Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Qtern (saxagliptin / dapagliflozin propanediol...) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - A10BD21

Updated on site: 09-Oct-2017

Isem tal-MediċinaQtern
Kodiċi ATCA10BD21
Sustanzasaxagliptin / dapagliflozin propanediol monohydrate
ManifatturAstra Zeneca AB

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti dwar il-kura tas- saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Qtern 5 mg/10 mg pilloli miksijin b'rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola fiha saxagliptin hydrochloride ekwivalenti għal 5 mg saxagliptin u dapagliflozin propanediol monohydrate ekwivalenti għal 10 mg dapagliflozin.

Eċċipjent b’effett magħruf

Kull pillola ta' fiha 40 mg ta' lactose (bħala anhydrous).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLAFARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b'rita (pillola).

Pillola miksija b'rita, kannella ċara għal kannella, tonda u mżaqqa miż-żewġ naħat, tonda ta' 0.8 cm, b'"5/10" stampata fuq naħa waħda, u "1122" stampata fuq in-naħa l-oħra, b'linka blu.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Qtern, kombinazzjoni ta’ doża fissa ta’ saxagliptin u dapagliflozin, huwa indikat fl-adulti li għandhom minn 18-il sena ’il fuq b’dijabete mellitus tip 2:

-biex itejjeb il-kontroll gliċemiku meta metformin u/jew sulphonylurea (SU) u wieħed mill- komponenti ta’ Qtern ma jipprovdux kontroll gliċemiku adegwat,

-meta jkunu diġà qegħdin jiġu kkurati bil-kombinazzjoni libera ta’ dapagliflozin u saxagliptin. (Ara s-sezzjonijiet 4.2, 4.4, 4.5 u 5.1 għal dejta disponibbli fuq il-kombinazzjonijiet studjati.)

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Id-doża rakkomandata hi ta' pillola waħda 5mg saxagliptin /10mg dapagliflozin darba kuljum (ara sezzjonijiet 4.5 u 4.8).

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment tal-kliewi

Qtern jista' jintuża f'pazjenti b'indeboliment ħafif tal-kliewi.

Dan il-prodott mediċinali ma għandux jintuża f'pazjenti b'indeboliment tal-kliewi moderat sa qawwi (pazjenti bi tneħħija tal-krejatinina [CrCl] < 60 ml/min jew rata stmata ta' filtrazzjoni glomerulari [eGFR] < 60 ml/min/1.73 m2, ara sezzjonijiet 4.4, 4.8, 5.1 u 5.2). Lanqas ma għandu jintuża f'pazjenti b'mard tal-kliewi fil-fażi terminali (ESRD) (ara sezzjoni 4.4, 4.8, u 5.2).

Indeboliment tal-fwied

Dan il-prodott mediċinali jista' jintuża f'pazjenti b'indeboliment ħafif jew moderat tal-fwied. Pazjenti b'indeboliment tal-fwied moderat għandhhom jiġu evalwati qabel il-bidu u waqt il-kura.

Dan mhuwiex rakkomandat għall-użu f'pazjenti b'indeboliment sever tal-fwied (ara sezzjoni 4.4).

Anzjani

Ma hemm l-ebda restrizzjoni bbażata biss fuq l-età. Madankollu, il-funzjoni tal-kliewi u r-riskju ta' tnaqqis fil-volum għandhom jittieħdu in kunsiderazzjoni f'pazjenti anzjani (≥ 65 sena). Abbażi ta’ esperjenza limitata ħafna f'pazjenti ta' 75 sena u aktar, il-bidu ta’terapija b’Qtern mhuwiex rakkomandat f'din il-popolazzjoni (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta' dan il-prodott mediċinali fit-tfal u adolexxenti minn età 0 sa < 18-il sena ma ġewx determinati s'issa. Dejta mhux disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Qtern jittieħed mill-ħalq darba kuljum. Dan jista’ jittieħed fi kwalunkwe ħin tal-jum mal-ikel jew le. Il-pillola għandha tinbela sħiħa.

Jekk doża tinqabeż u jkun għad fadal ≥ 12-il siegħa għad-doża li jmiss, id-doża għandha tittieħed. Jekk doża tinqabeż u jkun għad fadal < 12-il siegħa għad-doża li jmiss, id-doża għandha tinqabeż u d-doża li jmiss tittieħed fil-ħin tas-soltu.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanzi attivi jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1, jew storja ta' reazzjoni ta' sensittività eċċessiva serja, inkluż reazzjoni anafilattika, xokk anafilattiku, u anġjoedema, għal kull inibitur ta' dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) jew għal kwalunkwe inibitur tal-ko-trasportatur tas-sodium-glucose 2 (SGLT2) (ara sezzjonijiet 4.4, 4.8 u 6.1).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Ġenerali

Qtern ma għandux jintuża f'pazjenti bid-dijabete mellitus tat-tip 1 jew għall-kura tal-ketoaċidożi dijabetika.

Pankreatite akuta

L-użu ta' inibituri ta' DPP-4 ġie assoċjat ma' riskju ta’ iżvilupp ta' pankreatite akuta. Il-pazjenti għandhom jiġu infurmati dwar is-sintomi karatteristiċi ta' pankreatite akuta; uġigħ addominali persistenti u sever. Jekk hemm suspett ta' pankreatite, dan il-prodott mediċinali għandhu jitwaqqaf; jekk pankreatite akuta hija konfermeta, dan ma għandux jerġa' jinbeda. Għandha tintuża l-kawtela ma pazjenti bi storja ta' pankreatite.

Fl-esperjenza wara t-tqegħid fis-suq ta' saxagliptin, kien hemm rapporti spontanji ta' reazzjonijiet avversi ta' pankreatite akuta.

Monitoraġġ tal-funzjoni tal-kliewi

L-effikaċja ta' dapagliflozin hija dipendenti fuq il-funzjoni tal-kliewi, u l-effikaċja hija mnaqqsa f'pazjenti li għandhom indeboliment moderat tal-kliewi u x'aktarx nieqsa għal kollox f'pazjenti b'indeboliment sever tal-kliewi (ara sezzjoni 4.2) F'individwi b'indeboliment moderat tal-kliewi (pazjenti b'CrCl < 60 ml/min jew eGFR < 60 ml/min/1.73 m2), proporzjon ogħla ta' individwi kkurati b'dapagliflozin kellhom reazzjonijiet avversi ta' żieda ta' krejatinina, fosfru, ormon tal-paratirojde (PTH) u pressjoni baxxa, meta mqabbel mal-plaċebo. Qtern ma għandux jintuża f'pazjenti b'indeboliment sever tal-kliewi (pazjenti b'CrCl < 60 ml/min jew eGFR < 60 ml/min/1.73 m2). Dan il- prodott mediċinali ma ġiex studjat f'indeboliment sever tal-kliewi (CrCl < 30 ml/min jew

eGFR < 30 ml/min/1.73 m2) jew mard tal-kliewi fl- istadju-finali (ESRD).

Il-monitoraġġ tal-funzjoni tal-kliewi huwa rakkomandat kif ġej:

Qabel il-bidu ta' dan il-prodott mediċinali u tal-anqas kull sena, 'il quddiem (ara sezzjonijiet 4.2, 4.8, 5.1 u 5.2).

Qabel il-bidu ta' prodotti mediċinali konkomitanti li jistgħu jnaqqsu l-funzjoni tal-kliewi u perjodikament 'il quddiem.

Għall-funzjoni tal-kliewi li tqarreb lejn l-indeboliment moderat tal-kliewi, tal-anqas 2 sa

4 darbiet kull sena. Jekk il-funzjoni tal-kliewi taqa' taħt CrCl < 60 ml/min jew eGFR < 60 ml/min/1.73 m2, il-kura b'Qtern għandha titwaqqaf.

Użu f'pazjenti f'riskju ta' tnaqqis fil-volum, pressjoni baxxa u/jew żbilanċi fl-elettroliti Minħabba l-mekkaniżmu ta' azzjoni ta' dapagliflozin, Qtern iżid id-dijureżi assoċjata ma' tnaqqis moderat fil-pressjoni tad-demm) ara sezzjoni 5.1), li tista' tkun aktar prominenti f'pazjenti b'konċentrazzjonijiet għolja ħafna ta' glucose fid-demm.

Dan il-prodott mediċinali mhuwiex rakkomandat għall-użu f'pazjenti f'riskju ta' tnaqqis fil-volum (eż. dawk li qed jirċievu dijuretiċi ta' tip loop) (ara sezzjoni 4.5) jew li għandhom tnaqqis fil-volum, jiġifieri minħabba mard akut (bħall-mard gastrointestinali akut bid-dardir, bir-rimettar jew bid- dijarea).

Għandha tintuża l-kawtela f'pazjenti li għalihom tnaqqis fil-pressjoni tad-demm miġjub permezz ta' dapagliflozin jista' jkun ta' riskju, bħal pazjenti b'mard kardjovaskulari magħruf, pazjenti b'terapija kontra-l-pressjoni għolja bi storja ta' pressjoni baxxa jew pazjenti anzjani.

Għall-pazjenti li qed jirċievu Qtern, f'każ ta' kondizzjonijiet interkurrenti li jistgħu jwasslu għal tnaqqis fil-volum, monitoraġġ b'attenzjoni tal-istatus tal-volum (jiġifieri eżami fiżiku, kejl tal-pressjoni tad-demm, testijiet tal-laboratorju inkluż l-ematokrit) u l-elettroliti huwa rakkomandat. Interuzzjoni temporanja tal-kura b’dan il-prodott mediċinali hija rakkomandata għal pazjenti li jiżviluppaw tnaqqis fil-volum sakemm it-tnaqqis huwa kkoreġut (ara sezzjoni 4.8).

Użu f'pazjenti b'indeboliment tal-fwied

Hemm esperjenza limitata fi provi kliniċi f'pazjenti b'indeboliment tal-fwied. L-esponiment ta' dapagliflozin u saxagliptin jiżdied f'pazjenti b'indeboliment sever tal-fwied (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2). Qtern jista' jintuża f'pazjenti b'indeboliment ħafif jew moderat tal-fwied. Pazjenti b'indeboliment tal- fwied moderat għandhom jiġu evalwati qabel il-bidu u waqt il-kura. Dan il-prodott mediċinali ma ġiex studjat f'pazjenti b'indeboliment sever tal-fwied (ara sezzjoni 4.2).

Ketoaċidożi dijabetika

Każijiet rari ta’ ketoaċidożi dijabetika (DKA), inklużi każijiet ta’ theddida għall-ħajja, ġew irrapportati fi provi kliniċi u wara t-tqegħid fis-suq f’pazjenti kkurati b’inibituri SGLT2, inkluż dapagliflozin. F’numru ta’ każijiet, il-preżentazzjoni tal-kundizzjoni kienet atipika b’żieda moderata biss tal-valuri tal-glucose fid-demm, taħt 14 mmol/l (250 mg/dl). Mhuwiex magħruf jekk id-DKA hijiex aktar probabbli li sseħħ b’dożi ogħla ta’ dapagliflozin.

Ir-riskju ta’ ketoaċidożi dijabetika għandu jitqies fil-każ ta’ sintomi mhux speċifiċi bħal dardir, rimettar, anorexja, uġigħ addominali, għatx eċċessiv, diffikultà biex jittieħed in-nifs, konfużjoni, għeja mhux tas-soltu u ngħas. Il-pazjenti għandhom jiġu vvalutati għal ketoaċidożi minnufih jekk dawn is- sintomi jseħħu, irrispettivament mil-livell tal-glucose fid-demm.

F’pazjenti fejn hemm suspett jew dijanjożi tad-DKA, il-kura bi Qtern għandha titwaqqaf minnufih.

Il-kura għandha tiġi interrotta f’pazjenti li jiddaħħlu l-isptar għal proċeduri kirurġiċi maġġuri jew għal marda medika serja akuta. Fiż-żewġ każijiet, il-kura b’dapagliflozin tista’ terġa’ tinbeda ladarba l- kundizzjoni tal-pazjent tkun stabbilizzata.

Qabel il-bidu bi Qtern, għandhom jitqiesu fatturi fl-istorja tal-pazjent li jistgħu jippredisponu għal ketoaċidożi.

Pazjenti li jistgħu jkunu f’riskju ogħla ta’ DKA jinkludu pazjenti b’riżerva baxxa tal-funzjoni taċ- ċellula beta (eż. pazjenti b’dijabete tat-tip 2 b’C-peptide baxx jew dijabete awtoimmuni moħbija (LADA) jew pazjenti bi storja ta’ pankreatite), pazjenti b’kundizzjonijiet li jwasslu għal teħid restritt tal-ikel jew għal deidrazzjoni severa, pazjenti li għalihom id-dożi tal-insulina huma mnaqqsa u pazjenti b’żieda fir-rekwiżiti tal-insulina minħabba mard mediku akut, kirurġija jew abbuż mill- alkoħol. L-inibituri SGLT2 għandhom jintużaw b’kawtela f’dan il-pazjenti.

Il-bidu mill-ġdid ta’ kura bl-inibitur SGLT2 f’pazjenti li kellhom DKA minn qabel waqt li jkunu fuq kura bl-inibitur SGLT2 mhuwiex rakkomandat, sakemm ma jiġix identifikat u riżolt fattur preċipitatur ċar ieħor.

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ dapagliflozin b’dijabete tat-tip 1 ma ġewx stabbiliti u dapagliflozin m’għandux jintuża għall-kura f’pazjenti bid-dijabete tat-tip 1. Dejta limitata minn provi kliniċi tissuġġerixxi li d-DKA sseħħ bi frekwenza komuni meta l-pazjenti b’dijabete tat-tip 1 huma kkurati b’inibituri SGLT2.

Reazzjonijiet ta' sensittività eċċessiva

Qtern ma għandux jintuża f'pazjenti li kellhom kwalunkwe reazzjoni serja ta' sensittività eċċessiva għal inibitur ta' DPP-4 jew inibitur ta' SGLT2 (ara sezzjoni 4.3).

Waqt l-esperjenza ta' wara t-tqegħid fis-suq ta' saxagliptin, inkluż rapporti spontanji u provi kliniċi, ir-reazzjonijiet avversi li ġejjin ġew irraportati bl-użu ta' saxagliptin: reazzjonijiet serji ta' sensittività eċċessiva, inkluż reazzjoni anafilattika, xokk anafilattiku, u anġjoedima. Qtern għandu jiġi mwaqqaf jekk hemm suspett ta' reazzjoni serja ta' sensittività eċċessiva. L-avveniment għandu jiġi vvalutat u għandha tingħata kura alternattiva għad-dijabete (ara sezzjoni 4.8).

Infezzjonijiet fl-Apparat tal-Awrina

Fid-data dwar is-sigurtà miġbura, l-infezzjonijiet fl-apparat tal-awrina kienu rrapportati b'mod frekwenti madwar it-3 gruppi ta' kura: 5.7 % fil-grupp saxagliptin kif ukoll dapagliflozin kif ukoll metformin, 7.4 % fil-grupp ta’ saxagliptin kif ukoll metformin u 5.6 % fil-grupp dapagliflozin kif ukoll metformin wara 52 ġimgħa (ara sezzjoni 4.8). Barraminhekk, l-infezzjonijiet fl-apparat tal- awrina kienu rrapportati b'mod frekwenti fil-programmi kliniċi ta' saxagliptin u dapagliflozin.

Urosepsis u pjelonefrite

Kien hemm rapporti ta’ wara t-tqegħid fis-suq ta’ infezzjonijiet serji fl-apparat tal-awrina inkluż urosepsis u pjelonefrite li kienu jeħtieġu rikoveru l-isptar ta’ pazjenti li rċievew dapagliflozin u inibituri SGLT2 oħrajn. Il-kura bl-inibituri SGLT2 iżid ir-riskju ta’ infezzjonijiet fl-apparat tal-awrina. Pazjenti b’sinjali u sintomi ta’ infezzjonijiet fl-apparat tal-awrina għandhom jiġu evalwati u kkurati minnufih, jekk indikat (ara sezzjoni 4.8).

Anzjani

Il-pazjenti anzjani għandhom ċans akbar li jkollhom indeboliment fil-funzjoni tal-kliewi, u jistgħu jkunu f'riskju akbar ta' tnaqqis fil-volum. Barraminhekk, il-pazjenti anzjani għandhom ċans akbar li jkunu kkurati bi prodotti mediċinali kontra l-pressjoni għolja li jistgħu jikkawżaw tnaqqis fil-volum u/jew bidla fil-funzjoni tal-kliewi [eż. inibituri-tal-enzimi li jikkonvertu l-anġjotensin (ACE-I) u mblukkaturi tar-riċettur tat-tip 1 ta' anġjotensin II (ARB)]. Għaldaqstant, il-funzjoni tal-kliewi u r- riskju ta' tnaqqis fil-volum għandu jiġi meqjus qabel il-bidu tal-kura bi Qtern. L-istess rakkomandazzjonijiet għall-monitoraġġ tal-funzjoni tal-kliewi japplikaw kemm għall-pazjenti anzjani kif ukoll għall-pazjenti kollha (ara sezzjonijiet 4.2, 4.4, 4.8, u 5.1).

F'individwi ≥ 65 sena, proporzjon ogħla ta' individwi kkurati b'dapagliflozin kellhom reazzjonijiet avversi relatati ma' tnaqqis fil-volum u indeboliment tal-kliewi jew insuffiċjenza meta mqabbel mal- plaċebo (ara sezzjoni 4.8). L-aktar reazzjoni avversa komuni rrapportata relatata mal-funzjoni tal- kliewi kienu żidiet fil-krejatinina fis-serum, fejn il-maġġoranza tagħhom kienu tranżitorji u riversibbli (ara sezzjoni 4.8).

Esperjenza terapewtika bi Qtern f'pazjenti ta' 65 sena u akbar hija limitata, u limitata ħafna f'pazjenti ta' 75 sena u akbar. Il-bidu tat-terapija b’dan il-prodott mediċinali f'din il-popolazzjoni (> 75 sena) mhuwiex rakkomandat (ara sezzjonijiet 4.2, 4.8, u 5.2).

Disturbi tal-ġilda

Ġew irrapportati leżjonijiet tal-ġilda ulċerattivi u nekrotiċi fl-estremitajiet tax-xadini fi studji tossikoloġiċi mhux kliniċi b'saxagliptin (ara sezzjoni 5.3). Ma kinux osservati leżjonijiet tal-ġilda b'inċidenza miżjura fil-provi kliniċi ta' saxagliptin. Rapporti ta' wara t-tqegħid fis-suq ta' raxx ġew deskritii fil-klassi tal-inibitur ta' DPP-4. Ir-raxx huwa mniżżel bħala reazzjoni avvera għal dan il- prodott mediċinali (ara sezzjoni 4.8). Għalhekk, biex tinżamm il- kura tas-soltu tal-pazjent dijabetiku, monitoraġġ tad-disturbi fil-ġilda, bħall-infafet, l-ulċeri jew ir-raxx, huwa rakkomandat.

Insuffiċjenza kardijaka

L-esperjenza fl-NYHA klassi I-II hija limitata f'dapagliflozin. Ma hemmx esperjenza fi provi kliniċi b'dapagliflozin fil-NYHA klassi III-IV. L-esperjenza fl-NYHA klassi III-IV hija limitata f'saxagliptin.

Fil-prova SAVOR, żieda żgħira fir-rata ta' ammissjonijiet fl-isptar għall-insuffiċjenza tal-qalb kienet osservata fil-pazjenti kkurati b'saxaglipin meta mqabbla mal-plaċebo, għalkemm ma ġietx stabbilita relazzjoni każwali (ara sezzjoni 5.1). Analiżi addizzjonali ma tindikax effett differenzjali fost il-klassijiet NYHA.

Il-kawtela hija meħtieġa jekk Qtern huwa użat f'pazjenti li għandhom fatturi magħrufa ta' riskju ta' ammissjonijiet fl-isptar għall-insuffiċjenza tal-qalb, bħal storja ta' insuffiċjenza tal-qalb jew ideboliment tal-kliewi moderat sa sever. Il-pazjenti għandhom ikunu mwissija dwar is-sintomi karatteristiċi tal-insuffiċjenza tal-qalb, u sabiex jirrapportaw sintomi bħal dawn immedjatament.

Artralġja

L-uġigħ fil-ġogi, li jista' jkun sever, ġie rrapportat f'rapporti wara t-tqegħid fis-suq għall-inibituri ta' DPP-4 (ara sezzjoni 4.8). Xi pazjenti esperjenzaw serħan mis-sintomi wara t-twaqqif tal-prodott mediċinali u xi wħud esperjenzaw rikorrenza tas-sintomi bl-introduzzjoni mill-ġdid tal-istess jew inibitur ta' DPP-4 ieħor. Il-bidu tas-sintomi wara li tinbeda t-terapija, jista' jkun mgħaġġel jew jista' jseħħ wara perjodi itwal ta' kura. Jekk pazjent ikollu uġigħ sever fil-ġogi, it-tkomplija tat-terapija għandha tkun valutata b'mod individwali.

Użu f'pazjenti kkurati b'pioglitazone

Filwaqt li relazzjoni każwali bejn dapagliflozin u l-kanċer tal-bużżieqa tal-awrina hija improbabbli (ara sezzjonijiet 4.8 u 5.3), bħala miżura ta' prekawzjoni, Qtern mhuwiex rakkomandat għall-użu f'pazjenti kkurati b'mod konkomitanti b'pioglitazone. Id-data epidemjoloġika disponibbli ta' pioglitazone tissuġġerixxi riskju żgħir miżjud ta' kanċer tal-bużżieqa tal-awrina f'pazjenti dijabetiċi kkurati b'pioglitazone.

Pazjenti immunokompromessi

Pazjenti immunokompromessi, bħall-pazjenti li kellhom trapjant tal-organi jew pazjenti dijanjostikati bil- virus tal-immunodefiċjenza umana ma ġewx studjati fil-programm kliniku ta' saxagliptin. L-effikaċja u l- profil tas-sigurtà ta' Qtern f'dawn ill-pazjenti ma ġiex stabbilit.

Ematokrit elevat

Żieda fl-ematrokrit kienet osservata bil-kura ta' dapagliflozin (ara sezzjoni 4.8); għaldaqstant, il- kawtela hija meħtieġaf'pazjenti b'ematokrit li diġà huwa għoli.

Użu ma’ prodotti mediċinali magħrufa li jikkawżaw l-ipogliċemija

Kemm saxagliptin kif ukoll dapagliflozin jistgħu b'mod individwali jżidu r-riskju tal-ipogliċemija meta jkunu kombinati ma' sekretagogu tal-insulina. Jekk Qtern huwa użat f'kombinament ma' sekretagogu tal-insulina (sulphonylurea), tnaqqis fid-doża ta' sulphonylurea jista' jkun meħtieġ sabiex jiġi minimizzat ir-riskju ta' ipogliċemija (ara sezzjoni 4.8).

Valutazzjonijiet tal-laboratorju tal-awrina

Minħabba l-mekkaniżmu tal-azzjoni tiegħu, il-pazjenti li qed jieħdu Qtern se jittestjaw pożittiv għall- glucose fl-awrina tagħhom.

Użu ma' induċituri CYP3A4 qawwija

L-użu ta' induċituri CYP3A4 bħal carbamazepine, dexamethasone, phenobarbital, phenytoin, u rifampicin jista' jnaqqas l-effett ta' tnaqqis gliċemiku ta' Qtern. Il-kontroll gliċemiku għandu jkun valutat meta huwa użat b'mod konkomitanti ma' induċitur CYP3A4/5 qawwi (ara sezzjoni 4.5).

Lactose

Il-pilloli fihom lactose anhydrous. Il-pazjenti bi problemi ereditarji rari ta' intolleranza tal-galactose, id-defiċjenza tal-lattażi Lapp, jew malassorbiment tal-glucose-galactose ma għandhomx jieħdu dan il- prodott mediċinali.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Interazzjonijiet farmakodinamiċi

Dijuretiċi

Dapagliflozin jista' jżid mal-effett dijuretiku ta' thiazide u dijureitiċi ta' tip loop u jista' jżid ir-riskju ta' deidrazzjoni u pressjoni baxxa (ara sezzjoni 4.4).

Użu ma’ prodotti mediċinali magħrufa li jikkawżaw l-ipogliċemija

Jekk Qtern huwa użat f'kombinament ma' sekretagogu tal-insulina (sulphonylurea), tnaqqis fid-doża ta' sulphonylurea jista' jkun meħtieġ sabiex jiġi minimizzat ir-riskju ta' ipogliċemija (ara sezzjoni 4.4).

Interazzjonijiet farmakokinetiċi

Saxagliptin: Il-metaboliżmu ta' saxagliptin huwa medjat prinċipalment permezz taċ-ċitokromu P450 3A4/5 (CYP3A4/5).

Dapagliflozin: Il-metaboliżmu ta' dapagliflozin huwa medjat prinċipalment permezz ta' konjugazzjoni glukuronajd b'UDP glucuronosyltransferase 1A9 (UGT1A9).

Interazzjonijiet ma' prodotti mediċinali anti-dijabetiċi oħrajn li jittieħdu mill-ħalq jew kardjovaskulari Saxagliptin: Saxagliptin ma biddilx b'mod sinifikattiv il-farmakokinetiċi ta' dapagliflozin, metformin, glibenclamide, pioglitazone, digoxin, diltiazem jew simvastatin. Dawn il-prodotti mediċinali ma biddlux l-farmakokinetiċi ta' saxagliptin jew il-metabolit attiv ewlieni tiegħu.

Dapagliflozin: Dapagliflozin ma biddilx b'mod sinifikattiv il-farmakokinetiċi ta' saxagliptin, metformin, pioglitazone, sitagliptin, glimepiride, voglibose, hydrochlorothiazide, bumetanide, valsartan, jew simvastatin. Dawn il-mediċini ma biddlux l-farmakokinetiċi ta' dapagliflozin.

Effett ta' prodotti mediċinali oħra fuq saxagliptin jew dapagliflozin

Saxagliptin: L-għoti konkomitanti ta' saxagliptin mal-inibitur moderat ta' diltiazem CYP3A4/5 , żied il-Cmax u AUC ta' saxagliptin b'63 % u 2.1-drabi, rispettivament, u l-valuri korrispondenti tal-

metabolit attiv tnaqqsu b'44 % u 34 %, rispettivament. Dawn l-effetti farmakokinetiċi ma jagħmlux sens klinikament u ma jeħtiġux aġġustament tad-doża.

L-għoti konkomitanti ta' saxagliptin mal-inibitur qawwi ta' ketoconazole CYP3A4/5 , żied il-Cmax u AUC ta' saxagliptin b'62 % u 2.5-drabi, rispettivament, u l-valuri korrispondenti tal-metabolit attiv tnaqqsu b'95 % u 88 %, rispettivament. Dawn l-effetti farmakokinetiċi ma jagħmlux sens klinikament u ma jeħtiġux aġġustament tad-doża.

L-għoti konkomitanti ta' saxagliptin mal-induċitur qawwi rifampicin CYP3A4/5 naqqas il-Cmax u

AUC ta' saxagliptin b'53 % u 76 %, rispettivament. L-esponiment tal-metabolit attiv u l-attività inibitorja tal-plażma DPP-4 fuq intervall ta' doża ma kinux influwenzati minn rifampicin (ara sezzjoni 4.4).

L-għoti ta' saxagliptin flimkien mal-induċituri CYP3A4/5, ħlief għal rifampicin (bħal carbamazepine, dexamethasone, phenobarbital u phenytoin) ma ġiex studjat u jista' jirriżulta f'konċentrazzjoni tal-plażma mnaqqsa ta' saxagliptin u konċentrazzjoni miżjuda tal-metabolit ewlieni tiegħu. Il-kontroll gliċemiku għandu jkun valutat b'attenzjoni meta saxagliptin huwa użat b'mod konkomitanti ma' induċitur CYP3A4/5 qawwi.

Fi studji li twettqu f'individiwi f'saħħithom, la l-farmakokinetiċi ta' saxagliptin u lanqas il-metabolit ewlieni tiegħu ma tbiddlu b'mod sinfikattiv minn metformin, glibenclamide, pioglitazone, digoxin, simvastatin, omeprazole, antacids jew famotidine.

Dapagliflozin: Wara l-għoti ta' dapagliflozin flimkien ma' rifampicin (induċitur ta' trasportaturi varji attivi u enzimi metabolanti-fil-mediċina) tnaqqis ta' 22 % fl-esponiment sistemiku ta'

dapagliflozin (AUC) kien osservat, imma mingħajr effett klinikament sinifikattiv fuq l-eliminazzjoni tal-glucose fl-awrina ta' 24-siegħa. L-ebda aġġustament tad-doża mhu rakkomandat. Effett klinikament relevanti ma' induċituri oħrajn (eż. carbamazepine, phenytoin, phenobarbital) mhuwiex mistenni.

Wara l-għoti ta' dapagliflozin flimkien ma' aċidu mefenamic (inibitur ta' UGT1A9) dehret żieda ta' 55 % fl-esponiment sistemiku ta' dapagliflozin, imma mingħajr effett klinikament sinifikattiv fuq l- eliminazzjoni tal-glucose fl-awrina ta' 24-siegħa.

Effett ta' saxagliptin jew dapagliflozin fuq prodotti mediċinali oħrajn

Saxagliptin: Saxagliptin ma biddilx b'mod sinifikanti l-farmakokinetiċi ta' metformin, glibenclamide (substrat CYP2C9), pioglitazone [substrat CYP2C8 (ewlieni) u CYP3A4 (minuri)], digoxin (substrat P-gp), simvastatin (substrat CYP3A4), il-komponenti attivi ta' kontraċettiv kombinat li jittieħed mill-ħalq (ethinylestradiol u norgestimate), diltiazem jew ketoconazole.

Dapagliflozin: Fi studji tal-interazzjoni imwettqa f'individwi f'saħħithom, prinċiparjament bl-użu tad- disinn ta' doża-waħda, dapagliflozin ma biddilx il-farmakokinetiċi ta' metformin, pioglitazone [substrat CYP2C8 (ewlieni) u CYP3A4 (minuri)], sitagliptin, glimepiride (substrat CYP2C9) hydrochlorothiazide, bumetanide, valsartan, digoxin (substrat P-gp) jew warfarin (S-warfarin, substrat CYP2C9), jew l-effetti antikoagulatorji ta' warfarin kif imkejla mill-INR. Il-kombinament ta' doża waħda ta' dapagliflozin ta' 20 mg u simvastatin (substrat CYP3A4) irriżulta f'żieda ta' 19 % fl-AUC ta' simvastatin u żieda ta' 31 % fl-AUC tal-aċidu tas-simvastatin. Iż-żieda fl-esponiment ta' simvastatin u l-aċidu ta' simvastatin mhumiex meqjusa klinikament relevanti.

Interazzjonijiet oħra

L-effetti tat-tipjip, tad-dieta, prodotti erbali u użu tal-alkoħol fuq il-farmakokinetiċi ta' saxagliptin, dapagliflozin jew pillola b'kombinament ta' doża fissa ma ġewx studjati.

Interferenza ma’ assaġġ ta’ 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG)

Il-monitoraġġ tal-kontroll gliċemiku b’assaġġ ta’ 1,5-AG mhuwiex irrakkomandat peress li r-riżultati mkejla ta’ 1,5-AG mhumiex affidabbli fil-valutazzjoni tal-kontroll gliċemiku f’pazjenti li jieħdu inibituri SGLT2. Uża metodi alternattivi biex timmonitorja l-kontroll gliċemiku.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Hemm dejta limitata dwar l-użu ta' saxagliptin u dapagliflozin f'nisa tqal. L-istudji fl-annimali b’saxagliptin urew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva f’dożi għoljin (ara sezzjoni 5.3). L-istudji ta' dapagliflozin fil-firien urew tossiċità fil-kilwa li qed tiżviluppa fil-perjodu taż-żmien li jikkorespondi mat-tieni u t-tielet trimestri tat-tqala umana (ara sezzjoni 5.3). Għaldaqstant, Qtern ma għandux jintuża waqt it-tqala. Jekk tkun osservata t-tqala, il-kura bi Qtern għandha titwaqqaf.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk saxagliptin u dapagliflozin u/jew il-metaboliti tagħhom jiġux eliminati fil-ħalib tas-sider. L-istudji fl-annimali urew l-eliminazzjoni ta' saxagliptin u/jew il-metabolit tiegħu fil-ħalib. Data farmakodinamika/tossikoloġika disponibbli fl-annimali uriet l-eliminazzjoni ta' dapagliflozin/metaboliti fil-ħalib, kif ukoll effetti medjati b'mod farmakoloġiku fit-treddigħ tal-frieħ (ara sezzjoni 5.3). Ir-riskju gћat-trabi tat-twelid mhux eskluż. Qtern ma għandux jintuża waqt it- treddigħ.

Fertilità

L-effett ta' saxagliptin u dapagliflozin fuq il-fertilità fil-bnedmin ma ġiex studjat. Fil-firien irġiel u nisa, dapagliflozin ma wera l-ebda effett fuq il-fertilità fi kwalunkwe doża ittestjata. L-effetti fuq il- fertilità ġew osservati bl-użu ta' saxagliptin fil-firien irġiel u nisa f'dożi għoljin li jipproduċu sinjali ċari ta' tossiċità (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni.

Qtern m’għandu l-ebda influwenza jew influwenza negliġibbli fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Meta qed issuq jew tħaddem magni, għandu jitqies li l-isturdament ġie rrapportat fi studji bl-użu kombinat ta' saxagliptin u dapagliflozin. Barraminhekk, il-pazjenti għandhom ikunu mwissija dwar ir- riskju ta' ipogliċemija jekk jintuża f'kombinament ma' prodotti mediċinali antidijabetiċi oħra magħrufa li jikkawżaw l-ipogliċemija (eż. sulphonylureas).

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà ta' saxagliptin kif ukoll dapagliflozin

Il-kombinament ta' saxagliptin tal-5 mg u dapagliflozin tal-10 mg f’1169 adult bid-dijabete mellitus tat-tip 2 (T2DM) u l-kontroll inadegwat gliċemiku fuq metformin kien evalwat ma' tliet provi kliniċi tal-Fażi 3, randomizzati, double-blind, kontroll attiv/plaċebo-, grupp parallel, multi-ċentri sa 52 ġimgħa (ara sezzjoni 5.1). L-analiżi tas-sigurtà miġbura kienet tikkonsisti minn 3 gruppi ta’ kura: saxagliptin kif ukoll dapagliflozin kif ukoll metformin (492 individwi), saxagliptin kif ukoll metformin (336 individwi), u dapagliflozin kif ukoll metformin (341 individwu). Il-profil tas-sigurtà dwar l-użu kombinat ta' saxagliptin kif ukoll dapagliflozin kif ukoll metformin kien komparabbli mar- reazzjonijiet avversi indentifikati l-mono-komponenti rispettivi.

L-inċidenza ta' ipogliċemija kienet baxxa (1.4 %) f’individwi kkurati fil-grupp ta’ saxagliptin kif ukoll dapagliflozin kif ukoll metformin. Ma kinux irrapportati episodji ta' ipogliċemija maġġuri, u l-ebda individwu ma waqqaf il-kura ta' studju minħabba l-ipogliċemija.

Lista f'tabella tar-reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi ta' Qtern li huma preżentati f'tabella 1 huma bbażati fuq id-data miġbura fil- qosor tal-provi kliniċi b'kombinament ta' saxagliptin/dapagliflozin. Ir-reazzjonijiet avversi huma elenkati permezz tas-sistema tal-klassifika tal-organi (SOC) u l-frekwenza. Il-kategoriji ta' frekwenza kienu definiti skont komuni ħafna (≥ 1/10), komuni ≥ 1/100 sa ˂ 1/10, mhux komuni ≥ 1/1000 sa

˂ 1/100, u rari ( 1/10,000 sa < 1/1000).

Tabella 1. Kompilazzjoni ta' reazzjonijiet avversi rrapportati ta' Qtern

Sistema tal-

Komuni

KomuniA

Mhux komuniB

Rari

klassifika tal-organi

ħafna

 

 

 

Infezzjonijiet u

Infezzjoni fl-

Infezzjoni fl-apparat

Infezzjoni fungali

 

infestazzjonijiet

apparat

tal-awrina2,

 

 

 

respiratorju ta’

vulvovaginitis,

 

 

 

fuq1

balanitis u infezzjoni

 

 

 

 

tal-ġenitali relatata3,

 

 

 

 

gastroenteriteD,

 

 

Disturbi fis-sistema

 

 

Reazzjonijiet ta'

Reazzjonijiet

immuni

 

 

sensittività

anafilattiċi

 

 

 

eċċessivaC

inkluż xokk

 

 

 

anafilattikuC

Disturbi fil-

IpogliċemijaD Dislipidemija4

Tnaqqis fil-volumF,

Ketoaċidożi

metaboliżmu u n-

(meta użat ma'

għatx

dijabetikaC

nutrizzjoni

SU)

 

 

Disturbi fis-sistema

Uġigħ ta' ras,

 

 

nervuża

sturdament

 

 

Disturbi gastro-

Uġigħ addominaliC,

Stitikezza, ħalq

 

intestinali

dijarea, dispepsjaD,

niexef, pankreatiteC

 

 

gastriteD, dardirC,

 

 

 

rimettarD

 

 

Disturbi fil-kliewi u

Disurja, poliurjaD,5

Nokturja,

 

fis-sistema urinarja

 

indeboliment tal-

 

 

 

kliewiF

 

Disturbi fil-ġilda u

Raxx6

DermatiteC, pruriteC, AnġjoedemaC

fit-tessuti ta’ taħt il-

 

urtikarjaC

 

ġilda

 

 

 

Disturbi muskolu-

Artralġja, uġigħ fid-

 

 

skeletriċi u tat-

dahar, mijalġjaD

 

 

tessuti konnettivi

 

 

 

Disturbi fis-sistema

 

Problema fil-funzjoni

 

riproduttiva u fis-

 

erettili, prurite

 

sider

 

ġenitali, prurite

 

 

 

vulvovaġinali

 

Disturbi ġenerali u

GħejjaD, edima

 

 

kondizzjonijiet ta'

periferikaD

 

 

mnejn jingħata

 

 

 

Investigazzjonijiet

Tnaqqis fit-tneħħija

Żieda tal-krejatinina

 

 

tal-krejatinina mill-

fid-demmF,

 

 

kliewiF, żieda fl-

żieda fl-urea fid-

 

 

ematokritE

demm, tnaqqis fil-piż

 

AReazzjonijiet avversi rrapportati f’≥ 2 % tal-individwi kkurati bl-użu kombinat ta’ saxagliptin + dapagliflozin fl-analiżi tas-sigurtà miġbura, jew jekk rapportati f’< 2 % fl-analiżi tas-sigurtà miġbura, kienu bbażati fuq id-dejta dwar il-mono-komponenti individwali.

BIl-frekwenzi tar-reazzjonijiet avversi mhux komuni kollha kienu bbażati fuq id-dejta dwar il-mono- komponenti individwali

CIr-reazzjoni avversa toriġina minn saxagliptin jew dapagliflozin wara d-dejta mill-esperjenza ta’ wara t- tqegħid fis-suq.

DIr-reazzjonijiet avversi kienu rrapportati f’≥2 % tal-individwi bi kwalunkwe mono-komponent u ≥ 1 % aktar minn plaċebo, iżda mhux fl-analiżi miġbura.

EValuri tal-ematokrit > 55 % ġew irrapportati f’1.3 % tal-individwi kkurati b’dapagliflozin 10 mg meta mqabbla ma’ 0.4 % tal-individwi bi plaċebo.

FAra s-subsezzjonijiet korrespondenti ta’ hawn taħt għal episodji fil-programm ta’ dapagliflozin.

1L-infezzjoni fl-apparat respiratorju ta’ fuq tinkludi t-termini ppreferuti li ġejjin: nażofarinġite, influwenza, infezzjoni fl-apparat respiratorju ta’ fuq, farinġite, rinite, sinużite, farinġite batterjali, tonsillite, tonsillite akuta, larinġite, farinġite virali, u infezzjoni virali fl-apparat respiratorju ta’ fuq.

2Infezzjoni fl-apparat tal-awrina tinkludi t-termini preferuti li ġejjin: infezzjoni fl-apparat tal-awrina, infezzjoni fl-apparat tal-awrina Escherichia, pajelonefrite u prostatite.

3Vulvovaginitis, balanitis u infezzjonijiet ġenitali relatati jinkludu t-termini preferuti: infezzjoni vulvo-vaġinali mikotika, balanopostite, infezzjoni ġenitali fungali, infezzjoni vaġinali, u vulvovaġinite.

4Dislipidemija tinkludi t-termini ppreferuti li ġejjin: dislipidemija, iperlipidimja, iperkolesterolemija, u ipertrigliċeridimija.

5Poliurja tinkludi t-termini preferuti li ġejjin: poliurja u pollakurja.

6Raxx ġie rrapportat waqt l-użu ta’ wara t-tqegħid fis-suq ta’ saxagliptin u dapagliflozin. Termini ppreferuti rrapportati fi provi kliniċi ta’ dapagliflozin inkludew f’ordni skont il-frekwenza: raxx, raxx ġeneralizzat, raxx pruritiku, raxx makulari, raxx makulo-papulari, raxx pustulari, raxx vexxikulari, u raxx eretematuż.

SU = sulphonylurea

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Ipogliċemija

Kombinament saxagliptin/dapagliflozin: L-inċidenza tal-ipogliċemija kienet baxxa (1.4%) fil-grupp ta’ saxagliptin kif ukoll f’dak ta’ dapagliflozin kif ukoll metformin, 0.3% fil-grupp ta’ saxagliptin kif ukoll metformin, u fil-grupp ta’ dapagliflozin kif ukoll metformin. L-ebda episodju maġġuri ta' ipogliċemija ma ġie rrapportat, u l-ebda individwu ma waqqaf il-kura ta' studju minħabba l- ipogliċemija (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.5

Tnaqqis fil-volum

Kombinament saxagliptin/dapagliflozin: Avvenimenti relatati mat-tnaqqis fil-volum (pressjoni baxxa, deidrazzjoni, u ipovolemja) kienu jirriflettu dawn l-avvenimenti avversi b’dapagliflozin u kienu rrapportati f’żewġ individwi (0.4%) fil-grupp ta’ saxagliptin kif ukoll dapagliflozin kif ukoll metformin (avveniment avvers serju [SAE] tas-sinkope u AE ta’ tnaqqis fil-produzzjoni tal-awrina), u 3 individwi (0.9%) fil-grupp ta’ dapagliflozin kif ukoll metformin (2 AEs ta’ sinkope u 1 ta’ pressjoni baxxa).

Avvenimenti relatati ma’ tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi

Kombinament saxagliptin/dapagliflozin: Fl-analiżi tas-sigurtà miġbura, l-inċidenza ta' avvenimenti avversi relatati ma’ tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi kienet 2.0 % tal-individwi fil-grupp ta’ saxagliptin kif ukoll dapagliflozin kif ukoll metformin, 1.8 % tal-individwi fil-grupp saxagliptin kif ukoll metformin, u 0.6 % tal-individwi fil-grupp dapagliflozin kif ukoll metformin. Individwi b’avvenimenti avversi ta’ indeboliment tal-kliewi kellhom valuri medji eGFR aktar baxxi fil-linja bażi ta’

61.8 ml/min/1.73m2 meta mqabbla ma’ 93.6 ml/min/1.73m2 fil-popolazzjoni ġenerali. Il-maġġoranza tal-avvenimenti kienu meqjusa mhux serji, ħfief jew moderati fl-intensità, u solvuti. Il-bidla f’eGFR medju mil-linja bażi f’Ġimgħa 24 kienet ta’ -1.17 ml/min/1.73m2 fil-grupp ta’ saxagliptin kif ukoll dapagliflozin kif ukoll metformin, -0.46 ml/min/1.73m2 f’saxagliptin kif ukoll metformin, u

0.81 ml/min/1.73m2 f’dapagliflozin kif ukoll metformin.

Dapagliflozin: Fil-ġabra kkontrollata mill-plaċebo minn 13-il studju, ta’ perjodu qasir, inġabru termini rrapportati li jirreferu għal avvenimenti relatati mat-tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi (eż. tnaqqis fit- tneħħija tal-krejatinina tal-kliewi, indeboliment tal-kliewi, żieda fil-kreatinina tad-demm u tnaqqis fir- rata tal-filtrazzjoni glomerulari). Dan il-grupp ta’ avvenimenti kien irrapportat fi 3.2% u1.8% tal- pazjenti li rċevew dapagliflozin tal-10 mg u plaċebo, rispettivament. F’pazjenti b’funzjoni normali tal- kliewi jew b’indeboliment ħafif tal-kliewi (eGFR tal-linja bażi ≥ 60 ml/min/1.73m2), avvenimenti relatati mat-tnaqqis tal-funzjoni tal-kliewi kienu rrapportati f’1.3% u 0.8% tal-pazjenti li rċevew dapagliflozin tal-10 mg u plaċebo, rispettivament. F’pazjenti b’eGFR tal-linja bażi ≥ 30 u < 60 ml/min/1.73m2, dawn l-avvenimenti ġew irrapportati fi 18.5 % u 9.3 % tal-pazjenti b’dapagliflozin

10 mg jew plaċebo). Il-kreatinina tas-serum kienet evalwata aktar f’dawk il-pazjenti relatati ma’ tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi, u l-aktar osservazzjonijiet osservati fil-kreatinina kienu ≤ 0.5 mg/dl mil- linja bażi. Iż-żidiet fil-kreatinina kienu ġeneralment tranżitorji waqt il-kura kontinwa jew riversibbli wara t-twaqqif tal-kura.

Vulvovaginitis, balanitis u infezzjonijiet ġenitali relatati

Kombinament saxagliptin/dapagliflozin: L-avvenimenti avversi rrapportati ta’ vulvovaġinite, balanite u infezzjonijiet ġenitali relatati mill-analiżi tas-sigurtà miġbura kienu jirriflettu l-profil tas-sigurtà ta’ dapagliflozin. Avvenimenti avversi ta’ infezzjoni ġenitali kienu rrapportati fi 3.0 % fil-grupp ta’ saxagliptin kif ukoll dapagliflozin kif ukoll metformin, 0.9% tal-grupp saxagliptin kif ukoll metformin u 5.9% tal-individwi fil-grupp dapagliflozin kif ukoll metformin. Il-maġġoranza tal-avvenimenti avversi tal-infezzjoni ġenitali kienu rrapportati fin-nisa (84% tal-individwi b’infezzjoni ġenitali) kienu ħfief jew moderati fl-intensità, ta’ okkorrenza waħda u ħafna mill-pazjenti komplew bit-terapija.

Infezzjonijiet fl-apparat tal-awrina

Kombinament saxagliptin/dapagliflozin: Fl-analiżi dwar is-sigurtà miġbura, l-infezzjonijiet fl-apparat tal-awrina (UTIs) kienu bbilanċjati madwar it-3 gruppi ta' kura: 5.7 % fil-grupp saxagliptin kif ukoll dapagliflozin kif ukoll metformin, 7.4 % fil-grupp kif ukoll metformin u 5.6 % fil-grupp dapagliflozin kif ukoll metformin. Pazjent wieħed fil-grupp saxagliptin kif ukoll dapagliflozin kif ukoll metformin esperjenza pjelonefrite SAE u waqqaf il-kura. Il-maġġoranza tal-avvenimenti avversi tal-infezzjoni fl- apparat tal-awrina kienu rrapportati fin-nisa (81% tal-individwi b’UTI), kollha kienu ħfief jew moderati fl-intensità u ħafna pazjenti komplew bit-terapija.

Sigurtà kardjovaskulari

Kombinament saxagliptin/dapagliflozin: Avvenimenti kardjovaskulari (CV) li kienu aġġudikati u kkonfermati bħala avvenimenti CV kienu rrapportati f’total ta’ 1.0% tal-individwi fil-grupp ta’ saxagliptin kif ukoll dapagliflozin kif ukoll metformin, 0.6% fil-grupp ta’ saxagliptin kif ukoll metformin, u 0.9% fil-grupp ta’ dapagliflozin kif ukoll metformin.

Tumuri malinni

Kombinament saxagliptin/dapagliflozin: Neoplażmi malinni u mhux speċifikati kienu rrapportati fi 3 individwi inklużi fid-data tas-sigurtà miġbura. Dawn inkludew avvenimenti avversi ta' neoplażma

gastrika, kanċer panreatiku b'metastasi fil-fwied, u karċinoma invasiva tal-kanal tas-sider fil-grupp ta' saxagliptin kif ukoll dapagliflozin kif ukoll metformin. Meta jitqies id-dewmien qasir bejn l-ewwel esponiment għall-mediċina u d-dijanjożi tat-tumur, relazzjoni każwali għal kwalunkwe tip speċifiku ta' tumur hija meqjusa improbabbli.

Dapagliflozin: Fil-ġabra ta’ 21 studju attiv u kkontrollat mill-plaċebo, il-proporzjon globali tal- individwi b'tumuri malinni jew li mhumiex speċifikati kien simili bejn dawk ikkurati b'dapagliflozin (1.50 %) u l-plaċebo/komparatur (1.50 %), u ma kienx hemm sinjal ta' karċinoġeniċità jew mutaġeniċità fid-data tal-annimali (ara sezzjoni 5.3). Meta jitqiesu l-każi ta' tumuri li jseħħu fis-sistemi differenti tal-organi, ir-riskju relattiv assoċjat ma' dapagliflozin kien 'il fuq minn 1 għal xi tumuri (bużżieqa tal-awrina, prostata, sider) u taħt 1 għal oħrajn (eż. demm u limfatiku, ovarji, apparat tal- kliewi), u ma rriżultawx f’riskju miżjud ta’ tumur assoċjat ma’ dapagliflozin. Ir-riskju miżjud/imnaqqas ma kienx statistikament sinifikanti fi kwalunkwe sistema tal-organi. Meta jitqies in- nuqqas ta' sejbiet ta' tumuri fi studji mhux kliniċi kif ukoll id-dewmien qasir bejn l-ewwel esponiment għall-mediċina u d-dijanjożi tat-tumur, relazzjoni każwali hija meqjusa improbabbli. L-iżbilanċ numeriku tat-tumuri tas-sider, bużżieqa tal-awrina u tal-prostata għandu jitqies b’attenzjoni; sejjer jiġi investigat aktar fi studji ta’ wara l-awtorizzazzjoni.

Sejbiet tal-laboratorju Tnaqqis fl-għadd ta' limfoċiti

Saxagliptin: F’ġabra ta’ 5 studji kkontrollati mil-plaċebo, żieda żgħira fl-għadd ta' limfoċiti assolut kien osservat, bejn wieħed u ieħor 100 ċellola/microl fir-rigward tal-plaċebo. L-għadd ta' limfoċiti assolut medju baqa' stabbli b'dożaġġ ta' kuljum idum sa 102 ġimgħat. Dan it-tnaqqis fl-għadd ta' limfoċiti assolut medju ma kienx assoċjat ma' reazzjonijiet avversi klinikament relevanti.

Lipidi

Kombinament ta’ saxagliptin/dapagliflozin: Dejta mill-fergħat ta’ kura ta’ 3 provi tal-Fażi 3 ta’ saxagliptin kif ukoll dapagliflozin kif ukoll metformin, uriet xejriet ta’ żidiet medji fil-perċentwal mil- linja bażi (aġġustat għall-eqreb għaxra) fil-kolesterol totali (C Totali), (li jvarja minn 0.4% sa 3.8%), LDL-C (li jvarja minn 2.1% sa 6.9%) u HDL-C (li jvarja minn 2.3% sa 5.2%) flimkien ma’ tnaqqis medju mil-linja bażi fi triglycerides (li jvarja minn -3.0% sa -10.8%).

Popolazzjonijiet speċjali

Anzjani

Kombinament saxagliptin/dapagliflozin: Mill-1169 individwu kkurat fid-data tas-sigurtà miġbura mit- 3 provi kliniċi, 1007 individwi (86.1 %) kellhom < 65 sena, 162 individwu (13.9 %) kellhom

≥ 65 sena, u 9 individwi (0.8 %) kellhom ≥ 75 sena, Ġeneralment, l-aktar avvenimenti avversi rrapportati f'individwi ≥ 65 sena kienu simili għal dawk < 65 sena. L-esperjenza terapewtika f'pazjenti ta’ 65 sena jew akbar hija limitata, u hija limitata ħafna f’pazjenti ta' 75 sena jew akbar.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Kombinament saxagliptin/dapagliflozin: M’hemmx informazzjoni disponibbli dwar doża eċċessiva bi Qtern. F'każ ta' doża eċċessiva, il-kura xierqa ta' appoġġ għandha tinbeda kif iddettat mill-istat kliniku tal-pazjent. Saxagliptin u l-metabolit ewlieni tiegħu huma mneħħija permezz tal-emodijalisi (23% tad- doża fuq erba’ sigħat). .

It-tneħħija ta' dapagliflozin permezz tal-emodijalisi ma ġietx studjata.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċini użati għad-dijabete, kombinazzjonijiet ta' mediċini li jittieħdu mill-ħalq għall-glucose fid-demm, ATC kodiċi: A10BD21

Mekkaniżmu ta' azzjoni ta' Qtern

Qtern jikkombina saxagliptin u dapagliflozin b'mekkaniżmi ta' azzjoni li jikkumplimentaw lil xulxin sabiex itejbu -kontroll gliċemiku. Saxagliptin, permezz ta' inibizzjoni selettiva ta' dipeptidyl peptidase- 4 (DPP-4), itejjeb is-sekrezzjoni tal-insulina medjata mill-glucose (effett inkretin). Dapagliflozin, inibitur selettiv tal-ko-trasportatur tas-sodium glucose 2 (SGLT-2), jinibixxi l-assorbiment mill-ġdid tal-glucose fil-kliewi indipendentament mill-insulina. L-azzjonijiet taż-żewġ prodotti mediċinali huma regolati mill-livell tal-glucose fil-plażma.

Mekkaniżmu ta' azzjoni ta' saxagliptin

Saxagliptin huwa inibitur qawwi ħafna (Ki: 1.3 nM), selettiv, riversibbli u kompetittiv ta' DPP-4, enzimu responsabbli għat-tkissir tal-ormoni tal-inkretin. Dan jirriżulta f'żieda dipendenti fuq il-glucose fis-sekrezzjoni tal-insulina,b'hekk jitnaqqas is-sawm u konċentrazzjonijiet tal-glucose fid-demm wara l-ikel.

Mekkaniżmu ta' azzjoni ta' dapagliflozin

Dapagliflozin huwa inibitur qawwi ħafna (Ki: 0.55 nM), selettiv u riversibbli tal-ko-trasportatur tas- sodium glucose 2 (SGLT2). Dapagliflozin jibblokka l-assorbiment mill-ġdid tal-glucose iffiltrat mis- segment S1 ta' tubulu tal-kliewi, effettivament ibaxxi l-glucose fid-demm b'mod dipendenti fuq il- glucose u b’mod indipendenti mill-insulina. Dapagliflozin itejjeb kemm il-livelli tal-glucose fil- plażma tas-sawm u wara l-ikel billi jnaqqas l-assorbiment mill-ġdid tal-glucose fil-kliewi li jwassal għal eliminazzjoni tal-glucose fl-awrina. L-eliminazzjoni miżjuda tal-glucose fl-awrina bl-inibizzjoni SGLT2 tipproduċi dijuresi osmotika, u tista' tirriżulta fi tnaqqis ta' BP sistolika.

Effetti farmakodinamiċi

F'pazjenti bid-dijabete tat-tip 2, l-għoti ta' saxagliptin inibixxa l-attività tal-enzimu DPP-4 matul perjodu ta' 24 siegħa. L-inibizzjoni tal-attività tal-plażma DPP-4 permezz ta' saxagliptin għal tal- anqas 24 siegħa wara l-għoti mill-ħalq ta' saxagliptin hija minħabba qawwa għolja, affinità għolja, u irbit estiż sas-sit attiv. Wara kwantità ta' glucose mill-ħalq, dan ipproduċa f'żieda ta' darbtejn sa tliet darbiet aktar f'livelli ta' ċirkolazzjoni ta' peptide-1 (GLP-1) li qisu glucagon u polypeptide insulinotropika li tiddependi mill-glucose (GIP), konċentrazzjonijiet imnaqqsa tal-glucagon, u żieda f'kemm juru rispons iċ-ċelloli beta, li jirriżulta f'konċentrazzjonijiet ogħla ta' insulina u C-peptide. Iż-żieda fl-insulina minn ċelloli beta pankreatiċi u t-tnaqqis tal-glucagon minn ċelloli alfa pankreatiċi kienet assoċjata ma' konċentrazzjonijiet aktar baxxi ta' glucose fis-sawm u tnaqqis fill- ħarġa tal-glucose wara kwantità ta' glucose mill-ħalq jew ikla.

L-effett glukuretiku ta' dapagliflozin kien osservat wara l-ewwel doża, huwa kontinwu matul l- intervall ta' 24 siegħa tad-doża, u huwa sostnut matul iż-żmien tal-kura. Żidiet fl-ammont ta' glucose eliminat fl-awrina kienu osservati f'individwi f'saħħithom u f'individwi bid-dijabete mellitus tat-tip 2 wara l-għoti ta' dapagliflozin. Bejn wieħed u ieħor 70 g ta' glucose kienu eliminati fl-awrina kuljum (jikkorrespondu għal 280 kcal/jum) b'doża ta' dapagliflozin ta' 10 mg/jum f'individwi bid-dijabete

mellitus tat-tip 2 għal 12-il ġimgħa. Evidenza ta' eliminazzjoni tal-glucose sostnuta dehret f'individwi bid-dijabete mellitus tat-tip 2 li ngħataw dapagliflozin 10 mg/jum sa sentejn. L-eliminazzjoni tal-uric acid fl-awrina żdied ukoll b'mod tranżitorju (għal 3-7 ijiem) u akkumpanjat minn tnaqqis sostnut fil- konċentrazzjoni tal-uric acid tas-serum. F'24 ġimgħa, it-tnaqqis fil-konċentrazzjonijiet tal-uric acid tas- serum ivarja minn –48.3 sa –18.3 micromoles/l (–0.87 to –0.33 mg/dl).

Effikaċja klinika u sigurtà

Is-sigurtà u l-effikaċja tal-kombinazzjoni tad-doża fissa ta' saxagliptin tal-5 mg/dapagliflozin tal-

10 mg kienu evalwati fi tliet provi kliniċi tal-Fażi 3, randomizzati, double-blind, kontroll attiv/plaċebo f'1169 individwu adult bid-dijabete mellitus tat-tip 2. Prova waħda b'saxagliptin u dapagliflozin miżjuda b'mod konkomitanti ma' metformin twettqet għal 24 ġimgħa. Żewġ provi ta' terapija add-on, li żiedu jew dapagliflozin ma' saxaglitpin kif ukoll metformin jew saxagliptin ma' dapagliflozin kif ukoll metformin, twettqu wkoll għal 24 ġimgħa segwiti minn estensjoni ta' 28 ġimgħa ta' perjodu ta' kura. Il- profil tas-sigurtà tal-użu kombinat ta' saxagliptin kif ukoll dapagliflozin f'dawn il-provi sa 52 ġimgħa kien komparabbli mal-profili tas-sigurtà tal-mono-komponenti.

Kontroll gliċemiku

Terapija konkomitanti b'saxagliptin u dapagliflozin f'pazjenti kontrollati b'mod inadegwat fuq metformin

Total ta' 534 pazjent adult bid-dijabete mellitus tat-tip 2 u kontroll gliċemiku inadegwat b'metformin biss (HbA1c ≥ 8 % u ≤ 12 %), ipparteċipa f'din il-prova ta' superjorità kkontrollata b'komparatur attiv, randomizzata, double-blind, ta' 24-ġimgħa sabiex iqabbel il-kombinament ta' saxagliptin u dapagliflozin miżjuda flimkien ma' metformin, kontra saxagliptin (inibitur ta' DPP-4) jew dapagliflozin (inibitur ta' SGLT-2) mizjuda ma' metformin. Il-pazjenti kienu mħallta b'mod randomizzat għal wieħed mit-tliet gruppi ta' kura double-blind sabiex jirċievu saxagliptin tal-5 mg u dapagliflozin tal-10 mg miżjuda ma' metformin, saxagliptin tal-5 mg u plaċebo miżjuda ma' metformin, jew dapagliflozin tal-10 mg u plaċebo miżjuda ma' metformin.

Il-grupp ta' saxagliptin u dapagliflozin laħaq tnaqqis akbar b'mod sinifikanti fl-HbA1c kontra jew il- grupp ta' saxagliptin jew il-grupp ta' dapagliflozin f'24 ġimgħa.

Tabella 2. HbA1c fil-ġimgħa 24 fi studju kkontrollat attivament li jqabbel il-kombinament ta' saxagliptin u dapagliflozin miżjuda flimkien ma' metformin jew b'saxagliptin jew dapagliflozin miżjuda ma' metformin

 

Saxagliptin 5 mg

 

 

 

+ dapagliflozin

 

Dapagliflozin

Parametru ta' effikaċja

10 mg

Saxagliptin 5 mg

10 mg

 

+ metformin

+ metformin

+ metformin

 

N=1792

N=1762

N=1792

HbA1c (%) fil-ġimgħa 241

 

 

 

 

 

 

 

Linja bażi (medja)

8.93

9.03

8.87

 

 

 

 

Bidla mil-linja bażi (medja

 

 

 

aġġustata3)

 

 

 

(95 % Intervall ta’ kunfidenza

−1.47

-0.88

-1.20

[CI])

(−1.62, −1.31)

(-1.03, -0.72)

(-1.35, -1.04)

 

 

 

 

Differenza minn saxagliptin +

 

 

 

metformin (medja aġġustata3)

−0.594

 

 

(95 % CI)

(−0.81, −0.37)

-

-

 

 

 

 

Differenza minn dapagliflozin +

 

 

 

metformin (medja aġġustata3)

−0.275

 

 

(95 % CI)

(−0.48, −0.05)

-

-

1.LRM = Miżuri ripetuti lonġitudinali (bl-użu ta' valuri qabel is-salvataġġ).

2.Pazjenti kkurati u mħallta b'mod randomizzat b'kejl tal-effikaċja tal-linja bażi u tal-anqas wieħed wara l-linja bażi.

3.Il-medja tal-anqas kwadri aġġustata għall-valur tal-linja bażi.

4.p-valur <0.0001.

5.p-valur=0.0166.

Il-maġġoranza tal-pazjenti f'dan l-istudju kellhom HbA1c tal-linja bażi ta' > 8 % (ara tabella 3). Il- kombinament ta' saxagliptin u dapagliflozin miżjuda ma' metformin wera b'mod konsistenti tnaqqis akbar ta' HbA1c irrispettivament mil-linja bażi ta' HbA1c meta mqabbel ma saxagliptin jew dapagliflozin miżjuda waħedhom ma' metformin. F'analiżi separata speċifikata minn qabel ta' sottogrupp, it-tnaqqis medju mil-linja bażi f'HbA1c kien ġeneralment akbar għal pazjenti b'valuri ogħla tal-linja bażi ta' HbA1c.

Tabella 3. Analiżi tas-sottogrupp ta' HbA1c permezz tal-linja bażi ta' HbA1C fil-ġimgħa 24 f'individwi randomizzati

 

Bidla medja aġġustata minn HbA1c tal-linja bażi

 

 

mil-linja bażi

 

Kura

 

 

 

< 8.0 %

≥ 8 % sa < 9.0 %

≥ 9.0 %

 

 

 

 

 

Saxagliptin + Dapagliflozin +

 

 

 

Metformin

 

 

 

Bidla medja aġġustata mil-

-0.80

-1.17

-2.03

linja bażi

(n=37)

(n=56)

(n=65)

 

(95 % CI)

(–1.12, –0.47)

(-1.44, -0.90)

(-2.27, -1.80)

 

 

 

 

Saxagliptin + Metformin

 

 

 

Bidla medja aġġustata mil-

-0.69

-0.51

-1.32

linja bażi

(n=29)

(n=51)

(n=63)

 

(95 % CI)

(-1.06, -0.33)

(-0.78, -0.25)

(-1.56, -1.09)

Dapagliflozin + Metformin

 

 

 

Bidla medja aġġustata mil-

-0.45

-0.84

-1.87

linja bażi

(n=37)

(n=52)

(n=62)

 

(95 % CI)

(-0.77, -0.13)

(-1.11, -0.57)

(-2.11, -1.63)

 

 

 

n = in-numru ta' individwi b'linja bażi mhux nieqsa u valur tal-Ġimgħa 24.

Proporzjon ta' pazjenti li jilħqu HbA1c < 7 %

Wieħed u erbgħin punt erba' fil-mija (41.4 %) (95 % CI [34.5, 48.2]) ta' pazjenti fil-grupp ta' kombinament ta' saxagliptin u dapagliflozin laħqu livelli ta' HbA1c ta' anqas minn 7 % meta mqabbla ma' 18.3 % (95 % CI [13.0, 23.5]) ta' pazjenti fil-grupp ta' saxagliptin u 22.2 % (95 % CI [16.1, 28.3]) ta' pazjenti fil-grupp ta' dapagliflozin.

Terapija add-on b'dapagliflozin f'pazjenti kkontrollati b'mod inadegwat minn saxagliptin kif ukoll metformin

Studju ta' 24-ġimgħa randomizzat, double-blind, ikkontrollat minn plaċebo qabbel iż-żieda sekwenzjali ta' dapagliflozin tal-10 mg ma' saxagliptin tal-5 mg u metformin maż-żieda tal-plaċebo ma' saxagliptin tal-5 mg (inibitur ta' DPP-4) u metformin f'pazjenti bid-dijabete mellitus tat-tip 2 u kontroll gliċemiku inadegwat (HbA1c ≥ 7% u ≤ 10.5%). Tliet mija u għoxrin (320) individwu kien randomizzati b'mod ugwali jew fil-grupp ta' kura ta' dapagliflozin miżjud ma' saxagliptin kif ukoll metformin jew grupp ta' kura ta' plaċebo kif ukoll saxagliptin kif ukoll metformin. Il-pazjenti li lestew il-perjodu ta' studju inizjali ta' 24 ġimgħa kienu eliġibbli sabiex jidħlu f'estensjoni ta' studju fit-tul ta' 28 ġimgħa (52 ġimgħa). Il-profil tas-sigurtà ta' dapagliflozin miżjud ma' saxagliptin kif ukoll metformin fil-perjodu ta' kura fit-tul kien konsistenti ma' dak osservat minn qabel fl-esperjenza tal-

prova klinika għall-istudju ta' terapija konkomitanti u dak osservat fil-perjodu ta' kura ta' 24-ġimgħa f'dan l-istudju.

Il-grupp b'dapagliflozin miżjud b'mod sekwenzjali ma' saxagliptin u metformin laħaq żidiet akbar (p- valur < 0.0001) li huma statistikament sinifikanti f'HbA1c kontra l-grupp bi plaċebo miżjud b'mod sekwenzjali mal-grupp ta' saxagliptin kif ukoll metformin f'24 ġimgħa (ara tabella 4). L-effett f'HbA1c osservat fil-Ġimgħa 24 kien sostnut fil-Ġimgħa 52.

Terapija add-on b'saxagliptin f'pazjenti kkontrollati b'mod inadegwat minn dapagliflozin kif ukoll metformin

Studju ta' 24-ġimgħa randomizzat, double-blind, ikkontrollat minn plaċebo mwettaq fuq pazjenti bid- dijabete mellitus tat-tip 2 u kontroll gliċemiku inadegwat (HbA1c ≥ 7 % and ≤ 10.5 %) fuq metformin u dapagliflozin waħedhom, qabbel iż-żieda sekwenzjali ta' saxagliptin tal-5 mg ma' dapagliflozin tal- 10 mg u metformin, 153 pazjent kienu randomizzati fil-grupp ta' kura ta' saxagliptin miżjud ma' dapagliflozin kif ukoll metformin, u 162 pazjent kienu randomizzati fil-grupp ta' kura ta' plaċebo miżjud ma' dapagliflozin kif ukoll metformin. Il-pazjenti li lestew il-perjodu ta' studju inizjali ta'

24 ġimgħa kienu eliġibbli sabiex jidħlu f'estensjoni ta' studju fit-tul ta' 28 ġimgħa (52 ġimgħa). Il- profil tas-sigurtà ta' saxagliptin miżjud ma' dapagliflozin kif ukoll metformin fil-perjodu ta' kura fit-tul kien konsistenti ma' dak osservat minn qabel fl-esperjenza tal-prova klinika għall-istudju ta' terapija konkomitanti u dak osservat fil-perjodu ta' kura ta' 24-ġimgħa f'dan l-istudju.

Il-grupp b'saxagliptin miżjud b'mod sekwenzjali ma' dapagliflozin u metformin laħaq żidiet akbar (p- valur < 0.0001) li huma statistikament sinifikanti f'HbA1c kontra l-grupp bi plaċebo miżjud b'mod sekwenzjali mal-grupp ta' saxagliptin kif ukoll metformin f'24 ġimgħa (ara tabella 4). L-effett f'HbA1c osservat fil-Ġimgħa 24 kien sostnut fil-Ġimgħa 52.

Tabella 4. Bidla f'HbA1c mil-linja bażi fil-ġimgħa 24 bl-esklużjoni tad-data wara s-salvataġġ ta' individwi randomizzati-studji MB102129 u CV181168

 

 

Provi kliniċi add-on sekwenzjali

 

 

 

 

 

 

 

 

Studju MB102129

 

Studju CV181168

 

 

 

 

 

 

 

 

Dapagliflozin

 

 

 

 

 

Parametru ta'

tal-10 mg

 

 

Saxagliptin tal-

 

 

effikaċja

miżjud ma'

Plaċebo +

 

5 mg miżjud ma'

 

Plaċebo +

 

saxagliptin

saxagliptin

 

dapagliflozin

 

dapagliflozin

 

tal-5 mg +

tal-5 mg +

 

tal-10 mg +

 

tal-10 mg +

 

metformin

metformin

 

metformin

 

metformin

 

(N=160)

(N=160)

 

(N=153)

 

(N=162)

HbA1c (%) fil-ġimgħa 24*

 

 

 

 

 

Linja bażi

8.24

8.16

7.95

 

7.85

(medja)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bidla mil-linja

 

 

 

 

 

 

bażi (medja

-0.82

-0.10

-0.51

 

-0.16

aġġustata)

 

(95 % CI)

(−0.96, 0.69)

(-0.24, 0.04)

(-0.63, -0.39)

 

(-0.28, -0.04)

 

 

 

 

 

 

 

Differenza fl-

 

 

 

 

 

 

effett ta' HbA1c

 

 

 

 

 

 

Medja aġġustata

-0.72

-0.35

 

(95 % CI)

(-0.91, -0.53)

(-0.52, -0.18)

valur-p

< 0.0001

< 0.0001

LRM = Miżuri ripetuti lonġitudinali (bl-użu ta' valuri qabel is-salvataġġ).

N huwa n-numru ta' pazjenti kkurati u mħallta b'mod randomizzat b'kejl tal-effikaċja tal-linja bażi u tal-anqas wieħed wara l-linja bażi.

Il-medja tal-anqas kwadri aġġustata għall-valur tal-linja bażi. saxa= saxagliptin; dapa=dapagliflozin; met=metformin

Proporzjon ta' pazjenti li jilħqu HbA1c < 7 %

Il-proporzjon ta' pazjenti li laħqu HbA1c < 7.0 % fil-Ġimgħa 24 fit-terapija ta’ żieda għall-prova ta’ dapagliflozin għal saxagliptin kif ukoll metformin kien ogħla fil-grupp ta’ dapagliflozin kif ukoll saxagliptin kif ukoll metformin 38.0% (95 % CI [30.9, 45.1]) meta mqabbel mal-grupp ta' placebo kif ukoll saxagliptin kif ukoll metformin 12.4% (95 % CI [7.0, 17.9]). L-effett f'HbA1c osservat fil- Ġimgħa 24 kien sostnut fil-Ġimgħa 52. Il-proporzjon ta' pazjenti li laħqu HbA1c < 7 % fil-ġimgħa 24 għall-prova ta’ terapija miżjuda b’saxagliptin għal dapagliflozin kif ukoll metformin kien ogħla fil- grupp saxagliptin kif ukoll dapagliflozin kif ukoll metformin 35.3% (95 % CI [28.2, 42.2]) meta mqabbel mal-grupp ta' placebo kif ukoll saxagliptin kif ukoll metformin 23.1% (95 % [16.9, 29.3]). L- effett f'HbA1c osservat fil-Ġimgħa 24 kien sostnut fil-Ġimgħa 52.

Piż tal-ġisem

Fl-istudju konkomitanti, il-bidla medja aġġustata mil-linja bażi fil-piż tal-ġisem fil-Ġimgħa 24 (bl- esklużjoni tad-data wara s-salvataġġ) kienet −2.05 kg (95 % CI [−2.52, −1.58]) fil-grupp ta' saxagliptin tal-5 mg kif ukoll dapagliflozin tal-10 mg kif ukoll metformin u −2.39 kg (95 % CI [−2.87, −1.91]) fil-grupp dapagliflozin tal-10 mg kif ukoll metformin, filwaqt li l-grupp ta' saxagliptin tal-

5 mg kif ukoll metformin ma kellux bidla (0.00 kg) (95 % CI [−0.48, 0.49]).

Pressjoni tad-demm

Il-kura bi Qtern irriżultat f'bidla mil-linja bażi għall-pressjoni tad-demm sistolika li tvarja minn –1.3 sa –2.2 mm Hg u għall-pressjoni tad-demm dijastolika li tvarja minn –0.5 sa –1.2 mm Hg ikkawżata mill- effett dijuretiku ħafif ta' Qtern. L-effetti modesti li jbaxxu l-BP kienu konsistenti maż-żmien u numru simili ta' individwi kellhom BP sistolika < 130 mmHg jew BP dijastolika < 80 mmHg fil-Ġimgħa 24 matul il-gruppi ta' kura.

Sigurtà Kardjovaskulari

Dapagliflozin: Ġiet imwettqa meta-analiżi ta' avvenimenti kardjovaskulari fil-programm kliniku. Fil-programm kliniku, 34.4% tal-individwi kellhom storja ta' mard kardjovaskulari (bl-esklużkoni tal-pressjoni għolja) fil-linja bażi u 67.9% kellhom pressjoni għolja. Il- proporzjon ta' periklu li jqabbel dapagliflozin mal-komparatur kien ta' 0.79 (95 % CI: 0.58, 1.07), li jindika li f'din l-analiżi dapagliflozin mhuwiex assoċċjat ma' żieda fir-riskju kardjovaskulari f'pazjenti bid-dijabete mellitus tat-tip 2. Il-mewt kardjovaskulari, l-MI u l- puplesija kienu osservati bi proporzjon ta' periklu ta' 0.77 (95 % CI: 0.54, 1.10).

Valutazzjoni ta' saxagliptin ta' riżultati vaskulari irreġistrata f'pazjenti bid-dijabete mellitus - tromboliżi fi studju tal-infart mijokardijaku (SAVOR).

SAVOR kien prova b'riżultat CV f'16,492 pazjent b'HbA1c ≥ 6.5 % u < 12 % (12,959 b'mard CV stabbilit; 3533 b'diversi fatturi ta' riskju biss) li kienu randomizzati għal saxagliptin (n=8280) jew plaċebo (n=8212) miżjuda ma' standards reġjonali ta' kura għall-fatturi ta' riskju HbA1c u CV. Il- popolazzjoni ta' studju inkludiet dawk ≥ 65 sena (n=8561) u ≥ 75 sena (n=2330), b'indeboliment normali jew ħafif tal-kliewi (n=13,916) kif ukoll indeboliment moderat (n=2240) jew sever (n=336) tal-kliewi.

Il-punt aħħari primarju tas-sigurtà (non-inferjorità) u effikaċja (superjorità) kien punt aħħari kompost li jikkonsisti fiż-żmien biex ikun-hemm-l-ewwel okkorrenza ta' kwalunkwe mill-avvenimenti CV avversi maġġuri li ġejjin (MACE): Mewt CV, infart mijokardijaku mhux fatali, jew puplesija iskimika mhux fatali.

Wara segwitu medju ta' sentejn, il-prova laħqet il-punt aħħari primarju ta' sigurtà fejn uriet li saxagliptin ma żżidx ir-riskju kardjovaskulari f'pazjenti bid-dijabete tat-tip 2 meta mqabbel mal- plaċebo meta miżjud mat-terapija ta' sfond attwali.

Ma ġie osservat ebda benefiċċju għal MACE jew għall-mortalità b’kull kawża.

Komponent wieħed tal-punt aħħari kompożit sekondarju, id-dħul fl-isptar għall-insuffiċjenza tal-qalb, seħħ f'rata akbar fil-grupp ta' saxagliptin (3.5 %) meta mqabbel mal-grupp ta' plaċebo (2.8 %), b'sinifikat statistiku nominali li jiffavorixxi plaċebo [HR=1.27; (95 % CI 1.07, 1.51); P=0.007]. Fatturi klinikament relevanti li jbassru żieda fir-riskju relattiv mal-lura b'saxagliptin ma setgħux jiġu identifikati b'mod definittiv. Individwi f'riskju ogħla li jiddaħħlu l-isptar minħabba insuffiċjenza tal- qalb, irrispettivament mill-assenjazzjoni tal-kura, setgħu jiġu identifikati permezz ta' fatturi ta' riskju magħrufa tal-insuffiċjenza tal-qalb bħal storja ta' insuffiċjenza tal-qalb tal-linja bażi jew indeboliment tal-funzjoni tal-kliewi. Madankollu, l-individwi fuq saxagliptin bi storja ta' insuffiċjenza tal-qalb jew indeboliment tal-funzjoni tal-kliewi fil-linja bażi ma kinux f'riskju miżjud relattiv mal-plaċebo għall- punti aħħarija komposti primarji jew sekondarji jew mortalità mill-kawżi kollha.

Punt ta’ tmiem sekondarju ieħor, il-mortalità b’kull kawża, seħħ b’rata ta’ 5.1 % fil-grupp ta’ saxagliptin u 4.6 % fil-grupp tal-plaċebo. Imwiet kardjovaskulari kienu bbilanċjati tul il-gruppi ta’ kura. Kien hemm żbilanċ numeriku f’imwiet mhux kardjovaskulari, b’aktar avvenimenti fuq saxagliptin (1.8 %) minn plaċebo (1.4 %) [HR=1.27; (95 % CI 1.00, 1.62); P=0.051].

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini irrinunzjat għall-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji bi Qtern f’wieħed jew iktar settijiet tal-popolazzjoni pedjatrika fil-kura tad-dijabete tat-tip 2 (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Kombinament saxagliptin/dapagliflozin: B'mod ġenerali, il-farmakokinetiċi ta' saxagliptin u dapagliflozin ma kinux affetwati b'mod klinikament relevanti meta mogħtija bħala Qtern meta mqabbla ma' dożi indipendenti ta' saxagliptin u dapagliflozin.

Dan li ġej jirrifletti il-propretajiet farmakokinetiċi ta' Qtern sakemm ma jiġix iddikjarat li d-data ppreżentata hija mill-għoti ta' saxagliptin jew dapagliflozin.

Il-bijoekwivalenza ġiet ikkonfermata bejn il-pillola Qtern tal-5 mg/10 mg u l-pilloli individwali saxagliptin tal-5 mg u dapagliflozin tal-10 mg wara għotja ta' doża waħda fl-istat ta' sawm f'individwi f'saħħithom. Il-farmakokinetiċi ta' dapagliflozin, u saxagliptin u l-metabolit maġġuri tiegħu kienu simili f'individwi b’saħħithom u f'pazjenti bid-dijabete tat-tip 2.

L-għoti ta' Qtern ma' ikla b'kontenut għoli ta' xaħam inaqqas dapagliflozin Cmax sa 35 % u jtawwal Tmax sa bejn wieħed u ieħor 1.5 siegħat, imma ma jbiddilx l-AUC kif imqabbel mal-istat ta' sawm. Dawn il-bidliet mhumiex meqjusa klinikament sinifikanti. Ma kienx hemm effett tal-ikel osservat b'saxagliptin. Qtern jista' jingħata mal-ikel jew waħdu.

Interazzjonijiet ma' mediċini:

Kombinament saxagliptin/dapagliflozin: Ma twettqux studji dwar l-interazzjonijiet ma' mediċina bi Qtern u prodotti mediċinali oħrajn. Studji bħal dawn twettqu bis-sustanzi attivi individwali.

Saxagliptin: Fi studji in vitro , saxagliptin u l-metabolit maġġuri tiegħu la inibixxu CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, jew 3A4, u lanqas induċew CYP1A2, 2B6, 2C9, jew 3A4.

Dapagliflozin: Fi studji in vitro , dapagliflozin la inibixxa ċ-ċitokromu P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, u lanqas induċa CYP1A2, CYP2B6 jew CYP3A4. Għaldaqstant, dapagliflozin mhuwiex mistenni li jbiddel it-tneħħija metabolika ta' prodotti mediċinali mogħtija flimkien li huma metabolizzati minn dawn l-enzimi.

Assorbiment

Saxagliptin: Saxagliptin kien assorbit malajr wara li ngħata mill-ħalq fl-istat ta' sawm, b'konċentrazzjonijiet massimi ta' plażma (Cmax) ta' saxagliptin u l-metabolit maġġuri tiegħu milħuqa fi żmien sagħtejn sa' 4 sigħat (Tmax), rispettivament. Il-valuri Cmax u AUC ta' saxagliptin u l-metabolit maġġuri tiegħu żdiedu b'mod proporzjonat biż-żieda tad-doża ta' saxagliptin, u din il-proporzjonalità tad-doża kienet osservata f'dożi sa' 400 mg. Wara doża tal-5 mg waħda mogħtija mill-ħalq lill- individwi f'saħħithom, il-valuri medji tal-AUC tal-plażma għal saxagliptin u l-metabolit maġġuri tiegħu kienu ta' 78 ng·h/ml u 214 ng·h/ml, rispettivament. Il-valuri korrespondenti Cmax tal-plażma

kienu 24 ng/ml u 47 ng/ml, rispettivament. Il-koeffiċjenti ta' bejn l-individwi tal-varjazzjoni ta' saxagliptin Cmax u AUC kienu anqas minn 12 %.

Dapagliflozin: Dapagliflozin kien assorbit malajr u tajjeb wara li ngħata mill-ħalq. Il- konċentrazzjonijiet massimi fil-plażma ta' dapagliflozin (Cmax) normalment jintlaħqu fi żmien sagħtejn wara li jingħataw fl-istat ta' sawm. Il-valuri tal-medja ġeometrika fi stadju fiss ta' dapagliflozin Cmax u AUCτ wara li jingħataw dożi tal-10 mg ta' dapagliflozin darba kuljum kienu 158 ng/ml u 628 ng h/ml, rispettivament. Il-bijodisponibilità assoluta tal-għoti mill-ħalq ta' dapagliflozin wara l-għoti ta' doża tal-10 mg hija ta' 78 %.

Distribuzzjoni

Saxagliptin: L-irbit tal-proteina in vitro ta' saxagliptin u l-metabolit maġġuri tiegħu fis-serum uman. Għaldaqstant, bidliet fil-livelli tal-proteina fid-demm fi stati varji tal-mard (eż. indeboliment tal-kliewi u tal-fwied) mhumiex mistennija li jbiddlu d-dispożizzjoni ta' saxagliptin. Il-volum tad-distribuzzjoni ta' saxagliptin kien 205 l.

Dapagliflozin: Dapagliflozin huwa 91% imwaħħal mal-proteini. L-irbit mal-proteini ma kienx mibdul fi stati varji tal-mard (eż. indeboliment tal-kliewi u tal-fwied). Il-volum medju fi stadju fiss tad- distribuzzjoni ta' dapagliflozin kien 118 l.

Bijotrasformazzjoni

Saxagliptin: Il-bijotrasformazzjoni ta' saxagliptin huwa medjat prinċipalment permezz taċ- ċitokromu P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Il-metabolit attiv maġġuri ta' saxagliptin, 5-OH-saxagliptin, huwa inibitur ta' DPP-4 selettiv, riversibbli, u kompetittiv, b'nofs il-qawwa ta' saxagliptin.

Dapagliflozin: Dapagliflozin huwa metabolizzat b'mod estensiv, primarjament sabiex jagħti dapagliflozin 3-O-glucuronide, li huwa metabolit inattiv. Dapagliflozin 3-O-glucuronide jew metaboliti oħrajn ma jikkontribwixxux għall-effetti li jbaxxu-l-glucose. Il-formazzjoni ta' dapagliflozin 3-O-glucuronide hija medjata minn UGT1A9, enzimu li jinstab fil-fwied u l-kliewi, u l- metaboliżmu medjat minn-CYP kien mogħdija ta' eliminazzjoni minuri fil-bnedmin.

Eliminazzjoni

Saxagliptin: Il-valuri medji tal-half-life terminali fil-plażma (t1/2) ta' saxagliptin u l-metabolit maġġuri tiegħu huma ta' 2.5 sigħat u 3.1 sigħat rispettivament, u l-valur t1/2 medju tal-inibizzjoni DPP-4 fil-plażma kien ta' 26.9 sigħat. Saxagliptin jitneħħa kemm mill-mogħdijiet tal-kliewi kif ukoll tal-fwied. Wara doża waħda ta' 50 mg ta' 14C-saxagliptin, 24 %, 36 %, u 75 % ġiet eliminata fl-awrina bħala saxagliptin, il-metabolit attiv tiegħu, u radjoattività totali, rispettivament. L- eliminazzjoni medja ta' saxagliptin fil-kliewi (~230 ml/min) kienet akbar mir-rata medja stmata ta' filtrazzjoni glomerulari (~120 ml/min), li jissuġerixxi xi eliminazzjoni attiva fil-kliewi.

Dapagliflozin: Il-half-life medja terminali fil-plażma (t1/2) ta' dapagliflozin kienet ta' 12.9 sigħat wara doża waħda ta' dapagliflozin tal-10 mg mogħtija mill-ħalq lil individwi f'saħħithom. It-tneħħija medja totali sistemika ta' dapagliflozin mogħtija mill-vina kienet ta' 207 ml/min. Dapagliflozin u l-metaboliti relatati huma primarjament eliminati permezz ta' eliminazzjoni mill-awrina b'anqas minn 2 % bħala dapagliflozin mhux mibdula.

Linearità

Saxagliptin: Is-Cmax u AUC ta' saxagliptin u l-metabolit maġġuri żdiedu b'mod proporzjonat mad- doża ta' saxagliptin. Ma kienx hemm akkumulazzjoni apprezzabli ta' saxagliptin jew il-metabolit maġġuri tiegħu osservata bid-dożaġġ ripetut darba kuljum fi kwalunkwe livell tad-doża. L-ebda

dipendenza fuq id-doża jew il-ħin ma kienet osservata fit-tneħħija ta' saxagliptin u l-metabolit maġġuri tiegħu matul 14-il jum ta' dożaġġ ta' darba kuljum b'saxagliptin b'dożi li jvarjaw minn 2.5 mg sa 400 mg.

Dapagliflozin: L-esponiment ta' dapagliflozin żdied b'mod proporzjonat maż-żieda fid-doża ta' dapagliflozin matul il-firxa ta' 0.1 sa 500 mg u l-farmakokinetiċi tiegħu ma nbidlux biż-żmien mad- dożaġġ ripetut ta' kuljum sa 24 ġimgħa.

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment tal-kliewi

Saxagliptin: Wara doża waħda ta' saxagliptin f'individwi b'indeboliment ħafif, moderat, jew sever tal-kliewi (jew ERSD) abbażi tat-tneħħija tal-krejatinina il-valuri medji tal-AUC ta' saxagliptin kienu 1.2-, u sa 2.1- u 4.5- darbiet ogħla, rispettivament, mill-valuri tal-AUC f'individwi b'funzjoni normali tal-kliewi. Il-valuri tal-AUC ta' 5-OH-saxagliptin żdiedu wkoll. Il-grad tal-indeboliment tal-kliewi ma affetwax is-Cmax ta' saxagliptin jew il-metabolit maġġuri tiegħu.

Dapagliflozin: Fl-istadju fiss (dapagliflożin tal-20 mg darba-kuljum għal 7 ijiem), l-individwi bid- dijabete mellitus tat-tip 2 u indeboliment ħafif, moderat jew sever tal-kliewi (kif determinat mit- tneħħija tal-plażma ta' iohexol) kellhom esponimenti sistemiċi medji ta' dapagliflozin ta' 32 %, 60 % u 87 % ogħla, rispettivament, minn dawk l-individwi bid-dijabete mellitus tat-tip 2 u funzjoni normali tal-kliewi. L-eliminazzjoni tal-glucose fl-awrina fi stadju-fiss ta' 24-siegħa kien dipendenti ħafna fuq il-funzjoni tal-kliewi u 85, 52, 18 u 11 g ta' glucose/jum kien eliminat minn individwi bid-dijabete mellitus tat-tip 2 u funzjoni normali tal-kliewi jew indeboliment ħafif, moderat jew sever tal-kliewi, rispettivament. L-impatt tal-emodijalisi fuq l-esponiment ta' dapagliflozin mhuwiex magħruf.

Indeboliment tal-fwied

Saxagliptin: F'individwi b'indeboliment ħafif (Child-Pugh klassi A), moderat (Child-Pugh klassi B), jew sever (Child-Pugh klassi C) tal-fwied l-esponimenti għal saxagliptin kienu ta' 1.1-, 1.4- u 1.8- darbiet aktar, rispettivament,u l-esponimenti għal BMS-510849 (metabolit ta' saxagliptin) kienu ta' 22 %, 7 % u 33 % aktar baxxi, rispettivament, minn dawk osservati f'individwi f'saħħithom.

Dapagliflozin: F'individwi b'indeboliment ħafif jew moderat tal-fwied (Child-Pugh klassijiet A u B), is-Cmax u AUC medji ta' dapagliflozin kienu sa 12 % u 36 % ogħla, rispettivament, meta mqabbla ma' individwi f'saħħtihom ta' kontroll korrispondenti. Dawn id-differenzi ma kinux meqjusa klinikament sinifikanti. F'individwi b'indeboliment sever tal-fwied (Child-Pugh klassi C) is-Cmax u AUC medji ta' dapagliflozin kienu ta' 40 % u 67 % ogħla minn kontrolli korrispondenti f'saħħithom, rispettivament.

Anzjani

Saxagliptin: Pazjenti anzjani (65-80 sena) kellhom bejn wieħed u ieħor 60 % AUC ta' saxagliptin minn pazjenti żgħażagħ (18-40 sena). Dan mhuwiex meqjus klinikament sinfikattiv,għaldaqstant, l-ebda aġġustament tad-doża ta' saxagliptin mhuwa rakkomandat abbażi l-età biss.

Dapagliflozin: Mhemmx żieda klinikament sinifikattiva fl-esponiment abbażi l-età biss f'individwi sal- età ta' 70 sena. Madankollu, jista' jkun mistenni esponiment miżjud minħabba tnaqqis relatat mal-età fil-funzjoni tal-kliewi. Mhemmx biżżejjed data sabiex dak li jkun jasal għal konklużjonijiet rigward esponiment f'pazjenti > 70 sena.

Sess

Saxagliptin: In-nisa kellhom approssimament 25 % ta' valuri tal-esponiment sisteimiku ta' saxagliptin. Ma kienx hemm differenzi klinikament relevanti osservati fil-farmakokinetiċi ta' saxagliptin bejn l- irġiel u n-nisa.

Dapagliflozin: L-AUCss medju ta' dapagliflozin fin-nisa kien stmat li hu madwar 22 % ogħla mill- irġiel.

Razza

Saxagliptin: Ir-razza ma kinitx identifikata bħala kovarjanti statistikament sinifikattivi fuq it-tneħħija apparenti ta' saxagliptin u l-metabolit tiegħu.

Dapagliflozin: Ma kienx hemm differenzi klinikament relevanti fl-esponimenti sistemiċi bejn ir-razzez Bojod, Suwed jew Asjatiċi.

Piż tal-ġisem

Dapagliflozin: L-esponiment ta' dapagliflozin instab li jonqos biż-żieda fil-piż. Konsegwentement, pazjenti ta' piż baxx jista' jkollhom esponiment xi ftit miżjud u pazjenti ta' piż għoli esponiment xi ftit imnaqqas. Madankollu, id-differenti fl-esponiment ma kinux meqjusa klinikament sinfikanti.

Saxagliptin: Il-piż tal-ġisem kellu impatt żgħir u mhux klinikament sinifikattiv fuq l-esponiment ta' saxagliptin. In-nisa kellhom bejn wieħed u ieħor il-valuri tal-esponiment sistemiku ta’ saxagliptin 25% ogħla, din id-differenza hija meqjusa bħala mhux klinikament rilevanti.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku bbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku fuq il- ġeni, riskju ta’ kanċer, effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva u l-iżvilupp, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

Saxagliptin ipproduċa leżjonijiet tal-ġilda riversibbli (qxur, ulċerazzjonijiet u nekrożi) fl-estremitajiet (denb, swaba', skrotu u/jew imnieħer) fix-xadini tat- tip cynomolgus. Il-livell ta' bla effett (NOEL) tal- leżjonijiet huwa darba u darbtejn l-esponiment tal-bnedmin ta' saxagliptin u l-metabolit maġġuri rispettivament, fid-doża rakkomandata għall-bnedmin (RHD) ta' 5mg/jum. Ir-relevanza klinika tal- leżjonijiet tal-ġilda mhijiex magħrufa u l-leżjonijiet tal-ġilda ma kinux osservati fil-bnedmin.

Sejbiet relatati mas-sistema immunitarja tal-iperplasja tal-limfojde fil-milsa, tan-noduli limfatiċi u tal- mudullun tal-għadam mingħajr konsegwenzi avversi kienu rrapportati fl-ispeċi kollha ttestjati b'esponimenti li jibdew minn 7 darbiet l-RHD.

Saxagliptin ipproduċa tossiċità gastrointestinali fil-klieb, inkluż ippurgar imdemmi/mukuż u enteropatija b'dożi ogħla b'NOEL 4 u darbtejn l-esponiment tal-bnedmin għal saxagliptin u l- metabolit ewlieni, rispettivament tal-RHD. L-effett fuq il-piż tal-ġisem tal-frieħ kien innutat sat- 92 u l-120 jum wara t-twelid fin-nisa u l-irġiel, rispettivament.

Tossiċità riproduttiva u tal-iżvilupp

Saxagliptin għandu effetti fuq il-fertilità fil-firien irġiel u nisa b'dożi għolja li jipproduċu sinjali ovvji ta' tossiċità. Saxagliptin ma kienx teratoġeniku fi kwalunkwe doża evalwata fil-firien jew fil-fniek. B'dożi għoljin fil-firien, saxagliptin ikkawża ossifikazzjoni mnaqqsa (dewmien tal-iżvilupp) tal-pelvi fetali u piż tal-ġisem fetali mnaqqas (fil-preżenza ta' tossiċità materna), b'NOEL 303 u 30 darba l- esponiment tal-bnedmin ta' saxagliptin u l-metabolit maġġuri, rispettivament, tal-RHD. Fil-fniek, l- effetti ta' saxagliptin kien limitat għal varjazzjonijiet skeletrali minuri osservati biss f'dożi tossiċi maternali (NOEL 158 u 224 darba l-esponiment tal-bnedmin ta' saxagliptin u l-metabolit maġġuri, rispettivament tal-RHD). Fi studju tal-iżvilupp ta' qabel u wara t-twelid fil-firien, saxagliptin ikkawża tnaqqis fil-piż tal-frieħ f'dożi tossiċi maternali, b'NOEL 488 u 45 darba l-esponiment tal-bnedmin ta' saxagliptin u l-metabolit maġġuri, rispettivament tal-RHD. L-effett fuq il-piżijiet tal-ġisem tal-frieħ kien innutat sal-jum 92 u 120 ta’ wara t-twelid fin-nisa u l-irġiel, rispettivament.

Għoti dirett ta' dapagliflozin lil firien ġuvenili li jkunu nfatmu u esponiment indirett waqt l-aħħar żmien tat-tqala (li jikkorrespondi mat-tieni u t-tielet trimestri tat-tqala fir-rigward tal-maturità tal- kliewi tal-bnedmin) u t-treddigħ huma kull wieħed assoċjati ma' inċidenza miżjuda u/jew severità tat- twessigħ tubulari fil-pelvi tal-kliewi fil-frieħ.

Fi studju ġuvenili, meta dapagliflozin kien dożat direttament lil firien żgħażagħ mill-21 jum ta' wara t- twelid sad-90 jum ta' wara t-twelid, it-twessigħ tubulari fil-pelvi tal-kliewi (b'żidiet relatati mad-dożi

fil-piż tal-kliewi u tkabbr mikroskopiku tal-kliewi) kien irrapportat f'kull livell tad-doża; l-esponimenti tal-frieħ fl-anqas doża ttestjata kienu ≥ 15-il darba l-massimu tad-doża massima rrakkomandata għal bnedmin. It-twessigħ tubulari fil-pelvi tal-kliewi osservat fl-annimali ġuvenili ma kinux kompletament riversibbli fiż-żmien il-perjodu ta' rkupru ta' madwar xahar.

Dapagliflozin dożat lil firien materni mis-6 jum ta' ġestazzjoni sal-21 jum ta' wara t-twelid, u l-frieħ kienu esposti indirettament in in utero u matul it-treddigħ. Inċidenza miżjuda jew severità tat-twessigħ fil-pelvi tal-kliewi kien osservat fil-frieħ adulti ta' ommijiet ikkurati, għalkemm fl-ogħla doża ttestjata biss (f'esponimenti ta' dapagliflozin tal-omm u tal-frieħ ta' 1415-il darba u 137 darba, rispettivament, tal-valuri tal-bnedmin fid-doża massima rrakkomandata għall-bniedem [MRHD]). It-tossiċità tal- iżvilupp addizzjonali kienet limitata għal tnaqqis relatat mad-doża fil-piż tal-ġisem tal-frieħ, u osservata biss f'dożi ≥ 15 mg/kg/jum (esponimenti tal-frieħ ≥ 29 darba tal-valuri tal-bnedmin fl- MRHD). It-tossiċità materna kienet evidenti biss fl-ogħla livell tad-doża ttestjata, u limitata għal tnaqqis tranżitorju fil-piż tal-ġisem u l-konsum tal-ikel fid-doża. In-NOAEL għat-tossiċità tal-iżvilupp hija assoċjata ma' esponiment sistemiku matern ta' 19-il darba tal-valuri tal-bnedmin fl-MRHD).

Fi studji tal-iżvilupp tal-embriju-fetu fil-fniek, dapagliflozin la kkawża tossiċitajiet materni u lanqas tal-iżvilupp fi kwalunkwe doża ttestjata; l-ogħla doża ttestjata tikkorespondi għal esponiment sistemiku 1191 darba tal-MRHD. Fil-firien, dapagliflozin la kien letali għall-embriju u lanqas teratoġeniku f'esponimenti sa 1441 drabi tal-valuri tal-bniedem tal-MRHD.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Qalba tal-pillola

Microcrystalline cellulose (E460i)

Croscarmellose sodium (E468)

Lactose, anhydrous

Magnesium stearate (E470b)

Silica tat-tip dentali (E551)

Kisja tar-rita

Polyvinyl alcohol (E1203)

Macrogol 3350

Titanium dioxide (E171)

Talc (E553b)

Iron oxide yellow (E172)

Iron oxide red (E172)

Inka tal-istampar

Shellac

Indigo carmine aluminium lake (E132)

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali m’għandux bżonn ħażna speċjali.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folja PA/Alu/PVC-Alu

Daqsijiet tal-pakketti ta' 14, 28 u 98 pillola miksija b’rita f'folji b'kalendarju Daqs tal-pakketti ta' 30 pillola miksijin b'rita f'folji

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

L-Isvezja

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/16/1108/001 14-il pillola miksija b’rita

EU/1/16/1108/002 28 pillola miksija b’rita

EU/1/16/1108/003 98 pillola miksija b’rita

EU/1/16/1108/004 30 pillola miksija b’rita

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

JJ/ XX/ SSSS

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu

A.MANIFATTUR(I) RESPONSABBLI GĦALL-ĦRUĠ TAL-LOTT

Isem u indirizz tal-manifattur(i) responsabbli għall-ħruġ tal-lott

AstraZeneca AB

Gärtunavägen

SE-151 85 Södertälje

L-Isvezja

AstraZeneca UK Limited

Silk Road Business Park

Macclesfield

Cheshire SK10 2NA

Ir-Renju Unit

AstraZeneca GmbH

Tinsdaler Weg 183

22880 Wedel

Il-Ġermanja

Fuq il-fuljett ta’ tagħrif tal-prodott mediċinali għandu jkun hemm l-isem u l-indirizz tal-manifattur responsabbli mill-ħruġ tal-lott ikkonċernat.

B. KONDIZZJONIJIET JEW RESTRIZZJONIJIET RIGWARD

IL-PROVVISTA U L- UŻU

Prodott mediċinali li jingħata bir-riċetta tat-tabib.

C. KONDIZZJONIJIET U REKWIŻITI OĦRA

TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT- TQEGĦID FIS-SUQ

Rapporti Perjodiċi Aġġornati dwar is-Sigurtà

Ir-rekwiżiti tar-rapporti perjodiċi aġġornati dwar is-sigurtà għal dan il-prodott mediċinali huma mniżżla fil-lista tad-dati ta’ referenza tal-Unjoni (lista EURD) prevista skont l-Artikolu 107c(7) tad- Direttiva 2001/83/KE u kwalunkwe aġġornament sussegwenti ppubblikati fuq il-portal elettroniku Ewropew tal-mediċini.

Id-detentur tal-awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq għandu jippreżenta rapporti perjodiċi aġġornati dwar is-sigurtà għal dan il-prodott fi żmien 6 xhur mill-awtorizzazzjon.

D. KONDIZZJONIJIET JEW RESTRIZZJONIJIET

FIR-RIGWARD TAL-UŻU SIGUR U EFFIKAĊI TAL-PRODOTT MEDIĊINALI

Pjan tal-ġestjoni tar-riskju (RMP)

L-MAH għandu jwettaq l-attivitajiet u l-interventi meħtieġa ta’ farmakoviġilanza dettaljati fl-RMP maqbul ippreżentat fil-Modulu 1.8.2 tal-Awtorizzazzjoni għat-Tqegħid fis-Suq u kwalunkwe aġġornament sussegwenti maqbul tal-RMP.

RMP aġġornat għandu jiġi ppreżentat:

Meta l-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini titlob din l-informazzjoni;

Kull meta s-sistema tal-ġestjoni tar-riskju tiġi modifikata speċjalment minħabba li tasal informazzjoni ġdida li tista’ twassal għal bidla sinifikanti fil-profil bejn il-benefiċċjuu r-riskju jew minħabba li jintlaħaq għan importanti (farmakoviġilanza jew minimizzazzjoni tar-riskji).

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati