Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Agħżel il-lingwa tas-sit

Ranexa (Latixa) (ranolazine) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - C01EB18

Updated on site: 09-Oct-2017

Isem tal-MediċinaRanexa (Latixa)
Kodiċi ATCC01EB18
Sustanzaranolazine
ManifatturMenarini International Operations Luxembourg S.A. (MIOL)

1.ISEM TAL-PRODOTT MEDIĊINALI

Ranexa 375 mg pilloli li jerħu l-mediċina bil-mod

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola fiha 375 mg ta’ ranolazine.

Għal-lista kompleta ta’ sustanzi mhux attivi, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola li terħi l-mediċina bil-mod

Pillola ċelesti ovali mnaqqxa b’ 375 fuq naħa waħda.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Ranexa hija indikata bħala terapija add-on fl-adulti għall-kura sintomatika ta’ pazjenti b’anġina pectoris stabbli li mhumiex ikkontrollati adegwatament jew mhumiex tolleranti għal terapiji ta’ l-ewwel għażla kontra l-anġina (bħalma huma mblokkaturi-beta u/jew antagonisti tal-kalċju).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-pazjenti għandhom jingħataw il-fuljett ta’ tagħrif ta’ Ranexa u l-Kard ta’ Twissija tal-Pazjent u għandhom ikunu struwiti sabiex jippreżentaw il-Kard ta’ Twissija tal-Pazjent u l-lista tal-medikazzjoni lill-professjonista tal-kura tas-saħħa f’kull viżta.

Pożoloġija

Ranexa tiġi bħala pilloli ta’ 375 mg, 500 mg u 750 mg li jerħu l-mediċina bil-mod.

Adulti: Id-doża tal-bidu rrakkomandata ta’ Ranexa hija ta’ 375 mg darbtejn kuljum. Wara 2–

4 ġimgħat, id-doża għandha tkun titrata għal 500 mg darbtejn kuljum u, skond ir-reazzjoni tal-pazjent, aktar titratazzjoni għal doża massima rakkomandata ta’ 750 mg darbtejn kuljum (ara sezzjoni 5.1).

Jekk pazjent jesperjenza avvenimenti avversi relatati mal-kura (eż., sturdament, dardir, jew remettar) tista’ teħtieġ titrazzjoni ’l isfel ta’ Ranexa għal 500 mg jew 375 mg darbtejn kuljum. Jekk is-sintomi ma jirrisolvux wara tnaqqis fid-doża, il-kura għandha titwaqqaf.

Kura konkomittanti b’impedituri CYP3A4 u P-glycoprotein (P-gp): Hija rrakkomandata titrazzjoni bir-reqqa f’pazjenti kkurati b’impedituri CYP3A4 moderati (eż. diltiazem, fluconazole, erythromycin) jew impedituri P-gp (eż. verapamil, ciclosporin) (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.5).

Għoti ta’ impedituri CYP3A4 qawwija flimkien mhuwiex rakkomandat (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.5).

Indeboliment tal-kliewi: Titrazzjoni tad-doża bir-reqqa hija rrakkomandata f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi ħafif għal moderat (tneħħija tal-kreatinina 30–80 ml/min) (ara sezzjonijiet 4.4, 4.8, u 5.2). Ranexa mhijiex rakkomandata f’pazjenti b’indeboliment severi tal-kliewi (tneħħija tal-kreatinina

< 30 ml/min) (ara sezzjonijiet 4.3 u 5.2).

Indeboliment tal-fwied: Titrazzjoni tad-doża bir-reqqa hija rrakkomandata f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied ħafif (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2). Ranexa mhijiex rakkomandata f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied moderat jew severi (ara sezzjonijiet 4.3 u 5.2).

Anzjani: Titrazzjoni tad-doża f’pazjenti anzjani għandha ssir b’kawtela (ara sezzjoni 4.4). L-anzjani jista’ jkollhom żieda fl-esponiment ta’ ranolazine minħabba tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi relatat ma’ l-età (ara sezzjoni 5.2). L-inċidenza ta’ episodji avversi fl-anzjani kienet aktar għolja (ara

sezzjoni 4.8).

Piż baxx: L-inċidenza ta’ avvenimenti avversi f’pazjenti b’piż baxx (≤ 60 kg) kienet ogħla. Titrazzjoni tad-doża f’pazjenti b’piż baxx għandha ssir b’kawtela (ara sezzjonijiet 4.4, 4.8, u 5.2).

Falliment konġestiv tal-qalb (CHF): Titrazzjoni tad-doża f’pazjenti b’CHF moderat sa severi (NYHA Klassi III–IV) għandha ssir b’kawtela (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Ranexa fit-tfal taħt l-età ta’ 18-il sena ma ġewx determinati.

Dejta mhux disponibbli

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Pilloli Ranexa għandhom jinbelgħu sħaħ u mhux mgħaffġin, miksurin, jew magħmudin. Jistgħu jittieħdu ma’ l-ikel jew fuq stonku vojt.

4.3Kontra-indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal xi sustanzi mhux attivi elenkati f’sezzjoni 6.1. Indeboliment tal-kliewi severi (rata ta’ tneħħija ta’ kreatinina < 30 ml/min) (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Indeboliment tal-fwied moderat jew severi (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Għoti ta’ impedituri CYP3A4 qawwija flimkien (eż. itraconazole, ketoconazole, voriconazol, posaconazol, impedituri HIV protease, clarithromycin, telithromycin, nefazodone) (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.5).

Għoti flimkien ta’ antiarritmiċi Klassi Ia (eż. quinidine) jew Klassi III (eż. dofetilide, sotalol) barra minn amiodarone.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Meta ranolazine jingħata b’riċetta ta’ tabib jew f’titrazzjoni ’l fuq f’pazjenti li fihom hija mistennija żieda fl-esponiment għandha tiġi eżerċitata l-kawtela:

Għoti ta’ impedituri CYP3A4 moderati flimkien(ara sezzjonijiet 4.2 u 4.5).

Għoti ta’ impedituri P-gp flimkien (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.5).

Indeboliment tal-fwied ħafif (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Indeboliment tal-kliewi ħafif għal moderat (tneħħija tal-kreatininae 30–80 ml/min) (ara sezzjonijiet 4.2, 4.8, u 5.2).

Anzjani (ara sezzjonijiet 4.2, 4.8, u 5.2).

Pazjenti b’piż baxx (≤ 60 kg) (ara sezzjonijiet 4.2, 4.8, u 5.2).

Pazjenti b’CHF moderat sa severi (NYHA Klassi III–IV) (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

F’pazjenti b’taħlita ta’ dawn il-fatturi huma mistennija żidiet addizzjonali fl-esponiment. X’aktarx li jseħħu effetti sekondarji relatati mad-doża. Jekk Ranexa tintuża f’pazjenti b’taħlita ta’ diversi minn dawn il-fatturi, is-sorveljanza ta’ avvenimenti avversi għandha tkun frekwenti, id-doża għandha tkun imnaqqsa, u l-kura mwaqqfa, jekk meħtieġ.

Ir-riskju ta’ żieda fl-esponiment li twassal għal avvenimenti avversi f’dawn is-sottogruppi differenti hija aktar għolja f’pazjenti b’nuqqas ta’ attività ta’ CYP2D6 (metabolizzaturi dgħajfin, PM) milli f’suġġetti b’kapaċità metabolizzanti ta’ CYP2D6 (metabolizzaturi estensivi, EM) (ara sezzjoni 5.2). Il-prekawzjonijiet ta’ hawn fuq huma bbażati fuq riskju f’pazjent CYP2D6 PM, u huma meħtieġa meta l-istatus ta’ CYP2D6 ma jkunx magħruf. Hemm ħtieġa aktar baxxa għal prekawzjoniet f’pazjenti bi status CYP2D6 EM. Jekk l-istatus CYP2D6 tal-pazjent ikun ġie stabbilit (eż. permezz ta’ ġenotajping)

jew huwa diġà magħruf li huwa EM, Ranexa għandha tintuża bil-kawtela f’dawn il-pazjenti meta jkollhom taħlita ta’ diversi mill-fatturi ta’ riskju ta’ hawn fuq.

Titwil QT: Analiżi bbażata fuq il-popolazzjoni ta’ dejta kkumbinata minn pazjenti u voluntiera f’saħħithom uriet li l-inżul tar-relazzjoni tal-konċentrazzjoni tal-plażma-QTc kienet stmata li hija 2.4 msek kull 1000 ng/ml, li hija bejn wieħed u ieħor daqs żieda ta’ 2- sa 7-msek fuq il-medda ta’ konċentrazzjoni fil-plażma għal ranolazine 500 sa 1000 mg darbtejn kuljum. Għaldaqstant, għandha tiġi osservata l-kawtela meta pazjenti bi storja ta’ sindromu QT twil konġenitali jew bi storja fil-familja, meta pazjenti b’titwil fl-interval QT akkwistat, u meta pazjenti li qegħdin jiġu kkurati b’mediċini li jaffettwaw l-intervall QTc (ara wkoll sezzjoni 4.5).

Interazzjonijiet mediċina-mediċina: Għoti konkomittanti ma’ indutturi CYP3A4 huwa mistenni li jwassal għal nuqqas fl-effikaċja. Ranexa m’għandhiex tintuża f’pazjenti kkurati b’indutturi CYP3A4 (eż. rifampicin, phenytoin, phenobarbital, carbamazepine, St. John’s Wort) (ara sezzjoni 4.5).

Indeboliment tal-kliewi: Il-funzjoni tal-kliewi tonqos ma’ l-età u huwa għaldaqstant importanti li tiċċekkja l-funzjoni tal-kliewi f’intervalli regolari waqt il-kura b’ranolazine (ara sezzjonijiet 4.2, 4.3, 4.8, u 5.2).

4.5 Prodotti mediċinali oħra li ma jaqblux ma’ dan il-prodott u affarjiet oħra li jistgħu jibdlu l-effett farmaċewtiku tal-prodott

Effetti ta’ prodotti mediċinali oħra fuq ranolazine

Impedituri CYP3A4 jew P-gp: Ranolazine huwa sottostrat ta’ ċitokroma CYP3A4. Impedituri ta’ CYP3A4 iżidu l-konċentrazzjoniet ta’ ranolazine fil-plażma. Il-potenzjal għal avvenimenti avversi relatati mad-doża (eż. dardir, sturdament) jistgħu wkoll jiżdiedu mal-konċentrazzjonijiet fil-plażma.

Kura konkomittanti ma’ 200 mg ketoconazole darbtejn kuljum żiedet l-AUC ta’ ranolazine bi 3.0- sa 3.9-il-darba waqt kura b’ranolazine. Mhuwiex rakkomandat li l-impedituri CYP3A4 qawwija (eż. itraconazole, ketoconazole, voriconazole, posaconazole, impedituri HIV protease, clarithromycin, telithromycin, nefazodone) jittieħdu flimkien ma’ ranolazine (ara sezzjoni 4.3). Il-meraq tal-grejpfrut huwa wkoll impeditur CYP3A4 qawwi.

Diltiazem (180 sa 360 mg darba kuljum), impeditur CYP3A4 moderatament qawwi, jikkaġuna żidiet dipendenti fuq id-doża f’konċentrazzjonijiet medji ta’ ranolazine fi stati stabbli ta’ 1.5- sa 2.4-il darba. Titrazzjoni bir-reqqa tad-doża ta’ Ranexa hija rrakkomandata f’pazjenti kkurati b’diltiazem jew impedituri CYP3A4 oħra moderatament qawwija (eż. erythromycin, fluconazole). Jista’ jkun hemm bżonn ta’ titrazzjoni ’l isfel ta’ Ranexa (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Ranolazine huwa sottostrat għal P-gp. Impedituri ta’ P-gp (eż. ciclosporin, verapamil) iżidu livelli ta’ ranolazine fil-plażma. Verapamil (120 mg tliet darbiet kuljum) iżid il-konċentrazzjonijiet ta’ stat-fiss ta’ ranolazine bi 2.2-il darba. F’pazjenti kkurati b’impedituri P-gp hija rrakkomandata titrazzjoni bir-reqqa tad-doża ta’ Ranexa. Jista’ jkun hemm bżonn ta’ titrazzjoni ’l isfel ta’ Ranexa (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Indutturi CYP3A4: Rifampicin (600 mg darba kuljum) inaqqas il-konċentrazzjonijiet ta’ stat-fiss ta’ ranolazine b’madwar 95%. Il-bidu tal-kura b’Ranexa għandha tiġi evitata waqt l-għoti ta’ indutturi ta’ CYP3A4 (eż. rifampicin, phenytoin, phenobarbital, carbamazepine, St. John’s Wort) (ara sezzjoni 4.4).

Impedituri CYP2D6: Ranolazine huwa parzjalment metabolizzat minn CYP2D6; għaldaqstant, impedituri ta’ din l-enzima jistgħu jżidu l-konċentrazzjonijiet ta’ ranolazine fil-plażma. Paroxetine, l-impeditur qawwi CYP2D6, f’doża ta’ 20 mg darba kuljum, żied il-konċentrazzjonijiet ta’ stat fiss ta’ 1000 mg ranolazine darbtejn kuljum fil-plażma b’medja ta’ 1.2-il darba. Ma huwa meħtieġ l-ebda aġġustament fid-doża. Fil-livell ta’ doża ta’ 500 mg darbtejn kuljum, għoti flimkien ma’ impeditur qawwi ta’ CYP2D6 jista’ jirriżulta f’żieda fl-AUC ta’ ranolazine b’madwar 62%.

Effetti ta’ ranolazine fuq prodotti mediċinali oħra

Ranolazine huwa impeditur ta’ P-gp moderat għal qawwi u impeditur ħafif ta’ CYP3A4, u jista’ jżid il-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ sottostrati ta’ P-gp jew CYP3A4. Tista’ tiżdied id-distribuzzjoni fit-tessuti ta’ mediċini li huma trasportati minn P-gp.

Aġġustamenti tad-doża ta’ sottostrati sensittivi għal CYP3A4 (eż simvastatin, lovastatin) u sottostrati ta’ CYP3A4 b’medda terapewtika dejqa (eż, cyclosporin, tacrolimus, sirolimus, everolimus) jistgħu jkunu meħtieġa minħabba li RANEXA tista’ tgħolli l-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ dawn il- mediċini.

Dejta disponibbli tissuġġerixxi li ranolazine huwa impeditur ħafif ta’ CYP2D6. Ranexa 750 mg darbtejn kuljum żiedet il-konċentrazzjonijiet ta’ metoprolol fil-plażma b’1.8-il darba. Għalhekk, l-esponiment għal metoprolol jew sottostrati ta’ CYP2D6 (eż. propafenone u fleicainide jew, fuq livell aktar baxx, antidepressanti triċikliċi u antipsikotiċi) jista’ jiżdied waqt għoti konkomittanti ma’ Ranexa, u jistgħu jeħtieġu dożi aktar baxxi ta’ dawn il-prodotti mediċinali.

Il-potenzjal għal impediment ta’ CYP2B6 ma ġiex evalwat. Huwa rrakkomandat li tintuża l-kawtela waqt għoti konkomittanti ma’ sottostrati CYP2B6 (eż. bupropion, efavirenz, cyclophosphamide).

Digoxin: Żieda ta’ konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ digoxin b’medja ta’ 1.5-il darba ġiet irrapportata meta Ranexa u digoxin jingħataw fl-istess ħin. Għaldaqstant, il-livelli ta’ digoxin għandhom jiġu sorveljati wara l-bidu u t-twaqqif ta’ terapija Ranexa.

Simvastatin: Il-metaboliżmu u r-rata ta’ eliminazzjoni ta’ simvastatin huma dipendenti bil-bosta fuq CYP3A4. Ranexa 1000 mg darbtejn kuljum żiedet il-konċentrazzjonijiet ta’ simvastatin lactone fil-plażma, aċidu simvastatin b’madwar id-doppju. Rabdomajelosi kienet assoċjata ma’ dożi għoljin ta’ simvastatin u każijiet ta’ rabdomajelosi dehru f’pazjenti li kienu qed jirċievu Ranexa u simvastatin, f’esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq. Illimita d-doża ta’ simvastatin għal 20 mg darba kuljum f’pazjenti li jkunu qed jieħdu kwalunkwe doża ta’ Ranexa.

Atorvastatin: Ranexa 1000 mg darbtejn kuljum żied is-Cmax u AUC ta’ atorvastatin 80 mg darba kuljum b’1.4- u 1.3-il darba, rispettivament u bidel is-Cmax u l-AUC tal-metaboli ta’ atorvastatin b’anqas minn 35%. Limitazzjoni tad-doża ta’ atorvastatin u monitoraġġ kliniku xieraq jistgħu ikunu meqjusa meta jkun qed jittieħed Ranexa.

Limitazzjoni tad-doża ta’ statins oħrajn, li huma metabolizzati b’CYP3A4 (eż lovastatin), jista’ jkun meqjus meta jkun qed jittieħed Ranexa.

Tacrolimus, ciclosporin, sirolimus, everolimus: Żiediet tal-konċentrazzjoni ta’ tacrolimus fil-plażma, sottostrat ta’ CYP3A4, dehru f’pazjenti wara li rċievew ranolazine. Huwa rakkomandat li l-livelli ta’ tacrolimus fid-demm ikunu monitorjati meta tingħata Ranexa flimkien ma’ tacrolimus u li d-dożaġġ ta’ tacrolimus jiġi aġġustat skont il-bżonn. Dan huwa rakkomandat ukoll għas-sottostrati l-oħra ta’ CYP3A4 b’medda terapewtika dejqa (eż. ciclosporin, sirolimus, everolimus).

Mediċini li jinġarru mit-Trasportatur Ketajoniku Organiku-2 (OCT2): L-esponiment ta’ metformin (1000 mg darbtejn kuljum) fil-plażma żdied b’1.4- u 1.8-il darba f’individwi b’dijabete mellitus tat- tip 2 meta ngħata ma’ RANEXA 500 mg u 1000 mg darbtejn kuljum rispettivament. L-esponiment ta’ sottostrati OCT2 oħra, inklużi iżda mhux biss pindolol u varenicline, jistgħu jkunu effettwati fi grad simili.

Hemm riskju teoretiku li kura konkomittanti ta’ ranolazine ma’ mediċini oħra li huma magħrufin li jtawwlu l-intervall QTc jistgħu jagħtu lok għal interazzjoni farmakodinamika, iżidu r-riskju ta’ interazzjoni farmakodinamika u jżidu r-riskju ta’ arritmiji ventrikulari. Eżempji ta’ mediċini minn dawn jinkludu ċerti antiħistamini (eż. terfenadine, astemizole, mizolastine), ċerti antiarritmiċi (eż. quinidine, disopyramide, procainamide), erythromycin, u antidepressanti triċikliċi (eż. imipramine, doxepin, amitriptyline).

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala: M’hemmx tgħarif biżżejjed dwar ll-l-użu ta’ ranolazine waqt it-tqala. Studji fuq bhejjem m’humiex biżżejjed rigward l-effetti fuq it-tqala u l-iżvilupp ta’ l-embriju/fetu (ara 5.3). Ir-riskju li jista' jkun hemm fuq in-nies, mhux l-magħruf. Ranexa m’għandhux jintuża waqt it-tqala jekk m’hemmx bżonn ċar.

Treddigħ: Mhuwiex magħruf jekk ranolazine huwiex eliminat fil-ħalib tas-sider tal-bniedem. L-eliminazzjoni ta’ ranolazine fil-ħalib ma ġietx studjata fl-annimali. Ranexa m’għandhiex tintuża waqt it-treddigħ.

Fertilità: Fl-annimali, studji fuq ir-riproduzzjoni ma wrew l-ebda effetti avversi fuq il-fertilità (ara sezzjoni 5.3). L-effett ta’ ranolazine fuq il-fertilità fil-bniedem mhux magħruf.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma sarux l-studji dwar l-effetti ta’ Ranexa fuq il-ħila biex issuq jew tħaddem magni. Ranexa tista’ tikkaġuna sturdament, vista mċajjpra, diplopja, stat konfużjonali, koordinazzjoni anormali u alluċinazzjoni (ara sezzjoni 4.8), li tista’ taffettwa l-ħila biex issuq u tħaddem magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Effetti mhux mixtieqa f’pazjenti li qegħdin jirċievu Ranexa huma ġeneralment ħfief għal moderati fis-severità u ta’ spiss jiżviluppaw fi żmien l-ewwel ġimgħatejn ta’ kura. Dawn kienu rrapportati waqt program ta’ żvilupp kliniku Fażi 3, li nkludew total ta’ 1,030 pazjent b’anġina kronika kkurati b’Ranexa.

L-avvenimenti avversi, ikkunsidrati li huma possibbilment relatati mal-kura, huma elenkati hawn taħt permezz ta’ sistema tal-ġisem, klassifika ta’ l-organi, u frekwenza assoluta. Il-frekwenzi huma

ddefiniti bħala komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 to < 1/10), mhux komuni (≥ 1/1,000 to < 1/100), rari (≥ 1/10,000 to < 1/1,000), u rari ħafna (< 1/10,000).

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Mhux komuni: anoressja, tnaqqis fl-aptit, deidratazzjoni

Rari: iponatrimja

Disturbi psikjatriċi

Mhux komuni: ansjetà, insomnja, stat konfużjonali, alluċinazzjoni.

Rari: diżorjentazzjoni.

Disturbi fis-sistema nervuża Komuni: sturdament, uġigħ ta’ ras.

Mhux komuni: letarġija, ħass ħażin, ipoestiżja, ngħas, rogħda, sturdament posturali, paraesteżija.

Rari: amneżija, tnaqqis fil-livell tas-sensi, telf tas-sensi, koordinazzjoni anormali, disturbi fil-qagħda, parożmja.

Disturbi fl-għajnejn

Mhux komuni: viżta mċajpra, disturbi fil-viżta, diplopja.

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema labirintika

Mhux komuni: vertiġini, tinnitus.

Rari: indeboliment tas-smigħ.

Disturbi vaskulari

Mhux komuni: fwawar, pressjoni baxxa

Rari: kesħa fl-estremitajiet, pressjoni baxxa ortostatika.

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Mhux komuni: dispnija, sogħla, epitassi

Rari: għafis fuq il-gerżuma.

Disturbi gastro-intestinali

Komuni: stitikezza, remettar, dardir.

Mhux komuni: uġigħ addominali, ħalq xott, dispepsja, gass, dwejjaq fl-istonku.

Rari: pankrejatite, duwodenite erożiva, ipoestiżja orali.

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Mhux komuni: prurite, raxx, iperidrożi.

Rari: anġjoedima, dermatite allerġika, urtikarja, għaraq kiesaħ, raxx.

Disturbi muskolu-skeltrali u tal-connective tissue

Mhux komuni: uġigħ fl-estremità, bugħawwieġ, nefħa fil-ġogi, indebboliment muskolari.

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

Mhux komuni: disurja, ematurja, kromaturja.

Rari:insuffiċjenza renali akuta, ma tkunx tista’ tgħaddi l-awrina.

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

Rari: funżjoni erettili ħażina.

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta' mnejn jingħata

Komuni: astenja.

Mhux komuni: għeja kbira, edima periferali.

Investigazzjonijiet

Mhux komuni: żieda fil-kreatinina fid-demm, żieda fil-ureja fid-demm, titwil fl-intervall QT ikkoreġut, żieda fl-għadd ta’ plejtlits jew ta’ ċelloli bojod tad-demm, tnaqqis fil-piż.

Rari: livelli għoljin ta’ enżimi epatiċi.

Il-profil ta’ l-avveniment avers kien ġeneralment simili fl-istudju MERLIN-TIMI 36. F’dan l-istudju li sar fit-tul, insuffiċenzja tal-kliewi akuta ġie rrappurtat ukoll b’inċidenza ta’ inqas minn 1% ta’ pazjenti li ngħataw plaċebo u ranolazine. Evalwazzjonijiet f’pazjenti li jistgħu jkunu kkunsidrati f’riskju ogħla ta’ avvenimenti avversi meta kkurati bi prodotti mediċinali kontra l-anġina oħra, eż. pazjenti bid-dijabete, falliment tal-qalb Klassi I u II, jew mard li jostakola l-passaġġi ta’ l-arja, ikkonfermaw li dawn il-kondizzjonijiet ma kinux assoċjati ma’ żidiet klinikament sinifikattivi fl-inċidenza ta’ reazzjonijiet avversi.

Żieda fl-inċidenza ta’ avvenimenti avversi dehret fost pazjenti ttrattati b’ranolazine fil-prova RIVER- PCI (ara sezzjoni 5.1) fejn pazjenti b’rivaskularizzazzjoni mhux kompluta wara PCI ingħataw ranolazine sa 1,000 mg darbtejn kuljum jew plaċebo għal madwar 70 ġimgħa. F’dan l-istudju kien hemm rata ogħla ta’ rappurtar ta’ insuffiċjenza konġestiva tal-qalb fil-grupp ta’ ranolazine (2.2% vs 1.0% fil-plaċebo). Barra dan, attakk iskemiku temporanju seħħ b’mod aktar frekwenti f’pazjenti ttrattati b’ranolazine 1,000 mg darbtejn kuljum meta mqabbel mal-plaċebo (1.0% vs 0.2%, rispettivament); madankollu, l-inċidenza ta’ puplesija kienet simili bejn il-gruppi ta’ trattament

(ranolazine 1.7% vs plaċebo 1.5%).

Anzjani, indeboliment tal-kliewi, u piż baxx: B’mod ġenerali, avvenimenti avversi seħħew aktar frekwenti fost pazjenti anzjani u pazjenti b’indeboliment tal-kliewi; madankollu, it-tipi ta’ avvenimenti f’dawn is-sottogruppi kienu simili għal dawk osservati fil-popolazzjoni ġenerali. Fost l-aktar avvenimenti komuni rapportati, l-avvenimenti li ġejjin seħħew aktar ta’ spiss b’Ranexa (frekwenzi

korretti bi plaċebo) fl-anzjani (età ≥ 75-il sena) milli f’pazjenti aktar żgħar (età < 75-il sena): stitikezza (8% kontra 5%), dardir (6% kontra 3%), pressjoni tad-demm baxxa (5% kontra 1%), u remettar (4% kontra 1%).

F’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi ħafif jew moderat (rata ta’ eliminazzjoni ta’ kreatinina

30-80 ml/min u ≤ 80 ml/min) meta mqabbla ma’ dawk b’funzjoni tal-kliewi normali (rata ta’ eliminazzjoni ta’ kreatinina > 80 ml/min), l-aktar avvenimenti rrapportati b’mod komuni u l-frekwenzi korretti bi plaċebo nkludew: stitikezza (8% kontra 4%), sturdament (7% kontra 5%), u dardir (4% kontra 2%).

B’mod ġenerali, it-tip u l-frekwenza ta’ avvenimenti avversi rrapportati f’pazjenti b’piż korporali baxx (≤ 60 kg) kienu simili għal dawk ta’ pazjenti b’piż korporali aktar għoli (> 60 kg); madankollu, il-frekwenzi korretti bi plaċebo ta’ l-avvenimenti avversi komuni li ġejjin kienu aktar għoljin f’pazjenti b’piż korporali baxx milli f’pazjenti aktar tqal: dardir (14% kontra 2%), remettar (6% kontra

1%), u pressjoni tad-demm baxxa (4% kontra 2%).

Sejbiet tal-laboratorju: Elevazzjonijiet żgħar, klinikament insinifikanti, riversibbli f’livelli ta’ kreatinina fis-serum kienu osservati f’suġġetti f’saħħithom u pazjenti kkurati b’Ranexa. Ma kien hemm l-ebda tossiċità tal-kliewi relatata ma’ dawn is-sejbiet. Studju ta’ funzjoni tal-kliewi f’voluntiera f’saħħithom wera tnaqqis fir-rata ta’ eliminazzjoni ta’ kreatinina mingħajr l-ebda bidla fir-rata ta’ filtrazzjoni glomerulari konsistenti ma’ impediment ta’ tnixxija tubulari tal-kliewi ta’ kreatinina.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Fi studju ta’ tolerabbilità ta’ dożaġġ orali għoli f’pazjenti b’anġina, l-inċidenza ta’ sturdament, dardir, u remettar żdiedu b’mod dipendenti fuq id-doża. Barra dawn l-avvenimenti avversi, kienu osservati diplopja, letarġija, u ħass ħażin fi studju ta’ dożaġġ eċċessiv intravenuż f’voluntiera f’saħħithom. Fil-każ ta’ teħid eċċessiv, il-pazjent għandu jkun sorveljat mill-qrib u l-kura għandha tkun sintomatika u sapportiva.

Madwar 62% ta’ ranolazine jeħel ma’ proteini fil-plażma, u għaldaqstant, x’aktarx li ma sseħħx eliminazzjoni sħiħa permezz ta’ l-emodijaliżi.

5.TAGĦRIF FARMAKOLOĠIKU

5.1Tagħrif farmakodinamiku

Kategorija farmakoterapewtika: Preparazzjonijiet kardijaċi oħra, Kodiċi ATC: C01EB18

Mekkaniżmu ta’ azzjoni: Il-mekkaniżmu ta’ azzjoni ta’ ranolazine huwa fil-parti l-kbira mhux magħruf. Ranolazine jista’ jkollu xi effetti kontra l-anġina permezz ta’ impediment tal-kurrent ittardjat tas-sodju fiċ-ċelloli kardijaċi. Dan inaqqas l-akkumulazzjoni intraċellolari tas-sodju u konsegwentement inaqqas it-tagħbija żejda ta’ kalċju intracellolari.

Ranolazine, permezz ta’ l-azzjoni li jnaqqas il-kurrent ittardjat tas-sodju, huwa kkunsidrat li jnaqqas dawn l-iżbilanċi joniċi intraċellolari waqt l-iskemija. Dan it-tnaqqis fit-tagħbija żejda ta’ kalċju ċellolari huwa mistenni li jtejjeb ir-rilassament majokardjali u b’hekk inaqqas l-ebusija dijastolika ventrikolari xellugija. Evidenza klinika ta’ impediment tal-kurrent ittardjat tas-sodju permezz ta’ ranolazine hija pprovduta permezz ta’ tqassir sinifikattiv ta’ l-intervall QTc u titjib fir-rilassament dijastoliku fi studju b’tikketta miftuħa ta’ 5 pazjenti b’sindromu QT twil (LQT3 ikollu mutazzjoni ta’

ġene SCN5A ∆KPQ).

Dawn l-effetti ma jiddependux fuq bidliet fir-rata ta’ tħabbit tal-qalb, pressjoni tad-demm, jew vażodilatazzjoni.

Effetti farmakodinamiċi

Effetti emodinamiċi: Tnaqqis minimu fir-rata tal-qalb medja (< 2 taħbitiet kull minuta) u fil-pressjoni tad-demm sistolika medja (< 3 mm Hg) kien osservat f’pazjenti kkurati b’ranolazine kemm waħdu jew f’kumbinazzjoni ma’ prodotti mediċinali kontra l-anġina fi studji kkontrollati.

Effetti elettrokardjografiċi: Żidiet relatati mad-doża u mal-konċentrazzjoni fil-plażma fl-interval QTc (madwar 6 msek f’1000 mg darbtejn kuljum), tnaqqis fl-estensjoni tal-mewġa T, u f’xi każijiet mewġiet T taljati, ġew osservati f’pazjenti ikkurati b’Ranexa. Dawn l-effetti ta’ ranolazine fuq l-elettrokardjogramma tal-wiċċ jinħasbu li jirriżultaw minn impediment tal-kurrent tal-potassju li jikkoregi malajr, li jtawwal il-potentzjal ta’ l-azzjoni ventrikolari, u minn impediment tal-kurrent ittardjat tas-sodju, li jqassar l-potenzjal ta’ l-azzjoni ventrikolari. Analiżi tal-popolazzjoni ta’ dejta kkumbinata minn 1,308-il pazjent u voluntiera f’saħħithom urew żieda medja fil-QTc mil-linja bażi b’2.4 msek kull 1000 ng/ml konċentrazzjoni ta’ ranolazine fil-plażma. Dan il-valur huwa konsistenti ma’ dejta minn studji kliniċi tal-pern, fejn tibdiliet medji mil-linja bażi fil-QTcF (korrezzjoni ta’

Fridericia), wara dożi ta’ 500 u 750 mg darbtejn kuljum, kienu 1.9 u 4.9 msec, rispettivament. Iż- żurżieqa hija aktar għolja f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied klinikament sinifikattiv.

Fi studju (MERLIN-TIMI 36) ta’ effett kbir f’6,560 pazjent b’UA/NSTEMI ACS, ma kien hemm l-ebda differenza bejn Ranexa u plaċebo fir-riskju ta’ mortalità mill-kaġunijiet kollha (riskju relattiv ranolazine:plaċebo 0.99), mewt kardijaka f’daqqa waħda (riskju relattiv ranolazine:plaċebo 0.87), jew il-frekwenza ta’ arritmiji sintomatiċi dokumentati (3.0% kontra 3.1%).

L-ebda effetti proarritmiċi ma kienu osservati fi 3,162 pazjent ikkurati b’Ranexa abbażi ta’ monitoraġġ Holter ta’ 7 ijiem fl-istudju MERLIN-TIMI 36. Kien hemm inċidenza ferm aktar baxxa ta’ arritmiji

f’pazjenti kkurati b’Ranexa (80%) kontra plaċebo (87%), inklużi takikardja ventrikulari ≥ 8 taħbitiet

(5% kontra 8%).

Effikaċja klinika u sigurtà: Studji kliniċi wrew l-effikaċja u s-sigurtà ta’ Ranexa fil-kura ta’ pazjenti b’anġina kronika, kemm waħidha jew meta l-benefiċċju ta’ prodotti mediċinali kontra l-anġina oħra ma kienx tajjeb biżżejjed.

Fl-istudju ewlieni, CARISA, Ranexa kienet miżjuda ma’ kura b’atenolol 50 mg darba kuljum, amlodipine 5 mg darba kuljum, jew diltiazem 180 mg darba kuljum. Tmien mija u tlieta u għoxrin pazjent (23% nisa) kienu randomizzati li jirċievu 12-il ġimgħa ta’ kura b’Ranexa 750 mg darbtejn kuljum, 1000 mg darbtejn kuljum, jew plaċebo. Ranexa wriet effikaċja akbar minn plaċebo fit-titwil taż-żmien ta’ eżerċizzju f’livelli minimi, f’ġimgħa 12 għaż-żewġ dożi studjati meta wżata bħala terapija add-on. Madankollu, ma kien hemm l-ebda differenza fit-tul ta’ żmien ta’ l-eżerċizzju bejn iż-

żewġ dożi (24 sekonda meta mqabbla ma’ plaċebo; p ≤ 0.03).

Ranexa irriżultat fi tnaqqis sinifikanti fin-numru ta’ attakki ta’ anġina kull ġimgħa u l-konsum ta’ nitrogliċerina li taħdem għal qasir żmien meta mqabbla ma’ plaċebo. Ma żviluppatx tolleranza għal ranolazine waqt il-kura u żieda rebound fl-attakki ta’ l-anġina ma kinitx osservata wara twaqqif ta’ f’daqqa waħda. It-titjib fit-tul ta’ ħin ta’ l-eżerċizzju fin-nisa kien ta’ madwar 33% tat-titjib fl-irġiel fil- livell ta’ doża ta’ 1000 mg darbtejn kuljum. Madankollu, l-irġiel u n-nisa kellhom tnaqqis simili fil-frekwenza ta’ attakki ta’ anġina u konsum ta’ nitroġliċerina. Minħabba l-effetti sekondarji dipendenti fuq id-doża u effikaċja simili f’750 u 1000 mg darbtejn kuljum, hija rrakkomandata doża massima ta’ 750 mg darbtejn kuljum.

Fit-tieni studju, ERICA, Ranexa kienet miżjuda ma’ kura ta’ amlodipine 10 mg darba kuljum (id-doża massima ittikkettjata). Ħames mija u ħamsa u sittin pazjent kienu randomizzati biex jirċievu doża tal-bidu ta’ Ranexa 500 mg darbtejn kuljum jew plaċebo għal ġimgħa, segwiti b’6 ġimgħat ta’ kura b’Ranexa 1000 mg darbtejn kuljum jew plaċebo, f’addizjoni ma’ kura konkomittanti b’amlodipine

10 mg darba kuljum. Barra minn hekk, 45% mill-popolazzjoni ta’ l-istudju rċiviet ukoll nitrati li

jaħdmu fit-tul. Ranexa rriżultat fi tnaqqis sinifikanti fin-numri ta’ attakki ta’ l-anġina kull ġimgħa (p = 0.028) u l-konsum ta’ nitrogliċerina (p = 0.014) li taħdem għal qasir żmien meta mqabbla ma’ plaċebo. Kemm in-numru ta’ attakki ta’ anġina u l-pilloli ta’ nitrogliċerina kkunsmati naqsu b’madwar wieħed fil-ġimgħa.

Fl-istudju ewlieni ta’ sejbien tad-doża, MARISA, ranolazine intuża bħala monoterapija. Mija u wieħed u disgħin pazjent kienu rrandomizzati għal kura b’Ranexa 500 mg darbtejn kuljum, 1000 mg darbtejn kuljum, 1500 mg darbtejn kuljum, u plaċebo li jaqbel, kollha għal ġimgħa f’disinn crossover. Ranexa kienet superjuri b’mod sinjifikanti għal plaċebo fid-dożi kollha studjati f’li ttawwal il-ħin ta’ l-eżerċizzju, żmien għal anġina, u żmien għal depressjoni tas-segment ST b’mm 1 b’relazzjoni osservata ta’ doża-rispons. It-titjib f’kemm idum l-eżerċizzju kien statistikament sinjifikanti meta mqabbel ma’ plaċebo għat-tliet dożi l-oħrajn kollha ta’ ranolazine minn 24 sekonda b’500 mg darbtejn kuljum għal 46 sekonda b’1500 mg darbtejn kuljum, u dan juri rispons relatat mad-doża. F’dan l-istudju, it-tul ta’ ħin ta’ l-eżerċizzju kien l-itwal fil-grupp ta’ 1500 mg; madankollu, kien hemm żieda sproporzjonali fl-effetti sekondarji, u d-doża 1500 mg ma kinitx studjata aktar.

Fi studju ta’ riżultat kbir (MERLIN-TIMI 36) f’6,560 pazjent b’UA/NSTEMI ACS, ma kien ebda differenza fir-riskju tal-mortalità b’kull kawża (riskju relattiv ranolazine:plaċebo 0.99), mewta kardijaka f’daqqa (riskju relattiv ranolazine:plaċebo 0.87), jew il-frekwenza ta’ l-arritmiji sintomatiċi dokumentati (3.0% kontra 3.1%) bejn Ranexa u placebo meta miżjuda ma’ terapija medika standard (inklużi mblokkaturi-beta, imblokkaturi tal-kanali tal-kalċju, nitrati, mediċini kontra l-pjastrini, prodotti mediċinali li jbaxxu l-lipidi u impedituri ACE). Madwar nofs il-pazjenti f’MERLIN-TIMI 36 kellhom storja ta’ anġina. Ir-riżultati wrew li t-tul ta’ l-eżerċizzju kien 31 sekonda itwal f’pazjenti b’ranolazine meta mqabbla ma’ pazjenti bi plaċebo (p = 0.002). Il-Kwestjonarju ta’ Seattle dwar l- Anġina wera effetti sinjifikanti fuq bosta dimensjonijiet, inkluż il-frekwenza ta’ l-anġina (p < 0.001), meta mqabbel ma’ pazjenti ttrattati bi plaċebo.

Proporzjon żgħir ta’nies mhux Kawkasi kienu inklużi fl-istudji kliniċi kkontrollati; għaldaqstant, l-ebda konklużjoni ma setgħet tinġibed rigward l-effett u s-sigurtà f’nies mhux Kawkasi.

Fi prova ta’ fażi 3, ikkontrollata bi plaċebo, fejn la l-investigaturi u lanqas l-individwi ma kienu jafu liema sustanza qed tintuża, immexxija mill-avvenimenti (RIVER-PCI) f’2,604 pazjenti b’età

≥18-il sena bi storja ta’ anġina kronika u rivaskularizzazzjoni mhux kompluta wara intervent perkutanju koronarju (PCI) il-pazjenti żdiditilhom id-doża ftit ftit għal 1,000 mg darbtejn kuljum (dożaġġ li mhuwiex approvat fl-SmPC attwali). Ma seħħet l-ebda differenza sinifikanti fl-iskop finali primarju kompost (żmien għall-ewwel darba li seħħet rivaskularizzazzjoni mmexxija minn iskemija jew rikoverar l-isptar immexxi minn iskemija mingħajr rivaskularizzazzjoni) fil-grupp ta’ ranolazine (26.2%) versus il-grupp tal-plaċebo (28.3%), proporzjon ta’ periklu 0.95, 95% CI 0.82-1.10 p= 0.48. Ir-riskju ta’ mortalità minn kull kawża, mewt CV jew avventimeti avversi kardjovaskulari maġġuri

(MACE, major adverse cardiovascular events) u rikoverar l-isptar minħabba insuffiċjenza tal-qalb kien simili bejn il-gruppi ta’ trattament fil-popolazzjoni globali; madankollu, MACE kienu irrappurtati aktar frekwenti f’pazjenti ≥ 75 sena ttrattati b’ranolazine meta mqabbla mal-plaċebo (17.0% vs 11.3%, rispettivament); barra dan kien hemm żidiet numeriċi fil-mortalità minn kull kawża f’pazjenti

≥ 75 sena (9.2% vs. 5.1%, p = 0.074).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Wara għoti orali ta’ Ranexa, konċentrazzjonijiet massimi fil-plażma (Cmax) huma tipikament osservati bejn 2 sa 6 sigħat. Ġeneralment stat fiss jintlaħaq fi żmien 3 ijiem ta’ dożaġġ ta’ darbtejn kuljum.

Assorbiment: Il-bijodisponibilità ta’ wara għoti orali ta’ pilloli ranolazine li jerħuha immedjatament varjat minn 35−50%, b’varjabbilità kbira bejn l-individwi. L-espożizzjoni ta’ Ranexa tiżdied aktar milli fi proporzjon mad-doża. Kien hemm żieda ta’ 2.5 sa 3 darbiet f’AUC ta’ stat fiss hekk kif id-doża żdiedet minn 500 mg għal 1000 mg darbtejn kuljum. Fi studju farmakokinetiku f’voluntieri f’saħħithom, is- Cmax ta’ stat fiss kienet, bejn wieħed u ieħor, medja ta’ 1770 (SD 1040) ng/ml, u l-AUC0-12 ta’ stat fiss kienet, medja ta’, 13,700 (SD 8290) ng x h/ml, wara doża ta’ 500 mg darbtejn kuljum. L-ikel ma jaffettwax ir-rata u l-medda ta’ assorbiment ta’ ranolazine.

Distribuzzjoni: Madwar 62% ta’ ranolazine jeħel ma’ proteini fil-plażma, prinċipalment alpha-1 acid glycoprotein u b’mod dgħajjef ma’ albumin. Il-volum ta’ distribuzzjoni ta’ stat fiss (Vss) medju huwa madwar 180 l.

Eliminazzjoni: Ranolazine huwa eliminat primarjament permezz tal-metaboliżmu. Inqas minn 5% tad-doża hija eliminata mhux mibdula fl-awrina u l-ippurgar. Wara l-għoti orali ta’ doża waħdanija ta’

500 mg ta’ [14C]-ranolazine lil suġġetti f’saħħithom, 73% tar-radjuattività kienet irkuprata fl-awrina u 25% fl-ippurgar.

Ir-rata ta’ eliminazzjoni ta’ ranolazine hija dipendenti fuq id-doża, li tonqos b’żieda fid-doża. Il-half- life ta’ l-eliminazzjoni hija madwar 2−3 sigħat wara għoti intravenuż. Il-half-life terminali fi stat fiss wara għoti orali ta’ ranolazine huwa madwar 7 sigħat, minħabba r-rata ta’ eliminazzjoni limitata mill-assorbiment.

Bijotrasformazzjoni: Ranolazine jgħaddi minn metaboliżmu rapidu u estensiv. F’adulti żgħar f’saħħithom, ranolazine jagħti spjegazzjoni għal madwar 13% tar-radjuattività fil-plażma wara doża waħda orali ta’ 500 mg ta’ [14C]-ranolazine. Numru kbir ta’ metaboliti ġew identifikati fil-plażma

tal-bniedem (47 metabolit), fl-awrina (> 100 metabolit), u fl-ippurgar (25 metabolit). Erbatax il-mogħdija primarja ġew identifikati mil-liema O-demethylation u N-dealkylation huma l-aktar importanti. Studji in vitro permezz ta’ l-użu ta’ mikrożomi tal-fwied tal-bniedem jindikaw li ranolazine huwa metabolizzat primarjament minn CYP3A4, u wkoll minn CYP2D6. F’500 mg darbtejn kuljum, suġġetti li m’għandhomx attività CYP2D6 (metabolizzaturi dgħajfin, PM) kellhom l-AUC 62% aktar għolja minn suġġetti b’kapaċità metabolizzanti CYP2D6 (metabolizzaturi estensivi,

EM). Id-differenza korrespondenti fid-doża ta’ 1000 mg darbtejn kuljum kienet ta’ 25%.

Popolazzjonijiet speċjali

L-influwenza ta’ fatturi diversi fuq il-farmakokinetiċi ta’ ranolazine kienu stmati f’evalwazzjoni farmakokinetika tal-popolazzjoni f’928 pazjent b’anġina u suġġetti b’saħħithom.

Effetti ta’ sess: Is-sess m’għandu l-ebda effett klinikament relevanti fuq parametri farmokokinetiċi.

Pazjenti annzjani: L-età waħidha ma għandha l-ebda effett klinikament relevanti fuq parametri farmakokinetiċi. Madankollu, l-anzjani jistgħu jkunu żiedu l-esponiment ta’ ranolazine minħabba tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi relatat ma’ l-età.

Piż korporali: Meta mqabbel ma’ suġġetti li jiżnu 70 kg, l-esponiment kien stmat li huwa madwar 1.4-il darba aktar għoli f’suġġetti li jiżnu 40 kg.

CHF: CHF NYHA Klassi III u IV kienu stmati li għandhom konċentrazzjonijiet fil-plażma madwar 1.3 darba aktar għoljin.

Indeboliment tal-kliewi: Fi studju li evalwa l-influwenza tal-funzjoni tal-kliewi fuq farmakokinetiċi ta’ ranolazine, l-AUC ta’ ranolazine kienet bħala medja 1.7 sa 2 drabi ogħla f’suġġetti b’indeboliment tal-kliewi ħafif, moderat, u sever, meta mqabblin ma’ suġġetti b’funzjoni tal-kliewi normali. Kien hemm varjabbilità kbira fl-AUC ta’ bejn l-individwi f’suġġetti b’indeboliment tal-kliewi. L-AUC tal-metaboliti żdiedet ma’ tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi. L-AUC ta’ wieħed mill-metaboliti farmakoloġikament attiv ta’ ranolazine żdiedet b’5 darbiet f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi sever.

F’analiżi tal-farmakokinetiċi tal-popolazzjoni, żieda fl-esponiment ta’ ranolazine ta’ 1.2-il darba kienet stmata f’suġġetti b’indeboliment moderat (rata ta’ eliminazzjoni ta’ kreatinina 40 ml/min). F’suġġetti b’indeboliment tal-kliewi sever (rata ta’ eliminazzjoni ta’ kreatinina 10–30 ml/min), kienet stmata żieda ta’ 1.3 sa 1.8 drabi fl-esponiment ta’ ranolazine.

L-influwenza ta’ dijaliżi fuq il-farmakokinetiċi ta’ ranolazine ma ġietx evalwata.

Indeboliment tal-fwied: Il-farmakokinetiċi ta’ ranolazine ġew evalwati f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied ħafif jew moderat. Ma hemm l-ebda dejta f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied sever. L-AUC ta’ ranolazine ma kienitx influwenzata f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied ħafif iżda żdiedet 1.8-il darba f’pazjenti b’indeboliment moderat. Titwil QT kien aktar prominenti f’dawn il-pazjenti.

Popolazzjoni pedjatrika: Il-parametri farmakokinetiċi ta’ ranolazine ma ġewx studjati fil-popolazzjoni pedjatrika (< 18-il sena).

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà tal-mediċina

Reazzjonijiet avversi mhux osservati fi studji kliniċi, iżda dehru f’annimali f’livelli simili għal esponiment kliniku kienu kif ġejjin, Ranolazine kien assoċjat ma’ aċċessjonijiet u żieda fil-mortalità fil-firien u fil-klieb f’konċentrazzjonijiet fil-plażma madwar 3 drabi aktar għoljin milli fid-doża klinika massima proposta.

Tossiċità kronika fil-firien indikat li l-kura kienet assoċjata ma’ bidliet adrenali f’esponimenti ftit aktar għoljin minn dawk li dehru f’pazjenti kliniċi. Dan l-effett kien assoċjat ma’ konċentrazzjonijiet aktar għoljin ta’ kolesterol fil-plażma. L-ebda bidla simili ma ġiet identifikata fil-bnedmin. L-ebda effett fl-assi adreno-kortikali ma kien innotat fil-bnedmin.

Fi studji ta’ karċinoġeniċità f’dożi ta’ ranolazine sa 50 mg/kg/kuljum (150 mg/m2/kuljum) fil-ġrieden u 150 mg/kg/kuljum (900 mg/m2/kuljum) fil-firien, ma ntwerew l-ebda żidiet relevanti fl-inċidenza ta’ xi tipi ta’ tumuri. Dawn id-dożi huma ekwivalenti għal 0.1 u 0.8-il darba, rispettivament, id-doża massima rrakkomandata għal bniedem ta’ 2 grammi fuq bażi ta’ mg/m2, u jirrappreżentaw id-dożi massimi ttollerati f’dawn l-ispeċi.

Sinjali ta’ tossiċità embrijunali u materna, iżda mhux teratoġeniċità, dehru f’dożi ta’ ranolazine sa 400 mg/kg/kuljum (2400 mg/m2/kuljum) fil-firien u 150 mg/kg/kuljum (1800 mg/m2/kuljum) fil-fniek. Dawn id-dożi jirrapreżentaw 2.7 darbiet u darbtejn, id-doża massima rrakkomandata tal-bniedem, rispettivament.

Studji fl-annimali ma jindikawx effetti ta’ ħsara diretti jew indiretti ta’ ranolazine f’dak li għandu x’jaqsam mal-fertilità tal-annimali maskili jew femminili.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ sustanzi mhux attivi

Sustanzi mhux attivi għall-pilloli ta’ ranolazine kollha li jerħu l-mediċina bil-mod: Carnauba wax

Hypromellose Magnesium stearate

Methacrylic acid-ethyl acrylate copolymer (1:1) Microcrystalline cellulose

Sodium hydroxide Titanium dioxide

Sustanzi mhux attivi għall-pilloli ta’ 375 mg:

Macrogol

Polysorbate 80

Blu #2/Indigo Carmine Aluminium Lake (E132)

6.2Inkompatibilitajiet

Ma jgħoddx f’dan il-każ.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Pakkett tal-folji: 5 snin

Pakkett tal-flixkun: 4 snin

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Din il-mediċina m’għandhiex bżonn ħażna l-speċjali.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folji ta’ PVC/PVDC/Aluminju ta’ 15 jew 20 pilloli kull folja. Kull kartuna fiha 2, 3, jew 5 folji (30, 60, jew 100 pillola) jew flixkun HDPE li fih 60 pillola.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu għal skop kummerċjali.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali.

7.ID-DETENTUR TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg Il-Lussemburgu

8.NUMRU(I) TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/08/462/001 60 pillola f’pakkett ta’ folji

EU/1/08/462/002 60 pillola fi fliexkun

EU/1/08/462/007 30 pillola f’pakkett ta’ folji

EU/1/08/462/008 100 pillola f’pakkett ta’ folji

9.DATA TA’ L-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TA’ L-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 9 ta’ Lulju 2008

Data tal-aħħar tiġdid: 6 ta’ Marzu 2013

10.DATA TA’ META ĠIET RIVEDUTA L-KITBA

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott tinsab fuq il-website ta’ l-Aġenzija Ewropeja dwar il-Mediċini (EMA) http://www.ema.europa.eu.

1. ISEM TAL-PRODOTT MEDIĊINALI

Ranexa 500 mg pilloli li jerħu l-mediċina bil-mod

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola fiha 500 mg ta’ ranolazine.

Għal-lista kompleta ta’ sustanzi mhux attivi, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola li terħi l-mediċina bil-mod

Pillola b’forma ovali oranġjo ċar imnaqqxa b’ 500 fuq naħa waħda.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Ranexa hija indikata bħala terapija add-on fl-adulti għall-kura sintomatika ta’ pazjenti b’anġina pectoris stabbli li mhumiex ikkontrollati adegwatament jew mhumiex tolleranti għal terapiji ta’ l-ewwel għażla kontra l-anġina (bħalma huma mblokkaturi-beta u/jew antagonisti tal-kalċju).

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-pazjenti għandhom jingħataw il-fuljett ta’ tagħrif ta’ Ranexa u l-Kard ta’ Twissija tal-Pazjent u għandhom ikunu struwiti sabiex jippreżentaw il-Kard ta’ Twissija tal-Pazjent u l-lista tal-medikazzjoni lill-professjonista tal-kura tas-saħħa f’kull viżta.

Pożoloġija

Ranexa tiġi bħala pilloli ta’ 375 mg, 500 mg u 750 mg li jerħu l-mediċina bil-mod.

Adulti: Id-doża tal-bidu rrakkomandata ta’ Ranexa hija ta’ 375 mg darbtejn kuljum. Wara 2–

4 ġimgħat, id-doża għandha tkun titrata għal 500 mg darbtejn kuljum u, skond ir-reazzjoni tal-pazjent, aktar titratazzjoni għal doża massima rakkomandata ta’ 750 mg darbtejn kuljum (ara sezzjoni 5.1).

Jekk pazjent jesperjenza avvenimenti avversi relatati mal-kura (eż., sturdament, dardir, jew remettar) tista’ teħtieġ titrazzjoni ’l isfel ta’ Ranexa għal 500 mg jew 375 mg darbtejn kuljum. Jekk is-sintomi ma jirrisolvux wara tnaqqis fid-doża, il-kura għandha titwaqqaf.

Kura konkomittanti b’impedituri CYP3A4 u P-glycoprotein (P-gp): Hija rrakkomandata titrazzjoni bir-reqqa f’pazjenti kkurati b’impedituri CYP3A4 moderati (eż. diltiazem, fluconazole, erythromycin) jew impedituri P-gp (eż. verapamil, ciclosporin) (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.5).

Għoti ta’ impedituri CYP3A4 qawwija flimkien mhuwiex rakkomandat (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.5).

Indeboliment tal-kliewi: Titrazzjoni tad-doża bir-reqqa hija rrakkomandata f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi ħafif għal moderat (tneħħija tal-kreatinina 30–80 ml/min) (ara sezzjonijiet 4.4, 4.8, u 5.2). Ranexa mhijiex rakkomandata f’pazjenti b’indeboliment severi tal-kliewi (tneħħija tal-kreatinina

< 30 ml/min) (ara sezzjonijiet 4.3 u 5.2).

Indeboliment tal-fwied: Titrazzjoni tad-doża bir-reqqa hija rrakkomandata f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied ħafif (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2). Ranexa mhijiex rakkomandata f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied moderat jew severi (ara sezzjonijiet 4.3 u 5.2).

Anzjani: Titrazzjoni tad-doża f’pazjenti anzjani għandha ssir b’kawtela (ara sezzjoni 4.4). L-anzjani jista’ jkollhom żieda fl-esponiment ta’ ranolazine minħabba tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi relatat ma’ l-età (ara sezzjoni 5.2). L-inċidenza ta’ episodji avversi fl-anzjani kienet aktar għolja (ara

sezzjoni 4.8).

Piż baxx: L-inċidenza ta’ avvenimenti avversi f’pazjenti b’piż baxx (≤ 60 kg) kienet ogħla. Titrazzjoni tad-doża f’pazjenti b’piż baxx għandha ssir b’kawtela (ara sezzjonijiet 4.4, 4.8, u 5.2).

Falliment konġestiv tal-qalb (CHF): Titrazzjoni tad-doża f’pazjenti b’CHF moderat sa severi (NYHA Klassi III–IV) għandha ssir b’kawtela (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Ranexa fit-tfal taħt l-età ta’ 18-il sena ma ġewx determinati.

Dejta mhux disponibbli

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Pilloli Ranexa għandhom jinbelgħu sħaħ u mhux mgħaffġin, miksurin, jew magħmudin. Jistgħu jittieħdu ma’ l-ikel jew fuq stonku vojt.

4.3 Kontra-indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal xi sustanzi mhux attivi elenkati f’sezzjoni 6.1. Indeboliment tal-kliewi severi (rata ta’ tneħħija ta’ kreatinina < 30 ml/min) (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Indeboliment tal-fwied moderat jew severi (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Għoti ta’ impedituri CYP3A4 qawwija flimkien (eż. itraconazole, ketoconazole, voriconazol, posaconazol, impedituri HIV protease, clarithromycin, telithromycin, nefazodone) (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.5).

Għoti flimkien ta’ antiarritmiċi Klassi Ia (eż. quinidine) jew Klassi III (eż. dofetilide, sotalol) barra minn amiodarone.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Meta ranolazine jingħata b’riċetta ta’ tabib jew f’titrazzjoni ’l fuq f’pazjenti li fihom hija mistennija żieda fl-esponiment għandha tiġi eżerċitata l-kawtela:

Għoti ta’ impedituri CYP3A4 moderati flimkien(ara sezzjonijiet 4.2 u 4.5).

Għoti ta’ impedituri P-gp flimkien (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.5).

Indeboliment tal-fwied ħafif (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Indeboliment tal-kliewi ħafif għal moderat (tneħħija tal-kreatininae 30–80 ml/min) (ara sezzjonijiet 4.2, 4.8, u 5.2).

Anzjani (ara sezzjonijiet 4.2, 4.8, u 5.2).

Pazjenti b’piż baxx (≤ 60 kg) (ara sezzjonijiet 4.2, 4.8, u 5.2).

Pazjenti b’CHF moderat sa severi (NYHA Klassi III–IV) (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

F’pazjenti b’taħlita ta’ dawn il-fatturi huma mistennija żidiet addizzjonali fl-esponiment. X’aktarx li jseħħu effetti sekondarji relatati mad-doża. Jekk Ranexa tintuża f’pazjenti b’taħlita ta’ diversi minn dawn il-fatturi, is-sorveljanza ta’ avvenimenti avversi għandha tkun frekwenti, id-doża għandha tkun imnaqqsa, u l-kura mwaqqfa, jekk meħtieġ.

Ir-riskju ta’ żieda fl-esponiment li twassal għal avvenimenti avversi f’dawn is-sottogruppi differenti hija aktar għolja f’pazjenti b’nuqqas ta’ attività ta’ CYP2D6 (metabolizzaturi dgħajfin, PM) milli f’suġġetti b’kapaċità metabolizzanti ta’ CYP2D6 (metabolizzaturi estensivi, EM) (ara sezzjoni 5.2). Il-prekawzjonijiet ta’ hawn fuq huma bbażati fuq riskju f’pazjent CYP2D6 PM, u huma meħtieġa meta l-istatus ta’ CYP2D6 ma jkunx magħruf. Hemm ħtieġa aktar baxxa għal prekawzjoniet f’pazjenti bi status CYP2D6 EM. Jekk l-istatus CYP2D6 tal-pazjent ikun ġie stabbilit (eż. permezz ta’ ġenotajping)

jew huwa diġà magħruf li huwa EM, Ranexa għandha tintuża bil-kawtela f’dawn il-pazjenti meta jkollhom taħlita ta’ diversi mill-fatturi ta’ riskju ta’ hawn fuq.

Titwil QT: Analiżi bbażata fuq il-popolazzjoni ta’ dejta kkumbinata minn pazjenti u voluntiera f’saħħithom uriet li l-inżul tar-relazzjoni tal-konċentrazzjoni tal-plażma-QTc kienet stmata li hija 2.4 msek kull 1000 ng/ml, li hija bejn wieħed u ieħor daqs żieda ta’ 2- sa 7-msek fuq il-medda ta’ konċentrazzjoni fil-plażma għal ranolazine 500 sa 1000 mg darbtejn kuljum. Għaldaqstant, għandha tiġi osservata l-kawtela meta pazjenti bi storja ta’ sindromu QT twil konġenitali jew bi storja fil-familja, meta pazjenti b’titwil fl-interval QT akkwistat, u meta pazjenti li qegħdin jiġu kkurati b’mediċini li jaffettwaw l-intervall QTc (ara wkoll sezzjoni 4.5).

Interazzjonijiet mediċina-mediċina: Għoti konkomittanti ma’ indutturi CYP3A4 huwa mistenni li jwassal għal nuqqas fl-effikaċja. Ranexa m’għandhiex tintuża f’pazjenti kkurati b’indutturi CYP3A4 (eż. rifampicin, phenytoin, phenobarbital, carbamazepine, St. John’s Wort) (ara sezzjoni 4.5).

Indeboliment tal-kliewi: Il-funzjoni tal-kliewi tonqos ma’ l-età u huwa għaldaqstant importanti li tiċċekkja l-funzjoni tal-kliewi f’intervalli regolari waqt il-kura b’ranolazine (ara sezzjonijiet 4.2, 4.3, 4.8, u 5.2).

4.5 Prodotti mediċinali oħra li ma jaqblux ma’ dan il-prodott u affarjiet oħra li jistgħu jibdlu l-effett farmaċewtiku tal-prodott

Effetti ta’ prodotti mediċinali oħra fuq ranolazine

Impedituri CYP3A4 jew P-gp: Ranolazine huwa sottostrat ta’ ċitokroma CYP3A4. Impedituri ta’ CYP3A4 iżidu l-konċentrazzjoniet ta’ ranolazine fil-plażma. Il-potenzjal għal avvenimenti avversi relatati mad-doża (eż. dardir, sturdament) jistgħu wkoll jiżdiedu mal-konċentrazzjonijiet fil-plażma.

Kura konkomittanti ma’ 200 mg ketoconazole darbtejn kuljum żiedet l-AUC ta’ ranolazine bi 3.0- sa 3.9-il-darba waqt kura b’ranolazine. Mhuwiex rakkomandat li l-impedituri CYP3A4 qawwija (eż. itraconazole, ketoconazole, voriconazole, posaconazole, impedituri HIV protease, clarithromycin, telithromycin, nefazodone) jittieħdu flimkien ma’ ranolazine (ara sezzjoni 4.3). Il-meraq tal-grejpfrut huwa wkoll impeditur CYP3A4 qawwi.

Diltiazem (180 sa 360 mg darba kuljum), impeditur CYP3A4 moderatament qawwi, jikkaġuna żidiet dipendenti fuq id-doża f’konċentrazzjonijiet medji ta’ ranolazine fi stati stabbli ta’ 1.5- sa 2.4-il darba. Titrazzjoni bir-reqqa tad-doża ta’ Ranexa hija rrakkomandata f’pazjenti kkurati b’diltiazem jew impedituri CYP3A4 oħra moderatament qawwija (eż. erythromycin, fluconazole). Jista’ jkun hemm bżonn ta’ titrazzjoni ’l isfel ta’ Ranexa (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Ranolazine huwa sottostrat għal P-gp. Impedituri ta’ P-gp (eż. ciclosporin, verapamil) iżidu livelli ta’ ranolazine fil-plażma. Verapamil (120 mg tliet darbiet kuljum) iżid il-konċentrazzjonijiet ta’ stat-fiss ta’ ranolazine bi 2.2-il darba. F’pazjenti kkurati b’impedituri P-gp hija rrakkomandata titrazzjoni bir-reqqa tad-doża ta’ Ranexa. Jista’ jkun hemm bżonn ta’ titrazzjoni ’l isfel ta’ Ranexa (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Indutturi CYP3A4: Rifampicin (600 mg darba kuljum) inaqqas il-konċentrazzjonijiet ta’ stat-fiss ta’ ranolazine b’madwar 95%. Il-bidu tal-kura b’Ranexa għandha tiġi evitata waqt l-għoti ta’ indutturi ta’ CYP3A4 (eż. rifampicin, phenytoin, phenobarbital, carbamazepine, St. John’s Wort) (ara sezzjoni 4.4).

Impedituri CYP2D6: Ranolazine huwa parzjalment metabolizzat minn CYP2D6; għaldaqstant, impedituri ta’ din l-enzima jistgħu jżidu l-konċentrazzjonijiet ta’ ranolazine fil-plażma. Paroxetine, l-impeditur qawwi CYP2D6, f’doża ta’ 20 mg darba kuljum, żied il-konċentrazzjonijiet ta’ stat fiss ta’ 1000 mg ranolazine darbtejn kuljum fil-plażma b’medja ta’ 1.2-il darba. Ma huwa meħtieġ l-ebda aġġustament fid-doża. Fil-livell ta’ doża ta’ 500 mg darbtejn kuljum, għoti flimkien ma’ impeditur qawwi ta’ CYP2D6 jista’ jirriżulta f’żieda fl-AUC ta’ ranolazine b’madwar 62%.

Effetti ta’ ranolazine fuq prodotti mediċinali oħra

Ranolazine huwa impeditur ta’ P-gp moderat għal qawwi u impeditur ħafif ta’ CYP3A4, u jista’ jżid il-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ sottostrati ta’ P-gp jew CYP3A4. Tista’ tiżdied id-distribuzzjoni fit-tessuti ta’ mediċini li huma trasportati minn P-gp.

Aġġustamenti tad-doża ta’ sottostrati sensittivi għal CYP3A4 (eż simvastatin, lovastatin) u sottostrati ta’ CYP3A4 b’medda terapewtika dejqa (eż, cyclosporin, tacrolimus, sirolimus, everolimus) jistgħu jkunu meħtieġa minħabba li RANEXA tista’ tgħolli l-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ dawn il- mediċini.

Dejta disponibbli tissuġġerixxi li ranolazine huwa impeditur ħafif ta’ CYP2D6. Ranexa 750 mg darbtejn kuljum żiedet il-konċentrazzjonijiet ta’ metoprolol fil-plażma b’1.8-il darba. Għalhekk, l-esponiment għal metoprolol jew sottostrati ta’ CYP2D6 (eż. propafenone u fleicainide jew, fuq livell aktar baxx, antidepressanti triċikliċi u antipsikotiċi) jista’ jiżdied waqt għoti konkomittanti ma’ Ranexa, u jistgħu jeħtieġu dożi aktar baxxi ta’ dawn il-prodotti mediċinali.

Il-potenzjal għal impediment ta’ CYP2B6 ma ġiex evalwat. Huwa rrakkomandat li tintuża l-kawtela waqt għoti konkomittanti ma’ sottostrati CYP2B6 (eż. bupropion, efavirenz, cyclophosphamide).

Digoxin: Żieda ta’ konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ digoxin b’medja ta’ 1.5-il darba ġiet irrapportata meta Ranexa u digoxin jingħataw fl-istess ħin. Għaldaqstant, il-livelli ta’ digoxin għandhom jiġu sorveljati wara l-bidu u t-twaqqif ta’ terapija Ranexa.

Simvastatin: Il-metaboliżmu u r-rata ta’ eliminazzjoni ta’ simvastatin huma dipendenti bil-bosta fuq CYP3A4. Ranexa 1000 mg darbtejn kuljum żiedet il-konċentrazzjonijiet ta’ simvastatin lactone fil-plażma, aċidu simvastatin b’madwar id-doppju. Rabdomajelosi kienet assoċjata ma’ dożi għoljin ta’ simvastatin u każijiet ta’ rabdomajelosi dehru f’pazjenti li kienu qed jirċievu Ranexa u simvastatin, f’esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq. Illimita d-doża ta’ simvastatin għal 20 mg darba kuljum f’pazjenti li jkunu qed jieħdu kwalunkwe doża ta’ Ranexa.

Atorvastatin: Ranexa 1000 mg darbtejn kuljum żied is-Cmax u AUC ta’ atorvastatin 80 mg darba kuljum b’1.4- u 1.3-il darba, rispettivament u bidel is-Cmax u l-AUC tal-metaboli ta’ atorvastatin b’anqas minn 35%. Limitazzjoni tad-doża ta’ atorvastatin u monitoraġġ kliniku xieraq jistgħu ikunu meqjusa meta jkun qed jittieħed Ranexa.

Limitazzjoni tad-doża ta’ statins oħrajn, li huma metabolizzati b’CYP3A4 (eż lovastatin), jista’ jkun meqjus meta jkun qed jittieħed Ranexa.

Tacrolimus, ciclosporin, sirolimus, everolimus: Żiediet tal-konċentrazzjoni ta’ tacrolimus fil-plażma, sottostrat ta’ CYP3A4, dehru f’pazjenti wara li rċievew ranolazine. Huwa rakkomandat li l-livelli ta’ tacrolimus fid-demm ikunu monitorjati meta tingħata Ranexa flimkien ma’ tacrolimus u li d-dożaġġ ta’ tacrolimus jiġi aġġustat skont il-bżonn. Dan huwa rakkomandat ukoll għas-sottostrati l-oħra ta’ CYP3A4 b’medda terapewtika dejqa (eż. ciclosporin, sirolimus, everolimus).

Mediċini li jinġarru mit-Trasportatur Ketajoniku Organiku-2 (OCT2): L-esponiment ta’ metformin (1000 mg darbtejn kuljum) fil-plażma żdied b’1.4- u 1.8-il darba f’individwi b’dijabete mellitus tat- tip 2 meta ngħata ma’ RANEXA 500 mg u 1000 mg darbtejn kuljum rispettivament. L-esponiment ta’ sottostrati OCT2 oħra, inklużi iżda mhux biss pindolol u varenicline, jistgħu jkunu effettwati fi grad simili.

Hemm riskju teoretiku li kura konkomittanti ta’ ranolazine ma’ mediċini oħra li huma magħrufin li jtawwlu l-intervall QTc jistgħu jagħtu lok għal interazzjoni farmakodinamika, iżidu r-riskju ta’ interazzjoni farmakodinamika u jżidu r-riskju ta’ arritmiji ventrikulari. Eżempji ta’ mediċini minn dawn jinkludu ċerti antiħistamini (eż. terfenadine, astemizole, mizolastine), ċerti antiarritmiċi (eż. quinidine, disopyramide, procainamide), erythromycin, u antidepressanti triċikliċi (eż. imipramine, doxepin, amitriptyline).

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala: M’hemmx tgħarif biżżejjed dwar ll-l-użu ta’ ranolazine waqt it-tqala. Studji fuq bhejjem m’humiex biżżejjed rigward l-effetti fuq it-tqala u l-iżvilupp ta’ l-embriju/fetu (ara 5.3). Ir-riskju li jista' jkun hemm fuq in-nies, mhux l-magħruf. Ranexa m’għandhux jintuża waqt it-tqala jekk m’hemmx bżonn ċar.

Treddigħ: Mhuwiex magħruf jekk ranolazine huwiex eliminat fil-ħalib tas-sider tal-bniedem. L-eliminazzjoni ta’ ranolazine fil-ħalib ma ġietx studjata fl-annimali. Ranexa m’għandhiex tintuża waqt it-treddigħ.

Fertilità: Fl-annimali, studji fuq ir-riproduzzjoni ma wrew l-ebda effetti avversi fuq il-fertilità (ara sezzjoni 5.3). L-effett ta’ ranolazine fuq il-fertilità fil-bniedem mhux magħruf.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma sarux l-studji dwar l-effetti ta’ Ranexa fuq il-ħila biex issuq jew tħaddem magni. Ranexa tista’ tikkaġuna sturdament, vista mċajjpra, diplopja, stat konfużjonali, koordinazzjoni anormali u alluċinazzjoni (ara sezzjoni 4.8), li tista’ taffettwa l-ħila biex issuq u tħaddem magni.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Effetti mhux mixtieqa f’pazjenti li qegħdin jirċievu Ranexa huma ġeneralment ħfief għal moderati fis-severità u ta’ spiss jiżviluppaw fi żmien l-ewwel ġimgħatejn ta’ kura. Dawn kienu rrapportati waqt program ta’ żvilupp kliniku Fażi 3, li nkludew total ta’ 1,030 pazjent b’anġina kronika kkurati b’Ranexa.

L-avvenimenti avversi, ikkunsidrati li huma possibbilment relatati mal-kura, huma elenkati hawn taħt permezz ta’ sistema tal-ġisem, klassifika ta’ l-organi, u frekwenza assoluta. Il-frekwenzi huma

ddefiniti bħala komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 to < 1/10), mhux komuni (≥ 1/1,000 to < 1/100), rari (≥ 1/10,000 to < 1/1,000), u rari ħafna (< 1/10,000).

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Mhux komuni: anoressja, tnaqqis fl-aptit, deidratazzjoni

Rari: iponatrimja

Disturbi psikjatriċi

Mhux komuni: ansjetà, insomnja, stat konfużjonali, alluċinazzjoni.

Rari: diżorjentazzjoni.

Disturbi fis-sistema nervuża Komuni: sturdament, uġigħ ta’ ras.

Mhux komuni: letarġija, ħass ħażin, ipoestiżja, ngħas, rogħda, sturdament posturali, paraesteżija.

Rari: amneżija, tnaqqis fil-livell tas-sensi, telf tas-sensi, koordinazzjoni anormali, disturbi fil-qagħda, parożmja.

Disturbi fl-għajnejn

Mhux komuni: viżta mċajpra, disturbi fil-viżta, diplopja.

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema labirintika

Mhux komuni: vertiġini, tinnitus.

Rari: indeboliment tas-smigħ.

Disturbi vaskulari

Mhux komuni: fwawar, pressjoni baxxa

Rari: kesħa fl-estremitajiet, pressjoni baxxa ortostatika.

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Mhux komuni: dispnija, sogħla, epitassi

Rari: għafis fuq il-gerżuma.

Disturbi gastro-intestinali

Komuni: stitikezza, remettar, dardir.

Mhux komuni: uġigħ addominali, ħalq xott, dispepsja, gass, dwejjaq fl-istonku. Rari: pankrejatite, duwodenite erożiva, ipoestiżja orali.

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Mhux komuni: prurite, raxx, iperidrożi.

Rari: anġjoedima, dermatite allerġika, urtikarja, għaraq kiesaħ, raxx.

Disturbi muskolu-skeltrali u tal-connective tissue

Mhux komuni: uġigħ fl-estremità, bugħawwieġ, nefħa fil-ġogi, indebboliment muskolari.

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

Mhux komuni: disurja, ematurja, kromaturja.

Rari:insuffiċjenza renali akuta, ma tkunx tista’ tgħaddi l-awrina.

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

Rari: funżjoni erettili ħażina.

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta' mnejn jingħata

Komuni: astenja.

Mhux komuni: għeja kbira, edima periferali.

Investigazzjonijiet

Mhux komuni: żieda fil-kreatinina fid-demm, żieda fil-ureja fid-demm, titwil fl-intervall QT ikkoreġut, żieda fl-għadd ta’ plejtlits jew ta’ ċelloli bojod tad-demm, tnaqqis fil-piż.

Rari: livelli għoljin ta’ enżimi epatiċi.

Il-profil ta’ l-avveniment avers kien ġeneralment simili fl-istudju MERLIN-TIMI 36. F’dan l-istudju li sar fit-tul, insuffiċenzja tal-kliewi akuta ġie rrappurtat ukoll b’inċidenza ta’ inqas minn 1% ta’ pazjenti li ngħataw plaċebo u ranolazine. Evalwazzjonijiet f’pazjenti li jistgħu jkunu kkunsidrati f’riskju ogħla ta’ avvenimenti avversi meta kkurati bi prodotti mediċinali kontra l-anġina oħra, eż. pazjenti bid-dijabete, falliment tal-qalb Klassi I u II, jew mard li jostakola l-passaġġi ta’ l-arja, ikkonfermaw li dawn il-kondizzjonijiet ma kinux assoċjati ma’ żidiet klinikament sinifikattivi fl-inċidenza ta’ reazzjonijiet avversi.

Żieda fl-inċidenza ta’ avvenimenti avversi dehret fost pazjenti ttrattati b’ranolazine fil-prova RIVER- PCI (ara sezzjoni 5.1) fejn pazjenti b’rivaskularizzazzjoni mhux kompluta wara PCI ingħataw ranolazine sa 1,000 mg darbtejn kuljum jew plaċebo għal madwar 70 ġimgħa. F’dan l-istudju kien hemm rata ogħla ta’ rappurtar ta’ insuffiċjenza konġestiva tal-qalb fil-grupp ta’ ranolazine (2.2% vs 1.0% fil-plaċebo). Barra dan, attakk iskemiku temporanju seħħ b’mod aktar frekwenti f’pazjenti ttrattati b’ranolazine 1,000 mg darbtejn kuljum meta mqabbel mal-plaċebo (1.0% vs 0.2%, rispettivament); madankollu, l-inċidenza ta’ puplesija kienet simili bejn il-gruppi ta’ trattament

(ranolazine 1.7% vs plaċebo 1.5%).

Anzjani, indeboliment tal-kliewi, u piż baxx: B’mod ġenerali, avvenimenti avversi seħħew aktar frekwenti fost pazjenti anzjani u pazjenti b’indeboliment tal-kliewi; madankollu, it-tipi ta’ avvenimenti f’dawn is-sottogruppi kienu simili għal dawk osservati fil-popolazzjoni ġenerali. Fost l-aktar avvenimenti komuni rapportati, l-avvenimenti li ġejjin seħħew aktar ta’ spiss b’Ranexa (frekwenzi

korretti bi plaċebo) fl-anzjani (età ≥ 75-il sena) milli f’pazjenti aktar żgħar (età < 75-il sena): stitikezza (8% kontra 5%), dardir (6% kontra 3%), pressjoni tad-demm baxxa (5% kontra 1%), u remettar (4% kontra 1%).

F’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi ħafif jew moderat (rata ta’ eliminazzjoni ta’ kreatinina

30-80 ml/min u ≤ 80 ml/min) meta mqabbla ma’ dawk b’funzjoni tal-kliewi normali (rata ta’ eliminazzjoni ta’ kreatinina > 80 ml/min), l-aktar avvenimenti rrapportati b’mod komuni u l-frekwenzi korretti bi plaċebo nkludew: stitikezza (8% kontra 4%), sturdament (7% kontra 5%), u dardir (4% kontra 2%).

B’mod ġenerali, it-tip u l-frekwenza ta’ avvenimenti avversi rrapportati f’pazjenti b’piż korporali baxx (≤ 60 kg) kienu simili għal dawk ta’ pazjenti b’piż korporali aktar għoli (> 60 kg); madankollu, il-frekwenzi korretti bi plaċebo ta’ l-avvenimenti avversi komuni li ġejjin kienu aktar għoljin f’pazjenti b’piż korporali baxx milli f’pazjenti aktar tqal: dardir (14% kontra 2%), remettar (6% kontra

1%), u pressjoni tad-demm baxxa (4% kontra 2%).

Sejbiet tal-laboratorju: Elevazzjonijiet żgħar, klinikament insinifikanti, riversibbli f’livelli ta’ kreatinina fis-serum kienu osservati f’suġġetti f’saħħithom u pazjenti kkurati b’Ranexa. Ma kien hemm l-ebda tossiċità tal-kliewi relatata ma’ dawn is-sejbiet. Studju ta’ funzjoni tal-kliewi f’voluntiera f’saħħithom wera tnaqqis fir-rata ta’ eliminazzjoni ta’ kreatinina mingħajr l-ebda bidla fir-rata ta’ filtrazzjoni glomerulari konsistenti ma’ impediment ta’ tnixxija tubulari tal-kliewi ta’ kreatinina.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Fi studju ta’ tolerabbilità ta’ dożaġġ orali għoli f’pazjenti b’anġina, l-inċidenza ta’ sturdament, dardir, u remettar żdiedu b’mod dipendenti fuq id-doża. Barra dawn l-avvenimenti avversi, kienu osservati diplopja, letarġija, u ħass ħażin fi studju ta’ dożaġġ eċċessiv intravenuż f’voluntiera f’saħħithom. Fil-każ ta’ teħid eċċessiv, il-pazjent għandu jkun sorveljat mill-qrib u l-kura għandha tkun sintomatika u sapportiva.

Madwar 62% ta’ ranolazine jeħel ma’ proteini fil-plażma, u għaldaqstant, x’aktarx li ma sseħħx eliminazzjoni sħiħa permezz ta’ l-emodijaliżi.

5. TAGĦRIF FARMAKOLOĠIKU

5.1 Tagħrif farmakodinamiku

Kategorija farmakoterapewtika: Preparazzjonijiet kardijaċi oħra, Kodiċi ATC: C01EB18

Mekkaniżmu ta’ azzjoni: Il-mekkaniżmu ta’ azzjoni ta’ ranolazine huwa fil-parti l-kbira mhux magħruf. Ranolazine jista’ jkollu xi effetti kontra l-anġina permezz ta’ impediment tal-kurrent ittardjat tas-sodju fiċ-ċelloli kardijaċi. Dan inaqqas l-akkumulazzjoni intraċellolari tas-sodju u konsegwentement inaqqas it-tagħbija żejda ta’ kalċju intracellolari.

Ranolazine, permezz ta’ l-azzjoni li jnaqqas il-kurrent ittardjat tas-sodju, huwa kkunsidrat li jnaqqas dawn l-iżbilanċi joniċi intraċellolari waqt l-iskemija. Dan it-tnaqqis fit-tagħbija żejda ta’ kalċju ċellolari huwa mistenni li jtejjeb ir-rilassament majokardjali u b’hekk inaqqas l-ebusija dijastolika ventrikolari xellugija. Evidenza klinika ta’ impediment tal-kurrent ittardjat tas-sodju permezz ta’ ranolazine hija pprovduta permezz ta’ tqassir sinifikattiv ta’ l-intervall QTc u titjib fir-rilassament dijastoliku fi studju b’tikketta miftuħa ta’ 5 pazjenti b’sindromu QT twil (LQT3 ikollu mutazzjoni ta’

ġene SCN5A ∆KPQ).

Dawn l-effetti ma jiddependux fuq bidliet fir-rata ta’ tħabbit tal-qalb, pressjoni tad-demm, jew vażodilatazzjoni.

Effetti farmakodinamiċi

Effetti emodinamiċi: Tnaqqis minimu fir-rata tal-qalb medja (< 2 taħbitiet kull minuta) u fil-pressjoni tad-demm sistolika medja (< 3 mm Hg) kien osservat f’pazjenti kkurati b’ranolazine kemm waħdu jew f’kumbinazzjoni ma’ prodotti mediċinali kontra l-anġina fi studji kkontrollati.

Effetti elettrokardjografiċi: Żidiet relatati mad-doża u mal-konċentrazzjoni fil-plażma fl-interval QTc (madwar 6 msek f’1000 mg darbtejn kuljum), tnaqqis fl-estensjoni tal-mewġa T, u f’xi każijiet mewġiet T taljati, ġew osservati f’pazjenti ikkurati b’Ranexa. Dawn l-effetti ta’ ranolazine fuq l-elettrokardjogramma tal-wiċċ jinħasbu li jirriżultaw minn impediment tal-kurrent tal-potassju li jikkoregi malajr, li jtawwal il-potentzjal ta’ l-azzjoni ventrikolari, u minn impediment tal-kurrent ittardjat tas-sodju, li jqassar l-potenzjal ta’ l-azzjoni ventrikolari. Analiżi tal-popolazzjoni ta’ dejta kkumbinata minn 1,308-il pazjent u voluntiera f’saħħithom urew żieda medja fil-QTc mil-linja bażi b’2.4 msek kull 1000 ng/ml konċentrazzjoni ta’ ranolazine fil-plażma. Dan il-valur huwa konsistenti ma’ dejta minn studji kliniċi tal-pern, fejn tibdiliet medji mil-linja bażi fil-QTcF (korrezzjoni ta’

Fridericia), wara dożi ta’ 500 u 750 mg darbtejn kuljum, kienu 1.9 u 4.9 msec, rispettivament. Iż- żurżieqa hija aktar għolja f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied klinikament sinifikattiv.

Fi studju (MERLIN-TIMI 36) ta’ effett kbir f’6,560 pazjent b’UA/NSTEMI ACS, ma kien hemm l-ebda differenza bejn Ranexa u plaċebo fir-riskju ta’ mortalità mill-kaġunijiet kollha (riskju relattiv ranolazine:plaċebo 0.99), mewt kardijaka f’daqqa waħda (riskju relattiv ranolazine:plaċebo 0.87), jew il-frekwenza ta’ arritmiji sintomatiċi dokumentati (3.0% kontra 3.1%).

L-ebda effetti proarritmiċi ma kienu osservati fi 3,162 pazjent ikkurati b’Ranexa abbażi ta’ monitoraġġ Holter ta’ 7 ijiem fl-istudju MERLIN-TIMI 36. Kien hemm inċidenza ferm aktar baxxa ta’ arritmiji

f’pazjenti kkurati b’Ranexa (80%) kontra plaċebo (87%), inklużi takikardja ventrikulari ≥ 8 taħbitiet

(5% kontra 8%).

Effikaċja klinika u sigurtà: Studji kliniċi wrew l-effikaċja u s-sigurtà ta’ Ranexa fil-kura ta’ pazjenti b’anġina kronika, kemm waħidha jew meta l-benefiċċju ta’ prodotti mediċinali kontra l-anġina oħra ma kienx tajjeb biżżejjed.

Fl-istudju ewlieni, CARISA, Ranexa kienet miżjuda ma’ kura b’atenolol 50 mg darba kuljum, amlodipine 5 mg darba kuljum, jew diltiazem 180 mg darba kuljum. Tmien mija u tlieta u għoxrin pazjent (23% nisa) kienu randomizzati li jirċievu 12-il ġimgħa ta’ kura b’Ranexa 750 mg darbtejn kuljum, 1000 mg darbtejn kuljum, jew plaċebo. Ranexa wriet effikaċja akbar minn plaċebo fit-titwil taż-żmien ta’ eżerċizzju f’livelli minimi, f’ġimgħa 12 għaż-żewġ dożi studjati meta wżata bħala terapija add-on. Madankollu, ma kien hemm l-ebda differenza fit-tul ta’ żmien ta’ l-eżerċizzju bejn iż-

żewġ dożi (24 sekonda meta mqabbla ma’ plaċebo; p ≤ 0.03).

Ranexa irriżultat fi tnaqqis sinifikanti fin-numru ta’ attakki ta’ anġina kull ġimgħa u l-konsum ta’ nitrogliċerina li taħdem għal qasir żmien meta mqabbla ma’ plaċebo. Ma żviluppatx tolleranza għal ranolazine waqt il-kura u żieda rebound fl-attakki ta’ l-anġina ma kinitx osservata wara twaqqif ta’ f’daqqa waħda. It-titjib fit-tul ta’ ħin ta’ l-eżerċizzju fin-nisa kien ta’ madwar 33% tat-titjib fl-irġiel fil- livell ta’ doża ta’ 1000 mg darbtejn kuljum. Madankollu, l-irġiel u n-nisa kellhom tnaqqis simili fil-frekwenza ta’ attakki ta’ anġina u konsum ta’ nitroġliċerina. Minħabba l-effetti sekondarji dipendenti fuq id-doża u effikaċja simili f’750 u 1000 mg darbtejn kuljum, hija rrakkomandata doża massima ta’ 750 mg darbtejn kuljum.

Fit-tieni studju, ERICA, Ranexa kienet miżjuda ma’ kura ta’ amlodipine 10 mg darba kuljum (id-doża massima ittikkettjata). Ħames mija u ħamsa u sittin pazjent kienu randomizzati biex jirċievu doża tal-bidu ta’ Ranexa 500 mg darbtejn kuljum jew plaċebo għal ġimgħa, segwiti b’6 ġimgħat ta’ kura b’Ranexa 1000 mg darbtejn kuljum jew plaċebo, f’addizjoni ma’ kura konkomittanti b’amlodipine

10 mg darba kuljum. Barra minn hekk, 45% mill-popolazzjoni ta’ l-istudju rċiviet ukoll nitrati li

jaħdmu fit-tul. Ranexa rriżultat fi tnaqqis sinifikanti fin-numri ta’ attakki ta’ l-anġina kull ġimgħa (p = 0.028) u l-konsum ta’ nitrogliċerina (p = 0.014) li taħdem għal qasir żmien meta mqabbla ma’ plaċebo. Kemm in-numru ta’ attakki ta’ anġina u l-pilloli ta’ nitrogliċerina kkunsmati naqsu b’madwar wieħed fil-ġimgħa.

Fl-istudju ewlieni ta’ sejbien tad-doża, MARISA, ranolazine intuża bħala monoterapija. Mija u wieħed u disgħin pazjent kienu rrandomizzati għal kura b’Ranexa 500 mg darbtejn kuljum, 1000 mg darbtejn kuljum, 1500 mg darbtejn kuljum, u plaċebo li jaqbel, kollha għal ġimgħa f’disinn crossover. Ranexa kienet superjuri b’mod sinjifikanti għal plaċebo fid-dożi kollha studjati f’li ttawwal il-ħin ta’ l-eżerċizzju, żmien għal anġina, u żmien għal depressjoni tas-segment ST b’mm 1 b’relazzjoni osservata ta’ doża-rispons. It-titjib f’kemm idum l-eżerċizzju kien statistikament sinjifikanti meta mqabbel ma’ plaċebo għat-tliet dożi l-oħrajn kollha ta’ ranolazine minn 24 sekonda b’500 mg darbtejn kuljum għal 46 sekonda b’1500 mg darbtejn kuljum, u dan juri rispons relatat mad-doża. F’dan l-istudju, it-tul ta’ ħin ta’ l-eżerċizzju kien l-itwal fil-grupp ta’ 1500 mg; madankollu, kien hemm żieda sproporzjonali fl-effetti sekondarji, u d-doża 1500 mg ma kinitx studjata aktar.

Fi studju ta’ riżultat kbir (MERLIN-TIMI 36) f’6,560 pazjent b’UA/NSTEMI ACS, ma kien ebda differenza fir-riskju tal-mortalità b’kull kawża (riskju relattiv ranolazine:plaċebo 0.99), mewta kardijaka f’daqqa (riskju relattiv ranolazine:plaċebo 0.87), jew il-frekwenza ta’ l-arritmiji sintomatiċi dokumentati (3.0% kontra 3.1%) bejn Ranexa u placebo meta miżjuda ma’ terapija medika standard (inklużi mblokkaturi-beta, imblokkaturi tal-kanali tal-kalċju, nitrati, mediċini kontra l-pjastrini, prodotti mediċinali li jbaxxu l-lipidi u impedituri ACE). Madwar nofs il-pazjenti f’MERLIN-TIMI 36 kellhom storja ta’ anġina. Ir-riżultati wrew li t-tul ta’ l-eżerċizzju kien 31 sekonda itwal f’pazjenti b’ranolazine meta mqabbla ma’ pazjenti bi plaċebo (p = 0.002). Il-Kwestjonarju ta’ Seattle dwar l- Anġina wera effetti sinjifikanti fuq bosta dimensjonijiet, inkluż il-frekwenza ta’ l-anġina (p < 0.001), meta mqabbel ma’ pazjenti ttrattati bi plaċebo.

Proporzjon żgħir ta’nies mhux Kawkasi kienu inklużi fl-istudji kliniċi kkontrollati; għaldaqstant, l-ebda konklużjoni ma setgħet tinġibed rigward l-effett u s-sigurtà f’nies mhux Kawkasi.

Fi prova ta’ fażi 3, ikkontrollata bi plaċebo, fejn la l-investigaturi u lanqas l-individwi ma kienu jafu liema sustanza qed tintuża, immexxija mill-avvenimenti (RIVER-PCI) f’2,604 pazjenti b’età

≥18-il sena bi storja ta’ anġina kronika u rivaskularizzazzjoni mhux kompluta wara intervent perkutanju koronarju (PCI) il-pazjenti żdiditilhom id-doża ftit ftit għal 1,000 mg darbtejn kuljum (dożaġġ li mhuwiex approvat fl-SmPC attwali). Ma seħħet l-ebda differenza sinifikanti fl-iskop finali primarju kompost (żmien għall-ewwel darba li seħħet rivaskularizzazzjoni mmexxija minn iskemija jew rikoverar l-isptar immexxi minn iskemija mingħajr rivaskularizzazzjoni) fil-grupp ta’ ranolazine (26.2%) versus il-grupp tal-plaċebo (28.3%), proporzjon ta’ periklu 0.95, 95% CI 0.82-1.10 p= 0.48. Ir-riskju ta’ mortalità minn kull kawża, mewt CV jew avventimeti avversi kardjovaskulari maġġuri

(MACE, major adverse cardiovascular events) u rikoverar l-isptar minħabba insuffiċjenza tal-qalb kien simili bejn il-gruppi ta’ trattament fil-popolazzjoni globali; madankollu, MACE kienu irrappurtati aktar frekwenti f’pazjenti ≥ 75 sena ttrattati b’ranolazine meta mqabbla mal-plaċebo (17.0% vs 11.3%, rispettivament); barra dan kien hemm żidiet numeriċi fil-mortalità minn kull kawża f’pazjenti

≥ 75 sena (9.2% vs. 5.1%, p = 0.074).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Wara għoti orali ta’ Ranexa, konċentrazzjonijiet massimi fil-plażma (Cmax) huma tipikament osservati bejn 2 sa 6 sigħat. Ġeneralment stat fiss jintlaħaq fi żmien 3 ijiem ta’ dożaġġ ta’ darbtejn kuljum.

Assorbiment: Il-bijodisponibilità ta’ wara għoti orali ta’ pilloli ranolazine li jerħuha immedjatament varjat minn 35−50%, b’varjabbilità kbira bejn l-individwi. L-espożizzjoni ta’ Ranexa tiżdied aktar milli fi proporzjon mad-doża. Kien hemm żieda ta’ 2.5 sa 3 darbiet f’AUC ta’ stat fiss hekk kif id-doża żdiedet minn 500 mg għal 1000 mg darbtejn kuljum. Fi studju farmakokinetiku f’voluntieri f’saħħithom, is- Cmax ta’ stat fiss kienet, bejn wieħed u ieħor, medja ta’ 1770 (SD 1040) ng/ml, u l-AUC0-12 ta’ stat fiss kienet, medja ta’, 13,700 (SD 8290) ng x h/ml, wara doża ta’ 500 mg darbtejn kuljum. L-ikel ma jaffettwax ir-rata u l-medda ta’ assorbiment ta’ ranolazine.

Distribuzzjoni: Madwar 62% ta’ ranolazine jeħel ma’ proteini fil-plażma, prinċipalment alpha-1 acid glycoprotein u b’mod dgħajjef ma’ albumin. Il-volum ta’ distribuzzjoni ta’ stat fiss (Vss) medju huwa madwar 180 l.

Eliminazzjoni: Ranolazine huwa eliminat primarjament permezz tal-metaboliżmu. Inqas minn 5% tad-doża hija eliminata mhux mibdula fl-awrina u l-ippurgar. Wara l-għoti orali ta’ doża waħdanija ta’

500 mg ta’ [14C]-ranolazine lil suġġetti f’saħħithom, 73% tar-radjuattività kienet irkuprata fl-awrina u 25% fl-ippurgar.

Ir-rata ta’ eliminazzjoni ta’ ranolazine hija dipendenti fuq id-doża, li tonqos b’żieda fid-doża. Il-half- life ta’ l-eliminazzjoni hija madwar 2−3 sigħat wara għoti intravenuż. Il-half-life terminali fi stat fiss wara għoti orali ta’ ranolazine huwa madwar 7 sigħat, minħabba r-rata ta’ eliminazzjoni limitata mill-assorbiment.

Bijotrasformazzjoni: Ranolazine jgħaddi minn metaboliżmu rapidu u estensiv. F’adulti żgħar f’saħħithom, ranolazine jagħti spjegazzjoni għal madwar 13% tar-radjuattività fil-plażma wara doża waħda orali ta’ 500 mg ta’ [14C]-ranolazine. Numru kbir ta’ metaboliti ġew identifikati fil-plażma

tal-bniedem (47 metabolit), fl-awrina (> 100 metabolit), u fl-ippurgar (25 metabolit). Erbatax il-mogħdija primarja ġew identifikati mil-liema O-demethylation u N-dealkylation huma l-aktar importanti. Studji in vitro permezz ta’ l-użu ta’ mikrożomi tal-fwied tal-bniedem jindikaw li ranolazine huwa metabolizzat primarjament minn CYP3A4, u wkoll minn CYP2D6. F’500 mg darbtejn kuljum, suġġetti li m’għandhomx attività CYP2D6 (metabolizzaturi dgħajfin, PM) kellhom l-AUC 62% aktar għolja minn suġġetti b’kapaċità metabolizzanti CYP2D6 (metabolizzaturi estensivi,

EM). Id-differenza korrespondenti fid-doża ta’ 1000 mg darbtejn kuljum kienet ta’ 25%.

Popolazzjonijiet speċjali

L-influwenza ta’ fatturi diversi fuq il-farmakokinetiċi ta’ ranolazine kienu stmati f’evalwazzjoni farmakokinetika tal-popolazzjoni f’928 pazjent b’anġina u suġġetti b’saħħithom.

Effetti ta’ sess: Is-sess m’għandu l-ebda effett klinikament relevanti fuq parametri farmokokinetiċi.

Pazjenti annzjani: L-età waħidha ma għandha l-ebda effett klinikament relevanti fuq parametri farmakokinetiċi. Madankollu, l-anzjani jistgħu jkunu żiedu l-esponiment ta’ ranolazine minħabba tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi relatat ma’ l-età.

Piż korporali: Meta mqabbel ma’ suġġetti li jiżnu 70 kg, l-esponiment kien stmat li huwa madwar 1.4-il darba aktar għoli f’suġġetti li jiżnu 40 kg.

CHF: CHF NYHA Klassi III u IV kienu stmati li għandhom konċentrazzjonijiet fil-plażma madwar 1.3 darba aktar għoljin.

Indeboliment tal-kliewi: Fi studju li evalwa l-influwenza tal-funzjoni tal-kliewi fuq farmakokinetiċi ta’ ranolazine, l-AUC ta’ ranolazine kienet bħala medja 1.7 sa 2 drabi ogħla f’suġġetti b’indeboliment tal-kliewi ħafif, moderat, u sever, meta mqabblin ma’ suġġetti b’funzjoni tal-kliewi normali. Kien hemm varjabbilità kbira fl-AUC ta’ bejn l-individwi f’suġġetti b’indeboliment tal-kliewi. L-AUC tal-metaboliti żdiedet ma’ tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi. L-AUC ta’ wieħed mill-metaboliti farmakoloġikament attiv ta’ ranolazine żdiedet b’5 darbiet f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi sever.

F’analiżi tal-farmakokinetiċi tal-popolazzjoni, żieda fl-esponiment ta’ ranolazine ta’ 1.2-il darba kienet stmata f’suġġetti b’indeboliment moderat (rata ta’ eliminazzjoni ta’ kreatinina 40 ml/min). F’suġġetti b’indeboliment tal-kliewi sever (rata ta’ eliminazzjoni ta’ kreatinina 10–30 ml/min), kienet stmata żieda ta’ 1.3 sa 1.8 drabi fl-esponiment ta’ ranolazine.

L-influwenza ta’ dijaliżi fuq il-farmakokinetiċi ta’ ranolazine ma ġietx evalwata.

Indeboliment tal-fwied: Il-farmakokinetiċi ta’ ranolazine ġew evalwati f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied ħafif jew moderat. Ma hemm l-ebda dejta f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied sever. L-AUC ta’ ranolazine ma kienitx influwenzata f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied ħafif iżda żdiedet 1.8-il darba f’pazjenti b’indeboliment moderat. Titwil QT kien aktar prominenti f’dawn il-pazjenti.

Popolazzjoni pedjatrika: Il-parametri farmakokinetiċi ta’ ranolazine ma ġewx studjati fil-popolazzjoni pedjatrika (< 18-il sena).

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà tal-mediċina

Reazzjonijiet avversi mhux osservati fi studji kliniċi, iżda dehru f’annimali f’livelli simili għal esponiment kliniku kienu kif ġejjin, Ranolazine kien assoċjat ma’ aċċessjonijiet u żieda fil-mortalità fil-firien u fil-klieb f’konċentrazzjonijiet fil-plażma madwar 3 drabi aktar għoljin milli fid-doża klinika massima proposta.

Tossiċità kronika fil-firien indikat li l-kura kienet assoċjata ma’ bidliet adrenali f’esponimenti ftit aktar għoljin minn dawk li dehru f’pazjenti kliniċi. Dan l-effett kien assoċjat ma’ konċentrazzjonijiet aktar għoljin ta’ kolesterol fil-plażma. L-ebda bidla simili ma ġiet identifikata fil-bnedmin. L-ebda effett fl-assi adreno-kortikali ma kien innotat fil-bnedmin.

Fi studji ta’ karċinoġeniċità f’dożi ta’ ranolazine sa 50 mg/kg/kuljum (150 mg/m2/kuljum) fil-ġrieden u 150 mg/kg/kuljum (900 mg/m2/kuljum) fil-firien, ma ntwerew l-ebda żidiet relevanti fl-inċidenza ta’ xi tipi ta’ tumuri. Dawn id-dożi huma ekwivalenti għal 0.1 u 0.8-il darba, rispettivament, id-doża massima rrakkomandata għal bniedem ta’ 2 grammi fuq bażi ta’ mg/m2, u jirrappreżentaw id-dożi massimi ttollerati f’dawn l-ispeċi.

Sinjali ta’ tossiċità embrijunali u materna, iżda mhux teratoġeniċità, dehru f’dożi ta’ ranolazine sa

400 mg/kg/kuljum (2400 mg/m2/kuljum) fil-firien u 150 mg/kg/kuljum (1800 mg/m2/kuljum) fil-fniek. Dawn id-dożi jirrapreżentaw 2.7 darbiet u darbtejn, id-doża massima rrakkomandata tal-bniedem, rispettivament.

Studji fl-annimali ma jindikawx effetti ta’ ħsara diretti jew indiretti ta’ ranolazine f’dak li għandu x’jaqsam mal-fertilità tal-annimali maskili jew femminili.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ sustanzi mhux attivi

Sustanzi mhux attivi għall-pilloli ta’ ranolazine kollha li jerħu l-mediċina bil-mod: Carnauba wax

Hypromellose Magnesium stearate

Methacrylic acid-ethyl acrylate copolymer (1:1) Microcrystalline cellulose

Sodium hydroxide Titanium dioxide

Sustanzi mhux attivi addizzjonali għall-pilloli ta’ 500 mg:

MacrogolPolyvinyl alcohol-part hydrolyzed

Iron oxide yellow (E172)

Iron oxide red (E172)

Talc

6.2 Inkompatibilitajiet

Ma jgħoddx f’dan il-każ.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Pakkett tal-folji: 5 snin

Pakkett tal-flixkun: 4 snin

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Din il-mediċina m’għandhiex bżonn ħażna l-speċjali.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folji ta’ PVC/PVDC/Aluminju ta’ 15 jew 20 pilloli kull folja. Kull kartuna fiha 2, 3, jew 5 folji (30, 60, jew 100 pillola) jew flixkun HDPE li fih 60 pillola.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu għal skop kummerċjali.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali.

7. ID-DETENTUR TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg Il-Lussemburgu

8. NUMRU(I) TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/08/462/003 60 pillola f’pakkett ta’ folji

EU/1/08/462/004 60 pillola fi fliexkun

EU/1/08/462/009 30 pillola f’pakkett ta’ folji

EU/1/08/462/010 100 pillola f’pakkett ta’ folji

9. DATA TA’ L-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TA’ L-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 9 ta’ Lulju 2008

Data tal-aħħar tiġdid: 6 ta’ Marzu 2013

10. DATA TA’ META ĠIET RIVEDUTA L-KITBA

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott tinsab fuq il-website ta’ l-Aġenzija Ewropeja dwar il-Mediċini (EMA) http://www.ema.europa.eu/.

1. ISEM TAL-PRODOTT MEDIĊINALI

Ranexa 750 mg pilloli li jerħu l-mediċina bil-mod

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola fiha 750 mg ta’ ranolazine.

Sustanzi mhux attivi: Kull pillola fiha 0.04 mg sustanza kolorant azo E102 u 12.0 mg lactose monohydrate.

Għal-lista kompleta ta’ sustanzi mhux attivi, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola li terħi l-mediċina bil-mod

Pillola b’forma ovali ta’ kulur aħdar ċar imnaqqxa b’ 750 fuq naħa waħda.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Ranexa hija indikata bħala terapija add-on fl-adulti għall-kura sintomatika ta’ pazjenti b’anġina pectoris stabbli li mhumiex ikkontrollati adegwatament jew mhumiex tolleranti għal terapiji ta’ l-ewwel għażla kontra l-anġina (bħalma huma mblokkaturi-beta u/jew antagonisti tal-kalċju).

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-pazjenti għandhom jingħataw il-fuljett ta’ tagħrif ta’ Ranexa u l-Kard ta’ Twissija tal-Pazjent u għandhom ikunu struwiti sabiex jippreżentaw il-Kard ta’ Twissija tal-Pazjent u l-lista tal-medikazzjoni lill-professjonista tal-kura tas-saħħa f’kull viżta.

Pożoloġija

Ranexa tiġi bħala pilloli ta’ 375 mg, 500 mg u 750 mg li jerħu l-mediċina bil-mod.

Adulti: Id-doża tal-bidu rrakkomandata ta’ Ranexa hija ta’ 375 mg darbtejn kuljum. Wara 2–

4 ġimgħat, id-doża għandha tkun titrata għal 500 mg darbtejn kuljum u, skond ir-reazzjoni tal-pazjent, aktar titratazzjoni għal doża massima rakkomandata ta’ 750 mg darbtejn kuljum (ara sezzjoni 5.1).

Jekk pazjent jesperjenza avvenimenti avversi relatati mal-kura (eż., sturdament, dardir, jew remettar) tista’ teħtieġ titrazzjoni ’l isfel ta’ Ranexa għal 500 mg jew 375 mg darbtejn kuljum. Jekk is-sintomi ma jirrisolvux wara tnaqqis fid-doża, il-kura għandha titwaqqaf.

Kura konkomittanti b’impedituri CYP3A4 u P-glycoprotein (P-gp): Hija rrakkomandata titrazzjoni bir-reqqa f’pazjenti kkurati b’impedituri CYP3A4 moderati (eż. diltiazem, fluconazole, erythromycin) jew impedituri P-gp (eż. verapamil, ciclosporin) (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.5).

Għoti ta’ impedituri CYP3A4 qawwija flimkien mhuwiex rakkomandat (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.5).

Indeboliment tal-kliewi: Titrazzjoni tad-doża bir-reqqa hija rrakkomandata f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi ħafif għal moderat (tneħħija tal-kreatinina 30–80 ml/min) (ara sezzjonijiet 4.4, 4.8, u 5.2). Ranexa mhijiex rakkomandata f’pazjenti b’indeboliment severi tal-kliewi (tneħħija tal-kreatinina

< 30 ml/min) (ara sezzjonijiet 4.3 u 5.2).

Indeboliment tal-fwied: Titrazzjoni tad-doża bir-reqqa hija rrakkomandata f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied ħafif (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2). Ranexa mhijiex rakkomandata f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied moderat jew severi (ara sezzjonijiet 4.3 u 5.2).

Anzjani: Titrazzjoni tad-doża f’pazjenti anzjani għandha ssir b’kawtela (ara sezzjoni 4.4). L-anzjani jista’ jkollhom żieda fl-esponiment ta’ ranolazine minħabba tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi relatat ma’ l-età (ara sezzjoni 5.2). L-inċidenza ta’ episodji avversi fl-anzjani kienet aktar għolja (ara

sezzjoni 4.8).

Piż baxx: L-inċidenza ta’ avvenimenti avversi f’pazjenti b’piż baxx (≤ 60 kg) kienet ogħla. Titrazzjoni tad-doża f’pazjenti b’piż baxx għandha ssir b’kawtela (ara sezzjonijiet 4.4, 4.8, u 5.2).

Falliment konġestiv tal-qalb (CHF): Titrazzjoni tad-doża f’pazjenti b’CHF moderat sa severi (NYHA Klassi III–IV) għandha ssir b’kawtela (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Ranexa fit-tfal taħt l-età ta’ 18-il sena ma ġewx determinati. Dejta mhux disponibbli

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Pilloli Ranexa għandhom jinbelgħu sħaħ u mhux mgħaffġin, miksurin, jew magħmudin. Jistgħu jittieħdu ma’ l-ikel jew fuq stonku vojt.

4.3 Kontra-indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal xi sustanzi mhux attivi elenkati f’sezzjoni 6.1. Indeboliment tal-kliewi severi (rata ta’ tneħħija ta’ kreatinina < 30 ml/min) (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Indeboliment tal-fwied moderat jew severi (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Għoti ta’ impedituri CYP3A4 qawwija flimkien (eż. itraconazole, ketoconazole, voriconazol, posaconazol, impedituri HIV protease, clarithromycin, telithromycin, nefazodone) (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.5).

Għoti flimkien ta’ antiarritmiċi Klassi Ia (eż. quinidine) jew Klassi III (eż. dofetilide, sotalol) barra minn amiodarone.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Meta ranolazine jingħata b’riċetta ta’ tabib jew f’titrazzjoni ’l fuq f’pazjenti li fihom hija mistennija żieda fl-esponiment għandha tiġi eżerċitata l-kawtela:

Għoti ta’ impedituri CYP3A4 moderati flimkien(ara sezzjonijiet 4.2 u 4.5).

Għoti ta’ impedituri P-gp flimkien (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.5).

Indeboliment tal-fwied ħafif (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Indeboliment tal-kliewi ħafif għal moderat (tneħħija tal-kreatininae 30–80 ml/min) (ara sezzjonijiet 4.2, 4.8, u 5.2).

Anzjani (ara sezzjonijiet 4.2, 4.8, u 5.2).

Pazjenti b’piż baxx (≤ 60 kg) (ara sezzjonijiet 4.2, 4.8, u 5.2).

Pazjenti b’CHF moderat sa severi (NYHA Klassi III–IV) (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

F’pazjenti b’taħlita ta’ dawn il-fatturi huma mistennija żidiet addizzjonali fl-esponiment. X’aktarx li jseħħu effetti sekondarji relatati mad-doża. Jekk Ranexa tintuża f’pazjenti b’taħlita ta’ diversi minn dawn il-fatturi, is-sorveljanza ta’ avvenimenti avversi għandha tkun frekwenti, id-doża għandha tkun imnaqqsa, u l-kura mwaqqfa, jekk meħtieġ.

Ir-riskju ta’ żieda fl-esponiment li twassal għal avvenimenti avversi f’dawn is-sottogruppi differenti hija aktar għolja f’pazjenti b’nuqqas ta’ attività ta’ CYP2D6 (metabolizzaturi dgħajfin, PM) milli f’suġġetti b’kapaċità metabolizzanti ta’ CYP2D6 (metabolizzaturi estensivi, EM) (ara sezzjoni 5.2).

Il-prekawzjonijiet ta’ hawn fuq huma bbażati fuq riskju f’pazjent CYP2D6 PM, u huma meħtieġa meta l-istatus ta’ CYP2D6 ma jkunx magħruf. Hemm ħtieġa aktar baxxa għal prekawzjoniet f’pazjenti bi status CYP2D6 EM. Jekk l-istatus CYP2D6 tal-pazjent ikun ġie stabbilit (eż. permezz ta’ ġenotajping) jew huwa diġà magħruf li huwa EM, Ranexa għandha tintuża bil-kawtela f’dawn il-pazjenti meta jkollhom taħlita ta’ diversi mill-fatturi ta’ riskju ta’ hawn fuq.

Titwil QT: Analiżi bbażata fuq il-popolazzjoni ta’ dejta kkumbinata minn pazjenti u voluntiera f’saħħithom uriet li l-inżul tar-relazzjoni tal-konċentrazzjoni tal-plażma-QTc kienet stmata li hija 2.4 msek kull 1000 ng/ml, li hija bejn wieħed u ieħor daqs żieda ta’ 2- sa 7-msek fuq il-medda ta’ konċentrazzjoni fil-plażma għal ranolazine 500 sa 1000 mg darbtejn kuljum. Għaldaqstant, għandha tiġi osservata l-kawtela meta pazjenti bi storja ta’ sindromu QT twil konġenitali jew bi storja fil-familja, meta pazjenti b’titwil fl-interval QT akkwistat, u meta pazjenti li qegħdin jiġu kkurati b’mediċini li jaffettwaw l-intervall QTc (ara wkoll sezzjoni 4.5).

Interazzjonijiet mediċina-mediċina: Għoti konkomittanti ma’ indutturi CYP3A4 huwa mistenni li jwassal għal nuqqas fl-effikaċja. Ranexa m’għandhiex tintuża f’pazjenti kkurati b’indutturi CYP3A4 (eż. rifampicin, phenytoin, phenobarbital, carbamazepine, St. John’s Wort) (ara sezzjoni 4.5).

Indeboliment tal-kliewi: Il-funzjoni tal-kliewi tonqos ma’ l-età u huwa għaldaqstant importanti li tiċċekkja l-funzjoni tal-kliewi f’intervalli regolari waqt il-kura b’ranolazine (ara sezzjonijiet 4.2, 4.3, 4.8, u 5.2).

4.5 Prodotti mediċinali oħra li ma jaqblux ma’ dan il-prodott u affarjiet oħra li jistgħu jibdlu l-effett farmaċewtiku tal-prodott

Effetti ta’ prodotti mediċinali oħra fuq ranolazine

Impedituri CYP3A4 jew P-gp: Ranolazine huwa sottostrat ta’ ċitokroma CYP3A4. Impedituri ta’ CYP3A4 iżidu l-konċentrazzjoniet ta’ ranolazine fil-plażma. Il-potenzjal għal avvenimenti avversi relatati mad-doża (eż. dardir, sturdament) jistgħu wkoll jiżdiedu mal-konċentrazzjonijiet fil-plażma.

Kura konkomittanti ma’ 200 mg ketoconazole darbtejn kuljum żiedet l-AUC ta’ ranolazine bi 3.0- sa 3.9-il-darba waqt kura b’ranolazine. Mhuwiex rakkomandat li l-impedituri CYP3A4 qawwija (eż. itraconazole, ketoconazole, voriconazole, posaconazole, impedituri HIV protease, clarithromycin, telithromycin, nefazodone) jittieħdu flimkien ma’ ranolazine (ara sezzjoni 4.3). Il-meraq tal-grejpfrut huwa wkoll impeditur CYP3A4 qawwi.

Diltiazem (180 sa 360 mg darba kuljum), impeditur CYP3A4 moderatament qawwi, jikkaġuna żidiet dipendenti fuq id-doża f’konċentrazzjonijiet medji ta’ ranolazine fi stati stabbli ta’ 1.5- sa 2.4-il darba. Titrazzjoni bir-reqqa tad-doża ta’ Ranexa hija rrakkomandata f’pazjenti kkurati b’diltiazem jew impedituri CYP3A4 oħra moderatament qawwija (eż. erythromycin, fluconazole). Jista’ jkun hemm bżonn ta’ titrazzjoni ’l isfel ta’ Ranexa (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Ranolazine huwa sottostrat għal P-gp. Impedituri ta’ P-gp (eż. ciclosporin, verapamil) iżidu livelli ta’ ranolazine fil-plażma. Verapamil (120 mg tliet darbiet kuljum) iżid il-konċentrazzjonijiet ta’ stat-fiss ta’ ranolazine bi 2.2-il darba. F’pazjenti kkurati b’impedituri P-gp hija rrakkomandata titrazzjoni bir-reqqa tad-doża ta’ Ranexa. Jista’ jkun hemm bżonn ta’ titrazzjoni ’l isfel ta’ Ranexa (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Indutturi CYP3A4: Rifampicin (600 mg darba kuljum) inaqqas il-konċentrazzjonijiet ta’ stat-fiss ta’ ranolazine b’madwar 95%. Il-bidu tal-kura b’Ranexa għandha tiġi evitata waqt l-għoti ta’ indutturi ta’ CYP3A4 (eż. rifampicin, phenytoin, phenobarbital, carbamazepine, St. John’s Wort) (ara sezzjoni 4.4).

Impedituri CYP2D6: Ranolazine huwa parzjalment metabolizzat minn CYP2D6; għaldaqstant, impedituri ta’ din l-enzima jistgħu jżidu l-konċentrazzjonijiet ta’ ranolazine fil-plażma. Paroxetine, l-impeditur qawwi CYP2D6, f’doża ta’ 20 mg darba kuljum, żied il-konċentrazzjonijiet ta’ stat fiss ta’ 1000 mg ranolazine darbtejn kuljum fil-plażma b’medja ta’ 1.2-il darba. Ma huwa meħtieġ l-ebda

aġġustament fid-doża. Fil-livell ta’ doża ta’ 500 mg darbtejn kuljum, għoti flimkien ma’ impeditur qawwi ta’ CYP2D6 jista’ jirriżulta f’żieda fl-AUC ta’ ranolazine b’madwar 62%.

Effetti ta’ ranolazine fuq prodotti mediċinali oħra

Ranolazine huwa impeditur ta’ P-gp moderat għal qawwi u impeditur ħafif ta’ CYP3A4, u jista’ jżid il-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ sottostrati ta’ P-gp jew CYP3A4. Tista’ tiżdied id-distribuzzjoni fit-tessuti ta’ mediċini li huma trasportati minn P-gp.

Aġġustamenti tad-doża ta’ sottostrati sensittivi għal CYP3A4 (eż simvastatin, lovastatin) u sottostrati ta’ CYP3A4 b’medda terapewtika dejqa (eż, cyclosporin, tacrolimus, sirolimus, everolimus) jistgħu jkunu meħtieġa minħabba li RANEXA tista’ tgħolli l-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ dawn il- mediċini.

Dejta disponibbli tissuġġerixxi li ranolazine huwa impeditur ħafif ta’ CYP2D6. Ranexa 750 mg darbtejn kuljum żiedet il-konċentrazzjonijiet ta’ metoprolol fil-plażma b’1.8-il darba. Għalhekk, l-esponiment għal metoprolol jew sottostrati ta’ CYP2D6 (eż. propafenone u fleicainide jew, fuq livell aktar baxx, antidepressanti triċikliċi u antipsikotiċi) jista’ jiżdied waqt għoti konkomittanti ma’ Ranexa, u jistgħu jeħtieġu dożi aktar baxxi ta’ dawn il-prodotti mediċinali.

Il-potenzjal għal impediment ta’ CYP2B6 ma ġiex evalwat. Huwa rrakkomandat li tintuża l-kawtela waqt għoti konkomittanti ma’ sottostrati CYP2B6 (eż. bupropion, efavirenz, cyclophosphamide).

Digoxin: Żieda ta’ konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ digoxin b’medja ta’ 1.5-il darba ġiet irrapportata meta Ranexa u digoxin jingħataw fl-istess ħin. Għaldaqstant, il-livelli ta’ digoxin għandhom jiġu sorveljati wara l-bidu u t-twaqqif ta’ terapija Ranexa.

Simvastatin: Il-metaboliżmu u r-rata ta’ eliminazzjoni ta’ simvastatin huma dipendenti bil-bosta fuq CYP3A4. Ranexa 1000 mg darbtejn kuljum żiedet il-konċentrazzjonijiet ta’ simvastatin lactone fil-plażma, aċidu simvastatin b’madwar id-doppju. Rabdomajelosi kienet assoċjata ma’ dożi għoljin ta’ simvastatin u każijiet ta’ rabdomajelosi dehru f’pazjenti li kienu qed jirċievu Ranexa u simvastatin, f’esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq. Illimita d-doża ta’ simvastatin għal 20 mg darba kuljum f’pazjenti li jkunu qed jieħdu kwalunkwe doża ta’ Ranexa.

Atorvastatin: Ranexa 1000 mg darbtejn kuljum żied is-Cmax u AUC ta’ atorvastatin 80 mg darba kuljum b’1.4- u 1.3-il darba, rispettivament u bidel is-Cmax u l-AUC tal-metaboli ta’ atorvastatin b’anqas minn 35%. Limitazzjoni tad-doża ta’ atorvastatin u monitoraġġ kliniku xieraq jistgħu ikunu meqjusa meta jkun qed jittieħed Ranexa.

Limitazzjoni tad-doża ta’ statins oħrajn, li huma metabolizzati b’CYP3A4 (eż lovastatin), jista’ jkun meqjus meta jkun qed jittieħed Ranexa.

Tacrolimus, ciclosporin, sirolimus, everolimus: Żiediet tal-konċentrazzjoni ta’ tacrolimus fil-plażma, sottostrat ta’ CYP3A4, dehru f’pazjenti wara li rċievew ranolazine. Huwa rakkomandat li l-livelli ta’ tacrolimus fid-demm ikunu monitorjati meta tingħata Ranexa flimkien ma’ tacrolimus u li d-dożaġġ ta’ tacrolimus jiġi aġġustat skont il-bżonn. Dan huwa rakkomandat ukoll għas-sottostrati l-oħra ta’ CYP3A4 b’medda terapewtika dejqa (eż. ciclosporin, sirolimus, everolimus).

Mediċini li jinġarru mit-Trasportatur Ketajoniku Organiku-2 (OCT2): L-esponiment ta’ metformin (1000 mg darbtejn kuljum) fil-plażma żdied b’1.4- u 1.8-il darba f’individwi b’dijabete mellitus tat- tip 2 meta ngħata ma’ RANEXA 500 mg u 1000 mg darbtejn kuljum rispettivament. L-esponiment ta’ sottostrati OCT2 oħra, inklużi iżda mhux biss pindolol u varenicline, jistgħu jkunu effettwati fi grad simili.

Hemm riskju teoretiku li kura konkomittanti ta’ ranolazine ma’ mediċini oħra li huma magħrufin li jtawwlu l-intervall QTc jistgħu jagħtu lok għal interazzjoni farmakodinamika, iżidu r-riskju ta’ interazzjoni farmakodinamika u jżidu r-riskju ta’ arritmiji ventrikulari. Eżempji ta’ mediċini minn

dawn jinkludu ċerti antiħistamini (eż. terfenadine, astemizole, mizolastine), ċerti antiarritmiċi (eż. quinidine, disopyramide, procainamide), erythromycin, u antidepressanti triċikliċi (eż. imipramine, doxepin, amitriptyline).

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala: M’hemmx tgħarif biżżejjed dwar ll-l-użu ta’ ranolazine waqt it-tqala. Studji fuq bhejjem m’humiex biżżejjed rigward l-effetti fuq it-tqala u l-iżvilupp ta’ l-embriju/fetu (ara 5.3). Ir-riskju li jista' jkun hemm fuq in-nies, mhux l-magħruf. Ranexa m’għandhux jintuża waqt it-tqala jekk m’hemmx bżonn ċar.

Treddigħ: Mhuwiex magħruf jekk ranolazine huwiex eliminat fil-ħalib tas-sider tal-bniedem. L-eliminazzjoni ta’ ranolazine fil-ħalib ma ġietx studjata fl-annimali. Ranexa m’għandhiex tintuża waqt it-treddigħ.

Fertilità: Fl-annimali, studji fuq ir-riproduzzjoni ma wrew l-ebda effetti avversi fuq il-fertilità (ara sezzjoni 5.3). L-effett ta’ ranolazine fuq il-fertilità fil-bniedem mhux magħruf.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma sarux l-studji dwar l-effetti ta’ Ranexa fuq il-ħila biex issuq jew tħaddem magni. Ranexa tista’ tikkaġuna sturdament, vista mċajjpra, diplopja, stat konfużjonali, koordinazzjoni anormali u alluċinazzjoni (ara sezzjoni 4.8), li tista’ taffettwa l-ħila biex issuq u tħaddem magni.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Effetti mhux mixtieqa f’pazjenti li qegħdin jirċievu Ranexa huma ġeneralment ħfief għal moderati fis-severità u ta’ spiss jiżviluppaw fi żmien l-ewwel ġimgħatejn ta’ kura. Dawn kienu rrapportati waqt program ta’ żvilupp kliniku Fażi 3, li nkludew total ta’ 1,030 pazjent b’anġina kronika kkurati b’Ranexa.

L-avvenimenti avversi, ikkunsidrati li huma possibbilment relatati mal-kura, huma elenkati hawn taħt permezz ta’ sistema tal-ġisem, klassifika ta’ l-organi, u frekwenza assoluta. Il-frekwenzi huma ddefiniti bħala komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 to < 1/10), mhux komuni (≥ 1/1,000 to

< 1/100), rari (≥ 1/10,000 to < 1/1,000), u rari ħafna (< 1/10,000).

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Mhux komuni: anoressja, tnaqqis fl-aptit, deidratazzjoni

Rari: iponatrimja

Disturbi psikjatriċi

Mhux komuni: ansjetà, insomnja, stat konfużjonali, alluċinazzjoni.

Rari: diżorjentazzjoni.

Disturbi fis-sistema nervuża Komuni: sturdament, uġigħ ta’ ras.

Mhux komuni: letarġija, ħass ħażin, ipoestiżja, ngħas, rogħda, sturdament posturali, paraesteżija.

Rari: amneżija, tnaqqis fil-livell tas-sensi, telf tas-sensi, koordinazzjoni anormali, disturbi fil-qagħda, parożmja.

Disturbi fl-għajnejn

Mhux komuni: viżta mċajpra, disturbi fil-viżta, diplopja.

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema labirintika

Mhux komuni: vertiġini, tinnitus.

Rari: indeboliment tas-smigħ.

Disturbi vaskulari

Mhux komuni: fwawar, pressjoni baxxa

Rari: kesħa fl-estremitajiet, pressjoni baxxa ortostatika.

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Mhux komuni: dispnija, sogħla, epitassi

Rari: għafis fuq il-gerżuma.

Disturbi gastro-intestinali

Komuni: stitikezza, remettar, dardir.

Mhux komuni: uġigħ addominali, ħalq xott, dispepsja, gass, dwejjaq fl-istonku.

Rari: pankrejatite, duwodenite erożiva, ipoestiżja orali.

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Mhux komuni: prurite, raxx, iperidrożi.

Rari: anġjoedima, dermatite allerġika, urtikarja, għaraq kiesaħ, raxx.

Disturbi muskolu-skeltrali u tal-connective tissue

Mhux komuni: uġigħ fl-estremità, bugħawwieġ, nefħa fil-ġogi, indebboliment muskolari.

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

Mhux komuni: disurja, ematurja, kromaturja.

Rari:insuffiċjenza renali akuta, ma tkunx tista’ tgħaddi l-awrina.

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

Rari: funżjoni erettili ħażina.

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta' mnejn jingħata

Komuni: astenja.

Mhux komuni: għeja kbira, edima periferali.

Investigazzjonijiet

Mhux komuni: żieda fil-kreatinina fid-demm, żieda fil-ureja fid-demm, titwil fl-intervall QT ikkoreġut, żieda fl-għadd ta’ plejtlits jew ta’ ċelloli bojod tad-demm, tnaqqis fil-piż.

Rari: livelli għoljin ta’ enżimi epatiċi.

Il-profil ta’ l-avveniment avers kien ġeneralment simili fl-istudju MERLIN-TIMI 36. F’dan l-istudju li sar fit-tul, insuffiċenzja tal-kliewi akuta ġie rrappurtat ukoll b’inċidenza ta’ inqas minn 1% ta’ pazjenti li ngħataw plaċebo u ranolazine. Evalwazzjonijiet f’pazjenti li jistgħu jkunu kkunsidrati f’riskju ogħla ta’ avvenimenti avversi meta kkurati bi prodotti mediċinali kontra l-anġina oħra, eż. pazjenti bid-dijabete, falliment tal-qalb Klassi I u II, jew mard li jostakola l-passaġġi ta’ l-arja, ikkonfermaw li dawn il-kondizzjonijiet ma kinux assoċjati ma’ żidiet klinikament sinifikattivi fl-inċidenza ta’ reazzjonijiet avversi.

Żieda fl-inċidenza ta’ avvenimenti avversi dehret fost pazjenti ttrattati b’ranolazine fil-prova RIVER- PCI (ara sezzjoni 5.1) fejn pazjenti b’rivaskularizzazzjoni mhux kompluta wara PCI ingħataw ranolazine sa 1,000 mg darbtejn kuljum jew plaċebo għal madwar 70 ġimgħa. F’dan l-istudju kien hemm rata ogħla ta’ rappurtar ta’ insuffiċjenza konġestiva tal-qalb fil-grupp ta’ ranolazine (2.2% vs 1.0% fil-plaċebo). Barra dan, attakk iskemiku temporanju seħħ b’mod aktar frekwenti f’pazjenti ttrattati b’ranolazine 1,000 mg darbtejn kuljum meta mqabbel mal-plaċebo (1.0% vs 0.2%, rispettivament); madankollu, l-inċidenza ta’ puplesija kienet simili bejn il-gruppi ta’ trattament

(ranolazine 1.7% vs plaċebo 1.5%).

Anzjani, indeboliment tal-kliewi, u piż baxx: B’mod ġenerali, avvenimenti avversi seħħew aktar frekwenti fost pazjenti anzjani u pazjenti b’indeboliment tal-kliewi; madankollu, it-tipi ta’ avvenimenti f’dawn is-sottogruppi kienu simili għal dawk osservati fil-popolazzjoni ġenerali. Fost l-aktar avvenimenti komuni rapportati, l-avvenimenti li ġejjin seħħew aktar ta’ spiss b’Ranexa (frekwenzi

korretti bi plaċebo) fl-anzjani (età ≥ 75-il sena) milli f’pazjenti aktar żgħar (età < 75-il sena): stitikezza (8% kontra 5%), dardir (6% kontra 3%), pressjoni tad-demm baxxa (5% kontra 1%), u remettar (4% kontra 1%).

F’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi ħafif jew moderat (rata ta’ eliminazzjoni ta’ kreatinina

30-80 ml/min u ≤ 80 ml/min) meta mqabbla ma’ dawk b’funzjoni tal-kliewi normali (rata ta’ eliminazzjoni ta’ kreatinina > 80 ml/min), l-aktar avvenimenti rrapportati b’mod komuni u l-frekwenzi korretti bi plaċebo nkludew: stitikezza (8% kontra 4%), sturdament (7% kontra 5%), u dardir (4% kontra 2%).

B’mod ġenerali, it-tip u l-frekwenza ta’ avvenimenti avversi rrapportati f’pazjenti b’piż korporali baxx (≤ 60 kg) kienu simili għal dawk ta’ pazjenti b’piż korporali aktar għoli (> 60 kg); madankollu, il-frekwenzi korretti bi plaċebo ta’ l-avvenimenti avversi komuni li ġejjin kienu aktar għoljin f’pazjenti b’piż korporali baxx milli f’pazjenti aktar tqal: dardir (14% kontra 2%), remettar (6% kontra

1%), u pressjoni tad-demm baxxa (4% kontra 2%).

Sejbiet tal-laboratorju: Elevazzjonijiet żgħar, klinikament insinifikanti, riversibbli f’livelli ta’ kreatinina fis-serum kienu osservati f’suġġetti f’saħħithom u pazjenti kkurati b’Ranexa. Ma kien hemm l-ebda tossiċità tal-kliewi relatata ma’ dawn is-sejbiet. Studju ta’ funzjoni tal-kliewi f’voluntiera f’saħħithom wera tnaqqis fir-rata ta’ eliminazzjoni ta’ kreatinina mingħajr l-ebda bidla fir-rata ta’ filtrazzjoni glomerulari konsistenti ma’ impediment ta’ tnixxija tubulari tal-kliewi ta’ kreatinina.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Fi studju ta’ tolerabbilità ta’ dożaġġ orali għoli f’pazjenti b’anġina, l-inċidenza ta’ sturdament, dardir, u remettar żdiedu b’mod dipendenti fuq id-doża. Barra dawn l-avvenimenti avversi, kienu osservati diplopja, letarġija, u ħass ħażin fi studju ta’ dożaġġ eċċessiv intravenuż f’voluntiera f’saħħithom. Fil-każ ta’ teħid eċċessiv, il-pazjent għandu jkun sorveljat mill-qrib u l-kura għandha tkun sintomatika u sapportiva.

Madwar 62% ta’ ranolazine jeħel ma’ proteini fil-plażma, u għaldaqstant, x’aktarx li ma sseħħx eliminazzjoni sħiħa permezz ta’ l-emodijaliżi.

5. TAGĦRIF FARMAKOLOĠIKU

5.1 Tagħrif farmakodinamiku

Kategorija farmakoterapewtika: Preparazzjonijiet kardijaċi oħra, Kodiċi ATC: C01EB18

Mekkaniżmu ta’ azzjoni: Il-mekkaniżmu ta’ azzjoni ta’ ranolazine huwa fil-parti l-kbira mhux magħruf. Ranolazine jista’ jkollu xi effetti kontra l-anġina permezz ta’ impediment tal-kurrent ittardjat tas-sodju fiċ-ċelloli kardijaċi. Dan inaqqas l-akkumulazzjoni intraċellolari tas-sodju u konsegwentement inaqqas it-tagħbija żejda ta’ kalċju intracellolari.

Ranolazine, permezz ta’ l-azzjoni li jnaqqas il-kurrent ittardjat tas-sodju, huwa kkunsidrat li jnaqqas dawn l-iżbilanċi joniċi intraċellolari waqt l-iskemija. Dan it-tnaqqis fit-tagħbija żejda ta’ kalċju ċellolari huwa mistenni li jtejjeb ir-rilassament majokardjali u b’hekk inaqqas l-ebusija dijastolika ventrikolari xellugija. Evidenza klinika ta’ impediment tal-kurrent ittardjat tas-sodju permezz ta’ ranolazine hija pprovduta permezz ta’ tqassir sinifikattiv ta’ l-intervall QTc u titjib fir-rilassament

dijastoliku fi studju b’tikketta miftuħa ta’ 5 pazjenti b’sindromu QT twil (LQT3 ikollu mutazzjoni ta’

ġene SCN5A ∆KPQ).

Dawn l-effetti ma jiddependux fuq bidliet fir-rata ta’ tħabbit tal-qalb, pressjoni tad-demm, jew vażodilatazzjoni.

Effetti farmakodinamiċi

Effetti emodinamiċi: Tnaqqis minimu fir-rata tal-qalb medja (< 2 taħbitiet kull minuta) u fil-pressjoni tad-demm sistolika medja (< 3 mm Hg) kien osservat f’pazjenti kkurati b’ranolazine kemm waħdu jew f’kumbinazzjoni ma’ prodotti mediċinali kontra l-anġina fi studji kkontrollati.

Effetti elettrokardjografiċi: Żidiet relatati mad-doża u mal-konċentrazzjoni fil-plażma fl-interval QTc (madwar 6 msek f’1000 mg darbtejn kuljum), tnaqqis fl-estensjoni tal-mewġa T, u f’xi każijiet mewġiet T taljati, ġew osservati f’pazjenti ikkurati b’Ranexa. Dawn l-effetti ta’ ranolazine fuq l-elettrokardjogramma tal-wiċċ jinħasbu li jirriżultaw minn impediment tal-kurrent tal-potassju li jikkoregi malajr, li jtawwal il-potentzjal ta’ l-azzjoni ventrikolari, u minn impediment tal-kurrent ittardjat tas-sodju, li jqassar l-potenzjal ta’ l-azzjoni ventrikolari. Analiżi tal-popolazzjoni ta’ dejta kkumbinata minn 1,308-il pazjent u voluntiera f’saħħithom urew żieda medja fil-QTc mil-linja bażi b’2.4 msek kull 1000 ng/ml konċentrazzjoni ta’ ranolazine fil-plażma. Dan il-valur huwa konsistenti ma’ dejta minn studji kliniċi tal-pern, fejn tibdiliet medji mil-linja bażi fil-QTcF (korrezzjoni ta’ Fridericia), wara dożi ta’ 500 u 750 mg darbtejn kuljum, kienu 1.9 u 4.9 msec, rispettivament. Iż- żurżieqa hija aktar għolja f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied klinikament sinifikattiv.

Fi studju (MERLIN-TIMI 36) ta’ effett kbir f’6,560 pazjent b’UA/NSTEMI ACS, ma kien hemm l-ebda differenza bejn Ranexa u plaċebo fir-riskju ta’ mortalità mill-kaġunijiet kollha (riskju relattiv ranolazine:plaċebo 0.99), mewt kardijaka f’daqqa waħda (riskju relattiv ranolazine:plaċebo 0.87), jew il-frekwenza ta’ arritmiji sintomatiċi dokumentati (3.0% kontra 3.1%).

L-ebda effetti proarritmiċi ma kienu osservati fi 3,162 pazjent ikkurati b’Ranexa abbażi ta’ monitoraġġ Holter ta’ 7 ijiem fl-istudju MERLIN-TIMI 36. Kien hemm inċidenza ferm aktar baxxa ta’ arritmiji

f’pazjenti kkurati b’Ranexa (80%) kontra plaċebo (87%), inklużi takikardja ventrikulari ≥ 8 taħbitiet

(5% kontra 8%).

Effikaċja klinika u sigurtà: Studji kliniċi wrew l-effikaċja u s-sigurtà ta’ Ranexa fil-kura ta’ pazjenti b’anġina kronika, kemm waħidha jew meta l-benefiċċju ta’ prodotti mediċinali kontra l-anġina oħra ma kienx tajjeb biżżejjed.

Fl-istudju ewlieni, CARISA, Ranexa kienet miżjuda ma’ kura b’atenolol 50 mg darba kuljum, amlodipine 5 mg darba kuljum, jew diltiazem 180 mg darba kuljum. Tmien mija u tlieta u għoxrin pazjent (23% nisa) kienu randomizzati li jirċievu 12-il ġimgħa ta’ kura b’Ranexa 750 mg darbtejn kuljum, 1000 mg darbtejn kuljum, jew plaċebo. Ranexa wriet effikaċja akbar minn plaċebo fit-titwil taż-żmien ta’ eżerċizzju f’livelli minimi, f’ġimgħa 12 għaż-żewġ dożi studjati meta wżata bħala terapija add-on. Madankollu, ma kien hemm l-ebda differenza fit-tul ta’ żmien ta’ l-eżerċizzju bejn iż-

żewġ dożi (24 sekonda meta mqabbla ma’ plaċebo; p ≤ 0.03).

Ranexa irriżultat fi tnaqqis sinifikanti fin-numru ta’ attakki ta’ anġina kull ġimgħa u l-konsum ta’ nitrogliċerina li taħdem għal qasir żmien meta mqabbla ma’ plaċebo. Ma żviluppatx tolleranza għal ranolazine waqt il-kura u żieda rebound fl-attakki ta’ l-anġina ma kinitx osservata wara twaqqif ta’ f’daqqa waħda. It-titjib fit-tul ta’ ħin ta’ l-eżerċizzju fin-nisa kien ta’ madwar 33% tat-titjib fl-irġiel fil- livell ta’ doża ta’ 1000 mg darbtejn kuljum. Madankollu, l-irġiel u n-nisa kellhom tnaqqis simili fil-frekwenza ta’ attakki ta’ anġina u konsum ta’ nitroġliċerina. Minħabba l-effetti sekondarji dipendenti fuq id-doża u effikaċja simili f’750 u 1000 mg darbtejn kuljum, hija rrakkomandata doża massima ta’ 750 mg darbtejn kuljum.

Fit-tieni studju, ERICA, Ranexa kienet miżjuda ma’ kura ta’ amlodipine 10 mg darba kuljum (id-doża massima ittikkettjata). Ħames mija u ħamsa u sittin pazjent kienu randomizzati biex jirċievu doża

tal-bidu ta’ Ranexa 500 mg darbtejn kuljum jew plaċebo għal ġimgħa, segwiti b’6 ġimgħat ta’ kura b’Ranexa 1000 mg darbtejn kuljum jew plaċebo, f’addizjoni ma’ kura konkomittanti b’amlodipine

10 mg darba kuljum. Barra minn hekk, 45% mill-popolazzjoni ta’ l-istudju rċiviet ukoll nitrati li jaħdmu fit-tul. Ranexa rriżultat fi tnaqqis sinifikanti fin-numri ta’ attakki ta’ l-anġina kull ġimgħa (p = 0.028) u l-konsum ta’ nitrogliċerina (p = 0.014) li taħdem għal qasir żmien meta mqabbla ma’ plaċebo. Kemm in-numru ta’ attakki ta’ anġina u l-pilloli ta’ nitrogliċerina kkunsmati naqsu b’madwar wieħed fil-ġimgħa.

Fl-istudju ewlieni ta’ sejbien tad-doża, MARISA, ranolazine intuża bħala monoterapija. Mija u wieħed u disgħin pazjent kienu rrandomizzati għal kura b’Ranexa 500 mg darbtejn kuljum, 1000 mg darbtejn kuljum, 1500 mg darbtejn kuljum, u plaċebo li jaqbel, kollha għal ġimgħa f’disinn crossover. Ranexa kienet superjuri b’mod sinjifikanti għal plaċebo fid-dożi kollha studjati f’li ttawwal il-ħin ta’ l-eżerċizzju, żmien għal anġina, u żmien għal depressjoni tas-segment ST b’mm 1 b’relazzjoni osservata ta’ doża-rispons. It-titjib f’kemm idum l-eżerċizzju kien statistikament sinjifikanti meta mqabbel ma’ plaċebo għat-tliet dożi l-oħrajn kollha ta’ ranolazine minn 24 sekonda b’500 mg darbtejn kuljum għal 46 sekonda b’1500 mg darbtejn kuljum, u dan juri rispons relatat mad-doża. F’dan l-istudju, it-tul ta’ ħin ta’ l-eżerċizzju kien l-itwal fil-grupp ta’ 1500 mg; madankollu, kien hemm żieda sproporzjonali fl-effetti sekondarji, u d-doża 1500 mg ma kinitx studjata aktar.

Fi studju ta’ riżultat kbir (MERLIN-TIMI 36) f’6,560 pazjent b’UA/NSTEMI ACS, ma kien ebda differenza fir-riskju tal-mortalità b’kull kawża (riskju relattiv ranolazine:plaċebo 0.99), mewta kardijaka f’daqqa (riskju relattiv ranolazine:plaċebo 0.87), jew il-frekwenza ta’ l-arritmiji sintomatiċi dokumentati (3.0% kontra 3.1%) bejn Ranexa u placebo meta miżjuda ma’ terapija medika standard (inklużi mblokkaturi-beta, imblokkaturi tal-kanali tal-kalċju, nitrati, mediċini kontra l-pjastrini, prodotti mediċinali li jbaxxu l-lipidi u impedituri ACE). Madwar nofs il-pazjenti f’MERLIN-TIMI 36 kellhom storja ta’ anġina. Ir-riżultati wrew li t-tul ta’ l-eżerċizzju kien 31 sekonda itwal f’pazjenti b’ranolazine meta mqabbla ma’ pazjenti bi plaċebo (p = 0.002). Il-Kwestjonarju ta’ Seattle dwar l- Anġina wera effetti sinjifikanti fuq bosta dimensjonijiet, inkluż il-frekwenza ta’ l-anġina (p < 0.001), meta mqabbel ma’ pazjenti ttrattati bi plaċebo.

Proporzjon żgħir ta’nies mhux Kawkasi kienu inklużi fl-istudji kliniċi kkontrollati; għaldaqstant, l-ebda konklużjoni ma setgħet tinġibed rigward l-effett u s-sigurtà f’nies mhux Kawkasi.

Fi prova ta’ fażi 3, ikkontrollata bi plaċebo, fejn la l-investigaturi u lanqas l-individwi ma kienu jafu liema sustanza qed tintuża, immexxija mill-avvenimenti (RIVER-PCI) f’2,604 pazjenti b’età ≥18-il sena bi storja ta’ anġina kronika u rivaskularizzazzjoni mhux kompluta wara intervent perkutanju koronarju (PCI) il-pazjenti żdiditilhom id-doża ftit ftit għal 1,000 mg darbtejn kuljum

(dożaġġ li mhuwiex approvat fl-SmPC attwali). Ma seħħet l-ebda differenza sinifikanti fl-iskop finali primarju kompost (żmien għall-ewwel darba li seħħet rivaskularizzazzjoni mmexxija minn iskemija jew rikoverar l-isptar immexxi minn iskemija mingħajr rivaskularizzazzjoni) fil-grupp ta’ ranolazine (26.2%) versus il-grupp tal-plaċebo (28.3%), proporzjon ta’ periklu 0.95, 95% CI 0.82-1.10 p= 0.48. Ir-riskju ta’ mortalità minn kull kawża, mewt CV jew avventimeti avversi kardjovaskulari maġġuri

(MACE, major adverse cardiovascular events) u rikoverar l-isptar minħabba insuffiċjenza tal-qalb kien simili bejn il-gruppi ta’ trattament fil-popolazzjoni globali; madankollu, MACE kienu irrappurtati aktar frekwenti f’pazjenti ≥ 75 sena ttrattati b’ranolazine meta mqabbla mal-plaċebo (17.0% vs 11.3%, rispettivament); barra dan kien hemm żidiet numeriċi fil-mortalità minn kull kawża f’pazjenti

≥ 75 sena (9.2% vs. 5.1%, p = 0.074).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Wara għoti orali ta’ Ranexa, konċentrazzjonijiet massimi fil-plażma (Cmax) huma tipikament osservati bejn 2 sa 6 sigħat. Ġeneralment stat fiss jintlaħaq fi żmien 3 ijiem ta’ dożaġġ ta’ darbtejn kuljum.

Assorbiment: Il-bijodisponibilità ta’ wara għoti orali ta’ pilloli ranolazine li jerħuha immedjatament varjat minn 35−50%, b’varjabbilità kbira bejn l-individwi. L-espożizzjoni ta’ Ranexa tiżdied aktar milli fi proporzjon mad-doża. Kien hemm żieda ta’ 2.5 sa 3 darbiet f’AUC ta’ stat fiss hekk kif id-doża żdiedet minn 500 mg għal 1000 mg darbtejn kuljum. Fi studju farmakokinetiku f’voluntieri

f’saħħithom, is- Cmax ta’ stat fiss kienet, bejn wieħed u ieħor, medja ta’ 1770 (SD 1040) ng/ml, u l-AUC0-12 ta’ stat fiss kienet, medja ta’, 13,700 (SD 8290) ng x h/ml, wara doża ta’ 500 mg darbtejn kuljum. L-ikel ma jaffettwax ir-rata u l-medda ta’ assorbiment ta’ ranolazine.

Distribuzzjoni: Madwar 62% ta’ ranolazine jeħel ma’ proteini fil-plażma, prinċipalment alpha-1 acid glycoprotein u b’mod dgħajjef ma’ albumin. Il-volum ta’ distribuzzjoni ta’ stat fiss (Vss) medju huwa madwar 180 l.

Eliminazzjoni: Ranolazine huwa eliminat primarjament permezz tal-metaboliżmu. Inqas minn 5% tad-doża hija eliminata mhux mibdula fl-awrina u l-ippurgar. Wara l-għoti orali ta’ doża waħdanija ta’

500 mg ta’ [14C]-ranolazine lil suġġetti f’saħħithom, 73% tar-radjuattività kienet irkuprata fl-awrina u 25% fl-ippurgar.

Ir-rata ta’ eliminazzjoni ta’ ranolazine hija dipendenti fuq id-doża, li tonqos b’żieda fid-doża. Il-half- life ta’ l-eliminazzjoni hija madwar 2−3 sigħat wara għoti intravenuż. Il-half-life terminali fi stat fiss wara għoti orali ta’ ranolazine huwa madwar 7 sigħat, minħabba r-rata ta’ eliminazzjoni limitata mill-assorbiment.

Bijotrasformazzjoni: Ranolazine jgħaddi minn metaboliżmu rapidu u estensiv. F’adulti żgħar f’saħħithom, ranolazine jagħti spjegazzjoni għal madwar 13% tar-radjuattività fil-plażma wara doża waħda orali ta’ 500 mg ta’ [14C]-ranolazine. Numru kbir ta’ metaboliti ġew identifikati fil-plażma

tal-bniedem (47 metabolit), fl-awrina (> 100 metabolit), u fl-ippurgar (25 metabolit). Erbatax il-mogħdija primarja ġew identifikati mil-liema O-demethylation u N-dealkylation huma l-aktar importanti. Studji in vitro permezz ta’ l-użu ta’ mikrożomi tal-fwied tal-bniedem jindikaw li ranolazine huwa metabolizzat primarjament minn CYP3A4, u wkoll minn CYP2D6. F’500 mg darbtejn kuljum, suġġetti li m’għandhomx attività CYP2D6 (metabolizzaturi dgħajfin, PM) kellhom l-AUC 62% aktar għolja minn suġġetti b’kapaċità metabolizzanti CYP2D6 (metabolizzaturi estensivi,

EM). Id-differenza korrespondenti fid-doża ta’ 1000 mg darbtejn kuljum kienet ta’ 25%.

Popolazzjonijiet speċjali

L-influwenza ta’ fatturi diversi fuq il-farmakokinetiċi ta’ ranolazine kienu stmati f’evalwazzjoni farmakokinetika tal-popolazzjoni f’928 pazjent b’anġina u suġġetti b’saħħithom.

Effetti ta’ sess: Is-sess m’għandu l-ebda effett klinikament relevanti fuq parametri farmokokinetiċi.

Pazjenti annzjani: L-età waħidha ma għandha l-ebda effett klinikament relevanti fuq parametri farmakokinetiċi. Madankollu, l-anzjani jistgħu jkunu żiedu l-esponiment ta’ ranolazine minħabba tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi relatat ma’ l-età.

Piż korporali: Meta mqabbel ma’ suġġetti li jiżnu 70 kg, l-esponiment kien stmat li huwa madwar 1.4-il darba aktar għoli f’suġġetti li jiżnu 40 kg.

CHF: CHF NYHA Klassi III u IV kienu stmati li għandhom konċentrazzjonijiet fil-plażma madwar 1.3 darba aktar għoljin.

Indeboliment tal-kliewi: Fi studju li evalwa l-influwenza tal-funzjoni tal-kliewi fuq farmakokinetiċi ta’ ranolazine, l-AUC ta’ ranolazine kienet bħala medja 1.7 sa 2 drabi ogħla f’suġġetti b’indeboliment tal-kliewi ħafif, moderat, u sever, meta mqabblin ma’ suġġetti b’funzjoni tal-kliewi normali. Kien hemm varjabbilità kbira fl-AUC ta’ bejn l-individwi f’suġġetti b’indeboliment tal-kliewi. L-AUC tal-metaboliti żdiedet ma’ tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi. L-AUC ta’ wieħed mill-metaboliti farmakoloġikament attiv ta’ ranolazine żdiedet b’5 darbiet f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi sever.

F’analiżi tal-farmakokinetiċi tal-popolazzjoni, żieda fl-esponiment ta’ ranolazine ta’ 1.2-il darba kienet stmata f’suġġetti b’indeboliment moderat (rata ta’ eliminazzjoni ta’ kreatinina 40 ml/min). F’suġġetti b’indeboliment tal-kliewi sever (rata ta’ eliminazzjoni ta’ kreatinina 10–30 ml/min), kienet stmata żieda ta’ 1.3 sa 1.8 drabi fl-esponiment ta’ ranolazine.

L-influwenza ta’ dijaliżi fuq il-farmakokinetiċi ta’ ranolazine ma ġietx evalwata.

Indeboliment tal-fwied: Il-farmakokinetiċi ta’ ranolazine ġew evalwati f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied ħafif jew moderat. Ma hemm l-ebda dejta f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied sever. L-AUC ta’ ranolazine ma kienitx influwenzata f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied ħafif iżda żdiedet 1.8-il darba f’pazjenti b’indeboliment moderat. Titwil QT kien aktar prominenti f’dawn il-pazjenti.

Popolazzjoni pedjatrika: Il-parametri farmakokinetiċi ta’ ranolazine ma ġewx studjati fil-popolazzjoni pedjatrika (< 18-il sena).

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà tal-mediċina

Reazzjonijiet avversi mhux osservati fi studji kliniċi, iżda dehru f’annimali f’livelli simili għal esponiment kliniku kienu kif ġejjin, Ranolazine kien assoċjat ma’ aċċessjonijiet u żieda fil-mortalità fil-firien u fil-klieb f’konċentrazzjonijiet fil-plażma madwar 3 drabi aktar għoljin milli fid-doża klinika massima proposta.

Tossiċità kronika fil-firien indikat li l-kura kienet assoċjata ma’ bidliet adrenali f’esponimenti ftit aktar għoljin minn dawk li dehru f’pazjenti kliniċi. Dan l-effett kien assoċjat ma’ konċentrazzjonijiet aktar għoljin ta’ kolesterol fil-plażma. L-ebda bidla simili ma ġiet identifikata fil-bnedmin. L-ebda effett fl-assi adreno-kortikali ma kien innotat fil-bnedmin.

Fi studji ta’ karċinoġeniċità f’dożi ta’ ranolazine sa 50 mg/kg/kuljum (150 mg/m2/kuljum) fil-ġrieden u 150 mg/kg/kuljum (900 mg/m2/kuljum) fil-firien, ma ntwerew l-ebda żidiet relevanti fl-inċidenza ta’ xi tipi ta’ tumuri. Dawn id-dożi huma ekwivalenti għal 0.1 u 0.8-il darba, rispettivament, id-doża massima rrakkomandata għal bniedem ta’ 2 grammi fuq bażi ta’ mg/m2, u jirrappreżentaw id-dożi massimi ttollerati f’dawn l-ispeċi.

Sinjali ta’ tossiċità embrijunali u materna, iżda mhux teratoġeniċità, dehru f’dożi ta’ ranolazine sa

400 mg/kg/kuljum (2400 mg/m2/kuljum) fil-firien u 150 mg/kg/kuljum (1800 mg/m2/kuljum) fil-fniek. Dawn id-dożi jirrapreżentaw 2.7 darbiet u darbtejn, id-doża massima rrakkomandata tal-bniedem, rispettivament.

Studji fl-annimali ma jindikawx effetti ta’ ħsara diretti jew indiretti ta’ ranolazine f’dak li għandu x’jaqsam mal-fertilità tal-annimali maskili jew femminili.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ sustanzi mhux attivi

Sustanzi mhux attivi għall-pilloli ta’ ranolazine kollha li jerħu l-mediċina bil-mod: Carnauba wax

Hypromellose Magnesium stearate

Methacrylic acid-ethyl acrylate copolymer (1:1) Microcrystalline cellulose

Sodium hydroxide Titanium dioxide

Sustanzi mhux attivi addizzjonali għall-pilloli ta’ 750 mg: Glycerol triacetate

Lactose monohydrate

Blu #1/Brilliant Blue FCF Aluminium Lake (E133) u Isfar #5/Tartrazine Aluminium Lake (E102)

6.2 Inkompatibilitajiet

Ma jgħoddx f’dan il-każ.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Pakkett tal-folji: 5 snin

Pakkett tal-flixkun: 4 snin

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Din il-mediċina m’għandhiex bżonn ħażna l-speċjali.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folji ta’ PVC/PVDC/Aluminju ta’ 15 jew 20 pilloli kull folja. Kull kartuna fiha 2, 3, jew 5 folji (30, 60, jew 100 pillola) jew flixkun HDPE li fih 60 pillola.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu għal skop kummerċjali.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali.

7. ID-DETENTUR TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg Il-Lussemburgu

8. NUMRU(I) TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/08/462/005 60 pillola f’pakkett ta’ folji

EU/1/08/462/006 60 pillola fi fliexkun

EU/1/08/462/011 30 pillola f’pakkett ta’ folji

EU/1/08/462/012 100 pillola f’pakkett ta’ folji

9. DATA TA’ L-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TA’ L-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 9 ta’ Lulju 2008

Data tal-aħħar tiġdid: 6 ta’ Marzu 2013

10. DATA TA’ META ĠIET RIVEDUTA L-KITBA

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott tinsab fuq il-website ta’ l-Aġenzija Ewropeja dwar il-Mediċini (EMA) http://www.ema.europa.eu/.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati