Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Prialt (ziconotide) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - N02BG08

Updated on site: 09-Oct-2017

Isem tal-MediċinaPrialt
Kodiċi ATCN02BG08
Sustanzaziconotide
ManifatturEisai Ltd

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Prialt 25 mikrogramma/ml soluzzjoni għall-infużjoni

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

1 ml soluzzjoni fih 25 μg ta’ ziconotide (bħala acetate).

Kull kunjett ta’ 20 ml fih 500 μg ta’ ziconotide (bħala acetate).

Għal lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni għall-infużjoni (infużjoni).

Soluzzjoni ċara, bla kulur.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Ziconotide hu indikat għall-kura ta’ uġigħ sever kroniku f’adulti li jeħtieġu analġeżja għal ġot-teka (intrathecal - IT).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura b’ziconotide għandha ssir biss minn tobba b’esperjenza fl-għoti għal ġot-teka (IT) ta’ prodotti mediċinali.

Pożoloġija

Adulti (li jinkludi l-anzjani ≥ 65 sena)

Id-dożaġġ ta’ ziconotide għandu jinbeda b’doża ta’ 2.4 μg/kuljum u jkun ittitrat fuq bażi individwali għal kull pazjent skond ir-rispons analġesiku tal-pazjent u r-reazzjonijiet avversi. Il-pazjenti għandhom ikunu ttitrati f’inkrementi tad-doża ta’ ≤ 2.4 μg/kuljum, sa doża massima ta’ 21.6 μg/kuljum. L-inqas intervall bejn iż-żidiet fid-doża hu ta’ 24 siegħa; l-interval rakkomandat, għal raġunijiet ta’ sigurtà, hu ta’ 48 siegħa jew iktar. Jekk ikun meħtieġ, id-doża tista’ titnaqqas bi kwalunkwe ammont (li jinkludi t- twaqqif ta’ l-infużjoni) għall-immaniġġjar ta’ reazzjonijiet avversi. Madwar 75% tal-pazjenti li jirrispondu b’mod sodisfaċenti għall-kura jeħtieġu doża ta’ ≤ 9.6 μg/kuljum.

Indeboliment tal-kliewi

Ma sarux studji f’pazjenti b’indeboliment fil-funzjoni tal-kliewi. Għandha tingħata attenzjoni meta ziconotide jingħata lill-pazjenti b’indeboliment fil-funzjoni tal-kliewi.

Indeboliment tal-fwied

Ma sarux studji f’pazjenti b’indeboliment fil-funzjoni tal-fwied. Għandha tingħata attenzjoni meta ziconotide jingħata lill-pazjenti b’indeboliment fil-funzjoni tal-fwied.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ ziconotide fit-tfal minn età ta’ 0 sa 18-il sena ma ġewx determinati s’issa.

Dejta mhux disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Għall-użu minn ġot-teka biss.

Ziconotide irid jingħata bħala infużjoni kontinwa permezz ta’ kateter ġot-teka, bl-użu ta’ pompa għall- infużjoni mekkanika esterna jew impjantata internament li tkun kapaċi tforni infużjoni b’volum preċiż. Billi r-riskju ta’ meninġite sekondarja għal kateterizzazzjoni fit-tul tal-ispazju ġot-teka hu akbar b’sistema tal-infużjoni b’kateter estern, sistemi interni huma rakkomandati biex jingħata ziconotide għal perjodi twal (ara sezzjoni 4.4). Sistema b’kateter estern għandha tintuża biss meta sistema interna ma tkunx tista’ tigi impjantata.

Meta dożi baxxi ta’ ziconotide ikunu meħtieġa, pereżempju meta tibda t-titrazzjoni, ziconotide irid jiġi dilwit qabel l-użu b’soluzzjoni għall-injezzjoni bla preservattivi ta’ sodium chloride 9 mg/ml (0.9%).

Għal struzzjonijiet fuq id-dilwizzjoni tal-prodott mediċinali qabel l-amministrazzjoni, ara sezzjoni 6.6.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

Użu flimkien ma’ kimoterapija IT (ara sezzjoni 4.5).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Użu fit-tul

Għalkemm ziconotide kien studjat fi provi kliniċi li saru fuq tul ta’ żmien, dwar is-sigurtà, tat-tip open label, ma sarux studji kkontrollati ta’ iktar minn 3 ġimgħat (ara sezzjoni 5.1). L-effetti tossiċi lokali fit-tul possibbli fuq is-sinsla ma kienux esklużi u informazzjoni ta’ qabel l-użu kliniku f’dan ir-rigward hi limitata (ara sezzjoni 5.3). Għalhekk, l-attenzjoni hi meħtieġa matul kura fit-tul.

Riskju ta’ infezzjoni

L-għoti ta’ prodotti mediċinali permezz tar-rotta għal ġot-teka (IT) iġġib magħha r-riskju ta’ infezzjonijiet potenzjalment serji, bħal meninġite, li jistgħu jkunu ta’ periklu għall-ħajja. Il-meninġite minħabba d-dħul ta’ organiżmi matul il-medda tal-kateter jew kontaminazzjoni involontarja tas- sistema ta’ l-infużjoni hi kumplikazzjoni magħrufa ta’ l-għoti tal-prodott mediċinali għal ġot-teka, speċjalment b’sistemi esterni.

Il-pazjenti u t-tobba jridu jkunu viġilanti għal sintomi tipiċi u sinjali ta’ meninġite.

L-aħjar tqegħid tat-tarf tal-kateter ġot-teka ma kienx stabbilit. It-tqegħid tat-tarf tal-kateter iktar fil- baxx, eż. fil-livell tas-sinsla, jista’ jnaqqas l-inċidenza ta’ reazzjonijiet newroloġiċi avversi relatati ma’ ziconotide. Għalhekk, it-tqegħid tat-tarf tal-kateter għandu jkun ikkunsidrat bl-attenzjoni biex jippermetti aċċess adegwat għal segmenti nociceptive tal-kolonna vertebrali, filwaqt li jimminimizza l- konċentrazzjonijiet tal-prodott mediċinali fil-livelli ċerebrali.

Numru żgħir biss ta’ pazjenti rċivew kimoterapija sistemika u ziconotide IT. Għandha tingħata attenzjoni meta ziconotide jingħata lil pazjenti li jkunu qegħdin jirċievu kimoterapija sistemika (ara sezzjoni 4.5).

Żidiet fi creatine kinase

Elevazzjonijiet fil-creatine kinase, li huma normalment asintomatiċi, huma komuni fost il-pazjenti li jingħataw ziconotide għal ġot-teka. Elevazzjoni progressiva tal-creatine kinase mhix komuni. Madankollu l-monitoraġġ tal-creatine kinase hu rakkomandat. F’każ ta’ elevazzjoni progressiva, jew elevazzjoni klinikament sinifikanti b’rabta mal-karatteristiċi kliniċi ta’ mijopatija jew rabdomijolosi, it-twaqqif ta’ ziconotide għandu jkun ikkunsidrat.

Reazzjonijiet minħabba sensittività eċċessiva

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva, li jinkludu l-anafilassi, ma kienux osservati matul il-provi kliniċi, u l-immunoġeniċità ta’ ziconotide mogħti mir-rotta IT tidher li hi baxxa. Madankollu, il- potenzjal għal reazzjonijiet allerġiċi severi ma jistax jiġi eskluż u rapporti spontanji ta’ reazzjonijiet anafilattiċi ġew riċevuti.

Reazzjonijiet avversi konjittivi u newropsikjatriċi

Reazzjonijiet avversi konjittivi u newropsikjatriċi, partikularment il-konfużjoni, huma komuni f’pazjenti kkurati b’ziconotide. Indeboliment konjittiv tipikament jidher wara diversi ġimgħat ta’ kura. Episodji ta’ disturbi psikjatriċi akuti, bħal alluċinazzjonijiet, reazzjonijiet paranojde, ostilità, aggressività, delirju, psikosi u reazzjonijiet manijaċi kienu rrappurtati f’pazjenti kkurati b’ziconotide. Id-doża ta’ ziconotide għandha titnaqqas jew titwaqqaf jekk jiżviluppaw sinjali jew sintomi ta’ indeboliment konjittiv jew reazzjonijiet newropsikjatriċi avversi, iżda kawżi oħrajn li jikkontribwixxu għal dan għandhom ukoll jiġu kkunsidrati. L-effetti konjittivi ta’ ziconotide huma tipikament riversibbli fi żmien 1 - 4 ġimgħat wara t-twaqqif tal-prodott mediċinali, iżda jistgħu jippersistu f’xi każijiet. Hu rakkomandat li l-pazjenti ssirilhom evalwazzjoni newropsikjatrika qabel u wara li jibdew ziconotide ġot-teka.

F’pazjenti b’uġigħ sever kroniku, hemm inċidenza ogħla ta’ suwiċidji u attentati ta’ suwiċidju milli fil- popolazzjoni ġenerali. Ziconotide jista’ jikkawża jew iħarrax id-dipressjoni bir-riskju ta’ suwiċidju f’pazjenti suxxettibbli.

Dipressjoni tas-Sistema Nervuza Ċentrali (SNĊ)

Il-pazjenti ġarrbu livelli mnaqqsa ta’ koxjenza waqt li kienu qed jirċievu ziconotide. Normalment il- pazjent jibqa’ f’sensih u r-respirazzjoni ma tkunx dipressa. L-avveniment jista’ jkun limitat minnu nnifsu, iżda ziconotide għandu jitwaqqaf sakemm l-avveniment jgħaddi. L-introduzzjoni mill-ġdid ta’ ziconotide mhix rakkomandata f’dawn il-pazjenti. It-twaqqif ta’ prodotti mediċinali sedattivi tas-SNĊ fl-istess ħin għandu wkoll ikun ikkunsidrat, għax dawn jistgħu jikkontribwixxu għal-livell imnaqqas ta’ eċċitament.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma saru l-ebda studji dwar l-interazzjoni speċifika klinika tal-prodott mediċinali b’ziconotide. Madankollu, konċentrazzjonijiet baxxi ta’ ziconotide fil-plażma, metaboliżmu minn peptidases li huma preżenti kullimkien u twaħħil relattivament baxx tal-proteina fil-plażma (ara sezzjoni 5.2) jagħmlu l-interazzjonijiet ibbażati fuq il-metaboliżmu jew interazzjonijiet tat-tip ta’ l-ispostament tal- proteina fil-plażma bejn ziconotide u prodotti mediċinali oħrajn, mhux mistennija.

L-ebda informazzjoni klinika mhi disponibbli dwar l-interazzjoni bejn kimoterapija IT u ziconotide IT. Ziconotide hu kontra-indikat għall-użu flimkien ma’ kimoterapija IT (ara sezzjoni 4.3).

Numru żgħir biss ta’ pazjenti rċivew kimoterapija sistemika u ziconotide IT. Għandha tingħata attenzjoni meta ziconotide jingħata lil pazjenti li jkunu qegħdin jirċievu kimoterapija sistemika (ara sezzjoni 4.4).

Prodotti mediċinali li jaffettwaw peptidases/proteases speċifiċi mhumiex mistennija li jkollhom impatt fuq l-espożizzjoni tal-plażma ta’ ziconotide. Fuq bażi ta’ investigazzjonijiet limitati ħafna, kemm l- inibituri ta’ l-enzimi li jibdlu angiotensin (eż., benazepril, lisinopril u moexipril) u inibituri ta’ l-HIV protease (eż., ritonavir, saquinavir, indinavir), m’għandhom l-ebda effett apparenti fil-pront fuq l- espożizzjoni ta’ ziconotide fuq il-plażma.

Ziconotide ma jagħmilx interazzjoni ma’ riċetturi ta’ l-opiate. Jekk jitwaqqfu l-opiates meta tibda t- terapija b’ziconotide, it-twaqqif ta’ l-opiate għandu jkun gradwali. Għal pazjenti li qed titwaqqfilhom il-kura bl-IT opiates, id-doża ta’ l-infużjoni ta’ l-IT opiate għandha titwaqqaf gradwalment fuq perijodu ta’ ftit ġimgħat u tinbidel ma’ doża farmakoloġikament ekwivalenti ta’ opiates orali. Li żżid ziconotide IT ma’ dożi stabbli ta’ morphine IT (ara sezzjoni 5.1), hu possibbli, iżda dan jeħtieġ attenzjoni speċjali, għax rata għolja ta’ reazzjonijiet newropsikjatriċi avversi (konfużjoni/ħsibijiet anormali, reazzjonijiet paranojde u alluċinazzjonijiet, u mixi b’mod anormali), li xi wħud minnhom kienu serji, kienu osservati fi Studju 202 minkejja doża baxxa ta’ ziconotide. Ir-rimettar u l-anoreksja, u l-edema periferali kienu osservati wkoll meta ziconotide IT żdied mal-morphine IT. Iż-żieda ta’ morphine IT ma’ dożi stabbli ta’ ziconotide IT hi ttollerata aħjar (kien irrappurtat ħakk) (ara sezzjoni

5.1).

Żieda fl-inċidenza ta’ ngħas kienet osservata meta ziconotide jingħata fl-istess ħin ma’ baclofen, clonidine, bupivacaine jew propofol sistemiċi u għaldaqstant, għalissa, l-fl-istess ħin tagħhom hu skoraġġit.

M’hemm l-ebda informazzjoni disponibbli dwar l-użu fl-istess ħin ta’ użu ta’ agonisti opjojdi parzjali (eż. buprenorphine) ma’ziconotide.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx dejta jew hemm dejta limitata dwar l-użu ta’ziconotide attiva f’nisa tqal.

Studji fuq l-annimali wrew tossiċità riproduttiva (ara sezzjoni 5.3).

L-użu ta’ ziconotide mhux irrikkmandat waqt it-tqala u fin-nisa li jista’ jkollhom it-tfal li mhumiex jużaw kontraċettivi.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk ziconotide/metaboliti jiġux eliminati fil-ħalib tas-sider tal-bniedem.

Ir-riskju gћat-trabi tat-twelid mhux eskluż.

Gћandha tittieћed deċiżjoni jekk il-mara twaqqafx it-treddigћ jew twaqqafx it-trattament b’ziconotide, wara li jigi kkunsidrat il-benefiċċju ta’ treddigћ gћat-tarbija u l-benefiċċju tat-trattament gћall-mara.

Fertilità

Ma saru l-ebda studji speċifiċi b’ziconotide fil-bnedmin biex jevalwaw l-effetti fuq il-fertilità. Fi studju dwar il-fertilità f’firien irġiel u nisa, ma kien hemm l-ebda effetti fil-firien irġiel filwaqt li tnaqqis fil-corpora lutea, siti tal-impjantazzjoni u n-numru ta’ embriji ħajjin kienu osservati fil-firien nisa (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ziconotide għandu effett moderat fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni.

Ziconotide jista’ jikkawża konfużjoni, ngħas u reazzjonijiet newroloġiċi avversi oħrajn, u għalhekk il- pazjenti għandhom jingħataw parir biex ma jsuqux jew iħaddmu l-magni jekk ikun affettwati.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Is-sigurtà ta’ ziconotide mogħti bħala infużjoni kontinwa għal ġot-teka, kienet evalwata f’iktar minn 1,400 pazjent li kienu qed jipparteċipaw fi provi kliniċi dwar uġigħ akut u kroniku. It-tul ta’ żmien tal- kura varja minn infużjoni bolus ta’ siegħa sa użu kontinwu għal iktar minn 6 snin. Il-medjan taż-żmien ta’ l-espożizzjoni kien ta’ 43 jum. Ir-rata ta’ l-infużjoni varjat minn 0.03 - 912 μg/kuljum, b’medjan tar-rata tad-doża finali ta’ 7.2 μg/kuljum.

Fi provi kliniċi, 88% tal-pazjenti kellhom reazzjonijiet avversi tal-mediċina. L-iktar reazzjonijiet avversi li kienu rrappurtati b’mod komuni fi studji kliniċi fit-tul kienu sturdament (42%), tqallih (30%), nystagmus (23%), stat ta’ konfużjoni (25%), mixi anormali (16%), indeboliment tal-memorja (13%), vista mċajpra (14%), uġigħ ta’ ras (12%), astenja (13%), rimettar (11%), u ngħas (10%). Il- biċċa l-kbira tar-reazzjonijiet avversi kienu minn ħfief sa moderati fis-severità u fiequ maż-żmien.

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Ħlief jekk mhuwiex innutat mod ieħor, it-tabella turi r-rati ta’ inċidenza ta’ reazzjonijiet avversi rrappurtati fil-provi kliniċi ta’ ġot-teka b’ziconotide (espożizzjoni qasira u fit-tul). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skont il-frekwenza tagħhom, bl-aktar frekwenti jitniżżlu l-ewwel.

Komuni ħafna (≥ 1/10)

Komuni (≥ 1/100 sa < 1/10)

Mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100)

Rari (≥ 1/10,000 sa <1/1,000)

Rari ħafna (<1/10,000)

Not known (cannot be estimated from the available data)

Sistema tal-Klassifika

Komuni ħafna

Komuni

Mhux komuni

Mhux magħr

tal-Organi

 

 

 

 

Infezzjonijiet u

 

 

sepsis, meninġite

 

infestazzjonijiet

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema

 

 

 

Reazzjoni

immuni

 

 

 

anafilattikaa

Disturbi fil-

 

nuqqas t’aptit, anoreksja

 

 

metaboliżmu u n-

 

 

 

 

nutrizzjoni

 

 

 

 

Disturbi psikjatriċi

stat ta’ konfużjoni

ansjetà, alluċinazzjoni tas-

delirju, disturb

 

 

 

smigħ, nuqqas ta’ rqad,

psikotiku,

 

 

 

aġitazzjoni, diżorjentament,

formazzjoni ta’ ħsieb

 

 

 

alluċinazzjoni,

biex jitwettaq

 

 

 

alluċinazzjoni viżwali,

suwiċidju, attentat ta’

 

 

 

depressjoni, paranojja,

suwiċidju, imblukkar

 

 

 

irritabilità, depressjoni

tal-ħsibijiet, ħolm

 

 

 

aggravata, nervożità,

anormali,

 

 

 

daħk/tbissim/biki

aggressività

 

 

 

patoloġiku, tibdil fl-istat

 

 

 

 

mentali, ansjetà aggravata,

 

 

 

 

konfużjoni aggravata

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema

sturdament,

disartrija, amnesija,

inkoerenza, tintilef

 

nervuża

nistagmus,

disgewżja, rogħda,

minn sensik, koma,

 

 

indeboliment tal-

indeboliment fil-bilanċ,

sturdament,

 

 

memorja, uġigħ ta’

atassja, afasja, sensazzjoni

konvulżjonijiet,

 

 

ras, ngħas

ta’ ħruq, sedazzjoni,

inċident

 

 

 

parestesija, ipoestesija,

ċerebrovaskulari,

 

 

 

 

 

Sistema tal-Klassifika

Komuni ħafna

Komuni

Mhux komuni

Mhux magħr

tal-Organi

 

 

 

 

 

 

disturb fl-attenzjoni, taħwid

enċefalopatija

 

 

 

fid-diskors, assenza ta’

 

 

 

 

riflessi,

 

 

 

 

koordinazzjoni anormali,

 

 

 

 

sturdament li jiddependi

 

 

 

 

mill-qagħda, disturb

 

 

 

 

konjittiv, iperestesija,

 

 

 

 

hyporeflexia, telf tas-sens

 

 

 

 

tat-togħma, livell baxx ta’

 

 

 

 

koxjenza, disestesija,

 

 

 

 

parosmija, indeboliment

 

 

 

 

mentali

 

 

Disturbi fl-għajnejn

vista mċajpra

diplopja, disturb tal-vista,

 

 

 

 

fotofobija

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-widnejn u

 

sturdament, żanżin fil-

 

 

fis-sistema labirintika

 

widnejn

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-qalb

 

 

fibrillazzjoni atrijali

 

Disturbi vaskulari

 

pressjoni tad-demm baxxa

 

 

 

 

ħafna meta wieħed ikun

 

 

 

 

bilwieqfa, pressjoni tad-

 

 

 

 

demm baxxa ħafna

 

 

Disturbi respiratorji,

 

dispnea

problemi respiratorji

 

toraċiċi u medjastinali

 

 

 

 

Disturbi gastro-

tqallih, rimettar

dijarea, ħalq xott, stitikezza,

dispepsja

 

intestinali

 

tqallih aggravat, uġigħ

 

 

 

 

addominali fin-naħa ta’ fuq

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-ġilda u fit-

 

ħakk, żieda fl-għaraq

raxx

 

tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

 

 

Disturbi muskolu-

 

uġigħ fir-riġlejn jew fid-

rabdomijolosi,

 

skeletriċi u tat-tessuti

 

dirgħajn, mijalġja, spażmi

mijosite, uġigħ fid-

 

konnettivi

 

tal-muskoli, bugħawwieġ

dahar,

 

 

 

fil-muskoli, dgħufija fil-

kontrazzjonijiet

 

 

 

muskoli, artralġja, nefħa

involontarji tal-

 

 

 

periferali

muskoli, uġigħ fl-

 

 

 

 

għonq

 

Disturbi fil-kliewi u fis-

 

żamma tal-awrina,

insuffiċjenza akuta

 

sistema urinarja

 

eżitazzjoni urinarja, uġigħ u

tal-kliewi

 

 

 

diffikultà biex tagħmel l-

 

 

 

 

awrina, inkontinenza fl-

 

 

 

 

awrina

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi ġenerali u

mixi anormali,

għeja kbira, deni, letarġija,

diffikultà biex timxi

 

kondizzjonijiet ta’

astenja

edema periferali, tertir,

 

 

mnejn jingħata

 

waqgħat, uġigħ fid-sider,

 

 

 

 

tħoss il-bard, uġigħ, tħossok

 

 

 

 

nervuż, aggravament tal-

 

 

 

 

uġigħ

 

 

Investigazzjonijiet

 

żieda fil-creatine

elettrokardjogramma

 

 

 

phosphokinase fid-demm,

anormali, żieda

 

 

 

tnaqqis fil-piż

f’aspartate

 

 

 

 

aminotransferase,

 

 

 

 

 

Sistema tal-Klassifika

Komuni ħafna

Komuni

Mhux komuni

Mhux magħr

tal-Organi

 

 

 

 

 

 

 

żieda fil-creatine

 

 

 

 

phosphokinase MM

 

 

 

 

fid-demm, żieda fit-

 

 

 

 

temperatura tal-ġisem

 

a. Minn rappurtaġġ spontanju

 

 

 

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Meninġite

L-għoti ta’ prodotti mediċinali minn ġot-teka, iġib miegħu r-riskju ta’ infezzjonijiet potenzjalment serji, bħal meninġite, li jistgħu jkunu ta’ periklu għall-ħajja. Il-pazjenti u t-tobba jridu jkunu viġilanti għal sintomi u sinjali tipiċi ta’ meninġite (ara sezzjoni 4.4).

Żidiet fil-livelli ta’ creatine phosphokinase

Żidiet fil-livelli ta’ creatine phosphokinase kienu normalment asintomatiċi. Madankollu l-monitoraġġ tal-livell ta’ creatine phosphokinase hu rakkomandat. F’każ ta’ żieda progressiva, jew żieda klinikament sinifikanti b’rabta mal-karatteristiċi kliniċi ta’ mijopatija jew rabdomijolosi, it-twaqqif ta’ ziconotide għandu jiġi ikkunsidrat (ara sezzjoni 4.4).

Reazzjonijiet avversi tas-SNĊ

Reazzjonijiet avversi konoxxittivi u newropsikjatriċi huma komuni f’pazjenti kkurati b’ziconotide. Indeboliment konoxxittiv tipikament jidher wara diversi ġimgħat ta’ kura. Episodji ta’ disturbi psikjatriċi akuti, bħal alluċinazzjonijiet, reazzjonijiet paranojde, ostilità, aggressività, delirju, psikożi u reazzjonijiet manijaċi ġew irrappurtati f’pazjenti kkurati b’ziconotide. Id-doża ta’ ziconotide għandha titnaqqas jew titwaqqaf jekk jiżviluppaw sinjali jew sintomi ta’ indeboliment konoxxittiv jew reazzjonijiet avversi newropsikjatriċi, iżda kawżi oħrajn li jikkontribwixxu għal dawn is-sinjali jew sintomi għandhom ukoll jiġu kkunsidrati. L-effetti konoxxittivi ta’ ziconotide huma tipikament riversibbli fi żmien 1 - 4 ġimgħat wara t-twaqqif tal-prodott mediċinali, iżda jistgħu jippersistu f’xi każijiet. Hu rakkomandat li l-pazjenti ssirilhom evalwazzjoni newropsikjatrika qabel u wara li jibdew ziconotide ġot-teka (ara sezzjoni 4.4).

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Fi studji dwar l-infużjoni fil-vina, voluntiera rġiel b’saħħithom irċivew ziconotide f’dożi sa 70,000 μg/kuljum jew 3,200 darba tal-massimu rakkomandat tad-doża ta’ infużjoni ta’ kuljum għal ġot-teka. Pressjoni tad-demm baxxa ħafna li tiddependi mill-qagħda kienet osservata fi kważi l- pazjenti kollha li rċievew dożi qawwija ta’ ziconotide fil-vina.

Id-doża massima rakkomandata ġot-teka hi ta’ 21.6 μg/kuljum. Id-doża massima intenzjonata ta’ ziconotide għal ġot-teka fi provi kliniċi kienet ta’ 912 μg/kuljum wara żieda fit-titrazzjoni fuq perijodu ta’ 7 ijiem.

Sintomi

Fi studju kliniku, pazjent raġel bil-kanċer, irċieva doża eċċessiva ta’ 744 μg ta’ ziconotide IT b’mod aċċidentali fuq perijodu ta’ 24 siegħa (31 μg/siegħa) u kompla l-kura bid-doża intenzjonata wara li ġarrab tnaqqis fil-Visual Analog Scale of Pain Intensity (VASPI) minn 82 għal 2.5 mm. F’xi pazjenti li

rċivew dożi ġot-teka akbar mid-doża massima rakkomandata, effetti farmakoloġiċi esaġerati, eż., atassja, nystagmus, sturdament, mejt, livell baxx ta’ koxjenza, spażmi tal-muskoli, stat ta’ konfużjoni, sedazzjoni, pressjoni tad-demm baxxa ħafna, afasja, taħwid fid-diskors, tqallih u rimettar kienu osservati. Ma kien hemm l-ebda indikazzjoni ta’ depressjoni respiratorja. Il-biċċa l-kbira tal-pazjenti taħt osservazzjoni, irkupraw fi żmien 24 siegħa minn meta twaqqaf il-prodott mediċinali.

Immaniġġjar

Miżuri ta’ appoġġ mediku ġenerali għandhom jingħataw lil pazjenti li jirċievu doża eċċessiva, sakemm l-effetti farmakoloġiċi esaġerati tal-prodott mediċinali jfiequ.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Analġesiċi, analġesiċi u mediċini oħrajn kontra d-deni, Kodiċi ATC:

N02BG08

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Ziconotide hu analogu sintetiku ta’ ω-conopeptide, MVIIA, li jinsab fil-velenu ta’ Conus magus, bebbuxu tal-baħar. Hu N-type calcium channel blocker (NCCB). L-NCCs jirregolaw in- neurotransmitter release f’popolazzjonijiet newronali speċifiċi li huma responsabbli għall-ipproċessar ta’ l-uġigħ fil-kolonna vertebrali. Billi jeħel ma’ dawn l-NCCs newronali, ziconotide jinibixxi l- kurrent tal-calcium sensittiv għall-vultaġġ ġon-nociceptive afferents primarji li jispiċċaw fis-saffi superfiċjali tad-dorsal horn tas-sinsla. Imbagħad, dan jinibixxi n-neurotransmitter release tagħhom (li tinkludi Sustanza P) u għalhekk, is-senjalazzjoni ta’ l-uġigħ tal-kolonna vertebrali.

Effetti farmakodinamiċi

Għalkemm kienu osservati relazzjonijiet statistikament sinifikanti u korrelazzjoni raġonevoli bejn l- espożizzjoni tal-fluwidu ċerebrospinali (cerebrospinal fluid - CSF) (AUC, Cmax) u l-miżuri tar-rispons kliniku, wara l-għoti IT ta’ siegħa, l-ebda relazzjonijiet doża-konċentrazzjoni definiti tajjeb ma kienu identifikati s’issa. Ħafna pazjenti li rrispondew jiksbu kważi analġeżja massima fi żmien ftit sigħat mill-forniment ta’ doża adattata. Madankollu, l-effetti massimi jistgħu jittardjaw għal madwar

24 siegħa f’xi pazjenti. Minħabba l-fatt li l-okkorrenza tal-analġeżja u r-reazzjonijiet avversi f’dożi simili, l-intervall rakkomandat bejn iż-żidiet fid-doża hu ta’ 48 siegħa jew iktar. Jekk ikun meħtieġ, id- doża tista’ titnaqqas bi kwalunkwe ammont (li jinkludi t-twaqqif ta’ l-infużjoni) għall-immaniġġjar ta’ reazzjonijiet avversi.

Reazzjonijiet avversi tas-sistema nervuża, partikularment l-isturdament, it-tqallih u l-mixi anormali, jidhru li kienu korrelati ma’ l-espożizzjoni tas-CSF, għalkemm relazzjoni definittiva ma kienitx stabbilita.

Espożizzjoni baxxa tal-plażma sseħħ matul l-infużjoni IT minħabba r-rati baxxi rakkomandati tal-infużjoni IT, u minħabba t-tneħħija relattivament mgħaġġla tal-plażma (ara sezzjoni 5.2). Għalhekk, l-effetti farmakoloġiċi relatati ma’ l-espożizzjoni sistemika għandhom ikunu minimi.

Il-medjan tad-doża waqt ir-rispons hu ta’ madwar 6.0 μg/kuljum, u madwar 75% tal-pazjenti li jirrispondu jeħtieġu ≤ 9.6 μg/kuljum. Biex tillimita l-okkorrenza ta’ reazzjonijiet avversi serji, doża massima ta’ 21.6 μg/kuljum hi rakkomandata. Madankollu, fi provi kliniċi, kien osservat li l-pazjenti li jittolleraw dożi ta’ 21.6 μg/kuljum wara titrazzjoni bil-mod fuq perijodu ta’ minn 3 sa 4 ġimgħat, ġeneralment jittolleraw dożi ogħla sa 48.0 μg/kuljum.

M’hemm l-ebda evidenza ta’ l-iżvilupp ta’ tolleranza farmakoloġika għal ziconotide fil-pazjenti. Madankollu, minħabba l-informazzjoni limitata, l-iżvilupp tat-tolleranza ma tistax tiġi eskluża. L- eżami tal-ftuħ tal-kateter ġot-teka għandu jiġi kkunsidrat jekk id-doża meħtieġa ta’ ziconotide tiżdied kontinwament u ma jkun hemm l-ebda benefiċċju jew żieda fir-reazzjonijiet avversi.

Korsijiet ta’ dożaġġ alternattivi li jinkludu l-bidu tad-dożaġġ b’dożi iktar baxxi ta’ ziconotide u l-għoti bolus ġew esplorati f’numru limitat ta’ studji disponibbli fil-letteratura.

Intwera li l-użu ta’ dożi iktar baxxi permezz ta’ għoti kontinwu kiseb l-effikaċja b’inqas reazzjonijiet avversi.

Studji oħrajn dwar l-għoti bolus jissuġġerixxu li dożaġġ bolus jista’ jkun utli fl-identifikazzjoni ta’ pazjenti li jistgħu jibbenefikaw mill-użu fit-tul ta’ ziconotide, madankollu, dan jista’ jirriżulta f’iktar reazzjonijiet avversi mill-għoti permezz ta’ infużjoni kontinwa.

Dawn l-istudji jissuġġerixxu li dawn il-metodi alternattivi tal-għoti ta’ ziconotide jistgħu jkunu possibbli, madankollu, minħabba n-numri limitati ta’pazjenti, dawn ir-riżultati huma inkonklużivi u bħalissa m’hemmx evidenza biżżejjed disponibbli biex isiru rakkomandazzjonijiet definittivi għall- korsijiet alternattivi ta’ dożaġġ bħal dawn.

Effikaċja klinika u sigurtà

Kien hemm tliet provi kliniċi ta’ ziconotide IT ikkontrollati bil-plaċebo.

Żewġ studji li damu ftit, 95-001 (uġigħ malinn) u 96-002 (uġigħ mhux malinn), li kienu jinvolvu 366 pazjent, urew l-effikaċja ta’ ziconotide IT f’uġigħ kroniku sever bl-użu tal-bidla perċentwali fil-Visual Analog Scale of Pain Intensity (VASPI) bħala l-kejl ta’ l-effikaċja primarja. Dawn l-istudji damu ftit, 5 u 6 ijiem rispettivament, u użaw żieda fid-doża iktar mgħaġġla, u dożi ogħla minn dawk rakkomandati f’Sezzjoni 4.2.

Riżultati ta’ l-effikaċja minn studju 95-001

 

Assenjazzjoni tal-kura inizjali

 

Parametru

Ziconotide (n = 71)

Plaċebo (n = 40)

valur p

Medja tal-punteġġ VASPI

74.1 (± 13.82)

77.9 (± 13.60)

_

fil-linja bażi f’mm (SD)

 

 

 

Medja tal-punteġġ VASPI fit-

35.7 (± 33.27)

61.0 (± 22.91)

_

tmiem tat-titrazzjoni inizjali

 

 

 

f’mm (SD)

 

 

 

% titjib fil-punteġġ VASPI

51.4 (± 43.63)

18.1 (± 28.28)

< 0.001

fit-tmiem tat-titrazzjoni

 

 

 

inizjali f’mm (SD)

 

 

 

Pazjenti li rrispondewa n (%)

34 (47.9%)

7 (17.5%)

0.001

Doża fit-tmiem tat-titrazzjoni

 

 

 

(μg/siegħa)

 

 

 

Medja

0.91

 

 

Medjan

0.60

 

 

Medda

0.074 - 9.36

 

 

aDawk li rrispondew kienu definiti bħala dawk il-pazjenti li 1) kellhom tnaqqis ta’ ≥ 30% fil-punteġġ VASPI meta mqabbel mal-linja bażi; 2) kellhom analġeżiċi opioid fl-istess ħin stabbli jew imnaqqsa; u

3) kellhom it-tip ta’ opiate mhux mibdul minn dak ta’ qabel l-infużjoni, jekk kienu qed jirċievu l- opiates.

SD = Standard Deviation - Devjazzjoni Standard

Riżultati ta’ l-effikaċja minn studju 96-002

 

Assenjazzjoni tal-kura inizjali

 

Parametru

Ziconotide (n = 169)b

Plaċebo (n = 86)

valur p

Medja tal-punteġġ VASPI fil-

80.1 (± 15.10)

76.9 (± 14.58)

_

linja bażi f’mm (SD)

 

 

 

Medja tal-punteġġ VASPI fit-

54.4 (± 29.30)

71.9 (± 30.93)

_

tmiem tat-titrazzjoni inizjali

 

 

 

f’mm (SD)

 

 

 

% titjib fil-punteġġ VASPI

31.2 (± 38.69)

6.0 (± 42.84)

< 0.001

fit-tmiem tat-titrazzjoni

 

 

 

inizjali f’mm (SD)

 

 

 

Pazjenti li rrispondewa n (%)

57 (33.7%)

11 (12.8%)

< 0.001

Doża fit-tmiem tat-titrazzjoni

 

 

 

(μg/siegħa)

 

 

 

Medja

1.02

 

 

Medjan

0.50

 

 

Medda

0.019 - 9.60

 

 

aDawk li rrispondew kienu definiti bħala dawk il-pazjenti li 1) kellhom tnaqqis ta’ ≥ 30% fil-punteġġ VASPI meta mqabbel mal-linja bażi; 2) kellhom analġeżiċi opioid fl-istess ħin stabbli jew imnaqqsa; u

3) kellhom it-tip ta’ opiate mhux mibdul minn dak ta’ qabel l-infużjoni, jekk kienu qed jirċievu l- opiates.

b164 tal-pazjenti pprovdew il-punteġġi VASPI għal ziconotide fit-tmiem tat-titrazzjoni. SD = Standard Deviation - Devjazzjoni Standard

L-etjoloġiji ta’ l-uġigħ fi studji 95-001 (uġigħ malinn) u 96-002 (uġigħ mhux malinn) kienu varji u inkludew uġigħ fl-għadam (n = 38) l-iktar minħabba metastasi ta’ l-għadam (n = 34), mjelopatija

(n = 38), li nofshom kellhom korriment tas-sinsla flimkien ma’ paralisi (n = 19), newropatija (n = 79), radikolpatija (n = 24), uġigħ fil-kolonna vertebrali (n = 91) l-iktar minħabba operazzjoni fid-dahar li ma rnexxietx (n = 82), u etjoloġiji oħrajn (n = 82). Xi pazjenti kellhom iktar minn kawża waħda ta’ uġigħ. L-effikaċja ta’ ziconotide IT kienet apparenti fil-gruppi kollha.

Studju 301 (n = 220) kien ta’ żmien itwal (21 jum), involva titrazzjoni ‘l fuq b’iktar kawtela u dożi iktar baxxi ta’ ziconotide IT, u rreġistra l-iktar popolazzjoni refrattarja ta’ pazjenti studjati fit-tliet studji. Il-pazjenti kollha fi studju 301 kellhom terapija IT li ma rnexxietx b’kumbinazzjonijiet ta’ analġeżiċi, u t-tobba tagħhom ikkunsidraw li 97% tal-pazjenti kienu refrattarji għall-kuri li huma disponibbli fil-preżent. Il-maġġoranza kellhom uġigħ fil-kolonna vertebrali (n = 134), speċjalment operazzjoni fid-dahar li ma rnexxietx (n = 110); proporzjon iktar baxx kellhom newropatija (n = 36).

Ħamsa biss kellhom uġigħ malinn. Ir-riżultat aħħari primarju kienet il-bidla perċentwali fil-punteġġ VASPI. L-effikaċja ta’ ziconotide IT fi studju 301 kienet iktar baxxa miż-żewġ studji li saru qabel u li damu żmien qasir. Il-frekwenza u s-severità tar-reazzjonijiet avversi kienu iktar baxxi wkoll.

Riżultati ta’ l-effikaċja minn studju 301

 

Assenjazzjoni tal-kura inizjali

 

Parametru

Ziconotide (n = 112)

Plaċebo (n = 108)

valur p

Medja tal-punteġġ VASPI fil-

80.7 (± 14.98)

80.7 (± 14.91)

-

linja bażi f’mm (SD)

 

 

 

Medja tal-punteġġ VASPI fit-

67.9 (± 22.89)

74.1 (± 21.28)

_

tmiem tat-titrazzjoni inizjali

 

 

 

f’mm (SD)

 

 

 

% titjib fil-punteġġ VASPI fit-

14.7 (± 27.71)

7.2 (± 24.98)

0.0360

tmiem tat-titrazzjoni inizjali

 

 

 

(SD)

 

 

 

Pazjenti li rrispondewa n (%)

18 (16.1%)

13 (12.0%)

0.390

Doża fit-tmiem tat-titrazzjoni

 

 

 

(μg/siegħa)

 

 

 

Medja

0.29

 

 

Medjan

0.25

 

 

Medda

0.0 - 0.80

 

 

aDawk li rrispondew kienu definiti bħala dawk li kellhom tnaqqis ta’ ≥ 30% fil-punteġġ VASPI meta mqabbel mal-linja bażi.

SD = Standard Deviation - Devjazzjoni Standard

Studji kkumbinati bil-Morphine IT

Studji kliniċi 201 u 202 jindikaw li l-kumbinazzjoni ta’ ziconotide IT u morphine IT tista’ tnaqqas l- uġigħ b’mod effettiv u tnaqqas l-użu ta’ l-opioid sistemiku fuq perijodu sostnut ta’ żmien għall- pazjenti li l-uġigħ tagħhom ma kienx ikkontrollat b’mod adegwat, bid-doża massima ttollerata tagħhom ta’ ziconotide IT (medjan 8.7 μg/kuljum, medja 25.7 μg/kuljum – studju 201) jew b’morphine IT (studju 202) waħdu. Meta żżid ziconotide IT ma’ dożi stabbli ta’ morphine IT, bħalma jiġri meta tinbeda monoterapija ta’ ziconotide IT, id-dehra ta’ reazzjonijiet psikotiċi avversi (eż., alluċinazzjonijiet, reazzjonijiet paranojde) jew twaqqif minħabba ż-żieda ta’ reazzjonijiet avversi tista’ sseħħ. (ara sezzjoni 4.5).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Il-farmakokinetiċi tas-CSF ta’ ziconotide kienu studjati wara infużjonijiet IT ta’ siegħa ta’ 1 - 10 μg ta’ ziconotide f’pazjenti b’uġigħ kroniku. Il-farmakokinetiċi tal-plażma wara dożi fil-vina (0.3 – 10 μg/kg/24 siegħa) kienu studjati wkoll. Informazzjoni dwar il-farmakokinetiċi IT u fil-vina huma murija fil-qosor hawn taħt.

Il-Farmakokinetiċi ta’ CSF u tal-Plażma ta’ Ziconotide [medja ± SD (medjan)]

Kif jingħata

Matriċ

Numru

CL (ml/min)

Vd (ml)

t½ (sigħat)

 

i tal-

ta’

 

 

 

 

fluwid

pazjenti

 

 

 

 

u

 

 

 

 

Għal ġot-teka

CSF

0.38 ± 0.56

155 ± 263

4.6 ± 0.9

 

 

 

(0.26)

(99)

(4.5)

Fil-vina

Plażma

270 ± 44

30,460 ± 6,366

1.3 ± 0.3

 

 

 

(260)

(29,320)

(1.3)

CL = tneħħija; Vd = distribuzzjoni tal-volum; t½ = half life

Assorbiment

Wara l-għoti IT ta’ siegħa (1 – 10 μg), kemm l-espożizzjoni kumulattiva (AUC; medda: 83.6 –

608 ng/siegħa/ml) kif ukoll l-espożizzjoni massima (Cmax; medda: 16.4 – 132 ng/ml) il-valuri kienu varjabbli u jiddependu mid-doża, iżda dehru biss li kienu biss bejn wieħed u ieħor proporzjonali għad- doża. Il-konċentrazzjonijiet fil-plażma wara infużjoni IT kontinwa (≥ 48 sigħat) (≤ 21.6 μg/kuljum) jidhru li jkunu relattivament baxxi u tipikament ma jkunux jistgħu jiġu osservati (i.e., madwar 80%

tal-kampjuni tal-plażma miġbura minn pazjenti li kellhom uġigħ ma fihom l-ebda prodott mediċinali li seta’ jiġi kkwantifikat; < 0.04 ng/ml). Ma kienet osservata l-ebda akkumulazzjoni ta’ ziconotide fil- plażma wara l-għoti IT fit-tul (sa 9 xhur).

Distribuzzjoni

Il-medjan tal-volum tad-distribuzzjoni tas-CSF ta’ ziconotide (Vd: 99 ml) hu bejn il-volum tas-CSF fis-sinsla (ta’ madwar 75 ml) u l-volum totali tas-CSF (madwar 130 ml). Ziconotide jidher li jitqassam primarjament ġos-CSF sakemm ikun ittrasferit fiċ-ċirkolazzjoni sistemika. Meta jilħaq iċ-ċirkolazzjoni sistemika, ziconotide jidher li jkun iddistribwit b’mod iktar estensiv, ibbażat fuq il-volum tad- distribuzzjoni tal-plażma ta’ madwar 30 l u hu mwaħħal biss b’madwar 53% (b’mod mhux speċifiku) mal-proteini tal-plażma umana.

Bijotrasformazzjoni

Ziconotide hu peptide li jikkonsisti minn 25 amino acids li jseħħu b’mod naturali li għandhom konfigurazzjoni L, u ma jidhirx li hu metabolat b’mod apprezzabbli fis-CSF. Wara li jgħaddi għal ġoċ-

ċirkolazzjoni sistemika, ziconotide hu mistenni li jkun primarjament suxxettibbli għal cleavage proteolitiku minn peptidases/proteases varji li huma preżenti kullimkien fil-biċċa l-kbira ta’ l-organi (eż., kliewi, fwied, pulmun, muskoli, eċċ.), u għaldaqstant iddegrada għal frak tal-peptides u l-amino acids liberi kostitwenti individwali tiegħu. L-amino acids liberi ġġenerati huma mistennija li jittieħdu minn sistemi ċellulari li jġorru u jew ikunu suġġetti għal metaboliżmu intermedjarju normali, jew jintużaw bħala sotto-strati għal proċessi bijosintetiċi kostituttivi. Minħabba d-distribuzzjoni mifruxa ta’ dawn il-peptidases, mhux mistenni li indeboliment tal-fwied jew tal-kliewi ser jaffettwa t-tneħħija sistemika ta’ ziconotide. L-attività bijoloġika mistennija tal-prodotti proteolitiċi varji tad- degradazzjoni ma kienitx evalwata. Mhux mistenni li l-prodotti tad-degradazzjoni ta’ ziconotide ser ikollhom attività bijoloġika sinifikanti, għax instab li l-peptides li jikkonsistu minn strutturi loop peptide individwali, għandhom affinitajiet li jwaħħlu għal N-type voltage sensitive calcium channels, li huma ħafna drabi iktar baxxi minn dawk tal-kompost prinċipali (ziconotide).

Eliminazzjoni

Il-medja ta’ ziconotide CL (0.38 ml/min) toqrob ir-rata ta’ l-ammont tas-CSF ta’ bniedem adult (0.3 - 0.4 ml/min). Ghalhekk, ziconotide jidher li jkun primarjament eliminat mis-CSF (medja t½ = 4.6 siegħa) mill-fluss bulk ta’ CSF ‘il barra mis-CNS mill-arachnoid villi bi trasferiment

sussegwenti fiċ-ċirkolazzjoni sistemika. Il-konċentrazzjonijiet baxxi ħafna fil-plażma ta’ ziconotide li tkun qed tiċċirkola, jistgħu jkunu osservati wara l-għoti IT minħabba kemm ir-rata baxxa ta’ infużjoni IT, kif ukoll it-tneħħija relattivament mgħaġġla tal-plażma. Il-medja tal-half-life (t½) ta’ l- eliminazzjoni tal-plażma hi ta’ 1.3 siegħa. Ziconotide hu peptide li għandu piż molekulari relattivament żgħir (MW = 2,639) u hu ffiltrat mill-glomerulus tal-kliewi, iżda ammonti minimi biss ta’ ziconotide (< 1%) huma rkuprati fl-awrina tal-bniedem wara infużjoni fil-vina. Dan hu minħabba li kważi s-sustanza attiva kollha ffiltrata tkun endocytosed malajr u fl-aħħar mill-aħħar ittrasportata lura lejn iċ-ċirkolazzjoni sistemika.

Indeboliment tal-kliewi u tal-fwied

Ma saru l-ebda studji formali biex jevalwaw l-impatt ta’ disfunzjoni tal-kliewi jew tal-fwied; madankollu, billi l-peptidases huma preżenti f’diversi organi tal-ġisem, mhux mistenni li disfunzjoni tal-kliewi jew tal-fwied se jkollha impatt sinifikanti fuq l-espożizzjoni sistemika ta’ ziconotide.

Popolazzjonijiet speċifiċi oħrajn

Għalkemm hemm biss informazzjoni limitata disponibbli, m’hemm l-ebda effett ovvju tar-razza, tul, piż, sess jew ta’ l-età fuq l-espożizzjoni ta’ ziconotide CSF wara l-għoti ġot-teka.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Fi studji li mhumiex kliniċi, l-effetti dehru biss wara esponimenti meqjusa ferm aktar għolja mill-massimu ta’ esponiment fil-bniedem, li juru ftit li xejn rilevanza għall-użu kliniku.

Fi studji dwar l-infużjoni sotto-kronika kontinwa għal ġot-teka fil-firien u klieb, l-effetti fuq l-imġiba kienu osservati f’dożi ta’ ≥ 8 darbiet iktar mill-massimu rakkomandat tad-doża ta’ l-infużjoni klinika

għal ġot-teka ta’ 21.6 μg/kuljum (fuq bażi ta’ mg/kg). Dawn l-effetti kienu definiti minn azzjonijiet farmakoloġiċi esaġerati ta’ ziconotide u mhux minn leżjonijiet newrotossiċi jew tossiċità ta’ l-organu fil-mira. L-osservazzjonijiet kienu jinkludu effetti newroloġiċi li jgħaddu malajr u riversibbli li jikkonsistu minn rogħda, movimenti mhux koordinati u attività eċċessiva u attività baxxa ħafna.

Il-konsegwenzi fit-tul lill-funzjoni newronali ta’ N-type calcium-channel block kontinwu ma ntwerewx f’esperimenti fuq l-annimali. Bidliet fis-senjalazzjoni newroloġika ma kienux studjati f’esperimenti fuq l-annimali. Ziconotide ma kkawżax mutazzjoni fil-ġeni batterjali u ma kienx ġenotossiku. Ma sarux studji kroniċi fuq l-annimali biex jevalwaw il-potenzjal karċinoġeniku ta’ ziconotide. Madankollu, ziconotide ma kkawżax it-trasformazzjoni taċ-ċelluli fl-assaġġ in vitro tas-Syrian hamster embryo (SHE) u ma żiedx il-proliferazzjoni taċ-ċelluli (formazzjoni tal-leżjoni pre-neoplastika) jew apoptosi wara espożizzjoni sotto-kronika għal ġot-teka fil-klieb.

Fi studji dwar il-fertilità fil-firien, ma kien hemm l-ebda effetti fil-firien irġiel filwaqt li tnaqqis fil- corpora lutea; siti ta’ l-impjantazzjoni u n-numru ta’ embriji ħajjin kienu osservati fil-firien nisa. Ma kienu osservati l-ebda effetti avversi fuq ir-riproduzzjoni tan-nisa u fuq l-iżvilupp ta’ wara t-twelid fil- firien, f’espożizzjonijiet sistemiċi sa 2,300 darba ta’ l-espożizzjoni fil-bniedem fid-doża għal ġot-teka massima rakkomandata.

Ziconotide ma kienx teratoġeniku fil-firien u fil-fniek f’espożizzjonijiet < 100 darba iktar mil-livelli tal-plażma fil-bniedem.

Dawn ir-riżultati ma jindikawx riskju sinifikanti għall-bnedmin minħabba l-espożizzjonijiet sistemiċi relattivament għoljin meħtieġa biex jikkawżaw dawn l-effetti fil-firien u fil-fniek.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Methionine

Sodium chloride

Ilma għall-injezzjonijiet

Hydrochloric acid (pH adjuster)

Sodium hydroxide (pH adjuster)

6.2Inkompatibbiltajiet

Dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn ħlief dawk imsemmija f’sezzjoni 6.6.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

4 snin

Kemm idum tajjeb waqt l-użu (prodott dilwit)

L-istabbiltà kimika u fisika waqt l-użu kienet murija għal 60 jum f’temperatura ta’ 37°C.

Mill-aspett mikrobijoloġiku, jekk il-prodott ikun dilwit, dan għandu jkun ittrasferit immedjatament fil- pompa ta’ l-infużjoni. Jekk ma jintużax immedjatament, iż-żmien tal-ħażna waqt l-użu u l- kundizzjonijiet ta’ qabel l-użu huma r-responsabbiltà ta’ l-utent, u normalment ma jkunux itwal minn

24 siegħa f’temperatura ta’ 2°C – 8°C, ħlief jekk dilwizzjoni ma tkunx saret f’kundizzjonijiet asettiċi kkontrollati u vverifikati.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2°C - 8°C). Tagħmlux fil-friża. Żomm il-kunjett fil-kartuna ta’ barra sabiex tilqa’ mid- dawl.

Għall-kondizzjonijiet ta’ ħażna wara d-dilwizzjoni tal-prodott mediċinali, ara sezzjoni 6.3.

6.5In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Kunjetti singoli tal-ħġieġ ta’ Tip I, b’tappijiet tal-lastku tal-butyl miksija bil-fluorinated polymer.

Kull kunjett fih 20 ml ta’ soluzzjoni għall-infużjoni.

1 kunjett f’kull kaxxa tal-kartun.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Jekk id-dilwizzjoni tkun meħtieġa, Prialt irid jiġi dilwit b’mod asettiku b’sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) soluzzjoni għall-injezzjoni mingħajr preservattivi qabel l-użu. Il-konċentrazzjoni tas-soluzzjoni użata fil-pompa ta’ l-infużjoni trid tkun ta’ mhux inqas minn 5 μg/ml ta’ ziconotide f’pompa esterna u ta’ 25 μg/ml f’pompa interna.

Proċeduri stretti asettiċi jridu jintużaw matul il-preparazzjoni u l-immaniġġjar tas-soluzzjoni għall- infużjoni u l-mili mill-ġdid tal-pompa. Il-pazjent u persuni li jipprovdu l-kura medika jridu jkunu familjari ma’ l-immaniġġjar tas-sistema ta’ l-infużjoni esterna jew interna u jkunu konxji tal-ħtieġa biex jilqgħu kontra l-infezzjoni.

Istruzzjonijiet speċifiċi għall-użu tal-pompi jridu jinkisbu mingħand il-manifattur.

Intwera li Prialt kien kimikament u fiżikament kompatibbli mal-pompa Synchromed li tista’ tkun impjantata u l-CADD-Micro pump esterna fil-livelli ta’ konċentrazzjoni indikati hawn fuq. L-istabbiltà kimika u fiżika waqt l-użu intweriet għal 14-il jum f’temperatura ta’ 37ºC fil-pompa Synchromed, meta l-pompa ma kienitx esposta minn qabel għall-prodott mediċinali. Għalhekk, il-mili inizjali jrid jinbidel wara 14-il jum.

Prialt kien stabbli għal 60 jum f’temperatura ta’ 37°C fil-pompa Synchromed li kienet esposta minn qabel għall-prodott mediċinali. L-istabbiltà ntweriet għal 21 jum fit-temperatura tal-kamra fil- CADD-Micro pump.

Id-dejta teknika qed tingħata biss għal skopijiet ta’ informazzjoni u m’għandhiex tillimita l-għażla tal- fornituri fil-qasam mediku. Pompi mmarkati CE, li huma ekwivalenti għal Synchromed u CADD-Micro pump, għandhom jintużaw biex ifornu Prialt.

Pompi li qabel kienu ntużaw biex ifornu prodotti mediċinali oħrajn, iridu jinħaslu tliet darbiet bis- sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) soluzzjoni għall-injezzjoni (preservative-free) qabel ma jimtlew bi Prialt. Id-dħul ta’ l-arja ġol-ġibjun tal-pompa jew ġol-iskartoċċ għandu jkun imminimizzat, għax l- ossiġnu jista’ jiddegrada ziconotide.

Qabel il-bidu tat-terapija, pompa interna trid titlaħlaħ tliet darbiet b’2 ml ta’ Prialt f’25 μg/ml. Il- konċentrazzjoni ta’ Prialt f’pompa naïve tista’ tkun imnaqqsa minħabba l-assorbiment fuq l-uċuħ tat- tagħmir, u/jew id-dilwizzjoni mill-ispazju residwu tat-tagħmir. Minħabba dan, wara l-ewwel użu ta’ Prialt, il-ġibjun għandu jitbattal u jimtela mill-ġdid wara 14-il jum. Sussegwentement, il-pompa għandha titbattal u timtela mill-ġdid kull 60 jum.

Prialt għandu jiġi eżaminat viżwalment għal materjal f’sura ta’ partikuli u tibdil fil-kulur qabel ma tingħata. Is-soluzzjoni m’għandhiex tintuża jekk tkun bidlet il-kulur jew tkun imċajpra, jew jekk ikun osservat materjal f’sura ta’ partikuli.

Jintuża darba biss. Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal- prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Eisai Ltd.,

European Knowledge Centre

Mosquito Way

Hatfield

Herts

AL10 9SN

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/04/302/004 – 20 ml soluzzjoni għall-infużjoni

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 21 ta’ Frar, 2005

Data tal-aħħar tiġdid: 18 ta’ Settembru, 2014

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Prialt 100 mikrogramma/ml soluzzjoni għall-infużjoni

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

1 ml soluzzjoni fih 100 μg ta’ ziconotide (bħala acetate).

Kull kunjett ta’ 1 ml fih 100 μg ta’ ziconotide (bħala acetate).

Kull kunjett ta’ 2 ml fih 200 μg ta’ ziconotide (bħala acetate).

Kull kunjett ta’ 5 ml fih 500 μg ta’ ziconotide (bħala acetate).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni għall-infużjoni (infużjoni).

Soluzzjoni ċara, bla kulur.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Ziconotide hu indikat għall-kura ta’ uġigħ sever kroniku f’adulti li jeħtieġu analġeżja għal ġot-teka (intrathecal - IT).

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura b’ziconotide għandha ssir biss minn tobba b’esperjenza fl-għoti għal ġot-teka (IT) ta’ prodotti mediċinali.

Pożoloġija

Adulti (li jinkludi l-anzjani ≥ 65 sena)

Id-dożaġġ ta’ ziconotide għandu jinbeda b’doża ta’ 2.4 μg/kuljum u jkun ittitrat fuq bażi individwali għal kull pazjent skond ir-rispons analġesiku tal-pazjent u r-reazzjonijiet avversi. Il-pazjenti għandhom ikunu ttitrati f’inkrementi tad-doża ta’ ≤ 2.4 μg/kuljum, sa doża massima ta’ 21.6 μg/kuljum. L-inqas intervall bejn iż-żidiet fid-doża hu ta’ 24 siegħa; l-interval rakkomandat, għal raġunijiet ta’ sigurtà, hu ta’ 48 siegħa jew iktar. Jekk ikun meħtieġ, id-doża tista’ titnaqqas bi kwalunkwe ammont (li jinkludi t- twaqqif ta’ l-infużjoni) għall-immaniġġjar ta’ reazzjonijiet avversi. Madwar 75% tal-pazjenti li jirrispondu b’mod sodisfaċenti għall-kura jeħtieġu doża ta’ ≤ 9.6 μg/kuljum.

Indeboliment tal-kliewi

Ma sarux studji f’pazjenti b’indeboliment fil-funzjoni tal-kliewi. Għandha tingħata attenzjoni meta ziconotide jingħata lill-pazjenti b’indeboliment fil-funzjoni tal-kliewi.

Indeboliment tal-fwied

Ma sarux studji f’pazjenti b’indeboliment fil-funzjoni tal-fwied. Għandha tingħata attenzjoni meta ziconotide jingħata lill-pazjenti b’indeboliment fil-funzjoni tal-fwied.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ ziconotide fit-tfal minn età ta’ 0 sa 18-il sena ma ġewx determinati s’issa.

Dejta mhux disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Għall-użu minn ġot-teka biss.

Ziconotide irid jingħata bħala infużjoni kontinwa permezz ta’ kateter ġot-teka, bl-użu ta’ pompa għall- infużjoni mekkanika esterna jew impjantata internament li tkun kapaċi tforni infużjoni b’volum preċiż. Billi r-riskju ta’ meninġite sekondarja għal kateterizzazzjoni fit-tul tal-ispazju ġot-teka hu akbar b’sistema tal-infużjoni b’kateter estern, sistemi interni huma rakkomandati biex jingħata ziconotide għal perjodi twal (ara sezzjoni 4.4). Sistema b’kateter estern għandha tintuża biss meta sistema interna ma tkunx tista’ tigi impjantata.

Meta dożi baxxi ta’ ziconotide ikunu meħtieġa, pereżempju meta tibda t-titrazzjoni, ziconotide irid jiġi dilwit qabel l-użu b’soluzzjoni għall-injezzjoni bla preservattivi ta’ sodium chloride 9 mg/ml (0.9%).

Għal struzzjonijiet fuq id-dilwizzjoni tal-prodott mediċinali qabel l-amministrazzjoni, ara sezzjoni 6.6.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

Użu flimkien ma’ kimoterapija IT (ara sezzjoni 4.5).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Użu fit-tul

Għalkemm ziconotide kien studjat fi provi kliniċi li saru fuq tul ta’ żmien, dwar is-sigurtà, tat-tip open label, ma sarux studji kkontrollati ta’ iktar minn 3 ġimgħat (ara sezzjoni 5.1). L-effetti tossiċi lokali fit-tul possibbli fuq is-sinsla ma kienux esklużi u informazzjoni ta’ qabel l-użu kliniku f’dan ir-rigward hi limitata (ara sezzjoni 5.3). Għalhekk, l-attenzjoni hi meħtieġa matul kura fit-tul.

Riskju ta’ infezzjoni

L-għoti ta’ prodotti mediċinali permezz tar-rotta għal ġot-teka (IT) iġġib magħha r-riskju ta’ infezzjonijiet potenzjalment serji, bħal meninġite, li jistgħu jkunu ta’ periklu għall-ħajja. Il-meninġite minħabba d-dħul ta’ organiżmi matul il-medda tal-kateter jew kontaminazzjoni involontarja tas- sistema ta’ l-infużjoni hi kumplikazzjoni magħrufa ta’ l-għoti tal-prodott mediċinali għal ġot-teka, speċjalment b’sistemi esterni.

Il-pazjenti u t-tobba jridu jkunu viġilanti għal sintomi tipiċi u sinjali ta’ meninġite.

L-aħjar tqegħid tat-tarf tal-kateter ġot-teka ma kienx stabbilit. It-tqegħid tat-tarf tal-kateter iktar fil- baxx, eż. fil-livell tas-sinsla, jista’ jnaqqas l-inċidenza ta’ reazzjonijiet newroloġiċi avversi relatati ma’ ziconotide. Għalhekk, it-tqegħid tat-tarf tal-kateter għandu jkun ikkunsidrat bl-attenzjoni biex jippermetti aċċess adegwat għal segmenti nociceptive tal-kolonna vertebrali, filwaqt li jimminimizza l- konċentrazzjonijiet tal-prodott mediċinali fil-livelli ċerebrali.

Numru żgħir biss ta’ pazjenti rċivew kimoterapija sistemika u ziconotide IT. Għandha tingħata attenzjoni meta ziconotide jingħata lil pazjenti li jkunu qegħdin jirċievu kimoterapija sistemika (ara sezzjoni 4.5).

Żidiet fi creatine kinase

Elevazzjonijiet fil-creatine kinase, li huma normalment asintomatiċi, huma komuni fost il-pazjenti li jingħataw ziconotide għal ġot-teka. Elevazzjoni progressiva tal-creatine kinase mhix komuni. Madankollu l-monitoraġġ tal-creatine kinase hu rakkomandat. F’każ ta’ elevazzjoni progressiva, jew elevazzjoni klinikament sinifikanti b’rabta mal-karatteristiċi kliniċi ta’ mijopatija jew rabdomijolosi, it-twaqqif ta’ ziconotide għandu jkun ikkunsidrat.

Reazzjonijiet minħabba sensittività eċċessiva

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva, li jinkludu l-anafilassi, ma kienux osservati matul il-provi kliniċi, u l-immunoġeniċità ta’ ziconotide mogħti mir-rotta IT tidher li hi baxxa. Madankollu, il- potenzjal għal reazzjonijiet allerġiċi severi ma jistax jiġi eskluż u rapporti spontanji ta’ reazzjonijiet anafilattiċi ġew riċevuti.

Reazzjonijiet avversi konjittivi u newropsikjatriċi

Reazzjonijiet avversi konjittivi u newropsikjatriċi, partikularment il-konfużjoni, huma komuni f’pazjenti kkurati b’ziconotide. Indeboliment konjittiv tipikament jidher wara diversi ġimgħat ta’ kura. Episodji ta’ disturbi psikjatriċi akuti, bħal alluċinazzjonijiet, reazzjonijiet paranojde, ostilità, aggressività, delirju, psikosi u reazzjonijiet manijaċi kienu rrappurtati f’pazjenti kkurati b’ziconotide. Id-doża ta’ ziconotide għandha titnaqqas jew titwaqqaf jekk jiżviluppaw sinjali jew sintomi ta’ indeboliment konjittiv jew reazzjonijiet newropsikjatriċi avversi, iżda kawżi oħrajn li jikkontribwixxu għal dan għandhom ukoll jiġu kkunsidrati. L-effetti konjittivi ta’ ziconotide huma tipikament riversibbli fi żmien 1 - 4 ġimgħat wara t-twaqqif tal-prodott mediċinali, iżda jistgħu jippersistu f’xi każijiet. Hu rakkomandat li l-pazjenti ssirilhom evalwazzjoni newropsikjatrika qabel u wara li jibdew ziconotide ġot-teka.

F’pazjenti b’uġigħ sever kroniku, hemm inċidenza ogħla ta’ suwiċidji u attentati ta’ suwiċidju milli fil- popolazzjoni ġenerali. Ziconotide jista’ jikkawża jew iħarrax id-dipressjoni bir-riskju ta’ suwiċidju f’pazjenti suxxettibbli.

Dipressjoni tas-Sistema Nervuza Ċentrali (SNĊ)

Il-pazjenti ġarrbu livelli mnaqqsa ta’ koxjenza waqt li kienu qed jirċievu ziconotide. Normalment il- pazjent jibqa’ f’sensih u r-respirazzjoni ma tkunx dipressa. L-avveniment jista’ jkun limitat minnu nnifsu, iżda ziconotide għandu jitwaqqaf sakemm l-avveniment jgħaddi. L-introduzzjoni mill-ġdid ta’ ziconotide mhix rakkomandata f’dawn il-pazjenti. It-twaqqif ta’ prodotti mediċinali sedattivi tas-SNĊ fl-istess ħin għandu wkoll ikun ikkunsidrat, għax dawn jistgħu jikkontribwixxu għal-livell imnaqqas ta’ eċċitament.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma saru l-ebda studji dwar l-interazzjoni speċifika klinika tal-prodott mediċinali b’ziconotide. Madankollu, konċentrazzjonijiet baxxi ta’ ziconotide fil-plażma, metaboliżmu minn peptidases li huma preżenti kullimkien u twaħħil relattivament baxx tal-proteina fil-plażma (ara sezzjoni 5.2) jagħmlu l-interazzjonijiet ibbażati fuq il-metaboliżmu jew interazzjonijiet tat-tip ta’ l-ispostament tal- proteina fil-plażma bejn ziconotide u prodotti mediċinali oħrajn, mhux mistennija.

L-ebda informazzjoni klinika mhi disponibbli dwar l-interazzjoni bejn kimoterapija IT u ziconotide IT. Ziconotide hu kontra-indikat għall-użu flimkien ma’ kimoterapija IT (ara sezzjoni 4.3).

Numru żgħir biss ta’ pazjenti rċivew kimoterapija sistemika u ziconotide IT. Għandha tingħata attenzjoni meta ziconotide jingħata lil pazjenti li jkunu qegħdin jirċievu kimoterapija sistemika (ara sezzjoni 4.4).

Prodotti mediċinali li jaffettwaw peptidases/proteases speċifiċi mhumiex mistennija li jkollhom impatt fuq l-espożizzjoni tal-plażma ta’ ziconotide. Fuq bażi ta’ investigazzjonijiet limitati ħafna, kemm l- inibituri ta’ l-enzimi li jibdlu angiotensin (eż., benazepril, lisinopril u moexipril) u inibituri ta’ l-HIV protease (eż., ritonavir, saquinavir, indinavir), m’għandhom l-ebda effett apparenti fil-pront fuq l- espożizzjoni ta’ ziconotide fuq il-plażma.

Ziconotide ma jagħmilx interazzjoni ma’ riċetturi ta’ l-opiate. Jekk jitwaqqfu l-opiates meta tibda t- terapija b’ziconotide, it-twaqqif ta’ l-opiate għandu jkun gradwali. Għal pazjenti li qed titwaqqfilhom il-kura bl-IT opiates, id-doża ta’ l-infużjoni ta’ l-IT opiate għandha titwaqqaf gradwalment fuq perijodu ta’ ftit ġimgħat u tinbidel ma’ doża farmakoloġikament ekwivalenti ta’ opiates orali. Li żżid ziconotide IT ma’ dożi stabbli ta’ morphine IT (ara sezzjoni 5.1), hu possibbli, iżda dan jeħtieġ attenzjoni speċjali, għax rata għolja ta’ reazzjonijiet newropsikjatriċi avversi (konfużjoni/ħsibijiet anormali, reazzjonijiet paranojde u alluċinazzjonijiet, u mixi b’mod anormali), li xi wħud minnhom kienu serji, kienu osservati fi Studju 202 minkejja doża baxxa ta’ ziconotide. Ir-rimettar u l-anoreksja, u l-edema periferali kienu osservati wkoll meta ziconotide IT żdied mal-morphine IT. Iż-żieda ta’ morphine IT ma’ dożi stabbli ta’ ziconotide IT hi ttollerata aħjar (kien irrappurtat ħakk) (ara sezzjoni

5.1).

Żieda fl-inċidenza ta’ ngħas kienet osservata meta ziconotide jingħata fl-istess ħin ma’ baclofen, clonidine, bupivacaine jew propofol sistemiċi u għaldaqstant, għalissa, l-fl-istess ħin tagħhom hu skoraġġit.

M’hemm l-ebda informazzjoni disponibbli dwar l-użu fl-istess ħin ta’ użu ta’ agonisti opjojdi parzjali (eż. buprenorphine) ma’ziconotide.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx dejta jew hemm dejta limitata dwar l-użu ta’ziconotide attiva f’nisa tqal.

Studji f’annimali wrew tossiċità riproduttiva (ara 5.3).

L-użu ta’ ziconotide mhux irrikkmandat waqt it-tqala u fin-nisa li jista’ jkollhom it-tfal li mhumiex jużaw kontraċettivi.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk ziconotide/metaboliti jiġix eliminat fil-ħalib tas-sider tal-bniedem.

Ir-riskju gћat-trabi tat-twelid mhux eskluż.

Gћandha tittieћed deċiżjoni jekk il-mara twaqqafx it-treddigћ jew twaqqafx it-trattament b’ziconotide, wara li jigi kkunsidrat il-benefiċċju ta’ treddigћ gћat-tarbija u l-benefiċċju tat-trattament gћall-mara.

Fertilità

Ma saru l-ebda studji speċifiċi b’ziconotide fil-bnedmin biex jevalwaw l-effetti fuq il-fertilità. Fi studju dwar il-fertilità f’firien irġiel u nisa, ma kien hemm l-ebda effetti fil-firien irġiel filwaqt li tnaqqis fil-corpora lutea, siti tal-impjantazzjoni u n-numru ta’ embriji ħajjin kienu osservati fil-firien nisa (ara sezzjoni 5.3).

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ziconotide għandu effett moderat fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni.

Ziconotide jista’ jikkawża konfużjoni, ngħas u reazzjonijiet newroloġiċi avversi oħrajn, u għalhekk il- pazjenti għandhom jingħataw parir biex ma jsuqux jew iħaddmu l-magni jekk ikun affettwati.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Is-sigurtà ta’ ziconotide mogħti bħala infużjoni kontinwa għal ġot-teka, kienet evalwata f’iktar minn 1,400 pazjent li kienu qed jipparteċipaw fi provi kliniċi dwar uġigħ akut u kroniku. It-tul ta’ żmien tal- kura varja minn infużjoni bolus ta’ siegħa sa użu kontinwu għal iktar minn 6 snin. Il-medjan taż-żmien ta’ l-espożizzjoni kien ta’ 43 jum. Ir-rata ta’ l-infużjoni varjat minn 0.03 - 912 μg/kuljum, b’medjan tar-rata tad-doża finali ta’ 7.2 μg/kuljum.

Fi provi kliniċi, 88% tal-pazjenti kellhom reazzjonijiet avversi tal-mediċina. L-iktar reazzjonijiet avversi li kienu rrappurtati b’mod komuni fi studji kliniċi fit-tul kienu sturdament (42%), tqallih (30%), nystagmus (23%), stat ta’ konfużjoni (25%), mixi anormali (16%), indeboliment tal-memorja (13%), vista mċajpra (14%), uġigħ ta’ ras (12%), astenja (13%), rimettar (11%), u ngħas (10%). Il- biċċa l-kbira tar-reazzjonijiet avversi kienu minn ħfief sa moderati fis-severità u fiequ maż-żmien.

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Ħlief jekk mhuwiex innutat mod ieħor, it-tabella turi r-rati ta’ inċidenza ta’ reazzjonijiet avversi rrappurtati fil-provi kliniċi ta’ ġot-teka b’ziconotide (espożizzjoni qasira u fit-tul). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skont il-frekwenza tagħhom, bl-aktar frekwenti jitniżżlu l-ewwel.

Komuni ħafna (≥ 1/10)

Komuni (≥ 1/100 sa < 1/10)

Mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100)

Rari (1/10,000 sa <1/1,000)

Rari ħafna (<1/10,000)

Mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli)

Sistema tal-Klassifika

Komuni ħafna

Komuni

Mhux komuni

Mhux magħr

tal-Organi

 

 

 

 

Infezzjonijiet u

 

 

sepsis, meninġite

 

infestazzjonijiet

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema

 

 

 

Reazzjoni

immuni

 

 

 

anafilattikaa

Disturbi fil-

 

nuqqas t’aptit, anoreksja

 

 

metaboliżmu u n-

 

 

 

 

nutrizzjoni

 

 

 

 

Disturbi psikjatriċi

stat ta’ konfużjoni

ansjetà, alluċinazzjoni tas-

delirju, disturb

 

 

 

smigħ, nuqqas ta’ rqad,

psikotiku,

 

 

 

aġitazzjoni, diżorjentament,

formazzjoni ta’ ħsieb

 

 

 

alluċinazzjoni,

biex jitwettaq

 

 

 

alluċinazzjoni viżwali,

suwiċidju, attentat ta’

 

 

 

depressjoni, paranojja,

suwiċidju, imblukkar

 

 

 

irritabilità, depressjoni

tal-ħsibijiet, ħolm

 

 

 

aggravata, nervożità,

anormali,

 

 

 

daħk/tbissim/biki

aggressività

 

 

 

patoloġiku, tibdil fl-istat

 

 

 

 

mentali, ansjetà aggravata,

 

 

 

 

konfużjoni aggravata

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema

sturdament,

disartrija, amnesija,

inkoerenza, tintilef

 

nervuża

nistagmus,

disgewżja, rogħda,

minn sensik, koma,

 

 

indeboliment tal-

indeboliment fil-bilanċ,

sturdament,

 

 

memorja, uġigħ ta’

atassja, afasja, sensazzjoni

konvulżjonijiet,

 

 

ras, ngħas

ta’ ħruq, sedazzjoni,

inċident

 

 

 

parestesija, ipoestesija,

ċerebrovaskulari,

 

 

 

disturb fl-attenzjoni, taħwid

enċefalopatija

 

 

 

fid-diskors, assenza ta’

 

 

 

 

riflessi,

 

 

 

 

koordinazzjoni anormali,

 

 

 

 

sturdament li jiddependi

 

 

 

 

mill-qagħda, disturb

 

 

 

 

konjittiv, iperestesija,

 

 

 

 

hyporeflexia, telf tas-sens

 

 

 

 

tat-togħma, livell baxx ta’

 

 

 

 

koxjenza, disestesija,

 

 

 

 

parosmija, indeboliment

 

 

 

 

mentali

 

 

Disturbi fl-għajnejn

vista mċajpra

diplopja, disturb tal-vista,

 

 

 

 

fotofobija

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-widnejn u

 

sturdament, żanżin fil-

 

 

fis-sistema labirintika

 

widnejn

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-qalb

 

 

fibrillazzjoni atrijali

 

Disturbi vaskulari

 

pressjoni tad-demm baxxa

 

 

 

 

ħafna meta wieħed ikun

 

 

 

 

bilwieqfa, pressjoni tad-

 

 

 

 

demm baxxa ħafna

 

 

Disturbi respiratorji,

 

dispnea

problemi respiratorji

 

toraċiċi u medjastinali

 

 

 

 

Sistema tal-Klassifika

Komuni ħafna

Komuni

Mhux komuni

Mhux magħr

tal-Organi

 

 

 

 

Disturbi gastro-

tqallih, rimettar

dijarea, ħalq xott, stitikezza,

dispepsja

 

intestinali

 

tqallih aggravat, uġigħ

 

 

 

 

addominali fin-naħa ta’ fuq

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-ġilda u fit-

 

ħakk, żieda fl-għaraq

raxx

 

tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

 

 

Disturbi muskolu-

 

uġigħ fir-riġlejn jew fid-

rabdomijolosi,

 

skeletriċi u tat-tessuti

 

dirgħajn, mijalġja, spażmi

mijosite, uġigħ fid-

 

konnettivi

 

tal-muskoli, bugħawwieġ

dahar,

 

 

 

fil-muskoli, dgħufija fil-

kontrazzjonijiet tal-

 

 

 

muskoli, artralġja, nefħa

muskoli, uġigħ fl-

 

 

 

periferali

għonq

 

Disturbi fil-kliewi u fis-

 

żamma tal-awrina,

insuffiċjenza akuta

 

sistema urinarja

 

eżitazzjoni urinarja, uġigħ u

tal-kliewi

 

 

 

diffikultà biex tagħmel l-

 

 

 

 

awrina, inkontinenza fl-

 

 

 

 

awrina

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi ġenerali u

mixi anormali,

għeja kbira, deni, letarġija,

diffikultà biex timxi

 

kondizzjonijiet ta’

astenja

edema periferali, tertir,

 

 

mnejn jingħata

 

waqgħat, uġigħ fid-sider,

 

 

 

 

tħoss il-bard, uġigħ, tħossok

 

 

 

 

nervuż, aggravament tal-

 

 

 

 

uġigħ

 

 

Investigazzjonijiet

 

żieda fil-creatine

elettrokardjogramma

 

 

 

phosphokinase fid-demm,

anormali, żieda

 

 

 

tnaqqis fil-piż

f’aspartate

 

 

 

 

aminotransferase,

 

 

 

 

żieda fil-creatine

 

 

 

 

phosphokinase MM

 

 

 

 

fid-demm, żieda fit-

 

 

 

 

temperatura tal-ġisem

 

a. Minn rappurtaġġ spontanju

 

 

 

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Meninġite

L-għoti ta’ prodotti mediċinali minn ġot-teka, iġib miegħu r-riskju ta’ infezzjonijiet potenzjalment serji, bħal meninġite, li jistgħu jkunu ta’ periklu għall-ħajja. Il-pazjenti u t-tobba jridu jkunu viġilanti għal sintomi u sinjali tipiċi ta’ meninġite (ara sezzjoni 4.4).

Żidiet fil-livelli ta’ creatine phosphokinase

Żidiet fil-livelli ta’ creatine phosphokinase kienu normalment asintomatiċi. Madankollu l-monitoraġġ tal-livell ta’ creatine phosphokinase hu rakkomandat. F’każ ta’ żieda progressiva, jew żieda klinikament sinifikanti b’rabta mal-karatteristiċi kliniċi ta’ mijopatija jew rabdomijolosi, it-twaqqif ta’ ziconotide għandu jiġi ikkunsidrat (ara sezzjoni 4.4).

Reazzjonijiet avversi tas-SNĊ

Reazzjonijiet avversi konoxxittivi u newropsikjatriċi huma komuni f’pazjenti kkurati b’ziconotide. Indeboliment konoxxittiv tipikament jidher wara diversi ġimgħat ta’ kura. Episodji ta’ disturbi psikjatriċi akuti, bħal alluċinazzjonijiet, reazzjonijiet paranojde, ostilità, aggressività, delirju, psikożi u

reazzjonijiet manijaċi ġew irrappurtati f’pazjenti kkurati b’ziconotide. Id-doża ta’ ziconotide għandha titnaqqas jew titwaqqaf jekk jiżviluppaw sinjali jew sintomi ta’ indeboliment konoxxittiv jew reazzjonijiet avversi newropsikjatriċi, iżda kawżi oħrajn li jikkontribwixxu għal dawn is-sinjali jew sintomi għandhom ukoll jiġu kkunsidrati. L-effetti konoxxittivi ta’ ziconotide huma tipikament riversibbli fi żmien 1 - 4 ġimgħat wara t-twaqqif tal-prodott mediċinali, iżda jistgħu jippersistu f’xi każijiet. Hu rakkomandat li l-pazjenti ssirilhom evalwazzjoni newropsikjatrika qabel u wara li jibdew ziconotide ġot-teka (ara sezzjoni 4.4).

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Fi studji dwar l-infużjoni fil-vina, voluntiera rġiel b’saħħithom irċivew ziconotide f’dożi sa

70,000 μg/kuljum jew 3,200 darba tal-massimu rakkomandat tad-doża ta’ infużjoni ta’ kuljum għal ġot-teka. Pressjoni tad-demm baxxa ħafna li tiddependi mill-qagħda kienet osservata fi kważi l- pazjenti kollha li rċievew dożi qawwija ta’ ziconotide fil-vina.

Id-doża massima rakkomandata ġot-teka hi ta’ 21.6 μg/kuljum. Id-doża massima intenzjonata ta’ ziconotide għal ġot-teka fi provi kliniċi kienet ta’ 912 μg/kuljum wara żieda fit-titrazzjoni fuq perijodu ta’ 7 ijiem.

Sintomi

Fi studju kliniku, pazjent raġel bil-kanċer, irċieva doża eċċessiva ta’ 744 μg ta’ ziconotide IT b’mod aċċidentali fuq perijodu ta’ 24 siegħa (31 μg/siegħa) u kompla l-kura bid-doża intenzjonata wara li ġarrab tnaqqis fil-Visual Analog Scale of Pain Intensity (VASPI) minn 82 għal 2.5 mm. F’xi pazjenti li rċivew dożi ġot-teka akbar mid-doża massima rakkomandata, effetti farmakoloġiċi esaġerati, eż., atassja, nystagmus, sturdament, mejt, livell baxx ta’ koxjenza, spażmi tal-muskoli, stat ta’ konfużjoni, sedazzjoni, pressjoni tad-demm baxxa ħafna, afasja, taħwid fid-diskors, tqallih u rimettar kienu osservati. Ma kien hemm l-ebda indikazzjoni ta’ depressjoni respiratorja. Il-biċċa l-kbira tal-pazjenti taħt osservazzjoni, irkupraw fi żmien 24 siegħa minn meta twaqqaf il-prodott mediċinali.

Immaniġġjar

Miżuri ta’ appoġġ mediku ġenerali għandhom jingħataw lil pazjenti li jirċievu doża eċċessiva, sakemm l-effetti farmakoloġiċi esaġerati tal-prodott mediċinali jfiequ.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Analġesiċi, analġesiċi u mediċini oħrajn kontra d-deni Kodiċi ATC:

N02BG08

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Ziconotide hu analogu sintetiku ta’ ω-conopeptide, MVIIA, li jinsab fil-velenu ta’ Conus magus, bebbuxu tal-baħar. Hu N-type calcium channel blocker (NCCB). L-NCCs jirregolaw in- neurotransmitter release f’popolazzjonijiet newronali speċifiċi li huma responsabbli għall-ipproċessar ta’ l-uġigħ fil-kolonna vertebrali. Billi jeħel ma’ dawn l-NCCs newronali, ziconotide jinibixxi l- kurrent tal-calcium sensittiv għall-vultaġġ ġon-nociceptive afferents primarji li jispiċċaw fis-saffi superfiċjali tad-dorsal horn tas-sinsla. Imbagħad, dan jinibixxi n-neurotransmitter release tagħhom (li tinkludi Sustanza P) u għalhekk, is-senjalazzjoni ta’ l-uġigħ tal-kolonna vertebrali.

Effetti farmakodinamiċi

Għalkemm kienu osservati relazzjonijiet statistikament sinifikanti u korrelazzjoni raġonevoli bejn l- espożizzjoni tal-fluwidu ċerebrospinali (cerebrospinal fluid - CSF) (AUC, Cmax) u l-miżuri tar-rispons kliniku, wara l-għoti IT ta’ siegħa, l-ebda relazzjonijiet doża-konċentrazzjoni definiti tajjeb ma kienu identifikati s’issa. Ħafna pazjenti li rrispondew jiksbu kważi analġeżja massima fi żmien ftit sigħat mill-forniment ta’ doża adattata. Madankollu, l-effetti massimi jistgħu jittardjaw għal madwar

24 siegħa f’xi pazjenti. Minħabba l-fatt li l-okkorrenza tal-analġeżja u r-reazzjonijiet avversi f’dożi simili, l-intervall rakkomandat bejn iż-żidiet fid-doża hu ta’ 48 siegħa jew iktar. Jekk ikun meħtieġ, id- doża tista’ titnaqqas bi kwalunkwe ammont (li jinkludi t-twaqqif ta’ l-infużjoni) għall-immaniġġjar ta’ reazzjonijiet avversi.

Reazzjonijiet avversi tas-sistema nervuża, partikularment l-isturdament, it-tqallih u l-mixi anormali, jidhru li kienu korrelati ma’ l-espożizzjoni tas-CSF, għalkemm relazzjoni definittiva ma kienitx stabbilita.

Espożizzjoni baxxa tal-plażma sseħħ matul l-infużjoni IT minħabba r-rati baxxi rakkomandati tal-infużjoni IT, u minħabba t-tneħħija relattivament mgħaġġla tal-plażma (ara sezzjoni 5.2). Għalhekk, l-effetti farmakoloġiċi relatati ma’ l-espożizzjoni sistemika għandhom ikunu minimi.

Il-medjan tad-doża waqt ir-rispons hu ta’ madwar 6.0 μg/kuljum, u madwar 75% tal-pazjenti li jirrispondu jeħtieġu ≤ 9.6 μg/kuljum. Biex tillimita l-okkorrenza ta’ reazzjonijiet avversi serji, doża massima ta’ 21.6 μg/kuljum hi rakkomandata. Madankollu, fi provi kliniċi, kien osservat li l-pazjenti li jittolleraw dożi ta’ 21.6 μg/kuljum wara titrazzjoni bil-mod fuq perijodu ta’ minn 3 sa 4 ġimgħat, ġeneralment jittolleraw dożi ogħla sa 48.0 μg/kuljum.

M’hemm l-ebda evidenza ta’ l-iżvilupp ta’ tolleranza farmakoloġika għal ziconotide fil-pazjenti. Madankollu, minħabba l-informazzjoni limitata, l-iżvilupp tat-tolleranza ma tistax tiġi eskluża. L- eżami tal-ftuħ tal-kateter ġot-teka għandu jiġi kkunsidrat jekk id-doża meħtieġa ta’ ziconotide tiżdied kontinwament u ma jkun hemm l-ebda benefiċċju jew żieda fir-reazzjonijiet avversi.

Korsijiet ta’ dożaġġ alternattivi li jinkludu l-bidu tad-dożaġġ b’dożi iktar baxxi ta’ ziconotide u l-għoti bolus ġew esplorati f’numru limitat ta’ studji disponibbli fil-letteratura.

Intwera li l-użu ta’ dożi iktar baxxi permezz ta’ għoti kontinwu kiseb l-effikaċja b’inqas reazzjonijiet avversi.

Studji oħrajn dwar l-għoti bolus jissuġġerixxu li dożaġġ bolus jista’ jkun utli fl-identifikazzjoni ta’ pazjenti li jistgħu jibbenefikaw mill-użu fit-tul ta’ ziconotide, madankollu, dan jista’ jirriżulta f’iktar reazzjonijiet avversi mill-għoti permezz ta’ infużjoni kontinwa.

Dawn l-istudji jissuġġerixxu li dawn il-metodi alternattivi tal-għoti ta’ ziconotide jistgħu jkunu possibbli, madankollu, minħabba n-numri limitati ta’pazjenti, dawn ir-riżultati huma inkonklużivi u bħalissa m’hemmx evidenza biżżejjed disponibbli biex isiru rakkomandazzjonijiet definittivi għall- korsijiet alternattivi ta’ dożaġġ bħal dawn.

Effikaċja klinika u sigurtà

Kien hemm tliet provi kliniċi ta’ ziconotide IT ikkontrollati bil-plaċebo.

Żewġ studji li damu ftit, 95-001 (uġigħ malinn) u 96-002 (uġigħ mhux malinn), li kienu jinvolvu 366 pazjent, urew l-effikaċja ta’ ziconotide IT f’uġigħ kroniku sever bl-użu tal-bidla perċentwali fil-Visual Analog Scale of Pain Intensity (VASPI) bħala l-kejl ta’ l-effikaċja primarja. Dawn l-istudji damu ftit, 5 u 6 ijiem rispettivament, u użaw żieda fid-doża iktar mgħaġġla, u dożi ogħla minn dawk rakkomandati f’Sezzjoni 4.2.

Riżultati ta’ l-effikaċja minn studju 95-001

 

Assenjazzjoni tal-kura inizjali

 

Parametru

Ziconotide (n = 71)

Plaċebo (n = 40)

valur p

Medja tal-punteġġ VASPI

74.1 (± 13.82)

77.9 (± 13.60)

_

fil-linja bażi f’mm (SD)

 

 

 

Medja tal-punteġġ VASPI fit-

35.7 (± 33.27)

61.0 (± 22.91)

_

tmiem tat-titrazzjoni inizjali

 

 

 

f’mm (SD)

 

 

 

% titjib fil-punteġġ VASPI

51.4 (± 43.63)

18.1 (± 28.28)

< 0.001

fit-tmiem tat-titrazzjoni

 

 

 

inizjali f’mm (SD)

 

 

 

Pazjenti li rrispondewa n (%)

34 (47.9%)

7 (17.5%)

0.001

Doża fit-tmiem tat-titrazzjoni

 

 

 

(μg/siegħa)

 

 

 

Medja

0.91

 

 

Medjan

0.60

 

 

Medda

0.074 - 9.36

 

 

aDawk li rrispondew kienu definiti bħala dawk il-pazjenti li 1) kellhom tnaqqis ta’ ≥ 30% fil-punteġġ VASPI meta mqabbel mal-linja bażi; 2) kellhom analġeżiċi opioid fl-istess ħin stabbli jew imnaqqsa; u

3) kellhom it-tip ta’ opiate mhux mibdul minn dak ta’ qabel l-infużjoni, jekk kienu qed jirċievu l- opiates.

SD = Standard Deviation - Devjazzjoni Standard

Riżultati ta’ l-effikaċja minn studju 96-002

 

Assenjazzjoni tal-kura inizjali

 

Parametru

Ziconotide (n = 169)b

Plaċebo (n = 86)

valur p

Medja tal-punteġġ VASPI fil-

80.1 (± 15.10)

76.9 (± 14.58)

_

linja bażi f’mm (SD)

 

 

 

Medja tal-punteġġ VASPI fit-

54.4 (± 29.30)

71.9 (± 30.93)

_

tmiem tat-titrazzjoni inizjali

 

 

 

f’mm (SD)

 

 

 

% titjib fil-punteġġ VASPI

31.2 (± 38.69)

6.0 (± 42.84)

< 0.001

fit-tmiem tat-titrazzjoni

 

 

 

inizjali f’mm (SD)

 

 

 

Pazjenti li rrispondewa n (%)

57 (33.7%)

11 (12.8%)

< 0.001

Doża fit-tmiem tat-titrazzjoni

 

 

 

(μg/siegħa)

 

 

 

Medja

1.02

 

 

Medjan

0.50

 

 

Medda

0.019 - 9.60

 

 

aDawk li rrispondew kienu definiti bħala dawk il-pazjenti li 1) kellhom tnaqqis ta’ ≥ 30% fil-punteġġ VASPI meta mqabbel mal-linja bażi; 2) kellhom analġeżiċi opioid fl-istess ħin stabbli jew imnaqqsa; u

3) kellhom it-tip ta’ opiate mhux mibdul minn dak ta’ qabel l-infużjoni, jekk kienu qed jirċievu l- opiates.

b164 tal-pazjenti pprovdew il-punteġġi VASPI għal ziconotide fit-tmiem tat-titrazzjoni. SD = Standard Deviation - Devjazzjoni Standard

L-etjoloġiji ta’ l-uġigħ fi studji 95-001 (uġigħ malinn) u 96-002 (uġigħ mhux malinn) kienu varji u inkludew uġigħ fl-għadam (n = 38) l-iktar minħabba metastasi ta’ l-għadam (n = 34), mjelopatija

(n = 38), li nofshom kellhom korriment tas-sinsla flimkien ma’ paralisi (n = 19), newropatija (n = 79), radikolpatija (n = 24), uġigħ fil-kolonna vertebrali (n = 91) l-iktar minħabba operazzjoni fid-dahar li ma rnexxietx (n = 82), u etjoloġiji oħrajn (n = 82). Xi pazjenti kellhom iktar minn kawża waħda ta’ uġigħ. L-effikaċja ta’ ziconotide IT kienet apparenti fil-gruppi kollha.

Studju 301 (n = 220) kien ta’ żmien itwal (21 jum), involva titrazzjoni ‘l fuq b’iktar kawtela u dożi iktar baxxi ta’ ziconotide IT, u rreġistra l-iktar popolazzjoni refrattarja ta’ pazjenti studjati fit-tliet studji. Il-pazjenti kollha fi studju 301 kellhom terapija IT li ma rnexxietx b’kumbinazzjonijiet ta’ analġeżiċi, u t-tobba tagħhom ikkunsidraw li 97% tal-pazjenti kienu refrattarji għall-kuri li huma disponibbli fil-preżent. Il-maġġoranza kellhom uġigħ fil-kolonna vertebrali (n = 134), speċjalment operazzjoni fid-dahar li ma rnexxietx (n = 110); proporzjon iktar baxx kellhom newropatija (n = 36).

Ħamsa biss kellhom uġigħ malinn. Ir-riżultat aħħari primarju kienet il-bidla perċentwali fil-punteġġ VASPI. L-effikaċja ta’ ziconotide IT fi studju 301 kienet iktar baxxa miż-żewġ studji li saru qabel u li damu żmien qasir. Il-frekwenza u s-severità tar-reazzjonijiet avversi kienu iktar baxxi wkoll.

Riżultati ta’ l-effikaċja minn studju 301

 

Assenjazzjoni tal-kura inizjali

 

Parametru

Ziconotide (n = 112)

Plaċebo (n = 108)

valur p

Medja tal-punteġġ VASPI fil-

80.7 (± 14.98)

80.7 (± 14.91)

-

linja bażi f’mm (SD)

 

 

 

Medja tal-punteġġ VASPI fit-

67.9 (± 22.89)

74.1 (± 21.28)

_

tmiem tat-titrazzjoni inizjali

 

 

 

f’mm (SD)

 

 

 

% titjib fil-punteġġ VASPI fit-

14.7 (± 27.71)

7.2 (± 24.98)

0.0360

tmiem tat-titrazzjoni inizjali

 

 

 

(SD)

 

 

 

Pazjenti li rrispondewa n (%)

18 (16.1%)

13 (12.0%)

0.390

Doża fit-tmiem tat-titrazzjoni

 

 

 

(μg/siegħa)

 

 

 

Medja

0.29

 

 

Medjan

0.25

 

 

Medda

0.0 - 0.80

 

 

aDawk li rrispondew kienu definiti bħala dawk li kellhom tnaqqis ta’ ≥ 30% fil-punteġġ VASPI meta mqabbel mal-linja bażi.

SD = Standard Deviation - Devjazzjoni Standard

Studji kkumbinati bil-Morphine IT

Studji kliniċi 201 u 202 jindikaw li l-kumbinazzjoni ta’ ziconotide IT u morphine IT tista’ tnaqqas l- uġigħ b’mod effettiv u tnaqqas l-użu ta’ l-opioid sistemiku fuq perijodu sostnut ta’ żmien għall- pazjenti li l-uġigħ tagħhom ma kienx ikkontrollat b’mod adegwat, bid-doża massima ttollerata tagħhom ta’ ziconotide IT (medjan 8.7 μg/kuljum, medja 25.7 μg/kuljum – studju 201) jew b’morphine IT (studju 202) waħdu. Meta żżid ziconotide IT ma’ dożi stabbli ta’ morphine IT, bħalma jiġri meta tinbeda monoterapija ta’ ziconotide IT, id-dehra ta’ reazzjonijiet psikotiċi avversi (eż., alluċinazzjonijiet, reazzjonijiet paranojde) jew twaqqif minħabba ż-żieda ta’ reazzjonijiet avversi, tista’ sseħħ. (ara sezzjoni 4.5).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Il-farmakokinetiċi tas-CSF ta’ ziconotide kienu studjati wara infużjonijiet IT ta’ siegħa ta’ 1 - 10 μg ta’ ziconotide f’pazjenti b’uġigħ kroniku. Il-farmakokinetiċi tal-plażma wara dożi fil-vina

(0.3 - 10 μg/kg/24 siegħa) kienu studjati wkoll. Informazzjoni dwar il-farmakokinetiċi IT u fil-vina huma murija fil-qosor hawn taħt.

Il-Farmakokinetiċi ta’ CSF u tal-Plażma ta’ Ziconotide [medja ± SD (medjan)]

Kif

Matriċi tal-

Numru ta’

 

CL

Vd (ml)

t½

jingħata

fluwidu

pazjenti

 

(ml/min)

 

(sigħat)

Għal ġot-

CSF

 

0.38 ± 0.56

155 ± 263

4.6 ± 0.9

teka

 

 

 

(0.26)

(99)

(4.5)

Fil-vina

Plażma

 

270 ± 44

30,460 ± 6,366

1.3 ± 0.3

 

 

 

 

(260)

(29,320)

(1.3)

CL = tneħħija;

Vd = distribuzzjoni tal-volum; t½ = half life

 

 

 

Assorbiment

Wara l-għoti IT ta’ siegħa (1 – 10 μg), kemm l-espożizzjoni kumulattiva (AUC; medda: 83.6 –

608 ng/siegħa/ml) kif ukoll l-espożizzjoni massima (Cmax; medda: 16.4 – 132 ng/ml) il-valuri kienu varjabbli u jiddependu mid-doża, iżda dehru biss li kienu biss bejn wieħed u ieħor proporzjonali għad- doża. Il-konċentrazzjonijiet fil-plażma wara infużjoni IT kontinwa (≥ 48 sigħat) (≤ 21.6 μg/kuljum) jidhru li jkunu relattivament baxxi u tipikament ma jkunux jistgħu jiġu osservati (i.e., madwar 80% tal-kampjuni tal-plażma miġbura minn pazjenti li kellhom uġigħ ma fihom l-ebda prodott mediċinali li seta’ jiġi kkwantifikat; < 0.04 ng/ml ). Ma kienet osservata l-ebda akkumulazzjoni ta’ ziconotide fil- plażma wara l-għoti IT fit-tul (sa 9 xhur).

Distribuzzjoni

Il-medjan tal-volum tad-distribuzzjoni tas-CSF ta’ ziconotide (Vd: 99 ml) hu bejn il-volum tas-CSF fis-sinsla (ta’ madwar 75 ml) u l-volum totali tas-CSF (madwar 130 ml). Ziconotide jidher li jitqassam primarjament ġos-CSF sakemm ikun ittrasferit fiċ-ċirkolazzjoni sistemika. Meta jilħaq iċ-ċirkolazzjoni sistemika, ziconotide jidher li jkun iddistribwit b’mod iktar estensiv, ibbażat fuq il-volum tad- distribuzzjoni tal-plażma ta’ madwar 30 l u hu mwaħħal biss b’madwar 53% (b’mod mhux speċifiku) mal-proteini tal-plażma umana.

Bijotrasformazzjoni

Ziconotide hu peptide li jikkonsisti minn 25 amino acids li jseħħu b’mod naturali li għandhom konfigurazzjoni L, u ma jidhirx li hu metabolat b’mod apprezzabbli fis-CSF. Wara li jgħaddi għal ġoċ-

ċirkolazzjoni sistemika, ziconotide hu mistenni li jkun primarjament suxxettibbli għal cleavage proteolitiku minn peptidases/proteases varji li huma preżenti kullimkien fil-biċċa l-kbira ta’ l-organi (eż., kliewi, fwied, pulmun, muskoli, eċċ.), u għaldaqstant iddegrada għal frak tal-peptides u l-amino acids liberi kostitwenti individwali tiegħu. L-amino acids liberi ġġenerati huma mistennija li jittieħdu minn sistemi ċellulari li jġorru u jew ikunu suġġetti għal metaboliżmu intermedjarju normali, jew jintużaw bħala sotto-strati għal proċessi bijosintetiċi kostituttivi. Minħabba d-distribuzzjoni mifruxa ta’ dawn il-peptidases, mhux mistenni li indeboliment tal-fwied jew tal-kliewi ser jaffettwa t-tneħħija sistemika ta’ ziconotide. L-attività bijoloġika mistennija tal-prodotti proteolitiċi varji tad- degradazzjoni ma kienitx evalwata. Mhux mistenni li l-prodotti tad-degradazzjoni ta’ ziconotide ser ikollhom attività bijoloġika sinifikanti, għax instab li l-peptides li jikkonsistu minn strutturi loop peptide individwali, għandhom affinitajiet li jwaħħlu għal N-type voltage sensitive calcium channels, li huma ħafna drabi iktar baxxi minn dawk tal-kompost prinċipali (ziconotide).

Eliminazzjoni

Il-medja ta’ ziconotide CL (0.38 ml/min) toqrob ir-rata ta’ l-ammont tas-CSF ta’ bniedem adult (0.3 - 0.4 ml/min). Ghalhekk, ziconotide jidher li jkun primarjament eliminat mis-CSF (medja t½ = 4.6 siegħa) mill-fluss bulk ta’ CSF ‘il barra mis-CNS mill-arachnoid villi bi trasferiment

sussegwenti fiċ-ċirkolazzjoni sistemika. Il-konċentrazzjonijiet baxxi ħafna fil-plażma ta’ ziconotide li tkun qed tiċċirkola, jistgħu jkunu osservati wara l-għoti IT minħabba kemm ir-rata baxxa ta’ infużjoni IT, kif ukoll it-tneħħija relattivament mgħaġġla tal-plażma. Il-medja tal-half-life (t½) ta’ l- eliminazzjoni tal-plażma hi ta’ 1.3 siegħa. Ziconotide hu peptide li għandu piż molekulari relattivament żgħir (MW = 2,639) u hu ffiltrat mill-glomerulus tal-kliewi, iżda ammonti minimi biss ta’ ziconotide (< 1%) huma rkuprati fl-awrina tal-bniedem wara infużjoni fil-vina. Dan hu minħabba li kważi s-sustanza attiva kollha ffiltrata tkun endocytosed malajr u fl-aħħar mill-aħħar ittrasportata lura lejn iċ-ċirkolazzjoni sistemika.

Indeboliment tal-kliewi u tal-fwied

Ma saru l-ebda studji formali biex jevalwaw l-impatt ta’ disfunzjoni tal-kliewi jew tal-fwied; madankollu, billi l-peptidases huma preżenti f’diversi organi tal-ġisem, mhux mistenni li disfunzjoni tal-kliewi jew tal-fwied se jkollha impatt sinifikanti fuq l-espożizzjoni sistemika ta’ ziconotide.

Popolazzjonijiet speċifiċi oħrajn

Għalkemm hemm biss informazzjoni limitata disponibbli, m’hemm l-ebda effett ovvju tar-razza, tul, piż, sess jew ta’ l-età fuq l-espożizzjoni ta’ ziconotide CSF wara l-għoti ġot-teka.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Fi studji li mhumiex kliniċi, l-effetti dehru biss wara esponimenti meqjusa ferm aktar għolja mill- massimu ta’ esponiment fil-bniedem, li juru ftit li xejn rilevanza għall-użu kliniku.

Fi studji dwar l-infużjoni sotto-kronika kontinwa għal ġot-teka fil-firien u klieb, l-effetti fuq l-imġiba kienu osservati f’dożi ta’ ≥ 8 darbiet iktar mill-massimu rakkomandat tad-doża ta’ l-infużjoni klinika għal ġot-teka ta’ 21.6 μg/kuljum (fuq bażi ta’ mg/kg). Dawn l-effetti kienu definiti minn azzjonijiet farmakoloġiċi esaġerati ta’ ziconotide u mhux minn leżjonijiet newrotossiċi jew tossiċità ta’ l-organu fil-mira. L-osservazzjonijiet kienu jinkludu effetti newroloġiċi li jgħaddu malajr u riversibbli li jikkonsistu minn rogħda, movimenti mhux koordinati u attività eċċessiva u attività baxxa ħafna.

Il-konsegwenzi fit-tul lill-funzjoni newronali ta’ N-type calcium-channel block kontinwu ma ntwerewx f’esperimenti fuq l-annimali. Bidliet fis-senjalazzjoni newroloġika ma kienux studjati f’esperimenti fuq l-annimali. Ziconotide ma kkawżax mutazzjoni fil-ġeni batterjali u ma kienx ġenotossiku. Ma sarux studji kroniċi fuq l-annimali biex jevalwaw il-potenzjal karċinoġeniku ta’ ziconotide. Madankollu, ziconotide ma kkawżax it-trasformazzjoni taċ-ċelluli fl-assaġġ in vitro tas-Syrian hamster embryo (SHE) u ma żiedx il-proliferazzjoni taċ-ċelluli (formazzjoni tal-leżjoni pre-neoplastika) jew apoptosi wara espożizzjoni sotto-kronika għal ġot-teka fil-klieb.

Fi studji dwar il-fertilità fil-firien, ma kien hemm l-ebda effetti fil-firien irġiel filwaqt li tnaqqis fil- corpora lutea; siti ta’ l-impjantazzjoni u n-numru ta’ embriji ħajjin kienu osservati fil-firien nisa. Ma kienu osservati l-ebda effetti avversi fuq ir-riproduzzjoni tan-nisa u fuq l-iżvilupp ta’ wara t-twelid fil- firien, f’espożizzjonijiet sistemiċi sa 2,300 darba ta’ l-espożizzjoni fil-bniedem fid-doża għal ġot-teka massima rakkomandata.

Ziconotide ma kienx teratoġeniku fil-firien u fil-fniek f’espożizzjonijiet < 100 darba iktar mil-livelli tal-plażma fil-bniedem.

Dawn ir-riżultati ma jindikawx riskju sinifikanti għall-bnedmin minħabba l-espożizzjonijiet sistemiċi relattivament għoljin meħtieġa biex jikkawżaw dawn l-effetti fil-firien u fil-fniek.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Methionine

Sodium chloride

Ilma għall-injezzjonijiet

Hydrochloric acid (pH adjuster)

Sodium hydroxide (pH adjuster)

6.2 Inkompatibbiltajiet

Dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn ħlief dawk imsemmija f’sezzjoni 6.6.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

4 snin

Kemm idum tajjeb waqt l-użu (prodott dilwit)

L-istabbiltà kimika u fisika waqt l-użu kienet murija għal 60 jum f’temperatura ta’ 37°C.

Mill-aspett mikrobijoloġiku, jekk il-prodott ikun dilwit, dan għandu jkun ittrasferit immedjatament fil- pompa ta’ l-infużjoni. Jekk ma jintużax immedjatament, iż-żmien tal-ħażna waqt l-użu u l- kundizzjonijiet ta’ qabel l-użu huma r-responsabbiltà ta’ l-utent, u normalment ma jkunux itwal minn

24 siegħa f’temperatura ta’ 2°C – 8°C, ħlief jekk dilwizzjoni ma tkunx saret f’kundizzjonijiet asettiċi kkontrollati u vverifikati.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2°C - 8°C). Tagħmlux fil-friża. Żomm il-kunjett fil-kartuna ta’ barra sabiex tilqa’ mid- dawl.

Għall-kondizzjonijiet ta’ ħażna wara d-dilwizzjoni tal-prodott mediċinali, ara sezzjoni 6.3.

6.5 In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Kunjetti singoli tal-ħġieġ ta’ Tip I, b’tappijiet tal-lastku tal-butyl miksija bil-fluorinated polymer. Kull kunjett fih 1, 2 jew 5 ml soluzzjoni għall-infużjoni.

Kunjett wieħed f’kull kaxxa tal-kartun.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Jekk id-dilwizzjoni tkun meħtieġa, Prialt irid jiġi dilwit b’mod asettiku b’sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) soluzzjoni għall-injezzjoni mingħajr preservattivi qabel l-użu. Il-konċentrazzjoni tas-soluzzjoni użata fil-pompa ta’ l-infużjoni trid tkun ta’ mhux inqas minn 5 μg/ml ta’ ziconotide f’pompa esterna u ta’ 25 μg/ml f’pompa interna.

Proċeduri stretti asettiċi jridu jintużaw matul il-preparazzjoni u l-immaniġġjar tas-soluzzjoni għall- infużjoni u l-mili mill-ġdid tal-pompa. Il-pazjent u persuni li jipprovdu l-kura medika jridu jkunu familjari ma’ l-immaniġġjar tas-sistema ta’ l-infużjoni esterna jew interna u jkunu konxji tal-ħtieġa biex jilqgħu kontra l-infezzjoni.

Istruzzjonijiet speċifiċi għall-użu tal-pompi jridu jinkisbu mingħand il-manifattur.

Intwera li Prialt kien kimikament u fiżikament kompatibbli mal-pompa Synchromed li tista’ tkun impjantata u l-CADD-Micro pump esterna fil-livelli ta’ konċentrazzjoni indikati hawn fuq. L-istabbiltà kimika u fiżika waqt l-użu intweriet għal 14-il jum f’temperatura ta’ 37ºC fil-pompa Synchromed, meta l-pompa ma kienitx esposta minn qabel għall-prodott mediċinali. Għalhekk, il-mili inizjali jrid jinbidel wara 14-il jum.

Prialt kien stabbli għal 60 jum f’temperatura ta’ 37°C fil-pompa Synchromed li kienet esposta minn qabel għall-prodott mediċinali. L-istabbiltà ntweriet għal 21 jum fit-temperatura tal-kamra fil- CADD-Micro pump.

Id-dejta teknika qed tingħata biss għal skopijiet ta’ informazzjoni u m’għandhiex tillimita l-għażla tal- fornituri fil-qasam mediku. Pompi mmarkati CE, li huma ekwivalenti għal Synchromed u CADD-Micro pump, għandhom jintużaw biex ifornu Prialt.

Pompi li qabel kienu ntużaw biex ifornu prodotti mediċinali oħrajn, iridu jinħaslu tliet darbiet bis- sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) soluzzjoni għall-injezzjoni (preservative-free) qabel ma jimtlew bi Prialt. Id-dħul ta’ l-arja ġol-ġibjun tal-pompa jew ġol-iskartoċċ għandu jkun imminimizzat, għax l- ossiġnu jista’ jiddegrada ziconotide.

Qabel il-bidu tat-terapija, pompa interna trid titlaħlaħ tliet darbiet b’2 ml ta’ Prialt f’25 μg/ml. Il- konċentrazzjoni ta’ Prialt f’pompa naïve tista’ tkun imnaqqsa minħabba l-assorbiment fuq l-uċuħ tat- tagħmir, u/jew id-dilwizzjoni mill-ispazju residwu tat-tagħmir. Minħabba dan, wara l-ewwel użu ta’ Prialt, il-ġibjun għandu jitbattal u jimtela mill-ġdid wara 14-il jum. Sussegwentement, il-pompa għandha titbattal u timtela mill-ġdid kull 60 jum.

Prialt għandu jiġi eżaminat viżwalment għal materjal f’sura ta’ partikuli u tibdil fil-kulur qabel ma tingħata. Is-soluzzjoni m’għandhiex tintuża jekk tkun bidlet il-kulur jew tkun imċajpra, jew jekk ikun osservat materjal f’sura ta’ partikuli.

Jintuża darba biss. Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal- prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Eisai Ltd.,

European Knowledge Centre

Mosquito Way

Hatfield

Herts

AL10 9SN

Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/04/302/001 – 1 ml soluzzjoni għall-infużjoni.

EU/1/04/302/002 – 2 ml soluzzjoni għall-infużjoni.

EU/1/04/302/003 – 5 ml soluzzjoni għall-infużjoni.

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 21 ta’ Frar, 2005

Data tal-aħħar tiġdid: 18 ta’ Settembru, 2014

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati