmonitorjati wara li jingħata. Żewġ każijiet ta’ stitikezza b’impatt fuq l-ippurgar u li kienu jeħtieġu li jiddaħħlu l- isptar kienu rrappurtati b’rabta ma’ palonosetron 750 mikrogramma.

Fil-livelli kollha tad-doża li kienu ttestjati, palonosetron ma kkawżax żieda fl-intervall QTc li kien klinikament rilevanti. Studju speċifiku u ddettaljat dwar il-QT/QTc sar f’voluntiera b’saħħithom għal dejta definittiva li turi l-effett ta’ palonosetron fuq QT/QTc (ara sezzjoni 5.1).

Madankollu, bħalma jiġri b’antagonisti 5-HT3 oħrajn, għandha tingħata attenzjoni meta palonosetron jintuża f’pazjenti li għandhom jew li x’aktarx li jiżviluppaw titwil tal-intervall tal-QT. Dawn il-kondizzjonijiet jinkludu pazjenti bi storja medika personali jew tal-familja ta’ titwil tal-QT, anormalitajiet fl-elettroliti, insuffiċjenza konġestiva tal-qalb, bradiarritmiji, disturbi tal-konduzzjoni u f’pazjenti li jkunu qed jieħdu mediċini kontra l-arritmiji jew prodotti mediċinali oħrajn li jwasslu għal titwil tal-QT jew anormalitajiet fl-elettroliti. Ipokalemija u ipomanjesemija għandhom jiġu kkoreġuti qabel l-għoti ta’ antagonist ta’ 5-HT3.

Kien hemm rapporti tas-sindrome ta’ serotonin bl-użu ta’ antagonisti ta’ 5-HT3 jew waħdu jew flimkien ma’ mediċini serotonerġiċi oħrajn (li jinkludu inibituri selettivi tal-assorbiment mill-ġdid ta’ serotonin (SSRI) u inibituri tal-assorbiment mill-ġdid ta’ serotonin noradrenaline (SNRIs). Hi rrakkomandata osservazzjoni adattata ta’ pazjenti għal sintomi li jixbhu lis-sindrome ta’ serotonin.

Palonosetron Accord m’għandux jintuża għall-prevenzjoni ta’, jew għall-kura ta’, nawseja u rimettar fil-jiem ta’ wara l-kimoterapija jekk ma jkunx assoċjat ma’ għoti ta’ kimoterapija oħra.

Dan il-prodott mediċinali fih anqas minn 1 mmol sodium (23 mg) f’kull kunjett, jiġifieri essenzjalment ‘ħieles mis-sodium’.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Palonosetron hu primarjament immetabolizzat minn CYP2D6, b’kontribuzzjoni żgħira mill-isoenzimi CYP3A4 u CYP1A2. Ibbażat fuq studji in vitro, palonosetron ma jinibixxix jew jikkaġuna l-isoenzim taċ-ċitokromu P450 f’konċentrazzjonijiet li huma klinikament rilevanti.

Sustanzi kemoterapewtiċi

Fi studji ta’ qabel l-użu kliniku, palonosetron ma fixkelx attività kontra t-tumur tal-ħames sustanzi kemoterapewtiċi li kienu ttestjati (cisplatin, cyclophosphamide, cytarabine, doxorubicin u mitomycin C).

Metoclopramide

Fi studju kliniku, ma ntweriet l-ebda interazzjoni sinifikanti farmakokinetika bejn doża waħda ta’ palonosetron ġol-vina u konċentrazzjoni fl-istat fiss ta’ metoclopramide orali, li hu inibitur ta’ CYP2D6.

Inducers u inibituri ta’ CYP2D6

F’analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni, intwera li ma kien hemm l-ebda effett sinifikanti fuq it- tneħħija ta’ palonosetron meta jingħata flimkien ma’ inducers CYP2D6 (dexamethasone u rifampicin) u inibituri (li jinkludu amiodarone, celecoxib, chlorpromazine, cimetidine, doxorubicin, fluoxetine, haloperidol, paroxetine, quinidine, ranitidine, ritonavir, sertraline jew terbinafine).

Kortikosterojdi

Palonosetron ingħata b’mod sigur ma’ kortikosterojdi.

Mediċini Serotonerġiċi (eż. SSRIs u SNRIs)

Kien hemm rapport tas-sindrome ta’ serotonin wara l-użu fl-istess ħin ta’ antagoisti ta’ 5-HT3 u mediċini serotonerġiċi oħrajn (li jinkludu SSRIs u SNRIs).

Prodotti mediċinali oħrajn

Palonosetron ingħata b’mod sigur ma’ prodotti mediċinali analġesiċi, mediċini ta’ kontra d-dardir u r- rimettar, mediċini antispażmodiċi u antikolinerġiċi.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Għal Palonosetron m’hemm l-ebda dejta klinika disponibbli dwar nisa esposti waqt it-tqala. Studji f’annimali ma wrewx effetti diretti jew indiretti tossiċi fuq it-tqala, fuq l-iżvilupp ta’ l-embriju/fetu,

ħlas jew żvilupp ta’ wara t-twelid. Hemm biss informazzjoni limitata disponibbli mill-istudji fuq l- annimali dwar jekk jgħaddix mill-plaċenta (ara sezzjoni 5.3).

M’hemm l-ebda esperjenza ta’ palonosetron fit-tqala tal-bniedem. Għalhekk, palonosetron m’għandux jintuża f’nisa tqal ħlief jekk dan ikun ikkunsidrat essenzjali mit-tabib.

Treddigħ

Minħabba li m’hemm l-ebda informazzjoni dwar it-tneħħija ta’ palonosetron fil-ħalib tas-sider, it- treddigħ għandu jitwaqqaf matul it-terapija.

Fertilità

M’hemm l-ebda dejta dwar l-effett ta’ palonosetron fuq il-fertilità.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma sarux studji dwar l-effetti fuq il-ħila biex issuq jew tħaddem magni.

Minħabba li palonosetron jista’ jikkaġuna sturdament, ngħas jew għeja kbira, il-pazjenti għandhom jiġu mwissija biex joqogħdu attenti waqt is-sewqan jew it-tħaddim tal-magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Fi studji kliniċi fl-adulti b’doża ta’ 250 mikrogramma (total ta’ 633 pazjent), l-iktar reazzjonijiet avversi li kienu osservati b’mod frekwenti, li kienu mill-inqas possibbilment relatati ma’ palonosetron, kienu wġigħ ta’ ras (9 %) u stitikezza (5 %).

Fl-istudji kliniċi, ir-reazzjonijiet avversi (adverse reactions - ARs) li ġejjin kienu osservati bħala possibbilment jew probabbilment relatati ma’ palonosetron. Dawn kienu kklassifikati bħala komuni (≥1/100 sa <1/10) jew mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100). Reazzjonijiet avversi rari ħafna

(<1/10,000) kienu rrappurtati wara t-tqegħid fis-suq.

F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa ppreżentati hawn taħt huma mniżżla skond is- serjetà tagħhom. L-effetti li huma l-aktar serji huma mniżżla l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji.

Sistema tal-klassifika tal-

ARs Komuni

 

ARs Mhux Komuni

ARs° rari ħafna

organi

(1/100 sa

 

(1/1,000 sa <1/10)

(<1/10,000)

 

<1/10)

 

 

 

Disturbi fis-sistema immuni

 

 

 

Sensittività eċċessiva,

 

 

 

 

anafilassi,

 

 

 

 

reazzjonijiet u xokk

 

 

 

 

anafilattiku/

 

 

 

 

anafilattojde

 

 

 

 

 

Disturbi fil-metaboliżmu u n-

 

 

Iperkalemija, mard

 

nutrizzjoni

 

 

metaboliku, ipokalċimja,

 

 

 

 

ipokalemija, anoreksja,

 

 

 

 

ipergliċemija, nuqqas

 

 

 

 

t’aptit

 

Disturbi psikjatriċi

 

 

Ansjetà, burdata

 

 

 

 

ewforika

 

Disturbi fis-sistema nervuża

Uġigħ ta’ ras

 

Ngħas, nuqqas ta’ rqad,

 

 

Sturdament

 

parestesija, irqad

 

 

 

 

esaġerat, newropatija tas-

 

 

 

 

sensi periferali

 

Disturbi fl-għajnejn

 

 

Irritazzjoni fl-għajnejn,

 

 

 

 

ambliopija

 

Disturbi fil-widnejn u fis-

 

 

Dardir waqt il-

 

sistema labirintika

 

 

moviment/ivvjaġġar,

 

 

 

 

żanżin fil-widnejn

 

Disturbi fil-qalb

 

 

Takikardija, bradikardija,

 

 

 

 

extrasystoles, iskemija

 

 

 

 

mijokardjali, takikardija

 

 

 

 

tas-sinus, arritmija tas-

 

 

 

 

sinus, extrasystoles

 

 

 

 

supraventrikulari

 

 

 

 

 

Sistema tal-klassifika tal-

ARs Komuni

 

ARs Mhux Komuni

ARs° rari ħafna

organi

(1/100 sa

 

(1/1,000 sa <1/10)

(<1/10,000)

 

<1/10)

 

 

 

Disturbi vaskulari

 

 

Pressjoni tad-demm

 

 

 

 

baxxa ħafna, pressjoni

 

 

 

 

tad-demm għolja, tibdil

 

 

 

 

fil-kulur tal-vini, vini

 

 

 

 

minfuħin

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

 

 

Sulluzzu

 

medjastinali

 

 

 

 

Disturbi gastro-intestinali

Stitikezza

 

Dispepsja, uġigħ ta’

 

 

Dijarea

 

żaqq, uġigħ fin-naħa ta’

 

 

 

 

fuq taż-żaqq, ħalq xott,

 

 

 

 

gass

 

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

 

 

Iperbilirubinemja

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’

 

 

Dermatite allerġika, raxx

 

taħt il-ġilda

 

 

bil-ħakk

 

Disturbi muskolu-skeltriċi u

 

 

Artralġja

 

tat-tessuti konnettivi

 

 

 

 

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema

 

 

Żamma ta’ l-awrina,

 

urinarja

 

 

glukosurja

 

Disturbi ġenerali u

 

 

Astenja, deni, għeja

Reazzjoni fis-sit tal-

kondizzjonijiet ta’ mnejn

 

 

kbira, tħoss is-sħana,

injezzjoni*

jingħata

 

 

mard qisu influwenza

 

Investigazzjonijiet

 

 

Transaminases għoljin,

 

 

 

 

QT wiesa’ fl-

 

 

 

 

elettrokardjogramma

 

° Minn esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq

 

 

* Li jinkludu li ġejjin: ħruq, ebusija, skonfort u uġigħ

 

 

Popolazzjoni pedjatrika

Fil-provi kliniċi pedjatriċi għall-prevenzjoni ta’ nawsja u rimettar ikkaġunati minn kimoterapija moderatament emetoġenika jew emetoġenika ħafna, 402 pazjenti rċievew doża waħda ta’ palonosetron (3, 10 jew 20 mcg/kg). Ir-reazzjonijiet avversi komuni jew mhux komuni li ġejjin ġew irrappurtati għal palonosetron, u l-ebda waħda minnhom ma ġiet irrappurtata fi frekwenza ta’ >1%.

Sistema tal-Klassifika tal-

ARs Komuni

ARs Mhux Komuni

Organi

(1/100 sa <1/10)

( 1/1,000 sa <1/100)

Disturbi fis-sistema nervuża

Uġigħ ta’ ras

Sturdament, diskinesija

Disturb fil-qalb

 

Titwil tal-QT fl-

 

 

elettrokardjogramm

 

 

disturb fil-konduzzjoni,

 

 

takikardija tas-sinus

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

 

Sogħla, qtugħ ta’ nifs, tinfaraġ

medjastinali:

 

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’

 

Dermatite allerġika, ħakk,

taħt il-ġilda:

 

disturb fil-ġilda, urtikarja

Disturbi ġenerali u

 

Deni, uġigħ fil-post tal-

kondizzjonijiet ta’ mnejn

 

infużjoni,

jingħata:

 

reazzjoni fis-sit tal-infużjoni

 

 

Ir-reazzjonijiet avversi ġew evalwati f’pazjenti pedjatriċi li kienu qed jirċievu palonosetron għal sa 4 ċikli ta’ kimoterapija.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi ssuspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi ssuspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa ssuspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

L-ebda każ ta’ doża eċċessiva ma ġie rrappurtat.

Dożi sa 6 mg intużaw fi studji kliniċi fuq l-adulti. Il-grupp bl-ogħla doża wera inċidenza simili ta’ reazzjonijiet avversi meta mqabbel ma’ gruppi li ngħataw dożi oħrajn, u l-ebda effetti tar-rispons għad-doża ma kienu osservati. Fil-każ mhux mistenni ta’ doża eċċessiva b’palonosetron, dan għandu jkun immaniġġjat b’kura ta’ appoġġ. Ma sarux studji dwar id-dijaliżi, madankollu, minħabba l-volum kbir ta’ distribuzzjoni, id-dijaliżi mhix mistennija li tkun kura effettiva għal doża eċċessiva b’palonosetron.

Popolazzjoni pedjatrika

L-ebda każ ta’ doża eċċessiva ma ġie rrappurtat fl-istudji kliniċi pedjatriċi.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Antiemetiċi u kontra d-dardir, antagonisti ta’ serotonin (5HT3). Kodiċi

ATC: A04AA05

Palonosetron hu riċettur selettiv li għandu affinità qawwija u antagonist ta’ ricettur 5HT3.

F’żewġ studji randomised, double-blind b’total ta’ 1,132 pazjent li kienu qed jirċievu kimoterapija moderatament emetoġenika li kienet tinkludi cisplatin ≤50 mg/m2, carboplatin, cyclophosphamide

≤1,500 mg/m2 u doxorubicin >25 mg/m2, palonosetron 250 mikrogramma u 750 mikrogramma, kienu mqabbla ma’ ondansetron 32 mg (half-life ta’ 4 sigħat) jew dolasetron 100 mg (half-life ta’ 7.3 sigħat) li ngħata minn ġol-vina f’Jum 1, mingħajr dexamethasone.

Fi studju randomised, double-blind b’total ta’ 667 pazjent li kienu qed jingħataw kimoterapija emetoġenika qawwija li kienet tinkludi cisplatin ≥ 60 mg/m2, cyclophosphamide > 1,500 mg/m2 u dacarbazine, palonosetron 250 mikrogramma u 750 mikrogramma kienu mqabbla ma’ ondansetron 32 mg mogħti minn ġol-vina f’Jum 1. Dexamethasone ngħata b’mod profilattiku qabel kimoterapija f’67 % tal-pazjenti.

L-istudji importanti ħafna ma kienux maħsuba biex jevalwaw l-effikaċja ta’ palonosetron fil-bidu li jittardja d-dardir u r-rimettar. L-attività tal-mediċini ta’ kontra d-dardir u r-rimettar (antiemetiċi) kienet osservata matul perijodu ta’ 0-24 siegħa, 24-120 siegħa u 0-120 siegħa. Ir-riżultati għall-istudji dwar kimoterapija moderatament emetoġenika u għall-istudju dwar il-kimoterapija emetoġenika qawwija huma elenkati fil-qosor fit-tabelli li ġejjin.

Palonosetron ma kienx inferjuri mqabbel mal-komparaturi fil-fażi akuta ta’ l-emesi, f’ċirkustanzi ematoġeniċi kemm moderati u kemm qawwija.

Għalkemm l-effikaċja komparattiva ta’ palonosetron f’ċikli multipli ma ntwerietx fi studji kliniċi kkontrollati, 875 pazjent irreġistrati fi tliet provi ta’ fażi 3, komplew fi studju open label dwar is- sigurtà u kienu kkurati b’750 mikrogramma ta’ palonosetron sa 9 ċikli addizzjonali ta’ kimoterapija. Is-sigurtà globali nżammet matul iċ-ċikli kollha.

Tabella 1: Perċentwali ta’ pazjenti a li jirrispondu skont il-grupp tal-kura u l-fażi fl-Istudju dwar il-Kimoterapija Moderatament Emetoġenika mqabbla ma’ ondansetron

 

 

Palonosetron

Ondansetron

 

 

 

 

250 mikrogramma

32 milligramma

 

 

 

 

(n= 189)

(n= 185)

Delta

 

 

 

%

%

%

 

Rispons Sħiħ (L-Ebda Emesi u l-Ebda Mediċina tas-Salvataġġ)

 

97.5 % CI b

– 24 siegħa

81.0

68.6

12.4

[1.8 %, 22.8 %]

– 120 siegħa

74.1

55.1

19.0

[7.5 %, 30.3 %]

0 – 120 siegħa

69.3

50.3

19.0

[7.4 %, 30.7 %]

 

 

 

Kontroll Sħiħ (Rispons Sħiħ u b’Forsi Dardir Ħafif)

 

valur p c

– 24 siegħa

76.2

65.4

10.8

NS

– 120 siegħa

66.7

50.3

16.4

0.001

0 – 120 siegħa

63.0

44.9

18.1

0.001

 

 

 

 

L-Ebda Dardir (Skala Likert)

 

 

valur p c

– 24 siegħa

60.3

56.8

3.5

NS

– 120 siegħa

51.9

39.5

12.4

NS

0 – 120 siegħa

45.0

36.2

8.8

NS

aKoorti bl-intenzjoni-li-tikkura.*(ITT)

bL-istudju kien maħsub biex juri non-inferjorità. limitu ’l fuq minn –15 % turi non-inferjorità bejn palonosetron u l-komparatur.

cChi-square test. Livell sinifikanti ta’ α=0.05.

Tabella 2: Perċentwali ta’ pazjenti a li jirrispondu skont il-grupp tal-kura u l-fażi fl-Istudju dwar il-Kimoterapija Moderatament Emetoġenika mqabbla ma’ dolasetron

 

 

Palonosetron

Dolasetron

 

 

 

 

250 mikrogramma

100 milligramma

 

 

 

 

(n= 185)

(n= 191)

Delta

 

 

 

%

%

%

 

Rispons Sħiħ (L-Ebda Emesi u l-Ebda Mediċina tas-Salvataġġ)

 

97.5 % CI b

– 24 siegħa

63.0

52.9

10.1

[-1.7 %, 21.9 %]

– 120 siegħa

54.0

38.7

15.3

[3.4 %, 27.1 %]

0 – 120 siegħa

46.0

34.0

12.0

[0.3 %, 23.7 %]

 

 

 

Kontroll Sħiħ (Rispons Sħiħ u b’Forsi Dardir Ħafif)

 

valur p c

– 24 siegħa

57.1

47.6

9.5

NS

– 120 siegħa

48.1

36.1

12.0

0.018

0 – 120 siegħa

41.8

30.9

10.9

0.027

 

 

 

 

L-Ebda Dardir (Skala Likert)

 

 

valur p c

– 24 siegħa

48.7

41.4

7.3

NS

– 120 siegħa

41.8

26.2

15.6

0.001

0 – 120 siegħa

33.9

22.5

11.4

0.014

aKoorti bl-intenzjoni-li-tikkura.

bL-istudju kien maħsub biex juri non-inferjorità. Lower bound ikbar minn –15 % turi non-inferjorità bejn palonosetron u l-komparatur.

cChi-square test. Livell ta’ importanza ta’ α=0.05.

Tabella 3: Perċentwali ta’ pazjenti a li jirrispondu skont il-grupp tal-kura u l-fażi fl-Istudju dwar il-Kimoterapija Emetoġenika Qawwija mqabbla ma’ ondansetron

 

 

Palonosetron

Ondansetron

 

 

 

 

250 mikrogramma

32 milligramma

 

 

 

 

(n= 223)

(n= 221)

Delta

 

 

 

%

%

%

 

Rispons Sħiħ (L-Ebda Emesi u l-Ebda Mediċina tas-Salvataġġ)

 

97.5 % CI b

– 24 siegħa

59.2

57.0

2.2

[-8.8 %, 13.1 %]

– 120 siegħa

45.3

38.9

6.4

[-4.6 %, 17.3 %]

0 – 120 siegħa

40.8

33.0

7.8

[-2.9 %, 18.5 %]

 

 

Kontroll Sħiħ (Rispons Sħiħ u Ma Jkunx Hemm Dardir Ħlief Dardir Ħafif)

valur p c

– 24 siegħa

56.5

51.6

4.9

NS

– 120 siegħa

40.8

35.3

5.5

NS

0 – 120 siegħa

37.7

29.0

8.7

NS

 

 

 

 

L-Ebda Dardir (Skala Likert)

 

 

valur p c

– 24 siegħa

53.8

49.3

4.5

NS

– 120 siegħa

35.4

32.1

3.3

NS

0 – 120 siegħa

33.6

32.1

1.5

NS

aKoorti bl-intenzjoni-li-tikkura.

bL-istudju kien maħsub biex juri non-inferjorità. Lower bound ikbar minn –15 % turi non-inferjorità bejn palonosetron u l-komparatur.

cChi-square test. Livell ta’ importanza ta’ α=0.05.

L-effett ta’ palonosetron fuq il-pressjoni tad-demm, rata ta’ taħbit tal-qalb, u l-parametri tal-ECG li jinkludu QTc, kienu komparabbli għal ondansetron u dolasetron fl-istudji kliniċi CINV. Fi studji mhux kliniċi, palonosetron wera li għandu l-abbiltà li jimblokka l-kanali tal-joni involuti fid-di- u firri -polarizzazzjoni ventrikulari u li jtawwal l-azzjoni potenzjali.

L-effett ta’ palonosetron fuq l-intervall tal-QTc kien evalwat fi prova double blind, randomised, parallela, bil-plaċebo u positive (moxifloxacin) controlled f’irġiel u nisa adulti. L-għan kien li jiġu evalwati l-effetti tal-ECG ta’ palonosetron mogħti fil-vina f’dożi waħidhom ta’ 0.25, 0.75 jew 2.25 mg f’221 persuna b’saħħithom. L-istudju ma wera l-ebda effett fuq it-tul tal-intervall QT/QTc kif ukoll fuq kwalunkwe intervalli oħrajn tal-ECG f’dożi sa 2.25 mg. Ma ntwera l-ebda tibdil klinikament sinifikanti fuq ir-rata ta’ taħbit tal-qalb, il-konduzzjoni atrijoventrikulari (AV) u r-ripolarizzazzjoni fil- qalb.

Popolazzjoni pedjatrika

Prevenzjoni ta’ Nawsja u Rimettar Ikkaġunati minn Kimoterapija (CINV):

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ palonosetron mogħti fil-vina f’dożi waħidhom ta’ 3 mcg/kg u 10 mcg/kg

ġew investigati fl-ewwel studju kliniku li sar fuq 72 pazjent f’dawn il-gruppi ta’ età, >28 jum sa 23 xahar (12-il pazjent), minn sentejn sa 11-il sena (31 pazjent), u minn 12 sa 17-il sena (29 pazjent), li kienu qed jingħataw kimoterapija li kienet emetoġenika ħafna jew moderatament emetoġenika. Ma kien hemm l-ebda problemi ta’ sigurtà fl-ebda wieħed miż-żewġ livelli ta’ doża. Il-fattur varjabbli tal- effikaċja primarja kien il-proporzjon ta’ pazjenti b’rispons sħiħ (CR, definit bħala l-ebda episodju emetiku u l-ebda mediċina ta’ salvataġġ) matul l-ewwel 24 siegħa mill-bidu tal-kimoterapija. L- effikaċja wara doża ta’ 10 mcg/kg ta’ palonosetron meta mqabbla ma’ doża ta’ 3 mcg/kg ta’ palonosetron kienet 54.1% u 37.1% rispettivament.

L-effikaċja ta’ palonosetron għall-prevenzjoni ta’ nawsja u rimettar ikkaġunati mill-kimoterapija f’pazjenti pedjatriċi bil-kanċer intweriet fit-tieni prova importanti ħafna dwar in-noninferjorità li qabblet infużjoni waħda ġol-vini ta’ palonosetron kontra kors mogħti fil-vina ta’ ondansetron. Total ta’

493 pazjenti pedjatriċi, li kellhom minn 64 jum sa 16.9 snin, li kienu qed jirċievu kimoterapija moderatament emetoġenika (69.2%) jew emetoġenika ħafna (30.8%), ġew ikkurati b’palonosetron 10

µg/kg (massimu ta’ 0.75 mg), palonosetron 20 mcg/kg (massimu ta’ 1.5 mg) jew ondansetron (3 x

0.15 mg/kg, doża totali massima ta’ 32 mg) 30 minuta qabel il-bidu ta’ kimoterapija emetoġenika matul Ċiklu 1. Il-biċċa l-kbira tal-pazjenti kien rċivew kimoterapija fil-passat (78.5%) fil-gruppi kollha ta’ kura. Kimoterapiji emetoġeniċi mogħtija kienu jinkludu doxorubicin, cyclophosphamide (<1500 mg/m2), ifosfamide, cisplatin, dactinomycin, carboplatin, u daunorubicin. Kortikosterojdi adjuvanti, li jinkludu dexamethasone, ingħataw ma’ kimoterapija f’55% tal-pazjenti. Il-punt aħħari tal-effikaċja primarja kien Rispons Sħiħ fil-fażi akuta tal-ewwel ċiklu ta’ kimoterapija, definit bħala l-ebda rimettar, l-ebda dardir, u l-ebda mediċina ta’ salvataġġ fl-ewwel 24 siegħa wara li tibda l-kimoterapija. L-effikaċja kienet ibbażata fuq li tintwera n-noninferjorità ta’ palonosetron ġol-vini meta mqabbel ma’ ondansetron ġol-vini. Il-kriterji tan-noninferjorità ġew issodisfati jekk il-lower bound tal-intervall ta’ kunfidenza ta’ 97.5% għad-differenza fir-rati ta’ Rispons Sħiħ ta’ palonosetron ġol-vini, meta wieħed inaqqas ondansetron ġol-vini, kienet akbar minn -15%. Fil-gruppi ta’ palonosetron 10 mcg/kg, 20

mcg/kg u ta’ ondansetron, il-proporzjon ta’ pazjenti b’CR0-24 siegħa kien ta’ 54.2%, 59.4% u 58.6%. Billi l-intervall ta’ kunfidenza ta’ 97.5% (test ta’ Mantel-Haenszel aġġustat għall-istratum) tad-differenza

f’CR0-24 siegħa bejn palonosetron 20 mcg/kg u ondansetron kien ta’ [-11.7%, 12.4%], id-doża ta’ palonosetron 20 mcg/kg uriet noninferjorità għal ondansetron.

Filwaqt li dan l-istudju wera li pazjenti pedjatriċi jeħtieġu doża ogħla ta’ palonosetron mill-adulti biex jiġu evitati nawsja u rimettar ikkaġunati mill-kimoterapija, il-profil tas-sigurtà hu konsistenti mal- profil stabbilit fl-adulti (ara sezzjoni 4.8). Tagħrif dwar il-farmakokinetika qed jingħata f’sezzjoni 5.2.

Prevenzjoni ta’ Nawsja u Rimettar Wara Operazzjoni (PONV):

Twettqu żewġ provi pedjatriċi. Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ palonosetron mogħti ġol-vina f’dożi waħidhom ta’ 1 mcg/kg u 3 mcg/kg ġew ipparagunati fl-ewwel studju kliniku li sar fuq 150 pazjent f’dawn il-gruppi ta’ età, >28 jum sa 23 xahar (7 pazjenti), minn sentejn sa 11-il sena (96 pazjent), u minn 12 sa 16-il sena (47 pazjent), li kienet saritilhom operazzjoni mhux obbligatorja. Ma kien hemm l-ebda problemi tas-sigurtà fl-ebda wieħed miż-żewġ gruppi ta’ kura. Il-proporzjon ta’ pazjenti mingħajr rimettar matul 0-72 siegħa wara l-operazzjoni kien simili wara l-għoti ta’ 1 mcg/kg jew

3 mcg/kg ta’ palonosetron (88% vs 84%).

It-tieni prova pedjatrika kien studju multiċentriku, double-blind, double-dummy, li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, grupp parallel, b’kontroll attiv, dwar in-noninferjorità ta’ dożi waħidhom, li qabbel palonosetron mogħti fil-vina (1 µg/kg, massimu ta’ 0.075 mg) kontra ondansetron mogħti ġol- vina. Total ta’ 670 pazjent pedjatriku kirurġiku pparteċipaw, u kellhom minn 30 jum sa 16.9 snin. Il- punt aħħari tal-effikaċja primarja, Rispons Sħiħ (CR: l-ebda rimettar, l-ebda dardir, u l-ebda mediċina antiemetika ta’ salvataġġ) matul l-ewwel 24 siegħa wara l-operazzjoni, inkiseb fi 78.2% tal-pazjenti fil-grupp ta’ palonosetron u 82.7% fil-grupp ta’ ondansetron. Minħabba l-marġni ta’ noninferjorità speċifikat minn qabel ta’ -10%, l-intervall ta’ kunfidenza għal noninferjorità statistika Mantel- Haenszel aġġustata għall-istratum għad-differenza fil-punt aħħari primarju, ir-rispons sħiħ (CR), kien ta’ [-10.5, 1.7%], u għalhekk in-noninferjorità ma ntwerietx. Ma kien hemm l-ebda problemi ġodda dwar is-sigurtà fl-ebda wieħed miż-żewġ gruppi ta’ kura.

Jekk jogħġbok ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu fit-tfal.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Wara l-għoti ġol-vina, għall-ewwel il-konċentrazzjoni fil-plażma tonqos imbagħad ikun hemm eliminazzjoni bil-mod mill-ġisem b’half-life tat-tneħħija terminali medja ta’ madwar 40 siegħa. Il- medja tal-konċentrazzjoni massima tal-plażma (Cmax) u ż-żona taħt il-kurva ta’ konċentrazzjoni-ħin

(AUC0-∞) huma ġeneralment proporzjonali għad-doża fuq il-firxa tad-doża ta’ 0.3–90 mcg/kg f’pazjenti b’saħħithom u f’pazjenti bil-kanċer.

Wara l-għoti ġol-vina ta’ palonosetron 0.25 mg darba kull jumejn għal tlett ijiem lil 11-il pazjent b’kanċer testikulari, il-medja (± SD) taż-żieda tal-konċentrazzjoni fil-plażma minn Jum 1 sa Jum 5 kienet ta’ 42 ± 34 %. Wara l-għoti ġol-vina ta’ palonosetron 0.25 mg darba kuljum għal tlett ijiem lil

12-il persuna b’saħħithom, il-medja (± SD) taż-żieda tal-konċentrazzjoni ta’ palonosetron fil-plażma minn Jum 1 sa Jum 5 kienet ta’ 110 ± 45 %.

Simulazzjonijiet farmakokinetiċi jindikaw li l-espożizzjoni totali (AUC0-∞) ta’ 0.25 mg ta’ palonosetron mogħti fil-vina darba kuljum għal tlitt ijiem konsekuttivi kienet simili għal doża waħda

ta’ 0.75 mg ġol-vina, għalkemm is-Cmax wara doża waħda ta’ 0.75 mg kienet ogħla.

Distribuzzjoni

Palonosetron, fid-doża rrakkomandata, hu ddistribwit ħafna fil-ġisem b’volum tad-distribuzzjoni ta’ madwar 6.9 sa 7.9 l/kg. Madwar 62 % ta’ palonosetron jintrabat mal-proteini tal-plażma.

Bijotrasformazzjoni

Palonosetron jitneħħa permezz ta’ rotta doppja, madwar 40 % jitneħħa mill-kliewi u madwar 50 % ikun immetabolizzat biex jifforma żewġ metaboliti primarji, li għandhom inqas minn 1 % ta’ l-attività ta’ l-antagonist tar-riċettur 5HT3 ta’ palonosetron. Studji dwar il-metaboliżmu in vitro urew li CYP2D6 u, fi grad inqas, l-isoenzimi ta’ CYP3A4 u CYP1A2, jieħdu parti fil-metaboliżmu ta’ palonosetron. Madankollu, il-parametri farmakokinetiċi kliniċi mhumiex differenti b’mod sinifikanti bejn metabolisers batuti u estensivi tas-sottostrati ta’ CYP2D6. Palonosetron ma jinibixxix jew jikkaġuna isoenzimi taċ-ċitokrom P450 f’konċentrazzjonijiet li huma klinikament relevanti.

Eliminazzjoni

Wara doża waħda ta’ 10 mikrogrammi/kg ta’ [14C]-palonosetron fil-vina, madwar 80 % tad-doża kienet eliminata fl-awrina bħala sustanza attiva mhux mibdula fi żmien 144 siegħa, li jirrappreżenta madwar 40 % tad-doża mogħtija. Wara l-għoti ta’ doża bolus waħda ġol-vina f’persuni b’saħħithom,

it-tneħħija totali ta’ palonosetron mill-ġisem kienet ta’ 173 ± 73 ml/min u t-tneħħija mill-kliewi kienet

ta’ 53 ± 29 ml/min. It-tneħħija baxxa totali mill-ġisem u l-volum baxx tad-distribuzzjoni rriżultat f’half-life ta’ l-eliminazzjoni terminali fil-plażma ta’ madwar 40 siegħa. Għaxra fil-mija tal-pazjenti jkollhom medja tal-half-life ta’ l-eliminazzjoni terminali akbar minn 100 siegħa.

Farmakokinetika f’popolazzjonijiet speċjali

Anzjani

L-età ma taffettwax il-farmakokinetika ta’ palonosetron. L-ebda aġġustament fid-dożaġġ mhu meħtieġ f’pazjenti anzjani.

Sess

Is-sess tal-persuna ma jaffettwax il-farmakokinetika ta’ palonosetron. L-ebda aġġustament fid-dożaġġ mhu meħtieġ skont is-sess tal-persuna.

Popolazzjoni pedjatrika

Dejta farmakokinetika dwar dożi minn ġol-vina waħidhom ta’ palonosetron nkisbet minn sottosett ta’ pazjenti pedjatriċi bil-kanċer (n=280) li rċivew 10 mcg/kg jew 20 mcg/kg. Meta d-doża żdiedet minn 10 mcg/kg għal 20 mcg/kg, ġiet osservata żieda proporzjonali għad-doża fil-medja tal-AUC. Wara l- infużjoni ġol-vini ta’ doża waħda ta’ palonosetron 20 mcg/kg, il-konċentrazzjonijiet massimi fil- plażma (CT) irrappurtati fit-tmiem tal-infużjoni ta’ 15-il minuta kienu varjabbli ħafna fil-gruppi kollha ta’ età, u kellhom tendenza li jkunu iktar baxxi f’pazjenti ta’ < 6 snin milli f’pazjenti pedjatriċi li kellhom aktar żmien. Il-medjan tal-half-life kien ta’ 29.5 sigħat fil-gruppi ta’ età globali u varja minn madwar 20 sa 30 siegħa fil-gruppi kollha ta’ età l-wara l-għoti ta’ 20 mcg/kg.

It-tneħħija totali mill-ġisem (L/h/kg) f’pazjenti li kellhom minn 12 sa 17-il sena kienet simili għal dik f’adulti b’saħħithom. Ma kien hemm l-ebda differenzi apparenti fil-volum tad-distribuzzjoni meta espress bħala L/kg.

Tabella 4. Parametri Farmakokinetiċi f’Pazjenti Pedjatriċi bil-Kanċer wara infużjoni ġol-vini ta’ palonosetron f’doża ta’ 20 mcg fuq perijodu ta’ 15-il minuta u f’Pazjenti Adulti bil-Kanċer li jirċievu dożi ta’ 3 u 10 mcg/kg ta’ palonosetron permezz ta’ bolus ġol-vini.

 

Pazjenti Pedjatriċi bil-Kanċer a

Pazjenti Adulti bil-

 

 

 

 

 

Kanċer b

 

<sentejn

sentejn

6 sa

12 sa

3.0

 

 

sa <6

<12-il

<17-il

mcg/kg

mcg/kg

 

 

snin

sena

sena

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N=3

N=5

N=7

N=10

N=6

N=5

 

 

 

 

 

 

 

AUC0-∞, h·mcg/L

69.0

103.5

98.7

124.5

35.8

81.8

 

(49.5)

(40.4)

(47.7)

(19.1)

(20.9)

(23.9)

 

 

 

 

 

 

 

t½, sigħat

24.0

23.3

30.5

56.4

49.8

 

(5.81)

(14.4)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N=6

N=14

N=13

N=19

N=6

N=5

 

 

 

 

 

 

 

Tneħħija c, L/h/kg

0.31

0.23

0.19

0.16

0.10

0.13

 

(34.7)

(51.3)

(46.8)

(27.8)

(0.04)

(0.05)

 

 

 

 

 

 

 

Volum ta’ distribuzzjoni ċ, d, L/kg

6.08

5.29

6.26

6.20

7.91

9.56

 

(36.5)

(57.8)

(40.0)

(29.0)

(2.53)

(4.21)

aParametri PK espressi bħala Medja Ġeometrika (CV) ħlief għal T½ li hu medjan.

bParametri PK espressi bħala Medja Aritmetika (SD)

ċ Tneħħija u Volum ta’ distribuzzjoni f’pazjenti pedjatriċi ġew ikkalkulati aġġustati għall-piż miż-żewġ gruppi tad-doża ta’ 10 mcg /kg u 20 mcg /kg kombinati. Fl-adulti, livelli differenti ta’ doża huma indikati fl-isem tal- kolonna.

d Vss hu rrappurtat għal pazjenti pedjatriċi bil-kanċer, filwaqt li Vz hu rrappurtat għal pazjenti adulti bil-kanċer.

Indeboliment tal-kliewi

Indeboliment tal-kliewi li jkun minn ħafif sa moderat ma jaffettwax b’mod sinifikanti l-parametri farmakokinetiċi ta’ palonosetron. Indeboliment sever tal-kliewi jnaqqas it-tneħħija mill-kliewi, madankollu it-tneħħija totali mill-ġisem f’dawn il-pazjenti hi simili għal dik f’pazjenti b’saħħithom. L- ebda aġġustament fid-dożaġġ mhu meħtieġ f’pazjenti b’insuffiċjenza tal-kliewi. L-ebda informazzjoni farmakokinetika f’pazjenti li qegħdin fuq l-emodijaliżi mhi disponibbli.

Indeboliment tal-fwied

L-indeboliment tal-fwied ma jaffettwax b’mod sinifikanti t-tneħħija totali ta’ palonosetron mill-ġisem meta mqabbla ma’ dik ta’ persuni b’saħħithom. Waqt li l-half-life ta’ l-eliminazzjoni terminali u l- medja ta’ l-espożizzjoni sistemika ta’ palonosetron jiżdiedu f’pazjenti b’indeboliment serju tal-fwied, dan ma jiġġustifikax tnaqqis fid-doża.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Fi studji mhux kliniċi, l-effetti dehru biss wara esponimenti meqjusa ferm aktar għolja mill-massimu ta’ esponiment fil-bniedem, li juru ftit li xejn rilevanza għall-użu kliniku.

Studji mhux kliniċi jindikaw li palonosetron, f’konċentrazzjonijiet qawwija ħafna biss, jista’ jimblokka l-kanali ta’ l-ijoni involuti fid-de- u fir-re-polarizzazzjoni ventrikulari u jtawlu kemm iddum l-azzjoni potenzjali.

Studji f’annimali ma urewx effetti diretti jew indiretti tossiċi fuq it-tqala, fuq l-iżvilupp ta’ l- embriju/fetu, ħlas jew żvilupp ta’ wara t-twelid. Hemm informazzjoni disponibbli limitata mill-istudji fuq l-annimali dwar jekk palonosetron jgħaddix mill-plaċenta (ara sezzjoni 4.6).

Palonosetron mhuwiex mutaġeniku. Dożi qawwija ta’ palonosetron (kull doża li tikkawża mill-inqas 30 darba dak li jintuża fil-bnedmin) mogħtija kuljum għal sentejn, ikkawżat rata miżjuda ta’ tumuri tal-fwied, neoplażmi endokrinali (fit-tirojde, pitwitarji, fil-frixa, fil-medulla adrenali) u tumuri tal-

ġilda fil-firien iżda mhux fil-ġrieden. Il-mekkaniżmi bażiċi mhumiex mifhuma kompletament, iżda minħabba d-dożi qawwija li jintużaw u minħabba li palonosetron hu intenzjonat għal applikazzjoni waħda fil-bnedmin, dawn is-sejbiet mhumiex ikkunsidrati li huma rilevanti għall-użu kliniku.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Mannitol,

Disodium edetate,

Sodium citrate,

Citric acid monohydrate,

Sodium hydroxide (għal aġġustament tal-pH),

Hydrochloric acid konċentrat (għal aġġustament tal-pH)

Ilma għall-injezzjonijiet.

6.2Inkompatibbiltajiet

Dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

X’ħin tiftaħ il-kunjett, uża immedjatament u armi kwalunkwe soluzzjoni mhux użata.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Din il-mediċina m’għandhiex bżonn ħażna speċjali.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Kunjett tal-ħġieġ ċar tubulari tat-Tip I ta’ 6 ml, magħluq b’tapp tal-lastku tal-chlorobutyl u ssiġillat b’siġill tat-tip flip-off ta’ l-aluminju.

Disponibbli f’pakkett ta’ kunjett wieħed li jkun fih soluzzjoni ta’ 5 ml.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Jintuża darba biss; kwalunkwe soluzzjoni mhux użata għandha tintrema.

Kull fdal tal-prodott li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4HF

Ir-Renju Unit

8.NUMRU TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/16/1104/001

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni:

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni ddettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati