Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Rebetol (ribavirin) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - J05AB04

Updated on site: 09-Oct-2017

Isem tal-MediċinaRebetol
Kodiċi ATCJ05AB04
Sustanzaribavirin
ManifatturMerck Sharp

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Rebetol 200 mg kapsuli ibsin

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kapsula iebsa fiha 200 mg ta’ ribavirin.

Eċċipjent b’effett magħruf

Kull kapsula iebsa fiha 40 mg ta’ lactose monohydrate.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Kapsula iebsa (kapsula)

Bajda, opaka u ttimbrata b’linka ċelesti.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Rebetol flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra huwa indikat għat-trattament ta’ epatite Ċ kronika (CHC - chronic hepatitis C) fl-adulti (ara sezzjonijiet 4.2, 4.4, u 5.1).

Rebetol flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra huwa indikat għat-trattament ta’ epatite Ċ kronika (CHC - chronic hepatitis C) għal-pazjenti pedjatriċi (tfal ta’ 3 snin u aktar u adolexxenti) mhux ittrattati qabel u mingħajr dekompensazzjoni tal-fwied (ara sezzjonijiet 4.2, 4.4 u 5.1).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

It-trattament għandu jinbeda, u jiġi mmonitorjat, minn tabib li għandu esperjenza fl-immaniġġar tal-epatite Ċ kronika.

Pożoloġija

Rebetol għandu jintuża f’terapija flimkien ma’ mediċini oħra kif deskritt fis-sezzjoni 4.1.

Jekk jogħġbok irreferi għas-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott (SmPC - Summary of Product Characteristics) korrispondenti tal-prodotti mediċinali użati flimkien ma’ Rebetol għal informazzjoni addizzjonali dwar kif għandu jiġi preskritt dak il-prodott partikolari u għal aktar rakkomandazzjonijiet dwar id-dożaġġ meta jingħata flimkien ma’ Rebetol.

Il-kapsuli ta’ Rebetol għandhom jingħataw mill-ħalq kuljum maqsumin f’żewġ dożi (filgħodu u filgħaxija) mal-ikel.

Adulti

Id-doża rakkomandata u t-tul ta’ żmien ta’ għal kemm ghandu jingħataa Rebetol jiddependu mill-piż tal-pazjent u mill-prodott mediċinali li jintuża flimkien miegħu. Jekk jogħġbok irreferi għall-SmPC korrispondenti tal-prodotti mediċinali użati flimkien ma’ Rebetol.

F’każijiet fejn ma ssir l-ebda rakkomadazzjoni speċifika dwar doża, għandha tintuża d-doża li ġejja: Piż tal-pazjent: < 75 kg =1,000 mg u > 75 kg = 1,200 mg.

Popolazzjoni pedjatrika

L-ebda dejta ma hija disponibbli fit-tfal ta’anqas minn 3 snin.

Nota: Għal pazjenti li jiżnu < 47 kg, jew li ma jistgħux jibilgħu kapsuli, jekk jogħġbok irreferi għall-SmPC tas-soluzzjoni orali ta’ Rebetol 40 mg/mL.

L-għoti tad-dożi ta’ Rebetol għall-pazjenti tfal u adolexxenti jiġi determinat skont il-piż tal-ġiż t tal-pazjent. Per eżempju, l-għoti ta’ dożi skont il-piż tal-ġiż tala’ dflimkien ma’ interferon alfa-2b jew peginterferon alfa-2b qed jintwera f’Tabella 1. Jekk jogħġbok irreferi għall-SmPC korrispondenti tal-prodotti mediċinali użati flimkien ma’ Rebetol minħabba li xi skedi ta’ għoti ta’ mediċini flimkien ma jżommux mal-linji gwida ta’ għoti ta’ dożi ta’ Rebetol ipprovduti f’Tabella 1.

Tabella 1 Doża ta’ Rebetol skont il-piż tal-ġisem meta jintuża flimkien ma’ interferon alfa-2b jew peginterferon alfa-2b f’pazjenti pedjatriċi

Piż tal-pazjent (kg)

Doża ta’ Rebetol kuljum

Numru ta’ kapsuli ta’ 200 mg

47 - 49

600 mg

3 kapsuli a

50 - 65

800 mg

4 kapsuli b

> 65

Irreferi għar-rakkomandazzjonijiet tad-doża fl-adulti

a1 filgħodu, 2 filgħaxija b2 filgħodu, 2 filgħaxija

Bidla fid-doża għal reazzjonijiet avversi

Bidla fid-doża għall-adulti

Tnaqqis fid-doża ta’ Rebetol jiddependi mill-pożoloġija tal-bidu ta’ Rebetol li tiddependi mill-prodott mediċinali li jintuża flimkien ma’ Rebetol.

Jekk pazjent ikollu reazzjoni avversa serja possibbilment marbuta ma’ Rebetol, id-doża ta’ Rebetol għandha tinbidel jew titwaqqaf, jekk ikun xieraq, sakemm ir-reazzjoni avversa tbatti jew tnaqqas mill-qawwa tagħha.

Tabella 2 tipprovdi linji gwida għal bidliet u twaqqif tad-doża abbażi tal-konċentrazzjoni tal-emoglobina, l-istat kardijaku u l-konċentrazzjoni tal-bilirubina indiretta tal-pazjent.

Tabella 2 Immaniġġjar ta’ Reazzjonijiet Avversi

Valuri tal-laboratorju

Naqqas id-doża ta’ Rebetol*

Waqqaf

 

jekk:

Rebetol jekk:

Emoglobina f’pazjenti

< 10 g/dL

< 8.5 g/dL

mingħajr l-Ebda Mard

 

 

Kardijaku

 

 

Emoglobina: Pazjenti bi Storja

tnaqqis ta’ 2 g/dL fl-emoglobina

< 12 g/dL minkejja 4 ġimgħat

ta’ Mard Kardijaku Stabbli

matul kwalunkwe perjodu ta’

b’doża mnaqqsa

 

4 ġimgħat waqt it-trattament

 

 

(tnaqqis permanenti fid-doża)

 

Bilirubina – Indiretta

> 5 mg/dL

> 4 mg/dL (adulti)

* Għal pazjenti li qed jirċievu doża ta’ 1,000 mg (< 75 kg) jew 1,200 mg (> 75 kg), id-doża ta’ Rebetol għandha titnaqqs għal 600 mg/jum (mogħtija bħala kapsula waħda ta’ 200 mg filgħodu u żewġ kapsuli ta’ 200 mg filgħaxija). Jekk l-anormalità titranġa, Rebetol jista’ jinbeda mill-ġdid b’600 mg kuljum, u jiżdied aktar għal 800 mg kuljum skont id-diskrezzjoni tat-tabib li jkun qed jikkura. Madankollu mhuwiex rakkomandat li wieħed imur lura għal dożi ogħla.

Għal pazjenti li jkunu qed jirċievu doża ta’ 800 mg (< 65 kg)-1,000 mg (65-80 kg)-1,200 mg (81-105 kg) jew 1,400 mg (> 105 kg), l-1el tnaqqis fid-doża ta’ Rebetol ikun ta’ 200 mg/jum (ħlief li f’pazjenti li jkunu qed jirċievu 1,400 mg, it-tnaqqis fid-doża għandu jkun ta’ 400 mg/jum). Jekk ikun hemm bżonn, it-2ni tnaqqis fid-doża ta’ Rebetol ikun b’200 mg/jum oħra. Pazjenti li jkollhom id-doża ta’ Rebetol tagħhom imnaqqsa għal 600 mg kuljum jirċievu kapsula waħda ta’ 200 mg filgħodu u żewġ kapsuli ta’ 200 mg filgħaxija.

Waqqaf Rebetol jekk:
> 5 mg/dL (għal > 4 ġimgħat)
(tfal u adolexxenti ttrattati b’interferon alfa-2b), jew
> 4 mg/dL (għal > 4 ġimgħat)
(tfal u adolexxenti ttrattati b’peginterferon alfa-2b)

F’każ ta’ reazzjoni avversa serja possibbilment marbuta ma’ prodotti mediċinali użati flimkien ma’ Rebetol, irreferi għall-SmPC korrispondenti ta’ dawn il-prodotti mediċinali minħabba li xi skedi ta’ għoti ta’ mediċini flimkien ma jżommux mal-linji gwida ta’ bidla fid-doża u/jew twaqqif tad-doża ta’ Rebetol kif deskritt f’Tabella 2.

Bidla fid-doża għal-pazjenti pedjatriċi

Tnaqqis fid-doża f’pazjenti pedjatriċi mingħajr mard tal-qalb isegwi l-istess linji gwida bħal ta’ pazjenti adulti mingħajr mard tal-qalb f’dak li għandu x’jaqsam mal-livelli ta’ emoglobina (Tabella 2).

M’hemm l-ebda dejta għal pazjenti pedjatriċi b’mard tal-qalb (ara sezzjoni 4.4).

Tabella 3 tipprovdi linji gwida għat-twaqqif abbażi tal-konċentrazzjoni tal-bilirubina indiretta tal-pazjent.

Tabella 3 Immaniġġjar ta’ Reazzjonijiet Avversi

Valuri tal-laboratorju

Bilirubina – Indiretta

Popolazzjonijiet speċjali

Anzjani (eta’ ta’ 65 sena)

Ma jidher li hemm l-ebda effett sinifikanti marbut mal-età fuq il-farmakokinetika ta’ Rebetol. Madankollu, bħal ma jiġri f’pazjenti iżgħar, il-funzjoni tal-kliewi għandha tiġi determinate qabel l-għoti ta’ Rebetol (ara sezzjoni 5.2).

Pazjenti pedjatriċi (tfal ta’ 3 snin u aktar u adolexxenti)

Rebetol jista’ jintuża flimkien ma’ peginterferon alfa-2b jew interferon alfa-2b (ara sezzjoni 4.4). L-għażla tal-formulazzjoni ta’Rebetol hija bbażata fuq il-karatteristiċi individwali tal-pazjent. Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ ribavirin użat flimkien ma’ antivirali li jaħdmu b’mod dirett ma ġewx determinati s’issa f’dawn il-pazjenti. Dejta mhux disponibbli.

Jekk jogħġbok irreferi għall-SmPC korrispondenti tal-prodotti mediċinali użati flimkien ma’ Rebetol għal aktar rakkomandazzjonijiet dwar dożaġġ meta jkun hemm għoti flimkien.

IIndeboliment tal-kliewi

Il-farmakokinetika ta’ Rebetol tinbidel f’pazjenti b’funzjoni ħażina tal-kliewi minħabba tnaqqis fit-tneħħija apparenti tal-kreatinina f’dawn il-pazjenti (ara sezzjoni 5.2). Għalhekk, huwa rrakkomandat li l-funzjoni tal-kliewi tiġi stmata fil-pazjenti kollha qabel jinbeda Rebetol. Pazjenti adulti b’indeboliment moderat tal-kliewi (tneħħija tal-kreatinina ta’ 30-50 mL/minuta) għandhom jingħataw dożi jalternaw kuljum ta’ 200 mg u 400 mg. Pazjenti adulti b’indeboliment sever tal-kliewi (tneħħija tal-kreatinina ta’ < 30 mL/minuta) u pazjenti b’Mard tal-Kliewi fl-Aħħar Stadju

(ESRD - End Stage Renal Disease) jew fuq l-emodijalisi għandhom jingħataw Rebetol 200 mg/jum. Tabella 4 tipprovdi linji gwida għal bidla fid-doża għal pazjenti b’funzjoni ħażina tal-kliewi. Pazjenti li għandhom indeboliment fil-funzjoni tal-kliewi għandhom jiġu mmonitorjati b’aktar attenzjoni għal dak li għandu x’jaqsam mal-iżvilupp tal-anemija. Mhemmx dejta disponibbli dwar bidla fid-doża għal pazjenti pedjatriċi b’indeboliment tal-kliewi.

Tabella 4 Bidla fid-Dożaġġ għal Indeboliment tal-Kliewi f’Pazjenti Adulti

Tneħħija tal-Kreatinina

Doża ta’ Rebetol (kuljum)

30 sa 50 mL/min

Dożi jalternaw, darba 200 mg u darba 400 mg

Inqas minn 30 mL/min

200 mg kuljum

Emodijalisi (ESRD)

200 mg kuljum

IIndeboliment tal-fwied

Ma tidher l-ebda interazzjoni farmakokinetika bejn Rebetol u l-funzjoni tal-fwied (ara sezzjoni 5.2). Għal użu f’pazjenti b’ċirrożi dikumpensata, ara l-SmPC korrispondenti tal-prodotti mediċinali użati flimkien ma’ Rebetol.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Rebetol għandu jingħata mill-ħalq mal-ikel.

4.3Kontraindikazzjonijiet

-Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

-Tqala (ara sezzjonijiet 4.4, 4.6 u 5.3). F’nisa li jista’ jkollhom it-tfal, Rebetol m’għandux jinbeda qabel ma jinkiseb rapport ta’ riżultat negattiv għat-test tat-tqala eżatt qabel tinbeda t-terapija.

-Treddigħ.

-Storja ta’ mard kardijaku sever li kien jeżisti minn qabel, li jinkludi mard kardijaku instabbli jew mhux ikkontrollat, fis-sitt xhur ta’ qabel (ara sezzjoni 4.4).

-Emoglobinopatiji (eż., talassemija, anemija biċ-ċelluli forma ta’ minġel).

Jekk jogħġbok irreferi għall-SmPC korrispondenti tal-prodotti mediċinali użati flimkien ma’ Rebetol għal kontraindikazzjonijiet speċifiċi għal dawn il-prodotti.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Rebetol għandu jintuża flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra (ara sezzjoni 5.1).

Jekk jogħġbok irreferi għall-SmPC ta’ (peg)interferon alfa għal dettalji dwar ir-rakkomadazzjonijiet ta’ monitoraġġ u mmaniġġjar ta’ dak li għandu x’jaqsam mar-reazzjonijiet avversi elenkati taħt qabel tinbeda t-terapija u prekawzjonijiet oħra assoċjati ma’ (peg)interferon alfa.

Hemm diversi reazzjonijiet avversi serji assoċjati ma’ terapija b’Rebetol flimkien ma’ (peg)interferon alfa. Dawn jinkludu:

-Effetti psikjatriċi u tas-sistema nervuża ċentrali severi (bħal depressjoni, formazzjoni ta’ ħsieb biex jitwettaq suwiċidju, attentat ta’ suwiċidju u komportament aggressiv, eċċ.)

-Inibizzjoni fl-iżvilupp fiżiku fit-tfal u l-adolexxenti li jista’ jkun irriversibbli f’xi pazjenti

-Żieda fl-ormon li jistimula t-tirojde (TSH - thyroid stimulating hormone) fit-tfal u l-adolexxenti

-Disturbi severi fl-għajnejn

-Disturbi fis-snien u perjodontali

Popolazzjoni pedjatrika

Meta wieħed jiddeċiedi li ma jiddiferixxix it-trattament flimkien ma’ peginterferon alfa-2b jew interferon alfa-2b sal-eta’ adulta, huwa importanti li jitqies li din it-terapija b’dawn il-mediċini flimkien ikkawżat inibizzjoni fit-tkabbir fiżiku li tista’ tkun irriversibbli f’xi pazjenti. Id-deċiżjoni li titratta għandha ssir skont il-każ partikulari.

Emolisi

Tnaqqis fil-livelli tal-emoglobina għal < 10 g/dL kien osservat f’sa 14 % tal-pazjenti adulti u f’7 % ta’ tfal u adolexxenti kkurati b’Rebetol flimkien ma’ peginterferon alfa-2b jew interferon alfa-2b fi provi

kliniċi. Għalkemm Rebetol m’għandu l-ebda effetti kardjovaskulari diretti, anemija assoċjata ma’ Rebetol tista’ tirriżulta f’deterjorament tal-funzjoni kardijaka, jew it-taħrix tas-sintomi ta’ mard koronarju, jew it-tnejn. Għalhekk, Rebetol għandu jkun mogħti b’attenzjoni lill-pazjenti li ġa` għandhom mard kardijaku (ara sezzjoni 4.3). L-istat kardijaku għandu jkun eżaminat qabel tinbeda t-terapija u osservat klinikament waqt it-terapija; jekk iseħħ xi deterjorament, it-terapija għandha titwaqqaf (ara sezzjoni 4.2).

Kardjovaskulari

Pazjenti adulti li kellhom insuffiċjenza konġestiva tal-qalb, infart mijokardijaku, u/jew irregolaritajiet fit-taħbit tal-qalb preżenti jew fil-passat, għandhom ikunu osservati mill-qrib. Hu rrakkomandat li dawk il-pazjenti li għandhom anormalitajiet kardijaċi li kienu jeżistu minn qabel jittieħdulhom elettrokardjogrammi qabel u waqt il-kors tal-kura. Arritmiji kardijaċi (primarjament supraventrikulari) normalment jirrispondu għat-terapija konvenzjonali imma għandhom mnejn ikollhom bżonn li titwaqqaf t-terapija. M’hemmx dejta dwar tfal jew adolexxenti li xi darba kellhom mard kardijaku.

Riskju teratoġeniku

Qabel il-bidu ta’ trattament b’Rebetol it-tabib għandu jinforma b’mod komprensiv kemm pazjenti rġiel kif ukoll nisa dwar ir-riskju teratoġeniku ta’ Rebetol, il-ħtieġa ta’ kontraċezzjoni effettiva u kontinwa, il-possibbiltà li l-metodi ta’ kontraċezzjoni jistgħu jfallu u l-konsegwenzi possibbli ta’ tqala jekk din isseħħ waqt jew wara trattament b’Rebetol (ara sezzjoni 4.6). Għal monitoraġġ tat-tqala tal-laboratorju, jekk joogħġbok irreferi għal Testijiet tal-laboratorju.

Sensittività eċċessiva akuta

Jekk tiżviluppa reazzjoni minħabba sensittività eċċessiva akuta (eż., urtikarja, anġoedima, jingħalqu l-bronki, anafilassi), Rebetol għandu jitwaqqaf minnufih u tinbeda terapija medika xierqa. F’każijiet ta’ raxx tal-ġilda momentarju m’hemmx għalfejn titwaqqaf il-kura.

Funzjoni tal-fwied

Kwalunkwe pazjent li jiżviluppa anormalitajiet sinifikanti fil-funzjoni tal-fwied waqt it-trattament għandu jkun osservat mill-qrib. Jekk jogħġbok irreferi għall-SmPC korrispondenti tal-prodotti mediċinali użati flimkien ma’ Rebetol għal rakkomandazzjonijiet dwar twaqqif jew bidla fid-doża .

Indeboliment tal-kliewi

Il-farmakokinetika ta’ Rebetol tinbidel f’pazjenti b’funzjoni ħażina tal-kliewi minħabba tnaqqis fit-tneħħija (clearance) apparenti f’dawn il-pazjenti. Għalhekk, huwa rrakkomandat li l-funzjoni tal-kliewi tiġi stmata fil-pazjenti kollha qabel jinbeda Rebetol. Minħabba żidiet sostanzjali fil-konċentrazzjonijiet ta’ ribavirin fil-plażma f’pazjenti b’indeboliment moderat u sever tal-kliewi, huma rrakkomandati aġġustamenti fid-doża ta’ Rebetol f’pazjenti adulti bi tneħħija tal-kreatinina ta’ < 50 mL/minuta. Ma hija disponibbli l-ebda dejta dwar bidla fid-doża għal pazjenti pedjatriċi b’indeboliment tal-kliewi (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Il-konċentrazzjonijiet tal-emoglobina għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib matul it-trattament u għandha tittieħed azzjoni korrettiva kif meħtieġ (ara sezzjoni 4.2).

Possibbiltà li taggrava l-immunosoppressjoni

Fil-letteratura, panċitopenija u soppressjoni tal-mudullun kienu rrapportati li jseħħu fi żmien 3 sa 7 ġimgħat wara l-għoti ta’ peginterferon u Rebetol flimkien ma’ azathioprine. Din il-majelotossiċità kienet riversibbli fi żmien 4 sa 6 ġimgħat wara l-waqfien tat-terapija antivirali għall-HCV u ta’ azathioprine mogħti flimkien u ma reġgħetx seħħet wara l-introduzzjoni mill-ġdid ta’ kull waħda mill-kura waħedha (ara sezzjoni 4.5).

Infezzjoni b’HCV/HIV fl-istess ħin

Tossiċità mitokondrijali u aċidożi lattika:

Għandha tingħata attenzjoni lill-pazjenti pożittivi għall-HIV li huma koinfettati bl-HCV li qed jirċievu kura bl-impedituri ta’ nucleoside reverse transcriptase (NRTI) (l-aktar ddI u d4T) u l-kura assoċjata b’interferon alfa/ribavirin. Fil-popolazzjoni pożittiva għall-HIV li jkunu qed jirċievu kors ta’ NRTI, it-tobba għandhom josservaw b’attenzjoni l-indikaturi ta’ tossiċità mitokondrijali u aċidożi lattika meta jingħata Rebetol. Għal aktar dettalji ara sezzjoni 4.5.

Dikumpensazzjoni epatika f’pazjenti infettati b’HCV/HIV fl-istess ħin li jkollhom ċirrożi avanzata

Pazjenti infettati fl-istess ħin li jkollhom ċirrożi avanzata u li jkunu qed jirċievu terapija antiretrovirali kombinata (cART - combined anti-retroviral therapy) jista’ jkollhom riskju akbar ta’ dikumpensazzjoni tal-fwied u mewt. Fatturi oħra fil-linja bażi f’pazjenti infettati fl-istess ħin li jistgħu jkunu assoċjati ma’ riskju akbar ta’ dikumpensazzjoni epatika jinkludu trattament b’didanosine u konċentrazzjonijiet għolja ta’ bilirubin fis-serum.

Pazjenti infettati fl-istess ħin li jkunu qed jirċievu kemm trattament antiretrovirali

(ARV- antiretrovirali) kif ukoll kura kontra l-epatite għandhom ikunu mmonitorjati mill-qrib, bi stima tal-punteġġ ta’ Child-Pugh tagħhom waqt it-trattament. Jekk jogħġbok irreferi għall-SmPC korrispondenti tal-prodotti mediċinali użati flimkien ma’ Rebetol għal rakkomandazzjonijiet dwar twaqqif jew bidla fid-doża. Pazjenti li javanzaw għal dikumpensazzjoni epatika għandu jkollhom it-trattament tagħhom kontra l-epatite mwaqqaf mill-ewwel u t-trattament tal-ARV evalwat mill-ġdid.

Anormalitajiet ematoloġiċi f’pazjenti infettati b’HCV/HIV fl-istess ħin

F’pazjenti li fl-istess ħin ikunu infettati b’HCV/HIV li jkunu qed jirċievu trattament b’peginterferon alfa-2b/ribavirin u cART jista’ jkollhom riskju akbar li jiżviluppaw anormalitajiet ematoloġiċi (bħal newtropenija, tromboċitopenija u anemija) meta mqabbla ma’ pazjenti infettati b’HCV biss. Għalkemm il-biċċa l-kbira taghhom jistgħu jkunu mmaniġġjati bi tnaqqis fid-doża, monitoraġġ mill-qrib ta’ parametri ematoloġiċi għandu jsir f’din il-popolazzjoni ta’ pazjenti (ara sezzjonijiet 4.2 u hawn taħt “Testijiet tal-laboratorju” u sezzjoni 4.8).

Pazjenti ttrattati b’Rebetol u zidovudine għandhom riskju akbar li jiżviluppaw anemija; għalhekk, l-użu ta’ Rebetol flimkien ma’ zidovudine mhux irrakkomandat (ara sezzjoni 4.5).

Pazjenti b’għadd baxx ta’ ċelluli CD4

F’pazjenti li jkollhom HCV/HIV fl-istess ħin, hemm disponibbli dejta limitata dwar l-effikaċja u s-sigurtà (N=25) f’individwi b’għadd tas-CD4 anqas minn 200 ċellula/µL. Għalhekk hija meħtieġa l-kawtela meta jkunu qed jiġu kkurati pazjenti b’għadd tas-CD4 baxx.

Jekk jogħġbok irreferi għall-SmPC korrispondenti tal-prodotti mediċinali antiretrovirali li għandhom jittieħdu fl-istess ħin ma’ terapija ta’ HCV għal għarfien u mmaniġġjar tat-tossiċitajiet speċifiċi għal kull prodott u l-possibbiltà ta’ tossiċitajiet li jikkoinċidu parzjalment ma’ dawk ta’ Rebetol.

Testijiet tal-laboratorju

Qabel ma tinbeda t-terapija il-pazjenti kollha għandhom isirulhom testijiet ematoloġiċi standard, testijiet tal-kimika tad-demm (għadd komplut tad-demm [CBC - complete blood count] u differenzjali, l-għadd tal-plejtlits, elettroliti, kreatinina fis-serum, testijiet tal-funzjoni tal-fwied, l-aċidu uriku) u testijiet tat-tqala. Valuri aċċettabbli fil-linja bażi li jistgħu jitqiesu bħala linji gwida qabel tinbeda t-terapija b’Rebetol:

 

Emoglobina

Adulti: 12 g/dL (nisa); 13 g/dL (irġiel)

 

 

Tfal u adolexxenti: 11 g/dL (bniet); 12 g/dL (subien)

Evalwazzjonijiet tal-laboratorju għandhom isiru fit-2 u fir-4 ġimgħa tat-terapija, u kultant żmien wara dan, kif ikun klinikament xieraq. L-HCV-RNA għandu jitkejjel perjodikament waqt il-kura (ara sezzjoni 4.2).

L-aċidu uriku għandu mnejn jiżdied b’Rebetol minħabba emolisi; għalhekk, il-potenzjal għall-iżvilupp ta’ gotta għandu jkun osservat b’attenzjoni f’pazjenti predisposti.

Informazzjoni dwar l-eċċipjenti

Kull kapsula Rebetol fiha 40 mg ta’ lactose. Pazjenti bi problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għal galactose, id-defiċjenza ta’ Lapp Lactase jew assorbiment ħażin ta’ glucose-galactose m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss f’adulti.

Ir-riżultati ta’ studji in vitro li użaw preparazzjonijiet ta’ mikrożomi tal-fwied kemm umani kif ukoll tal-firien ma’ indikaw l-ebda metaboliżmu ta’ Rebetol medjat mill-enzima tas-cytochrome P450. Rebetol ma jimpedixxix l-enzimi tas-cytochrome P450. M’hemm l-ebda evidenza minn studji dwar it-tossiċità li Rebetol jinduċi l-enzimi tal-fwied. Għalhekk, hemm probabbilta’ minima li jseħħu interazzjonijiet abbażi tal-enzima P450.

Permezz ta’ effett inibitorju fuq inosine monophosphate dehydrogenase, Rebetol jista’ jfixkel il-metaboliżmu ta’ azathioprine u possibbilment iwassal għall-akkumulazzjoni ta’ 6-methylthioinosine monophosphate (6-MTIMP), li kienet assoċjata ma’ majelotossiċità f’pazjenti kkurati b’azathioprine. L-użu ta’ peginterferon alfa pegilati u Rebetol flimkien ma’ azathioprine għandu jiġi evitat. F’każijiet individwali fejn il-benefiċċju tal-għoti ta’ Rebetol flimkien ma’ azathioprine jiġġustifika r-riskju potenzjali, huwa rrakkomandat li ssir sorveljanza ematoloġika mill-viċin waqt l-użu flimkien ma’ azathioprine biex jiġu identifikati sinjali ta’ majelotossiċità, u f’dan il-każ il-kura b’dawn il-mediċini għandha titwaqqaf (ara sezzjoni 4.4).

Ma saru l-ebda studji dwar l-interazzjoni bejn Rebetol u prodotti mediċinali oħra, ħlief għall-peginterferon alfa-2b, interferon alfa-2b u mediċini kontra l-aċidu fl-istonku.

Ma kienet innotata l-ebda interazzjoni farmakokinetika bejn Rebetol u peginterferon alfa-2b jew interferon alfa-2b fi studju dwar il-farmakokinetika b’dożi multipli.

Antaċidi

Il-bijodisponibbiltà ta’ Rebetol 600 mg kienet imnaqqsa meta ngħata flimkien ma’ antaċidu li kien fih magnesium aluminium u simethicone; l-AUCtf tnaqqas b’14 %. Jista’ jkun li l-bijodisponibbiltà kienet imnaqqsa f'dan l-istudju minħabba l-ittardjar tal-ġarr ta’ Rebetol jew tal-bidla fil-pH. Din l-interazzjoni mhijiex ikkunsidrata li hi klinikament relevanti.

Analogi ta’ nukleosid

L-użu ta’ analogi ta’ nukleosid waħedhom jew flimkien ma’ nuklejosidi oħra, irriżulta f’aċidożi lattika. Farmakoloġikament, Rebetol iżid il-metaboliti fosforilati tan-nukleosidi tal-purina in vitro. Din l-attività tista’ twassal għar-riskju akbar ta’ aċidożi lattika kkaġunata minn analogi tan-nukleosid tal-purina (eż. didanosine jew abacavir). L-użu fl-istess ħin ta’ Rebetol u didanosine mhux irrakkomandat. Rapporti ta’ tossiċità mitokondrijali, l-aktar aċidożi lattika u pankreatite, ftit minnhom fatali, kienu rrappurtati (ara sezzjoni 4.4).

Kien irrappurtat li l-anemija ħraxet minħabba Rebetol meta zidovudine ikun parti mill-kors li jintuża għall-kura tal-HIV għalkemm il-mekkaniżmu eżatt għad irid jiġi ċċarat. L-użu ta’ Rebetol flimkien ma’ zidovudine mhux irrakkomandat minħabba żieda fir-riskju ta’ anemija (ara sezzjoni 4.4). Għandu jiġi kkonsidrat il-bidla ta’ zidovudine bħala parti mill-kors ta’ kura kontra r-retrovirus (ART) jekk dan kien diġa qed jingħata. Dan ikun importanti b’mod partikolari f’pazjenti li fil-passat kellhom anemija minħabba li ħadu zidovudine.

Kwalunkwe possibbiltà ta’ interazzjonijiet tista’ tippersisti sa xaharejn (ħames half-lives għal Rebetol) wara l-waqfien tat-terapija b’Rebetol minħabba l-half-life twil (ara sezzjoni 5.2).

M’hemm l-ebda evidenza li Rebetol jagħmel xi interazzjoni mal-impedituri li mhumiex nuklejosidi tar-reverse transcriptase jew impedituri tal-protease.

Fil-letteratura hemm rapporti li ma jaqblux dwar ir-riżultat tal-għoti ta’ abacavir flimkien ma’ Rebetol. Xi dejta tindika li pazjenti koinfettati b’HIV/HCV li jkunu qed jieħdu ART li jkun fiha abacavir jista’ jkollhom riskju li jkollhom rata ta’ rispons aktar baxxa għat-terapija b’interferon pegilat/Rebetol. Għalhekk, wieħed għandu joqgħod attent meta ż-żewġ mediċini jingħataw f’daqqa.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jistgħu joħorġu tqal/kontraċezzjoni fl-irġiel u n-nisa

Pazjenti nisa

Rebetol m’għandux jintuża minn nisa li huma tqal (ara sezzjonijiet 4.3 u 5.3). Għandu jkun hemm attenzjoni kbira biex tiġi evitata tqala f’pazjenti nisa (ara sezzjoni 5.3). Terapija b’Rebetol m’għandhiex tinbeda qabel ma jinkiseb rapport ta’ test tat-tqala negattiv eżatt qabel tinbeda t-terapija. Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jużaw kontraċettiv effettiv waqt il-kura u għal erba’ xhur wara li l-kura tkun intemmet; matul dan iż-żmien għandhom isiru testijiet tat-tqala ta’ rutina kull xahar. Jekk isseħħ tqala waqt il-kura jew fi żmien erba’ xhur wara li l-kura tkun twaqqfet, il-pazjenta għandha tkun infurmata dwar ir-riskju teratoġeniku sinifikanti ta’ Rebetol għall-fetu (ara sezzjoni 4.4).

Pazjenti rġiel u s-sieħba nisa tagħhom

Għandu jkun hemm attenzjoni kbira biex tiġi evitata tqala fis-sieħba ta’ pazjenti rġiel li jkunu qed jieħdu Rebetol (ara sezzjonijiet 4.3, 4.4 u 5.3). Rebetol jakkumula fiċ-ċelluli u jitneħħa mill-ġisem bil-mod ħafna. Mhux magħruf jekk Rebetol li jinsab fl-isperma jeżerċitax l-effetti teratoġeniċi jew ġenotossiċi potenzjali tiegħu fuq l-embriju/fetu uman. Għalkemm dejta minn madwar 300 tqala b’missirijiet li ġew esposti għal Rebetol li kienu segwiti b’mod prospettiv, ma wrietx żieda fir-riskju ta’ malformazzjonijiet meta mqabbla mal-popolazzjoni ġenerali, u lanqas xi tendenza speċifika ta’ malformazzjoni, il-pazjenti rġiel jew is-sieħba nisa tagħhom li jistgħu joħorġu tqal għandhom jingħataw parir biex jużaw kontraċettiv effettiv waqt il-kura b’Rebetol u għal seba’ xhur wara l-kura. Testijiet ta’ rutina tat-tqala għandhom isiru kull xahar waqt dan iż-żmien. Irġiel li s-sieħba tagħhom hija tqila għandhom jingħataw istruzzjonijiet biex jużaw kondom biex inaqqsu l-passaġġ ta’ Rebetol lis-sieħba.

Tqala

L-użu ta’ Rebetol huwa kontraindikat waqt it-tqala. Fi studji qabel l-użu kliniku intwera li Rebetol huwa teratoġeniku u tossiku għall-ġeni (ara sezzjoni 4.4 u 5.3).

Treddigħ

Mhuwiex magħruf jekk Rebetol jiġix eliminat fil-ħalib tas-sider tal-bniedem. Minħabba l-possibbiltà ta’ reazzjonijiet avversi fi trabi li qegћdin jiġu mreddgћin, it-treddigħ għandu jitwaqqaf qabel tinbeda l-kura.

Fertilità

Dejta ta’ qabel l-użu kliniku

-Fertilità: Fi studji fuq annimali, Rebetol għamel effetti riversibbli fuq l-ispermatoġenesi (ara sezzjoni 5.3).

-Teratoġeniċità: Possibbiltà ta’ effetti teratoġeniċi sinifikanti u/jew fatali għall-embriju intwerew għal Rebetol fl-ispeċi ta’ annimali kollha li fuqhom saru studji xierqa, li seħħew b’dożi baxxi sa wieħed minn għoxrin tad-doża rrakkomandata fil-bniedem (ara sezzjoni 5.3).

-Effett tossiku fuq il-ġeni: Rebetol jikkawża effett tossiku fuq il-ġeni (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Rebetol m’għandu l-ebda effett, jew ftit li xejn għandu effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni; madankollu, prodotti mediċinal oħra użati flimkien miegħu għandu mnejn ikollhom effett. Għalhekk, pazjenti li jiżviluppaw għeja kbira, ħedla, jew konfużjoni waqt it-trattament għandhom ikunu avżati biex jevitaw li jsuqu jew li jħaddmu l-magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

Il-punt ta’ sigurtà l-aktar prominenti ta’ Rebetol huwa anemija emolitika li sseħħ fl-ewwel ġimgħat tat-terapija. L-anemija emolitika assoċjata ma’ terapija b’Rebetol tista’ twassal għal deterjorament fil-funzjoni kardijaka u/jew mard kardijaku li jkun hemm diġà jmur għall-agħar. F’xi pazjenti kienu osservati wkoll żieda fl-aċidu uriku u fil-valuri ta’ bilirubin indirett assoċjati mal-emolisi.

Ir-reazzjonijiet avversi elenkati f’din is-sezzjoni nkisbu primarjament minn provi kliniċi u/jew bħala reazzjonijiet avversi għall-mediċina minn rapporti spontanji meta Rebetol intuża flimkien ma’ interferon alfa-2b jew peginterferon alfa-2b.

Jekk jogħġbok irreferi għall-SmPC korrispondenti ta’ prodotti mediċinali li jintużaw flimkien ma’ Rebetol għal effetti addizzjonali mhux mixtieqa rrappurtati b’dawn il-prodotti.

Adulti

Terapija b’żewġ mediċini ma’ peginterferon alfa-2b jew interferon alfa-2b

Is-sigurtà ta’ kapsuli Rebetol hija evalwata minn dejta minn erba’ provi kliniċi f’pazjenti li ma kellhom l-ebda esponiment għal interferon qabel (pazjenti li qatt ma ħadu interferon qabel): żewġ provi studjaw Rebetol flimkien ma’ interferon alfa-2b, f’żewġ provi sar studju b’Rebetol flimkien ma’ peginterferon alfa-2b.

Il-pazjenti kkurati b’interferon alfa-2b u Rebetol wara li rkadew minn terapija b’interferon jew li huma kkurati għal perijodu iqsar x’aktarx li jkollhom profil ta’ sigurtà itjeb minn dak li huwa deskritt hawn taħt.

Lista ta’ reazzjonijiet avversi fl-adulti miġbura f’tabella

Ir-reazzjonijiet avversi elenkati f’Tabella 5 huma bbażati fuq esperjenza minn provi kliniċi f’pazjenti adulti li qatt ma ħadu kura qabel kkurati għal sena u użu ta’ wara t-tqegħid fis-suq. Ċertu numru ta’ reazzjonijiet avversi, ġeneralment marbuta ma’ terapija b’interferon iżda li kienu rrappurtati fil-kuntest tat-terapija għall-epatite Ċ (flimkien ma’ Rebetol) huma ukoll murija f’Tabella 5. Minbarra hekk, irreferi għall-SmPCs ta’ peginterferon alfa-2b u interferon alfa-2b għar-reazzjonijiet avversi li jistgħu jiġu attribwiti għal monoterapija b’interferoni. Fost il-klassijiet tas-sistema tal-organi, l-effetti avversi huma mniżżla skont il-frekwenza permezz tal-kategoriji li ġejjin: komuni ħafna (≥ 1/10); komuni

(≥ 1/100 sa < 1/10); mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100); rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000); rari ħafna (< 1/10,000); mhux magħruf. F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skont kemm huma serji, l-ewwel l-aktar serji.

Tabella 5 Reazzjonijiet avversi rrapurtati waqt provi kliniċi jew wara l-użu ta’ wara t-tqegħid fis-suq ta’ Rebetol ma’ interferon alfa-2b pegilat jew interferon alfa-2b.

Klassi tas-Sistemi u tal-Organi

Reazzjonijiet avversi

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

 

Komuni ħafna:

Infezzjonijiet virali, farinġite

Komuni:

Infezzjoni bil-batterji (inkluż sepsi), infezzjoni bil-fungu,

 

influwenza, infezzjoni tal-passaġġ tan-nifs, bronkite, herpes

 

simplex, sinożite, otitis media, flissjoni, infezzjoni

Tabella 5

Reazzjonijiet avversi rrapurtati waqt provi kliniċi jew wara l-użu ta’ wara t-tqegħid

 

fis-suq ta’ Rebetol ma’ interferon alfa-2b pegilat jew interferon alfa-2b.

 

 

fil-passaġġ tal-awrina

Mhux komuni:

 

Infezzjoni fin-naħa t’isfel tal-passaġġ respiratorju

Rari:

 

Pnewmonja*

Neoplażmi beninni, malinni u dawk mhux speċifikati (inklużi ċisti u polipi)

Komuni:

 

Neoplażmi mhux speċifikati

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

Komuni ħafna:

 

Anemija, newtropenja

Komuni:

 

Anemija emolitika, lewkopenija, tromboċitopenija,

 

 

limfadenopatija, limfopenija

Rari ħafna:

 

Anemija aplastika*

Mhux magħruf:

 

Aplażja pura taċ-ċelluli ħomor, purpura tromboċitopenika

 

 

idjopatika, purpura tromboċitopenika trombotika

Disturbi fis-sistema immuni

Mhux komuni:

 

Sensittività eċċessiva għal mediċina

Rari:

 

Sarkojdożi*, artrite rewmatika (toħroġ mill-ġdid jew

 

 

taggrava)

Mhux magħruf:

 

Sindrome ta’ Vogt-Koyanagi-Harada, lupus erythematosus

 

 

sistemiku, vaskulite, reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva

 

 

inkluż urtikarja, anġjoedima, bronkokostrizzjoni, anafilassi

Disturbi fis-sistema tal-endokrini

Komuni:

 

Ipotajrojdiżmu, ipertajrojdiżmu

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Komuni ħafna:

 

Anoressija

Komuni:

 

Ipergliċemija, iperuriċemija, ipokalċemija, deidrazzjoni,

 

 

żieda fl-aptit

Mhux komuni:

 

Dijabete mellitus, ipertrigliċeridimja*

Disturbi psikjatriċi

Komuni ħafna:

 

Dipressjoni, ansjetà, burdati emozzjonali, insomnja

Komuni:

 

Ħsibijiet ta’ suwiċidju, psikożi, imġiba aggressiva,

 

 

konfużjoni, aġitazzjoni, rabja, tibdil fil-burdata, imġiba

 

 

anormali, nervosità, disturbi fl-irqad, tnaqqis fil-libido,

 

 

apatija, ħolm anormali, biki

Mhux komuni:

 

Attentati ta’ suwiċidju, attakk ta’ paniku, alluċinazzjoni

Rari:

 

Disturbi bipolari*

Rari ħafna:

 

Suwiċidju*

Mhux magħruf:

 

Ħsibijiet dwar omiċidju*, manija*, bidla fl-istat mentali

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni ħafna:

 

Uġigħ ta’ ras, sturdament, ħalq xott, konċentrazzjoni

 

 

tiddgħajjef

Komuni:

 

Amnesija, tixkil fil-memorja, sinkope, emigranja, ataksja,

 

 

paraesteżija, disfonija, telf tat-togħma, ipoesteżija,

 

 

iperesteżija, ipertonja, ngħas, disturbi fl-attenzjoni, tregħid,

 

 

disġewżja

Mhux komuni:

 

Newropatija, newropatija periferali

Rari:

 

Aċċessjoni (konvulżjoni)*

Rari ħafna:

 

Emorraġija ċerebrovaskulari*, iskemija ċerebrovaskulari*,

 

 

enċefalopatija*, polinewropatija*

Mhux magħruf:

 

Paraliżi tal-wiċċ, mononwropatiji

Disturbi fl-għajnejn

Komuni:

 

Disturbi fil-vista, vista mċajpra, konġuntivite, irritazzjoni

 

 

fl-għajn, uġigħ fl-għajnejn, vista anormali, disturbi

 

 

fil-glandola tad-dmugħ, għajn tinħass xotta

Rari:

 

Emorraġiji mir-retina*, retinopatiji (inkluż edima

 

 

makulari)*, sadd tal-arterja tar-retina*, sadd tal-vina

Tabella 5 Reazzjonijiet avversi rrapurtati waqt provi kliniċi jew wara l-użu ta’ wara t-tqegħid fis-suq ta’ Rebetol ma’ interferon alfa-2b pegilat jew interferon alfa-2b.

tar-retina*, nevrite ottika*, papillo-edima*, telf tal-akutezza tal-vista jew tal-medda viżiva*, tnixxijiet mir-retina

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema labirintika

Komuni:Vertigo, indeboliment/telf ta’ smigħ, żanżin fil-widnejn, uġigħ fil-widnejn

Disturbi fil-qalb

Komuni:

Palpitazzjonijiet, takikardija

Mhux komuni:

Infart mijokardijaku

Rari:

Kardjomijopatija, arritmija*

Rari ħafna:

Iskemija kardijaka*

Mhux magħruf:

Effużjoni fil-perikardju*, perikardjite*

Disturbi vaskulari

 

Komuni:

Pressjoni baxxa, pressjoni għolja, fwawar

Rari:

Vaskulite

Rari ħafna:

Iskemija periferika*

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Komuni ħafna:

Qtugħ ta’ nifs, sogħla

Komuni:

Epistassi, disturb respiratorju, konġestjoni fil-passaġġ

 

tan-nifs, konġestjoni tas-sinus, konġestjoni nażali, rinorreja,

 

żieda fil-parti ta’ fuq tal-passaġġ tan-nifs, uġigħ fil-farinġi u

 

fil-larinġi, sogħla fil-vojt

Rari ħafna:

Infiltrati pulmonari*, pnewmonite*, pnewmonite

 

fl-interstizzju*

Disturbi gastro-intestinali

 

Komuni ħafna:

Dijarea, rimettar, dardir, uġigħ ta’ żaqq

Komuni:

Stomatite ulċerattiva, stomatite, ulċera fil-ħalq, kolite, uġigħ

 

ta’ żaqq fil-kwadrant ta’ fuq fin-naħa tal-lemin, dispepsja,

 

ittella’ mill-istonku*, glossite, kejlite, nefħa addominali,

 

fsada fil-ħanek, ġinġivite, purgar maħlul, disturbi fis-snien,

 

stitikezza, gass fl-istonku

Mhux komuni:

Pankrejatite, uġigħ fil-ħalq

Rari:

Kolite iskemika

Rari ħafna:

Kolite ulċerattiva*

Mhux magħruf:

Disturbi paradentali, disturbi fis-snien, pigmentazzjoni

 

fl-ilsien

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

 

Komuni:

Fwied kbir, suffejra, iperbilirubinimja*

Rari ħafna:

Epatotossiċità (inkluż imwiet)*

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni ħafna:

Alopeċja, ħakk, ġilda xotta, raxx

Komuni:

Psorajiżi, psorajiżi taggrava, ekżema, reazzjoni ta’

 

fotosensittività, raxx makulopapulari, raxx ħamrani, issir

 

għarqan bil-lejl, iperidrożi, dermatite, akne, furunkolite ,

 

eritema, urtikarja, disturbi tal-ġilda, tbenġil, żieda fl-għaraq,

 

għamla tax-xagħar anormali, disturbi fid-dwiefer*

Rari:

Sarkojdożi tal-ġilda

Rari ħafna:

Sindrome ta’ Stevens Johnson*, nekrolisi tossika

 

tal-epidermide*, eritema multiforme*

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

Komuni ħafna:

Artralġja, mijalġja, uġigħ muskolu-skeletriku

Komuni:

Artrite, uġigħ fid-dahar, spażmi fil-muskoli, uġigħ

 

fl-estremità

Mhux komuni:

Uġigħ fl-għadam, dgħufija fil-muskoli

Rari:

Rabdomajoliżi*, myożite*

Tabella 5 Reazzjonijiet avversi rrapurtati waqt provi kliniċi jew wara l-użu ta’ wara t-tqegħid fis-suq ta’ Rebetol ma’ interferon alfa-2b pegilat jew interferon alfa-2b.

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

Komuni:

Awrina frekwenti, awrina tiżdied, anormalità fl-awrina

Rari:

Indeboliment tal-kliewi, insuffiċjenza tal-kliewi*

Rari ħafna:

Sindrome nefrotika*

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

Komuni:Mara: amenorrea, mestrwazzjoni esaġerata, disturbi mestruwali, dismenorrea, uġigħ fis-sider, disturbi fl-ovarji, disturb vaġinali.

Raġel: impotenza, prostatite, funzjoni ħażina tal-erezzjoni. Disfunzjoni sesswali (mhux speċifikata)*

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta' mnejn jingħata

Komuni ħafna:

Għeja, tertir ta’ bard, temperatura għolja, mard jixbah

 

l-influwenza, astenija, irritabilità

Komuni:

Uġigħ tas-sider, skumdità fis-sider, edima periferali, tħossok

 

ma tiflaħx, tħossok anormali, għatx

Mhux komuni:

Edima fil-wiċċ

Investigazzjonijiet

 

Komuni ħafna:

Tnaqqis tal-piż

Komuni:

Ħsejjes fil-qalb

*Minħabba li Rebetol dejjem ġie ordnat ma’ prodott alfa interferon, u r-reazzjonijiet avversi tal-mediċina elenkati li kienu inklużi kienu jirriflettu esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq li ma tippermettix li tiġi kwantifikata b’mod preċiż il-frekwenza, il-frekwenza rrappurtata hawn fuq inkisbet minn provi kliniċi fejn intuża Rebetol f’taħlita ma’ interferon alfa-2b (pegilat jew mhux pegilat).

Deskrizzjoni ta’ xi wħud mir-reazzjonijiet avversi

Tnaqqis fil-konċentrazzjonijiet tal-emoglobina b’> 4 g/dL kien osservat fi 30 % tal-pazjenti kkurati b’Rebetol u peginterferon alfa-2b u f’37 % tal-pazjenti kkurati b’Rebetol u interferon alfa-2b. Il-livelli tal-emoglobina niżlu għal inqas minn 10 g/dL f’14 % tal-pazjenti adulti u 7 % ta’ tfal u adolexxenti kkurati b’Rebetol flimkien ma’ peginterferon alfa-2b jew ma’ interferon alfa-2b.

Il-biċċa l-kbira tal-każijiet ta’ anemija, newtropenja, u tromboċitopenija kienu ħfief (gradi tal-WHO ta’ 1 jew 2). Kien hemm xi każijiet ta’ newtropenja aktar severa f’pazjenti kkurati b’Rebetol flimkien ma’ peginterferon alfa-2b (grad tal-WHO 3: 39 minn 186 [21 %]; u grad 4 tal-WHO: 13 minn 186 [7 %]). Lewkopenija ta’ grad 3 tal-WHO kien ukoll irrappurtat f’7 % ta’ dan il-grupp ta’ kura.

Żieda fil-uric acid u valuri indiretti ta’ bilirubin assoċjati ma’ emolisi kienet osservata f’xi pazjenti kurati b’Rebetol użat flimkien ma’ peginterferon alfa-2b jew interferon alfa-2b fi provi kliniċi, iżda l-valuri marru lura għal dawk tal-livelli fil-linja bażi wara erba’ ġimgħat minn meta ntemmet it-terapija.

Fost dawk il-pazjenti b’livelli ta’ uric acid għoji, kien hemm numru żgħir ħafna ta’ pazjenti li kienu kkurati bil-kombinazzjoni żviluppaw gotta, u ħadd minnhom ma kellu bżonn tibdil fil-kura jew twaqqif mill-provi kliniċi.

Pazjenti infettati fl-istess ħin b’HCV/HIV

Għall-pazjenti infettati fl-istess ħin b’HCV/HIV li qed jirċievu Rebetol f’kombinazzjoni ma’ peginterferon alfa-2b, effetti avversi oħra (li ma kienux irrappurtati f’pazjenti b’infezzjoni waħda) li kienu rrappurtati fl-istudji bi frekwenza ta’ > 5 % kienu: kandidijażi orali (14 %), lipodistrofija akkwiżita (13 %), tnaqqis fil-limfoċiti CD4 (8 %), tnaqqis fl-aptit (8%), żieda tal-gamma-glutamyltransferase (9 %), uġigħ fid-dahar (5 %), żieda tal-amylase fid-demm (6 %), żieda tal-aċidu lattiku fid-demm (5 %), epatite ċitolitika (6 %), żieda tal-lipase (6 %) u uġigħ fir-riġel (6 %).

Tossiċità mitokondrijali

Tossiċità mitokondrijali u aċidożi lattika kienu rrappurtati f’pazjenti pożittivi għall-HIV li kienu qed jingħataw kors ta’ NRTI flimkien ma’ Rebetol għall-infezzjoni fl-istess ħin b’HCV (ara sezzjoni 4.4).

Valuri tal-laboratorju għall-pazjenti li jkunu infettati b’HCV/HIV fl-istess ħin

Għalkemm tossiċitajiet ħematoloġiċi ta’ newtropenija, tromboċitopenija u anemija seħħew b’mod aktar frekwenti f’pazjenti li kellhom fl-istess ħin infezzjoni b’HCV/HIV, il-parti l-kbira setgħu ikunu maniġġjati b’tibdil fid-doża u rari kellhom bżonn iwaqqfu l-kura minn qabel (ara sezzjoni 4.4).

Anormalitajiet ematoloġiċi kienu rrappurtati b’mod aktar frekwenti f’pazjenti li kienu qed jirċievu Rebetol f’kombinazzjoni ma’ peginterferon alfa-2b meta mqabbla ma’ pazjenti li kienu qed jirċievu Rebetol f’kombinazzjoni ma’ interferon alfa-2b. Fi Studju 1 (ara sezzjoni 5.1) tnaqqis fil-livelli tal-għadd assolut tan-newtrofili taħt il-500 ċellula/mm3 deher f’4 % (8/194) tal-pazjenti u tnaqqis fl-għadd tal-plejtlets għal taħt 50,000/mm3 deher f’4 % (8/194) tal-pazjenti li kienu qed jirċievu Rebetol f’kombinazzjoni ma’ peginterferon alfa-2b. Anemija (ħemoglobina < 9.4 g/dL) kienet irrappurtata fi 12 % (23/194) tal-pazjenti kkurati b’Rebetol f’kombinazzjoni ma’ peginterferon alfa-2b.

Tnaqqis fil-limfoċiti CD4

Kura b’Rebetol f’kombinazzjoni ma’ peginterferon alfa-2b kienet assoċjata ma’ tnaqqis fl-għadd assolut ta’ ċelluli CD4+ fl-ewwel 4 ġimgħat mingħajr tnaqqis fil-perċentwali taċ-ċelluli CD4+. It-tnaqqis fl-għadd ta’ ċelluli CD4+ kien riversibbli bi tnaqqis tad-doża jew twaqqif tat-terapija. L-użu ta’ Rebetol f’kombinazzjoni ma’ peginterferon alfa-2b ma deherx li kellu impatt negattiv fuq il-kontroll ta’ virimja bl-HIV waqt it-terapija jew fiż-żmien ta’ follow up. Hemm tagħrif limitat (N = 25) dwar is-sigurtà f’pazjenti li jkollhom infezzjoni fl-istess ħin b’għadd ta’ ċelluli CD4+ < 200/µL (ara sezzjoni 4.4).

Jekk jogħġbok irreferi għall-SmPC korrispondenti tal-prodotti mediċinali antiretrovirali li jkollhom jittieħdu fl-istess ħin ma’ terapija għall-HCV għall-għarfien u maniġġjar tat-tossiċitajiet speċifiċi għal kull prodott u l-possibbiltà ta’ tossiċitajiet li jikkoinċidu ma’ dawk ta’ Rebetol meta jingħata flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra.

Popolazzjoni pedjatrika

Flimkien ma’ peginterferon alfa-2b

Fi prova klinika b’107 pazjent tifel u tifla u adolexxenti (3 sa 17-il sena) ikkurati b’terapija kombinata ta’ peginterferon alfa-2b u Rebetol, bidliet fid-doża kienu meħtieġa f’25 % tal-pazjenti, l-aktar komuni minħabba anemija, newtropenija jew telf tal-piż. B’mod ġenerali, il-profil tar-reazzjonijiet avversi fit-tfal u l-adolexxenti kien simili għal dak li deher fl-adulti, għalkemm hemm tħassib marbut speċifikament mal-grupp pedjatriku fuq l-inibizzjoni tat-tkabbir. Waqt terapija kombinata għal

48 ġimgħa b’interferon alfa-2b pegilat u Rebetol, dehret inibizzjoni tat-tkabbir li f’xi pazjenti wasslet għal tnaqqis fit-tul (ara sezzjoni 4.4). Telf tal-piż u inibizzjoni tat-tkabbir kienu komuni ħafna waqt il-kura (fi tmiem il-kura, medja perċentwali tat-tnaqqis fil-piż mil-linja bażi u fil-perċentwali tat-tnaqqis fit-tul kienu ta’ 15 perċentwali u 8 perċentwali, rispettivament) u l-veloċità tat-tkabbir ġiet imfixkla (< tielet perċentwali f’70 % tal-pazjenti).

Fi tmiem l-24 ġimgħa ta’ sorveljanza wara l-kura, il-perċentwali medja ta’ tnaqqis fil-piż u t-tul mil-linja bażi kienu baqgħu ta’ 3 perċentwali u 7 perċentwali, rispettivament, u 20 % tat-tfal baqgħu b’inibizzjoni ta’ tkabbir (rata ta’ tkabbir < it-tielet perċentwali). Erbgħa u disgħin minn 107 itfal kienu rreġistrati fil-prova ta’ segwitu fit-tul ta’ 5 snin. L-effetti fuq it-tkabbir kienu inqas f’dawk it-tfal ikkurati għal 24 ġimgħa milli f’dawk ikkurati għal 48 ġimgħa. Minn qabel il-kura sat-tmiem tal-perjodu ta’ segwitu fit-tul fost tfal ikkurati għal 24 jew 48 ġimgħa, il-perċentwali tat-tul għall-età naqsu b’1.3 u 9.0 perċentwali, rispettivament. Erbgħa u għoxrin fil-mija tat-tfal (11/46) ikkurati għal 24 ġimgħa u 40% tat-tfal (19/48) ikkurati għal 48 ġimgħa kellhom tnaqqis ta’ > 15-il perċentwali fit-tul għall-età minn qabel il-kura sal-aħħar tas-segwitu fit-tul ta’ 5 snin meta mqabbel mal-perċentwali fil-linja bażi ta’ qabel il-kura. Ħdax fil-mija tat-tfal (5/46) ikkurati għal 24 ġimgħa u 13% tat-tfal (6/48) ikkurati għal 48 ġimgħa kien osservat li kellhom tnaqqis ta’ > 30 perċentwali tat-tul għall-età mil-linja bażi ta’ qabel il-kura sal-aħħar tas-segwitu fit-tul ta’ 5 snin. Għall-piż, minn qabel il-kura sal-aħħar tas-segwitu fit-tul ta’ 5 snin, il-perċentwali tal-piż għall-età naqsu b’1.3 u 5.5 perċentwali fost tfal ikkurati għal 24 ġimgħa jew 48 ġimgħa, rispettivament. Għall-BMI, minn qabel il-kura sal-aħħar tas-segwitu fit-tul ta’ 5 snin, il-perċentwali tal-BMI għall-età naqsu b’1.8 u 7.5 perċentwali fost tfal ikkurati għal 24 ġimgħa jew 48 ġimgħa, rispettivament. Tnaqqis fil-perċentwali tat-tul medju fl-ewwel sena minn segwitu fit-tul kien l-aktar prominenti fi tfal qabel l-età tal-pubertà.

It-tnaqqis fil-punteġġi Z tat-tul, piż u BMI osservat waqt il-fażi ta’ kura mqabbel ma’ popolazzjoni normattiva ma rkuprax għalkollox fit-tmiem tal-perjodu ta’ segwitu fit-tul għal tfal ikkurati

b’48 ġimgħa ta’ terapija (ara sezzjoni 4.4).

Fil-fażi ta’ kura ta’ dan l-istudju, l-aktar reazzjonijiet avversi prevalenti fl-individwi kollha kienu: temperatura għolja (80 %), uġigħ ta’ ras (62 %), newtropenija (33 %), għeja (30 %), anoressija (29 %) u ħmura fis-sit tal-injezzjoni (29 %). Individwu wieħed biss kellu jwaqqaf il-kura minħabba reazzjoni avversa (tromboċitopenija). Il-parti l-kbira tar-reazzjonijiet avversi rrappurtati fl-istudju kienu ħfief jew moderati fil-qawwa tagħhom. Reazzjonijiet avversi severi kienu rrappurtati f’7 % (8/107) tal-individwi kollha u kienu jinkludu uġigħ fis-sit tal-injezzjoni (1 %), uġigħ fl-estremitajiet (1 %), uġigħ ta’ ras (1 %), newtropenija (1 %) u temperatura għolja (4 %). Reazzjonijiet avversi importanti li tfaċċaw f’din il-popolazzjoni ta’ pazjenti bil-kura kienu: nervożità (8 %), aggressjoni (3 %), rabja

(2 %), dipressjoni/burdata ta’ dipressjoni (4 %) u ipotajrojdiżmu (3 %) u 5 individwi ngħataw kura b’levothyroxine għal ipotajrodjiżmu/TSH għoli.

Flimkien ma’ interferon alfa-2b

Fi provi kliniċi b’118-il tifel u tifla u adolexxenti ta’ 3 sa 16-il sena kkurati b’terapija kombinata b’interferon alfa-2b u Rebetol, 6 % waqqfu t-terapija minħabba reazzjonijiet avversi. B’mod ġenerali, il-profil ta’ reazzjonijiet avversi fil-popolazzjoni limitata tat-tfal u adolexxenti kien jixbah lil dak tal-adulti, għalkemm hemm tħassib speċifiku għat-tfal dwar l-inibizzjoni tat-tkabbir bħal tnaqqis fil-perċentwali tat-tul (perċentwali medja ta’ tnaqqis ta’ 9 fil-mija) u fil-perċentwali tal-piż (perċentwali medja ta’ tnaqqis ta’ 13 fil-mija) li dehret waqt il-kura. Fil-5 snin ta’ follow-up wara l-kura, it-tfal kellhom medja perċentwali tal-erbgħa u erbgħin perċentwali, li kienet taħt il-medja tal-popolazzjoni normattiva u anqas mit-tul tagħhom mal-linja bażi (erbgħa u tmenin perċentwali). Għoxrin (20 %) tas-97 tifel u tifla kellhom >15 fil-mija tnaqqis fil-perċentwali tat-tul tagħhom, li minnhom 10 mill-20 tifel u tifla kellhom tnaqqis ta’ >30 fil-mija tnaqqis fil-perċentwali tat-tul tagħhom minn meta nbdiet il-kura sa’ tmiem is-sorveljanza fit-tul (sa’ 5 snin). It-tul adult finali kien disponibbli għal 14 minn dawk it-tfal u wera li 12 komplew juru nuqqas ta’ > 15-il perċentwali, 10 sa 12-il sena wara t-tmiem tal-kura. Waqt terapija kkombinata li damet sa’ 48 ġimgħa b’interferon alfa-2b u Rebetol, inibizzjoni tat-tkabbir dehret li wasslet għal tnaqqis fit-tul adult finali f’xi pazjenti. B’mod partikolari, tnaqqis fil-medja tal-perċentwali tat-tul mil-linja bażi sa’ tmiem is-sorveljanza fit-tul li kien l-aktar prominenti fi tfal li kienu għadhom ma laħqux il-pubertà (ara sezzjoni 4.4).

Minbarra hekk, ħsibijiet dwar suwiċidju jew attentati ta’ suwiċidju kienu rrappurtati aktar ta’ spiss meta mqabbla ma’ pazjenti adulti (2.4 % vs 1 %) waqt il-kura u fis-6 xhur tal-follow-up wara l-kura. Bħal f’pazjenti adulti, tfal u adolexxenti kellhom każijiet psikjatriċi avversi oħrajn (eż. dipressjoni, burdati emozzjonali, u ngħas) (ara sezzjoni 4.4). Minbarra hekk, disturbi fis-sit mnejn tingħata l-injezzjoni, temperatura għolja, anoressija, rimettar u burdati emozzjonali seħħew aktar ta’ spiss fi tfal u adolexxenti meta mqabbla ma’ pazjenti adulti. Tibdil fid-dożi kienu meħtieġa fi 30 % tal-pazjenti, l-aktar għal anemija u newtropenija.

Lista ta’ reazzjonijiet avversi miġbura f’tabella fil-popolazzjoni pedjatrika

Reazzjonijiet avversi rrappurtati elenkati f’Tabella 6 huma bbażati fuq esperjenza minn żewġ provi kliniċi multiċentriċi fuq tfal u adolexxenti b’Rebetol ma’ interferon alfa-2b jew peginterferon alfa-2b. Fost il-klassijiet tas-sistemi ta’ organi, reazzjonijiet avversi huma elenkati taħt it-titli ta’ frekwenza permezz tal-kategoriji li ġejjin: komuni ħafna (≥ 1/10); komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), u mhux komuni (≥ 1/1,000 sa’ < 1/100). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Tabella 6 Reazzjonijiet avversi irrappurtati b’mod komuni ħafna, komuni jew mhux komuni waqt provi kliniċi fi tfal u adolexxenti b’Rebetol ma’ interferon alfa-2b jew peginterferon alfa-2b

Klassi tas-Sistemi u tal-Organi

Reazzjonijiet avversi

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

 

Komuni ħafna:

Infezzjoni virali, farinġite

Tabella 6 Reazzjonijiet avversi irrappurtati b’mod komuni ħafna, komuni jew mhux komuni waqt provi kliniċi fi tfal u adolexxenti b’Rebetol ma’ interferon alfa-2b jew peginterferon alfa-2b

Komuni:

Infezzjoni tal-fungu, infezzjoni bil-batterji, infezzjoni

 

pulmonari, nażofarinġite, farinġite kkawżata minn

 

streptokokki, otitis media, sinożite, snien jitħaffru,

 

influwenza, herpes fil-ħalq, herpes simplex, infezzjoni

 

fil-passaġġ tal-awrina, vaġinite, gastroenterite

Mhux komuni:

Pnewmonja, askarijażi, enterobijasi, herpes zoster, ċellulite

Neoplażmi beninni, malinni u dawk mhux speċifikati (inklużi ċesti u polipi)

Komuni:

Neoplasmi mhux speċifikati

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

Komuni ħafna:

Anemija, newtropenija

Komuni:

Tromboċitopenija, limfadenopatija

Disturbi fis-sistema endokrinarja

 

Komuni ħafna:

Ipotajrojdiżmu

Komuni:

Ipertajrojdiżmu, viriliżmu

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

 

Komuni ħafna:

Anoressija, żieda fl-aptit, tnaqqis fl-aptit

Komuni:

Ipertrigliċeridemija, iperuriċemija

Disturbi psikjatriċi

 

Komuni ħafna:

Dipressjoni, insomnja, burdati emozzjonali

Komuni:

Ħsibijiet dwar suwiċidju, aggressjoni, konfużjoni, effetti ta’

 

tixkil, disturbi fl-imġiba, aġitazzjoni, sonnambuliżmu,

 

ansjetà, burdata mibdula, aġitazzjoni, nervi, disturbi fl-irqad,

 

ħolm anormali, apatija

Mhux komuni:

Imġiba mhux normali, burdata ta’ dipressjoni, disturbi

 

emozzjonali, biża’, ħmar il-lejl

Disturbi fis-sistema nervuża

 

Komuni ħafna:

Uġigħ ta’ ras, sturdament

Komuni:

Iperkinesja, tregħid, disfonja, paraesteżija, ipoesteżija,

 

iperesteżija, tiddgħajjef il-konċentrazzjoni, ngħas, disturbi

 

fl-attenzjoni, rqad ħażin

Mhux komuni:

Newralġja, letarġija, attività psikomotriċi eċċessiva

Disturbi fl-għajnejn

 

Komuni:

Konġunktivite , uġigħ fl-għajnejn, vista anormali, disturbi

 

fil-glandola tad-dmugħ

Mhux komuni:

Emorraġija mill-konġunktiva, ħakk fl-għajnejn, keratite,

 

vista mċajpra, fotofobija

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema labirintika

Komuni:

Vertigo

Disturbi fil-qalb

 

Komuni:

Takikardija, palpitazzjonijiet

Disturbi vaskulari

 

Komuni:

Isir pallidu, fwawar

Mhux komuni:

Pressjoni baxxa

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Komuni:

Qtugħ ta’ nifs, nifs imgħaġġel, epistassi, sogħla, konġestjoni

 

nasali, irritazzjoni nasali, rinorrea, għatis, uġigħ fil-farinġi u

 

fil-larinġi

Mhux komuni

Tħarħir, skumdità fl-imnieħer

Disturbi gastro-intestinali

 

Komuni ħafna:

Uġigħ addominali, uġigħ addominali ’l fuq, rimettar, dijarea,

 

dardir

Tabella 6 Reazzjonijiet avversi irrappurtati b’mod komuni ħafna, komuni jew mhux komuni waqt provi kliniċi fi tfal u adolexxenti b’Rebetol ma’ interferon alfa-2b jew peginterferon alfa-2b

Komuni:

Ulċera fil-ħalq, stomatite b’ulċera, stomatite, stomatite

 

b’afti, dispepsja, keljożi, glossite, ittella’ mill-istonku,

 

disturbi fir-rektum, disturbi gastro-intestinali, stitikezza,

 

ippurgar maħlul, uġigħ tas-snien, disturbi fis-snien,

 

skumdità fl-istonku, uġigħ fil-ħalq

Mhux komuni:

Ġinġivite

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

 

Komuni:

Funzjoni tal-fwied anormali

Mhux komuni:

Epatomegalija

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni ħafna:

Alopeċja, raxx

Komuni:

Ħakk, reazzjoni ta’ fotosensittività, raxx makulopapulari,

 

ekżema, iperidrożi, akne, disturbi tal-ġilda, disturbi

 

fid-dwiefer, il-ġilda titlef il-kulur, ġilda xotta, erytema,

 

tbenġil

Mhux komuni:

Disturbi fil-pigmentazzjoni, dermatite atopika, esfoljazzjoni

 

tal-ġilda

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

Komuni ħafna:

Artralġja, mijalġja, uġigħ muskolu-skeletriku

Komuni:

Uġigħ fl-estremità, uġigħ fid-dahar, ġbid tal-muskoli

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

 

Komuni:

Enuresi, disturbi biex tgħaddi l-awrina, inkontinenza

 

tal-awrina, proteina fl-awrina

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

Komuni:

Mara: amenorrea, mestrwazzjoni esaġerata, disturbi

 

mestrwali, disturb vaġinali. Raġel: uġigħ fit-testikoli

Mhux komuni:

Mara: dismenorreja

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta' mnejn jingħata

Komuni ħafna:

Għeja, tertir ta’ bard, temperatura għolja, mard jixbah

 

l-influwenza, astenja, tħossok ma tiflaħx, irritabilità

Komuni:

Uġigħ fis-sider, edima, uġigħ, tħoss il-bard

Mhux komuni:

Skumdità fis-sider, uġigħ fil-wiċċ

Investigazzjonijiet

 

Komuni ħafna:

Tnaqqis fir-rata tat-tkabbir (tnaqqis fit-tul u/jew piż

 

għall-età)

Komuni:

Żieda tal-ormon li jistimula t-tirojde fid-demm, żieda ta’

 

thyroglobulin

Mhux komuni:

Antikorp kontra t-tirojde pożittiv

Korriment, avvelenament u komplikazzjonijiet ta’ xi proċedura

Komuni:

Laċerazzjoni tal-ġilda

Mhux komuni:

Kontużjoni

Ħafna mil-bidliet fir-riżultati tal-laboratorju fil-prova klinika b’Rebetol/peginterferon alfa-2b kienu ħfief jew moderati. Tnaqqis tal-emoglobina, ċelluli bojod tad-demm, plejtlits, newtrofili u żieda fil-bilirubin jistgħu jeħtieġu tnaqqis tad-doża jew twaqqif għal kollox tat-terapija (ara sezzjoni 4.2). Fil-waqt li bidliet fil-valuri tal-laboratorju dehru f’xi pazjenti kkurati b’Rebetol meta ntuża flimkien ma’ peginterferon alfa-2b fil-prova klinika, il-valuri reġgħu lura għal-livelli tal-linja bażi fi ftit ġimgħat wara li ntemmet it-terapija.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi ssuspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott

mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa ssuspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Fi studji kliniċi b’Rebetol użat flimkien ma’ peginterferon alfa-2b jew interferon alfa-2b, id-doża eċċessiva massima rrappurtata kienet doża totali ta’ 10 g ta’ Rebetol (50 kapsula ta’ 200 mg) u 39 MIU ta’ interferon alfa-2b (13-il injezzjoni taħt il-ġilda ta’ 3 MIU kull waħda) meħuda f’ġurnata waħda minn pazjent f’tentattiv ta’ suwiċidju. Il-pazjent kien osservat għal jumejn fil-kamra tal-emerġenza, u matul dak iż-żmien ma kienet osservata l-ebda reazzjoni avversa mid-doża eċċessiva.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: antivirali għall-użu sistemiku , nukleosidi u nukleotidi minbarra l-impedituri reverse transciptase, Kodiċi ATC: J05AB04.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Ribavirin (Rebetol) huwa analogu sintetiku tan-nuklejosajd li wera attività in vitro kontra xi RNA jew DNA vajrusis. Il-mekkaniżmu li bih Rebetol flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra jeżerċita l-effetti tiegħu kontra HCV mhuwiex magħruf. Formulazzjonijiet orali tal-monoterapija ta’ Rebetol kienu investigati bħala terapija għall-epatite Ċ kronika f’diversi provi kliniċi. Ir-riżultati ta’ dawn l-investigazzjoniet urew li l-monoterapija ta’ Rebetol ma kellha l-ebda effett fuq l-eliminazzjoni tal-vajrus tal-epatite (HCV-RNA) jew fit-titjib tal-istoloġija epatika wara 6 sa 12-il xahar ta’ terapija u 6 xhur ta’ follow-up.

Effikaċja klinika u sigurtà

Rebetol flimkien ma’ Sustanza Antivirali li taħdem b’mod Dirett (DAA - Direct Antiviral Agent):

Jekk jogħġbok irreferi għall-SmPC tad-DAA korrispondenti għal deskrizzjoni sħiħa ta’ dejta klinika dwar kombinazzjoni ta’ dan it-tip.

Fl-SmPC kurrenti hemm iddettaljat biss id-deskrizzjoni dwar l-użu ta’ Rebetol mill-iżvilupp oriġinali ma’ (peg)interferon alfa-2b:

Terapija b’żewġ mediċini flimkien ma’ peginterferon alfa-2b jew interferon alfa-2b:

L-użu ta’ Rebetol fil-kura flimkien ma’ peginterferon alfa-2b jew interferon alfa-2b kien evalwat f’numru ta’ studji kliniċi. Pazjenti eliġibbli għal dawn il-provi kellhom epatite Ċ kronika ikkonfermata b’analiżi ta’ polymerase chain reaction (PCR) pożittiv għall-HCV-RNA (> 30 IU/mL), bijopsija tal-fwied konsistenti ma’ dijanjosi istoloġika ta’ epatite kronika mingħajr l-ebda kawża oħra għall-epatite kronika u kwantitajiet anormali ta’ ALT fis-serum.

Pazjenti li qatt ma ħadu kura qabel

Tliet studji eżaminaw l-użu ta’ interferon f’pazjenti li qatt ma ħadu kura qabel, tnejn b’Rebetol + interferon alfa-2b (C95-132 u I95-143) u wieħed b’Rebetol + peginterferon alfa-2b (C/I98-580). Fil-każijiet kollha, il-kura kienet għal sena b’follow up ta’ sitt xhur. Ir-rispons sostnut fit-tmiem tal-follow-up żdied b’mod sinifikanti biż-żieda ta’ Rebetol ma’ interferon alfa-2b (41 % vs 16 %, p < 0.001).

Fi studji kliniċi C95-132 u I95-143, it-terapija mħallta ta’ Rebetol + interferon alfa-2b intweriet li kienet aktar effettiva b’mod sinifikanti mill-monoterapija ta’ interferon alfa-2b (irduppjar fir-rispons sostnut). It-terapija mħallta naqqset ukoll ir-rata tan-numru ta’ pazjenti li rkadew. Dan kien jgħodd għall-ġenotipi kollha tal-HCV, b’mod partikolari għall-Ġenotip 1, li fih ir-rata ta’ pazjenti li rkadew naqqset bi 30 % meta mqabbla mal-monoterapija ta’ interferon alfa-2b.

Fil-prova klinika C/I98-580, 1,530 pazjent li qatt ma ħadu kura qabel kienu kkurati għal sena b’wieħed minn dawn il-korsijiet imħallta li ġejjin:

Rebetol (800 mg/jum) + peginterferon alfa-2b (1.5 mikrogrammi/kg/ġimgħa) (n = 511).

Rebetol (1,000/1,200 mg/jum) + peginterferon alfa-2b (1.5 mikrogrammi/kg/ġimgħa għal xahar segwiti minn 0.5 mikrogrammi/kg/ġimgħa għal 11-il xahar) (n = 514).

Rebetol (1,000/1,200 mg/jum) + interferon alfa-2b (3 MIU tlett darbiet fil-ġimgħa) (n = 505).

F’din il-prova, it-taħlita ta’ Rebetol u peginterferon alfa-2b (1.5 mikrogrammi/kg/ġimgħa) kienet aktar effettiva b’mod sinifikanti mit-taħlita ta’ Rebetol u interferon alfa-2b, b’mod partikolari f’pazjenti infettati bil-Ġenotip 1. Rispons sostnut kien stmat mir-rata ta’ rispons sitt xhur wara l-waqfien tal-kura.

Il-ġenotip tal-HCV u l-valuri tal-linja bażi tal-viral load huma fatturi ta’ tbassir li huma magħrufa li jaffettaw ir-rati tar-rispons. Madankollu, ir-rati ta’ rispons f’din il-prova kienu murija li kienu dipendenti wkoll fuq id-doża ta’ Rebetol mogħtija flimkien ma’ peginterferon alfa-2b jew interferon alfa-2b. F’dawk il-pazjenti li rċevew > 10.6 mg/kg Rebetol (doża ta’ 800 mg f’pazjent tipiku ta’

75 kg), mingħajr ma jingħata każ tal-ġenotip jew tal-viral load, ir-rati ta’ rispons kienu ogħla b’mod sinifikanti milli f’dawk il-pazjenti li rċevew 10.6 mg/kg ta’ Rebetol (Tabella 7), filwaqt li r-rati ta’ rispons f’pazjenti li rċevew > 13.2 mg/kg ta’ Rebetol kienu aktar għolja.

Tabella 7: Rati ta’ rispons sostnut b’Rebetol + peginterferon alfa-2b

 

 

 

(skont id-doża ta’ Rebetol [mg/kg], ġenotip u viral load)

 

 

Ġenotip HCV

Doża ta’

P 1.5/R

 

P 0.5/R

I/R

 

 

Rebetol

 

 

 

 

 

 

(mg/kg)

 

 

 

 

Il-Ġenotipi Kollha

Kollha

54 %

 

47 %

47 %

 

 

10.6

50 %

 

41 %

27 %

 

 

> 10.6

61 %

 

48 %

47 %

Ġenotip 1

 

Kollha

42 %

 

34 %

33 %

 

 

10.6

38 %

 

25 %

20 %

 

 

> 10.6

48 %

 

34 %

34 %

Ġenotip 1

Kollha

73 %

 

51 %

45 %

600,000 IU/mL

10.6

74 %

 

25 %

33 %

 

 

> 10.6

71 %

 

52 %

45 %

Ġenotip 1

Kollha

30 %

 

27 %

29 %

> 600,000 IU/mL

10.6

27 %

 

25 %

17 %

 

 

> 10.6

37 %

 

27 %

29 %

Kollha

82 %

 

80 %

79 %

 

 

10.6

79 %

 

73 %

50 %

 

 

> 10.6

88 %

 

80 %

80 %

P1.5/R

Rebetol (800 mg/) +

peginterferon alfa-2b (1.5

mikrogrammi/kg)

 

 

 

P0.5/R

Rebetol (1,000/1,200 mg) + peginterferon alfa-2b (1.5 sa 0.5 mikrogrammi/kg)

 

I/R

Rebetol (1,000/1,200 mg) + interferon alfa-2b (3 MIU)

 

 

Fi prova separata, 224 pazjent b’ġenotip 2 jew 3 ingħataw peginterferon alfa-2b, 1.5 mikrogramma/kg minn taħt il-ġilda, darba fil-ġimgħa, flimkien ma’ ribavirin bejn 800 mg u 1,400 mg p.o. għal 6 xhur (bażat fuq il-piż tal-ġisem, kien hemm tlett pazjenti biss li kienu jiżnu > 105 kg, irċevew id-doża ta’ 1,400 mg) (Tabella 8). Erbgħa u għoxrin % kellhom bridging fibrosis jew ċirrożi (Knodell 3/4).

Tabella 8 Rispons Viroloġiku fl-Aħħar tal-Kura, Rispons Viroloġiku Sostnut u dawk li Rkadew skont Ġenotip HCV u Viral Load*

 

Rebetol 800-1,400 mg/jum ma’ peginterferon alfa-2b 1.5 g/kg darba

 

fil-ġimgħa

 

 

 

Rispons fl-Aħħar

Rispons Viroloġiku Sostnut

Rata ta’ kemm

 

tal-kura

 

irkadew

Individwi kollha

94 % (211/224)

81 % (182/224)

12 % (27/224)

HCV 2

100 % (42/42)

93 % (39/42)

7 % (3/42)

600,000

100 % (20/20)

95 % (19/20)

5 % (1/20)

IU/mL

 

 

 

> 600,000

100 % (22/22)

91 % (20/22)

9 % (2/22)

IU/mL

 

 

 

HCV 3

93 % (169/182)

79 % (143/182)

14 % (24/166)

600,000

93 % (92/99)

86 % (85/99)

8 % (7/91)

IU/mL

 

 

 

> 600,000

93 % (77/83)

70 % (58/83)

23 % (17/75)

IU/mL

 

 

 

* Kwalunkwe individwu li kellu livelli ta’ HCV-RNA li ma setgħux jitkejjlu fiż-żjara tat-12-il ġimgħa ta’ follow-up u dejta nieqsa fiż-żjara tal-24 ġimgħa ta’ follow-up kien meqjus bħala risponditur sostnut. Kwalunkwe individwu li kellu dejta nieqsa fi u wara l-perijodu ta’ 12-il ġimgħa ta’ follow-up kien meqjus bħala li ma kellux rispons f’ġimgħa 24 ta’ follow-up.

Is-sitt xhur ta’ kura ta’ din il-prova kienu ttollerati aħjar minn fil-prova oriġinali bit-taħlita, għat-twaqqif 5% vs 14%, għal tibdil fid-doża 18 % vs 49 %.

Fi prova mhux komparattiva, 235 pazjent b’ġenotip 1 u viral load baxx (< 600,000 IU/mL) irċevew peginterferon alfa-2b, 1.5 mikrogrammi taħt il-ġilda, darba kuljum, flimkien ma’ Rebetol aġġustat skont il-piż. Ir-rata globali tar-rispons sostnut wara kura ta’ 24 ġimgħa kienet 50 %. Wieħed u erbgħin fil-mija tal-individwi (97/235) kellhom livelli ta’ HCV-RNA li ma setgħux jitkejjlu mar-4 ġimgħa u mal-24 ġimgħa tat-terapija. F’dan is-sottogrupp, kien hemm rata ta’ 92 % (89/97) li kellhom rispons viroloġiku sostnut. Ir-rata għolja li nkisbet f’dan is-sottogrupp ta’ pazjenti ġiet identifikata f’analiżi li saret waqt li kien għaddej l-istudju (n=49) u kkonfermata b’mod prospettiv (n=48).

Dejta storika limitata tindika li kura għal 48 ġimgħa tista’ tkun marbuta ma’ rata ta’ rispons sostnut ogħla (11/11) u ma’ riskju aktar baxx li jirkadu (0/11 imqabbel ma’ 7/96 fl-24 ġimgħa ta’ wara l-kura).

Prova klinika kbira randomized qabblet is-sigurtà u l-effikaċja tal-kura għal 48 ġimgħa ma’ żewġ korsijiet ta’ peginteferon alfa-2b/Rebetol [peginterferon alfa-2b 1.5 µg/kg u 1 µg/kg minn taħt il-ġilda darba fil-ġimgħa kemm flimkien ma’ Rebetol 800 sa 1,400 mg f’pilloli kuljum (maqsuma f’żewġ dożi)] u peginterferon alfa-2a 180 µg minn taħt il-ġilda darba fil-ġimgħa ma’ ribavirin 1,000 sa

1,200 mg f’pilloli kuljum (maqsuma f’żewġ dożi) f’3,070 adult li qatt ma ħadu kura qabel b’epatite Ċ kronika ta’ ġenotip 1. Ir-rispons għall-kura kien imkejjel bħala Rispons Viroloġiku Sostnut (SVR) li huwa definit bħala HCV-RNA li jista’ jitkejjel sa’ 24 ġimgħa wara l-kura (ara Tabella 9).

Tabella 9 Rispons viroloġiku fil-ġimgħa 12 ta’ trattament, rispons ma’ tmiem it-trattament, rata ta’ rkadar * u Rispons Viroloġiku Sostnut (SVR - Sustained Virologic Response)

Grupp ta’ Kura

 

% (numru) ta’ pazjenti

 

 

Peginterferon alfa-2b

Peginterferon

peginterferon

 

alfa-2b 1 µg/kg +

alfa-2a 180 µg +

 

1.5 µg/kg + Rebetol

 

Rebetol

ribavirin

 

 

 

HCV-RNA ma jistax jitkejjel

40 (407/1,019)

 

36 (366/1,016)

45 (466/1,035)

fil- ġimgħa ta’ kura 12

 

 

 

 

 

Rispons ma’ tmiem

53 (542/1,019)

 

49 (500/1,016)

64 (667/1,035)

it-trattament

 

 

 

 

 

Rikaduta

24 (123/523)

 

20 (95/475)

32 (193/612)

SVR

40 (406/1,019)

 

38 (386/1,016)

41 (423/1,035)

 

 

 

 

SVR f’pazjenti

 

 

 

 

b’HCV-RNA li ma jistax

81 (328/407)

 

83 (303/366)

74 (344/466)

jitkejjel fil-ġimgħa 12 ta’

 

 

 

 

 

trattament

 

 

 

 

* Essej ta’ PCR għall-HCV-RNA,

bil-limitu l-baxx li jista’ jiġi

kkwantifikat ta’ 27 IU/mL

 

Nuqqas ta’ rispons viroloġiku bikri fil-ġimgħa ta’ kura 12 (HCV-RNA jista’ jitkejjel b’< 2 log10 tnaqqis mil-linja bażi) kien kriterju għat-twaqqif tal-kura.

Fit-tliet gruppi ta’ kura kollha, rati ta’ rispons viroloġiku sostnut kienu simili. F’pazjenti ta’ nisel Afrikan-Amerikan (li huwa magħruf bħala fattur ta’ pronjożi batut għas-suċċess tat-tneħħija tal-HCV), kura b’terapija kombinata ta’ peginterferon alfa-2b (1.5 µg/kg)/Rebetol wasslet għal rispons viroloġiku sostnut ogħla meta mqabbel ma’ doża ta’ peginterferon alfa-2b 1µg/kg. Bid-doża ta’ 1.5 µg/kg peginterferon alfa-2b ma’ Rebetol, ir-rati ta’ rispons viroloġiku sostnut kienu aktar baxxi f’pazjenti b’ċirrożi, f’pazjenti b’livelli ta’ ALT normali, f’pazjenti ta’ viral load > 600,000 IU/mL mal-linja bażi, u f’pazjenti li għandhom > 40 sena. Il-pazjenti Kawkażi kellhom rati ta’ rispons viroloġiku sostnut ogħla meta mqabbla mal-Afrikani-Amerikani. Fost pazjenti b’HCV-RNA li ma setax jitkejjel ma’ tmiem il-kura, ir-rata li rkadew kienet ta’ 24 %.

Tbassir ta’ rispons viroloġiku sostnut f’pazjenti li qatt ma kienu ħadu din il-kura qabel

Rispons viroloġiku sat-tnax-il ġimgħa huwa definit bħala mill-anqas tnaqqis ta’ 2-log fil-viral load jew livelli ta’ HCV-RNA li ma jitkejlux. Rispons viroloġiku sa ġimgħa 4 huwa definit bħala mill-anqas tnaqqis ta’ 1-log tal-viral load jew livelli ta’ HCV-RNA li ma jistgħux jitkejlu. Dawn il-fini ta’ żmien (ġimgħa ta’ kura 4 u ġimgħa ta’ kura 12) intwerew li jistgħu jintużaw biex jitbassar ir-rispons sostnut (Tabella 10)

Tabella 10 Valur Imbassar għar-Rispons Viroloġiku Sostnut Waqt Il-Kura waqt Terapija Kombinata bi peginterferon alfa-2b 1.5 µg/kg/ Rebetol 800-1,400 mg

 

 

 

Negattiv

 

 

Pożittiv

 

 

 

L-ebda

 

 

 

 

 

 

 

rispons

L-Ebda

Valur

Rispons

 

Valur

 

 

fil-Ġimgħa

Rispons

Imbassar

fil-Ġimgħa

Rispons

Imbassar

 

 

ta’ Kura

Sostnut

Negattiv

ta’ Kura

Sostnut

Pożittiv

Ġenotip 1*

 

 

 

 

 

 

 

Ma’ Ġimgħa 4***

 

 

 

 

 

 

(n=950)

 

 

 

 

 

 

 

HCV-RNA negattiv

65 %

92 %

 

 

 

 

(539/834)

 

 

(107/116)

HCV-RNA negattiv

95 %

54 %

jew

 

 

 

(210/220)

 

 

(392/730)

≥ 1 log

tnaqqis

 

 

 

 

 

 

fil-viral load

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ma’ Ġimgħa 12***

 

 

 

 

 

 

(n=915)

 

 

 

 

 

 

 

HCV-RNA negattiv

85 %

81 %

 

 

 

 

(433/508)

 

 

(328/407)

HCV-RNA negattiv

N/A

57 %

jew

 

 

 

 

 

 

(402/709)

2 log tnaqqis fil-viral load

Ġenotip 2, 3**

Ma’ Ġimgħa 12

 

 

 

 

 

 

(n= 215)

 

 

 

 

 

 

HCV-RNA negattiv

50 %

83 %

jew

 

 

(1/2)

 

 

(177/213)

≥ 2 log tnaqqis

 

 

 

 

 

 

fil-viral load

 

 

 

 

 

 

*Ġenotip 1 jirċievu 48 ġimgħa ta’ kura **Ġenotip 2, 3 jirċievu 24 ġimgħa ta’ kura

***Ir-riżultati li qed jidhru huma meħudin f’ħin speċifiku. Pazjent seta’ kien nieqes jew kellu riżultat differenti għal ġimgħa 4 jew ġimgħa 12.

Dawn il-kriterji intużaw fil-protokol: Jekk l-HCV-RNA ta’ ġimgħa 12 huwa pożittiv u hemm tnaqqis ta’ < 2log10 mil-linja bażi, pazjenti jkollhom iwaqqfu t-terapija. Jekk l-HCV-RNA ta’ ġimgħa 12 huwa pożittiv u hemm tnaqqis ta’ ≥ 2log10 mil-linja bażi, mela erġa’ ttestja mill-ġdid ma’ ġimgħa 24 u jekk jiġi pożittiv, il-pazjenti jkollhom iwaqqfu l-kura.

Pazjenti infettati fl-istess ħin b’HCV/HIV

Saru żewġ provi kliniċi f’pazjenti infettati fl-istess ħin b’HIV u HCV. Ir-rispons għall-kura f’dawn iż-żewġ provi jidher f’Tabella 11. Studju 1 (RIBAVIC; P01017) kien studju multiċentriku u randomized li fih ħadu sehem 412-il pazjent adult li ma kinux ikkurati qabel, b’epatite Ċ kronika li kellhom ukoll infezzjoni b’HIV. Il-pazjenti kienu randomized sabiex jirċievu Rebetol (800 mg/jum) ma’ peginterferon alfa-2b (1.5 µg/kg/ġimgħa) jew Rebetol (800 mg/jum) ma’ interferon alfa-2b

(3 MIU TIW) għal 48 ġimgħa b’perijodu ta’ follow up ta’ 6 xhur. Studju 2 (P02080) kien randomized, f’ċentru wieħed li fih ħadu sehem 95 pazjent adult li ma kinux ikkurati qabel b’epatite Ċ kronika li kellhom l-HIV fl-istess ħin. Il-pazjenti kienu randomized biex jirċievu Rebetol (800-1,200 mg/jum skont il-piż) ma’ peginterferon alfa-2b (100 jew 150 µg/ġimgħa skont il-piż) jew Rebetol

(800-1,200 mg/jum skont il-piż) ma’ interferon alfa-2b (3 MIU TIW). It-tul tat-terapija kien ta’

48 ġimgħa b’perijodu ta’ follow up ta’ 6 xhur ħlief għall-pazjenti infettati b’ġenotip 2 jew 3 u viral load < 800,000 IU/mL (Amplicor) li kienu kkurati għal 24 ġimgħa b’perijodu ta’ follow up ta’ 6 xhur

Tabella 11 Rispons viroloġiku sostnut ibbażat fuq il-ġenotip wara Rebetol f’kombinazzjoni ma’ peginterferon alfa-2b f’pazjenti infettati fl-istess ħin b’HCV/HIV

 

Studju 11

Studju 22

23

 

 

 

 

Rebetol

 

 

 

Rebetol

 

 

(800-1,200 m

Rebetol

 

 

(800 mg/jum)

 

 

g/jum)d +

(800-1,200 m

 

 

+

Rebetol

 

peginterferon

g/jum)d

 

 

peginterferon

(800 mg/jum) +

 

alfa-2b (100

+

 

 

alfa-2b

interferon

 

or

interferon

valur-p

 

(1.5 µg/kg/

alfa-2b (3 MIU

valur-

150cµg/ġimgħ

alfa-2b

 

ġimgħa)

TIW)

pa

a)

(3 MIU TIW)

b

 

 

Kollha

27 % (56/205)

20 % (41/205)

0.047

44 % (23/52)

21 % (9/43)

0.017

Ġenotip 1,

17 % (21/125)

6 % (8/129)

0.006

38 % (12/32)

7 % (2/27)

0.007

 

 

 

 

 

 

Ġenotip 2,

44 % (35/80)

43 % (33/76)

0.88

53 % (10/19)

47 % (7/15)

0.730

 

 

 

 

 

 

MIU = miljun unitajiet internazzjonali; TIW = tlett darbiet fil-ġimgħa.

a:valur p ibbażat fuq it-test Cochran-Mantel Haenszel Chi square.

b:valur p ibbażat fuq it-test chi-square.

c:individwi < 75 kg ħadu 100 µg/ġimgħa peginterferon alfa-2b u individwi ≥ 75 kg irċevew 150 µg/ġimgħa peginterferon alfa-2b .

d:dożaġġ ta’ Rebetol kien 800 mg għall-pazjenti < 60 kg, 1,000 mg għall-pazjenti 60-75 kg, u 1,200 mg għall-pazjenti

>75 kg.

1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848. 2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Rispons ħistoloġiku

Bijopsiji tal-fwied ittieħdu qabel u wara l-kura fi Studju 1 u kienu disponibbli għal 210 minn 412-il individwu (51 %). Kemm il-punteġġ Metavir u l-grad Ishak naqsu fost l-individwi kkkurati b’Rebetol f’kombinazzjoni ma’ peginterferon alfa-2b. Dan it-tnaqqis kien sinifikanti fost dawk li

wrew rispons (-0.3 għal Metavir u -1.2 għal Ishak) u stabbli (-0.1 għal Metavir u -0.2 għal Ishak) fost dawk li ma kellhomx rispons. Mil-lat ta’ attività, madwar terz ta’ dawk li kellhom rispons sostnut urew titjib u ħadd ma mar għall-agħar. Ma deherx titjib mil-lat ta’ fibrożi f’dan l-istudju. Stejatożi tjiebet b’mod sinifikanti f’pazjenti infettati b’HCV ta’ Ġenotip 3.

Pazjenti li kienu kkurati qabel

- Kura mill-ġdid ta’ pazjenti li kienu fallew għall-kura li tkun ingħatat qabel (pazjenti li rkadew u li ma kellhomx rispons għall-kura) b’peginterferon alfa-2b flimkien ma’ Rebetol:

Fi prova mhux kumparattiva, 2,293 pazjent b’fibrożi moderata għal severa li kienu fallew għall-kura li ngħataw qabel b’taħlita ta’ interferon alfa/ribavirin kienu kkurati mill-ġdid b’peginterferon alfa-2b, 1.5 mikrogramma/kg mogħtija taħt il-ġilda, darba fil-ġimgħa, flimkien ma’ Rebetol mogħti skont il-piż tal-pazjent. Falliment għal terapija li tkun ingħatat qabel kien definit bħala rkadar jew nuqqas ta’ rispons (HCV-RNA pożittiv fi tmiem mill-anqas 12-il ġimgħa ta’ kura).

Pazjenti li kienu HCV-RNA negattivi f’Ġimgħa 12 tal-Kura komplew il-kura għal 48 ġimgħa u kienu segwiti għal 24 ġimgħa wara l-kura. Rispons f’ġimgħa 12 kien definit bħala HCV-RNA li ma setgħax jitkejjel wara 12-il ġimgħa ta’ kura. Rispons Viroloġiku Sostnut (SVR) huwa definit bħala HCV-RNA li ma jistax jitkejjel mal-24 ġimgħa wara l-kura (Tabella 12).

Tabella 12 Rati ta’ Rispons għall-kura mill-ġdid f’każi fejn il-kura ta’ qabel kienet falliet

Pazjenti b’HCV-RNA li ma setgħax jitkejjel f’ġimgħa tal-kura 12 u

SVR wara kura mill-ġdid

 

 

 

 

 

Popolazzjoni

 

interferon alfa/ribavirin

peginterferon alfa/ribavirin

globali*

 

Ġimgħa ta’

SVR % (n/N)

Ġimgħa ta’

SVR % (n/N)

SVR % (n/N)

 

rispons 12 %

99% CI

rispons 12 %

99% CI

99 % CI

 

(n/N)

 

(n/N)

 

 

B’mod globali

38.6 (549/1,423)

59.4 (326/549)

31.5 (272/863)

50.4 (137/272)

21.7 (497/2,293)

 

 

54.0,64.8

 

42.6, 58.2

19.5, 23.9

Tabella 12 Rati ta’ Rispons għall-kura mill-ġdid f’każi fejn il-kura ta’ qabel kienet falliet

Rispons Qabel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Jirkadu

67.7

(203/300)

59.6

(121/203)

58.1

(200/344)

52.5

(105/200)

37.7

(243/645)

 

 

 

50.7, 68.5

 

 

43.4, 61.6

32.8, 42.6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

59.7

(129/216)

51.2

(66/129)

48.6

(122/251)

44.3

(54/122)

28.6

(134/468)

 

 

 

39.8, 62.5

 

 

32.7, 55.8

23.3, 34.0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

88.9

(72/81)

73.6

(53/72)

83.7

(77/92)

64.9

(50/77)

61.3

(106/173)

 

 

 

(60.2, 87.0)

 

 

50.9, 78.9

51.7, 70.8

NR

28.6

(258/903)

57.0

(147/258)

12.4

(59/476)

44.1

(26/59)

13.6

(188/1,385)

 

 

 

49.0, 64.9

 

 

27.4, 60.7

11.2, 15.9

23.0

(182/790)

51.6

(94/182)

9.9 (44/446)

38.6

(17/44)

9.9 (123/1,242)

 

 

 

42.1, 61.2

 

 

19.7, 57.5

7.7, 12.1

67.9

(74/109)

70.3

(52/74)

53.6

(15/28)

60.0

(9/15)

46.0

(63/137)

 

 

 

56.6, 84.0

 

 

27.4, 92.6

35.0, 57.0

Ġenotip

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

30.2

(343/1,135)

51.3

(176/343)

23.0

(162/704)

42.6

(69/162)

14.6

(270/1,846)

 

 

 

44.4, 58.3

 

 

32.6, 52.6

12.5, 16.7

77.1

(185/240)

73.0

(135/185)

75.6

(96/127)

63.5

(61/96)

55.3

(203/367)

 

 

 

64.6, 81.4

 

 

50.9, 76.2

48.6, 62.0

42.5

(17/40)

70.6

(12/17)

44.4

(12/27)

50.0

(6/12)

28.4

(19/67)

 

 

 

42.1, 99.1

 

 

12.8, 87.2

14.2, 42.5

Punteġġ Fibrożi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

METAVIR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

F2

46.0

(193/420)

66.8

(129/193)

33.6 (78/232)

57.7

(45/78)

29.2

(191/653)

 

 

 

58.1, 75.6

 

 

43.3, 72.1

24.7, 33.8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

F3

38.0

(163/429)

62.6

(102/163)

32.4

(78/241)

51.3

(40/78)

21.9

(147/672)

 

 

 

52.8, 72.3

 

 

36.7, 65.9

17.8, 26.0

F4

33.6

(192/572)

49.5

(95/192)

29.7

(116/390)

44.8

(52/116)

16.5

(159/966)

 

 

 

40.2, 58.8

 

 

32.9, 56.7

13.4, 19.5

Linja bażi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tat-tagħbija virali

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HVL (>600,000

32.4

(280/864)

56.1

(157/280)

26.5

(152/573)

41.4

(63/152)

16.6

(239/1,441)

IU/mL)

 

 

48.4, 63.7

 

 

31.2, 51.7

14.1, 19.1

LVL (≤600,000

48.3

(269/557)

62.8

(169/269)

41.0

(118/288)

61.0

(72/118)

30.2

(256/848)

IU/mL)

 

 

55.2, 70.4

 

 

49.5, 72.6

26.1, 34.2

NR: Ma wrewx rispons definit bħala HCV-RNA fis-serum/plażma pożittiv fi tmiem it-12-il ġimgħa ta’ kura. HCV-RNA fil-plażma jitkejjel b’assaġġ ta’ reazzjoni tal-katina tal-polymerase kwantitattiv ibbażat fuq riċerka minn laboratorju ċentrali.

*Popolazzjoni bl-intenzjoni li tiġi kkurata tinkludi 7 pazjenti li għalihom mill-anqas 12-il ġimgħa ta’ terapija minn qabel ma setgħetx tkun ikkonfermata.

B’mod globali, madwar 36 % (821/2.286) tal-pazjenti kellhom livelli ta’ HCV-RNA fil-plażma li ma setgħux jitkejlu mat-12-il ġimgħa ta’ terapija mkejla permezz ta’ test ibbażat fuq riċerka (limitu li seta’ jitkejjel 125 IU/mL). F’dan is-sottogrupp, kien hemm rata ta’ rispons virloġiku sostnut ta’ 56 % (463/823). Għall-pazjenti li kienu fallew għat-terapija li kienet ingħatat qabel b’interferon mhux pegilat jew interferon pegilat u negattivi ma’ ġimgħa 12, it-rati ta’ rispons sostnut kienu ta’ 59 % u

50 %, rispettivament. Fost 480 pazjent b’>2 log tat-tnaqqis virali iżda b’ammont ta’ vajrus li jista’ jiġi mkejjel ma’ ġimgħa 12, b’kollox 188 pazjent komplew it-terapija. F’dawk il-pazjenti, l-SVR kien

12 %.

Dawk li ma kellhomx rispons għat-terapija li ngħatat qabel b’interferon alfa pegilat/ribavirin kellhom anqas ċans li jiksbu rispons f’ġimgħa 12 għall-kura mill-ġdid minn dawk li ma kellhomx rispons għal interferon alfa mhux pegilat/ribavirin (12 % vs 28.6 %). Madankollu, jekk inkiseb rispons

f’ġimgħa 12, kien hemm differenza żgħira fl-SVR irrispettivament minn jekk kienetx ingħatat kura minn qabel jew jekk kienx hemm rispons qabel.

- Kura mill-ġdid ta’ pazjenti li rkadew b’kura kkombinata ta’ Rebetol ma’ interferon alfa-2b Żewġ studji li eżaminaw l-użu tal-kura mħallta ta’ Rebetol + interferon alfa-2b f’pazjenti li jirkadu (C95-144 u I95-145); 345 pazjent b’epatite kronika li kienu diġa’ rkadew b’kura ta’ interferon li ngħatat qabel, kienu kkurati għal sitt xhur, b’sitt xhur ta’ follow-up. Terapija mħallta b’Rebetol + interferon alfa-2b irriżultat f’rispons viroloġiku sostnut li kien għaxar darbiet ogħla minn dak b’interferon alfa-2b waħdu (49 % vs 5 %, p < 0.0001). Dan il-benefiċċju baqa’ jinżamm

irrispettivament minn fatturi standard li jbassru r-rispons għal interferon alfa-2b, bħal livell tal-vajrus, ġenotip tal-HCV, u l-istadji ħistoloġiċi.

Tagħrif dwar l-effikaċja fit-tul – Adulti

Żewġ studji kbar ta’ follow up fit-tul ta’ 1,071 pazjent u 567 pazjent wara kura fi studji minn qabel b’interferon alfa-2b mhux pegilat (b’Rebetol jew mingħajru) u interferon alfa-2b pegilat (b’Rebetol jew mingħajru), rispettivament. L-għan tal-istudji kien sabiex jiġi evalwat kemm idum ir-rispons viroloġiku sostnut (SVR) u jiġi stmat l-impatt ta’ negattività virali kontinwa fuq ir-riżultati kliniċi. Mill-anqas 5 snin ta’ follow up fit-tul intemm wara kura f’462 pazjent u 327 pazjent, rispettivament. Tnax minn 492 li sostnew ir-rispons u 3 biss minn 366 pazjent li sostnew ir-rispons irkadew, rispettivament, fl-istudji.

L-istima Kaplan-Meier għal rispons sostnut kontinwu fuq tul ta’ 5 snin huwa 97 % (95 % CI: 95-99 %) għall-pazjenti li kienu qed jirċievu interferon alfa-2b mhux pegilat (b’Rebetol jew

mingħajru), u huwa 99 % (95 % CI: 98-100 %) għall-pazjenti li kienu qed jirċievu interferon alfa-2b pegilat (b’Rebetol jew mingħajru).

SVR wara kura ta’HCV kronika b’interferon alfa-2b (pegilat u mhux pegilat, b’Rebetol jew mingħajru) wassal għal tneħħija fit-tul tal-vajrus b’hekk tgħaddi l-infezzjoni epatika “b’kura” klinika minn HCV kronika. Madankollu, dan ma jeliminax il-possibilità li jseħħu każijiet epatiċi f’pazjenti b’ċirrożi (inkluż kanċer epatiku).

Popolazzjoni pedjatrika

Effikaċja klinika u sigurtà

Rebetol flimkien ma’ peginterferon alfa-2b

Tfal u adolexxenti minn 3 snin sa 17-il sena b’epatite Ċ kronika kkumpensata u HCV-RNA li jista’ jitkejjel kienu mdaħħla fi prova multiċentrika u kkurati b’Rebetol 15 mg/kg kuljum ma’ interferon alfa-2b pegilat 60 μg/m2 fil-ġimgħa għal 24 jew 48 ġimgħa, skont il-ġenotip tal-HCV u l-viral load fil-linja bażi. Il-pazjenti kollha kellhom jiġu segwiti għal 24 gimgħa wara l-kura. Total ta’ 107 pazjent ingħataw kura li minnhom 52 % kienu nisa, 89 % Kawkażi, 67 % b’HCV Ġenotip 1 u 63 %

< 12-il sena. Il-popolazzjoni li giet studjata kienet tikkonsisti l-aktar fi tfal b’epatite Ċ ħafifa għal moderata. Minħabba nuqqas ta’ dejta fi tfal bi progressjoni severa tal-marda, u l-potenzjal ta’ effetti mhux mixtieqa, il-benefiċċju/riskju tal-kombinazzjoni ta’ Rebetol u interferon alfa-2b pegilat għandu jitqies b’attenzjoni f’din il-popolazzjoni (ara sezzjonijiet 4.1, 4.4 u 4.8). Ir-riżultati tal-istudju jidhru fil-qosor f’Tabella 13.

Tabella 13 Rati ta’ rispons viroloġiku sostnut (na,b (%)) fi tfal u adolexxenti li ma kinux ikkurati qabel skont il-ġenotip u tul tal-kuraL-individwi kollha

n = 107

 

24 ġimgħa

48 ġimgħa

Ġenotipi kollha

26/27 (96 %)

44/80 (55 %)

Ġenotip 1

-

38/72 (53 %)

Ġenotip 2

14/15 (93 %)

-

Ġenotip 3c

12/12 (100 %)

2/3 (67 %)

Ġenotip 4

-

4/5 (80 %)

a:Rispons għall-kura kien definit bħala HCV-RNA li ma jistax jitkejjel wara 24 ġimgħa wara l-kura, bil-limitu l-baxx li jista’ jitkejjel = 125 IU/mL.

b:n = numru ta’ dawk li kellhom rispons/ numru ta’ individwi b’ġenotip speċifiku, u t-tul ta’ kura li ġie assenjat.

ċ: Pazjenti b’ġenotip 3 u viral load baxxa (< 600,000 IU/mL) kellhom jieħdu 24 ġimgħa ta’ kura fil-waqt li dawk b’ġenotip 3 u viral load għoli (≥ 600,000 IU/mL) kellhom jieħdu 48 ġimgħa ta’ kura.

Rebetol flimkien ma’ interferon alfa-2b

Tfal u adolexxenti minn 3 snin sa 16-il sena b’epatite Ċ kronika kkumpensata u HCV-RNA li setgħet titkejjel (imkejjel minn laboratorju ċentrali bl-użu ta’ assaġġ ta’ RT-PCR li jintuża għar-riċerka) kienu reklutati f’żewġ provi multiċentriċi u rċevew Rebetol 15 mg/kg kull jum ma’ interferon alfa-2b

3 MIU/m2 tliet darbiet fil-ġimgħa għal sena 1 segwit minn 6 xhur ta’ follow-up wara l-kura. Kienu reklutati total ta’ 118-il pazjent: 57 raġel, 80 % Kawkażi, u 78 % ġenotip 1, 64 % 12-il sena. Il-popolazzjoni reklutata kienet tikkonsisti l-aktar fi tfal b’epatite Ċ ħafifa sa moderata. F’żewġ provi multiċentriċi r-rati ta’ rispons viroloġiku sostnut fit-tfal u adolexxenti kienu simili għal dawk tal-adulti. Minħabba nuqqas ta’ tagħrif f’dawn iż-żewġ provi multiċentriċi fi tfal b’avvanz sever tal-marda, u l-possibilità ta’ effetti mhux mixtieqa, il-benefiċju/riskju f’din il-popolazzjoni tat-taħlita ta’ Rebetol u interferon alfa-2b għandu jiġi kkonsidrat b’attenzjoni (ara sezzjonijiet 4.1, 4.4 u 4.8). Riżultati ta’ dan l-istudju huma miġbura fil-qosor f’Tabella 14.

Tabella 14 Rispons viroloġiku sostnut fi tfal u adolexxenti li ma kinux ikkurati qabel

 

Rebetol 15 mg/kg/jum

 

+

 

interferon alfa-2b 3 MIU/m2 3 darbiet fil-ġimgħa

 

 

Rispons globalia (n = 118)

54 (46 %)*

 

 

Ġenotip 1 (n = 92)

33 (36 %)*

 

 

Ġenotip 2/3/4 (n = 26)

21 (81 %)*

 

 

* Numru (%) ta’ pazjenti

a. Definit bħala HCV-RNA taħt il-limitu li jista’ jitkejjel b’assaġġ bażat fuq RT-PCR fl-aħħar tal-kura u fil-perijodu ta’ follow-up.

Dejta dwar effikaċja fit-tul

Rebetol f’kombinazzjoni ma’ peginterferon alfa-2b

Studju ta’ osservazzjoni, ta’ segwitu fit-tul ta’ 5 snin irreġistra 94 pazjent pedjatriku b’epatite Ċ kronika wara kura fi prova b’aktar minn ċentru wieħed. Minn dawn, tlieta u sittin kellhom rispons sostnut. L-għan tal-istudju kien li kull sena ssir valutazzjoni dwar kemm idum ir-rispons viroloġiku sostnut (SVR - sustained virologic response) u jiġi stmat l-impatt ta’ negattività virali kontinwa fuq ir-riżultati kliniċi għall-pazjenti li kellhom rispons sostnut 24 ġimgħa wara kura ta’ 24 jew 48 ġimgħa ta’ peginterferon alfa-2b u ribavirin. Fl-aħħar tal-5 snin, 85% (80/94) tal-individwi kollha rreġistrati u 86% (54/63) ta’ dawk li kellhom rispons sostnut temmew l-istudju. L-ebda individwu pedjatriku b’SVR ma rkada matul il-5 snin ta’ segwitu.

Rebetol f’kombinazzjoni ma’ interferon alfa-2b

Fi studju follow-up ta’ ħames snin, ta’ osservazzjoni, 97 pazjent pedjatriku b’epatite Ċ ħadu sehem wara kura fiż-żewġ provi multiċentriċi li ssemmew qabel. Sebgħin fil-mija (68/97) tal-individwi kollha li kienu ħadu sehem temmew dan l-istudju li minnhom 75 % (42/56) kellhom rispons sostnut. L-għan tal-istudju kien sabiex jiġi evalwat ir-rispons viroloġiku sostnut kull sena u sabiex ikun evalwat l-impatt ta’ meta tinżamm in-negattività virali fuq ir-riżultati kliniċi tal-pazjenti li jkollhom rispons sostnut għal 24 ġimgħa wara l-kura mit-48 ġimgħa ta’ kura b’interferon alfa-2b u ribavirin. L-individwi pedjatriċi kollha ħlief għal wieħed baqgħu b’rispons viroloġiku sostnut waqt il-perijodu ta’ sorveljanza fit-tul wara li temmew il-kura b’interferon alfa-2b ma’ ribavirin. L-istima Kaplan-Meier għar-rispons sostnut li nżamm fuq 5 snin hija ta’ 98 % [95 % CI: 95 %, 100 %] għal

pazjenti pedjatriċi kkurati b’interferon alfa-2b u ribavirin. Minbarra hekk, 98 % (51/52) b’livelli ALT normali mal-ġimgħa 24 ta’ follow-up żammew livelli ta’ ALT normali sal-aħħar żjara tagħhom.

SVR wara kura ta’ HCV kroniku b’interferon alfa-2b mhux pegilat ma’ Rebetol wassal għal tneħħija għal żmien twil tal-vajrus li wasslet għall-fejqan tal-infezzjoni epatika u ‘fejqan’ kliniku minn HCV kronika. Madankollu dan ma jeskludix każijiet b’disturbi oħra tal-fwied f’pazjenti b’ċirrożi (inkluż epatokarċinoma).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Fi studju b’doża waħda, crossover ta’ ribavirin f’individwi adulti f’saħħithom, il-formulazzjonijiet tal- kapsuli u tas-soluzzjoni orali nstabu li huma bijoekwivalenti.

Assorbiment

Ribavirin huwa assorbit malajr wara doża waħda li tingħata mill-ħalq (il-medja Tmax= 1.5 sigħat), segwit minn distribuzzjoni mgħaġġla u fażijiet ta’ eliminazzjoni mtawwla (half-lives ta’ assorbiment b’dożi waħidhom, distribuzzjoni u eliminazzjoni huma 0.05, 3.73 u 79 sigħat, rispettivament). L-assorbiment huwa estensiv b’madwar 10 % tad-doża radjutikkettata mneħħija mal-ippurgar. Madankollu, il-bijodisponibilità assoluta hija madwar 45 %-65 %, li tidher li hi minħabba l-metaboliżmu tal-ewwel passaġġ . Hemm relazzjoni lineari bejn id-doża u l-AUCtf wara dożi waħedhom ta’ 200-1,200 mg ta’ ribavirin. Il-volum tad-distribuzzjoni huwa ta’ madwar 5,000 l. Ribavirin ma jintrabatx mal-proteini tal-plażma.

Distribuzzjoni

It-trasport ta’ ribavirin f’kompartamenti mhux tal-plażma kien studjat bl-aktar mod estensiv fiċ-ċelluli ħomor, u kien identifikat li jseħħ primarjament permezz tat-trasportatur ekwilibrattiv tan-nuklejosajd tat-tip es. Dan it-tip ta’ trasportatur huwa preżenti kważi fit-tipi kollha ta’ ċelluli u jista’ jkun il-kawża tal-volum għoli tad-distribuzzjoni ta’ ribavirin. Il-proporzjon ta’ demm sħih:konċentrazzjonijiet ta’ ribavirin fil-plażma huwa ta’ madwar 60:1; ribavirin żejjed fid-demm sħih jeżisti bħala nuklejotidi ta’ ribavirin li jinsabu fl-eritroċiti.

Bijotrasformazzjoni

Ribavirin għandu żewġ passaġġi ta’ metaboliżmu: 1) passaġġ riversibbli tal-fosforilazzjoni; 2) degradazzjoni li tinvolvi t-tneħħija ta’ ribose (deribosylation) u amide hydrolysis li tipproduċi metabolit triazole carboxyacid. Kemm ribavirin kif ukoll il-metaboliti tiegħu triazole carboxymide u triazole carboxylic acids jiġu eliminati ukoll mill-kliewi.

Ribavirin intwera li jipproduċi varjabilità farmakokinetika għolja bejn individwu u ieħor u fl-istess individwu wara dożi waħedhom mill-ħalq (b’varjabilità bejn l-individwi ta’ madwar 30 % kemm għall-AUC kif ukoll għas-Cmax), li għandha mnejn tkun minħabba metaboliżmu estensiv tal-ewwel passaġġ u t-trasferiment ġo u ’l barra mill-kompartiment tad-demm.

Eliminazzjoni

Wara dożaġġ multiplu, ribavirin jakkumula b’mod estensiv fil-plażma bi proporzjon ta’ sitt darbiet għal

kull doża ta’ AUC12hr. Wara dożaġġ mill-ħalq b’600 mg BID, stat fiss intlaħaq f’madwar erba’ ġimgħat, b’medja tal-konċentrazzjonijiet fil-plażma fi stat fiss ta’ madwar 2,200 ng/mL. Wara l-waqfien

tad-dożaġġ, il-half-life kienet ta’ madwar 298 siegħa, li probabbilment tirrifletti l-eliminazzjoni bil-mod mill-kompartamenti mhux tal-plażma.

Trasferiment fil-fluwidu seminali

Kien studjat it-trasferiment seminali ta’ ribavirin. Il-konċentrazzjoni ta’ ribavirin fil-fluwidu seminali huwa madwar darbtejn ogħla meta mqabbel mas-serum. Madankollu, l-esponiment sistemiku għal

ribavirin ta’ sieħba femminili wara rapport sesswali ma’ pazjent ikkurat kien stmat u jibqa’ limitat ħafna meta mqabbel mal-konċentrazzjoni terapewtika ta’ ribavirin fil-plażma.

L-effett tal-ikel

Il-bijodisponibiltà ta’ doża waħda mill-ħalq ta’ ribavirin żdiedet meta ngħatat flimkien ma’ ikla b’ħafna xaħam (AUCtf u s-Cmax it-tnejn żdiedu b’70 %). Jista’ jkun li ż-żieda fil-bijodisponibiltà f’dan l-istudju kienet minħabba dewmien fil-ġarr ta’ ribavirin jew bidla tal-pH. Ir-relevanza klinika tar-riżultati minn dan l-istudju ta’ doża waħda mhix magħrufa. Fi studju pivitali dwar l-effikaċja klinika, il-pazjenti kienu istruwiti biex jieħdu ribavirin mal-ikel biex tintlaħaq il-konċentrazzjoni massima ta’ ribavirin fil-plażma.

Funzjoni renali

Abbażi ta’ dejta ippublikata, il-farmakokinetika ta’ doża waħda ta’ ribavirin kienet mibdula (żieda fl-AUCtf u fis-Cmax) f’pazjenti b’funzjoni ħażina tal-kliewi meta mqabbla mal-individwi bħala kontroll (ir-rata li biha titneħħa l-kreatinina > 90 mL/minuta). Il-medja tal-AUCtf kienet tliet darbiet aktar f’individwi bi tneħħija tal-kreatinina bejn 10 u 30 mL/min meta mqabbla mal-individwi bħala kontroll. F’individwi bi tneħħija tal-kreatinina bejn 30 u 50 mL/min, l-AUCtf kienet darbtejn aktar meta mqabbla mal-individwi bħala kontroll. Jidher li dan kien minħabba t-tnaqqis fit-tneħħija apparenti f’dawn il-pazjenti. Id-dijaliżi tad-demm ma tbiddilx il-konċentrazzjonijiet ta’ ribavirin.

Funzjoni epatika

Il-farmakokinetika ta’ doża waħda ta’ ribavirin f’każi ħfief, moderati jew severi ta’ pazjenti li għandhom il-fwied mhux qed jaħdem normali (Klassifikazzjoni ta’ Child-Pugh ta’ A, B jew C) tixbah lil dawk tal-kontrolli normali.

Pazjenti anzjani (età 65 sena)

Ma sarux evalwazzjonijiet farmakokinetiċi speċifiċi f’pazjenti anzjani. Madankollu, fi studju farmakokinetiku dwar il-popolazzjoni, l-età ma kinetx fattur importanti fil-kinetika ta’ ribavirin; il-funzjoni renali hija l-fattur determinanti.

Analiżi tal-farmakokinetika tal-popolazzjoni saret permezz ta’ valuri tal-konċentrazzjoni fis-serum miġbura minn ftit kampjuni ’l bogħod minn xulxin minn erba’ provi kliniċi kkontrollati. Il-mudell tat-tneħħija li żviluppa wera li l-piż tal-ġisem, is-sess, l-età, u l-kreatinina fis-serum kienu l-kovarjanti prinċipali. Għall-irġiel, it-tneħħija kienet madwar 20 % ogħla milli fin-nisa. It-tneħħija żdiedet skont il-piż tal-ġisem u naqset f’etajiet `l fuq minn 40 sena. L-effetti ta’ dawn il-kovarjanti fuq it-tneħħija ta’ ribavirin jidhru li huma ta’ importanza klinika limitata minħabba l-varjabbilità sostanzjali residwa li ma tteħditx in konsiderazzjoni mill-mudell.

Popolazzjoni pedjatrika

Rebetol f’taħlita ma’ peginterferon alfa-2b

Il-kwalitajiet farmakokinetiċi ta’ dożi multipli ta’ Rebetol u peginterferon alfa-2b f’pazjenti tfal u adolexxenti b’epatite Ċ kronika kienu evalwati waqt studju kliniku. F’pazjenti tfal u adolexxenti li kienu qed jirċievu dożaġġi ta’ peginterferon alfa-2b aġġustati skont is-superfiċje tal-ġisem ta’

60 μg/m2/ġimgħa, l-istima tal-proporzjon log mibdul tal-esponiment waqt l-interval bejn id-dożaġġi huwa mbassar li jkun 58 % (90 % CI: 141-177 %) ogħla minn dak osservat f’adulti li kienu qed jirċievu 1.5 μg/kg/ġimgħa. Il-farmakokinetika ta’ Rebetol (miġjuba għan-normal skont id-doża) f’din il-prova kienet simili għal dawk irrappurtati fi studju ieħor b’Rebetol li sar qabel f’taħlita ma’ interferon alfa-2b f’pazjenti tfal u adolexxenti u f’pazjenti adulti.

Rebetol f’taħlita ma’ interferon alfa-2b

Il-kwalitajiet farmakokinetiċi ta’ dożi multipli għall-kapsuli Rebetol u interferon alfa-2b fi tfal u adolexxenti b’epatite Ċ kronika ta’ età bejn 5 u 16-il sena qed jintwerew fil-qosor f’Tabella 15. Il-farmakokinetika ta’ Rebetol u interferon alfa-2b (doża normalizzata) hija simili fl-adulti u fit-tfal jew adolexxenti.

Tabella 15. Medja (% CV) tal-parametri farmakokinetiċi ta’ ħafna dożi għal interferon alfa-2b u kapsuli Rebetol meta jingħataw lill-pazjenti pedjatriċi b’epatite Ċ kronika

Parametru

Rebetol

Interferon alfa-2b

 

15 mg/kg/jum maqsuma

3 MIU/m2 3 darbiet fil-ġimgħa

 

f’2 dożi

(n = 54)

 

(n = 17)

 

Tmax (hr)

1.9 (83)

5.9 (36)

Cmax (ng/mL)

3,275 (25)

51 (48)

AUC*

29,774 (26)

622 (48)

Tneħħija apparenti L/hr/kg

0.27 (27)

Ma sarx

*AUC12 (ng.hr/mL) għal Rebetol; AUC0-24 (IU.hr/mL) għal interferon alfa-2b

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Ribavirin

Ribavirin huwa tossiku għall-embriju jew teratoġeniku, jew it-tnejn, f’dożi ħafna inqas mid-dożi rrakkomandati fil-bniedem, fl-ispeċi kollha ta’ annimali li dwarhom saru studji. Kienu nnotati suriet difettużi tal-kranju, tas-saqaf tal-ħalq, tal-għajnejn, tax-xedaq, tar-riġlejn jew tad-dirgħajn, tal-iskeletru u tas-sistema gastro-intestinali. L-inċidenza u s-severità tal-effetti teratoġeniċi żdiedu maż-żieda fid-doża. Iż-zmien li damu ħajjin il-feti u l-frieħ kien inqas.

Fi studju fuq il-firien dwar l-effett tossiku fil-frieħ, frieħ li ġew iddożati minn jum 7 sa jum 63 wara t-twelid b’10, 25 u 50 mg/kg ta’ ribavirin urew tnaqqis ġenerali fit-tkabbir skont id-doża, li wara deher bħala tnaqqis żgħir fil-piż tal-ġisem, fit-tul mill-qorriegħa sal-warrani u fit-tul tal-għadam. Fi tmiem il-perijodu ta konvalexxenza, bidliet fit-tibja u fil-femori kienu żgħar ħafna għalkemm statitistikament sinifikanti b’mod ġenerali meta mqabbla ma’ dawk maskili li ntużaw bħala kontroll fid-dożi kollha u f’dawk femminili li ngħataw l-ogħla żewġ dożi meta mqabbla mal-kontrolli. Ma kienx hemm effetti istopatoloġiċi fuq l-għadam. Ribavirin ma kellux effett f’dak li għandu x’jaqsam ma’ żvilupp newrokomportattiv jew riproduttiv. Konċentrazzjonijiet fil-plażma li nkisbu fil-frieħ tal-firien kienu anqas mill-konċentrazzjonijiet fil-plażma li jintlaħqu fil-bniedem bid-doża terapewtika.

L-eritroċiti huma l-aktar li ntlaqtu mit-tossiċità għal ribavirin fi studji dwar l-annimali. L-anemija sseħħ ftit wara l-bidu tad-dożaġġ, iżda hija riversibbli malajr wara l-waqfien tal-kura.

Fi studji ta’ 3 u 6 xhur fuq il-ġrieden biex ikunu investigati l-effetti fuq it-testikuli u l-isperma kkaġunati minn ribavirin, anormalitajiet fl-isperma seħħew b’dożi ta’ 15 mg/kg u aktar. Dawn id-dożi fl-annimali jipproduċu espożizzjonijiet sistematiċi ħafna inqas minn dawk li ntlaħqu fil-bnedmin f’dożi terapewtiċi. Wara l-waqfien tal-kura, l-irkupru tista’ tgħid totali mit-tossiċità testikulari kkaġunata minn ribavirin seħħet fi żmien wieħed jew żewġ ċikli spermatoġeniċi (ara sezzjoni 4.6).

Studji dwar il-ġenotossiċità wrew li ribavirin għandu xi effett ġenotossiku. Ribavirin kien attiv fit-test tat-trasformazzjoni tal-Balb/3T3 in vitro. Attività ġenotossika kienet osservata f’assaġġ tal-limfoma tal-ġrieden, u b’doża ta’ 20-200 mg/kg f’test tal-mikronukleju tal-ġurdien. Assaġġ dominanti li jikkaġuna l-mewt fil-firien kien negattiv, li jindika li jekk iseħħu mutazzjonijiet fil-firien, dawn ma jkunux trasmessi permezz tal-gamiti tar-raġel.

Studji konvenzjonali dwar il-karċinoġeneċità f’annimali gerriema f’espożizzjonijiet baxxi meta mqabbla ma’ espożizzjonijiet fil-bniedem skont kundizzjonijiet terawpewtiċi (fattur 0.1 fil-firien u 1 fil-ġrieden) ma wrewx tumoriġeneċità ta’ ribavirin. Ma’ dan, fi studju dwar il-karċinoġeneċità ta’ 26 ġimgħa bl-użu tal-mudell heterozygous p53(+/-) tal-ġurdien, ribavirin ma kkawżax tumuri fid-doża massima ttolerata ta’ 300 mg/kg (fattur tal-espożizzjoni fil-plażma ta’ madwar 2.5 meta mqabbel mal-espożizzjoni umana). Dawn l-istudji jissuġġerixxu li l-potenzjal karċinoġeniku ta’ ribavirin fil-bnedmin x’aktarx li ma jseħħx.

Ribavirin ma’ interferon

Meta ntuża flimkien ma’ peginterferon alfa-2b jew interferon alfa-2b, ribavirin ma kkawżax xi effetti li ma kinux innotati qabel b’xi waħda miż-żewġ sustanzi attivi waħidhom. Il-bidla prinċipali konnessa

mal-kura kienet anemija riversibbli bejn ħafifa u moderata, li s-severità tagħha kienet akbar minn dik prodotta minn xi waħda mis-sustanzi attivi waħidha.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Il-kontenut tal-kapsula

Microcrystalline cellulose

Lactose monohydrate

Croscarmellose sodium

Magnesium stearate

Qoxra tal-kapsula

Gelatine

Titanium dioxide

L-istampar tal-kapsula

Shellac

Propylene glycol

Ammonium hydroxide

Colouring agent (E 132)

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Sentejn

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 30 C.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Il-kapsuli Rebetol huma ppakkjati ġo folji li huma magħmula minn polyvinyl chloride (PVC)/polyethylene (PE)/polyvinylidene chloride (PVdC).

Pakketti ta’ 84, 112, 140 u 168 kapsula.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Ir-Renju Unit

8.

NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

 

 

 

 

EU/1/99/107/001

84 kapsula iebsa

EU/1/99/107/005

112-il kapsula iebsa

 

EU/1/99/107/002

140 kapsula iebsa

 

 

EU/1/99/107/003

168 kapsula iebsa

 

9.

DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 7 ta’ Mejju 1999

Data tal-aħħar tiġdid: 23 ta’ April 2009

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Rebetol 40 mg/mL soluzzjoni orali

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull mL ta’ Rebetol fih 40 mg ta’ ribavirin.

Eċċipjent b’effett magħruf

Rebetol fih 142 mg ta’ sorbitol u 300 mg ta’ sucrose f’kull mL.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni orali

Soluzzjoni orali ċara, bla kulur għal pallida jew safra ċara.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Rebetol flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra huwa indikat għat-trattament ta’ epatite Ċ kronika (CHC - chronic hepatitis C) għall-pazjenti pedjatriċi (tfal ta’ 3 snin u aktar u adolexxenti) mhux ittrattati qabel u mingħajr dekompensazzjoni tal-fwied (ara sezzjonijiet 4.2, 4.4 u 5.1).

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

It-trattament għandu jinbeda, u jiġi mmonitorjat, minn tabib li għandu esperjenza fl-immaniġġar tal-epatite Ċ kronika.

Pożoloġija

Rebetol għandu jintuża f’terapija flimkien ma’ mediċini oħra kif deskritt fis-sezzjoni 4.1.

Jekk jogħġbok irreferi għas-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott (SmPC - Summary of Product Characteristics) korrispondenti tal-prodotti mediċinali użati flimkien ma’ Rebetol għal informazzjoni addizzjonali dwar kif għandu jiġi preskritt dak il-prodott partikolari u għal aktar rakkomandazzjonijiet dwar id-dożaġġ meta jingħata flimkien ma’ Rebetol.

Soluzzjoni orali ta’ Rebetol tiġi f’konċentrazzjoni ta’ 40 mg/mL.

Soluzzjoni orali ta’ Rebetol tingħata mill-ħalq f’żewġ dożi maqsumin (filgħodu u filgħaxija) mal-ikel.

Popolazzjoni pedjatrika

Dejta mhux disponibbli fi tfal ta’ taħt it-3 snin.

L-għoti tad-dożi ta’ Rebetol għall-pazjenti tfal u adolexxenti jiġi determinat skont il-piż tal-ġisem tal- pazjent. Per eżempju, l-għoti ta’ dożi skont il-piż tal-ġisem meta użat b’rabta ma’ interferon alfa-2b jew peginterferon alfa-2b qed jintwera Tabella 1. Jekk jogħġbok irreferi għall-SmPC korrispondenti tal-prodotti mediċinali użati flimkien ma’ Rebetol minħabba li xi skedi ta’ għoti ta’ mediċini flimkien ma jżommux mal-linji gwida ta’ għoti ta’ dożi ta’ Rebetol ipprovduti f’Tabella 1.

Fi studji kliniċi li saru f’din il-popolazzjoni, Rebetol intuża b’dożi ta’ 15 mg/kg/jum (Tabella 1).

Doża Mkejla
(Filgħodu/ Filgħaxija)
2 mL / 2 mL
3 mL / 2 mL
3 mL / 3 mL
4 mL / 3 mL
4 mL / 4 mL
5 mL / 4 mL
5 mL / 5 mL
6 mL / 5 mL
6 mL / 6 mL
7 mL / 6 mL
7 mL / 7 mL
8 mL / 7 mL
8 mL / 8 mL
9 mL / 8 mL

Tabella 1 Soluzzjoni orali ta’ Rebetol - Id-doża li għandha tingħata ma’ interferon alfa-2b jew peginterferon alfa-2b lil tfal u adolexxenti

Piż tal-Ġisem (kg)

10-12

13-14

15-17

18-20

21-22

23-25

26-28

29-31

32-33

34-36

37-39

40-41

42-44

45-47

Pazjenti li jiżnu > 47 kg u li jistgħu jibilgħu kapsuli jistgħu jieħdu d-doża ekwivalenti ta’-kapsuli ta’ 200 mg ribavirin maqsumin f’żewġ dożi (jekk jogħġbok ara l-SmPC tal-kapsuli Rebetol).

Bidla fid-doża għal reazzjonijiet avversi

Tnaqqis fid-doża ta’ Rebetol jiddependi mill-pożoloġija tal-bidu ta’ Rebetol li tiddependi mill-prodott mediċinali li jintuża flimkien ma’ Rebetol.

Jekk pazjent ikollu reazzjoni avversa serja possibbilment marbuta ma’ Rebetol, id-doża ta’ Rebetol għandha tinbidel jew titwaqqaf, jekk ikun xieraq, sakemm ir-reazzjoni avversa tbatti jew tnaqqas mill-qawwa tagħha.

Tabella 2 tipprovdi linji gwida għal bidliet u twaqqif tad-doża abbażi tal-konċentrazzjoni tal-emoglobina u l-konċentrazzjoni tal-bilirubina indiretta tal-pazjent.

Ma hemm l-ebda dejta għal pazjenti pedjatriċi b’mard kardijaku (ara sezzjoni 4.4).

Tabella 2 Immaniġġjar ta’ Reazzjonijiet Avversi

Valuri tal-laboratorju

Naqqas id-doża ta’ Rebetol*

Waqqaf

 

jekk:

Rebetol jekk:

Emoglobina f’pazjenti

< 10 g/dL

< 8.5 g/dL

mingħajr l-Ebda Mard

 

 

Kardijaku

 

 

Bilirubina - Indiretta

-

> 5 mg/dL (għal > 4 ġimgħat)

 

 

(tfal u adolexxenti ttrattati

 

 

b’interferon alfa-2b),

 

 

jew

 

 

> 4 mg/dL (għal > 4 ġimgħat)

 

 

(tfal u adolexxenti ttrattati

 

 

b’peginterferon alfa-2b)

* F’pazjenti tfal u adolexxenti ttrattati b’Rebetol ma’ peginterferon alfa-2b, l-1el tnaqqis fid-doża ta’ Rebetol huwa għal 12 mg/kg/jum, it-2ni tnaqqis tad-doża ta’ Rebetol huwa għal 8 mg/kg/jum. F’pazjenti tfal u adolexxenti ttrattati b’Rebetol ma’ interferon alfa-2b, naqqas id-doża ta’ Rebetol għal 7.5 mg/kg/jum.

F’każ ta’ reazzjoni avversa serja possibbilment marbuta ma’ prodotti mediċinali użati flimkien ma’ Rebetol, jekk jogħġbok irreferi għall-SmPC korrispondenti ta’ dawn il-prodotti mediċinali minħabba li

xi skedi ta’ għoti ta’ mediċini flimkien ma jżommux mal-linji gwida ta’ bidla fid-doża u/jew twaqqif tad-doża ta’ Rebetol kif deskritt f’Tabella 2.

Popolazzjonijiet speċjali

Pazjenti pedjatriċi (tfal ta’ 3 snin u aktar u adolexxenti)

Rebetol jista’ jintuża flimkien ma’ peginterferon alfa-2b jew interferon alfa-2b (ara sezzjoni 4.4). L-għażla tal-formulazzjoni ta’ Rebetol hija bbażata fuq il-karatteristiċi individwali tal-pazjent. Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ ribavirin użat flimkien ma’ sustanzi antivirali li jaħdmu b’mod dirett ma ġewx determinati s’issa f’dawn il-pazjenti. Dejta mhux disponibbli.

Jekk jogħġbok irreferi għall-SmPC korrispondenti tal-prodotti mediċinali użati flimkien ma’ Rebetol għal aktar rakkomandazzjonijiet dwardożaġġ meta jkun hemm għoti flimkien.

Indeboliment tal-kliewi

Il-farmakokinetika ta’ Rebetol tinbidel f’pazjenti b’funzjoni ħażina tal-kliewi minħabba tnaqqis fit-tneħħija apparenti tal-kreatinina f’dawn il-pazjenti (ara sezzjoni 5.2). Għalhekk, huwa rrakkomandat li l-funzjoni tal-kliewi tiġi stmata fil-pazjenti kollha qabel jinbeda Rebetol. Pazjenti adulti b’indeboliment moderat tal-kliewi (tneħħija tal-kreatinina ta’ 30-50 mL/minuta) għandhom jingħataw dożi jalternaw kuljum ta’ 200 mg u 400 mg. Pazjenti adulti b’indeboliment sever tal-kliewi (tneħħija tal-kreatinina ta’ < 30 mL/minuta) u pazjenti b’Mard tal-Kliewi fl-Aħħar Stadju

(ESRD - End Stage Renal Disease) jew fuq l-emodijalisi għandhom jingħataw Rebetol 200 mg/jum. Tabella 3 tipprovdi linji gwida għal bidla fid-doża għal pazjenti b’funzjoni ħażina tal-kliewi. Pazjenti li għandhom indeboliment fil-funzjoni tal-kliewi għandhom jiġu mmonitorjati b’aktar attenzjoni għal dak li għandu x’jaqsam mal-iżvilupp tal-anemija. Mhemmx dejta disponibbli dwar bidla fid-doża għal pazjenti pedjatriċi b’indeboliment tal-kliewi.

Tabella 3 Bidla fid-Dożaġġ għal Indeboliment tal-Kliewi f’Pazjenti Adulti

Tneħħija tal-Kreatinina

Doża ta’ Rebetol (kuljum)

30 sa 50 mL/min

Dożi jalternaw, darba 200 mg u darba 400 mg

Inqas minn 30 mL/min

200 mg kuljum

Emodijalisi (ESRD)

200 mg kuljum

Indeboliment tal-fwied

Ma tidher l-ebda interazzjoni farmakokinetika bejn Rebetol u l-funzjoni tal-fwied (ara sezzjoni 5.2). Għal użu f’pazjenti b’ċirrożi dikumpensata, ara l-SmPC korrispondenti tal-prodotti mediċinali użati flimkien ma’ Rebetol.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Rebetol għandu jingħata mill-ħalq mal-ikel.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

-Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

-Tqala (ara sezzjonijiet 4.4, 4.6 u 5.3). F’nisa li jista’ jkollhom it-tfal, Rebetol m’għandux jinbeda qabel ma jinkiseb rapport ta’ riżultat negattiv għat-test tat-tqala eżatt qabel tinbeda t-terapija.

-Treddigħ.

-Storja ta’ mard kardijaku sever li kien jeżisti minn qabel, li jinkludi mard kardijaku instabbli jew mhux ikkontrollat, fis-sitt xhur ta’ qabel (ara sezzjoni 4.4).

-Emoglobinopatiji (eż., talassemija, anemija biċ-ċelluli forma ta’ minġel).

Jekk jogħġbok irreferi għall-SmPC korrispondenti tal-prodotti mediċinali użati flimkien ma’ Rebetol għal kontraindikazzjonijiet speċifiċi għal dawn il-prodotti.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Rebetol għandu jintuża flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra (ara sezzjoni 5.1).

Jekk jogħġbok irreferi għall-SmPC ta’ (peg)interferon alfa għal dettalji dwar ir-rakkomadazzjonijiet ta’ monitoraġġ u mmaniġġjar ta’ dak li għandu x’jaqsam mar-reazzjonijiet avversi elenkati taħt qabel tinbeda t-terapija u prekawzjonijiet oħra assoċjati ma’ (peg)interferon alfa.

Hemm diversi reazzjonijiet avversi serji assoċjati ma’ terapija b’Rebetol fimkien ma’ (peg)interferon alfa. Dawn jinkludu:

-Effetti psikjatriċi u tas-sistema nervuża ċentrali severi (bħal depressjoni, formazzjoni ta’ ħsieb biex jitwettaq suwiċidju, attentat ta’ suwiċidju u komportament aggressiv, eċċ.)

-Inibizzjoni fl-iżvilupp fiżiku fit-tfal u l-adolexxenti li jista’ jkun irriversibbli f’xi pazjenti

-Żieda fl-ormon li jistimula t-tirojde (TSH - thyroid stimulating hormone) fit-tfal u l-adolexxenti

-Disturbi severi fl-għajnejn

-Disturbi fis-snien u perjodontali.

Popolazzjoni pedjatrika

Meta wieħed jiddeċiedi li ma jiddiferixxix it-trattament flimkien ma’ peginterferon alfa-2b jew interferon alfa-2b sal-eta’adulta, huwa importanti li jitqies li din it-terapija b’dawn il-mediċini flimkien ikkawżat inibizzjoni fit-tkabbir fiżiku li tista’ tkun irriversibbli f’xi pazjenti. Id-deċiżjoni li titratta għandha ssir skont il-każ partikulari.

Emolisi

Tnaqqis fil-livelli tal-emoglobina għal < 10 g/dL kien osservat f’sa 14 % tal-pazjenti adulti u f’7 % ta’ tfal u adolexxenti kkurati b’Rebetol flimkien ma’ peginterferon alfa-2b jew interferon alfa-2b fi provi kliniċi. Għalkemm Rebetol m’għandu l-ebda effetti kardjovaskulari diretti, anemija assoċjata ma’ Rebetol tista’ tirriżulta f’deterjorament tal-funzjoni kardijaka, jew it-taħrix tas-sintomi ta’ mard koronarju, jew it-tnejn. Għalhekk, Rebetol għandu jkun mogħti b’attenzjoni lill-pazjenti li ġa` għandhom mard kardijaku (ara sezzjoni 4.3). L-istat kardijaku għandu jkun eżaminat qabel tinbeda t-terapija u osservat klinikament waqt it-terapija; jekk iseħħ xi deterjorament, it-terapija għandha titwaqqaf (ara sezzjoni 4.2).

Kardjovaskulari

Pazjenti adulti li kellhom insuffiċjenza konġestiva tal-qalb, infart mijokardijaku, u/jew irregolaritajiet fit-taħbit tal-qalb preżenti jew fil-passat, għandhom ikunu osservati mill-qrib. Hu rrakkomandat li dawk il-pazjenti li għandhom anormalitajiet kardijaċi li kienu jeżistu minn qabel jittieħdulhom elettrokardjogrammi qabel u waqt il-kors tal-kura. Arritmiji kardijaċi (primarjament supraventrikulari) normalment jirrispondu għat-terapija konvenzjonali imma għandhom mnejn ikollhom bżonn li titwaqqaf t-terapija. M’hemmx dejta dwar tfal jew adolexxenti li xi darba kellhom mard kardijaku.

Riskju teratoġeniku

Qabel il-bidu ta’ trattament b’Rebetol it-tabib għandu jinforma b’mod komprensiv kemm pazjenti rġiel kif ukoll nisa dwar ir-riskju teratoġeniku ta’ Rebetol, il-ħtieġa ta’ kontraċezzjoni effettiva u kontinwa, il-possibbiltà li l-metodi ta’ kontraċezzjoni jistgħu jfallu u l-konsegwenzi possibbli ta’ tqala jekk din isseħħ waqt jew wara trattament b’Rebetol (ara sezzjoni 4.6). Għal monitoraġġ tat-tqala tal-laboratorju , jekk joogħġbok irreferi għal Testijiet tal-laboratorju.

Sensittività eċċessiva akuta

Jekk tiżviluppa reazzjoni minħabba sensittività eċċessiva akuta (eż., urtikarja, anġjoedima, jingħalqu l-bronki, anafilassi), Rebetol għandu jitwaqqaf minnufih u tinbeda terapija medika xierqa. F’każijiet ta’ raxx tal-ġilda momentarju m’hemmx għalfejn titwaqqaf il-kura.

Funzjoni tal-fwied

Kwalunkwe pazjent li jiżviluppa anormalitajiet sinifikanti fil-funzjoni tal-fwied waqt it-trattament għandu jkun osservat mill-qrib. Jekk jogħġbok irreferi għall-SmPC korrispondenti tal-prodotti mediċinali użati flimkien ma’ Rebetol għal rakkomandazzjonijiet dwar twaqqif jew bidla fid-doża.

Indeboliment tal-kliewi

Il-farmakokinetika ta’ Rebetol tinbidel f’pazjenti b’funzjoni ħażina tal-kliewi minħabba tnaqqis fit-tneħħija (clearance) apparenti f’dawn il-pazjenti. Għalhekk, huwa rrakkomandat li l-funzjoni tal-kliewi tiġi stmata fil-pazjenti kollha qabel jinbeda Rebetol. Minħabba żidiet sostanzjali fil-konċentrazzjonijiet ta’ ribavirin fil-plażma f’pazjenti b’indeboliment moderat u sever tal-kliewi, huma rrakkomandati aġġustamenti fid-doża ta’ Rebetol f’pazjenti adulti bi tneħħija tal-kreatinina ta’ < 50 mL/minuta. Ma hija disponibbli l-ebda dejta dwar bidla fid-doża għal pazjenti pedjatriċi b’indeboliment tal-kliewi (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Il-konċentrazzjonijiet tal-emoglobina għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib matul it-trattament u għandha tittieħed azzjoni korrettiva kif meħtieġ (ara sezzjoni 4.2).

Possibbiltà li taggrava l-immunosoppressjoni

Fil-letteratura, panċitopenija u soppressjoni tal-mudullun kienu rrapportati li jseħħu fi żmien 3 sa 7 ġimgħat wara l-għoti ta’ peginterferon u Rebetol flimkien ma’ azathioprine. Din il-majelotossiċità kienet riversibbli fi żmien 4 sa 6 ġimgħat wara l-waqfien tat-terapija antivirali għall-HCV u ta’ azathioprine mogħti flimkien u ma reġgħetx seħħet wara l-introduzzjoni mill-ġdid ta’ kull waħda mill-kura waħedha (ara sezzjoni 4.5).

Infezzjoni b’HCV/HIV fl-istess ħin

Tossiċità mitokondrijali u aċidożi lattika:

Għandha tingħata attenzjoni lill-pazjenti pożittivi għall-HIV li huma koinfettati bl-HCV li qed jirċievu kura bl-impedituri ta’ nucleoside reverse transcriptase (NRTI) (l-aktar ddI u d4T) u l-kura assoċjata b’interferon alfa/ribavirin. Fil-popolazzjoni pożittiva għall-HIV li jkunu qed jirċievu kors ta’ NRTI, it-tobba għandhom josservaw b’attenzjoni l-indikaturi ta’ tossiċità mitokondrijali u aċidożi lattika meta jingħata Rebetol. Għal aktar dettalji ara sezzjoni 4.5.

Dikumpensazzjoni epatika f’pazjenti infettati b’HCV/HIV fl-istess ħin li jkollhom ċirrożi avanzata

Pazjenti infettati fl-istess ħin li jkollhom ċirrożi avanzata u li jkunu qed jirċievu terapija antiretrovirali kombinata (cART - combined anti-retroviral therapy) jista’ jkollhom riskju akbar ta’ dikumpensazzjoni tal-fwied u mewt. Fatturi oħra fil-linja bażi f’pazjenti infettati fl-istess ħin li jistgħu jkunu assoċjati ma’ riskju akbar ta’ dikumpensazzjoni epatika jinkludu trattament b’didanosine u konċentrazzjonijiet għolja ta’ bilirubin fis-serum.

Pazjenti infettati fl-istess ħin li jkunu qed jirċievu kemm trattament antiretrovirali

(ARV - antiretrovirali) kif ukoll kura kontra l-epatite għandhom ikunu mmonitorjati mill-qrib, bi stima tal-punteġġ ta’ Child-Pugh tagħhom waqt it-trattament. Jekk jogħġbok irreferi għall-SmPC korrispondenti tal-prodotti mediċinali użati flimkien ma’ Rebetol għal rakkomandazzjonijiet dwar twaqqif jew bidla fid-doża. Pazjenti li javanzaw għal dikumpensazzjoni epatika għandu jkollhom it-trattament tagħhom kontra l-epatite mwaqqaf mill-ewwel u t-trattament tal-ARV evalwat mill-ġdid.

Anormalitajiet ematoloġiċi f’pazjenti infettati b’HCV/HIV fl-istess ħin

F’pazjenti li fl-istess ħin ikunu infettati b’HCV/HIV li jkunu qed jirċievu trattment b’peginterferon alfa-2b/ribavirin u cART jista’ jkollhom riskju akbar li jiżviluppaw anormalitajiet ematoloġiċi (bħal newtropenija, tromboċitopenija u anemija) meta mqabbla ma’ pazjenti infettati b’HCV biss. Għalkemm il-biċċa l-kbira tagħhom jistgħu jkunu mmaniġġjati bi tnaqqis fid-doża, monitoraġġ mill-qrib ta’ parametri ematoloġiċi għandu jsir f’din il-popolazzjoni ta’ pazjenti (ara sezzjonijiet 4.2 u hawn taħt “Testijiet tal-laboratorju” u sezzjoni 4.8).

Pazjenti ttrattati b’Rebetol u zidovudine għandhom riskju akbar li jiżviluppaw anemija; għalhekk, l-użu ta’ Rebetol flimkien ma’ zidovudine mhux irrakkomandat (ara sezzjoni 4.5).

Pazjenti b’għadd baxx ta’ ċelluli CD4

F’pazjenti li jkollhom HCV/HIV fl-istess ħin, hemm disponibbli dejta limitata dwar l-effikaċja u s-sigurtà (N=25) f’individwi b’għadd tas-CD4 anqas minn 200 ċellula/µL. Għalhekk hija meħtieġa l-kawtela meta jkunu qed jiġu kkurati pazjenti b’għadd tas-CD4 baxx.

Jekk jogħġbok irreferi għall-SmPC korrispondenti tal-prodotti mediċinali antiretrovirali li għandhom jittieħdu fl-istess ħin ma’ terapija ta’ HCV għal għarfien u mmaniġġjar tat-tossiċitajiet speċifiċi għal kull prodott u l-possibbiltà ta’ tossiċitajiet li jikkoinċidu parzjalment ma’ dawk ta’ Rebetol.

Testijiet tal-laboratorju

Qabel ma tinbeda t-terapija il-pazjenti kollha għandhom isirulhom testijiet ematoloġiċi standard, testijiet tal-kimika tad-demm (għadd komplut tad-demm [CBC - complete blood count] u differenzjali, l-għadd tal-plejtlits, elettroliti, kreatinina fis-serum, testijiet tal-funzjoni tal-fwied, aċidu uriku) u testijiet tat-tqala. Valuri aċċettabbli fil-linja bażi li jistgħu jitqiesu bħala linji gwida qabel tinbeda t-terapija b’Rebetol fit-tfal u l-adolexxenti:

 

Emoglobina

11 g/dL (nisa); 12 g/dL (irġiel)

Evalwazzjonijiet tal-laboratorju għandhom isiru fit-2 u fir-4 ġimgħa tat-terapija, u kultant żmien wara dan, kif ikun klinikament xieraq. L-HCV-RNA għandu jitkejjel perjodikament waqt il-kura (ara sezzjoni 4.2).

L-aċidu uriku għandu mnejn jiżdied b’Rebetol minħabba emolisi; għalhekk, il-potenzjal għall-iżvilupp ta’ gotta għandu jkun osservat b’attenzjoni f’pazjenti predisposti.

Informazzjoni dwar l-eċċipjenti

Dan il-prodott fih sucrose u sorbitol. Pazjenti bi problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għal fructose, sindrome ta’ malassorbiment ta’ glucose-galaktose jew insuffiċjenza ta’ sucrase-isomaltase m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss f’adulti.

Ir-riżultati ta’ studji in vitro li użaw preparazzjonijiet ta’ mikrożomi tal-fwied kemm umani kif ukoll tal-firien ma’ indikaw l-ebda metaboliżmu ta’ Rebetol medjat mill-enzima tas-cytochrome P450. Rebetol ma timpedixxix l-enzimi tas-cytochrome P450. M’hemm l-ebda evidenza minn studji dwar it-tossiċità li Rebetol jinduċi l-enzimi tal-fwied. Għalhekk, hemm probabbilita’ minima li jseħħu interazzjonijiet abbażi tal-enzima P450.

Permezz ta’ effett inibitorju fuq inosine monophosphate dehydrogenase, Rebetol jista’ jfixkel il-metaboliżmu ta’ azathioprine u possibbilment iwassal għall-akkumulazzjoni ta’ 6-methylthioinosine monophosphate (6-MTIMP), li kienet assoċjata ma’ majelotossiċità f’pazjenti kkurati b’azathioprine. L-użu ta’ peginterferon alfa pegilati u Rebetol flimkien ma’ azathioprine għandu jiġi evitat. F’każijiet individwali fejn il-benefiċċju tal-għoti ta’ Rebetol flimkien ma’ azathioprine jiġġustifika r-riskju potenzjali, huwa rrakkomandat li ssir sorveljanza ematoloġika mill-viċin waqt l-użu flimkien ma’ azathioprine biex jiġu identifikati sinjali ta’ majelotossiċità, u f’dan il-każ il-kura b’dawn il-mediċini għandha titwaqqaf (ara sezzjoni 4.4).

Ma saru l-ebda studji dwar l-interazzjoni bejn Rebetol u prodotti mediċinali oħra, ħlief għall-interferon alfa-2b u mediċini kontra l-aċidu fl-istonku.

L-ebda interazzjonijiet farmakokinetiċi ma kienu nnotati bejn Rebetol u interferon alfa-2b fi studju dwar il-farmakokinetika b’dożi multipli.

Antaċidi

Il-bijodisponibbiltà ta’ Rebetol 600 mg kienet imnaqqsa meta ngħata flimkien ma’ antaċidu li kien fih magnesium aluminium u simethicone; l-AUCtf tnaqqas b’14 %. Jista’ jkun li l-bijodisponibbiltà kienet imnaqqsa f'dan l-istudju minħabba l-ittardjar tal-ġarr ta’ Rebetol jew tal-bdil fil-pH. Din l-interazzjoni mhijiex ikkunsidrata li hi klinikament relevanti.

Analogi ta’ nukleosid

L-użu ta’ analogi ta’ nukleosid waħedhom jew flimkien ma’ nuklejosidi oħra, irriżulta f’aċidożi lattika. Farmakoloġikament, Rebetol iżid il-metaboliti fosforilati tan-nukleosid tal-purina in vitro. Din l-attività tista’ twassal għar-riskju ta’ aċidożi lattika kkaġunata minn analogi tan-nuklejosajd tal-purina (eż. didanosine jew abacavir). L-użu fl-istess ħin ta’ Rebetol u didanosine mhux irrakkomandat. Rapporti ta’ tossiċità mitokondrijali, l-aktar aċidożi lattika u pankreatite, ftit minnhom fatali, kienu rrappurtati (ara sezzjoni 4.4).

Kien irrappurtat li l-anemija ħraxet minħabba Rebetol meta zidovudine ikun parti mill-kors li jintuża għall-kura tal-HIV għalkemm il-mekkaniżmu eżatt għad irid jiġi ċċarat. L-użu ta’ Rebetol flimkien ma’ zidovudine mhux irrakkomandat minħabba żieda fir-riskju ta’ anemija (ara sezzjoni 4.4). Għandu jiġi kkonsidrat il-bidla ta’ zidovudine bħala parti mill-kors ta’ kura kontra r-retrovirus (ART) jekk dan kien diġa qed jingħata. Dan ikun importanti b’mod partikolari f’pazjenti li fil-passat kellhom anemija minħabba li ħadu zidovudine.

Kwalunkwe possibbiltà ta’ interazzjonijiet tista’ tippersisti sa xaharejn (ħames half-lives għal Rebetol) wara l-waqfien tat-terapija b’Rebetol minħabba l-half-life twil (ara sezzjoni 5.2).

M’hemm l-ebda evidenza li Rebetol jagħmel xi interazzjoni mal-impedituri li mhumiex nuklejosidi tar-reverse transcriptase jew impedituri tal-protease.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jistgħu joħorġu tqal/kontraċezzjoni fl-irġiel u n-nisa

Pazjenti nisa

Rebetol m’għandux jintuża minn nisa li huma tqal (ara sezzjonijiet 4.3 u 5.3). Għandu jkun hemm attenzjoni kbira biex tiġi evitata tqala f’pazjenti nisa (ara sezzjoni 5.3). Terapija b’Rebetol m’għandhiex tinbeda qabel ma jinkiseb rapport ta’ test tat-tqala negattiv eżatt qabel tinbeda t-terapija. Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jużaw kontraċettiv effettiv waqt il-kura u għal erba’ xhur wara li l-kura tkun intemmet; matul dan iż-żmien għandhom isiru testijiet tat-tqala ta’ rutina kull xahar. Jekk isseħħ tqala waqt il-kura jew fi żmien erba’ xhur wara li l-kura tkun twaqqfet, il-pazjenta għandha tkun infurmata dwar ir-riskju teratoġeniku sinifikanti ta’ Rebetol għall-fetu (ara sezzjoni 4.4).

Pazjenti rġiel u s-sieħba nisa tagħhom

Għandu jkun hemm attenzjoni kbira biex tiġi evitata tqala fis-sieħba ta’ pazjenti rġiel li jkunu qed jieħdu Rebetol (ara sezzjonijiet 4.3, 4.4 u 5.3). Rebetol jakkumula fiċ-ċelluli u jitneħħa mill-ġisem bil-mod ħafna. Mhux magħruf jekk Rebetol li jinsab fl-isperma jeżerċitax l-effetti teratoġeniċi jew ġenotossiċi potenzjali tiegħu fuq l-embriju/fetu uman. Għalkemm dejta minn madwar 300 tqala b’missirijiet li ġew esposti għal Rebetol li kienu segwiti b’mod prospettiv, ma wrietx żieda fir-riskju ta’ malformazzjonijiet meta mqabbla mal-popolazzjoni ġenerali, u lanqas xi tendenza speċifika ta’ malformazzjoni, il-pazjenti rġiel jew is-sieħba nisa tagħhom li jistgħu joħorġu tqal għandhom jingħataw parir biex jużaw kontraċettiv effettiv waqt il-kura b’Rebetol u għal seba’ xhur wara l-kura. Testijiet ta’ rutina tat-tqala għandhom isiru kull xahar waqt dan iż-żmien. Irġiel li s-sieħba tagħhom hija tqila għandhom jingħataw istruzzjonijiet biex jużaw kondom biex inaqqsu l-passaġġ ta’ Rebetol lis-sieħba.

Tqala

L-użu ta’ Rebetol huwa kontraindikat waqt it-tqala. Fi studji qabel l-użu kliniku intwera li Rebetol huwa teratoġeniku u tossiku għall-ġeni (ara sezzjoni 4.4 u 5.3).

Treddigħ

Mhuwiex magħruf jekk Rebetol jiġix eliminat fil-ħalib tas-sider tal-bniedem. Minħabba l-possibbiltà ta’ reazzjonijiet avversi fi trabi li qegћdin jiġu mreddgћin, it-treddigħ għandu jitwaqqaf qabel tinbeda l-kura.

Fertilità

Dejta ta’ qabel l-użu kliniku

-Fertilità: Fi studji fuq annimali, Rebetol għamel effetti riversibbli fuq l-ispermatoġenesi (ara sezzjoni 5.3).

-Teratoġeniċità: Possibbiltà ta’ effetti teratoġeniċi sinifikanti u/jew fatali għall-embriju intwerew għal Rebetol fl-ispeċi ta’ annimali kollha li fuqhom saru studji xierqa, li seħħew b’dożi baxxi sa wieħed minn għoxrin tad-doża rrakkomandata fil-bniedem (ara sezzjoni 5.3).

-Effett tossiku fuq il-ġeni: Rebetol jikkawża effett tossiku fuq il-ġeni. (ara sezzjoni 5.3).

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Rebetol m’għandu l-ebda effett, jew ftit li xejn għandu effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni; madankollu, prodotti mediċinal oħra użati flimkien miegħu għandu mnejn ikollhom effett. Għalhekk, pazjenti li jiżviluppaw għeja kbira, ħedla, jew konfużjoni waqt it-trattament għandhom ikunu avżati biex jevitaw li jsuqu jew li jħaddmu l-magni.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

Il-punt ta’ sigurtà l-aktar prominenti ta’ Rebetol huwa anemija emolitika li sseħħ fl-ewwel ġimgħat tat-terapija. L-anemija emolitika assoċjata ma’ terapija b’Rebetol tista’ twassal għal deterjorament fil-funzjoni kardijaka u/jew mard kardijaku li jkun hemm diġà jmur għall-agħar. F’xi pazjenti kienu osservati wkoll żieda fl-aċidu uriku u fil-valuri ta’ bilirubin indirett assoċjati mal-emolisi.

Ir-reazzjonijiet avversi elenkati f’din is-sezzjoni nkisbu primarjament minn provi kliniċi u/jew bħala reazzjonijiet avversi għall-mediċina minn rapporti spontanji meta Rebetol intuża flimkien ma’ interferon alfa-2b jew peginterferon alfa-2b.

Jekk jogħġbok irreferi għall-SmPC korrispondenti ta’ prodotti mediċinali li jintużaw flimkien ma’ Rebetol għal effetti addizzjonali mhux mixtieqa rrappurtati b’dawn il-prodotti.

Popolazzjoni pedjatrika

F’taħlita ma’ peginterferon alfa-2b

Fi prova klinika b’107 pazjent tifel u tifla u adolexxenti (3 sa 17-il sena) ikkurati b’terapija kombinata ta’ peginterferon alfa-2b u Rebetol, bidliet fid-doża kienu meħtieġa f’25 % tal-pazjenti, l-aktar komuni minħabba anemija, newtropenija jew telf tal-piż. B’mod ġenerali, il-profil tar-reazzjonijiet avversi fit-tfal u l-adolexxenti kien simili għal dak li deher fl-adulti, għalkemm hemm tħassib marbut speċifikament mal-grupp pedjatriku fuq l-inibizzjoni tat-tkabbir. Waqt terapija kombinata għal

48 ġimgħa b’interferon alfa-2b pegilat u Rebetol, dehret inibizzjoni tat-tkabbir li f’xi pazjenti wasslet għal tnaqqis fit-tul (ara sezzjoni 4.4). Telf tal-piż u inibizzjoni tat-tkabbir kienu komuni ħafna waqt il-kura (fi tmiem il-kura, medja perċentwali tat-tnaqqis fil-piż mil-linja bażi u fil-perċentwali tat-tnaqqis fit-tul kienu ta’ 15 perċentwali u 8 perċentwali, rispettivament) u l-veloċità tat-tkabbir ġiet imfixkla (< tielet perċentwali f’70 % tal-pazjenti).

Fi tmiem l-24 ġimgħa ta’ sorveljanza wara l-kura, il-perċentwali medja ta’ tnaqqis fil-piż u t-tul mil-linja bażi kienu baqgħu ta’ 3 perċentwali u 7 perċentwali, rispettivament, u 20 % tat-tfal baqgħu b’inibizzjoni ta’ tkabbir (rata ta’ tkabbir < it-tielet perċentwali). Erbgħa u disgħin minn 107 itfal kienu rreġistrati fil-prova ta’ segwitu fit-tul ta’ 5 snin. L-effetti fuq it-tkabbir kienu inqas f’dawk it-tfal

ikkurati għal 24 ġimgħa milli f’dawk ikkurati għal 48 ġimgħa. Minn qabel il-kura sat-tmiem tal-perjodu ta’ segwitu fit-tul fost tfal ikkurati għal 24 jew 48 ġimgħa, il-perċentwali tat-tul għall-età naqsu b’1.3 u 9.0 perċentwali, rispettivament. Erbgħa u għoxrin fil-mija tat-tfal (11/46) ikkurati għal 24 ġimgħa u 40% tat-tfal (19/48) ikkurati għal 48 ġimgħa kellhom tnaqqis ta’ > 15-il perċentwali fit-tul għall-età minn qabel il-kura sal-aħħar tas-segwitu fit-tul ta’ 5 snin meta mqabbel mal-perċentwali fil-linja bażi ta’ qabel il-kura. Ħdax fil-mija tat-tfal (5/46) ikkurati għal 24 ġimgħa u 13% tat-tfal (6/48) ikkurati għal 48 ġimgħa kien osservat li kellhom tnaqqis ta’ > 30 perċentwali tat-tul għall-età mil-linja bażi ta’ qabel il-kura sal-aħħar tas-segwitu fit-tul ta’ 5 snin. Għall-piż, minn qabel il-kura sal-aħħar tas-segwitu fit-tul ta’ 5 snin, il-perċentwali tal-piż għall-età naqsu b’1.3 u 5.5 perċentwali fost tfal ikkurati għal 24 ġimgħa jew 48 ġimgħa, rispettivament. Għall-BMI, minn qabel il-kura sal-aħħar tas-segwitu fit-tul ta’ 5 snin, il-perċentwali tal-BMI għall-età naqsu b’1.8 u 7.5 perċentwali fost tfal ikkurati għal 24 ġimgħa jew 48 ġimgħa, rispettivament. Tnaqqis fil-perċentwali tat-tul medju fl-ewwel sena minn segwitu fit-tul kien l-aktar prominenti fi tfal qabel l-età tal-pubertà. It-tnaqqis fil-punteġġi Z tat-tul, piż u BMI osservat waqt il-fażi ta’ kura mqabbel ma’ popolazzjoni normattiva ma rkuprax għal kollox fit-tmiem tal-perjodu ta’ segwitu fit-tul għal tfal ikkurati

b’48 ġimgħa ta’ terapija (ara sezzjoni 4.4).

Fil-fażi ta’ kura ta’ dan l-istudju, l-aktar reazzjonijiet avversi prevalenti fl-individwi kollha kienu: temperatura għolja (80 %), uġigħ ta’ ras (62 %), newtropenija (33 %), għeja (30 %), anoressija (29 %) u ħmura fis-sit tal-injezzjoni (29 %). Individwu wieħed biss kellu jwaqqaf il-kura minħabba reazzjoni avversa (tromboċitopenija). Il-parti l-kbira tar-reazzjonijiet avversi rrappurtati fl-istudju kienu ħfief jew moderati fil-qawwa tagħhom. Reazzjonijiet avversi severi kienu rrappurtati f’7 % (8/107) tal-individwi kollha u kienu jinkludu uġigħ fis-sit tal-injezzjoni (1 %), uġigħ fl-estremitajiet (1 %), uġigħ ta’ ras (1 %), newtropenija (1 %) u temperatura għolja (4 %). Reazzjonijiet avversi importanti li tfaċċaw f’din il-popolazzjoni ta’ pazjenti bil-kura kienu: nervożità (8 %), aggressjoni (3 %), rabja

(2 %), dipressjoni/burdata ta’ dipressjoni (4 %) u ipotajrojdiżmu (3 %) u 5 individwi ngħataw kura b’levothyroxine għal ipotajrodjiżmu/TSH għoli.

Flimkien ma’ interferon alfa-2b

Fi provi kliniċi b’118-il tifel u tifla u adolexxenti ta’ 3 sa 16-il sena kkurati b’terapija kombinata b’interferon alfa-2b u Rebetol, 6 % waqqfu t-terapija minħabba reazzjonijiet avversi. B’mod ġenerali, il-profil ta’ reazzjonijiet avversi fil-popolazzjoni limitata tat-tfal u adolexxenti kien jixbah lil dak tal-adulti, għalkemm hemm tħassib speċifiku għat-tfal dwar l-inibizzjoni tat-tkabbir peress li tnaqqis fil-perċentwali tat-tul (perċentwali medja ta’ tnaqqis ta’ 9 fil-mija) u fil-perċentwali tal-piż (perċentwali medja ta’ tnaqqis ta’ 13 fil-mija) kienu osservati waqt il-kura. Fil-5 snin ta’ follow-up wara l-kura, it-tfal kellhom medja perċentwali tal-erbgħa u erbgħin perċentwali, li kienet taħt il-medja tal-popolazzjoni normattiva u anqas mit-tul tagħhom mal-linja bażi (erbgħa u tmenin perċentwali). Għoxrin (21 %) tas-97 tifel u tifla kellhom >15 fil-mija tnaqqis fil-perċentwali tat-tul tagħhom, li minnhom 10 mill-20 tifel u tifla kellhom tnaqqis ta’ >30 fil-mija tnaqqis fil-perċentwali tat-tul tagħhom minn meta nbdiet il-kura sa’ tmiem is-sorveljanza fit-tul (sa’ 5 snin). It-tul adult finali kien disponibbli għal 14 minn dawk it-tfal u wera li 12 komplew juru nuqqas ta’ > 15-il perċentwali, 10 sa 12-il sena wara t-tmiem tal-kura. Waqt terapija kkombinata li damet sa’ 48 ġimgħa b’interferon alfa-2b u Rebetol, inibizzjoni tat-tkabbir dehret li wasslet għal tnaqqis fit-tul adult finali f’xi pazjenti. B’mod partikolari, tnaqqis fil-medja tal-perċentwali tat-tul mil-linja bażi sa’ tmiem is-sorveljanza fit-tul li kien l-aktar prominenti fi tfal li kienu għadhom ma laħqux il-pubertà (ara sezzjoni 4.4).

Minbarra hekk, każijiet ta’ fissazzjoni ta’ suwiċidju jew attantati ta’ suwiċidju kienu rappurtati b’mod aktar frekwenti meta mqabbla mal-pazjenti adulti (2.4 % vs 1 %) waqt il-kura u fis-6 xhur ta’ wara l-kura. Bħal ma ġralhom il-pazjenti adulti, it-tfal u l-adolexxenti kellhom ukoll reazzjonijiet psikjatriċi avversi oħra (eż dipressjoni, burdati emozzjonali u tħeddil) (ara sezzjoni 4.4). Kien hemm ukoll reazzjonijiet mnejn ingħatat l-injezzjoni, temperatura għolja, anoressja, rimettar u burdati emozzjonali b’mod aktar frekwenti fit-tfal u fl-adolexxenti meta mqabbla mal-pazjenti adulti. 30 % tal-pazjenti kellhom bżonn tibdil fid-doża, l-aktar minħabba anemija u newtropenija.

Lista ta’ reazzjonijiet avversi fil-popolazzjoni pedjatrika miġbura f’tabella

Reazzjonijiet avversi elenkati f’Tabella 4 huma bbażati fuq esperjenza minn żewġ provi kliniċi multiċentriċi fuq tfal u adolexxenti b’Rebetol ma’ interferon alfa-2b jew peginterferon alfa-2b. Fost il-klassijiet tas-sistemi ta’ organi, reazzjonijiet avversi huma elenkati taħt it-titli ta’ frekwenza permezz tal-kategoriji li ġejjin: komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100 sa <1/10), u mhux komuni (≥ 1/1,000 sa’ < 1/100). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Tabella 4 Reazzjonijiet avversi rrappurtati b’mod komuni ħafna, komuni jew mhux komuni waqt provi kliniċi fi tfal u adolexxenti b’Rebetol ma’ interferon alfa-2b jew peginterferon alfa-2b

Klassi tas-Sistemi u tal-Organi

Reazzjonijiet avversi

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

 

Komuni ħafna:

Infezzjoni virali, farinġite

Komuni:

Infezzjoni tal-fungu, infezzjoni bil-batterji, infezzjoni

 

pulmonari, nażofarinġite, farinġite kkawżata minn

 

streptokokki, otitis media, sinożite, snien jitħaffru,

 

influwenza, herpes fil-ħalq, herpes simplex, infezzjoni

 

fil-passaġġ tal-awrina, vaġinite, gastroenterite

Mhux komuni:

Pnewmonja, askarijażi, enterobijasi, herpes zoster, ċellulite

Neoplażmi beninni, malinni u dawk mhux speċifikati (inklużi ċesti u polipi)

Komuni:

Neoplasmi mhux speċifikati

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

Komuni ħafna:

Anemija, newtropenija

Komuni:

Tromboċitopenija, limfadenopatija

Disturbi fis-sistema endokrinarja

 

Komuni ħafna:

Ipotajrojdiżmu

Komuni:

Ipertajrojdiżmu, viriliżmu

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

 

Komuni ħafna:

Anoressija, żieda fl-aptit, tnaqqis fl-aptit

Komuni:

Ipertrigliċeridemija, iperuriċemija

Disturbi psikjatriċi

 

Komuni ħafna:

Dipressjoni, insomnja, burdati emozzjonali

Komuni:

Ħsibijiet dwar suwiċidju, aggressjoni, konfużjoni, effetti ta’

 

tixkil, disturbi fl-imġiba, aġitazzjoni, sonnambuliżmu,

 

ansjetà, burdata mibdula, aġitazzjoni, nervi, disturbi

 

tal-irqad, ħolm anormali, apatija

Mhux komuni:

Imġiba mhux normali, burdata ta’ dipressjoni, disturbi

 

emozzjonali, biża’, ħmar il-lejl

Disturbi fis-sistema nervuża

 

Komuni ħafna:

Uġigħ ta’ ras, sturdament

Komuni:

Iperkinesja, tregħid, disfonja, paraesteżija, ipoesteżija,

 

iperesteżija, tiddgħajjef il-konċentrazzjoni, ngħas, disturbi

 

fl-attenzjoni, rqad ħażin

Mhux komuni:

Newralġja, letarġija, attività psikomotriċi eċċessiva

Disturbi fl-għajnejn

 

Komuni:

Konġunktivite , uġigħ fl-għajnejn, vista anormali, disturbi

 

fil-glandola tad-dmugħ

Mhux komuni:

Emorraġija mill-konġunktiva, ħakk fl-għajnejn, keratite,

 

vista mċajpra, fotofobija

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema labirintika

Komuni:

Vertigo

Disturbi fil-qalb

 

Komuni:

Takikardija, palpitazzjonijiet

Disturbi vaskulari

Tabella 4 Reazzjonijiet avversi rrappurtati b’mod komuni ħafna, komuni jew mhux komuni waqt provi kliniċi fi tfal u adolexxenti b’Rebetol ma’ interferon alfa-2b jew peginterferon alfa-2b

Komuni:

Isir pallidu, fwawar

Mhux komuni:

Pressjoni baxxa

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Komuni:

Qtugħ ta’ nifs, nifs imgħaġġel, epistassi, sogħla, konġestjoni

 

nasali, irritazzjoni nasali, rajnorreja, għatis, uġigħ fil-farinġi

 

u fil-larinġi

Mhux komuni

Tħarħir, skumdità fl-imnieħer

Disturbi gastro-intestinali

 

Komuni ħafna:

Uġigħ addominali, uġigħ addominali ’l fuq, rimettar, dijarea,

 

dardir

Komuni:

Ulċera fil-ħalq, stomatite b’ulċera, stomatite, stomatite

 

b’afti, dispepsja, keljożi, glossite, ittella’ mill-istonku,

 

disturbi fir-rektum, disturbi gastro-intestinali, stitikezza,

 

ippurgar maħlul, uġigħ tas-snien, disturbi fis-snien,

 

skumdità fl-istonku, uġigħ fil-ħalq

Mhux komuni:

Ġinġivite

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

 

Komuni:

Funzjoni tal-fwied anormali

Mhux komuni:

Epatomegalija

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni ħafna:

Alopeċja, raxx

Komuni:

Ħakk, reazzjoni ta’ fotosensittività, raxx makulopapulari,

 

ekżema, iperidrożi, akne, disturbi tal-ġilda, disturbi

 

fid-dwiefer, il-ġilda titlef il-kulur, ġilda xotta, erytema,

 

tbenġil

Mhux komuni:

Disturbi fil-pigmentazzjoni, dermatite atopika, esfoljazzjoni

 

tal-ġilda

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

Komuni ħafna:

Artralġja, mijalġja, uġigħ muskolu-skeletriku

Komuni:

Uġigħ fl-estremità, uġigħ fid-dahar, ġbid tal-muskoli

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

 

Komuni:

Enuresi, disturbi biex tgħaddi l-awrina, inkontinenza

 

tal-awrina, proteina fl-awrina

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

Komuni:

Mara: amenorreja, menorraġja, disturbi mestrwali, disturb

 

vaġinali. Raġel: uġigħ fit-testikoli

Mhux komuni:

Mara: dismenorreja

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta' mnejn jingħata

Komuni ħafna:

Għeja, tertir ta’ bard, temperatura għolja, mard jixbah

 

l-influwenza, astenja, tħossok ma tiflaħx, irritabilità

Komuni:

Uġigħ tas-sider, edima, uġigħ, tħoss il-bard

Mhux komuni:

Skumdità fis-sider, uġigħ fil-wiċċ

Investigazzjonijiet

 

Komuni ħafna:

Tnaqqis fir-rata tat-tkabbir (tnaqqis fit-tul u/jew piż

 

għall-età)

Komuni:

Żieda tal-ormon li jistimula t-tirojde fid-demm, żieda ta’

 

thyroglobulin

Mhux komuni:

Antikorp kontra t-tirojde pożittiv

Korriment, avvelenament u komplikazzjonijiet ta’ xi proċedura

Komuni:

Laċerazzjoni tal-ġilda

Mhux komuni:

Kontużjoni

Ħafna mil-bidliet fir-riżultati tal-laboratorju fil-prova klinika b’Rebetol/peginterferon alfa-2b kienu ħfief jew moderati. Tnaqqis tal-emoglobina, ċelluli bojod tad-demm, plejtlits, newtrofili u żieda fil-bilirubin jistgħu jeħtieġu tnaqqis tad-doża jew twaqqif għal kollox tat-terapija (ara sezzjoni 4.2). Fil-waqt li bidliet fil-valuri tal-laboratorju dehru f’xi pazjenti kkurati b’Rebetol meta ntuża flimkien ma’ peginterferon alfa-2b fil-prova klinika, il-valuri reġgħu lura għal-livelli tal-linja bażi fi ftit ġimgħat wara li ntemmet it-terapija.

Adulti

Reazzjonijiet avversi rrappurtati bi frekwenza ta’ > 10 % f’pazjenti adulti kkurati b’kapsuli ta’ Rebetol flimkien ma’ interferon alfa-2b jew interferon alfa-2b pegilat għal sena kienu rrappurtati wkoll fit-tfal u fl-adolexxenti. Il-profil tal-effetti sekondarji kien simili anki f’dawk l-effetti li seħħew b’rati aktar baxxi.

Lista ta’ reazzjonijiet avversi fl-adulti miġbura f’tabella

Ir-reazzjonijiet avversi elenkati f’Tabella 5 huma bbażati fuq esperjenza minn provi kliniċi f’pazjenti adulti li qatt ma ħadu kura qabel kkurati għal sena u użu ta’ wara t-tqegħid fis-suq. Ċertu numru ta’ reazzjonijiet avversi, ġeneralment marbuta ma’ terapija b’interferon iżda li kienu rrappurtati fil-kuntest tat-terapija għall-epatite Ċ (flimkien ma’ Rebetol) huma ukoll murija f’Tabella 5. Minbarra hekk, irreferi għall-SmPCs ta’ peginterferon alfa-2b u interferon alfa-2b għar-reazzjonijiet avversi li jistgħu jiġu attribwiti għal monoterapija b’interferoni. Fost il-klassijiet tas-sistema tal-organi, l-effetti avversi huma mniżżla skont il-frekwenza permezz tal-kategoriji li ġejjin: komuni ħafna (≥ 1/10); komuni

(≥ 1/100 sa < 1/10); mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100); rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000); rari ħafna (< 1/10,000); mhux magħruf. F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skont kemm huma serji, l-ewwel l-aktar serji.

Tabella 5 Reazzjonijiet avversi rrapurtati waqt provi kliniċi jew wara l-użu ta’ wara t-tqegħid fis-suq ta’ Rebetol ma’ interferon alfa-2b pegilat jew interferon alfa-2b.

Klassi tas-Sistemi u tal-Organi

Reazzjonijiet avversi

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

 

Komuni ħafna:

Infezzjonijiet virali, farinġite

Komuni:

Infezzjoni bil-batterji (inkluż sepsi), infezzjoni bil-fungu,

 

influwenza, infezzjoni tal-passaġġ tan-nifs, bronkite, herpes

 

simplex, sinożite, otitis media, flissjoni, infezzjoni

 

fil-passaġġ tal-awrina

Mhux komuni:

Infezzjoni fin-naħa t’isfel tal-passaġġ respiratorju

Rari:

Pnewmonja*

Neoplażmi beninni, malinni u dawk mhux speċifikati (inklużi ċisti u polipi)

Komuni:

Neoplażmi mhux speċifikati

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

Komuni ħafna:

Anemija, newtropenja

Komuni:

Anemija emolitika, lewkopenija, tromboċitopenija,

 

limfadenopatija, limfopenija

Rari ħafna:

Anemija aplastika*

Mhux magħruf:

Aplażja pura taċ-ċelluli ħomor, purpura tromboċitopenika

 

idjopatika, purpura tromboċitopenika trombotika

Disturbi fis-sistema immuni

 

Mhux komuni:

Sensittività eċċessiva għal mediċina

Rari:

Sarkojdożi*, artrite rewmatika (toħroġ mill-ġdid jew

 

taggrava)

Mhux magħruf:

Sindrome ta’ Vogt-Koyanagi-Harada, lupus erythematosus

 

sistemiku, vaskulite, reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva

 

inkluż urtikarja, anġjo-edima, bronkokostrizzjoni, anafilassi

Disturbi fis-sistema tal-endokrini

 

Komuni:

Ipotajrojdiżmu, ipertajrojdiżmu

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Komuni ħafna:
Komuni:
Mhux komuni:
Disturbi psikjatriċi
Komuni ħafna:
Komuni:
Mhux komuni:
Rari:
Rari ħafna:
Mhux magħruf:
Disturbi fis-sistema nervuża
Komuni ħafna:
Komuni:
Mhux komuni:
Rari:
Rari ħafna:
Mhux magħruf:
Disturbi fl-għajnejn
Komuni:
Rari:
Tabella 5

Reazzjonijiet avversi rrapurtati waqt provi kliniċi jew wara l-użu ta’ wara t-tqegħid fis-suq ta’ Rebetol ma’ interferon alfa-2b pegilat jew interferon alfa-2b.

Anoressija

Ipergliċemija, iperuriċemija, ipokalċemija, deidrazzjoni, żieda fl-aptit

Dijabete mellitus, ipertrigliċeridimja*

Dipressjoni, ansjetà, burdati emozzjonali, insomnja

Ħsibijiet ta’ suwiċidju, psikożi, imġiba aggressiva, konfużjoni, aġitazzjoni, rabja, tibdil fil-burdata, imġiba anormali, nervosità, disturbi fl-irqad, tnaqqis fil-libido, apatija, ħolm anormali, biki

Attentati ta’ suwiċidju, attakk ta’ paniku, alluċinazzjoni

Disturbi bipolari*

Suwiċidju*

Ħsibijiet dwar omiċidju*, manija*, bidla fl-istat mentali

Uġigħ ta’ ras, sturdament, ħalq xott, konċentrazzjoni tiddgħajjef

Amnesija, tixkil fil-memorja, sinkope, emigranja, ataksja, paraesteżija, disfonija, telf tat-togħma, ipoesteżija, iperesteżija, ipertonja, ngħas, disturbi fl-attenzjoni, tregħid, disġewżja

Newropatija, newropatija periferali

Aċċessjoni (konvulżjoni)*

Emorraġija ċerebrovaskulari*, iskemija ċerebrovaskulari*, enċefalopatija*, polinewropatija*

Paraliżi tal-wiċċ, mononwropatiji

Disturbi fil-vista, vista mċajpra, konġuntivite, irritazzjoni fl-għajn, uġigħ fl-għajnejn, vista anormali, disturbi fil-glandola tad-dmugħ, għajn tinħass xotta

Emorraġiji mir-retina*, retinopatiji (inkluż edima makulari)*, sadd tal-arterja tar-retina*, sadd tal-vina tar-retina*, nevrite ottika*, papillo-edima*, telf tal-akutezza tal-vista jew tal-medda viżiva*, tnixxijiet mir-retina

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema labirintika

Komuni:Vertigo, indeboliment/telf ta’ smigħ, żanżin fil-widnejn, uġigħ fil-widnejn

Disturbi fil-qalb

Komuni:

Palpitazzjonijiet, takikardija

Mhux komuni:

Infart mijokardijaku

Rari:

Kardjomijopatija, arritmija*

Rari ħafna:

Iskemija kardijaka*

Mhux magħruf:

Effużjoni fil-perikardju*, perikardjite*

Disturbi vaskulari

 

Komuni:

Pressjoni baxxa, pressjoni għolja, fwawar

Rari:

Vaskulite

Rari ħafna:

Iskemija periferika*

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Komuni ħafna:

Qtugħ ta’ nifs, sogħla

Komuni:

Epistassi, disturb respiratorju, konġestjoni fil-passaġġ

 

tan-nifs, konġestjoni nażali, rinorrea, żieda fit-tnixxija

 

millparti ta’ fuq tal-passaġġ tan-nifs, uġigħ fil-farinġi u

 

fil-larinġi, sogħla fil-vojt

Tabella 5 Reazzjonijiet avversi rrapurtati waqt provi kliniċi jew wara l-użu ta’ wara t-tqegħid fis-suq ta’ Rebetol ma’ interferon alfa-2b pegilat jew interferon alfa-2b.

Rari ħafna:Infiltrati pulmonari*, pnewmonite*, pnewmonite fl-interstizzju*

Disturbi gastro-intestinali

Komuni ħafna:

Dijarea, rimettar, dardir, uġigħ ta’ żaqq

Komuni:

Stomatite ulċerattiva, stomatite, ulċera fil-ħalq, kolite, uġigħ

 

ta’ żaqq fil-kwadrant ta’ fuq fin-naħa tal-lemin, dispepsja,

 

ittella’ mill-istonku*, glossite, kejlite, nefħa addominali,

 

fsada fil-ħanek, ġinġivite, purgar maħlul, disturbi fis-snien,

 

stitikezza, gass fl-istonku

Mhux komuni:

Pankrejatite, uġigħ fil-ħalq

Rari:

Kolite iskemika

Rari ħafna:

Kolite ulċerattiva*

Mhux magħruf:

Disturbi paradentali, disturbi fis-snien, pigmentazzjoni

 

fl-ilsien

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

 

Komuni:

Fwied kbir, suffejra, iperbilirubinimja*

Rari ħafna:

Epatotossiċità (inkluż imwiet)*

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni ħafna:

Alopeċja, ħakk, ġilda xotta, raxx

Komuni:

Psorajiżi, psorajiżi taggrava, ekżema, reazzjoni ta’

 

fotosensittività, raxx makulopapulari, raxx ħamrani, issir

 

għarqan bil-lejl, iperidrożi, dermatite, akne, furunkolite ,

 

eritema, urtikarja, disturbi tal-ġilda, tbenġil, żieda fl-għaraq,

 

għamla tax-xagħar anormali, disturbi fid-dwiefer*

Rari:

Sarkojdożi tal-ġilda

Rari ħafna:

Sindrome ta’ Stevens Johnson*, nekrolisi tossika

 

tal-epidermide*, eritema multiforme*

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

Komuni ħafna:

Artralġja, mijalġja, uġigħ muskolu-skeletriku

Komuni:

Artrite, uġigħ fid-dahar, spażmi fil-muskoli, uġigħ

 

fl-estremità

Mhux komuni:

Uġigħ fl-għadam, dgħufija fil-muskoli

Rari:

Rabdomajoliżi*, myożite*

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

 

Komuni:

Awrina frekwenti, awrina tiżdied, anormalità fl-awrina

Rari:

Indeboliment tal-kliewi, insuffiċjenza tal-kliewi*

Rari ħafna:

Sindrome nefrotika*

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

Komuni:Mara: amenorrea, mestrwazzjoni esaġerata, disturbi mestruwali, dismenorrea, uġigħ fis-sider, disturbi fl-ovarji, disturb vaġinali.

Raġel: impotenza, prostatite, funzjoni ħażina tal-erezzjoni. Disfunzjoni sesswali (mhux speċifikata)*

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta' mnejn jingħata

Komuni ħafna:

Għeja, tertir ta’ bard, temperatura għolja, mard jixbah

 

l-influwenza, astenija, irritabilità

Komuni:

Uġigħ tas-sider, skumdità fis-sider, edima periferali, tħossok

 

ma tiflaħx, tħossok anormali, għatx

Mhux komuni:

Edima fil-wiċċ

 

 

Investigazzjonijiet

 

Komuni ħafna:

Tnaqqis tal-piż

Komuni:

Ħsejjes fil-qalb

*Minħabba li Rebetol dejjem ġie ordnat ma’ prodott alfa interferon, u r-reazzjonijiet avversi tal-mediċina elenkati li kienu inklużi kienu jirriflettu esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq li ma tippermettix li tiġi kwantifikata b’mod preċiż il-frekwenza, il-frekwenza rrappurtata hawn fuq inkisbet minn provi kliniċi fejn intuża Rebetol f’taħlita ma’ interferon alfa-2b (pegilat jew mhux pegilat).

Deskrizzjoni ta’ għażla ta’ reazzjonijiet avversi

Żieda fil-uric acid u valuri indiretti ta’ bilirubin assoċjati ma’ emolisi kienet osservata f’xi pazjenti kurati b’Rebetol użat flimkien ma’ interferon alfa-2b fi provi kliniċi, iżda l-valuri marru lura għal dawk tal-livelli fil-linja bażi wara erba’ ġimgħat minn meta ntemmet it-terapija.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi ssuspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa ssuspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Fi studji kliniċi b’Rebetol użat flimkien ma’ interferon alfa-2b, id-doża eċċessiva massima rrappurtata kienet doża totali ta’ 10 g ta’ Rebetol (50 kapsula ta’ 200 mg) u 39 MIU ta’ interferon alfa-2b (13-il injezzjoni taħt il-ġilda ta’ 3 MIU kull waħda) meħuda f’ġurnata waħda minn pazjent f’tentattiv ta’ suwiċidju. Il-pazjent kien osservat għal jumejn fil-kamra tal-emerġenza, u matul dak iż-żmien ma kienet osservata l-ebda reazzjoni avversa mid-doża eċċessiva.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: antivirali għall-użu sistemiku, nukleosidi u nukleotidi minbarra l-impedituri reverse transciptase, Kodiċi ATC: J05AB04.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Ribavirin (Rebetol) huwa analogu sintetiku tan-nuklejosajd li wera attività in vitro kontra xi RNA jew DNA vajrusis. Il-mekkaniżmu li bih Rebetol flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra jeżerċita l-effetti tiegħu kontra HCV mhuwiex magħruf. Formulazzjonijiet orali tal-monoterapija ta’ Rebetol kienu investigati bħala terapija għall-epatite Ċ kronika f’diversi provi kliniċi. Ir-riżultati ta’ dawn l-investigazzjonijiet urew li l-monoterapija ta’ Rebetol ma kellha l-ebda effett fuq l-eliminazzjoni tal-vajrus tal-epatite (HCV-RNA) jew fit-titjib tal-istoloġija epatika wara sitt sa tnax-il xahar ta’ terapija u 6 xhur ta’ follow-up.

Effikaċja klinika u sigurtà

Fl-SmPC kurrenti hemm fid-dettall biss id-deskrizzjoni dwar l-użu ta’ Rebetol mill-iżvilupp oriġinali ma’ (peg)interferon alfa-2b.

Popolazzjoni pedjatrika

Rebetol flimkien ma’ peginterferon alfa-2b

Tfal u adolexxenti minn 3 snin sa 17-il sena b’epatite Ċ kronika kkumpensata u HCV-RNA li jista’ jitkejjel kienu mdaħħla fi prova multiċentrika u kkurati b’Rebetol 15 mg/kg kuljum ma’ interferon alfa-2b pegilat 60 μg/m2 fil-ġimgħa għal 24 jew 48 ġimgħa, skont il-ġenotip tal-HCV u l-viral load fil-linja bażi. Il-pazjenti kollha kellhom jiġu segwiti għal 24 gimgħa wara l-kura. Total ta’ 107 pazjent ingħataw kura li minnhom 52 % kienu nisa, 89 % Kawkażi, 67 % b’HCV Ġenotip 1 u 63 %

< 12-il sena. Il-popolazzjoni li giet studjata kienet tikkonsisti l-aktar fi tfal b’epatite Ċ ħafifa għal

moderata. Minħabba nuqqas ta’ dejta fi tfal bi progressjoni severa tal-marda, u l-potenzjal ta’ effetti mhux mixtieqa, il-benefiċċju/riskju tal-kombinazzjoni ta’ Rebetol u interferon alfa-2b pegilat għandu jitqies b’attenzjoni f’din il-popolazzjoni (ara sezzjonijiet 4.1, 4.4 u 4.8). Ir-riżultati tal-istudju jidhru fil-qosor f’Tabella 6.

Tabella 6 Rati ta’ rispons viroloġiku sostnut (na,b (%)) fi tfal u adolexxenti li ma kinux ikkurati qabel skont il-ġenotip u tul tal-kuraL-individwi kollha

n = 107

 

24 ġimgħa

48 ġimgħa

Ġenotipi kollha

26/27 (96 %)

44/80 (55 %)

Ġenotip 1

-

38/72 (53 %)

Ġenotip 2

14/15 (93 %)

-

Ġenotip 3c

12/12 (100 %)

2/3 (67 %)

Ġenotip 4

-

4/5 (80 %)

a:Rispons għall-kura kien definit bħala HCV-RNA li ma jistax jitkejjel wara 24 ġimgħa wara l-kura,bil-limitu l-baxx li jista’ jitkejjel = 125 IU/mL.

b:n = numru ta’ dawk li kellhom rispons/numru ta’ individwi b’ġenotip speċifiku, u tul ta’ kura li ġie assenjat.

c:Pazjenti b’ġenotip 3 viral load baxx(< 600,000 IU/mL) kellhom jieħdu 24 ġimgħa ta’ kura fil-waqt li dawk b’ġenotip 3 u viral load għoli (≥ 600,000 IU/mL) kellhom jieħdu 48 ġimgħa ta’ kura.

Rebetol flimkien ma’ interferon alfa-2b

Tfal u adolexxenti minn 3 snin sa 16-il sena b’epatite Ċ kronika kkumpensata u HCV-RNA li setgħet titkejjel (imkejjel minn laboratorju ċentrali bl-użu ta’ assaġġ ta’ RT-PCR li jintuża għar-riċerka) kienu reklutati f’żewġ provi multiċentriċi u rċevew Rebetol 15 mg/kg kull jum ma’ interferon alfa-2b

3 MIU/m2 tliet darbiet fil-ġimgħa għal sena 1 segwit minn 6 xhur ta’ follow-up wara l-kura. Kienu reklutati total ta’ 118-il pazjent: 57 raġel, 80 % Kawkażi, u 78 % ġenotip 1, 64 % 12-il sena. Il-popolazzjoni reklutata kienet tikkonsisti l-aktar fi tfal b’epatite Ċ ħafifa sa moderata. F’żewġ provi multiċentriċi r-rati ta’ rispons viroloġiku sostnut fi tfal u adolexxenti kienu simili għal dawk tal-adulti (ara Tabella 7). Minħabba nuqqas ta’ tagħrif f’dawn iż-żewġ provi multiċentriċi fi tfal b’avvanz sever tal-marda, u l-possibilità ta’ effetti mhux mixtieqa, il-benefiċju/riskju f’din il-popolazzjoni tat-taħlita ta’ ribavirin u interferon alfa-2b għandu jiġi kkonsidrat b’attenzjoni (ara sezzjonijiet 4.1, 4.4 u 4.8). Riżultati ta’ dawn l-istudjui huma miġbura fil-qosor f’Tabella 7.

Tabella 7. Rati ta’ rispons viroloġiku sostnut fi tfal u adolexxenti li ma kienux kurati qabel

 

Rebetol 15 mg/kg/jum

 

+

 

interferon alfa-2b 3 MIU/m2 3 darbiet fil-ġimgħa

Rispons globalia (n = 118)

54 (46 %)*

Ġenotip 1 (n = 92)

33 (36 %)*

Ġenotip 2/3/4 (n = 26)

21 (81 %)*

* Numru (%) ta’ pazjent

a. Definit bħala HCV-RNA taħt il-limitu li jista’ jitkejjel b’assaġġ bażat fuq RT-PCR fl-aħħar tal-kura u fil-perijodu ta’ follow-up.

Dejta dwar l-effikaċja fit-tul

Rebetol f’kombinazzjoni ma’ peginterferon alfa-2b

Studju ta’ osservazzjoni, ta’ segwitu fit-tul ta’ 5 snin irreġistra 94 pazjent pedjatriku b’epatite Ċ kronika wara kura fi prova b’aktar minn ċentru wieħed. Minn dawn, tlieta u sittin kellhom rispons sostnut. L-għan tal-istudju kien li kull sena ssir valutazzjoni dwar kemm idum ir-rispons viroloġiku sostnut (SVR - sustained virologic response) u jiġi stmat l-impatt ta’ negattività virali kontinwa fuq ir-riżultati kliniċi għall-pazjenti li kellhom rispons sostnut 24 ġimgħa wara kura ta’ 24 jew 48 ġimgħa ta’ peginterferon alfa-2b u ribavirin. Fl-aħħar tal-5 snin, 85% (80/94) tal-individwi kollha rreġistrati u

86% (54/63) ta’ dawk li kellhom rispons sostnut temmew l-istudju. L-ebda individwu pedjatriku b’SVR ma rkada matul il-5 snin ta’ segwitu.

Rebetol f’kombinazzjoni ma’ interferon alfa-2b

Fi studju follow-up ta’ ħames snin, ta’ osservazzjoni, 97 pazjent pedjatriku b’epatite Ċ ħadu sehem wara kura fiż-żewġ provi multiċentriċi li ssemmew qabel. Sebgħin fil-mija (68/97) tal-individwi kollha li kienu ħadu sehem temmew dan l-istudju li minnhom 75 % (42/56) kellhom rispons sostnut. L-għan tal-istudju kien sabiex jiġi evalwat ir-rispons viroloġiku sostnut kull sena u sabiex ikun evalwat l-impatt ta’ meta tinżamm in-negattività virali fuq ir-riżultati kliniċi tal-pazjenti li jkollhom rispons sostnut għal 24 ġimgħa wara l-kura mit-48 ġimgħa ta’ kura b’interferon alfa-2b u ribavirin. L-individwi pedjatriċi kollha ħlief għal wieħed baqgħu b’rispons viroloġiku sostnut waqt il-perijodu ta’ sorveljanza fit-tul wara li temmew il-kura b’interferon alfa-2b ma’ ribavirin. L-istima Kaplan-Meier għar-rispons sostnut li nżamm fuq 5 snin hija ta’ 98 % [95 % CI: 95 %, 100 %] għal pazjenti pedjatriċi kkurati b’interferon alfa-2b u ribavirin. Minbarra hekk, 98 % (51/52) b’livelli ALT normali mal-ġimgħa 24 ta’ follow-up żammew livelli ta’ ALT normali sa l-aħħar żjara tagħhom.

SVR wara kura ta’ HCV kroniku b’interferon alfa-2b mhux pegilat ma’ Rebetol wassal għal tneħħija għal żmien twil tal-vajrus li wasslet għall-fejqan tal-infezzjoni epatika u ‘fejqan’ kliniku minn HCV kronika. Madankollu dan ma jeskludix każijiet b’disturbi oħra tal-fwied f’pazjenti b’ċirrożi (inkluż epatokarċinoma).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Fi studju b’doża waħda, crossover ta’ ribavirin f’individwi adulti f’saħħithom, il-formulazzjonijiet tal- kapsuli u tas-soluzzjoni orali nstabu li huma bijoekwivalenti.

Assorbiment

Ribavirin huwa assorbit malajr wara li tingħata mill-ħalq doża waħda (il-medja Tmax= 1.5 sigħat), segwit minn distribuzzjoni mgħaġġla u fażijiet ta’ eliminazzjoni mtawwla (half-lives ta’ assorbiment b’dożi waħidhom, distribuzzjoni u eliminazzjoni huma 0.05, 3.73 u 79 sigħat, rispettivament). L-assorbiment huwa estensiv b’madwar 10 % tad-doża radjutikkettata mneħħija mal-ippurgar. Madankollu, il-bijodisponibilità assoluta hija madwar 45 %-65 %, li tidher li hi minħabba l-metaboliżmu tal-ewwel passaġġ . Hemm relazzjoni lineari bejn id-doża u l-AUCtf wara dożi waħedhom ta’ 200-1,200 mg ta’ ribavirin. Il-volum tad-distribuzzjoni huwa ta’ madwar 5,000 l. Ribavirin ma jintrabatx mal-proteini tal-plażma.

Distribuzzjoni

It-trasport ta’ ribavirin f’kompartamenti mhux tal-plażma kien studjat bl-aktar mod estensiv fiċ-ċelluli ħomor, u kien identifikat li jseħħ primarjament permezz tat-trasportatur ekwilibrattiv tan-nuklejosajd tat-tip es. Dan it-tip ta’ trasportatur huwa preżenti kważi fit-tipi kollha ta’ ċelluli u jista’ jkun il-kawża tal-volum għoli tad-distribuzzjoni ta’ ribavirin. Il-proporzjon ta’ demm sħih:konċentrazzjonijiet ta’ ribavirin fil-plażma huwa ta’ madwar 60:1; ribavirin żejjed fid-demm sħih jeżisti bħala nuklejotidi ta’ ribavirin li jinsabu fl-eritroċiti.

Bijotrasformazzjoni

Ribavirin għandu żewġ passaġġi ta’ metaboliżmu: 1) passaġġ riversibbli tal-fosforilazzjoni; 2) degradazzjoni li tinvolvi t-tneħħija ta’ ribose (deribosylation) u amide hydrolysis li tipproduċi metabolit triazole carboxyacid. Kemm ribavirin kif ukoll il-metaboliti tiegħu triazole carboxymide u triazole carboxylic acids jiġu eliminati ukoll mill-kliewi.

Ribavirin intwera li jipproduċi varjabilità farmakokinetika għolja bejn individwu u ieħor u fl-istess individwu wara dożi waħedhom mill-ħalq (b’varjabilità bejn l-individwi ta’ madwar 30 % kemm għall-AUC kif ukoll għas-Cmax), li għandha mnejn tkun minħabba metaboliżmu estensiv tal-ewwel passaġġ u t-trasferiment ġo u ’l barra mill-kompartiment tad-demm.

Eliminazzjoni

Wara dożaġġ multiplu, ribavirin jakkumula b’mod estensiv fil-plażma bi proporzjon ta’ sitt darbiet ta’

dożaġġ multiplu għal doża waħidha ta’ AUC12hr. Wara d-dożaġġ mill-ħalq b’600 mg BID, stat ta’ ekwilibriju intlaħaq f’madwar erba’ ġimgħat, b’medja tal-konċentrazzjonijiet fil-plażma fi stat fiss ta’

madwar 2,200 ng/mL. Wara l-waqfien tad-dożaġġ, il-half-life kienet ta’ madwar 298 siegħa, li probabbilment tirrifletti l-eliminazzjoni bil-mod mill-kompartamenti mhux tal-plażma.

Trasferiment fil-fluwidu seminali

Kien studjat it-trasferiment seminali ta’ ribavirin. Il-konċentrazzjoni ta’ ribavirin fil-fluwidu seminali huwa madwar darbtejn ogħla meta mqabbel mas-serum. Madankollu, l-esponiment sistemiku għal ribavirin ta’ sieħba femminili wara rapport sesswali ma’ pazjent ikkurat kien stmat u jibqa’ limitat ħafna meta mqabbel mal-konċentrazzjoni terapewtika ta’ ribavirin fil-plażma.

L-effett tal-ikel

Il-bijodisponibiltà ta’ doża waħda mill-ħalq ta’ ribavirin żdiedet meta ngħatat flimkien ma’ ikla b’ħafna xaħam (AUCtf u s-Cmax it-tnejn żdiedu b’70 %). Jista’ jkun li ż-żieda fil-bijodisponibiltà f’dan l-istudju kienet minħabba dewmien fil-ġarr ta’ ribavirin jew bidla tal-pH. Ir-relevanza klinika tar-riżultati minn dan l-istudju ta’ doża waħda mhix magħrufa. Fi studju pivitali dwar l-effikaċja klinika, il-pazjenti kienu istruwiti biex jieħdu ribavirin mal-ikel biex tintlaħaq il-konċentrazzjoni massima ta’ ribavirin fil-plażma.

Funzjoni renali

Abbażi ta’ dejta ippublikata, il-farmakokinetika ta’ doża waħda ta’ ribavirin kienet mibdula (żieda fl-AUCtf u fis-Cmax) f’pazjenti b’funzjoni ħażina tal-kliewi meta mqabbla mal-individwi bħala kontroll (ir-rata li biha titneħħa l-kreatinina > 90 mL/minuta). Il-medja tal-AUCtf kienet tliet darbiet aktar f’individwi bi tneħħija tal-kreatinina bejn 10 u 30 mL/min meta mqabbla mal-individwi bħala kontroll. F’individwi bi tneħħija tal-kreatinina bejn 30 u 50 mL/min, l-AUCtf kienet darbtejn aktar meta mqabbla mal-individwi bħala kontroll. Jidher li dan kien minħabba t-tnaqqis fit-tneħħija apparenti f’dawn il-pazjenti. Id-dijaliżi tad-demm ma tbiddilx il-konċentrazzjonijiet ta’ ribavirin.

Funzjoni epatika

Il-farmakokinetika ta’ doża waħda ta’ ribavirin f’każi ħfief, moderati jew severi ta’ pazjenti li għandhom il-fwied mhux qed jaħdem normali (Klassifikazzjoni ta’ Child-Pugh ta’ A, B jew C) tixbah lil dawk tal-kontrolli normali.

Popolazzjoni pedjatrika

Rebetol f’taħlita ma’ peginterferon alfa-2b

Il-karatteristiċi tal-farmakokinetika b’ħafna dożi ta’ Rebetol u peginterferon alfa-2b f’pazjenti tfal u adolexxenti b’epatite Ċ kronika kienu evalwati waqt studju kliniku. F’pazjenti tfal u adolexxenti li kienu qed jirċievu dożaġġi ta’ peginterferon alfa-2b aġġustati skont is-superfiċje tal-ġisem ta’

60 μg/m2/ġimgħa, l-istima tal-proporzjon log mibdul tal-esponiment waqt l-interval bejn id-dożaġġi huwa mbassar li jkun 58 % (90 % CI: 141-177 %) ogħla minn dak osservat f’adulti li kienu qed jirċievu 1.5 μg/kg/ġimgħa. Il-farmakokinetika ta’ Rebetol (miġjuba għan-normal skont id-doża) f’din il-prova kienet simili għal dawk irrappurtati fi studju ieħor b’Rebetol li sar qabel f’taħlita ma’ interferon alfa-2b f’pazjenti tfal u adolexxenti u f’pazjenti adulti.

Rebetol f’kombinazzjoni ma’ interferon alfa-2b

Il-kwalitajiet farmakokinetiċi ta’ dożi multipli għall-kapsuli Rebetol u interferon alfa-2b fi tfal u adolexxenti b’epatite Ċ kronika ta’ età bejn 5 u 16-il sena qed jintwerew fil-qosor f’Tabella 8. Il-farmakokinetika ta’ Rebetol u interferon alfa-2b (doża normalizzata) hija simili fl-adulti u fit-tfal jew adolexxenti.

Tabella 8. Medja (% CV) tal-parametri farmakokinetiċi ta’ ħafna dożi għal interferon alfa-2b u kapsuli Rebetol meta jingħataw lill-pazjenti pedjatriċi b’epatite Ċ kronika

PARAMETRU

Rebetol

Interferon alfa-2b

 

15 mg/kg/jum maqsuma f’2

3 MIU/m2 3 darbiet fil-ġimgħa

 

dożi

(n = 54)

 

(n = 17)

 

Tmax (hr)

1.9 (83)

5.9 (36)

Cmax (ng/mL)

3,275 (25)

51 (48)

AUC*

29,774 (26)

622 (48)

Tneħħija apparenti L/hr/kg

0.27 (27)

Ma sarx

*AUC12 (ng.hr/mL) għal Rebetol; AUC0-24 (IU.hr/mL) għal interferon alfa-2b

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Ribavirin

Ribavirin huwa tossiku għall-embriju jew teratoġeniku, jew it-tnejn, f’dożi ħafna inqas mid-dożi rrakkomandata fil-bniedem, fl-ispeċi kollha ta’ annimali li dwarhom saru studji. Kienu nnotati suriet difettużi tal-kranju, tas-saqaf tal-ħalq, tal-għajnejn, tax-xedaq, tar-riġlejn jew tad-dirgħajn, tal-iskeletru u tas-sistema gastro-intestinali. L-inċidenza u s-severità tal-effetti teratoġeniċi żdiedu maż-żieda fid-doża. Iż-zmien li damu ħajjin il-feti u l-frieħ kien inqas.

Fi studju fuq il-firien dwar l-effett tossiku fil-frieħ, frieħ li ġew iddożati minn jum 7 sa jum 63 wara t-twelid b’10, 25 u 50 mg/kg ta’ ribavirin urew tnaqqis ġenerali fit-tkabbir skont id-doża, li wara deher bħala tnaqqis żgħir fil-piż tal-ġisem, fit-tul mill-qorriegħa sal-warrani u fit-tul tal-għadam. Fi tmiem il-perijodu ta konvalexxenza, bidliet fit-tibja u fil-femori kienu żgħar ħafna għalkemm statitistikament sinifikanti b’mod ġenerali meta mqabbla ma’ dawk maskili li ntużaw bħala kontroll fid-dożi kollha u f’dawk femminili li ngħataw l-ogħla żewġ dożi meta mqabbla mal-kontrolli. Ma kienx hemm effetti istopatoloġiċi fuq l-għadam. Ribavirin ma kellux effett f’dak li għandu x’jaqsam ma’ żvilupp newrkomportattiv jew riproduttiv. Konċentrazzjonijiet fil-plażma li nkisbu fil-frieħ tal-firien kienu anqas mill-konċentrazzjonijiet fil-plażma li jintlaħqu fil-bniedem bid-doża terapewtika.

L-eritroċiti huma l-aktar li ntlaqtu mit-tossiċità għal ribavirin fi studji dwar l-annimali. L-anemija sseħħ ftit wara l-bidu tad-dożaġġ, iżda hija riversibbli malajr wara l-waqfien tal-kura.

Fi studji ta’ 3 u 6 xhur fuq il-ġrieden biex ikunu investigati l-effetti fuq it-testikuli u l-isperma kkaġunati minn ribavirin, anormalitajiet fl-isperma seħħew b’dożi ta’ 15 mg/kg u aktar. Dawn id-dożi fl-annimali jipproduċu espożizzjonijiet sistematiċi ħafna inqas minn dawk li ntlaħqu fil-bnedmin f’dożi terapewtiċi. Wara l-waqfien tal-kura, l-irkupru tista tgħid totali mit-tossiċità testikulari kkaġunata minn ribavirin seħħet fi żmien wieħed jew żewġ ċikli spermatoġeniċi (ara sezzjoni 4.6).

Studji dwar il-ġenotossiċità wrew li ribavirin għandu xi effett ġenotossiku. Ribavirin kien attiv fit-test tat-trasformazzjoni tal-Balb/3T3 in vitro. Attività ġenotossika kienet osservata f’assaġġ tal-limfoma tal-ġrieden, u b’doża ta’ 20-200 mg/kg f’test tal-mikronukleju tal-ġurdien. Assaġġ dominanti li jikkaġuna l-mewt fil-firien kien negattiv, li jindika li jekk iseħħu mutazzjonijiet fil-firien, dawn ma jkunux trasmessi permezz tal-gamiti tar-raġel.

Studji konvenzjonali dwar il-karċinoġeneċità f’annimali gerriema f’espożizzjonijiet baxxi meta mqabbla ma’ espożizzjonijiet fil-bniedem skont kondizzjonijiet terawpewtiċi (fattur 0.1 fil-firien u 1 fil-ġrieden) ma wrewx tumoriġeneċità ta’ ribavirin. Ma’ dan, fi studju dwar il-karċinoġeneċità ta’ 26 ġimgħa bl-użu tal-mudell heterozygous p53(+/-) tal-ġurdien, ribavirin ma kkawżax tumuri fid-doża massima ttolerata ta’ 300 mg/kg (fattur tal-espożizzjoni fil-plażma ta’ madwar 2.5 meta mqabbel mal-espożizzjoni umana). Dawn l-istudji jissuġġerixxu li l-potenzjal karċinoġeniku ta’ ribavirin fil-bnedmin x’aktarx li ma jseħħx.

Ribavirin ma’ interferon

Meta ntuża flimkien ma’ peginterferon alfa-2b jew interferon alfa-2b, ribavirin ma kkawżax xi effetti li ma kinux innotati qabel b’xi waħda miż-żewġ sustanzi attivi waħidhom. Il-bidla prinċipali konnessa

mal-kura kienet anemija bejn ħafifa u moderata riversibbli, li s-severità tagħha kienet akbar minn dik prodotta minn xi waħda mis-sustanzi attivi waħidha.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Sodium citrate

Citric acid, anhydrous

Sodium benzoate

Glycerol

Sucrose

Sorbitol liquid (crystallising)

Propylene glycol

Ilma ppurifikat

Togħma naturali u artifiċjali tal-bubble gum

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

Wara li jinfetaħ l-ewwel darba: il-prodott mediċinali għandu jintuża fi żmien xahar.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 30 C.

Għall-kondizzjonijiet ta’ ħażna wara l-ewwel ftuħ tal-prodott mediċinali, ara sezzjoni 6.3.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Soluzzjoni orali ta’ Rebetol 100 mL hija konfezzjonata fi fliexken tal-ħġieġ kannella fl-oranġjo tal-118 mL (ħġieġ kulurit EP tat-tip IV, Ph. Eur.).

L-għatu li ma jinfetaħx mit-tfal għandu qoxra minn barra u minn ġewwa ta’ polypropylene.

Is-siringa ta’ 10 mL li tintuża għall-kejl tad-doża hija magħmula minn tubu ta’ polyethylene naturali, bi planġer ta’ polystyrene abjad. Il-marki tal-kejl huma mmarkati kull 0.5 mL minn 1.5 mL sa 10 mL.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/99/107/004

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 25 ta’ Jannar 2005

Data tal-aħħar tiġdid: 23 ta’ April 2009

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati