Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Perjeta (pertuzumab) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L01XC13

Updated on site: 09-Oct-2017

Isem tal-MediċinaPerjeta
Kodiċi ATCL01XC13
Sustanzapertuzumab
ManifatturRoche Registration Limited  

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Perjeta 420 mg konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kunjett wieħed ta’ 14 ml ta’ konċentrat fih 420 mg ta’ pertuzumab f’konċentrazzjoni ta’ 30 mg/ml. Wara d-dilwizzjoni, 1 ml ta’ soluzzjoni fih madwar 3.02 mg ta’ pertuzumab għad-doża inizjali u madwar 1.59 mg ta’ pertuzumab għad-doża ta’ manteniment (ara sezzjoni 6.6).

Pertuzumab huwa antikorp monoklonali IgG1 umanizzat magħmul f’ċelluli mammiferi (ovarju tal- ħamster Ċiniż) permeżż ta’ teknoloġija tat-tfassil tad-DNA.

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni.

Likwidu ċar sa kemmxejn ikanġi, bla kulur sa isfar ċar.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Kanċer Metastatiku tas-Sider

Perjeta huwa indikat għall-użu flimkien ma’ trastuzumab u docetaxel f’pazjenti adulti b’kanċer tas- sider li ma jistax jitneħħa, metastatiku jew rikorrenti lokalment pożittiv għal HER2, li ma rċevewx terapija kontra HER2, jew kimoterapija għall-marda metastatika tagħhom qabel.

Kura Neoadjuvant ta’ Kanċer tas-Sider

Perjeta huwa indikat biex jintuża flimkien ma’ trastuzumab u kimoterapija għall-kura neoadjuvant ta’ pazjenti adulti b’kanċer tas-sider pożittiv għal HER2, avanzat lokalment, infjammatorju, jew ta’ stadju bikri li għandu riskju għoli ta’ rikorrenza (ara sezzjoni 5.1).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Perjeta huwa suġġett għal riċetta ristretta tat-tabib u t-terapija għandha tinbeda biss taħt is-superviżjoni ta’ tabib b’esperjenza fl-għoti ta’ sustanzi kontra l-kanċer. Perjeta għandu jingħata minn professjonist fil-qasam mediku mħejji biex jimmaniġġja anafilassi u f’ambjent fejn hemm disponibbli b’mod immedjat faċilitajiet sħaħ ta’ risuxxitazzjoni.

Pazjenti kkurati b’Perjeta irid ikollhom l-istat tat-tumur pożittiv għal HER2, definit bħala punteġġ ta’ 3+ minn immunoistokimika (IHC) u/jew proporzjoni ta’ ≥ 2.0 minn ibridazzjoni in situ (ISH) evalwat permezz ta’ test validat.

Sabiex jiġu żgurati riżultati preċiżi u riproduċibbli, l-ittestjar għandu jsir f’laboratorju speċjalizzat, li jista’ jiżgura validazzjoni tal-proċeduri tal-ittestjar. Għal struzzjonijiet sħaħ dwar l-eżekuzzjoni u l- interpretazzjoni tal-analiżi jekk jogħġbok irreferi għall-fuljetti fil-pakkett ta’ analiżi validati għall- ittestjar ta’ HER2.

Pożoloġija

Id-doża għolja tal-bidu rrakkomandata ta’ Perjeta hija ta’ 840 mg mogħtija bħala infużjoni fil-vini fuq medda ta’ 60 minuta, segwit kull 3 ġimgħat minn hemm ’l quddiem b’doża ta’ manteniment ta’

420 mg mogħtija fuq perijodu ta’ 30 sa 60 minuta.

Meta mogħti ma’ Perjeta d-doża għolja tal-bidu rrakkomandata ta’ Trastuzumab hija 8 mg/kg ta’ piż tal-ġisem mogħtija bħala infużjoni fil-vini segwit kull 3 ġimgħat minn hemm ’l quddiem b’doża ta’ manteniment ta’ 6 mg/kg ta’ piż tal-ġisem.

Meta mogħti ma’ Perjeta id-doża tal-bidu rrakkomandata ta’ docetaxel hija ta’ 75 mg/m2, mogħti minn hemm ’l quddiem fuq skeda ta’ kull 3 ġimgħat. Id-doża ta’ docetaxel tista’ tiġi miżjuda għal

100 mg/m2 f’ċikli sussegwenti jew id-doża tal-bidu tkun ittollerata tajjeb (id-doża ta’ docetaxel m’għandhiex tiġi miżjuda meta jintuża flimkien ma’ carboplatin, trastuzumab u Perjeta).

Il-prodotti mediċinali għandhom jingħataw sekwenzjalment u m’għandhomx jitħalltu fl-istess borża tal-infużjoni. Perjeta u trastuzumab jistgħu jingħataw fi kwalunkwe ordni. Meta l-pazjent ikun qiegħed jirċievi docetaxel, dan għandu jingħata wara Perjeta u trastuzumab. Perijodu ta’ osservazzjoni ta’ 30 sa 60 minuta huwa rrakkomandat wara kull infużjoni ta’ Perjeta u qabel il-bidu ta’ kull infużjoni sussegwenti ta’ trastuzumab jew docetaxel (ara sezzjoni 4.4).

Kanċer Metastatiku tas-Sider

Il-pazjenti għandhom jiġu kkurati b’Perjeta u trastuzumab sal-progressjoni tal-marda jew sa tossiċita li ma tistax tiġi mmaniġġata.

Kura Neoadjuvant ta’ Kanċer tas-Sider

Perjeta għandu jingħata għal 3 sa 6 ċikli flimkien ma’ trastuzumab u kimoterapija neoadjuvant, bħala parti minn kors ta’ kura għall-kanċer bikri tas-sider. Wara l-kirurġija, il-pazjenti għandhom ikunu kkurati b’trastuzumab awżiljari biex tiġi kompluta sena waħda ta’ kura (ara sezzjoni 5.1).

Dożi ttardjati jew maqbuża

Jekk iż-żmien bejn żewġ infużjonijiet sekwenzjali huwa inqas minn 6 ġimgħat, id-doża ta’ 420 mg ta’ Perjeta għandha tingħata malajr kemm jista’ jkun mingħajr kunsiderazzjoni tad-doża ippjanat li jmiss.

Jekk iż-żmien bejn żewġ infużjonijiet sekwenzjali huwa 6 ġimgħat jew aktar, id-doża għolja tal-bidu ta’ 840 mg ta’ Perjeta għandha terġa’ tingħata bħala infużjoni fil-vini fuq medda ta’ 60 minuta segwita kull 3 ġimgħat minn hemm ’l quddiem b’doża ta’ manteniment ta’ 420 mg mogħtija fuq perijodu ta’ 30 sa 60 minuti.

Tibdil fid-doża

Għal Perjeta mhux irrakkomandat tnaqqis fid-doża.

Il-pazjenti jistgħu jkomplu l-kura matul perijodi ta’ majelosoppressjoni riversibbli indotti minn kimoterapija iżda matul dan iż-żmien huma għandhom jiġu ssorveljati b’attenzjoni għall- komplikazzjonijiet ta’ newtropenija. Għal tibdil fid-doża ta’ docetaxel u ta’ kimoterapija oħra, ara s- sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott (SmPC) rilevanti.

Għal trastuzumab mhux irrakkomandat tnaqqis fid-doża, ara s-sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott (SmPC) ta’ trastuzumab.

Jekk titwaqqaf il-kura b’trastuzumab, għandha titwaqqaf il-kura b’Perjeta.

Jekk jitwaqqaf docetaxel, kura b’Perjeta u trastuzumab tista’ tkompli sal-progressjoni tal-marda jew sa tossiċità li ma tistax tiġi mmaniġġata f’sitwazzjoni metastatika.

Disfunzjoni tal-ventriklu tax-xellug

Perjeta u trastuzumab għandhom jitwaqqfu għal mill-inqas 3 ġimgħat għal kwalunkwe waħda milli ġejjin:

-Sinjali u sintomi li jissuġġerixxu insuffiċjenza konġestiva tal-qalb (Perjeta għandu jitwaqqaf jekk tiġi kkonfermata insuffiċjenza sintomatika tal-qalb)

-tnaqqis fil-porzjon imbuttat ’l barra mill-ventriklu tax-xellug (LVEF) għal inqas minn 40%

-LVEF ta’ 40% -45% assoċjat ma’ tnaqqis ta’ > 10% punti taħt il-valuri ta’ qabel il-kura.

Perjeta u trastuzumab jistgħu jerġgħu jinbdew jekk l-LVEF ikun irkupra għal > 45% jew għal 40-45% assoċjat ma’ < 10% punti taħt il-valur ta’ qabel il-kura.

Jekk wara valutazzjoni ripetuta fi żmien madwar 3 ġimgħat, l-LVEF ma jkunx tjieb, jew kompla jonqos, it-twaqqif ta’ Perjeta u trastuzumab għandu jiġi kkunsidrat bis-serjetà, sakemm il-benefiċċji għall-pazjent individwali ma jkunux meqjus akbar mir-riskji (ara sezzjoni 4.4 ).

Reazzjonijiet għall-infużjoni

Ir-rata tal-infużjoni tista’ titnaqqas jew titwaqqaf jekk il-pazjent jiżviluppa reazzjoni għall-infużjoni (ara sezzjoni 4.8). L-infużjoni tista’ tinbeda mill-ġdid meta s-sintomi jbattu. Kura inkluż ossiġnu, agonisti beta, antistamini, fluwidi i.v. mogħtija malajr u sustanzi li jbaxxu d-deni wkoll tista’ tgħin ittaffi s-sintomi.

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva/anafilassi

L-infużjoni għandha titwaqqaf immedjatament u b’mod permanenti jekk il-pazjent ikollu reazzjoni (anafilassi) NCI-CTCAE Grad 4, bronkospażmu jew sindrome ta’ distress respiratorju akut (ara sezzjoni 4.4).

Pazjenti anzjani

Hemm disponibbli dejta limitata dwar is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Perjeta f’pazjenti b’età ≥ 65 sena. Ma kienux osservati differenzi sinifikanti fis-sigurtà u l-effikaċja ta’ Perjeta bejn pazjenti anzjani b’età minn 65 sa 75 sena u pazjenti adulti b’età < 65 sena. M’hemmx bżonn ta’ aġġustament fid-doża fil- popolazzjoni anzjana b’età ≥ 65 sena. Hemm disponibbli dejta limitata ħafna f’pazjenti b’età > 75 sena.

Pazjenti b’indeboliment renali

M’hemmx bżonn ta’ aġġustamenti fid-doża ta’ Perjeta f’pazjenti b’indeboliment renali ħafif jew moderat. Ma jistgħux isiru rakkomandazzjonijiet tad-doża għall-pazjenti b’indeboliment renali sever peress li hemm disponibbli dejta farmakokinetika limitata (ara sezzjoni 5.2).

Pazjenti b’indeboliment epatiku

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Perjeta ma ġewx studjati f’pazjenti b’indeboliment epatiku. Ma jistgħux jingħataw rakkomandazzjonijiet speċifiċi ta’ doża.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Perjeta fi tfal u adolexxenti b’età inqas minn 18-il sena għadhom ma ġewx determinati s’issa. M’hemm l-ebda użu rilevanti ta’ Perjeta fil-popolazzjoni pedjatrika fl-indikazzjoni ta’ kanċer tas-sider.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Perjeta jingħata fil-vini permezz ta’ infużjoni. Huwa m’għandux jingħata bħala push jew bolus fil-vini. Għal istruzzjonijiet fuq dilwizzjoni ta’ Perjeta qabel jingħata, ara sezzjonijiet 6.2 u 6.6.

Għad-doża tal-bidu, il-perijodu ta’ infużjoni rrakkomandat huwa ta’ 60 minuta. Jekk l-ewwel infużjoni tkun ittollerata tajjeb, infużjonijiet sussegwenti jistgħu jingħataw fuq perijodu ta’ 30 minuta sa 60 minuta (ara sezzjoni 4.4).

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għal pertuzumab, jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis- sezzjoni 6.1.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Sabiex titjieb it-traċċabilità ta’ prodotti mediċinali bijoloġiċi, l-isem ivvintat u n-numru tal-lott tal- prodott mogħti għandu jiġi miktub (jew iddikjarat) b’mod ċar fil-fajl tal-pazjent.

Disfunzjoni tal-ventriklu tax-xellug (inkluż insuffiċjenza konġestiva tal-qalb)

Tnaqqis fl-LVEF ġie rrappurtat bi prodotti mediċinali li jimblukkaw l-attività ta’ HER2, inkluż Perjeta. Pazjenti li rċevew anthracyclines minn qabel jew radjuterapija fl-erja tas-sider minn qabel jistgħu jkunu f’riskju ogħla ta’ tnaqqis fl-LVEF. Fil-prova pivitali CLEOPATRA f’pazjenti b’kanċer metastatiku tas-sider, Perjeta flimkien ma’ trastuzumab u docetaxel ma kienx assoċjat ma’ inċidenza akbar ta’ disfunzjoni sistolika tal-ventriklu tax-xellug (LVD) jew tnaqqis fl-LVEF meta mqabbel ma’ plaċebo u trastuzumab u docetaxel (ara sezzjoni 4.8).

Fil-perjodu neoadjuvant ta’ NEOSPHERE, l-inċidenza ta’ LVD kienet ogħla fil-gruppi kkurati b’Perjeta milli f’dawk li ma rċevewx Perjeta. Żieda fl-inċidenza ta’ tnaqqis f’LVEF kienet osservata wkoll f’pazjenti kkurati b’Perjeta flimkien ma’ trastuzumab u docetaxel; LVEF irkupra għal ≥50% fil- pazjenti kollha. Is-sejbiet kienu simili fi provi neoadjuvant oħra (ara sezzjoni 5.1).

Perjeta ma ġiex studjat f’pazjenti b’: valur ta’ LVEF ta’ qabel il-kura ta’ < 50%; passat mediku ta’ insuffiċjenza konġestiva tal-qalb (CHF); tnaqqis fl-LVEF ta’ < 50% matul terapija awżiljarja ta’ qabel b’trastuzumab; jew kondizzjonijiet li jistgħu jtellfu l-funzjoni tal-ventriklu tax-xellug bħal pressjoni għolja mhux ikkontrollata, infart mijokardijaku reċenti, arritmija kardijaka serja li teħtieġ kura jew esponiment kumulattiv minn qabel għal anthracycline għal > 360 mg/m2 ta’ doxorubicin jew l- ekwivalenti tiegħu.

Evalwa LVEF qabel il-bidu ta’ Perjeta u waqt il-kura b’Perjeta (kull 3 ċikli f’sitwazzjoni metastatika u kull żewġ ċikli f’sitwazzjoni neoadjuvant) sabiex jiġi żgurat li l-LVEF huwa fil-limitu tan-normal tal-

istituzzjoni. Jekk l-LVEF ikun < 40% jew 40%-45% assoċjat ma’ 10% punti taħt il-valur ta’ qabel il- kura, Perjeta u trastuzumab għandhom jinżammu u għandha tiġi ripetuta valutazzjoni ta’ LVEF f’madwar 3 ġimgħat. Jekk l-LVEF ma jitjiebx, jew ikompli jonqos, twaqqif ta’ Perjeta u trastuzumab għandu jiġi kkunsidrat bis-serjetà, sakemm il-benefiċċji għall-pazjent individwali ma jkunux meqjusa akbar mir-riskji (ara sezzjoni 4.2).

Riskju kardijaku għandu jiġi kkunsidrat b’attenzjoni u bbilanċjat kontra l-ħtieġa medika tal-pazjent individwali qabel l-użu ta’ Perjeta flimkien ma’ anthracycline. Hemm dejta limitata disponibbli dwar

is-sigurtà mill-istudju TRYPHAENA dwar għoti sekwenzjali jew flimkien ta’ Perjeta ma’ epirubicin, bħala parti mill-kors FEC (ara sezzjonijiet 4.8 u 5.1). Dejta ta’ sigurtà kardijaka mill-istudju BERENICE, fejn il-pazjenti kienu ttrattati b’mod sekwenzjali b’epirubicin jew b’doxorubicin segwit minn Perjeta u trastuzumab, kienet konsistenti ma’ dejta preċedenti fl-ambjent neoadjuvant (ara sezzjoni 4.8).

Ibbażat fuq l-azzjonijiet farmakoloġiċi ta’ pertuzumab u anthracyclines wieħed jista’ jistenna żieda fir- riskju ta’ tossiċità kardijaka mill-użu fl-istess waqt ta’ dawn is-sustanzi meta mqabbel ma’ użu sekwenzjali, għalkemm dan ma kienx osservat fl-istudju TRYPHAENA. F’dan l-istudju, individwi li qatt ma rċevew kimoterapija qabel, li ma kinux qed jirċievu kimoterapija addizzjonali wara l-kirurġija biss kienu kkurati b’doża kumulattiva baxxa ta’ epirubicin, jiġifieri sa 300 mg/m2.

Reazzjonijiet għall-infużjoni

Perjeta kien assoċjat ma’ reazzjonijiet għall-infużjoni (ara sezzjoni 4.8). Osservazzjoni mill-qrib tal- pazjent matul u għal 60 minuta wara l-ewwel infużjoni u matul u għal 30-60 minuta wara infużjonijiet sussegwenti ta’ Perjeta hija rrakkomandata. Jekk isseħħ reazzjoni għall-infużjoni sinifikanti, l- infużjoni għandha tingħata aktar bil-mod jew titwaqqaf u għandhom jingħataw terapiji mediċi xierqa. Il-pazjenti għandhom jiġu evalwati u mmonitorjati bir-reqqa sakemm is-sinjali u s-sintomi jgħaddu għal kollox. Għandu jiġi kkunsidrat twaqqif permanenti f’pazjenti b’reazzjonijiet għall-infużjoni severi. Din il-valutazzjoni klinika għandha tkun ibbażata fuq is-severità tar-reazzjoni ta’ qabel u r- rispons għall-kura mogħtija għar-reazzjoni avversa (ara sezzjoni 4.2).

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva/anafilassi

Il-pazjenti għandhom jiġu osservati mill-qrib għal reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva. Sensittività eċċessiva severa, inkluż anafilassi, kienet osservata fi provi kliniċi b’Perjeta (ara sezzjoni 4.8). Mediċini biex tikkura dawn ir-reazzjonijiet, kif ukoll apparat ta’ emerġenza, għandhom ikunu disponibbli għall-użu immedjat. Perjeta għandu jitwaqqaf b’mod permanenti f’każ ta’ reazzjonijiet ta’ sensittività eċċesiva (anafilassi) ta’ NCI-CTCAE Grad 4, bronkospażmu jew sindrome ta’ distress respiratorju akut (ara sezzjoni 4.2). Perjeta huwa kontraindikat f’pazjenti b’sensittività eċċessiva magħrufa għal pertuzumab jew għal xi wieħed mill-eċċipjenti tiegħu (ara sezzjoni 4.3).

Newtropenija bid-deni

Pazjenti kkurati b’Perjeta, trastuzumab u docetaxel huma f’riskju akbar ta’ newtropenija bid-deni meta mqabbla ma’ pazjenti kkurati bil-plaċebo, trastuzumab u docetaxel, speċjalment matul l-ewwel 3 ċikli ta’ kura (ara sezzjoni 4.8). Fil-prova CLEOPATRA f’kanċer metastatiku tas-sider, l-inqas għadd ta’ newtrofili kien simili f’pazjenti kkurati b’Perjeta u f’dawk ikkurati bil-plaċebo. L-inċidenza ogħla ta’ newtropenija bid-deni f’pazjenti kkurati b’Perjeta kienet assoċjata mal-inċidenza ogħla ta’ mukożite u dijarea f’dawn il-pazjenti. Għandha tiġi kkunsidrata kura sintomatika għal mukożite u dijarea. Ma kienu rrappurtati l-ebda avvenimenti ta’ newtropenija bid-deni wara l-waqfien ta’ docetaxel.

Dijarea

Pertuzumab jista’ jikkawża dijarea severa. F’każ ta’ bidu ta’ dijarea severa għandu jinbeda trattament kontra d-dijarea u jekk ma jintlaħaqx titjib fil-kondizzjoni għandha tiġi kkunsidrata interruzzjoni tal- kura b’pertuzumab. Meta d-dijarea tkun ikkontrollata t-trattament b’pertuzumab jista’ jerġa’ jinbeda mill-ġdid.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma kienux osservati interazzjonijiet farmakokinetiċi (PK) bejn pertuzumab u trastuzumab, jew bejn pertuzumab u docetaxel f’sottostudju ta’ 37 pazjent fil-prova randomised, pivitali CLEOPATRA f’kanċer metastatiku tas-sider. Barra dan, fl-analiżi ta’ PK tal-popolazzjoni, ma ntweriet l-ebda evidenza ta’ interazzjoni bejn mediċina u oħra bejn pertuzumab u trastuzumab jew bejn pertuzumab u

docetaxel. Dan in-nuqqas ta’ interazzjoni bejn mediċina u oħra kien ikkonfermat minn dejta farmakokinetika mill-prova NEOSPHERE f’sitwazzjoni neoadjuvant.

Erba’ studji evalwaw l-effetti ta’ pertuzumab fuq il-PK ta’ sustanzi ċitotossiċi, docetaxel, gemcitabine, erlotinib u capecitabine, mogħtija miegħu. Ma kien hemm l-ebda evidenza ta’ interazzjoni PK bejn pertuzumab u kwalunkwe wieħed minn dawn is-sustanzi. Il-PK ta’ pertuzumab f’dawn l-istudji kienet komparabbli ma’ dawk osservati fi studji b’sustanza waħda.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Kontraċezzjoni

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jużaw kontraċezzjoni effettiva waqt li jkunu qed jirċievu Perjeta u għal 6 xhur wara l-aħħar doża ta’ Perjeta.

Tqala

Hemm dejta limitata dwar l-użu ta’ pertuzumab f’nisa tqal.

Studji f’annimali urew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva (ara 5.3).

Perjeta mhux rakkomandat waqt it-tqala u f’nisa li jistgħu joħorġu tqal li mhumiex jużawkontraċettivi.

Treddigħ

Peress li IgG uman jitneħħa fil-ħalib uman u l-potenzjal ta’ assorbiment u ħsara lit-tarbija mhux magħruf, għandha tittieħed deċiżjoni jekk twaqqafx it-treddigħ jew twaqqafx it-trattament, wara li jigi kkunsidrat il-benefiċċju tat-treddigħ għat-tarbija u l-benefiċċju tat-terapija ta’ Perjeta għall-mara (ara sezzjoni 5.2).

Fertilità

Ma sarux studji speċifiċi dwar il-fertilità fuq l-annimali biex jiġi evalwat l-effett ta’ pertuzumab. Hemm disponibbli biss dejta limitata ħafna minn studji dwar tossiċità minn dożi ripetuti dwar ir-riskju ta’ effetti avversi fuq is-sistema riproduttiva maskili. Ma kinux osservati effetti avversi f’xadini cynomolgus femminili sesswalment maturi esposti għal pertuzumab.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Fuq il-bażi ta’ reazzjonijiet avversi rrappurtati, Perjeta mhux mistenni li jinfluwenza l-ħila li ssuq jew tħaddem magni. Pazjenti li jkollhom reazzjonijiet għall-infużjoni għandhom jingħataw parir biex ma jsuqux u jħaddmu magni qabel ma jbattu s-sintomi.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

Is-sigurtà ta’ Perjeta ġiet evalwata f’iktar minn 2,000 pazjent fil-provi randomised CLEOPATRA (n=808), NEOSPHERE (n=417), u TRYPHAENA (n=225) u fi provi ta’ Fażi I u ta’ fażi II li twettqu f’pazjenti b’diversi tumuri malinni u li kienu kkurati primarjament b’Perjeta flimkien ma’ sustanzi antineoplastiċi oħra. Is-sigurtà ta’ Perjeta fl-istudji ta’ Fażi I u II (inkluża l-prova BERENICE) ġeneralment kienet konsistenti ma’ dik osservata fil-provi CLEOPATRA, NEOSPHERE u TRYPHAENA (miġbura f’tabella 1), għalkemm l-inċidenza u r-reazzjonijiet avversi tal-mediċina (ADRs - adverse drug reactions) l-aktar komuni varjaw skont jekk Perjeta ingħatax bħala monoterapija jew flimkien ma’ sustanzi anti-neoplastiċi.

Kanċer Metastatiku tas-Sider

Fil-prova pivitali klinika CLEOPATRA, 408 pazjenti rċevew mill-anqas doża waħda ta’ Perjeta flimkien ma’ trastuzumab u docetaxel. L-aktar ADRs komuni (≥ 50%) osservati b’Perjeta flimkien ma’ trastuzumab u docetaxel kienu dijarea, alopeċja u newtropenija. L-ADRs ta’ NCI-CTCAE v.3 Grad 3-4 l-aktar komuni (> 10%) kienu newtropenija, newtropenija bid-deni u lewkopenija, u l-aktar avvenimenti avversi serji komuni kienu newtropenija bid-deni, newtropenija u dijarea. Imwiet relatati mal-kura seħħew f’1.2% tal-pazjenti fil-grupp ikkurat b’Perjeta u f’1.5% tal-pazjenti fil-grupp ikkurat bi plaċebo u fil-biċċa l-kbira dawn kienu minħabba newtropenija bid-deni u/jew infezzjoni.

Fil-prova pivitali CLEOPATRA, ADRs kienu rrappurtati b’mod inqas frekwenti wara t-twaqqif tal- kura b’docetaxel. Wara t-twaqqif ta’ docetaxel, ADRs fil-grupp ikkurat b’Perjeta u trastuzumab seħħew f’< 10% tal-pazjenti bl-eċċezzjoni ta’ dijarea (28.1%), infezzjoni fl-apparat respiratorju ta’ fuq (18.3%), raxx (18.3%), uġigħ ta’ ras (17.0%), għeja (13.4%), nażofarinġite (17.0%), astenja (13.4%), ħakk (13.7%), artralġja (11.4%), dardir (12.7%), uġigħ fl-estremitajiet (13.4%), uġigħ ta’ dahar (12.1%) u sogħla (12.1%).

Kura Neoadjuvant ta’ Kanċer tas-Sider

Fil-prova neoadjuvant NEOSPHERE, l-aktar ADRs komuni (≥50%) osservati b’Perjeta flimkien ma’ trastuzumab u docetaxel kienu alopeċja u newtropenija. L-ADR ta’ NCI-CTCAE v.3 Grad 3-4 l-aktar komuni (≥10%) kien newtropenija.

Fil-prova neoadjuvant TRYPHAENA, meta Perjeta ingħata flimkien ma’ trastuzumab u FEC (5- fluorouracil, epirubicin, cyclophosphamide) għal 3 ċikli segwit minn 3 ċikli ta’ Perjeta, trastuzumab u docetaxel, l-aktar ADRs komuni (≥50%) kienu newtropenija, dijarea u dardir. L-ADRs ta’ NCI- CTCAE v.3 Grad 3-4 l-aktar komuni (≥10%) kienu newtropenija, newtropenija bid-deni u lewkopenija. Meta Perjeta ingħata flimkien ma’ trastuzumab u docetaxel għal 3 ċikli wara 3 ċikli ta’ FEC (5- fluorouracil, epirubicin, cyclophosphamide), l-aktar ADRs komuni (≥50%) kienu dijarea, dardir u alopeċja. L-ADRs ta’ NCI-CTCAE v.3 Grad 3-4 l-aktar komuni (≥10%) kienu newtropenija u lewkopenija. Bl-istess mod, meta Perjeta ingħata flimkien ma’ TCH (docetaxel, carboplatin u trastuzumab) għal 6 ċikli, l-aktar ADRs komuni (≥50%) kienu dijarea u alopeċja. L-ADRs ta’ NCI- CTCAE v.3 Grad 3-4 l-aktar komuni (≥10%) kienu newtropenija, newtropenija bid-deni, anemija, lewkopenija u dijarea. Is-sigurtà ta’ Perjeta mogħti għal aktar minn 6 ċikli f’ambjent neoadjuvant ma ġietx stabbilita.

Fil-prova BERENICE, meta Perjeta ngħata flimkien ma’ trastuzumab u paclitaxel għal erba’ ċikli wara erba’ ċikli ta’ doxorubicin u cyclophosphamide darbtejn fil-ġimgħa (dose dense AC), l-aktar ADRs komuni (≥50%) kienu dardir, dijarea, għeja u alopeċja. L-ADR ta’ NCI-CTCAE (v.4) ta’ Grad 3-4 l- aktar komuni (≥10%) kienet newtropenija. Meta Perjeta ngħata flimkien ma’ trastuzumab u docetaxel għal erba’ ċikli wara erba’ ċikli ta’ FEC l-aktar ADRs komuni (≥50%) kienu dardir, dijarea u alopeċja. L-ADRs ta’ NCI-CTCAE (v.4) ta’ Grad 3-4 l-aktar komuni (≥10%) kienu newtropenija bid-deni u dijarea. Il-profil tas-sigurtà globali osservat f’BERENICE huwa konsistenti ma’ dak osservat fid-dejta preċedenti f’ambjent neoadjuvant għal NEOSPHERE u TRYPHAENA.

Lista ta’ reazzjonijiet avversi f’tabella

Tabella 1 tiġbor fil-qosor l-ADRs mill-prova pivitali CLEOPATRA, fejn Perjeta ingħata flimkien ma’ docetaxel u trastuzumab lill-pazjenti b’kanċer metastatiku tas-sider, u mill-provi neoadjuvant NEOSPHERE u TRYPHAENA, fejn Perjeta ingħata flimkien ma’ trastuzumab u kimoterapija lill- pazjenti b’kanċer bikri tas-sider. Peress li Perjeta jintuża flimkien ma’ trastuzumab u kimoterapija, huwa diffiċli biex wieħed ikun ċert dwar ir-relazzjoni kawżali ta’ avveniment avvers għall-prodott mediċinali partikolari.

L-ADRs huma elenkati taħt skont is-sistema tal-klassifika tal-organi MedDRA (SOC) u l-kategoriji ta’ frekwenza:

Komuni ħafna (≥ 1/10) Komuni (≥ 1/100 sa < 1/10)

Mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100) Rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000)

Rari ħafna (< 1/10,000)

Mhux magħrufa (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli)

F’kull sezzjoni ta’ frekwenza u SOC, ir-reazzjonijiet avversi huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom, bl- aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Tabella 1 Sommarju ta’ ADRs f’pazjenti kkurati b’Perjeta f’sitwazzjoni metastatika u neoadjuvant^

Sistema tal-klassifika tal-

Komuni Ħafna

Komuni

Mhux Komuni

organi

 

 

 

Infezzjonijiet u

Infezzjoni tal-apparat

Infezzjoni fid-

 

infestazzjonijiet

respiratorju ta’ fuq

dwiefer

 

 

Nażofarinġite

 

 

Disturbi tad-demm u tas-

Newtropenija bid-deni*

 

 

sistema limfatika

Newtropenija

 

 

 

Lewkopenija

 

 

 

Anemija

 

 

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema

Reazzjoni ta’ sensittività

 

 

immuni

eċċessiva/

 

 

 

anafilattika°

 

 

 

Reazzjoni għall-infużjoni/

 

 

 

sindrome ta’ rilaxx ta’

 

 

 

cytokine°°

 

 

Disturbi fil-metaboliżmu u

Tnaqqis fl-aptit

 

 

n-nutrizzjoni

 

 

 

Disturbi psikjatriċi

Insomnija

 

 

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema

Newropatija periferali

Newropatija

 

nervuża

Uġigħ ta’ ras

periferali tas-sensi

 

 

Disġewsja

Sturdament

 

 

 

 

 

Disturbi fl-għajnejn

 

Żieda fid-dmugħ

 

Disturbi fil-qalb

 

Disfunzjoni tal-

 

 

 

ventriklu tax-

 

 

 

xellug

 

 

 

(inkluż

 

 

 

insuffiċjenza tal-

 

 

 

qalb konġestiva)**

 

Disturbi respiratorji,

 

Effużjoni fil-plewra

Marda tal-

toraċiċi u medjastinali

Sogħla

Qtugħ ta’ nifs

interstizju tal-

 

 

 

pulmun

Sistema tal-klassifika tal-

Komuni Ħafna

Komuni

Mhux Komuni

organi

 

 

 

Disturbi gastro-intestinali

Dijarea

 

 

 

Rimettar

 

 

 

Stomatite

 

 

 

Tqalligħ

 

 

 

Stitikezza

 

 

 

Dispepsja

 

 

Disturbi fil-ġilda u fit-

Alopeċja

Ħakk

 

tessuti ta’ taħt il-ġilda

Raxx

Ġilda xotta

 

 

Disturb fid-dwiefer

 

 

 

 

 

 

Disturbi muskolu-skeletriċi

Mijalġja

 

 

u tat-tessuti konnettivi

Artralġja

 

 

Disturbi ġenerali u

Mukożite/infjammazzjoni tal-

Sirdat

 

kondizzjonijiet ta’ mnejn

mukuża

 

 

jingħata

Uġigħ

 

 

 

Edima

 

 

 

Deni

 

 

 

Għeja

 

 

 

Astenja

 

 

^ Tabella 1 turi dejta miġbura mill-perjodu kollu tal-kura f’CLEOPATRA (data meta waqfet tinġabar id-dejta 11 ta’ Frar 2014; numru medjan ta’ ċikli ta’ Perjeta kien ta’ 24); u mill-perjodu ta’ kura neoadjuvant f’NEOSPHERE (numru medjan ta’ ċikli ta’ Perjeta kien ta’ 4, tul il-gruppi ta’ kura kollha) u TRYPHAENA (numru medjan ta’ ċikli ta’ Perjeta kien ta’ 3 - 6 tul il-gruppi ta’ kura)

*Inkluż reazzjonijiet avversi b’riżultat fatali

**Għall-perjodu kollu tal-kura tul it-3 studji.

† Minbarra newtropenija bid-deni, newtropenija, lewkopenija, żieda fid-dmugħ, marda tal-interstizju tal-pulmun, paronikja, u alopeċja, l-avvenimenti kollha f’din it-tabella kienu rrappurtati wkoll f’mill-inqas 1% tal-pazjenti li pparteċipaw fi provi dwar Perjeta bħala monoterapija, għalkemm mhux neċessarjament meqjusa relatati b’mod kawżali ma’ Perjeta mill-investigatur. Avvenimenti komuni ħafna (irrapportati f’≥ 10% tal-pazjenti kkurati b’Perjeta bħala monoterapija) huma mmarkati b’† fit-Tabella.

°Reazzjoni ta’ sensittività eċċessiva/anafilattika hija bbażata fuq grupp ta’ termini.

°°Reazzjoni għall-infużjoni/sindrome ta’ rilaxx ta’ cytokine tinkludi firxa ta’ termini differenti fi ħdan perjodu ta’ żmien, ara “Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula” taħt.

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Disfunzjoni tal-ventriklu tax-xellug

Fil-prova pivitali CLEOPATRA f’kanċer metastatiku tas-sider, l-inċidenza ta’ LVD waqt il-kura tal- istudju kienet ogħla fil-grupp ikkurat bil-plaċebo milli fil-grupp ikkurat b’Perjeta (8.6% u 6.6%, rispettivament). L-inċidenza ta’ LVD sintomatika kienet ukoll aktar baxxa fil-grupp ikkurat b’Perjeta (1.8% fil-grupp ikkurat bi plaċebo vs. 1.5% fil-grupp ikkurat b’Perjeta) (ara sezzjoni 4.4).

Fil-prova neoadjuvant NEOSPHERE, fejn il-pazjenti rċevew 4 ċikli ta’ Perjeta bħala kura neoadjuvant, l-inċidenza ta’ LVD (matul il-perjodu kollu tal-kura) kienet ogħla fil-grupp ikkurat b’Perjeta, trastuzumab u docetaxel (7.5%) meta mqabbel mal-grupp ikkurat bi trastuzumab u docetaxel (1.9%). Kien hemm każ wieħed ta’ LVD sintomatika fil-grupp ikkurat b’Perjeta u trastuzumab.

Fil-prova neoadjuvant TRYPHAENA, l-inċidenza ta’ LVD (matul il-perijodu kollu tal-kura) kienet ta’ 8.3% fil-grupp ikkurat b’Perjeta flimkien ma’ trastuzumab u FEC (segwit minn Perjeta flimkien ma’ trastuzumab u docetaxel); 9.3% fil-grupp ikkurat b’Perjeta flimkien ma’ trastuzumab u docetaxel wara FEC;. u 6.6% fil-grupp ikkurat b’Perjeta flimkien ma’ TCH. L-inċidenza ta’ LVD sintomatika (insuffiċjenza konġestiva tal-qalb) kienet ta’ 1.3% fil-grupp ikkurat b’Perjeta flimkien ma’ trastuzumab u docetaxel wara FEC (dan jeskludi pazjenta li kellha LVD sintomatika waqt kura b’FEC qabel ma rċiviet Perjeta flimkien ma’ trastuzumab u docetaxel) u wkoll 1.3% fil-grupp ikkurat b’Perjeta flimkien ma’ TCH. L-ebda pazjent fil-grupp ikkurat b’Perjeta flimkien ma’ trastuzumab u FEC segwit minn Perjeta flimkien ma’ trastuzumab u docetaxel ma kellu LVD sintomatika.

Fil-perjodu neoadjuvant tal-prova BERENICE, l-inċidenza ta’ LVD sintomatika ta’ NYHA Klassi III/IV (insuffiċjenza konġestiva tal-qalb skont NCI-CTCAE v.4) kienet ta’ 1.5% fil-grupp ittrattat b’dose dense doxorubin u cyclophosphamide (AC) segwit minn Perjeta flimkien ma’ trastuzumab u paclitaxel u l-ebda pazjent (0%) ma kellu LVD sintomatika fil-grupp ittrattat b’FEC

segwit minn Perjeta flimkien ma’ trastuzumab u docetaxel. L-inċidenza ta’ LVD mhux sintomatika (tnaqqis fl-ejection fraction skont NCI-CTCAE v.4) kienet ta’ 7% fil-grupp ittrattat b’dose dense AC segwit minn Perjeta flimkien ma’ trastuzumab u paclitaxel u ta’ 3.5% fil-grupp ittrattat b’FEC segwit minn Perjeta flimkien ma’ trastuzumab u docetaxel.

Reazzjonijiet għall-infużjoni

Reazzjoni għall-infużjoni kienet definita fil-prova pivitali CLEOPATRA f’kanċer metastatiku tas- sider bħala kwalunkwe avveniment irrappurtat bħala sensittività eċċessiva, reazzjoni anafilattika, reazzjoni akuta għall-infużjoni jew sindrome ta’ rilaxx ta’ cytokine li jseħħ waqt l-infużjoni jew fil- jum tal-infużjoni. Fil-prova pivitali CLEOPATRA, id-doża inizjali ta’ Perjeta ingħatat ġurnata qabel trastuzumab u docetaxel biex tippermetti l-eżami ta’ reazzjonijiet assoċjati ma Perjeta. Fl-ewwel jum meta ngħata biss Perjeta, il-frekwenza globali ta’ reazzjonijiet għall-infużjoni kienet ta’ 9.8% fil-grupp ikkurat bil-plaċebo u ta’ 13.2% fil-grupp ikkurat b’Perjeta, bil-maġġoranza tar-reazzjonijiet għall- infużjoni jkunu ħfief jew moderati. Ir-reazzjonijiet għall-infużjoni l-aktar komuni (≥ 1.0%) fil-grupp ikkurat b’Perjeta kienu deni, sirdat, għeja, uġigħ ta’ ras, astenja, sensittività eċċessiva u rimettar.

Matul it-tieni ċiklu meta l-prodotti mediċinali kollha ngħataw fl-istess jum, l-aktar reazzjonijiet għall- infużjoni komuni fil-grupp ikkurat b’Perjeta (≥ 1.0%) kienu għeja, disġewżja, sensittività eċċessiva għall-mediċina, mijalġja u rimettar (ara sezzjoni 4.4).

Fil-provi NEOSPHERE u TRYPHAENA f’sitwazzjoni neoadjuvant, Perjeta ingħata fl-istess ġurnata bħall-mediċini ta’ kura tal-istudju l-oħra fiċ-ċikli kollha. Reazzjonijiet għall-infużjoni kienu konsistenti ma’ dawk osservati f’CLEOPATRA fiċ-ċikli meta Perjeta ingħata fl-istess jum bħal trastuzumab u docetaxel, bil-maġġoranza tar-reazzjonijiet ikunu ħfief jew moderati.

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva/anafilassi

Fil-prova pivitali CLEOPATRA f’kanċer metastatiku tas-sider, il-frekwenza globali ta’ avvenimenti ta’ sensittività eċċessiva/anafilassi rrappurtata mill-investigatur waqt il-perijodu kollu tal-kura kienet ta’ 9.3% fil-grupp ikkurat bil-plaċebo u ta’ 11.3% fil-grupp ikkurat b’Perjeta, li minnhom 2.5% u 2.0% kienu ta’ NCI-CTCAE Grad 3-4, rispettivament. B’mod ġenerali, 2 pazjenti fil-grupp ikkurat bil- plaċebo u 4 pazjenti fil-grupp ikkurat b’Perjeta kellhom avvenimenti deskritti bħala anafilassi mill- investigatur (ara sezzjoni 4.4).

B’mod ġenerali, il-maġġoranza tar-reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva kienu ħfief jew moderati fis- severità u għaddew meta kkurati. Ibbażat fuq modifiki magħmula lill-kura taħt studju, il-biċċa l-kbira tar-reazzjonijiet kienu stmati bħala sekondarji għall-infużjonijiet ta’ docetaxel.

Fil-provi NEOSPHERE u TRYPHAENA f’sitwazzjoni neoadjuvant, avvenimenti ta’ sensittività eċċessiva/anafilassi kienu konsistenti ma’ dawk osservati f’CLEOPATRA. F’NEOSPHERE, żewġ pazjenti fil-grupp ikkurat b’Perjeta u docetaxel kellhom anafilassi. F’TRYPHAENA, il-frekwenza globali ta’ sensittività eċċessiva/anafilassi kienet ogħla fil-grupp ikkurat b’Perjeta u TCH (13.2%), li fosthom 2.6% kienu NCI-CTCAE v.3 Grad 3-4.

Newtropenija bid-deni

Fil-prova pivitali CLEOPATRA, il-maġġoranza tal-pazjenti fiż-żewġ gruppi ta’ kura kellhom mill- inqas avveniment lewkopeniku wieħed (63.0% tal-pazjenti fil-grupp ikkurat b’Perjeta u 58.3% tal- pazjenti fil-grupp ikkurat bil-plaċebo), li l-maġġoranza tagħhom kienu avvenimenti newtropeniċi.

Newtropenija bid-deni seħħet fi 13.7% tal-pazjenti kkurati b’Perjeta u f’7.6% tal-pazjenti ikkurati bil- plaċebo. Fiż-żewġ gruppi ta’ kura, il-proporzjon ta’ pazjenti li kellhom newtropenija bid-deni kien l- ogħla fl-ewwel ċiklu ta’ terapija u wara dan naqas b’mod stabbli. Żieda fl-inċidenza ta’ newtropenija bid-deni kienet osservata fost pazjenti Asjatiċi fiż-żewġ gruppi ta’ kura meta mqabbel ma’ pazjenti ta’ razez oħra u minn reġjuni ġeografiċi oħra. Fost il-pazjenti Asjatiċi, l-inċidenza ta’ newtropenija bid-

deni kienet ogħla fil-grupp ikkurat b’Perjeta (25.8%) meta mqabbel mal-grupp ikkurat bil- plaċebo(11.3%).

Fil-prova NEOSPHERE, 8.4% tal-pazjenti kkurati b’Perjeta, trastuzumab u docetaxel neoadjuvant kellhom newtropenija bid-deni meta mqabbel ma’ 7.5% tal-pazjenti kkurati b’trastuzumab u docetaxel. Fil-prova TRYPHAENA, newtropenija bid-deni seħħet fi 17.1% tal-pazjenti kkurati b’Perjeta + TCH neoadjuvant, u f’9.3% tal-pazjenti kkurati b’Perjeta, trastuzumab u docetaxel neoadjuvant wara FEC. Fi TRYPHAENA, l-inċidenza ta’ newtropenija bid-deni kienet ogħla f’pazjenti li rċevew sitt ċikli ta’ Perjeta meta mqabbel ma’ pazjenti li rċevew tliet ċikli ta’ Perjeta, indipendenti mill-kimoterapija mogħtija. Bħal fil-prova CLEOPATRA, kienet osservata inċidenza ogħla ta’ newtropenija u newtropenija bid-deni fost pazjenti Asjatiċi meta mqabbel ma’ pazjenti oħra fiż-żewġ provi neoadjuvant. F’NEOSPHERE, 8.3% tal-pazjenti Asjatiċi kkurati b’Perjeta, trastuzumab u docetaxel neoadjuvant kellhom newtropenija bid-deni meta mqabbel ma’ 4.0% tal-pazjenti Asjatiċi kkurati b’trastuzumab u docetaxel neoadjuvant.

Dijarea

Fil-prova pivitali CLEOPATRA f’kanċer metastatiku tas-sider, dijarea seħħet f’68.4% tal-pazjenti kkurati b’Perjeta u f’48.7% tal-pazjenti kkurati bil-plaċebo. Il-biċċa l-kbira tal-avvenimenti kienu ta’ severità ħafifa sa moderata u seħħew fl-ewwel ftit ċikli ta’ kura. L-inċidenza ta’ dijarea ta’ NCI- CTCAE Grad 3-4 kienet ta’ 9.3% fil-pazjenti kkurati b’Perjeta kontra 5.1% fil-pazjenti kkurati bil- plaċebo. It-tul medjan tal-itwal episodju kien ta’ 18-il ġurnata fil-pazjenti kkurati b’Perjeta u ta’ 8 ijiem fil-pazjenti kkurati bil-plaċebo. Avvenimenti ta’ dijarea irrispondew tajjeb għall-immaniġġar proattiv b’sustanzi kontra d-dijarea.

Fil-prova NEOSPHERE, dijarea seħħet f’45.8% tal-pazjenti kkurati b’Perjeta, trastuzumab u docetaxel neoadjuvant meta mqabbel ma’ 33.6% tal-pazjenti kkurati b’trastuzumab u docetaxel. Fil-prova TRYPHAENA, dijarea seħħet f’72.3% tal-pazjenti kkurati b’Perjeta+TCH neoadjuvant u f’61.4% tal- pazjenti kkurati b’Perjeta, trastuzumab u docetaxel neoadjuvant wara FEC. Fiż-żewġ studji l-biċċa l- kbira tal-avvenimenti kienu ta’ severità ħafifa sa moderata.

Raxx

Fil-prova pivitali CLEOPATRA f’kanċer metastatiku tas-sider, raxx seħħ f’51.7% tal-pazjenti kkurati b’Perjeta, meta mqabbel ma’ 38.9% ta’ pazjenti kkurati bil-plaċebo. Il-biċċa l-kbira tal-avvenimenti kienu ta’ severità ta’ Grad 1 jew 2, seħħew fl-ewwel żewġ ċikli, u rrispondew għal terapiji standard, bħal kura topika jew orali għall-akne.

Fil-prova NEOSPHERE, raxx seħħ f’40.2% tal-pazjenti kkurati b’Perjeta, trastuzumab u docetaxel neoadjuvant meta mqabbel ma’ 29.0% tal-pazjenti kkurati b’trastuzumab u docetaxel. Fil-prova TRYPHAENA, raxx seħħ f’36.8% tal-pazjenti kkurati b’Perjeta + TCH neoadjuvant u f’20.0% tal- pazjenti kkurati b’Perjeta, trastuzumab u docetaxel neoadjuvant wara FEC. L-inċidenza ta’ raxx kienet ogħla f’pazjenti li rċevew sitt ċikli ta’ Perjeta meta mqabbel ma’ pazjenti li rċevew tliet ċikli ta’ Perjeta, indipendenti mill-kimoterapija mogħtija.

Anormalitajiet tal-laboratorju

Fil-prova pivitali CLEOPATRA f’kanċer metastatiku tas-sider, l-inċidenza ta’ newtropenija ta’ NCI- CTCAE v.3 Grad 3-4 kienet ibbilanċjata fiż-żewġ gruppi ta’ kura (86.3% tal-pazjenti kkurati b’Perjeta u 86.6% tal-pazjenti kkurati bil-plaċebo, inkluż 60.7% u 64.8% newtropenija ta’ Grad 4, rispettivament).

Fil-prova NEOSPHERE, l-inċidenza ta’ newtropenija ta’ NCI-CTCAE v.3 Grad 3-4 kienet ta’ 74.5% fil-pazjenti kkurati b’Perjeta, trastuzumab u docetaxel neoadjuvant meta mqabbel ma’ 84.5% f’pazjenti kkurati b’trastuzumab u docetaxel, inkluż 50.9% u 60.2% newtropenija ta’ Grad 4, rispettivament. Fil-prova TRYPHAENA, l-inċidenza ta’ newtropenija ta’ NCI-CTCAE v.3 Grad 3-4 kienet ta’ 85.3% f’pazjenti kkurati b’Perjeta + TCH neoadjuvant u 77.0% f’pazjenti kkurati b’Perjeta, trastuzumab u docetaxel neoadjuvant wara FEC, inkluż 66.7% u 59.5% newtropenija ta’ Grad 4, rispettivament.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Id-doża massima ttollerata ta’ Perjeta ma ġietx determinata. Fi provi kliniċi, dożi waħdanin ogħla minn 25 mg/kg (1727 mg) ma ġewx ittestjati.

F’każ ta’ doża eċċessiva, il-pazjenti għandhom jiġu ssorveljati mill-viċin għal sinjali jew sintomi ta’ reazzjonijiet avversi u għandha tinbeda kura sintomatika xierqa.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Sustanzi antineoplastiċi, antikorpi monoklonali Kodiċi ATC: L01XC13

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Perjeta huwa antikorp monoklonali rikombinanti umanizzat li jimmira speċifikament d-dominju ta’ dimerizzazzjoni ekstraċellulari (sottodominju II) tal-proteina tar-riċettur 2 tal-fattur ta’ tkabbir epidermali uman (HER2), u b’hekk, jimblokka l-etero dimerizzazzjoni dipendenti mil-ligand ta’ HER2 ma’ membri oħra tal-familja HER, inkluż EGFR, HER3 u HER4. B’riżultat ta’ dan, Perjeta jinibixxi is-sinjalar intraċellulari mibdija mil-ligand permezz ta’ żewġ rotot ta’ sinjalar ewlenin, kinase tal- proteina attivat minn mitoġen (MAP) u phosphoinositide 3-kinase (PI3K). Inibizzjoni ta’ dawn ir-rotot ta’ sinjalar jista’ jirriżulta fi twaqqif tat-tkabbir taċ-ċelluli u apoptożi, rispettivament. Barra minn hekk, Perjeta jikkawża ċitototossiċità medjata miċ-ċellula dipendenti mill-antikorp (ADCC).

Filwaqt li waħdu Perjeta jinibixxi l-proliferazzjoni ta’ ċelluli umani tat-tumur, il-kombinazzjoni ta’ Perjeta u trastuzumab żiedet b’mod sinifikanti l-attività kontra t-tumur f’mudelli ta’ xenograft b’espressjoni żejda ta’ HER2.

Effikaċja klinika u sigurtà

L-effikaċja ta’ Perjeta f’kanċer tas-sider pożittiv għal HER2 hija sostnuta minn prova komparattiva randomised ta’ fażi III dwar kanċer metastatiku tas-sider u żewġ studji ta’ fażi II (prova bi grupp wieħed f’kanċer metastatiku tas-sider u prova komparattiva randomised waħda f’ambjent neoadjuvant).

Kanċer metastatiku tas-sider

Perjeta flimkien ma’ trastuzumab u docetaxel

CLEOPATRA (WO20698) hija prova klinika ta’ fażi III b’aktar minn ċentru wieħed, randomised, double-blind u kkontrollata bil-plaċebo li twettqet fuq 808 pazjent b’kanċer tas-sider li ma jistax jitneħħa, pożittiv għal HER2, metastatiku jew rikorrenti lokalment. Pazjenti b’fatturi ta’ riskju kardijaċi ta’ importanza klinika ma kienux inklużi (ara sezzjoni 4.4). Minħabba li pazjenti b’metastasi fil-moħħ tħallew barra m’hemmx dejta disponibbli dwar l-attività ta’ Perjeta fuq metastasi fil-moħħ. Hemm dejta limitata ħafna disponibbli dwar pazjenti b’marda rikorrenti lokalment li ma tistax titneħħa. Il-pazjenti kienu randomised 1:1 biex jirċievu plaċebo + trastuzumab + docetaxel jew Perjeta + trastuzumab + docetaxel.

Perjeta u trastuzumab ingħataw bħala dożi standard fuq skeda ta’ kull 3 ġimgħat. Il-pazjenti kienu kkurati b’Perjeta u trastuzumab sal-progressjoni tal-marda, irtirar tal-kunsens jew tossiċità li ma tistax tiġi mmaniġġata. Docetaxel ingħata bħala doża tal-bidu ta’ infużjoni fil-vini ta’ 75 mg/m2 kull tliet ġimgħat għal mill-inqas 6 ċikli. Id-doża ta’ docetaxel setgħet tiġi miżjuda għal 100 mg/m2 skont id- diskrezzjoni tal-investigatur jekk id-doża tal-bidu kienet ittollerata tajjeb.

Il-punt finali primarju tal-istudju kien sopravivenza mingħajr progressjoni (PFS) kif evalwata minn faċilità ta’ stima indipendenti (IRF) u definita bħala ż-żmien mid-data ta’ meta kienu randomised sad- data ta’ progressjoni tal-marda jew mewt (minn kwalunkwe kawża) jekk il-mewt seħħet fi żmien 18-il ġimgħa mill-aħħar valutazzjoni tat-tumur. Punti finali sekondarji tal-effikaċja kienu sopravivenza globali (OS - overall survival), PFS (stmata mill-investigatur), rata ta’ rispons oġġettiv (ORR - objective response rate), tul tar-rispons, u l-ħin sal-progressjoni tas-sintomi skont il-kwestjonarju FACT B dwar il-Kwalità tal-Ħajja.

Madwar nofs il-pazjenti f’kull grupp ta’ kura kellhom marda pożittiva għar-riċettur tal-ormon (definita bħala pożittiva għar-riċettur tal-estroġenu (ER - estrogen receptor) u/jew pożittiva għar-riċettur tal- proġesteron (PgR- progesterone receptor)) u madwar nofs il-pazjenti f’kull grupp ta’ kura kienu rċevew terapija awżiljarja jew neoadjuvant minn qabel. Il-biċċa l-kbira ta’ dawn il-pazjenti kienu rċevew terabija ta’ anthracycline minn qabel u 11% tal-pazjenti kollha kienu rċevew trastuzumab qabel. Total ta’ 43% tal-pazjenti fiż-żewġ gruppi ta’ kura kienu rċevew radjuterapija. LVEF medjan tal-pazjenti fil-linja bażi kienet ta’ 65.0% (firxa 50% - 88%) fiż-żewġ gruppi.

Ir-riżultati tal-effikaċja mill-istudju CLEOPATRA huma miġbura fil-qosor f’Tabella 2. Titjib statistikament sinifikanti f’PFS evalwata minn IRF intwera fil-grupp ikkurat b’Perjeta. Ir-riżultati ta’ PFS evalwata mill-investigatur kienu simili għal dawk osservati għal PFS evalwata minn IRF.

Tabella 2 Sommarju tal-effikaċja mill-istudju CLEOPATRA

Parametru

Plaċebo

Perjeta

HR

Valur p

 

 

+

+

(95% CI)

 

 

trastuzumab

trastuzumab

 

 

 

+ docetaxel

+ docetaxel

 

 

 

n = 406

n = 402

 

 

Sopravivenza Mingħajr

 

 

 

 

 

Progressjoni

 

 

 

 

 

(valutazzjoni indipendenti) –

 

 

 

 

 

punt finali primarju*

 

 

 

 

 

numru ta’ pazjenti b’avveniment

242 (59%)

191 (47.5%)

0.62

<0.0001

Xhur medjana

 

12.4

18.5

[0.51;0.75]

 

 

 

 

 

 

 

Sopravivenza globali - punt

 

 

 

 

 

finali sekondarju**

 

 

 

 

 

numru ta’ pazjenti b’avveniment

(54.4%)

168 (41.8%)

0.68

 

Xhur medjana

 

40.8

56.5

[0.56;0.84]

0.0002

 

 

 

 

 

 

Rata ta’ Rispons Oġġettiv

 

 

 

 

 

(ORR)^ - punt finali

 

 

 

 

 

sekondarju

 

Differenza

0.0011

numru ta’ pazjenti b’marda li

(69.3%)

275 (80.2%)

f’ORR:

 

tista’ titkejjel

[64.1;74.2]

[75.6;84.3]

10.8%

 

Pazjenti li rrispondew***

(4.2%)

19 (5.5%)

[4.2,17.5]

 

95% CI għal ORR

(65.2%)

256 (74.6%)

 

 

Rispons komplut (CR)

70 (20.8%)

50 (14.6%)

 

 

Rispons parzjali (PR)

(8.3%)

13 (3.8%)

 

 

Marda Stabbli (SD)

 

 

 

 

 

Marda progressiva (PD)

 

 

 

 

 

Tul tar-Rispons ^

 

 

 

 

 

n=

 

 

 

Ġimgħat medjana

 

54.1

87.6

 

 

95% CI għal Medjan

[46;64]

[71;106]

 

 

* Analiżi primarja tas-sopravivenza mingħajr progressjoni, data meta waqfet l-analiżi 13 ta’ Mejju 2011. ** Analiżi finali tas-sopravivenza globali, data meta waqfet l-analiżi 11 ta’ Frar 2014.

*** Pazjenti bl-aħjar rispons globali ta’ CR jew PR ikkonfermat minn RECIST.

† Evalwat f’pazjenti skont l-Aħjar Rispons Globali ta’ CR jew PR

^ Rata ta’ rispons oġġettiv u tul ta’ rispons huma bbażati fuq valutazzjonijiet tat-tumur evalwati minn IRF

Riżultati konsistenti kienu osservati fost is-sottogruppi ta’ pazjenti speċifikati minn qabel kollha inkluż is-sottogruppi bbażati fuq fatturi ta’ stratifikazzjoni ta’ reġjun ġeografiku u terapija awżiljarja/ neoadjuvant minn qabel jew kanċer metastatiku tas-sider de novo (ara Figura 1). Analiżi esploratorja post hoc uriet li għall-pazjenti li kienu rċevew trastuzumab qabel (n = 88), il-proporzjon ta’ periklu għal PFS evalwat minn IRF kien ta’ 0.62 (95% CI 0.35, 1.07), meta mqabbel ma’ 0.60 (95% CI 0.43, 0.83) għall-pazjenti li kienu rċevew terapija minn qabel li ma kinetx tinkludi trastuzumab (n = 288).

Figura 1 PFS evalwata minn IRF skont is-sotto grupp tal-pazjent

L-analiżi finali ta’ OS twettqet meta 389 pazjent kienu mietu (221 fil-grupp ikkurat bil-plaċebo u 168 fil-grupp ikkurat b’Perjeta). Il-benefiċċju statistikament sinifikanti f’OS favur il-grupp ikkurat b’Perjeta, osservat qabel f’analiżi interim ta’ OS (imwettqa sena wara l-analiżi primarja), inżamm (HR 0.68, p = 0.0002 test log-rank). Il-ħin medjan sal-mewt kien ta’ 40.8 xhur fil-grupp ikkurat bil-plaċebo u 56.5 xhur fil-grupp ikkurat b’Perjeta (ara Tabella 2, Figura 2).

Figura 2

Kurva Kaplan-Meier għas-Sopravivenza Globali

HR= proporzjon ta’ periklu; CI= intervall ta’ kunfidenza; Pla= plaċebo; Ptz= pertuzumab (Perjeta); T= trastuzumab (Herceptin); D= docetaxel.

Ma nstabu l-ebda differenzi statistikament sinifikanti bejn iż-żewġ gruppi ta’ kura fil-Kwalità tal-Ħajja Relatata mas-Saħħa kif evalwat mill-punteġġi FACT-B TOI-PFB.

Informazzjoni addizzjonali ta’ appoġġ mill-prova klinika

BO17929 – prova bi grupp wieħed dwar kanċer metastatiku tas-sider

BO17929 kien studju ta’ fażi II, mhux randomised f’pazjenti b’kanċer metastatiku tas-sider li t-tumuri tagħhom kienu avanzaw waqt kura b’trastuzumab.

Kura b’Perjeta u trastuzumab wasslet għal rata ta’ rispons ta’ 24.2%, b’25.8% oħra tal-pazjenti kellhom stabbilizzazzjoni tal-marda li damet mill-inqas 6 xhur, li jindika li Perjeta huwa attiv wara progressjoni fuq trastuzumab.

Kura Neoadjuvant ta’ Kanċer tas-Sider

Fl-ambjent neoadjuvant, kanċers tas-sider avanzati lokalment u infjammatorji huma kkunsidrati bħala ta’ riskju għoli irrispettivament mill-istat tar-riċettur tal-ormoni. F’kanċer tas-sider ta’ stadju bikri, fl- istima tar-riskju għandhom jiġu kkunsidrati d-daqs tat-tumur, il-grad, l-istat tar-riċettur tal-ormoni u metastasi fil-glandoli tal-limfa.

L-indikazzjoni fil-kura neoadjuvant ta’ kanċer tas-sider hija bbażata fuq dimostrazzjoni ta’ titjib fir- rata ta’ rispons patoloġiku komplut, u xejriet lejn titjib fis-sopravivenza ħielsa mill-marda li madanakollu ma jistabbilixxux jew ikejlu b’mod preċiż benefiċċju rigward riżultati fit-tul, bħal sopravivenza globali jew sopravivenza ħielsa mill-marda.

NEOSPHERE (WO20697)

NEOSPHERE huwa prova ta’ fażi II, b’aktar minn ċentru wieħed, multinazzjonali, randomized u kkontrollata b’Perjeta li twettaq fuq 417-il pazjenta femminili adulta b’kanċer tas-sider pożittiv għal HER2, li kien għadu kif ġie ddijanjostikat, bikri, infjammatorju jew lokalment avanzat (T2-4d; tumur primarju b’dijametru ta’ > 2ċm) li ma kienux irċevew terapija b’trastuzumab, kimoterapija jew radjuterapija minn qabel. Pazjenti b’metastasi, kanċer tas-sider bilaterali, fatturi ta’ riskju kardijaċi klinikament importanti (ara sezzjoni 4.4) jew LVEF < 55% ma kienux inklużi. Il-maġġoranza tal- pazjenti kellhom inqas minn 65 sena.

Il-pazjenti kienu randomised biex jirċievu wieħed minn dawn il-korsijiet neoadjuvant għal 4 ċikli qabel il-kirurġija:

Trastuzumab flimkien ma’ docetaxel

Perjeta flimkien ma’ trastuzumab u docetaxel

Perjeta flimkien ma’ trastuzumab

Perjeta flimkien ma’ docetaxel.

Randomisation kienet stratifikata skont it-tip ta’ kanċer tas-sider (operabbli, avanzat lokalment jew infjammatorju) u pożittività għal ER jew PgR.

Perjeta ingħata fil-vini b’doża inizjali ta’ 840 mg, segwit minn 420 mg kull tliet ġimgħat. Trastuzumab ingħata fil-vini b’doża inizjali ta’ 8 mg/kg, segwit minn 6 mg/kg kull tliet ġimgħat. Docetaxel ingħata fil-vini b’doża inizjali ta’ 75 mg/m2 segwit minn 75 mg/m2 jew 100 mg/m2 (jekk ittollerat) kull 3 ġimgħat. Wara l-kirurġija l-pazjenti kollha rċevew 3 ċikli ta’ 5-fluorouracil (600 mg/m2), epirubicin (90 mg/m2), cyclophosphamide (600 mg/m2) (FEC) mogħtija fil-vini kull tliet ġimgħat, u trastuzumab mogħti fil-vini kull tliet ġimgħat biex tintemm sena waħda ta’ terapija. Pazjenti li rċevew biss Perjeta flimkien ma’ trastuzumab qabel il-kirurġija sussegwentement irċevew kemm FEC kif ukoll docetaxel wara l-kirurġija.

Il-punt finali primarju tal-istudju kien ir-rata ta’ rispons patoloġiku komplut (pCR - pathological complete response) fis-sider (ypT0/is). Punti finali sekondarji tal-effikaċja kienu r-rata ta’ rispons kliniku, ir-rata ta’ kirurġija ta’ konservazzjoni tas-sider (tumuri T2-3 biss), sopravivenza mingħajr il- marda (DFS - disease-free survival), u PFS. Rati esploratorji addizzjonali ta’ pCR kienu jinkludu li stat tal-glandoli (ypT0/isN0 u ypT0N0).

Id-demografiċi kienu bbilanċjati sewwa (l-età medjana kienet ta’ 49-50 sena, il-maġġoranza kienu kawkażi (71%)) u l-pazjenti kollha kienu nisa. Globalment 7% tal-pazjenti kellhom kanċer tas-sider infjammatorju, 32% kellhom kanċer tas-sider avanzat lokalment u 61% kellhom kanċer tas-sider operabbli. Madwar nofs il-pazjenti f’kull grupp ta’ kura kellhom marda pożittiva għar-riċettur tal- ormoni (definita bħala pożittiva għal ER u/jew pożittiva għal PgR).

Ir-riżultati tal-effikaċja huma ppreżentati f’Tabella 3. Kien osservat titjib statistikament sinifikanti fir- rata ta’ pCR (ypT0/is) f’pazjenti li rċevew Perjeta flimkien ma’ trastuzumab u docetaxel meta mqabbel ma’ pazjenti li rċevew trastuzumab u docetaxel (45.8% kontra 29.0%, valur p = 0.0141). Kien osservat disinn konsistenti ta’ riżultati rrispettivament mid-definizzjoni tal-pCR. Id-differenza fir-rata ta’ pCR hija meqjusa li x’aktarx tittraduċi f’differenza klinikament sinifikanti fir-riżultati fit-tul u hija appoġġjata minn xejriet pożittivi f’PFS (HR 0.69, CI ta’ 95% 0.34, 1.40) u DFS (HR 0.60, CI ta’ 95% 0.28, 1.27).

Ir-rati ta’ pCR kif ukoll id-daqs tal-benefiċċju b’Perjeta (Perjeta flimkien ma’ trastuzumab u docetaxel imqabbel ma’ patients li kienu qed jirċievu trastuzumab u docetaxel) kienu aktar baxxi fis-sottogrupp ta’ pazjenti b’tumuri pożittivi għar-riċettur tal-ormon (differenza ta’ 6% f’pCR fis-sider) milli f’pazjenti b’tumuri negattivi għar-riċettur tal-ormon (differenza ta’ 26.4% f’pCR fis-sider). Ir-rati ta’ pCR kienu simili f’pazjenti b’marda operabbli kontra marda avanzata lokalment. Kien hemm ftit wisq pazjenti b’kanċer tas-sider infjammatorju biex jittieħdu konklużjonijiet konkreti iżda r-rata ta’ pCR kienet ogħla f’pazjenti li rċevew Perjeta flimkien ma’ trastuzumab u docetaxel.

TRYPHAENA (BO22280)

TRYPHAENA hija prova klinika ta’ fażi II, b’aktar minn ċentru wieħed u randomised li twettqet fuq 225 pazjenta femminili adulta b’kanċer tas-sider pożittiv għal HER2 avanzat lokalment, operabbli jew infjammatorju (T2-4d; tumur primarju b’dijamtru ta’ > 2cm) li ma kienux irċevew trastuzumab, kimoterapija jew radjuterapija minn qabel. Pazjenti b’metastasi, kanċer tas-sider bilaterali, fatturi ta’ riskju kardijaċi klinikament importanti (Ara sezzjoni 4.4) jew LVEF < 55% ma kienux inklużi. Il- maġġoranza tal-pazjenti kellhom inqas minn 65 sena. Il-pazjenti kienu randomised biex jirċievu wieħed minn tliet korsijiet neoadjuvant qabel il-kirurġija kif ġej:

3 ċikli ta’ FEC segwit minn 3 ċikli ta’ docetaxel, kollha mogħtija flimkien ma’ Perjeta u trastuzumab

3 ċikli ta’ FEC waħdu segwit minn 3 ċikli ta’ docetaxel, ma’ trastuzumab u Perjeta mogħtija fl-istess waqt

6 ċikli ta’ TCH flimkien ma’ Perjeta.

Randomisation kienet stratifikata skont it-tip ta’ kanċer tas-sider (operabbli, avanzat lokalment jew infjammatorju) u pożittività għal ER u/jew PgR.

Perjeta ingħata fil-vini b’doża inizjali ta’ 840 mg, segwit minn 420 mg kull tliet ġimgħat. Trastuzumab ingħata fil-vini b’doża inizjali ta’ 8 mg/kg, segwit minn 6 mg/kg kull tliet ġimgħat. FEC (5- fluorouracil [500 mg/m2], epirubicin [100 mg/m2], cyclophosphamide [600 mg/m2]) ingħataw fil-vini kull tliet ġimgħat għal 3 ċikli. Docetaxel ingħata bħala infużjoni IV b’doża inizjali ta’ 75 mg/m2 kull tliet ġimgħat bl-għażla li jiġi miżjud għal 100 mg/m2 fid-diskrezzjoni tal-investigatur jekk id-doża tal- bidu tkun ittollerata tajjeb. Madankollu, fil-grupp ikkurat b’Perjeta flimkien ma’ TCH, docetaxel ingħata fil-vini b’doża ta’ 75 mg/m2 (ma kienet permessa l-ebda żieda) u carboplatin (AUC 6) ingħata fil-vini kull tliet ġimgħat. Wara l-kirurġija l-pazjenti kollha rċevew trastuzumab biex titkompla sena waħda ta’ terapija.

Il-punt finali primarju ta’ dan l-istudju kienet is-sigurtà tal-qalb matul il-perjodu ta’ kura neoadjuvant tal-istudju. Punti finali sekondarji tal-effikaċja kienu r-rata ta’ pCR fis-sider (ypT0/is), DFS, PFS u OS.

Id-demografiċi kienu bbilanċjati tajjeb bejn il- gruppi (età medjana kienet ta’ 49-50 sena, il- maġġoranza kienu Kawkażi [77%]) u l-pazjenti kollha kienu nisa. Globalment 6% tal-pazjenti kellhom kanċer tas-sider infjammatorju, 25% kellhom kanċer tas-sider avanzat lokalment u 69% kellhom kanċer tas-sider operabbli. Madwar nofs il-pazjenti f’kull grupp ta’ kura kellhom marda pożittiva għal ER u/jew pożittiva għal PgR.

Meta mqabbel ma’ dejta ppublikata għall-korsijiet simili mingħajr pertuzumab, kienu osservati rati għolja ta’ pCR fit-3 gruppi ta’ kura kollha (ara Tabella 3). Kien osservat disinn konsistenti ta’ riżultati rrispettivament mid-definizzjoni tal-pCR użata. Ir-rati tal-pCR kienu aktar baxxi fis-sottogrupp ta’ pazjenti b’tumuri pożittivi għar-riċettur tal-ormon (firxa 46.2% sa 50.0%) milli f’pazjenti b’tumuri negattivi għar-riċettur tal-ormon (firxa 65.0% sa 83.8%).

Ir-rati ta’ pCR kienu simili fil-pazjenti b’marda operabbli u marda avanzata lokalment. Kien hemm ftit wisq pazjenti b’kanċer tas-sider infjammatorju biex wieħed jasal għal konklużjonijiet konkreti.

Tabella 3 NEOSPHERE (WO20697) u TRYPHAENA (BO22280): Deskrizzjoni fil-qosor tal- Effikaċja (Popolazzjoni b’Intenzjoni li tiġi Kkurata)

 

 

NEOSPHERE (WO20697)

 

TRYPHAENA (BO22280)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Perjeta+

 

 

 

 

Perjeta+

 

 

Trastuzumab+

FEC

 

 

Trastuzum

Perjeta+

Perjeta

FEC

Perjeta+

Perjeta

 

Trastuzuma

 

ab

Trastuzuma

Perjeta+

Trastuzumab

 

 

 

Parametru

+Docetaxel

b+

b

+Docetaxel

Trastuzumab

+

+TCH

Docetaxel

 

N=107

N=107

N=96

+

Docetaxel

N=77

 

N=107

 

 

 

 

 

 

Docetaxel

N=75

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N=73

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rata ta’

 

 

 

 

 

 

 

pCR fis-

 

 

 

 

 

 

 

sider

31 (29.0%)

49 (45.8%)

18 (16.8%)

23 (24.0%)

45 (61.6%)

43 (57.3%)

51 (66.2%)

(ypT0/is)

[20.6; 38.5]

[36.1; 55.7]

[10.3; 25.3]

[15.8; 33.7]

[49.5; 72.8]

[45.4; 68.7]

[54.6; 76.6]

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

[CI ta’

 

 

 

 

 

 

 

95%]1

 

 

 

 

 

 

 

Differenza

 

 

 

 

 

 

 

fir-rati ta’

 

+16.8 %

-12.2 %

-21.8 %

 

 

 

pCR2

 

NA

NA

NA

[CI ta’

 

[3.5; 30.1]

[-23.8; -0.5]

[-35.1; -8.5]

 

 

 

 

95%]3

 

 

 

 

 

 

 

Valur p

 

0.0141

0.0198

0.0030

 

 

 

(b’korrezzj

 

 

 

 

 

(vs.

(vs.

(vs Perjeta+

 

 

 

oni Simes

 

NA

NA

NA

 

Trastuzumab

Trastuzumab

Trastuzumab+

għat-test

 

 

 

 

 

+Docetaxel)

+Docetaxel)

Docetaxel)

 

 

 

CMH)4

 

 

 

 

Rata ta’

 

 

 

 

 

 

 

pCR fis-

 

 

 

 

 

 

 

sider u l-

 

 

 

 

 

 

 

glandola

 

 

 

 

 

 

 

tal-limfa

23 (21.5%)

42 (39.3%)

12 (11.2%)

17 (17.7%)

41 (56.2%)

41 (54.7%)

49 (63.6%)

(ypT0/is

[14.1; 30.5]

[30.3; 49.2]

[5.9; 18.8]

[10.7; 26.8]

[44.1; 67.8]

[42.7; 66.2]

[51.9; 74.3]

N0)

 

 

 

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

[CI ta’

 

 

 

 

 

 

 

95%]

 

 

 

 

 

 

 

ypT0 N0

 

 

 

 

 

 

 

n (%)

13 (12.1%)

35 (32.7%)

6 (5.6%)

13 (13.2%)

37 (50.7%)

34 (45.3%)

40 (51.9%)

[CI ta’

[6.6; 19.9]

[24.0; 42.5]

[2.1; 11.8]

[7.4; 22.0]

[38.7; 62.6]

[33.8; 57.3]

[40.3; 63.5]

95%]

 

 

 

 

 

 

 

NEOSPHERE (WO20697)

TRYPHAENA (BO22280)

 

 

 

 

Perjeta+

 

 

 

Perjeta+

 

 

Trastuzumab+

FEC

 

Trastuzum

Perjeta+

Perjeta

FEC

Perjeta+

Perjeta

Trastuzuma

ab

Trastuzuma

Perjeta+

Trastuzumab

 

 

Parametru +Docetaxel

b+

b

+Docetaxel

Trastuzumab

+

+TCH

Docetaxel

N=107

N=107

N=96

+

Docetaxel

N=77

N=107

 

 

 

 

 

Docetaxel

N=75

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N=73

 

 

Rispons

Kliniku5 79 (79.8%) 89 (88.1%) 69 (67.6%) 65 (71.4%) 67 (91.8%) 71 (94.7%) 69 (89.6%)

FEC: 5-fluorouracil, epirubicin, cyclophosphamide; TCH: docetaxel, carboplatin u trastuzumab, CMH: Cochran–Mantel–Haenszel

1.CI ta’ 95% għal kampjun binomju wieħed bl-użu tal-metodu Pearson-Clopper.

2.Kura ta’ Perjeta+Trastuzumab+Docetaxel u Perjeta+Trastuzumab huma mqabbla ma’ Trastuzumab+ Docetaxel waqt li Perjeta+Docetaxel hija mqabbla ma’ Perjeta+Trastuzumab+Docetaxel.

3.CI ta’ 95% approssimattiv għad-differenza taż-żewġ rati ta’ rispons bl-użu tal-metodu Hauck-Anderson.

4.Valur p mit-test Cochran-Mantel-Haenszel, b’aġġustament għall-multipliċità Simes.

5.Rispons kliniku jirrappreżenta pazjenti bl-aħjar rispons globali ta’ CR jew PR matul il-perjodu neoadjuvant (fil-leżjoni primarja tas-sider)

BERENICE (WO29217)

BERENICE hija prova mhux randomised, open-label, multiċentrika, multinazzjonali, ta’ Fażi II li twettqet fuq 401 pazjent b’kanċer tas-sider pożittiv għal HER2, avanzat lokalment u infjammatorju

jew b’kanċer tas-sider fi stadju bikri (b’tumuri primarji b’dijametru ta’ > 2 cm jew marda pożittiva għall-glandoli).

L-istudju BERENICE inkluda żewġ gruppi paralleli ta’ pazjenti. Pazjenti meqjusa adattati għal trattament neoadjuvant bi trastuzumab flimkien ma’ kimoterapija bbażata fuq anthracycline/taxane kienu allokati biex jirċievu wieħed miż-żewġ korsijiet li ġejjin qabel il-kirurġija kif ġej:

Grupp A – 4 ċikli ta’ dose dense doxorubicin u cyclophosphamide darbtejn fil-ġimgħa segwiti minn 4 ċikli ta’ Perjeta flimkien ma’ trastuzumab u paclitaxel

Grupp B - 4 ċikli ta’ FEC segwiti minn 4 ċikli ta’ Perjeta flimkien ma’ trastuzumab u docetaxel.

Wara l-kirurġija l-pazjenti kollha rċevew Perjeta u trastuzumab fil-vini kull 3 ġimgħat biex titlesta sena waħda ta’ terapija.

Il-punt finali primarju tal-prova BERENICE huwa s-sigurtà kardijaka fil-perjodu neoadjuvant tal- prova. Il-punt finali primarju tas-sigurtà kardijaka, jiġifieri l-inċidenza ta’ LVD ta’ NYHA Klassi III/IV u t-tnaqqis f’LVEF, kien konsistenti mad-dejta preċedenti fl-ambjent neadjuvant (ara sezzjoni 4.4 u 4.8).

Immunoġeniċità

Pazjenti fil-prova pivitali CLEOPATRA ġew ittestjati f’punti ta’ ħin multipli għall-antikorpi kontra l-mediċina (ADA - anti-drug antibodies) għal Perjeta. 3.3% (13/389 pazjent) tal-pazjenti kkurati b’Perjeta u 6.7% (25/372 pazjent) tal-pazjenti kkurati bil-plaċebo ittestjaw pożittivi għall-ADAs. Minn dawn it-38 pazjent, ħadd ma kellu reazzjonijiet għall-infużjoni jew ta’ sensittività eċċessiva (anafilassi) severi (NCI-CTCAE Grad 4) li kienu relatati b’mod ċar ma’ ADA. Fil-parti neoadjuvant tal-prova BERENICE, 0.3% (1/383) tal-pazjenti kkurati b’Perjeta kellhom riżultat pożittiv għal ADA. Dan il-pazjent ma kellux reazzjonijiet anafilattiċi jew ta’ sensittività eċċessiva. Madankollu, reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva ta’ Grad 3 assoċjati ma’ ADAs traċċabbli seħħew fi 2 minn 366 (0.5%) pazjent ikkurati b’Perjeta fi studji ta’ fażi I u II. Bħalissa m’hemmx dejta biżżejjed biex jiġu evalwati l-effetti ta’ ADA fuq l-effikaċja ta’ Perjeta flimkien ma’ trastuzumab u docetaxel.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini irrinunzjat l-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’Perjeta f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika f’kanċer tas-sider (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku)

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni saret b’dejta minn 481 pazjent minn provi kliniċi differenti (fażi I, II u III), b’diversi tipi ta’ tumuri malinni avanzati li kienu rċevew Perjeta bħala sustanza waħedha jew flimkien ma’ sustanzi oħra, b’dożi li varjaw minn 2 sa 25 mg/kg mogħtija kull 3 ġimgħat bħala infużjoni fil-vini fuq medda ta’ 30-60 minuta.

Assorbiment

Perjeta jingħata bħala infużjoni fil-vini. Ma sarux studji b’rotot oħra ta’ għoti.

Distribuzzjoni

Matul l-istudji kliniċi kollha, il-volum ta’ distribuzzjoni tal-kompartiment ċentrali (Vc) u periferali (Vp) f’pazjent tipiku, kien ta’ 3.11-il litru u 2.46 litru, rispettivament.

Bijotrasformazzjoni

Il-metaboliżmu ta’ Perjeta ma ġiex studjat b’mod dirett. Antikorpi jiġu mneħħija prinċipalment minn kataboliżmu.

Eliminazzjoni

It-tneħħija (CL) medjana ta’ Perjeta kienet ta’ 0.235 litri/kuljum u l-half-life medjana kienet ta’ 18-il ġurnata.

Linearità/nuqqas ta’ linearità

Perjeta wera farmakokinetika lineari fil-firxa tad-doża rakkomandata.

Pazjenti anzjani

Ibbażat fuq l-analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni, ma kienet osservata l-ebda differenza sinifikanti fil-farmakokinetika ta’ Perjeta bejn pazjenti < 65 sena (n=306) u pazjenti ≥ 65 sena (n=175).

Pazjenti b’indeboliment tal-kliewi

Ma saret l-ebda prova dwar indeboliment renali b’Perjeta. Ibbażat fuq ir-riżultati tal-analiżi tal- farmakokinetika tal-popolazzjoni, l-esponiment għal Perjeta f’pazjenti b’indeboliment renali ħafif (tneħħija tal-krejatinina [CLcr] ta’ 60 sa 90 ml/min, N=200) u moderat (CLcr ta’ 30 sa 60 ml/min, N=71) kien simili għal dak f’pazjenti b’funzjoni renali normali (CLcr aktar minn 90 ml/min, N=200). Ma kienet osservata l-ebda relazzjoni bejn CLcr u l-esponiment għal Perjeta fil-firxa ta’ CLcr (27 sa 244 ml/min).

Popolazzjonijiet speċjali oħra

L-analiżi PK tal-popolazzjoni ma ssuġġerit l-ebda differenza PK ibbażata fuq l-età, sess u etniċità (Ġappuniżi kontra dawk mhux Ġappuniżi). Albumin u l-piż dgħif tal-ġisem fil-linja bażi kienu l-ko- varjabbli l-aktar sinifikanti li nfluwenzaw CL. CL naqset f’pazjenti b’konċentrazzjonijiet ta’ albumin fil-linja bażi ogħla u żdiedet f’pazjenti b’piż tal-ġisem dgħif akbar. Madankollu analiżi tas-sensittività mwettqa b’doża u kors irrakkomandati ta’ Perjeta wera li f’valuri estremi ta’ dawn iż-żewġ ko- varjabbli, ma kien hemm l-ebda impatt sinifikanti fuq il-kapaċità biex jintlaħqu l-konċentrazzjonijiet immirati fi stat fiss identifikati f’mudelli prekliniċi ta’ xenograft tat-tumur. Għalhekk, ibbażat fuq dawn il-ko-varjabbli, m’hemmx bżonn li jiġi aġġustat id-dożaġġ ta’ Perjeta.

Ir-riżultati PK ta’ pertuzumab fl-istudju NEOSPHERE huma konsistenti mal-previżjonijiet mill- mudell preċedenti tal-PK tal-popolazzjoni.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Ma sarux studji speċifiċi dwar il-fertilità fuq l-annimali biex jiġi evalwat l-effett ta’ pertuzumab. Wieħed ma jistgħax jasal għall-konklużjoni definittiva dwar l-effetti avversi fuq l-organi riproduttivi maskili minn studju dwar l-effett tossiku minn dożi ripetuti f’xadini cynomolgus .

Saru studji dwar l-effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva f’xadini cynomolgus tqal (Jum ta’ Tqala (GD) 19 sa GD 50) b’dożi tal-bidu ta’ 30 sa 150 mg/kg segwit minn dożi darbtejn fil-ġimgħa ta’ 10 sa 100 mg/kg. Dawn il-livelli ta’ doża rriżultaw f’esponimenti klinikament relevanti ta’ 2.5 sa 20 darba aktar mid-doża rrakkomandata fil-bniedem, ibbażata fuq Cmax. Għoti ta’ pertuzumab fil-vini minn GD19 sa GD50 (perijodu ta’ organoġenesi) kien tossiku għall-embriju, b’żidiet dipendenti mid-doża fl-imwiet tal-embriju jew tal-fetu minn GD25 sa GD70. L-inċidenza ta’ telf tal-embriju jew fetu kienet ta’ 33, 50, u 85% għal xadini femminili tqal ikkurati b’dożi ta’ pertuzumab darbtejn fil-ġimgħa ta’ 10, 30, u 100 mg/kg, rispettivament (2.5 sa 20-darba akbar mid-doża rrakkomandata fil-bniedem, ibbażat fuq Cmax). Maċ-ċesarja f’GD100, fil-gruppi kollha ddożati b’pertuzumab kien osservat tnaqqis fil- fluwidu tal-borqom, tnaqqis fil-piż relattiv tal-pulmun u tal-kliewi u evidenza mikroskopika ta’ ipoplażija tal-kliewi konsistenti ma’ żvilupp ittardjat tal-kliewi. Barra dan, konsistenti ma’ restrizzjonijiet tat-tkabbir tal-fetu, sekondarji għal tnaqqis fil-fluwidu tal-borqom, kienu innutati wkoll ipoplażija tal-pulmun (1 minn 6 fil-grupp ta’ 30 mg/kg u 1 minn 2 fil-grupp ta’ 100 mg/kg), difetti fis- septum tal-ventriklu (1 minn 6 fil-grupp ta’ 30 mg/kg), ħajt ventrikulari irqiq (1 minn 2 fil-grupp ta’ 100 mg/kg) u difetti skeletali minuri (estern - 3 minn 6 fil-grupp ta’ 30 mg/kg). Esponiment għal pertuzumab kien irrappurtat fil-frieħ mill-gruppi kkurati kollha, f’livelli ta’ 29% sa 40% tal-livelli fis- serum tal-omm f’GD100.

F’xadini cynomolgus, għoti fil-vini ta’ kull ġimgħa ta’ pertuzumab b’dożi sa 150 mg/kg/doża ġeneralment kienu ttollerati tajjeb. B’dożi ta’ 15 mg/kg u ogħla, kienet innutata dijarea ħafifa u intermittenti assoċjata mal-kura. F’subset ta’ xadini, dożaġġ kroniku (7 sa 26 doża kull ġimgħa) irriżulta f’episodji ta’ dijarea bi tnixxija severa. Id-dijarea kienet immaniġġata (bl-eċċezzjoni ta’ ewtanażja ta’ annimal wieħed, 50 mg/kg/doża) b’kura ta’ sapport inkluż terapija fil-vini ta’ sostituzzjoni ta’ fluwidi.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Acetic acid, glacial

L-Histidine

Sucrose

Polysorbate 20

Ilma għall-Injezzjonijiet

6.2Inkompatibbiltajiet

Ma kienux osservati inkompatibbiltajiet bejn Perjeta u boroż magħmula minn polyvinylchloride (PVC) jew boroż tal-polyolefin mingħajr PVC inkluż polyethylene. M’għandhiex tintuża soluzzjoni ta’ Glucose (5%) biex jiġi dilwit Perjeta peress li huwa kimikament u fiżikament instabbli f’soluzzjonijiet bħal dawn.

Dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn ħlief dawk imsemmija f’sezzjoni 6.6.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Kunjett mhux miftuħ 2 snin.

Soluzzjoni dilwita

Stabbiltà kimika u fiżika waqt l-użu kienet demostrata għal 24 siegħa f’temperatura ta’ 30°C. Mill-aspett mikrobijoloġiku, il-prodott għandu jintuża’ immedjatament. Jekk ma jintużax immedjatament, il-ħin u l-kondizzjonijiet ta’ ħażna waqt l-użu qabel jingħata huma r-responsabbiltà ta’ minn qed juża’ l-prodott, u normalment m’għandhomx ikunu itwal minn 24 siegħa f’temperatura

ta’ 2 °C sa 8 °C, sakemm id-dilwizzjoni ma sseħħx taħt kondizzjonijiet asettiċi kkontrollati u validati.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2°C-8°C).

Tagħmlux fil-friża.

Żomm il-kunjett fil-kartuna ta’ barra sabiex tilqa’ mid-dawl.

Għall-kondizzjonijiet ta’ ħażna wara d-dilwizzjoni tal-prodott mediċinali, ara sezzjoni 6.3.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Kunjett (Ħġieġ Tip I) b’tapp (lastku butyl) fih 14 ml ta’ soluzzjoni.

Pakkett ta’ kunjett wieħed.

6.6Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi u għal immaniġġar ieħor

Perjeta ma fih l-ebda preservattiv kontra l-mikrobi. Għalhekk, wieħed għandu joqgħod attent biex tiġi żgurata l-isterilità tas-soluzzjoni għall-infużjoni ppreparata u għandu jiġi ppreparat minn professjonist fil-qasam tas-saħħa.

Perjeta huwa għall-użu ta’ darba biss u jingħata fil-vini permezz ta’ infużjoni.

Il-kunjett m’għandux jitħawwad. 14 ml ta’ konċentrat ta’ Perjeta għandhom jittelgħu mill-kunjett u jiġu dilwiti f’borża għall-infużjoni ta’ 250 ml, tal-PVC jew tal-polyolefin mingħajr PVC ta’ soluzzjoni għall-infużjoni ta’ 9 mg/ml (0.9%) sodium chloride. Wara d-dilwazzjoni, ml wieħed ta’ soluzzjoni għandu jkun fih madwar 3.02 mg ta’ pertuzumab (840 mg/278 ml) għad-doża tal-bidu li għalija huma meħtieġa żewġ kunjetti u madwar 1.59 mg ta’ pertuzumab (420 mg/264 ml) għad-doża ta’ manteniment fejn huwa meħtieġ kunjett wieħed.

Il-borża għandha tinqaleb ta’ taħt fuq bil-mod biex titħallat is-soluzzjoni u tiġi evitata li tifforma ragħwa.

Prodotti mediċinali parenterali għandhom jiġu spezzjonati viżwalment għall-frak u tibdil fil-kulur qabel l-għoti. Jekk ikunu osservati frak jew bidla fil-kulur, is-soluzzjoni m’għandiex tintuża. Ladarba l-infużjoni tkun ippreparata għandha tingħata immedjatament (ara sezzjoni 6.3).

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/13/813/001

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 04 ta’ Marzu 2013

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati