Ravicti (glycerol phenylbutyrate) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - A16AX09

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti dwar il-kura tas- saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

RAVICTI 1.1 g/ml likwidu orali

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull ml ta' likwidu fih 1.1 g ta' glycerol phenylbutyrate. Dan jikkorrispondi għal densità ta' 1.1 g/ml.

Il-prodott ma fih ebda eċċipjent.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Likwidu orali.

Likwidu ċar, mingħajr kulur sa isfar ċar.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

RAVICTI hu indikat għall-użu bħala terapija aġġuntiva għall-ġestjoni kronika ta' pazjenti adulti u pedjatriċi ta' età ta’ ≥ xahrejn b'disturbi fiċ-ċiklu tal-urea (UCDs - urea cycle disorders) inklużi defiċjenzi ta’ carbamoyl phosphate- synthase-I (CPS), ornithine carbamoyltransferase (OTC), argininosuccinate synthetase (ASS), argininosuccinate lyase (ASL), arginase I (ARG) u sindrome ta’ hyperornithinaemia-hyperammonaemia homocitrullinuria (HHH) b’defiċjenza ta’ ornithine translocase li ma jistgħux jiġu ġestiti b'restrizzjoni tal-proteini fid-dieta u/jew supplimentazzjoni tal-aċidi amminiċi waħedhom.

RAVICTI għandu jintuża b'restrizzjoni tal-proteini fid-dieta u, f'xi każijiet, b'supplimenti tad-dieta (eż. aċidi amminiċi essenzjali, arginine, citrulline, supplimenti ta' kaloriji mingħajr proteini).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

RAVICTI għandu jiġi preskritt minn tabib esperjenzat fil-ġestjoni ta' UCDs.

Pożoloġija

RAVICTI għandu jintuża b'restrizzjoni tal-proteini fid-dieta u, xi drabi, b'supplimenti tad-dieta (eż. aċidi amminiċi essenzjali, arginine, citrulline, supplimenti ta' kaloriji mingħajr proteini) skont it-teħid ta' proteini fid-dieta ta' kuljum meħtieġ biex jiġi promoss it-tkabbir u l-iżvilupp.

Id-doża ta’ kuljum għandha tiġi aġġustata fuq bażi individwali skont it-tolleranza għall-proteina tal-pazjent u t-teħid tal-proteini fid-dieta ta’ kuljum meħtieġa.

Terapija b'RAVICTI tista’ tkun meħtieġa matul il-ħajja kollha sakemm ma jsirx trapjant ortotopiku tal-fwied.

Adulti u tfal minn xahrejn sa 18-il sena

Id-dożaġġi rrakkomandati għall-pazjenti li qatt ma ġew ikkurati qabel b’phenylbutyric acid u għall- pazjenti li jinqalbu minn sodium phenylbutyrate għal RAVICTI huma differenti.

Il-medda tad-doża totali ta' kuljum rakkomandata ta' RAVICTI hija ta’ 4.5 ml/m2/jum sa 11.2 ml/m2/jum [5.3 g/m2/jum sa 12.4 g/m2/jum) u għandu jitqies dan li ġej:

Id-doża totali ta' kuljum għandha tinqasam f'ammonti ugwali u tingħata ma' kull ikla jew tmigħ (eż. tliet darbiet sa sitt darbiet kuljum). Kull doża għandha tiżdied/titnaqqas sal-eqreb 0.5 ml.

Dożaġġ tal-bidu rakkomandat f'pazjenti li qatt ma ġew ikkurati qabel b'phenylbutyrate:

•8.5 ml/m2/jum (9.4 g/m2/jum) f'pazjenti b'erja tas-superfiċje tal-ġisem (BSA) < 1.3 m2

•7 ml/m2/jum (8 g/m2/jum) f'pazjenti b'BSA < 1.3 m2

Id-dożaġġ inizjali f'pazjenti li jinqalbu minn sodium phenylbutyrate għal RAVICTI:

Il-pazjenti li jinqalbu minn sodium phenylbutyrate għal RAVICTI għandhom jirċievu d-dożaġġ ta' RAVICTI li fih l-istess ammont ta' phenylbutyric acid. Il-konverżjoni hija kif ġej:

•Dożaġġ totali ta' kuljum ta' RAVICTI (ml) = dożaġġ totali ta' kuljum ta' pilloli ta' sodium phenylbutyrate (g) x 0.86

•Dożaġġ totali ta' kuljum ta' RAVICTI (ml) = dożaġġ totali ta' kuljum ta' trab ta' sodium phenylbutyrate (g) x 0.81

Aġġustament fid-doża u monitoraġġ f'adulti u tfal minn xahrejn sa 18-il sena:

Id-doża ta' kuljum għandha tiġi aġġustata fuq bażi individwali skont il-kapaċità sintetika stmata tal- urea tal-pazjent, jekk ikun hemm, it-tolleranza għall-proteina u t-teħid tal-proteini fid-dieta ta' kuljum biex jgħinu t-tkabbir u l-iżvilupp. Il-proteina fid-dieta hija madwar 16% nitroġenu mill-piż. Peress li madwar 47% tan-nitroġenu tad-dieta jiġi eliminat mill-ġisem bħala żejjed u madwar 70% ta' doża mogħtija ta' 4-phenylbutyric acid (PBA) tiġi kkonvertita għal phenylacetylglutamine fl-awrina (U- PAGN), doża inizjali stmata ta' glycerol phenylbutyrate għal perijodu ta' 24 siegħa hija 0.6 ml glycerol phenylbutyrate għal kull gramma ta' proteini fid-dieta inġestita għal kull perijodu ta' 24 siegħa, jekk wieħed jassumi li n-nitroġenu żejjed huwa kopert minn glycerol phenylbutyrate u eliminat bħala phenylacetylglutamine (PAGN).

Aġġustament ibbażat fuq l-ammonja fil-plażma

Id-doża ta' glycerol phenylbutyrate għandha tiġi aġġustata biex tipprovdi livell ta' ammonja fil-plażma fi stat sajjem li huwa anqas minn nofs il-limitu ta' fuq tan-normal (ULN) f'pazjenti li għandhom 6 snin u aktar. Fi trabi u tfal żgħar (li ġeneralment għandhom anqas minn 6 snin) fejn biex jinkiseb il-livell ta' ammonja fi stat sajjem huwa problema minħabba tmigħ frekwenti, l-ewwel livell ta' ammonja ta' filgħodu għandu jinżamm taħt l-ULN.

Aġġustament ibbażat fuq phenylacetylglutamine fl-awrina

Il-kejl ta' U-PAGN jista' jintuża biex iservi bħala gwida fl-aġġustament tad-doża ta' glycerol phenylbutyrate u jivvaluta l-konformità. Kull gramma ta' U-PAGN li titneħħa fuq perijodu ta'

24 siegħa tkopri n-nitroġenu ġġenerat minn 1.4 grammi ta' proteina fid-dieta. Jekk it-tneħħija ta’ U- PAGN ma tkunx biżżejjed biex tkopri t-teħid ta' proteini fid-dieta ta' kuljum u l-livell ta' ammonja fi stat sajjem huwa aktar minn nofs l-ULN rakkomandat, id-doża ta' glycerol phenylbutyrate għandha tiġi aġġustata 'l fuq. L-ammont ta' aġġustament fid-doża għandu jiġi kkunsidrat fl-ammont ta' proteina fid- dieta li ma ġiex kopert, kif indikat mil-livell ta' U-PAGN f'24 siegħa u d-doża stmata ta' glycerol phenylbutyrate meħtieġa għal kull gramma ta' proteina fid-dieta inġestita.

Konċentrazzjonijiet ta' U-PAGN f’punti ta’ ħin taħt il-livelli li ġejjin jistgħu jindikaw għoti mhux xieraq tal-prodott mediċinali u/jew nuqqas ta' konformità:

•9000 mikrogramma (mcg/ml) għal pazjenti li għandhom anqas minn sentejn

•7000 mikrogramma (mcg/ml) għal pazjenti b’età ta’ > sentejn b'BSA ta' ≤1.3

•5000 mikrogramma (mcg/ml) għal pazjenti b’età ta’ > sentejn b'BSA ta' >1.3

Jekk il-konċentrazzjonijiet ta' U-PAGN f’punti ta’ ħin jaqgħu taħt dawn il-livelli, ivvaluta l- konformità mal-prodott mediċinali u/jew l-effikaċja tal-għoti tal-prodott mediċinali (eż. permezz ta' tubu għat-tmigħ) u kkunsidra li żżid id-doża ta' glycerol phenylbutyrate f'pazjenti konformi biex tilħaq kontroll ottimali tal-ammonja (fi ħdan il-limitu normali għal pazjenti li għandhom anqas minn sentejn u anqas minn nofs l-ULN f'pazjenti akbar fl-età meta jkunu fi stat sajjem).

Aġġustament ibbażat fuq phenylacetate u phenylacetylglutamine fil-plażma

Sintomi ta' rimettar, nawsja, uġigħ ta' ras, ħedla tan-ngħas, konfużjoni jew ngħas f'nuqqas ta' livell għoli ta' ammonja jew mard interkorrenti jistgħu jkunu sinjali ta' tossiċità minn phenylacetic acid (PAA) (ara sezzjoni 4.4, tossiċità PAA). Għalhekk, il-kejl tal-livell ta' PAA u PAGN fil-plażma jista' jservi bħala gwida għad-dożaġġ. Il-proporzjon ta' PAA ma' PAGN (it-tnejn imkejla b'mcg/ml) fil- plażma ġie osservat bħal ġeneralment aktar baxx minn 1 f'pazjenti mingħajr akkumulazzjoni ta' PAA. F'pazjenti bi proporzjon ta' PAA ma' PAGN li jaqbeż it-2.5, żieda oħra fid-doża ta' glycerol phenylbutyrate jaf ma żżidx il-formazzjoni ta' PAGN, anki jekk il-konċentrazzjonijiet ta' PAA fil- plażma jiżdiedu, minħabba s-saturazzjoni tar-reazzjoni għall-konjugazzjoni. F'każijiet bħal dawn, iż- żieda fil-frekwenza tad-dożaġġ tista' tirriżulta f'livell PAA fil-plażma u proporzjon ta' PAA ma' PAGN aktar baxxi. Il-livelli ta' ammonja għandhom jiġu ssorveljati mill-qrib meta tinbidel id-doża ta' glycerol phenylbutyrate.

Defiċjenza ta' N-acetylglutamate synthase (NAGS) u CITRIN (citrullinaemia tat-tip 2)

Is-sigurtà u l-effikaċja ta' RAVICTI għall-kura ta' pazjenti b'defiċjenza ta' N-acetylglutamate synthase (NAGS) u CITRIN (citrullinaemia tat-tip 2) ma ġewx determinati s'issa.

Popolazzjoni pedjatrika

Pazjenti li għandhom > xahrejn sa sentejn ta' età

Dejta disponibbli hi deskritta fis-sezzjoni 5.2.

Pazjenti li għadhom jitwieldu sa < xahrejn ta’ età

Mhuwiex rakkomandat peress li s-sigurtà u l-effikaċja ta’ RAVICTI f’dan il-grupp ta’ etajiet ma ġewx determinati s’issa.

Popolazzjonijiet speċjali

Anzjani (65 sena jew aktar)

L-istudji kliniċi ta' RAVICTI ma kinux jinkludu numru biżżejjed ta' individwi ≥ 65 sena ta' età biex jiġi determinat jekk dawn jirrispondux b'mod differenti minn individwi iżgħar fl-età. B'mod ġenerali, l-għażla tad-doża għal pazjent anzjan għandha ssir b'kawtela, normalment billi wieħed jibda min-naħa t'isfel tal-medda tad-dożaġġ, u jirrifletti l-frekwenza akbar ta' tnaqqis fil-funzjoni epatika, renali jew kardijaka ta' mard konkomitanti jew terapija bi prodotti mediċinali oħrajn.

Indeboliment tal-fwied

Peress li l-konverżjoni minn PAA għal PAGN isseħħ fil-fwied, il-pazjenti b'indeboliment tal-fwied sever jaf ikollhom tnaqqis fil-kapaċità ta' konverżjoni u PAA fil-plażma u proporzjon ta' PAA ma' PAGN fil-plażma ogħla. Għalhekk, id-dożaġġ għall-pazjenti adulti u pedjatriċi b'indeboliment tal- fwied ħafif, moderat jew sever, għandu jinbeda min-naħa t'isfel tal-medda ta' dożaġġ rakkomandata (4.5 ml/m2/jum) u għandu jinżamm fid-doża l-aktar baxxa meħtieġa biex jiġu kkontrollati l-livelli ta' ammonja tal-pazjent. Proporzjon ta' PAA ma' PAGN fil-plażma li jaqbeż 2.5 jista' jindika saturazzjoni tal-kapaċità ta' konverżjoni minn PAA għal PAGN u l-ħtieġa għal tnaqqis fid-dożaġġ u/jew żieda fil- frekwenza ta' dożaġġ. Il-proporzjon ta' PAA ma' PAGN fil-plażma jista' jkun utli fil-monitoraġġ tad- dożaġġ. (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment tal-kliewi

Ma twettaq l-ebda studju f'pazjenti UCD b'indeboliment tal-kliewi; is-sigurtà ta' glycerol phenylbutyrate f'pazjenti b'indeboliment tal-kliewi mhijiex magħrufa. RAVICTI għandu jintuża b'kawtela f'pazjenti b'indeboliment tal-kliewi sever. Preferibbilment tali pazjenti għandhom jinbdew u jinżammu fid-doża l-aktar baxxa biex jiġu kkontrollati l-livelli ta' ammonja fid-demm.

4.3Kontraindikazzjonijiet

•Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva.

•Kura ta' iperammonemija akuta.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Anki waqt trattament bi glycerol phenylbutyrate, tista' sseħħ iperammonemija akuta inkluża enċefalopatija iperammonemika fi proporzjon ta’ pazjenti.

Tnaqqis fl-assorbiment ta' phenylbutyrate f'insuffiċjenza tal-frixa jew assorbiment ħażin mill-imsaren

Enzimi exocrine tal-frixa jidrolizzaw glycerol phenylbutyrate fil-musrana ż-żgħira, li tifred il-frazzjoni attiva, phenylbutyrate, minn glycerol. Dan il-proċess jippermetti lil phenylbutyrate biex jiġi assorbit fiċ-ċirkolazzjoni. Enzimi tal-frixa baxxi jew assenti jew mard intestinali li jwassal għal assorbiment ħażin tax-xaħam, jistgħu jirriżultaw fi tnaqqis jew f'nuqqas ta' diġestjoni ta' glycerol phenylbutyrate u/jew assorbiment ta' phenylbutyrate u tnaqqis fil-kontroll ta' ammonja fil-plażma. Il-livelli ta' ammonja għandhom jiġu ssorveljati mill-qrib f'pazjenti b'insuffiċjenza tal-frixa jew assorbiment ħażin mill-imsaren.

Newrotossiċità

Manifestazzjonijiet kliniċi riversibbli li jissuġġerixxu newrotossiċità (eż. nawsja, rimettar, ħedla ta’ ngħas) allegament ġew assoċjati ma' livelli ta' phenylacetate li jvarjaw minn 499 sa 1285 mcg/ml f'pazjenti bil-kanċer li rċevew PAA ġol-vina. Għalkemm dawn ma ġewx osservati fi provi kliniċi li jinvolvu pazjenti UCD, livelli ta’ PAA għoljin għandhom jiġu ssuspettati f'pazjenti b'ħedla ta’ ngħas, konfużjoni, nawsja u letarġija mhux spjegabbli li għandhom livelli normali jew baxxi ta' ammonja.

Jekk ikunu preżenti sintomi ta' rimettar, nawsja, uġigħ ta' ras, ħedla ta’ ngħas, konfużjoni jew ngħas fin-nuqqas ta' livell għoli ta' ammonja jew mard ieħor fl-istess waqt, kejjel il-PAA fil-plażma u l-PAA għal PAGN fil-plażma u kkunsidra tnaqqis fid-dożaġġ ta' glycerol phenylbutyrate jew żid il-frekwenza ta' dożaġġ jekk il-livell ta’ PAA jaqbeż 500 mcg/L u l-proporzjon ta' PAA għal PAGN fil-plażma jaqbeż 2.5.

Monitoraġġ u testijiet fil-laboratorju

Id-doża ta' kuljum għandha tiġi aġġustata fuq bażi individwali skont il-kapaċità sintetika stmata tal- urea tal-pazjent, jekk ikun hemm, il-profil tal-ammino aċidi, it-tolleranza għall-proteina u t-teħid tal- proteini fid-dieta ta' kuljum biex jiġu promossi t-tkabbir u l-iżvilupp. Jaf ikunu meħtieġa formulazzjonijiet ta' ammino aċidi supplimentali biex jinżammu l-livelli ta' ammino aċidi essenzjali u branched chain amino acids fi ħdan il-medda normali. Aġġustament ulterjuri jista' jkun ibbażat fuq il- monitoraġġ tal-ammonja, glutamine, U-PAGN fil-plażma u/jew PAA u PAGN fil-plażma kif ukoll il- proporzjon ta' PAA ma' PAGN fil-plażma (ara sezzjoni 4.2).

Potenzjal għal prodotti mediċinali oħrajn li jaffettwaw l-ammonja Kortikosterojdi

L-użu ta' kortikosterjodi jista' jikkawża t-tkissir tal-proteina tal-ġisem u żieda fil-livelli ta' ammonja fil-plażma. Issorvelja l-livelli ta' ammonja mill-qrib meta jintużaw kortikosterojdi u glycerol phenylbutyrate f'daqqa.

Valproic Acid u Haloperidol

Haloperidol u valproic acid jistgħu jinduċu iperammonemija. Issorvelja l-livelli ta' ammonja mill-qrib meta jkun meħtieġ li jintuża valproic acid jew haloperidol f'pazjenti UCD.

Probenecid

Probenecid jista' jinibixxi l-eliminazzjoni mill-kliewi tal-metaboliti ta' glycerol phenylbutyrate inkluż PAGN.

Nisa li jistgħu joħorġu tqal/kontraċezzjoni fl-irġiel u n-nisa

In-nisa li jistgħu joħorġu tqal iridu jużaw kontraċettiv effikaċi (ara sezzjoni 4.6).

Tqala

RAVICTI m’għandux jintuża waqt it-tqala u fin-nisa li jista' jkollhom it-tfal li mhumiex jużaw kontraċettivi ħlief meta jkun hemm bżonn speċifiku tat-trattament b’glycerol phenylbutyrate, minћabba l-kundizzjoni klinika tal-mara, ara sezzjoni 4.6.

Glycerol

Glycerol phenylbutyrate mogħti fid-doża massima rakkomandata fih anqas minn 0.5 g ta' glycerol f'kull doża.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

L-użu konkomitanti ta' prodotti mediċinali magħrufa li jinibixxu lipase għandu jingħata b’kawtela peress li glycerol phenylbutyrate huwa idrolizzat permezz ta’ lipase diġestiv f'phenylbutyrate acid u glycerol. Dan jista' jkun assoċjat ma' żieda fir-riskju ta' interazzjonijiet tal-prodotti mediċinali ma’ inibituri ta' lipase u ma’ lipase inklużi f'terapiji ta' sostituzzjoni tal-enzima pankreatika.

Effett potenzjali fuq l-isoenzima CYP2D6 ma jistax jiġi eskluż u hija rakkomandata kawtela għal pazjenti li jirċievu prodotti mediċinali li huma sottostrati ta' CYP2D6.

Glycerol phenylbutyrate u/jew il-metaboliti tiegħu, PAA u PBA, intwerew li huma indutturi dgħajfa tal-enzima CYP3A4 in vivo. L-espożizzjoni in vivo għal glycerol phenylbutyrate wasslet għal tnaqqis f’espożizzjoni sistemika għal midazolam ta' madwar 32% u żieda fl-espożizzjoni għall-metabolit 1-hydroxy ta' midazolam, li tissuġġerixxi li d-dożaġġ fi stat fiss ta' glycerol phenylbutyrate iwassal għal induzzjoni ta' CYP3A4. Il-potenzjal ta’ interazzjoni ta' glycerol phenylbutyrate bħala induttur ta' CYP3A4 u dawk il-prodotti li huma mmetabolizzati b'mod predominanti mill-passaġġ CYP3A4 huwa possibbli. Għalhekk, l-effetti terapewtiċi u/jew il-livelli ta' metaboliti tal-prodotti mediċinali, inklużi xi kontraċettivi orali, li huma sottostrati għal din l-enzima jistgħu jitnaqqsu u l-effetti sħaħ tagħhom ma jistax jiġi garantit, wara l-għoti flimkien ma' glycerol phenylbutyrate.

Prodotti mediċinali oħrajn bħal kortikosterojdi, valproic acid, haloperidol and probenecid jaf ikollhom il-potenzjal li jaffettwaw il-livelli ta' ammonja, ara sezzjoni 4.4.

L-effetti ta’ glycerol phenylbutyrate fuq l-isoenzima 2C9 taċ-ċitokroma P450 (CYP) u l-potenzjal ta’ interazzjoni ma’ celecoxib ġew studjati fil-bniedem u ma kienet osservata l-ebda evidenza ta’ interazzjoni.

Effetti ta’ glycerol phenylbutyrate fuq isoenzimi oħrajn ta' CYP ma ġewx studjati fil-bnedmin u ma jistgħux jiġu esklużi.

L-istudji ta’ kompatibbiltà urew li l-istabbiltà kimika u fiżika waqt l-użu ta’ glycerol phenylbutyrate mal-ikel u s-supplimenti nutrizzjonali li ġejjin: zalza tat-tuffieħ, ketchup, squash, u ħames formoli mediċi oħrajn (Cyclinex-1, Cyclinex-2, UCD-1, UCD-2, Polycose, Pro Phree u Citrulline) li huma tipikament ikkunsmati minn pazjenti UCD (ara sezzjoni 4.2).

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jistgħu joħorġu tqal/kontraċezzjoni fl-irġiel u n-nisa

L-użu ta’ RAVICTI fin-nisa li jista’ jkollhom it-tfal irid jiġi akkumpanjat mal-użu ta’ kontraċezzjoni effettiva (ara sezzjoni 4.4).

Tqala

Studji f’annimali urew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva (ara 5.3). Hemm dejta limitata dwar l- użu ta’ glycerol phenylbutyrate f’nisa tqal.

Glycerol phenylbutyrate mhux rakkomandat waqt it-tqala u fin-nisa li mhumiex jużaw kontraċettivi.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk glycerol phenylbutyrate jew il-metaboliti tiegħu jiġux eliminati fil-ħalib tas-sider tal-bniedem. Ir-riskju gћat-trabi tat-twelid mhux eskluż. Gћandha tittieћed deċiżjoni jekk il-mara twaqqafx it-treddigћ jew twaqqafx it-trattament b’glycerol phenylbutyrate, wara li jigi kkunsidrat il- benefiċċju ta’ treddigћ gћat-tarbija u l-benefiċċju tat-trattament gћall-mara.

Fertilità

Glycerol phenylbutyrate ma kellu ebda effett fuq il-fertilità jew il-funzjoni riproduttiva fil-firien irġiel u nisa (ara sezzjoni 5.3). M'hemm ebda dejta dwar il-fertilità fil-bniedem.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

RAVICTI jista’ jkollu effett qawwi fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni peress li l-kura bi glycerol phenylbutyrate tista’ tikkawża sturdament jew uġigħ ta’ ras (ara sezzjoni 4.8). Il-pazjenti ma għandhomx isuqu jew iħaddmu magni meta jesperjenzaw dawn l-effetti sekondarji.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

Il-valutazzjoni tar-reazzjonijiet avversi kienet ibbażata fuq espożizzjoni f'114-il pazjent UCD (65 adult u 49 tifel u tifla bejn l-età ta' xahrejn u 17-il sena) b'defiċjenzi f'CPS, OTC, ASS, ASL, ARG, jew HHH f'4 studji kliniċi għal żmien qasir u 3 studji kliniċi fit-tul, fejn 90 pazjent lestew perijodu ta' 12- il xahar (espożizzjoni medjana = 51 ġimgħa).

Fil-bidu tal-kura jista' jkun hemm uġigħ addominali, nawsja, dijarea, u/jew uġigħ ta' ras; dawn ir- reazzjonijiet ġeneralment jgħaddu wara ftit jiem anki jekk titkompla l-kura. L-aktar reazzjonijiet avversi (>5%) irrapportati b'mod frekwenti waqt il-kura bi glycerol phenylbutyrate kienu dijarea, gass, u uġigħ ta' ras (8.8% kull waħda); tnaqqis fl-aptit (7.0%), rimettar (6.1%); u għeja, nawsja u, riħa anormali tal-ġilda (5.3% kull waħda).

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi rrapportati huma mniżżla hawn taħt, skont is-sistema tal-klassifika tal-organi u skont il-frekwenza. Il-frekwenza hija definita bħala komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100 sa <1/10), mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100), rari (≥1/10,000 sa <1/1,000), rari ħafna (<1/10,000), mhux magħrufa (ma tistax tittieħed stima mid-dejta disponibbli). Fi ħdan kull grupp ta' frekwenza, ir- reazzjonijiet avversi huma ppreżentati skont is-serjetà tagħhom.

Kwalunkwe reazzjoni avversa rrapportata f'pazjent wieħed issodisfat il-kriterji mhux komuni. Minħabba r-rarità tal-popolazzjoni UCD, u d-daqs żgħir tad-database dwar is-sigurtà tal-prodott mediċinali (N=114), il-frekwenza ta' reazzjonijiet avversi għal 'rari' u 'mhux rari' mhijiex magħrufa.

Popolazzjoni pedjatrika

Reazzjonijiet avversi rrapportati f'aktar pazjenti pedjatriċi milli adulti matul kura fit-tul bi glycerol phenylbutyrate kienu jinkludu uġigħ fl-addome fin- ta’ fuq (3 minn 49 pazjent pedjatriku [6.1%] meta mqabbel ma’ 1 minn 51 adult [2.0%] u żieda fl-anion gap (2 minn 49 pazjent pedjatriku [4.1%] meta mqabbel ma’ 0 minn 51 adult [0%].

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

PAA, il-metabolit attiv ta' glycerol phenylbutyrate, huwa assoċjat ma' sinjali u sintomi ta' newrotossiċità (ara sezzjoni 4.4) u jista' jakkumula f'pazjenti li jieħdu doża eċċessiva. F'każ ta' doża

eċċessiva, il-prodott mediċinali għandu jitwaqqaf u l-pazjent jiġi ssorveljat għal kwalunkwe sinjal u sintomu ta' reazzjonijiet avversi.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Prodotti oħrajn tal-passaġġ alimentari u tal-metaboliżmu, diversi prodotti tal-passaġġ alimentari u tal-metaboliżmu Kodiċi ATC: A16AX09

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Glycerol phenylbutyrate huwa prodott mediċinali li jeħel man-nitroġenu. Huwa triglyceride li fih 3 molekuli ta' PBA mwaħħlin ma' qafas ta’ glycerol.

UCDs huma defiċjenzi li jintirtu ta' enzimi jew trasportaturi meħtieġa għas-sintesi tal-urea mill- ammonja (NH3, NH4+). In-nuqqas ta' dawn l-enzimi jew trasportaturi jwassal għal akkumulazzjoni ta' livelli tossiċi ta' ammonja fid-demm u l-moħħ tal-pazjenti affettwati. Glycerol phenylbutyrate huwa idrolizzat minn lipases pankreatiċi biex jipproduċi PBA, li huwa kkonvertit permezz ta’ ossidazzjoni beta għal PAA, il-frazzjoni attiva ta' glycerol phenylbutyrate. PAA jikkonjuga ma' glutamine (li fih 2 molekuli ta’ nitroġenu) permezz ta' aċetilazzjoni fil-fwied u l-kliewi biex jifforma PAGN, li jiġi eliminat mill-kliewi. Fuq bażi molari, PAGN, bħall-urea, fih 2 moles ta' nitroġenu u jipprovdi metodu alternattiv għat-tneħħija tan-nitroġenu żejjed mill-ġisem.

Effetti farmakodinamiċi

Effetti farmakoloġiċi

Fl-analiżi miġbura tal-istudji fejn il-pazjenti nqalbu minn sodium phenylbutyrate għal glycerol phenylbutyrate, l-AUC0-24h tal-ammonja kienet 774.11 u 991.19 [(mikromol/L)*siegħa] matul it- trattament bi glycerol phenylbutyrate u sodium phenylbutyrate, rispettivament (n = 80, proporzjon tal- medji ġeometriċi 0.84; intervalli ta' kunfidenza ta' 95% 0.740, 0.949).

Elettrofiżjoloġija tal-qalb

L-effett ta' diversi dożi ta' glycerol phenylbutyrate 13.2 g/jum u 19.8 g/jum (madwar 69% u 104% tad-dożaġġ massimu rakkomandat ta' kuljum) fuq l-intervall QTc kien evalwat fi studju crossover, b'erba' fergħat ta' kura, b'kontroll attiv (moxifloxacin 400 mg) u bi plaċebo, randomizzat,

f'57 individwu f'saħħithom. L-upper bound tas-CI ta' 95% b'naħa waħda għall-akbar QTC korrett fil- linja bażi, aġġustat skont il-plaċebo, ibbażat fuq metodu ta' korrezzjoni individwali (QTcI) għal glycerol phenylbutyrate, kien anqas minn 10 ms, u dan juri li glycerol phenylbutyrate ma kellu ebda effett ta' titwil fuq QT/QTc. Is-sensittività tal-assaġġ kienet ikkonfermata b'titwil sinifikanti fil-QTc tal-kontroll pożittiv, moxifloxacin.

Effikaċja klinika u sigurtà

Studiji kliniċi f'pazjenti adulti b'UCD

Studju Blinded Crossover, ta' Nuqqas ta' Inferjorità, ta' 4 Ġimgħat, Ikkontrollat b'Mod Attiv (Studju 1)

Studju ta' nuqqas ta' inferjorità, crossover, b'kontroll attiv, double-blind, randomizzat (Studju 1) qabbel dożi ekwivalenti ta' glycerol phenylbutyrate ma' sodium phenylbutyrate billi evalwa l-livelli ta' ammonja ġol-vina fuq perijodu ta' 24 siegħa f'pazjenti b'UCDs li kienu fuq sodium phenylbutyrate qabel ma ġew irreġistrati għall-kontroll tal-UCD tagħhom. Il-pazjenti kellha ssirilhom dijanjożi ta' UCD li tinvolvi defiċjenzi ta' CPS, OTC, jew ASS, ikkonfermati permezz ta' ttestjar enzimatiku, bijokimiku, jew ġenetiku. Il-pazjenti ma ried ikollhom l-ebda evidenza klinika ta' iperammonemija mar-reġistrazzjoni u ma tħallewx jirċievu prodotti mediċinali magħrufa li jżidu l-livelli ta' ammonja (eż. valproate), żieda fil-kataboliżmu tal-proteina (eż. kortikosterjodi), jew jaffettwaw b'mod sinifikanti t-tneħħija mill-kliewi (eż. probenecid).

Glycerol phenylbutyrate ma kienx inferjuri għal sodium phenylbutyrate fir-rigward ta' AUC fuq

24 siegħa għall-ammonja. F'din l-analiżi kienu evalwati erbgħa u erbgħin pazjent. L-AUCs medji fuq 24 siegħa għall-ammonja ġol-vina waqt id-dożaġġ fi stat fiss kienu 866 mikromol/L*siegħa u

977 mikromol/L*siegħa bi glycerol phenylbutyrate u sodium phenylbutyrate, rispettivament (n = 44, proporzjon ta' medji ġeometriċi 0.91; intervalli ta' kunfidenza ta' 95% 0.799, 1.034).

B'mod konsistenti mal-ammonja fil-plażma, il-livelli ta' glutamine fid-demm kienu aktar baxxi matul il-kura bi glycerol phenylbutyrate meta mqabbla ma' sodium phenylbutyrate f'kull fergħa tal-istudju crossover (tnaqqis ta' 44.3 ± 154.43 mikromol/L wara li glycerol phenylbutyrate tqabbel ma' NaPBA; p = 0.064, test t imqabbel; p = 0.048, test signed-rank ta' Wilcoxon).

Studju ta' Estensjoni Mhux Ikkontrollat open-label fl-Adulti

Twettaq studju open label, mhux ikkontrollat, fit-tul (12-il xahar) (Studju 2) biex jiġi vvalutat il- kontroll tal-ammonja u l-kriżi iperammonemika fuq perijodu ta' 12-il xahar. Total ta' 51 pazjent adult li kellhom defiċjenzi ta' CPS, OTC, ASS, ASL, ARG, u HHH kienu rreġistrati fl-istudju u kollha kemm huma ħlief 6 kienu nqalbu minn sodium phenylbutyrate għal dożi ekwivalenti ta' glycerol phenylbutyrate. Il-livelli ta' ammonja fid-demm kienu ssorveljati kull xahar. Il-valuri medji tal- ammonja fid-demm fi stat sajjem fl-adulti fl-Istudju 2 kienu fi ħdan il-limiti normali matul kura fit-tul bi glycerol phenylbutyrate (medda: 6-30 mikromol/L). Minn 51 pazjenti adulti li ħadu sehem fl- Istudju 2, 7 pazjenti (14%) irrapportaw total ta' 10 kriżijiet iperammonemiċi waqt il-kura bi glycerol phenylbutyrate meta mqabbla ma' 9 pazjenti (18%) li kienu rrapportaw total ta' 15-il kriżi fit-12-

il xahar qabel ir-reġistrazzjoni fl-istudju waqt li kienu qegħdin jiġu kkurati b'phenylbutyrate sodium.

Popolazzjoni pedjatrika

Studji kliniċi f'pazjenti pedjatriċi b'UCDs

L-effikaċja ta' glycerol phenylbutyrate f'pazjenti pedjatriċi ta’ età minn xahrejn sa 17-il sena li kellhom defiċjenzi ta' OTC, ASS, ASL, u ARG kienet evalwata f'żewġ studji b'sekwenza fissa, open label, bi qlib minn sodium phenylbutyrate għal dożaġġ ekwivalenti ta' glycerol phenylbutyrate (Studji 3 u 4). L-istudju 3 dam 14-il jum u l-istudju 4 dam 10t ijiem.

Glycerol phenylbutyrate instab li mhuwiex inferjuri għal sodium phenylbutyrate fir-rigward tal- kontroll tal-ammonja f'dawn iż-żewġ studji pedjatriċi. Fl-analiżi miġbura tal-istudji fuq żmien qasir fit-tfal (Studju 3 u Studju 4), il-livell ta' ammonja fil-plażma kien sinifikament aktar baxx wara l-qlib għal glycerol phenylbutyrate; l-AUC0-24h tal-ammonja kienet 626.79 u 871.72 (mikromol/L)*siegħa matul it-trattament bi glycerol phenylbutyrate u sodium phenylbutyrate, rispettivament (n = 26, proporzjon ta' medji ġeometriċi 0.79; intervalli ta' kunfidenza ta' 95% 0.647, 0.955).

Il-livelli medji ta' glutamine fid-demm kienu aktar baxxi b'mod mhux sinifikanti wara l-kura bi glycerol phenylbutyrate meta mqabbel mal-kura b'sodium phenylbutyrate -45.2 ± 142.94 mikromol/L (p = 0.135, test t imqabbel; p = 0.114, test signed-rank ta' Wilcoxon).

Studji ta' Estensjoni, mhux Ikkontrollati, b'Tikketta Mikxufa f'Pazjenti Pedjatriċi

Twettqu studji b'tikketta mikxufa, mhux ikkontrollati, fit-tul (12-il xahar) biex jiġi vvalutat il-kontroll tal-ammonja u l-kriżi iperammonemika kull xahar fuq perijodu ta' 12-il xahar fi tliet studji (Studju 2, li għalih irreġistraw ukoll adulti, u estensjonijiet tal-Istudji 3 u 4). Total ta' 49 tifel u tifla li għandhom bejn xahrejn u 17-il sena b'defiċjenzi ta' OTC, ASS, ASL, u ARG ġew irreġistrati, u kollha ħlief wieħed kienu kkonvertiti minn sodium phenylbutyrate għal glycerol phenylbutyrate. Il-valuri medji tal-ammonja ġol-vina fi stat sajjem kienu fi ħdan il-limiti normali waqt kura fit-tul bi glycerol phenylbutyrate (medda: 17-25 mikromol/L). Mid-49 pazjent pedjatriku li ħadu sehem f'dawn l-istudji ta' estensjoni, 12-il pazjent (25%) irrapportaw total ta' 17-il kriżi iperammonemika waqt il-kura bi glycerol phenylbutyrate meta mqabbla ma' 38 kriżi f'21 pazjent (43%) fit-12-il xahar preċedenti qabel id-dħul fl-istudju, waqt li kienu qed jiġu kkurati b'sodium phenylbutyrate.

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini iddifferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji bi glycerol phenylbutyrate f’wieħed jew iktar settijiet tal-popolazzjoni pedjatrika fil-kura ta' disturbi fiċ- ċiklu tal-urea (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

It-treġġigħ lura tal-indeboliment newroloġiku diġà eżistenti huwa improbabbli wara l-kura u d-deterjorazzjoni newroloġika tista' tibqa' għaddejja f'xi pazjenti.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

RAVICTI huwa pro-mediċina ta' PBA. Wara li jittieħed mill-ħalq, PBA jiġi rilaxxat mill-glycerol backbone fil-passaġġ gastrointestinali mil-lipases pankreatiċi. PBA derivat minn glycerol phenylbutyrate huwa kkonvertit ulterjorament b'β-ossidazzjoni għal PAA.

F'individwi adulti fi stat sajjem, f'saħħithom li jirċievu doża orali waħdiena ta' 2.9 ml/m2 ta' glycerol phenylbutyrate, il-livelli massimi fil-plażma ta' PBA, PAA, u PAGN seħħew wara sagħtejn, 4 sigħat, u 4 sigħat, rispettivament. Wara għoti ta' doża waħda ta' glycerol phenylbutyrate, il-konċentrazzjonijiet ta' PBA fil-plażma kienu kwantifikabbli f'15 sa 22 parteċipanti fl-ewwel ħin tal-kampjun wara d-doża (0.25 siegħa). Il-konċentrazzjoni medja massima (Cmax) għal PBA, PAA, u PAGN kienet

37.0 mikrogramma/ml, 14.9 mikrogramma/ml, u 30.2 mikrogramma/ml, rispettivament. F'individwi f'saħħithom, glycerol phenylbutyrate intatt ma nstabx fil-plażma.

F'individwi f'saħħithom, l-espożizzjoni sistemika għal PAA, PBA, u PAGN żdiedet skont id-doża. Wara 4 ml ta' glycerol phenylbutyrate għal 3 ijiem (3 darbiet kuljum [TID]), is-Cmax u l-AUC medji kienu 66 mcg/ml u 930 mcg•siegħa/ml għal PBA u 28 mikrogramma /ml u 942 mcg•siegħa/ml għal PAA, rispettivament. Fl-istess studju, wara 6 ml ta' glycerol phenylbutyrate għal 3 ijiem (TID), is-Cmax u l-AUC medji kienu 100 mcg/ml u 1400 mcg•siegħa/ml għal PBA u 65 mcg/ml u

2064 mcg•siegħa/ml għal PAA, rispettivament.

F'pazjenti UCD adulti li kienu qegħdin jirċievu diversi dożi ta' glycerol phenylbutyrate, il-

konċetrazzjonijiet massimi fil-plażma fi stat fiss (Cmaxss) ta' PBA, PAA, u PAGN seħħew wara

8 sigħat, 12-il siegħa, u 10 sigħat, rispettivament, wara l-ewwel doża tal-jum. F'pazjenti UCD, ma setax jinstab glycerol phenylbutyrate intatt fil-plażma.

L-immudellar farmakokinetiku tal-popolazzjoni u s-simulazzjonijiet tad-dożaġġ jindikaw li PBA jidħol fiċ-ċirkolazzjoni madwar 70-75% aktar bil-mod meta jingħata mill-ħalq bħala glycerol phenylbutyrate meta mqabbel ma' sodium phenylbutyrate u jindika wkoll li l-erja tal-wiċċ tal-ġisem huwa l-aktar kovarjant sinifikanti li jispjega l-varjabbiltà tat-tneħħija ta' PAA.

Distribuzzjoni

In vitro, il-firxa tat-twaħħil tal-proteina fil-plażma tal-bniedem għal metaboliti radjutikkettati b’C14 kienet ta’ 80.6% sa 98.0% għal PBA (aktar minn 1-250 mikrogramma/ml), u 37.1% sa 65.6% għal PAA (aktar minn 5-500 mikrogramma/ml). It-twaħħil tal-proteina għal PAGN kien ta’ 7% sa 12% u ma kienu osservati l-ebda effetti fuq il-konċentrazzjoni.

Bijotrasformazzjoni

Wara għoti orali, il-lipases pankreatiċi jidrolizzaw glycerol phenylbutyrate u jirrilaxxaw PBA. PBA jgħaddi minn ossidazzjoni β għal PAA, li huwa konjugat ma' glutamine fil-fwied u fil-kliewi permezz tal-enzima phenylacetyl-CoA: Lglutamine- N-acetyltransferase biex jifforma PAGN. PAGN sussegwentement jiġi eliminat fl-awrina.

Is-saturazzjoni tal-konjugazzjoni ta' PAA u glutamine biex tiġi fformata PAGN kienet indikata b'żidiet fil-proporzjon tal-plażma ta' PAA għal PAGN b'doża dejjem tiżdied u severità dejjem tiżdied tal-indeboliment tal-fwied.

F'individwi f'saħħithom, wara l-għoti ta' 4 ml, 6 ml, u 9 ml 3 darbiet kuljum għal 3 ijiem, il-proporzjon tal-AUC0-23h medja ta' PAA ma' PAGN kien 1, 1.25, u 1.6, rispettivament. Fi studju separat, f'pazjenti b'indeboliment tal-fwied (Child-Pugh B u C), il-proporzjonijiet ta' valuri medji għal PAA ma' PAGN fost il-pazjenti kollha li ngħataw doża b'6 ml u 9 ml darbtejn kuljum varjaw minn 0.96 sa 1.28 u għall-pazjenti li ngħataw 9 ml darbtejn kuljum varjat minn 1.18 sa 3.19.

Fi studji in vitro, l-attività speċifika ta' lipases għal glycerol phenylbutyrate kienet osservata fl-ordni dejjem tonqos kif ġej: lipase tat-trigliċeridi pankreatiċi, carboxyl ester lipase, u proteina 2 relatata mal-lipase pankreatiku. Barra minn hekk, glycerol phenylbutyrate kien idrolizzat in vitro b'esterasi fil-plażma tal-bniedem. F'dawn l-istudji in vitro, l-għejbien komplet ta' glycerol phenylbutyrate ma pproduċiex PBA ekwivalenti għal molar li jindika l-formazzjoni ta' metaboliti mono jew bis-ester. Madankollu, il-formazzjoni ta' mono jew bis-esters ma kinitx studjata fil-bnedmin.

Eliminazzjoni

Il-perċentwal medju (SD) ta' PBA mogħti li ġie eliminat bħala PAGN kien ta' madwar 68.9% (17.2) fl-adulti u 66.4% (23.9) fil-pazjenti UCD pedjatriċi fi stat fiss. PAA u PBA jirrappreżentaw metaboliti minuri mill-awrina, li kull wieħed minnhom jammonta għal <1% tad-doża mogħtija ta' PBA.

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment tal-fwied

Fi studju f'pazjenti b'ċirrosi klinikament mhux ikkumpensata (Child-Pugh B u C), is-Cmax medju ta'

PAA kien 144 mcg/ml (medda: 14-358 mcg/ml) wara dożaġġ ta' kuljum ta' 6 ml, filwaqt li s-Cmax medju ta' PAA kien 292 mcg/ml (medda: 57-655 mcg/ml) wara dożaġġ ta' kuljum ta' 9 ml ta' glycerol

phenylbutyrate darbtejn kuljum. Il-proporzjon ta' valuri medji għal PAA ma' PAGN fost il-pazjenti kollha li ngħataw doża ta' 6 ml BID varja minn 0.96 sa 1.28 u għal pazjenti li ngħataw doża ta' 9 ml darbtejn kuljum varja minn 1.18-3.19. Wara diversi dożi, il-konċentrazzjoni PAA >200 mcg/L kienet assoċjata ma' proporzjon ta' konċentrazzjonjiet ta' PAA ma' PAGN fil-plażma ogħla minn 2.5.

Dawn is-sejbiet b'mod kollettiv jindikaw li din il-konverżjoni ta' PAA għal PAGN tista' tiġi affettwata ħazin f'pazjenti b'indeboliment tal-fwied sever u li proporzjon > 2.5 ta' PAA ma' PAGN fil-plażma tidentifika l-pazjenti f'riskju ta' livelli elevati ta' PAA.

Indeboliment tal-kliewi

Il-farmakokinetika ta' glycerol phenylbutyrate f'pazjenti b'indeboliment fil-funzjoni tal-kliewi, inklużi dawk b'mard tal-kliewi fi stadju finali (ESRD) jew dawk fuq emodijaliżi, ma ġietx studjata.

Sess

F'voluntiera adulti f'saħħithom, instab effett tas-sess għall-metaboliti kollha, bin-nisa ġeneralment ikollhom konċetrazzjonijiet fil-plażma ogħla tal-metaboliti kollha mill-irġiel f'livell ta' doża partikolari. F'voluntiera nisa f'saħħithom, is-Cmax medju għall-PAA kien 51% u 120% ogħla milli f'voluntiera rġiel wara l-għoti ta' 4 ml u 6 ml 3 darbiet kuljum għal 3 ijiem, rispettivament. L-AUC0-23h medja normalizzata għad-doża għal PAA kienet 108% ogħla fin-nisa milli fl-irġiel. Madankollu, id- dożaġġ fil-pazjenti UCD għandu jiġi individwalizzat skont il-ħtiġijiet metabolitiċi speċifiċi u l- kapaċità tal-enzima residwa tal-pazjent, irrispettivament mis-sess.

Popolazzjoni pedjatrika

L-immudellar farmakokinetiku tal-popolazzjoni u s-simulazzjonijiet tad-dożaġġ jindikaw li l-erja tas-superfiċje tal-ġisem hija l-aktar kovarjat sinifikanti li jispjega l-varjabbiltà tat-tneħħija ta' PAA. It-tneħħija ta' PAA kienet 7.1 L/siegħa, 10.9 L/siegħa, 16.4 L/siegħa, u 24.4 L/siegħa, rispettivament, għal pazjenti UCD li għandhom ≤ 2, 3 sa 5, 6 sa 11, u 12 sa 17-il sena. F'7 pazjenti pedjatriċi li għandhom anqas minn sentejn li rċevew RAVICTI għal sa 12-il xahar, il-konċentrazzjonijiet ta' PAA, PBA u PAGN ma żdidux matul il-perijodu ta' kura u l-konċentrazzjonijiet medjani ta' PAA, PBA u PAGN f'dawn il-pazjenti kienu simili għal dawk osservati f'gruppi ta' etajiet pedjatriċi akbar fl-età.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti u effett tossiku fuq il-ġeni, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

Karċinoġenesi

Fi studju fuq il-firien, glycerol phenylbutyrate kkawża żieda statistikament sinifikanti fl-inċidenza ta' adenoma taċ-ċelluli aċinari pankreatiċi, karċinoma, u adenoma jew karċinoma kkombinati fl-irġiel u n-nisa, f'doża ta' 4.7 u 8.4 darbiet id-doża f'pazjenti adulti (6.87 ml/m2/jum abbażi tal-AUCs ikkombinati għal PBA u PAA). L-inċidenza tat-tumuri li ġejjin, żdiedet ukoll fil-firien nisa: adenoma taċ-ċelluli follikulari tat-tirojde, karċinoma u adenoma jew karċinoma kkombinati, adenoma jew karċinoma kkombinati adrenali kortikali, schwannoma ċervikali, polipi stromali endometrijali fl-utru, u polipi jew sarkoma kkombinati.

Glycerol phenylbutyrate ma kienx tumuroġeniku f'dożi sa 1000 mg/kg/jum fi studju fuq firien ta' 26 ġimgħa.

Glycerol phenylbutyrate ġie ttestjat f'firxa ta' studji ġenotossiċi in vitro u in vivo, u ma wera l-ebda attività ġenotossika.

Indeboliment tal-fertilità

Glycerol phenylbutyrate ma kellu ebda effett fuq il-fertilità jew il-funzjoni riproduttiva fil-firien irġiel jew nisa f'livelli ta' espożizzjoni klinika, madankollu f'dożi orali sa madwar 7 darbiet id-doża f'pazjenti adulti, kienet osservata tossiċità fl-omm kif ukoll fl-irġiel u n-numru ta' embrijuni mhux vijabbli żdiedu.

Studji dwar l-iżvilupp

L-għoti orali ta' glycerol phenylbutyrate matul il-perijodu ta' organoġenesi fil-firien u l-fniek ma kellu ebda effett fuq l-iżvilupp embrijo-fetali f'2.7 u 1.9 darbiet id-doża f'pazjenti adulti, rispettivament. Madankollu, kienet osservata tossiċità fl-omm u effetti avversi fuq l-iżvilupp embrijo-fetali inkluż tnaqqis fil-piż tal-fetu u kustilji ċervikali fi studju fuq il-firien b'doża ta' madwar 6 darbiet id-doża f'pazjenti adulti, abbażi ta' AUCs ikkombinati għal PBA u PAA. L-ebda anormalità fl-iżvilupp ma ġiet osservata fil-firien sa jum 92 wara l-ħlas, wara għoti orali f'firien tqal, waqt organoġenesi u treddigħ.

Studju fuq annimali li għadhom żgħar

Fi studju fuq firien li għadhom żgħar b'dożaġġ orali ta' kuljum imwettaq fit-tieni jum wara l-ħlas sat- tgħammir u t-tqala wara l-maturazzjoni, il-piż tal-ġisem terminali tnaqqas skont id-doża fl-irġiel u n- nisa, b'sa 16% u 12% rispettivament. Il-fertilità (numru ta' firien tqal) tnaqqset b'sa 25%, f'doża ta'

2.6darbiet id-doża fil-pazjenti adulti. Kienet osservata wkoll tossiċità tal-embriju (żieda fir- riassorbimenti) u tnaqqis fid-daqs tal-boton.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Xejn.

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Sentejn.

Wara l-ewwel ftuħ tal-flixkun, il-prodott mediċinali għandu jintuża fi żmien 3 ijiem, u l-flixkun u l-kontenut tiegħu jintremew, anki jekk ma jkunx vojt.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali m’għandux bżonn l-ebda kundizzjoni speċjali għall-ħażna.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Flixkun tal-ħġieġ ċar, tat-Tip III, b'polyethylene ta' densità għolja (HDPE) li ma jistax jinfetaħ mit-tfal. Kull flixkun fih 25 ml ta' likwidu.

Daqsijiet tal-pakketti tal-bidu:

•pakkett tal-bidu wieħed li fih flixkun wieħed, adapter tat-tapp tal-flixkun wieħed li jista’ jerġa’ jingħalaq u seba’ (7) siringi orali b’marka CE, 1 ml għal kull kartuna

•pakkett tal-bidu wieħed li fih flixkun wieħed, adapter tat-tapp tal-flixkun wieħed li jista’ jerġa’ jingħalaq u seba’ (7) siringi orali b’marka CE, 3 ml għal kull kartuna

•pakkett tal-bidu wieħed li fih flixkun wieħed, adapter tat-tapp tal-flixkun wieħed li jista’ jerġa’ jingħalaq u seba’ (7) siringi orali b’marka CE, 1 ml għal kull kartuna u riċetta speċifika.

Dawn id-daqsijiet ta' siringa huma xierqa għall-medda possibbli ta' dożi tal-bidu, u l-kwantitajiet ser ikunu suffiċjenti għal ġimgħa ta' kura. F’każ li tkun meħtieġa aktar minn siringa waħda kuljum, jiġu pprovduti siringi addizzjonali. Is-siringi li jifdal għandhom jinżammu għall-użu ma’ flixkun ieħor.

Kull flixkun għandu jintrema wara 3 ijiem. Wara li tinbeda l-kura, siringi orali b’marka CE addizzjonali li huma kompatibbli mal-adapter tat-tapp tal-flixkun li jista’ jerġa' jingħalaq jistgħu jinkisbu minn spiżerija.

Daqs tal-pakkett standard: flixkun wieħed u adapter b’tapp tal-flixkun wieħed li jista’ jerġa’ jingħalaq għal kull kartuna.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

Għandha tintuża siringa orali waħda kuljum. Tlaħlaħx l-adapter tat-tapp tal-flixkun li jista' jerġa' jingħalaq jew is-siringa orali bejn id-dożi ta' kuljum, peress li l-introduzzjoni tal-ilma tikkawża degredazzjoni ta' glycerol phenylbutyrate. Wara l-aħħar doża ta' kuljum, is-siringa orali għandha tintrema. L-istess adapter tat-tapp tal-flixkun li jista' jerġa' jingħalaq jista' jintuża sakemm il-flixkun jiżvojta. Għandu jintuża adapter tat-tapp tal-flixkun ġdid li jista' jerġa' jingħalaq għal kull flixkun ġdid li jinfetaħ.

Il-kompatibbiltà kimika ta' glycerol phenylbutyrate ma' tubi nażogastriċi, gastrostomi u nasojejunal tas-silikon ta' grad mediku ntweriet. Studji in vitro li jevalvaw il-peċentwal ta' rkupru tad-doża totali mogħtija b'tubi nażogastriċi jew gastrostomi wrew li l-perċentwal ta' doża rkuprata kienet ta' >99% għal dożi > 1 ml u madwar 70% għal doża ta' 0.5 ml. Għalhekk, huwa rakkomandat li t-tubi nażogastriċi, nasojejunali jew gastrostomi jintużaw biss biex jingħataw dożi ta' > 1 ml. Jekk ikun hemm bżonn li tingħata doża ta' 0.5 ml jew anqas b'tali tubi nażogastriċi, gastrostomi jew nasojejunal għandu jiġi kkunsidrat l-irkupru baxx tal-mediċina fid-dożaġġ.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Horizon Pharma Ireland Limited Connaught House, 1st Floor,

1 Burlington Road,

Dublin 4, D04C5Y6 Irlanda

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/15/1062/001

EU/1/15/1062/002

EU/1/15/1062/003

EU/1/15/1062/004

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 27 ta’ Novembru 2015

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu