Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Rebif (interferon beta-1a) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L03AB07

Updated on site: 09-Oct-2017

Isem tal-MediċinaRebif
Kodiċi ATCL03AB07
Sustanzainterferon beta-1a
ManifatturMerck Serono Europe Ltd

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Rebif 22 mikrogrammi – soluzzjoni għall-injezzjoni b’siringa mimlija għal-lest

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull siringa mimlija lesta (0.5 mL) fiha 22 mikrogrammi (6 MIU*) ta’ interferon beta-1a**.

*Miljun Unità Internazzjonali, meqjus permezz ta’ test tal-effett kitopatiku (EKP) mqabbel ma’ l- istandard interferon beta-1a li jsir fil-fabbrika li jinstab wara li jitqabbel ma’ l-istandard kurrenti internazzjonali NIH (GB-23-902-531).

**magħmulin fiċ-ċelluli ta’ l-ovarju tal-ħamster Ċiniz (CHO K1) li għandhom materjal ġenetiku mibdul.

Eċċipjent b’effett magħruf: 2.5 mg benzyl alkohol

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni għall-injezzjoni b’siringa mimlija għal-lest.

Soluzzjoni ċara għal opalexxenti, b’pH ta’ 3.5 sa 4.5 u osmolarita ta’ 250 to 450 mOsm/L

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Rebif hu indikat għall-kura ta’ pazjenti bi sklerożi multipla li terġa tirkadi. Fi studji kliniċi, dan ġie karaterizzat bħala ripetizzjoni ta’ 2 każi jew aktar fl-aħħar sentejn (ara sezzjoni 5.1).

L-effikaċja ma dehritx fuq pazjenti bi sklerożi multipla sekondarja progressiva mingħajr każi ta’ ripetizzjoni (ara sezzjoni 5.1).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura għandha tinbeda taħt is-superviżjoni ta’ tabib li jkollu l-esperjenza tal-kura tal-marda.

Rebif jinstab fi tlett tipi : 8.8 mikrogrammi, 22 mikrogrammi u 44 mikrogrammi. Għal pazjenti li qegħdin jibdew il-kura ma’ Rebif, hemm Rebif 8.8 mikrogrammi u Rebif 22 mikrogrmmi f’pakkett li jkollhom bżonn dawn il-pazjenti għall-ewwel xahar tal-kura.

Pożoloġija

Il-posoloġija rakkomandata ta’ Rebif hi 44 mikrogrammi tlett darbiet fil-ġimgħa permezz ta’ injezzjoni taħt il-ġilda. Doża iktar baxxa ta’ 22 mikrogramma, mogħtija wkoll tlett darbiet fil-ġimgħa permezz ta’ injezzjoni taħt il-ġilda, hi rakkomandata għal pazjenti li ma jittollerawx l-għola doża f’għajnejn l-ispeċjalista li jikkurahom.

Għal pazjenti li jkunu qegħdin jibdew il-kura b’Rebif, id-doża għandha tiżdied gradwalment sabiex tkun tista’ tiżviluppa takifilassi u b’hekk jitnaqqsu r-reazzjonijiet avversi. Il-pakkett għall-ewwel fażi tal-kura ta’ Rebif jikkorrespondi għall-ħtiġiet tal-pazjent għall-ewwel xahar ta’ kura.

Popolazzjoni pedjatrika

Ma saru l-ebda provi kliniċi formali jew studji farmakokinetiċi fit-tfal jew fl-adolexxenti. Madankollu, studju retrospettiv dwar koorti ta’ pazjenti pedjatriċi ġabar dejta dwar is-sigurtà b’Rebif minn rekords mediċi fit-tfal (n=52) u fl-adoloxxenti (n=255). Ir-riżultati ta’ dan l-istudju jissuġġerixxu li l-profil tas-sigurtà fit-tfal (sentejn sa 11-il sena) u fl-adoloxxenti (12 sa 17-il sena) li kienu qed jirċievu Rebif 22 mikrogramma jew 44 mikrogramma taħt il-ġilda tliet darbiet kull ġimgħa hu simili għal dak li ġie osservat fl-adulti.

Is-sigurta u l-effikaċja ta’ Rebif fi tfal inqas minn sentejn sena ma ġewx determinati s’issa. Rebif ma għandux jintuża f’dan il-grupp ta’ età.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Rebif jingħata permezz ta’ injezzjoni taħt il-ġilda. Qabel l-injezzjoni u għal 24-il siegħa wara kull injezzjoni, huwa rakkomandat li jingħata analġesiku li huwa ukoll kontra d-deni sabiex jitnaqqsu is- sintomi li jixbħu l-influenza li huma assoċjati ma’ l-amministrazzjoni ta’ Rebif.

S’issa għadu mhux magħruf għal kemm tul ta’ żmien il-pazjenti għandhom ikunu ikkurati. Sigurta’ u effikaċja b’Rebif ma ntwerewx wara erba’ snin ta’ kura. Hu rakkomandat li l-pazjenti għandhom ikunu eżaminati mill-anqas matul it-tieni sena tal-perjodu ta’ erba’ snin wara li tkun inbdiet il-kura b’Rebif u d-deċiżjoni sabiex titkompla l-kura għandha ssir fuq bażi individwali mit-tabib li jikkura.

4.3

Kontraindikazzjonijiet

 

Inizjazzjoni tal-kura fin-nisa tqal (ara sezzjoni 4.6).

 

Sensittività eċċessiva għal interferon beta naturali jew rikombinat jew għal kwalunkwe wieћed

 

mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

Depressjoni u/jew b’ideat ta’ suwiċidju (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8).

4.4

Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Il-pazjenti għandhom ikunu mgħarrfa bir-reazzjonijiet negattivi l-aktar frekwenti assoċjati mat-teħid ta’ l-interferon beta, li jinkludi sintomi ta’ sindromu li jixbah lill-influwenza (ara sezzjoni 4.8). Dawn is-sintomi l-aktar jidhru malli jinbeda t-teħid tat-terapija u jonqsu fil-frekwenza u s-severita’ meta titkompla l-kura.

Mikroanġjopatija trombotika (TMA)

Każijiet ta’ mikroanġjopatija trombotika, li tidher bħala tromboċitopenija purpura trombotika (TTP) jew sindrome uremiku emolitiku (HUS) ġew irrappurtati, li jinkludu każijiet fatali bi prodotti li fihom interferon beta. L-avvenimenti ġew irrappurtati f’diversi punti ta’ żmien matul il-kura u jistgħu jseħħu wara minn diversi ġimgħat sa diversi snin wara l-bidu tal-kura b’interferon-beta. Karatteristiċi kliniċi jinkludu tromboċitopenija, bidu ġdid ta’ pressjoni għolja, deni, sintomi tas-sistema nervuża ċentrali (eż. konfużjoni u paresi) u indeboliment fil-funzjoni tal-kliewi. Riżultati tal-laboratorju li jissuġġerixxu TMA jinkludu tnaqqis fl-għadd tal-plejtlits, żieda fil-livell ta’ serum lactate dehydrogenase (LDH) minhabba l-emolisi u xistoċiti (frammentazzjoni ta’ eritroċiti) fuq film tad- demm. Għalhekk, jekk jiġu osservati l-karatteristiċi kliniċi ta’ TMA, ittestjar addizzjonali tal-livelli tal-plejtlits fid-demm, LDH fis-serum, films tad-demm u l-funzjoni tal-kliewi huma rakkomandati. Jekk TMA tiġi ddijanjostikata, kura fil-pront (billi tikkunsidra skambju tal-plażma) hi meħtieġa, u t- twaqqif immedjat ta’ interferon beta hu rakkomandat.

Dipressjoni u formazzjoni ta’ ħsieb biex jitwettaq suwiċidju

Rebif għandhu jintuża bil-qies fuq pazjenti li jbatu jew batew minn dipressjoni, speċjalment dawk li

kellhom ideat ta’ suwiċidju. Id-dipressjoni u l-idea ta’ suwiċidju huma magħrufa li jinstabu b’rata aktar għolja f’persuni li jbatu minn sklerożi multipla kif ukoll f’persuni li jużaw l-interferon. Pazjenti kkurati bl-interferon beta-1a għandhom ikunu avżati sabiex jirrapurtaw immedjatament xi sintomi ta’ dipressjoni jew ideat ta’ suwiċidju lit-tabib li jkun jikkurahom. Pazjenti li juru sintomi ta’ dipressjoni għandhom ikunu mħarsa mill-qrib matul it-terapija ma’ Rebif u jkunu kkurati kif suppost. Il-waqfien mit-terapija ma’ Rebif għandu jkun ikkunsidrat (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.8).

Disturbi ta’ puplesija

Rebif għandu jingħata b’attenzjoni lil pazjenti li jkunu diġa’ batew minn attakki ta’ l-epilessija, dawk li qegħdin jieħdu kura kontra l-epilessija, speċjalment jekk l-epilessija tagħhom mhuwiex ikkontrollat sew b’dan il-mediċini. (ara sezzjonijiet 4.5 u 4.8).

Mard kardijaku

Pazjenti b’mard tal-qalb, bħall-anġina, attakk tal-qalb konġestiv jew arrhythmia, għandhom ikunu mħarsa mill-qrib sabiex isir magħruf jekk il-kundizzjoni klinika tagħhom teħżienx matul it-tnedija tat- terapija bl-interferon beta-1a. Sintomi ta’ sindromu li jixbah lill-influwenza asso`jati mat-terapija bl-interferon beta-1a jistgħu jkunu ta’ stress fuq pazjenti li jbatu bil-qalb.

Nekrożi fis-sit tal-injezzjoni

Nekrożi fis-sit ta’ l-injezzjoni (ISN) kien rappurtat fuq pazjenti li jużaw ir-Rebif (ara sezzjoni 4.8). Sabiex jitnaqqas ir-riskju ta’ nekrożi fis-sit ta’ l-injezzjoni l-pazjenti għandhom ikunu mgħarrfa sabiex:

jużaw teknika ta’ injezzjoni asettika

jbiddlu is-sit ta’ l-injezzjoni ma’ kull doża.

Il-proċedura għat-teħid mill-pazjent stess għandha tkun eżaminata mill-ġdid kull tant żmien speċjalment jekk reazzjonijiet fejn ikunu saru l-injezzjonijiet ikunu dehru.

Jekk fil-pazjent jidher xi qsim fil-ġilda, li jista’ jkun assoċjat ma’ nefħa jew telf ta’ likwidu mis-sit ta’ l-injezzjoni, il-pazjent għandu jkun mgħarraf sabiex jikkonsulta mat-tabib qabel ikompli l- injezzjonijiet b’Rebif. Jekk il-pazjent ikollu ħafna ġrieħi, Rebif għandu jitwaqqaf sakemm il-ġrieħi ifiequ. Pazjenti bi ftit ġrieħi jistgħu jkomplu jekk in-nekrożi ma tkunx estenstiva ħafna.

Disfunzjoni epatika

Fi provi kliniċi b’Rebif, elevazzjonijiet mingħajr sintomi ta’ transminases epatika (b’mod partikolari ALT) kienu komuni u bejn 1 u 3% tal-pazjenti żviluppaw elevazzjoni ta’ transminases epatika aktar minn 5 darbiet l-għola limitu normali (ULN-upper limit of normal). Jekk ma hemmx sintomi kliniċi, il-livelli ta’ serum ALT għandhom ikunu monitorjati qabel tinbeda l-kura, f’xhur 1, 3 u 6 waqt it- terapija u perjodikament wara. Tnaqqis tad-doża ta’ Rebif għandu jkun ikkunsidrat jekk l-ALT togħla aktar minn ħames darbiet mill-ULN u terġa’ tittella mill-ġdid bil-mod meta l-livelli tal-enżimi jkunu ġew għan-normal. Rebif g ħandu jinbeda b’attenzjoni f’pazjenti bi storja ta’ disturbi tal-fwied sinjifikattiva, evidenza klinika ta’ mard tal-fwied, abbuż ta’ l-alkoħol u livell għoli ta’serum ALT (>2.5 drabi ULN). Il-kura b’Rebif għandha titwaqqaf jekk jidhru ikterus jew sintomi oħra kliniċi ta’ funżjoni ħażina tal-fwied.

Rebif bħal interferons beta oħra, għandu l-potenzjal li joħloq periklu serju għall-fwied li jinkludi kollass epatiku akut (ara sezzjoni 4.8). Il-maġġoranza tal-każijiet ta’ ħsara severa fil-fwied seħħew fl- ewwel sitt xhur tal-kura. Il-mekkaniżmu għad-disfunzjoni epatika rari sintomatika mhux magħruf. L- ebda fatturi ta’ riskju ma ġew identifikati.

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

Sindromu nefrotiku

Każijiet ta’ sindromu nefrotiku b’nefropatiji sottostanti differenti li jinkludu glomerulosklerożi segmentali fokali li tikkollassa (FSGS), marda b’tibdil minimu (MCD), glomerulonefrite membranoproliferattiva (MPGN) u glomerulopatija membranuża (MGN) ġew irrappurtati matul il- kura bi prodotti li fihom interferon-beta. Avvenimenti ġew irrappurtati f’diversi punti ta’ ħin matul il- kura u jistgħu jseħħu wara diversi snin ta’ kura b’interferon-beta. Huwa rrakkomandat monitoraġġ perjodiku ta’ sinjali jew sintomi bikrin, eż. edema, proteinurija u indeboliment fil-funzjoni tal-kliewi, speċjalment f’pazjenti f’riskju ogħla ta’ mard tal-kliewi. Hija meħtieġa kura fil-pront tas-sindrome nefrotiku u t-twaqqif tal-kura b’Rebif għandu jiġi kkunsidrat.

Abnormalitajiet fir-riżultati tat-testijiet tal-laboratorju

Abnormalitajiet tal-laboratorju huma assoċjati ma’ l-użu ta’ l-interferons. Għaldaqstant, flimkien ma’ testijiet tal-laboratorju ġeneralment mitluba sabiex tinstab l-isklerożi multipla fuq il-pazjenti, u flimkien ma’ testijiet ta’ enżimi tal-fwied, l-għadd komplut u differenzjat ta’ ċelluli tad-demm u l- għadd ta’ platelets huma wkoll rakkomandati ta’spis (1,3 u 6 xur) wara l-introduzzjoni tal-kura ta’ Rebif u imbagħad perjodikament jekk ma hemmx sintomi kliniċi.

Disturbi tat-tirojde

Pazjenti kkurati b’Rebif jistgħu jiżviluppaw abnormalitajiet ġodda jew aggravati tat-tirojde. It-test tal- funzjoni tat-tirojde hu rrakkomandat fil-bidu u jekk abnormali, kull 6-12–il xahar wara li tinbeda t- terapija. Jekk it-testijiet huma normali fil-bidu, testijiet ta’ rutina mhumiex bżonnjużi iżda għandhom isiru jekk tidher disfunzjoni klinika tat-tirojde (ara sezzjoni 4.8).

Insuffiċjenza severa tal-kliewi u tal-fwied u majelosoppressjoni severa

Attenzjoni għandha tittieħed, u monitoraġġ mill-qrib għandu jkun ikkunsidrat meta jingħata interferon beta-1a lil pazjenti li jbatu minn problemi tal-kliewi u epatiċi u lil pazjenti li jbatu minn myelosuppression qawwija.

Antikorpi li jinnewtralizzaw

Jistgħu jinħolqu antikorpi fis-serum li jinnewtralizzaw l-interferon beta-1a. L-inċidenza preċiża ta’ antikorpi għadha mhix magħrufa. Informazzjoni klinika tissuġġerixxi li wara 24 sa 28 xhar ta’ kura b’Rebif 22 mikrogramma, madwar 24% tal-pazjenti jiżviluppaw antikorpi persistenti fis serum għal interferon beta-1a. Il-preżenza ta’ antikorpi wriet li tnaqqas ir-rispons farmakodinamiku għal interferon beta-1a (beta-2 mikroglobulina u neopterina). Għalkemm it-tifsira klinika ta’ x’jagħmlu dawn l-antikorpi għadha mhix ċara, l-iżvilupp ta’ antikorpi newtralizzanti hu assoċjat ma’ effikaċja mnaqqsa kif jidher fuq diversi suġġetti kliniċi u fi riżultati ta’ MRI. Jekk pazjent jkollu rispons fqir għat-terapija b’Rebif, u għandu antikorpi newtralizzanti, it-tabib li jikkurah għandu jerġa’ jeżamina mill-ġdid ir-rata benefiċċju/riskju tat-tkomplija tat-terapija b’Rebif.

L-użu ta’ testijiet varji sabiex jinstabu l-antikorpi tas-serum u sabiex tinsab id-differenza ta’ definizzjonijiet ta’ posittivita’ ta’ antikorpi tillimita l-abilità li tiġi kkumparata l-antiġeniċita’ bejn prodotti differenti.

Forom oħra ta’ sklerosi multipla

Xi ftit informazzjoni dwar sigurtà u effikaċja tinstab għand pazjenti li mhumiex fl-isptarijiet u jbatu minn sklerożi multipla. Rebif għadu ma kienx investigat f’pazjenti bi sklerosi multipla progressiva primarja u m’għandux jintuża f’dawn il-pazjenti.

Benzyl alcohol

Dan il-prodott mediċinali fih 2.5 mg ta’ benzyl alkohol f’kull doża.

M’għandux jingħata lil trabi prematuri jew lil trabi tat-twelid. Jista’ jikkawża reazzjonijiet tossiċi u reazzjonijiet anafilattojdi fit-trabi u fi tfal sa l-età ta’ 3 snin.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma twettaq l-ebda studju ta’ interazzjoni ta’ interferon beta-1a fil-bnedmin.

Interferons ġew rappurtati li jnaqqsu l-attività ta’ enżimi li jiddependu minn hepatic

cytochrome P450-fil-bnedmin u l-annimali. Għandha ssir attenzjoni meta jingħata Rebif flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra li għandhom indiċi terapewtiku qasir u li jiddependu ħafna fuq is-sistema hepatic cytochrome P450 sabiex jitnaddfu eż :. anti-epilettiċi u xi tipi ta’ antidipressivi.

L-effetti ta’ Rebif flimkien ma’ corticosteroids jew l-ormon adrenokortikotropiku (ACTH) ma ġewx studjati sistematikament. Studji kliniċi jindikaw li pazjenti li jbatu minn sklerożi multipla jistgħu jieħdu Rebif u corticosteroids jew ACTH matul l-attakki.

4.6Fertilita, tqala u treddigħ

Nisa fertili

Nisa fertili għandhom jieħdu miżuri addattati ta’ kontraċezzjoni. Pazjenti li qed jippjanaw għal tarbija u dawk li jinqabdu tqal waqt il-kura b’Rebif għandhom ikunu mgħarrfa bil-perikli potenzjali u twaqqif tal-kura għandhu jkun ikkonsidrat (ara sezzjoni 5.3). F’pazjenti bi rata għolja ta’ marda li tirkadi qabel ma tinbeda l-kura, huwa importanti li wieħed jeżaminah ir-riskju ta’ relapse sever wara li jitwaqqaf Rebif f’kaz ta’ tqala, kontra possibilta’ ta’ riskju akbar ta’ abbort spontanju.

Tqala

Hemm informazzjoni limitata fuq l-użu ta’ Rebif fit-tqala. Informazzjoni li hemm jindika li jista’ jkun hemm riskju akbar ta’ abbort spontanju. Għalhekk, l-inizjazzjoni tal-kura mhuwiex indikat waqt it- tqala (ara sezzjoni 4.3).

Treddigħ

Mhux magħruf jekk Rebif joħroġx mal-ħalib tas-sider. Minħabba l-potenzjal ta’ effetti serji negattivi fuq trabi li jerdgħu, deċiżjoni għandha tittieħed jekk jitwaqqafx it-treddigħ jew inkella t-terapija b’Rebif.

Fertilità

L-effetti ta’ Rebif fuq il-fertilità ma ġewx investigati.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Effetti relatati mas-sistema nervuża ċentrali assoċjati ma’ l-użu ta’ interferon beta (e.ż. sturdament) jistgħu jinfluwenzaw il-ħila tal-pazjent biex isuq jew iħaddem magni (ara sezzjoni 4.8).

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

L-ogħla inċindenza ta’ effetti mhux mixtieqa li huma assoċjati mat-terapija ta’ Rebif huma relatati

mas-sindromu li jixbaħ l-influenza. Dawn is-sintomi bħal ta’ l-influenza huma aktar prominenti fil- bidu tal-kura u jitnaqqsu fil-frekwenza meta il-kura titkompla. Madwar 70% tal-pazjenti kkurati b’Rebif jistgħu jistennew li jħossu s-sindromu li jixbah lill-influwenza fl-ewwel sitt xhur wara li jibew il-kura. Madwar 30% tal-pazjenti jista’ jkollhom ukoll reazzjonijiet fuq il-post fejn issir l- injezzjoni, l-aktar infjammazzjoni ħafifa jew eritema. Żidiet fil parametri tal-laboratorju tal-funzjioni epatika mingħajr sintomi u tnaqqis ta’ ċelluli bojod tad-demm ukoll huma komuni.

Il-maġġoranza ta’ l-effetti mhux mixtieqa osservati b’interferon beta-1a huma ġeneralment ħfief u riversibbli, u jaqblu sew mar-riduzzjonijiet tad-dożi. F’każ ta’ effetti mhux mixtieqa ħarxa jew persistenti, id-doża ta’ Rebif tista’ titnaqqas jew titwaqqaf għal xi żmien, skond kif jiddeċiedi t-tabib.

Lista ta’ reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi ppreżentati ġew identifikati minn studji kliniċi kif ukoll minn rapporti ta’ wara t-tqegħid fis-suq (asterisk [*] tindika reazzjonijiet avversi identifikati matul sorveljanza ta’ wara t- tqegħid fis-suq). Id-definizzjonijiet li ġejjin japplikaw għat-terminoloġija tal-frekwenza li tintuża minn hawn ’il quddiem: komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100 sa <1/10), mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100), rari (≥1/10,000 sa <1/1,000), rari ħafna (<1/10,000), frekwenza mhux magħrufa (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

Komuni ħafna:

Newtropenija, limfopenija, lewkopenija, tromboċitopenija, anemija

Rari:

Mikroanġjopatija trombotika li tinkludi tromboċitopenija purpura

 

trombotika/sindrome uremiku emolitiku* (tikketta tal-klassi għal

 

prodotti li fihom interferon beta; ara sezzjoni 4.4), panċitopenija*

Disturbi fis-sistema endokrinarja

Mhux komuni:Disfunzjoni tat-tirojde, il-biċċa l-kbira tidher bħala ipotirojdiżmu jew ipertirojdiżmu

Disturbi fis-sistema immuni

 

Rari:

Reazzjonijiet anafilattiċi*

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

 

Komuni ħafna:

Żieda asintomatika fit-transaminases

Komuni:

Żidiet severi fit-transaminases

Mhux komuni:

Epatite bi jew mingħajr ikterus*

Rari:

Insuffiċjenza tal-fwied* (ara sezzjoni 4.4), epatite awtoimmuni*

Disturbi psikjatriċi

 

Komuni:

Dipressjoni, nuqqas ta’ rqad

Rari:

Tentattiv ta’ suwiċidju*

Disturbi fis-sistema nervuża

 

Komuni ħafna:

Uġigħ ta’ ras

Mhux komuni:

Puplesiji*

Frekwenza mhux magħrufa:

Sintomi newroloġiċi temporanji (i.e. ipoestesija, spażmu tal-muskoli,

 

parestesija, diffikultà biex timxi, ebusija muskoloskeletrika) li tista’

 

tkun tixbah aggravamenti ta’ sklerosi multipla*

Disturbi fl-għajnejn

 

Mhux komuni:

Mard vaskulari tar-retina (i.e. retinopatija, tikek qishom suf,

 

ostruzzjoni ta’ arterja jew vina tar-retina)*

Disturbi vaskulari

 

Mhux komuni:

Avvenimenti tromboemboliċi*

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Mhux komuni:

Qtugħ ta’ nifs*

Frekwenza mhux magħrufa:

Ipertensjoni arterjali tal-pulmun* (tikketta tal-klassi għall-prodotti

 

interferon, ara taħt Ipertensjoni arterjali tal-pulmun)

Disturbi gastro-intestinali

 

Komuni:

Dijarrea, rimettar, dardir

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni:

Ħakk, raxx, raxx eritematuż, raxx makulo-papulari, alopeċja*

Mhux komuni:

Urtikarja*

Rari:

Edema ta’ Quincke (anġjoedema)*, eritema multiforme*, reazzjonijiet

 

tal-ġilda bħal dawk ta’ eritema multiforme*, sindrome ta’ Stevens

 

Johnson*

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

Komuni:

Mijalġja, artralġja

Rari:

Lupus erythematosus ikkaġunat mill-mediċina*

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

Rari:

Sindromu nefrotiku*, glomerulosklerożi* (ara sezzjoni 4.4)

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

Komuni ħafna:

Infjammazzjoni fis-sit tal-injezzjoni, reazzjoni fis-sit tal-injezzjoni,

 

sintomi bħal tal-influwenza

Komuni:

Uġigħ fis-sit tal-injezzjoni, għeja, tertir, deni

Mhux komuni:

Nekrożi fis-sit tal-injezzjoni, massa fis-sit tal-injezzjoni, axxess fis-sit

 

tal-injezzjoni, infezzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni*, żieda fl-għaraq*

Rari:

Ċellulite fis-sit tal-injezzjoni*

Popolazzjoni pedjatrika

Ma saru l-ebda provi kliniċi formali jew studji farmakokinetiċi fit-tfal jew fl-adolexxenti. Informazzjoni limitata dwar is-sigurtà tissuġġerixxi li l-profil tas-sigurtà fit-tfal u fl-adoloxxenti (sentejn sa 17-il sena) li kienu qed jirċievu Rebif 22 mikrogramma jew 44 mikrogramma tliet darbiet kull ġimgħa hu simili għal dak li ġie osservat fl-adulti.

Effetti tal-klassi

It-teħid ta’ interferons ġie assoċjat ma’ anoressja, sturdament, anzjetà, arythmias, twessigħ ta’ l-arterji u taħbit qawwi tal-qalb, menorraġja u metrorraġja.

Formazzjoni għola ta’ awtoantikorpi tista’ tidher matul il-kura bl-interferon beta.

Ipertensjoni arterjali tal-pulmun

Każijiet ta' ipertensjoni arterjali tal-pulmun (PAH) ġew irrapportati bi prodotti interferon beta. Avvenimenti ġew irrapportati f'diversi punti ta' żmien, anki sa diversi snin wara l-bidu tal-kura b'interferon beta.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

F’każ ta’ doża eċċessiva, il-pazjenti għandhom jittieħdu l-isptar għal osservazzjoni u l-kura meħtieġa għandha tingħata.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Immunostimulanti, Interferons, Kodiċi ATC: LO3AB07

Interferons huma grupp ta’ glikoproteini endoġeni li għandhom effetti immunodulatorji, kontra l- viruses u antiproliferattivi.

Rebif (interferon beta-1a) jaqsam l-istess sekwenza amino aċida ma’ interferon beta uman endoġenu. Jiġi prodotti fiċ-ċelluli mammaljani (ovarju tal-ħamster Ċiniż) u hu għalhekk glikosilizzat bħal proteina naturali.

Ikun xi jkun il-metodu kif tingħata d-doża, bidliet farmakodinamiċi kbar huma assoċjati mat-teħid ta’ Rebif. Wara doża waħda, attività intraċellulari u tas-serum ta’ 2-5A sintetaċi u konċentrazzjonijiet tas- serum ta’ beta-2 mikroglobulina u neopterina jogħlew fi żmien 24 siegħa, u jibdew jonqsu fi żmien jumejn. Teħid minn taħt il-ġilda u mill-muskolu jipproduċi l-istess effetti. Wara teħid ripetut minn taħt il-ġilda kull 48 siegħa għal 4 dożi, dawn ir-risposti bioloġiċi jibqgħu għoljin, mingħajr l-ebda sinjal ta’ żvilupp ta’ tolleranza.

Markaturi tar-rispons bijoloġiku (eż., 2’,5’-attività OAS, neopterin u beta 2-microglobulin) huma indotti minn interferon beta-1a wara dożi taħt il-ġilda mogħtija lil voluntiera b’saħħithom. Il-ħin għall-konċentrazzjonijiet massimi wara injezzjoni waħda taħt il-ġilda kien ta’ 24 sa 48 siegħa għal neopterin, beta 2-microglobulin u 2’5’OAS, 12-il siegħa għal MX1 u 24 siegħa għall-espressjoni tal- ġeni OAS1 u OAS2. Qċaċet ta’ tul u ħin simili kienu osservati għal ħafna minn dawn il-markaturi wara l-ewwel u s-sitt għotja.

Il-mekkaniżmu prċiż ta’ azzjoni ta’ Rebif fl-isklerożi multipla għadu qiegħed jiġi studjat.

Attakki ripetuti ta’ sklerożi multipla

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Rebif ġiet ippruvata f’pazjenti li jbatu minn attakki ripetuti ta’ sklerożi multipla f’dożi li jvarjaw minn 11 sa 44 mikrogramma (3-12–il miljun IU), mogħtija minn taħt il-ġilda tlett darbiet fil-ġimgħa. F’posoloġija liċenzjata, Rebif 22 mikrogramma instab li jnaqqas l-inċidenza (bejn wieħed u ieħor bi 30% fi żmien sentejn) u s-severità ta’ attakki ripetuti f’pazjenti bi tnejn jew iżjed exaserbazzjonijiet fis-sentejn ta’ qabel u bi EDSS ta’ 0-5.0 meta beda l-kura. Il-proporzjon ta’ pazjenti bi progressjoni ta’ diżabilità, hekk kif definiti b’mill-anqas punt aktar żieda fl-EDSS konfermat tliet xhur wara, naqas minn 39% (placebo) sa 30% (Rebif 22 mikrogramma). Fi żmien erba’ snin, in-nuqqas tar-rata bejn wieħed u ieħor ta’ iggravar kienet 22% f’pazjenti kkurati b’Rebif 22 mikrogramma, u 29% f’pazjenti kkurati b’Rebif 44 mikrogramma kkomparati ma’ grupp ta’ pazjenti ikkurati bi plaċebo għal sentejn u mbagħad jew b’Rebif 22 jew b’Rebif 44 mikrogramma għal sentejn.

Sklerożi multipla sekondarja progressiva

Fi studju ta’ tliet snin f’pazjenti li jbatu minn sklerożi multipla sekondarja progressiva (EDSS 3-6.5) b’evidenza ta’ progress kliniku fis-sentejn ta’ qabel u li ma kellhomx relaps fit-tmien ġimgħat ta’ qabel, Rebif ma kellu l-ebda effett sinjifikattiv fuq il-progress tad-diżabilità, iżda r-rata ta’ attakki ripetuti tnaqqset bi 30%. Jekk il-popolazzjoni tal-pazjenti kienet maqsuma f’żewġ gruppi (dawk

b’attakki ripetuti matul il-perjodu ta’ sentejn qabel ma daħlu għall-istudju u dawk mingħajr), ma kien hemm l-ebda effett fuq pazjenti li ma kellhomx attakki ripetuti, iżda f’pazjenti li kellhom attakki ripetuti, il-proporzjon mal-progress fid-diżabilità fl-aħħar ta’ l-istudju naqas minn 70 % (plaċebo) sa’ 57% (Rebif 22 mikrogrammi u 44 mikrogrammi flimkien). Dawn ir-riżultati miksuba fi grupp ta’ pazjenti a posteriori għandhom ikunu interpretati bil-qies.

Sklerożi multipla progressiva primarja

Rebif s’issa ma kienx studjat f’pazjenti li jbatu minn sklerożi multipla progressiva primarja, u m’għandux jintuża f’ dawn il-pazjenti.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

F’persuni f’saħħithom wara għoti mill-vina, interferon beta-1a juri nuqqas serju multi esponenzjali, b’livelli ta’ serum proporzjonali għad-doża. Għoti ta’ Rebif minn taħt il-ġilda jew mill-muskolu għandhom l-istess espożizzjoni għall-interferon beta.

Distribuzzjoni

Wara injezzjonijiet ripetuti taħt il-ġilda ta’ dożi ta’ 22 u 44 mikrogramma ta’ Rebif, konċentrazzjonijiet massimi ġew tipikament osservati wara 8 sigħat, iżda dan kien varjabbli ħafna.

Eliminazzjoni

Wara l-għoti ta’ dożi ripetuti taħt il-ġilda f’voluntiera b’saħħithom, il-parametri farmakokinetiċi ewlenin (AUCtau and Cmax) żdiedu b’mod proporzjonali maż-żieda fid-doża minn 22 mikrogramma sa 44 mikrogramma. Il-half-life apparenti stmata hija ta’ 50-60 siegħa, li hija konformi mal- akkumulazzjoni osservata wara dożi multipli.

Metaboliżmu

Interferon beta-1a hu metabolizzat u mormi mill-fwied u l-kliewi.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

Rebif ma kienx studjat għal karċinoġeniċità.

Studju ta’ tossiċità fuq l-embriju/il-fetu fix-xadini ma weriex evidenza ta’ probemi ta’ riproduttività. Ibbażat fuq osservazzjonijiet b’interferons alfa u beta oħrajn, riskju għola ta’ kurramenti ma jistax jiġi eskluż. L-ebda informazzjoni ma tinstab fuq l-effetti ta’ interferon beta-1a fuq il-fertilità maskili.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Mannitol

Poloxamer 188

L-methionine

Benzyl alkohol

Sodju aċetate

Aċidu aċitiku għal aġġustament tal-pH

Idrossidu tas-sodju għal aġġustament tal-pH

Ilma għall-injezzjonijiet

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

18-il xahar.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fil-friġġ (2°C-8°C), tħallix qrib il-freezer. Tagħmlux fil-friża. Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mid-dawl.

Għal skop ta' użu ambulatorju, l-pazjent jista jneħħi r-Rebif mill-friġġ u jaħżnu għal perijodu wieħed biss li ma jkunx itwal minn 14 il-ġurnata f'temperatura li ma tkunx għolha minn 25°C. Wara r-Rebif għandu jerġa jitpoġġa fil-friġġ u jiġi użat qabel id-data ta' skadenza.

6.5In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Siringa waħda ta’ 1 mL tal-ħġieġ tat-tipI, b’labra magħmulha minn azzar li ma jittebbax, bi 0.5 mL ta’ soluzzjoni.

Rebif 22 mikrogramma jinstab f’pakketti ta’ 1, 3 u 12 siringi.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

It-taħlita għall-injezzjoni hija f’siringa mimlija lesta għall-użu. Tista’ tingħata wkoll permezz ta’ awtoinjettur apposta.

Għall-użu singolari biss. Tista tintuża biss soluzzjoni li hija ċara għal opalexxenti mingħajr frak u mingħajr sinjali visibbli ta’ deterjorament.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/98/063/001

EU/1/98/063/002

EU/1/98/063/003

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 04 ta’ Mejju 1998

Data tal-aħħar tiġdid: 04 ta’ Mejju 2008

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Rebif 44 mikrogrammi – soluzzjoni għall-injezzjoni b’siringa mimlija għal-lest

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull siringa mimlija lesta (0.5 mL) fiha 44 mikrogrammi (12 MIU*) ta’ interferon beta-1a**.

*Miljun Unità Internazzjonali meqjus permezz ta’ test tal-effett kitopatiku (EKP) mqabbel ma’ l- istandard interferon beta-1a li jsir fil-fabbrika li jinstab wara li jitqabbel ma’ l-istandard kurrenti internazzjonali NIH (GB-23-902-531).

**magħmulin fiċ-Ċelluli ta’ l-ovarju tal-ħamster Ċiniz (CHO-K1) li għandhom materjal ġenetiku mibdul.

Eċċipjent b’effett magħruf: 2.5 mg benzyl alkohol

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni għall-injezzjoni b’siringa mimlija għal-lest.

Soluzzjoni ċara għal opalexxenti, b’pH ta’ 3.5 sa 4.5 u osmolarita ta’ 250 to 450 mOsm/L

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Rebif hu indikat għall-kura ta’

pazjenti b’avveniment demyelinating wieħed bi proċess infjammatorju attiv, jekk dijanjosi alternattivi jkunu ġew esklużi, u jekk huma ddeterminati li huma f’riskju għoli li jiżviluppaw sklerożi multipla definita klinikament (ara sezzjoni 5.1)

pazjenti bi sklerożi multipla li terġa tirkadi. Fi studji kliniċi, dan ġie karaterizzat bħala ripetizzjoni ta’ 2 każi jew aktar fl-aħħar sentejn (ara sezzjoni 5.1).

L-effikaċja ma dehritx fuq pazjenti bi sklerożi multipla sekondarja progressiva mingħajr każi ta’ ripetizzjoni (ara sezzjoni 5.1).

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura għandha tinbeda taħt is-superviżjoni ta’ tabib li jkollu l-esperjenza tal-kura tal-marda.

Rebif jinstab fi tlett tipi : 8.8 mikrogrammi, 22 mikrogrammi u 44 mikrogrammi. Għal pazjenti li qegħdin jibdew il-kura ma’ Rebif, hemm Rebif 8.8 mikrogrammi u Rebif 22 mikrogrmmi f’pakkett li jkollhom bżonn dawn il-pazjenti għall-ewwel xahar tal-kura.

Pożoloġija

Meta l-ewwel jibdew il-kura b’Rebif, sabiex jippermettu li tiżviluppa takifilassi u b’hekk jitnaqqsu r- reazzjonijiet avversi, hu rakkomandat li l-pazjenti jinbdew b’doża ta’ 8.8 mikrogrammi taħt il-ġilda u li d-doża tiżdied fuq perjodu ta’ 4 ġimgħat sad-doża mixtieqa, skont l-iskeda li ġejja:

 

Titrazzjoni

Titrazzjoni tad-doża għal

 

Rakkomandata

Rebif 44 mikrogramma

 

(% tad-doża finali)

tlett darbiet kull ġimgħa (tiw)

20%

8.8 mikrogrammi tiw

50%

22 mikrogramma tiw

Ġimgħat 5+

100%

44 mikrogramma tiw

L-ewwel avveniment demyelinating

Il-pożoloġija għal pazjenti li kellhom l-ewwel avveniment demyelinating hi ta’ 44 mikrogramma ta’ Rebif mogħti tlett darbiet kull ġimgħa permezz ta’ injezzjoni taħt il-ġilda.

Sklerożi multipla li tirkadi

Il-posoloġija rakkomandata ta’ Rebif hi 44 mikrogrammi tlett darbiet fil-ġimgħa permezz ta’ injezzjoni taħt il-ġilda. Doża iktar baxxa ta’ 22 mikrogramma, mogħtija wkoll tlett darbiet fil-ġimgħa permezz ta’ injezzjoni taħt il-ġilda, hi rakkomandata għal pazjenti li ma jittollerawx l-għola doża f’għajnejn l-ispeċjalista li jikkurahom.

Popolazzjoni pedjatrika

Ma saru l-ebda provi kliniċi formali jew studji farmakokinetiċi fit-tfal jew fl-adolexxenti. Madankollu, studju retrospettiv dwar koorti ta’ pazjenti pedjatriċi ġabar dejta dwar is-sigurtà b’Rebif minn rekords mediċi fit-tfal (n=52) u fl-adoloxxenti (n=255). Ir-riżultati ta’ dan l-istudju jissuġġerixxu li l-profil tas-sigurtà fit-tfal (sentejn sa 11-il sena) u fl-adoloxxenti (12 sa 17-il sena) li kienu qed jirċievu Rebif 22 mikrogramma jew 44 mikrogramma taħt il-ġilda tliet darbiet kull ġimgħa hu simili għal dak li ġie osservat fl-adulti.

Is-sigurta u l-effikaċja ta’ Rebif fi tfal inqas minn sentejn sena ma ġewx determinati s’issa. Rebif ma għandux jintuża f’dan il-grupp ta’ età.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Rebif jingħata permezz ta’ injezzjoni taħt il-ġilda. Qabel l-injezzjoni u għal 24-il siegħa wara kull injezzjoni, huwa rakkomandat li jingħata analġesiku li huwa ukoll kontra d-deni sabiex jitnaqqsu is- sintomi li jixbħu l-influenza li huma assoċjati ma’ l-amministrazzjoni ta’ Rebif.

S’issa għadu mhux magħruf għal kemm tul ta’ żmien il-pazjenti għandhom ikunu ikkurati. Sigurta’ u effikaċja b’Rebif ma ntwerewx wara erba’ snin ta’ kura. Hu rakkomandat li l-pazjenti għandhom ikunu eżaminati mill-anqas matul it-tieni sena tal-perjodu ta’ erba’ snin wara li tkun inbdiet il-kura b’Rebif u d-deċiżjoni sabiex titkompla l-kura għandha ssir fuq bażi individwali mit-tabib li jikkura.

4.3

Kontraindikazzjonijiet

 

Inizjazzjoni tal-kura fin-nisa tqal (ara sezzjoni 4.6).

 

Sensittività eċċessiva għal interferon beta naturali jew rikombinat jew għal kwalunkwe wieћed

 

mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

Depressjoni u/jew b’ideat ta’ suwiċidju (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8).

4.4

Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Il-pazjenti għandhom ikunu mgħarrfa bir-reazzjonijiet negattivi l-aktar frekwenti assoċjati mat-teħid ta’ l-interferon beta, li jinkludi sintomi ta’ sindromu li jixbah lill-influwenza (ara sezzjoni 4.8). Dawn is-sintomi l-aktar jidhru malli jinbeda t-teħid tat-terapija u jonqsu fil-frekwenza u s-severita’ meta titkompla l-kura.

Mikroanġjopatija trombotika (TMA)

Każijiet ta’ mikroanġjopatija trombotika, li tidher bħala tromboċitopenija purpura trombotika (TTP) jew sindrome uremiku emolitiku (HUS) ġew irrappurtati, li jinkludu każijiet fatali bi prodotti li fihom interferon beta. L-avvenimenti ġew irrappurtati f’diversi punti ta’ żmien matul il-kura u jistgħu jseħħu wara minn diversi ġimgħat sa diversi snin wara l-bidu tal-kura b’interferon-beta. Karatteristiċi kliniċi jinkludu tromboċitopenija, bidu ġdid ta’ pressjoni għolja, deni, sintomi tas-sistema nervuża ċentrali (eż. konfużjoni u paresi) u indeboliment fil-funzjoni tal-kliewi. Riżultati tal-laboratorju li jissuġġerixxu TMA jinkludu tnaqqis fl-għadd tal-plejtlits, żieda fil-livell ta’ serum lactate dehydrogenase (LDH) minhabba l-emolisi u xistoċiti (frammentazzjoni ta’ eritroċiti) fuq film tad- demm. Għalhekk, jekk jiġu osservati l-karatteristiċi kliniċi ta’ TMA, ittestjar addizzjonali tal-livelli tal-plejtlits fid-demm, LDH fis-serum, films tad-demm u l-funzjoni tal-kliewi huma rakkomandati. Jekk TMA tiġi ddijanjostikata, kura fil-pront (billi tikkunsidra skambju tal-plażma) hi meħtieġa, u t- twaqqif immedjat ta’ interferon beta hu rakkomandat.

Dipressjoni u formazzjoni ta’ ħsieb biex jitwettaq suwiċidju

Rebif għandhu jintuża bil-qies fuq pazjenti li jbatu jew batew minn dipressjoni, speċjalment dawk li kellhom ideat ta’ suwiċidju. Id-dipressjoni u l-idea ta’ suwiċidju huma magħrufa li jinstabu b’rata aktar għolja f’persuni li jbatu minn sklerożi multipla kif ukoll f’persuni li jużaw l-interferon. Pazjenti kkurati bl-interferon beta-1a għandhom ikunu avżati sabiex jirrapurtaw immedjatament xi sintomi ta’ dipressjoni jew ideat ta’ suwiċidju lit-tabib li jkun jikkurahom. Pazjenti li juru sintomi ta’ dipressjoni għandhom ikunu mħarsa mill-qrib matul it-terapija ma’ Rebif u jkunu kkurati kif suppost. Il-waqfien mit-terapija ma’ Rebif għandu jkun ikkunsidrat (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.8).

Disturbi ta’ puplesija

Rebif għandu jingħata b’attenzjoni lil pazjenti li jkunu diġa’ batew minn attakki ta’ l-epilessija, dawk li qegħdin jieħdu kura kontra l-epilessija, speċjalment jekk l-epilessija tagħhom mhuwiex ikkontrollat sew b’dan il-mediċini. (ara sezzjonijiet 4.5 u 4.8).

Mard kardijaku

Pazjenti b’mard tal-qalb, bħall-anġina, attakk tal-qalb konġestiv jew arrhythmia, għandhom ikunu mħarsa mill-qrib sabiex isir magħruf jekk il-kundizzjoni klinika tagħhom teħżienx matul it-tnedija tat- terapija bl-interferon beta-1a. Sintomi ta’ sindromu li jixbah lill-influwenza asso`jati mat-terapija bl-interferon beta-1a jistgħu jkunu ta’ stress fuq pazjenti li jbatu bil-qalb.

Nekrożi fis-sit tal-injezzjoni

Nekrożi fis-sit ta’ l-injezzjoni (ISN) kien rappurtat fuq pazjenti li jużaw ir-Rebif (ara sezzjoni 4.8). Sabiex jitnaqqas ir-riskju ta’ nekrożi fis-sit ta’ l-injezzjoni l-pazjenti għandhom ikunu mgħarrfa sabiex:

jużaw teknika ta’ injezzjoni asettika

jbiddlu is-sit ta’ l-injezzjoni ma’ kull doża.

Il-proċedura għat-teħid mill-pazjent stess għandha tkun eżaminata mill-ġdid kull tant żmien speċjalment jekk reazzjonijiet fejn ikunu saru l-injezzjonijiet ikunu dehru.

Jekk fil-pazjent jidher xi qsim fil-ġilda, li jista’ jkun assoċjat ma’ nefħa jew telf ta’ likwidu mis-sit ta’ l-injezzjoni, il-pazjent għandu jkun mgħarraf sabiex jikkonsulta mat-tabib qabel ikompli l- injezzjonijiet b’Rebif. Jekk il-pazjent ikollu ħafna ġrieħi, Rebif għandu jitwaqqaf sakemm il-ġrieħi ifiequ. Pazjenti bi ftit ġrieħi jistgħu jkomplu jekk in-nekrożi ma tkunx estenstiva ħafna.

Disfunzjoni epatika

Fi provi kliniċi b’Rebif, elevazzjonijiet mingħajr sintomi ta’ transminases epatika (b’mod partikolari ALT) kienu komuni u bejn 1 u 3% tal-pazjenti żviluppaw elevazzjoni ta’ transminases epatika aktar minn 5 darbiet l-għola limitu normali (ULN-upper limit of normal). Jekk ma hemmx sintomi kliniċi, il-livelli ta’ serum ALT għandhom ikunu monitorjati qabel tinbeda l-kura, f’xhur 1, 3 u 6 waqt it- terapija u perjodikament wara. Tnaqqis tad-doża ta’ Rebif għandu jkun ikkunsidrat jekk l-ALT togħla aktar minn ħames darbiet mill-ULN u terġa’ tittella mill-ġdid bil-mod meta l-livelli tal-enżimi jkunu ġew għan-normal. Rebif g ħandu jinbeda b’attenzjoni f’pazjenti bi storja ta’ disturbi tal-fwied sinjifikattiva, evidenza klinika ta’ mard tal-fwied, abbuż ta’ l-alkoħol u livell għoli ta’serum ALT (>2.5 drabi ULN). Il-kura b’Rebif għandha titwaqqaf jekk jidhru ikterus jew sintomi oħra kliniċi ta’ funżjoni ħażina tal-fwied.

Rebif bħal interferons beta oħra, għandu l-potenzjal li joħloq periklu serju għall-fwied li jinkludi kollass epatiku akut (ara sezzjoni 4.8). Il-maġġoranza tal-każijiet ta’ ħsara severa fil-fwied seħħew fl- ewwel sitt xhur tal-kura. Il-mekkaniżmu għad-disfunzjoni epatika rari sintomatika mhux magħruf. L- ebda fatturi ta’ riskju ma ġew identifikati.

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

Sindromu nefrotiku

Każijiet ta’ sindromu nefrotiku b’nefropatiji sottostanti differenti li jinkludu glomerulosklerożi segmentali fokali li tikkollassa (FSGS), marda b’tibdil minimu (MCD), glomerulonefrite membranoproliferattiva (MPGN) u glomerulopatija membranuża (MGN) ġew irrappurtati matul il- kura bi prodotti li fihom interferon-beta. Avvenimenti ġew irrappurtati f’diversi punti ta’ ħin matul il- kura u jistgħu jseħħu wara diversi snin ta’ kura b’interferon-beta. Huwa rrakkomandat monitoraġġ perjodiku ta’ sinjali jew sintomi bikrin, eż. edema, proteinurija u indeboliment fil-funzjoni tal-kliewi, speċjalment f’pazjenti f’riskju ogħla ta’ mard tal-kliewi. Hija meħtieġa kura fil-pront tas-sindrome nefrotiku u t-twaqqif tal-kura b’Rebif għandu jiġi kkunsidrat.

Abnormalitajiet fir-riżultati tat-testijiet tal-laboratorju

Abnormalitajiet tal-laboratorju huma assoċjati ma’ l-użu ta’ l-interferons. L-inċidenza ta’ dawn hija ftit għola b’Rebif 22 milli b’Rebif 44 mikrogramma. Għaldaqstant, flimkien ma’ testijiet tal- laboratorju ġeneralment mitluba sabiex tinstab l-isklerożi multipla fuq il-pazjenti, u flimkien ma’ testijiet ta’ enżimi tal-fwied, l-għadd komplut u differenzjat ta’ ċelluli tad-demm u l-għadd ta’ platelets huma wkoll rakkomandati ta’spis (1,3 u 6 xur) wara l-introduzzjoni tal-kura ta’ Rebif u imbagħad perjodikament jekk ma hemmx sintomi kliniċi. Dawn għandhom ikunu iżjed frekwenti wara l-introduzzjoni tal-kura ta’ Rebif 44 mikrogramma.

Disturbi tat-tirojde

Pazjenti kkurati b’Rebif jistgħu jiżviluppaw abnormalitajiet ġodda jew aggravati tat-tirojde. It-test tal- funzjoni tat-tirojde hu rrakkomandat fil-bidu u jekk abnormali, kull 6-12–il xahar wara li tinbeda t- terapija. Jekk it-testijiet huma normali fil-bidu, testijiet ta’ rutina mhumiex bżonnjużi iżda għandhom isiru jekk tidher disfunzjoni klinika tat-tirojde (ara sezzjoni 4.8).

Insuffiċjenza severa tal-kliewi u tal-fwied u majelosoppressjoni severa

Attenzjoni għandha tittieħed, u monitoraġġ mill-qrib għandu jkun ikkunsidrat meta jingħata interferon beta-1a lil pazjenti li jbatu minn problemi tal-kliewi u epatiċi u lil pazjenti li jbatu minn myelosuppression qawwija.

Antikorpi li jinnewtralizzaw

Jistgħu jinħolqu antikorpi fis-serum li jinnewtralizzaw l-interferon beta-1a. L-inċidenza preċiża ta’ antikorpi għadha mhix magħrufa. Informazzjoni klinika tissuġġerixxi li wara 24 sa 28 xhar ta’ kura b’Rebif 44 mikrogramma, madwar 13 sa 14% tal-pazjenti jiżviluppaw antikorpi persistenti fis serum għal interferon beta-1a. Il-preżenza ta’ antikorpi wriet li tnaqqas ir-rispons farmakodinamiku għal interferon beta-1a (beta-2 mikroglobulina u neopterina). Għalkemm it-tifsira klinika ta’ x’jagħmlu dawn l-antikorpi għadha mhix ċara, l-iżvilupp ta’ antikorpi newtralizzanti hu assoċjat ma’ effikaċja mnaqqsa kif jidher fuq diversi suġġetti kliniċi u fi riżultati ta’ MRI. Jekk pazjent jkollu rispons fqir għat-terapija b’Rebif, u għandu antikorpi newtralizzanti, it-tabib li jikkurah għandu jerġa’ jeżamina mill-ġdid ir-rata benefiċċju/riskju tat-tkomplija tat-terapija b’Rebif.

L-użu ta’ testijiet varji sabiex jinstabu l-antikorpi tas-serum u sabiex tinsab id-differenza ta’ definizzjonijiet ta’ posittivita’ ta’ antikorpi tillimita l-abilità li tiġi kkumparata l-antiġeniċita’ bejn prodotti differenti.

Forom oħra ta’ sklerosi multipla

Xi ftit informazzjoni dwar sigurtà u effikaċja tinstab għand pazjenti li mhumiex fl-isptarijiet u jbatu minn sklerożi multipla. Rebif għadu ma kienx investigat f’pazjenti bi sklerosi multipla progressiva primarja u m’għandux jintuża f’dawn il-pazjenti.

Benzyl alcohol

Dan il-prodott mediċinali fih 2.5 mg ta’ benzyl alkohol f’kull doża.

M’għandux jingħata lil trabi prematuri jew lil trabi tat-twelid. Jista’ jikkawża reazzjonijiet tossiċi u reazzjonijiet anafilattojdi fit-trabi u fi tfal sa l-età ta’ 3 snin.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma twettaq l-ebda studju ta’ interazzjoni ta’ interferon beta-1a fil-bnedmin.

Interferons ġew rappurtati li jnaqqsu l-attività ta’ enżimi li jiddependu minn hepatic

cytochrome P450-fil-bnedmin u l-annimali. Għandha ssir attenzjoni meta jingħata Rebif flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra li għandhom indiċi terapewtiku qasir u li jiddependu ħafna fuq is-sistema hepatic cytochrome P450 sabiex jitnaddfu eż :. anti-epilettiċi u xi tipi ta’ antidipressivi.

L-effetti ta’ Rebif flimkien ma’ corticosteroids jew l-ormon adrenokortikotropiku (ACTH) ma ġewx studjati sistematikament. Studji kliniċi jindikaw li pazjenti li jbatu minn sklerożi multipla jistgħu jieħdu Rebif u corticosteroids jew ACTH matul l-attakki.

4.6 Fertilita, tqala u treddigħ

Nisa fertili

Nisa fertili għandhom jieħdu miżuri addattati ta’ kontraċezzjoni. Pazjenti li qed jippjanaw għal tarbija u dawk li jinqabdu tqal waqt il-kura b’Rebif għandhom ikunu mgħarrfa bil-perikli potenzjali u twaqqif tal-kura għandhu jkun ikkonsidrat (ara sezzjoni 5.3). F’pazjenti bi rata għolja ta’ marda li tirkadi qabel ma tinbeda l-kura, huwa importanti li wieħed jeżaminah ir-riskju ta’ relapse sever wara li jitwaqqaf Rebif f’kaz ta’ tqala, kontra possibilta’ ta’ riskju akbar ta’ abbort spontanju.

Tqala

Hemm informazzjoni limitata fuq l-użu ta’ Rebif fit-tqala. Informazzjoni li hemm jindika li jista’ jkun hemm riskju akbar ta’ abbort spontanju. Għalhekk, l-inizjazzjoni tal-kura mhuwiex indikat waqt it- tqala (ara sezzjoni 4.3).

Treddigħ

Mhux magħruf jekk Rebif joħroġx mal-ħalib tas-sider. Minħabba l-potenzjal ta’ effetti serji negattivi fuq trabi li jerdgħu, deċiżjoni għandha tittieħed jekk jitwaqqafx it-treddigħ jew inkella t-terapija b’Rebif.

Fertilità

L-effetti ta’ Rebif fuq il-fertilità ma ġewx investigati.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Effetti relatati mas-sistema nervuża ċentrali assoċjati ma’ l-użu ta’ interferon beta (e.ż. sturdament) jistgħu jinfluwenzaw il-ħila tal-pazjent biex isuq jew iħaddem magni (ara sezzjoni 4.8).

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

L-ogħla inċindenza ta’ effetti mhux mixtieqa li huma assoċjati mat-terapija ta’ Rebif huma relatati mas-sindromu li jixbaħ l-influenza. Dawn is-sintomi bħal ta’ l-influenza huma aktar prominenti fil- bidu tal-kura u jitnaqqsu fil-frekwenza meta il-kura titkompla. Madwar 70% tal-pazjenti kkurati b’Rebif jistgħu jistennew li jħossu s-sindromu li jixbah lill-influwenza fl-ewwel sitt xhur wara li jibew il-kura. Madwar 30% tal-pazjenti jista’ jkollhom ukoll reazzjonijiet fuq il-post fejn issir l- injezzjoni, l-aktar infjammazzjoni ħafifa jew eritema. Żidiet fil parametri tal-laboratorju tal-funzjioni epatika mingħajr sintomi u tnaqqis ta’ ċelluli bojod tad-demm ukoll huma komuni.

Il-maġġoranza ta’ l-effetti mhux mixtieqa osservati b’interferon beta-1a huma ġeneralment ħfief u riversibbli, u jaqblu sew mar-riduzzjonijiet tad-dożi. F’każ ta’ effetti mhux mixtieqa ħarxa jew persistenti, id-doża ta’ Rebif tista’ titnaqqas jew titwaqqaf għal xi żmien, skond kif jiddeċiedi t-tabib.

Lista ta’ reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi ppreżentati ġew identifikati minn studji kliniċi kif ukoll minn rapporti ta’ wara t-tqegħid fis-suq (asterisk [*] tindika reazzjonijiet avversi identifikati matul sorveljanza ta’ wara t- tqegħid fis-suq). Id-definizzjonijiet li ġejjin japplikaw għat-terminoloġija tal-frekwenza li tintuża minn hawn ’il quddiem: komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100 sa <1/10), mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100), rari (≥1/10,000 sa <1/1,000), rari ħafna (<1/10,000), frekwenza mhux magħrufa (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

Komuni ħafna:

Newtropenija, limfopenija, lewkopenija, tromboċitopenija, anemija

Rari:

Mikroanġjopatija trombotika li tinkludi tromboċitopenija purpura

 

trombotika/sindrome uremiku emolitiku* (tikketta tal-klassi għal

 

prodotti li fihom interferon beta; ara sezzjoni 4.4), panċitopenija*

Disturbi fis-sistema endokrinarja

Mhux komuni:Disfunzjoni tat-tirojde, il-biċċa l-kbira tidher bħala ipotirojdiżmu jew ipertirojdiżmu

Disturbi fis-sistema immuni

 

Rari:

Reazzjonijiet anafilattiċi*

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

 

Komuni ħafna:

Żieda asintomatika fit-transaminases

Komuni:

Żidiet severi fit-transaminases

Mhux komuni:

Epatite bi jew mingħajr ikterus*

Rari:

Insuffiċjenza tal-fwied* (ara sezzjoni 4.4), epatite awtoimmuni*

Disturbi psikjatriċi

 

Komuni:

Dipressjoni, nuqqas ta’ rqad

Rari:

Tentattiv ta’ suwiċidju*

Disturbi fis-sistema nervuża

 

Komuni ħafna:

Uġigħ ta’ ras

Mhux komuni:

Puplesiji*

Frekwenza mhux magħrufa:

Sintomi newroloġiċi temporanji (i.e. ipoestesija, spażmu tal-muskoli,

 

parestesija, diffikultà biex timxi, ebusija muskoloskeletrika) li tista’

 

tkun tixbah aggravamenti ta’ sklerosi multipla*

Disturbi fl-għajnejn

 

Mhux komuni:

Mard vaskulari tar-retina (i.e. retinopatija, tikek qishom suf,

 

ostruzzjoni ta’ arterja jew vina tar-retina)*

Disturbi vaskulari

 

Mhux komuni:

Avvenimenti tromboemboliċi*

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Mhux komuni:

Qtugħ ta’ nifs*

Frekwenza mhux magħrufa:

Ipertensjoni arterjali tal-pulmun* (tikketta tal-klassi għall-prodotti

 

interferon, ara taħt Ipertensjoni arterjali tal-pulmun)

Disturbi gastro-intestinali

 

Komuni:

Dijarrea, rimettar, dardir

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni:

Ħakk, raxx, raxx eritematuż, raxx makulo-papulari, alopeċja*

Mhux komuni:

Urtikarja*

Rari:

Edema ta’ Quincke (anġjoedema)*, eritema multiforme*, reazzjonijiet

 

tal-ġilda bħal dawk ta’ eritema multiforme*, sindrome ta’ Stevens

 

Johnson*

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

Komuni:

Mijalġja, artralġja

Rari:

Lupus erythematosus ikkaġunat mill-mediċina*

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

Rari:

Sindromu nefrotiku*, glomerulosklerożi* (ara sezzjoni 4.4)

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

Komuni ħafna:

Infjammazzjoni fis-sit tal-injezzjoni, reazzjoni fis-sit tal-injezzjoni,

 

sintomi bħal tal-influwenza

Komuni:

Uġigħ fis-sit tal-injezzjoni, għeja, tertir, deni

Mhux komuni:

Nekrożi fis-sit tal-injezzjoni, massa fis-sit tal-injezzjoni, axxess fis-sit

 

tal-injezzjoni, infezzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni*, żieda fl-għaraq*

Rari:

Ċellulite fis-sit tal-injezzjoni*

Popolazzjoni pedjatrika

Ma saru l-ebda provi kliniċi formali jew studji farmakokinetiċi fit-tfal jew fl-adolexxenti. Informazzjoni limitata dwar is-sigurtà tissuġġerixxi li l-profil tas-sigurtà fit-tfal u fl-adoloxxenti (sentejn sa 17-il sena) li kienu qed jirċievu Rebif 22 mikrogramma jew 44 mikrogramma tliet darbiet kull ġimgħa hu simili għal dak li ġie osservat fl-adulti.

Effetti tal-klassi

It-teħid ta’ interferons ġie assoċjat ma’ anoressja, sturdament, anzjetà, arythmias, twessigħ ta’ l-arterji u taħbit qawwi tal-qalb, menorraġja u metrorraġja.

Formazzjoni għola ta’ awtoantikorpi tista’ tidher matul il-kura bl-interferon beta.

Ipertensjoni arterjali tal-pulmun

Każijiet ta' ipertensjoni arterjali tal-pulmun (PAH) ġew irrapportati bi prodotti interferon beta. Avvenimenti ġew irrapportati f'diversi punti ta' żmien, anki sa diversi snin wara l-bidu tal-kura b'interferon beta.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

F’każ ta’ doża eċċessiva, il-pazjenti għandhom jittieħdu l-isptar għal osservazzjoni u l-kura meħtieġa għandha tingħata.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Immunostimulanti, Interferons, Kodiċi ATC: LO3AB07

Interferons huma grupp ta’ glikoproteini endoġeni li għandhom effetti immunodulatorji, kontra l- viruses u antiproliferattivi.

Rebif (interferon beta-1a) jaqsam l-istess sekwenza amino aċida ma’ interferon beta uman endoġenu. Jiġi prodotti fiċ-ċelluli mammaljani (ovarju tal-ħamster Ċiniż) u hu għalhekk glikosilizzat bħal proteina naturali.

Ikun xi jkun il-metodu kif tingħata d-doża, bidliet farmakodinamiċi kbar huma assoċjati mat-teħid ta’ Rebif. Wara doża waħda, attività intraċellulari u tas-serum ta’ 2-5A sintetaċi u konċentrazzjonijiet tas- serum ta’ beta-2 mikroglobulina u neopterina jogħlew fi żmien 24 siegħa, u jibdew jonqsu fi żmien jumejn. Teħid minn taħt il-ġilda u mill-muskolu jipproduċi l-istess effetti. Wara teħid ripetut minn taħt il-ġilda kull 48 siegħa għal 4 dożi, dawn ir-risposti bioloġiċi jibqgħu għoljin, mingħajr l-ebda sinjal ta’ żvilupp ta’ tolleranza.

Markaturi tar-rispons bijoloġiku (eż., 2’,5’-attività OAS, neopterin u beta 2-microglobulin) huma indotti minn interferon beta-1a wara dożi taħt il-ġilda mogħtija lil voluntiera b’saħħithom. Il-ħin għall-konċentrazzjonijiet massimi wara injezzjoni waħda taħt il-ġilda kien ta’ 24 sa 48 siegħa għal neopterin, beta 2-microglobulin u 2’5’OAS, 12-il siegħa għal MX1 u 24 siegħa għall-espressjoni tal-

ġeni OAS1 u OAS2. Qċaċet ta’ tul u ħin simili kienu osservati għal ħafna minn dawn il-markaturi wara l-ewwel u s-sitt għotja.

Il-mekkaniżmu prċiż ta’ azzjoni ta’ Rebif fl-isklerożi multipla għadu qiegħed jiġi studjat.

Avveniment kliniku wieħed li jissuġġerixxi sklerożi multipla

Prova klinika kkontrollata waħda b’Rebif li damet sentejn twettqet f’pazjenti li kellhom avveniment kliniku wieħed li jissuġġerixxi demyelination minħabba sklerożi multipla. Il-pazjenti rreġistrati fil- prova kellhom mill-inqas żewġ leżjonijiet klinikament silenzjużi fuq T2-weighted MRI scan, b’daqs ta’ mill-inqas 3 mm, li mill-inqas waħda minnhom tkun ovojde jew periventrikulari jew infratentorjali. Kwalunkwe marda oħra, minbarra sklerożi multipla, li setgħet tispjega aħjar is-sinjali u s-sintomi tal-pazjent, kellha tiġi eskluża.

Il-pazjenti ntgħażlu b’mod każwali b’mod double blind biex jieħdu jew Rebif 44 mikrogramma mogħti tlett darbiet kull ġimgħa, Rebif 44 mikrogramma darba f’ġimgħa, jew plaċebo. Jekk ikun seħħ it-tieni avveniment kliniku demyelinating li jikkonferma sklerożi multipla definita, il-pazjenti nqelbu għall-pożoloġija rakkomandata ta’ Rebif 44 mikrogramma tlett darbiet kull ġimgħa b’mod open label, filwaqt li żammew il-blinding għall-għażla każwali inizjali.

Ir-riżultati tal-effikaċja ta’ Rebif 44 mikrogramma mogħti tlett darbiet kull ġimgħa mqabbla mal- plaċebo minn dan l-istudju kienu kif ġej:

Statistika tal-

Kura

 

 

Paragun tal-Kura

 

Parametru

 

 

 

Rebif 44 mcg tiw kontra Plaċebo

 

Plaċebo

 

Rebif 44

Tnaqqis

Proporzjon ta’

Log-Rank

 

(n=171)

 

mcg tiw*

fir-Riskju

Periklu

valur p

 

 

 

(n=171)

 

 

Proporzjonali

 

 

 

 

 

 

 

ta’ Cox [95%

 

 

 

 

 

 

 

CI]

 

Konverżjoni McDonald (2005)

 

 

 

 

 

 

Numru ta’

 

 

 

 

 

avvenimenti

 

 

 

51%

 

0.49 [0.38;0.64]

<0.001

Stima KM

85.8%

 

62.5%

 

Konverżjoni CDMS

 

 

 

 

 

 

 

Numru ta’

 

 

 

 

 

avvenimenti

 

 

 

52%

 

0.48 [0.31;0.73]

<0.001

Stima KM

37.5%

 

20.6%

 

 

 

 

Medja ta’ leżjonijiet CUA għal kull Individwu f’kull Scan Matul il-Perjodu Double Blind

Least Square Means

 

 

 

 

 

 

 

(SE)

2.58 (0.30)

 

0.50 (0.06)

81%

 

0.19 [0.14;0.26]

<0.001

* tiw – tlett darbiet kull ġimgħa

Għalissa, m’hemm l-ebda definizzjoni stabbilita tajba ta’ pazjent f’riskju għoli, għalkemm metodoloġija aktar konservattiva hi li taċċetta mill-inqas disa’ leżjonijiet iperintensi T2 fuq l-iscan inizjali u mill-inqas leżjoni waħda ġdida T2 jew leżjoni waħda ġdida li ttejjeb Gd fuq follow-scan li jittieħed mill-inqas xahar wara l-iscan inizjali. Fi kwalunkwe każ, il-kura għandha tiġi kkunsidrata biss għal pazjenti li huma kklassifikati bħala riskju għoli.

Attakki ripetuti ta’ sklerożi multipla

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Rebif ġiet ippruvata f’pazjenti li jbatu minn attakki ripetuti ta’ sklerożi multipla f’dożi li jvarjaw minn 11 sa 44 mikrogramma (3-12-il miljun IU), mogħtija minn taħt il-ġilda tlett darbiet fil-ġimgħa. F’posoloġija liċenzjata, Rebif 44 mikrogramma instab li jnaqqas l-inċidenza (bejn wieħed u ieħor bi 30% fi żmien sentejn) u s-severità ta’ attakki ripetuti f’pazjenti bi tnejn jew

iżjed exaserbazzjonijiet fis-sentejn ta’ qabel u bi EDSS ta’ 0-5.0 meta beda l-kura. Il-proporzjon ta’ pazjenti bi progressjoni ta’ diżabilità, hekk kif definiti b’mill-anqas punt aktar żieda fl-EDSS konfermat tlett xhur wara, naqas minn 39% (plaċebo) sa 27% (Rebif 44 mikrogramma). Fi żmien erba’ snin, in-nuqqas tar-rata bejn wieħed u ieħor ta’ iggravar kienet 22% f’pazjenti kkurati b’Rebif 22 mikrogramma, u 29% f’pazjenti kkurati b’Rebif 44 mikrogramma kkomparati ma’ grupp ta’ pazjenti kkurati bi plaċebo għal sentejn u mbagħad jew b’Rebif 22 jew b’Rebif 44 mikrogramma għal sentejn.

Sklerożi multipla sekondarja progressiva

Fi studju ta’ tliet snin f’pazjenti li jbatu minn sklerożi multipla sekondarja progressiva (EDSS 3-6.5) b’evidenza ta’ progress kliniku fis-sentejn ta’ qabel u li ma kellhomx relaps fit-tmien ġimgħat ta’ qabel, Rebif ma kellu l-ebda effett sinjifikattiv fuq il-progress tad-diżabilità, iżda r-rata ta’ attakki ripetuti tnaqqset bi 30%. Jekk il-popolazzjoni tal-pazjenti kienet maqsuma f’żewġ gruppi (dawk b’attakki ripetuti matul il-perjodu ta’ sentejn qabel ma daħlu għall-istudju u dawk mingħajr), ma kien hemm l-ebda effett fuq pazjenti li ma kellhomx attakki ripetuti, iżda f’pazjenti li kellhom attakki ripetuti, il-proporzjon mal-progress fid-diżabilità fl-aħħar ta’ l-istudju naqas minn 70 % (plaċebo) sa’ 57% (Rebif 22 mikrogrammi u 44 mikrogrammi flimkien). Dawn ir-riżultati miksuba fi grupp ta’ pazjenti a posteriori għandhom ikunu interpretati bil-qies.

Sklerożi multipla progressiva primarja

Rebif s’issa ma kienx studjat f’pazjenti li jbatu minn sklerożi multipla progressiva primarja, u m’għandux jintuża f’ dawn il-pazjenti.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

F’persuni f’saħħithom wara għoti mill-vina, interferon beta-1a juri nuqqas serju multi esponenzjali, b’livelli ta’ serum proporzjonali għad-doża. Għoti ta’ Rebif minn taħt il-ġilda jew mill-muskolu għandhom l-istess espożizzjoni għall-interferon beta.

Distribuzzjoni

Wara injezzjonijiet ripetuti taħt il-ġilda ta’ dożi ta’ 22 u 44 mikrogramma ta’ Rebif, konċentrazzjonijiet massimi ġew tipikament osservati wara 8 sigħat, iżda dan kien varjabbli ħafna.

Eliminazzjoni

Wara l-għoti ta’ dożi ripetuti taħt il-ġilda f’voluntiera b’saħħithom, il-parametri farmakokinetiċi ewlenin (AUCtau and Cmax) żdiedu b’mod proporzjonali maż-żieda fid-doża minn 22 mikrogramma sa 44 mikrogramma. Il-half-life apparenti stmata hija ta’ 50-60 siegħa, li hija konformi mal- akkumulazzjoni osservata wara dożi multipli.

Metaboliżmu

Interferon beta-1a hu metabolizzat u mormi mill-fwied u l-kliewi.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

Rebif ma kienx studjat għal karċinoġeniċità.

Studju ta’ tossiċità fuq l-embriju/il-fetu fix-xadini ma weriex evidenza ta’ probemi ta’ riproduttività. Ibbażat fuq osservazzjonijiet b’interferons alfa u beta oħrajn, riskju għola ta’ kurramenti ma jistax jiġi eskluż. L-ebda informazzjoni ma tinstab fuq l-effetti ta’ interferon beta-1a fuq il-fertilità maskili.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Mannitol

Poloxamer 188

L-methionine

Benzyl alkohol

Sodju aċetate

Aċidu aċitiku għal aġġustament tal-pH

Idrossidu tas-sodju għal aġġustament tal-pH

Ilma għall-injezzjonijiet

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

18-il xahar.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fil-friġġ (2°C-8°C), tħallix qrib il-freezer. Tagħmlux fil-friża. Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mid-dawl.

Għal skop ta' użu ambulatorju, l-pazjent jista jneħħi r-Rebif mill-friġġ u jaħżnu għal perijodu wieħed biss li ma jkunx itwal minn 14 il-ġurnata f'temperatura li ma tkunx għolha minn 25°C. Wara r-Rebif għandu jerġa jitpoġġa fil-friġġ u jiġi użat qabel id-data ta' skadenza.

6.5 In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Siringa waħda ta’ 1 mL tal-ħġieġ tat-tipI, b’labra magħmulha minn azzar li ma jittebbax, bi 0.5 mL ta’ soluzzjoni.

Rebif 44 mikrogramma jinstab f’pakketti ta’ 1, 3 u 12 siringi.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

It-taħlita għall-injezzjoni hija f’siringa mimlija lesta għall-użu. Tista’ tingħata wkoll permezz ta’ awtoinjettur apposta.

Għall-użu singolari biss. Tista tintuża biss soluzzjoni li hija ċara għal opalexxenti mingħajr frak u mingħajr sinjali visibbli ta’ deterjorament.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/98/063/004

EU/1/98/063/005

EU/1/98/063/006

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 04 ta’ Mejju 1998

Data tal-aħħar tiġdid: 04 ta’ Mejju 2008

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Rebif 8.8 mikrogrammi – soluzzjoni għall-injezzjoni b’siringa mimlija għal-lest Rebif 22 mikrogrammi – soluzzjoni għall-injezzjoni b’siringa mimlija għal-lest

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull siringa mimlija lesta (0.2 mL) fiha 8.8 mikrogrammi (2.4 MIU*) ta’ interferon beta-1a**.

*Miljun Unità Internazzjonali meqjus permezz ta’ test tal-effett kitopatiku (EKP) mqabbel ma’ l- istandard interferon beta-1a li jsir fil-fabbrika li jinstab wara li jitqabbel ma’ l-istandard kurrenti internazzjonali NIH (GB-23-902-531).

**magħmulin fiċ-Ċelluli ta’ l-ovarji tal-hamster Ċiniz (CHO-K1) li għandhom materjal ġenetiku mibdul.

Eċċipjent b’effett magħruf: 1.0 mg benzyl alkohol

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

Kull siringa mimlija lesta (0.5 mL) fiha 22 mikrogrammi (6 MIU*) ta’ interferon beta-1a**.

*Miljun Unità Internazzjonali meqjus permezz ta’ test tal-effett kitopatiku (EKP) mqabbel ma’ l- istandard interferon beta-1a li jsir fil-fabbrika li jinstab wara li jitqabbel ma’ l-istandard kurrenti internazzjonali NIH (GB-23-902-531).

**magħmulin fiċ-Ċelluli ta’ l-ovarji tal-hamster Ċiniz (CHO-K1) li għandhom materjal ġenetiku mibdul.

Eċċipjent b’effett magħruf: 2.5 mg benzyl alkohol

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni għall-injezzjoni b’siringa mimlija għal-lest.

Soluzzjoni ċara għal opalexxenti, b’pH ta’ 3.5 sa 4.5 u osmolarita ta’ 250 to 450 mOsm/L

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Rebif hu indikat għall-kura ta’

pazjenti b’avveniment demyelinating wieħed bi proċess infjammatorju attiv, jekk dijanjosi alternattivi jkunu ġew esklużi, u jekk huma ddeterminati li huma f’riskju għoli li jiżviluppaw sklerożi multipla definita klinikament (ara sezzjoni 5.1)

pazjenti bi sklerożi multipla li terġa tirkadi. Fi studji kliniċi, dan ġie karaterizzat bħala ripetizzjoni ta’ 2 każi jew aktar fl-aħħar sentejn (ara sezzjoni 5.1).

L-effikaċja ma dehritx fuq pazjenti bi sklerożi multipla sekondarja progressiva mingħajr każi ta’ ripetizzjoni (ara sezzjoni 5.1).

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura għandha tinbeda taħt is-superviżjoni ta’ tabib li jkollu l-esperjenza tal-kura tal-marda.

Pożoloġija

Il-pakkett għall-ewwel fażi tal-kura ta’ Rebif jikkorrispondi għall-ħtiġiet tal-pazjent għall-ewwel xahar ta’ kura. Għal pazjenti li jkunu qegħdin jibdew il-kura b’Rebif, id-doża għandha tiżdied gradwalment sabiex tkun tista’ tiżviluppa takifilassi u b’hekk jitnaqqsu r-reazzjonijiet avversi, huwa rakkomandat li l-pazjenti jinbdew b’doża ta’ 8.8 mikrogrammi taħt il-ġilda u li d-doża tiżdied fuq perjodu ta’ 4 ġimgħat sad-doża mixtieqa, skont l-iskeda li ġejja:

 

Titrazzjoni

Titrazzjoni tad-doża għal

 

Rakkomandata

Rebif 44 mikrogramma

 

(% tad-doża finali)

tlett darbiet kull ġimgħa (tiw)

20%

8.8 mikrogrammi tiw

50%

22 mikrogramma tiw

Ġimgħat 5+

100%

44 mikrogramma tiw

Popolazzjoni pedjatrika

Ma saru l-ebda provi kliniċi formali jew studji farmakokinetiċi fit-tfal jew fl-adolexxenti. Madankollu, studju retrospettiv dwar koorti ta’ pazjenti pedjatriċi ġabar dejta dwar is-sigurtà b’Rebif minn rekords mediċi fit-tfal (n=52) u fl-adoloxxenti (n=255). Ir-riżultati ta’ dan l-istudju jissuġġerixxu li l-profil tas-sigurtà fit-tfal (sentejn sa 11-il sena) u fl-adoloxxenti (12 sa 17-il sena) li kienu qed jirċievu Rebif 22 mikrogramma jew 44 mikrogramma taħt il-ġilda tliet darbiet kull ġimgħa hu simili għal dak li ġie osservat fl-adulti.

Is-sigurta u l-effikaċja ta’ Rebif fi tfal inqas minn sentejn sena ma ġewx determinati s’issa. Rebif ma għandux jintuża f’dan il-grupp ta’ età.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Rebif jingħata permezz ta’ injezzjoni taħt il-ġilda. Qabel l-injezzjoni u għal 24-il siegħa wara kull injezzjoni, huwa rakkomandat li jingħata analġesiku li huwa ukoll kontra d-deni sabiex jitnaqqsu is- sintomi li jixbħu l-influenza li huma assoċjati ma’ l-amministrazzjoni ta’ Rebif.

S’issa għadu mhux magħruf għal kemm tul ta’ żmien il-pazjenti għandhom ikunu ikkurati. Sigurta’ u effikaċja b’Rebif ma ntwerewx wara erba’ snin ta’ kura. Hu rakkomandat li l-pazjenti għandhom ikunu eżaminati mill-anqas matul it-tieni sena tal-perjodu ta’ erba’ snin wara li tkun inbdiet il-kura b’Rebif u d-deċiżjoni sabiex titkompla l-kura għandha ssir fuq bażi individwali mit-tabib li jikkura.

4.3

Kontraindikazzjonijiet

 

Inizjazzjoni tal-kura fin-nisa tqal (ara sezzjoni 4.6).

 

Sensittività eċċessiva għal interferon beta naturali jew rikombinat jew għal kwalunkwe wieћed

 

mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

Depressjoni u/jew b’ideat ta’ suwiċidju (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8).

4.4

Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Il-pazjenti għandhom ikunu mgħarrfa bir-reazzjonijiet negattivi l-aktar frekwenti assoċjati mat-teħid ta’ l-interferon beta, li jinkludi sintomi ta’ sindromu li jixbah lill-influwenza (ara sezzjoni 4.8). Dawn is-sintomi l-aktar jidhru malli jinbeda t-teħid tat-terapija u jonqsu fil-frekwenza u s-severita’ meta titkompla l-kura.

Mikroanġjopatija trombotika (TMA)

Każijiet ta’ mikroanġjopatija trombotika, li tidher bħala tromboċitopenija purpura trombotika (TTP) jew sindrome uremiku emolitiku (HUS) ġew irrappurtati, li jinkludu każijiet fatali bi prodotti li fihom interferon beta. L-avvenimenti ġew irrappurtati f’diversi punti ta’ żmien matul il-kura u jistgħu jseħħu wara minn diversi ġimgħat sa diversi snin wara l-bidu tal-kura b’interferon-beta. Karatteristiċi kliniċi jinkludu tromboċitopenija, bidu ġdid ta’ pressjoni għolja, deni, sintomi tas-sistema nervuża ċentrali (eż. konfużjoni u paresi) u indeboliment fil-funzjoni tal-kliewi. Riżultati tal-laboratorju li jissuġġerixxu TMA jinkludu tnaqqis fl-għadd tal-plejtlits, żieda fil-livell ta’ serum lactate dehydrogenase (LDH) minhabba l-emolisi u xistoċiti (frammentazzjoni ta’ eritroċiti) fuq film tad- demm. Għalhekk, jekk jiġu osservati l-karatteristiċi kliniċi ta’ TMA, ittestjar addizzjonali tal-livelli tal-plejtlits fid-demm, LDH fis-serum, films tad-demm u l-funzjoni tal-kliewi huma rakkomandati. Jekk TMA tiġi ddijanjostikata, kura fil-pront (billi tikkunsidra skambju tal-plażma) hi meħtieġa, u t- twaqqif immedjat ta’ interferon beta hu rakkomandat.

Dipressjoni u formazzjoni ta’ ħsieb biex jitwettaq suwiċidju

Rebif għandhu jintuża bil-qies fuq pazjenti li jbatu jew batew minn dipressjoni, speċjalment dawk li kellhom ideat ta’ suwiċidju. Id-dipressjoni u l-idea ta’ suwiċidju huma magħrufa li jinstabu b’rata aktar għolja f’persuni li jbatu minn sklerożi multipla kif ukoll f’persuni li jużaw l-interferon. Pazjenti kkurati bl-interferon beta-1a għandhom ikunu avżati sabiex jirrapurtaw immedjatament xi sintomi ta’ dipressjoni jew ideat ta’ suwiċidju lit-tabib li jkun jikkurahom. Pazjenti li juru sintomi ta’ dipressjoni għandhom ikunu mħarsa mill-qrib matul it-terapija ma’ Rebif u jkunu kkurati kif suppost. Il-waqfien mit-terapija ma’ Rebif għandu jkun ikkunsidrat (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.8).

Disturbi ta’ puplesija

Rebif għandu jingħata b’attenzjoni lil pazjenti li jkunu diġa’ batew minn attakki ta’ l-epilessija, dawk li qegħdin jieħdu kura kontra l-epilessija, speċjalment jekk l-epilessija tagħhom mhuwiex ikkontrollat sew b’dan il-mediċini. (ara sezzjonijiet 4.5 u 4.8).

Mard kardijaku

Pazjenti b’mard tal-qalb, bħall-anġina, attakk tal-qalb konġestiv jew arrhythmia, għandhom ikunu mħarsa mill-qrib sabiex isir magħruf jekk il-kundizzjoni klinika tagħhom teħżienx matul it-tnedija tat- terapija bl-interferon beta-1a. Sintomi ta’ sindromu li jixbah lill-influwenza asso`jati mat-terapija bl-interferon beta-1a jistgħu jkunu ta’ stress fuq pazjenti li jbatu bil-qalb.

Nekrożi fis-sit tal-injezzjoni

Nekrożi fis-sit ta’ l-injezzjoni (ISN) kien rappurtat fuq pazjenti li jużaw ir-Rebif (ara sezzjoni 4.8). Sabiex jitnaqqas ir-riskju ta’ nekrożi fis-sit ta’ l-injezzjoni l-pazjenti għandhom ikunu mgħarrfa sabiex:

jużaw teknika ta’ injezzjoni asettika

jbiddlu is-sit ta’ l-injezzjoni ma’ kull doża.

Il-proċedura għat-teħid mill-pazjent stess għandha tkun eżaminata mill-ġdid kull tant żmien speċjalment jekk reazzjonijiet fejn ikunu saru l-injezzjonijiet ikunu dehru.

Jekk fil-pazjent jidher xi qsim fil-ġilda, li jista’ jkun assoċjat ma’ nefħa jew telf ta’ likwidu mis-sit ta’ l-injezzjoni, il-pazjent għandu jkun mgħarraf sabiex jikkonsulta mat-tabib qabel ikompli l- injezzjonijiet b’Rebif. Jekk il-pazjent ikollu ħafna ġrieħi, Rebif għandu jitwaqqaf sakemm il-ġrieħi ifiequ. Pazjenti bi ftit ġrieħi jistgħu jkomplu jekk in-nekrożi ma tkunx estenstiva ħafna.

Disfunzjoni epatika

Fi provi kliniċi b’Rebif, elevazzjonijiet mingħajr sintomi ta’ transminases epatika (b’mod partikolari

ALT) kienu komuni u bejn 1 u 3% tal-pazjenti żviluppaw elevazzjoni ta’ transminases epatika aktar minn 5 darbiet l-għola limitu normali (ULN-upper limit of normal). Jekk ma hemmx sintomi kliniċi, il-livelli ta’ serum ALT għandhom ikunu monitorjati qabel tinbeda l-kura, f’xhur 1, 3 u 6 waqt it- terapija u perjodikament wara. Tnaqqis tad-doża ta’ Rebif għandu jkun ikkunsidrat jekk l-ALT togħla aktar minn ħames darbiet mill-ULN u terġa’ tittella mill-ġdid bil-mod meta l-livelli tal-enżimi jkunu ġew għan-normal. Rebif g ħandu jinbeda b’attenzjoni f’pazjenti bi storja ta’ disturbi tal-fwied sinjifikattiva, evidenza klinika ta’ mard tal-fwied, abbuż ta’ l-alkoħol u livell għoli ta’serum ALT (>2.5 drabi ULN). Il-kura b’Rebif għandha titwaqqaf jekk jidhru ikterus jew sintomi oħra kliniċi ta’ funżjoni ħażina tal-fwied.

Rebif bħal interferons beta oħra, għandu l-potenzjal li joħloq periklu serju għall-fwied li jinkludi kollass epatiku akut (ara sezzjoni 4.8). Il-maġġoranza tal-każijiet ta’ ħsara severa fil-fwied seħħew fl- ewwel sitt xhur tal-kura. Il-mekkaniżmu għad-disfunzjoni epatika rari sintomatika mhux magħruf. L- ebda fatturi ta’ riskju ma ġew identifikati.

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

Sindromu nefrotiku

Każijiet ta’ sindromu nefrotiku b’nefropatiji sottostanti differenti li jinkludu glomerulosklerożi segmentali fokali li tikkollassa (FSGS), marda b’tibdil minimu (MCD), glomerulonefrite membranoproliferattiva (MPGN) u glomerulopatija membranuża (MGN) ġew irrappurtati matul il- kura bi prodotti li fihom interferon-beta. Avvenimenti ġew irrappurtati f’diversi punti ta’ ħin matul il- kura u jistgħu jseħħu wara diversi snin ta’ kura b’interferon-beta. Huwa rrakkomandat monitoraġġ perjodiku ta’ sinjali jew sintomi bikrin, eż. edema, proteinurija u indeboliment fil-funzjoni tal-kliewi, speċjalment f’pazjenti f’riskju ogħla ta’ mard tal-kliewi. Hija meħtieġa kura fil-pront tas-sindrome nefrotiku u t-twaqqif tal-kura b’Rebif għandu jiġi kkunsidrat.

Abnormalitajiet fir-riżultati tat-testijiet tal-laboratorju

Abnormalitajiet tal-laboratorju huma assoċjati ma’ l-użu ta’ l-interferons. Għaldaqstant, flimkien ma’ testijiet tal-laboratorju ġeneralment mitluba sabiex tinstab l-isklerożi multipla fuq il-pazjenti, u flimkien ma’ testijiet ta’ enżimi tal-fwied, l-għadd komplut u differenzjat ta’ ċelluli tad-demm u l- għadd ta’ platelets huma wkoll rakkomandati ta’spis (1,3 u 6 xur) wara l-introduzzjoni tal-kura ta’ Rebif u imbagħad perjodikament jekk ma hemmx sintomi kliniċi.

Disturbi tat-tirojde

Pazjenti kkurati b’Rebif jistgħu jiżviluppaw abnormalitajiet ġodda jew aggravati tat-tirojde. It-test tal- funzjoni tat-tirojde hu rrakkomandat fil-bidu u jekk abnormali, kull 6-12–il xahar wara li tinbeda t- terapija. Jekk it-testijiet huma normali fil-bidu, testijiet ta’ rutina mhumiex bżonnjużi iżda għandhom isiru jekk tidher disfunzjoni klinika tat-tirojde (ara sezzjoni 4.8).

Insuffiċjenza severa tal-kliewi u tal-fwied u majelosoppressjoni severa

Attenzjoni għandha tittieħed, u monitoraġġ mill-qrib għandu jkun ikkunsidrat meta jingħata interferon beta-1a lil pazjenti li jbatu minn problemi tal-kliewi u epatiċi u lil pazjenti li jbatu minn myelosuppression qawwija.

Antikorpi li jinnewtralizzaw

Jistgħu jinħolqu antikorpi fis-serum li jinnewtralizzaw l-interferon beta-1a. L-inċidenza preċiża ta’ antikorpi għadha mhix magħrufa. Informazzjoni klinika tissuġġerixxi li wara 24 sa 28 xhar ta’ kura b’Rebif 22 mikrogramma, madwar 24% tal-pazjenti jiżviluppaw antikorpi persistenti fis serum għal interferon beta-1a. Il-preżenza ta’ antikorpi wriet li tnaqqas ir-rispons farmakodinamiku għal interferon beta-1a (beta-2 mikroglobulina u neopterina). Għalkemm it-tifsira klinika ta’ x’jagħmlu

dawn l-antikorpi għadha mhix ċara, l-iżvilupp ta’ antikorpi newtralizzanti hu assoċjat ma’ effikaċja mnaqqsa kif jidher fuq diversi suġġetti kliniċi u fi riżultati ta’ MRI. Jekk pazjent jkollu rispons fqir għat-terapija b’Rebif, u għandu antikorpi newtralizzanti, it-tabib li jikkurah għandu jerġa’ jeżamina mill-ġdid ir-rata benefiċċju/riskju tat-tkomplija tat-terapija b’Rebif.

L-użu ta’ testijiet varji sabiex jinstabu l-antikorpi tas-serum u sabiex tinsab id-differenza ta’ definizzjonijiet ta’ posittivita’ ta’ antikorpi tillimita l-abilità li tiġi kkumparata l-antiġeniċita’ bejn prodotti differenti.

Forom oħra ta’ sklerosi multipla

Xi ftit informazzjoni dwar sigurtà u effikaċja tinstab għand pazjenti li mhumiex fl-isptarijiet u jbatu minn sklerożi multipla. Rebif għadu ma kienx investigat f’pazjenti bi sklerosi multipla progressiva primarja u m’għandux jintuża f’dawn il-pazjenti.

Benzyl alcohol

Dan il-prodott mediċinali fih 1.0 mg ta’ benzyl alkohol f’kull doża ta’ 0.2 mL u 2.5 mg ta’ benzyl alkohol f’kull doża ta’ 0.5 mL.

M’għandux jingħata lil trabi prematuri jew lil trabi tat-twelid. Jista’ jikkawża reazzjonijiet tossiċi u reazzjonijiet anafilattojdi fit-trabi u fi tfal sa l-età ta’ 3 snin.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma twettaq l-ebda studju ta’ interazzjoni ta’ interferon beta-1a fil-bnedmin.

Interferons ġew rappurtati li jnaqqsu l-attività ta’ enżimi li jiddependu minn hepatic

cytochrome P450-fil-bnedmin u l-annimali. Għandha ssir attenzjoni meta jingħata Rebif flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra li għandhom indiċi terapewtiku qasir u li jiddependu ħafna fuq is-sistema hepatic cytochrome P450 sabiex jitnaddfu eż :. anti-epilettiċi u xi tipi ta’ antidipressivi.

L-effetti ta’ Rebif flimkien ma’ corticosteroids jew l-ormon adrenokortikotropiku (ACTH) ma ġewx studjati sistematikament. Studji kliniċi jindikaw li pazjenti li jbatu minn sklerożi multipla jistgħu jieħdu Rebif u corticosteroids jew ACTH matul l-attakki.

4.6 Fertilita, tqala u treddigħ

Nisa fertili

Nisa fertili għandhom jieħdu miżuri addattati ta’ kontraċezzjoni. Pazjenti li qed jippjanaw għal tarbija u dawk li jinqabdu tqal waqt il-kura b’Rebif għandhom ikunu mgħarrfa bil-perikli potenzjali u twaqqif tal-kura għandhu jkun ikkonsidrat (ara sezzjoni 5.3). F’pazjenti bi rata għolja ta’ marda li tirkadi qabel ma tinbeda l-kura, huwa importanti li wieħed jeżaminah ir-riskju ta’ relapse sever wara li jitwaqqaf Rebif f’kaz ta’ tqala, kontra possibilta’ ta’ riskju akbar ta’ abbort spontanju.

Tqala

Hemm informazzjoni limitata fuq l-użu ta’ Rebif fit-tqala. Informazzjoni li hemm jindika li jista’ jkun hemm riskju akbar ta’ abbort spontanju. Għalhekk, l-inizjazzjoni tal-kura mhuwiex indikat waqt it- tqala (ara sezzjoni 4.3).

Treddigħ

Mhux magħruf jekk Rebif joħroġx mal-ħalib tas-sider. Minħabba l-potenzjal ta’ effetti serji negattivi fuq trabi li jerdgħu, deċiżjoni għandha tittieħed jekk jitwaqqafx it-treddigħ jew inkella t-terapija

b’Rebif.

Fertilità

L-effetti ta’ Rebif fuq il-fertilità ma ġewx investigati.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Effetti relatati mas-sistema nervuża ċentrali assoċjati ma’ l-użu ta’ interferon beta (e.ż. sturdament) jistgħu jinfluwenzaw il-ħila tal-pazjent biex isuq jew iħaddem magni (ara sezzjoni 4.8).

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

L-ogħla inċindenza ta’ effetti mhux mixtieqa li huma assoċjati mat-terapija ta’ Rebif huma relatati mas-sindromu li jixbaħ l-influenza. Dawn is-sintomi bħal ta’ l-influenza huma aktar prominenti fil- bidu tal-kura u jitnaqqsu fil-frekwenza meta il-kura titkompla. Madwar 70% tal-pazjenti kkurati b’Rebif jistgħu jistennew li jħossu s-sindromu li jixbah lill-influwenza fl-ewwel sitt xhur wara li jibew il-kura. Madwar 30% tal-pazjenti jista’ jkollhom ukoll reazzjonijiet fuq il-post fejn issir l- injezzjoni, l-aktar infjammazzjoni ħafifa jew eritema. Żidiet fil parametri tal-laboratorju tal-funzjioni epatika mingħajr sintomi u tnaqqis ta’ ċelluli bojod tad-demm ukoll huma komuni.

Il-maġġoranza ta’ l-effetti mhux mixtieqa osservati b’interferon beta-1a huma ġeneralment ħfief u riversibbli, u jaqblu sew mar-riduzzjonijiet tad-dożi. F’każ ta’ effetti mhux mixtieqa ħarxa jew persistenti, id-doża ta’ Rebif tista’ titnaqqas jew titwaqqaf għal xi żmien, skond kif jiddeċiedi t-tabib.

Lista ta’ reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi ppreżentati ġew identifikati minn studji kliniċi kif ukoll minn rapporti ta’ wara t-tqegħid fis-suq (asterisk [*] tindika reazzjonijiet avversi identifikati matul sorveljanza ta’ wara t- tqegħid fis-suq). Id-definizzjonijiet li ġejjin japplikaw għat-terminoloġija tal-frekwenza li tintuża minn hawn ’il quddiem: komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100 sa <1/10), mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100), rari (≥1/10,000 sa <1/1,000), rari ħafna (<1/10,000), frekwenza mhux magħrufa (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

Komuni ħafna:

Newtropenija, limfopenija, lewkopenija, tromboċitopenija, anemija

Rari:

Mikroanġjopatija trombotika li tinkludi tromboċitopenija purpura

 

trombotika/sindrome uremiku emolitiku* (tikketta tal-klassi għal

 

prodotti li fihom interferon beta; ara sezzjoni 4.4), panċitopenija*

Disturbi fis-sistema endokrinarja

Mhux komuni:Disfunzjoni tat-tirojde, il-biċċa l-kbira tidher bħala ipotirojdiżmu jew ipertirojdiżmu

Disturbi fis-sistema immuni

 

Rari:

Reazzjonijiet anafilattiċi*

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

 

Komuni ħafna:

Żieda asintomatika fit-transaminases

Komuni:

Żidiet severi fit-transaminases

Mhux komuni:

Epatite bi jew mingħajr ikterus*

Rari:

Insuffiċjenza tal-fwied* (ara sezzjoni 4.4), epatite awtoimmuni*

Disturbi psikjatriċi

 

Komuni:

Dipressjoni, nuqqas ta’ rqad

Rari:

Tentattiv ta’ suwiċidju*

Disturbi fis-sistema nervuża

 

Komuni ħafna:

Uġigħ ta’ ras

Mhux komuni:

Puplesiji*

Frekwenza mhux magħrufa:

Sintomi newroloġiċi temporanji (i.e. ipoestesija, spażmu tal-muskoli,

 

parestesija, diffikultà biex timxi, ebusija muskoloskeletrika) li tista’

 

tkun tixbah aggravamenti ta’ sklerosi multipla*

Disturbi fl-għajnejn

 

Mhux komuni:

Mard vaskulari tar-retina (i.e. retinopatija, tikek qishom suf,

 

ostruzzjoni ta’ arterja jew vina tar-retina)*

Disturbi vaskulari

 

Mhux komuni:

Avvenimenti tromboemboliċi*

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Mhux komuni:

Qtugħ ta’ nifs*

Frekwenza mhux magħrufa:

Ipertensjoni arterjali tal-pulmun* (tikketta tal-klassi għall-prodotti

 

interferon, ara taħt Ipertensjoni arterjali tal-pulmun)

Disturbi gastro-intestinali

 

Komuni:

Dijarrea, rimettar, dardir

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni:

Ħakk, raxx, raxx eritematuż, raxx makulo-papulari, alopeċja*

Mhux komuni:

Urtikarja*

Rari:

Edema ta’ Quincke (anġjoedema)*, eritema multiforme*, reazzjonijiet

 

tal-ġilda bħal dawk ta’ eritema multiforme*, sindrome ta’ Stevens

 

Johnson*

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

Komuni:

Mijalġja, artralġja

Rari:

Lupus erythematosus ikkaġunat mill-mediċina*

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

Rari:

Sindromu nefrotiku*, glomerulosklerożi* (ara sezzjoni 4.4)

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

Komuni ħafna:

Infjammazzjoni fis-sit tal-injezzjoni, reazzjoni fis-sit tal-injezzjoni,

 

sintomi bħal tal-influwenza

Komuni:

Uġigħ fis-sit tal-injezzjoni, għeja, tertir, deni

Mhux komuni:

Nekrożi fis-sit tal-injezzjoni, massa fis-sit tal-injezzjoni, axxess fis-sit

 

tal-injezzjoni, infezzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni*, żieda fl-għaraq*

Rari:

Ċellulite fis-sit tal-injezzjoni*

Popolazzjoni pedjatrika

Ma saru l-ebda provi kliniċi formali jew studji farmakokinetiċi fit-tfal jew fl-adolexxenti. Informazzjoni limitata dwar is-sigurtà tissuġġerixxi li l-profil tas-sigurtà fit-tfal u fl-adoloxxenti (sentejn sa 17-il sena) li kienu qed jirċievu Rebif 22 mikrogramma jew 44 mikrogramma tliet darbiet kull ġimgħa hu simili għal dak li ġie osservat fl-adulti.

Effetti tal-klassi

It-teħid ta’ interferons ġie assoċjat ma’ anoressja, sturdament, anzjetà, arythmias, twessigħ ta’ l-arterji u taħbit qawwi tal-qalb, menorraġja u metrorraġja.

Formazzjoni għola ta’ awtoantikorpi tista’ tidher matul il-kura bl-interferon beta.

Ipertensjoni arterjali tal-pulmun

Każijiet ta' ipertensjoni arterjali tal-pulmun (PAH) ġew irrapportati bi prodotti interferon beta. Avvenimenti ġew irrapportati f'diversi punti ta' żmien, anki sa diversi snin wara l-bidu tal-kura b'interferon beta.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

F’każ ta’ doża eċċessiva, il-pazjenti għandhom jittieħdu l-isptar għal osservazzjoni u l-kura meħtieġa għandha tingħata.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Immunostimulanti, Interferons, Kodiċi ATC: LO3AB07

Interferons huma grupp ta’ glikoproteini endoġeni li għandhom effetti immunodulatorji, kontra l- viruses u antiproliferattivi.

Rebif (interferon beta-1a) jaqsam l-istess sekwenza amino aċida ma’ interferon beta uman endoġenu. Jiġi prodotti fiċ-ċelluli mammaljani (ovarju tal-ħamster Ċiniż) u hu għalhekk glikosilizzat bħal proteina naturali.

Ikun xi jkun il-metodu kif tingħata d-doża, bidliet farmakodinamiċi kbar huma assoċjati mat-teħid ta’ Rebif. Wara doża waħda, attività intraċellulari u tas-serum ta’ 2-5A sintetaċi u konċentrazzjonijiet tas- serum ta’ beta-2 mikroglobulina u neopterina jogħlew fi żmien 24 siegħa, u jibdew jonqsu fi żmien jumejn. Teħid minn taħt il-ġilda u mill-muskolu jipproduċi l-istess effetti. Wara teħid ripetut minn taħt il-ġilda kull 48 siegħa għal 4 dożi, dawn ir-risposti bioloġiċi jibqgħu għoljin, mingħajr l-ebda sinjal ta’ żvilupp ta’ tolleranza.

Markaturi tar-rispons bijoloġiku (eż., 2’,5’-attività OAS, neopterin u beta 2-microglobulin) huma indotti minn interferon beta-1a wara dożi taħt il-ġilda mogħtija lil voluntiera b’saħħithom. Il-ħin għall-konċentrazzjonijiet massimi wara injezzjoni waħda taħt il-ġilda kien ta’ 24 sa 48 siegħa għal neopterin, beta 2-microglobulin u 2’5’OAS, 12-il siegħa għal MX1 u 24 siegħa għall-espressjoni tal- ġeni OAS1 u OAS2. Qċaċet ta’ tul u ħin simili kienu osservati għal ħafna minn dawn il-markaturi wara l-ewwel u s-sitt għotja.

Il-mekkaniżmu prċiż ta’ azzjoni ta’ Rebif fl-isklerożi multipla għadu qiegħed jiġi studjat.

Avveniment kliniku wieħed li jissuġġerixxi sklerożi multipla

Prova klinika kkontrollata waħda b’Rebif li damet sentejn twettqet f’pazjenti li kellhom avveniment kliniku wieħed li jissuġġerixxi demyelination minħabba sklerożi multipla. Il-pazjenti rreġistrati fil- prova kellhom mill-inqas żewġ leżjonijiet klinikament silenzjużi fuq T2-weighted MRI scan, b’daqs ta’ mill-inqas 3 mm, li mill-inqas waħda minnhom tkun ovojde jew periventrikulari jew infratentorjali. Kwalunkwe marda oħra, minbarra sklerożi multipla, li setgħet tispjega aħjar is-sinjali u s-sintomi tal-pazjent, kellha tiġi eskluża.

Il-pazjenti ntgħażlu b’mod każwali b’mod double blind biex jieħdu jew Rebif 44 mikrogramma mogħti tlett darbiet kull ġimgħa, Rebif 44 mikrogramma darba f’ġimgħa, jew plaċebo. Jekk ikun seħħ it-tieni avveniment kliniku demyelinating li jikkonferma sklerożi multipla definita, il-pazjenti nqelbu għall-pożoloġija rakkomandata ta’ Rebif 44 mikrogramma tlett darbiet kull ġimgħa b’mod open label, filwaqt li żammew il-blinding għall-għażla każwali inizjali.

Ir-riżultati tal-effikaċja ta’ Rebif 44 mikrogramma mogħti tlett darbiet kull ġimgħa mqabbla mal- plaċebo minn dan l-istudju kienu kif ġej:

Statistika tal-

Kura

 

 

Paragun tal-Kura

 

Parametru

 

 

 

Rebif 44 mcg tiw kontra Plaċebo

 

Plaċebo

 

Rebif 44

Tnaqqis

Proporzjon ta’

Log-Rank

 

(n=171)

 

mcg tiw*

fir-Riskju

Periklu

valur p

 

 

 

(n=171)

 

 

Proporzjonali

 

 

 

 

 

 

 

ta’ Cox [95%

 

 

 

 

 

 

 

CI]

 

Konverżjoni McDonald (2005)

 

 

 

 

 

 

Numru ta’

 

 

 

 

 

avvenimenti

 

 

 

51%

 

0.49 [0.38;0.64]

<0.001

Stima KM

85.8%

 

62.5%

 

Konverżjoni CDMS

 

 

 

 

 

 

 

Numru ta’

 

 

 

 

 

avvenimenti

 

 

 

52%

 

0.48 [0.31;0.73]

<0.001

Stima KM

37.5%

 

20.6%

 

 

 

 

Medja ta’ leżjonijiet CUA għal kull Individwu f’kull Scan Matul il-Perjodu Double Blind

Least Square Means

 

 

 

 

 

 

 

(SE)

2.58 (0.30)

 

0.50 (0.06)

81%

 

0.19 [0.14;0.26]

<0.001

* tiw – tlett darbiet kull ġimgħa

Għalissa, m’hemm l-ebda definizzjoni stabbilita tajba ta’ pazjent f’riskju għoli, għalkemm metodoloġija aktar konservattiva hi li taċċetta mill-inqas disa’ leżjonijiet iperintensi T2 fuq l-iscan inizjali u mill-inqas leżjoni waħda ġdida T2 jew leżjoni waħda ġdida li ttejjeb Gd fuq follow-scan li jittieħed mill-inqas xahar wara l-iscan inizjali. Fi kwalunkwe każ, il-kura għandha tiġi kkunsidrata biss għal pazjenti li huma kklassifikati bħala riskju għoli.

Attakki ripetuti ta’ sklerożi multipla

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Rebif ġiet ippruvata f’pazjenti li jbatu minn attakki ripetuti ta’ sklerożi multipla f’dożi li jvarjaw minn 11 sa 44 mikrogramma (3-12–il miljun IU), mogħtija minn taħt il-ġilda tlett darbiet fil-ġimgħa. F’posoloġija liċenzjata, Rebif 22 mikrogramma instab li jnaqqas l-inċidenza (bejn wieħed u ieħor bi 30% fi żmien sentejn) u s-severità ta’ attakki ripetuti f’pazjenti bi tnejn jew iżjed exaserbazzjonijiet fis-sentejn ta’ qabel u bi EDSS ta’ 0-5.0 meta beda l-kura. Il-proporzjon ta’ pazjenti bi progressjoni ta’ diżabilità, hekk kif definiti b’mill-anqas punt aktar żieda fl-EDSS konfermat tliet xhur wara, naqas minn 39% (placebo) sa 30% (Rebif 22 mikrogramma). Fi żmien erba’ snin, in-nuqqas tar-rata bejn wieħed u ieħor ta’ iggravar kienet 22% f’pazjenti kkurati b’Rebif 22 mikrogramma, u 29% f’pazjenti kkurati b’Rebif 44 mikrogramma kkomparati ma’ grupp ta’

pazjenti ikkurati bi plaċebo għal sentejn u mbagħad jew b’Rebif 22 jew b’Rebif 44 mikrogramma għal sentejn.

Sklerożi multipla sekondarja progressiva

Fi studju ta’ tliet snin f’pazjenti li jbatu minn sklerożi multipla sekondarja progressiva (EDSS 3-6.5) b’evidenza ta’ progress kliniku fis-sentejn ta’ qabel u li ma kellhomx relaps fit-tmien ġimgħat ta’ qabel, Rebif ma kellu l-ebda effett sinjifikattiv fuq il-progress tad-diżabilità, iżda r-rata ta’ attakki ripetuti tnaqqset bi 30%. Jekk il-popolazzjoni tal-pazjenti kienet maqsuma f’żewġ gruppi (dawk b’attakki ripetuti matul il-perjodu ta’ sentejn qabel ma daħlu għall-istudju u dawk mingħajr), ma kien hemm l-ebda effett fuq pazjenti li ma kellhomx attakki ripetuti, iżda f’pazjenti li kellhom attakki ripetuti, il-proporzjon mal-progress fid-diżabilità fl-aħħar ta’ l-istudju naqas minn 70 % (plaċebo) sa’ 57% (Rebif 22 mikrogrammi u 44 mikrogrammi flimkien). Dawn ir-riżultati miksuba fi grupp ta’ pazjenti a posteriori għandhom ikunu interpretati bil-qies.

Sklerożi multipla progressiva primarja

Rebif s’issa ma kienx studjat f’pazjenti li jbatu minn sklerożi multipla progressiva primarja, u m’għandux jintuża f’ dawn il-pazjenti.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

F’persuni f’saħħithom wara għoti mill-vina, interferon beta-1a juri nuqqas serju multi esponenzjali, b’livelli ta’ serum proporzjonali għad-doża. Għoti ta’ Rebif minn taħt il-ġilda jew mill-muskolu għandhom l-istess espożizzjoni għall-interferon beta.

Distribuzzjoni

Wara injezzjonijiet ripetuti taħt il-ġilda ta’ dożi ta’ 22 u 44 mikrogramma ta’ Rebif, konċentrazzjonijiet massimi ġew tipikament osservati wara 8 sigħat, iżda dan kien varjabbli ħafna.

Eliminazzjoni

Wara l-għoti ta’ dożi ripetuti taħt il-ġilda f’voluntiera b’saħħithom, il-parametri farmakokinetiċi ewlenin (AUCtau and Cmax) żdiedu b’mod proporzjonali maż-żieda fid-doża minn 22 mikrogramma sa 44 mikrogramma. Il-half-life apparenti stmata hija ta’ 50-60 siegħa, li hija konformi mal- akkumulazzjoni osservata wara dożi multipli.

Metaboliżmu

Interferon beta-1a hu metabolizzat u mormi mill-fwied u l-kliewi.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

Rebif ma kienx studjat għal karċinoġeniċità.

Studju ta’ tossiċità fuq l-embriju/il-fetu fix-xadini ma weriex evidenza ta’ probemi ta’ riproduttività. Ibbażat fuq osservazzjonijiet b’interferons alfa u beta oħrajn, riskju għola ta’ kurramenti ma jistax jiġi eskluż. L-ebda informazzjoni ma tinstab fuq l-effetti ta’ interferon beta-1a fuq il-fertilità maskili.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Mannitol

Poloxamer 188

L-methionine

Benzyl alkohol

Sodju aċetate

Aċidu aċitiku għal aġġustament tal-pH

Idrossidu tas-sodju għal aġġustament tal-pH

Ilma għall-injezzjonijiet

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

18-il xahar.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fil-friġġ (2°C-8°C), tħallix qrib il-freezer. Tagħmlux fil-friża. Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mid-dawl.

Għal skop ta' użu ambulatorju, l-pazjent jista jneħħi r-Rebif mill-friġġ u jaħżnu għal perijodu wieħed biss li ma jkunx itwal minn 14 il-ġurnata f'temperatura li ma tkunx għolha minn 25°C. Wara r-Rebif għandu jerġa jitpoġġa fil-friġġ u jiġi użat qabel id-data ta' skadenza.

6.5 In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Għal pazjenti li se jibdew il-kura ta’ Rebif, Rebif 8.8 mikrogrammi u Rebif 22 mikrogrammi huwa disponibbli bħala pakkett apposta. Il-pakkett fih 6 dożi individwali ta’ 0.2 mL ta’ Rebif 8.8 mikrogrammi soluzzjoni għall-injezzjoni f’siringa ta 1 mL tal-ħġieġ tat-tip I b’labra ta’ azzar li ma jittebbax u 6 dożi individwali ta’ 0.5 mL ta’ Rebif 22 mikrogramma soluzzjoni għall-injezzjoni f’siringa ta 1 mL tal-ħġieġ tat- tip I b’labra ta’ azzar li ma jittebbax.

Dan il-pakkett jikkorrispondi għall-ħtiġijiet tal-pazjent individwali għall-ewwel xahar ta’ terapija.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

It-taħlita għall-injezzjoni hija f’siringa mimlija lesta għall-użu. Tista’ tingħata wkoll permezz ta’ awtoinjettur apposta.

Għall-użu singolari biss. Tista tintuża biss soluzzjoni li hija ċara għal opalexxenti mingħajr frak u mingħajr sinjali visibbli ta’ deterjorament.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/98/063/007

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 04 ta’ Mejju 1998

Data tal-aħħar tiġdid: 04 ta’ Mejju 2008

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Rebif 22 mikrogrammi/0.5 mL soluzzjoni għall-injezzjoni fi skartoċċ

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull skartoċċ mimli għal-lest fih 66 mikrogrammi (18-il MIU*) ta’ interferon beta-1a** f’soluzzjoni ta’ 1.5 mL, li jikkorrispondu għal 44 mikrogrammi/mL.

*Miljun Unità Internazzjonali, meqjus permezz ta’ test tal-effett kitopatiku (EKP) mqabbel ma’ l- istandard interferon beta-1a li jsir fil-fabbrika li jinstab wara li jitqabbel ma’ l-istandard kurrenti internazzjonali NIH (GB-23-902-531).

**magħmulin fiċ-ċelluli ta’ l-ovarju tal-ħamster Ċiniz (CHO-K1) li għandhom materjal ġenetiku mibdul.

Eċċipjent b’effett magħruf: 7.5 mg benzyl alkohol

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni għall-injezzjoni fi skartoċċ.

Soluzzjoni ċara għal opalexxenti b’pH ta’ 3.7 sa 4.1 u osmolarità ta’ 250 sa 450 mOsm/L.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Rebif hu indikat għall-kura ta’ pazjenti bi sklerożi multipla li terġa tirkadi. Fi studji kliniċi, dan ġie karaterizzat bħala ripetizzjoni ta’ 2 każi jew aktar fl-aħħar sentejn (ara sezzjoni 5.1).

L-effikaċja ma dehritx fuq pazjenti bi sklerożi multipla sekondarja progressiva mingħajr każi ta’ ripetizzjoni (ara sezzjoni 5.1).

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura għandha tinbeda taħt is-superviżjoni ta’ tabib li jkollu l-esperjenza tal-kura tal-marda.

Pożoloġija

Il-posoloġija rakkomandata ta’ Rebif hi 44 mikrogrammi tlett darbiet fil-ġimgħa permezz ta’ injezzjoni taħt il-ġilda. Doża iktar baxxa ta’ 22 mikrogramma, mogħtija wkoll tlett darbiet fil-ġimgħa permezz ta’ injezzjoni taħt il-ġilda, hi rakkomandata għal pazjenti li ma jittollerawx l-għola doża f’għajnejn l-ispeċjalista li jikkurahom.

Għal pazjenti li jkunu qegħdin jibdew il-kura b’Rebif, id-doża għandha tiżdied gradwalment sabiex tkun tista’ tiżviluppa takifilassi u b’hekk jitnaqqsu r-reazzjonijiet avversi. Il-pakkett għall-ewwel fażi tal-kura ta’ Rebif jikkorrespondi għall-ħtiġiet tal-pazjent għall-ewwel xahar ta’ kura.

Popolazzjoni pedjatrika

Ma saru l-ebda provi kliniċi formali jew studji farmakokinetiċi fit-tfal jew fl-adolexxenti. Madankollu, studju retrospettiv dwar koorti ta’ pazjenti pedjatriċi ġabar dejta dwar is-sigurtà b’Rebif minn rekords mediċi fit-tfal (n=52) u fl-adoloxxenti (n=255). Ir-riżultati ta’ dan l-istudju jissuġġerixxu li l-profil tas-sigurtà fit-tfal (sentejn sa 11-il sena) u fl-adoloxxenti (12 sa 17-il sena) li kienu qed jirċievu Rebif 22 mikrogramma jew 44 mikrogramma taħt il-ġilda tliet darbiet kull ġimgħa hu simili għal dak li ġie osservat fl-adulti.

Is-sigurta u l-effikaċja ta’ Rebif fi tfal inqas minn sentejn sena ma ġewx determinati s’issa. Rebif ma għandux jintuża f’dan il-grupp ta’ età.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Rebif soluzzjoni għall-injezzjoni taħt il-ġilda fi skartoċċ b’ħafna dożi hija intenzjonata għall-użu biss jew mat-tagħmir tal-injezzjoni elettroniku ta’ RebiSmart jew ta’ RebiSlide pinna-injettatur manwali wara taħriġ adegwat tal-pazjent u/jew min ikun jieħu ħsiebu. It-tabib għandu jiddiskuti mal-pazjent liema tagħmir hu l-aktar adattat. Pazjenti b’vista batuta m’għandhomx jużaw RebiSlide ħlief jekk xi ħadd b’vista tajba jkun jista’ jipprovdi appoġġ.

Għall-għoti, l-istruzzjonijiet li hemm fil-fuljett ta’ tagħrif fil-manwali ta’ l-istruzzjonijiet għall-użu (Istruzzjonijiet dwar l-użu) li jiġu pprovdut RebiSmart u ta’ RebiSlide għandhom jiġu segwiti.

Qabel l-injezzjoni u għal 24-il siegħa wara kull injezzjoni, huwa rakkomandat li jingħata analġesiku li huwa ukoll kontra d-deni sabiex jitnaqqsu is-sintomi li jixbħu l-influenza li huma assoċjati ma’ l-amministrazzjoni ta’ Rebif.

S’issa għadu mhux magħruf għal kemm tul ta’ żmien il-pazjenti għandhom ikunu ikkurati. Sigurta’ u effikaċja b’Rebif ma ntwerewx wara erba’ snin ta’ kura. Hu rakkomandat li l-pazjenti għandhom ikunu eżaminati mill-anqas matul it-tieni sena tal-perjodu ta’ erba’ snin wara li tkun inbdiet il-kura b’Rebif u d-deċiżjoni sabiex titkompla l-kura għandha ssir fuq bażi individwali mit-tabib li jikkura.

4.3

Kontraindikazzjonijiet

 

Inizjazzjoni tal-kura fin-nisa tqal (ara sezzjoni 4.6).

 

Sensittività eċċessiva għal interferon beta naturali jew rikombinat jew għal kwalunkwe wieћed

 

mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

Depressjoni u/jew b’ideat ta’ suwiċidju (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8).

4.4

Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Il-pazjenti għandhom ikunu mgħarrfa bir-reazzjonijiet negattivi l-aktar frekwenti assoċjati mat-teħid ta’ l-interferon beta, li jinkludi sintomi ta’ sindromu li jixbah lill-influwenza (ara sezzjoni 4.8). Dawn is-sintomi l-aktar jidhru malli jinbeda t-teħid tat-terapija u jonqsu fil-frekwenza u s-severita’ meta titkompla l-kura.

Mikroanġjopatija trombotika (TMA)

Każijiet ta’ mikroanġjopatija trombotika, li tidher bħala tromboċitopenija purpura trombotika (TTP) jew sindrome uremiku emolitiku (HUS) ġew irrappurtati, li jinkludu każijiet fatali bi prodotti li fihom interferon beta. L-avvenimenti ġew irrappurtati f’diversi punti ta’ żmien matul il-kura u jistgħu jseħħu wara minn diversi ġimgħat sa diversi snin wara l-bidu tal-kura b’interferon-beta. Karatteristiċi kliniċi jinkludu tromboċitopenija, bidu ġdid ta’ pressjoni għolja, deni, sintomi tas-sistema nervuża ċentrali (eż. konfużjoni u paresi) u indeboliment fil-funzjoni tal-kliewi. Riżultati tal-laboratorju li jissuġġerixxu TMA jinkludu tnaqqis fl-għadd tal-plejtlits, żieda fil-livell ta’ serum lactate dehydrogenase (LDH) minhabba l-emolisi u xistoċiti (frammentazzjoni ta’ eritroċiti) fuq film tad-

demm. Għalhekk, jekk jiġu osservati l-karatteristiċi kliniċi ta’ TMA, ittestjar addizzjonali tal-livelli tal-plejtlits fid-demm, LDH fis-serum, films tad-demm u l-funzjoni tal-kliewi huma rakkomandati. Jekk TMA tiġi ddijanjostikata, kura fil-pront (billi tikkunsidra skambju tal-plażma) hi meħtieġa, u t- twaqqif immedjat ta’ interferon beta hu rakkomandat.

Dipressjoni u formazzjoni ta’ ħsieb biex jitwettaq suwiċidju

Rebif għandhu jintuża bil-qies fuq pazjenti li jbatu jew batew minn dipressjoni, speċjalment dawk li kellhom ideat ta’ suwiċidju. Id-dipressjoni u l-idea ta’ suwiċidju huma magħrufa li jinstabu b’rata aktar għolja f’persuni li jbatu minn sklerożi multipla kif ukoll f’persuni li jużaw l-interferon. Pazjenti kkurati bl-interferon beta-1a għandhom ikunu avżati sabiex jirrapurtaw immedjatament xi sintomi ta’ dipressjoni jew ideat ta’ suwiċidju lit-tabib li jkun jikkurahom. Pazjenti li juru sintomi ta’ dipressjoni għandhom ikunu mħarsa mill-qrib matul it-terapija ma’ Rebif u jkunu kkurati kif suppost. Il-waqfien mit-terapija ma’ Rebif għandu jkun ikkunsidrat (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.8).

Disturbi ta’ puplesija

Rebif għandu jingħata b’attenzjoni lil pazjenti li jkunu diġa’ batew minn attakki ta’ l-epilessija, dawk li qegħdin jieħdu kura kontra l-epilessija, speċjalment jekk l-epilessija tagħhom mhuwiex ikkontrollat sew b’dan il-mediċini. (ara sezzjonijiet 4.5 u 4.8).

Mard kardijaku

Pazjenti b’mard tal-qalb, bħall-anġina, attakk tal-qalb konġestiv jew arrhythmia, għandhom ikunu mħarsa mill-qrib sabiex isir magħruf jekk il-kundizzjoni klinika tagħhom teħżienx matul it-tnedija tat- terapija bl-interferon beta-1a. Sintomi ta’ sindromu li jixbah lill-influwenza asso`jati mat-terapija bl-interferon beta-1a jistgħu jkunu ta’ stress fuq pazjenti li jbatu bil-qalb.

Nekrożi fis-sit tal-injezzjoni

Nekrożi fis-sit ta’ l-injezzjoni (ISN) kien rappurtat fuq pazjenti li jużaw ir-Rebif (ara sezzjoni 4.8). Sabiex jitnaqqas ir-riskju ta’ nekrożi fis-sit ta’ l-injezzjoni l-pazjenti għandhom ikunu mgħarrfa sabiex:

jużaw teknika ta’ injezzjoni asettika

jbiddlu is-sit ta’ l-injezzjoni ma’ kull doża.

Il-proċedura għat-teħid mill-pazjent stess għandha tkun eżaminata mill-ġdid kull tant żmien speċjalment jekk reazzjonijiet fejn ikunu saru l-injezzjonijiet ikunu dehru.

Jekk fil-pazjent jidher xi qsim fil-ġilda, li jista’ jkun assoċjat ma’ nefħa jew telf ta’ likwidu mis-sit ta’ l-injezzjoni, il-pazjent għandu jkun mgħarraf sabiex jikkonsulta mat-tabib qabel ikompli l- injezzjonijiet b’Rebif. Jekk il-pazjent ikollu ħafna ġrieħi, Rebif għandu jitwaqqaf sakemm il-ġrieħi ifiequ. Pazjenti bi ftit ġrieħi jistgħu jkomplu jekk in-nekrożi ma tkunx estenstiva ħafna.

Disfunzjoni epatika

Fi provi kliniċi b’Rebif, elevazzjonijiet mingħajr sintomi ta’ transminases epatika (b’mod partikolari ALT) kienu komuni u bejn 1 u 3% tal-pazjenti żviluppaw elevazzjoni ta’ transminases epatika aktar minn 5 darbiet l-għola limitu normali (ULN-upper limit of normal). Jekk ma hemmx sintomi kliniċi, il-livelli ta’ serum ALT għandhom ikunu monitorjati qabel tinbeda l-kura, f’xhur 1, 3 u 6 waqt it- terapija u perjodikament wara. Tnaqqis tad-doża ta’ Rebif għandu jkun ikkunsidrat jekk l-ALT togħla aktar minn ħames darbiet mill-ULN u terġa’ tittella mill-ġdid bil-mod meta l-livelli tal-enżimi jkunu ġew għan-normal. Rebif g ħandu jinbeda b’attenzjoni f’pazjenti bi storja ta’ disturbi tal-fwied sinjifikattiva, evidenza klinika ta’ mard tal-fwied, abbuż ta’ l-alkoħol u livell għoli ta’serum ALT (>2.5 drabi ULN). Il-kura b’Rebif għandha titwaqqaf jekk jidhru ikterus jew sintomi oħra kliniċi ta’ funżjoni ħażina tal-fwied Il-kura b’Rebif għandha titwaqqaf jekk jidhru ikterus jew sintomi oħra kliniċi ta’ funżjoni ħażina tal-fwied.

Rebif bħal interferons beta oħra, għandu l-potenzjal li joħloq periklu serju għall-fwied li jinkludi kollass epatiku akut (ara sezzjoni 4.8). Il-maġġoranza tal-każijiet ta’ ħsara severa fil-fwied seħħew fl- ewwel sitt xhur tal-kura. Il-mekkaniżmu għad-disfunzjoni epatika rari sintomatika mhux magħruf. L- ebda fatturi ta’ riskju ma ġew identifikati.

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

Sindromu nefrotiku

Każijiet ta’ sindromu nefrotiku b’nefropatiji sottostanti differenti li jinkludu glomerulosklerożi segmentali fokali li tikkollassa (FSGS), marda b’tibdil minimu (MCD), glomerulonefrite membranoproliferattiva (MPGN) u glomerulopatija membranuża (MGN) ġew irrappurtati matul il- kura bi prodotti li fihom interferon-beta. Avvenimenti ġew irrappurtati f’diversi punti ta’ ħin matul il- kura u jistgħu jseħħu wara diversi snin ta’ kura b’interferon-beta. Huwa rrakkomandat monitoraġġ perjodiku ta’ sinjali jew sintomi bikrin, eż. edema, proteinurija u indeboliment fil-funzjoni tal-kliewi, speċjalment f’pazjenti f’riskju ogħla ta’ mard tal-kliewi. Hija meħtieġa kura fil-pront tas-sindrome nefrotiku u t-twaqqif tal-kura b’Rebif għandu jiġi kkunsidrat.

Abnormalitajiet fir-riżultati tat-testijiet tal-laboratorju

Abnormalitajiet tal-laboratorju huma assoċjati ma’ l-użu ta’ l-interferons. Għaldaqstant, flimkien ma’ testijiet tal-laboratorju ġeneralment mitluba sabiex tinstab l-isklerożi multipla fuq il-pazjenti, u flimkien ma’ testijiet ta’ enżimi tal-fwied, l-għadd komplut u differenzjat ta’ ċelluli tad-demm u l- għadd ta’ platelets huma wkoll rakkomandati ta’spis (1,3 u 6 xur) wara l-introduzzjoni tal-kura ta’ Rebif u imbagħad perjodikament jekk ma hemmx sintomi kliniċi.

Disturbi tat-tirojde

Pazjenti kkurati b’Rebif jistgħu jiżviluppaw abnormalitajiet ġodda jew aggravati tat-tirojde. It-test tal- funzjoni tat-tirojde hu rrakkomandat fil-bidu u jekk abnormali, kull 6-12-il xahar wara li tinbeda t- terapija. Jekk it-testijiet huma normali fil-bidu, testijiet ta’ rutina mhumiex bżonnjużi iżda għandhom isiru jekk tidher disfunzjoni klinika tat-tirojde (ara sezzjoni 4.8).

Insuffiċjenza severa tal-kliewi u tal-fwied u majelosoppressjoni severi

Attenzjoni għandha tittieħed, u monitoraġġ mill-qrib għandu jkun ikkunsidrat meta jingħata interferon beta-1a lil pazjenti li jbatu minn problemi tal-kliewi u epatiċi u lil pazjenti li jbatu minn myelosuppression qawwija.

Antikorpi li jinnewtralizzaw

Jistgħu jinħolqu antikorpi fis-serum li jinnewtralizzaw l-interferon beta-1a. L-inċidenza preċiża ta’ antikorpi għadha mhix magħrufa. Informazzjoni klinika tissuġġerixxi li wara 24 sa 28 xhar ta’ kura b’Rebif 22 mikrogramma, madwar 24% tal-pazjenti jiżviluppaw antikorpi persistenti fis serum għal interferon beta-1a. Il-preżenza ta’ antikorpi wriet li tnaqqas ir-rispons farmakodinamiku għal interferon beta-1a (beta-2 mikroglobulina u neopterina). Għalkemm it-tifsira klinika ta’ x’jagħmlu dawn l-antikorpi għadha mhix ċara, l-iżvilupp ta’ antikorpi newtralizzanti hu assoċjat ma’ effikaċja mnaqqsa kif jidher fuq diversi suġġetti kliniċi u fi riżultati ta’ MRI. Jekk pazjent jkollu rispons fqir għat-terapija b’Rebif, u għandu antikorpi newtralizzanti, it-tabib li jikkurah għandu jerġa’ jeżamina mill-ġdid ir-rata benefiċċju/riskju tat-tkomplija tat-terapija b’Rebif.

L-użu ta’ testijiet varji sabiex jinstabu l-antikorpi tas-serum u sabiex tinsab id-differenza ta’ definizzjonijiet ta’ posittivita’ ta’ antikorpi tillimita l-abilità li tiġi kkumparata l-antiġeniċita’ bejn prodotti differenti.

Forom oħra ta’ sklerosi multipla

Xi ftit informazzjoni dwar sigurtà u effikaċja tinstab għand pazjenti li mhumiex fl-isptarijiet u jbatu minn sklerożi multipla. Rebif għadu ma kienx investigat f’pazjenti bi sklerosi multipla progressiva primarja u m’għandux jintuża f’dawn il-pazjenti.

Benzyl alcohol

Dan il-prodott mediċinali fih 2.5 mg ta’ benzyl alkohol f’kull doża ta’ 0.5 mL.

M’għandux jingħata lil trabi prematuri jew lil trabi tat-twelid. Jista’ jikkawża reazzjonijiet tossiċi u reazzjonijiet anafilattojdi fit-trabi u fi tfal sa l-età ta’ 3 snin.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma twettaq l-ebda studju ta’ interazzjoni ta’ interferon beta-1a fil-bnedmin.

Interferons ġew rappurtati li jnaqqsu l-attività ta’ enżimi li jiddependu minn hepatic

cytochrome P450-fil-bnedmin u l-annimali. Għandha ssir attenzjoni meta jingħata Rebif flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra li għandhom indiċi terapewtiku qasir u li jiddependu ħafna fuq is-sistema hepatic cytochrome P450 sabiex jitnaddfu eż :. anti-epilettiċi u xi tipi ta’ antidipressivi.

L-effetti ta’ Rebif flimkien ma’ corticosteroids jew l-ormon adrenokortikotropiku (ACTH) ma ġewx studjati sistematikament. Studji kliniċi jindikaw li pazjenti li jbatu minn sklerożi multipla jistgħu jieħdu Rebif u corticosteroids jew ACTH matul l-attakki.

4.6 Fertilita, tqala u treddigħ

Nisa fertili

Nisa fertili għandhom jieħdu miżuri addattati ta’ kontraċezzjoni. Pazjenti li qed jippjanaw għal tarbija u dawk li jinqabdu tqal waqt il-kura b’Rebif għandhom ikunu mgħarrfa bil-perikli potenzjali u twaqqif tal-kura għandhu jkun ikkonsidrat (ara sezzjoni 5.3). F’pazjenti bi rata għolja ta’ marda li tirkadi qabel ma tinbeda l-kura, huwa importanti li wieħed jeżaminah ir-riskju ta’ relapse sever wara li jitwaqqaf Rebif f’kaz ta’ tqala, kontra possibilta’ ta’ riskju akbar ta’ abbort spontanju.

Tqala

Hemm informazzjoni limitata fuq l-użu ta’ Rebif fit-tqala. Informazzjoni li hemm jindika li jista’ jkun hemm riskju akbar ta’ abbort spontanju. Għalhekk, l -inizjazzjoni tal-kura mhuwiex indikat waqt it- tqala (ara sezzjoni 4.3).

Treddigħ

Mhux magħruf jekk Rebif joħroġx mal-ħalib tas-sider. Minħabba l-potenzjal ta’ effetti serji negattivi fuq trabi li jerdgħu, deċiżjoni għandha tittieħed jekk jitwaqqafx it-treddigħ jew inkella t-terapija b’Rebif.

Fertilità

L-effetti ta’ Rebif fuq il-fertilità ma ġewx investigati.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Effetti relatati mas-sistema nervuża ċentrali assoċjati ma’ l-użu ta’ interferon beta (e.ż. sturdament) jistgħu jinfluwenzaw il-ħila tal-pazjent biex isuq jew iħaddem magni (ara sezzjoni 4.8).

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

L-ogħla inċindenza ta’ effetti mhux mixtieqa li huma assoċjati mat-terapija ta’ Rebif huma relatati mas-sindromu li jixbaħ l-influenza. Dawn is-sintomi bħal ta’ l-influenza huma aktar prominenti fil- bidu tal-kura u jitnaqqsu fil-frekwenza meta il-kura titkompla. Madwar 70% tal-pazjenti kkurati b’Rebif jistgħu jistennew li jħossu s-sindromu li jixbah lill-influwenza fl-ewwel sitt xhur wara li jibew il-kura. Madwar 30% tal-pazjenti jista’ jkollhom ukoll reazzjonijiet fuq il-post fejn issir l- injezzjoni, l-aktar infjammazzjoni ħafifa jew eritema. Żidiet fil parametri tal-laboratorju tal-funzjoni epatika mingħajr sintomi u tnaqqis ta’ ċelluli bojod tad-demm ukoll ukoll huma komuni. Il-maġġoranza ta’ l-effetti mhux mixtieqa osservati b’interferon beta huma ġeneralment ħfief u riversibbli, u jaqblu sew mar-riduzzjonijiet tad-dożi. F’każ ta’ effetti mhux mixtieqa ħarxa jew persistenti, id-doża ta’ Rebif tista’ titnaqqas jew titwaqqaf għal xi żmien, skond kif jiddeċiedi t-tabib.

Lista ta’ reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi ppreżentati ġew identifikati minn studji kliniċi kif ukoll minn rapporti ta’ wara t-tqegħid fis-suq (asterisk [*] tindika reazzjonijiet avversi identifikati matul sorveljanza ta’ wara t- tqegħid fis-suq). Id-definizzjonijiet li ġejjin japplikaw għat-terminoloġija tal-frekwenza li tintuża minn hawn ’il quddiem: komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100 sa <1/10), mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100), rari (≥1/10,000 sa <1/1,000), rari ħafna (<1/10,000), frekwenza mhux magħrufa (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

Komuni ħafna:

Newtropenija, limfopenija, lewkopenija, tromboċitopenija, anemija

Rari:

Mikroanġjopatija trombotika li tinkludi tromboċitopenija purpura

 

trombotika/sindrome uremiku emolitiku* (tikketta tal-klassi għal

 

prodotti li fihom interferon beta; ara sezzjoni 4.4), panċitopenija*

Disturbi fis-sistema endokrinarja

Mhux komuni:Disfunzjoni tat-tirojde, il-biċċa l-kbira tidher bħala ipotirojdiżmu jew ipertirojdiżmu

Disturbi fis-sistema immuni

 

Rari:

Reazzjonijiet anafilattiċi*

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

 

Komuni ħafna:

Żieda asintomatika fit-transaminases

Komuni:

Żidiet severi fit-transaminases

Mhux komuni:

Epatite bi jew mingħajr ikterus*

Rari:

Insuffiċjenza tal-fwied* (ara sezzjoni 4.4), epatite awtoimmuni*

Disturbi psikjatriċi

 

Komuni:

Dipressjoni, nuqqas ta’ rqad

Rari:

Tentattiv ta’ suwiċidju*

Disturbi fis-sistema nervuża

 

Komuni ħafna:

Uġigħ ta’ ras

Mhux komuni:

Puplesiji*

Frekwenza mhux magħrufa:

Sintomi newroloġiċi temporanji (i.e. ipoestesija, spażmu tal-muskoli,

 

parestesija, diffikultà biex timxi, ebusija muskoloskeletrika) li tista’

 

tkun tixbah aggravamenti ta’ sklerosi multipla*

Disturbi fl-għajnejn

 

Mhux komuni:

Mard vaskulari tar-retina (i.e. retinopatija, tikek qishom suf,

 

ostruzzjoni ta’ arterja jew vina tar-retina)*

Disturbi vaskulari

 

Mhux komuni:

Avvenimenti tromboemboliċi*

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Mhux komuni:

Qtugħ ta’ nifs*

Frekwenza mhux magħrufa:

Ipertensjoni arterjali tal-pulmun* (tikketta tal-klassi għall-prodotti

 

interferon, ara taħt Ipertensjoni arterjali tal-pulmun)

Disturbi gastro-intestinali

 

Komuni:

Dijarrea, rimettar, dardir

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni:

Ħakk, raxx, raxx eritematuż, raxx makulo-papulari, alopeċja*

Mhux komuni:

Urtikarja*

Rari:

Edema ta’ Quincke (anġjoedema)*, eritema multiforme*, reazzjonijiet

 

tal-ġilda bħal dawk ta’ eritema multiforme*, sindrome ta’ Stevens

 

Johnson*

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

Komuni:

Mijalġja, artralġja

Rari:

Lupus erythematosus ikkaġunat mill-mediċina*

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

Rari:

Sindromu nefrotiku*, glomerulosklerożi* (ara sezzjoni 4.4)

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

Komuni ħafna:

Infjammazzjoni fis-sit tal-injezzjoni, reazzjoni fis-sit tal-injezzjoni,

 

sintomi bħal tal-influwenza

Komuni:

Uġigħ fis-sit tal-injezzjoni, għeja, tertir, deni

Mhux komuni:

Nekrożi fis-sit tal-injezzjoni, massa fis-sit tal-injezzjoni, axxess fis-sit

 

tal-injezzjoni, infezzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni*, żieda fl-għaraq*

Rari:

Ċellulite fis-sit tal-injezzjoni*

Popolazzjoni pedjatrika

Ma saru l-ebda provi kliniċi formali jew studji farmakokinetiċi fit-tfal jew fl-adolexxenti. Informazzjoni limitata dwar is-sigurtà tissuġġerixxi li l-profil tas-sigurtà fit-tfal u fl-adoloxxenti (sentejn sa 17-il sena) li kienu qed jirċievu Rebif 22 mikrogramma jew 44 mikrogramma tliet darbiet kull ġimgħa hu simili għal dak li ġie osservat fl-adulti.

Effetti tal-klassi

It-teħid ta’ interferons ġie assoċjat ma’ anoressja, sturdament, anzjetà, arythmias, twessigħ ta’ l-arterji u taħbit qawwi tal-qalb, menorraġja u metrorraġja.

Formazzjoni għola ta’ awtoantikorpi tista’ tidher matul il-kura bl-interferon beta.

Ipertensjoni arterjali tal-pulmun

Każijiet ta' ipertensjoni arterjali tal-pulmun (PAH) ġew irrapportati bi prodotti interferon beta. Avvenimenti ġew irrapportati f'diversi punti ta' żmien, anki sa diversi snin wara l-bidu tal-kura b'interferon beta.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

F’każ ta’ doża eċċessiva, il-pazjenti għandhom jittieħdu l-isptar għal osservazzjoni u l-kura meħtieġa għandha tingħata.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Immunostimulanti, Interferons, Kodiċi ATC: LO3AB07

Interferons huma grupp ta’ glikoproteini endoġeni li għandhom effetti immunodulatorji, kontra l- viruses u antiproliferattivi.

Rebif (interferon beta-1a) jaqsam l-istess sekwenza amino aċida ma’ interferon beta uman endoġenu. Jiġi prodotti fiċ-ċelluli mammaljani (ovarju tal-ħamster Ċiniż) u hu għalhekk glikosilizzat bħal proteina naturali.

Ikun xi jkun il-metodu kif tingħata d-doża, bidliet farmakodinamiċi kbar huma assoċjati mat-teħid ta’ Rebif. Wara doża waħda, attività intraċellulari u tas-serum ta’ 2-5A sintetaċi u konċentrazzjonijiet tas- serum ta’ beta-2 mikroglobulina u neopterina jogħlew fi żmien 24 siegħa, u jibdew jonqsu fi żmien jumejn. Teħid minn taħt il-ġilda u mill-muskolu jipproduċi l-istess effetti. Wara teħid ripetut minn taħt il-ġilda kull 48 siegħa għal 4 dożi, dawn ir-risposti bioloġiċi jibqgħu għoljin, mingħajr l-ebda sinjal ta’ żvilupp ta’ tolleranza.

Markaturi tar-rispons bijoloġiku (eż., 2’,5’-attività OAS, neopterin u beta 2-microglobulin) huma indotti minn interferon beta-1a wara dożi taħt il-ġilda mogħtija lil voluntiera b’saħħithom. Il-ħin għall-konċentrazzjonijiet massimi wara injezzjoni waħda taħt il-ġilda kien ta’ 24 sa 48 siegħa għal neopterin, beta 2-microglobulin u 2’5’OAS, 12-il siegħa għal MX1 u 24 siegħa għall-espressjoni tal- ġeni OAS1 u OAS2. Qċaċet ta’ tul u ħin simili kienu osservati għal ħafna minn dawn il-markaturi wara l-ewwel u s-sitt għotja.

Il-mekkaniżmu prċiż ta’ azzjoni ta’ Rebif fl-isklerożi multipla għadu qiegħed jiġi studjat.

Attakki ripetuti ta’ sklerożi multipla

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Rebif ġiet ippruvata f’pazjenti li jbatu minn attakki ripetuti ta’ sklerożi multipla f’dożi li jvarjaw minn 11 sa 44 mikrogramma (3-12–il miljun IU), mogħtija minn taħt il-ġilda tlett darbiet fil-ġimgħa. F’posoloġija liċenzjata, Rebif 22 mikrogramma instab li jnaqqas l-inċidenza (bejn wieħed u ieħor bi 30% fi żmien sentejn) u s-severità ta’ attakki ripetuti f’pazjenti bi tnejn jew iżjed exaserbazzjonijiet fis-sentejn ta’ qabel u bi EDSS ta’ 0-5.0 meta beda l-kura. Il-proporzjon ta’ pazjenti bi progressjoni ta’ diżabilità, hekk kif definiti b’mill-anqas punt aktar żieda fl-EDSS konfermat tliet xhur wara, naqas minn 39% (placebo) sa 30% (Rebif 22 mikrogramma). Fi żmien erba’ snin, in-nuqqas tar-rata bejn wieħed u ieħor ta’ iggravar kienet 22% f’pazjenti kkurati b’Rebif 22 mikrogramma, u 29% f’pazjenti kkurati b’Rebif 44 mikrogramma kkomparati ma’ grupp ta’ pazjenti ikkurati bi plaċebo għal sentejn u mbagħad jew b’Rebif 22 jew b’Rebif 44 mikrogramma għal sentejn.

Sklerożi multipla sekondarja progressiva

Fi studju ta’ tliet snin f’pazjenti li jbatu minn sklerożi multipla sekondarja progressiva (EDSS 3-6.5) b’evidenza ta’ progress kliniku fis-sentejn ta’ qabel u li ma kellhomx relaps fit-tmien ġimgħat ta’ qabel, Rebif ma kellu l-ebda effett sinjifikattiv fuq il-progress tad-diżabilità, iżda r-rata ta’ attakki ripetuti tnaqqset bi 30%. Jekk il-popolazzjoni tal-pazjenti kienet maqsuma f’żewġ gruppi (dawk b’attakki ripetuti matul il-perjodu ta’ sentejn qabel ma daħlu għall-istudju u dawk mingħajr), ma kien hemm l-ebda effett fuq pazjenti li ma kellhomx attakki ripetuti, iżda f’pazjenti li kellhom attakki ripetuti, il-proporzjon mal-progress fid-diżabilità fl-aħħar ta’ l-istudju naqas minn 70 % (plaċebo) sa’ 57% (Rebif 22 mikrogrammi u 44 mikrogrammi flimkien). Dawn ir-riżultati miksuba fi grupp ta’ pazjenti a posteriori għandhom ikunu interpretati bil-qies.

Sklerożi multipla progressiva primarja

Rebif s’issa ma kienx studjat f’pazjenti li jbatu minn sklerożi multipla progressiva primarja, u m’għandux jintuża f’ dawn il-pazjenti.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

F’persuni f’saħħithom wara għoti mill-vina, interferon beta-1a juri nuqqas serju multi esponenzjali, b’livelli ta’ serum proporzjonali għad-doża. Għoti ta’ Rebif minn taħt il-ġilda jew mill-muskolu għandhom l-istess espożizzjoni għall-interferon beta.

Distribuzzjoni

Wara injezzjonijiet ripetuti taħt il-ġilda ta’ dożi ta’ 22 u 44 mikrogramma ta’ Rebif, konċentrazzjonijiet massimi ġew tipikament osservati wara 8 sigħat, iżda dan kien varjabbli ħafna.

Eliminazzjoni

Wara l-għoti ta’ dożi ripetuti taħt il-ġilda f’voluntiera b’saħħithom, il-parametri farmakokinetiċi ewlenin (AUCtau and Cmax) żdiedu b’mod proporzjonali maż-żieda fid-doża minn 22 mikrogramma sa 44 mikrogramma. Il-half-life apparenti stmata hija ta’ 50-60 siegħa, li hija konformi mal- akkumulazzjoni osservata wara dożi multipli.

Metaboliżmu

Interferon beta-1a hu metabolizzat u mormi mill-fwied u l-kliewi.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

Rebif ma kienx studjat għal karċinoġeniċità.

Studju ta’ tossiċità fuq l-embriju/il-fetu fix-xadini ma weriex evidenza ta’ probemi ta’ riproduttività. Ibbażat fuq osservazzjonijiet b’interferons alfa u beta oħrajn, riskju għola ta’ kurramenti ma jistax jiġi eskluż. L-ebda informazzjoni ma tinstab fuq l-effetti ta’ interferon beta-1a fuq il-fertilità maskili.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Mannitol

Poloxamer 188

L-methionine

Benzyl alkohol

Sodju aċetate

Aċidu aċitiku għal aġġustament tal-pH

Idrossidu tas-sodju għal aġġustament tal-pH

Ilma għall-injezzjonijiet

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

18-il xahar.

Wara l-ewwel injezzjoni uża fi żmien 28 jum.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fil-friġġ (2°C-8°C), tħallix qrib il-freezer. Tagħmlux fil-friża. Aħżen l-iskartoċċ fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mid-dawl.

L-apparat (RebiSmart jew RebiSlide) li fih skartoċċ mimli għal-lest ta’ Rebif għandu jinħażen fil- kaxxa tal-ħżin tal-apparat fil-friġġ (2°C-8°C).

Għal skop ta' użu ambulatorju, l-pazjent jista jneħħi r-Rebif mill-friġġ u jaħżnu għal perijodu wieħed biss li ma jkunx itwal minn 14 il-ġurnata f'temperatura li ma tkunx għolha minn 25°C. Wara r-Rebif għandu jerġa jitpoġġa fil-friġġ u jiġi użat qabel id-data ta' skadenza.

6.5 In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Skrataċ (ħġieġ ta’ tip I), b’tapp bi planġer (lastku) u b’għatu li jissiġilla (aluminju u lastku halobutyl) li fihom soluzzjoni għall-injezzjoni ta’ 1.5 mL.

Daqs tal-pakkett ta’ 4 jew 12 il-skartoċċ.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Is-soluzzjoni għall-injezzjoni fi skartoċċ mimli għal-lest hija lesta għall-użu mat-tagħmir tal-injezzjoni elettroniku RebiSmart jew RebiSlide pinna-injettatur manwali. Għall-ħżin tal-apparat bl-iskartoċċ, ara sezzjoni 6.4. Mhux kull apparat injettatur jista jkun disponibbli.

Għall-użu multiplu. Tista tintuża biss soluzzjoni li hija ċara għal opalexxenti mingħajr frak u mingħajr sinjali visibbli ta’ deterjorament.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/98/063/008

EU/1/98/063/018

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 04 ta’ Mejju 1998

Data tal-aħħar tiġdid: 04 ta’ Mejju 2008

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Rebif 44 mikrogrammi/0.5 mL soluzzjoni għall-injezzjoni fi skartoċċ

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull skartoċċ mimli għal-lest fih 132 mikrogrammi(36 MIU*) ta’ interferon beta-1a** f’soluzzjoni ta’ 1.5 mL, li jikkorrispondu għal 88 mikrogrammi/mL.

*Miljun Unità Internazzjonali meqjus permezz ta’ test tal-effett kitopatiku (EKP) mqabbel ma’ l- istandard interferon beta-1a li jsir fil-fabbrika li jinstab wara li jitqabbel ma’ l-istandard kurrenti internazzjonali NIH (GB-23-902-531).

**magħmulin fiċ-Ċelluli ta’ l-ovarju tal-ħamster Ċiniz (CHO-K1) li għandhom materjal ġenetiku mibdul.

Eċċipjent b’effett magħruf: 7.5 mg benzyl alkohol

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni għall-injezzjoni fi skartoċċ.

Soluzzjoni ċara għal opalexxenti b’pH ta’ 3.7 sa 4.1 u osmolarità ta’ 250 sa 450 mOsm/L.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Rebif hu indikat għall-kura ta’

pazjenti b’avveniment demyelinating wieħed bi proċess infjammatorju attiv, jekk dijanjosi alternattivi jkunu ġew esklużi, u jekk huma ddeterminati li huma f’riskju għoli li jiżviluppaw sklerożi multipla definita klinikament (ara sezzjoni 5.1)

pazjenti bi sklerożi multipla li terġa tirkadi. Fi studji kliniċi, dan ġie karaterizzat bħala ripetizzjoni ta’ 2 każi jew aktar fl-aħħar sentejn (ara sezzjoni 5.1).

L-effikaċja ma dehritx fuq pazjenti bi sklerożi multipla sekondarja progressiva mingħajr każi ta’ ripetizzjoni (ara sezzjoni 5.1).

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura għandha tinbeda taħt is-superviżjoni ta’ tabib li jkollu l-esperjenza tal-kura tal-marda.

Għal pazjenti li jibdew il-kura b’Rebif, Rebif 8.8 mikrogrammi u Rebif 22 mikrogramma huma disponibbli f’pakkett li jikkorrispondi għall-ħtiġijiet tal-pazjent għall-ewwel xahar tat-terapija.

Pożoloġija

Meta l-ewwel jibdew il-kura b’Rebif sabiex jippermettu li tiżviluppa takifilassi u b’hekk jitnaqqsu r- reazzjonijiet avversi, hu rakkomandat li l-pazjenti jinbdew b’doża ta’ 8.8 mikrogrammi taħt il-ġilda u li d-doża tiżdied fuq perjodu ta’ 4 ġimgħat sad-doża mixtieqa, skont l-iskeda li ġejja:

 

Titrazzjoni

Titrazzjoni tad-doża għal

 

Rakkomandata

Rebif 44 mikrogramma

 

(% tad-doża finali)

tlett darbiet kull ġimgħa (tiw)

20%

8.8 mikrogrammi tiw

50%

22 mikrogramma tiw

Ġimgħat 5+

100%

44 mikrogramma tiw

L-ewwel avveniment demyelinating

Il-pożoloġija għal pazjenti li kellhom l-ewwel avveniment demyelinating hi ta’ 44 mikrogramma ta’ Rebif mogħti tlett darbiet kull ġimgħa permezz ta’ injezzjoni taħt il-ġilda.

Sklerożi multipla li tirkadi

Il-posoloġija rakkomandata ta’ Rebif hi 44 mikrogrammi tlett darbiet fil-ġimgħa permezz ta’ injezzjoni taħt il-ġilda. Doża iktar baxxa ta’ 22 mikrogramma, mogħtija wkoll tlett darbiet fil-ġimgħa permezz ta’ injezzjoni taħt il-ġilda, hi rakkomandata għal pazjenti li ma jittollerawx l-għola doża f’għajnejn l-ispeċjalista li jikkurahom.

Popolazzjoni pedjatrika

Ma saru l-ebda provi kliniċi formali jew studji farmakokinetiċi fit-tfal jew fl-adolexxenti. Madankollu, studju retrospettiv dwar koorti ta’ pazjenti pedjatriċi ġabar dejta dwar is-sigurtà b’Rebif minn rekords mediċi fit-tfal (n=52) u fl-adoloxxenti (n=255). Ir-riżultati ta’ dan l-istudju jissuġġerixxu li l-profil tas-sigurtà fit-tfal (sentejn sa 11-il sena) u fl-adoloxxenti (12 sa 17-il sena) li kienu qed jirċievu Rebif 22 mikrogramma jew 44 mikrogramma taħt il-ġilda tliet darbiet kull ġimgħa hu simili għal dak li ġie osservat fl-adulti.

Is-sigurta u l-effikaċja ta’ Rebif fi tfal inqas minn sentejn sena ma ġewx determinati s’issa. Rebif ma għandux jintuża f’dan il-grupp ta’ età.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Rebif soluzzjoni għall-injezzjoni taħt il-ġilda fi skartoċċ b’ħafna dożi hija intenzjonata għall-użu biss jew mat-tagħmir tal-injezzjoni elettroniku ta’ RebiSmart jew ta’ RebiSlide pinna-injettatur manwali wara taħriġ adegwat tal-pazjent u/jew min ikun jieħu ħsiebu. It-tabib għandu jiddiskuti mal-pazjent liema tagħmir hu l-aktar adattat. Pazjenti b’vista batuta m’għandhomx jużaw RebiSlide ħlief jekk xi ħadd b’vista tajba jkun jista’ jipprovdi appoġġ.

Għall-għoti, l-istruzzjonijiet li hemm fil-fuljett ta’ tagħrif fil-manwali ta’ l-istruzzjonijiet għall-użu (Istruzzjonijiet dwar l-użu) li jiġu pprovdut RebiSmart u ta’ RebiSlide għandhom jiġu segwiti.

Qabel l-injezzjoni u għal 24-il siegħa wara kull injezzjoni, huwa rakkomandat li jingħata analġesiku li huwa ukoll kontra d-deni sabiex jitnaqqsu is-sintomi li jixbħu l-influenza li huma assoċjati ma’ l-amministrazzjoni ta’ Rebif.

S’issa għadu mhux magħruf għal kemm tul ta’ żmien il-pazjenti għandhom ikunu ikkurati. Sigurta’ u effikaċja b’Rebif ma ntwerewx wara erba’ snin ta’ kura. Hu rakkomandat li l-pazjenti għandhom ikunu eżaminati mill-anqas matul it-tieni sena tal-perjodu ta’ erba’ snin wara li tkun inbdiet il-kura b’Rebif u d-deċiżjoni sabiex titkompla l-kura għandha ssir fuq bażi individwali mit-tabib li jikkura.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Inizjazzjoni tal-kura fin-nisa tqal (ara sezzjoni 4.6).

Sensittività eċċessiva għal interferon beta naturali jew rikombinat jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

Depressjoni u/jew b’ideat ta’ suwiċidju (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Il-pazjenti għandhom ikunu mgħarrfa bir-reazzjonijiet negattivi l-aktar frekwenti assoċjati mat-teħid ta’ l-interferon beta, li jinkludi sintomi ta’ sindromu li jixbah lill-influwenza (ara sezzjoni 4.8). Dawn is-sintomi l-aktar jidhru malli jinbeda t-teħid tat-terapija u jonqsu fil-frekwenza u s-severita’ meta titkompla l-kura.

Mikroanġjopatija trombotika (TMA)

Każijiet ta’ mikroanġjopatija trombotika, li tidher bħala tromboċitopenija purpura trombotika (TTP) jew sindrome uremiku emolitiku (HUS) ġew irrappurtati, li jinkludu każijiet fatali bi prodotti li fihom interferon beta. L-avvenimenti ġew irrappurtati f’diversi punti ta’ żmien matul il-kura u jistgħu jseħħu wara minn diversi ġimgħat sa diversi snin wara l-bidu tal-kura b’interferon-beta. Karatteristiċi kliniċi jinkludu tromboċitopenija, bidu ġdid ta’ pressjoni għolja, deni, sintomi tas-sistema nervuża ċentrali (eż. konfużjoni u paresi) u indeboliment fil-funzjoni tal-kliewi. Riżultati tal-laboratorju li jissuġġerixxu TMA jinkludu tnaqqis fl-għadd tal-plejtlits, żieda fil-livell ta’ serum lactate dehydrogenase (LDH) minhabba l-emolisi u xistoċiti (frammentazzjoni ta’ eritroċiti) fuq film tad- demm. Għalhekk, jekk jiġu osservati l-karatteristiċi kliniċi ta’ TMA, ittestjar addizzjonali tal-livelli tal-plejtlits fid-demm, LDH fis-serum, films tad-demm u l-funzjoni tal-kliewi huma rakkomandati. Jekk TMA tiġi ddijanjostikata, kura fil-pront (billi tikkunsidra skambju tal-plażma) hi meħtieġa, u t- twaqqif immedjat ta’ interferon beta hu rakkomandat.

Dipressjoni u formazzjoni ta’ ħsieb biex jitwettaq suwiċidju

Rebif għandhu jintuża bil-qies fuq pazjenti li jbatu jew batew minn dipressjoni, speċjalment dawk li kellhom ideat ta’ suwiċidju. Id-dipressjoni u l-idea ta’ suwiċidju huma magħrufa li jinstabu b’rata aktar għolja f’persuni li jbatu minn sklerożi multipla kif ukoll f’persuni li jużaw l-interferon. Pazjenti kkurati bl-interferon beta-1a għandhom ikunu avżati sabiex jirrapurtaw immedjatament xi sintomi ta’ dipressjoni jew ideat ta’ suwiċidju lit-tabib li jkun jikkurahom. Pazjenti li juru sintomi ta’ dipressjoni għandhom ikunu mħarsa mill-qrib matul it-terapija ma’ Rebif u jkunu kkurati kif suppost. Il-waqfien mit-terapija ma’ Rebif għandu jkun ikkunsidrat (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.8).

Disturbi ta’ puplesija

Rebif għandu jingħata b’attenzjoni lil pazjenti li jkunu diġa’ batew minn attakki ta’ l-epilessija, dawk li qegħdin jieħdu kura kontra l-epilessija, speċjalment jekk l-epilessija tagħhom mhuwiex ikkontrollat sew b’dan il-mediċini. (ara sezzjonijiet 4.5 u 4.8).

Mard kardijaku

Pazjenti b’mard tal-qalb, bħall-anġina, attakk tal-qalb konġestiv jew arrhythmia, għandhom ikunu mħarsa mill-qrib sabiex isir magħruf jekk il-kundizzjoni klinika tagħhom teħżienx matul it-tnedija tat- terapija bl-interferon beta-1a. Sintomi ta’ sindromu li jixbah lill-influwenza asso`jati mat-terapija bl-interferon beta-1a jistgħu jkunu ta’ stress fuq pazjenti li jbatu bil-qalb.

Nekrożi fis-sit tal-injezzjoni

Nekrożi fis-sit ta’ l-injezzjoni (ISN) kien rappurtat fuq pazjenti li jużaw ir-Rebif (ara sezzjoni 4.8). Sabiex jitnaqqas ir-riskju ta’ nekrożi fis-sit ta’ l-injezzjoni l-pazjenti għandhom ikunu mgħarrfa sabiex:

jużaw teknika ta’ injezzjoni asettika

jbiddlu is-sit ta’ l-injezzjoni ma’ kull doża.

Il-proċedura għat-teħid mill-pazjent stess għandha tkun eżaminata mill-ġdid kull tant żmien

speċjalment jekk reazzjonijiet fejn ikunu saru l-injezzjonijiet ikunu dehru.

Jekk fil-pazjent jidher xi qsim fil-ġilda, li jista’ jkun assoċjat ma’ nefħa jew telf ta’ likwidu mis-sit ta’ l-injezzjoni, il-pazjent għandu jkun mgħarraf sabiex jikkonsulta mat-tabib qabel ikompli l- injezzjonijiet b’Rebif. Jekk il-pazjent ikollu ħafna ġrieħi, Rebif għandu jitwaqqaf sakemm il-ġrieħi ifiequ. Pazjenti bi ftit ġrieħi jistgħu jkomplu jekk in-nekrożi ma tkunx estenstiva ħafna.

Disfunzjoni epatika

Fi provi kliniċi b’Rebif, elevazzjonijiet mingħajr sintomi ta’ transminases epatika (b’mod partikolari ALT) kienu komuni u bejn 1 u 3% tal-pazjenti żviluppaw elevazzjoni ta’ transminases epatika aktar minn 5 darbiet l-għola limitu normali (ULN-upper limit of normal). Jekk ma hemmx sintomi kliniċi, il-livelli ta’ serum ALT għandhom ikunu monitorjati qabel tinbeda l-kura, f’xhur 1, 3 u 6 waqt it- terapija u perjodikament wara. Tnaqqis tad-doża ta’ Rebif għandu jkun ikkunsidrat jekk l-ALT togħla aktar minn ħames darbiet mill-ULN u terġa’ tittella mill-ġdid bil-mod meta l-livelli tal-enżimi jkunu ġew għan-normal. Rebif g ħandu jinbeda b’attenzjoni f’pazjenti bi storja ta’ disturbi tal-fwied sinjifikattiva, evidenza klinika ta’ mard tal-fwied, abbuż ta’ l-alkoħol u livell għoli ta’serum ALT (>2.5 drabi ULN). Il-kura b’Rebif għandha titwaqqaf jekk jidhru ikterus jew sintomi oħra kliniċi ta’ funżjoni ħażina tal-fwied Il-kura b’Rebif għandha titwaqqaf jekk jidhru ikterus jew sintomi oħra kliniċi ta’ funżjoni ħażina tal-fwied.

Rebif bħal interferons beta oħra, għandu l-potenzjal li joħloq periklu serju għall-fwied li jinkludi kollass epatiku akut (ara sezzjoni 4.8). Il-maġġoranza tal-każijiet ta’ ħsara severa fil-fwied seħħew fl- ewwel sitt xhur tal-kura. Il-mekkaniżmu għad-disfunzjoni epatika rari sintomatika mhux magħruf. L- ebda fatturi ta’ riskju ma ġew identifikati.

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

Sindromu nefrotiku

Każijiet ta’ sindromu nefrotiku b’nefropatiji sottostanti differenti li jinkludu glomerulosklerożi segmentali fokali li tikkollassa (FSGS), marda b’tibdil minimu (MCD), glomerulonefrite membranoproliferattiva (MPGN) u glomerulopatija membranuża (MGN) ġew irrappurtati matul il- kura bi prodotti li fihom interferon-beta. Avvenimenti ġew irrappurtati f’diversi punti ta’ ħin matul il- kura u jistgħu jseħħu wara diversi snin ta’ kura b’interferon-beta. Huwa rrakkomandat monitoraġġ perjodiku ta’ sinjali jew sintomi bikrin, eż. edema, proteinurija u indeboliment fil-funzjoni tal-kliewi, speċjalment f’pazjenti f’riskju ogħla ta’ mard tal-kliewi. Hija meħtieġa kura fil-pront tas-sindrome nefrotiku u t-twaqqif tal-kura b’Rebif għandu jiġi kkunsidrat.

Abnormalitajiet fir-riżultati tat-testijiet tal-laboratorju

Abnormalitajiet tal-laboratorju huma assoċjati ma’ l-użu ta’ l-interferons. L-inċidenza ta’ dawn hija ftit għola b’Rebif 22 milli b’Rebif 44 mikrogramma. Għaldaqstant, flimkien ma’ testijiet tal- laboratorju ġeneralment mitluba sabiex tinstab l-isklerożi multipla fuq il-pazjenti, u flimkien ma’ testijiet ta’ enżimi tal-fwied, l-għadd komplut u differenzjat ta’ ċelluli tad-demm u l-għadd ta’ platelets huma wkoll rakkomandati ta’spis (1,3 u 6 xur) wara l-introduzzjoni tal-kura ta’ Rebif u imbagħad perjodikament jekk ma hemmx sintomi kliniċi. Dawn għandhom ikunu iżjed frekwenti wara l-introduzzjoni tal-kura ta’ Rebif 44 mikrogramma.

Disturbi tat-tirojde

Pazjenti kkurati b’Rebif jistgħu jiżviluppaw abnormalitajiet ġodda jew aggravati tat-tirojde. It-test tal- funzjoni tat-tirojde hu rrakkomandat fil-bidu u jekk abnormali, kull 6-12-il xahar wara li tinbeda t- terapija. Jekk it-testijiet huma normali fil-bidu, testijiet ta’ rutina mhumiex bżonnjużi iżda għandhom isiru jekk tidher disfunzjoni klinika tat-tirojde (ara sezzjoni 4.8).

Insuffiċjenza severa tal-kliewi u tal-fwied u majelosoppressjoni severi

Attenzjoni għandha tittieħed, u monitoraġġ mill-qrib għandu jkun ikkunsidrat meta jingħata interferon beta-1a lil pazjenti li jbatu minn problemi tal-kliewi u epatiċi u lil pazjenti li jbatu minn myelosuppression qawwija.

Antikorpi li jinnewtralizzaw

Jistgħu jinħolqu antikorpi fis-serum li jinnewtralizzaw l-interferon beta-1a. L-inċidenza preċiża ta’ antikorpi għadha mhix magħrufa. Informazzjoni klinika tissuġġerixxi li wara 24 sa 28 xhar ta’ kura b’Rebif 44 mikrogramma, madwar 13 sa 14% tal-pazjenti jiżviluppaw antikorpi persistenti fis serum għal interferon beta-1a. Il-preżenza ta’ antikorpi wriet li tnaqqas ir-rispons farmakodinamiku għal interferon beta-1a (beta-2 mikroglobulina u neopterina). Għalkemm it-tifsira klinika ta’ x’jagħmlu dawn l-antikorpi għadha mhix ċara, l-iżvilupp ta’ antikorpi newtralizzanti hu assoċjat ma’ effikaċja mnaqqsa kif jidher fuq diversi suġġetti kliniċi u fi riżultati ta’ MRI. Jekk pazjent jkollu rispons fqir għat-terapija b’Rebif, u għandu antikorpi newtralizzanti, it-tabib li jikkurah għandu jerġa’ jeżamina mill-ġdid ir-rata benefiċċju/riskju tat-tkomplija tat-terapija b’Rebif.

L-użu ta’ testijiet varji sabiex jinstabu l-antikorpi tas-serum u sabiex tinsab id-differenza ta’ definizzjonijiet ta’ posittivita’ ta’ antikorpi tillimita l-abilità li tiġi kkumparata l-antiġeniċita’ bejn prodotti differenti.

Forom oħra ta’ sklerosi multipla

Xi ftit informazzjoni dwar sigurtà u effikaċja tinstab għand pazjenti li mhumiex fl-isptarijiet u jbatu minn sklerożi multipla. Rebif għadu ma kienx investigat f’pazjenti bi sklerosi multipla progressiva primarja u m’għandux jintuża f’dawn il-pazjenti.

Benzyl alcohol

Dan il-prodott mediċinali fih 2.5 mg ta’ benzyl alkohol f’kull doża ta’ 0.5 mL.

M’għandux jingħata lil trabi prematuri jew lil trabi tat-twelid. Jista’ jikkawża reazzjonijiet tossiċi u reazzjonijiet anafilattojdi fit-trabi u fi tfal sa l-età ta’ 3 snin.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma twettaq l-ebda studju ta’ interazzjoni ta’ interferon beta-1a fil-bnedmin.

Interferons ġew rappurtati li jnaqqsu l-attività ta’ enżimi li jiddependu minn hepatic

cytochrome P450-fil-bnedmin u l-annimali. Għandha ssir attenzjoni meta jingħata Rebif flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra li għandhom indiċi terapewtiku qasir u li jiddependu ħafna fuq is-sistema hepatic cytochrome P450 sabiex jitnaddfu eż :. anti-epilettiċi u xi tipi ta’ antidipressivi.

L-effetti ta’ Rebif flimkien ma’ corticosteroids jew l-ormon adrenokortikotropiku (ACTH) ma ġewx studjati sistematikament. Studji kliniċi jindikaw li pazjenti li jbatu minn sklerożi multipla jistgħu jieħdu Rebif u corticosteroids jew ACTH matul l-attakki.

4.6 Fertilita, tqala u treddigħ

Nisa fertili

Nisa fertili għandhom jieħdu miżuri addattati ta’ kontraċezzjoni. Pazjenti li qed jippjanaw għal tarbija u dawk li jinqabdu tqal waqt il-kura b’Rebif għandhom ikunu mgħarrfa bil-perikli potenzjali u twaqqif tal-kura għandhu jkun ikkonsidrat (ara sezzjoni 5.3). F’pazjenti bi rata għolja ta’ marda li tirkadi qabel ma tinbeda l-kura, huwa importanti li wieħed jeżaminah ir-riskju ta’ relapse sever wara li jitwaqqaf Rebif f’kaz ta’ tqala, kontra possibilta’ ta’ riskju akbar ta’ abbort spontanju.

Tqala

Hemm informazzjoni limitata fuq l-użu ta’ Rebif fit-tqala. Informazzjoni li hemm jindika li jista’ jkun hemm riskju akbar ta’ abbort spontanju. Għalhekk, l -inizjazzjoni tal-kura mhuwiex indikat waqt it- tqala (ara sezzjoni 4.3).

Treddigħ

Mhux magħruf jekk Rebif joħroġx mal-ħalib tas-sider. Minħabba l-potenzjal ta’ effetti serji negattivi fuq trabi li jerdgħu, deċiżjoni għandha tittieħed jekk jitwaqqafx it-treddigħ jew inkella t-terapija b’Rebif.

Fertilità

L-effetti ta’ Rebif fuq il-fertilità ma ġewx investigati.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Effetti relatati mas-sistema nervuża ċentrali assoċjati ma’ l-użu ta’ interferon beta (e.ż. sturdament) jistgħu jinfluwenzaw il-ħila tal-pazjent biex isuq jew iħaddem magni (ara sezzjoni 4.8).

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

L-ogħla inċindenza ta’ effetti mhux mixtieqa li huma assoċjati mat-terapija ta’ Rebif huma relatati mas-sindromu li jixbaħ l-influenza. Dawn is-sintomi bħal ta’ l-influenza huma aktar prominenti fil- bidu tal-kura u jitnaqqsu fil-frekwenza meta il-kura titkompla. Madwar 70% tal-pazjenti kkurati b’Rebif jistgħu jistennew li jħossu s-sindromu li jixbah lill-influwenza fl-ewwel sitt xhur wara li jibew il-kura. Madwar 30% tal-pazjenti jista’ jkollhom ukoll reazzjonijiet fuq il-post fejn issir l- injezzjoni, l-aktar infjammazzjoni ħafifa jew eritema. Żidiet fil parametri tal-laboratorju tal-funzjoni epatika mingħajr sintomi u tnaqqis ta’ ċelluli bojod tad-demm ukoll ukoll huma komuni. Il-maġġoranza ta’ l-effetti mhux mixtieqa osservati b’interferon beta huma ġeneralment ħfief u riversibbli, u jaqblu sew mar-riduzzjonijiet tad-dożi. F’każ ta’ effetti mhux mixtieqa ħarxa jew persistenti, id-doża ta’ Rebif tista’ titnaqqas jew titwaqqaf għal xi żmien, skond kif jiddeċiedi t-tabib.

Lista ta’ reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi ppreżentati ġew identifikati minn studji kliniċi kif ukoll minn rapporti ta’ wara t-tqegħid fis-suq (asterisk [*] tindika reazzjonijiet avversi identifikati matul sorveljanza ta’ wara t- tqegħid fis-suq). Id-definizzjonijiet li ġejjin japplikaw għat-terminoloġija tal-frekwenza li tintuża minn hawn ’il quddiem: komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100 sa <1/10), mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100), rari (≥1/10,000 sa <1/1,000), rari ħafna (<1/10,000), frekwenza mhux magħrufa (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

Komuni ħafna:

Newtropenija, limfopenija, lewkopenija, tromboċitopenija, anemija

Rari:

Mikroanġjopatija trombotika li tinkludi tromboċitopenija purpura

 

trombotika/sindrome uremiku emolitiku* (tikketta tal-klassi għal

 

prodotti li fihom interferon beta; ara sezzjoni 4.4), panċitopenija*

Disturbi fis-sistema endokrinarja

Mhux komuni:Disfunzjoni tat-tirojde, il-biċċa l-kbira tidher bħala ipotirojdiżmu jew ipertirojdiżmu

Disturbi fis-sistema immuni

 

Rari:

Reazzjonijiet anafilattiċi*

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

 

Komuni ħafna:

Żieda asintomatika fit-transaminases

Komuni:

Żidiet severi fit-transaminases

Mhux komuni:

Epatite bi jew mingħajr ikterus*

Rari:

Insuffiċjenza tal-fwied* (ara sezzjoni 4.4), epatite awtoimmuni*

Disturbi psikjatriċi

 

Komuni:

Dipressjoni, nuqqas ta’ rqad

Rari:

Tentattiv ta’ suwiċidju*

Disturbi fis-sistema nervuża

 

Komuni ħafna:

Uġigħ ta’ ras

Mhux komuni:

Puplesiji*

Frekwenza mhux magħrufa:

Sintomi newroloġiċi temporanji (i.e. ipoestesija, spażmu tal-muskoli,

 

parestesija, diffikultà biex timxi, ebusija muskoloskeletrika) li tista’

 

tkun tixbah aggravamenti ta’ sklerosi multipla*

Disturbi fl-għajnejn

 

Mhux komuni:

Mard vaskulari tar-retina (i.e. retinopatija, tikek qishom suf,

 

ostruzzjoni ta’ arterja jew vina tar-retina)*

Disturbi vaskulari

 

Mhux komuni:

Avvenimenti tromboemboliċi*

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Mhux komuni:

Qtugħ ta’ nifs*

Frekwenza mhux magħrufa:

Ipertensjoni arterjali tal-pulmun* (tikketta tal-klassi għall-prodotti

 

interferon, ara taħt Ipertensjoni arterjali tal-pulmun)

Disturbi gastro-intestinali

 

Komuni:

Dijarrea, rimettar, dardir

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni:

Ħakk, raxx, raxx eritematuż, raxx makulo-papulari, alopeċja*

Mhux komuni:

Urtikarja*

Rari:

Edema ta’ Quincke (anġjoedema)*, eritema multiforme*, reazzjonijiet

 

tal-ġilda bħal dawk ta’ eritema multiforme*, sindrome ta’ Stevens

 

Johnson*

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

Komuni:

Mijalġja, artralġja

Rari:

Lupus erythematosus ikkaġunat mill-mediċina*

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

Rari:

Sindromu nefrotiku*, glomerulosklerożi* (ara sezzjoni 4.4)

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

Komuni ħafna:

Infjammazzjoni fis-sit tal-injezzjoni, reazzjoni fis-sit tal-injezzjoni,

 

sintomi bħal tal-influwenza

Komuni:

Uġigħ fis-sit tal-injezzjoni, għeja, tertir, deni

Mhux komuni:

Nekrożi fis-sit tal-injezzjoni, massa fis-sit tal-injezzjoni, axxess fis-sit

 

tal-injezzjoni, infezzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni*, żieda fl-għaraq*

Rari:

Ċellulite fis-sit tal-injezzjoni*

Popolazzjoni pedjatrika

Ma saru l-ebda provi kliniċi formali jew studji farmakokinetiċi fit-tfal jew fl-adolexxenti. Informazzjoni limitata dwar is-sigurtà tissuġġerixxi li l-profil tas-sigurtà fit-tfal u fl-adoloxxenti (sentejn sa 17-il sena) li kienu qed jirċievu Rebif 22 mikrogramma jew 44 mikrogramma tliet darbiet kull ġimgħa hu simili għal dak li ġie osservat fl-adulti.

Effetti tal-klassi

It-teħid ta’ interferons ġie assoċjat ma’ anoressja, sturdament, anzjetà, arythmias, twessigħ ta’ l-arterji u taħbit qawwi tal-qalb, menorraġja u metrorraġja.

Formazzjoni għola ta’ awtoantikorpi tista’ tidher matul il-kura bl-interferon beta.

Ipertensjoni arterjali tal-pulmun

Każijiet ta' ipertensjoni arterjali tal-pulmun (PAH) ġew irrapportati bi prodotti interferon beta. Avvenimenti ġew irrapportati f'diversi punti ta' żmien, anki sa diversi snin wara l-bidu tal-kura b'interferon beta.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

F’każ ta’ doża eċċessiva, il-pazjenti għandhom jittieħdu l-isptar għal osservazzjoni u l-kura meħtieġa għandha tingħata.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Immunostimulanti, Interferons, Kodiċi ATC: LO3AB07

Interferons huma grupp ta’ glikoproteini endoġeni li għandhom effetti immunodulatorji, kontra l- viruses u antiproliferattivi.

Rebif (interferon beta-1a) jaqsam l-istess sekwenza amino aċida ma’ interferon beta uman endoġenu. Jiġi prodotti fiċ-ċelluli mammaljani (ovarju tal-ħamster Ċiniż) u hu għalhekk glikosilizzat bħal proteina naturali.

Ikun xi jkun il-metodu kif tingħata d-doża, bidliet farmakodinamiċi kbar huma assoċjati mat-teħid ta’ Rebif. Wara doża waħda, attività intraċellulari u tas-serum ta’ 2-5A sintetaċi u konċentrazzjonijiet tas- serum ta’ beta-2 mikroglobulina u neopterina jogħlew fi żmien 24 siegħa, u jibdew jonqsu fi żmien jumejn. Teħid minn taħt il-ġilda u mill-muskolu jipproduċi l-istess effetti. Wara teħid ripetut minn taħt il-ġilda kull 48 siegħa għal 4 dożi, dawn ir-risposti bioloġiċi jibqgħu għoljin, mingħajr l-ebda sinjal ta’ żvilupp ta’ tolleranza.

Markaturi tar-rispons bijoloġiku (eż., 2’,5’-attività OAS, neopterin u beta 2-microglobulin) huma indotti minn interferon beta-1a wara dożi taħt il-ġilda mogħtija lil voluntiera b’saħħithom. Il-ħin għall-konċentrazzjonijiet massimi wara injezzjoni waħda taħt il-ġilda kien ta’ 24 sa 48 siegħa għal

neopterin, beta 2-microglobulin u 2’5’OAS, 12-il siegħa għal MX1 u 24 siegħa għall-espressjoni tal- ġeni OAS1 u OAS2. Qċaċet ta’ tul u ħin simili kienu osservati għal ħafna minn dawn il-markaturi wara l-ewwel u s-sitt għotja.

Il-mekkaniżmu prċiż ta’ azzjoni ta’ Rebif fl-isklerożi multipla għadu qiegħed jiġi studjat.

Avveniment kliniku wieħed li jissuġġerixxi sklerożi multipla

Prova klinika kkontrollata waħda b’Rebif li damet sentejn twettqet f’pazjenti li kellhom avveniment kliniku wieħed li jissuġġerixxi demyelination minħabba sklerożi multipla. Il-pazjenti rreġistrati fil- prova kellhom mill-inqas żewġ leżjonijiet klinikament silenzjużi fuq T2-weighted MRI scan, b’daqs ta’ mill-inqas 3 mm, li mill-inqas waħda minnhom tkun ovojde jew periventrikulari jew infratentorjali. Kwalunkwe marda oħra, minbarra sklerożi multipla, li setgħet tispjega aħjar is-sinjali u s-sintomi tal-pazjent, kellha tiġi eskluża.

Il-pazjenti ntgħażlu b’mod każwali b’mod double blind biex jieħdu jew Rebif 44 mikrogramma mogħti tlett darbiet kull ġimgħa, Rebif 44 mikrogramma darba f’ġimgħa, jew plaċebo. Jekk ikun seħħ it-tieni avveniment kliniku demyelinating li jikkonferma sklerożi multipla definita, il-pazjenti nqelbu għall-pożoloġija rakkomandata ta’ Rebif 44 mikrogramma tlett darbiet kull ġimgħa b’mod open label, filwaqt li żammew il-blinding għall-għażla każwali inizjali.

Ir-riżultati tal-effikaċja ta’ Rebif 44 mikrogramma mogħti tlett darbiet kull ġimgħa mqabbla mal- plaċebo minn dan l-istudju kienu kif ġej:

Statistika tal-

Kura

 

 

Paragun tal-Kura

 

Parametru

 

 

 

Rebif 44 mcg tiw kontra Plaċebo

 

Plaċebo

 

Rebif 44

Tnaqqis

Proporzjon ta’

Log-Rank

 

(n=171)

 

mcg tiw*

fir-Riskju

Periklu

valur p

 

 

 

(n=171)

 

 

Proporzjonali

 

 

 

 

 

 

 

ta’ Cox [95%

 

 

 

 

 

 

 

CI]

 

Konverżjoni McDonald (2005)

 

 

 

 

 

 

Numru ta’

 

 

 

 

 

avvenimenti

 

 

 

51%

 

0.49 [0.38;0.64]

<0.001

Stima KM

85.8%

 

62.5%

 

Konverżjoni CDMS

 

 

 

 

 

 

 

Numru ta’

 

 

 

 

 

avvenimenti

 

 

 

52%

 

0.48 [0.31;0.73]

<0.001

Stima KM

37.5%

 

20.6%

 

 

 

 

Medja ta’ leżjonijiet CUA għal kull Individwu f’kull Scan Matul il-Perjodu Double Blind

Least Square Means

 

 

 

 

 

 

 

(SE)

2.58 (0.30)

 

0.50 (0.06)

81%

 

0.19 [0.14;0.26]

<0.001

* tiw – tlett darbiet kull ġimgħa

Għalissa, m’hemm l-ebda definizzjoni stabbilita tajba ta’ pazjent f’riskju għoli, għalkemm metodoloġija aktar konservattiva hi li taċċetta mill-inqas disa’ leżjonijiet iperintensi T2 fuq l-iscan inizjali u mill-inqas leżjoni waħda ġdida T2 jew leżjoni waħda ġdida li ttejjeb Gd fuq follow-scan li jittieħed mill-inqas xahar wara l-iscan inizjali. Fi kwalunkwe każ, il-kura għandha tiġi kkunsidrata biss għal pazjenti li huma kklassifikati bħala riskju għoli.

Attakki ripetuti ta’ sklerożi multipla

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Rebif ġiet ippruvata f’pazjenti li jbatu minn attakki ripetuti ta’ sklerożi multipla f’dożi li jvarjaw minn 11 sa 44 mikrogramma (3-12–il miljun IU), mogħtija minn taħt il-ġilda tlett darbiet fil-ġimgħa. F’posoloġija liċenzjata, Rebif 44 mikrogramma instab li jnaqqas l-inċidenza

(bejn wieħed u ieħor bi 30% fi żmien sentejn) u s-severità ta’ attakki ripetuti f’pazjenti bi tnejn jew iżjed exaserbazzjonijiet fis-sentejn ta’ qabel u bi EDSS ta’ 0-5.0 meta beda l-kura. Il-proporzjon ta’ pazjenti bi progressjoni ta’ diżabilità, hekk kif definiti b’mill-anqas punt aktar żieda fl-EDSS konfermat tliet xhur wara, naqas minn 39% (plaċebo) sa 27% (Rebif 44 mikrogramma). Fi żmien erba’ snin, in-nuqqas tar-rata bejn wieħed u ieħor ta’ iggravar kienet 22% f’pazjenti kkurati b’Rebif 22 mikrogramma, u 29% f’pazjenti kkurati b’Rebif 44 mikrogramma kkomparati ma’ grupp ta’ pazjenti kkurati bi plaċebo għal sentejn u mbagħad jew b’Rebif 22 jew b’Rebif 44 mikrogramma għal sentejn.

Sklerożi multipla sekondarja progressiva

Fi studju ta’ tliet snin f’pazjenti li jbatu minn sklerożi multipla sekondarja progressiva (EDSS 3-6.5) b’evidenza ta’ progress kliniku fis-sentejn ta’ qabel u li ma kellhomx relaps fit-tmien ġimgħat ta’ qabel, Rebif ma kellu l-ebda effett sinjifikattiv fuq il-progress tad-diżabilità, iżda r-rata ta’ attakki ripetuti tnaqqset bi 30%. Jekk il-popolazzjoni tal-pazjenti kienet maqsuma f’żewġ gruppi (dawk b’attakki ripetuti matul il-perjodu ta’ sentejn qabel ma daħlu għall-istudju u dawk mingħajr), ma kien hemm l-ebda effett fuq pazjenti li ma kellhomx attakki ripetuti, iżda f’pazjenti li kellhom attakki ripetuti, il-proporzjon mal-progress fid-diżabilità fl-aħħar ta’ l-istudju naqas minn 70 % (plaċebo) sa’ 57% (Rebif 22 mikrogrammi u 44 mikrogrammi flimkien). Dawn ir-riżultati miksuba fi grupp ta’ pazjenti a posteriori għandhom ikunu interpretati bil-qies.

Sklerożi multipla progressiva primarja

Rebif s’issa ma kienx studjat f’pazjenti li jbatu minn sklerożi multipla progressiva primarja, u m’għandux jintuża f’ dawn il-pazjenti.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

F’persuni f’saħħithom wara għoti mill-vina, interferon beta-1a juri nuqqas serju multi esponenzjali, b’livelli ta’ serum proporzjonali għad-doża. Għoti ta’ Rebif minn taħt il-ġilda jew mill-muskolu għandhom l-istess espożizzjoni għall-interferon beta.

Distribuzzjoni

Wara injezzjonijiet ripetuti taħt il-ġilda ta’ dożi ta’ 22 u 44 mikrogramma ta’ Rebif, konċentrazzjonijiet massimi ġew tipikament osservati wara 8 sigħat, iżda dan kien varjabbli ħafna.

Eliminazzjoni

Wara l-għoti ta’ dożi ripetuti taħt il-ġilda f’voluntiera b’saħħithom, il-parametri farmakokinetiċi ewlenin (AUCtau and Cmax) żdiedu b’mod proporzjonali maż-żieda fid-doża minn 22 mikrogramma sa 44 mikrogramma. Il-half-life apparenti stmata hija ta’ 50-60 siegħa, li hija konformi mal- akkumulazzjoni osservata wara dożi multipli.

Metaboliżmu

Interferon beta-1a hu metabolizzat u mormi mill-fwied u l-kliewi.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

Rebif ma kienx studjat għal karċinoġeniċità.

Studju ta’ tossiċità fuq l-embriju/il-fetu fix-xadini ma weriex evidenza ta’ probemi ta’ riproduttività. Ibbażat fuq osservazzjonijiet b’interferons alfa u beta oħrajn, riskju għola ta’ kurramenti ma jistax jiġi eskluż. L-ebda informazzjoni ma tinstab fuq l-effetti ta’ interferon beta-1a fuq il-fertilità maskili.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Mannitol

Poloxamer 188

L-methionine

Benzyl alkohol

Sodju aċetate

Aċidu aċitiku għal aġġustament tal-pH

Idrossidu tas-sodju għal aġġustament tal-pH

Ilma għall-injezzjonijiet

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

18-il xahar.

Wara l-ewwel injezzjoni uża fi żmien 28 jum.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fil-friġġ (2°C-8°C), tħallix qrib il-freezer. Tagħmlux fil-friża. Aħżen l-iskartoċċ fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mid-dawl.

L-apparat (RebiSmart jew RebiSlide) li fih skartoċċ mimli għal-lest ta’ Rebif għandu jinħażen fil- kaxxa tal-ħżin tal-apparat fil-friġġ (2°C-8°C).

Għal skop ta' użu ambulatorju, l-pazjent jista jneħħi r-Rebif mill-friġġ u jaħżnu għal perijodu wieħed biss li ma jkunx itwal minn 14 il-ġurnata f'temperatura li ma tkunx għolha minn 25°C. Wara r-Rebif għandu jerġa jitpoġġa fil-friġġ u jiġi użat qabel id-data ta' skadenza.

6.5 In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Skrataċ (ħġieġ ta’ tip I), b’tapp bi planġer (lastku) u b’għatu li jissiġilla (aluminju u lastku halobutyl) li fihom soluzzjoni għall-injezzjoni ta’ 1.5 mL.

Daqs tal-pakkett ta’ 4 jew 12 il-skartoċċ.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Is-soluzzjoni għall-injezzjoni fi skartoċċ mimli għal-lest hija lesta għall-użu mat-tagħmir tal-injezzjoni elettroniku RebiSmart jew RebiSlide pinna-injettatur manwali. Għall-ħżin tal-apparat bl-iskartoċċ, ara sezzjoni 6.4. Mhux kull apparat injettatur jista jkun disponibbli.

Għall-użu multiplu. Tista tintuża biss soluzzjoni li hija ċara għal opalexxenti mingħajr frak u mingħajr sinjali visibbli ta’ deterjorament.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/98/063/009

EU/1/98/063/019

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 04 ta’ Mejju 1998

Data tal-aħħar tiġdid: 04 ta’ Mejju 2008

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Rebif 8.8 mikrogrammi/0.1 mL – soluzzjoni għall-injezzjoni fi skartoċċ

Rebif 22 mikrogrammi/0.25 mL – soluzzjoni għall-injezzjoni fi skartoċċ

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull skartoċċ mimli għal-lest fih 132 mikrogrammi(36 MIU*) ta’ interferon beta-1a** f’soluzzjoni ta’ 1.5 mL, li jikkorrispondu għal 88 mikrogrammi/mL.

*Miljun Unità Internazzjonali meqjus permezz ta’ test tal-effett kitopatiku (EKP) mqabbel ma’ l- istandard interferon beta-1a li jsir fil-fabbrika li jinstab wara li jitqabbel ma’ l-istandard kurrenti internazzjonali NIH (GB-23-902-531).

**magħmulin fiċ-Ċelluli ta’ l-ovarju tal-ħamster Ċiniz (CHO-K1) li għandhom materjal ġenetiku mibdul.

Eċċipjent b’effett magħruf: 7.5 mg benzyl alkohol

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni għall-injezzjoni fi skartoċċ.

Soluzzjoni ċara għal opalexxenti b’pH ta’ 3.7 sa 4.1 u osmolarità ta’ 250 sa 450 mOsm/L.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Rebif hu indikat għall-kura ta’

pazjenti b’avveniment demyelinating wieħed bi proċess infjammatorju attiv, jekk dijanjosi alternattivi jkunu ġew esklużi, u jekk huma ddeterminati li huma f’riskju għoli li jiżviluppaw sklerożi multipla definita klinikament (ara sezzjoni 5.1)

pazjenti bi sklerożi multipla li terġa tirkadi. Fi studji kliniċi, dan ġie karaterizzat bħala ripetizzjoni ta’ 2 każi jew aktar fl-aħħar sentejn (ara sezzjoni 5.1).

L-effikaċja ma dehritx fuq pazjenti bi sklerożi multipla sekondarja progressiva mingħajr każi ta’ ripetizzjoni (ara sezzjoni 5.1).

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura għandha tinbeda taħt is-superviżjoni ta’ tabib li jkollu l-esperjenza tal-kura tal-marda.

Pożoloġija

Il-pakkett għall-ewwel fażi tal-kura ta’ Rebif jikkorrispondi għall-ħtiġiet tal-pazjent għall-ewwel xahar ta’ kura. Għal pazjenti li jkunu qegħdin jibdew il-kura b’Rebif, id-doża għandha tiżdied gradwalment sabiex tkun tista’ tiżviluppa takifilassi u b’hekk jitnaqqsu r-reazzjonijiet avversi, huwa rakkomandat li l-pazjenti jinbdew b’doża ta’ 8.8 mikrogrammi taħt il-ġilda u li d-doża tiżdied fuq perjodu ta’ 4 ġimgħat sad-doża mixtieqa, skont l-iskeda li ġejja:

 

Titrazzjoni

Titrazzjoni tad-doża għal

 

Rakkomandata

Rebif 44 mikrogramma

 

(% tad-doża finali)

tlett darbiet kull ġimgħa (tiw)

20%

8.8 mikrogrammi tiw

50%

22 mikrogramma tiw

Ġimgħat 5+

100%

44 mikrogramma tiw

Popolazzjoni pedjatrika

Ma saru l-ebda provi kliniċi formali jew studji farmakokinetiċi fit-tfal jew fl-adolexxenti. Madankollu, studju retrospettiv dwar koorti ta’ pazjenti pedjatriċi ġabar dejta dwar is-sigurtà b’Rebif minn rekords mediċi fit-tfal (n=52) u fl-adoloxxenti (n=255). Ir-riżultati ta’ dan l-istudju jissuġġerixxu li l-profil tas-sigurtà fit-tfal (sentejn sa 11-il sena) u fl-adoloxxenti (12 sa 17-il sena) li kienu qed jirċievu Rebif 22 mikrogramma jew 44 mikrogramma taħt il-ġilda tliet darbiet kull ġimgħa hu simili għal dak li ġie osservat fl-adulti.

Is-sigurta u l-effikaċja ta’ Rebif fi tfal inqas minn sentejn sena ma ġewx determinati s’issa. Rebif ma għandux jintuża f’dan il-grupp ta’ età.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Rebif soluzzjoni għall-injezzjoni taħt il-ġilda fi skartoċċ b’ħafna dożi hija intenzjonata għall-użu biss jew mat-tagħmir tal-injezzjoni elettroniku ta’ RebiSmart jew ta’ RebiSlide pinna-injettatur manwali wara taħriġ adegwat tal-pazjent u/jew min ikun jieħu ħsiebu. It-tabib għandu jiddiskuti mal-pazjent liema tagħmir hu l-aktar adattat. Pazjenti b’vista batuta m’għandhomx jużaw RebiSlide ħlief jekk xi ħadd b’vista tajba jkun jista’ jipprovdi appoġġ.

Għall-għoti, l-istruzzjonijiet li hemm fil-fuljett ta’ tagħrif fil-manwali ta’ l-istruzzjonijiet għall-użu (Istruzzjonijiet dwar l-użu) li jiġu pprovdut RebiSmart u ta’ RebiSlide għandhom jiġu segwiti.

Qabel l-injezzjoni u għal 24-il siegħa wara kull injezzjoni, huwa rakkomandat li jingħata analġesiku li huwa ukoll kontra d-deni sabiex jitnaqqsu is-sintomi li jixbħu l-influenza li huma assoċjati ma’ l-amministrazzjoni ta’ Rebif.

S’issa għadu mhux magħruf għal kemm tul ta’ żmien il-pazjenti għandhom ikunu ikkurati. Sigurta’ u effikaċja b’Rebif ma ntwerewx wara erba’ snin ta’ kura. Hu rakkomandat li l-pazjenti għandhom ikunu eżaminati mill-anqas matul it-tieni sena tal-perjodu ta’ erba’ snin wara li tkun inbdiet il-kura b’Rebif u d-deċiżjoni sabiex titkompla l-kura għandha ssir fuq bażi individwali mit-tabib li jikkura.

4.3

Kontraindikazzjonijiet

 

Inizjazzjoni tal-kura fin-nisa tqal (ara sezzjoni 4.6).

 

Sensittività eċċessiva għal interferon beta naturali jew rikombinat jew għal kwalunkwe wieћed

 

mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

Depressjoni u/jew b’ideat ta’ suwiċidju (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8).

4.4

Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Il-pazjenti għandhom ikunu mgħarrfa bir-reazzjonijiet negattivi l-aktar frekwenti assoċjati mat-teħid ta’ l-interferon beta, li jinkludi sintomi ta’ sindromu li jixbah lill-influwenza (ara sezzjoni 4.8). Dawn is-sintomi l-aktar jidhru malli jinbeda t-teħid tat-terapija u jonqsu fil-frekwenza u s-severita’ meta titkompla l-kura.

Mikroanġjopatija trombotika (TMA)

Każijiet ta’ mikroanġjopatija trombotika, li tidher bħala tromboċitopenija purpura trombotika (TTP) jew sindrome uremiku emolitiku (HUS) ġew irrappurtati, li jinkludu każijiet fatali bi prodotti li fihom interferon beta. L-avvenimenti ġew irrappurtati f’diversi punti ta’ żmien matul il-kura u jistgħu jseħħu wara minn diversi ġimgħat sa diversi snin wara l-bidu tal-kura b’interferon-beta. Karatteristiċi kliniċi jinkludu tromboċitopenija, bidu ġdid ta’ pressjoni għolja, deni, sintomi tas-sistema nervuża ċentrali (eż. konfużjoni u paresi) u indeboliment fil-funzjoni tal-kliewi. Riżultati tal-laboratorju li jissuġġerixxu TMA jinkludu tnaqqis fl-għadd tal-plejtlits, żieda fil-livell ta’ serum lactate dehydrogenase (LDH) minhabba l-emolisi u xistoċiti (frammentazzjoni ta’ eritroċiti) fuq film tad- demm. Għalhekk, jekk jiġu osservati l-karatteristiċi kliniċi ta’ TMA, ittestjar addizzjonali tal-livelli tal-plejtlits fid-demm, LDH fis-serum, films tad-demm u l-funzjoni tal-kliewi huma rakkomandati. Jekk TMA tiġi ddijanjostikata, kura fil-pront (billi tikkunsidra skambju tal-plażma) hi meħtieġa, u t- twaqqif immedjat ta’ interferon beta hu rakkomandat.

Dipressjoni u formazzjoni ta’ ħsieb biex jitwettaq suwiċidju

Rebif għandhu jintuża bil-qies fuq pazjenti li jbatu jew batew minn dipressjoni, speċjalment dawk li kellhom ideat ta’ suwiċidju. Id-dipressjoni u l-idea ta’ suwiċidju huma magħrufa li jinstabu b’rata aktar għolja f’persuni li jbatu minn sklerożi multipla kif ukoll f’persuni li jużaw l-interferon. Pazjenti kkurati bl-interferon beta-1a għandhom ikunu avżati sabiex jirrapurtaw immedjatament xi sintomi ta’ dipressjoni jew ideat ta’ suwiċidju lit-tabib li jkun jikkurahom. Pazjenti li juru sintomi ta’ dipressjoni għandhom ikunu mħarsa mill-qrib matul it-terapija ma’ Rebif u jkunu kkurati kif suppost. Il-waqfien mit-terapija ma’ Rebif għandu jkun ikkunsidrat (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.8).

Disturbi ta’ puplesija

Rebif għandu jingħata b’attenzjoni lil pazjenti li jkunu diġa’ batew minn attakki ta’ l-epilessija, dawk li qegħdin jieħdu kura kontra l-epilessija, speċjalment jekk l-epilessija tagħhom mhuwiex ikkontrollat sew b’dan il-mediċini. (ara sezzjonijiet 4.5 u 4.8).

Mard kardijaku

Pazjenti b’mard tal-qalb, bħall-anġina, attakk tal-qalb konġestiv jew arrhythmia, għandhom ikunu mħarsa mill-qrib sabiex isir magħruf jekk il-kundizzjoni klinika tagħhom teħżienx matul it-tnedija tat- terapija bl-interferon beta-1a. Sintomi ta’ sindromu li jixbah lill-influwenza asso`jati mat-terapija bl-interferon beta-1a jistgħu jkunu ta’ stress fuq pazjenti li jbatu bil-qalb.

Nekrożi fis-sit tal-injezzjoni

Nekrożi fis-sit ta’ l-injezzjoni (ISN) kien rappurtat fuq pazjenti li jużaw ir-Rebif (ara sezzjoni 4.8). Sabiex jitnaqqas ir-riskju ta’ nekrożi fis-sit ta’ l-injezzjoni l-pazjenti għandhom ikunu mgħarrfa sabiex:

jużaw teknika ta’ injezzjoni asettika

jbiddlu is-sit ta’ l-injezzjoni ma’ kull doża.

Il-proċedura għat-teħid mill-pazjent stess għandha tkun eżaminata mill-ġdid kull tant żmien speċjalment jekk reazzjonijiet fejn ikunu saru l-injezzjonijiet ikunu dehru.

Jekk fil-pazjent jidher xi qsim fil-ġilda, li jista’ jkun assoċjat ma’ nefħa jew telf ta’ likwidu mis-sit ta’ l-injezzjoni, il-pazjent għandu jkun mgħarraf sabiex jikkonsulta mat-tabib qabel ikompli l- injezzjonijiet b’Rebif. Jekk il-pazjent ikollu ħafna ġrieħi, Rebif għandu jitwaqqaf sakemm il-ġrieħi ifiequ. Pazjenti bi ftit ġrieħi jistgħu jkomplu jekk in-nekrożi ma tkunx estenstiva ħafna.

Disfunzjoni epatika

Fi provi kliniċi b’Rebif, elevazzjonijiet mingħajr sintomi ta’ transminases epatika (b’mod partikolari

ALT) kienu komuni u bejn 1 u 3% tal-pazjenti żviluppaw elevazzjoni ta’ transminases epatika aktar minn 5 darbiet l-għola limitu normali (ULN-upper limit of normal). Jekk ma hemmx sintomi kliniċi, il-livelli ta’ serum ALT għandhom ikunu monitorjati qabel tinbeda l-kura, f’xhur 1, 3 u 6 waqt it- terapija u perjodikament wara. Tnaqqis tad-doża ta’ Rebif għandu jkun ikkunsidrat jekk l-ALT togħla aktar minn ħames darbiet mill-ULN u terġa’ tittella mill-ġdid bil-mod meta l-livelli tal-enżimi jkunu ġew għan-normal. Rebif g ħandu jinbeda b’attenzjoni f’pazjenti bi storja ta’ disturbi tal-fwied sinjifikattiva, evidenza klinika ta’ mard tal-fwied, abbuż ta’ l-alkoħol u livell għoli ta’serum ALT (>2.5 drabi ULN). Il-kura b’Rebif għandha titwaqqaf jekk jidhru ikterus jew sintomi oħra kliniċi ta’ funżjoni ħażina tal-fwied Il-kura b’Rebif għandha titwaqqaf jekk jidhru ikterus jew sintomi oħra kliniċi ta’ funżjoni ħażina tal-fwied.

Rebif bħal interferons beta oħra, għandu l-potenzjal li joħloq periklu serju għall-fwied li jinkludi kollass epatiku akut (ara sezzjoni 4.8). Il-maġġoranza tal-każijiet ta’ ħsara severa fil-fwied seħħew fl- ewwel sitt xhur tal-kura. Il-mekkaniżmu għad-disfunzjoni epatika rari sintomatika mhux magħruf. L- ebda fatturi ta’ riskju ma ġew identifikati.

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

Sindromu nefrotiku

Każijiet ta’ sindromu nefrotiku b’nefropatiji sottostanti differenti li jinkludu glomerulosklerożi segmentali fokali li tikkollassa (FSGS), marda b’tibdil minimu (MCD), glomerulonefrite membranoproliferattiva (MPGN) u glomerulopatija membranuża (MGN) ġew irrappurtati matul il- kura bi prodotti li fihom interferon-beta. Avvenimenti ġew irrappurtati f’diversi punti ta’ ħin matul il- kura u jistgħu jseħħu wara diversi snin ta’ kura b’interferon-beta. Huwa rrakkomandat monitoraġġ perjodiku ta’ sinjali jew sintomi bikrin, eż. edema, proteinurija u indeboliment fil-funzjoni tal-kliewi, speċjalment f’pazjenti f’riskju ogħla ta’ mard tal-kliewi. Hija meħtieġa kura fil-pront tas-sindrome nefrotiku u t-twaqqif tal-kura b’Rebif għandu jiġi kkunsidrat.

Abnormalitajiet fir-riżultati tat-testijiet tal-laboratorju

Abnormalitajiet tal-laboratorju huma assoċjati ma’ l-użu ta’ l-interferons. Għaldaqstant, flimkien ma’ testijiet tal-laboratorju ġeneralment mitluba sabiex tinstab l-isklerożi multipla fuq il-pazjenti, u flimkien ma’ testijiet ta’ enżimi tal-fwied, l-għadd komplut u differenzjat ta’ ċelluli tad-demm u l- għadd ta’ platelets huma wkoll rakkomandati ta’spis (1,3 u 6 xur) wara l-introduzzjoni tal-kura ta’ Rebif u imbagħad perjodikament jekk ma hemmx sintomi kliniċi.

Disturbi tat-tirojde

Pazjenti kkurati b’Rebif jistgħu jiżviluppaw abnormalitajiet ġodda jew aggravati tat-tirojde. It-test tal- funzjoni tat-tirojde hu rrakkomandat fil-bidu u jekk abnormali, kull 6-12-il xahar wara li tinbeda t- terapija. Jekk it-testijiet huma normali fil-bidu, testijiet ta’ rutina mhumiex bżonnjużi iżda għandhom isiru jekk tidher disfunzjoni klinika tat-tirojde (ara sezzjoni 4.8).

Insuffiċjenza severa tal-kliewi u tal-fwied u majelosoppressjoni severi

Attenzjoni għandha tittieħed, u monitoraġġ mill-qrib għandu jkun ikkunsidrat meta jingħata interferon beta-1a lil pazjenti li jbatu minn problemi tal-kliewi u epatiċi u lil pazjenti li jbatu minn myelosuppression qawwija.

Antikorpi li jinnewtralizzaw

Jistgħu jinħolqu antikorpi fis-serum li jinnewtralizzaw l-interferon beta-1a. L-inċidenza preċiża ta’ antikorpi għadha mhix magħrufa. Informazzjoni klinika tissuġġerixxi li wara 24 sa 28 xhar ta’ kura b’Rebif 22 mikrogramma, madwar 24% tal-pazjenti jiżviluppaw antikorpi persistenti fis serum għal interferon beta-1a. Il-preżenza ta’ antikorpi wriet li tnaqqas ir-rispons farmakodinamiku għal

interferon beta-1a (beta-2 mikroglobulina u neopterina). Għalkemm it-tifsira klinika ta’ x’jagħmlu dawn l-antikorpi għadha mhix ċara, l-iżvilupp ta’ antikorpi newtralizzanti hu assoċjat ma’ effikaċja mnaqqsa kif jidher fuq diversi suġġetti kliniċi u fi riżultati ta’ MRI. Jekk pazjent jkollu rispons fqir għat-terapija b’Rebif, u għandu antikorpi newtralizzanti, it-tabib li jikkurah għandu jerġa’ jeżamina mill-ġdid ir-rata benefiċċju/riskju tat-tkomplija tat-terapija b’Rebif.

L-użu ta’ testijiet varji sabiex jinstabu l-antikorpi tas-serum u sabiex tinsab id-differenza ta’ definizzjonijiet ta’ posittivita’ ta’ antikorpi tillimita l-abilità li tiġi kkumparata l-antiġeniċita’ bejn prodotti differenti.

Forom oħra ta’ sklerosi multipla

Xi ftit informazzjoni dwar sigurtà u effikaċja tinstab għand pazjenti li mhumiex fl-isptarijiet u jbatu minn sklerożi multipla. Rebif għadu ma kienx investigat f’pazjenti bi sklerosi multipla progressiva primarja u m’għandux jintuża f’dawn il-pazjenti.

Benzyl alcohol

Dan il-prodott mediċinali fih 0.5 mg ta’ benzyl alkohol f’kull doża ta’ 0.1 mL u 1.25 mg ta’ benzyl alkohol f’kull doża ta’ 0.25 mL.

M’għandux jingħata lil trabi prematuri jew lil trabi tat-twelid. Jista’ jikkawża reazzjonijiet tossiċi u reazzjonijiet anafilattojdi fit-trabi u fi tfal sa l-età ta’ 3 snin.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma twettaq l-ebda studju ta’ interazzjoni ta’ interferon beta-1a fil-bnedmin.

Interferons ġew rappurtati li jnaqqsu l-attività ta’ enżimi li jiddependu minn hepatic

cytochrome P450-fil-bnedmin u l-annimali. Għandha ssir attenzjoni meta jingħata Rebif flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra li għandhom indiċi terapewtiku qasir u li jiddependu ħafna fuq is-sistema hepatic cytochrome P450 sabiex jitnaddfu eż :. anti-epilettiċi u xi tipi ta’ antidipressivi.

L-effetti ta’ Rebif flimkien ma’ corticosteroids jew l-ormon adrenokortikotropiku (ACTH) ma ġewx studjati sistematikament. Studji kliniċi jindikaw li pazjenti li jbatu minn sklerożi multipla jistgħu jieħdu Rebif u corticosteroids jew ACTH matul l-attakki.

4.6 Fertilita, tqala u treddigħ

Nisa fertili

Nisa fertili għandhom jieħdu miżuri addattati ta’ kontraċezzjoni. Pazjenti li qed jippjanaw għal tarbija u dawk li jinqabdu tqal waqt il-kura b’Rebif għandhom ikunu mgħarrfa bil-perikli potenzjali u twaqqif tal-kura għandhu jkun ikkonsidrat (ara sezzjoni 5.3). F’pazjenti bi rata għolja ta’ marda li tirkadi qabel ma tinbeda l-kura, huwa importanti li wieħed jeżaminah ir-riskju ta’ relapse sever wara li jitwaqqaf Rebif f’kaz ta’ tqala, kontra possibilta’ ta’ riskju akbar ta’ abbort spontanju.

Tqala

Hemm informazzjoni limitata fuq l-użu ta’ Rebif fit-tqala. Informazzjoni li hemm jindika li jista’ jkun hemm riskju akbar ta’ abbort spontanju. Għalhekk, l -inizjazzjoni tal-kura mhuwiex indikat waqt it- tqala (ara sezzjoni 4.3).

Treddigħ

Mhux magħruf jekk Rebif joħroġx mal-ħalib tas-sider. Minħabba l-potenzjal ta’ effetti serji negattivi fuq trabi li jerdgħu, deċiżjoni għandha tittieħed jekk jitwaqqafx it-treddigħ jew inkella t-terapija

b’Rebif.

Fertilità

L-effetti ta’ Rebif fuq il-fertilità ma ġewx investigati.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Effetti relatati mas-sistema nervuża ċentrali assoċjati ma’ l-użu ta’ interferon beta (e.ż. sturdament) jistgħu jinfluwenzaw il-ħila tal-pazjent biex isuq jew iħaddem magni (ara sezzjoni 4.8).

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

L-ogħla inċindenza ta’ effetti mhux mixtieqa li huma assoċjati mat-terapija ta’ Rebif huma relatati mas-sindromu li jixbaħ l-influenza. Dawn is-sintomi bħal ta’ l-influenza huma aktar prominenti fil- bidu tal-kura u jitnaqqsu fil-frekwenza meta il-kura titkompla. Madwar 70% tal-pazjenti kkurati b’Rebif jistgħu jistennew li jħossu s-sindromu li jixbah lill-influwenza fl-ewwel sitt xhur wara li jibew il-kura. Madwar 30% tal-pazjenti jista’ jkollhom ukoll reazzjonijiet fuq il-post fejn issir l- injezzjoni, l-aktar infjammazzjoni ħafifa jew eritema. Żidiet fil parametri tal-laboratorju tal-funzjoni epatika mingħajr sintomi u tnaqqis ta’ ċelluli bojod tad-demm ukoll ukoll huma komuni. Il-maġġoranza ta’ l-effetti mhux mixtieqa osservati b’interferon beta huma ġeneralment ħfief u riversibbli, u jaqblu sew mar-riduzzjonijiet tad-dożi. F’każ ta’ effetti mhux mixtieqa ħarxa jew persistenti, id-doża ta’ Rebif tista’ titnaqqas jew titwaqqaf għal xi żmien, skond kif jiddeċiedi t-tabib.

Lista ta’ reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi ppreżentati ġew identifikati minn studji kliniċi kif ukoll minn rapporti ta’ wara t-tqegħid fis-suq (asterisk [*] tindika reazzjonijiet avversi identifikati matul sorveljanza ta’ wara t- tqegħid fis-suq). Id-definizzjonijiet li ġejjin japplikaw għat-terminoloġija tal-frekwenza li tintuża minn hawn ’il quddiem: komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100 sa <1/10), mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100), rari (≥1/10,000 sa <1/1,000), rari ħafna (<1/10,000), frekwenza mhux magħrufa (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

Komuni ħafna:

Newtropenija, limfopenija, lewkopenija, tromboċitopenija, anemija

Rari:

Mikroanġjopatija trombotika li tinkludi tromboċitopenija purpura

 

trombotika/sindrome uremiku emolitiku* (tikketta tal-klassi għal

 

prodotti li fihom interferon beta; ara sezzjoni 4.4), panċitopenija*

Disturbi fis-sistema endokrinarja

Mhux komuni:Disfunzjoni tat-tirojde, il-biċċa l-kbira tidher bħala ipotirojdiżmu jew ipertirojdiżmu

Disturbi fis-sistema immuni

 

Rari:

Reazzjonijiet anafilattiċi*

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

 

Komuni ħafna:

Żieda asintomatika fit-transaminases

Komuni:

Żidiet severi fit-transaminases

Mhux komuni:

Epatite bi jew mingħajr ikterus*

Rari:

Insuffiċjenza tal-fwied* (ara sezzjoni 4.4), epatite awtoimmuni*

Disturbi psikjatriċi

 

Komuni:

Dipressjoni, nuqqas ta’ rqad

Rari:

Tentattiv ta’ suwiċidju*

Disturbi fis-sistema nervuża

 

Komuni ħafna:

Uġigħ ta’ ras

Mhux komuni:

Puplesiji*

Frekwenza mhux magħrufa:

Sintomi newroloġiċi temporanji (i.e. ipoestesija, spażmu tal-muskoli,

 

parestesija, diffikultà biex timxi, ebusija muskoloskeletrika) li tista’

 

tkun tixbah aggravamenti ta’ sklerosi multipla*

Disturbi fl-għajnejn

 

Mhux komuni:

Mard vaskulari tar-retina (i.e. retinopatija, tikek qishom suf,

 

ostruzzjoni ta’ arterja jew vina tar-retina)*

Disturbi vaskulari

 

Mhux komuni:

Avvenimenti tromboemboliċi*

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Mhux komuni:

Qtugħ ta’ nifs*

Frekwenza mhux magħrufa:

Ipertensjoni arterjali tal-pulmun* (tikketta tal-klassi għall-prodotti

 

interferon, ara taħt Ipertensjoni arterjali tal-pulmun)

Disturbi gastro-intestinali

 

Komuni:

Dijarrea, rimettar, dardir

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni:

Ħakk, raxx, raxx eritematuż, raxx makulo-papulari, alopeċja*

Mhux komuni:

Urtikarja*

Rari:

Edema ta’ Quincke (anġjoedema)*, eritema multiforme*, reazzjonijiet

 

tal-ġilda bħal dawk ta’ eritema multiforme*, sindrome ta’ Stevens

 

Johnson*

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

Komuni:

Mijalġja, artralġja

Rari:

Lupus erythematosus ikkaġunat mill-mediċina*

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

Rari:

Sindromu nefrotiku*, glomerulosklerożi* (ara sezzjoni 4.4)

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

Komuni ħafna:

Infjammazzjoni fis-sit tal-injezzjoni, reazzjoni fis-sit tal-injezzjoni,

 

sintomi bħal tal-influwenza

Komuni:

Uġigħ fis-sit tal-injezzjoni, għeja, tertir, deni

Mhux komuni:

Nekrożi fis-sit tal-injezzjoni, massa fis-sit tal-injezzjoni, axxess fis-sit

 

tal-injezzjoni, infezzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni*, żieda fl-għaraq*

Rari:

Ċellulite fis-sit tal-injezzjoni*

Popolazzjoni pedjatrika

Ma saru l-ebda provi kliniċi formali jew studji farmakokinetiċi fit-tfal jew fl-adolexxenti. Informazzjoni limitata dwar is-sigurtà tissuġġerixxi li l-profil tas-sigurtà fit-tfal u fl-adoloxxenti (sentejn sa 17-il sena) li kienu qed jirċievu Rebif 22 mikrogramma jew 44 mikrogramma tliet darbiet kull ġimgħa hu simili għal dak li ġie osservat fl-adulti.

Effetti tal-klassi

It-teħid ta’ interferons ġie assoċjat ma’ anoressja, sturdament, anzjetà, arythmias, twessigħ ta’ l-arterji

u taħbit qawwi tal-qalb, menorraġja u metrorraġja.

Formazzjoni għola ta’ awtoantikorpi tista’ tidher matul il-kura bl-interferon beta.

Ipertensjoni arterjali tal-pulmun

Każijiet ta' ipertensjoni arterjali tal-pulmun (PAH) ġew irrapportati bi prodotti interferon beta. Avvenimenti ġew irrapportati f'diversi punti ta' żmien, anki sa diversi snin wara l-bidu tal-kura b'interferon beta.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

F’każ ta’ doża eċċessiva, il-pazjenti għandhom jittieħdu l-isptar għal osservazzjoni u l-kura meħtieġa għandha tingħata.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Immunostimulanti, Interferons, Kodiċi ATC: LO3AB07

Interferons huma grupp ta’ glikoproteini endoġeni li għandhom effetti immunodulatorji, kontra l- viruses u antiproliferattivi.

Rebif (interferon beta-1a) jaqsam l-istess sekwenza amino aċida ma’ interferon beta uman endoġenu. Jiġi prodotti fiċ-ċelluli mammaljani (ovarju tal-ħamster Ċiniż) u hu għalhekk glikosilizzat bħal proteina naturali.

Ikun xi jkun il-metodu kif tingħata d-doża, bidliet farmakodinamiċi kbar huma assoċjati mat-teħid ta’ Rebif. Wara doża waħda, attività intraċellulari u tas-serum ta’ 2-5A sintetaċi u konċentrazzjonijiet tas- serum ta’ beta-2 mikroglobulina u neopterina jogħlew fi żmien 24 siegħa, u jibdew jonqsu fi żmien jumejn. Teħid minn taħt il-ġilda u mill-muskolu jipproduċi l-istess effetti. Wara teħid ripetut minn taħt il-ġilda kull 48 siegħa għal 4 dożi, dawn ir-risposti bioloġiċi jibqgħu għoljin, mingħajr l-ebda sinjal ta’ żvilupp ta’ tolleranza.

Markaturi tar-rispons bijoloġiku (eż., 2’,5’-attività OAS, neopterin u beta 2-microglobulin) huma indotti minn interferon beta-1a wara dożi taħt il-ġilda mogħtija lil voluntiera b’saħħithom. Il-ħin għall-konċentrazzjonijiet massimi wara injezzjoni waħda taħt il-ġilda kien ta’ 24 sa 48 siegħa għal neopterin, beta 2-microglobulin u 2’5’OAS, 12-il siegħa għal MX1 u 24 siegħa għall-espressjoni tal- ġeni OAS1 u OAS2. Qċaċet ta’ tul u ħin simili kienu osservati għal ħafna minn dawn il-markaturi wara l-ewwel u s-sitt għotja.

Il-mekkaniżmu prċiż ta’ azzjoni ta’ Rebif fl-isklerożi multipla għadu qiegħed jiġi studjat.

Avveniment kliniku wieħed li jissuġġerixxi sklerożi multipla

Prova klinika kkontrollata waħda b’Rebif li damet sentejn twettqet f’pazjenti li kellhom avveniment kliniku wieħed li jissuġġerixxi demyelination minħabba sklerożi multipla. Il-pazjenti rreġistrati fil- prova kellhom mill-inqas żewġ leżjonijiet klinikament silenzjużi fuq T2-weighted MRI scan, b’daqs

ta’ mill-inqas 3 mm, li mill-inqas waħda minnhom tkun ovojde jew periventrikulari jew infratentorjali. Kwalunkwe marda oħra, minbarra sklerożi multipla, li setgħet tispjega aħjar is-sinjali u s-sintomi tal-pazjent, kellha tiġi eskluża.

Il-pazjenti ntgħażlu b’mod każwali b’mod double blind biex jieħdu jew Rebif 44 mikrogramma mogħti tlett darbiet kull ġimgħa, Rebif 44 mikrogramma darba f’ġimgħa, jew plaċebo. Jekk ikun seħħ it-tieni avveniment kliniku demyelinating li jikkonferma sklerożi multipla definita, il-pazjenti nqelbu għall-pożoloġija rakkomandata ta’ Rebif 44 mikrogramma tlett darbiet kull ġimgħa b’mod open label, filwaqt li żammew il-blinding għall-għażla każwali inizjali.

Ir-riżultati tal-effikaċja ta’ Rebif 44 mikrogramma mogħti tlett darbiet kull ġimgħa mqabbla mal- plaċebo minn dan l-istudju kienu kif ġej:

Statistika tal-

Kura

 

 

Paragun tal-Kura

 

Parametru

 

 

 

Rebif 44 mcg tiw kontra Plaċebo

 

Plaċebo

 

Rebif 44

Tnaqqis

Proporzjon ta’

Log-Rank

 

(n=171)

 

mcg tiw*

fir-Riskju

Periklu

valur p

 

 

 

(n=171)

 

 

Proporzjonali

 

 

 

 

 

 

 

ta’ Cox [95%

 

 

 

 

 

 

 

CI]

 

Konverżjoni McDonald (2005)

 

 

 

 

 

 

Numru ta’

 

 

 

 

 

avvenimenti

 

 

 

51%

 

0.49 [0.38;0.64]

<0.001

Stima KM

85.8%

 

62.5%

 

Konverżjoni CDMS

 

 

 

 

 

 

 

Numru ta’

 

 

 

 

 

avvenimenti

 

 

 

52%

 

0.48 [0.31;0.73]

<0.001

Stima KM

37.5%

 

20.6%

 

 

 

 

Medja ta’ leżjonijiet CUA għal kull Individwu f’kull Scan Matul il-Perjodu Double Blind

Least Square Means

 

 

 

 

 

 

 

(SE)

2.58 (0.30)

 

0.50 (0.06)

81%

 

0.19 [0.14;0.26]

<0.001

* tiw – tlett darbiet kull ġimgħa

Għalissa, m’hemm l-ebda definizzjoni stabbilita tajba ta’ pazjent f’riskju għoli, għalkemm metodoloġija aktar konservattiva hi li taċċetta mill-inqas disa’ leżjonijiet iperintensi T2 fuq l-iscan inizjali u mill-inqas leżjoni waħda ġdida T2 jew leżjoni waħda ġdida li ttejjeb Gd fuq follow-scan li jittieħed mill-inqas xahar wara l-iscan inizjali. Fi kwalunkwe każ, il-kura għandha tiġi kkunsidrata biss għal pazjenti li huma kklassifikati bħala riskju għoli.

Attakki ripetuti ta’ sklerożi multipla

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Rebif ġiet ippruvata f’pazjenti li jbatu minn attakki ripetuti ta’ sklerożi multipla f’dożi li jvarjaw minn 11 sa 44 mikrogramma (3-12–il miljun IU), mogħtija minn taħt il-ġilda tlett darbiet fil-ġimgħa. F’posoloġija liċenzjata, Rebif 22 mikrogramma instab li jnaqqas l-inċidenza (bejn wieħed u ieħor bi 30% fi żmien sentejn) u s-severità ta’ attakki ripetuti f’pazjenti bi tnejn jew iżjed exaserbazzjonijiet fis-sentejn ta’ qabel u bi EDSS ta’ 0-5.0 meta beda l-kura. Il-proporzjon ta’ pazjenti bi progressjoni ta’ diżabilità, hekk kif definiti b’mill-anqas punt aktar żieda fl-EDSS konfermat tliet xhur wara, naqas minn 39% (placebo) sa 30% (Rebif 22 mikrogramma). Fi żmien erba’ snin, in-nuqqas tar-rata bejn wieħed u ieħor ta’ iggravar kienet 22% f’pazjenti kkurati b’Rebif 22 mikrogramma, u 29% f’pazjenti kkurati b’Rebif 44 mikrogramma kkomparati ma’ grupp ta’ pazjenti ikkurati bi plaċebo għal sentejn u mbagħad jew b’Rebif 22 jew b’Rebif 44 mikrogramma għal sentejn.

Sklerożi multipla sekondarja progressiva

Fi studju ta’ tliet snin f’pazjenti li jbatu minn sklerożi multipla sekondarja progressiva (EDSS 3-6.5) b’evidenza ta’ progress kliniku fis-sentejn ta’ qabel u li ma kellhomx relaps fit-tmien ġimgħat ta’ qabel, Rebif ma kellu l-ebda effett sinjifikattiv fuq il-progress tad-diżabilità, iżda r-rata ta’ attakki ripetuti tnaqqset bi 30%. Jekk il-popolazzjoni tal-pazjenti kienet maqsuma f’żewġ gruppi (dawk b’attakki ripetuti matul il-perjodu ta’ sentejn qabel ma daħlu għall-istudju u dawk mingħajr), ma kien hemm l-ebda effett fuq pazjenti li ma kellhomx attakki ripetuti, iżda f’pazjenti li kellhom attakki ripetuti, il-proporzjon mal-progress fid-diżabilità fl-aħħar ta’ l-istudju naqas minn 70 % (plaċebo) sa’ 57% (Rebif 22 mikrogrammi u 44 mikrogrammi flimkien). Dawn ir-riżultati miksuba fi grupp ta’ pazjenti a posteriori għandhom ikunu interpretati bil-qies.

Sklerożi multipla progressiva primarja

Rebif s’issa ma kienx studjat f’pazjenti li jbatu minn sklerożi multipla progressiva primarja, u m’għandux jintuża f’ dawn il-pazjenti.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

F’persuni f’saħħithom wara għoti mill-vina, interferon beta-1a juri nuqqas serju multi esponenzjali, b’livelli ta’ serum proporzjonali għad-doża. Għoti ta’ Rebif minn taħt il-ġilda jew mill-muskolu għandhom l-istess espożizzjoni għall-interferon beta.

Distribuzzjoni

Wara injezzjonijiet ripetuti taħt il-ġilda ta’ dożi ta’ 22 u 44 mikrogramma ta’ Rebif, konċentrazzjonijiet massimi ġew tipikament osservati wara 8 sigħat, iżda dan kien varjabbli ħafna.

Eliminazzjoni

Wara l-għoti ta’ dożi ripetuti taħt il-ġilda f’voluntiera b’saħħithom, il-parametri farmakokinetiċi ewlenin (AUCtau and Cmax) żdiedu b’mod proporzjonali maż-żieda fid-doża minn 22 mikrogramma sa 44 mikrogramma. Il-half-life apparenti stmata hija ta’ 50-60 siegħa, li hija konformi mal- akkumulazzjoni osservata wara dożi multipli.

Metaboliżmu

Interferon beta-1a hu metabolizzat u mormi mill-fwied u l-kliewi.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

Rebif ma kienx studjat għal karċinoġeniċità.

Studju ta’ tossiċità fuq l-embriju/il-fetu fix-xadini ma weriex evidenza ta’ probemi ta’ riproduttività. Ibbażat fuq osservazzjonijiet b’interferons alfa u beta oħrajn, riskju għola ta’ kurramenti ma jistax jiġi eskluż. L-ebda informazzjoni ma tinstab fuq l-effetti ta’ interferon beta-1a fuq il-fertilità maskili.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Mannitol

Poloxamer 188

L-methionine

Benzyl alkohol

Sodju aċetate

Aċidu aċitiku għal aġġustament tal-pH

Idrossidu tas-sodju għal aġġustament tal-pH

Ilma għall-injezzjonijiet

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

18-il xahar.

Wara l-ewwel injezzjoni uża fi żmien 28 jum.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fil-friġġ (2°C-8°C), tħallix qrib il-freezer. Tagħmlux fil-friża. Aħżen l-iskartoċċ fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mid-dawl.

L-apparat (RebiSmart jew RebiSlide) li fih skartoċċ mimli għal-lest ta’ Rebif għandu jinħażen fil- kaxxa tal-ħżin tal-apparat fil-friġġ (2°C-8°C).

Għal skop ta' użu ambulatorju, l-pazjent jista jneħħi r-Rebif mill-friġġ u jaħżnu għal perijodu wieħed biss li ma jkunx itwal minn 14 il-ġurnata f'temperatura li ma tkunx għolha minn 25°C. Wara r-Rebif għandu jerġa jitpoġġa fil-friġġ u jiġi użat qabel id-data ta' skadenza.

6.5 In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Skrataċ (ħġieġ ta’ tip I), b’tapp bi planġer (lastku) u b’għatu li jissiġilla (aluminju u lastku halobutyl) li fihom soluzzjoni għall-injezzjoni ta’ 1.5 mL.

Daqs tal-pakkett ta’ 2 skrataċ.

Dan il-pakkett jikkorrispondi għall-ħtiġijiet tal-pazjent għall-ewwel xahar ta’ terapija.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Is-soluzzjoni għall-injezzjoni fi skartoċċ mimli għal-lest hija lesta għall-użu mat-tagħmir tal-injezzjoni elettroniku RebiSmart jew RebiSlide pinna-injettatur manwali. Għall-ħżin tal-apparat bl-iskartoċċ, ara sezzjoni 6.4. Mhux kull apparat injettatur jista jkun disponibbli.

Għall-użu multiplu. Tista tintuża biss soluzzjoni li hija ċara għal opalexxenti mingħajr frak u mingħajr sinjali visibbli ta’ deterjorament.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/98/063/010

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 04 ta’ Mejju 1998

Data tal-aħħar tiġdid: 04 ta’ Mejju 2008

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Rebif 22 mikrogrammi soluzzjoni għall-injezzjoni b’pinna mimlija għal-lest

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pinna mimlija għal-lest fiha 22 mikrogrammi (6 MIU*) ta’ interferon beta-1a** f’soluzzjoni ta’ 0.5 mL.

*Miljun Unità Internazzjonali, meqjus permezz ta’ test tal-effett kitopatiku (EKP) mqabbel ma’ l- istandard interferon beta-1a li jsir fil-fabbrika li jinstab wara li jitqabbel ma’ l-istandard kurrenti internazzjonali NIH (GB-23-902-531).

**magħmulin fiċ-ċelluli ta’ l-ovarju tal-ħamster Ċiniz (CHO K1) li għandhom materjal ġenetiku mibdul.

Eċċipjent b’effett magħruf: 2.5 mg benzyl alkohol

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni għall-injezzjoni f’pinna mimlija għal-lest.

Soluzzjoni ċara għal opalexxenti, b’pH ta’ 3.5 sa 4.5 u osmolarita ta’ 250 to 450 mOsm/L

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Rebif hu indikat għall-kura ta’ pazjenti bi sklerożi multipla li terġa tirkadi. Fi studji kliniċi, dan ġie karaterizzat bħala ripetizzjoni ta’ 2 każi jew aktar fl-aħħar sentejn (ara sezzjoni 5.1).

L-effikaċja ma dehritx fuq pazjenti bi sklerożi multipla sekondarja progressiva mingħajr każi ta’ ripetizzjoni (ara sezzjoni 5.1).

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura għandha tinbeda taħt is-superviżjoni ta’ tabib li jkollu l-esperjenza tal-kura tal-marda.

Rebif jinstab fi tlett tipi : 8.8 mikrogrammi, 22 mikrogrammi u 44 mikrogrammi. Għal pazjenti li qegħdin jibdew il-kura ma’ Rebif, hemm Rebif 8.8 mikrogrammi u Rebif 22 mikrogrmmi f’pakkett li jkollhom bżonn dawn il-pazjenti għall-ewwel xahar tal-kura.

Pożoloġija

Il-posoloġija rakkomandata ta’ Rebif hi 44 mikrogrammi tlett darbiet fil-ġimgħa permezz ta’ injezzjoni taħt il-ġilda. Doża iktar baxxa ta’ 22 mikrogramma, mogħtija wkoll tlett darbiet fil-ġimgħa permezz ta’ injezzjoni taħt il-ġilda, hi rakkomandata għal pazjenti li ma jittollerawx l-għola doża f’għajnejn l-ispeċjalista li jikkurahom.

Għal pazjenti li jkunu qegħdin jibdew il-kura b’Rebif, id-doża għandha tiżdied gradwalment sabiex tkun tista’ tiżviluppa takifilassi u b’hekk jitnaqqsu r-reazzjonijiet avversi. Il-pakkett għall-ewwel fażi tal-kura ta’ Rebif jikkorrespondi għall-ħtiġiet tal-pazjent għall-ewwel xahar ta’ kura.

Popolazzjoni pedjatrika

Ma saru l-ebda provi kliniċi formali jew studji farmakokinetiċi fit-tfal jew fl-adolexxenti. Madankollu, studju retrospettiv dwar koorti ta’ pazjenti pedjatriċi ġabar dejta dwar is-sigurtà b’Rebif minn rekords mediċi fit-tfal (n=52) u fl-adoloxxenti (n=255). Ir-riżultati ta’ dan l-istudju jissuġġerixxu li l-profil tas-sigurtà fit-tfal (sentejn sa 11-il sena) u fl-adoloxxenti (12 sa 17-il sena) li kienu qed jirċievu Rebif 22 mikrogramma jew 44 mikrogramma taħt il-ġilda tliet darbiet kull ġimgħa hu simili għal dak li ġie osservat fl-adulti.

Is-sigurta u l-effikaċja ta’ Rebif fi tfal inqas minn sentejn sena ma ġewx determinati s’issa. Rebif ma għandux jintuża f’dan il-grupp ta’ età.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

RebiDose huwa pinna mimlija għal-lest, lesta għall-użu għal injezzjoni taħt il-ġilda. Huwa maħsub għal użu singolari u għall-użu biss wara taħriġ adegwat tal-pazjent u/jew min ikun jieħu ħsiebu.

Għall-għoti ta’ Rebif b’RebiDose, l-istruzzjonijiet li hemm fil-fuljett ta’ tagħrif għandhom jiġu segwiti.

Qabel l-injezzjoni u għal 24-il siegħa wara kull injezzjoni, huwa rakkomandat li jingħata analġesiku li huwa ukoll kontra d-deni sabiex jitnaqqsu is-sintomi li jixbħu l-influenza li huma assoċjati ma’ l-amministrazzjoni ta’ Rebif.

S’issa għadu mhux magħruf għal kemm tul ta’ żmien il-pazjenti għandhom ikunu ikkurati. Sigurta’ u effikaċja b’Rebif ma ntwerewx wara erba’ snin ta’ kura. Hu rakkomandat li l-pazjenti għandhom ikunu eżaminati mill-anqas matul it-tieni sena tal-perjodu ta’ erba’ snin wara li tkun inbdiet il-kura b’Rebif u d-deċiżjoni sabiex titkompla l-kura għandha ssir fuq bażi individwali mit-tabib li jikkura.

4.3

Kontraindikazzjonijiet

 

Inizjazzjoni tal-kura fin-nisa tqal (ara sezzjoni 4.6).

 

Sensittività eċċessiva għal interferon beta naturali jew rikombinat jew għal kwalunkwe wieћed

 

mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

Depressjoni u/jew b’ideat ta’ suwiċidju (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8).

4.4

Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Il-pazjenti għandhom ikunu mgħarrfa bir-reazzjonijiet negattivi l-aktar frekwenti assoċjati mat-teħid ta’ l-interferon beta, li jinkludi sintomi ta’ sindromu li jixbah lill-influwenza (ara sezzjoni 4.8). Dawn is-sintomi l-aktar jidhru malli jinbeda t-teħid tat-terapija u jonqsu fil-frekwenza u s-severita’ meta titkompla l-kura.

Mikroanġjopatija trombotika (TMA)

Każijiet ta’ mikroanġjopatija trombotika, li tidher bħala tromboċitopenija purpura trombotika (TTP) jew sindrome uremiku emolitiku (HUS) ġew irrappurtati, li jinkludu każijiet fatali bi prodotti li fihom interferon beta. L-avvenimenti ġew irrappurtati f’diversi punti ta’ żmien matul il-kura u jistgħu jseħħu wara minn diversi ġimgħat sa diversi snin wara l-bidu tal-kura b’interferon-beta. Karatteristiċi kliniċi jinkludu tromboċitopenija, bidu ġdid ta’ pressjoni għolja, deni, sintomi tas-sistema nervuża ċentrali (eż. konfużjoni u paresi) u indeboliment fil-funzjoni tal-kliewi. Riżultati tal-laboratorju li jissuġġerixxu TMA jinkludu tnaqqis fl-għadd tal-plejtlits, żieda fil-livell ta’ serum lactate dehydrogenase (LDH) minhabba l-emolisi u xistoċiti (frammentazzjoni ta’ eritroċiti) fuq film tad- demm. Għalhekk, jekk jiġu osservati l-karatteristiċi kliniċi ta’ TMA, ittestjar addizzjonali tal-livelli tal-plejtlits fid-demm, LDH fis-serum, films tad-demm u l-funzjoni tal-kliewi huma rakkomandati.

Jekk TMA tiġi ddijanjostikata, kura fil-pront (billi tikkunsidra skambju tal-plażma) hi meħtieġa, u t- twaqqif immedjat ta’ interferon beta hu rakkomandat.

Dipressjoni u formazzjoni ta’ ħsieb biex jitwettaq suwiċidju

Rebif għandhu jintuża bil-qies fuq pazjenti li jbatu jew batew minn dipressjoni, speċjalment dawk li kellhom ideat ta’ suwiċidju. Id-dipressjoni u l-idea ta’ suwiċidju huma magħrufa li jinstabu b’rata aktar għolja f’persuni li jbatu minn sklerożi multipla kif ukoll f’persuni li jużaw l-interferon. Pazjenti kkurati bl-interferon beta-1a għandhom ikunu avżati sabiex jirrapurtaw immedjatament xi sintomi ta’ dipressjoni jew ideat ta’ suwiċidju lit-tabib li jkun jikkurahom. Pazjenti li juru sintomi ta’ dipressjoni għandhom ikunu mħarsa mill-qrib matul it-terapija ma’ Rebif u jkunu kkurati kif suppost. Il-waqfien mit-terapija ma’ Rebif għandu jkun ikkunsidrat (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.8).

Disturbi ta’ puplesija

Rebif għandu jingħata b’attenzjoni lil pazjenti li jkunu diġa’ batew minn attakki ta’ l-epilessija, dawk li qegħdin jieħdu kura kontra l-epilessija, speċjalment jekk l-epilessija tagħhom mhuwiex ikkontrollat sew b’dan il-mediċini. (ara sezzjonijiet 4.5 u 4.8).

Mard kardijaku

Pazjenti b’mard tal-qalb, bħall-anġina, attakk tal-qalb konġestiv jew arrhythmia, għandhom ikunu mħarsa mill-qrib sabiex isir magħruf jekk il-kundizzjoni klinika tagħhom teħżienx matul it-tnedija tat- terapija bl-interferon beta-1a. Sintomi ta’ sindromu li jixbah lill-influwenza asso`jati mat-terapija bl-interferon beta-1a jistgħu jkunu ta’ stress fuq pazjenti li jbatu bil-qalb.

Nekrożi fis-sit tal-injezzjoni

Nekrożi fis-sit ta’ l-injezzjoni (ISN) kien rappurtat fuq pazjenti li jużaw ir-Rebif (ara sezzjoni 4.8). Sabiex jitnaqqas ir-riskju ta’ nekrożi fis-sit ta’ l-injezzjoni l-pazjenti għandhom ikunu mgħarrfa sabiex:

jużaw teknika ta’ injezzjoni asettika

jbiddlu is-sit ta’ l-injezzjoni ma’ kull doża.

Il-proċedura għat-teħid mill-pazjent stess għandha tkun eżaminata mill-ġdid kull tant żmien speċjalment jekk reazzjonijiet fejn ikunu saru l-injezzjonijiet ikunu dehru.

Jekk fil-pazjent jidher xi qsim fil-ġilda, li jista’ jkun assoċjat ma’ nefħa jew telf ta’ likwidu mis-sit ta’ l-injezzjoni, il-pazjent għandu jkun mgħarraf sabiex jikkonsulta mat-tabib qabel ikompli l- injezzjonijiet b’Rebif. Jekk il-pazjent ikollu ħafna ġrieħi, Rebif għandu jitwaqqaf sakemm il-ġrieħi ifiequ. Pazjenti bi ftit ġrieħi jistgħu jkomplu jekk in-nekrożi ma tkunx estenstiva ħafna.

Disfunzjoni epatika

Fi provi kliniċi b’Rebif, elevazzjonijiet mingħajr sintomi ta’ transminases epatika (b’mod partikolari ALT) kienu komuni u bejn 1 u 3% tal-pazjenti żviluppaw elevazzjoni ta’ transminases epatika aktar minn 5 darbiet l-għola limitu normali (ULN-upper limit of normal). Jekk ma hemmx sintomi kliniċi, il-livelli ta’ serum ALT għandhom ikunu monitorjati qabel tinbeda l-kura, f’xhur 1, 3 u 6 waqt it- terapija u perjodikament wara. Tnaqqis tad-doża ta’ Rebif għandu jkun ikkunsidrat jekk l-ALT togħla aktar minn ħames darbiet mill-ULN u terġa’ tittella mill-ġdid bil-mod meta l-livelli tal-enżimi jkunu ġew għan-normal. Rebif g ħandu jinbeda b’attenzjoni f’pazjenti bi storja ta’ disturbi tal-fwied sinjifikattiva, evidenza klinika ta’ mard tal-fwied, abbuż ta’ l-alkoħol u livell għoli ta’serum ALT (>2.5 drabi ULN). Il-kura b’Rebif għandha titwaqqaf jekk jidhru ikterus jew sintomi oħra kliniċi ta’ funżjoni ħażina tal-fwied.

Rebif bħal interferons beta oħra, għandu l-potenzjal li joħloq periklu serju għall-fwied li jinkludi kollass epatiku akut (ara sezzjoni 4.8). Il-maġġoranza tal-każijiet ta’ ħsara severa fil-fwied seħħew fl-

ewwel sitt xhur tal-kura. Il-mekkaniżmu għad-disfunzjoni epatika rari sintomatika mhux magħruf. L- ebda fatturi ta’ riskju ma ġew identifikati.

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

Sindromu nefrotiku

Każijiet ta’ sindromu nefrotiku b’nefropatiji sottostanti differenti li jinkludu glomerulosklerożi segmentali fokali li tikkollassa (FSGS), marda b’tibdil minimu (MCD), glomerulonefrite membranoproliferattiva (MPGN) u glomerulopatija membranuża (MGN) ġew irrappurtati matul il- kura bi prodotti li fihom interferon-beta. Avvenimenti ġew irrappurtati f’diversi punti ta’ ħin matul il- kura u jistgħu jseħħu wara diversi snin ta’ kura b’interferon-beta. Huwa rrakkomandat monitoraġġ perjodiku ta’ sinjali jew sintomi bikrin, eż. edema, proteinurija u indeboliment fil-funzjoni tal-kliewi, speċjalment f’pazjenti f’riskju ogħla ta’ mard tal-kliewi. Hija meħtieġa kura fil-pront tas-sindrome nefrotiku u t-twaqqif tal-kura b’Rebif għandu jiġi kkunsidrat.

Abnormalitajiet fir-riżultati tat-testijiet tal-laboratorju

Abnormalitajiet tal-laboratorju huma assoċjati ma’ l-użu ta’ l-interferons. Għaldaqstant, flimkien ma’ testijiet tal-laboratorju ġeneralment mitluba sabiex tinstab l-isklerożi multipla fuq il-pazjenti, u flimkien ma’ testijiet ta’ enżimi tal-fwied, l-għadd komplut u differenzjat ta’ ċelluli tad-demm u l- għadd ta’ platelets huma wkoll rakkomandati ta’spis (1,3 u 6 xur) wara l-introduzzjoni tal-kura ta’ Rebif u imbagħad perjodikament jekk ma hemmx sintomi kliniċi.

Disturbi tat-tirojde

Pazjenti kkurati b’Rebif jistgħu jiżviluppaw abnormalitajiet ġodda jew aggravati tat-tirojde. It-test tal- funzjoni tat-tirojde hu rrakkomandat fil-bidu u jekk abnormali, kull 6-12–il xahar wara li tinbeda t- terapija. Jekk it-testijiet huma normali fil-bidu, testijiet ta’ rutina mhumiex bżonnjużi iżda għandhom isiru jekk tidher disfunzjoni klinika tat-tirojde (ara sezzjoni 4.8).

Insuffiċjenza severa tal-kliewi u tal-fwied u majelosoppressjoni severi

Attenzjoni għandha tittieħed, u monitoraġġ mill-qrib għandu jkun ikkunsidrat meta jingħata interferon beta-1a lil pazjenti li jbatu minn problemi tal-kliewi u epatiċi u lil pazjenti li jbatu minn myelosuppression qawwija.

Antikorpi li jinnewtralizzaw

Jistgħu jinħolqu antikorpi fis-serum li jinnewtralizzaw l-interferon beta-1a. L-inċidenza preċiża ta’ antikorpi għadha mhix magħrufa. Informazzjoni klinika tissuġġerixxi li wara 24 sa 28 xhar ta’ kura b’Rebif 22 mikrogramma, madwar 24% tal-pazjenti jiżviluppaw antikorpi persistenti fis serum għal interferon beta-1a. Il-preżenza ta’ antikorpi wriet li tnaqqas ir-rispons farmakodinamiku għal interferon beta-1a (beta-2 mikroglobulina u neopterina). Għalkemm it-tifsira klinika ta’ x’jagħmlu dawn l-antikorpi għadha mhix ċara, l-iżvilupp ta’ antikorpi newtralizzanti hu assoċjat ma’ effikaċja mnaqqsa kif jidher fuq diversi suġġetti kliniċi u fi riżultati ta’ MRI. Jekk pazjent jkollu rispons fqir għat-terapija b’Rebif, u għandu antikorpi newtralizzanti, it-tabib li jikkurah għandu jerġa’ jeżamina mill-ġdid ir-rata benefiċċju/riskju tat-tkomplija tat-terapija b’Rebif.

L-użu ta’ testijiet varji sabiex jinstabu l-antikorpi tas-serum u sabiex tinsab id-differenza ta’ definizzjonijiet ta’ posittivita’ ta’ antikorpi tillimita l-abilità li tiġi kkumparata l-antiġeniċita’ bejn prodotti differenti.

Forom oħra ta’ sklerosi multipla

Xi ftit informazzjoni dwar sigurtà u effikaċja tinstab għand pazjenti li mhumiex fl-isptarijiet u jbatu

minn sklerożi multipla. Rebif għadu ma kienx investigat f’pazjenti bi sklerosi multipla progressiva primarja u m’għandux jintuża f’dawn il-pazjenti.

Benzyl alcohol

Dan il-prodott mediċinali fih 2.5 mg ta’ benzyl alkohol f’kull doża.

M’għandux jingħata lil trabi prematuri jew lil trabi tat-twelid. Jista’ jikkawża reazzjonijiet tossiċi u reazzjonijiet anafilattojdi fit-trabi u fi tfal sa l-età ta’ 3 snin.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma twettaq l-ebda studju ta’ interazzjoni ta’ interferon beta-1a fil-bnedmin.

Interferons ġew rappurtati li jnaqqsu l-attività ta’ enżimi li jiddependu minn hepatic

cytochrome P450-fil-bnedmin u l-annimali. Għandha ssir attenzjoni meta jingħata Rebif flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra li għandhom indiċi terapewtiku qasir u li jiddependu ħafna fuq is-sistema hepatic cytochrome P450 sabiex jitnaddfu eż :. anti-epilettiċi u xi tipi ta’ antidipressivi.

L-effetti ta’ Rebif flimkien ma’ corticosteroids jew l-ormon adrenokortikotropiku (ACTH) ma ġewx studjati sistematikament. Studji kliniċi jindikaw li pazjenti li jbatu minn sklerożi multipla jistgħu jieħdu Rebif u corticosteroids jew ACTH matul l-attakki.

4.6 Fertilita, tqala u treddigħ

Nisa fertili

Nisa fertili għandhom jieħdu miżuri addattati ta’ kontraċezzjoni. Pazjenti li qed jippjanaw għal tarbija u dawk li jinqabdu tqal waqt il-kura b’Rebif għandhom ikunu mgħarrfa bil-perikli potenzjali u twaqqif tal-kura għandhu jkun ikkonsidrat (ara sezzjoni 5.3). F’pazjenti bi rata għolja ta’ marda li tirkadi qabel ma tinbeda l-kura, huwa importanti li wieħed jeżaminah ir-riskju ta’ relapse sever wara li jitwaqqaf Rebif f’kaz ta’ tqala, kontra possibilta’ ta’ riskju akbar ta’ abbort spontanju.

Tqala

Hemm informazzjoni limitata fuq l-użu ta’ Rebif fit-tqala. Informazzjoni li hemm jindika li jista’ jkun hemm riskju akbar ta’ abbort spontanju. Għalhekk, l -inizjazzjoni tal-kura mhuwiex indikat waqt it- tqala (ara sezzjoni 4.3).

Treddigħ

Mhux magħruf jekk Rebif joħroġx mal-ħalib tas-sider. Minħabba l-potenzjal ta’ effetti serji negattivi fuq trabi li jerdgħu, deċiżjoni għandha tittieħed jekk jitwaqqafx it-treddigħ jew inkella t-terapija b’Rebif.

Fertilità

L-effetti ta’ Rebif fuq il-fertilità ma ġewx investigati.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Effetti relatati mas-sistema nervuża ċentrali assoċjati ma’ l-użu ta’ interferon beta (e.ż. sturdament) jistgħu jinfluwenzaw il-ħila tal-pazjent biex isuq jew iħaddem magni (ara sezzjoni 4.8).

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

L-ogħla inċindenza ta’ effetti mhux mixtieqa li huma assoċjati mat-terapija ta’ Rebif huma relatati mas-sindromu li jixbaħ l-influenza. Dawn is-sintomi bħal ta’ l-influenza huma aktar prominenti fil- bidu tal-kura u jitnaqqsu fil-frekwenza meta il-kura titkompla. Madwar 70% tal-pazjenti kkurati b’Rebif jistgħu jistennew li jħossu s-sindromu li jixbah lill-influwenza fl-ewwel sitt xhur wara li jibew il-kura. Madwar 30% tal-pazjenti jista’ jkollhom ukoll reazzjonijiet fuq il-post fejn issir l- injezzjoni, l-aktar infjammazzjoni ħafifa jew eritema. Żidiet fil parametri tal-laboratorju tal-funzjioni epatika mingħajr sintomi u tnaqqis ta’ ċelluli bojod tad-demm ukoll huma komuni.

Il-maġġoranza ta’ l-effetti mhux mixtieqa osservati b’interferon beta-1a huma ġeneralment ħfief u riversibbli, u jaqblu sew mar-riduzzjonijiet tad-dożi. F’każ ta’ effetti mhux mixtieqa ħarxa jew persistenti, id-doża ta’ Rebif tista’ titnaqqas jew titwaqqaf għal xi żmien, skond kif jiddeċiedi t-tabib.

Lista ta’ reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi ppreżentati ġew identifikati minn studji kliniċi kif ukoll minn rapporti ta’ wara t-tqegħid fis-suq (asterisk [*] tindika reazzjonijiet avversi identifikati matul sorveljanza ta’ wara t- tqegħid fis-suq). Id-definizzjonijiet li ġejjin japplikaw għat-terminoloġija tal-frekwenza li tintuża minn hawn ’il quddiem: komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100 sa <1/10), mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100), rari (≥1/10,000 sa <1/1,000), rari ħafna (<1/10,000), frekwenza mhux magħrufa (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

Komuni ħafna:

Newtropenija, limfopenija, lewkopenija, tromboċitopenija, anemija

Rari:

Mikroanġjopatija trombotika li tinkludi tromboċitopenija purpura

 

trombotika/sindrome uremiku emolitiku* (tikketta tal-klassi għal

 

prodotti li fihom interferon beta; ara sezzjoni 4.4), panċitopenija*

Disturbi fis-sistema endokrinarja

Mhux komuni:Disfunzjoni tat-tirojde, il-biċċa l-kbira tidher bħala ipotirojdiżmu jew ipertirojdiżmu

Disturbi fis-sistema immuni

 

Rari:

Reazzjonijiet anafilattiċi*

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

 

Komuni ħafna:

Żieda asintomatika fit-transaminases

Komuni:

Żidiet severi fit-transaminases

Mhux komuni:

Epatite bi jew mingħajr ikterus*

Rari:

Insuffiċjenza tal-fwied* (ara sezzjoni 4.4), epatite awtoimmuni*

Disturbi psikjatriċi

 

Komuni:

Dipressjoni, nuqqas ta’ rqad

Rari:

Tentattiv ta’ suwiċidju*

Disturbi fis-sistema nervuża

 

Komuni ħafna:

Uġigħ ta’ ras

Mhux komuni:

Puplesiji*

Frekwenza mhux magħrufa:

Sintomi newroloġiċi temporanji (i.e. ipoestesija, spażmu tal-muskoli,

 

parestesija, diffikultà biex timxi, ebusija muskoloskeletrika) li tista’

 

tkun tixbah aggravamenti ta’ sklerosi multipla*

Disturbi fl-għajnejn

 

Mhux komuni:

Mard vaskulari tar-retina (i.e. retinopatija, tikek qishom suf,

 

ostruzzjoni ta’ arterja jew vina tar-retina)*

Disturbi vaskulari

 

Mhux komuni:

Avvenimenti tromboemboliċi*

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Mhux komuni:

Qtugħ ta’ nifs*

Frekwenza mhux magħrufa:

Ipertensjoni arterjali tal-pulmun* (tikketta tal-klassi għall-prodotti

 

interferon, ara taħt Ipertensjoni arterjali tal-pulmun)

Disturbi gastro-intestinali

 

Komuni:

Dijarrea, rimettar, dardir

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni:

Ħakk, raxx, raxx eritematuż, raxx makulo-papulari, alopeċja*

Mhux komuni:

Urtikarja*

Rari:

Edema ta’ Quincke (anġjoedema)*, eritema multiforme*, reazzjonijiet

 

tal-ġilda bħal dawk ta’ eritema multiforme*, sindrome ta’ Stevens

 

Johnson*

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

Komuni:

Mijalġja, artralġja

Rari:

Lupus erythematosus ikkaġunat mill-mediċina*

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

Rari:

Sindromu nefrotiku*, glomerulosklerożi* (ara sezzjoni 4.4)

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

Komuni ħafna:

Infjammazzjoni fis-sit tal-injezzjoni, reazzjoni fis-sit tal-injezzjoni,

 

sintomi bħal tal-influwenza

Komuni:

Uġigħ fis-sit tal-injezzjoni, għeja, tertir, deni

Mhux komuni:

Nekrożi fis-sit tal-injezzjoni, massa fis-sit tal-injezzjoni, axxess fis-sit

 

tal-injezzjoni, infezzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni*, żieda fl-għaraq*

Rari:

Ċellulite fis-sit tal-injezzjoni*

Popolazzjoni pedjatrika

Ma saru l-ebda provi kliniċi formali jew studji farmakokinetiċi fit-tfal jew fl-adolexxenti. Informazzjoni limitata dwar is-sigurtà tissuġġerixxi li l-profil tas-sigurtà fit-tfal u fl-adoloxxenti (sentejn sa 17-il sena) li kienu qed jirċievu Rebif 22 mikrogramma jew 44 mikrogramma tliet darbiet kull ġimgħa hu simili għal dak li ġie osservat fl-adulti.

Effetti tal-klassi

It-teħid ta’ interferons ġie assoċjat ma’ anoressja, sturdament, anzjetà, arythmias, twessigħ ta’ l-arterji u taħbit qawwi tal-qalb, menorraġja u metrorraġja.

Formazzjoni għola ta’ awtoantikorpi tista’ tidher matul il-kura bl-interferon beta.

Ipertensjoni arterjali tal-pulmun

Każijiet ta' ipertensjoni arterjali tal-pulmun (PAH) ġew irrapportati bi prodotti interferon beta. Avvenimenti ġew irrapportati f'diversi punti ta' żmien, anki sa diversi snin wara l-bidu tal-kura b'interferon beta.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

F’każ ta’ doża eċċessiva, il-pazjenti għandhom jittieħdu l-isptar għal osservazzjoni u l-kura meħtieġa għandha tingħata.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Immunostimulanti, Interferons, Kodiċi ATC: LO3AB07

Interferons huma grupp ta’ glikoproteini endoġeni li għandhom effetti immunodulatorji, kontra l- viruses u antiproliferattivi.

Rebif (interferon beta-1a) jaqsam l-istess sekwenza amino aċida ma’ interferon beta uman endoġenu. Jiġi prodotti fiċ-ċelluli mammaljani (ovarju tal-ħamster Ċiniż) u hu għalhekk glikosilizzat bħal proteina naturali.

Ikun xi jkun il-metodu kif tingħata d-doża, bidliet farmakodinamiċi kbar huma assoċjati mat-teħid ta’ Rebif. Wara doża waħda, attività intraċellulari u tas-serum ta’ 2-5A sintetaċi u konċentrazzjonijiet tas- serum ta’ beta-2 mikroglobulina u neopterina jogħlew fi żmien 24 siegħa, u jibdew jonqsu fi żmien jumejn. Teħid minn taħt il-ġilda u mill-muskolu jipproduċi l-istess effetti. Wara teħid ripetut minn taħt il-ġilda kull 48 siegħa għal 4 dożi, dawn ir-risposti bioloġiċi jibqgħu għoljin, mingħajr l-ebda sinjal ta’ żvilupp ta’ tolleranza.

Markaturi tar-rispons bijoloġiku (eż., 2’,5’-attività OAS, neopterin u beta 2-microglobulin) huma indotti minn interferon beta-1a wara dożi taħt il-ġilda mogħtija lil voluntiera b’saħħithom. Il-ħin għall-konċentrazzjonijiet massimi wara injezzjoni waħda taħt il-ġilda kien ta’ 24 sa 48 siegħa għal neopterin, beta 2-microglobulin u 2’5’OAS, 12-il siegħa għal MX1 u 24 siegħa għall-espressjoni tal- ġeni OAS1 u OAS2. Qċaċet ta’ tul u ħin simili kienu osservati għal ħafna minn dawn il-markaturi wara l-ewwel u s-sitt għotja.

Il-mekkaniżmu prċiż ta’ azzjoni ta’ Rebif fl-isklerożi multipla għadu qiegħed jiġi studjat.

Attakki ripetuti ta’ sklerożi multipla

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Rebif ġiet ippruvata f’pazjenti li jbatu minn attakki ripetuti ta’ sklerożi multipla f’dożi li jvarjaw minn 11 sa 44 mikrogramma (3-12–il miljun IU), mogħtija minn taħt il-ġilda tlett darbiet fil-ġimgħa. F’posoloġija liċenzjata, Rebif 22 mikrogramma instab li jnaqqas l-inċidenza (bejn wieħed u ieħor bi 30% fi żmien sentejn) u s-severità ta’ attakki ripetuti f’pazjenti bi tnejn jew iżjed exaserbazzjonijiet fis-sentejn ta’ qabel u bi EDSS ta’ 0-5.0 meta beda l-kura. Il-proporzjon ta’ pazjenti bi progressjoni ta’ diżabilità, hekk kif definiti b’mill-anqas punt aktar żieda fl-EDSS konfermat tliet xhur wara, naqas minn 39% (placebo) sa 30% (Rebif 22 mikrogramma). Fi żmien erba’ snin, in-nuqqas tar-rata bejn wieħed u ieħor ta’ iggravar kienet 22% f’pazjenti kkurati b’Rebif 22 mikrogramma, u 29% f’pazjenti kkurati b’Rebif 44 mikrogramma kkomparati ma’ grupp ta’ pazjenti ikkurati bi plaċebo għal sentejn u mbagħad jew b’Rebif 22 jew b’Rebif 44 mikrogramma għal sentejn.

Sklerożi multipla sekondarja progressiva

Fi studju ta’ tliet snin f’pazjenti li jbatu minn sklerożi multipla sekondarja progressiva (EDSS 3-6.5) b’evidenza ta’ progress kliniku fis-sentejn ta’ qabel u li ma kellhomx relaps fit-tmien ġimgħat ta’ qabel, Rebif ma kellu l-ebda effett sinjifikattiv fuq il-progress tad-diżabilità, iżda r-rata ta’ attakki ripetuti tnaqqset bi 30%. Jekk il-popolazzjoni tal-pazjenti kienet maqsuma f’żewġ gruppi (dawk b’attakki ripetuti matul il-perjodu ta’ sentejn qabel ma daħlu għall-istudju u dawk mingħajr), ma kien hemm l-ebda effett fuq pazjenti li ma kellhomx attakki ripetuti, iżda f’pazjenti li kellhom attakki ripetuti, il-proporzjon mal-progress fid-diżabilità fl-aħħar ta’ l-istudju naqas minn 70 % (plaċebo) sa’ 57% (Rebif 22 mikrogrammi u 44 mikrogrammi flimkien). Dawn ir-riżultati miksuba fi grupp ta’ pazjenti a posteriori għandhom ikunu interpretati bil-qies.

Sklerożi multipla progressiva primarja

Rebif s’issa ma kienx studjat f’pazjenti li jbatu minn sklerożi multipla progressiva primarja, u m’għandux jintuża f’ dawn il-pazjenti.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

F’persuni f’saħħithom wara għoti mill-vina, interferon beta-1a juri nuqqas serju multi esponenzjali, b’livelli ta’ serum proporzjonali għad-doża. Għoti ta’ Rebif minn taħt il-ġilda jew mill-muskolu għandhom l-istess espożizzjoni għall-interferon beta.

Distribuzzjoni

Wara injezzjonijiet ripetuti taħt il-ġilda ta’ dożi ta’ 22 u 44 mikrogramma ta’ Rebif, konċentrazzjonijiet massimi ġew tipikament osservati wara 8 sigħat, iżda dan kien varjabbli ħafna.

Eliminazzjoni

Wara l-għoti ta’ dożi ripetuti taħt il-ġilda f’voluntiera b’saħħithom, il-parametri farmakokinetiċi ewlenin (AUCtau and Cmax) żdiedu b’mod proporzjonali maż-żieda fid-doża minn 22 mikrogramma sa 44 mikrogramma. Il-half-life apparenti stmata hija ta’ 50-60 siegħa, li hija konformi mal- akkumulazzjoni osservata wara dożi multipli.

Metaboliżmu

Interferon beta-1a hu metabolizzat u mormi mill-fwied u l-kliewi.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

Rebif ma kienx studjat għal karċinoġeniċità.

Studju ta’ tossiċità fuq l-embriju/il-fetu fix-xadini ma weriex evidenza ta’ probemi ta’ riproduttività. Ibbażat fuq osservazzjonijiet b’interferons alfa u beta oħrajn, riskju għola ta’ kurramenti ma jistax jiġi eskluż. L-ebda informazzjoni ma tinstab fuq l-effetti ta’ interferon beta-1a fuq il-fertilità maskili.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Mannitol

Poloxamer 188

L-methionine

Benzyl alkohol

Sodju aċetate

Aċidu aċitiku għal aġġustament tal-pH

Idrossidu tas-sodju għal aġġustament tal-pH

Ilma għall-injezzjonijiet

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

18-il xahar.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fil-friġġ (2°C-8°C), tħallix qrib il-freezer. Tagħmlux fil-friża. Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mid-dawl.

Għal skop ta' użu ambulatorju, l-pazjent jista jneħħi r-Rebif mill-friġġ u jaħżnu għal perijodu wieħed biss li ma jkunx itwal minn 14 il-ġurnata f'temperatura li ma tkunx għolha minn 25°C. Wara r-Rebif għandu jerġa jitpoġġa fil-friġġ u jiġi użat qabel id-data ta' skadenza.

6.5 In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Siringa waħda ta’ 1 mL tal-ħġieġ tat-tipI, b’labra magħmulha minn azzar li ma jittebbax, bi 0.5 mL ta’ soluzzjoni.

Is-siringa hija ssiġillata f’injettatur ta’ pinna li tintrema wara l-użu msejħa RebiDose.

Daqsijiet tal-pakkett ta’ 1, 3 jew 12-il pinna mimlija għal-lest.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immanniġġar ieħor

Is-soluzzjoni għall-injezzjoni f’pinna mimlija għal-lest hija lesta għall-użu. Il-kartuna fiha fuljett ta’ tagħrif b’istruzzjonijiet sħaħ għall-użu u l-immaniġġar.

Għall-użu singolari biss. Tista tintuża biss soluzzjoni li hija ċara għal opalexxenti mingħajr frak u mingħajr sinjali visibbli ta’ deterjorament.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/98/063/011

EU/1/98/063/012

EU/1/98/063/013

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 04 ta’ Mejju 1998

Data tal-aħħar tiġdid: 04 ta’ Mejju 2008

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Rebif 44 mikrogrammi soluzzjoni għall-injezzjoni f’pinna mimlija għal-lest

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pinna mimlija għal-lest fiha 44 mikrogrammi (12 MIU*) ta’ interferon beta-1a** f’soluzzjoni ta’ 0.5 mL.

*Miljun Unità Internazzjonali meqjus permezz ta’ test tal-effett kitopatiku (EKP) mqabbel ma’ l- istandard interferon beta-1a li jsir fil-fabbrika li jinstab wara li jitqabbel ma’ l-istandard kurrenti internazzjonali NIH (GB-23-902-531).

**magħmulin fiċ-Ċelluli ta’ l-ovarju tal-ħamster Ċiniz (CHO-K1) li għandhom materjal ġenetiku mibdul.

Eċċipjent b’effett magħruf: 2.5 mg benzyl alkohol

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni għall-injezzjoni f’pinna mimlija għal-lest.

Soluzzjoni ċara għal opalexxenti, b’pH ta’ 3.5 sa 4.5 u osmolarita ta’ 250 to 450 mOsm/L

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Rebif hu indikat għall-kura ta’

pazjenti b’avveniment demyelinating wieħed bi proċess infjammatorju attiv, jekk dijanjosi alternattivi jkunu ġew esklużi, u jekk huma ddeterminati li huma f’riskju għoli li jiżviluppaw sklerożi multipla definita klinikament (ara sezzjoni 5.1)

pazjenti bi sklerożi multipla li terġa tirkadi. Fi studji kliniċi, dan ġie karaterizzat bħala ripetizzjoni ta’ 2 każi jew aktar fl-aħħar sentejn (ara sezzjoni 5.1).

L-effikaċja ma dehritx fuq pazjenti bi sklerożi multipla sekondarja progressiva mingħajr każi ta’ ripetizzjoni (ara sezzjoni 5.1).

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura għandha tinbeda taħt is-superviżjoni ta’ tabib li jkollu l-esperjenza tal-kura tal-marda.

Rebif jinstab fi tlett tipi : 8.8 mikrogrammi, 22 mikrogrammi u 44 mikrogrammi. Għal pazjenti li qegħdin jibdew il-kura ma’ Rebif, hemm Rebif 8.8 mikrogrammi u Rebif 22 mikrogrmmi f’pakkett li jkollhom bżonn dawn il-pazjenti għall-ewwel xahar tal-kura.

Pożoloġija

Meta l-ewwel jibdew il-kura b’Rebif sabiex jippermettu li tiżviluppa takifilassi u b’hekk jitnaqqsu r- reazzjonijiet avversi, hu rakkomandat li l-pazjenti jinbdew b’doża ta’ 8.8 mikrogrammi taħt il-ġilda u li d-doża tiżdied fuq perjodu ta’ 4 ġimgħat sad-doża mixtieqa, skont l-iskeda li ġejja:

 

Titrazzjoni

Titrazzjoni tad-doża għal

 

Rakkomandata

Rebif 44 mikrogramma

 

(% tad-doża finali)

tlett darbiet kull ġimgħa (tiw)

20%

8.8 mikrogrammi tiw

50%

22 mikrogramma tiw

Ġimgħat 5+

100%

44 mikrogramma tiw

L-ewwel avveniment demyelinating

Il-pożoloġija għal pazjenti li kellhom l-ewwel avveniment demyelinating hi ta’ 44 mikrogramma ta’ Rebif mogħti tlett darbiet kull ġimgħa permezz ta’ injezzjoni taħt il-ġilda.

Sklerożi multipla li tirkadi:

Il-posoloġija rakkomandata ta’ Rebif hi 44 mikrogrammi tlett darbiet fil-ġimgħa permezz ta’ injezzjoni taħt il-ġilda. Doża iktar baxxa ta’ 22 mikrogramma, mogħtija wkoll tlett darbiet fil-ġimgħa permezz ta’ injezzjoni taħt il-ġilda, hi rakkomandata għal pazjenti li ma jittollerawx l-għola doża f’għajnejn l-ispeċjalista li jikkurahom.

Popolazzjoni pedjatrika

Ma saru l-ebda provi kliniċi formali jew studji farmakokinetiċi fit-tfal jew fl-adolexxenti. Madankollu, studju retrospettiv dwar koorti ta’ pazjenti pedjatriċi ġabar dejta dwar is-sigurtà b’Rebif minn rekords mediċi fit-tfal (n=52) u fl-adoloxxenti (n=255). Ir-riżultati ta’ dan l-istudju jissuġġerixxu li l-profil tas-sigurtà fit-tfal (sentejn sa 11-il sena) u fl-adoloxxenti (12 sa 17-il sena) li kienu qed jirċievu Rebif 22 mikrogramma jew 44 mikrogramma taħt il-ġilda tliet darbiet kull ġimgħa hu simili għal dak li ġie osservat fl-adulti.

Is-sigurta u l-effikaċja ta’ Rebif fi tfal inqas minn sentejn sena ma ġewx determinati s’issa. Rebif ma għandux jintuża f’dan il-grupp ta’ età.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

RebiDose huwa pinna mimlija għal-lest, lesta għall-użu għal injezzjoni taħt il-ġilda. Huwa maħsub għal użu singolari u għall-użu biss wara taħriġ adegwat tal-pazjent u/jew min ikun jieħu ħsiebu.

Għall-għoti ta’ Rebif b’RebiDose, l-istruzzjonijiet li hemm fil-fuljett ta’ tagħrif għandhom jiġu segwiti.

Qabel l-injezzjoni u għal 24-il siegħa wara kull injezzjoni, huwa rakkomandat li jingħata analġesiku li huwa ukoll kontra d-deni sabiex jitnaqqsu is-sintomi li jixbħu l-influenza li huma assoċjati ma’ l-amministrazzjoni ta’ Rebif.

S’issa għadu mhux magħruf għal kemm tul ta’ żmien il-pazjenti għandhom ikunu ikkurati. Sigurta’ u effikaċja b’Rebif ma ntwerewx wara erba’ snin ta’ kura. Hu rakkomandat li l-pazjenti għandhom ikunu eżaminati mill-anqas matul it-tieni sena tal-perjodu ta’ erba’ snin wara li tkun inbdiet il-kura b’Rebif u d-deċiżjoni sabiex titkompla l-kura għandha ssir fuq bażi individwali mit-tabib li jikkura.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Inizjazzjoni tal-kura fin-nisa tqal (ara sezzjoni 4.6).

Sensittività eċċessiva għal interferon beta naturali jew rikombinat jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

Depressjoni u/jew b’ideat ta’ suwiċidju (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Il-pazjenti għandhom ikunu mgħarrfa bir-reazzjonijiet negattivi l-aktar frekwenti assoċjati mat-teħid ta’ l-interferon beta, li jinkludi sintomi ta’ sindromu li jixbah lill-influwenza (ara sezzjoni 4.8). Dawn is-sintomi l-aktar jidhru malli jinbeda t-teħid tat-terapija u jonqsu fil-frekwenza u s-severita’ meta titkompla l-kura.

Mikroanġjopatija trombotika (TMA)

Każijiet ta’ mikroanġjopatija trombotika, li tidher bħala tromboċitopenija purpura trombotika (TTP) jew sindrome uremiku emolitiku (HUS) ġew irrappurtati, li jinkludu każijiet fatali bi prodotti li fihom interferon beta. L-avvenimenti ġew irrappurtati f’diversi punti ta’ żmien matul il-kura u jistgħu jseħħu wara minn diversi ġimgħat sa diversi snin wara l-bidu tal-kura b’interferon-beta. Karatteristiċi kliniċi jinkludu tromboċitopenija, bidu ġdid ta’ pressjoni għolja, deni, sintomi tas-sistema nervuża ċentrali (eż. konfużjoni u paresi) u indeboliment fil-funzjoni tal-kliewi. Riżultati tal-laboratorju li jissuġġerixxu TMA jinkludu tnaqqis fl-għadd tal-plejtlits, żieda fil-livell ta’ serum lactate dehydrogenase (LDH) minhabba l-emolisi u xistoċiti (frammentazzjoni ta’ eritroċiti) fuq film tad- demm. Għalhekk, jekk jiġu osservati l-karatteristiċi kliniċi ta’ TMA, ittestjar addizzjonali tal-livelli tal-plejtlits fid-demm, LDH fis-serum, films tad-demm u l-funzjoni tal-kliewi huma rakkomandati. Jekk TMA tiġi ddijanjostikata, kura fil-pront (billi tikkunsidra skambju tal-plażma) hi meħtieġa, u t- twaqqif immedjat ta’ interferon beta hu rakkomandat.

Dipressjoni u formazzjoni ta’ ħsieb biex jitwettaq suwiċidju

Rebif għandhu jintuża bil-qies fuq pazjenti li jbatu jew batew minn dipressjoni, speċjalment dawk li kellhom ideat ta’ suwiċidju. Id-dipressjoni u l-idea ta’ suwiċidju huma magħrufa li jinstabu b’rata aktar għolja f’persuni li jbatu minn sklerożi multipla kif ukoll f’persuni li jużaw l-interferon. Pazjenti kkurati bl-interferon beta-1a għandhom ikunu avżati sabiex jirrapurtaw immedjatament xi sintomi ta’ dipressjoni jew ideat ta’ suwiċidju lit-tabib li jkun jikkurahom. Pazjenti li juru sintomi ta’ dipressjoni għandhom ikunu mħarsa mill-qrib matul it-terapija ma’ Rebif u jkunu kkurati kif suppost. Il-waqfien mit-terapija ma’ Rebif għandu jkun ikkunsidrat (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.8).

Disturbi ta’ puplesija

Rebif għandu jingħata b’attenzjoni lil pazjenti li jkunu diġa’ batew minn attakki ta’ l-epilessija, dawk li qegħdin jieħdu kura kontra l-epilessija, speċjalment jekk l-epilessija tagħhom mhuwiex ikkontrollat sew b’dan il-mediċini. (ara sezzjonijiet 4.5 u 4.8).

Mard kardijaku

Pazjenti b’mard tal-qalb, bħall-anġina, attakk tal-qalb konġestiv jew arrhythmia, għandhom ikunu mħarsa mill-qrib sabiex isir magħruf jekk il-kundizzjoni klinika tagħhom teħżienx matul it-tnedija tat- terapija bl-interferon beta-1a. Sintomi ta’ sindromu li jixbah lill-influwenza asso`jati mat-terapija bl-interferon beta-1a jistgħu jkunu ta’ stress fuq pazjenti li jbatu bil-qalb.

Nekrożi fis-sit tal-injezzjoni

Nekrożi fis-sit ta’ l-injezzjoni (ISN) kien rappurtat fuq pazjenti li jużaw ir-Rebif (ara sezzjoni 4.8). Sabiex jitnaqqas ir-riskju ta’ nekrożi fis-sit ta’ l-injezzjoni l-pazjenti għandhom ikunu mgħarrfa sabiex:

jużaw teknika ta’ injezzjoni asettika

jbiddlu is-sit ta’ l-injezzjoni ma’ kull doża.

Il-proċedura għat-teħid mill-pazjent stess għandha tkun eżaminata mill-ġdid kull tant żmien speċjalment jekk reazzjonijiet fejn ikunu saru l-injezzjonijiet ikunu dehru.

Jekk fil-pazjent jidher xi qsim fil-ġilda, li jista’ jkun assoċjat ma’ nefħa jew telf ta’ likwidu mis-sit ta’

l-injezzjoni, il-pazjent għandu jkun mgħarraf sabiex jikkonsulta mat-tabib qabel ikompli l- injezzjonijiet b’Rebif. Jekk il-pazjent ikollu ħafna ġrieħi, Rebif għandu jitwaqqaf sakemm il-ġrieħi ifiequ. Pazjenti bi ftit ġrieħi jistgħu jkomplu jekk in-nekrożi ma tkunx estenstiva ħafna.

Disfunzjoni epatika

Fi provi kliniċi b’Rebif, elevazzjonijiet mingħajr sintomi ta’ transminases epatika (b’mod partikolari ALT) kienu komuni u bejn 1 u 3% tal-pazjenti żviluppaw elevazzjoni ta’ transminases epatika aktar minn 5 darbiet l-għola limitu normali (ULN-upper limit of normal). Jekk ma hemmx sintomi kliniċi, il-livelli ta’ serum ALT għandhom ikunu monitorjati qabel tinbeda l-kura, f’xhur 1, 3 u 6 waqt it- terapija u perjodikament wara. Tnaqqis tad-doża ta’ Rebif għandu jkun ikkunsidrat jekk l-ALT togħla aktar minn ħames darbiet mill-ULN u terġa’ tittella mill-ġdid bil-mod meta l-livelli tal-enżimi jkunu ġew għan-normal. Rebif g ħandu jinbeda b’attenzjoni f’pazjenti bi storja ta’ disturbi tal-fwied sinjifikattiva, evidenza klinika ta’ mard tal-fwied, abbuż ta’ l-alkoħol u livell għoli ta’serum ALT (>2.5 drabi ULN). Il-kura b’Rebif għandha titwaqqaf jekk jidhru ikterus jew sintomi oħra kliniċi ta’ funżjoni ħażina tal-fwied.

Rebif bħal interferons beta oħra, għandu l-potenzjal li joħloq periklu serju għall-fwied li jinkludi kollass epatiku akut (ara sezzjoni 4.8). Il-maġġoranza tal-każijiet ta’ ħsara severa fil-fwied seħħew fl- ewwel sitt xhur tal-kura. Il-mekkaniżmu għad-disfunzjoni epatika rari sintomatika mhux magħruf. L- ebda fatturi ta’ riskju ma ġew identifikati.

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

Sindromu nefrotiku

Każijiet ta’ sindromu nefrotiku b’nefropatiji sottostanti differenti li jinkludu glomerulosklerożi segmentali fokali li tikkollassa (FSGS), marda b’tibdil minimu (MCD), glomerulonefrite membranoproliferattiva (MPGN) u glomerulopatija membranuża (MGN) ġew irrappurtati matul il- kura bi prodotti li fihom interferon-beta. Avvenimenti ġew irrappurtati f’diversi punti ta’ ħin matul il- kura u jistgħu jseħħu wara diversi snin ta’ kura b’interferon-beta. Huwa rrakkomandat monitoraġġ perjodiku ta’ sinjali jew sintomi bikrin, eż. edema, proteinurija u indeboliment fil-funzjoni tal-kliewi, speċjalment f’pazjenti f’riskju ogħla ta’ mard tal-kliewi. Hija meħtieġa kura fil-pront tas-sindrome nefrotiku u t-twaqqif tal-kura b’Rebif għandu jiġi kkunsidrat.

Abnormalitajiet fir-riżultati tat-testijiet tal-laboratorju

Abnormalitajiet tal-laboratorju huma assoċjati ma’ l-użu ta’ l-interferons. L-inċidenza ta’ dawn hija ftit għola b’Rebif 22 milli b’Rebif 44 mikrogramma. Għaldaqstant, flimkien ma’ testijiet tal- laboratorju ġeneralment mitluba sabiex tinstab l-isklerożi multipla fuq il-pazjenti, u flimkien ma’ testijiet ta’ enżimi tal-fwied, l-għadd komplut u differenzjat ta’ ċelluli tad-demm u l-għadd ta’ platelets huma wkoll rakkomandati ta’spis (1,3 u 6 xur) wara l-introduzzjoni tal-kura ta’ Rebif u imbagħad perjodikament jekk ma hemmx sintomi kliniċi. Dawn għandhom ikunu iżjed frekwenti wara l-introduzzjoni tal-kura ta’ Rebif 44 mikrogramma.

Disturbi tat-tirojde

Pazjenti kkurati b’Rebif jistgħu jiżviluppaw abnormalitajiet ġodda jew aggravati tat-tirojde. It-test tal- funzjoni tat-tirojde hu rrakkomandat fil-bidu u jekk abnormali, kull 6-12–il xahar wara li tinbeda t- terapija. Jekk it-testijiet huma normali fil-bidu, testijiet ta’ rutina mhumiex bżonnjużi iżda għandhom isiru jekk tidher disfunzjoni klinika tat-tirojde (ara sezzjoni 4.8).

Insuffiċjenza severa tal-kliewi u tal-fwied u majelosoppressjoni severi

Attenzjoni għandha tittieħed, u monitoraġġ mill-qrib għandu jkun ikkunsidrat meta jingħata interferon beta-1a lil pazjenti li jbatu minn problemi tal-kliewi u epatiċi u lil pazjenti li jbatu minn

myelosuppression qawwija.

Antikorpi li jinnewtralizzaw

Jistgħu jinħolqu antikorpi fis-serum li jinnewtralizzaw l-interferon beta-1a. L-inċidenza preċiża ta’ antikorpi għadha mhix magħrufa. Informazzjoni klinika tissuġġerixxi li wara 24 sa 28 xhar ta’ kura b’Rebif 44 mikrogramma, madwar 13 sa 14% tal-pazjenti jiżviluppaw antikorpi persistenti fis serum għal interferon beta-1a. Il-preżenza ta’ antikorpi wriet li tnaqqas ir-rispons farmakodinamiku għal interferon beta-1a (beta-2 mikroglobulina u neopterina). Għalkemm it-tifsira klinika ta’ x’jagħmlu dawn l-antikorpi għadha mhix ċara, l-iżvilupp ta’ antikorpi newtralizzanti hu assoċjat ma’ effikaċja mnaqqsa kif jidher fuq diversi suġġetti kliniċi u fi riżultati ta’ MRI. Jekk pazjent jkollu rispons fqir għat-terapija b’Rebif, u għandu antikorpi newtralizzanti, it-tabib li jikkurah għandu jerġa’ jeżamina mill-ġdid ir-rata benefiċċju/riskju tat-tkomplija tat-terapija b’Rebif.

L-użu ta’ testijiet varji sabiex jinstabu l-antikorpi tas-serum u sabiex tinsab id-differenza ta’ definizzjonijiet ta’ posittivita’ ta’ antikorpi tillimita l-abilità li tiġi kkumparata l-antiġeniċita’ bejn prodotti differenti.

Forom oħra ta’ sklerosi multipla

Xi ftit informazzjoni dwar sigurtà u effikaċja tinstab għand pazjenti li mhumiex fl-isptarijiet u jbatu minn sklerożi multipla. Rebif għadu ma kienx investigat f’pazjenti bi sklerosi multipla progressiva primarja u m’għandux jintuża f’dawn il-pazjenti.

Benzyl alcohol

Dan il-prodott mediċinali fih 2.5 mg ta’ benzyl alkohol f’kull doża.

M’għandux jingħata lil trabi prematuri jew lil trabi tat-twelid. Jista’ jikkawża reazzjonijiet tossiċi u reazzjonijiet anafilattojdi fit-trabi u fi tfal sa l-età ta’ 3 snin.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma twettaq l-ebda studju ta’ interazzjoni ta’ interferon beta-1a fil-bnedmin.

Interferons ġew rappurtati li jnaqqsu l-attività ta’ enżimi li jiddependu minn hepatic

cytochrome P450-fil-bnedmin u l-annimali. Għandha ssir attenzjoni meta jingħata Rebif flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra li għandhom indiċi terapewtiku qasir u li jiddependu ħafna fuq is-sistema hepatic cytochrome P450 sabiex jitnaddfu eż :. anti-epilettiċi u xi tipi ta’ antidipressivi.

L-effetti ta’ Rebif flimkien ma’ corticosteroids jew l-ormon adrenokortikotropiku (ACTH) ma ġewx studjati sistematikament. Studji kliniċi jindikaw li pazjenti li jbatu minn sklerożi multipla jistgħu jieħdu Rebif u corticosteroids jew ACTH matul l-attakki.

4.6 Fertilita, tqala u treddigħ

Nisa fertili

Nisa fertili għandhom jieħdu miżuri addattati ta’ kontraċezzjoni. Pazjenti li qed jippjanaw għal tarbija u dawk li jinqabdu tqal waqt il-kura b’Rebif għandhom ikunu mgħarrfa bil-perikli potenzjali u twaqqif tal-kura għandhu jkun ikkonsidrat (ara sezzjoni 5.3). F’pazjenti bi rata għolja ta’ marda li tirkadi qabel ma tinbeda l-kura, huwa importanti li wieħed jeżaminah ir-riskju ta’ relapse sever wara li jitwaqqaf Rebif f’kaz ta’ tqala, kontra possibilta’ ta’ riskju akbar ta’ abbort spontanju.

Tqala

Hemm informazzjoni limitata fuq l-użu ta’ Rebif fit-tqala. Informazzjoni li hemm jindika li jista’ jkun

hemm riskju akbar ta’ abbort spontanju. Għalhekk, l -inizjazzjoni tal-kura mhuwiex indikat waqt it- tqala (ara sezzjoni 4.3).

Treddigħ

Mhux magħruf jekk Rebif joħroġx mal-ħalib tas-sider. Minħabba l-potenzjal ta’ effetti serji negattivi fuq trabi li jerdgħu, deċiżjoni għandha tittieħed jekk jitwaqqafx it-treddigħ jew inkella t-terapija b’Rebif.

Fertilità

L-effetti ta’ Rebif fuq il-fertilità ma ġewx investigati.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Effetti relatati mas-sistema nervuża ċentrali assoċjati ma’ l-użu ta’ interferon beta (e.ż. sturdament) jistgħu jinfluwenzaw il-ħila tal-pazjent biex isuq jew iħaddem magni (ara sezzjoni 4.8).

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

L-ogħla inċindenza ta’ effetti mhux mixtieqa li huma assoċjati mat-terapija ta’ Rebif huma relatati mas-sindromu li jixbaħ l-influenza. Dawn is-sintomi bħal ta’ l-influenza huma aktar prominenti fil- bidu tal-kura u jitnaqqsu fil-frekwenza meta il-kura titkompla. Madwar 70% tal-pazjenti kkurati b’Rebif jistgħu jistennew li jħossu s-sindromu li jixbah lill-influwenza fl-ewwel sitt xhur wara li jibew il-kura. Madwar 30% tal-pazjenti jista’ jkollhom ukoll reazzjonijiet fuq il-post fejn issir l- injezzjoni, l-aktar infjammazzjoni ħafifa jew eritema. Żidiet fil parametri tal-laboratorju tal-funzjioni epatika mingħajr sintomi u tnaqqis ta’ ċelluli bojod tad-demm ukoll huma komuni.

Il-maġġoranza ta’ l-effetti mhux mixtieqa osservati b’interferon beta-1a huma ġeneralment ħfief u riversibbli, u jaqblu sew mar-riduzzjonijiet tad-dożi. F’każ ta’ effetti mhux mixtieqa ħarxa jew persistenti, id-doża ta’ Rebif tista’ titnaqqas jew titwaqqaf għal xi żmien, skond kif jiddeċiedi t-tabib.

Lista ta’ reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi ppreżentati ġew identifikati minn studji kliniċi kif ukoll minn rapporti ta’ wara t-tqegħid fis-suq (asterisk [*] tindika reazzjonijiet avversi identifikati matul sorveljanza ta’ wara t- tqegħid fis-suq). Id-definizzjonijiet li ġejjin japplikaw għat-terminoloġija tal-frekwenza li tintuża minn hawn ’il quddiem: komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100 sa <1/10), mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100), rari (≥1/10,000 sa <1/1,000), rari ħafna (<1/10,000), frekwenza mhux magħrufa (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

Komuni ħafna:

Newtropenija, limfopenija, lewkopenija, tromboċitopenija, anemija

Rari:

Mikroanġjopatija trombotika li tinkludi tromboċitopenija purpura

 

trombotika/sindrome uremiku emolitiku* (tikketta tal-klassi għal

 

prodotti li fihom interferon beta; ara sezzjoni 4.4), panċitopenija*

Disturbi fis-sistema endokrinarja

Mhux komuni:Disfunzjoni tat-tirojde, il-biċċa l-kbira tidher bħala ipotirojdiżmu jew ipertirojdiżmu

Disturbi fis-sistema immuni

 

Rari:

Reazzjonijiet anafilattiċi*

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

 

Komuni ħafna:

Żieda asintomatika fit-transaminases

Komuni:

Żidiet severi fit-transaminases

Mhux komuni:

Epatite bi jew mingħajr ikterus*

Rari:

Insuffiċjenza tal-fwied* (ara sezzjoni 4.4), epatite awtoimmuni*

Disturbi psikjatriċi

 

Komuni:

Dipressjoni, nuqqas ta’ rqad

Rari:

Tentattiv ta’ suwiċidju*

Disturbi fis-sistema nervuża

 

Komuni ħafna:

Uġigħ ta’ ras

Mhux komuni:

Puplesiji*

Frekwenza mhux magħrufa:

Sintomi newroloġiċi temporanji (i.e. ipoestesija, spażmu tal-muskoli,

 

parestesija, diffikultà biex timxi, ebusija muskoloskeletrika) li tista’

 

tkun tixbah aggravamenti ta’ sklerosi multipla*

Disturbi fl-għajnejn

 

Mhux komuni:

Mard vaskulari tar-retina (i.e. retinopatija, tikek qishom suf,

 

ostruzzjoni ta’ arterja jew vina tar-retina)*

Disturbi vaskulari

 

Mhux komuni:

Avvenimenti tromboemboliċi*

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Mhux komuni:

Qtugħ ta’ nifs*

Frekwenza mhux magħrufa:

Ipertensjoni arterjali tal-pulmun* (tikketta tal-klassi għall-prodotti

 

interferon, ara taħt Ipertensjoni arterjali tal-pulmun)

Disturbi gastro-intestinali

 

Komuni:

Dijarrea, rimettar, dardir

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni:

Ħakk, raxx, raxx eritematuż, raxx makulo-papulari, alopeċja*

Mhux komuni:

Urtikarja*

Rari:

Edema ta’ Quincke (anġjoedema)*, eritema multiforme*, reazzjonijiet

 

tal-ġilda bħal dawk ta’ eritema multiforme*, sindrome ta’ Stevens

 

Johnson*

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

Komuni:

Mijalġja, artralġja

Rari:

Lupus erythematosus ikkaġunat mill-mediċina*

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

Rari:

Sindromu nefrotiku*, glomerulosklerożi* (ara sezzjoni 4.4)

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

Komuni ħafna:

Infjammazzjoni fis-sit tal-injezzjoni, reazzjoni fis-sit tal-injezzjoni,

 

sintomi bħal tal-influwenza

Komuni:

Uġigħ fis-sit tal-injezzjoni, għeja, tertir, deni

Mhux komuni:

Nekrożi fis-sit tal-injezzjoni, massa fis-sit tal-injezzjoni, axxess fis-sit

 

tal-injezzjoni, infezzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni*, żieda fl-għaraq*

Rari:

Ċellulite fis-sit tal-injezzjoni*

Popolazzjoni pedjatrika

Ma saru l-ebda provi kliniċi formali jew studji farmakokinetiċi fit-tfal jew fl-adolexxenti. Informazzjoni limitata dwar is-sigurtà tissuġġerixxi li l-profil tas-sigurtà fit-tfal u fl-adoloxxenti (sentejn sa 17-il sena) li kienu qed jirċievu Rebif 22 mikrogramma jew 44 mikrogramma tliet darbiet kull ġimgħa hu simili għal dak li ġie osservat fl-adulti.

Effetti tal-klassi

It-teħid ta’ interferons ġie assoċjat ma’ anoressja, sturdament, anzjetà, arythmias, twessigħ ta’ l-arterji u taħbit qawwi tal-qalb, menorraġja u metrorraġja.

Formazzjoni għola ta’ awtoantikorpi tista’ tidher matul il-kura bl-interferon beta.

Ipertensjoni arterjali tal-pulmun

Każijiet ta' ipertensjoni arterjali tal-pulmun (PAH) ġew irrapportati bi prodotti interferon beta. Avvenimenti ġew irrapportati f'diversi punti ta' żmien, anki sa diversi snin wara l-bidu tal-kura b'interferon beta.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

F’każ ta’ doża eċċessiva, il-pazjenti għandhom jittieħdu l-isptar għal osservazzjoni u l-kura meħtieġa għandha tingħata.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Immunostimulanti, Interferons, Kodiċi ATC: LO3AB07

Interferons huma grupp ta’ glikoproteini endoġeni li għandhom effetti immunodulatorji, kontra l- viruses u antiproliferattivi.

Rebif (interferon beta-1a) jaqsam l-istess sekwenza amino aċida ma’ interferon beta uman endoġenu. Jiġi prodotti fiċ-ċelluli mammaljani (ovarju tal-ħamster Ċiniż) u hu għalhekk glikosilizzat bħal proteina naturali.

Ikun xi jkun il-metodu kif tingħata d-doża, bidliet farmakodinamiċi kbar huma assoċjati mat-teħid ta’ Rebif. Wara doża waħda, attività intraċellulari u tas-serum ta’ 2-5A sintetaċi u konċentrazzjonijiet tas- serum ta’ beta-2 mikroglobulina u neopterina jogħlew fi żmien 24 siegħa, u jibdew jonqsu fi żmien jumejn. Teħid minn taħt il-ġilda u mill-muskolu jipproduċi l-istess effetti. Wara teħid ripetut minn taħt il-ġilda kull 48 siegħa għal 4 dożi, dawn ir-risposti bioloġiċi jibqgħu għoljin, mingħajr l-ebda sinjal ta’ żvilupp ta’ tolleranza.

Markaturi tar-rispons bijoloġiku (eż., 2’,5’-attività OAS, neopterin u beta 2-microglobulin) huma indotti minn interferon beta-1a wara dożi taħt il-ġilda mogħtija lil voluntiera b’saħħithom. Il-ħin għall-konċentrazzjonijiet massimi wara injezzjoni waħda taħt il-ġilda kien ta’ 24 sa 48 siegħa għal neopterin, beta 2-microglobulin u 2’5’OAS, 12-il siegħa għal MX1 u 24 siegħa għall-espressjoni tal-

ġeni OAS1 u OAS2. Qċaċet ta’ tul u ħin simili kienu osservati għal ħafna minn dawn il-markaturi wara l-ewwel u s-sitt għotja.

Il-mekkaniżmu prċiż ta’ azzjoni ta’ Rebif fl-isklerożi multipla għadu qiegħed jiġi studjat.

Avveniment kliniku wieħed li jissuġġerixxi sklerożi multipla

Prova klinika kkontrollata waħda b’Rebif li damet sentejn twettqet f’pazjenti li kellhom avveniment kliniku wieħed li jissuġġerixxi demyelination minħabba sklerożi multipla. Il-pazjenti rreġistrati fil- prova kellhom mill-inqas żewġ leżjonijiet klinikament silenzjużi fuq T2-weighted MRI scan, b’daqs ta’ mill-inqas 3 mm, li mill-inqas waħda minnhom tkun ovojde jew periventrikulari jew infratentorjali. Kwalunkwe marda oħra, minbarra sklerożi multipla, li setgħet tispjega aħjar is-sinjali u s-sintomi tal-pazjent, kellha tiġi eskluża.

Il-pazjenti ntgħażlu b’mod każwali b’mod double blind biex jieħdu jew Rebif 44 mikrogramma mogħti tlett darbiet kull ġimgħa, Rebif 44 mikrogramma darba f’ġimgħa, jew plaċebo. Jekk ikun seħħ it-tieni avveniment kliniku demyelinating li jikkonferma sklerożi multipla definita, il-pazjenti nqelbu għall-pożoloġija rakkomandata ta’ Rebif 44 mikrogramma tlett darbiet kull ġimgħa b’mod open label, filwaqt li żammew il-blinding għall-għażla każwali inizjali.

Ir-riżultati tal-effikaċja ta’ Rebif 44 mikrogramma mogħti tlett darbiet kull ġimgħa mqabbla mal- plaċebo minn dan l-istudju kienu kif ġej:

Statistika tal-

Kura

 

 

Paragun tal-Kura

 

Parametru

 

 

 

Rebif 44 mcg tiw kontra Plaċebo

 

Plaċebo

 

Rebif 44

Tnaqqis

Proporzjon ta’

Log-Rank

 

(n=171)

 

mcg tiw*

fir-Riskju

Periklu

valur p

 

 

 

(n=171)

 

 

Proporzjonali

 

 

 

 

 

 

 

ta’ Cox [95%

 

 

 

 

 

 

 

CI]

 

Konverżjoni McDonald (2005)

 

 

 

 

 

 

Numru ta’

 

 

 

 

 

avvenimenti

 

 

 

51%

 

0.49 [0.38;0.64]

<0.001

Stima KM

85.8%

 

62.5%

 

Konverżjoni CDMS

 

 

 

 

 

 

 

Numru ta’

 

 

 

 

 

avvenimenti

 

 

 

52%

 

0.48 [0.31;0.73]

<0.001

Stima KM

37.5%

 

20.6%

 

 

 

 

Medja ta’ leżjonijiet CUA għal kull Individwu f’kull Scan Matul il-Perjodu Double Blind

Least Square Means

 

 

 

 

 

 

 

(SE)

2.58 (0.30)

 

0.50 (0.06)

81%

 

0.19 [0.14;0.26]

<0.001

* tiw – tlett darbiet kull ġimgħa

Għalissa, m’hemm l-ebda definizzjoni stabbilita tajba ta’ pazjent f’riskju għoli, għalkemm metodoloġija aktar konservattiva hi li taċċetta mill-inqas disa’ leżjonijiet iperintensi T2 fuq l-iscan inizjali u mill-inqas leżjoni waħda ġdida T2 jew leżjoni waħda ġdida li ttejjeb Gd fuq follow-scan li jittieħed mill-inqas xahar wara l-iscan inizjali. Fi kwalunkwe każ, il-kura għandha tiġi kkunsidrata biss għal pazjenti li huma kklassifikati bħala riskju għoli.

Attakki ripetuti ta’ sklerożi multipla

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Rebif ġiet ippruvata f’pazjenti li jbatu minn attakki ripetuti ta’ sklerożi multipla f’dożi li jvarjaw minn 11 sa 44 mikrogramma (3-12-il miljun IU), mogħtija minn taħt il-ġilda tlett darbiet fil-ġimgħa. F’posoloġija liċenzjata, Rebif 44 mikrogramma instab li jnaqqas l-inċidenza (bejn wieħed u ieħor bi 30% fi żmien sentejn) u s-severità ta’ attakki ripetuti f’pazjenti bi tnejn jew

iżjed exaserbazzjonijiet fis-sentejn ta’ qabel u bi EDSS ta’ 0-5.0 meta beda l-kura. Il-proporzjon ta’ pazjenti bi progressjoni ta’ diżabilità, hekk kif definiti b’mill-anqas punt aktar żieda fl-EDSS konfermat tliet xhur wara, naqas minn 39% (plaċebo) sa 27% (Rebif 44 mikrogramma). Fi żmien erba’ snin, in-nuqqas tar-rata bejn wieħed u ieħor ta’ iggravar kienet 22% f’pazjenti kkurati b’Rebif 22 mikrogramma, u 29% f’pazjenti kkurati b’Rebif 44 mikrogramma kkomparati ma’ grupp ta’ pazjenti kkurati bi plaċebo għal sentejn u mbagħad jew b’Rebif 22 jew b’Rebif 44 mikrogramma għal sentejn.

Sklerożi multipla sekondarja progressiva

Fi studju ta’ tliet snin f’pazjenti li jbatu minn sklerożi multipla sekondarja progressiva (EDSS 3-6.5) b’evidenza ta’ progress kliniku fis-sentejn ta’ qabel u li ma kellhomx relaps fit-tmien ġimgħat ta’ qabel, Rebif ma kellu l-ebda effett sinjifikattiv fuq il-progress tad-diżabilità, iżda r-rata ta’ attakki ripetuti tnaqqset bi 30%. Jekk il-popolazzjoni tal-pazjenti kienet maqsuma f’żewġ gruppi (dawk b’attakki ripetuti matul il-perjodu ta’ sentejn qabel ma daħlu għall-istudju u dawk mingħajr), ma kien hemm l-ebda effett fuq pazjenti li ma kellhomx attakki ripetuti, iżda f’pazjenti li kellhom attakki ripetuti, il-proporzjon mal-progress fid-diżabilità fl-aħħar ta’ l-istudju naqas minn 70 % (plaċebo) sa’ 57% (Rebif 22 mikrogrammi u 44 mikrogrammi flimkien). Dawn ir-riżultati miksuba fi grupp ta’ pazjenti a posteriori għandhom ikunu interpretati bil-qies.

Sklerożi multipla progressiva primarja

Rebif s’issa ma kienx studjat f’pazjenti li jbatu minn sklerożi multipla progressiva primarja, u m’għandux jintuża f’ dawn il-pazjenti.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

F’persuni f’saħħithom wara għoti mill-vina, interferon beta-1a juri nuqqas serju multi esponenzjali, b’livelli ta’ serum proporzjonali għad-doża. Għoti ta’ Rebif minn taħt il-ġilda jew mill-muskolu għandhom l-istess espożizzjoni għall-interferon beta.

Distribuzzjoni

Wara injezzjonijiet ripetuti taħt il-ġilda ta’ dożi ta’ 22 u 44 mikrogramma ta’ Rebif, konċentrazzjonijiet massimi ġew tipikament osservati wara 8 sigħat, iżda dan kien varjabbli ħafna.

Eliminazzjoni

Wara l-għoti ta’ dożi ripetuti taħt il-ġilda f’voluntiera b’saħħithom, il-parametri farmakokinetiċi ewlenin (AUCtau and Cmax) żdiedu b’mod proporzjonali maż-żieda fid-doża minn 22 mikrogramma sa 44 mikrogramma. Il-half-life apparenti stmata hija ta’ 50-60 siegħa, li hija konformi mal- akkumulazzjoni osservata wara dożi multipli.

Metaboliżmu

Interferon beta-1a hu metabolizzat u mormi mill-fwied u l-kliewi.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

Rebif ma kienx studjat għal karċinoġeniċità.

Studju ta’ tossiċità fuq l-embriju/il-fetu fix-xadini ma weriex evidenza ta’ probemi ta’ riproduttività. Ibbażat fuq osservazzjonijiet b’interferons alfa u beta oħrajn, riskju għola ta’ kurramenti ma jistax jiġi eskluż. L-ebda informazzjoni ma tinstab fuq l-effetti ta’ interferon beta-1a fuq il-fertilità maskili.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Mannitol

Poloxamer 188

L-methionine

Benzyl alkohol

Sodju aċetate

Aċidu aċitiku għal aġġustament tal-pH

Idrossidu tas-sodju għal aġġustament tal-pH

Ilma għall-injezzjonijiet

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

18-il xahar.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fil-friġġ (2°C-8°C), tħallix qrib il-freezer. Tagħmlux fil-friża. Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mid-dawl.

Għal skop ta' użu ambulatorju, l-pazjent jista jneħħi r-Rebif mill-friġġ u jaħżnu għal perijodu wieħed biss li ma jkunx itwal minn 14 il-ġurnata f'temperatura li ma tkunx għolha minn 25°C. Wara r-Rebif għandu jerġa jitpoġġa fil-friġġ u jiġi użat qabel id-data ta' skadenza.

6.5 In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Siringa waħda ta’ 1 mL tal-ħġieġ tat-tipI, b’labra magħmulha minn azzar li ma jittebbax, bi 0.5 mL ta’ soluzzjoni.

Is-siringa hija ssiġillata f’injettatur ta’ pinna li tintrema wara l-użu msejħa RebiDose.

Daqsijiet tal-pakkett ta’ 1, 3 jew 12-il pinna mimlija għal-lest.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immanniġġar ieħor

Is-soluzzjoni għall-injezzjoni f’pinna mimlija għal-lest hija lesta għall-użu. Il-kartuna fiha fuljett ta’ tagħrif b’istruzzjonijiet sħaħ għall-użu u l-immaniġġar.

Għall-użu singolari biss. Tista tintuża biss soluzzjoni li hija ċara għal opalexxenti mingħajr frak u mingħajr sinjali visibbli ta’ deterjorament.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/98/063/014

EU/1/98/063/015

EU/1/98/063/016

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 04 ta’ Mejju 1998

Data tal-aħħar tiġdid: 04 ta’ Mejju 2008

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Rebif 8.8 mikrogrammi soluzzjoni għall-injezzjoni f’pinna mimlija għal-lest Rebif 22 mikrogrammi soluzzjoni għall-injezzjoni f’pinna mimlija għal-lest

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pinna mimlija għal-lest fiha 8.8 mikrogrammi (2.4 MIU*) ta’ interferon beta-1a** f’soluzzjoni ta’ 0.2 mL.

*Miljun Unità Internazzjonali meqjus permezz ta’ test tal-effett kitopatiku (EKP) mqabbel ma’ l- istandard interferon beta-1a li jsir fil-fabbrika li jinstab wara li jitqabbel ma’ l-istandard kurrenti internazzjonali NIH (GB-23-902-531).

**magħmulin fiċ-Ċelluli ta’ l-ovarji tal-hamster Ċiniz (CHO-K1) li għandhom materjal ġenetiku mibdul.

Eċċipjent b’effett magħruf: 1.0 mg benzyl alkohol

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

Kull pinna mimlija għal-lest fiha 22 mikrogrammi (6 MIU*) ta’ interferon beta-1a** f’soluzzjoni ta’ 0.5 mL.

*Miljun Unità Internazzjonali meqjus permezz ta’ test tal-effett kitopatiku (EKP) mqabbel ma’ l- istandard interferon beta-1a li jsir fil-fabbrika li jinstab wara li jitqabbel ma’ l-istandard kurrenti internazzjonali NIH (GB-23-902-531).

**magħmulin fiċ-Ċelluli ta’ l-ovarji tal-hamster Ċiniz (CHO-K1) li għandhom materjal ġenetiku mibdul.

Eċċipjent b’effett magħruf: 2.5 mg benzyl alkohol

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni għall-injezzjoni f’pinna mimlija għal-lest.

Soluzzjoni ċara għal opalexxenti, b’pH ta’ 3.5 sa 4.5 u osmolarita ta’ 250 to 450 mOsm/L

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Rebif hu indikat għall-kura ta’

pazjenti b’avveniment demyelinating wieħed bi proċess infjammatorju attiv, jekk dijanjosi alternattivi jkunu ġew esklużi, u jekk huma ddeterminati li huma f’riskju għoli li jiżviluppaw sklerożi multipla definita klinikament (ara sezzjoni 5.1)

pazjenti bi sklerożi multipla li terġa tirkadi. Fi studji kliniċi, dan ġie karaterizzat bħala ripetizzjoni ta’ 2 każi jew aktar fl-aħħar sentejn (ara sezzjoni 5.1).

L-effikaċja ma dehritx fuq pazjenti bi sklerożi multipla sekondarja progressiva mingħajr każi ta’ ripetizzjoni (ara sezzjoni 5.1).

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura għandha tinbeda taħt is-superviżjoni ta’ tabib li jkollu l-esperjenza tal-kura tal-marda.

Pożoloġija

Il-pakkett għall-ewwel fażi tal-kura ta’ Rebif jikkorrispondi għall-ħtiġiet tal-pazjent għall-ewwel xahar ta’ kura. Għal pazjenti li jkunu qegħdin jibdew il-kura b’Rebif, id-doża għandha tiżdied gradwalment sabiex tkun tista’ tiżviluppa takifilassi u b’hekk jitnaqqsu r-reazzjonijiet avversi, huwa rakkomandat li l-pazjenti jinbdew b’doża ta’ 8.8 mikrogrammi taħt il-ġilda u li d-doża tiżdied fuq perjodu ta’ 4 ġimgħat sad-doża mixtieqa, skont l-iskeda li ġejja:

 

Titrazzjoni

Titrazzjoni tad-doża għal

 

Rakkomandata

Rebif 44 mikrogramma

 

(% tad-doża finali)

tlett darbiet kull ġimgħa (tiw)

20%

8.8 mikrogrammi tiw

50%

22 mikrogramma tiw

Ġimgħat 5+

100%

44 mikrogramma tiw

Popolazzjoni pedjatrika

Ma saru l-ebda provi kliniċi formali jew studji farmakokinetiċi fit-tfal jew fl-adolexxenti. Madankollu, studju retrospettiv dwar koorti ta’ pazjenti pedjatriċi ġabar dejta dwar is-sigurtà b’Rebif minn rekords mediċi fit-tfal (n=52) u fl-adoloxxenti (n=255). Ir-riżultati ta’ dan l-istudju jissuġġerixxu li l-profil tas-sigurtà fit-tfal (sentejn sa 11-il sena) u fl-adoloxxenti (12 sa 17-il sena) li kienu qed jirċievu Rebif 22 mikrogramma jew 44 mikrogramma taħt il-ġilda tliet darbiet kull ġimgħa hu simili għal dak li ġie osservat fl-adulti.

Is-sigurta u l-effikaċja ta’ Rebif fi tfal inqas minn sentejn sena ma ġewx determinati s’issa. Rebif ma għandux jintuża f’dan il-grupp ta’ età.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

RebiDose huwa pinna mimlija għal-lest, lesta għall-użu għal injezzjoni taħt il-ġilda. Huwa maħsub għal użu singolari u għall-użu biss wara taħriġ adegwat tal-pazjent u/jew min ikun jieħu ħsiebu.

Għall-għoti ta’ Rebif b’RebiDose, l-istruzzjonijiet li hemm fil-fuljett ta’ tagħrif għandhom jiġu segwiti.

Qabel l-injezzjoni u għal 24-il siegħa wara kull injezzjoni, huwa rakkomandat li jingħata analġesiku li huwa ukoll kontra d-deni sabiex jitnaqqsu is-sintomi li jixbħu l-influenza li huma assoċjati ma’ l-amministrazzjoni ta’ Rebif.

S’issa għadu mhux magħruf għal kemm tul ta’ żmien il-pazjenti għandhom ikunu ikkurati. Sigurta’ u effikaċja b’Rebif ma ntwerewx wara erba’ snin ta’ kura. Hu rakkomandat li l-pazjenti għandhom ikunu eżaminati mill-anqas matul it-tieni sena tal-perjodu ta’ erba’ snin wara li tkun inbdiet il-kura b’Rebif u d-deċiżjoni sabiex titkompla l-kura għandha ssir fuq bażi individwali mit-tabib li jikkura.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Inizjazzjoni tal-kura fin-nisa tqal (ara sezzjoni 4.6).

Sensittività eċċessiva għal interferon beta naturali jew rikombinat jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

Depressjoni u/jew b’ideat ta’ suwiċidju (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Il-pazjenti għandhom ikunu mgħarrfa bir-reazzjonijiet negattivi l-aktar frekwenti assoċjati mat-teħid ta’ l-interferon beta, li jinkludi sintomi ta’ sindromu li jixbah lill-influwenza (ara sezzjoni 4.8). Dawn is-sintomi l-aktar jidhru malli jinbeda t-teħid tat-terapija u jonqsu fil-frekwenza u s-severita’ meta titkompla l-kura.

Mikroanġjopatija trombotika (TMA)

Każijiet ta’ mikroanġjopatija trombotika, li tidher bħala tromboċitopenija purpura trombotika (TTP) jew sindrome uremiku emolitiku (HUS) ġew irrappurtati, li jinkludu każijiet fatali bi prodotti li fihom interferon beta. L-avvenimenti ġew irrappurtati f’diversi punti ta’ żmien matul il-kura u jistgħu jseħħu wara minn diversi ġimgħat sa diversi snin wara l-bidu tal-kura b’interferon-beta. Karatteristiċi kliniċi jinkludu tromboċitopenija, bidu ġdid ta’ pressjoni għolja, deni, sintomi tas-sistema nervuża ċentrali (eż. konfużjoni u paresi) u indeboliment fil-funzjoni tal-kliewi. Riżultati tal-laboratorju li jissuġġerixxu TMA jinkludu tnaqqis fl-għadd tal-plejtlits, żieda fil-livell ta’ serum lactate dehydrogenase (LDH) minhabba l-emolisi u xistoċiti (frammentazzjoni ta’ eritroċiti) fuq film tad- demm. Għalhekk, jekk jiġu osservati l-karatteristiċi kliniċi ta’ TMA, ittestjar addizzjonali tal-livelli tal-plejtlits fid-demm, LDH fis-serum, films tad-demm u l-funzjoni tal-kliewi huma rakkomandati. Jekk TMA tiġi ddijanjostikata, kura fil-pront (billi tikkunsidra skambju tal-plażma) hi meħtieġa, u t- twaqqif immedjat ta’ interferon beta hu rakkomandat.

Dipressjoni u formazzjoni ta’ ħsieb biex jitwettaq suwiċidju

Rebif għandhu jintuża bil-qies fuq pazjenti li jbatu jew batew minn dipressjoni, speċjalment dawk li kellhom ideat ta’ suwiċidju. Id-dipressjoni u l-idea ta’ suwiċidju huma magħrufa li jinstabu b’rata aktar għolja f’persuni li jbatu minn sklerożi multipla kif ukoll f’persuni li jużaw l-interferon. Pazjenti kkurati bl-interferon beta-1a għandhom ikunu avżati sabiex jirrapurtaw immedjatament xi sintomi ta’ dipressjoni jew ideat ta’ suwiċidju lit-tabib li jkun jikkurahom. Pazjenti li juru sintomi ta’ dipressjoni għandhom ikunu mħarsa mill-qrib matul it-terapija ma’ Rebif u jkunu kkurati kif suppost. Il-waqfien mit-terapija ma’ Rebif għandu jkun ikkunsidrat (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.8).

Disturbi ta’ puplesija

Rebif għandu jingħata b’attenzjoni lil pazjenti li jkunu diġa’ batew minn attakki ta’ l-epilessija, dawk li qegħdin jieħdu kura kontra l-epilessija, speċjalment jekk l-epilessija tagħhom mhuwiex ikkontrollat sew b’dan il-mediċini. (ara sezzjonijiet 4.5 u 4.8).

Mard kardijaku

Pazjenti b’mard tal-qalb, bħall-anġina, attakk tal-qalb konġestiv jew arrhythmia, għandhom ikunu mħarsa mill-qrib sabiex isir magħruf jekk il-kundizzjoni klinika tagħhom teħżienx matul it-tnedija tat- terapija bl-interferon beta-1a. Sintomi ta’ sindromu li jixbah lill-influwenza asso`jati mat-terapija bl-interferon beta-1a jistgħu jkunu ta’ stress fuq pazjenti li jbatu bil-qalb.

Nekrożi fis-sit tal-injezzjoni

Nekrożi fis-sit ta’ l-injezzjoni (ISN) kien rappurtat fuq pazjenti li jużaw ir-Rebif (ara sezzjoni 4.8). Sabiex jitnaqqas ir-riskju ta’ nekrożi fis-sit ta’ l-injezzjoni l-pazjenti għandhom ikunu mgħarrfa sabiex:

jużaw teknika ta’ injezzjoni asettika

jbiddlu is-sit ta’ l-injezzjoni ma’ kull doża.

Il-proċedura għat-teħid mill-pazjent stess għandha tkun eżaminata mill-ġdid kull tant żmien speċjalment jekk reazzjonijiet fejn ikunu saru l-injezzjonijiet ikunu dehru.

Jekk fil-pazjent jidher xi qsim fil-ġilda, li jista’ jkun assoċjat ma’ nefħa jew telf ta’ likwidu mis-sit ta’ l-injezzjoni, il-pazjent għandu jkun mgħarraf sabiex jikkonsulta mat-tabib qabel ikompli l- injezzjonijiet b’Rebif. Jekk il-pazjent ikollu ħafna ġrieħi, Rebif għandu jitwaqqaf sakemm il-ġrieħi ifiequ. Pazjenti bi ftit ġrieħi jistgħu jkomplu jekk in-nekrożi ma tkunx estenstiva ħafna.

Disfunzjoni epatika

Fi provi kliniċi b’Rebif, elevazzjonijiet mingħajr sintomi ta’ transminases epatika (b’mod partikolari ALT) kienu komuni u bejn 1 u 3% tal-pazjenti żviluppaw elevazzjoni ta’ transminases epatika aktar minn 5 darbiet l-għola limitu normali (ULN-upper limit of normal). Jekk ma hemmx sintomi kliniċi, il-livelli ta’ serum ALT għandhom ikunu monitorjati qabel tinbeda l-kura, f’xhur 1, 3 u 6 waqt it- terapija u perjodikament wara. Tnaqqis tad-doża ta’ Rebif għandu jkun ikkunsidrat jekk l-ALT togħla aktar minn ħames darbiet mill-ULN u terġa’ tittella mill-ġdid bil-mod meta l-livelli tal-enżimi jkunu ġew għan-normal. Rebif g ħandu jinbeda b’attenzjoni f’pazjenti bi storja ta’ disturbi tal-fwied sinjifikattiva, evidenza klinika ta’ mard tal-fwied, abbuż ta’ l-alkoħol u livell għoli ta’serum ALT (>2.5 drabi ULN). Il-kura b’Rebif għandha titwaqqaf jekk jidhru ikterus jew sintomi oħra kliniċi ta’ funżjoni ħażina tal-fwied.

Rebif bħal interferons beta oħra, għandu l-potenzjal li joħloq periklu serju għall-fwied li jinkludi kollass epatiku akut (ara sezzjoni 4.8). Il-maġġoranza tal-każijiet ta’ ħsara severa fil-fwied seħħew fl- ewwel sitt xhur tal-kura. Il-mekkaniżmu għad-disfunzjoni epatika rari sintomatika mhux magħruf. L- ebda fatturi ta’ riskju ma ġew identifikati.

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

Sindromu nefrotiku

Każijiet ta’ sindromu nefrotiku b’nefropatiji sottostanti differenti li jinkludu glomerulosklerożi segmentali fokali li tikkollassa (FSGS), marda b’tibdil minimu (MCD), glomerulonefrite membranoproliferattiva (MPGN) u glomerulopatija membranuża (MGN) ġew irrappurtati matul il- kura bi prodotti li fihom interferon-beta. Avvenimenti ġew irrappurtati f’diversi punti ta’ ħin matul il- kura u jistgħu jseħħu wara diversi snin ta’ kura b’interferon-beta. Huwa rrakkomandat monitoraġġ perjodiku ta’ sinjali jew sintomi bikrin, eż. edema, proteinurija u indeboliment fil-funzjoni tal-kliewi, speċjalment f’pazjenti f’riskju ogħla ta’ mard tal-kliewi. Hija meħtieġa kura fil-pront tas-sindrome nefrotiku u t-twaqqif tal-kura b’Rebif għandu jiġi kkunsidrat.

Abnormalitajiet fir-riżultati tat-testijiet tal-laboratorju

Abnormalitajiet tal-laboratorju huma assoċjati ma’ l-użu ta’ l-interferons. Għaldaqstant, flimkien ma’ testijiet tal-laboratorju ġeneralment mitluba sabiex tinstab l-isklerożi multipla fuq il-pazjenti, u flimkien ma’ testijiet ta’ enżimi tal-fwied, l-għadd komplut u differenzjat ta’ ċelluli tad-demm u l- għadd ta’ platelets huma wkoll rakkomandati ta’spis (1,3 u 6 xur) wara l-introduzzjoni tal-kura ta’ Rebif u imbagħad perjodikament jekk ma hemmx sintomi kliniċi.

Disturbi tat-tirojde

Pazjenti kkurati b’Rebif jistgħu jiżviluppaw abnormalitajiet ġodda jew aggravati tat-tirojde. It-test tal- funzjoni tat-tirojde hu rrakkomandat fil-bidu u jekk abnormali, kull 6-12–il xahar wara li tinbeda t- terapija. Jekk it-testijiet huma normali fil-bidu, testijiet ta’ rutina mhumiex bżonnjużi iżda għandhom isiru jekk tidher disfunzjoni klinika tat-tirojde (ara sezzjoni 4.8).

Insuffiċjenza severa tal-kliewi u tal-fwied u majelosoppressjoni severi

Attenzjoni għandha tittieħed, u monitoraġġ mill-qrib għandu jkun ikkunsidrat meta jingħata interferon beta-1a lil pazjenti li jbatu minn problemi tal-kliewi u epatiċi u lil pazjenti li jbatu minn myelosuppression qawwija.

Antikorpi li jinnewtralizzaw

Jistgħu jinħolqu antikorpi fis-serum li jinnewtralizzaw l-interferon beta-1a. L-inċidenza preċiża ta’ antikorpi għadha mhix magħrufa. Informazzjoni klinika tissuġġerixxi li wara 24 sa 28 xhar ta’ kura b’Rebif 22 mikrogramma, madwar 24% tal-pazjenti jiżviluppaw antikorpi persistenti fis serum għal interferon beta-1a. Il-preżenza ta’ antikorpi wriet li tnaqqas ir-rispons farmakodinamiku għal interferon beta-1a (beta-2 mikroglobulina u neopterina). Għalkemm it-tifsira klinika ta’ x’jagħmlu dawn l-antikorpi għadha mhix ċara, l-iżvilupp ta’ antikorpi newtralizzanti hu assoċjat ma’ effikaċja mnaqqsa kif jidher fuq diversi suġġetti kliniċi u fi riżultati ta’ MRI. Jekk pazjent jkollu rispons fqir għat-terapija b’Rebif, u għandu antikorpi newtralizzanti, it-tabib li jikkurah għandu jerġa’ jeżamina mill-ġdid ir-rata benefiċċju/riskju tat-tkomplija tat-terapija b’Rebif.

L-użu ta’ testijiet varji sabiex jinstabu l-antikorpi tas-serum u sabiex tinsab id-differenza ta’ definizzjonijiet ta’ posittivita’ ta’ antikorpi tillimita l-abilità li tiġi kkumparata l-antiġeniċita’ bejn prodotti differenti.

Forom oħra ta’ sklerosi multipla

Xi ftit informazzjoni dwar sigurtà u effikaċja tinstab għand pazjenti li mhumiex fl-isptarijiet u jbatu minn sklerożi multipla. Rebif għadu ma kienx investigat f’pazjenti bi sklerosi multipla progressiva primarja u m’għandux jintuża f’dawn il-pazjenti.

Benzyl alcohol

Dan il-prodott mediċinali fih 1.0 mg ta’ benzyl alkohol f’kull doża ta’ 0.2 mL u 2.5 mg ta’ benzyl alkohol f’kull doża ta’ 0.5 mL.

M’għandux jingħata lil trabi prematuri jew lil trabi tat-twelid. Jista’ jikkawża reazzjonijiet tossiċi u reazzjonijiet anafilattojdi fit-trabi u fi tfal sa l-età ta’ 3 snin.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma twettaq l-ebda studju ta’ interazzjoni ta’ interferon beta-1a fil-bnedmin.

Interferons ġew rappurtati li jnaqqsu l-attività ta’ enżimi li jiddependu minn hepatic

cytochrome P450-fil-bnedmin u l-annimali. Għandha ssir attenzjoni meta jingħata Rebif flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra li għandhom indiċi terapewtiku qasir u li jiddependu ħafna fuq is-sistema hepatic cytochrome P450 sabiex jitnaddfu eż :. anti-epilettiċi u xi tipi ta’ antidipressivi.

L-effetti ta’ Rebif flimkien ma’ corticosteroids jew l-ormon adrenokortikotropiku (ACTH) ma ġewx studjati sistematikament. Studji kliniċi jindikaw li pazjenti li jbatu minn sklerożi multipla jistgħu jieħdu Rebif u corticosteroids jew ACTH matul l-attakki.

4.6 Fertilita, tqala u treddigħ

Nisa fertili

Nisa fertili għandhom jieħdu miżuri addattati ta’ kontraċezzjoni. Pazjenti li qed jippjanaw għal tarbija u dawk li jinqabdu tqal waqt il-kura b’Rebif għandhom ikunu mgħarrfa bil-perikli potenzjali u twaqqif tal-kura għandhu jkun ikkonsidrat (ara sezzjoni 5.3). F’pazjenti bi rata għolja ta’ marda li tirkadi qabel ma tinbeda l-kura, huwa importanti li wieħed jeżaminah ir-riskju ta’ relapse sever wara li jitwaqqaf Rebif f’kaz ta’ tqala, kontra possibilta’ ta’ riskju akbar ta’ abbort spontanju.

Tqala

Hemm informazzjoni limitata fuq l-użu ta’ Rebif fit-tqala. Informazzjoni li hemm jindika li jista’ jkun

hemm riskju akbar ta’ abbort spontanju. Għalhekk, l -inizjazzjoni tal-kura mhuwiex indikat waqt it- tqala (ara sezzjoni 4.3).

Treddigħ

Mhux magħruf jekk Rebif joħroġx mal-ħalib tas-sider. Minħabba l-potenzjal ta’ effetti serji negattivi fuq trabi li jerdgħu, deċiżjoni għandha tittieħed jekk jitwaqqafx it-treddigħ jew inkella t-terapija b’Rebif.

Fertilità

L-effetti ta’ Rebif fuq il-fertilità ma ġewx investigati.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Effetti relatati mas-sistema nervuża ċentrali assoċjati ma’ l-użu ta’ interferon beta (e.ż. sturdament) jistgħu jinfluwenzaw il-ħila tal-pazjent biex isuq jew iħaddem magni (ara sezzjoni 4.8).

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

L-ogħla inċindenza ta’ effetti mhux mixtieqa li huma assoċjati mat-terapija ta’ Rebif huma relatati mas-sindromu li jixbaħ l-influenza. Dawn is-sintomi bħal ta’ l-influenza huma aktar prominenti fil- bidu tal-kura u jitnaqqsu fil-frekwenza meta il-kura titkompla. Madwar 70% tal-pazjenti kkurati b’Rebif jistgħu jistennew li jħossu s-sindromu li jixbah lill-influwenza fl-ewwel sitt xhur wara li jibew il-kura. Madwar 30% tal-pazjenti jista’ jkollhom ukoll reazzjonijiet fuq il-post fejn issir l- injezzjoni, l-aktar infjammazzjoni ħafifa jew eritema. Żidiet fil parametri tal-laboratorju tal-funzjioni epatika mingħajr sintomi u tnaqqis ta’ ċelluli bojod tad-demm ukoll huma komuni.

Il-maġġoranza ta’ l-effetti mhux mixtieqa osservati b’interferon beta-1a huma ġeneralment ħfief u riversibbli, u jaqblu sew mar-riduzzjonijiet tad-dożi. F’każ ta’ effetti mhux mixtieqa ħarxa jew persistenti, id-doża ta’ Rebif tista’ titnaqqas jew titwaqqaf għal xi żmien, skond kif jiddeċiedi t-tabib.

Lista ta’ reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi ppreżentati ġew identifikati minn studji kliniċi kif ukoll minn rapporti ta’ wara t-tqegħid fis-suq (asterisk [*] tindika reazzjonijiet avversi identifikati matul sorveljanza ta’ wara t- tqegħid fis-suq). Id-definizzjonijiet li ġejjin japplikaw għat-terminoloġija tal-frekwenza li tintuża minn hawn ’il quddiem: komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100 sa <1/10), mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100), rari (≥1/10,000 sa <1/1,000), rari ħafna (<1/10,000), frekwenza mhux magħrufa (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

Komuni ħafna:

Newtropenija, limfopenija, lewkopenija, tromboċitopenija, anemija

Rari:

Mikroanġjopatija trombotika li tinkludi tromboċitopenija purpura

 

trombotika/sindrome uremiku emolitiku* (tikketta tal-klassi għal

 

prodotti li fihom interferon beta; ara sezzjoni 4.4), panċitopenija*

Disturbi fis-sistema endokrinarja

Mhux komuni:Disfunzjoni tat-tirojde, il-biċċa l-kbira tidher bħala ipotirojdiżmu jew ipertirojdiżmu

Disturbi fis-sistema immuni

 

Rari:

Reazzjonijiet anafilattiċi*

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

 

Komuni ħafna:

Żieda asintomatika fit-transaminases

Komuni:

Żidiet severi fit-transaminases

Mhux komuni:

Epatite bi jew mingħajr ikterus*

Rari:

Insuffiċjenza tal-fwied* (ara sezzjoni 4.4), epatite awtoimmuni*

Disturbi psikjatriċi

 

Komuni:

Dipressjoni, nuqqas ta’ rqad

Rari:

Tentattiv ta’ suwiċidju*

Disturbi fis-sistema nervuża

 

Komuni ħafna:

Uġigħ ta’ ras

Mhux komuni:

Puplesiji*

Frekwenza mhux magħrufa:

Sintomi newroloġiċi temporanji (i.e. ipoestesija, spażmu tal-muskoli,

 

parestesija, diffikultà biex timxi, ebusija muskoloskeletrika) li tista’

 

tkun tixbah aggravamenti ta’ sklerosi multipla*

Disturbi fl-għajnejn

 

Mhux komuni:

Mard vaskulari tar-retina (i.e. retinopatija, tikek qishom suf,

 

ostruzzjoni ta’ arterja jew vina tar-retina)*

Disturbi vaskulari

 

Mhux komuni:

Avvenimenti tromboemboliċi*

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Mhux komuni:

Qtugħ ta’ nifs*

Frekwenza mhux magħrufa:

Ipertensjoni arterjali tal-pulmun* (tikketta tal-klassi għall-prodotti

 

interferon, ara taħt Ipertensjoni arterjali tal-pulmun)

Disturbi gastro-intestinali

 

Komuni:

Dijarrea, rimettar, dardir

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni:

Ħakk, raxx, raxx eritematuż, raxx makulo-papulari, alopeċja*

Mhux komuni:

Urtikarja*

Rari:

Edema ta’ Quincke (anġjoedema)*, eritema multiforme*, reazzjonijiet

 

tal-ġilda bħal dawk ta’ eritema multiforme*, sindrome ta’ Stevens

 

Johnson*

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

Komuni:

Mijalġja, artralġja

Rari:

Lupus erythematosus ikkaġunat mill-mediċina*

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

Rari:

Sindromu nefrotiku*, glomerulosklerożi* (ara sezzjoni 4.4)

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

Komuni ħafna:

Infjammazzjoni fis-sit tal-injezzjoni, reazzjoni fis-sit tal-injezzjoni,

 

sintomi bħal tal-influwenza

Komuni:

Uġigħ fis-sit tal-injezzjoni, għeja, tertir, deni

Mhux komuni:

Nekrożi fis-sit tal-injezzjoni, massa fis-sit tal-injezzjoni, axxess fis-sit

 

tal-injezzjoni, infezzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni*, żieda fl-għaraq*

Rari:

Ċellulite fis-sit tal-injezzjoni*

Popolazzjoni pedjatrika

Ma saru l-ebda provi kliniċi formali jew studji farmakokinetiċi fit-tfal jew fl-adolexxenti. Informazzjoni limitata dwar is-sigurtà tissuġġerixxi li l-profil tas-sigurtà fit-tfal u fl-adoloxxenti (sentejn sa 17-il sena) li kienu qed jirċievu Rebif 22 mikrogramma jew 44 mikrogramma tliet darbiet kull ġimgħa hu simili għal dak li ġie osservat fl-adulti.

Effetti tal-klassi

It-teħid ta’ interferons ġie assoċjat ma’ anoressja, sturdament, anzjetà, arythmias, twessigħ ta’ l-arterji u taħbit qawwi tal-qalb, menorraġja u metrorraġja.

Formazzjoni għola ta’ awtoantikorpi tista’ tidher matul il-kura bl-interferon beta.

Ipertensjoni arterjali tal-pulmun

Każijiet ta' ipertensjoni arterjali tal-pulmun (PAH) ġew irrapportati bi prodotti interferon beta. Avvenimenti ġew irrapportati f'diversi punti ta' żmien, anki sa diversi snin wara l-bidu tal-kura b'interferon beta.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

F’każ ta’ doża eċċessiva, il-pazjenti għandhom jittieħdu l-isptar għal osservazzjoni u l-kura meħtieġa għandha tingħata.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Immunostimulanti, Interferons, Kodiċi ATC: LO3AB07

Interferons huma grupp ta’ glikoproteini endoġeni li għandhom effetti immunodulatorji, kontra l- viruses u antiproliferattivi.

Rebif (interferon beta-1a) jaqsam l-istess sekwenza amino aċida ma’ interferon beta uman endoġenu. Jiġi prodotti fiċ-ċelluli mammaljani (ovarju tal-ħamster Ċiniż) u hu għalhekk glikosilizzat bħal proteina naturali.

Ikun xi jkun il-metodu kif tingħata d-doża, bidliet farmakodinamiċi kbar huma assoċjati mat-teħid ta’ Rebif. Wara doża waħda, attività intraċellulari u tas-serum ta’ 2-5A sintetaċi u konċentrazzjonijiet tas- serum ta’ beta-2 mikroglobulina u neopterina jogħlew fi żmien 24 siegħa, u jibdew jonqsu fi żmien jumejn. Teħid minn taħt il-ġilda u mill-muskolu jipproduċi l-istess effetti. Wara teħid ripetut minn taħt il-ġilda kull 48 siegħa għal 4 dożi, dawn ir-risposti bioloġiċi jibqgħu għoljin, mingħajr l-ebda sinjal ta’ żvilupp ta’ tolleranza.

Markaturi tar-rispons bijoloġiku (eż., 2’,5’-attività OAS, neopterin u beta 2-microglobulin) huma indotti minn interferon beta-1a wara dożi taħt il-ġilda mogħtija lil voluntiera b’saħħithom. Il-ħin għall-konċentrazzjonijiet massimi wara injezzjoni waħda taħt il-ġilda kien ta’ 24 sa 48 siegħa għal neopterin, beta 2-microglobulin u 2’5’OAS, 12-il siegħa għal MX1 u 24 siegħa għall-espressjoni tal-

ġeni OAS1 u OAS2. Qċaċet ta’ tul u ħin simili kienu osservati għal ħafna minn dawn il-markaturi wara l-ewwel u s-sitt għotja.

Il-mekkaniżmu prċiż ta’ azzjoni ta’ Rebif fl-isklerożi multipla għadu qiegħed jiġi studjat.

Avveniment kliniku wieħed li jissuġġerixxi sklerożi multipla

Prova klinika kkontrollata waħda b’Rebif li damet sentejn twettqet f’pazjenti li kellhom avveniment kliniku wieħed li jissuġġerixxi demyelination minħabba sklerożi multipla. Il-pazjenti rreġistrati fil- prova kellhom mill-inqas żewġ leżjonijiet klinikament silenzjużi fuq T2-weighted MRI scan, b’daqs ta’ mill-inqas 3 mm, li mill-inqas waħda minnhom tkun ovojde jew periventrikulari jew infratentorjali. Kwalunkwe marda oħra, minbarra sklerożi multipla, li setgħet tispjega aħjar is-sinjali u s-sintomi tal-pazjent, kellha tiġi eskluża.

Il-pazjenti ntgħażlu b’mod każwali b’mod double blind biex jieħdu jew Rebif 44 mikrogramma mogħti tlett darbiet kull ġimgħa, Rebif 44 mikrogramma darba f’ġimgħa, jew plaċebo. Jekk ikun seħħ it-tieni avveniment kliniku demyelinating li jikkonferma sklerożi multipla definita, il-pazjenti nqelbu għall-pożoloġija rakkomandata ta’ Rebif 44 mikrogramma tlett darbiet kull ġimgħa b’mod open label, filwaqt li żammew il-blinding għall-għażla każwali inizjali.

Ir-riżultati tal-effikaċja ta’ Rebif 44 mikrogramma mogħti tlett darbiet kull ġimgħa mqabbla mal- plaċebo minn dan l-istudju kienu kif ġej:

Statistika tal-

Kura

 

 

Paragun tal-Kura

 

Parametru

 

 

 

Rebif 44 mcg tiw kontra Plaċebo

 

Plaċebo

 

Rebif 44

Tnaqqis

Proporzjon ta’

Log-Rank

 

(n=171)

 

mcg tiw*

fir-Riskju

Periklu

valur p

 

 

 

(n=171)

 

 

Proporzjonali

 

 

 

 

 

 

 

ta’ Cox [95%

 

 

 

 

 

 

 

CI]

 

Konverżjoni McDonald (2005)

 

 

 

 

 

 

Numru ta’

 

 

 

 

 

avvenimenti

 

 

 

51%

 

0.49 [0.38;0.64]

<0.001

Stima KM

85.8%

 

62.5%

 

Konverżjoni CDMS

 

 

 

 

 

 

 

Numru ta’

 

 

 

 

 

avvenimenti

 

 

 

52%

 

0.48 [0.31;0.73]

<0.001

Stima KM

37.5%

 

20.6%

 

 

 

 

Medja ta’ leżjonijiet CUA għal kull Individwu f’kull Scan Matul il-Perjodu Double Blind

Least Square Means

 

 

 

 

 

 

 

(SE)

2.58 (0.30)

 

0.50 (0.06)

81%

 

0.19 [0.14;0.26]

<0.001

* tiw – tlett darbiet kull ġimgħa

Għalissa, m’hemm l-ebda definizzjoni stabbilita tajba ta’ pazjent f’riskju għoli, għalkemm metodoloġija aktar konservattiva hi li taċċetta mill-inqas disa’ leżjonijiet iperintensi T2 fuq l-iscan inizjali u mill-inqas leżjoni waħda ġdida T2 jew leżjoni waħda ġdida li ttejjeb Gd fuq follow-scan li jittieħed mill-inqas xahar wara l-iscan inizjali. Fi kwalunkwe każ, il-kura għandha tiġi kkunsidrata biss għal pazjenti li huma kklassifikati bħala riskju għoli.

Attakki ripetuti ta’ sklerożi multipla

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Rebif ġiet ippruvata f’pazjenti li jbatu minn attakki ripetuti ta’ sklerożi multipla f’dożi li jvarjaw minn 11 sa 44 mikrogramma (3-12–il miljun IU), mogħtija minn taħt il-ġilda tlett darbiet fil-ġimgħa. F’posoloġija liċenzjata, Rebif 22 mikrogramma instab li jnaqqas l-inċidenza (bejn wieħed u ieħor bi 30% fi żmien sentejn) u s-severità ta’ attakki ripetuti f’pazjenti bi tnejn jew

iżjed exaserbazzjonijiet fis-sentejn ta’ qabel u bi EDSS ta’ 0-5.0 meta beda l-kura. Il-proporzjon ta’ pazjenti bi progressjoni ta’ diżabilità, hekk kif definiti b’mill-anqas punt aktar żieda fl-EDSS konfermat tliet xhur wara, naqas minn 39% (placebo) sa 30% (Rebif 22 mikrogramma). Fi żmien erba’ snin, in-nuqqas tar-rata bejn wieħed u ieħor ta’ iggravar kienet 22% f’pazjenti kkurati b’Rebif 22 mikrogramma, u 29% f’pazjenti kkurati b’Rebif 44 mikrogramma kkomparati ma’ grupp ta’ pazjenti ikkurati bi plaċebo għal sentejn u mbagħad jew b’Rebif 22 jew b’Rebif 44 mikrogramma għal sentejn.

Sklerożi multipla sekondarja progressiva

Fi studju ta’ tliet snin f’pazjenti li jbatu minn sklerożi multipla sekondarja progressiva (EDSS 3-6.5) b’evidenza ta’ progress kliniku fis-sentejn ta’ qabel u li ma kellhomx relaps fit-tmien ġimgħat ta’ qabel, Rebif ma kellu l-ebda effett sinjifikattiv fuq il-progress tad-diżabilità, iżda r-rata ta’ attakki ripetuti tnaqqset bi 30%. Jekk il-popolazzjoni tal-pazjenti kienet maqsuma f’żewġ gruppi (dawk b’attakki ripetuti matul il-perjodu ta’ sentejn qabel ma daħlu għall-istudju u dawk mingħajr), ma kien hemm l-ebda effett fuq pazjenti li ma kellhomx attakki ripetuti, iżda f’pazjenti li kellhom attakki ripetuti, il-proporzjon mal-progress fid-diżabilità fl-aħħar ta’ l-istudju naqas minn 70 % (plaċebo) sa’ 57% (Rebif 22 mikrogrammi u 44 mikrogrammi flimkien). Dawn ir-riżultati miksuba fi grupp ta’ pazjenti a posteriori għandhom ikunu interpretati bil-qies.

Sklerożi multipla progressiva primarja

Rebif s’issa ma kienx studjat f’pazjenti li jbatu minn sklerożi multipla progressiva primarja, u m’għandux jintuża f’ dawn il-pazjenti.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

F’persuni f’saħħithom wara għoti mill-vina, interferon beta-1a juri nuqqas serju multi esponenzjali, b’livelli ta’ serum proporzjonali għad-doża. Għoti ta’ Rebif minn taħt il-ġilda jew mill-muskolu għandhom l-istess espożizzjoni għall-interferon beta.

Distribuzzjoni

Wara injezzjonijiet ripetuti taħt il-ġilda ta’ dożi ta’ 22 u 44 mikrogramma ta’ Rebif, konċentrazzjonijiet massimi ġew tipikament osservati wara 8 sigħat, iżda dan kien varjabbli ħafna.

Eliminazzjoni

Wara l-għoti ta’ dożi ripetuti taħt il-ġilda f’voluntiera b’saħħithom, il-parametri farmakokinetiċi ewlenin (AUCtau and Cmax) żdiedu b’mod proporzjonali maż-żieda fid-doża minn 22 mikrogramma sa 44 mikrogramma. Il-half-life apparenti stmata hija ta’ 50-60 siegħa, li hija konformi mal- akkumulazzjoni osservata wara dożi multipli.

Metaboliżmu

Interferon beta-1a hu metabolizzat u mormi mill-fwied u l-kliewi.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

Rebif ma kienx studjat għal karċinoġeniċità.

Studju ta’ tossiċità fuq l-embriju/il-fetu fix-xadini ma weriex evidenza ta’ probemi ta’ riproduttività. Ibbażat fuq osservazzjonijiet b’interferons alfa u beta oħrajn, riskju għola ta’ kurramenti ma jistax jiġi eskluż. L-ebda informazzjoni ma tinstab fuq l-effetti ta’ interferon beta-1a fuq il-fertilità maskili.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Mannitol

Poloxamer 188

L-methionine

Benzyl alkohol

Sodju aċetate

Aċidu aċitiku għal aġġustament tal-pH

Idrossidu tas-sodju għal aġġustament tal-pH

Ilma għall-injezzjonijiet

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

18-il xahar.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fil-friġġ (2°C-8°C), tħallix qrib il-freezer. Tagħmlux fil-friża. Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mid-dawl.

Għal skop ta' użu ambulatorju, l-pazjent jista jneħħi r-Rebif mill-friġġ u jaħżnu għal perijodu wieħed biss li ma jkunx itwal minn 14 il-ġurnata f'temperatura li ma tkunx għolha minn 25°C. Wara r-Rebif għandu jerġa jitpoġġa fil-friġġ u jiġi użat qabel id-data ta' skadenza.

6.5 In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Għal pazjenti li se jibdew il-kura ta’ Rebif, Rebif 8.8 mikrogrammi u Rebif 22 mikrogrammi huwa disponibbli bħala pakkett apposta. Il-pakkett fih 6 dożi individwali ta’ 0.2 mL ta’ Rebif 8.8 mikrogrammi soluzzjoni għall-injezzjoni f’siringa ta 1 mL tal-ħġieġ tat-tip I b’labra ta’ azzar li ma jittebbax u 6 dożi individwali ta’ 0.5 mL ta’ Rebif 22 mikrogramma soluzzjoni għall-injezzjoni f'siringa ta 1 mL tal-ħġieġ tat- tip I b’labra ’ azzar li ma jittebbax.

Is-siringi huma ssiġillati f’injettaturi ta’ pinen li jintremew wara l-użu msejħa RebiDose.

Dan il-pakkett jikkorrispondi għall-ħtiġijiet tal-pazjent għall-ewwel xahar ta’ terapija.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immanniġġar ieħor

Is-soluzzjoni għall-injezzjoni f’pinna mimlija għal-lest hija lesta għall-użu. Il-kartuna fiha fuljett ta’ tagħrif b’istruzzjonijiet sħaħ għall-użu u l-immaniġġar.

Għall-użu singolari biss. Tista tintuża biss soluzzjoni li hija ċara għal opalexxenti mingħajr frak u mingħajr sinjali visibbli ta’ deterjorament.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/98/063/017

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 04 ta’ Mejju 1998

Data tal-aħħar tiġdid: 04 ta’ Mejju 2008

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati