Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Protopic (tacrolimus) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - D11AH01

Updated on site: 09-Oct-2017

Isem tal-MediċinaProtopic
Kodiċi ATCD11AH01
Sustanzatacrolimus
ManifatturLEO Pharma A/S

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Protopic 0.03% ingwent

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

1 g ta' Protopic 0.03% ingwent fih 0.3 mg ta' Tacrolimus bħala tacrolimus monohydrate (0.03%).

Għal-lista kompleta ta’ sustanzi mhux attivi, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Ingwent

Ingwent abjad jagħti fl-isfar.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Protopic 0.03% ingwent hu indikat f’persuni adulti, adolexxenti u tfal mill-età ta’ sentejn.

Kura meta jkun hemm aggravament

Adulti u adoloxxenti (minn 16-il sena ’l fuq)

Il-kura ta’ dermatite atopika moderata għal severa fl-adulti li ma jkunux adegwatament responsivi għal jew intolleranti għal terapiji konvenzjonali bħalma huma l-kortikosterojdi topikali.

Tfal (minn sentejn ’il fuq)

Il-kura ta’ dermatite atopika moderata għal severa fit-tfal (minn sentejn ‘il fuq) li ma kellhomx respons adegwat għal kura konvenzjonali bħalma huma l-kortikosterojdi topikali.

Kura ta’ manteniment

Il-kura ta’ dermatite atopika moderata għal severa għall-prevenzjoni ta’ ħmura tal-ġilda u t-titwil ta’ intervalli mingħajr ħmura tal-ġilda f’pazjenti li jesperjenzaw frekwenza għolja ta’ taħrixiet tal-marda (jiġifieri li sseħħ 4 drabi jew aktar fis-sena) li kellhom rispons inizjali għal massimu ta’ 6 ġimgħat kura b’ingwent tacrolimus darbtejn kuljum (il-leżjonijiet għebu, kważi ġew eliminati jew ġew affettwati b’mod ħafif).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Kura bi Protopic għandu jinbeda minn tabib li jkollu esperjenza fid-dijanjosi u l-kura tad-dermatite atopika.

Protopic jinstab f’żewġ qawwiet, Protopic 0.03% u Protopic 0.1% ingwent.

Pożoloġija

Kura meta jkun hemm aggravament

Protopic jista’ jintuża għal kura fuq perjodu ta’ żmien qasir jew fit-tul intermittenti. Il-kura ma għandhiex tkun waħda kontinwa.

Il-kura bi Protopic għandha tinbeda mal-ewwel dehra ta’ sinjali u sintomi. Kull żona affettwata tal- ġilda għandha tiġi kkurata bi Protopic sakemm il-leżjonijiet ifiqu, ikunu kważi fiequ jew affettwati b’mod ħafif. Wara, il-pazjenti jkunu kkunsidrati li huma adattati għal kura ta’ manteniment (ara hawn

taħt). Mal-ewwel sinjali ta’ rikorrenza (aggravamenti) tas-sintomi tal-marda, il-kura għandha tinbeda mill-ġdid.

Adulti u adoloxxenti (minn 16-il sena ’l fuq)

Il-kura għandha tinbeda bi Protopic 0.1% darbtejn kuljum u l-kura għanda titkompla sakemm il-leżjoni tkun fieqet. Jekk is-sintomi jerġgħu jseħħu, għandha terġa’ tinbeda kura bi Protopic 0.1% darbtejn kuljum. Għandu jsir tentattiv biex titnaqqas il-frekwenza ta’ applikazzjoni tal-mediċina jew biex tintuża qawwa iktar baxxa ta’ Protopic 0.03% ingwent jekk il-kundizzjoni klinika tkun tippermetti.

Ġeneralment, ikun osservat titjib fi żmien ġimgħa mill-bidu tal-kura. Jekk ma jiġu osservati l-ebda sinjali ta’ titjib wara ġimagħtejn ta’ kura, għandhom jiġu kkunsidrati għażliet addizzjonali ta’ kura.

Pazjenti ta` eta aktar avvanzataMa sarux studji speċifiċi f’pazjenti ta` eta aktar avvanzata. Madankollu, l-esperjenza klinika disponibbli f’din il-popolazzjoni ta’ pazjenti ma wrietx il-ħtieġa għal xi aġġustament fid-dożaġġ.

Popolazzjoni pedjatrika

Tfal (minn sentejn ’il fuq) għandhom jużaw il-qawwa iktar baxxa ta’ Protopic 0.03% ingwent. Il-kura għandha tinbeda darbtejn kuljum għal massimu ta’ tliet ġimgħat. Wara l-frekwenza ta’ applikazzjoni għandha titnaqqas għal darba kuljum sakemm tfieq il-leżjoni (ara sezzjoni 4.4).

Protopic ingwent m’għandux jintuża fi tfal li għandhom inqas minn sentejn sakemm iktar informazzjoni tkun disponibbli.

Kura ta’ manteniment

Pazjenti li qiegħdin iwieġbu għal kura tat-taћrix tal-marda, bl-ingwent tacrolimus darbtejn kuljum sa 6 ġimgħat (leżjonijiet mfejqa, kważi mfejqa jew jiġu affettwati ħafif) huma xierqa għal kura ta’ manteniment.

Adulti u adoloxxenti (minn 16-il sena ’l fuq)

Pazjenti adulti għandhom jużaw Protopic 0.1% ingwent.

Protopic ingwent għandu jiġi applikat darba kuljum darbtejn fil-ġimgħa (eż. it-Tnejn u l-Ħamis) fuq żoni li s-soltu jiġu affettwati minn dermatite atopika biex tiġi evitata l-progressjoni għal aggravamenti. Għandu jkun hemm minn jumejn sa 3 ijiem mingħajr kura bi Protopic bejn l-applikazzjonijiet tal- mediċina.

Wara 12-il xahar ta’ kura, għandha ssir evalwazzjoni tal-kundizzjoni tal-pazjent minn tabib, u għandha tittieħed deċiżjoni dwar jekk għandhiex titkompla l-kura ta’ manteniment fl-assenza ta’ informazzjoni dwar is-sigurtà għal kura ta’ manteniment lil hemm minn 12-il xahar.

Jekk iseħħu mill-ġdid sinjali ta’ aggravament, il-kura darbtejn kuljum għandha tinbeda mill-ġdid (ara s-sezzjoni dwar kura ta’ aggravamenti hawn fuq).

Pazjenti ta` eta aktar avvanzata Ma sarux studji speċifiċi f’pazjenti ta` eta aktar avvanzata (ara s- sezzjoni dwar kura ta’ aggravamenti hawn fuq).

Popolazzjoni pedjatrika

Tfal (minn sentejn ’il fuq) għandhom jużaw il-qawwa iktar baxxa ta’ Protopic 0.03% ingwent. Protopic ingwent għandu jiġi applikat darba kuljum darbtejn fil-ġimgħa (eż. it-Tnejn u l-Ħamis) fuq żoni li s-soltu jiġu affettwati minn dermatite atopika biex tiġi evitata l-progressjoni għal aggravamenti. Għandu jkun hemm minn jumejn sa 3 ijiem mingħajr kura bi Protopic bejn l-applikazzjonijiet tal- mediċina.

L-evalwazzjoni tal-kundizzjoni tat-tifel/tifla wara 12-il xahar ta’ kura għandha tinkludi s-sospensjoni tal-kura biex tiġi evalwata l-ħtieġa biex jitkompla dan il-kors u biex jiġi evalwat l-kors tal-marda.

Protopic ingwent m’għandux jintuża fi tfal li għandhom inqas minn sentejn sakemm iktar informazzjoni tkun disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Protopic ingwent għandu jiġi applikat bħala saff irqiq fuq iż-żoni tal-ġilda affettwati jew affettwati b’mod komuni. Protopic ingwent jista’ jintuża fuq kwalunkwe parti tal-ġisem, li tinkludi l-wiċċ, l- għonq u kull parti tal-ġisem li tintlewa (flexure areas), ħlief fuq il-membrani mukużi. Protopic ingwent m’għandux jiġi applikat taħt okklużjoni għax dan il-metodu ta’ applikazzjoni ma ġiex studjat fuq il-pazjenti (ara sezzjoni 4.4).

4.3Kontra-indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva, macrolides b’mod ġenerali, jew għal xi sustanzi mhux attivi li jinsabu f`sezzjoni 6.1.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Waqt l-użu ta' Protopic ingwent wieħed għandu jevita li joqgħod espost għax-xemx u raġġi ultravjoletti (UV) ta' solarju kif ukoll dawk fit-trattament b' UVB jew UVA b' kombinazzjoni ma' psoralens (PUVA) (ara sezzjoni 5.3). It-tobba għandhom jagħtu parir lil-pazjenti biex jużaw protezzjoni xierqa kontra x-xemx, bħal żmien qasir fix-xemx, użu ta' xi prodott li jilqa’ mir-raġġi tax- xemx (sunscreen) kif ukoll ilbies xieraq. L-ingwent Protopic ma għandux jintuża fuq leżjonijiet meqjusa bħala potenzjalment malinji jew pre-malinji.

L-iżvilupp ta’ xi bidla ġdida differenti mill-ekżema ta’ qabel f’żona ta’ trattament trid tiġi eżaminata mill-ġdid mit-tabib.

L-użu ta' tacrolimus ingwent mhux rakkomandat f' pazjenti li jsofru minn difett li jaffettwa l-ilqugħ tal-ġilda bħal sindromu ta` Netherton, iktijożi lamellari, eritroderma ġeneralizzata jew Graft Versus Host Disease tal-ġilda. Dawn il-kundizzjonijiet tal-ġilda jistgħu jżidu l-assorbiment sistemiku ta’ tacrolimus. L-użu orali ta’ tacrolimus ukoll mhuwiex rakkomandat għall-kura ta’ dawn il- kundizzjonijiet tal-ġilda. Każijiet ta’ wara t-tqegħid fis-suq ta’ żieda fil-livell ta’ tacrolimus fid-demm ġew irrappurtati f’dawn il-kundizzjonijiet.

Wieħed irid joqgħod attent ħafna meta juża Protopic fuq pazjenti li jkollhom firxa kbira ta’ ġilda involuta għal perijodu ta’ żmien fit-tul, speċjalment fit-tfal (ara sezzjoni 4.2). Pazjenti, partikolarment pazjenti pedjatriċi għandhom ikunu kontinwament evalwati waqt il-kura Protopic fir-rigward tal rispons għat-trattament u l-ħtieġa kontinwa għat-trattament. Wara 12-il xahar din l-evalwazzjoni għandhom jinkludu sospensjoni tal-kura Protopic f'pazjenti pedjatriċi (ara sezzjoni 4.2).

Il-potenzjal għal immunosuppressjoni lokali (possibbilment jirriżulta fit-infezzjonijiet jew tumuri malinni fil-ġilda) fit-tul (jiġifieri fuq perjodu ta 'sena) mhux magħruf (ara sezzjoni 5.1).

Protopic fih is-sustanza attiva tacrolimus, inibitur kalċinewriniku. F’pazjenti bi trapjant, l-esponiment sistemiku fit-tul għall-immunosuppressjoni intensa wara għoti sistemika ta’ inibituri kalċinewriniċi ġiet assoċjata ma’ żieda fir-riskju li jiżviluppaw limfomi u malinjitajiet fil-ġilda. F’pazjenti li jużaw l- ingwent tacrolimus, kien hemm rapportati każi ta’ malinjitajiet, inklużi l-limfoma fil-ġilda (jigifieri linfoma tac-cellula tip T) u tipi oħra ta’ limfoma, kif ukoll kanċer tal-ġilda (ara sezzjoni 4.8). Protopic m'għandux jintuża f'pazjenti b`immunodefiċjenza konġenitali jew akkwistati jew f'pazjenti fuq terapija li tikkawza immunosuppressjoni.

Ma nstabx li dawk il-pazjenti b’dermatite atopika kkurati bi Protopic kellhom livelli sistemiċi sinifikanti ta’ tacrolimus.

Każijiet mhux komuni (0.8%) ta’ limfadenopatija kienu rapurtati fi provi kliniċi. Il-biċċa ’l kbira kienu relatati ma' infezzjonijiet (tal-ġilda, ta’ l-apparat respiratorju, u tas-snien) u tfejjqu b' trattament antibijotika xierqa. Pazjenti, li kellhom trapjant ta' xi organu u għalhekk jieħdu mediċini immunosuppressivi (per ezempju injezzjoni ta' tacrolimus), għandhom ċans akbar li jiżviluppaw limfoma; Għalhekk pazjenti li qed jieħdu Protopic u tiżviluppalhom limfadenopatija għandhom jibqgħu taħt osservazzjoni biex jiġi aċċertat li l-limadenopatija tfieq. Il-limfadenopatija li jkun hemm fil-bidu tal-kura għandha tkun investigata u tibqa’ ċċekkjata regolarment. Fil-każ li l-limfadenopatija

ma tfieqx, il-kawża tal-limfadenopatija għandha tkun mistħarrġa. Jekk il-kawża tal-limfadenopatija ma tkunx ċara, jew jekk ikun hemm il-marda infectious mononucleosis akuta, wieħed għandu jikkonsidra li jwaqqaf it-trattament bi Protopic.

L-effett tal-kura bi Protopic ingwent fuq is-sistema immuni li tkun qed tiżviluppa ta’ tfal li jkollhom taħt is-sentejn ma ġiex stabbilit (ara sezzjoni 4.1).

Is-sigurtà u l-effiċenza ta' Protopic ingwent għadhom ma ġewx eżaminati fit-trattament tad-dermatite atopika klinikament infettata. Qabel ma tibda trattament bi Protopic ingwent, wieħed għandu jara li infezzjoni tal-ġilda fil-partijiet relevanti tiġi mfejqa qabel. Pazjenti b' dermatite atopika jista' jkollom ukoll infezzjoni superfiċjali tal-ġilda. Waqt it-trattament bi Protopic jista’ jkun hemm żieda fir-riskju ta' follikulite u infezzjoni bil-herpes (dermatite sempliċi tal-herpes [eczema herpeticum], herpes simplex [ħżiża], eruzzjoni variċelliforma ta' Kaposi) (ara sezzjoni 4.8). Fil każ ta' infezzjonijiet bħal dawn wieħed għandu jqies ir-riskji u l-beneficji ta' trattament bi Protopic.

Emoljenti ma jistgħux jintużaw fl-ewwel sagħtejn wara applikazzjoni ta' Protopic. L-użu ta' ingwenti oħrajn fl-istess ħin ma' Protopic għadu ma ġiex stmat. Għad m'hemmx tagħrif dwar l-użu ta' Protopic ma' steroids sistemiċi jew ma' mediċini immunosuppressivi.

Għandha tingħata attenzjoni biex ma jseħħx kuntatt ma' l-għajnejn jew ma’ membrani mukużi. Jekk aċċidentalment l-ingwent jiġi fuq dawn il-partijiet, wieħed għandu jimsaħ l-ingwent u jlaħlaħ il-parti bl-ilma.

L-użu ta' Protopic taħt faxxex għadu ma ġiex studjat f’pazjenti. L-użu ta' faxxex mhux rakkomandat.

Kif jagħmlu wara l-użu ta’ ingwenti u kremi mediċinali oħrajn, il-pazjenti għandhom jaħslu jdejhom jekk ma jkunux iridu jitrattawhom apposta.

Ħafna minn tacrolimus jigi metabolizzat fil-fwied u għalkemm il-konċentrazzjoni fid-demm hi baxxa, l-ingwent għandu jiġi wżat b' kawtela f' każ fejn ikun hemm insuffiċjenza tal-fwied (ara sezzjoni 5.2).

4.5 Prodotti mediċinali oħra li ma jaqblux ma’ dan

il-prodott u affarijiet oħra li jistgħu jibdlu l-effett farmaċewtiku tal-prodott

L-interazzjoni topika ta' tacrolimus ingwent għadha ma ġietx studjata formalment.

Tacrolimus ma jiġiex metabolizzat fil-ġilda umana, u għalhekk m’hemmx periklu ta' interazzjoni fil- livell tal-ġilda li jista' jaffettwa l-metaboliżmu ta' tacrolimus.

Tacrolimus fid-demm jiġi metabolizzat permezz taċ-Ċitokromju tal-fwied P450 3A4 (CYP3A4). Il- konċentrazzjoni ta' tacrolimus fid-demm wara użu fuq il-ġilda hi baxxa (inqas minn 1.0 ng/ml) u għalhekk ma tiġiex affettwata minn sustanzi kontra CYP3A4. Iżda wieħed ma jistgħax jeskludi l- possibiltà ta' interazzjoni u għalhekk hemm bżonn ta' attenzjoni fl-użu konkomitanti ta' sustanzi kontra CYP3A4 (erythromycin, itraconazole, ketoconazole u diltiazem) f' pazjenti li għandhom mard tal-ġilda mifrux ħafna u/jew f' pazjenti bil-marda eritrodermika.

Popolazzjoni pedjatrika

Studju ta’ interazzjoni b’tilqima bi proteina-konjugat kontra Neisseria meningitidis ta’ serogrupp Ċ ġiet investigata fi tfal li kellhom minn sentejn sa 11-il sena. Ma kien osservat l-ebda effett fuq ir- rispons immedjat għat-tilqima, il-ġenerazzjoni ta’ memorja immuni, jew immunità umorali u medjata miċ-ċelluli (ara sezzjoni 5.1).

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Fertilità

M’hemmx informazzjoni disponibbli dwar il-fertilità.

Tqala

M’hemmx tagħrif biżżejjed dwar l-użu ta’ tacrolimus ingwent f’nisa tqal. Studji fuq l-annimali wrew tossiċità riproduttiva wara għoti sistemiku (ara sezzjoni 5.3). Mhux magħruf ir-riskju potenzjali fuq in- nies.

Protopic ingwent m’għandux jintuża waqt it-tqala ħlief jekk ikun hemm bżonn ċar.

Treddigħ

Tagħrif dwar il-bniedem turi li, wara l-għoti sistemiku, tacrolimus jitneħħa fil-ħalib tas-sider. Għalkemm informazzjoni klinika wriet li espożizzjoni sistemika mill-applikazzjoni ta’ ingwent tacrolimus hi baxxa, it-treddigħ matul il-kura bi Protopic ingwent mhuwiex rakkomandat.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Protopic ingwent jingħata b’mod topiku u m'għandu l-ebda jew ftit li xejn influwenza fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Madwar 50% tal-pazjenti kellhom xi tip ta’ irritazzjoni avversa tal-ġilda fil-parti fejn ġie applikat l- ingwent. Ħruq u ħakk kienu komuni ħafna, b' intensità ħafifa għal moderata, u ġeneralment kienu jfiequ fi żmien ġimgħa wara li kienet bdiet it-trattament. Eritema kienet reazzjoni ta’ irritazzjoni avversa tal-ġilda komuni wkoll. Ħafna drabi seħħew ukoll sensazzjoni ta’ sħana, uġigħ, paraesthesia (wieħed ma jkunx iħoss) u raxx fil-partijiet fejn ġie applikat l-ingwent. Ta’ spiss kien hemm ukoll intolleranza lejn ix-xorb alkoħoliku (ħmura tal-wiċċ jew ħruq tal-ġilda wara xarba alkoħolika). Il-pazjenti jista’ jkollhom ukoll riskju akbar ta’ follikulite, akne jew infezzjonijiet virali bil-herpes.

Reazzjonijiet avversi li dehru li kellhom x' jaqsmu mat-trattament huma elenkati hawn taħt, skond il- klassi ta’ l-organu tas-sistema. Il-frekwenzi huma innutati bħala komuni ħafna (≥ 1/10), komuni

(≥ 1/100 sa < 1/10) u mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skond is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Klassi tas-

Komuni Ħafna

Komuni

Mhux

Mhux

Sistema tal-

1/10

1/100,

komuni

magħruf (ma

Organi

 

<1/10

1/1000,

tistax

 

 

 

<1/100

tittieħed

 

 

 

 

stima mid-

 

 

 

 

data

 

 

 

 

disponibbli)

Infezzjonijiet u

 

Infezzjoni lokali tal-ġilda

 

Infezzjoni tal-

infestazzjonijiet

 

irrispettivament tal-

 

Herpes fl-

 

 

etjoloġija speċifika li

 

għajnejn*

 

 

tinkludi, iżda mhux

 

 

 

 

limitata għal:

 

 

 

 

Ekżema herpeticum,

 

 

 

 

Follikulite,

 

 

 

 

Herpes simplex,

 

 

 

 

Infezzjoni bil-virus tal-

 

 

 

 

herpes,

 

 

 

 

eruzzjoni varicelliform ta’

 

 

 

 

Kaposi*

 

 

Disturbi fil-

 

Intolleranza għall-alkoħol

 

 

metaboliżmu u n-

 

(fwawar tal-wiċċ jew

 

 

nutrizzjoni:

 

irritazzjoni tal-ġilda wara

 

 

 

 

l-konsum ta’ xarba

 

 

 

 

alkoħolika)

 

 

Disturbi fis-

 

Parestesiji u disestesiji

 

 

 

 

 

 

sistema nervuża

 

(iperestesija, sensazzjoni

 

 

 

 

ta’ ħruq)

 

 

Disturbi fil-ġilda u

 

Ħakk

Akne*

Rosaċea*

fit-tessuti ta’ taħt

 

 

 

Lentigo*

il-ġilda

 

 

 

 

Disturbi ġenerali u

Ħruq fis-sit

Sħana fis-sit minn fejn

 

Edema fis-sit

kondizzjonijiet ta’

minn fejn

jingħata,

 

minn fejn

mnejn jingħata

jingħata,

Eritema fis-sit minn fejn

 

jingħata*

 

Ħakk fis-sit

jingħata,

 

 

 

minn fejn

Uġigħ fis-sit minn fejn

 

 

 

jingħata

jingħata,

 

 

 

 

Irritazzjoni fis-sit minn

 

 

 

 

fejn jingħata,

 

 

 

 

Parestesija fis-sit minn fejn

 

 

 

 

jingħata,

 

 

 

 

Raxx fis-sit minn fejn

 

 

 

 

jingħata

 

 

Investigazzjonijiet

 

 

 

Żieda fil-livell

 

 

 

 

tal-mediċina*

 

 

 

 

(ara sezzjoni

 

 

 

 

4.4).

* Ir-reazzjonijiet avversa ġiet irrappurtata matul l-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Wara t-tqegħid fuq is-suq

Fost pazjenti li kienu qed jużaw l-ingwent tacrolimus kien hemm każijiet ta’ xi malinjitajiet fil-ġilda (jigifieri linfoma tac-cellula tip T) u tipi oħra ta’ limfoma, kif ukoll kanċer tal-ġilda (ara sezzjoni 4.4).

Kura ta’ manteniment

Fi studju ta’ kura ta’ manteniment (kura ta’ darbtejn fil-ġimgħa) fl-adulti u fit-tfal b’dermatite atopika moderata u severa, ġie nnotat li l-episodji avversi li ġejjin iseħħu aktar frekwenti milli fil-grupp ta’ kontroll: impetigo fis-sit tal-applikazzjoni (7.7% fit-tfal) u infezzjonijiet fis-sit tal-applikazzjoni (6.4% fi tfal u 6.3% fl-adulti).

Popolazzjoni pedjatrika

Il-frekwenza, it-tip u s-severità ta’ reazzjonijiet avversi fit-tfal huma simili għal dawk irrappurtati f’persuni adulti.

Rappurtar ta 'reazzjonijiet suspettuzi ħżiena.

Rappurtar ta` reazzjonijiet avversi suspettuzi wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali huwa importanti. Hija tippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ u tal-benefiċċju / riskju tal-prodott mediċinali. Professjonisti tas-saħħa huma mitluba li jirrappurtaw kwalunkwe rejazzjoni ħażina suspettata permezz tas-sistema ta 'rappurtar nazzjonali elenkati fl-Appendiċi V .

4.9Doża eċċessiva

Dan il-periklu mhux probabli, jekk l-ingwent jiġi biss applikat fuq il-ġilda.

Jekk forsi l-ingwent jittiekel, ikun hemm bżonn ta' miżuri kif jixraq. Dan jista' jinkludi monitoraġġ tas- sinjali vitali u ħarsien ta’ l-istat kliniku tal-pazjent. Minħabba n-natura tal-komponenti bażi ta’ l- ingwent użat, mhux rakkomandat ir-riġettar jew ħasil gastriku.

5.TAGĦRIF FARMAKOLOĠIKU

5.1Tagħrif farmakodinamiku

Kategorija farmakoterapewtika: Prodotti mediċinali tal-ġilda, kodiċi ATC: D11AH01

Il-mod ta' l-azzjoni u l-effetti farmakodinamiċi

Il-mod ta' l-azzjoni ta' tacrolimus f' każ ta' dermatite atopica għadu mhux mifhum għal kollox. Wieħed innota l-fatti li ser jissemew, għalkemm is-sinifikanza klinika ta' dawn il-fatti f' każ ta' dermatite atopika għadha mhiex magħrufa.

Minħabba li tacrolimus jintrabat ma' immunophilin speċifiku taċ-ċellula (FKBP12), tacrolimus jinibixxi ġewwa T-cells sinjali tat-transduzzjoni, li jiddependu fuq il-kalċju, u b'hekk tiġi mwaqqfa t- transkrizzjoni u s-sinteżi ta' IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, u ta' ċitokini oħra bħal GM-CSF, TNF-α u IFN-γ. In vitro, f' ċelluli ta' Langerhans li nkisbu minn ġilda normali, tacrolimus naqqas l-attività stimulatorja lejn it-T cells. Intwera wkoll li tacrolimus inaqqas il-ħruġ ta' aġenti ta' infjammazzjoni minn ċelluli mast, bażofili u eżinofili tal-ġilda.

F' annimali tacrolimus ingwent waqqaf l-infjammazzjoni f' każijiet ta' dermatite sperimentali u spontanji li kienu jixbhu d-dermatite atopika tal-bniedem. F' annimali tacrolimus ma naqqasx il-ħxuna tal-ġilda u ma kkaġunax li l-ġilda togħlob.

F' pazjenti b' dermatite atopika, waqt li l-marda tal-ġilda marret għall-aħjar wara trattament b' tacrolimus ingwent, kien hemm riduzzjoni tal-qari tar-reċettur Fc fuq iċ-ċelluli ta' Langerhans u riduzzjoni ta' l-istimulazzjoni qawwija tagħhom fuq ċelluli tat-tip T. Tacrolimus ingwent ma jaffettwax is-sintesi tal-kollaġen fil-bniedem.

Effikaċja klinika u sigurtà

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ Protopic ġew evalwati f’aktar minn 18,500 pazjent ikkurati b’ingwent tacrolimus fi provi kliniċi ta’ Fażi I sa Fażi III. Dejta minn sitt provi maġġuri huma ppreżentati hawn.

Fi prova li ħa sitt xhur, li sar f' aktar minn ċentru wiehed u li kien tat-tip "double blind randomised" 0.1% Protopic ingwent ingħata darbtejn kuljum lil pazjenti kbar li kienu jsofru b' dermatite atopika ta' qawwa moderata għal qalila. It-trattament bi Protopic ġiet paragunata ma' trattament b' corticosteroid applikat b’mod topiku (0.1% hydrocortisone butyrate fuq is-sider, fuq iż-żaqq, fuq l-idejn, fuq ir- riġlejn u fuq is-saqajn, 1% hydrocortisone acetate fuq il-wiċċ u fuq l-għonq). L-ewwel punt ta’ l- evalwazzjoni kienet ir-rispons kliniku wara tlett xhur, definita bħala il-proporz tal-pazjenti li għaddew għall-aħjar b' mill-anqas 60% skond l-mEASI (modified Eczema Area and Severity Index) bejn il-bidu ta’ l-esperiment u kif skadew 3 xhur. Ir-rata ta’ rispons posittiv fil-grupp li ngħata 0.1% Tacrolimus (71.6%) kienet aktar għolja minn dik tal-grupp li ngħata corticosteroid b’mod topiku (50.8%; p<0.001; Tabella 1). Ir-riżultati ta' wara 6 xhur kienu komparabbli ma' dawk ta' wara 3 xhur.

Tabella 1 Effiċjenza wara 3 xhur

 

Reġimen ta’ Corticosteroid

Tacrolimus 0.1%

 

applikat b’mod topiku§

(N=487)

 

(N=485)

 

Pazjenti li għaddew għal aħjar

50.8%

71.6%

mill-anqas ≥ 60% skond mEASI

 

 

(l-ewwel punt wara 3 xhur)§§

 

 

Pazjenti li għaddew għal aħajar

28.5%

47.7%

≥ 90% skond Physician’s

 

 

Global Evaluation

 

 

§ Corticosteroid applikat b’mod topiku = 0.1% hydrocortisone butyrate fuq is-sider, fuq iż-żaqq, fuq l- idejn, fuq ir-riġlejn u fuq is-saqajn, 1% hydrocortisone acetate fuq il-wiċċ u fuq l-għonq

§§ valuri aktar għoljin = titjib akbar

Il-frekwenza u l-kwalità tal-biċċa ’l kbira ta’ l-effetti avversi kienu bejn wieħed u ieħor l-istess fiż- żewg gruppi. Ħruq tal-ġilda, herpes semplex, intolleranza lejn l-akoħol (ħmura tal-wiċċ jew sensitività tal-ġilda wara xorb alkoħoliku), tingiz tal-ġilda, hyperaesthesia, akne u dermatite tal-fungus seħħew aktar sikwit fil-grupp b' trattament b' tacrolimus. Waqt l-istudju kollu ma kienx hemm tibdil kliniku rilevanti fir-riżultati tal-laboratorju jew fis-sinjali vitali fil-pazjenti taż-żewg gruppi.

Fit-tieni prova, tfal bejn 2 sa 15-il sena, li kienu jsofru minn dermatite atopika, moderata għal qalila, ġew mogħtija 0.03% tacrolimus ingwent, 0.1% tacrolimus ingwent u ingwent ta' 1% hydrocortisone acetate darbtejn kuljum għal żmien ta' 3 ġimgħat. L-ewwel punt ta’ l-evalwazzjoni kienet l-erja taħt il- kurva (AUC = area under the curve) tal-mEASI bħala persentaġġ tal-valur bażi fuq it-tul tat-

trattament. Ir-riżultati ta' din il-prova double blind u randomised, urew li tacrolimus ingwent f' konċentrazzjoni ta' 0.03% u ta' 0.1% hu sinifikament aktar effettiv (p<0.001 għat-tnejn) minn ingwent ta' 1% hydrocortisone acetate (Tabella 2).

Tabella 2 Effiċenza fit-3 ġimgħa

 

Hydrocortisone

Tacrolimus 0.03%

Tacrolimus 0.1%

 

acetate 1%

(N=189)

(N=186)

 

(N=185)

 

 

Il-medjan tal-mEASI bħala

64.0%

44.8%

39.8%

persentaġġ tal-medja tal-valur

 

 

 

bażi AUC (l-endpoint

 

 

 

Primarju)§

 

 

 

Titjib 90% skond Physician’s

15.7%

38.5%

48.4%

Global Evaluation

 

 

 

§ valuri aktar baxxi = titjib akbar

 

 

 

Il-frekwenza ta' ħruq tal-ġilda lokali kienet aktar għolja fil-gruppi b'trattament b' tacrolimus milli fil- gruppi b' trattament b' hydrocortisone. Il-ħakk biż-żmien naqas fil-gruppi b' trattament b'tacrolimus imma mhux fil-grupp b' trattament b' hydrocortisone. Waqt il-prova klinika kollha ma kienx hemm tibdil kliniku relevanti fir-riżultati tal-laboratorju jew fis-sinjali vitali fil-pazjenti taż-żewg gruppi.

L-iskop tat-tielet studju tat-tip "double-blind randomised", li ġie magħmul f' aktar minn ċentru wieħed, kienet l-evalwazzjoni ta’ l-effiċjenza u tas-sigurtà ta' 0.03% tacrolimus ingwent, li ġie applikat darba jew darbtejn kuljum fi tfal li kellhom dermatite atopika, moderata għal qalila, f' paragun ma' 1% ingwent tal-hydrocortisone acetate li ġie applikat darbtejn kuljum. It-trattament damet sa tliet gimgħat.

Tabella 3 Effiċjenza f’ġimgħa 3

 

Hydrocortisone

Tacrolimus 0.03%

Tacrolimus 0.03%

 

acetate 1%

Darba kuljum

Darbtejn kuljum

 

Darbtejn kuljum

(N=207)

(N=210)

 

(N=207)

 

 

Tnaqqis fil-medja tal-mEASI (l-

47.2%

70.0%

78.7%

endpoint Primarju)§

 

 

 

Titjib 90% skond Physician’s

13.6%

27.8%

36.7%

Global Evaluation

 

 

 

§ valuri aktar għoljin = titjib akbar

 

 

 

L-endpoint primarju ġie definit bħala l-persentaġġ kif naqas il-mEASI mill-linja bażi sakemm spiċċat it-trattament. Deher titjib statistikament sinifikanti b’ 0.03% tacrolimus ingwent, li ngħata darba u darbtejn kuljum, imqabbel ma’ l-ingwent ta’ hydrocortisone acetate mogħti darbtejn kuljum (p<0.001 għat-tnejn). It-trattament darbtejn kuljum b' 0.03% tacrolimus ingwent kienet aktar effettiva mill- applikazzjoni ta' darba kuljum (Tabella 3). Il-frekwenza ta' ħruq tal-ġilda fil-parti ta’ l-applikazzjoni kienet aktar għolja fil-gruppi bit-trattament b'tacrolimus milli f' dawk b' trattament b' hydrocortisone. Waqt l-istudju kollu ma kienx hemm tibdil kliniku relevanti fir-riżultati tal-laboratorju jew fis-sinjali vitali fil-pazjenti taż-żewg gruppi.

Fir-raba prova, kważi 800 pazjent (età ≥ 2 snin) irċevew trattament b' 0.1% tacrolimus ingwent, kontinwament jew b' intervalli, għal mhux aktar minn erba’ snin, bl-iskop ta' studju tas-sigurtà open- label fuq żmien twil ta' trattament. 300 pazjent irċevew trattament mill-anqas 3 snin u 79 pazjent irċevew trattament għal 42 xahar. Meta wieħed ikkonsidra it-tibdil bażat fuq il-linja bażi tal-punteġġ EASI u fuq l-erja tal-ġilda affettwata, il-pazjenti b' dermatite atopika kollha għaddew għall-aħjar f' kull fażi ta' evalwazzjoni u indipendentement mill-età tagħhom. Barra minn hekk, ma kienx hemm evidenza li l-effiċenza tat-trattament tnaqqset waqt il-prova klinika. Il-frekwenza ta' effetti avversi kellha t-tendenza li tonqos meta tkompla l-istudju, b’mod indipendenti mill-età tagħhom. It-tliet effetti mhux mixtieqa, li kienu l-aktar komuni, kienu sintomi bħal ta’ l-influwenza (riħ, riħ komuni, influwenza, infezzjoni tan-naħa ta’ fuq ta’ l-apparat respiratorju eċċ.), ħakk u ħruq tal-ġilda. F' dan l-

istudju twil ma dehrux effetti avversi ġodda fuq dawk li dehru waqt studji aktar qosra jew fi studji oħra ta’ qabel.

L-effikaċja u s-sigurtà tal-ingwent tacrolimus fil-kura ta’ manteniment ta’ dermatite atopika ħafifa għal severa ġew evalwati fuq 524 pazjent f’żewġ provi kliniċi b’aktar minn ċentru wieħed ta’ Fażi III ta’ diżinn simili, wieħed fuq pazjenti adulti (≥ 16-il sena( u wieħed f’pazjenti pedjatriċi) 2 – 15-il sena). Fiż-żewġ studji, pazjenti b’marda attiva daħlu f’perjodu ta’ tikketta mikxufa (OLP) li matulu huma kkuraw leżjonijiet affettwati b’ingwent tacrolimus darbtejn kuljum sakemm laħqu skor predefinit (Evalwazzjoni Globali tal-Investigatur [IGA] ≤ 2, jiġifieri meħlus, kważi meħlus mill-marda jew b’marda ħafifa) għal massimu ta’ 6 ġimgħat. Minn hemm ’il quddiem, il-pazjenti daħlu f’perjodu ta’ kontroll tal-marda double blind (DCP) li ma damx iktar minn 12-il xahar. B’mod każwali, il- pazjenti rċevew jew ingwent tacrolimus (0.1% adulti; 0.03% tfal) jew komponenti bażi ta’ l-ingwent, darba kuljum darbtejn fil-ġimgħa nhar ta’ Tnejn u nhar ta’ Ħamis. Jekk ikun seħħ taħrix tal-marda, il- pazjenti ġew ikkurati b’ingwent tacrolimus b’tikketta miftuħa darbtejn kuljum għal massimu ta’ 6 ġimgħat sakemm l-iskor IGA mar lura għal ≤ 2.

Il-punt ta’ tmiem primarju fiż-żewġ studji kien in-numru ta’ taħrixiet tal-mard li ħtieġu “intervent terapewtiku sostanzjali” matul id-DCP, definita bħala taħrixa b’IGA ta’ 3 – 5 (jiġifieri marda moderata, severa u severa ħafna) fl-ewwel jum tal-ħmura tal-ġilda, u li ħtieġu aktar minn 7 ijiem kura. Iż-żewġ studji wrew benefiċċju sinjifikanti b’kura ta’ darbtejn fil-ġimgħa b’ingwent tacrolimus fir- rigward tal-punti ta’ tmiem primarji u sekondarji ewlenin fuq perjodu ta’ 12-il xahar f’popolazzjoni miġbura ta’ pazjenti b’dermatite atopika ħafifa għal severa. F’subanaliżi tal-popolazzjoni miġbura ta’ pazjenti b’dermatite atopika ħafifa għal severa, dawn id-differenzi baqgħu statistikament sinjifikanti (Tabella 4). Ebda episodju avvers li ma ġiex irrapportat preċedentament ma ġie osservat f’dawn l- istudji.

Tabella 4 Effikaċja (subpopolazzjoni moderata għal severa)

 

Adulti, ≥ 16-il sena

Tfal, 2-15-il sena

 

Tacrolimus 0.1%

Komponenti bażi

Tacrolimus

Komponenti bażi

 

Darbtejn fil-

ta’ l-ingwent

0.03%

ta’ l-ingwent

 

ġimgħa

Darbtejn fil-

Darbtejn fil-

Darbtejn fil-

 

(N=80)

ġimgħa

ġimgħa

ġimgħa

 

 

(N=73)

(N=78)

(N=75)

Numru medjan ta’ DEs li

 

 

 

 

jeħtieġu intervent

1.0 (48.8%)

5.3 (17.8%)

1.0 (46.2%)

2.9 (21.3%)

sostanzjali aġġustati għal

 

 

 

 

ħin f’riskju (% ta’ pazjenti

 

 

 

 

mingħajr DE li jeħtieġu

 

 

 

 

intervent sostanzjali)

 

 

 

 

Ħin medja għall-ewwel

142 jum

15 jum

217 jum

36 jum

DE li jeħtieġ intervent

 

 

 

 

sostanzjali

 

 

 

 

Numru medjan ta’ DEs

 

 

 

 

aġġustati għal ħin f’riskju

1.0 (42.5%)

6.8 (12.3%)

1.5 (41.0%)

3.5 (14.7%)

(% ta’ pazjenti mingħajr

 

 

 

 

perjodi ta’ DE)

 

 

 

 

Ħin medjan għall-ewwel

123 jum

14 jum

146 jum

17 jum

DE

 

 

 

 

Perċentwal medju (SD)

16.1 (23.6)

39.0 (27.8)

16.9 (22.1)

29.9 (26.8)

ta’ jiem ta’ kura b’taħrixa

 

 

 

 

DE

 

 

 

 

DE: taħrixa tal-marda

P<0.001 favur ingwent tacrolimus 0.1% (adulti) u 0.03% (tfal) għall-punti ta’ tmiem primarji u sekondarji ewlenin

Sar studju li dam seba’ xhur, double blind, li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, grupp parallel, f’pazjenti pedjatriċi (minn sentejn sa 11-il sena) b’dermatite atopika minn moderata sa severa. F’parti waħda tal-istudju, il-pazjenti rċivew Protopic 0.03% ingwent (n=121) darbtejn kuljum għal 3

ġimgħat u wara dak il-perjodu darba kuljum sakemm il-leżjonijiet fiequ. Fil-parti komparattiva tal- istudju, il-pazjenti rċivew 1% hydrocortisone acetate ingwent (HA) għar-ras u l-għonq u 0.1% hydrocortisone butyrate ingwent għat-tronk tal-ġisem u d-dirgħajn/riġlejn (n=111) darbtejn kuljum għal ġimagħtejn u sussegwentement HA darbtejn kuljum għaż-żoni kollha affettwati. Matul dan il- perjodu, il-pazjenti kollha u l-persuni tal-kontroll (n=44) irċivew immunizzazzjoni primarja u rechallenge b’tilqima bi proteina-konjugat kontra Neisseria meningitidis ta’ serogrupp Ċ.

Il-punt aħħari primarju ta’ dan l-istudju kienet ir-rata ta’ rispons għat-tilqima, definit bħala perċentwali ta’ pazjenti b’titre ta’ antikorp għas-serum batteriċidjali (SBA) ≥ 8 fil-viżta ta’ ġimgħa 5. Analiżi tar- rata tar-rispons f’ġimgħa 5 wriet ekwivalenza bejn il-gruppi ta’ kura (hydrocortisone 98.3%, ingwent tacrolimus 95.4%; 7-11-il sena: 100% fiż-żewġ partijiet tal-istudju). Ir-riżultati fil-grupp ta’ kontroll kienu simili.

Ir-rispons primarju għat-tilqima ma ġiex affettwat.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Informazzjoni klinika turi li l-konċentrazzjoni ta' tacrolimus fiċ-ċirkolazzjoni tad-demm hi baxxa ħafna wara li tacrolimus ingwent jiġi applikat b’mod topiku fuq il-ġilda, u, jekk il-livell ikun tant li jista' jitkejjel, dan ikun biss għal żmien qasir.

Assorbiment

Tagħrif kliniku li nkiseb minn bnedmin b’saħħithom juri li jinstab ftit jew xejn tacrolimus fid-demm wara applikazzjoni b’mod topiku, ta' darba jew iktar, ta' tacrolimus ingwent fuq il-ġilda.

Ħafna mill-pazjenti li jbatu minn dermatite atopika (kbar u żgħar) kkurati b’applikazzjoni waħda jew ripetuta ta’ ingwent tacrolimus (0.03 - 0.1%), kif ukoll trabi minn ħames xhur ikkurati bl-ingwent tacrolimus (0.03%) kellhom konċentrazzjonijiet fid-demm ta’ < 1.0 ng/ml.

Konċentrazzjonijiet ogħla minn 1.0 ng/ml seħħew biss għal żmien qasir. Il-probabilità li tacrolimus jidħol fid-demm tikber aktar ma tkun kbira l-parti ta' ġilda li tindilek. Madankollu, kemm l-ammont kif ukoll ir-rata ta’ assorbiment ta’ tacrolimus jonqsu aktar ma tfiq il-ġilda. Fi kbar u fi tfal b’medja ta’ 50% tal-ġilda trattata, l-esponiment fiċ-ċirkolazzjoni tad-demm (i.e. AUC) ta’ tacrolimus minn Protopic hu madwar 30% inqas minn dak ta' mediċina immunosuppressiva li tingħata mill-ħalq lill pazjenti li kellhom trapjant ta' kilwa jew fwied. Mhux magħruf kemm hi l-anqas konċentrazzjoni fid- demm li biha jkun hemm effett ġenerali fis-sistema tal-ġisem.

Ma kienx hemm evidenza ta' akkumulazzjoni ta' tacrolimus fid-demm wara trattament ta' pazjenti (kbar u tfal) b' tacrolimus ingwent għal żmien twil (sa sena).

Distribuzzjoni

Minħabba li meta tacrolimus ingwent ma jwassalx għal esponiment għoli fiċ-ċirkolazzjoni, l-irbit qawwi ta’ tacrolimus (> 98.8%) mal-proteini tal-plażma mhuwiex meqjus bħala wieħed ta’ rilevanza klinika.

Meta tacrolimus ingwent jigi applikat lokalment, tacrolimus jgħaddi selettivament fil-ġilda, waqt li id- diffużjoni fiċ-ċirkolazzjoni tad-demm hi minima.

Metaboliżmu

L-ammont ta’ tacrolimus li jiġi metabolizzat mill-ġilda ma setgħax jitkejjel. Fid-demm, tacrolimus jiġi metabolizzat bil-qawwa fil-fwied permezz ta’ CYP3A4.

Eliminazzjoni

Meta tacrolimus jingħata permezz ta' injezzjoni fil-vina, hu juri rata ta’ clearnce baxxa. Il-clearance totali mill-ġisem hi bejn wieħed u ieħor 2.25 l/h. Ir-rata tal-clearance ta’ tacrolimus fid-demm mill- fwied tista tonqos f’pazjenti li jsofru minn indeboliment tal-fwied, jew inkella jekk il-pazjenti ikunu jieħdu mediċini li jinibixxu bil-qawwa s-CYP3A4.

Meta l-ingwent jiġi applikat ripetutament il-medja tal-half life ta' tacrolimus kienet stmata li tkun 75 siegħa fil-kbar u 65 siegħa fit-tfal.

Popolazzjoni pedjatrika

Il-farmakokinetika ta’ tacrolimus wara applikazzjoni topika hi simili għal dik irrappurtata f’persuni adulti, b’espożizzjoni sistemika minima u l-ebda evidenza ta’ akkumulazzjoni (ara hawn fuq).

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà tal-mediċina

Tossiċità minn dożi ripetuti u tolleranza lokali

Meta tacrolimus ingwent jew il-komponenti bażi ta’ l-ingwent jingħataw ripetutament fuq il-ġilda ta' firien, fniek u fniek ta’ l-indja wieħed jista' jara tibdil ħafif tal-ġilda bħal ħmura, edema jew ponot (papules).

Meta tacrolimus ingħata fit-tul fuq il-ġilda tal-firien, dawn kellhom sinjali ta' tossiċità fis-sistema ġenerali b' tibdil fil-kliewi, pankrejas, għajnejn u s-sistema nervuża. Dan it-tibdil seħħ minħabba l- esponiment għoli fiċ-ċirkolazzjoni tal-firien li rriżultat mill-assorbiment għoli ta’ tacrolimus minn ġol- ġilda. Fil-fniek ta’ l-indja l-unika bidla kienet li l-fniek ta’ sess femminili żdiedu fil-piż b’rata aktar baxxa meta l-ingwent ġie applikat b' konċentrazzjonijiet għoljin (3%).

Il-fniek dehru li kienu speċjalment sensittivi għal tacrolimus mogħti b’injezzjoni fil-vina, għax kellhom effetti kardjotossiċi reversibbli.

Tibdil fil-geni (mutagenicity)

Testijiet in vitro u in vivo ma wrewx li tacrolimus għandu xi effett ħażin fuq il-ġeni.

Kanċeroġeniċità

Studji sistemiċi kanċeroġeniċi fuq ġrieden (18 xahar) u firien (24 xahar) urew li tacrolimus m’għandux potenzjal kanċeroġenu.

Fi studju dwar il-potenzjal kanċeroġenu fil-ġilda li dam sejjer 24 xahar, fi ġrieden li rċevew tacrolimus ingwent 0.1%, ma dehrux tumuri tal-ġilda. Fl-istess studju, il-każijiet ta' limfoma żdiedu meta l- esponimenti fiċ-ċirkolazzjoni kienu għoljin ħafna.

Fi studju dwar il-fotokanċeroġeniċità, tacrolimus ingwent u raġġi ta’ l-UV ingħataw f’daqqa għal żmien twil ħafna fuq ġrieden albino bla xaghar. Fl-annimali li rċevew tacrolimus ingwent il-kanċer tal- ġilda (squamous cell carcinoma) żviluppa iktar malajr b’mod statistikament sinifikanti u l-annimali kellhom ukoll numru akbar ta’ tumuri. Mhux ċar jekk l-effett ta' tacrolimus hux effett lokali jew effett minħabba suppressjoni tas-sistema immunitarja. Ir-riskju għal bniedem ma jistax jitħalla barra għal kollox għax il-potenzjal għal immunosuppressjoni lokali meta jintuża fit-tul l-ingwent tacrolimus għadu mhux magħruf.

Effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva

Kien hemm effett ħazin fuq l-embrijoni/feti ta' fniek u firien biss, meta d-doża ta' tacrolimus kienet tossika fl-annimali li kienu tqal. Tnaqqis fil-funzjoni ta’ l-isperma dehret f’firien ta’ sess maskili b’dożi għolja mogħtija taħt il-ġilda.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ sustanzi mhux attivi

White soft paraffin

Liquid paraffin

Propylene carbonate

White beeswax

Hard paraffin

6.2Inkompatibilitajiet

Ma jghoddx f'dan il-każ.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f'temperatura ’l fuq minn 25°C.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Tubu li fuq ġewwa għandu saff ta' low density polyethylene u li għandu kappa bajda b’kamin tal- propylene.

Daqsijiet tal-pakkett: 10 g, 30 g, u 60 g. Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu għall- skop kummerċjali.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali.

Kull fdal tal-prodott li ma jkunx intuża jew skart li jibqawara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.ID-DETENTUR TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

LEO Pharma A/S

Industriparken 55

2750 Ballerup

Id-Danimarka

8.NUMRI TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/02/201/001

EU/1/02/201/002

EU/1/02/201/005

9.DATA TA’ L-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TA’ L-AWTORIZZAZZJONI

Data ta’ l-ewwel awtorizzazzjoni: 28/02/2002

Data ta’ tiġdid ta’ l-awtorizzazzjoni: 20/11/2006

10.DATA TA’ META ĠIET RIVEDUTA L-KITBA

{XX/SSSS}

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott tinsab fuq is-sit elettroniku ta’ l-Aġenzija Ewropeja dwar il-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Protopic 0.1% ingwent

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

1 g ta' Protopic 0.1% ingwent fih 1.0 mg ta' Tacrolimus bħala tacrolimus monohydrate (0.1%).

Għal-lista kompleta ta’ sustanzi mhux attivi, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Ingwent

Ingwent abjad jagħti fl-isfar.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Protopic 0.1% ingwent hu indikat f’persuni adulti u adolexxenti (minn 16-il sena ’l fuq).

Kura meta jkun hemm aggravament

Adulti u adoloxxenti (minn 16-il sena ’l fuq)

Il-kura ta’ dermatite atopika moderata għal severa fl-adulti li ma jkunux adegwatament responsivi għal jew intolleranti għal terapiji konvenzjonali bħalma huma l-kortikosterojdi topikali.

Kura ta’ manteniment

Il-kura ta’ dermatite atopika moderata għal severa għall-prevenzjoni ta’ ħmura tal-ġilda u t-titwil ta’ intervalli mingħajr ħmura tal-ġilda f’pazjenti li jesperjenzaw frekwenza għolja ta’ taħrixiet tal-marda (jiġifieri li sseħħ 4 drabi jew aktar fis-sena) li kellhom rispons inizjali għal massimu ta’ 6 ġimgħat kura b’ingwent tacrolimus darbtejn kuljum (il-leżjonijiet għebu, kważi ġew eliminati jew ġew affettwati b’mod ħafif).

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Kura bi Protopic għandu jinbeda minn tabib li jkollu esperjenza fid-dijanjosi u l-kura tad-dermatite atopika.

Protopic jinstab f’żewġ qawwiet, Protopic 0.03% u Protopic 0.1% ingwent.

Pożoloġija

Kura meta jkun hemm aggravament

Protopic jista’ jintuża għal kura fuq perjodu ta’ żmien qasir jew fit-tul intermittenti. Il-kura ma għandhiex tkun waħda kontinwa.

Il-kura bi Protopic għandha tinbeda mal-ewwel dehra ta’ sinjali u sintomi. Kull żona affettwata tal- ġilda għandha tiġi kkurata bi Protopic sakemm il-leżjonijiet ifiqu, ikunu kważi fiequ jew affettwati b’mod ħafif. Wara, il-pazjenti jkunu kkunsidrati li huma adattati għal kura ta’ manteniment (ara hawn taħt). Mal-ewwel sinjali ta’ rikorrenza (aggravamenti) tas-sintomi tal-marda, il-kura għandha tinbeda mill-ġdid.

Adulti u adoloxxenti (minn 16-il sena ’l fuq)

Il-kura għandha tinbeda bi Protopic 0.1% darbtejn kuljum u l-kura għanda titkompla sakemm il-leżjoni tkun fieqet. Jekk is-sintomi jerġgħu jseħħu, għandha terġa’ tinbeda kura bi Protopic 0.1% darbtejn kuljum. Għandu jsir tentattiv biex titnaqqas il-frekwenza ta’ applikazzjoni tal-mediċina jew biex tintuża qawwa iktar baxxa ta’ Protopic 0.03% ingwent jekk il-kundizzjoni klinika tkun tippermetti.

Ġeneralment, ikun osservat titjib fi żmien ġimgħa mill-bidu tal-kura. Jekk ma jiġu osservati l-ebda sinjali ta’ titjib wara ġimagħtejn ta’ kura, għandhom jiġu kkunsidrati għażliet addizzjonali ta’ kura.

Pazjenti ta` eta aktar avvanzata

Ma sarux studji speċifiċi f’pazjenti ta` eta aktar avvanzata. Madankollu, l-esperjenza klinika disponibbli f’din il-popolazzjoni ta’ pazjenti ma wrietx il-ħtieġa għal xi aġġustament fid-dożaġġ.

Popolazzjoni pedjatrika

Protopic 0.03% ingwent biss għandu jintuża fi tfal li jkollhom minn sentejn sa 16-il sena. Protopic ingwent m’għandux jintuża fi tfal li għandhom inqas minn sentejn sakemm iktar informazzjoni tkun disponibbli.

Kura ta’ manteniment

Pazjenti li qiegħdin iwieġbu għal kura tat-taћrix tal-marda, bl-ingwent tacrolimus darbtejn kuljum sa 6 ġimgħat (leżjonijiet mfejqa, kważi mfejqa jew jiġu affettwati ħafif) huma xierqa għal kura ta’ manteniment.

Adulti u adoloxxenti (minn 16-il sena ’l fuq)

Pazjenti adulti (minn 16-il sena ’l fuq) għandhom jużaw Protopic 0.1% ingwent. Protopic ingwent għandu jiġi applikat darba kuljum darbtejn fil-ġimgħa (eż. it-Tnejn u l-Ħamis) fuq żoni li s-soltu jiġu affettwati minn dermatite atopika biex tiġi evitata l-progressjoni għal aggravamenti. Għandu jkun hemm minn jumejn sa 3 ijiem mingħajr kura bi Protopic bejn l-applikazzjonijiet tal-mediċina.

Wara 12-il xahar ta’ kura, għandha ssir evalwazzjoni tal-kundizzjoni tal-pazjent minn tabib, u għandha tittieħed deċiżjoni dwar jekk għandhiex titkompla l-kura ta’ manteniment fl-assenza ta’ informazzjoni dwar is-sigurtà għal kura ta’ manteniment lil hemm minn 12-il xahar.

Jekk iseħħu mill-ġdid sinjali ta’ aggravament, il-kura darbtejn kuljum għandha tinbeda mill-ġdid (ara s-sezzjoni dwar kura ta’ aggravamenti hawn fuq).

Pazjenti ta` eta aktar avvanzata

Ma sarux studji speċifiċi f’pazjenti ta` eta aktar avvanzata (ara s-sezzjoni dwar kura ta’ aggravamenti hawn fuq).

Popolazzjoni pedjatrika

Protopic 0.03% ingwent biss għandu jintuża fi tfal li jkollhom minn sentejn sa 16-il sena. Protopic ingwent m’għandux jintuża fi tfal li għandhom inqas minn sentejn sakemm iktar informazzjoni tkun disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Protopic ingwent għandu jiġi applikat bħala saff irqiq fuq iż-żoni tal-ġilda affettwati jew affettwati b’mod komuni. Protopic ingwent jista’ jintuża fuq kwalunkwe parti tal-ġisem, li tinkludi l-wiċċ, l- għonq u kull parti tal-ġisem li tintlewa (flexure areas), ħlief fuq il-membrani mukużi. Protopic ingwent m’għandux jiġi applikat taħt okklużjoni għax dan il-metodu ta’ applikazzjoni ma ġiex studjat fuq il-pazjenti (ara sezzjoni 4.4).

4.3 Kontra-indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva, macrolides b’mod ġenerali, jew għal xi sustanzi mhux attivi li jinsabu f`sezzjoni 6.1.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Waqt l-użu ta' Protopic ingwent wieħed għandu jevita li joqgħod espost għax-xemx u raġġi ultravjoletti (UV) ta' solarju kif ukoll dawk fit-trattament b' UVB jew UVA b' kombinazzjoni ma' psoralens (PUVA) (ara sezzjoni 5.3). It-tobba għandhom jagħtu parir lil-pazjenti biex jużaw protezzjoni xierqa kontra x-xemx, bħal żmien qasir fix-xemx, użu ta' xi prodott li jilqa’ mir-raġġi tax- xemx (sunscreen) kif ukoll ilbies xieraq. L-ingwent Protopic ma għandux jintuża fuq leżjonijiet meqjusa bħala potenzjalment malinji jew pre-malinji.

L-iżvilupp ta’ xi bidla ġdida differenti mill-ekżema ta’ qabel f’żona ta’ trattament trid tiġi eżaminata mill-ġdid mit-tabib.

L-użu ta' tacrolimus ingwent mhux rakkomandat f' pazjenti li jsofru minn difett li jaffettwa l-ilqugħ tal-ġilda bħal sindromu ta` Netherton, iktijożi lamellari, eritroderma ġeneralizzata jew Graft Versus Host Disease tal-ġilda. Dawn il-kundizzjonijiet tal-ġilda jistgħu jżidu l-assorbiment sistemiku ta’ tacrolimus. L-użu orali ta’ tacrolimus ukoll mhuwiex rakkomandat għall-kura ta’ dawn il- kundizzjonijiet tal-ġilda. Każijiet ta’ wara t-tqegħid fis-suq ta’ żieda fil-livell ta’ tacrolimus fid-demm ġew irrappurtati f’dawn il-kundizzjonijiet.

Wieħed irid joqgħod attent ħafna meta juża Protopic fuq pazjenti li jkollhom firxa kbira ta’ ġilda involuta għal perijodu ta’ żmien fit-tul, speċjalment fit-tfal (ara sezzjoni 4.2). Pazjenti, partikolarment pazjenti pedjatriċi għandhom ikunu kontinwament evalwati waqt il-kura Protopic fir-rigward tal rispons għat-trattament u l-ħtieġa kontinwa għat-trattament. Wara 12-il xahar din l-evalwazzjoni għandhom jinkludu sospensjoni tal-kura Protopic f'pazjenti pedjatriċi (ara sezzjoni 4.2).

Il-potenzjal għal immunosuppressjoni lokali (possibbilment jirriżulta fit-infezzjonijiet jew tumuri malinni fil-ġilda) fit-tul (jiġifieri fuq perjodu ta 'sena) mhux magħruf (ara sezzjoni 5.1).

Protopic fih is-sustanza attiva tacrolimus, inibitur kalċinewriniku. F’pazjenti bi trapjant, l-esponiment sistemiku fit-tul għall-immunosuppressjoni intensa wara għoti sistemika ta’ inibituri kalċinewriniċi ġiet assoċjata ma’ żieda fir-riskju li jiżviluppaw limfomi u malinjitajiet fil-ġilda. F’pazjenti li jużaw l- ingwent tacrolimus, kien hemm rapportati każi ta’ malinjitajiet, inklużi l-limfoma fil-ġilda (jigifieri linfoma tac-cellula tip T) u tipi oħra ta’ limfoma, kif ukoll kanċer tal-ġilda (ara sezzjoni 4.8). Protopic m'għandux jintuża f'pazjenti b`immunodefiċjenza konġenitali jew akkwistati jew f'pazjenti fuq terapija li tikkawza immunosuppressjoni.

Ma nstabx li dawk il-pazjenti b’dermatite atopika kkurati bi Protopic kellhom livelli sistemiċi sinifikanti ta’ tacrolimus.

Każijiet mhux komuni (0.8%) ta’ limfadenopatija kienu rapurtati fi provi kliniċi. Il-biċċa ’l kbira kienu relatati ma' infezzjonijiet (tal-ġilda, ta’ l-apparat respiratorju, u tas-snien) u tfejjqu b' trattament antibijotika xierqa. Pazjenti, li kellhom trapjant ta' xi organu u għalhekk jieħdu mediċini immunosuppressivi (per ezempju injezzjoni ta' tacrolimus), għandhom ċans akbar li jiżviluppaw limfoma; Għalhekk pazjenti li qed jieħdu Protopic u tiżviluppalhom limfadenopatija għandhom jibqgħu taħt osservazzjoni biex jiġi aċċertat li l-limadenopatija tfieq. Il-limfadenopatija li jkun hemm fil-bidu tal-kura għandha tkun investigata u tibqa’ ċċekkjata regolarment. Fil-każ li l-limfadenopatija ma tfieqx, il-kawża tal-limfadenopatija għandha tkun mistħarrġa. Jekk il-kawża tal-limfadenopatija ma tkunx ċara, jew jekk ikun hemm il-marda infectious mononucleosis akuta, wieħed għandu jikkonsidra li jwaqqaf it-trattament bi Protopic.

Is-sigurtà u l-effiċenza ta' Protopic ingwent għadhom ma ġewx eżaminati fit-trattament tad-dermatite atopika klinikament infettata. Qabel ma tibda trattament bi Protopic ingwent, wieħed għandu jara li infezzjoni tal-ġilda fil-partijiet relevanti tiġi mfejqa qabel. Pazjenti b' dermatite atopika jista' jkollom ukoll infezzjoni superfiċjali tal-ġilda. Waqt it-trattament bi Protopic jista’ jkun hemm żieda fir-riskju ta' follikulite u infezzjoni bil-herpes (dermatite sempliċi tal-herpes [eczema herpeticum], herpes simplex [ħżiża], eruzzjoni variċelliforma ta' Kaposi) (ara sezzjoni 4.8). Fil każ ta' infezzjonijiet bħal dawn wieħed għandu jqies ir-riskji u l-beneficji ta' trattament bi Protopic.

Emoljenti ma jistgħux jintużaw fl-ewwel sagħtejn wara applikazzjoni ta' Protopic. L-użu ta' ingwenti oħrajn fl-istess ħin ma' Protopic għadu ma ġiex stmat. Għad m'hemmx tagħrif dwar l-użu ta' Protopic ma' steroids sistemiċi jew ma' mediċini immunosuppressivi.

Għandha tingħata attenzjoni biex ma jseħħx kuntatt ma' l-għajnejn jew ma’ membrani mukużi. Jekk aċċidentalment l-ingwent jiġi fuq dawn il-partijiet, wieħed għandu jimsaħ l-ingwent u jlaħlaħ il-parti bl-ilma.

L-użu ta' Protopic taħt faxxex għadu ma ġiex studjat f’pazjenti. L-użu ta' faxxex mhux rakkomandat.

Kif jagħmlu wara l-użu ta’ ingwenti u kremi mediċinali oħrajn, il-pazjenti għandhom jaħslu jdejhom jekk ma jkunux iridu jitrattawhom apposta.

Ħafna minn tacrolimus jigi metabolizzat fil-fwied u għalkemm il-konċentrazzjoni fid-demm hi baxxa, l-ingwent għandu jiġi wżat b' kawtela f' każ fejn ikun hemm insuffiċjenza tal-fwied (ara sezzjoni 5.2).

4.5 Prodotti mediċinali oħra li ma jaqblux ma’ dan il-prodott u affarijiet oħra li jistgħu jibdlu l-effett farmaċewtiku tal-prodott

L-interazzjoni topika ta' tacrolimus ingwent għadha ma ġietx studjata formalment.

Tacrolimus ma jiġiex metabolizzat fil-ġilda umana, u għalhekk m’hemmx periklu ta' interazzjoni fil- livell tal-ġilda li jista' jaffettwa l-metaboliżmu ta' tacrolimus.

Tacrolimus fid-demm jiġi metabolizzat permezz taċ-Ċitokromju tal-fwied P450 3A4 (CYP3A4). Il- konċentrazzjoni ta' tacrolimus fid-demm wara użu fuq il-ġilda hi baxxa (inqas minn 1.0 ng/ml) u għalhekk ma tiġiex affettwata minn sustanzi kontra CYP3A4. Iżda wieħed ma jistgħax jeskludi l- possibiltà ta' interazzjoni u għalhekk hemm bżonn ta' attenzjoni fl-użu konkomitanti ta' sustanzi kontra CYP3A4 (erythromycin, itraconazole, ketoconazole u diltiazem) f' pazjenti li għandhom mard tal-ġilda mifrux ħafna u/jew f' pazjenti bil-marda eritrodermika.

Popolazzjoni pedjatrika

Studju ta’ interazzjoni b’tilqima bi proteina-konjugat kontra Neisseria meningitidis ta’ serogrupp Ċ ġiet investigata fi tfal li kellhom minn sentejn sa 11-il sena. Ma kien osservat l-ebda effett fuq ir- rispons immedjat għat-tilqima, il-ġenerazzjoni ta’ memorja immuni, jew immunità umorali u medjata miċ-ċelluli (ara sezzjoni 5.1).

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Fertilità

M’hemmx informazzjoni disponibbli dwar il-fertilità.

Tqala

M’hemmx tagħrif biżżejjed dwar l-użu ta’ tacrolimus ingwent f’nisa tqal. Studji fuq l-annimali wrew tossiċità riproduttiva wara għoti sistemiku (ara sezzjoni 5.3). Mhux magħruf ir-riskju potenzjali fuq in- nies.

Protopic ingwent m’għandux jintuża waqt it-tqala ħlief jekk ikun hemm bżonn ċar.

Treddigħ

Tagħrif dwar il-bniedem turi li, wara l-għoti sistemiku, tacrolimus jitneħħa fil-ħalib tas-sider. Għalkemm informazzjoni klinika wriet li espożizzjoni sistemika mill-applikazzjoni ta’ ingwent tacrolimus hi baxxa, it-treddigħ matul il-kura bi Protopic ingwent mhuwiex rakkomandat.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Protopic ingwent jingħata b’mod topiku u . m'għandu l-ebda jew ftit li xejn influwenza l-ebda effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Madwar 50% tal-pazjenti kellhom xi tip ta’ irritazzjoni avversa tal-ġilda fil-parti fejn ġie applikat l- ingwent. Ħruq u ħakk kienu komuni ħafna, b' intensità ħafifa għal moderata, u ġeneralment kienu jfiequ fi żmien ġimgħa wara li kienet bdiet it-trattament. Eritema kienet reazzjoni ta’ irritazzjoni avversa tal-ġilda komuni wkoll. Ħafna drabi seħħew ukoll sensazzjoni ta’ sħana, uġigħ, paraesthesia (wieħed ma jkunx iħoss) u raxx fil-partijiet fejn ġie applikat l-ingwent. Ta’ spiss kien hemm ukoll intolleranza lejn ix-xorb alkoħoliku (ħmura tal-wiċċ jew ħruq tal-ġilda wara xarba alkoħolika). Il-pazjenti jista’ jkollhom ukoll riskju akbar ta’ follikulite, akne jew infezzjonijiet virali bil-herpes.

Reazzjonijiet avversi li dehru li kellhom x' jaqsmu mat-trattament huma elenkati hawn taħt, skond il- klassi ta’ l-organu tas-sistema. Il-frekwenzi huma innutati bħala komuni ħafna (≥ 1/10), komuni

(≥ 1/100 sa < 1/10) u mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skond is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Klassi tas-

Komuni Ħafna

Komuni

Mhux

Mhux

Sistema tal-

1/10

1/100,

komuni

magħruf (ma

Organi

 

<1/10

1/1000,

tistax

 

 

 

<1/100

tittieħed

 

 

 

 

stima mid-

 

 

 

 

data

 

 

 

 

disponibbli)

Infezzjonijiet u

 

Infezzjoni lokali tal-ġilda

 

Infezzjoni tal-

infestazzjonijiet

 

irrispettivament tal-

 

Herpes fl-

 

 

etjoloġija speċifika li

 

għajnejn*

 

 

tinkludi, iżda mhux

 

 

 

 

limitata għal:

 

 

 

 

Ekżema herpeticum,

 

 

 

 

Follikulite,

 

 

 

 

Herpes simplex,

 

 

 

 

Infezzjoni bil-virus tal-

 

 

 

 

herpes,

 

 

 

 

eruzzjoni varicelliform ta’

 

 

 

 

Kaposi*

 

 

Disturbi fil-

 

Intolleranza għall-alkoħol

 

 

metaboliżmu u n-

 

(fwawar tal-wiċċ jew

 

 

nutrizzjoni:

 

irritazzjoni tal-ġilda wara

 

 

 

 

l-konsum ta’ xarba

 

 

 

 

alkoħolika)

 

 

Disturbi fis-

 

Parestesiji u disestesiji

 

 

sistema nervuża

 

(iperestesija, sensazzjoni

 

 

 

 

ta’ ħruq)

 

 

Disturbi fil-ġilda u

 

Ħakk

Akne*

Rosaċea*

fit-tessuti ta’ taħt

 

 

 

Lentigo*

il-ġilda

 

 

 

 

Disturbi ġenerali u

Ħruq fis-sit

Sħana fis-sit minn fejn

 

Edema fis-sit

kondizzjonijiet ta’

minn fejn

jingħata,

 

minn fejn

mnejn jingħata

jingħata,

Eritema fis-sit minn fejn

 

jingħata*

 

Ħakk fis-sit

jingħata,

 

 

 

minn fejn

Uġigħ fis-sit minn fejn

 

 

 

jingħata

jingħata,

 

 

 

 

Irritazzjoni fis-sit minn

 

 

 

 

fejn jingħata,

 

 

 

 

Parestesija fis-sit minn fejn

 

 

 

 

 

 

 

 

jingħata,

 

 

 

 

Raxx fis-sit minn fejn

 

 

 

 

jingħata

 

 

Investigazzjonijiet

 

 

 

Żieda fil-livell

 

 

 

 

tal-mediċina*

 

 

 

 

(ara sezzjoni

 

 

 

 

4.4).

* Ir-reazzjonijiet avversa ġiet irrappurtata matul l-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Wara t-tqegħid fuq is-suq

Fost pazjenti li kienu qed jużaw l-ingwent tacrolimus kien hemm każijiet ta’ xi malinjitajiet fil-ġilda (jigifieri linfoma tac-cellula tip T) u tipi oħra ta’ limfoma, kif ukoll kanċer tal-ġilda (ara sezzjoni 4.4).

Kura ta’ manteniment

Fi studju ta’ kura ta’ manteniment (kura ta’ darbtejn fil-ġimgħa) fl-adulti u fit-tfal b’dermatite atopika moderata u severa, ġie nnotat li l-episodji avversi li ġejjin iseħħu aktar frekwenti milli fil-grupp ta’ kontroll: impetigo fis-sit tal-applikazzjoni (7.7% fit-tfal) u infezzjonijiet fis-sit tal-applikazzjoni (6.4% fi tfal u 6.3% fl-adulti).

Rappurtar ta 'reazzjonijiet suspettuzi ħżiena.

Rappurtar ta` reazzjonijiet avversi suspettuzi wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali huwa importanti. Hija tippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ u tal-benefiċċju / riskju tal-prodott mediċinali. Professjonisti tas-saħħa huma mitluba li jirrappurtaw kwalunkwe rejazzjoni ħażina suspettata permezz tas-sistema ta 'rappurtar nazzjonali elenkati fl-Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Dan il-periklu mhux probabli, jekk l-ingwent jiġi biss applikat fuq il-ġilda.

Jekk forsi l-ingwent jittiekel, ikun hemm bżonn ta' miżuri kif jixraq. Dan jista' jinkludi monitoraġġ tas- sinjali vitali u ħarsien ta’ l-istat kliniku tal-pazjent. Minħabba n-natura tal-komponenti bażi ta’ l- ingwent użat, mhux rakkomandat ir-riġettar jew ħasil gastriku.

5. TAGĦRIF FARMAKOLOĠIKU

5.1 Tagħrif farmakodinamiku

Kategorija farmakoterapewtika: Prodotti mediċinali tal-ġilda, kodiċi ATC: D11AH01

Il-mod ta' l-azzjoni u l-effetti farmakodinamiċi

Il-mod ta' l-azzjoni ta' tacrolimus f' każ ta' dermatite atopica għadu mhux mifhum għal kollox. Wieħed innota l-fatti li ser jissemew, għalkemm is-sinifikanza klinika ta' dawn il-fatti f' każ ta' dermatite atopika għadha mhiex magħrufa.

Minħabba li tacrolimus jintrabat ma' immunophilin speċifiku taċ-ċellula (FKBP12), tacrolimus jinibixxi ġewwa T-cells sinjali tat-transduzzjoni, li jiddependu fuq il-kalċju, u b'hekk tiġi mwaqqfa t- transkrizzjoni u s-sinteżi ta' IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, u ta' ċitokini oħra bħal GM-CSF, TNF-α u IFN-γ. In vitro, f' ċelluli ta' Langerhans li nkisbu minn ġilda normali, tacrolimus naqqas l-attività stimulatorja lejn it-T cells. Intwera wkoll li tacrolimus inaqqas il-ħruġ ta' aġenti ta' infjammazzjoni minn ċelluli mast, bażofili u eżinofili tal-ġilda.

F' annimali tacrolimus ingwent waqqaf l-infjammazzjoni f' każijiet ta' dermatite sperimentali u spontanji li kienu jixbhu d-dermatite atopika tal-bniedem. F' annimali tacrolimus ma naqqasx il-ħxuna tal-ġilda u ma kkaġunax li l-ġilda togħlob.

F' pazjenti b' dermatite atopika, waqt li l-marda tal-ġilda marret għall-aħjar wara trattament b' tacrolimus ingwent, kien hemm riduzzjoni tal-qari tar-reċettur Fc fuq iċ-ċelluli ta' Langerhans u riduzzjoni ta' l-istimulazzjoni qawwija tagħhom fuq ċelluli tat-tip T. Tacrolimus ingwent ma jaffettwax is-sintesi tal-kollaġen fil-bniedem.

Effikaċja klinika u sigurtà

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ Protopic ġew evalwati f’aktar minn 18,500 pazjent ikkurati b’ingwent tacrolimus fi provi kliniċi ta’ Fażi I sa Fażi III. Dejta minn sitt provi maġġuri huma ppreżentati hawn.

Fi prova li ħa sitt xhur, li sar f' aktar minn ċentru wiehed u li kien tat-tip "double blind randomised" 0.1% Protopic ingwent ingħata darbtejn kuljum lil pazjenti kbar li kienu jsofru b' dermatite atopika ta' qawwa moderata għal qalila. It-trattament bi Protopic ġiet paragunata ma' trattament b' corticosteroid applikat b’mod topiku (0.1% hydrocortisone butyrate fuq is-sider, fuq iż-żaqq, fuq l-idejn, fuq ir- riġlejn u fuq is-saqajn, 1% hydrocortisone acetate fuq il-wiċċ u fuq l-għonq). L-ewwel punt ta’ l- evalwazzjoni kienet ir-rispons kliniku wara tlett xhur, definita bħala il-proporz tal-pazjenti li għaddew għall-aħjar b' mill-anqas 60% skond l-mEASI (modified Eczema Area and Severity Index) bejn il-bidu ta’ l-esperiment u kif skadew 3 xhur. Ir-rata ta’ rispons posittiv fil-grupp li ngħata 0.1% Tacrolimus (71.6%) kienet aktar għolja minn dik tal-grupp li ngħata corticosteroid b’mod topiku (50.8%; p<0.001; Tabella 1). Ir-riżultati ta' wara 6 xhur kienu komparabbli ma' dawk ta' wara 3 xhur.

Tabella 1 Effiċjenza wara 3 xhur

 

Reġimen ta’ Corticosteroid

Tacrolimus 0.1%

 

applikat b’mod topiku§

(N=487)

 

(N=485)

 

Pazjenti li għaddew għal aħjar

50.8%

71.6%

mill-anqas ≥ 60% skond mEASI

 

 

(l-ewwel punt wara 3 xhur)§§

 

 

Pazjenti li għaddew għal aħajar

28.5%

47.7%

≥ 90% skond Physician’s

 

 

Global Evaluation

 

 

§ Corticosteroid applikat b’mod topiku = 0.1% hydrocortisone butyrate fuq is-sider, fuq iż-żaqq, fuq l- idejn, fuq ir-riġlejn u fuq is-saqajn, 1% hydrocortisone acetate fuq il-wiċċ u fuq l-għonq

§§ valuri aktar għoljin = titjib akbar

Il-frekwenza u l-kwalità tal-biċċa ’l kbira ta’ l-effetti avversi kienu bejn wieħed u ieħor l-istess fiż- żewg gruppi. Ħruq tal-ġilda, herpes semplex, intolleranza lejn l-akoħol (ħmura tal-wiċċ jew sensitività tal-ġilda wara xorb alkoħoliku), tingiz tal-ġilda, hyperaesthesia, akne u dermatite tal-fungus seħħew aktar sikwit fil-grupp b' trattament b' tacrolimus. Waqt l-istudju kollu ma kienx hemm tibdil kliniku rilevanti fir-riżultati tal-laboratorju jew fis-sinjali vitali fil-pazjenti taż-żewg gruppi.

Fit-tieni prova, tfal bejn 2 sa 15-il sena, li kienu jsofru minn dermatite atopika, moderata għal qalila, ġew mogħtija 0.03% tacrolimus ingwent, 0.1% tacrolimus ingwent u ingwent ta' 1% hydrocortisone acetate darbtejn kuljum għal żmien ta' 3 ġimgħat. L-ewwel punt ta’ l-evalwazzjoni kienet l-erja taħt il- kurva (AUC = area under the curve) tal-mEASI bħala persentaġġ tal-valur bażi fuq it-tul tat- trattament. Ir-riżultati ta' din il-prova double blind u randomised, urew li tacrolimus ingwent f' konċentrazzjoni ta' 0.03% u ta' 0.1% hu sinifikament aktar effettiv (p<0.001 għat-tnejn) minn ingwent ta' 1% hydrocortisone acetate (Tabella 2).

Tabella 2 Effiċenza fit-3 ġimgħa

 

Hydrocortisone

Tacrolimus 0.03%

Tacrolimus 0.1%

 

acetate 1%

(N=189)

(N=186)

 

(N=185)

 

 

Il-medjan tal-mEASI bħala

64.0%

44.8%

39.8%

persentaġġ tal-medja tal-valur

 

 

 

bażi AUC (l-endpoint

 

 

 

Primarju)§

 

 

 

Titjib 90% skond Physician’s

15.7%

38.5%

48.4%

Global Evaluation

 

 

 

§ valuri aktar baxxi = titjib akbar

 

 

 

Il-frekwenza ta' ħruq tal-ġilda lokali kienet aktar għolja fil-gruppi b'trattament b' tacrolimus milli fil- gruppi b' trattament b' hydrocortisone. Il-ħakk biż-żmien naqas fil-gruppi b' trattament b'tacrolimus

imma mhux fil-grupp b' trattament b' hydrocortisone. Waqt il-prova klinika kollha ma kienx hemm tibdil kliniku relevanti fir-riżultati tal-laboratorju jew fis-sinjali vitali fil-pazjenti taż-żewg gruppi.

L-iskop tat-tielet studju tat-tip "double-blind randomised", li ġie magħmul f' aktar minn ċentru wieħed, kienet l-evalwazzjoni ta’ l-effiċjenza u tas-sigurtà ta' 0.03% tacrolimus ingwent, li ġie applikat darba jew darbtejn kuljum fi tfal li kellhom dermatite atopika, moderata għal qalila, f' paragun ma' 1% ingwent tal-hydrocortisone acetate li ġie applikat darbtejn kuljum. It-trattament damet sa tliet gimgħat.

Tabella 3 Effiċjenza f’ġimgħa 3

 

Hydrocortisone

Tacrolimus 0.03%

Tacrolimus 0.03%

 

acetate 1%

Darba kuljum

Darbtejn kuljum

 

Darbtejn kuljum

(N=207)

(N=210)

 

(N=207)

 

 

Tnaqqis fil-medja tal-mEASI (l-

47.2%

70.0%

78.7%

endpoint Primarju)§

 

 

 

Titjib 90% skond Physician’s

13.6%

27.8%

36.7%

Global Evaluation

 

 

 

§ valuri aktar għoljin = titjib akbar

 

 

 

L-endpoint primarju ġie definit bħala l-persentaġġ kif naqas il-mEASI mill-linja bażi sakemm spiċċat it-trattament. Deher titjib statistikament sinifikanti b’ 0.03% tacrolimus ingwent, li ngħata darba u darbtejn kuljum, imqabbel ma’ l-ingwent ta’ hydrocortisone acetate mogħti darbtejn kuljum (p<0.001 għat-tnejn). It-trattament darbtejn kuljum b' 0.03% tacrolimus ingwent kienet aktar effettiva mill- applikazzjoni ta' darba kuljum (Tabella 3). Il-frekwenza ta' ħruq tal-ġilda fil-parti ta’ l-applikazzjoni kienet aktar għolja fil-gruppi bit-trattament b'tacrolimus milli f' dawk b' trattament b' hydrocortisone. Waqt l-istudju kollu ma kienx hemm tibdil kliniku relevanti fir-riżultati tal-laboratorju jew fis-sinjali vitali fil-pazjenti taż-żewg gruppi.

Fir-raba prova, kważi 800 pazjent (età ≥ 2 snin) irċevew trattament b' 0.1% tacrolimus ingwent, kontinwament jew b' intervalli, għal mhux aktar minn erba’ snin, bl-iskop ta' studju tas-sigurtà open- label fuq żmien twil ta' trattament. 300 pazjent irċevew trattament mill-anqas 3 snin u 79 pazjent irċevew trattament għal 42 xahar. Meta wieħed ikkonsidra it-tibdil bażat fuq il-linja bażi tal-punteġġ EASI u fuq l-erja tal-ġilda affettwata, il-pazjenti b' dermatite atopika kollha għaddew għall-aħjar f' kull fażi ta' evalwazzjoni u indipendentement mill-età tagħhom. Barra minn hekk, ma kienx hemm evidenza li l-effiċenza tat-trattament tnaqqset waqt il-prova klinika. Il-frekwenza ta' effetti avversi kellha t-tendenza li tonqos meta tkompla l-istudju, b’mod indipendenti mill-età tagħhom. It-tliet effetti mhux mixtieqa, li kienu l-aktar komuni, kienu sintomi bħal ta’ l-influwenza (riħ, riħ komuni, influwenza, infezzjoni tan-naħa ta’ fuq ta’ l-apparat respiratorju eċċ.), ħakk u ħruq tal-ġilda. F' dan l- istudju twil ma dehrux effetti avversi ġodda fuq dawk li dehru waqt studji aktar qosra jew fi studji oħra ta’ qabel.

L-effikaċja u s-sigurtà tal-ingwent tacrolimus fil-kura ta’ manteniment ta’ dermatite atopika ħafifa għal severa ġew evalwati fuq 524 pazjent f’żewġ provi kliniċi b’aktar minn ċentru wieħed ta’ Fażi III ta’ diżinn simili, wieħed fuq pazjenti adulti (≥ 16-il sena( u wieħed f’pazjenti pedjatriċi) 2 – 15-il sena). Fiż-żewġ studji, pazjenti b’marda attiva daħlu f’perjodu ta’ tikketta mikxufa (OLP) li matulu huma kkuraw leżjonijiet affettwati b’ingwent tacrolimus darbtejn kuljum sakemm laħqu skor predefinit (Evalwazzjoni Globali tal-Investigatur [IGA] ≤ 2, jiġifieri meħlus, kważi meħlus mill-marda jew b’marda ħafifa) għal massimu ta’ 6 ġimgħat. Minn hemm ’il quddiem, il-pazjenti daħlu f’perjodu ta’ kontroll tal-marda double blind (DCP) li ma damx iktar minn 12-il xahar. B’mod każwali, il- pazjenti rċevew jew ingwent tacrolimus (0.1% adulti; 0.03% tfal) jew komponenti bażi ta’ l-ingwent, darba kuljum darbtejn fil-ġimgħa nhar ta’ Tnejn u nhar ta’ Ħamis. Jekk ikun seħħ taħrix tal-marda, il- pazjenti ġew ikkurati b’ingwent tacrolimus b’tikketta miftuħa darbtejn kuljum għal massimu ta’ 6 ġimgħat sakemm l-iskor IGA mar lura għal ≤ 2.

Il-punt ta’ tmiem primarju fiż-żewġ studji kien in-numru ta’ taħrixiet tal-mard li ħtieġu “intervent terapewtiku sostanzjali” matul id-DCP, definita bħala taħrixa b’IGA ta’ 3 – 5 (jiġifieri marda moderata, severa u severa ħafna) fl-ewwel jum tal-ħmura tal-ġilda, u li ħtieġu aktar minn 7 ijiem kura. Iż-żewġ studji wrew benefiċċju sinjifikanti b’kura ta’ darbtejn fil-ġimgħa b’ingwent tacrolimus fir-

rigward tal-punti ta’ tmiem primarji u sekondarji ewlenin fuq perjodu ta’ 12-il xahar f’popolazzjoni miġbura ta’ pazjenti b’dermatite atopika ħafifa għal severa. F’subanaliżi tal-popolazzjoni miġbura ta’ pazjenti b’dermatite atopika ħafifa għal severa, dawn id-differenzi baqgħu statistikament sinjifikanti (Tabella 4). Ebda episodju avvers li ma ġiex irrapportat preċedentament ma ġie osservat f’dawn l- istudji.

Tabella 4 Effikaċja (subpopolazzjoni moderata għal severa)

 

Adulti, ≥ 16-il sena

Tfal, 2-15-il sena

 

Tacrolimus 0.1%

Komponenti bażi

Tacrolimus

Komponenti bażi

 

Darbtejn fil-

ta’ l-ingwent

0.03%

ta’ l-ingwent

 

ġimgħa

Darbtejn fil-

Darbtejn fil-

Darbtejn fil-

 

(N=80)

ġimgħa

ġimgħa

ġimgħa

 

 

(N=73)

(N=78)

(N=75)

Numru medjan ta’ DEs li

 

 

 

 

jeħtieġu intervent

1.0 (48.8%)

5.3 (17.8%)

1.0 (46.2%)

2.9 (21.3%)

sostanzjali aġġustati għal

 

 

 

 

ħin f’riskju (% ta’ pazjenti

 

 

 

 

mingħajr DE li jeħtieġu

 

 

 

 

intervent sostanzjali)

 

 

 

 

Ħin medja għall-ewwel

142 jum

15 jum

217 jum

36 jum

DE li jeħtieġ intervent

 

 

 

 

sostanzjali

 

 

 

 

Numru medjan ta’ DEs

 

 

 

 

aġġustati għal ħin f’riskju

1.0 (42.5%)

6.8 (12.3%)

1.5 (41.0%)

3.5 (14.7%)

(% ta’ pazjenti mingħajr

 

 

 

 

perjodi ta’ DE)

 

 

 

 

Ħin medjan għall-ewwel

123 jum

14 jum

146 jum

17 jum

DE

 

 

 

 

Perċentwal medju (SD)

16.1 (23.6)

39.0 (27.8)

16.9 (22.1)

29.9 (26.8)

ta’ jiem ta’ kura b’taħrixa

 

 

 

 

DE

 

 

 

 

DE: taħrixa tal-marda

P<0.001 favur ingwent tacrolimus 0.1% (adulti) u 0.03% (tfal) għall-punti ta’ tmiem primarji u sekondarji ewlenin

Sar studju li dam seba’ xhur, double blind, li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, grupp parallel, f’pazjenti pedjatriċi (minn sentejn sa 11-il sena) b’dermatite atopika minn moderata sa severa. F’parti waħda tal-istudju, il-pazjenti rċivew Protopic 0.03% ingwent (n=121) darbtejn kuljum għal 3 ġimgħat u wara dak il-perjodu darba kuljum sakemm il-leżjonijiet fiequ. Fil-parti komparattiva tal- istudju, il-pazjenti rċivew 1% hydrocortisone acetate ingwent (HA) għar-ras u l-għonq u 0.1% hydrocortisone butyrate ingwent għat-tronk tal-ġisem u d-dirgħajn/riġlejn (n=111) darbtejn kuljum għal ġimagħtejn u sussegwentement HA darbtejn kuljum għaż-żoni kollha affettwati. Matul dan il- perjodu, il-pazjenti kollha u l-persuni tal-kontroll (n=44) irċivew immunizzazzjoni primarja u rechallenge b’tilqima bi proteina-konjugat kontra Neisseria meningitidis ta’ serogrupp Ċ.

Il-punt aħħari primarju ta’ dan l-istudju kienet ir-rata ta’ rispons għat-tilqima, definit bħala perċentwali ta’ pazjenti b’titre ta’ antikorp għas-serum batteriċidjali (SBA) ≥ 8 fil-viżta ta’ ġimgħa 5. Analiżi tar- rata tar-rispons f’ġimgħa 5 wriet ekwivalenza bejn il-gruppi ta’ kura (hydrocortisone 98.3%, ingwent tacrolimus 95.4%; 7-11-il sena: 100% fiż-żewġ partijiet tal-istudju). Ir-riżultati fil-grupp ta’ kontroll kienu simili.

Ir-rispons primarju għat-tilqima ma ġiex affettwat.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Informazzjoni klinika turi li l-konċentrazzjoni ta' tacrolimus fiċ-ċirkolazzjoni tad-demm hi baxxa ħafna wara li tacrolimus ingwent jiġi applikat b’mod topiku fuq il-ġilda, u, jekk il-livell ikun tant li jista' jitkejjel, dan ikun biss għal żmien qasir.

Assorbiment

Tagħrif kliniku li nkiseb minn bnedmin b’saħħithom juri li jinstab ftit jew xejn tacrolimus fid-demm wara applikazzjoni b’mod topiku, ta' darba jew iktar, ta' tacrolimus ingwent fuq il-ġilda.

Ħafna mill-pazjenti li jbatu minn dermatite atopika (kbar u żgħar) kkurati b’applikazzjoni waħda jew ripetuta ta’ ingwent tacrolimus (0.03 - 0.1%), kif ukoll trabi minn ħames xhur ikkurati bl-ingwent tacrolimus (0.03%) kellhom konċentrazzjonijiet fid-demm ta’ < 1.0 ng/ml.

Konċentrazzjonijiet ogħla minn 1.0 ng/ml seħħew biss għal żmien qasir. Il-probabilità li tacrolimus jidħol fid-demm tikber aktar ma tkun kbira l-parti ta' ġilda li tindilek. Madankollu, kemm l-ammont kif ukoll ir-rata ta’ assorbiment ta’ tacrolimus jonqsu aktar ma tfiq il-ġilda. Fi kbar u fi tfal b’medja ta’ 50% tal-ġilda trattata, l-esponiment fiċ-ċirkolazzjoni tad-demm (i.e. AUC) ta’ tacrolimus minn Protopic hu madwar 30% inqas minn dak ta' mediċina immunosuppressiva li tingħata mill-ħalq lill pazjenti li kellhom trapjant ta' kilwa jew fwied. Mhux magħruf kemm hi l-anqas konċentrazzjoni fid- demm li biha jkun hemm effett ġenerali fis-sistema tal-ġisem.

Ma kienx hemm evidenza ta' akkumulazzjoni ta' tacrolimus fid-demm wara trattament ta' pazjenti (kbar u tfal) b' tacrolimus ingwent għal żmien twil (sa sena).

Distribuzzjoni

Minħabba li meta tacrolimus ingwent ma jwassalx għal esponiment għoli fiċ-ċirkolazzjoni, l-irbit qawwi ta’ tacrolimus (> 98.8%) mal-proteini tal-plażma mhuwiex meqjus bħala wieħed ta’ rilevanza klinika.

Meta tacrolimus ingwent jigi applikat lokalment, tacrolimus jgħaddi selettivament fil-ġilda, waqt li id- diffużjoni fiċ-ċirkolazzjoni tad-demm hi minima.

Metaboliżmu

L-ammont ta’ tacrolimus li jiġi metabolizzat mill-ġilda ma setgħax jitkejjel. Fid-demm, tacrolimus jiġi metabolizzat bil-qawwa fil-fwied permezz ta’ CYP3A4.

Eliminazzjoni

Meta tacrolimus jingħata permezz ta' injezzjoni fil-vina, hu juri rata ta’ clearnce baxxa. Il-clearance totali mill-ġisem hi bejn wieħed u ieħor 2.25 l/h. Ir-rata tal-clearance ta’ tacrolimus fid-demm mill- fwied tista tonqos f’pazjenti li jsofru minn indeboliment tal-fwied, jew inkella jekk il-pazjenti ikunu jieħdu mediċini li jinibixxu bil-qawwa s-CYP3A4.

Meta l-ingwent jiġi applikat ripetutament il-medja tal-half life ta' tacrolimus kienet stmata li tkun 75 siegħa fil-kbar u 65 siegħa fit-tfal.

Popolazzjoni pedjatrika

Il-farmakokinetika ta’ tacrolimus wara applikazzjoni topika hi simili għal dik irrappurtata f’persuni adulti, b’espożizzjoni sistemika minima u l-ebda evidenza ta’ akkumulazzjoni (ara hawn fuq).

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà tal-mediċina

Tossiċità minn dożi ripetuti u tolleranza lokali

Meta tacrolimus ingwent jew il-komponenti bażi ta’ l-ingwent jingħataw ripetutament fuq il-ġilda ta' firien, fniek u fniek ta’ l-indja wieħed jista' jara tibdil ħafif tal-ġilda bħal ħmura, edema jew ponot (papules).

Meta tacrolimus ingħata fit-tul fuq il-ġilda tal-firien, dawn kellhom sinjali ta' tossiċità fis-sistema ġenerali b' tibdil fil-kliewi, pankrejas, għajnejn u s-sistema nervuża. Dan it-tibdil seħħ minħabba l- esponiment għoli fiċ-ċirkolazzjoni tal-firien li rriżultat mill-assorbiment għoli ta’ tacrolimus minn ġol- ġilda. Fil-fniek ta’ l-indja l-unika bidla kienet li l-fniek ta’ sess femminili żdiedu fil-piż b’rata aktar baxxa meta l-ingwent ġie applikat b' konċentrazzjonijiet għoljin (3%).

Il-fniek dehru li kienu speċjalment sensittivi għal tacrolimus mogħti b’injezzjoni fil-vina, għax kellhom effetti kardjotossiċi reversibbli.

Tibdil fil-geni (mutagenicity)

Testijiet in vitro u in vivo ma wrewx li tacrolimus għandu xi effett ħażin fuq il-ġeni.

Kanċeroġeniċità

Studji sistemiċi kanċeroġeniċi fuq ġrieden (18 xahar) u firien (24 xahar) urew li tacrolimus m’għandux potenzjal kanċeroġenu.

Fi studju dwar il-potenzjal kanċeroġenu fil-ġilda li dam sejjer 24 xahar, fi ġrieden li rċevew tacrolimus ingwent 0.1%, ma dehrux tumuri tal-ġilda. Fl-istess studju, il-każijiet ta' limfoma żdiedu meta l- esponimenti fiċ-ċirkolazzjoni kienu għoljin ħafna.

Fi studju dwar il-fotokanċeroġeniċità, tacrolimus ingwent u raġġi ta’ l-UV ingħataw f’daqqa għal żmien twil ħafna fuq ġrieden albino bla xaghar. Fl-annimali li rċevew tacrolimus ingwent il-kanċer tal- ġilda (squamous cell carcinoma) żviluppa iktar malajr b’mod statistikament sinifikanti u l-annimali kellhom ukoll numru akbar ta’ tumuri. Mhux ċar jekk l-effett ta' tacrolimus hux effett lokali jew effett minħabba suppressjoni tas-sistema immunitarja. Ir-riskju għal bniedem ma jistax jitħalla barra għal kollox għax il-potenzjal għal immunosuppressjoni lokali meta jintuża fit-tul l-ingwent tacrolimus għadu mhux magħruf.

Effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva

Kien hemm effett ħazin fuq l-embrijoni/feti ta' fniek u firien biss, meta d-doża ta' tacrolimus kienet tossika fl-annimali li kienu tqal. Tnaqqis fil-funzjoni ta’ l-isperma dehret f’firien ta’ sess maskili b’dożi għolja mogħtija taħt il-ġilda.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ sustanzi mhux attivi

White soft paraffin

Liquid paraffin

Propylene carbonate

White beeswax

Hard paraffin

6.2 Inkompatibilitajiet

Ma jghoddx f'dan il-każ.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f'temperatura ’l fuq minn 25°C.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Tubu li fuq ġewwa għandu saff ta' low density polyethylene u li għandu kappa bajda b’kamin tal- propylene.

Daqsijiet tal-pakkett: 10 g, 30 g, u 60 g. Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu għall- skop kummerċjali.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali.

Kull fdal tal-prodott li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. ID-DETENTUR TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

LEO Pharma A/S

Industriparken 55

2750 Ballerup

Id-Danimarka

8. NUMRI TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/02/201/003

EU/1/02/201/004

EU/1/02/201/006

9. DATA TA’ L-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TA’ L-AWTORIZZAZZJONI

Data ta’ l-ewwel awtorizzazzjoni: 28/02/2002

Data ta’ tiġdid ta’ l-awtorizzazzjoni: 20/11/2006

10. DATA TA’ META ĠIET RIVEDUTA L-KITBA

{XX/SSSS}

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott tinsab fuq is-sit elettroniku ta’ l-Aġenzija Ewropeja dwar il-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati