Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Rapamune (sirolimus) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L04AA10

Updated on site: 09-Oct-2017

Isem tal-MediċinaRapamune
Kodiċi ATCL04AA10
Sustanzasirolimus
ManifatturPfizer Limited

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Rapamune 1 mg/mL soluzzjoni orali

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull mL għandu 1 mg sirolimus.

Kull flixkun ta’ 60 mL fih 60 mg ta’ sirolimus.

Eċċipjenti b’effett magħruf

Kull mL fih 20 mg ta’ ethanol u 20 mg ta’ żejt tas-sojja.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni orali.

Soluzzjoni safra ċara għal safra.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Rapamune hu indikat f’pazjenti adulti għall-prevenzjoni ta’ rifjut tal-organi b’riskju immunoloġiku minn baxx sa moderat, li jirċievu trapjant renali. Hu rakkomandat li għall-ewwel Rapamune jingħata flimkien ma’ mikroemulsjoni ta’ ciclosporin u ta’ kortikosterojdi għal bejn xahrejn u 3 xhur. Rapamune jista’ jitkompla bħala terapija ta’ manteniment flimkien ma’ kortikosterojdi, dejjem jekk il- mikroemulsjoni ta’ ciclosporin tista’ tiġi progressivament imwaqqfa (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.1).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura għandha tinbeda u għandha tibqa’ taħt il-ħarsien ta’ speċjalista adattat u kwalifikat fit-trapjanti.

Pożoloġija

Terapija tal-bidu (minn xahrejn sa 3 xhur wara t-trapjant)

Il-kors ta’ doża normalment rakkomandat għal kors ta’ terapija b’Rapamune huwa doża waħda inizjali qawwija ta’ 6 mg meħuda mill-ħalq, li tingħata kemm jista’ jkun malajr wara t-trapjant, u segwita

b’2 mg darba kuljum sakemm ir-riżultati tal-monitoraġġ terapewtiku tal-prodott mediċinali jkunu disponibbli (ara Monitoraġġ terapewtiku tal-prodott mediċinali u aġġustament fid-doża). Id-doża ta’ Rapamune trid imbagħad tkun assenjata għall-individwu, sakemm jintlaħaq il-livell l-aktar baxx ta’ bejn 4 sa 12 ng/mL fid-demm (assaġġ kromatografiku). It-terapija ta’ Rapamune għandha tilħaq l- aħjar kundizzjoni bi tnaqqis skont skeda programmata ta’ sterojdi u mikroemulsjoni ta’ ciclosporin. Il- livelli suġġeriti tal-konċentrazzjoni l-aktar baxxa ta’ ciclosporin għall-ewwel xahrejn sa 3 xhur wara t- trapjant, huma bejn 150-400 ng/mL (analiżi monoklonali jew xi tip ta’ analiżi simili) (ara

sezzjoni 4.5).

Biex tiġi mminimizzata l-varjabilità, Rapamune għandu jittieħed fl-istess ħin fir-rigward ta’ ciclosporin, 4 sigħat wara d-doża ta’ ciclosporin, u b’mod konsistenti jew mal-ikel jew fuq stonku vojt (ara sezzjoni 5.2).

Terapija ta’ manteniment

Ciclosporin għandu jitwaqqaf gradwalment fuq perjodu ta’ minn 4 sa 8 ġimgħat, u d-doża ta’ Rapamune għandha tkun aġġustata biex tikseb l-inqas livell ta’ 12 sa 20 ng/mL fid-demm (assaġġ kromatografiku; ara Monitoraġġ terapewtiku tal-prodott mediċinali u aġġustament fid-doża). Rapamune għandu jingħata ma’ kortikosterojdi. F’pazjenti li għalihom it-twaqqif ta’ ciclosporin jew ma jirnexxix jew ma jkunx jista’ jiġi ppruvat, il-kombinazzjoni ta’ ciclosporin u ta’ Rapamune m’għandhiex titkompla għal aktar minn 3 xhur wara t-trapjant. F’pazjenti bħal dawn, meta jkun klinikament xieraq, Rapamune għandu jitwaqqaf u jinbeda xi kors ta’ kura alternattiva maħsuba biex tnaqqas l-immunità.

Monitoraġġ terapewtiku tal-prodott mediċinali u aġġustament fid-doża

Il-livelli ta’ sirolimus fid-demm sħiħ għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib fil-popolazzjonijiet li ġejjin:

(1)f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied

(2)meta indutturi jew inibituri ta’ CYP3A4 jingħataw fl-istess ħin u wara t-twaqqif tagħhom (ara sezzjoni 4.5) u/jew

(3)jekk id-dożaġġ ta’ ciclosporin jitnaqqas b’mod notevoli jew jitwaqqaf, għax dawn il- popolazzjonijiet huma l-aktar li għandhom ċans li jkunu jeħtieġu dożaġġ speċjali.

Il-monitoraġġ terapewtiku tal-prodott mediċinali m’għandux ikun l-unika bażi biex tiġi aġġustata t- terapija b’sirolimus. Għandha tingħata attenzjoni bir-reqqa lil sinjali/sintomi kliniċi, bijopsiji ta’ tessuti u parametri tal-laboratorju.

Il-biċċa l-kbira tal-pazjenti li rċivew 2 mg ta’ Rapamune 4 sigħat wara ciclosporin, kellhom l-inqas konċentrazzjonijiet ta’ sirolimus fid-demm sħiħ fil-medda mixtieqa ta’ 4 sa 12 ng/mL (espressi bħala valuri ta’ assaġġ kromatografiku). L-aħjar terapija teħtieġ monitoraġġ tal-konċentrazzjoni terapewtika tal-prodott mediċinali fil-pazjenti kollha.

L-aħjar li jsir hu li, aġġustamenti fid-doża ta’ Rapamune għandhom jiġu bbażati fuq iktar minn livell minimu wieħed miksub wara iżjed minn 5 ijiem wara bidla li tkun saret qabel fid-dożaġġ.

Il-pazjenti jistgħu jaqilbu minn soluzzjoni orali ta’ Rapamune għall-formulazzjoni tal-pillola fuq il- bażi ta’ mg għal kull mg. Hu rakkomandat li titkejjel l-inqas konċentrazzjoni ġimgħa jew ġimagħtejn wara li pazjent jaqleb minn formulazzjoni għal oħra jew jibdel il-qawwa tal-pillola biex jiġi kkonfermat li l-inqas konċentrazzjoni tkun fil-medda mixtieqa rakkomandata.

Wara t-twaqqif ta’ terapija b’ciclosporin, hu rakkomandat li jkun hemm medda ta’ konċentrazzjoni minima mixtieqa bejn 12 u 20 ng/mL (assaġġ kromatografiku). Ciclosporin jinibixxi l-metaboliżmu ta’ sirolimus, u konsegwentement il-livelli ta’ sirolimus ser jonqsu meta ciclosporin jitwaqqaf, jekk id- doża ta’ sirolimus ma tiżdiedx. Bħala medja, id-doża ta’ sirolimus jeħtieġ li tkun 4 darbiet ogħla biex tagħmel tajjeb kemm għall-assenza tal-interazzjoni farmakokinetika (żieda bid-doppju) u żieda fil- ħtieġa immunosoppressiva fl-assenza ta’ ciclosporin (żieda bid-doppju). Ir-rata li biha d-doża ta’ sirolimus tiżdied għandha tikkorrispondi mar-rata ta’ tneħħija ta’ ciclosporin.

Jekk ikun(u) meħtieġ(a) aġġustament(i) addizzjonali fid-doża matul it-terapija ta’ manteniment (wara t-twaqqif ta’ ciclosporin), fil-biċċa l-kbira tal-pazjenti, dawn l-aġġustamenti jistgħu jiġu bbażati fuq proporzjon sempliċi: doża ġdida ta’ Rapamune = doża kurrenti x (konċentrazzjoni mixtieqa/konċentrazzjoni kurrenti). Għandha tiġi kkunsidrata doża għolja tal-bidu flimkien ma’ doża ġdida ta’ manteniment meta jkun hemm bżonn li l-konċentrazzjonijiet minimi ta’ sirolimus jiżdiedu b’mod konsiderevoli: doża għolja tal-bidu ta’ Rapamune = 3 x (doża ġdida ta’ manteniment – doża kurrenti ta’ manteniment). Id-doża massima ta’ Rapamune mogħtija fi kwalunkwe jum m’għandhiex taqbeż 40 mg. Jekk doża stmata ta’ kuljum taqbeż 40 mg minħabba ż-żieda ta’ doża għolja tal-bidu, id-doża għolja tal-bidu għandha tingħata fuq perjodu ta’ jumejn. Il-konċentrazzjonijiet minimi ta’ sirolimus għandhom jiġu mmonitorjati għal mill-inqas minn 3 sa 4 ijiem wara doża(i) ogħla inizjali.

Il-meded minimi rakkomandati tal-konċentrazzjoni ta’ sirolimus fuq perjodu ta’ 24 siegħa huma bbażati fuq metodi kromatografiċi. Intużaw diversi metodoloġiji ta’ assaġġ biex ikejlu l- konċentrazzjonijiet ta’ sirolimus fid-demm sħiħ. Bħalissa fil-prattika klinika, il-konċentrazzjonijiet ta’ sirolimus fid-demm sħiħ qed jitkejlu kemm permezz ta’ metodoloġiji kromatografiċi kif ukoll metodi ta’ immunoassaġġ. Il-valuri tal-konċentrazzjoni miksuba minn dawn il-metodoloġiji differenti ma jistgħux jiġu mibdula bejniethom. Il-konċentrazzjonijiet kollha ta’ sirolimus irrappurtati f’dan is- Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott kienu mkejla jew bl-użu ta’ metodi kromatografiċi jew inkella inqalbu għal metodi kromatografiċi ekwivalenti. Aġġustamenti fil-medda mixtieqa għandhom isiru skont l-assaġġ li jkun qed jintuża biex jiġu stabbiliti l-konċentrazzjonijiet minimi ta’ sirolimus. Billi r- riżultati jiddependu mill-assaġġ u mil-laboratorju, u r-riżultati jistgħu jinbidlu maż-żmien, irid isir aġġustament fil-medda terapewtika mixtieqa, b’għarfien dettaljat tal-assaġġ speċifiku għas-sit li jkun intuża. Għalhekk it-tobba għandhom jibqgħu jiġu infurmati kontinwament mir-rappreżentanti responsabbli għal-laboratorju lokali tagħhom, dwar il-mod kif jaħdem il-metodu użat lokalment għad- determinazzjoni tal-konċentrazzjoni ta’ sirolimus.

Popolazzjonijiet speċjali

Popolazzjoni sewda

Teżisti informazzjoni limitata li tindika li riċevituri Suwed ta’ trapjanti renali (fil-maġġoranza Amerikani-Afrikani) jeħtieġu li d-dożi u l-livelli l-aktar baxxi ta’ sirolimus ikunu ogħla, sabiex tintlaħaq l-istess effikaċja osservata f’pazjenti li mhumiex Suwed. Attwalment, it-tagħrif dwar l- effikaċja u s-sigurtà hu limitat wisq biex isiru rakkomandazzjonijiet speċifiċi għall-użu ta’ sirolimus f’pazjenti Suwed.

Anzjani

Fl-istudji kliniċi bis-soluzzjoni orali ta’ Rapamune, ma kienx hemm numru suffiċjenti ta’ pazjenti anzjani ta’ iktar minn 65 sena, biex tkun tista’ tgħid jekk jirrispondux b’mod differenti minn pazjenti ta’ età iżgħar (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment tal-kliewi

L-ebda aġġustament fid-doża ma hu meħtieġ (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment tal-fwied

It-tneħħija ta’ sirolimus għandha mnejn tiġi mnaqqsa f’pazjenti li għandhom indeboliment fil-funzjoni tal-fwied (ara sezzjoni 5.2). Huwa rakkomandat li d-doża ta’ manteniment ta’ Rapamune titnaqqas b’madwar nofs f’pazjenti li għandhom indeboliment epatiku sever.

Huwa rakkomandat li l-aktar livelli baxxi ta’ sirolimus fid-demm sħiħ, ikunu mmonitorjati bir-reqqa f’pazjenti b’indeboliment fil-funzjoni tal-fwied (ara Monitoraġġ terapewtiku tal-prodott mediċinali u aġġustament fid-doża). Mhux neċessarju li d-doża qawwija ta’ Rapamune li tingħata inizjalment tkun modifikata

F’pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied, il-monitoraġġ għandu jitwettaq kull 5 sa 7 ijiem sakemm 3 livelli minimi konsekuttivi jkunu wrew konċentrazzjonijiet stabbli ta’ sirolimus wara aġġustament fid- doża jew wara doża għolja tal-bidu minħabba d-dewmien biex jintlaħaq l-istat fiss minħabba l-half-life imtawla.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Rapamune fi tfal u adolexxenti taħt it-18-il sena ma ġewx determinati s’issa.

Dejta disponibbli hi deskritta fis-sezzjoni 4.8, 5.1 u 5.2, imma l-ebda rakkomandazzjoni dwar il- pożoloġija ma tista’ tingħata.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Rapamune hu għal użu orali biss.

Biex tiġi mnaqqsa l-varjabilità, Rapamune għandu jittieħed b’mod konsistenti jew mal-ikel jew fuq stonku vojt.

Il-meraq tal-grejpfrut għandu jiġi evitat (ara sezzjoni 4.5).

Għal struzzjonijiet fuq id-dilwizzjoni tal-prodott mediċinali qabel l-amministrazzjoni, ara sezzjoni 6.6.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

Rapamune soluzzjoni orali fih iż-żejt tas-sojja. Pazjenti li huma allerġiċi għall-karawett jew għas-sojja m’għandhomx jużaw din il-mediċina.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Rapamune ma ġiex studjat adegwatament f’pazjenti li kienu f’riskju immunoloġiku għoli, għalhekk l- użu tiegħu mhuwiex rakkomandat f’dan il-grupp ta’ pazjenti (ara sezzjoni 5.1).

F’pazjenti li jkollhom dewmien fil-funzjoni tat-trapjant, sirolimus jista’ jikkawża dewmien fl-irkuprar tal-funzjoni tal-kliewi.

Reazzjonijiet minħabba sensittività eċċessiva

Reazzjonijiet minħabba sensittività eċċessiva, li jinkludu reazzjonijiet anafilattiċi/anafilattojdi, anġjoedema, dermatite bil-qxur, u vaskulite minħabba sensittività eċċessiva, kienu assoċjati mal-għoti ta’ sirolimus (ara sezzjoni 4.8).

Terapija mogħtija fl-istess ħin

Mediċini immunosoppressivi

Fi studji kliniċi sirolimus ġie mogħti fl-istess waqt ma’ dawn il-mediċini li ġejjin: tacrolimus, ciclosporin, azathioprine, mycophenolate mofetil, kortikosterojdi u antikorpi ċitotossiċi. Sirolimus flimkien ma’ mediċini immunosoppressivi oħra ma ġiex investigat estensivament.

Il-funzjoni tal-kliewi għandha tiġi mmonitorjata waqt l-għoti fl-istess ħin ta’ Rapamune u ciclosporin. Għandu jiġi kkunsidrat aġġustament adattat tal-kors ta’ immunosoppressjoni f’pazjenti b’livelli għolja ta’ krejatinina fis-serum. Għandu jkun hemm kawtela meta jingħata flimkien ma’ sustanzi oħrajn li hu magħruf li għandhom effett ta’ ħsara fuq il-funzjoni tal-kliewi.

Pazjenti kkurati b’ciclosporin u Rapamune għal aktar minn 3 xhur, kellhom livelli ogħla ta’ krejatinina fis-serum u rati kkalkulati ta’ filtrazzjoni glomerulari iktar baxxi meta mqabbla ma’ pazjenti kkurati b’ciclosporin u plaċebo jew kontrolli b’azathioprine. Pazjenti li t-terapija tagħhom b’ciclosporin twaqqfet b’suċċess, kellhom livelli iktar baxxi ta’ krejatinina fis-serum u rati kkalkulati ta’ filtrazzjoni glomerulari ogħla, kif ukoll inċidenza iktar baxxa ta’ tumuri malinni, meta mqabbla ma’ pazjenti li baqgħu jieħdu ciclosporin. It-tkomplija tal-għoti ta’ ciclosporin flimkien ma’ Rapamune bħala terapija ta’ manteniment ma tistax tiġi rakkomandata.

Minn informazzjoni miġbura minn studji kliniċi sussegwenti, l-użu ta’ Rapamune, mycophenolate mofetil u kortikosterojdi, flimkien mal-induzzjoni minn antikorpi ta’ riċetturi IL-2 (IL2R Ab), mhuwiex rakkomandat fl-ambjent ta’ trapjanti renali de novo (ara sezzjoni 5.1).

Hu rakkomandat monitoraġġ kwantitattiv perjodiku tat-tneħħija ta’ proteini mal-awrina. Fi studju li evalwa l-bdil minn inibituri ta’ calcineurin għal Rapamune f’pazjenti li kellhom trapjant tal-kliewi u li kienu fuq terapija ta’ manteniment, żieda fit-tneħħija ta’ proteini mal-awrina kienet osservata b’mod komuni wara minn 6 sa 24 xahar mill-bidla għal Rapamune (ara sezzjoni 5.1). Il-bidu mill-ġdid ta’ nefrosi (sindrome nefrotiku) kien irrappurtat ukoll fi 2% tal-pazjenti fl-istudju (ara sezzjoni 4.8). Abbażi ta’ informazzjoni minn studju randomizzat bit-tikketta mikxufa, qlib mill-inibitur ta’ calcineurin tacrolimus għal Rapamune f’pazjenti bi trapjant tal-kliewi ta’ manteniment, kien assoċjat ma’ profil tas-sigurtà mhux favorevoli mingħajr benefiċċju fir-rigward tal-effikaċja u għaldaqstant ma jistax jiġi rrakkomandat (ara sezzjoni 5.1).

L-użu fl-istess ħin ta’ Rapamune ma’ inibitur ta’ calcineurin jista’ jżid ir-riskju ta’ sindrome uremiku emolitiku/purpura tromboċitopenika trombotika/mikroanġjopatija trombotika (HUS/TTP/TMA) kkawżati minn inibituri ta’ calcineurin.

Inibituri ta’ HMG-CoA reductase

Fi studji kliniċi, l-għoti fl-istess ħin ta’ Rapamune u inibituri ta’ HMG-CoA reductase u/jew fibrates, kien ittollerat tajjeb. Waqt it-terapija b’Rapamune bi jew mingħajr CsA, il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati għal livell għoli ta' lipidi, u l-pazjenti li jingħataw inibitur ta’ HMG-CoA reductase u/jew fibrate, għandhom jiġu mmonitorjati għall-iżvilupp possibbli ta’ rabdomijolisi u reazzjonijiet avversi oħrajn, kif deskritt fis-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott rispettiv ta’ dawn is-sustanzi.

Isożimi ta’ ċitokrom P450

L-għoti ta’ sirolimus flimkien ma’ inibituri qawwija ta’ CYP3A4 (bħal ketoconazole, voriconazole, itraconazole, telithromycin jew clarithromycin) jew indutturi ta’ CYP3A4 (bħal rifampin, rifabutin) mhuwiex rakkomandat (ara sezzjoni 4.5).

Anġjoedema

L-għoti fl-istess ħin ta’ Rapamune u ta’ inibituri ta’ enzimi li jibdlu angiotensin (ACE, angiotensin-converting enzyme), irriżulta f’reazzjonijiet tat-tip edema anġjonewrotika. Żidiet fil-livelli ta’ sirolimus, pereżempju minħabba interazzjoni ma’ inibituri qawwija ta’ CYP3A4 (b’inibituri ACE fl-istess ħin/mingħajrhom) jistgħu wkoll iżidu l-effetti tal-anġjoedema (ara sezzjoni 4.5). F’xi każijiet, l-anġjoedema ssolviet bit-twaqqif jew bit-tnaqqis fid-doża ta’ Rapamune.

Żieda fir-rati ta’ rifjut akut ikkonfermat permezz ta’ bijopsija (BCAR) ġiet osservata bl-użu konkomitanti ta’ sirolimus ma’ inibituri ACE (ara sezzjoni 5.1). Il-pazjenti li jkunu qed jirċievu sirolimus għandhom jiġu ssorveljati mill-qrib jekk ikunu qed jieħdu inibituri ACE fl-istess ħin.

Tilqim

L-immunosoppressuri jistgħu jeffetwaw ir-rispons għat-tilqim. It-tilqim jista’ jkun anqas effettiv matul trattament b’mediċini li jnaqqsu l-immunità, inkluż Rapamune. L-użu ta’ vaċċini ħajjin għandu jiġi evitat waqt it-trattament b’Rapamune.

Tumuri malinni

Żieda fis-suxxettibbilità għal infezzjoni u l-iżvilupp possibbli ta’ limfoma u tumuri malinni oħrajn, partikularment tal-ġilda, jistgħu jirriżultaw mill-immunosoppressjoni (ara sezzjoni 4.8). Bħalma jiġri s-soltu f’pazjenti li jkollhom żieda fir-riskju għal kanċer tal-ġilda, l-espożizzjoni għad-dawl tax-xemx u dawl ultravjola (UV) għandha tkun limitata billi wieħed jilbes ilbies protettiv u juża sunscreen b’fattur għoli ta’ protezzjoni.

Infezzjonijiet

Soppressjoni żejda tas-sistema immuni tista’ wkoll iżżid is-suxxettibbilità għal infezzjoni, li tinkludi infezzjonijiet opportunistiċi (batterjali, fungali, virali u protozoali), infezzjonijiet fatali, u sepsis.

Fost dawn il-kundizzjonijiet hemm nefropatija assoċjata mal-virus BK u lewkoenċefalopatija multifokali progressiva (PML) assoċjata mal-virus JC. Dawn l-infezzjonijiet ta’ spiss ikunu marbuta

ma’ ammont immunosoppressiv totali għoli u jistgħu jwasslu għal kundizzjonijiet serji jew fatali li t- tobba għandhom jikkunsidraw fid-dijanjosi differenzjali f’pazjenti b’immunosuppressjoni li jkollhom funzjoni tal-kliewi li tkun sejra għall-agħar jew sintomi newroloġiċi.

Każijiet ta’ pnewmonja Pneumocystis carinii kienu rrappurtati f’pazjenti li ma kinux qed jirċievu profilassi antimikrobjali. Għalhekk, profilassi antimikrobjali għal pnewmonja Pneumocystis carinii għandha tingħata għall-ewwel 12-il xahar wara t-trapjant.

Profilassi għal cytomegalovirus (CMV) hi rakkomandata għal 3 xhur wara t-trapjant, partikularment għal pazjenti li għandhom riskju akbar ta’ mard b’CMV.

Indeboliment tal-fwied

F’pazjenti b’indeboliment epatiku, hu rakkomandat li l-livelli ta’ konċentrazzjoni l-aktar baxxi ta’ sirolimus fid-demm sħiħ ikunu mmonitorjati mill-qrib. F’pazjenti li għandhom indeboliment epatiku sever, it-tnaqqis bin-nofs fid-doża ta’ manteniment hu rakkomandat skont it-tnaqqis fit-tneħħija (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2). Peress li l-half-life hi mtawla f’dawn il-pazjenti, monitoraġġ terapewtiku tal- prodott mediċinali wara doża inizjali qawwija jew bidla fid-doża għandu jitwettaq għal perjodu mtawwal ta’ żmien sakemm jintlaħqu konċentrazzjonijiet stabbli (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Popolazzjonijiet li kellhom trapjant tal-pulmun u tal-fwied

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Rapamune bħala terapija immunosoppressiva ma ġewx determinati s’issa f’pazjenti li kellhom trapjant tal-fwied jew tal-pulmun, u għalhekk użu bħal dan mhuwiex rakkomandat.

F’żewġ studji kliniċi f’pazjenti li kellhom trapjant tal-fwied de novo, l-użu ta’ sirolimus flimkien ma’ ciclosporin jew tacrolimus kien assoċjat ma’ żieda ta’ trombożi tal-arterja tal-fwied, li l-biċċa l-kbira tagħha wasslet għal telf tat-trapjant jew mewt.

Studju kliniku f’pazjenti li kellhom trapjant tal-fwied, li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali biex jaqilbu minn kors ibbażat fuq inibitur ta’ calcineurin (CNI), għal kors ibbażat fuq sirolimus, meta mqabbel mat-tkomplija fuq kors ibbażat fuq CNI, minn 6 sa 144 xahar wara trapjant tal-fwied, ma rnexxilux juri superjorità f’GFR aġġustat għal-linja bażi, wara 12-il xahar (-4.45 mL/min u -

3.07 mL/min, rispettivament). L-istudju ma rnexxilux juri wkoll nuqqas ta’ inferjorità tar-rata ta’ telf ta’ trapjanti kombinati, dejta nieqsa dwar is-sopravivenza jew mewt, għall-grupp li qaleb għal sirolimus meta mqabbel mal-grupp li kompla b’CNI. Ir-rata ta’ mewt fil-grupp li qaleb għal sirolimus kienet ogħla milli fil-grupp li kompla b’CNI, għalkemm ir-rati ma kinux differenti b’mod sinifikanti. Ir-rati ta’ twaqqif prematur tal-istudju, total ta’ avvenimenti avversi (u infezzjonijiet, speċifikament), u r-rifjut akut ta’ trapjant tal-fwied, ippruvat minn bijopsija wara 12-il xahar, kienu kollha ogħla b’mod sinifikanti fil-grupp li qaleb għal sirolimus meta mqabbel mal-grupp li kompla b’CNI.

Każijiet ta’ ftuħ anastomotiku tal-ferita kirurġika tal-bronki, il-biċċa l-kbira fatali, kienu rrappurtati f’pazjenti li kellhom trapjant tal-pulmun de novo meta sirolimus intuża bħala parti minn kors immunosoppressiv.

Effetti sistemiċi

Kien hemm rapporti ta’ fejqan indebolit jew imdewwem ta’ feriti f’pazjenti li kienu qed jirċievu Rapamune, li jinkludi limfosel jew ftuħ tal-ferita. Pazjenti li għandhom indiċi ta’ piż tal-ġisem (BMI) ogħla minn 30 kg/m2 jistgħu jkunu f’riskju akbar ta’ fejqan anormali tal-feriti bbażat fuq dejta miksuba minn letteratura medika.

Kien hemm ukoll rapporti ta’ akkumulazzjoni ta’ fluwidu, li jinkludu edema periferali, limfoedema, effużjoni plewrali u effużjonijiet perikardjali (li jinkludu effużjonijiet emodinamikament sinifikanti fi tfal u adulti), f’pazjenti li jirċievu Rapamune.

L-użu ta’ Rapamune minn pazjenti li għamlu trapjant tal-kliewi kien assoċjat ma’ żieda ta’ kolesterol u trigliċeridi fis-serum li jista’ jkollha bżonn li tiġi kkurata. Pazjenti li jingħataw Rapamune għandhom jiġu mmonitorjati għal iperlipidimja permezz ta’ testijiet tal-laboratorju u jekk tinstab l-iperlipidimja, għandhom jinbdew interventi sussegwenti bħalma huma dieta, eżerċizzju, u mediċini li jbaxxu l-lipidi (xaħmijiet). Ir-riskju/benefiċċju għandu jkun ikkunsidrat f’pazjenti li jbatu regolarment minn iperlipidimja, qabel tinbeda kura immunosoppressiva, inkluż Rapamune. Hekk ukoll ir- riskju/benefiċċju tat-tkomplija tat-terapija b’Rapamune għandu jkun evalwat mill-ġdid f’pazjenti li jbatu minn iperlipidimja refrattorja severa.

Ethanol

Rapamune soluzzjoni orali fih sa 2.5 vol % ta’ ethanol (alkoħol). Doża għolja tal-bidu ta’ 6 mg fiha sa 150 mg ta’ alkoħol li hu ekwivalenti għal 3 mL ta’ birra jew 1.25 mL ta’ nbid. Din id-doża tista’ tkun potenzjalment ta’ ħsara għal dawk li jbatu mill-alkoħoliżmu u dan għandu jiġi kkunsidrat f’nisa tqal jew li jkunu qed ireddgħu, tfal u gruppi li qegħdin f’riskju għoli bħal pazjenti b’mard tal-fwied jew epilessija.

Dożi ta’ manteniment ta’ 4 mg jew inqas fihom ammonti żgħar ta’ ethanol (100 mg jew inqas) li x’aktarx ikunu baxxi wisq biex jagħmlu l-ħsara.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Sirolimus jiġi metabolizzat b’mod estensiv mill-isoenzimi CYP3A4 fil-ħajt tal-musrana u fil-fwied. Sirolimus huwa wkoll substrat għall-pompa tal-effluss ta’ mediċini differenti, P-glikoproteina (P-gp) li tinsab fil-musrana ż-żgħira. Għalhekk, l-assorbiment u l-eliminazzjoni sussegwenti ta’ sirolimus jistgħu jkunu influwenzati minn sustanzi li jaffettwaw dawn il-proteini. Inibituri ta’ CYP3A4 (bħal ketoconazole, voriconazole, itraconazole, telithromycin jew clarithromycin) inaqqsu l-metaboliżmu ta’ sirolimus u jżidu l-livelli ta’ sirolimus. Mediċini li jistimulaw CYP3A4 (bħal rifampin jew rifabutin) iżidu l-metaboliżmu ta’ sirolimus u jnaqqsu l-livelli ta’ sirolimus. L-għoti ta’ sirolimus flimkien ma’ inibituri qawwija ta’ CYP3A4 jew mediċini li jistimulaw CYP3A4 mhuwiex rakkomandat (ara sezzjoni 4.4).

Rifampicin (stimulatur ta’ CYP3A4)

L-għoti ta’ dożi multipli ta’ rifampicin naqqas il-konċentrazzjoni ta’ sirolimus fid-demm wara li ttieħdet doża waħda ta’ 10 mg ta’ Rapamune soluzzjoni orali. Rifampicin żied it-tneħħija ta’ sirolimus b’madwar 5.5 darbiet u naqqas AUC u Cmax b’madwar 82% u 71%, rispettivament. Mhux rakkomandat li sirolimus u rifampicin jittieħdu flimkien (ara sezzjoni 4.4)

Ketoconazole (inibitur ta’ CYP3A4)

Meta ttieħdet doża multipla ta’ ketoconazole, din affettwat b’mod sinifikattiv ir-rata u l-firxa tal- assorbiment u tal-espożizzjoni ta’ sirolimus mis-soluzzjoni orali ta’ Rapamune kif ġie rifless minn żidiet f’sirolimus Cmax, tmax, u AUC ta’ 4.4 darbiet, 1.4 darbiet, u 10.9 darbiet, rispettivament. Mhux rakkomandat li sirolimus u ketoconazole jingħataw flimkien (ara sezzjoni 4.4).

Voriconazole (inibitur ta’ CYP3A4)

Sirolimus (2 mg f’doża waħdanija) meħud ma’ doża multipla ta’ voriconazole orali (400 mg kull 12-il siegħa għal jum wieħed biss, u 100 mg kull 12-il siegħa għal 8 ijiem), f’individwi b’saħħithom, kien irrappurtat li jżid is-Cmax u l-AUC ta’ sirolimus, b’medja ta’ 7 darbiet u 11-il darba, rispettivament. Mhux rakkomandat li sirolimus u voriconazole jingħataw flimkien (ara sezzjoni 4.4).

Diltiazem (inibitur ta’ CYP3A4)

L-għoti mill-ħalq fl-istess ħin ta’ 10 mg ta’ soluzzjoni orali ta’ Rapamune flimkien ma’ 120 mg ta’ diltiazem affettwa b’mod sinifikanti l-bijodisponibilità ta’ sirolimus. Sirolimus Cmax, tmax, u AUC

żdiedu b’1.4 darbiet, 1.3 darbiet, u 1.6 darbiet, rispettivament. Sirolimus ma affettwax il- farmakokinetika ta’ diltiazem jew il-metaboliti tiegħu desacetyldiltiazem u desmethyldiltiazem. Jekk diltiazem jiġi mogħti, il-livelli ta’ sirolimus fid-demm għandhom jiġu mmonitorjati, u jista’ jkun meħtieġ aġġustament fid-doża.

Verapamil (inibitur ta’ CYP3A4)

L-għoti ta’ dożi multipli ta’ verapamil u soluzzjoni orali ta’ sirolimus, affettwaw b’mod sinifikanti r- rata u l-grad ta’ assorbiment taż-żewġ prodotti mediċinali. Cmax, tmax, u AUC ta’ sirolimus fid-demm sħiħ żdiedu b’2.3 darbiet, b’1.1 darbiet, u 2.2 darbiet rispettivament. Cmax u AUC ta’ S-(-) verapamil fil-plażma, it-tnejn żdiedu b’1.5 darbiet, u tmax naqset b’24%. Il-livelli ta’ sirolimus għandhom jiġu mmonitorjati, u għandu jiġi kkunsidrat tnaqqis adattat fid-doża taż-żewġ prodotti mediċinali.

Erythromycin (inibitur ta’ CYP3A4)

L-għoti ta’ dożi multipli ta’ erythromycin u ta’ soluzzjoni orali ta’ sirolimus, żied b’mod sinifikanti r- r-rata u l-grad ta’ assorbiment taż-żewġ prodotti mediċinali. Cmax, tmax, u AUC ta’ sirolimus fid-demm sħiħ żdiedu b’4.4 darbiet, b’1.4 darbiet, u 4.2 darbiet rispettivament. Cmax, tmax u AUC ta’ erythromycin fil-plażma żdiedu b’1.6 darbiet, b’1.3 darbiet, u b’1.7 darbiet rispettivament. Il-livell ta’ sirolimus għandu jiġi mmonitorjat, u għandu jiġi kkunsidrat tnaqqis adattat fid-doża taż-żewġ prodotti mediċinali.

Ciclosporin (substrat ta’ CYP3A4)

Ir-rata u l-grad ta’ assorbiment ta’ sirolimus żdiedu b’mod sinifikanti minn ciclosporin A (CsA). Sirolimus mogħti fl-istess ħin (5 mg), u wara sagħtejn (5 mg) u 4 sigħat (10 mg) wara CsA (300 mg), irriżulta f’żieda fl-AUC ta’ sirolimus ta’ madwar 183%, 141% u 80%, rispettivament. L-effett ta’ CsA kien ukoll rifless minn żidiet fis-Cmax u t-tmax ta’ sirolimus. Meta ngħata sagħtejn qabel l-għoti ta’ CsA, is-Cmax u l-AUC ta’ sirolimus ma kinux affettwati. Doża waħda ta’ sirolimus ma affettwatx il- farmakokinetika ta’ ciclosporin (mikroemulsjoni) f’voluntiera b’saħħithom meta ngħatat fl-istess ħin miegħu jew wara intervall ta’ 4 sigħat. Hu rakkomandat li Rapamune jingħata 4 sigħat wara ciclosporin (mikroemulsjoni).

Kontraċettivi orali

Ma kienet osservata l-ebda interazzjoni farmakokinetika klinikament sinifikanti bejn soluzzjoni orali ta’ Rapamune u 0.3 mg norgestrel/0.03 mg ethinyl estradiol. Għalkemm ir-riżultati ta’ studju ta’ interazzjoni b’doża waħda ma’ kontraċettiv orali ssuġġerew in-nuqqas ta’ interazzjoni farmakokinetika, ir-riżultati ma jistgħux jeskludu l-possibilità ta’ bidliet fil-farmakokinetika li jistgħu jaffettwaw l-effikaċja tal-kontraċettiv orali waqt trattament fuq perjodu fit-tul b’Rapamune.

Interazzjonijiet oħra possibbli

Inibituri ta’ CYP3A4 jistgħu jnaqqsu l-metaboliżmu ta’ sirolimus u jżidu l-livell ta’ sirolimus fid- demm. Inibituri bħal dawn jinkludu ċerti antifungali (eż. clotrimazole, fluconazole; itraconazole, voriconazole), ċerti antibijotiċi (eż. troleandomycin, telithromycin, clarithromycin), ċerti inibituri tal- protease (eż. ritonavir, indinavir, boceprevir, telaprevir), nicardipine, bromocriptine, cimetidine, u danazol.

Mediċini li jistimulaw CYP3A4 jistgħu jżidu l-metaboliżmu ta’ sirolimus u jnaqqsu l-livelli ta’ sirolimus fid-demm (eż. St. John’s Wort (Hypericum perforatum), antikonvulsivi: caramazepine, phenobarbital, phenytoin).

Għalkemm sirolimus in vitro jinibixxi ċ-ċitokromu mikrosomali tal-fwied uman P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, u CYP3A4/5, madankollu s-sustanza attiva mhix mistennija li tfixkel l-attività ta’ dawn l-isoenzimi in vivo, għax il-konċentrazzjonijiet ta’ sirolimus neċessarji biex jikkawżaw inibizzjoni huma ħafna aktar għoljin minn dawk osservati f’pazjenti li jirċievu dożi terapewtiċi ta’

Rapamune. Inibituri tal-P-gp jistgħu jnaqqsu l-effluss ta’ sirolimus miċ-ċelluli intestinali u jżidu l- livelli ta’ sirolimus.

Il-meraq tal-grejpfrut jaffettwa l-metaboliżmu permezz ta’ CYP3A4, u għalhekk għandu jiġi evitat.

Interazzjonijiet farmakokinetiċi jistgħu jiġu osservati b’sustanzi prokinetiċi gastrointestinali, bħal cisapride u metoclopramide.

Ma ġiet osservata l-ebda interazzjoni farmakokinetika klinikament sinifikanti bejn sirolimus u xi waħda minn dawn is-sustanzi: acyclovir, atorvastatin, digoxin, glibenclamide, methlprednisolone, nifedipine, prednisolone, u trimethoprim/sulfamethoxazole.

Popolazzjoni pedjatrika

Studji ta' interazzjoni twettqu biss fl-adulti.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jista’ jkollhom it-tfal

Trid tintuża kontraċezzjoni effettiva matul it-terapija b’Rapamune u għal 12-il ġimgħa wara li Rapamune jkun twaqqaf (ara sezzjoni 4.5).

Tqala

M’hemmx dejta jew hemm dejta limitata dwar l-użu ta’ sirolimus waqt it-tqala. Studji fuq bhejjem urew ħsara fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3). Mhux magħruf ir-riskju potenzjali fuq in- nies. Rapamune m’għandux jintuża waqt it-tqala jekk ma jkunx hemm bżonn ċar. Iridu jintużaw kontraċettivi effettivi matul it-terapija b’Rapamune u għal 12-il ġimgħa wara li jitwaqqaf Rapamune.

Treddigħ

Wara l-għoti ta’ sirolimus radjutikkettat, ir-radjuattività tiġi eliminata fil-ħalib tal-firien li jreddgħu. Mhux magħruf jekk sirolimus jitneħħiex fil-ħalib tal-bnedmin. Minħabba l-effetti negattivi li sirolimus jista’ jkollu fuq it-trabi mreddgħa, it-treddigħ għandu jitwaqqaf matul il-kura b’Rapamune.

Fertilità

Fost xi pazjenti kkurati b’Rapamune kienu osservati indebolimenti fil-parametri tal-isperma. F’ħafna każijiet dawn l-effetti kienu riversibbli malli twaqqaf Rapamune (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Rapamune m’għandu l-ebda effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Ma sarux studji dwar l- effetti fuq il-ħila biex issuq jew tħaddem magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

L-aktar reazzjonijiet avversi komuni rrappurtati (li jiġru f’>10% tal-pazjenti) huma tromboċitopenija, anemija, deni, pressjoni għolja, ipokalimja, ipofosfatimija, infezzjoni tal-passaġġi urinarji, iperkolesterolemija, ipergliċemija, ipertrigliċeridemija, uġigħ addominali, limfoċele, edema periferali, artralġja, akne, dijarea, uġigħ, stitikezza, tqalligħ, uġigħ ta’ ras, żieda ta’ krejatinina fid-demm u żieda fil-lactate dehydrogenase (LDH) fid-demm.

L-inċidenza ta’ kull reazzjoni(jiet) avversa(i) tista’ tiżdied kif jiżdied l-aktar livell baxx ta’ sirolimus.

Il-lista ta’ reazzjonijiet avversi li ġejja hi bbażata fuq esperjenza li nkisbet minn studji kliniċi u fuq esperjenza li nkisbet wara li l-prodott tpoġġa fis-suq.

Fis-sistema tal-klassifika tal-organi, ir-reazzjonijiet avversi huma elenkati taħt titli ta’ frekwenza (numru ta’ pazjenti mistennija li jkollhom ir-reazzjoni), bl-użu tal-kategoriji li ġejjin: komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100 sa <1/10); mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100); rari (≥1/10,000 sa <1/1,000); mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Il-maġġoranza tal-pazjenti kienu fuq korsijiet immunosoppressivi, li inkludew Rapamune flimkien ma’ mediċini immunosoppressivi oħra.

Sistema tal-

Komuni ħafna

Komuni

Mhux komuni

Rari

Frekwenza

klassifika tal-

(≥1/10)

(≥1/100 sa

(≥1/1000 sa

(≥1/10,000

mhux magħrufa

organi

 

<1/10)

<1/100)

sa

(ma tistax

 

 

 

 

<1/1000)

tittieħed stima

 

 

 

 

 

mid-data

 

 

 

 

 

disponibbli)

Infezzjonijiet u

Pnewmonja;

Sepsis

Kolite

 

 

infestazzjonijiet

Infezzjoni

Pijelonefrite;

Clostridium

 

 

 

fungali;

Infezzjoni

difficile;

 

 

 

Infezzjoni virali;

b’ċitomegaloviru

Infezzjoni

 

 

 

Infezzjoni

s; Herpes zoster

mikobatterjali (li

 

 

 

batterjali;

ikkawżat mill-

tinkludi

 

 

 

Infezzjoni

virus tal-varicella

tuberkulożi);

 

 

 

b’herpes simplex;

zoster

Infezzjoni bil-

 

 

 

Infezzjoni tal-

 

virus Epstein-

 

 

 

apparat urinarju

 

Barr

 

 

 

 

 

 

 

 

Neoplażmi

 

Kanċer tal-ġilda

Limfoma*;

 

Karċinoma

beninni, malinni

 

mhux melanoma*

Melanoma

 

newroendokrinali

u dawk mhux

 

 

malinna*; disturb

 

tal-ġilda*

speċifikati

 

 

limfoproliferattiv

 

 

(inklużi ċesti u

 

 

ta’ wara t-trapjant

 

 

polipi)

 

 

 

 

 

Disturbi

Tromboċitopenija

Sindromu

Panċitopenija;

 

 

tad-demm u

Anemija

uremiku

Purpura

 

 

tas-sistema

 

emolitiku;

tromboċitopenika

 

 

limfatika

 

Newtropenija

trombotika

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fis-

 

Sensittività

 

 

 

sistema immuni

 

eċċessiva (li

 

 

 

 

 

tinkludi

 

 

 

 

 

anġjoedema,

 

 

 

 

 

reazzjoni

 

 

 

 

 

anafilattika, u

 

 

 

 

 

reazzjoni

 

 

 

 

 

anafilattojde)

 

 

 

Sistema tal-

Komuni ħafna

Komuni

Mhux komuni

Rari

Frekwenza

klassifika tal-

(≥1/10)

(≥1/100 sa

(≥1/1000 sa

(≥1/10,000

mhux magħrufa

organi

 

<1/10)

<1/100)

sa

(ma tistax

 

 

 

 

<1/1000)

tittieħed stima

 

 

 

 

 

mid-data

 

 

 

 

 

disponibbli)

Disturbi fil-

Ipokalimja;

 

 

 

 

metaboliżmu u n-

Ipofosfatimija;

 

 

 

 

nutrizzjoni

Iperlipidemija

 

 

 

 

 

(li tinkludi

 

 

 

 

 

iperkolesterolemi

 

 

 

 

 

ja);

 

 

 

 

 

Ipergliċemija;

 

 

 

 

 

Ipertrigliċeridemi

 

 

 

 

 

ja;

 

 

 

 

 

Diabetes mellitus

 

 

 

 

Disturbi fis-

Uġigħ ta’ ras

 

 

 

Sindrome ta’

sistema nervuża

 

 

 

 

enċefalopatija

 

 

 

 

 

riversibbli

 

 

 

 

 

posterjuri

Disturbi fil-qalb

Takikardija

Effużjoni

 

 

 

 

 

perikardjali

 

 

 

Disturbi vaskulari

Limfoċele

Trombożi tal-vini

Limfoedema

 

 

 

Pressjoni għolja

fondi (li tinkludi

 

 

 

 

 

trombożi tal-vini

 

 

 

 

 

fondi)

 

 

 

Disturbi

 

Emboliżmu

Emorraġija

Proteinosi

 

respiratorji,

 

pulmonari;

pulmonari

alveolari

 

toraċiċi u

 

Pnewmonite*

 

 

 

medjastinali

 

Effużjoni

 

 

 

 

 

plewrali

 

 

 

 

 

Epistassi

 

 

 

Disturbi

Uġigħ

Pankreatite;

 

 

 

gastrointestinali

addominali,

Stomatite

 

 

 

 

Dijarea

Axxite

 

 

 

 

Stitikezza

 

 

 

 

 

Tqalligħ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-fwied

 

 

Insuffiċjenza tal-

 

 

u fil-marrara

 

 

fwied*

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-ġilda

Raxx;

 

Dermatite bil-

Ipersensitti

 

u fit-tessuti ta’

Akne

 

qxur

vità;

 

taħt il-ġilda

 

 

 

Vaskulite

 

Disturbi

Artralġja

Osteonekrosi

 

 

 

muskolu-

 

 

 

 

 

skeletriċi u tat-

 

 

 

 

 

tessuti konnettivi

 

 

 

 

 

Disturbi fil-

Proteinurja

 

Sindromu

 

 

kliewi u fis-

 

 

nefrotiku (ara

 

 

sistema urinarja

 

 

sezzjoni 4.4);

 

 

 

 

 

Glomerulosklero

 

 

 

 

 

żi segmentali

 

 

 

 

 

fokali*

 

 

 

 

 

 

 

 

Sistema tal-

Komuni ħafna

Komuni

Mhux komuni

Rari

Frekwenza

klassifika tal-

(≥1/10)

(≥1/100 sa

(≥1/1000 sa

(≥1/10,000

mhux magħrufa

organi

 

<1/10)

<1/100)

sa

(ma tistax

 

 

 

 

<1/1000)

tittieħed stima

 

 

 

 

 

mid-data

 

 

 

 

 

disponibbli)

Disturbi fis-

Disturb fil-

Ċisti fl-ovarji

 

 

 

sistema

mestrwazzjoni (li

 

 

 

 

riproduttiva u fis-

jinkludi

 

 

 

 

sider

amenorrea u

 

 

 

 

 

menorraġija)

 

 

 

 

Disturbi ġenerali

Edema;

 

 

 

 

u kundizzjonijiet

Edema periferali;

 

 

 

 

ta’ mnejn

Deni;

 

 

 

 

jingħata

Uġigħ;

 

 

 

 

 

Fejqan

 

 

 

 

 

imdgħajjef*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Investigazzjonijie

Żieda fil-lactate

 

 

 

 

t

dehydrogenase

 

 

 

 

 

fid-demm;

 

 

 

 

 

Żieda fil-

 

 

 

 

 

krejatinina fid-

 

 

 

 

 

demm;

 

 

 

 

 

Test tal-funzjoni

 

 

 

 

 

tal-fwied

 

 

 

 

 

b’riżultat mhux

 

 

 

 

 

normali (li

 

 

 

 

 

jinkludi żieda

 

 

 

 

 

f’alanine

 

 

 

 

 

aminotransferas u

 

 

 

 

 

żieda aspartate

 

 

 

 

 

amino

 

 

 

 

 

transferase)

 

 

 

 

*Ara s-sezzjoni hawn taħt.

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

L-immunosoppressjoni żżid is-suxxetibilità għall-iżvilupp ta’ limfoma u tumuri malinni oħra, partikolarment tal-ġilda (ara sezzjoni 4.4.).

Każijiet ta’ nefropatija assoċjata ma’ virus BK, kif ukoll każijiet ta’ lewkoenċefalopatija multifokali progressiva (PML) assoċjata ma’ virus JC, ġew irrappurtati f’pazjenti kkurati b’immunosoppressanti, li jinkludu Rapamune.

Epatossiċità ġiet irrappurtata. Ir-riskju jista’ jiżdied hekk kif jiżdiedu l-livelli l-aktar baxxi ta’ sirolimus. Rapporti rari ta’ nekrożi epatika fatali ġew irrappurtati ma’ żidiet fil-livelli l-aktar baxxi ta’ sirolimus.

Każijiet ta’ mard interstizjali tal-pulmun (li jinkludu pnewmonja u infrekwentement bronchitis obliterans organizing pneumonia (BOOP) u fibrożi pulmunarja), xi wħud minnhom fatali, bl-ebda etjoloġija infettiva identifikata, seħħew f’pazjenti li qegħdin jingħataw korsijiet immunosoppressivi li jinkludu Rapamune. F’xi każijiet il-mard interstizjali tal-pulmun fieq billi twaqqfet jew tnaqqset id- doża ta’ Rapamune. Ir-riskju jista’ jiżdied jekk il-livelli l-aktar baxxi ta’ sirolimus jogħlew.

Kien irrappurtat fejqan imdgħajjef wara kirurġija ta’ trapjant, inklużi ftuħ tal-faxxa, ftuq inċiżjonali u sfaxxar tal-anastomożi (eż. ferita, vaskulari, passaġġi tal-arja, uretrali, biljari).

Fost xi pazjenti kkurati b’Rapamune kienu osservati indebolimenti fil-parametri tal-isperma. F’ħafna każijiet dawn l-effetti kienu riversibbli malli twaqqaf Rapamune (ara sezzjoni 5.3).

F’pazjenti b’funzjoni ta’ trapjant li tittardja, sirolimus jista’ jdewwem l-irkupru tal-funzjoni renali.

L-użu ta’ sirolimus flimkien ma’ impeditur ta’ calcineurin jista’ jżid ir-riskju ta’ HUS/TTP/TMA ikkaġunati minn impeditur ta’ calcineurin.

Kien hemm rapporti ta’ glomerulosklerosi segmentali fokali.

Kien hemm ukoll rapporti ta’ akkumulazzjoni ta’ fluwidu, li jinkludu edema periferali, limfoedema, effużjoni plewrali u effużjonijiet perikardjali (li jinkludu effużjonijiet emodinamikament sinifikanti fi tfal u adulti), f’pazjenti li jirċievu Rapamune.

Fi studju li jevalwa s-sigurtà u l-effikaċja ta’ bidla minn inibituri ta’ calcineurin għal sirolimus (livelli mmirati ta’ 12–20 ng/mL f’pazjenti bi trapjant renali mantenut, ir-reġistrazzjoni twaqqfet fis- sottogrupp ta’ pazjenti (n=90) b’rata ta’ filtrazzjoni glomerulari fil-linja bażi ta’ anqas minn

40 mL/min (ara sezzjoni 5.1). Kien hemm rata ogħla ta’ reazzjonijiet avversi serji, li jinkludu pnewmonja, rifjut akut, telf tal-trapjant u mewt, f’dan il-grupp ta’ kura b’sirolimus (n=60, żmien medjan wara t-trapjant, 36 xahar).

Ġew irrapportati ċesti fl-ovarji u disturbi fil-mestruwazzjoni (inkluż amenorrea u menorraġija). Pazjenti b’ċesti fl-ovarji sintomatiċi għandhom jiġu riferuti għal aktar evalwazzjoni. L-inċidenza ta’ ċesti fl-ovarji tista’ tkun ogħla f’nisa qabel il-menopawża meta mqabbel ma’ nisa ta’ wara l- menopawża. F’xi każijiet, iċ-ċesti fl-ovarji u dawn id-disturbi mestruwali għebu wara l-waqfien ta’ Rapamune.

Popolazzjoni pedjatrika

Studji kliniċi kkontrollati b’pożoloġija li tista’ titqabbel ma’ dik li attwalment hija indikata għall-użu ta’ Rapamune fl-adulti ma sarux fi tfal jew adolexxenti taħt l-età ta’ 18-il sena).

Is-sigurtà ġiet analizzata fi studju kliniku kkontrollat li fih kienu rreġistrati pazjenti ta’ taħt it-18-il sena li kellhom trapjant tal-kliewi li kellhom u li kienu kkunsidrati bħala li għandhom riskju immunoloġiku għoli, definit bħala storja medika ta’ episodju wieħed jew aktar ta’ rifjut akut u/jew il- preżenza ta’ nefropatija ta’ allograft kronika meta ssir bijopsija tal-kliewi (ara sezzjoni 5.1). L-użu ta’ Rapamune flimkien ma’ impedituri ta’ calcineurin u kortikosterojdi kien assoċjat ma’ risku ogħla ta’ deterjorament tal-funzjoni renali, abnormalitajiet tal-lipidi fis-serum (li jinkludu imma mhumiex limitati għal, żieda fit-trigliċeridi u l-kolesterol fis-serum), u infezzjonijiet fl-apparat urinarju. Il-kors tal-kura studjat (l-użu kontinwu ta’ Rapamune flimkien ma’ impeditur ta’ calcineurin) mhuwiex indikat għal pazjenti adulti jew pedjatriċi (ara sezzjoni 4.1).

Fi studju ieħor li fih kienu rreġistrati pazjenti ta’ 20 sena jew inqas li kellhom trapjant tal-kliewi li kien maħsub biex jevalwa s-sigurtà ta’ twaqqif progressiv tal-kortikosterojdi (li beda sitt xhur wara t- trapjant) minn kors immunosoppressiv li nbeda mat-trapjant li kien jinkludi immunosoppressjoni b’doża sħiħa kemm b’Rapamune kif ukoll b’impeditur ta’ calcineurin flimkien ma’ induzzjoni ta’ basiliximab, mill-274 pazjent li rreġistraw, 19 (6.9%) kienu rrappurtati li żviluppaw disturb limfoproliferattiv ta’ wara t-trapjant (PTLD). Fost 89 pazjent magħruf li kienu seronegattivi għall- virus Epstein-Barr (EBV) qabel it-trapjant, 13 (15.6%) kienu rrappurtati li żviluppaw PTLD. Il- pazjenti kollha li żviluppaw PTLD kellhom inqas minn 18-il sena.

M’hemmx biżżejjed esperjenza sabiex l-użu ta’ Rapamune jiġi rakkomandat fi tfal u adolexxenti (ara sezzjoni 4.2).

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Attwalment hemm esperjenza minima f’każ ta’ doża eċċessiva. Pazjent wieħed kellu esperjenza ta’ episodju ta’ fibrillazzjoni atrijali wara li ħa doża ta’ 150 mg ta’ Rapamune. Ġeneralment l-effetti avversi ta’ doża eċċessiva huma konsistenti ma’ dawk elenkati f’sezzjoni 4.8. Għandhom jittieħdu miżuri ġenerali ta’ appoġġ fil-każijiet kollha ta’ doża eċċessiva. Huwa antiċipat li Rapamune ma jkunx dijalizzabbli b’mod sinifikattiv, minħabba li ma jinħallx malajr fl-ilma u r-rabta għolja mal-eritroċiti u l-proteini fil-plażma.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Immunosoppressanti, immunosoppressanti selettivi. Kodiċi ATC: L04AA10.

Sirolimus jinibixxi l-attivazzjoni taċ-ċelluli T ikkawżata mill-biċċa l-kbira tal-istimuli, billi dan jimblokka t-transduzzjoni ta’ messaġġi intraċellulari kemm dawk li huma u li mhumiex dipendenti mill-kalċju. Studji wrew li l-effetti tiegħu jsiru permezz ta’ mekkaniżmu li hu differenti minn dak ta’ cyclosprin, tacrolimus, u mediċini immunosoppressivi oħra. Evidenza mill-esperimenti turi li sirolimus jintrabat ma’ proteina ċitosolika speċifika FKPB-12, u li l-kumpless FKPB 12-sirolimus jinibixxi l-attivazzjoni tal-mammalian Target Of Rapamycin (mTOR), kinase kritiku għal progressjoni taċ-ċiklu ċellulari. L-inibizzjoni ta’ mTOR tirriżulta fl-ostruzzjoni ta’ diversi mogħdijiet speċifiċi tas- sinjal tat-transduzzjoni. Ir-riżultat nett hu t-twaqqif tal-inibizzjoni tal-attivazzjoni tal-limfoċita, li tirriżulta f’immunosoppressjoni.

Fl-annimali, sirolimus għandu effett dirett fuq l-attivazzjoni taċ-ċelluli T u B li jrażżan reazzjonijiet immunitarji, bħalma huwa r-rifjut tal-allograft.

Studji kliniċi

Pazjenti b’riskju immunologiku minn baxx sa moderat kienu mistħarrġa fi studju ta’ fażi 3 dwar l- eliminazzjoni ta’ ciclosporin-manteniment ta’ Rapamune, li kien jinkludi pazjenti li ngħataw allograft renali minn donatur kadaveriku jew ħaj. Barra dan, kienu inklużi wkoll riċevituri ta’ trapjanti ġodda li l-grafts li kellhom baqgħu jgħixu għal tal-inqas 6 xhur minn wara li sar it-trapjant. Ciclosporin ma kienx imwaqqaf f’pazjenti li esperjenzaw episodji ta’ rifjut akut Banff Grad 3, li kienu dipendenti mid- dijalisi, li kellhom krejatinina fis-serum ogħla minn 400 μmol/L, jew li kellhom il-funzjoni renali inadegwata sabiex tiflaħ għat-twaqqif ta’ ciclosporin. Pazjenti li kienu f’riskju immunoloġiku għoli li jitilfu t-tessuti tat-trapjant ma kinux mistħarrġa f’numru suffiċjenti fil-proċessi ta’ studji dwar l- eliminazzjoni ta’ ciclosporin-manteniment ta’ Rapamune u mhumiex rakkomandati għal dan ir-reġim ta’ kura.

Fit-12, 24 u 36 xahar, is-sopravivenza tat-trapjant u tal-pazjent kienu l-istess għaż-żewġ gruppi. Fit-48 xahar, kien hemm differenza statistikament sinifikattiva fis-sopravivenza tat-trapjant favur il-grupp li rċieva Rapamune wara l-eliminazzjoni ta’ ciclosporin, meta mqabbel mal-grupp li rċieva Rapamune flimkien mat-terapija b’ciclosporin (li tinkludi u teskludi t-telf sal-follow up). Kien hemm rata sinifikament ogħla tal-ewwel rifjut pprovat b’bijopsija fil-grupp tal-eliminazzjoni ta’ ciclosporin meta mqabbel mal-grupp ta’ manteniment ta’ ciclosporin wara l-perjodu ta’ wara meta l-pazjenti ntgħażlu

b’mod każwali għal 12-il xahar (9.8% vs. 4.2% rispettivament). Minn hemm ’il quddiem, id-differenza bejn iż-żewġ gruppi ma kinitx sinifikanti.

Ir-rata medja kkalkulata ta’ filtrazzjoni glomerulari (GFR) fi 12, 24, 36, 48 u 60 xahar kienet sinifikament ogħla għal pazjenti li jirċievu Rapamune wara l-eliminazzjoni ta’ ciclosporin minn dawk fil-grupp tat-terapija ta’ Rapamune ma’ ciclosporin. Abbażi tal-analiżi tad-dejta minn 36 xahar ’il quddiem, li wriet differenza dejjem tikber fis-sopravivenza tat-trapjant u tal-funzjoni renali, kif ukoll pressjoni tad-demm sinifikattivament iktar baxxa fil-grupp ta’ eliminazzjoni ta’ ciclosporin, ġie deċiż li l-pazjenti ma jitħallewx ikomplu fil-grupp ta’ Rapamune flimkien ma’ ciclosporin. Sa 60 xahar, l- inċidenza ta’ tumuri malinni mhux tal-ġilda kienet sinifikament ogħla fil-grupp li kompla b’ciclosporin meta mqabbel mal-grupp li waqqaf ciclosporin (8.4% vs 3.8% rispettivament). Għal karċinoma tal-ġilda, iż-żmien medjan għall-ewwel okkorenza kien ittardjat b’mod sinifikanti.

Is-sigurtà u l-effikaċja tal-bidla minn inibituri ta’ calcineurin għal Rapamune f’pazjenti bi trapjanti renali mantenuti (6-120 xahar wara t-trapjant) kienu assessjati fi prova kkontrollata, każwali, multiċentri, stratifikata skont il-GFR ikkalkulat fil-linja bażi (20-40 mL/min kontra iktar minn

40 mL/min). Sustanzi immunosoppressivi konkomitanti kienu jinkludu mycophenolate mofetil, azathioprine u kortikosterojdi. Ir-reġistrazzjoni fl-istratum tal-pazjenti bil-GFR ikkalkulat fil-linja bażi taħt 40 mL/min ġiet imwaqqfa minħabba żbilanċ f’okkorrenzi ta’ sigurtà (ara sezzjoni 4.8).

Fl-istratum tal-pazjenti bil-GFR ikkalkulat fil-linja bażi ta’ iżjed minn 40 mL/min, il-funzjoni renali ma kinitx imtejba globalment. Ir-rati ta’ rifjut akut, telf ta’ trapjant u mewt kienu simili wara sena u sentejn. Każijiet emerġenti ta’ avvenimenti avversi seħħew bi frekwenza akbar matul l-ewwel sitt xhur wara l-bidla għal Rapamune. Fl-istratum bil-GFR ikkalkulat fil-linja bażi ta’ iżjed minn 40 mL/min, il- proteina urinarja medja u medjana għal proporzjonijiet ta’ krejatinina kienu sinifikament ogħla fil- grupp ta’ bidla ta’ Rapamune meta mqabbel ma’ dawk fil-grupp li kompla fuq l-inibituri ta’ calcineurin għal 24 xahar (ara sezzjoni 4.4). Kien irrappurtat ukoll ħruġ ta’ nefrożi ġdida (sindromu nefrotiku) (ara sezzjoni 4.8).

Wara sentejn, ir-rata ta’ tumuri malinni tal-ġilda li mhumiex melanoma, kienet sinifikament aktar baxxa fil-grupp li qaleb għal Rapamune meta mqabbla mal-grupp li kompla fuq inibituri ta’ calcineurin (1.8% u 6.9%). F’sottosett tal-pazjenti studjati b’linja bażi ta’ GFR ta’ iżjed minn

40 mL/min u eliminazzjoni normali ta’ proteina urinarja, il-GFR ikkalkulat kien ogħla fl-ewwel sena u sentejn f’pazjenti li qalbu għal Rapamune milli għas-sottosett korrispondenti ta’ pazjenti li komplew fuq inibitur ta’ calcineurin. Ir-rati ta’ rifjut akut, ta’ telf tat-trapjant, u mewt kienu simili, imma l- eliminazzjoni ta’ proteina urinarja żdiedet fil-parti tal-istudju dwar Rapamune ta’ dan is-sottosett.

Fi studju multiċentriku, bit-tikketta mikxufa, randomizzat, komparattiv fejn pazjenti bi trapjant tal- kliewi jew inqelbu minn tacrolimus għal sirolimus 3 sa 5 xhur wara t-trapjant jew baqgħu fuq tacrolimus, ma kien hemm ebda differenza sinifikanti fil-funzjoni renali wara sentejn. Kien hemm aktar episodji avversi (99.2% vs. 91.1%, p=0.002*) u aktar twaqqif mill-kura minħabba episodji avversi (26.7% vs. 4.1%, p<0.001*) fil-grupp li nqeleb għal sirolimus meta mqabbel mal-grupp ta’ tacrolimus. L-inċidenza ta’ rifjut akut ikkonfermat b’bijopsija kienet ferm ogħla (p=0.020*) għal pazjenti fil-grupp ta’ sirolimus (11, 8.4%) meta mqabbel mal-grupp ta’ tacrolimus (2, 1.6%) wara sentejn; il-parti l-kbira tar-rifjuti kienu ħfief fis-severità tagħhom (8 minn 9 [89%] ċellola-T BCAR, 2 minn 4 [50%] BCAR medjat b’antikorpi) fil-grupp ta’ sirolimus. Pazjenti li kellhom kemm rifjut medjat b’antikorpi u rifjut medjat b’ċelloli-T fl-istess bijopsija ngħaddew darba għal kull kategorija. Aktar pazjenti li nqelbu għal sirolimus żviluppaw diabetes mellitus b’feġġa ġdida, definita bħala

30 jum jew aktar ta’ użu kontinwu jew għallinqas 25 jum bla waqfien (mingħajr interruzzjoni) ta’ kwalunkwe kura kontra d-dijabete wara r-randomizzazzjoni, glucose ta’ sawma ≥126 mg/dL jew glucose mhux ta’ sawma ≥200 mg/dL wara randomizzazzjoni (18.3% vs 5.6%, p=0.025*). Inċidenza iktar baxxa ta’ karċinoma ta’ ċelloli skwamużi tal-ġilda ġiet osservata fil-grupp ta’ sirolimus (0% vs. 4.9%). *Nota: valuri-p mhux ikkontrollati għall-ittestjar multiplu.

F’żewġ studji kliniċi multiċentri, pazjenti ta’ trapjanti renali de novo kkurati b’sirolimus, mycophenolate mofetil (MMF), kortikosterojdi, u antagonista tar-riċettur IL-2 kellhom rati ta’ rifjut akut sinifikament ogħla u rati ta’ mwiet numerikament ogħla meta mqabbla ma’ pazjenti kkurati

b’inibitur ta’ calcineurin, MMF, kortikosterojdi u antagonista tar-riċettur IL-2 (ara sezzjoni 4.4). Il- funzjoni renali ma kinitx aħjar fil-parti tal-istudju dwar sirolimus de novo mingħajr inibitur ta’ calcineurin. F’wieħed mill-istudji ntużat skeda ta’ dożaġġ fil-qosor ta’ daclizumab.

F’evalwazzjoni każwali, komparattiva ta’ ramipril kontra plaċebo għall-prevenzjoni ta’ proteinurja f’pazjenti bi trapjant tal-kliewi li qalbu minn inibituri ta’ calcineurin għal sirolimus, ġiet osservata differenza fin-numru ta’ pazjenti bil-BCAR matul 52 ġimgħa [13 (9.5%) vs 5 (3.2%), rispettivament; p = 0.073]. Il-pazjenti mibdija fuq ramipril 10 mg kellhom rata ogħla ta’ BCAR (15%) meta mqabbla mal-pazjenti mibdija fuq ramipril 5 mg (5%). Il-biċċa l-kbira tar-rifjuti seħħew fl-ewwel sitt xhur wara l-bidla u kienu ta’ severità ħafifa; ebda telf tat-trapjant ma kien irrapportat waqt l-istudju (ara

sezzjoni 4.4).

Popolazzjoni pedjatrika

Rapamune kien evalwat fi studju kliniku kkontrollat li dam 36 xahar li għalih ġew irreġistrati pazjenti ta’ inqas minn 18-il sena li kellhom trapjant tal-kliewi li kienu kkunsidrati li kienu f’riskju immunoloġiku għoli, imfisser bħala li pazjent ikollu storja medika ta’ episodju wieħed jew aktar ta’ rifjut ta’ allograft akut u/jew il-preżenza ta’ nefropatija ta’ allograft kronika meta ssir bijopsija tal- kliewi. L-individwi kellhom jirċievu Rapamune (konċentrazzjonijiet fil-mira ta’ sirolimus ta’ bejn 5 sa 15 ng/mL) flimkien ma’ impeditur ta’ calcineurin u kortikosterojdi jew inkella jirċievu immunosoppressjoni bbażata fuq impeditur ta’ calcineurin mingħajr Rapamune. Il-grupp li kien qed jieħu Rapamune naqas milli juri superjorità fuq il-grupp tal-kontroll fir-rigward tal-ewwel każijiet ta’ rifjut akut ikkonfermat permezz ta’ bijopsija, telf tat-trapjant jew mewt. Mewt waħda seħħet f’kull grupp. L-użu ta’ Rapamune li ngħata flimkien ma’ impedituri ta’ calcineurin u kortikosterojdi kien assoċjat ma’ riskju ogħla ta’ deterjorament tal-funzjoni renali, abnormalitajiet tal-lipidi fis-serum (li jinkludu, imma mhumiex limitati għal, żieda ta’ trigliċeridi u kolesterol totali fis-serum), u infezzjonijiet fis-sistema urinarja (ara sezzjoni 4.8).

Kienet osservata frekwenza għolja mhix aċċettabbli ta’ PTLD fi studju kliniku dwar it-trapjanti fuq it- tfal meta doża sħiħa ta’ Rapamune ngħatat lil tfal u adolexxenti flimkien ma’ doża sħiħa ta’ impedituri ta’ calcineurin flimkien ma’ basiliximab u kortikosterojdi (ara sezzjoni 4.8).

F’evalwazzjoni retrospettiva ta’ mard veno-okklużiv epatiku (VOD) f’pazjenti li kellhom trapjant majeloablattiv ta’ ċelluli staminali bl-użu ta’ cyclosphophamide u irradjazzjoni totali tal-ġisem, kienet osservata żieda fl-inċidenza ta’ VOD epatika f’pazjenti kkurati b’Rapamune, speċjalment bl-użu fl- istess ħin ta’ methotrexate.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Soluzzjoni orali

Wara t-teħid tas-soluzzjoni orali Rapamune, sirolimus jiġi assorbit malajr, biex jilħaq l-ogħla konċentrazzjoni tiegħu f’ħin ta’ siegħa f’individwi b’saħħithom li ngħataw dożi waħdanin u sagħtejn f’pazjenti b’allografts renali stabbli li ngħataw dożi multipli. Id-disponibilità sistemika ta’ sirolimus f’kumbinazzjoni ma’ ciclosporin (Sandimune) mogħti fl-istess ħin hija ta’ madwar 14%. B’għoti ripetut, il-konċentrazzjoni medja ta’ sirolimus fid-demm tiżdied b’madwar 3 darbiet. Il-half life terminali wara dożi orali multipli f’pazjenti stabbli bi trapjant renali kienet ta’ 62 16-il siegħa. Madankollu, il-half-life effettiva hija iqsar u l-konċentrazzjonijiet medji fl-istat fiss intlaħqu wara minn 5 sa 7 ijiem. Il-proporzjon fid-demm mal-plażma (B/P) ta’ 36 jindika li sirolimus huwa mqassam estensivament ġol-elementi ffurmati tad-demm.

Sirolimus huwa substrat kemm għaċ-ċitokromu P450 IIIA4 (CYP3A4) kif ukoll għall-glikoproteina-P. Sirolimus huwa metabolizzat estensivament b’O-demethylation u/jew hydroxylation. Seba’ metaboliti ewlenin, li jinkludu hydroxyl, demethyl, u hydroxydemethyl, ġew identifikati fid-demm sħiħ.

Sirolimus hu l-komponent prinċipali fid-demm sħiħ tal-bniedem u jikkontribwixxi għal aktar minn 90% tal-attività immunosoppressiva. Wara doża waħda ta’ [14C] sirolimus f’voluntiera b’saħħithom, il-

parti l-kbira (91.1%) ta’ radjoattività ġiet irkuprata fl-ippurgar, u ammont minuri biss (2.2%) ġie eliminat fl-awrina.

Studji kliniċi ta’ Rapamune ma kinux jinkludu numru suffiċjenti ta’ pazjenti li kellhom iżjed minn 65 sena sabiex jiġi stabbilit jekk jirreaġixxux b’mod differenti minn pazjenti ta’ età iżgħar. It-tagħrif dwar l-aktar konċentrazzjoni baxxa ta’ sirolimus minn 35 pazjent bi trapjant renali li għandhom iżjed minn 65 sena kien simili għal dak fil-popolazzjoni adulta (n=822) ta’ bejn 18 sa 65 sena.

F’pazjenti pedjatriċi fuq dijalisi (tnaqqis ta’ bejn 30% sa 50% fir-rata ta’ filtrazzjoni glomerulari) f’etajiet ta’ bejn il-5 u l-11-il sena u t-12 u t-18-il sena, is-CL/F medju normalizzat għall-piż kien aktar f’pazjenti pedjatriċi iżgħar (580 mL/h/kg) milli għal pazjenti pedjatriċi akbar (450 mL/siegħa/kg) kif imqabbel ma’ adulti (287 mL/siegħa/kg). Kien hemm varjabilità kbira għal individwi fil-gruppi tal- etajiet differenti.

Il-konċentrazzjonijiet ta’ sirolimus tkejlu fi studji kliniċi b’konċentrazzjonijiet ikkontrollati fuq pazjenti pedjatriċi bi trapjant tal-kliewi li kienu qed jirċievu ciclosporin u kortikosterojdi wkoll. Il- mira għall-konċentrazzjonijiet l-aktar baxxi kienet ta’ 10-20 ng/mL. Fl-istat fiss, 8 itfal ta’ bejn l- etajiet ta’ 6-11-il sena rċivew dożi medji SD ta’ 1.75 0.71 mg/kuljum (0.064 0.018 mg/kg, 1.650.43 mg/m2) filwaqt li 14-il adolexxent ta’ bejn l-etajiet ta’ 12-18-il sena rċivew dożi medji SD ta’ 2.79 1.25 mg/kuljum (0.053 0.0150 mg/kg, 1.86 0.61 mg/m2). It-tfal iżgħar kellhom CL/F normalizzat ogħla meta mqabbel mal-piż (214 mL/siegħa/kg) meta mqabbel mal-adolexxenti

(136 mL/siegħa/kg). Din id-dejta tindika li t-tfal iżgħar għandhom mnejn ikunu jeħtieġu dożi ogħla aġġustati għall-piż tal-ġisem milli għall-adolexxenti u l-adulti sabiex jintlaħqu konċentrazzjonijiet fil- mira simili. Madanakollu, rakkomandazzjonijiet għall-iżvilupp ta’ dożi speċjali bħal dawn għat-tfal jeħtieġu aktar dejta sabiex jiġu kkonfermati b’mod definittiv.

F’pazjenti b’indeboliment epatiku minn ħafif għal moderat (klassifikazzjoni Child-Pugh A jew B), il- valuri medji għal AUC u t1/2 ta’ sirolimus żdiedu b’61% u b’43% rispettivament, u CL/F kien imnaqqas b’33% meta mqabbel ma’ individwi normali b’saħħithom. F’pazjenti b’indeboliment epatiku sever (klassifikazzjoni Child-Pugh C), il-valuri medji għal AUC u t1/2 għal sirolimus żdiedu b’210% u 170% rispettivament, u CL/F tnaqqas b’67% meta mqabbel ma’ individwi b’saħħithom normali. Il-half-lives itwal osservati f’pazjenti b’indeboliment epatiku jdewmu milli jintlaħaq l-istat fiss.

Relazzjoni farmakokinetika/farmakodinamika

Il-farmakokinetika ta’ sirolimus kienet simili f’popolazzjonijiet diversi b’funzjoni renali li tvarja minn normali sa assenti (pazjenti tad-dijalisi).

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Ma dehrux effetti mhux mixtieqa waqt studji kliniċi, iżda dehru f’annimali li ġew esposti għal doża daqs dik klinika u jista’ jkollhom rilevanza għall-użu kliniku, kif spjegat: vakwolazzjoni taċ-ċelluli tal- frixa, tħassir tat-tubi testikolari, ulċerazzjoni gastrointestinali, ksur tal-għadam u kallijiet, ematopojesi epatika, u fosfolipidosi pulmonarja.

Sirolimus ma kienx mutaġeniku fl-assaġġi in vitro ta’ mutazzjonijiet batteriċi riversibbli, fl-assaġġ ta’ aberrazzjoni kromosomali taċ-ċellula tal-ovarji tal-Ħamster Ċiniż, fl-assaġġ tal-mutazzjoni ’l quddiem taċ-ċellula tal-limfoma tal-ġurdien, jew fl-assaġġ in vivo tal-mikronukleju tal-ġurdien.

Studji dwar il-karċinoġeniċità magħmula fuq ġrieden u firien, urew żieda fl-inċidenza ta’ limfomi (fi ġrieden irġiel u nisa), adenoma epatoċellulari u karċinoma (fi ġrieden irġiel) u lewkimja granuloċitika (fi ġrieden nisa). Huwa magħruf li tumuri malinni (limfoma) sekondarji għall-użu kroniku ta’ mediċini immunosoppressivi jistgħu jseħħu u ġew irrappurtati b’mod rari f’pazjenti. Fil-ġrieden, leżjonijiet ulċerattivi kroniċi fil-ġilda, żdiedu. Il-bidliet jistgħu jkunu relatati ma’ immunosoppressjoni kronika. Fil-firien, adenomi fiċ-ċelluli interstizjali testikolari kienu probabbilment indikattivi ta’ reazzjoni

dipendenti fuq l-ispeċi għal-livelli ta’ ormon lewtenizzanti. Dawn huma ġeneralment meqjusa ta’ relevanza klinika limitata.

Fi studji dwar l-effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva ġie osservat tnaqqis fil-fertilità ta’ firien irġiel. Tnaqqis parzjalment riversibbli fl-għadd tal-isperma kien irrappurtat fi stħarriġ ta’ 13-il ġimgħa fil-firien. Tnaqqis fil-piż tat-testikoli u/jew leżjonijiet istoloġiċi (eż., atrofija tubulari u ċelluli tubulari ġganti) kienu osservati fil-firien u fi studju fuq ix-xadini. Fil-firien, sirolimus ikkawża tossiċità fl- embriju/fetu li kienet tidher bħala mortalità u tnaqqis fil-piżijiet fetali (b’dewmien assoċjat fl- ossifikazzjoni skeletrika) (ara sezzjoni 4.6).

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Polysorbate 80 (E433)

Phosal 50 PG (phosphatidyl choline, propylene glycol, mono-u diglycerides, ethanol, soya fatty acids, u ascorbyl palmitate).

6.2Inkompatibbiltajiet

Rapamune m’għandux jiġi dilwit fil-meraq tal-grejpfrut jew ma’ xi likwidu ieħor għajr ilma jew meraq tal-laring (ara sezzjoni 6.6).

Rapamune soluzzjoni orali fih polysorbate-80, li hu magħruf li jgħolli r-rata ta’ estrazzjoni di-(2- ethylhexyl)phthalate (DEHP) minn polyvinyl chloride (PVC). Huwa importanti li wieħed isegwi l- istruzzjonijiet sabiex tixrob Rapamune soluzzjoni orali minnufih meta l-kontenitur tal-plastik jintuża għad-dilwizzjoni u/jew għoti (ara sezzjoni 6.6).

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin.

30 ġurnata għal flixkun miftuħ.

24 siegħa fis-siringa tad-dożaġġ (f’temperatura tal-kamra, li ma taqbiżx 25 C).

Wara t-taħlita (ara sezzjoni 6.6), il-preparazzjoni għandha tiġi użata minnufih.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2 C - 8 C).

Aħżen fil-flixkun oriġinali sabiex tilqa’ mid-dawl.

Jekk ikun meħtieġ, il-pazjent jista’ jżomm il-fliexken f’temperatura ambjentali tal-kamra sa 25 C għal żmien qasir (24 siegħa).

Għall-kondizzjonijiet ta’ ħażna wara dilwizzjoni tal-prodott mediċinali, ara sezzjoni 6.3.

6.5In-natura tal kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Kull pakkett fih: flixkun wieħed (ħġieġ ta’ lewn safrani) li fih 60 mL ta’ soluzzjoni ta’ Rapamune, adapter wieħed għas-siringa, 30 siringa għad-dożaġġ (polypropylene ta’ lewn safrani) u carry case għal siringa waħda.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

Istruzzjonijiet għall-użu u manipulazzjoni:

Is-siringi tad-doża għandhom jiġu użati sabiex jiġbdu l-ammont preskritt ta’ Rapamune mill-flixkun. Battal l-ammont korrett ta’ Rapamune mis-siringa f’tazza jew kontenitur tal-plastik li mill-anqas għandu 60 mL ta’ ilma jew meraq tal-larinġ. L-ebda likwidu ieħor inkluż il-meraq tal-grejpfrut m’għandu jintuża għad-dilwizzjoni. Ħawwad tajjeb u ixrob mill-ewwel. Erġa’ imla l-kontenitur b’volum addizzjonali (mill-anqas 120 mL) ta’ ilma jew meraq tal-larinġ, ħawwad tajjeb u ixrob mill- ewwel.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent, CT13 9NJ

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/01/171/001

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 13 ta’ Marzu 2001

Data tal-aħħar tiġdid: 13 ta’ Marzu 2011

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Rapamune 0.5 mg pilloli miksija

Rapamune 1 mg pilloli miksija

Rapamune 2 mg pilloli miksija

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Rapamune 0.5 mg pilloli miksija

Kull pillola miksija fiha 0.5 mg sirolimus.

Rapamune 1 mg pilloli miksija

Kull pillola miksija fiha 1 mg sirolimus.

Rapamune 2 mg pilloli miksija

Kull pillola miksija fiha 2 mg sirolimus.

Eċċipjenti b’effett magħruf

Rapamune 0.5 mg pilloli miksija

Kull pillola fiha 86.4 mg ta’ lactose monohydrate u 215.7 mg ta’ sucrose.

Rapamune 1 mg pilloli miksija

Kull pillola fiha 86.4 mg ta’ lactose monohydrate u 215.8 mg ta’ sucrose.

Rapamune 2 mg pilloli miksija

Kull pillola fiha 86.4 mg ta’ lactose monohydrate u 214.4 mg ta’ sucrose.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija (pillola).

Rapamune 0.5 mg pilloli miksija

Pillola miksija ta’ kulur kannella jagħti fl-isfar, f’għamla trijangulari, u mmarkata “RAPAMUNE 0.5 mg” fuq naħa waħda.

Rapamune 1 mg pilloli miksija

Pillola miksija ta’ kulur abjad, f’għamla trijangulari, immarkata “RAPAMUNE 1 mg” fuq naħa waħda.

Rapamune 2 mg pilloli miksija

Pillola miksija ta’ kulur isfar għal beige, f’għamla trijangulari, immarkata “RAPAMUNE 2 mg” fuq naħa waħda.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Rapamune hu indikat f’pazjenti adulti għall-prevenzjoni ta’ rifjut tal-organi b’riskju immunoloġiku minn baxx sa moderat, li jirċievu trapjant renali. Huwa rakkomandat li għall-ewwel Rapamune jingħata flimkien ma’ mikroemulsjoni ta’ ciclosporin u ta’ kortikosterojdi għal bejn xahrejn u 3 xhur.

Rapamune jista’ jitkompla bħala terapija ta’ manteniment flimkien ma’ kortikosterojdi, dejjem jekk il- mikroemulsjoni ta’ ciclosporin tista’ tiġi progressivament imwaqqfa (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.1).

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura għandha tinbeda u għandha tibqa’ taħt il-ħarsien ta’ speċjalista adattat u kwalifikat fit-trapjanti.

Pożoloġija

Terapija tal-bidu (minn xahrejn sa 3 xhur wara t-trapjant)

Il-kors ta’ doża normalment rakkomandat għal kors ta’ terapija b’Rapamune huwa doża waħda inizjali qawwija ta’ 6 mg meħuda mill-ħalq, li tingħata kemm jista’ jkun malajr wara t-trapjant, u segwita

b’2 mg darba kuljum sakemm ir-riżultati tal-monitoraġġ terapewtiku tal-prodott mediċinali jkunu disponibbli (ara Monitoraġġ terapewtiku tal-prodott mediċinali u aġġustament fid-doża). Id-doża ta’ Rapamune trid imbagħad tkun assenjata għall-individwu, sakemm jintlaħaq il-livell l-aktar baxx ta’ bejn 4 sa 12 ng/mL fid-demm (assaġġ kromatografiku). It-terapija ta’ Rapamune għandha tilħaq l- aħjar kundizzjoni bi tnaqqis skont skeda programmata ta’ sterojdi u mikroemulsjoni ta’ ciclosporin. Il- livelli suġġeriti tal-konċentrazzjoni l-aktar baxxa ta’ ciclosporin għall-ewwel xahrejn sa 3 xhur wara t- trapjant, huma bejn 150-400 ng/mL (analiżi monoklonali jew xi tip ta’ analiżi simili) (ara

sezzjoni 4.5).

Biex tiġi mminimizzata l-varjabilità, Rapamune għandu jittieħed fl-istess ħin fir-rigward ta’ ciclosporin, 4 sigħat wara d-doża ta’ ciclosporin, u b’mod konsistenti jew mal-ikel jew fuq stonku vojt (ara sezzjoni 5.2).

Terapija ta’ manteniment

Ciclosporin għandu jitwaqqaf gradwalment fuq perjodu ta’ minn 4 sa 8 ġimgħat, u d-doża ta’ Rapamune għandha tkun aġġustata biex tikseb l-inqas livell ta’ 12 sa 20 ng/mL fid-demm (assaġġ kromatografiku; ara Monitoraġġ terapewtiku tal-prodott mediċinali u aġġustament fid-doża). Rapamune għandu jingħata ma’ kortikosterojdi. F’pazjenti li għalihom it-twaqqif ta’ ciclosporin jew ma jirnexxix jew ma jkunx jista’ jiġi ppruvat, il-kombinazzjoni ta’ ciclosporin u ta’ Rapamune m’għandhiex titkompla għal aktar minn 3 xhur wara t-trapjant. F’pazjenti bħal dawn, meta jkun klinikament xieraq, Rapamune għandu jitwaqqaf u jinbeda xi kors ta’ kura alternattiva maħsuba biex tnaqqas l-immunità.

Monitoraġġ terapewtiku tal-prodott mediċinali u aġġustament fid-doża

Il-livelli ta’ sirolimus fid-demm sħiħ għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib fil-popolazzjonijiet li ġejjin:

(1)f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied

(2)meta indutturi jew inibituri ta’ CYP3A4 jingħataw fl-istess ħin u wara t-twaqqif tagħhom (ara sezzjoni 4.5) u/jew

(3)jekk id-dożaġġ ta’ ciclosporin jitnaqqas b’mod notevoli jew jitwaqqaf, għax dawn il- popolazzjonijiet huma l-aktar li għandhom ċans li jkunu jeħtieġu dożaġġ speċjali.

Il-monitoraġġ terapewtiku tal-prodott mediċinali m’għandux ikun l-unika bażi biex tiġi aġġustata t- terapija b’sirolimus. Għandha tingħata attenzjoni bir-reqqa lil sinjali/sintomi kliniċi, bijopsiji ta’ tessuti u parametri tal-laboratorju.

Il-biċċa l-kbira tal-pazjenti li rċivew 2 mg ta’ Rapamune 4 sigħat wara ciclosporin, kellhom l-inqas konċentrazzjonijiet ta’ sirolimus fid-demm sħiħ fil-medda mixtieqa ta’ 4 sa 12 ng/mL (espressi bħala valuri ta’ assaġġ kromatografiku). L-aħjar terapija teħtieġ monitoraġġ tal-konċentrazzjoni terapewtika tal-prodott mediċinali fil-pazjenti kollha.

L-aħjar li jsir hu li, aġġustamenti fid-doża ta’ Rapamune għandhom jiġu bbażati fuq iktar minn livell minimu wieħed miksub wara iżjed minn 5 ijiem wara bidla li tkun saret qabel fid-dożaġġ.

Il-pazjenti jistgħu jaqilbu minn soluzzjoni orali ta’ Rapamune għall-formulazzjoni tal-pillola fuq il- bażi ta’ mg għal kull mg. Hu rakkomandat li titkejjel l-inqas konċentrazzjoni ġimgħa jew ġimagħtejn wara li pazjent jaqleb minn formulazzjoni għal oħra jew jibdel il-qawwa tal-pillola biex jiġi kkonfermat li l-inqas konċentrazzjoni tkun fil-medda mixtieqa rakkomandata.

Wara t-twaqqif ta’ terapija b’ciclosporin, hu rakkomandat li jkun hemm medda ta’ konċentrazzjoni minima mixtieqa bejn 12 u 20 ng/mL (assaġġ kromatografiku). Ciclosporin jinibixxi l-metaboliżmu ta’ sirolimus, u konsegwentement il-livelli ta’ sirolimus ser jonqsu meta ciclosporin jitwaqqaf, jekk id- doża ta’ sirolimus ma tiżdiedx. Bħala medja, id-doża ta’ sirolimus jeħtieġ li tkun 4 darbiet ogħla biex tagħmel tajjeb kemm għall-assenza tal-interazzjoni farmakokinetika (żieda bid-doppju) u żieda fil- ħtieġa immunosoppressiva fl-assenza ta’ ciclosporin (żieda bid-doppju). Ir-rata li biha d-doża ta’ sirolimus tiżdied għandha tikkorrispondi mar-rata ta’ tneħħija ta’ ciclosporin.

Jekk ikun(u) meħtieġ(a) aġġustament(i) addizzjonali fid-doża matul it-terapija ta’ manteniment (wara t-twaqqif ta’ ciclosporin), fil-biċċa l-kbira tal-pazjenti, dawn l-aġġustamenti jistgħu jiġu bbażati fuq proporzjon sempliċi: doża ġdida ta’ Rapamune = doża kurrenti x (konċentrazzjoni mixtieqa/konċentrazzjoni kurrenti). Għandha tiġi kkunsidrata doża għolja tal-bidu flimkien ma’ doża ġdida ta’ manteniment meta jkun hemm bżonn li l-konċentrazzjonijiet minimi ta’ sirolimus jiżdiedu b’mod konsiderevoli: doża għolja tal-bidu ta’ Rapamune = 3 x (doża ġdida ta’ manteniment – doża kurrenti ta’ manteniment). Id-doża massima ta’ Rapamune mogħtija fi kwalunkwe jum m’għandhiex taqbeż 40 mg. Jekk doża stmata ta’ kuljum taqbeż 40 mg minħabba ż-żieda ta’ doża għolja tal-bidu, id-doża għolja tal-bidu għandha tingħata fuq perjodu ta’ jumejn. Il-konċentrazzjonijiet minimi ta’ sirolimus għandhom jiġu mmonitorjati għal mill-inqas minn 3 sa 4 ijiem wara doża(i) ogħla inizjali.

Il-meded minimi rakkomandati tal-konċentrazzjoni ta’ sirolimus fuq perjodu ta’ 24 siegħa huma bbażati fuq metodi kromatografiċi. Intużaw diversi metodoloġiji ta’ assaġġ biex ikejlu l- konċentrazzjonijiet ta’ sirolimus fid-demm sħiħ. Bħalissa fil-prattika klinika, il-konċentrazzjonijiet ta’ sirolimus fid-demm sħiħ qed jitkejlu kemm permezz ta’ metodoloġiji kromatografiċi kif ukoll metodi ta’ immunoassaġġ. Il-valuri tal-konċentrazzjoni miksuba minn dawn il-metodoloġiji differenti ma jistgħux jiġu mibdula bejniethom. Il-konċentrazzjonijiet kollha ta’ sirolimus irrappurtati f’dan is- Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott kienu mkejla jew bl-użu ta’ metodi kromatografiċi jew inkella inqalbu għal metodi kromatografiċi ekwivalenti. Aġġustamenti fil-medda mixtieqa għandhom isiru skont l-assaġġ li jkun qed jintuża biex jiġu stabbiliti l-konċentrazzjonijiet minimi ta’ sirolimus. Billi r- riżultati jiddependu mill-assaġġ u mil-laboratorju, u r-riżultati jistgħu jinbidlu maż-żmien, irid isir aġġustament fil-medda terapewtika mixtieqa, b’għarfien dettaljat tal-assaġġ speċifiku għas-sit li jkun intuża. Għalhekk it-tobba għandhom jibqgħu jiġu infurmati kontinwament mir-rappreżentanti responsabbli għal-laboratorju lokali tagħhom, dwar il-mod kif jaħdem il-metodu użat lokalment għad- determinazzjoni tal-konċentrazzjoni ta’ sirolimus.

Popolazzjonijiet speċjali

Popolazzjoni sewda

Teżisti informazzjoni limitata, li tindika li riċevituri Suwed ta’ trapjanti renali (fil-maġġoranza Amerikani-Afrikani) jeħtieġu li d-dożi u l-livelli l-aktar baxxi ta’ sirolimus ikunu ogħla, sabiex tintlaħaq l-istess effikaċja osservata f’pazjenti li mhumiex Suwed. Attwalment, it-tagħrif dwar l- effikaċja u s-sigurtà hu limitat wisq biex isiru rakkomandazzjonijiet speċifiċi għall-użu ta’ din il- mediċina f’pazjenti Suwed.

Anzjani

Fl-istudji kliniċi bis-soluzzjoni orali ta’ Rapamune, ma kienx hemm numru suffiċjenti ta’ pazjenti anzjani ta’ iktar minn 65 sena, biex tkun tista’ tgħid jekk jirrispondux b’mod differenti minn pazjenti ta’ età iżgħar (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment tal-kliewi

L-ebda aġġustament fid-doża ma hu meħtieġ (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment tal-fwied

It-tneħħija ta’ sirolimus għandha mnejn tiġi mnaqqsa f’pazjenti li għandhom indeboliment fil-funzjoni tal-fwied (ara sezzjoni 5.2). Huwa rakkomandat li d-doża ta’ manteniment ta’ Rapamune titnaqqas b’madwar nofs f’pazjenti li għandhom indeboliment epatiku sever.

Huwa rakkomandat li l-aktar livelli baxxi ta’ sirolimus fid-demm sħiħ, ikunu mmonitorjati bir-reqqa f’pazjenti b’indeboliment fil-funzjoni tal-fwied (ara Monitoraġġ terapewtiku tal-prodott mediċinali u aġġustament fid-doża). Mhux neċessarju li d-doża qawwija ta’ Rapamune li tingħata inizjalment tkun modifikata

F’pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied, il-monitoraġġ għandu jitwettaq kull 5 sa 7 ijiem sakemm 3 livelli minimi konsekuttivi jkunu wrew konċentrazzjonijiet stabbli ta’ sirolimus wara aġġustament fid- doża jew wara doża għolja tal-bidu minħabba d-dewmien biex jintlaħaq l-istat fiss minħabba l-half-life imtawla.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Rapamune fi tfal u adolexxenti taħt it-18-il sena ma ġewx determinati s’issa.

Dejta disponibbli hi deskritta fis-sezzjoni 4.8, 5.1 u 5.2, imma l-ebda rakkomandazzjoni dwar il- pożoloġija ma tista’ tingħata.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Rapamune hu għal użu orali biss.

Il-bijodisponibilità ma ġietx stabbilita għal pilloli wara li jkunu tfarrku, intmagħdu jew inqasmu, u għalhekk dan ma jistax jiġi rakkomandat.

Biex tiġi mnaqqsa l-varjabilità, Rapamune għandu jittieħed b’mod konsistenti jew mal-ikel jew fuq stonku vojt.

Il-meraq tal-grejpfrut għandu jiġi evitat (ara sezzjoni 4.5).

Ammonti ta’ pilloli ta’ 0.5 mg m’għandhomx jintużaw bħala sostitut għall-pillola ta’ 1 mg jew għal qawwiet oħrajn (ara sezzjoni 5.2).

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieħed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Rapamune ma ġiex studjat adegwatament f’pazjenti li kienu f’riskju immunoloġiku għoli, għalhekk l- użu tiegħu mhuwiex rakkomandat f’dan il-grupp ta’ pazjenti (ara sezzjoni 5.1).

F’pazjenti li jkollhom dewmien fil-funzjoni tat-trapjant, sirolimus jista’ jikkawża dewmien fl-irkuprar tal-funzjoni tal-kliewi.

Reazzjonijiet minħabba sensittività eċċessiva

Reazzjonijiet minħabba sensittività eċċessiva, li jinkludu reazzjonijiet anafilattiċi/anafilattojdi, anġjoedema, dermatite bil-qxur, u vaskulite minħabba sensittività eċċessiva, kienu assoċjati mal-għoti ta’ sirolimus (ara sezzjoni 4.8).

Terapija mogħtija fl-istess ħin

Mediċini immunosoppressivi

Fi studji kliniċi sirolimus ġie mogħti fl-istess waqt ma’ dawn il-mediċini li ġejjin: tacrolimus, ciclosporin, azathioprine, mycophenolate mofetil, kortikosterojdi u antikorpi ċitotossiċi. Sirolimus flimkien ma’ mediċini immunosoppressivi oħra ma ġiex investigat estensivament.

Il-funzjoni tal-kliewi għandha tiġi mmonitorjata waqt l-għoti fl-istess ħin ta’ Rapamune u ciclosporin. Għandu jiġi kkunsidrat aġġustament adattat tal-kors ta’ immunosoppressjoni f’pazjenti b’livelli għolja ta’ krejatinina fis-serum. Għandu jkun hemm kawtela meta jingħata flimkien ma’ sustanzi oħrajn li hu magħruf li għandhom effett ta’ ħsara fuq il-funzjoni tal-kliewi.

Pazjenti kkurati b’ciclosporin u Rapamune għal aktar minn 3 xhur, kellhom livelli ogħla ta’ krejatinina fis-serum u rati kkalkulati ta’ filtrazzjoni glomerulari iktar baxxi meta mqabbla ma’ pazjenti kkurati b’ciclosporin u plaċebo jew kontrolli b’azathioprine. Pazjenti li t-terapija tagħhom b’ciclosporin twaqqfet b’suċċess, kellhom livelli iktar baxxi ta’ krejatinina fis-serum u rati kkalkulati ta’ filtrazzjoni glomerulari ogħla, kif ukoll inċidenza iktar baxxa ta’ tumuri malinni, meta mqabbla ma’ pazjenti li baqgħu jieħdu ciclosporin. It-tkomplija tal-għoti ta’ ciclosporin flimkien ma’ Rapamune bħala terapija ta’ manteniment ma tistax tiġi rakkomandata.

Minn informazzjoni miġbura minn studji kliniċi sussegwenti, l-użu ta’ Rapamune, mycophenolate mofetil u kortikosterojdi, flimkien mal-induzzjoni minn antikorpi ta’ riċetturi IL-2 (IL2R Ab), mhuwiex rakkomandat fl-ambjent ta’ trapjanti renali de novo (ara sezzjoni 5.1).

Hu rakkomandat monitoraġġ kwantitattiv perjodiku tat-tneħħija ta’ proteini mal-awrina. Fi studju li evalwa l-bdil minn inibituri ta’ calcineurin għal Rapamune f’pazjenti li kellhom trapjant tal-kliewi u li kienu fuq terapija ta’ manteniment, żieda fit-tneħħija ta’ proteini mal-awrina kienet osservata b’mod komuni wara minn 6 sa 24 xahar mill-bidla għal Rapamune (ara sezzjoni 5.1). Il-bidu mill-ġdid ta’ nefrosi (sindrome nefrotiku) kien irrappurtat ukoll fi 2% tal-pazjenti fl-istudju (ara sezzjoni 4.8). Abbażi ta’ informazzjoni minn studju randomizzat bit-tikketta mikxufa, qlib mill-inibitur ta’ calcineurin tacrolimus għal Rapamune f’pazjenti bi trapjant tal-kliewi ta’ manteniment, kien assoċjat ma’ profil tas-sigurtà mhux favorevoli mingħajr benefiċċju fir-rigward tal-effikaċja u għaldaqstant ma jistax jiġi rrakkomandat (ara sezzjoni 5.1).

L-użu fl-istess ħin ta’ Rapamune ma’ inibitur ta’ calcineurin jista’ jżid ir-riskju ta’ sindrome uremiku emolitiku/purpura tromboċitopenika trombotika/mikroanġjopatija trombotika (HUS/TTP/TMA) kkawżati minn inibituri ta’ calcineurin.

Inibituri ta’ HMG-CoA reductase

Fi studji kliniċi, l-għoti fl-istess ħin ta’ Rapamune u inibituri ta’ HMG-CoA reductase u/jew fibrates, kien ittollerat tajjeb. Waqt it-terapija b’Rapamune bi jew mingħajr CsA, il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati għal livell għoli ta' lipidi, u l-pazjenti li jingħataw inibitur ta’ HMG-CoA reductase u/jew fibrate, għandhom jiġu mmonitorjati għall-iżvilupp possibbli ta’ rabdomijolisi u reazzjonijiet avversi oħrajn, kif deskritt fis-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott rispettiv ta’ dawn is-sustanzi.

Isożimi ta’ ċitokrom P450

L-għoti ta’ sirolimus flimkien ma’ inibituri qawwija ta’ CYP3A4 (bħal ketoconazole, voriconazole, itraconazole, telithromycin jew clarithromycin) jew indutturi ta’ CYP3A4 (bħal rifampin, rifabutin) mhuwiex rakkomandat (ara sezzjoni 4.5).

Anġjoedema

L-għoti fl-istess ħin ta’ Rapamune u ta’ inibituri ta’ enzimi li jibdlu angiotensin (ACE, angiotensin-converting enzyme), irriżulta f’reazzjonijiet tat-tip edema anġjonewrotika. Żidiet fil-livelli ta’ sirolimus, pereżempju minħabba interazzjoni ma’ inibituri qawwija ta’ CYP3A4 (b’inibituri ACE fl-istess ħin/mingħajrhom) jistgħu wkoll iżidu l-effetti tal-anġjoedema (ara sezzjoni 4.5). F’xi każijiet, l-anġjoedema ssolviet bit-twaqqif jew bit-tnaqqis fid-doża ta’ Rapamune.

Żieda fir-rati ta’ rifjut akut ikkonfermat permezz ta’ bijopsija (BCAR) ġiet osservata bl-użu konkomitanti ta’ sirolimus ma’ inibituri ACE (ara sezzjoni 5.1). Il-pazjenti li jkunu qed jirċievu sirolimus għandhom jiġu ssorveljati mill-qrib jekk ikunu qed jieħdu inibituri ACE fl-istess ħin.

Tilqim

L-immunosoppressuri jistgħu jeffetwaw ir-rispons għat-tilqim. It-tilqim jista’ jkun anqas effettiv matul trattament b’mediċini li jnaqqsu l-immunità, inkluż Rapamune. L-użu ta’ vaċċini ħajjin għandu jiġi evitat waqt it-trattament b’Rapamune.

Tumuri malinni

Żieda fis-suxxettibbilità għal infezzjoni u l-iżvilupp possibbli ta’ limfoma u tumuri malinni oħrajn, partikularment tal-ġilda, jistgħu jirriżultaw mill-immunosoppressjoni (ara sezzjoni 4.8). Bħalma jiġri s-soltu f’pazjenti li jkollhom żieda fir-riskju għal kanċer tal-ġilda, l-espożizzjoni għad-dawl tax-xemx u dawl ultravjola (UV) għandha tkun limitata billi wieħed jilbes ilbies protettiv u juża sunscreen b’fattur għoli ta’ protezzjoni.

Infezzjonijiet

Soppressjoni żejda tas-sistema immuni tista’ wkoll iżżid is-suxxettibbilità għal infezzjoni, li tinkludi infezzjonijiet opportunistiċi (batterjali, fungali, virali u protozoali), infezzjonijiet fatali, u sepsis.

Fost dawn il-kundizzjonijiet hemm nefropatija assoċjata mal-virus BK u lewkoenċefalopatija multifokali progressiva (PML) assoċjata mal-virus JC. Dawn l-infezzjonijiet ta’ spiss ikunu marbuta ma’ ammont immunosoppressiv totali għoli u jistgħu jwasslu għal kundizzjonijiet serji jew fatali li t- tobba għandhom jikkunsidraw fid-dijanjosi differenzjali f’pazjenti b’immunosuppressjoni li jkollhom funzjoni tal-kliewi li tkun sejra għall-agħar jew sintomi newroloġiċi.

Każijiet ta’ pnewmonja Pneumocystis carinii kienu rrappurtati f’pazjenti li ma kinux qed jirċievu profilassi antimikrobjali. Għalhekk, profilassi antimikrobjali għal pnewmonja Pneumocystis carinii għandha tingħata għall-ewwel 12-il xahar wara t-trapjant.

Profilassi għal cytomegalovirus (CMV) hi rakkomandata għal 3 xhur wara t-trapjant, partikularment għal pazjenti li għandhom riskju akbar ta’ mard b’CMV.

Indeboliment tal-fwied

F’pazjenti b’indeboliment epatiku, hu rakkomandat li l-livelli ta’ konċentrazzjoni l-aktar baxxi ta’ sirolimus fid-demm sħiħ ikunu mmonitorjati mill-qrib. F’pazjenti li għandhom indeboliment epatiku sever, it-tnaqqis bin-nofs fid-doża ta’ manteniment hu rakkomandat skont it-tnaqqis fit-tneħħija (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2). Peress li l-half-life hi mtawla f’dawn il-pazjenti, monitoraġġ terapewtiku tal- prodott mediċinali wara doża inizjali qawwija jew bidla fid-doża għandu jitwettaq għal perjodu mtawwal ta’ żmien sakemm jintlaħqu konċentrazzjonijiet stabbli (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Popolazzjonijiet li kellhom trapjant tal-pulmun u tal-fwied

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Rapamune bħala terapija immunosoppressiva ma ġewx determinati s’issa f’pazjenti li kellhom trapjant tal-fwied jew tal-pulmun, u għalhekk użu bħal dan mhuwiex rakkomandat.

F’żewġ studji kliniċi f’pazjenti li kellhom trapjant tal-fwied de novo, l-użu ta’ sirolimus flimkien ma’ ciclosporin jew tacrolimus kien assoċjat ma’ żieda ta’ trombożi tal-arterja tal-fwied, li l-biċċa l-kbira tagħha wasslet għal telf tat-trapjant jew mewt.

Studju kliniku f’pazjenti li kellhom trapjant tal-fwied, li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali biex jaqilbu minn kors ibbażat fuq inibitur ta’ calcineurin (CNI), għal kors ibbażat fuq sirolimus, meta

mqabbel mat-tkomplija fuq kors ibbażat fuq CNI, minn 6 sa 144 xahar wara trapjant tal-fwied, ma rnexxilux juri superjorità f’GFR aġġustat għal-linja bażi, wara 12-il xahar (-4.45 mL/min u -

3.07 mL/min, rispettivament). L-istudju ma rnexxilux juri wkoll nuqqas ta’ inferjorità tar-rata ta’ telf ta’ trapjanti kombinati, dejta nieqsa dwar is-sopravivenza jew mewt, għall-grupp li qaleb għal sirolimus meta mqabbel mal-grupp li kompla b’CNI. Ir-rata ta’ mewt fil-grupp li qaleb għal sirolimus kienet ogħla milli fil-grupp li kompla b’CNI, għalkemm ir-rati ma kinux differenti b’mod sinifikanti. Ir-rati ta’ twaqqif prematur tal-istudju, total ta’ avvenimenti avversi (u infezzjonijiet, speċifikament), u r-rifjut akut ta’ trapjant tal-fwied, ippruvat minn bijopsija wara 12-il xahar, kienu kollha ogħla b’mod sinifikanti fil-grupp li qaleb għal sirolimus meta mqabbel mal-grupp li kompla b’CNI.

Każijiet ta’ ftuħ anastomotiku tal-ferita kirurġika tal-bronki, il-biċċa l-kbira fatali, kienu rrappurtati f’pazjenti li kellhom trapjant tal-pulmun de novo meta sirolimus intuża bħala parti minn kors immunosoppressiv.

Effetti sistemiċi

Kien hemm rapporti ta’ fejqan indebolit jew imdewwem ta’ feriti f’pazjenti li kienu qed jirċievu Rapamune, li jinkludi limfosel jew ftuħ tal-ferita. Pazjenti li għandhom indiċi ta’ piż tal-ġisem (BMI) ogħla minn 30 kg/m2 jistgħu jkunu f’riskju akbar ta’ fejqan anormali tal-feriti bbażat fuq dejta miksuba minn letteratura medika.

Kien hemm ukoll rapporti ta’ akkumulazzjoni ta’ fluwidu, li jinkludu edema periferali, limfoedema, effużjoni plewrali u effużjonijiet perikardjali (li jinkludu effużjonijiet emodinamikament sinifikanti fi tfal u adulti), f’pazjenti li jirċievu Rapamune.

L-użu ta’ Rapamune minn pazjenti li għamlu trapjant tal-kliewi kien assoċjat ma’ żieda ta’ kolesterol u trigliċeridi fis-serum li jista’ jkollha bżonn li tiġi kkurata. Pazjenti li jingħataw Rapamune għandhom jiġu mmonitorjati għal iperlipidimja permezz ta’ testijiet tal-laboratorju u jekk tinstab l-iperlipidimja, għandhom jinbdew interventi sussegwenti bħalma huma dieta, eżerċizzju, u mediċini li jbaxxu l-lipidi (xaħmijiet). Ir-riskju/benefiċċju għandu jkun ikkunsidrat f’pazjenti li jbatu regolarment minn iperlipidimja, qabel tinbeda kura immunosoppressiva, inkluż Rapamune. Hekk ukoll ir- riskju/benefiċċju tat-tkomplija tat-terapija b’Rapamune għandu jkun evalwat mill-ġdid f’pazjenti li jbatu minn iperlipidimja refrattorja severa.

Sucrose u lactose

Sucrose

Pazjenti bi problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-fructose, malassorbiment ta’ glucose-galactose jew insuffiċjenza ta’ sucrase-isomaltase, m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

Lactose

Pazjenti bi problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-galactose, ta’ defiċjenza tal-Lapp lactase jew ta’ malassorbiment ta’ glucose-galactose, m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Sirolimus jiġi metabolizzat b’mod estensiv mill-isoenzimi CYP3A4 fil-ħajt tal-musrana u fil-fwied. Sirolimus huwa wkoll substrat għall-pompa tal-effluss ta’ mediċini differenti, P-glikoproteina (P-gp) li tinsab fil-musrana ż-żgħira. Għalhekk, l-assorbiment u l-eliminazzjoni sussegwenti ta’ sirolimus jistgħu jkunu influwenzati minn sustanzi li jaffettwaw dawn il-proteini. Inibituri ta’ CYP3A4 (bħal ketoconazole, voriconazole, itraconazole, telithromycin jew clarithromycin) inaqqsu l-metaboliżmu ta’ sirolimus u jżidu l-livelli ta’ sirolimus. Mediċini li jistimulaw CYP3A4 (bħal rifampin jew rifabutin) iżidu l-metaboliżmu ta’ sirolimus u jnaqqsu l-livelli ta’ sirolimus. L-għoti ta’ sirolimus flimkien ma’ inibituri qawwija ta’ CYP3A4 jew mediċini li jistimulaw CYP3A4 mhuwiex rakkomandat (ara sezzjoni 4.4).

Rifampicin (stimulatur ta’ CYP3A4)

L-għoti ta’ dożi multipli ta’ rifampicin naqqas il-konċentrazzjoni ta’ sirolimus fid-demm wara li ttieħdet doża waħda ta’ 10 mg ta’ Rapamune soluzzjoni orali. Rifampicin żied it-tneħħija ta’ sirolimus b’madwar 5.5 darbiet u naqqas AUC u Cmax b’madwar 82% u 71%, rispettivament. Mhux rakkomandat li sirolimus u rifampicin jittieħdu flimkien (ara sezzjoni 4.4)

Ketoconazole (inibitur ta’ CYP3A4)

Meta ttieħdet doża multipla ta’ ketoconazole, din affettwat b’mod sinifikattiv ir-rata u l-firxa tal- assorbiment u tal-espożizzjoni ta’ sirolimus mis-soluzzjoni orali ta’ Rapamune kif ġie rifless minn żidiet f’sirolimus Cmax, tmax, u AUC ta’ 4.4 darbiet, 1.4 darbiet, u 10.9 darbiet, rispettivament. Mhux rakkomandat li sirolimus u ketoconazole jingħataw flimkien (ara sezzjoni 4.4).

Voriconazole (inibitur ta’ CYP3A4)

Sirolimus (2 mg f’doża waħdanija) meħud ma’ doża multipla ta’ voriconazole orali (400 mg kull 12-il siegħa għal jum wieħed biss, u 100 mg kull 12-il siegħa għal 8 ijiem), f’individwi b’saħħithom, kien irrappurtat li jżid is-Cmax u l-AUC ta’ sirolimus, b’medja ta’ 7 darbiet u 11-il darba, rispettivament. Mhux rakkomandat li sirolimus u voriconazole jingħataw flimkien (ara sezzjoni 4.4).

Diltiazem (inibitur ta’ CYP3A4)

L-għoti mill-ħalq fl-istess ħin ta’ 10 mg ta’ soluzzjoni orali ta’ Rapamune flimkien ma’ 120 mg ta’ diltiazem affettwa b’mod sinifikanti l-bijodisponibilità ta’ sirolimus. Sirolimus Cmax, tmax, u AUC żdiedu b’1.4 darbiet, 1.3 darbiet, u 1.6 darbiet, rispettivament. Sirolimus ma affettwax il- farmakokinetika ta’ diltiazem jew il-metaboliti tiegħu desacetyldiltiazem u desmethyldiltiazem. Jekk diltiazem jiġi mogħti, il-livelli ta’ sirolimus fid-demm għandhom jiġu mmonitorjati, u jista’ jkun meħtieġ aġġustament fid-doża.

Verapamil (inibitur ta’ CYP3A4)

L-għoti ta’ dożi multipli ta’ verapamil u soluzzjoni orali ta’ sirolimus, affettwaw b’mod sinifikanti r- rata u l-grad ta’ assorbiment taż-żewġ prodotti mediċinali. Cmax, tmax, u AUC ta’ sirolimus fid-demm sħiħ żdiedu b’2.3 darbiet, b’1.1 darbiet, u 2.2 darbiet rispettivament. Cmax u AUC ta’ S-(-) verapamil fil-plażma it-tnejn żdiedu b’1.5 darbiet, u tmax naqset b’24%. Il-livelli ta’ sirolimus għandhom jiġu mmonitorjati, u għandu jiġi kkunsidrat tnaqqis adattat fid-doża taż-żewġ prodotti mediċinali.

Erythromycin (inibitur ta’ CYP3A4)

L-għoti ta’ dożi multipli ta’ erythromycin u ta’ soluzzjoni orali ta’ sirolimus, żied b’mod sinifikanti r- r-rata u l-grad ta’ assorbiment taż-żewġ prodotti mediċinali. Cmax, tmax, u AUC ta’ sirolimus fid-demm sħiħ żdiedu b’4.4 darbiet, b’1.4 darbiet, u 4.2 darbiet rispettivament. Cmax, tmax u AUC ta’ erythromycin fil-plażma żdiedu b’1.6 darbiet, b’1.3 darbiet, u b’1.7 darbiet rispettivament. Il-livell ta’ sirolimus għandu jiġi mmonitorjat, u għandu jiġi kkunsidrat tnaqqis adattat fid-doża taż-żewġ prodotti mediċinali.

Ciclosporin (substrat ta’ CYP3A4)

Ir-rata u l-grad ta’ assorbiment ta’ sirolimus żdiedu b’mod sinifikanti minn ciclosporin A (CsA). Sirolimus mogħti fl-istess ħin (5 mg), u wara sagħtejn (5 mg) u 4 sigħat (10 mg) wara CsA (300 mg), irriżulta f’żieda fl-AUC ta’ sirolimus ta’ madwar 183%, 141% u 80%, rispettivament. L-effett ta’ CsA kien ukoll rifless minn żidiet fis-Cmax u t-tmax ta’ sirolimus. Meta ngħata sagħtejn qabel l-għoti ta’ CsA, is-Cmax u l-AUC ta’ sirolimus ma kinux affettwati. Doża waħda ta’ sirolimus ma affettwatx il- farmakokinetika ta’ ciclosporin (mikroemulsjoni) f’voluntiera b’saħħithom meta ngħatat fl-istess ħin miegħu jew wara intervall ta’ 4 sigħat. Hu rakkomandat li Rapamune jingħata 4 sigħat wara ciclosporin (mikroemulsjoni).

Kontraċettivi orali

Ma kienet osservata l-ebda interazzjoni farmakokinetika klinikament sinifikanti bejn soluzzjoni orali ta’ Rapamune u 0.3 mg norgestrel/0.03 mg ethinyl estradiol. Għalkemm ir-riżultati ta’ studju ta’ interazzjoni b’doża waħda ma’ kontraċettiv orali ssuġġerew in-nuqqas ta’ interazzjoni farmakokinetika, ir-riżultati ma jistgħux jeskludu l-possibilità ta’ bidliet fil-farmakokinetika li jistgħu jaffettwaw l-effikaċja tal-kontraċettivi orali waqt trattament fuq perjodu fit-tul b’Rapamune.

Interazzjonijiet oħra possibbli

Inibituri ta’ CYP3A4 jistgħu jnaqqsu l-metaboliżmu ta’ sirolimus u jżidu l-livell ta’ sirolimus fid- demm. Inibituri bħal dawn jinkludu ċerti antifungali (eż. clotrimazole, fluconazole; itraconazole, voriconazole), ċerti antibijotiċi (eż. troleandomycin, telithromycin, clarithromycin), ċerti inibituri tal- protease (eż. ritonavir, indinavir, boceprevir, telaprevir), nicardipine, bromocriptine, cimetidine, u danazol.

Mediċini li jistimulaw CYP3A4 jistgħu jżidu l-metaboliżmu ta’ sirolimus u jnaqqsu l-livelli ta’ sirolimus fid-demm (eż. St. John’s Wort (Hypericum perforatum), antikonvulsivi: caramazepine, phenobarbital, phenytoin).

Għalkemm sirolimus in vitro jinibixxi ċ-ċitokromu mikrosomali tal-fwied uman P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, u CYP3A4/5, madankollu s-sustanza attiva mhix mistennija li tfixkel l-attività ta’ dawn l-isoenzimi in vivo, għax il-konċentrazzjonijiet ta’ sirolimus neċessarji biex jikkawżaw inibizzjoni huma ħafna aktar għoljin minn dawk osservati f’pazjenti li jirċievu dożi terapewtiċi ta’ Rapamune. Inibituri tal-P-gp jistgħu jnaqqsu l-effluss ta’ sirolimus miċ-ċelluli intestinali u jżidu l- livelli ta’ sirolimus.

Il-meraq tal-grejpfrut jaffettwa l-metaboliżmu permezz ta’ CYP3A4, u għalhekk għandu jiġi evitat.

Interazzjonijiet farmakokinetiċi jistgħu jiġu osservati b’sustanzi prokinetiċi gastrointestinali, bħal cisapride u metoclopramide.

Ma ġiet osservata l-ebda interazzjoni farmakokinetika klinikament sinifikanti bejn sirolimus u xi waħda minn dawn is-sustanzi: acyclovir, atorvastatin, digoxin, glibenclamide, methlprednisolone, nifedipine, prednisolone, u trimethoprim/sulfamethoxazole.

Popolazzjoni pedjatrika

Studji ta' interazzjoni twettqu biss fl-adulti.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jista’ jkollhom it-tfal

Trid tintuża kontraċezzjoni effettiva matul it-terapija b’Rapamune u għal 12-il ġimgħa wara li Rapamune jkun twaqqaf (ara sezzjoni 4.5).

Tqala

M’hemmx dejta jew hemm dejta limitata dwar l-użu ta’ sirolimus waqt it-tqala. Studji fuq bhejjem urew ħsara fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3). Mhux magħruf ir-riskju potenzjali fuq in- nies. Rapamune m’għandux jintuża waqt it-tqala jekk ma jkunx hemm bżonn ċar. Iridu jintużaw kontraċettivi effettivi matul it-terapija b’Rapamune u għal 12-il ġimgħa wara li jitwaqqaf Rapamune.

Treddigħ

Wara l-għoti ta’ sirolimus radjutikkettat, ir-radjuattività tiġi eliminata fil-ħalib tal-firien li jreddgħu. Mhux magħruf jekk sirolimus jitneħħiex fil-ħalib tal-bnedmin. Minħabba l-effetti negattivi li sirolimus jista’ jkollu fuq it-trabi mreddgħa, it-treddigħ għandu jitwaqqaf matul il-kura b’Rapamune.

Fertilità

Fost xi pazjenti kkurati b’Rapamune kienu osservati indebolimenti fil-parametri tal-isperma. F’ħafna każijiet dawn l-effetti kienu riversibbli malli twaqqaf Rapamune (ara sezzjoni 5.3).

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Rapamune m’għandu l-ebda effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Ma sarux studji dwar l- effetti fuq il-ħila biex issuq jew tħaddem magni.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

L-aktar reazzjonijiet avversi komuni rrappurtati (li jiġru f’>10% tal-pazjenti) huma tromboċitopenija, anemija, deni, pressjoni għolja, ipokalimja, ipofosfatimija, infezzjoni tal-passaġġi urinarji, iperkolesterolemija, ipergliċemija, ipertrigliċeridemija, uġigħ addominali, limfoċele, edema periferali, artralġja, akne, dijarea, uġigħ, stitikezza, tqalligħ, uġigħ ta’ ras, żieda ta’ krejatinina fid-demm u żieda fil-lactate dehydrogenase (LDH) fid-demm.

L-inċidenza ta’ kull reazzjoni(jiet) avversa(i) tista’ tiżdied kif jiżdied l-aktar livell baxx ta’ sirolimus.

Il-lista ta’ reazzjonijiet avversi li ġejja hi bbażata fuq esperjenza li nkisbet minn studji kliniċi u fuq esperjenza li nkisbet wara li l-prodott tpoġġa fis-suq.

Fis-sistema tal-klassifika tal-organi, ir-reazzjonijiet avversi huma elenkati taħt titli ta’ frekwenza (numru ta’ pazjenti mistennija li jkollhom ir-reazzjoni), bl-użu tal-kategoriji li ġejjin: komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100 sa <1/10); mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100); rari (≥1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Il-maġġoranza tal-pazjenti kienu fuq korsijiet immunosoppressivi, li inkludew Rapamune flimkien ma’ mediċini immunosoppressivi oħra.

Sistema tal-

Komuni ħafna

Komuni

Mhux komuni

Rari

Frekwenza

klassifika tal-

(≥1/10)

(≥1/100 sa

(≥1/1000 sa

(≥1/10,000

mhux magħrufa

organi

 

<1/10)

<1/100)

sa

(ma tistax

 

 

 

 

<1/1000)

tittieħed stima

 

 

 

 

 

mid-data

 

 

 

 

 

disponibbli)

Infezzjonijiet u

Pnewmonja;

Sepsis

Kolite

 

 

infestazzjonijiet

Infezzjoni

Pijelonefrite;

Clostridium

 

 

 

fungali;

Infezzjoni

difficile;

 

 

 

Infezzjoni virali;

b’ċitomegaloviru

Infezzjoni

 

 

 

Infezzjoni

s; Herpes zoster

mikobatterjali (li

 

 

 

batterjali;

ikkawżat mill-

tinkludi

 

 

 

Infezzjoni

virus tal-varicella

tuberkulożi);

 

 

 

b’herpes simplex;

zoster

Infezzjoni bil-

 

 

 

Infezzjoni tal-

 

virus Epstein-

 

 

 

apparat urinarju

 

Barr

 

 

 

 

 

 

 

 

Sistema tal-

Komuni ħafna

Komuni

Mhux komuni

Rari

Frekwenza

klassifika tal-

(≥1/10)

(≥1/100 sa

(≥1/1000 sa

(≥1/10,000

mhux magħrufa

organi

 

<1/10)

<1/100)

sa

(ma tistax

 

 

 

 

<1/1000)

tittieħed stima

 

 

 

 

 

mid-data

 

 

 

 

 

disponibbli)

Neoplażmi

 

Kanċer tal-ġilda

Limfoma*;

 

Karċinoma

beninni, malinni

 

mhux melanoma*

Melanoma

 

newroendokrinali

u dawk mhux

 

 

malinna*;disturb

 

tal-ġilda*

speċifikati

 

 

limfoproliferattiv

 

 

(inklużi ċesti u

 

 

ta’ wara t-trapjant

 

 

polipi)

 

 

 

 

 

Disturbi

Tromboċitopenija

Sindromu

Panċitopenija;

 

 

tad-demm u

Anemija

uremiku

Purpura

 

 

tas-sistema

 

emolitiku;

tromboċitopenika

 

 

limfatika

 

Newtropenija

trombotika

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fis-

 

Sensittività

 

 

 

sistema immuni

 

eċċessiva (li

 

 

 

 

 

tinkludi

 

 

 

 

 

anġjoedema,

 

 

 

 

 

reazzjoni

 

 

 

 

 

anafilattika, u

 

 

 

 

 

reazzjoni

 

 

 

 

 

anafilattojde)

 

 

 

Disturbi fil-

Ipokalimja;

 

 

 

 

metaboliżmu u n-

Ipofosfatimija;

 

 

 

 

nutrizzjoni

Iperlipidemija

 

 

 

 

 

(li tinkludi

 

 

 

 

 

iperkolesterolemi

 

 

 

 

 

ja);

 

 

 

 

 

Ipergliċemija;

 

 

 

 

 

Ipertrigliċeridemi

 

 

 

 

 

ja;

 

 

 

 

 

Diabetes mellitus

 

 

 

 

Disturbi fis-

Uġigħ ta’ ras

 

 

 

Sindrome ta’

sistema nervuża

 

 

 

 

enċefalopatija

 

 

 

 

 

riversibbli

 

 

 

 

 

posterjuri

Disturbi fil-qalb

Takikardija

Effużjoni

 

 

 

 

 

perikardjali

 

 

 

Disturbi vaskulari

Limfoċele

Trombożi tal-vini

Limfoedema

 

 

 

Pressjoni għolja

fondi (li tinkludi

 

 

 

 

 

trombożi tal-vini

 

 

 

 

 

fondi)

 

 

 

Disturbi

 

Emboliżmu

Emorraġija

Proteinosi

 

respiratorji,

 

pulmonari;

pulmonari

alveolari

 

toraċiċi u

 

Pnewmonite*

 

 

 

medjastinali

 

Effużjoni

 

 

 

 

 

plewrali

 

 

 

 

 

Epistassi

 

 

 

Disturbi

Uġigħ

Pankreatite;

 

 

 

gastrointestinali

addominali,

Stomatite

 

 

 

 

Dijarea

Axxite

 

 

 

 

Stitikezza

 

 

 

 

 

Tqalligħ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sistema tal-

Komuni ħafna

Komuni

Mhux komuni

Rari

Frekwenza

klassifika tal-

(≥1/10)

(≥1/100 sa

(≥1/1000 sa

(≥1/10,000

mhux magħrufa

organi

 

<1/10)

<1/100)

sa

(ma tistax

 

 

 

 

<1/1000)

tittieħed stima

 

 

 

 

 

mid-data

 

 

 

 

 

disponibbli)

Disturbi fil-fwied

 

 

Insuffiċjenza tal-

 

 

u fil-marrara

 

 

fwied*

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-ġilda

Raxx;

 

Dermatite bil-

Ipersensitti

 

u fit-tessuti ta’

Akne

 

qxur

vità;

 

taħt il-ġilda

 

 

 

Vaskulite

 

Disturbi

Artralġja

Osteonekrosi

 

 

 

muskolu-

 

 

 

 

 

skeletriċi u tat-

 

 

 

 

 

tessuti konnettivi

 

 

 

 

 

Disturbi fil-

Proteinurja

 

Sindromu

 

 

kliewi u fis-

 

 

nefrotiku (ara

 

 

sistema urinarja

 

 

sezzjoni 4.4);

 

 

 

 

 

Glomerulosklero

 

 

 

 

 

żi segmentali

 

 

 

 

 

fokali*

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fis-

Disturb fil-

Ċisti fl-ovarji

 

 

 

sistema

mestrwazzjoni (li

 

 

 

 

riproduttiva u fis-

jinkludi

 

 

 

 

sider

amenorrea u

 

 

 

 

 

menorraġija)

 

 

 

 

Disturbi ġenerali

Edema;

 

 

 

 

u kundizzjonijiet

Edema periferali;

 

 

 

 

ta’ mnejn

Deni;

 

 

 

 

jingħata

Uġigħ;

 

 

 

 

 

Fejqan

 

 

 

 

 

imdgħajjef*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Investigazzjonijie

Żieda fil-lactate

 

 

 

 

t

dehydrogenase

 

 

 

 

 

fid-demm;

 

 

 

 

 

Żieda fil-

 

 

 

 

 

krejatinina fid-

 

 

 

 

 

demm;

 

 

 

 

 

Test tal-funzjoni

 

 

 

 

 

tal-fwied

 

 

 

 

 

b’riżultat mhux

 

 

 

 

 

normali (li

 

 

 

 

 

jinkludi żieda

 

 

 

 

 

f’alanine

 

 

 

 

 

aminotransferas u

 

 

 

 

 

żieda aspartate

 

 

 

 

 

amino

 

 

 

 

 

transferase)

 

 

 

 

*Ara s-sezzjoni hawn taħt.

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

L-immunosoppressjoni żżid is-suxxetibilità għall-iżvilupp ta’ limfoma u tumuri malinni oħra, partikolarment tal-ġilda (ara sezzjoni 4.4.).

Każijiet ta’ nefropatija assoċjata ma’ virus BK, kif ukoll każijiet ta’ lewkoenċefalopatija multifokali progressiva (PML) assoċjata ma’ virus JC, ġew irrappurtati f’pazjenti kkurati b’immunosoppressanti, li jinkludu Rapamune.

Epatossiċità ġiet irrappurtata. Ir-riskju jista’ jiżdied kif jiżdiedu l-livelli l-aktar baxxi ta’ sirolimus. Rapporti rari ta’ nekrożi epatika fatali ġew irrappurtati ma’ żidiet fil-livelli l-aktar baxxi ta’ sirolimus.

Każijiet ta’ mard interstizjali tal-pulmun (li jinkludu pnewmonja u infrekwentement bronchitis obliterans organizing pneumonia (BOOP) u fibrożi pulmunarja), xi wħud minnhom fatali, bl-ebda etjoloġija infettiva identifikata, seħħew f’pazjenti li qegħdin jingħataw korsijiet immunosoppressivi li jinkludu Rapamune. F’xi każijiet il-mard interstizjali tal-pulmun fieq billi twaqqfet jew tnaqqset id- doża ta’ Rapamune. Ir-riskju jista’ jiżdied jekk il-livelli l-aktar baxxi ta’ sirolimus jogħlew.

Kien irrappurtat fejqan imdgħajjef wara kirurġija ta’ trapjant, inklużi ftuħ tal-faxxa, ftuq inċiżjonali u sfaxxar tal-anastomożi (eż., ferita, vaskulari, passaġġi tal-arja, uretrali, biljari).

Fost xi pazjenti kkurati b’Rapamune kienu osservati indebolimenti fil-parametri tal-isperma. F’ħafna każijiet dawn l-effetti kienu riversibbli malli twaqqaf Rapamune (ara sezzjoni 5.3).

F’pazjenti b’funzjoni ta’ trapjant li tittardja, sirolimus jista’ jdewwem l-irkupru tal-funzjoni renali.

L-użu ta’ sirolimus flimkien ma’ impeditur ta’ calcineurin jista’ jżid ir-riskju ta’ HUS/TTP/TMA ikkaġunati minn impeditur ta’ calcineurin.

Kien hemm rapporti ta’ glomerulosklerosi segmentali fokali.

Kien hemm ukoll rapporti ta’ akkumulazzjoni ta’ fluwidu, li jinkludu edema periferali, limfoedema, effużjoni plewrali u effużjonijiet perikardjali (li jinkludu effużjonijiet emodinamikament sinifikanti fi tfal u adulti), f’pazjenti li jirċievu Rapamune.

Fi studju li jevalwa s-sigurtà u l-effikaċja ta’ bidla minn inibituri ta’ calcineurin għal sirolimus (livelli mmirati ta’ 12–20 ng/mL f’pazjenti bi trapjant renali mantenut, ir-reġistrazzjoni twaqqfet fis- sottogrupp ta’ pazjenti (n=90) b’rata ta’ filtrazzjoni glomerulari fil-linja bażi ta’ anqas minn

40 mL/min (ara sezzjoni 5.1). Kien hemm rata ogħla ta’ reazzjonijiet avversi serji, li jinkludu pnewmonja, rifjut akut, telf tat-trapjant u mewt, f’dan il-grupp ta’ kura b’sirolimus (n=60, żmien medjan wara t-trapjant, 36 xahar).

Ġew irrapportati ċesti fl-ovarji u disturbi fil-mestruwazzjoni (inkluż amenorrea u menorraġija). Pazjenti b’ċesti fl-ovarji sintomatiċi għandhom jiġu riferuti għal aktar evalwazzjoni. L-inċidenza ta’ ċesti fl-ovarji tista’ tkun ogħla f’nisa qabel il-menopawża meta mqabbel ma’ nisa ta’ wara l- menopawża. F’xi każijiet, iċ-ċesti fl-ovarji u dawn id-disturbi mestruwali għebu wara l-waqfien ta’ Rapamune.

Popolazzjoni pedjatrika

Studji kliniċi kkontrollati b’pożoloġija li tista’ titqabbel ma’ dik li attwalment hija indikata għall-użu ta’ Rapamune fl-adulti ma sarux fi tfal jew adolexxenti taħt l-età ta’ 18-il sena).

Is-sigurtà ġiet analizzata fi studju kliniku kkontrollat li fih kienu rreġistrati pazjenti ta’ taħt it-18-il sena li kellhom trapjant tal-kliewi li kellhom u li kienu kkunsidrati bħala li għandhom riskju immunoloġiku għoli, definit bħala storja medika ta’ episodju wieħed jew aktar ta’ rifjut akut u/jew il- preżenza ta’ nefropatija ta’ allograft kronika meta ssir bijopsija tal-kliewi (ara sezzjoni 5.1). L-użu ta’ Rapamune flimkien ma’ impedituri ta’ calcineurin u kortikosterojdi kien assoċjat ma’ risku ogħla ta’ deterjorament tal-funzjoni renali, abnormalitajiet tal-lipidi fis-serum (li jinkludu imma mhumiex limitati għal, żieda fit-trigliċeridi u l-kolesterol fis-serum), u infezzjonijiet fl-apparat urinarju. Il-kors

tal-kura studjat (l-użu kontinwu ta’ Rapamune flimkien ma’ impeditur ta’ calcineurin) mhuwiex indikat għal pazjenti adulti jew pedjatriċi (ara sezzjoni 4.1).

Fi studju ieħor li fih kienu rreġistrati pazjenti ta’ 20 sena jew inqas li kellhom trapjant tal-kliewi li kien maħsub biex jevalwa s-sigurtà ta’ twaqqif progressiv tal-kortikosterojdi (li beda sitt xhur wara t- trapjant) minn kors immunosoppressiv li nbeda mat-trapjant li kien jinkludi immunosoppressjoni b’doża sħiħa kemm b’Rapamune kif ukoll b’impeditur ta’ calcineurin flimkien ma’ induzzjoni ta’ basiliximab, mill-274 pazjent li rreġistraw, 19 (6.9%) kienu rrappurtati li żviluppaw disturb limfoproliferattiv ta’ wara t-trapjant (PTLD). Fost 89 pazjent magħruf li kienu seronegattivi għall- virus Epstein-Barr (EBV) qabel it-trapjant, 13 (15.6%) kienu rrappurtati li żviluppaw PTLD. Il- pazjenti kollha li żviluppaw PTLD kellhom inqas minn 18-il sena.

M’hemmx biżżejjed esperjenza sabiex l-użu ta’ Rapamune jiġi rakkomandat fi tfal u adolexxenti (ara sezzjoni 4.2).

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Attwalment hemm esperjenza minima f’każ ta’ doża eċċessiva. Pazjent wieħed kellu esperjenza ta’ episodju ta’ fibrillazzjoni atrijali wara li ħa doża ta’ 150 mg ta’ Rapamune. Ġeneralment l-effetti avversi ta’ doża eċċessiva huma konsistenti ma’ dawk elenkati f’sezzjoni 4.8. Għandhom jittieħdu miżuri ġenerali ta’ appoġġ fil-każijiet kollha ta’ doża eċċessiva. Huwa antiċipat li Rapamune ma jkunx dijalizzabbli b’mod sinifikattiv, minħabba li ma jinħallx malajr fl-ilma u r-rabta għolja mal-eritroċiti u l-proteini fil-plażma.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Immunosoppressanti, immunosoppressanti selettivi. Kodiċi ATC: L04AA10.

Sirolimus jinibixxi l-attivazzjoni taċ-ċelluli T ikkawżata mill-biċċa l-kbira tal-istimuli, billi dan jimblokka t-transduzzjoni ta’ messaġġi intraċellulari kemm dawk li huma u li mhumiex dipendenti mill-kalċju. Studji wrew li l-effetti tiegħu jsiru permezz ta’ mekkaniżmu li hu differenti minn dak ta’ cyclosprin, tacrolimus, u mediċini immunosoppressivi oħra. Evidenza mill-esperimenti turi li sirolimus jintrabat ma’ proteina ċitosolika speċifika FKPB-12, u li l-kumpless FKPB 12-sirolimus jinibixxi l-attivazzjoni tal-mammalian Target Of Rapamycin (mTOR), kinase kritiku għal progressjoni taċ-ċiklu ċellulari. L-inibizzjoni ta’ mTOR tirriżulta fl-ostruzzjoni ta’ diversi mogħdijiet speċifiċi tas- sinjal tat-transduzzjoni. Ir-riżultat nett hu t-twaqqif tal-inibizzjoni tal-attivazzjoni tal-limfoċita, li tirriżulta f’immunosoppressjoni.

Fl-annimali, sirolimus għandu effett dirett fuq l-attivazzjoni taċ-ċelluli T u B li jrażżan reazzjonijiet immunitarji, bħalma huwa r-rifjut tal-allograft.

Studji kliniċi

Pazjenti b’riskju immunologiku minn baxx sa moderat kienu mistħarrġa fi studju ta’ fażi 3 dwar l- eliminazzjoni ta’ ciclosporin-manteniment ta’ Rapamune, li kien jinkludi pazjenti li ngħataw allograft renali minn donatur kadaveriku jew ħaj. Barra dan, kienu inklużi wkoll riċevituri ta’ trapjanti ġodda li

l-grafts li kellhom baqgħu jgħixu għal tal-inqas 6 xhur minn wara li sar it-trapjant. Ciclosporin ma kienx imwaqqaf f’pazjenti li esperjenzaw episodji ta’ rifjut akuta Banff Grad 3, li kienu dipendenti mid-dijalisi, li kellhom krejatinina fis-serum ogħla minn 400 μmol/L, jew li kellhom il-funzjoni renali inadegwata sabiex tiflaħ għat-twaqqif ta’ ciclosporin. Pazjenti li kienu f’riskju immunoloġiku għoli li jitilfu t-tessuti tat-trapjant ma kinux mistħarrġa f’numru suffiċjenti fil-proċessi ta’ studji dwar l- eliminazzjoni ta’ ciclosporin-manteniment ta’ Rapamune u mhumiex rakkomandati għal dan ir-reġim ta’ kura.

Fit-12, 24 u 36 xahar, is-sopravivenza tat-trapjant u tal-pazjent kienu l-istess għaż-żewġ gruppi. Fit-48 xahar, kien hemm differenza statistikament sinifikattiva fis-sopravivenza tat-trapjant favur il-grupp li rċieva Rapamune wara l-eliminazzjoni ta’ ciclosporin, meta mqabbel mal-grupp li rċieva Rapamune flimkien mat-terapija b’ciclosporin (li tinkludi u teskludi t-telf sal-follow up). Kien hemm rata sinifikament ogħla tal-ewwel rifjut pprovat b’bijopsija fil-grupp tal-eliminazzjoni ta’ ciclosporin meta mqabbel mal-grupp ta’ manteniment ta’ ciclosporin wara l-perjodu ta’ wara meta l-pazjenti ntgħażlu b’mod każwali għal 12-il xahar (9.8% vs. 4.2% rispettivament). Minn hemm ’il quddiem, id-differenza bejn iż-żewġ gruppi ma kinitx sinifikanti.

Ir-rata medja kkalkulata ta’ filtrazzjoni glomerulari (GFR) fi 12, 24, 36, 48 u 60 xahar kienet sinifikament ogħla għal pazjenti li jirċievu Rapamune wara l-eliminazzjoni ta’ ciclosporin minn dawk fil-grupp tat-terapija ta’ Rapamune ma’ ciclosporin. Abbażi tal-analiżi tad-dejta minn 36 xahar ’il quddiem, li wriet differenza dejjem tikber fis-sopravivenza tat-trapjant u tal-funzjoni renali, kif ukoll pressjoni tad-demm sinifikattivament iktar baxxa fil-grupp ta’ eliminazzjoni ta’ ciclosporin, ġie deċiż li l-pazjenti ma jitħallewx ikomplu fil-grupp ta’ Rapamune flimkien ma’ ciclosporin. Sa 60 xahar, l- inċidenza ta’ tumuri malinni mhux tal-ġilda kienet sinifikament ogħla fil-grupp li kompla b’ciclosporin meta mqabbel mal-grupp li waqqaf ciclosporin (8.4% vs 3.8% rispettivament). Għal karċinoma tal-ġilda, iż-żmien medjan għall-ewwel okkorenza kien ittardjat b’mod sinifikanti.

Is-sigurtà u l-effikaċja tal-bidla minn inibituri ta’ calcineurin għal Rapamune f’pazjenti bi trapjanti renali mantenuti (6-120 xahar wara t-trapjant) kienu assessjati fi prova kkontrollata, każwali, multiċentri, stratifikata skont il-GFR ikkalkulat fil-linja bażi (20-40 mL/min kontra iktar minn

40 mL/min). Sustanzi immunosoppressivi konkomitanti kienu jinkludu mycophenolate mofetil, azathioprine u kortikosterojdi. Ir-reġistrazzjoni fl-istratum tal-pazjenti bil-GFR ikkalkulat fil-linja bażi taħt 40 mL/min ġiet imwaqqfa minħabba żbilanċ f’okkorrenzi ta’ sigurtà (ara sezzjoni 4.8).

Fl-istratum tal-pazjenti bil-GFR ikkalkulat fil-linja bażi ta’ iżjed minn 40 mL/min, il-funzjoni renali ma kinitx mtejba globalment. Ir-rati ta’ rifjut akuta, telf ta’ trapjant u mewt kienu simili wara sena u sentejn. Każijiet emerġenti ta’ avvenimenti avversi seħħew bi frekwenza akbar matul l-ewwel sitt xhur wara l-bidla għal Rapamune. Fl-istratum bil-GFR ikkalkulat fil-linja bażi ta’ iżjed minn 40 mL/min, il- proteina urinarja medja u medjana għal proporzjonijiet ta’ krejatinina kienu sinifikament ogħla fil- grupp ta’ bidla ta’ Rapamune meta mqabbel ma’ dawk fil-grupp li kompla fuq l-inibituri ta’ calcineurin għal 24 xahar (ara sezzjoni 4.4). Kien irrappurtat ukoll ħruġ ta’ nefrożi ġdida (sindromu nefrotiku) (ara sezzjoni 4.8).

Wara sentejn, ir-rata ta’ tumuri malinni tal-ġilda li mhumiex melanoma, kienet sinifikament aktar baxxa fil-grupp ta’ li qaleb għal ta’ Rapamune meta mqabbla mal-grupp li kompla fuq inibituri ta’ calcineurin (1.8% u 6.9%). F’sottosett tal-pazjenti studjati b’linja bażi ta’ GFR ta’ iżjed minn

40 mL/min u eliminazzjoni normali ta’ proteina urinarja, il-GFR ikkalkulat kien ogħla fl-ewwel sena u sentejn f’pazjenti li qalbu għal Rapamune milli għas-sottosett korrispondenti ta’ pazjenti li komplew fuq inibitur ta’ calcineurin. Ir-rati ta’ rifjut akut, ta’ telf tat-trapjant, u mewt kienu simili, imma l- eliminazzjoni ta’ proteina urinarja żdiedet fil-parti tal-istudju dwar Rapamune ta’ dan is-sottosett.

Fi studju multiċentriku, bit-tikketta mikxufa, randomizzat, komparattiv fejn pazjenti bi trapjant tal- kliewi jew inqelbu minn tacrolimus għal sirolimus 3 sa 5 xhur wara t-trapjant jew baqgħu fuq tacrolimus, ma kien hemm ebda differenza sinifikanti fil-funzjoni renali wara sentejn. Kien hemm aktar episodji avversi (99.2% vs. 91.1%, p=0.002*) u aktar twaqqif mill-kura minħabba episodji avversi (26.7% vs. 4.1%, p<0.001*) fil-grupp li nqeleb għal sirolimus meta mqabbel mal-grupp ta’ tacrolimus. L-inċidenza ta’ rifjut akut ikkonfermat b’bijopsija kienet ferm ogħla (p=0.020*) għal

pazjenti fil-grupp ta’ sirolimus (11, 8.4%) meta mqabbel mal-grupp ta’ tacrolimus (2, 1.6%) wara sentejn; il-parti l-kbira tar-rifjuti kienu ħfief fis-severità tagħhom (8 minn 9 [89%] ċellola-T BCAR, 2 minn 4 [50%] BCAR medjat b’antikorpi) fil-grupp ta’ sirolimus. Pazjenti li kellhom kemm rifjut medjat b’antikorpi u rifjut medjat b’ċelloli-T fl-istess bijopsija ngħaddew darba għal kull kategorija. Aktar pazjenti li nqelbu għal sirolimus żviluppaw diabetes mellitus b’feġġa ġdida, definita bħala

30 jum jew aktar ta’ użu kontinwu jew għallinqas 25 jum bla waqfien (mingħajr interruzzjoni) ta’ kwalunkwe kura kontra d-dijabete wara r-randomizzazzjoni, glucose ta’ sawma ≥126 mg/dL jew glucose mhux ta’ sawma ≥200 mg/dL wara randomizzazzjoni (18.3% vs 5.6%, p=0.025*). Inċidenza iktar baxxa ta’ karċinoma ta’ ċelloli skwamużi tal-ġilda ġiet osservata fil-grupp ta’ sirolimus (0% vs. 4.9%). *Nota: valuri-p mhux ikkontrollati għall-ittestjar multiplu.

F’żewġ studji kliniċi multiċentri, pazjenti ta’ trapjanti renali de novo kkurati b’sirolimus, mycophenolate mofetil (MMF), kortikosterojdi, u antagonista tar-riċettur IL-2 kellhom rati ta’ rifjut akuta sinifikament ogħla u rati ta’ mwiet numerikament ogħla meta mqabbla ma’ pazjenti kkurati b’inibitur ta’ calcineurin, MMF, kortikosterojdi u antagonista tar-riċettur IL-2 (ara sezzjoni 4.4). Il- funzjoni renali ma kinitx aħjar fil-parti tal-istudju dwar sirolimus de novo mingħajr inibitur ta’ calcineurin. F’wieħed mill-istudji ntużat skeda ta’ dożaġġ fil-qosor ta’ daclizumab.

F’evalwazzjoni każwali, komparattiva ta’ ramipril kontra plaċebo għall-prevenzjoni ta’ proteinurja f’pazjenti bi trapjant tal-kliewi li qalbu minn inibituri ta’ calcineurin għal sirolimus, ġiet osservata differenza fin-numru ta’ pazjenti bil-BCAR matul 52 ġimgħa [13 (9.5%) vs 5 (3.2%), rispettivament; p = 0.073]. Il-pazjenti mibdija fuq ramipril 10 mg kellhom rata ogħla ta’ BCAR (15%) meta mqabbla mal-pazjenti mibdija fuq ramipril 5 mg (5%). Il-biċċa l-kbira tar-rifjuti seħħew fl-ewwel sitt xhur wara l-bidla u kienu ta’ severità ħafifa; ebda telf tat-trapjant ma kien irrapportat waqt l-istudju (ara

sezzjoni 4.4).

Popolazzjoni pedjatrika

Rapamune kien evalwat fi studju kliniku kkontrollat li dam 36 xahar li għalih ġew irreġistrati pazjenti ta’ inqas minn 18-il sena li kellhom trapjant tal-kliewi li kienu kkunsidrati li kienu f’riskju immunoloġiku għoli, imfisser bħala li pazjent ikollu storja medika ta’ episodju wieħed jew aktar ta’ rifjut ta’ allograft akut u/jew il-preżenza ta’ nefropatija ta’ allograft kronika meta ssir bijopsija tal- kliewi. L-individwi kellhom jirċievu Rapamune (konċentrazzjonijiet fil-mira ta’ sirolimus ta’ bejn 5 sa 15 ng/mL) flimkien ma’ impeditur ta’ calcineurin u kortikosterojdi jew inkella jirċievu immunosoppressjoni bbażata fuq impeditur ta’ calcineurin mingħajr Rapamune. Il-grupp li kien qed jieħu Rapamune naqas milli juri superjorità fuq il-grupp tal-kontroll fir-rigward tal-ewwel każijiet ta’ rifjut akut ikkonfermat permezz ta’ bijopsija, telf tat-trapjant jew mewt. Mewt waħda seħħet f’kull grupp. L-użu ta’ Rapamune li ngħata flimkien ma’ impedituri ta’ calcineurin u kortikosterojdi kien assoċjat ma’ riskju ogħla ta’ deterjorament tal-funzjoni renali, abnormalitajiet tal-lipidi fis-serum (li jinkludu, imma mhumiex limitat għal, żieda ta’ trigliċeridi u kolesterol totali fis-serum), u infezzjonijiet fis-sistema urinarja (ara sezzjoni 4.8).

Kienet osservata frekwenza għolja mhix aċċettabbli ta’ PTLD fi studju kliniku dwar it-trapjanti fuq it- tfal meta doża sħiħa ta’ Rapamune ngħatat lil tfal u adolexxenti flimkien ma’ doża sħiħa ta’ impedituri ta’ calcineurin flimkien ma’ basiliximab u kortikosterojdi (ara sezzjoni 4.8).

F’evalwazzjoni retrospettiva ta’ mard veno-okklużiv epatiku (VOD) f’pazjenti li kellhom trapjant majeloablattiv ta’ ċelluli staminali bl-użu ta’ cyclosphophamide u irradjazzjoni totali tal-ġisem, kienet osservata żieda fl-inċidenza ta’ VOD epatika f’pazjenti kkurati b’Rapamune, speċjalment bl-użu fl- istess ħin ta’ methotrexate.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Ħafna mill-informazzjoni farmakokinetika ġenerali kienet miksuba permezz tas-soluzzjoni orali Rapamune, li hija mogħtija fil-qosor l-ewwel. Informazzjoni relatata direttament għal formulazzjoni tal-pillola hija miġbura fil-qosor taħt is-sezzjoni Pillola orali.

Soluzzjoni orali

Wara t-teħid tas-soluzzjoni orali Rapamune, sirolimus jiġi assorbit malajr, biex jilħaq l-ogħla konċentrazzjoni tiegħu f’ħin ta’ siegħa f’individwi b’saħħithom li ngħataw dożi waħdanin u sagħtejn f’pazjenti b’allografts renali stabbli li ngħataw dożi multipli. Id-disponibilità sistemika ta’ sirolimus f’kumbinazzjoni ma’ ciclosporin (Sandimune) mogħti fl-istess ħin hija ta’ madwar 14%. B’għoti ripetut, il-konċentrazzjoni medja ta’ sirolimus fid-demm tiżdied b’madwar 3 darbiet. Il-half life terminali wara dożi orali multipli f’pazjenti stabbli bi trapjant renali kienet ta’ 62 16-il siegħa. Madankollu, il-half-life effettiva hija iqsar u l-konċentrazzjonijiet medji fl-istat fiss intlaħqu wara minn 5 sa 7 ijiem. Il-proporzjon fid-demm mal-plażma (B/P) ta’ 36 jindika li sirolimus huwa mqassam estensivament ġol-elementi ffurmati tad-demm.

Sirolimus huwa substrat kemm għaċ-ċitokromu P450 IIIA4 (CYP3A4) kif ukoll għall-glikoproteina-P. Sirolimus huwa metabolizzat estensivament b’O-demethylation u/jew hydroxylation. Seba’ metaboliti ewlenin, li jinkludu hydroxyl, demethyl, u hydroxydemethyl, ġew identifikati fid-demm sħiħ.

Sirolimus hu l-komponent prinċipali fid-demm sħiħ tal-bniedem u jikkontribwixxi għal aktar minn 90% tal-attività immunosoppressiva. Wara doża waħda ta’ [14C] sirolimus f’voluntiera b’saħħithom, il- parti l-kbira (91.1%) ta’ radjoattività ġiet irkuprata fl-ippurgar, u ammont minuri biss (2.2%) ġie eliminat fl-awrina.

Studji kliniċi ta’ Rapamune ma kinux jinkludu numru suffiċjenti ta’ pazjenti li kellhom iżjed minn 65 sena sabiex jiġi stabbilit jekk jirreaġixxux b’mod differenti minn pazjenti ta’ età iżgħar. It-tagħrif dwar l-aktar konċentrazzjoni baxxa ta’ sirolimus minn 35 pazjent bi trapjant renali li għandhom iżjed minn 65 sena kien simili għal dak fil-popolazzjoni adulta (n=822) ta’ bejn 18 sa 65 sena.

F’pazjenti pedjatriċi fuq dijalisi (tnaqqis ta’ bejn 30% sa 50% fir-rata ta’ filtrazzjoni glomerulari) f’etajiet ta’ bejn il-5 u l-11-il sena u t-12 u t-18-il sena, is-CL/F medju normalizzat għall-piż kien aktar f’pazjenti pedjatriċi iżgħar (580 mL/siegħa/kg) milli għal pazjenti pedjatriċi akbar (450 mL/siegħa/kg) kif imqabbel ma’ adulti (287 mL/siegħa/kg). Kien hemm varjabilità kbira għal individwi fil-gruppi tal- etajiet differenti.

Il-konċentrazzjonijiet ta’ sirolimus tkejlu fi studji kliniċi b’konċentrazzjonijiet ikkontrollati fuq pazjenti pedjatriċi bi trapjant tal-kliewi li kienu qed jirċievu ciclosporin u kortikosterojdi wkoll. Il- mira għall-konċentrazzjonijiet l-aktar baxxi kienet ta’ 10-20 ng/mL. Fl-istat fiss, 8 itfal ta’ bejn l- etajiet ta’ 6-11-il sena rċivew dożi medji SD ta’ 1.75 0.71 mg/kuljum (0.064 0.018 mg/kg, 1.650.43 mg/m2) filwaqt li 14-il adolexxent ta’ bejn l-etajiet ta’ 12-18-il sena rċivew dożi medji SD ta’ 2.79 1.25 mg/kuljum (0.053 0.0150 mg/kg, 1.86 0.61 mg/m2). It-tfal iżgħar kellhom CL/F normalizzat ogħla meta mqabbel mal-piż (214 mL/siegħa/kg) meta mqabbel mal-adolexxenti

(136 mL/siegħa/kg). Din id-dejta tindika li t-tfal iżgħar għandhom mnejn ikunu jeħtieġu dożi ogħla aġġustati għall-piż tal-ġisemi ogħla milli għall-adolexxenti u l-adulti sabiex jintlaħqu konċentrazzjonijiet fil-mira simili. Madanakollu, rakkomandazzjonijiet għall-iżvilupp ta’ dożi speċjali bħal dawn għat-tfal jeħtieġu aktar dejta sabiex jiġu kkonfermati b’mod definittiv.

F’pazjenti b’indeboliment epatiku minn ħafif għal moderat (klassifikazzjoni Child-Pugh A jew B), il- valuri medji għal AUC u t1/2 ta’ sirolimus żdiedu b’61% u b’43% rispettivament, u CL/F kien imnaqqas b’33% meta mqabbel ma’ individwi normali b’saħħithom. F’pazjenti b’indeboliment epatiku sever (klassifikazzjoni Child-Pugh C), il-valuri medji għal AUC u t1/2 għal sirolimus żdiedu b’210% u 170% rispettivament, u CL/F tnaqqas b’67% meta mqabbel ma’ individwi b’saħħithom normali. Il-half-lives itwal osservati f’pazjenti b’indeboliment epatiku jdewmu milli jintlaħaq l-istat fiss.

Relazzjoni farmakokinetika/farmakodinamika

Il-farmakokinetika ta’ sirolimus kienet simili f’popolazzjonijiet diversi b’funzjoni renali li tvarja minn normali sa assenti (pazjenti tad-dijalisi).

Pillola Orali

Il-pillola ta’ 0.5 mg mhijiex bijoekwivalenti b’mod sħiħ għall-pilloli ta’ 1 mg, 2 mg u 5 mg meta titqabbel is-Cmax. Għalhekk, ammonti ta’ pilloli ta’ 0.5 mg m’għandhomx jintużaw bħala sostitut għal qawwiet oħra tal-pilloli.

F’individwi b’saħħithom, il-medda medja ta’ bijodisponibilità ta’ sirolimus wara għoti ta’ doża waħda tal-formulazzjoni tal-pillola hija madwar 27% ogħla meta mqabbla mas-soluzzjoni orali. Cmax medja tnaqqset b’35% u tmax medja żdied b’82%. Id-differenza fil-bijodisponibilità kienet anqas qawwija waqt l-għoti fi stat fiss lil riċevituri ta’ trapjanti renali, u ekwivalenza terapewtika kienet murija fi studju każwali ta’ 477 pazjent. Meta pazjenti jkunu ser jaqilbu minn soluzzjoni orali jew formulazzjoni ta’ pillola għall-oħra, hu rakkomandat li tingħata l-istess doża u li tivverifika l- konċentrazzjoni l-aktar baxxa ta’ sirolimus ġimgħa sa ġimagħtejn wara biex tassigura li tibqa’ fil- meded intenzjonati. Il-verifika tal-konċentrazzjonijiet l-aktar baxxi hija rakkomandata wkoll meta jkun hemm bdil bejn qawwiet differenti tal-pilloli.

F’24 volontier b’saħħtu li ħadu l-pilloli ta’ Rapamune ma’ ikla b’kontenut għoli ta’ xaħam, Cmax, tmax u AUC urew żidiet ta 65%, 32% u 23% rispettivament. Sabiex titnaqqas il-varjabilità, il-pilloli ta’ Rapamune għandhom jittieħdu konsistentament mal-ikel jew fuq stonku vojt. Il-meraq tal-grejpfrut jaffettwa l-metaboliżmu li jsir permezz ta’ CYP3A4 u għalhekk għandu jkun evitat.

Wara l-għoti ta’ pilloli Rapamune (5 mg) lil individwi f’saħħithom bħala dożi waħdanin, il- konċentrazzjonijiet ta’ sirolimus huma proporzjonali għad-doża bejn 5 u 40 mg.

Studji kliniċi dwar Rapamune ma kinux jinkludu numru suffiċjenti ta’ pazjenti li kellhom iktar minn 65 sena biex jiġi stabbilit jekk dawn humiex ser jirrispondu b’mod differenti minn pazjenti iżgħar. Il- pilloli Rapamune mogħtija lil 12-il pazjent li kellhom trapjant tal-kliewi u li kellhom iktar minn

65 sena, taw riżultati simili bħal dawk ta’ pazjenti adulti (n = 167) li kellhom minn 18 sa 65 sena.

Terapija inizjali (2 sa 3 xhur wara t-trapjant): F’ħafna mill-pazjenti li rċevew il-pilloli ta’ Rapamune b’doża inizjali ta’ 6 mg segwita b’doża inizjali ta’ manteniment ta’ 2 mg, il-konċentrazzjonijiet ta’ sirolimus fid-demm sħiħ fl-iktar livell baxx, malajr laħqu l-konċentrazzjonijiet fissi fi ħdan il-livelli rakkomandati (4 sa 12 ng/mL, assaġġ kromatografiku). Il-parametri farmakokinetiċi ta’ sirolimus b’dożi ta’ 2 mg kuljum ta’ pilloli ta’ Rapamune li ttieħdu ma’ mikroemulsjoni ta’ ciclosporin (4 sigħat qabel il-pilloli ta’ Rapamune) u kortikosterojdi fi 13-il pazjent li kellhom trapjant renali, bbażata fuq

dejta miġbura xahar u tliet xhur wara t-trapjant kienu: Cmin,ss, 7.39 ± 2.18 ng/mL; Cmax,ss, 15.0 ± 4.9 ng/mL; tmax,ss, 3.46 ± 2.40 sigħat; AUCτ,ss, 230 ± 67 ng·siegħa/mL; CL/F/W, 139 ±

63 mL/siegħa/kg (parametri kkalkulati minn riżultati ta’ testijiet LC-MS/MS). Ir-riżultati

korrispondenti għal mediċina meħuda bħala soluzzjoni orali fl-istess studju kliniku kienu: Cmin,ss, 5.40

± 2.50 ng/mL; Cmax,ss, 14.4 ± 5.3 ng/mL; tmax,ss, 2.12 ± 0.84 sigħat; AUCτ,ss, 194 ± 78 ng·siegħa/mL; CL/F/W, 173 ± 50 mL/siegħa/kg. Il-konċentrazzjonijiet ta’ sirolimus fid-demm sħiħ fl-aktar livell

baxx, kif mkejla LC/MS/MS, kienu korrelatati b’mod sinifikattiv (r2 = 0.85) ma’ AUCτ,ss.

Ibbażati fuq monitoraġġ fil-pazjenti kollha waqt il-perjodu tat-terapija konkomitanti b’ciclosporin, il- konċentrazzjonijiet l-aktar baxxi (espressi bħala valuri ta’ assaġġi kromatografiċi) medji (10,

90 percentili) u dożi meħuda kuljum kienu 8.6 3.0 ng/mL (5.0 sa 13 ng/mL) u 2.1 0.70 mg (1.5 sa 2.7 mg), rispettivament (ara sezzjoni 4.2).

Terapija ta’ manteniment: Wara t-twaqqif ta’ ciclosporin, minn xahar 3 sa xahar 12, il- konċentrazzjonijiet l-aktar baxxi (espressi bħala valuri ta’ assaġġi kromatografiċi) medji (10, 90 percentili) u dożi ta’ kuljum kienu 19 4.1 ng/mL (14 sa 24 ng/mL) u 8.2 4.2 mg (3.6 sa

13.6 mg), rispettivament (ara sezzjoni 4.2). Għalhekk, id-doża ta’ sirolimus kienet madwar 4 darbiet ogħla biex tagħti kont kemm tan-nuqqas ta’ interazzjoni farmakokinetika (żieda doppja) u l-ħtieġa immunosoppressiva awmentata fin-nuqqas ta’ ciclosporin (żieda doppja).

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Ma dehrux effetti mhux mixtieqa waqt studji kliniċi, iżda dehru f’annimali li ġew esposti għal doża daqs dik klinika u jista’ jkollhom rilevanza għall-użu kliniku, kif spjegat: vakwolazzjoni taċ-ċelluli tal- frixa, tħassir tat-tubi testikolari, ulċerazzjoni gastrointestinali, ksur tal-għadam u kallijiet, ematopojesi epatika, u fosfolipidosi pulmonarja.

Sirolimus ma kienx mutaġeniku fl-assaġġi in vitro ta’ mutazzjonijiet batteriċi riversibbli, fl-assaġġ ta’ aberrazzjoni kromosomali taċ-ċellula tal-ovarji tal-Ħamster Ċiniż, fl-assaġġ tal-mutazzjoni ’l quddiem taċ-ċellula tal-limfoma tal-ġurdien, jew fl-assaġġ in vivo tal-mikronukleju tal-ġurdien.

Studji dwar il-karċinoġeniċità magħmula fuq ġrieden u firien, urew żieda fl-inċidenza ta’ limfomi (fi ġrieden irġiel u nisa), adenoma epatoċellulari u karċinoma (fi ġrieden irġiel) u lewkimja granuloċitika (fi ġrieden nisa). Huwa magħruf li tumuri malinni (limfoma) sekondarji għall-użu kroniku ta’ mediċini immunosoppressivi jistgħu jseħħu u ġew irrappurtati b’mod rari f’pazjenti. Fil-ġrieden, leżjonijiet ulċerattivi kroniċi fil-ġilda, żdiedu. Il-bidliet jistgħu jkunu relatati ma’ immunosoppressjoni kronika. Fil-firien, adenomi fiċ-ċelluli interstizjali testikolari kienu probabbilment indikattivi ta’ reazzjoni dipendenti fuq l-ispeċi għal-livelli ta’ ormon lewtenizzanti. Dawn huma ġeneralment meqjusa ta’ relevanza klinika limitata.

Fi studji dwar l-effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva ġie osservat tnaqqis fil-fertilità ta’ firien irġiel. Tnaqqis parzjalment riversibbli fl-għadd tal-isperma kien irrappurtat fi stħarriġ ta’ 13-il ġimgħa fil-firien. Tnaqqis fil-piż tat-testikoli u/jew leżjonijiet istoloġiċi (eż., atrofija tubulari u ċelluli tubulari ġganti) kienu osservati fil-firien u fi studju fuq ix-xadini. Fil-firien, sirolimus ikkawża tossiċità fl- embriju/fetu li kienet tidher bħala mortalità u tnaqqis fil-piżijiet fetali (b’dewmien assoċjat fl- ossifikazzjoni skeletrika) (ara sezzjoni 4.6).

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Il-qalba tal-pillola:

Lactose monohydrate

Macrogol

Magnesium stearate

Talc

Il-kisja tal-pillola:

Rapamune 0.5 mg pilloli miksija Macrogol

Glycerol monooleate Pharmaceutical glaze (Shellac) Calcium sulfate Microcrystalline cellulose Sucrose

Titanium dioxide

Iron oxide isfar (E172) Iron oxide kannella (E172) Poloxamer 188 α-tocopherol

Povidone Carnauba wax

Linka tal-istampar (Shellac, Iron Oxide Aħmar, Propylene Glycol, Ammonium Hydroxide, Simethicone)

Rapamune 1 mg pilloli miksija Macrogol

Glycerol monooleate Pharmaceutical glaze (shellac) Calcium sulfate Microcrystalline cellulose Sucrose

Titanium dioxide Poloxamer 188-tocopherol Povidone Carnauba wax

Linka tal-istampar (Shellac, Iron Oxide Aħmar, Propylene Glycol, Ammonium Hydroxide, Simethicone)

Rapamune 2 mg pilloli miksija Macrogol

Glycerol monooleate Pharmaceutical glaze (shellac) Calcium sulfate Microcrystalline cellulose Sucrose

Titanium dioxide

Iron oxide isfar (E172) Iron oxide kannella (E172) Poloxamer 188-tocopherol

Povidone Carnauba wax

Linka tal-istampar (Shellac, Iron Oxide Aħmar, Propylene Glycol, Ammonium Hydroxide, Simethicone)

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Rapamune 0.5 mg pilloli miksija

Sentejn

Rapamune 1 mg pilloli miksija 3 snin.

Rapamune 2 mg pilloli miksija 3 snin.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 25ºC.

Żomm il-folja fil-kartuna ta' barra sabiex tilqa’ mid-dawl.

6.5 In-natura tal kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Pakketti ta' 30 u 100 pillola fil-folji tal-aluminju magħmulin minn polyvinyl chloride ċara (PVC)/polyethylene (PE)/polychlorotrifluoroethylene (Aclar).

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent, CT13 9NJ

Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Rapamune 0.5 mg pilloli miksija

EU/1/01/171/013-14

Rapamune 1 mg pilloli miksija

Rapamune 2 mg pilloli miksija

EU/1/01/171/009-010

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 13 ta’ Marzu 2001

Data tal-aħħar tiġdid: 13 ta’ Marzu 2011

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati