Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Procysbi (mercaptamine bitartrate) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - A16AA04

Updated on site: 09-Oct-2017

Isem tal-MediċinaProcysbi
Kodiċi ATCA16AA04
Sustanzamercaptamine bitartrate
ManifatturHorizon Pharma Europe BV

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

PROCYSBI 25 mg kapsuli ibsin gastro-reżistenti

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kapsula iebsa fiha 25 mg ta’ cysteamine (bħala mercaptamine bitartrate).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Kapsula iebsa gastro-reżistenti.

Kapsuli ibsin blu ċar ta’ daqs 3 b’ “25 mg” stampata fuqhom b’linka bajda u tapp blu ċar stampat bil-Logo Raptor b’linka bajda.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

PROCYSBI huwa indikat għall-kura ta’ ċistinożi nefropatika pprovata. Iċ-ċisteamina tnaqqas l- akkumulazzjoni taċ-ċistina f’ċerti ċelloli (eż. lewkoċiti, ċelloli tal-muskoli u tal-fwied) ta’ pazjenti b’ċistinożi nefropatika u, meta l-kura tinbeda kmieni, tittardja l-iżvilupp ta’ insuffiċjenza renali.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura bi PROCYSBI għandha tinbeda taħt is-superviżjoni ta’ tabib li għandu esperjenza fil-kura ta’ ċistinożi.

Pożoloġija

L-għan terapewtiku li jiddependi mill-provi huwa li jinżamm livell ta’ ċistina fiċ-ċelloli bojod tad-demm (WBC) < 1 nmol emiċistina/mg ta’ proteina, 30 minuta wara l-għoti tad-doża, billi tiġi aġġustata d-doża. Għall-pazjenti aderenti għal doża stabbli ta’ PROCYSBI, u li m’għandhomx aċċess faċli għal faċilità xierqa għall-kejl taċ-ċistina fil-WBC tagħhom, l-għan tat-terapija għandu jkun li tinżamm il- konċentrazzjoni fil-plażma ta’ ċisteamina > 0.1 mg/L, 30 minuta wara l-għoti tad-doża.

It-trasferiment tal-pazjenti minn kapsuli ibsin ta’ bitartrat taċ- ċisteamina b’rilaxx immedjat

Il-pazjenti b’ċistinożi li jieħdu bitartrat taċ-ċisteamina b’rilaxx immedjat jistgħu jkunu ttrasferiti għal doża totali ta’ kuljum ta’ PROCYSBI ugwali għad-doża totali tagħhom ta’ kuljum ta’ qabel ta’ bitartrat taċ-

ċisteamina b’rilaxx immedjat. Il-pazjenti li jkunu ttrasferiti minn bitartrat taċ-ċisteamina b’rilaxx immedjat għal PROCYSBI għandu jkollhom il-livelli ta’ ċistina tal-WBC tagħhom imkejla wara ġimgħatejn, u mbagħad kull tliet xhur sabiex ikun ivvalutat l-aħjar dożaġġ kif deskritt hawn fuq.

Żmien tal-kejl: Id-determinazzjoni taċ-ċistina fil-WBC u/jew iċ-ċisteamina fil-plażma għandha tinkiseb 12-il siegħa u nofs wara d-doża ta’ filgħaxija tal-jum ta’ qabel, u mbagħad 30 minuta wara li tingħata d- doża tal-għada filgħodu.

Pazjenti adulti li jkunu għadhom kemm ġew iddijanjostikati

Pazjenti adulti li jkunu għadhom kemm ġew iddijanjostikati għandhom jinbdew fuq 1/6 sa 1/4 tad-doża ta’ manteniment fil-mira ta’ PROCYSBI. Id-doża ta’ manteniment fil-mira hija 1.3 gramma/m2/jum, f’żewġ dożi maqsuma, mogħtija kull 12-il siegħa. Id-doża għandha tiżdied jekk ikun hemm tolleranza adegwata u l-livell ta’ ċistina fil-WBC jibqa’ > 1 nmol emiċistina/mg ta’ proteina. Id-doża massima rakkomandata ta’ ċisteamina hija 1.95 g/m2/jum. L-użu ta’ dożi ogħla minn 1.95 g/m2/jum mhuwiex rakkomandat (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjoni pedjatrika li tkun għadha kemm ġiet iddijanjostikata

Id-doża ta’ manteniment fil-mira ta’ 1.3 g/m2/jum tista’ tkun approssimata skont it-tabella li ġejja, li tikkunsidra kemm l-erja tal-wiċċ kif ukoll il-piż.

Piż f’kilogrammi

Doża f’mg rakkomandata

Kull 12-il siegħa

 

0–5

5–10

11–15

16–20

21–25

26–30

31–40

41–50

> 50

Popolazzjonijiet speċjali

Pazjenti b’tolleranza baxxa

Il-pazjenti b’tolleranza aktar baxxa xorta waħda jiksbu benefiċċju jekk il-livelli ta’ ċistina fiċ-ċelloli l- bojod tad-demm ikunu taħt 2 nmol emiċistina/mg ta’ proteina. Id-doża ta’ ċisteamina tista’ tiżdied sa massimu ta’ 1.95 grammi/m2/jum sabiex jinkiseb dan il-livell. Id-doża ta’ 1.95 gramma/m2/jum ta’ bitartrat taċ-ċisteamina b’rilaxx immedjat ġiet assoċjata ma’ rata ogħla ta’ rtirar mill-kura minħabba nuqqas ta’ tolleranza u inċidenza ogħla ta’ avvenimenti avversi. Jekk għall-ewwel iċ-ċisteamina ma tkunx ittollerata biżżejjed minħabba sintomi fil-passaġġ gastro-intestinali (GI) jew raxx temporanju fil-ġilda, il- kura għandha titwaqqaf temporanjament, imbagħad terġa’ tinbeda f’doża aktar baxxa u tiżdied bil-mod il- mod sad-doża xierqa (ara sezzjoni 4.4).

Pazjenti fuq dijalisi jew wara trapjant

F’ċerti okkażjonijiet l-esperjenza uriet li ċerti forom ta’ ċisteamina huma inqas ittollerati tajjeb (jiġifieri jwasslu għal aktar avvenimenti avversi) meta l-pazjenti jkunu fuq dijalisi. Huwa rrakkomandat monitoraġġ aktar fir-reqqa tal-livelli ta’ ċistina tal-WBC f’dawn il-pazjenti.

Pazjenti b’indeboliment renali

Normalment mhux meħtieġ aġġustament tad-doża; madankollu l-livelli ta’ ċistina fil-WBC għandhom ikunu mmonitorjati.

Pazjenti b’indeboliment epatiku

Normalment mhux meħtieġ aġġustament tad-doża; madankollu l-livelli ta’ ċistina fil-WBC għandhom ikunu mmonitorjati.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Użu orali. Il-bitartrat taċ-ċisteamina m’għandux jingħata ma’ ikel li jkun fih ħafna xaħam jew proteina, jew ma’ ikel iffriżat bħall-ġelat.

Dożi maqbuża

Jekk tinqabeż doża, għandha tittieħed mill-aktar fis possibbli. Jekk dan ikun fi żmien erba’ sigħat mid- doża li jkun imiss, aqbeż id-doża maqbuża u erġa’ segwi l-iskeda ta’ dożaġġ regolari. Tirduppjax id-doża.

L-għoti mal-ikel

Il-pazjenti għandhom jippruvaw b’mod konsistenti li jevitaw l-ikel u prodotti tal-ħalib għal mill-inqas siegħa qabel u siegħa wara d-doża ta’ PROCYSBI. Jekk ma jkunx possibbli li wieħed ma jiekol xejn waqt

dan il-perjodu, jista’ jiekol biss ammont żgħir ( 100 gramma) ta’ ikel (preferibbilment karboidrati) fis- siegħa ta’ qabel u ta’ wara l-għoti ta’ PROCYSBI. Huwa importanti li d-dożi ta’ PROCYSBI jkunu skont it-teħid tal-ikel b’mod konsistenti u riproduċibbli maż-żmien (ara sezzjoni 5.2)

F’pazjenti pedjatriċi f’riskju ta’ aspirazzjoni, li jkollhom madwar sitt snin jew inqas, il-kapsuli ibsin għandhom jinfetħu u l-kontenut tagħhom jitħallat mal-ikel jew mal-likwidu msemmi hawn taħt.

It-traxxix fuq l-ikel

Il-kapsuli għad-doża ta’ filgħodu jew għal dik ta’ filgħaxija għandhom jinfetħu u l-kontenut tagħhom jitraxxax fuq madwar 100 gramma ta’ tuffieħ magħsur jew ġeli tal-berries. Ħawwad il-kontenut bil-mod fl-ikel artab, b’mod li toħloq taħlita ta’ frak ta’ ċisteamina u ikel. It-taħlita kollha għandha tittiekel. Dan jista’ jkun segwit minn 250 mL ta’ likwidu aċiduż aċċettabbli - meraq tal-frott (eż., meraq tal-larinġ jew kwalunkwe meraq tal-frott aċiduż). It-taħlita għandha tittiekel fi żmien sagħtejn minn x’ħin tkun tħejjiet u għandha tinżamm fil-friġġ minn x’ħin titħejja sakemm tingħata.

L-għoti minn ġot-tubi

Il-kapsuli għad-doża ta’ filgħodu jew għal dik ta’ filgħaxija għandhom jinfetħu u l-kontenut tagħhom jitraxxax fuq madwar 100 gramma ta’ tuffieħ magħsur jew ġeli tal-berries. Ħawwad il-kontenut bil-mod fl-ikel artab, b’mod li toħloq taħlita ta’ frak ta’ ċisteamina u ikel. It-taħlita mbagħad għandha tingħata permezz tat-tubu gastriku, tubu nasogastriku jew tubu gastrostomy-jejunostomy. It-taħlita għandha tingħata fi żmien sagħtejn minn x’ħin tkun tħejjiet u tista’ tinżamm fil-friġġ minn x’ħin titħejja sakemm tingħata.

It-traxxix fil-meraq tal-larinġ jew fi kwalunkwe meraq tal-frott aċiduż

Il-kapsuli għad-doża ta’ filgħodu jew għal dik ta’ filgħaxija għandhom jinfetħu u l-kontenut tagħhom jitraxxax fuq madwar 100 sa 150 mL ta’ meraq tal-frott aċiduż. L-għażliet ta’ kif tagħti d-doża huma pprovduta hawn taħt:

Għażla 1 / Siringa: Ħallat bil-mod għal 5 minuti, imbagħad iġbed it-taħlita ta’ frak taċ-ċisteamina u meraq tal-frott aċiduż f’siringa tad-dożaġġ.

Għażla 2 / Kikkra: Ħallat bil-mod għal 5 minuti f’kikkra jew ħawwad bil-mod għal 5 minuti f’kikkra bl-għatu (eż: tazza tax-xorb tat-tfal). Ixrob it-taħlita ta’ frak taċ-ċisteamina u meraq tal-frott

aċiduż.

It-taħlita għandha tingħata (tinxtorob) fi żmien 30 minuta wara li titħejja u għandha tinżamm fil-friġġ minn x’ħin titħejja sakemm tingħata.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Ipersensittività għas-sustanza attiva, kwalunkwe forma ta’ ċisteamina (merkaptamina), jew għal kwalunkwe wieħed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

Ipersensittività għall-peniċillamina.

It-treddigħ.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

It-terapija taċ-ċisteamina għandha tinbeda minnufih ladarba d-dijanjosi tkun ikkonfermata (jiġifieri, żieda ta’ ċistina fil-WBC) biex jinkiseb l-aħjar benefiċċju.

L-użu ta’ dożi ogħla minn 1.9 g/m2/jum mhuwiex rakkomandat (ara sezzjoni 4.2).

Iċ-ċisteamina orali ma ntwerietx li tipprevjeni d-depożizzjoni fl-għajn ta’ kristalli ta’ ċistina. Għaldaqstant, fejn tintuża soluzzjoni oftalmika ta’ ċisteamina għal dak il-għan, l-użu tagħha għandu jitkompla.

Jekk tkun iddijanjostikata jew ippjanata tqala, għandha tiġi kkunsidrata bir-reqqa l-kura mill-ġdid u l- pazjenta għandha tkun avżata dwar ir-riskju teratoġeniku possibbli taċ-ċisteamina (ara sezzjoni 4.6).

Kapsuli sħaħ ta’ PROCYSBI m’għandhomx jingħataw lit-tfal ta’ taħt is-sitt snin minħabba r-riskju ta’ aspirazzjoni (ara sezzjoni 4.2).

Dermatoloġiċi

Kien hemm rapporti ta’ feriti serji fil-ġilda f’pazjenti kkurati b’dożi għoljin ta’ bitartrat taċ-ċisteamina b’rilaxx immedjat jew imluħa oħrajn taċ-ċisteamina li rreaġixxew għat-tnaqqis fid-doża ta’ ċisteamina. It- tobba għandhom jimmonitorjaw regolarment il-ġilda u l-għadam tal-pazjenti li jingħataw iċ-ċisteamina.

Jekk jitfaċċaw anormalitajiet fil-ġilda jew fl-għadam, id-doża ta’ ċisteamina għandha titnaqqas jew titwaqqaf. Il-kura tista’ tinbeda mill-ġdid f’doża aktar baxxa taħt sorveljanza mill-qrib, u mbagħad ittitrata bil-mod sad-doża terapewtika xierqa (ara sezzjoni 4.2). Jekk jiżviluppa raxx qawwi fil-ġilda bħal eritema multiforme bullosa jew nekroliżi epidermali tossika, iċ-ċisteamina m’għandhiex terġa’ tingħata (ara sezzjoni 4.8).

Gastrointestinali

L-ulċerazzjoni u l-fsada GI ġew irrappurtati f’pazjenti li ngħataw bitartrat taċ-ċisteamina b’rilaxx immedjat. It-tobba għandhom jibqgħu attenti għal sinjali ta’ ulċerazzjoni u fsada u għandhom jinformaw lill-pazjenti u/jew lil min jieħu ħsiebhom dwar is-sinjali u s-sintomi ta’ tossiċità GI serja u x’passi għandhom jittieħdu jekk iseħħu.

Is-sintomi tal-passaġġ GI li jinkludu nawżja, rimettar, anoressija u uġigħ addominali ġew assoċjati maċ- ċisteamina.

Kontrazzjonijiet tal-ileo-caecum u tal-musrana l-kbira (fibrosing colonopathy) ġew deskritti l-ewwel darba f’pazjenti b’fibrożi ċistika li ngħataw dożi għoljin ta’ enzimi tal-frixa fil-forma ta’ pilloli b’kisja enterika ta’ kopolimeru tal-akrilat aċidu-etil metakriliku, wieħed mill-eċċipjenti fi PROCYSBI. Bħala prekawzjoni, sintomi addominali mhux tas-soltu jew bidliet fis-sintomi addominali għandhom ikunu evalwati b’mod mediku sabiex tiġi eskluża l-possibbiltà ta’ fibrosing colonopathy.

Sistema Nervuża Ċentrali (CNS)

Sintomi tas-CNS bħal aċċessjonijiet, letarġija, ngħas, depressjoni, u enċefalopatija ġew assoċjati maċ- ċisteamina. Jekk jiżviluppaw sintomi tas-CNS, il-pazjent għandu jkun eżaminat bir-reqqa u d-doża aġġustata skont il-bżonn. Il-pazjenti m’għandhomx jagħmlu attivitajiet li jistgħu jkunu perikolużi sakemm l-effetti taċ-ċisteamina fuq il-prestazzjoni mentali jkunu magħrufa (ara sezzjoni 4.7).

Lewkopenja u funzjoni anormali tal-fwied

Xi drabi ċ-ċisteamina ġiet assoċjata ma’ lewkopenja riversibbli u studji ta’ funzjoni anormali tal-fwied. Għalhekk, l-għadd tad-demm u l-funzjoni tal-fwied għandhom ikunu mmonitorjati.

Ipertensjoni intrakranjali beninna

Kien hemm rapporti ta’ ipertensjoni intrakranjali beninna (jew pseudotumor cerebri (PTC)) u/jew papilledema assoċjati mal-kura bil-bitartrat taċ-ċisteamina li tirrisolvi ruħha biż-żieda ta’ terapija dijuretika (esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq bil-bitartrat taċ-ċisteamina b’rilaxx immedjat). It-tobba għandhom jagħtu struzzjonijiet lill-pazjenti sabiex jirrappurtaw kwalunkwe wieħed mis-sintomi li ġejjin: uġigħ ta’ ras, tinnitus, sturdament, nawżja, diplopja, vista mċajpra, telf tal-vista, uġigħ wara l-għajnejn jew uġigħ maċ-ċaqliq tal-għajnejn. Eżami tal-għajnejn minn żmien għal żmien huwa meħtieġ sabiex tiġi identifikata din il-kondizzjoni minn kmieni u għandha tiġi pprovduta kura f’waqtha meta sseħħ sabiex jiġi evitat it-telf tal-vista.

Informazzjoni importanti dwar xi wħud mill-ingredjenti ta’ PROCYSBI

Dan il-prodott mediċinali fih inqas minn 1 mmol ta’ sodju (23 mg) f’kull doża, jiġifieri, prattikament ma fihx sodju.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma jistax ikun eskluż li ċ-ċisteamina hija induttur klinikament rilevanti tal-enzimi CYP, inibitur ta’ P-gp u BCRP fil-livell intestinali u inibitur tat-trasportaturi tal-assorbiment tal-fwied (OATP1B1, OATP1B3 u OCT1).

L-għoti flimkien mas-sostituti tal-elettroliti u tal-minerali

Iċ-ċisteamina tista’ tingħata ma’ sostituti tal-elettroliti (ħlief il-bikarbonat) u tal-minerali meħtieġa għall-

ġestjoni tas-sindromu ta’ Fanconi kif ukoll tal-vitamina D u l-ormon tat-tirojde. Il-bikarbonat għandu jingħata mill-inqas siegħa qabel jew siegħa wara PROCYSBI sabiex tiġi evitata l-possibbiltà li ċ- ċisteamina toħroġ qabel

Indomethacin u ċ-ċisteamina intużaw flimkien f’ċerti pazjenti. F’każijiet ta’ pazjenti bi trapjanti tal-kliewi, intużaw kuri ta’ kontra r-rifjut maċ-ċisteamina.

L-għoti flimkien tal-inibitur tal-pompa proton omeprazole u PROCYSBI in vivo ma wera l-ebda effett fuq l-esponiment għall-bitartrat taċ-ċisteamina.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Mhemmx biżżejjed dejta adegwata dwar l-użu taċ-ċisteamina fin-nisa tqal. L-istudji fl-annimali wrew tossiċità fis-sistema riproduttiva, inkluża t-teratoġenesi (ara sezzjoni 5.3). Ir-riskju potenzjali għall- bnedmin mhuwiex magħruf. L-effett fuq it-tqala ta’ ċistinożi mhux ikkurata wkoll mhuwiex magħruf. Għaldaqstant il-bitartrat taċ-ċisteamina mgħandux jintuża waqt it-tqala, b’mod partikolari fl-ewwel tliet xhur, sakemm ma jkunx verament meħtieġ (ara sezzjoni 4.4).

Jekk tkun iddijanjostikata jew ippjanata tqala, għandha tiġi kkunsidrata bir-reqqa l-kura mill-ġdid u l- pazjenta għandha tkun avżata dwar ir-riskju teratoġeniku possibbli taċ-ċisteamina .

Treddigħ

L-eskrezzjoni taċ-ċisteamina fil-ħalib tal-bniedem mhijiex magħrufa. Madankollu, minħabba r-riżultati tal-istudji fuq l-annimali fin-nisa li jreddgħu u fit-trabi tat-twelid (ara sezzjoni 5.3), it-treddigħ huwa kontra-indikat fin-nisa li jkunu qegħdin jieħdu PROCYSBI (ara sezzjoni 4.3).

Fertilità

Effetti fuq il-fertilità dehru fl-istudji fuq l-annimali (ara sezzjoni 5.3). Azoospermia ġiet irrappurtata fil- pazjenti rġiel b’ċistinożi.

4.7Effetti fuq il-ħila għas-sewqan u t-tħaddim ta’ magni

Iċ-ċisteamina għandha influwenza żgħira jew moderata fuq il-ħila li ssuq u tħaddem magni.

Iċ-ċisteamina tista’ tikkawża n-ngħas. Meta jibdew it-terapija, il-pazjenti mgħandhomx jagħmlu attivitajiet li jistgħu jkunu ta’ periklu sakemm l-effetti tal-prodott mediċinali fuq kull individwu jkunu magħrufa.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Għall-formulazzjoni b’rilaxx immedjat tal-bitartrat taċ-ċisteamina, madwar 35% tal-pazjenti jistgħu jkunu mistennija li jkollhom reazzjonijiet avversi. Dawn jinvolvu l-aktar is-sistema gastro-intestinali u s-sistema nervuża ċentrali. Meta dawn ir-reazzjonijiet jitfaċċaw fil-bidu tat-terapija biċ-ċisteamina, il-waqfien temporanju u l-introduzzjoni mill-ġdid bil-mod il-mod tal-kura jistgħu jkunu effettivi sabiex itejbu t- tolleranza.

Fi studji kliniċi b’voluntiera b’saħħithom, ir-reazzjonijiet l-aktar avversi frekwenti kienu sintomi GI komuni ħafna (16%) u li seħħew l-aktar bħala episodji singoli ħfief jew ta’ severità moderata. Il-profil tal-

AE għall-individwi b’saħħithom kien simili għall-profil tal-AE f’pazjenti fir-rigward tad-disturbi GI

(dijarea u uġigħ addominali).

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi rrappurtati huma elenkati hawn taħt, skont is-sistema tal-klassifika tal-organi u skont il-frekwenza. Il-frekwenzi huma definiti bħala: komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10) u mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100). F’kull raggruppament ta’ frekwenzi, ir-reazzjonijiet avversi huma ppreżentati f’ordni fejn l-aktar serju jingħata l-ewwel:

Disturbi tad-demm u tas-sistema

Mhux komuni: Lewkopenja

limfatika

 

Disturbi fis-sistema immunitarja

Mhux komuni: Reazzjoni anafilattika

 

 

 

Disturbi fil-metaboliżmu u n-

Komuni ħafna: Anoressija

nutrizzjoni

 

Disturbi psikjatriċi

Mhux komuni: Nervi, alluċinazzjoni

 

 

 

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni: Uġigħ ta’ ras, enċefalopatija

 

 

 

Mhux komuni: Ngħas, konvulżjonijiet

 

 

Disturbi gastro-intestinali

Komuni ħafna: Rimettar, nawżja, dijarea

 

 

 

 

Komuni: Uġigħ addominali, riħa fil-ħalq, dispepsja,

 

gastroenterite

 

 

 

Mhux komuni: Ulċera gastro-intestinali

 

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’

Komuni: Riħa anormali fil-ġilda, raxx

taħt il-ġilda

Mhux komuni: Bidliet fil-kulur tax-xagħar, marki ta’

 

ġbid fil-ġilda, fraġilità tal-ġilda (pseudotumur

 

molluskojdi fuq il-minkbejn)

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-

Mhux komuni: Estensjoni żejda tal-ġogi, uġigħ fis-

tessuti konnettivi

saqajn, genu valgum, osteopenija, ksur

 

b’kompressjoni, skoljożi.

Disturbi renali u fis-sistema urinarja

Mhux komuni: Sindromu nefrotiku

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet

Komuni ħafna: Letarġija, deni

ta' mnejn jingħata

 

Komuni: Astenja

 

Investigazzjonijiet

Komuni: Testijiet anormali tal-funzjoni tal-fwied

Deskrizzjoni ta’ xi wħud mir-reazzjonijiet avversi

Esperjenza mill-istudji kliniċi bi PROCYSBI

Fi studji kliniċi li qabblu PROCYSBI mal-bitartrat taċ-ċisteamina b’rilaxx immedjat, terz tal-pazjenti urew disturbi GI komuni ħafna (nawżja, rimettar, uġigħ addominali). Dehru wkoll disturbi komuni fis-sistema nervuża (uġigħ ta’ ras, ngħas u letarġija) u disturbi ġenerali komuni (astenja).

Esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq bil-bitartrat taċ-ċisteamina b’rilaxx immedjat

Ipertensjoni intrakranjali beninna (jew pseudotumor cerebri (PTC)) b’papilledema; ġrieħi fil-ġilda, pseudotumuri molluskojdi, marki ta’ ġbid fil-ġilda, fraġilità tal-ġilda; estensjoni żejda tal-ġogi, uġigħ fis- saqajn, genu valgum, osteopenija, ksur b’kompressjoni u skoljożi ġew irrappurtati bil-bitartrat taċ- ċisteamina b’rilaxx immedjat (ara sezzjoni 4.4).

Żewġ każijiet ta’ sindromu nefrotiku ġew irrappurtati fi żmien sitt xhur minn meta nbdiet it-terapija bi rkupru progressiv wara li twaqqfet il-kura. L-istoloġija wriet glomerulonefrite fil-membrani tal-allograft renali f’każ minnhom u nefrite interstizjali ta’ ipersensittività fl-ieħor.

Ġew irrappurtati ftit każijiet ta’ sindromu simili għal Ehlers-Danlos fuq il-minkbejn fi tfal ikkurati b’mod kroniku b’dożi għoljin ta’ preparazzjonijiet differenti ta’ ċisteamina (kloroidrat taċ-ċisteamina jew bitartrat taċ-ċisteamina) l-aktar ’il fuq mid-doża massima ta’ 1.95 g/m2/jum. F’ċerti każijiet, dawn il-ġrieħi fil- ġilda kienu assoċjati mal-marki tal-ġbid fil-ġilda u ġrieħi fl-għadam li dehru l-ewwel waqt eżami bir-raġġi X. Id-disturbi fl-għadam irrappurtati kienu genu valgum, uġigħ fir-riġlejn u estensjoni żejda tal-ġogi, osteopenija, ksur b’kompressjoni, u skoljożi. Fil-ftit każijiet fejn sar eżami istopatoloġiku tal-ġilda, ir- riżultati ssuġġerew anġjoendoteljomatożi. Pazjent minnhom sussegwentement miet minħabba iskemija ċerebrali akuta b’vaskulopatija notevoli. F’ċerti pazjenti, il-ġrieħi fil-ġilda fuq il-minkbejn naqsu wara t- tnaqqis tad-doża taċ-ċisteamina b’rilaxx immedjat (ara sezzjoni 4.4).

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Doża eċċessiva ta’ ċisteamina tista’ toħloq letarġija progressiva.

Jekk tingħata doża eċċessiva, is-sistemi respiratorja u kardjovaskulari għandhom ikunu mgħejuna kif xieraq. Mhemmx antidotu speċifiku magħruf. Mhuwiex magħruf jekk iċ-ċisteamina titneħħiex bl- emodijalisi.

5.TAGĦRIF FARMAKOLOĠIKU

5.1Tagħrif farmakodinamiku

Kategorija farmakoterapewtika: Prodott ieħor tal-metaboliżmu u tal-passaġġ alimentari, Kodiċi ATC: A16AA04.

Iċ-ċisteamina hija l-aminothiol stabbli l-aktar sempliċi u prodott ta’ degradazzjoni tal-aċidu amino ċisteina. Iċ-ċisteamina tipparteċipa fil-liżożomi f’reazzjoni ta’ skambju ta’ thiol-disulfide li tikkonverti ċ- ċistina f’ċisteina u disulfide b’taħlita ta’ ċisteina u ċisteamina, li t-tnejn jistgħu joħorġu mil-liżożoma f’pazjenti li jkollhom ċistinożi.

L-individwi normali u l-persuni eterozigoti għaċ-ċistinożi jkollhom livelli ta’ ċistina fiċ-ċelloli bojod tad- demm ta’ < 0.2 u normalment taħt 1 nmol emiċistina/mg ta’ proteina, rispettivament. L-individwi li jbatu biċ-ċistinożi jkollhom elevazzjonijiet ta’ ċistina fil-WBC ta’ aktar minn 2 nmol emiċistina/mg ta’ proteina.

Iċ-ċistina fil-WBC hija mmonitorjata f’dawn il-pazjenti sabiex jinstab dożaġġ adegwat, bil-livelli jkunu mkejla 30 minuta wara d-doża meta tingħata kura bi PROCYSBI.

Studju pivitali tat-tielet fażi, crossover u b’mod każwali tal-PK u tal-PD (li kien ukoll l-ewwel studju b’mod każwali li qatt sar bil-bitartrat taċ-ċisteamina b’rilaxx immedjat) wera li fi stat stabbli, il-pazjenti li ngħataw PROCYSBI kull 12-il siegħa (Q12H) żammew tnaqqis komparabbli tal-livelli ta’ ċistina fil- WBC meta mqabbla mal-bitartrat taċ-ċisteamina b’rilaxx immedjat kull sitt sigħat (Q6H). Tlieta u erbgħin

(43) pazjent intgħażlu b’mod każwali; sebgħa u għoxrin (27) tifel u tifla (etajiet bejn 6 u 12-il sena), ħmistax-il (15) adolexxenti (etajiet ta’ bejn it-12 u l-21 sena) u adult wieħed (1) b’ċistinożi u b’funzjoni tal-kliewi proprji bbażata fuq stima tal-GFR (irranġata għall-erja tal-wiċċ tal-ġisem)

> 30 mL/minuta/1.73 m2 intgħażlu b’mod każwali. Minn dawn it-tlieta u erbgħin (43) pazjent, żewġt (2) aħwa waqfu mill-istudju fl-aħħar tal-ewwel perjodu crossover, minħabba intervent kirurġiku ppjanat minn qabel għal wieħed (1) minnhom; wieħed u erbgħin (41) pazjent lestew il-protokoll. Żewġ (2) pazjenti kienu esklużi mill-analiżi skont il-protokoll minħabba li l-livell ta’ ċistina fil-WBC tagħhom żdied aktar minn 2 nmol emiċistina/mg ta’ proteina waqt il-perjodu ta’ kura biċ-ċisteamina b’rilaxx immedjat. Disgħa u tletin (39) pazjent kienu inklużi fl-analiżi finali primarja skont il-protokoll tal-effikaċja.

Popolazzjoni (N=39) Skont il-Protokoll (PP)

 

Bitartrat taċ-ċisteamina

 

PROCYSBI

 

b’rilaxx immedjat

 

 

 

 

Livell ta’ ċistina fil-WBC

 

 

 

(Medja LS ± SE) f’nmol emiċistina/mg ta’

0.44 ± 0.05

 

0.51 ± 0.05

proteina

 

 

 

Effett tal-kura

0.08 ± 0.03 ; 0.01 to 0.15; <0.0001

(Medja LS ± SE; 95.8% CI; p-value)

 

 

 

Il-Pazjenti Kollha Evalwabbli (ITT) Popolazzjoni (N=41)

 

 

Bitartrat taċ-ċisteamina

 

PROCYSBI

 

b’rilaxx immedjat

 

 

 

 

Livell ta’ ċistina fil-WBC

0.74 ± 0.14

 

0.53 ± 0.14

 

 

 

Popolazzjoni (N=39) Skont il-Protokoll (PP)

(Medja LS ± SE) f’nmol emiċistina/mg ta’

 

proteina

 

Effett tal-kura

-0.21 ± 0.14 ; -0.48 to 0.06; <0.001

(Medja LS ± SE; 95.8% CI; p-value)

 

Erbgħin minn wieħed u erbgħin (40/41) pazjent li temmew l-istudju pivitali tat-tielet fażi ddaħħlu fi studju prosepttiv bi PROCYSBI li baqa’ miftuħ sakemm PROCYSBI ma setax ikun mogħti b’riċetta mit-tabib kuranti tagħhom. F’dan l-istudju, iċ-ċistina fil-WBC kienet dejjem fuq medja taħt il-kontroll ottimu ta’

< 1 nmol emiċistina/mg ta’ proteina. Ir-rata ta’ filtrazzjoni glomerulari stmata (eGFR) ma nbidlitx għall- popolazzjoni tal-istudju maż-żmien.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Il-bijodisponibbiltà relattiva hija madwar 125% meta mqabbla maċ-ċisteamina b’rilaxx immedjat.

L-ikel inaqqas l-assorbiment ta’ PROCYSBI 30 minuta qabel id-doża (madwar 35% tnaqqis fl- esponiment) u 30 minuta wara d-doża (madwar 16 jew 45% tnaqqis fl-esponiment għall-kapsuli sħaħ u miftuħa rispettivament). It-teħid ta’ ikel sagħtejn wara l-għoti ma affettwax l-assorbiment ta’ PROCYSBI.

Distribuzzjoni

It-tagħqid tal-proteina tal-plażma in vitro taċ-ċisteamina, l-aktar mal-albumina, huwa madwar 54% u indipendenti mill-konċentrazzjoni tal-mediċina fil-plażma tul il-medda terapewtika.

Bijotrasformazzjoni

It-tneħħija taċ-ċisteamina mhux mibdula fl-urina ntweriet li tvarja bejn 0.3 % u 1.7% tad-doża totali ta’ kuljum f’erba’ pazjenti; il-parti l-kbira taċ-ċisteamina titneħħa bħala sulfat.

Dejta in vitro tindika li l-bitartrat taċ-ċisteamina aktarx li jkun metabolizzat minn diversi enzimi CYP, inklużi CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, u CYP2E1. CYP2A6 u CYP3A4 ma kinux involuti fil-metaboliżmu tal-bitartrat taċ-ċisteamina fil-kondizzjonijiet sperimentali.

Eliminazzjoni

Il-half-life terminali tal-bitartrat taċ-ċisteamina hija madwar erba’ sigħat.

Il-bitartrat taċ-ċisteamina mhuwiex inibitur ta’ CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 u CYP3A4 in vitro.

In vitro: Il-bitartrat taċ-ċisteamina huwa substrat ta’ P-gp u OCT2, iżda mhuwiex substrat ta’ BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 u OCT1. Il-bitartrat taċ-ċisteamina mhuwiex inibitur ta’ OAT1, OAT3 u OCT2.

Popolazzjonijiet speċjali

Il-farmakokinetika tal-bitartrat taċ-ċisteamina ma ġietx studjata fil-poplazzjonijiet speċjali.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Ġew ippubblikati studji dwar il-ġenotossiċità bl-użu taċ-ċisteamina, u ġiet irrappurtata l-induzzjoni ta’ aberrazzjonijiet tal-kromosomi f’linji ta’ ċelloli ewkarjotiċi kkultivati, studji speċifiċi biċ-ċisteamina ma wrew l-ebda effett mutaġeniku fit-test ta’ Ames jew xi effett klastoġeniku fit-test tal-mikronukleu tal-

ġurdien. Sar studju ta’ assaġġ tal-mutazzjoni maqluba batterjali (“test ta’ Ames”) bil-bitartrat taċ-

ċisteamina użat għal PROCYSBI u l-bitartrat taċ-ċisteamina ma wera l-ebda effett mutaġeniku f’dan it- test.

L-istudji dwar ir-riproduzzjoni wrew effetti embriju-fetotossiċi (riassorbimenti u telf wara l- impjantazzjoni) fil-firien fil-livell tad-doża ta’ 100 mg/kg/jum u fil-fniek li kienu qegħdin jingħataw

50 mg/kg/jum ta’ ċisteamina. Ġew deskritti effetti teratoġeniċi fil-firien meta ċ-ċisteamina tingħata waqt il-perjodu ta’ organoġenesi f’doża ta’ 100 mg/kg/jum.

Dan huwa ekwivalenti għal 0.6 g/m2/jum fil-far, li huwa xi ftit inqas mid-doża klinika ta’ manteniment irrakkomandata ta’ ċisteamina, jiġifieri 1.3 g/m2/jum. Tnaqqis fil-fertilità kien osservat fil-firien bi 375 mg/kg/jum, doża li biha ż-żieda fil-piż tal-ġisem kien ritardat. F’din id-doża, iż-żieda fil-piż u s-

sopravvivenza tal-frieħ waqt it-treddigħ ukoll naqsu. Dożi għoljin ta’ ċisteamina idgħajfu l-kapaċità tal- ommijiet li jreddgħu li jitimgħu lill-frieħ tagħhom. Dożi singoli tal-mediċina jinibixxu t-tnixxija tal- prolactin fl-annimali.

L-għoti taċ-ċisteamina fil-firien li jkunu għadhom kif twieldu kkawżalhom il-katarretti.

Dożi għoljin ta’ ċisteamina, kemm b’rotot orali kif ukoll parenterali, jipproduċu ulċeri duodenali fil-firien u fil-ġrieden iżda mhux fix-xadini. L-għoti sperimentali tal-mediċina jikkawża t-tnaqqis ta’ somatostatin f’diversi speċijiet ta’ annimali. Il-konsegwenza ta’ dan għall-użu kliniku tal-mediċina mhijiex magħrufa.

Ma sar l-ebda studju karċinoġeniku bil-bitartrat taċ-ċisteamina gastro-reżistenti fl-għamla ta’ kapsuli ibsin.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Il-kontenut tal-kapsuli

microcrystalline cellulose

methacrylic acid - ethyl acrylate copolymer hypromellose

talc

triethyl citrate sodium lauryl sulphate

Il-qoxra tal-kapsuli

gelatin

titanium dioxide (E171) indigo carmine (E132)

Il-linka

shellac povidone

titanium dioxide (E171)

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

18-il xahar

Żmien kemm idum tajjeb il-prodott meta jintuża: 30 jum.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Qabel tiftaħ, aħżen fi friġġ (2°C-8°C). Tiffriżahx. Wara li tiftaħ, taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 25°C.

Żomm il-kontenitur magħluq sewwa sabiex tipproteġi mid-dawl u mill-umdità.

6.5In-natura tal-kontenitur u dak li hemm ġo fih

Flixkun HDPE abjad ta’ 50 mL li fih 60 kapsula b’ċilindru dissikant ta’ tnejn f’wieħed u ċilindru ieħor li jassorbi l-ossiġnu, b’għatu tal-polypropylene reżistenti għat-tfal

Kull flixkun fih żewġ ċilindri tal-plastik użati biex jipproteġu aktar mill-umdità u l-arja.

Jekk jogħġbok żomm iż-żewġ ċilindri f’kull flixkun waqt l-użu tal-flixkun. Iċ-ċilindri jistgħu jintremew mal-flixkun wara l-użu.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda rekwiżit speċjali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Horizon Pharma Europe B.V.

Naritaweg 165

1043 BW Amsterdam

Il-Pajjiżi l-Baxxi

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/13/861/001

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 06 Set 2013

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

PROCYSBI 75 mg kapsuli ibsin gastro-reżistenti

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kapsula iebsa fiha 75 mg ta’ cysteamine (bħala mercaptamine bitartrate).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Kapsula iebsa gastro-reżistenti.

Kapsuli ibsin blu ċar ta’ daqs 0 b’ “75 mg” stampata fuqhom b’linka bajda u tapp blu skur stampat bil- Logo Raptor b’linka bajda.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

PROCYSBI huwa indikat għall-kura ta’ ċistinożi nefropatika pprovata. Iċ-ċisteamina tnaqqas l- akkumulazzjoni taċ-ċistina f’ċerti ċelloli (eż. lewkoċiti, ċelloli tal-muskoli u tal-fwied) ta’ pazjenti b’ċistinożi nefropatika u, meta l-kura tinbeda kmieni, tittardja l-iżvilupp ta’ insuffiċjenza renali.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura bi PROCYSBI għandha tinbeda taħt is-superviżjoni ta’ tabib li għandu esperjenza fil-kura ta’ ċistinożi.

Pożoloġija

L-għan terapewtiku li jiddependi mill-provi huwa li jinżamm livell ta’ ċistina fiċ-ċelloli bojod tad-demm (WBC) < 1 nmol emiċistina/mg ta’ proteina, 30 minuta wara l-għoti tad-doża, billi tiġi aġġustata d-doża. Għall-pazjenti aderenti għal doża stabbli ta’ PROCYSBI, u li m’għandhomx aċċess faċli għal faċilità xierqa għall-kejl taċ-ċistina fil-WBC tagħhom, l-għan tat-terapija għandu jkun li tinżamm il- konċentrazzjoni fil-plażma ta’ ċisteamina > 0.1 mg/L, 30 minuta wara l-għoti tad-doża.

It-trasferiment tal-pazjenti minn kapsuli ibsin ta’ bitartrat taċ- ċisteamina b’rilaxx immedjat

Il-pazjenti b’ċistinożi li jieħdu bitartrat taċ-ċisteamina b’rilaxx immedjat jistgħu jkunu ttrasferiti għal doża totali ta’ kuljum ta’ PROCYSBI ugwali għad-doża totali tagħhom ta’ kuljum ta’ qabel ta’ bitartrat taċ- ċisteamina b’rilaxx immedjat. Il-pazjenti li jkunu ttrasferiti minn bitartrat taċ-ċisteamina b’rilaxx immedjat għal PROCYSBI għandu jkollhom il-livelli ta’ ċistina tal-WBC tagħhom imkejla wara ġimgħatejn, u mbagħad kull tliet xhur sabiex ikun ivvalutat l-aħjar dożaġġ kif deskritt hawn fuq.

Żmien tal-kejl: Id-determinazzjoni taċ-ċistina fil-WBC u/jew iċ-ċisteamina fil-plażma għandha tinkiseb 12-il siegħa u nofs wara d-doża ta’ filgħaxija tal-jum ta’ qabel, u mbagħad 30 minuta wara li tingħata d- doża tal-għada filgħodu.

Pazjenti adulti li jkunu għadhom kemm ġew iddijanjostikati

Pazjenti adulti li jkunu għadhom kemm ġew iddijanjostikati għandhom jinbdew fuq 1/6 sa 1/4 tad-doża ta’ manteniment fil-mira ta’ PROCYSBI. Id-doża ta’ manteniment fil-mira hija 1.3 gramma/m2/jum, f’żewġ dożi maqsuma, mogħtija kull 12-il siegħa. Id-doża għandha tiżdied jekk ikun hemm tolleranza adegwata u l-livell ta’ ċistina fil-WBC jibqa’ > 1 nmol emiċistina/mg ta’ proteina. Id-doża massima rakkomandata ta’ ċisteamina hija 1.95 g/m2/jum. L-użu ta’ dożi ogħla minn 1.95 g/m2/jum mhuwiex rakkomandat (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjoni pedjatrika li tkun għadha kemm ġiet iddijanjostikata

Id-doża ta’ manteniment fil-mira ta’ 1.3 g/m2/jum tista’ tkun approssimata skont it-tabella li ġejja, li tikkunsidra kemm l-erja tal-wiċċ kif ukoll il-piż.

Piż f’kilogrammi

Doża f’mg rakkomandata

Kull 12-il siegħa

 

0–5

5–10

11–15

16–20

21–25

26–30

31–40

41–50

> 50

Popolazzjonijiet speċjali

Pazjenti b’tolleranza baxxa

Il-pazjenti b’tolleranza aktar baxxa xorta waħda jiksbu benefiċċju jekk il-livelli ta’ ċistina fiċ-ċelloli l- bojod tad-demm ikunu taħt 2 nmol emiċistina/mg ta’ proteina. Id-doża ta’ ċisteamina tista’ tiżdied sa massimu ta’ 1.95 grammi/m2/jum sabiex jinkiseb dan il-livell. Id-doża ta’ 1.95 gramma/m2/jum ta’ bitartrat taċ-ċisteamina b’rilaxx immedjat ġiet assoċjata ma’ rata ogħla ta’ rtirar mill-kura minħabba nuqqas ta’ tolleranza u inċidenza ogħla ta’ avvenimenti avversi. Jekk għall-ewwel iċ-ċisteamina ma tkunx ittollerata biżżejjed minħabba sintomi fil-passaġġ gastro-intestinali (GI) jew raxx temporanju fil-ġilda, il- kura għandha titwaqqaf temporanjament, imbagħad terġa’ tinbeda f’doża aktar baxxa u tiżdied bil-mod il- mod sad-doża xierqa (ara sezzjoni 4.4).

Pazjenti fuq dijalisi jew wara trapjant

F’ċerti okkażjonijiet l-esperjenza uriet li ċerti forom ta’ ċisteamina huma inqas ittollerati tajjeb (jiġifieri jwasslu għal aktar avvenimenti avversi) meta l-pazjenti jkunu fuq dijalisi. Huwa rrakkomandat monitoraġġ aktar fir-reqqa tal-livelli ta’ ċistina tal-WBC f’dawn il-pazjenti.

Pazjenti b’indeboliment renali

Normalment mhux meħtieġ aġġustament tad-doża; madankollu l-livelli ta’ ċistina fil-WBC għandhom ikunu mmonitorjati.

Pazjenti b’indeboliment epatiku

Normalment mhux meħtieġ aġġustament tad-doża; madankollu l-livelli ta’ ċistina fil-WBC għandhom ikunu mmonitorjati.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Użu orali. Il-bitartrat taċ-ċisteamina m’għandux jingħata ma’ ikel li jkun fih ħafna xaħam jew proteina, jew ma’ ikel iffriżat bħall-ġelat.

Dożi maqbuża

Jekk tinqabeż doża, għandha tittieħed mill-aktar fis possibbli. Jekk dan ikun fi żmien erba’ sigħat mid- doża li jkun imiss, aqbeż id-doża maqbuża u erġa’ segwi l-iskeda ta’ dożaġġ regolari. Tirduppjax id-doża.

L-għoti mal-ikel

Il-pazjenti għandhom jippruvaw b’mod konsistenti li jevitaw l-ikel u prodotti tal-ħalib għal mill-inqas siegħa qabel u siegħa wara d-doża ta’ PROCYSBI. Jekk ma jkunx possibbli li wieħed ma jiekol xejn waqt

dan il-perjodu, jista’ jiekol biss ammont żgħir ( 100 gramma) ta’ ikel (preferibbilment karboidrati) fis- siegħa ta’ qabel u ta’ wara l-għoti ta’ PROCYSBI. Huwa importanti li d-dożi ta’ PROCYSBI jkunu skont it-teħid tal-ikel b’mod konsistenti u riproduċibbli maż-żmien (ara sezzjoni 5.2)

F’pazjenti pedjatriċi f’riskju ta’ aspirazzjoni, li jkollhom madwar sitt snin jew inqas, il-kapsuli ibsin għandhom jinfetħu u l-kontenut tagħhom jitħallat mal-ikel jew mal-likwidu msemmi hawn taħt.

It-traxxix fuq l-ikel

Il-kapsuli għad-doża ta’ filgħodu jew għal dik ta’ filgħaxija għandhom jinfetħu u l-kontenut tagħhom jitraxxax fuq madwar 100 gramma ta’ tuffieħ magħsur jew ġeli tal-berries. Ħawwad il-kontenut bil-mod fl-ikel artab, b’mod li toħloq taħlita ta’ frak ta’ ċisteamina u ikel. It-taħlita kollha għandha tittiekel. Dan jista’ jkun segwit minn 250 mL ta’ likwidu aċiduż aċċettabbli - meraq tal-frott (eż., meraq tal-larinġ jew kwalunkwe meraq tal-frott aċiduż). It-taħlita għandha tittiekel fi żmien sagħtejn minn x’ħin tkun tħejjiet u għandha tinżamm fil-friġġ minn x’ħin titħejja sakemm tingħata.

L-għoti minn ġot-tubi

Il-kapsuli għad-doża ta’ filgħodu jew għal dik ta’ filgħaxija għandhom jinfetħu u l-kontenut tagħhom jitraxxax fuq madwar 100 gramma ta’ tuffieħ magħsur jew ġeli tal-berries. Ħawwad il-kontenut bil-mod fl-ikel artab, b’mod li toħloq taħlita ta’ frak ta’ ċisteamina u ikel. It-taħlita mbagħad għandha tingħata permezz tat-tubu gastriku, tubu nasogastriku jew tubu gastrostomy-jejunostomy. It-taħlita għandha tingħata fi żmien sagħtejn minn x’ħin tkun tħejjiet u tista’ tinżamm fil-friġġ minn x’ħin titħejja sakemm tingħata.

It-traxxix fil-meraq tal-larinġ jew fi kwalunkwe meraq tal-frott aċiduż

Il-kapsuli għad-doża ta’ filgħodu jew għal dik ta’ filgħaxija għandhom jinfetħu u l-kontenut tagħhom jitraxxax fuq madwar 100 sa 150 mL ta’ meraq tal-frott aċiduż. L-għażliet ta’ kif tagħti d-doża huma pprovduta hawn taħt:

Għażla 1 / Siringa: Ħallat bil-mod għal 5 minuti, imbagħad iġbed it-taħlita ta’ frak taċ-ċisteamina u meraq tal-frott aċiduż f’siringa tad-dożaġġ.

Għażla 2 / Kikkra: Ħallat bil-mod għal 5 minuti f’kikkra jew ħawwad bil-mod għal 5 minuti f’kikkra bl-għatu (eż: tazza tax-xorb tat-tfal). Ixrob it-taħlita ta’ frak taċ-ċisteamina u meraq tal-frott

aċiduż.

It-taħlita għandha tingħata (tinxtorob) fi żmien 30 minuta wara li titħejja u għandha tinżamm fil-friġġ minn x’ħin titħejja sakemm tingħata.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Ipersensittività għas-sustanza attiva, kwalunkwe forma ta’ ċisteamina (merkaptamina), jew għal kwalunkwe wieħed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

Ipersensittività għall-peniċillamina.

It-treddigħ.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

It-terapija taċ-ċisteamina għandha tinbeda minnufih ladarba d-dijanjosi tkun ikkonfermata (jiġifieri, żieda ta’ ċistina fil-WBC) biex jinkiseb l-aħjar benefiċċju.

L-użu ta’ dożi ogħla minn 1.9 g/m2/jum mhuwiex rakkomandat (ara sezzjoni 4.2).

Iċ-ċisteamina orali ma ntwerietx li tipprevjeni d-depożizzjoni fl-għajn ta’ kristalli ta’ ċistina. Għaldaqstant, fejn tintuża soluzzjoni oftalmika ta’ ċisteamina għal dak il-għan, l-użu tagħha għandu jitkompla.

Jekk tkun iddijanjostikata jew ippjanata tqala, għandha tiġi kkunsidrata bir-reqqa l-kura mill-ġdid u l- pazjenta għandha tkun avżata dwar ir-riskju teratoġeniku possibbli taċ-ċisteamina (ara sezzjoni 4.6).

Kapsuli sħaħ ta’ PROCYSBI m’għandhomx jingħataw lit-tfal ta’ taħt is-sitt snin minħabba r-riskju ta’ aspirazzjoni (ara sezzjoni 4.2).

Dermatoloġiċi

Kien hemm rapporti ta’ feriti serji fil-ġilda f’pazjenti kkurati b’dożi għoljin ta’ bitartrat taċ-ċisteamina b’rilaxx immedjat jew imluħa oħrajn taċ-ċisteamina li rreaġixxew għat-tnaqqis fid-doża ta’ ċisteamina. It- tobba għandhom jimmonitorjaw regolarment il-ġilda u l-għadam tal-pazjenti li jingħataw iċ-ċisteamina.

Jekk jitfaċċaw anormalitajiet fil-ġilda jew fl-għadam, id-doża ta’ ċisteamina għandha titnaqqas jew titwaqqaf. Il-kura tista’ tinbeda mill-ġdid f’doża aktar baxxa taħt sorveljanza mill-qrib, u mbagħad ittitrata bil-mod sad-doża terapewtika xierqa (ara sezzjoni 4.2). Jekk jiżviluppa raxx qawwi fil-ġilda bħal eritema multiforme bullosa jew nekroliżi epidermali tossika, iċ-ċisteamina m’għandhiex terġa’ tingħata (ara sezzjoni 4.8).

Gastrointestinali

L-ulċerazzjoni u l-fsada GI ġew irrappurtati f’pazjenti li ngħataw bitartrat taċ-ċisteamina b’rilaxx immedjat. It-tobba għandhom jibqgħu attenti għal sinjali ta’ ulċerazzjoni u fsada u għandhom jinformaw lill-pazjenti u/jew lil min jieħu ħsiebhom dwar is-sinjali u s-sintomi ta’ tossiċità GI serja u x’passi għandhom jittieħdu jekk iseħħu.

Is-sintomi tal-passaġġ GI li jinkludu nawżja, rimettar, anoressija u uġigħ addominali ġew assoċjati maċ- ċisteamina.

Kontrazzjonijiet tal-ileo-caecum u tal-musrana l-kbira (fibrosing colonopathy) ġew deskritti l-ewwel darba f’pazjenti b’fibrożi ċistika li ngħataw dożi għoljin ta’ enzimi tal-frixa fil-forma ta’ pilloli b’kisja enterika ta’ kopolimeru tal-akrilat aċidu-etil metakriliku, wieħed mill-eċċipjenti fi PROCYSBI. Bħala prekawzjoni, sintomi addominali mhux tas-soltu jew bidliet fis-sintomi addominali għandhom ikunu evalwati b’mod mediku sabiex tiġi eskluża l-possibbiltà ta’ fibrosing colonopathy.

Sistema Nervuża Ċentrali (CNS)

Sintomi tas-CNS bħal aċċessjonijiet, letarġija, ngħas, depressjoni, u enċefalopatija ġew assoċjati maċ- ċisteamina. Jekk jiżviluppaw sintomi tas-CNS, il-pazjent għandu jkun eżaminat bir-reqqa u d-doża aġġustata skont il-bżonn. Il-pazjenti m’għandhomx jagħmlu attivitajiet li jistgħu jkunu perikolużi sakemm l-effetti taċ-ċisteamina fuq il-prestazzjoni mentali jkunu magħrufa (ara sezzjoni 4.7).

Lewkopenja u funzjoni anormali tal-fwied

Xi drabi ċ-ċisteamina ġiet assoċjata ma’ lewkopenja riversibbli u studji ta’ funzjoni anormali tal-fwied. Għalhekk, l-għadd tad-demm u l-funzjoni tal-fwied għandhom ikunu mmonitorjati.

Ipertensjoni intrakranjali beninna

Kien hemm rapporti ta’ ipertensjoni intrakranjali beninna (jew pseudotumor cerebri (PTC)) u/jew papilledema assoċjati mal-kura bil-bitartrat taċ-ċisteamina li tirrisolvi ruħha biż-żieda ta’ terapija dijuretika (esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq bil-bitartrat taċ-ċisteamina b’rilaxx immedjat). It-tobba għandhom jagħtu struzzjonijiet lill-pazjenti sabiex jirrappurtaw kwalunkwe wieħed mis-sintomi li ġejjin: uġigħ ta’ ras, tinnitus, sturdament, nawżja, diplopja, vista mċajpra, telf tal-vista, uġigħ wara l-għajnejn jew uġigħ maċ-ċaqliq tal-għajnejn. Eżami tal-għajnejn minn żmien għal żmien huwa meħtieġ sabiex tiġi identifikata din il-kondizzjoni minn kmieni u għandha tiġi pprovduta kura f’waqtha meta sseħħ sabiex jiġi evitat it-telf tal-vista.

Informazzjoni importanti dwar xi wħud mill-ingredjenti ta’ PROCYSBI

Dan il-prodott mediċinali fih inqas minn 1 mmol ta’ sodju (23 mg) f’kull doża, jiġifieri, prattikament ma fihx sodju.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma jistax ikun eskluż li ċ-ċisteamina hija induttur klinikament rilevanti tal-enzimi CYP, inibitur ta’ P-gp u BCRP fil-livell intestinali u inibitur tat-trasportaturi tal-assorbiment tal-fwied (OATP1B1, OATP1B3 u OCT1).

L-għoti flimkien mas-sostituti tal-elettroliti u tal-minerali

Iċ-ċisteamina tista’ tingħata ma’ sostituti tal-elettroliti (ħlief il-bikarbonat) u tal-minerali meħtieġa għall-

ġestjoni tas-sindromu ta’ Fanconi kif ukoll tal-vitamina D u l-ormon tat-tirojde. Il-bikarbonat għandu jingħata mill-inqas siegħa qabel jew siegħa wara PROCYSBI sabiex tiġi evitata l-possibbiltà li ċ- ċisteamina toħroġ qabel

Indomethacin u ċ-ċisteamina intużaw flimkien f’ċerti pazjenti. F’każijiet ta’ pazjenti bi trapjanti tal-kliewi, intużaw kuri ta’ kontra r-rifjut maċ-ċisteamina.

L-għoti flimkien tal-inibitur tal-pompa proton omeprazole u PROCYSBI in vivo ma wera l-ebda effett fuq l-esponiment għall-bitartrat taċ-ċisteamina.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Mhemmx biżżejjed dejta adegwata dwar l-użu taċ-ċisteamina fin-nisa tqal. L-istudji fl-annimali wrew tossiċità fis-sistema riproduttiva, inkluża t-teratoġenesi (ara sezzjoni 5.3). Ir-riskju potenzjali għall- bnedmin mhuwiex magħruf. L-effett fuq it-tqala ta’ ċistinożi mhux ikkurata wkoll mhuwiex magħruf. Għaldaqstant il-bitartrat taċ-ċisteamina mgħandux jintuża waqt it-tqala, b’mod partikolari fl-ewwel tliet xhur, sakemm ma jkunx verament meħtieġ (ara sezzjoni 4.4).

Jekk tkun iddijanjostikata jew ippjanata tqala, għandha tiġi kkunsidrata bir-reqqa l-kura mill-ġdid u l- pazjenta għandha tkun avżata dwar ir-riskju teratoġeniku possibbli taċ-ċisteamina .

Treddigħ

L-eskrezzjoni taċ-ċisteamina fil-ħalib tal-bniedem mhijiex magħrufa. Madankollu, minħabba r-riżultati tal-istudji fuq l-annimali fin-nisa li jreddgħu u fit-trabi tat-twelid (ara sezzjoni 5.3), it-treddigħ huwa kontra-indikat fin-nisa li jkunu qegħdin jieħdu PROCYSBI (ara sezzjoni 4.3).

Fertilità

Effetti fuq il-fertilità dehru fl-istudji fuq l-annimali (ara sezzjoni 5.3). Azoospermia ġiet irrappurtata fil- pazjenti rġiel b’ċistinożi.

4.7 Effetti fuq il-ħila għas-sewqan u t-tħaddim ta’ magni

Iċ-ċisteamina għandha influwenza żgħira jew moderata fuq il-ħila li ssuq u tħaddem magni.

Iċ-ċisteamina tista’ tikkawża n-ngħas. Meta jibdew it-terapija, il-pazjenti mgħandhomx jagħmlu attivitajiet li jistgħu jkunu ta’ periklu sakemm l-effetti tal-prodott mediċinali fuq kull individwu jkunu magħrufa.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Għall-formulazzjoni b’rilaxx immedjat tal-bitartrat taċ-ċisteamina, madwar 35% tal-pazjenti jistgħu jkunu mistennija li jkollhom reazzjonijiet avversi. Dawn jinvolvu l-aktar is-sistema gastro-intestinali u s-sistema nervuża ċentrali. Meta dawn ir-reazzjonijiet jitfaċċaw fil-bidu tat-terapija biċ-ċisteamina, il-waqfien temporanju u l-introduzzjoni mill-ġdid bil-mod il-mod tal-kura jistgħu jkunu effettivi sabiex itejbu t- tolleranza.

Fi studji kliniċi b’voluntiera b’saħħithom, ir-reazzjonijiet l-aktar avversi frekwenti kienu sintomi GI komuni ħafna (16%) u li seħħew l-aktar bħala episodji singoli ħfief jew ta’ severità moderata. Il-profil tal-

AE għall-individwi b’saħħithom kien simili għall-profil tal-AE f’pazjenti fir-rigward tad-disturbi GI

(dijarea u uġigħ addominali).

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi rrappurtati huma elenkati hawn taħt, skont is-sistema tal-klassifika tal-organi u skont il-frekwenza. Il-frekwenzi huma definiti bħala: komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10) u mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100). F’kull raggruppament ta’ frekwenzi, ir-reazzjonijiet avversi huma ppreżentati f’ordni fejn l-aktar serju jingħata l-ewwel:

Disturbi tad-demm u tas-sistema

Mhux komuni: Lewkopenja

limfatika

 

Disturbi fis-sistema immunitarja

Mhux komuni: Reazzjoni anafilattika

 

 

 

Disturbi fil-metaboliżmu u n-

Komuni ħafna: Anoressija

nutrizzjoni

 

Disturbi psikjatriċi

Mhux komuni: Nervi, alluċinazzjoni

 

 

 

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni: Uġigħ ta’ ras, enċefalopatija

 

 

 

Mhux komuni: Ngħas, konvulżjonijiet

 

 

Disturbi gastro-intestinali

Komuni ħafna: Rimettar, nawżja, dijarea

 

 

 

Komuni: Uġigħ addominali, riħa fil-ħalq, dispepsja,

 

gastroenterite

 

 

 

 

Mhux komuni: Ulċera gastro-intestinali

 

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’

Komuni: Riħa anormali fil-ġilda, raxx

taħt il-ġilda

Mhux komuni: Bidliet fil-kulur tax-xagħar, marki ta’

 

ġbid fil-ġilda, fraġilità tal-ġilda (pseudotumur

 

molluskojdi fuq il-minkbejn)

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-

Mhux komuni: Estensjoni żejda tal-ġogi, uġigħ fis-

tessuti konnettivi

saqajn, genu valgum, osteopenija, ksur

 

b’kompressjoni, skoljożi.

Disturbi renali u fis-sistema urinarja

Mhux komuni: Sindromu nefrotiku

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet

Komuni ħafna: Letarġija, deni

ta' mnejn jingħata

 

Komuni: Astenja

 

Investigazzjonijiet

Komuni: Testijiet anormali tal-funzjoni tal-fwied

Deskrizzjoni ta’ xi wħud mir-reazzjonijiet avversi

Esperjenza mill-istudji kliniċi bi PROCYSBI

Fi studji kliniċi li qabblu PROCYSBI mal-bitartrat taċ-ċisteamina b’rilaxx immedjat, terz tal-pazjenti urew disturbi GI komuni ħafna (nawżja, rimettar, uġigħ addominali). Dehru wkoll disturbi komuni fis-sistema nervuża (uġigħ ta’ ras, ngħas u letarġija) u disturbi ġenerali komuni (astenja).

Esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq bil-bitartrat taċ-ċisteamina b’rilaxx immedjat

Ipertensjoni intrakranjali beninna (jew pseudotumor cerebri (PTC)) b’papilledema; ġrieħi fil-ġilda, pseudotumuri molluskojdi, marki ta’ ġbid fil-ġilda, fraġilità tal-ġilda; estensjoni żejda tal-ġogi, uġigħ fis- saqajn, genu valgum, osteopenija, ksur b’kompressjoni u skoljożi ġew irrappurtati bil-bitartrat taċ- ċisteamina b’rilaxx immedjat (ara sezzjoni 4.4).

Żewġ każijiet ta’ sindromu nefrotiku ġew irrappurtati fi żmien sitt xhur minn meta nbdiet it-terapija bi rkupru progressiv wara li twaqqfet il-kura. L-istoloġija wriet glomerulonefrite fil-membrani tal-allograft renali f’każ minnhom u nefrite interstizjali ta’ ipersensittività fl-ieħor.

Ġew irrappurtati ftit każijiet ta’ sindromu simili għal Ehlers-Danlos fuq il-minkbejn fi tfal ikkurati b’mod kroniku b’dożi għoljin ta’ preparazzjonijiet differenti ta’ ċisteamina (kloroidrat taċ-ċisteamina jew bitartrat taċ-ċisteamina) l-aktar ’il fuq mid-doża massima ta’ 1.95 g/m2/jum. F’ċerti każijiet, dawn il-ġrieħi fil- ġilda kienu assoċjati mal-marki tal-ġbid fil-ġilda u ġrieħi fl-għadam li dehru l-ewwel waqt eżami bir-raġġi X. Id-disturbi fl-għadam irrappurtati kienu genu valgum, uġigħ fir-riġlejn u estensjoni żejda tal-ġogi, osteopenija, ksur b’kompressjoni, u skoljożi. Fil-ftit każijiet fejn sar eżami istopatoloġiku tal-ġilda, ir- riżultati ssuġġerew anġjoendoteljomatożi. Pazjent minnhom sussegwentement miet minħabba iskemija ċerebrali akuta b’vaskulopatija notevoli. F’ċerti pazjenti, il-ġrieħi fil-ġilda fuq il-minkbejn naqsu wara t- tnaqqis tad-doża taċ-ċisteamina b’rilaxx immedjat (ara sezzjoni 4.4).

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Doża eċċessiva ta’ ċisteamina tista’ toħloq letarġija progressiva.

Jekk tingħata doża eċċessiva, is-sistemi respiratorja u kardjovaskulari għandhom ikunu mgħejuna kif xieraq. Mhemmx antidotu speċifiku magħruf. Mhuwiex magħruf jekk iċ-ċisteamina titneħħiex bl- emodijalisi.

5. TAGĦRIF FARMAKOLOĠIKU

5.1 Tagħrif farmakodinamiku

Kategorija farmakoterapewtika: Prodott ieħor tal-metaboliżmu u tal-passaġġ alimentari, Kodiċi ATC:

A16AA04.

Iċ-ċisteamina hija l-aminothiol stabbli l-aktar sempliċi u prodott ta’ degradazzjoni tal-aċidu amino ċisteina. Iċ-ċisteamina tipparteċipa fil-liżożomi f’reazzjoni ta’ skambju ta’ thiol-disulfide li tikkonverti ċ- ċistina f’ċisteina u disulfide b’taħlita ta’ ċisteina u ċisteamina, li t-tnejn jistgħu joħorġu mil-liżożoma f’pazjenti li jkollhom ċistinożi.

L-individwi normali u l-persuni eterozigoti għaċ-ċistinożi jkollhom livelli ta’ ċistina fiċ-ċelloli bojod tad- demm ta’ < 0.2 u normalment taħt 1 nmol emiċistina/mg ta’ proteina, rispettivament. L-individwi li jbatu biċ-ċistinożi jkollhom elevazzjonijiet ta’ ċistina fil-WBC ta’ aktar minn 2 nmol emiċistina/mg ta’ proteina.

Iċ-ċistina fil-WBC hija mmonitorjata f’dawn il-pazjenti sabiex jinstab dożaġġ adegwat, bil-livelli jkunu mkejla 30 minuta wara d-doża meta tingħata kura bi PROCYSBI.

Studju pivitali tat-tielet fażi, crossover u b’mod każwali tal-PK u tal-PD (li kien ukoll l-ewwel studju b’mod każwali li qatt sar bil-bitartrat taċ-ċisteamina b’rilaxx immedjat) wera li fi stat stabbli, il-pazjenti li ngħataw PROCYSBI kull 12-il siegħa (Q12H) żammew tnaqqis komparabbli tal-livelli ta’ ċistina fil- WBC meta mqabbla mal-bitartrat taċ-ċisteamina b’rilaxx immedjat kull sitt sigħat (Q6H). Tlieta u erbgħin (43) pazjent intgħażlu b’mod każwali; sebgħa u għoxrin (27) tifel u tifla (etajiet bejn 6 u 12-il sena), ħmistax-il (15) adolexxenti (etajiet ta’ bejn it-12 u l-21 sena) u adult wieħed (1) b’ċistinożi u b’funzjoni tal-kliewi proprji bbażata fuq stima tal-GFR (irranġata għall-erja tal-wiċċ tal-ġisem)

> 30 mL/minuta/1.73 m2 intgħażlu b’mod każwali. Minn dawn it-tlieta u erbgħin (43) pazjent, żewġt (2) aħwa waqfu mill-istudju fl-aħħar tal-ewwel perjodu crossover, minħabba intervent kirurġiku ppjanat minn qabel għal wieħed (1) minnhom; wieħed u erbgħin (41) pazjent lestew il-protokoll. Żewġ (2) pazjenti kienu esklużi mill-analiżi skont il-protokoll minħabba li l-livell ta’ ċistina fil-WBC tagħhom żdied aktar minn 2 nmol emiċistina/mg ta’ proteina waqt il-perjodu ta’ kura biċ-ċisteamina b’rilaxx immedjat. Disgħa u tletin (39) pazjent kienu inklużi fl-analiżi finali primarja skont il-protokoll tal-effikaċja.

Popolazzjoni (N=39) Skont il-Protokoll (PP)

 

Bitartrat taċ-ċisteamina

 

PROCYSBI

 

b’rilaxx immedjat

 

 

 

 

Livell ta’ ċistina fil-WBC

 

 

 

(Medja LS ± SE) f’nmol emiċistina/mg ta’

0.44 ± 0.05

 

0.51 ± 0.05

proteina

 

 

 

Effett tal-kura

0.08 ± 0.03 ; 0.01 to 0.15; <0.0001

(Medja LS ± SE; 95.8% CI; p-value)

 

 

 

Il-Pazjenti Kollha Evalwabbli (ITT) Popolazzjoni (N=41)

 

 

Bitartrat taċ-ċisteamina

 

PROCYSBI

 

b’rilaxx immedjat

 

 

 

 

Livell ta’ ċistina fil-WBC

 

 

 

(Medja LS ± SE) f’nmol emiċistina/mg ta’

0.74 ± 0.14

 

0.53 ± 0.14

proteina

 

 

 

Effett tal-kura

-0.21 ± 0.14 ; -0.48 to 0.06; <0.001

(Medja LS ± SE; 95.8% CI; p-value)

 

 

 

Erbgħin minn wieħed u erbgħin (40/41) pazjent li temmew l-istudju pivitali tat-tielet fażi ddaħħlu fi studju prosepttiv bi PROCYSBI li baqa’ miftuħ sakemm PROCYSBI ma setax ikun mogħti b’riċetta mit-tabib kuranti tagħhom. F’dan l-istudju, iċ-ċistina fil-WBC kienet dejjem fuq medja taħt il-kontroll ottimu ta’

< 1 nmol emiċistina/mg ta’ proteina. Ir-rata ta’ filtrazzjoni glomerulari stmata (eGFR) ma nbidlitx għall- popolazzjoni tal-istudju maż-żmien.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Il-bijodisponibbiltà relattiva hija madwar 125% meta mqabbla maċ-ċisteamina b’rilaxx immedjat.

L-ikel inaqqas l-assorbiment ta’ PROCYSBI 30 minuta qabel id-doża (madwar 35% tnaqqis fl- esponiment) u 30 minuta wara d-doża (madwar 16 jew 45% tnaqqis fl-esponiment għall-kapsuli sħaħ u miftuħa rispettivament). It-teħid ta’ ikel sagħtejn wara l-għoti ma affettwax l-assorbiment ta’ PROCYSBI.

Distribuzzjoni

It-tagħqid tal-proteina tal-plażma in vitro taċ-ċisteamina, l-aktar mal-albumina, huwa madwar 54% u indipendenti mill-konċentrazzjoni tal-mediċina fil-plażma tul il-medda terapewtika.

Bijotrasformazzjoni

It-tneħħija taċ-ċisteamina mhux mibdula fl-urina ntweriet li tvarja bejn 0.3 % u 1.7% tad-doża totali ta’ kuljum f’erba’ pazjenti; il-parti l-kbira taċ-ċisteamina titneħħa bħala sulfat.

Dejta in vitro tindika li l-bitartrat taċ-ċisteamina aktarx li jkun metabolizzat minn diversi enzimi CYP, inklużi CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, u CYP2E1. CYP2A6 u CYP3A4 ma kinux involuti fil-metaboliżmu tal-bitartrat taċ-ċisteamina fil-kondizzjonijiet sperimentali.

Eliminazzjoni

Il-half-life terminali tal-bitartrat taċ-ċisteamina hija madwar erba’ sigħat.

Il-bitartrat taċ-ċisteamina mhuwiex inibitur ta’ CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,

CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 u CYP3A4 in vitro.

In vitro: Il-bitartrat taċ-ċisteamina huwa substrat ta’ P-gp u OCT2, iżda mhuwiex substrat ta’ BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 u OCT1. Il-bitartrat taċ-ċisteamina mhuwiex inibitur ta’ OAT1,

OAT3 u OCT2.

Popolazzjonijiet speċjali

Il-farmakokinetika tal-bitartrat taċ-ċisteamina ma ġietx studjata fil-poplazzjonijiet speċjali.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Ġew ippubblikati studji dwar il-ġenotossiċità bl-użu taċ-ċisteamina, u ġiet irrappurtata l-induzzjoni ta’ aberrazzjonijiet tal-kromosomi f’linji ta’ ċelloli ewkarjotiċi kkultivati, studji speċifiċi biċ-ċisteamina ma wrew l-ebda effett mutaġeniku fit-test ta’ Ames jew xi effett klastoġeniku fit-test tal-mikronukleu tal-

ġurdien. Sar studju ta’ assaġġ tal-mutazzjoni maqluba batterjali (“test ta’ Ames”) bil-bitartrat taċ-

ċisteamina użat għal PROCYSBI u l-bitartrat taċ-ċisteamina ma wera l-ebda effett mutaġeniku f’dan it- test.

L-istudji dwar ir-riproduzzjoni wrew effetti embriju-fetotossiċi (riassorbimenti u telf wara l- impjantazzjoni) fil-firien fil-livell tad-doża ta’ 100 mg/kg/jum u fil-fniek li kienu qegħdin jingħataw

50 mg/kg/jum ta’ ċisteamina. Ġew deskritti effetti teratoġeniċi fil-firien meta ċ-ċisteamina tingħata waqt il-perjodu ta’ organoġenesi f’doża ta’ 100 mg/kg/jum.

Dan huwa ekwivalenti għal 0.6 g/m2/jum fil-far, li huwa xi ftit inqas mid-doża klinika ta’ manteniment irrakkomandata ta’ ċisteamina, jiġifieri 1.3 g/m2/jum. Tnaqqis fil-fertilità kien osservat fil-firien bi 375 mg/kg/jum, doża li biha ż-żieda fil-piż tal-ġisem kien ritardat. F’din id-doża, iż-żieda fil-piż u s-

sopravvivenza tal-frieħ waqt it-treddigħ ukoll naqsu. Dożi għoljin ta’ ċisteamina idgħajfu l-kapaċità tal- ommijiet li jreddgħu li jitimgħu lill-frieħ tagħhom. Dożi singoli tal-mediċina jinibixxu t-tnixxija tal- prolactin fl-annimali.

L-għoti taċ-ċisteamina fil-firien li jkunu għadhom kif twieldu kkawżalhom il-katarretti.

Dożi għoljin ta’ ċisteamina, kemm b’rotot orali kif ukoll parenterali, jipproduċu ulċeri duodenali fil-firien u fil-ġrieden iżda mhux fix-xadini. L-għoti sperimentali tal-mediċina jikkawża t-tnaqqis ta’ somatostatin f’diversi speċijiet ta’ annimali. Il-konsegwenza ta’ dan għall-użu kliniku tal-mediċina mhijiex magħrufa.

Ma sar l-ebda studju karċinoġeniku bil-bitartrat taċ-ċisteamina gastro-reżistenti fl-għamla ta’ kapsuli ibsin.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Il-kontenut tal-kapsuli

microcrystalline cellulose

methacrylic acid - ethyl acrylate copolymer hypromellose

talc

triethyl citrate sodium lauryl sulphate

Il-qoxra tal-kapsuli

gelatin

titanium dioxide (E171) indigo carmine (E132)

Il-linka

shellac povidone

titanium dioxide (E171)

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

18-il xahar

Żmien kemm idum tajjeb il-prodott meta jintuża: 30 jum.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Qabel tiftaħ, aħżen fi friġġ (2°C-8°C). Tiffriżahx. Wara li tiftaħ, taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 25°C.

Żomm il-kontenitur magħluq sewwa sabiex tipproteġi mid-dawl u mill-umdità.

6.5 In-natura tal-kontenitur u dak li hemm ġo fih

Flixkun HDPE abjad ta’ 400 mL li fih 250 kapsula b’ċilindru dissikant ta’ tnejn f’wieħed u żewġ ċilindri oħra li jassorbu l-ossiġnu, b’għatu tal-polypropylene reżistenti għat-tfal

Kull flixkun fih tlett ċilindri tal-plastik użati biex jipproteġu aktar mill-umdità u l-arja.

Jekk jogħġbok żomm it-tlett ċilindri f’kull flixkun waqt l-użu tal-flixkun. Iċ-ċilindri jistgħu jintremew mal-flixkun wara l-użu.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda rekwiżit speċjali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Horizon Pharma Europe B.V.

Naritaweg 165

1043 BW Amsterdam

Il-Pajjiżi l-Baxxi

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/13/861/002

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 06 Set 2013

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati