Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Relistor (methylnaltrexone bromide) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - A06AH01

Updated on site: 09-Oct-2017

Isem tal-MediċinaRelistor
Kodiċi ATCA06AH01
Sustanzamethylnaltrexone bromide
ManifatturPharmaSwiss Ceska Republika s.r.o

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Relistor 12 mg/0.6 mL soluzzjoni għall-injezzjoni

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kunjett ta’ 0.6 mL fih 12 mg methylnaltrexone bromide.

Millilitru ta’ soluzzjoni fih 20 mg methynaltrexone bromide.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni għall-injezzjoni.

Soluzzjoni ċara, mingħajr kulur li tkanġi f’isfar pallidu, essenzjalment ħielsa minn frak viżibbli.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Relistor hu indikat għat-trattament ta’ stitikezza mqanqla minn opijojdi meta r-rispons għal terapija ta’ porog ma tkunx biżżejjed f’pazjenti adulti, li għandhom 18-il sena jew aktar.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Stitikezza mqanqla b’opijojdi f’pazjenti adulti b’uġigħ kroniku (għajr pazjenti fuq trattament palljativ b’mard avvanzat)

Id-doża rakkomandata ta’ methylnaltrexone bromide hi ta’ 12 mg (0.6 mL ta’ soluzzjoni) li tingħata taħt il-ġilda, kif meħtieġ, bħala tal-anqas 4 dożi kull ġimgħa, sa darba kuljum (7 dożi fil-ġimgħa).

F’dawn il-pazjenti, it-trattament b’poroġ li jingħataw is-soltu għandu jitwaqqaf meta jinbeda t- trattament b’Relistor (ara sezzjoni 5.1).

Stitikezza mqanqla b’opijojdi f’pazjenti adulti b’mard avvanzat (pazjenti bi trattament maħsub biex inaqqas l-uġigħ)

Id-doża rakkomandata ta' methylnaltrexone bromide hi ta’ 8 mg (0.4 mL ta’ soluzzjoni) (għal pazjenti li jiżnu 38-61 kg) jew 12 mg (0.6 mL ta’ soluzzjoni) (għal pazjenti li jiżnu bejn 62-114 kg).

L-iskeda tad-doża li ġeneralment tingħata hi dik ta’ doża waħda ġurnata iva u ġurnata le. Id-dożi jistgħu jingħataw b’intervalli itwal skont il-ħtieġa klinika.

Il-pazjenti jistgħu jirċievu żewġ dożi konsekuttivi li jkunu 24 siegħa bejniethom biss meta ma jkunx hemm rispons (moviment ta’ l-imsaren) għad-doża li tkun ingħatat fil-jum ta’ qabel.

Il-pazjenti li l-piż tagħhom jaqa’ lil hinn mill-meded mogħtija għandhom jiġu dożati b’0.15 mg/kg. Il- volum injettat għal dawn il-pazjenti għandu jiġi kkalkulat kif ġej:

Doża (mL) = piz tal-pazjent (kg) x 0.0075

F’pazjenti bi trattament maħsub biex inaqqas l-uġigħ, Relistor jiġi miżjud mat-trattament ta’ porog li s-soltu jingħata (ara sezzjoni 5.1).

Popolazzjonijiet speċjali

Popolazzjoni anzjana

L-ebda aġġustament tad-doża ma huwa rrakkomandat fuq il-bażi tal-età (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment tal-kliewi

F’pazjenti li għandhom indeboliment renali sever (tneħħija ta’ kreatinina ta’ inqas minn 30 mL/min), id-doża ta’ methylnaltrexone bromide għandha titnaqqas minn 12 mg għal 8 mg (0.4 mL ta’ soluzzjoni) għal dawk li jiżnu bejn 62 sa 114 kg.. Pazjenti b'indeboliment renali sever li l-piż tagħhom jaqa’ barra mill-medda ta’ 62 sa 114 kg (ara sezzjoni 5.2) jeħtieġu li jnaqqsu d-doża f’mg/kg tagħhom b'50 %. Dawn il-pazjenti għandhom jużaw il-kunjetti ta' Relistor u mhux is-siringa mimlija għal-lest.

M’hemmx tagħrif disponibbli minn pazjenti b’indeboliment renali fil-fażi terminali fuq dijaliżi, u methylnaltrexone bromide mhuwiex rakkomandat f’dawn il-pazjenti (ara sezzjoni 4.4).

Indeboliment epatiku

L-ebda aġġustament fid-doża ma huwa meħtieġ f’pazjenti li għandhom indeboliment epatiku minn ħafif għal moderat (ara sezzjoni 5.2).

M’hemmx tagħrif disponibbli minn pazjenti li għandhom indeboliment epatiku sever (Child-Pugh Class C), u methylnaltrexone bromide mhux rakkomandat f’dawn il-pazjenti (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ methylnaltrexone bromide fi tfal li għadhom m’għalqux it-18-il sena ma

ġiex determinat s’issa. M’hemm ebda tagħrif disponibbli.

Metodu ta' kif jingħata

Relistor għandu jingħata bħala injezzjoni taħt il-ġilda.

Huwa rakkomandat li s-siti ta’ injezzjoni ma jibqgħux l-istess (abbażi ta' sistema ta' rotazzjoni). Tinjettax f’siti fejn il-ġilda tkun ratba, mbenġla, ħamra jew iebsa. Siti bi tbajja’ jew sinjali ta’ tiġbid (stretch marks) għandhom jiġu evitati.

It-tliet postijiet fil-ġisem li huma rakkomandati sabiex fihom tingħata l-injezzjoni ta’ Relistor huma l- koxox, l-addome u l-parti ta’ fuq tad-dirgħajn.

Relistor jista’ jiġi injettat mingħajr konsiderazzjoni għall-ikel.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieħed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

L-użu ta’ methylnaltrexone bromide f’pazjenti li għandhom sadd mekkaniku intestinali magħruf jew suspettat, pazjenti b’riskju ogħla ta’ ostruzzjoni rikorrenti jew f’pazjenti b’addome kirurġiku akut huwa kontra-indikat minħabba l-potenzjal ta’ perforazzjoni gastro-intestinali.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Severità u sintomi li jiħraxu

Il-pazjenti għandhom jingħataw parir sabiex jirrapportaw minnufih sintomi severi, persistenti, u/jew li jkunu qiegħdin jiggravaw.

Kemm-il darba jkun hemm dijarea severa jew persistenti waqt it-trattament, il-pazjenti għandhom jiġu avżati biex ma jkomplux jieħdu t-terapija b’methylnaltrexone bromide u jikkonsultaw it-tabib tagħhom.

Stitikezza mhux marbuta mal-użu ta’ opijojdi

L-attività ta’ methylnaltrexone bromide ġiet studjata f’pazjenti bi stitikezza kkaġunata minn opjojdi. Għalhekk, Relistor m’għandux jintuża fit-trattament ta’ pazjenti bi stitikezza mhux relatata ma’ l-użu ta’ opjojdi.

Ċaqlieq fl-imsaren li jiġi malajr

Tagħrif minn provi kliniċi jissuġġerixxi li t-trattament b’methylnaltrexone bromide jista’ jikkaġuna bidu rapidu (fi żmien medju ta' bejn 30 u 60 minuta) fl-imsaren.

Tul ta’ trattament

Stitikezza mqanqla b’opijojdi f’pazjenti adulti b’mard avvanzat

It-trattament b’methylnaltrexone bromide ma ġiex studjat f’pazjenti adulti b’mard avvanzat fil-provi kliniċi għal aktar minn 4 xhur u għalhekk għandu jintuża biss għal perijodu limitat (ara sezzjoni 5.1).

Indeboliment tal-fwied u tal-kliewi

Methylnaltrexone bromide mhux rakkomandat f'pazjenti b’indeboliment epatiku sever jew b’indeboliment renali ta’ l-aħħar fażi li jkunu jeħtieġu dijaliżi (ara sezzjoni 4.2).

Kondizzjonijiet gastrointestinali (GI) u perforazzjoni GI

Methylnaltrexone bromide għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti li hu magħruf li għandhom jew suspettati li għandhom ġrieħi fil-passaġġ GI.

L-użu ta’ methylnaltrexone bromide f’pazjenti b’kolostomija, katiter peritoneali, mard divertikulari attiv jew sadd bl-ippurgar ma ġiex studjat. Għalhekk, Relistor għandu jingħata b’kawtela f’dawn il- pazjenti.

Każijiet ta' perforazzjoni gastrointestinali (GI) ġew irrapportati fil-perjodu ta' wara l-awtorizzazzjoni wara l-użu ta’ methylnaltrexone bromide f'pazjenti b’kundizzjonijiet li jistgħu jkunu assoċjati ma’ tnaqqis lokalizzat jew diffuż ta' integrità strutturali fil-ħajt tal-passaġġ gastrointestinali (eż., il-marda tal-ulċera peptika , psewdo-ostruzzjoni (is-sindromu ta’ Ogilvie), marda divertikulari, tumuri tal- passaġġ gastrointestinali infiltrattivi jew metastasi peritoneali). Meta methylnaltrexone bromide jintuża f’pazjenti b’dawn il-kundizzjonijiet jew b’kundizzjoniijet oħrajn li jistgħu jirriżultaw f’integrità indebolita tal-ħajt tal-passaġġ gastrointestinali (eż. il-marda ta’ Crohn), għandu jittieħed f’kunsiderazzjoni l-profil riskju/benefiċċju ġenerali. Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitortati għal uġigħ addominali sever, persistenti jew aggravat; jekk iseħħ dan is-sintomu, methylnaltrexone bromide għandu jitwaqqaf.

It-twaqqif tal-opjojdi

F’pazjenti kkurati b’methylnaltrexone bromide seħħew sintomi konsistenti mat-twaqqif tal-opjojdi li jinkludu iperidrożi, sirdiet, remettar, uġigħ addominali, palpitazzjonijiet, u ħmura fil-wiċċ. Il-pazjenti li jkollhom tfixkil fil-barriera tad-demm-moħħ jistgħu jkunu f’riskju akbar għal sintomi assoċjati mat- twaqqif tal-opjojdi u/jew għal analġeżija mnaqqsa. Dan għandu jittieħed f’kunsiderazzjoni meta methylnaltrexone bromide jiġi preskritt għal pazjenti bħal dawn.

Kontenut ta’ sodju

Dan il-prodott mediċinali fih inqas minn 1 mmol ta’ sodju (23 mg) f’kull doża, jiġifieri essenzjalment huwa mingħajr sodju.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Methylnaltrexone bromide ma jaffettwax il-farmakokinetiċi ta’ prodotti mediċinali oħrajn metabolizzati bl-isoenzimi P450 (CYP) ta’ cytochrome. Methylnaltrexone bromide huwa metabolizzat mill-inqas b’isoenzimi CYP. Studji in vitro dwar il-metaboliżmu jissuġġerixxu li methylnaltrexone bromide ma jimpedixxix l-attività ta’ CYP1A2, CYP2E1, CYP2B6, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 jew CYP3A4, filwaqt li hu impeditur dgħajjef tal-metaboliżmu ta’ mudell tas-substrat CYP2D6. Fi studju dwar l-effett tal-mediċina jew ta’ affarijiet oħrajn fuq l-effett farmaċewtiku f’individwi rġiel adulti, doża ta’ 0.3 mg/kg ta’ methylnaltrexone bromide mogħtija taħt il-ġilda m’affettwatx b’mod sinifikanti l-metaboliżmu ta’ dextromethorphan, substrat ta’ CYP2D6.

Il-potenzjal ta’ l-effett tal-mediċina ma’ mediċina relatata mat-trasportatur katajoniku organiku (OCT) bejn methylnaltrexone bromide u impeditur OCT ġie studjat fi 18-il pazjent b’saħħithom billi tqabblu l-profili farmakokinetiċi ta’ doża waħda ta’ methylnaltrexone bromide qabel u wara li ngħataw dożi multipli ta’ 400 mg cimetidine. It-tneħħija mill-kliewi ta’ methylnaltrexone bromide tnaqqset wara l- għoti f’dożi multipli ta’ cimetidine (minn 31 L/h sa 18 L/h). Madankollu dan jirriżulta fi tnaqqis zgħir mit-tneħħija totali (minn 107 L/h sa 95 L/h). Konsegwentement, ma kien hemm ebda bidla notevoli osservata fl-AUC ta’ methylnaltrexone bromide, barra minn dak ta’ Cmax, qabel u wara l-għoti ta’ dożi multipli ta’ cimetidine.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx tagħrif biżżejjed dwar l-użu ta’ methylnaltrexone bromide waqt it-tqala. Studji fuq bhejjem urew ħsara fuq is-sistema riproduttiva f’dożi għoljin (ara sezzjoni 5.3). Ir-riskju potenzjali fuq in-nies mhuwiex magħruf. Methylnaltrexone bromide m’għandux jintuża waqt it-tqala sakemm ma jkunx hemmx bżonn ċar.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk methylnaltrexone bromide jiġix eliminat fil-ħalib ta’ l-omm. Studji fuq l-annimali indikaw il-preżenza ta’ methylnaltrexone bromide fil-ħalib ta’ l-omm. Deċiżjoni jekk għandekx tkompli/twaqqaf it-terapija b’methylnaltrexone bromide għandha tittieħed skont il-benefiċċju li l-wild qed jieħu mit-treddigħ u l-benefiċċju tat-terapija b’methylnaltrexone bromide fuq il-mara.

Fertilità

Injezzjonijiet taħt il-ġilda ta’ Relistor ta’ 150 mg/kg/jum naqqsu l-fertilità fil-firien. Dożi sa

25 mg/kg/jum (18-il darba l-esponiment [AUC] fil-bniedem f’doża taħt il-ġilda ta’ 0.3 mg/kg) ma affettwax il-fertilità jew il-prestazzjoni riproduttiva ġenerali.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Methylnaltrexone bromide għandu effett żgħir fuq il-ħila biex issuq jew tħaddem magni..

Jista’ jkun hemm sturdamenti, u dan jista’ jkollu effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni (ara sezzjoni 4.8).

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

L-aktar effetti komuni avversi fil-pazjenti kollha esposti għal methylnaltrexone bromide waqt il- fażijiet kollha tal-istudji bi plaċebos bħala kontrolli kienu ugigħ addominali, nawseja, dijarea u gass. Ġeneralment, dawn ir-reazzjonijiet kienu ħfief jew moderati.

Lista f’tabella ta’ reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi huma klassifikati bħala: komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100 sa <1/10); mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100); rari (≥1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000)u mhux magħruf (ma jistax jiġi stmat mit-tagħrif disponibbli). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi għandhom jitniżżlu skont is-serjetà tagħhom. L-effetti li huma l-aktar serji għandhom jitniżżlu l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji.

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni: Sturdament

Komuni: Sintomi bħal dawk tal-waqfien ta’ opijojdi (bħal sirdat, rogħda, rinoreja (rhinorrhea), piloerezzjoni, fwawar sħan, palpitazzjoni, iperidrożi, remettar, uġigħ addominali)

Disturbi gastro-intestinali

Mhux magħruf: Perforazzjoni gastrointestinali (ara sezzjoni 4.4)

Komuni: Remettar

Komuni ħafna: Uġigħ addominali, nawseja, dijarea, gass

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni: reazzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni (eż. tingiż, ħruq, uġigħ, ħmura, edema)

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Studju ta’ voluntieri b’saħħithom innota ipotensjoni ortostatika assoċjata ma’ doża ta’ 0.64 mg/kg mogħtija bħala bolus ghal ġol-vini.

F’każ ta’ doża eċċessiva, is-sinjali u s-sintomi ta’ pressjoni ortostatika baxxa għandhom jiġu mmonitorati u rapportati lil tabib. It-trattament għandu jibda kif jixraq.

5.TAGĦRIF FARMAKOLOĠIKU

5.1Tagħrif farmakodinamiku

Kategorija farmakoterapewtika: Porog, Antagonisti riċettaturi ta’ opijojdi periferali, Kodiċi ATC:

A06AH01

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Methylnaltrexone bromide huwa antagonist selettiv ta’ opjojdi li jeħel fir-riċettatur-mu. Studji in vitro wrew li methylnaltrexone bromide huwa riċettatur antagonista ta’ mu-opjojdi (konstant ta’ l- inibizzjoni [Ki] = 28 nM), b’potenza ta’ 8 darbiet inqas għal riċettaturi opjojdi kappa (Ki = 230 nM) u b’affinità mnaqqsa ħafna għal riċettaturi opjojdi delta.

Bħala ammina kwartenarja, l-abbilità ta’ methylnaltrexone bromide biex jaqsam il-barriera tad-demm għall-moħħ hija ristretta. Dan jippermetti lil methylnaltrexone bromide sabiex jiffunzjona bħala

antagonist fuq il-mu-opjojdi f’tessuti bħall-apparat gastro-intestinali, mingħajr ma jagħmel impatt fuq l-effetti analġeżiċi li jsiru permezz ta’ opjojdi fuq is-sistema nervuża ċentrali.

Effikaċja klinika u sigurtà

Stitikezza mqanqla minn opijojdi f’pazjenti adulti b’uġigħ kroniku mhux ta’ kanċer

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ methylnaltrexone bromide fit-trattament ta’ stitikezza ikkaġunata minħabba opijojdi f’pazjenti b’uġigħ kroniku mhux ta’ kanċer intwera fi studju każwali, double-blind, ikkontrollat bi plaċebo (Studju 3356). F’dan l-istudju, l-età medjana tal-pazjent kienet ta’ 49 sena (età 23-83); 60% kienu nisa. Il-maġġoranza ta’ pazjenti kellhom dijanjosi primarja ta’ uġigħ fid-dahar.

L-istudju 3356 qabbel programmi ta’ trattament ta’ 4 ġimgħat ta’ methylnaltrexone bromide 12 mg darba kuljum u methylnaltrexone bromide 12 mg li ngħata darba iva u darba le ma’ plaċebo. Il- perijodu double-blind ta’ 4 ġimgħat kien segwit minn perijodu bit-tikketta tingħaraf ta’ 8 ġimgħat li matulu methynaltrexone bromide kellu jintuża kif meħtieġ, imma mhux aktar ta’ spiss minn darba kuljum. Total ta’ 460 pazjent (methylnaltrexone bromide 12 mg darba kuljum, n=150, methylnaltrexone bromide 12 mg darba iva darba le, n =148, plaċebo n=162) kienu trattati fil-perijodu double-blind. Il-pazjenti kellhom storja ta’ uġigħ kroniku mhux ta’ kanċer u kienu qed jieħdu opijojdi ma’ dożi stabbiliti ta’ mill-inqas 50 mg ta’ ekwivalenti ta’ morfina orali kuljum. Il-pazjenti kellhom stitikezza mqanqla minn opijojdi (< 3 ċaqlieq sopraviventi tal-imsaren mingħajr mediċini kull ġimgħa matul il-perijodu ta’ skrining). Il-pazjenti kienu meħtieġa li jwaqqfu kull terapija preċedenti ta’ porog.

L-ewwel punt aħħari koprimarju kien il-proporzjon ta’ pazjenti li kellhom ċaqlieq tal-imsaren mingħajr porog (rescue free bowel movements, RFBM) fi żmien 4 sigħat tal-ewwel doża ta’ għoti u t- tieni l-perċentwali ta’ injezzjonijiet attivi li rriżultaw f’kull RFBM fi żmien erba’ sigħat waqt il-fażi double-blind. RFBM kien deskritt bħala ċaqlieq tal-imsaren li seħħ mingħajr l-użu ta’ porog matul l- 24 siegħa preċedenti.

Il-proporzjon ta’ pazjenti li kellhom RFBM fi żmien 4 sigħat mill-ewwel doża kien ta’ 34.2 fil-grupp ikkombinat ta’ methylnaltrexone bromide meta mqabbel ma’ 9.9% fil-grupp tal-plaċebo (p<0.001).

Il-perċentwali medja ta’ methylnaltrexone bromide li tirriżulta minn RFBM fi żmien 4 sigħat kienet ta’ 28.9% u 30.2% rispettivament għal gruppi ta’ dawk li kienu jieħdu d-doża tagħhom kuljum jew ġurnata iva u ġurnata le meta mqabbla ma’ 9.4% u 9.3% rispettivament għal trattament korrispondenti ta’ plaċebo(p < 0.001).

Il-punt aħħari sekondarju ewlieni ta’ bidla fil-medja aġġustata mil-linja bażi f’RFBN ta’ kull ġimgħa kien ta’ 3.1 fil-grupp li ngħata methylnaltrexone bromide 12 mg darba kuljum, 2.1 fil-grupp li ngħata methylnaltrexone bromide 12 mg ġurnata iva u ġurnata le, u 1.5 fil-grupp ta’ trattament bil-plaċebo matul il-perijodu double-blind ta’ 4 ġimgħat. Id-differenza ta’ 1.6 RFBMs fil-ġimgħa bejn methylnaltrexone bromide 12 mg darba kuljum u plaċebo kien statistikament sinifikanti (p < 0.001) u klinikament notevoli.

Punt aħħari sekondarju ieħor evalwa l-proporzjon ta’ pazjenti b’ ≥3 RFBM kull ġimgħa waqt il-fażi double-blind ta’ 4 ġimgħat. Dan inkiseb f’59% tal-pazjenti fil-grupp li ngħataw methylnaltrexone

12 mg kuljum (p<0.001 vs. placebo), f’61% ta’ dawk li ġie mogħti lilhom ġurnata iva u ġurnata le (p<0.001 vs. placebo) u fi 38% ta’ pazjenti trattati bil-plaċebo. Analiżi supplimentari evalwat il-perċentwali ta’ pazjenti li kisbu ≥3 RFBMs kompluti fil-ġimgħa u żieda ta’ ≥1 ta’ RFBM kompluta kull ġimgħa f’tal-anqas 3 mill-4 ġimgħat ta’ trattament. Dan inkiseb f’28.7% tal-pazjenti fil-grupp li

ħa methylnaltrexone 12 mg kuljum (p<0.001 vs. plaċebo), f’14.9% ta’ dawk li ħaduh ġurnata iva u ġurnata le (p=0.012 vs. plaċebo), u f’6.2% ta’ pazjenti trattati bi plaċebo.

Ma kienx hemm evidenza ta’ effett differenzjali minħabba ġeneru sesswali fuq is-sigurtà jew effikaċja. L-effett fuq ir-razza ma setgħax jiġi analizzat għax il-popolazzjoni kienet prinċipalment Kawkasi (90%). Id-doża medjana ta’ kuljum ta’ opijojdi ma kinetx tvarja b’mod notevoli mil-linja bażi la pazjrnti trattati b’methylnaltrexone bromide jew bil-plaċebo.

Ma kienx hemm bidliet klinikament rilevanti mil-linja bażi f’punteġġi ta’ uġigħ la f’methylnaltrexone bromide jew pazjenri trattati bi plaċebo.

L-użu ta’ methylnaltrexone bromide għal stitikezza mqanqla minn opijojdi lil hinn minn 48 ġimgħa ma ġietx evalwata fil-provi kliniċi.

Stitikezza mqanqla b’opijojdi f’pazjenti adulti b’mard avvanzat

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ methylnaltrexone bromide fit-trattament ta’ stitikezza ikkaġunata minħabba opjojdi f’pazjenti li qed jirċievu kura palljativa ntwerew f’żewg studji randomizzati, double blind, li saru bi plaċebos bħala kontroll. F’dawn l-istudji, l-età medjana kienet ta’ 68 sena (fuq medda ta’ 21- 100); 51 % kienu nisa. Fiż-żewg studji, il-pazjenti kellhom mard terminali avvanzat u għomor limitat, bil-maġġoranza jkollhom dijanjożi primarja ta’ kanċer li ma jfieqx; dijanjożi primarji oħrajn kienu jinkludu COPD/emfisema, mard kardjovaskulari/insufficjenza tal-qalb, marda ta’ Alzheimer/dimenzja,

HIV/AIDS, jew mard avvanzat ieħor. Qabel ma ġew skrinjati, il-pazjenti kellhom stitikezza kkaġunata minn opjojdi mfissra bħala jew jippurgaw < 3 darbiet fil-ġimgħa ta’ qabel jew ma jippurgaw xejn għal

>2 ijiem.

L-istudju 301 ipparaguna methylnaltrexone bromide mogħti b’doża waħda double-blind li tingħata taħt il-ġilda ta’ 0.15 mg/kg jew 0.3 mg/kg, mal-plaċebo. Id-doża double-blind kienet segwita minn perijodu ta’ dożaġġ fuq 4 ġimgħat, meta methylnaltrexone bromide seta’ jintuża kif meħtieġ, b’mhux aktar minn doża waħda f’perijodu ta’ 24 siegħa. Matul iż-żewġ perijodi ta’ studju, il-pazjenti baqgħu bl-istess programm ta’ mediċina purganti. Total ta’ 154 pazjent (methylnaltrexone bromide

0.15 mg/kg, n = 47, methylnaltrexone bromide 0.3 mg/kg, n = 55, plaċebo, n = 52) kienu trattati fil- perijodu double-blind. L-ewwel punt ta’ riferiment aħħari kien il-proporzjon ta’ pazjenti b’rescue-free laxation fi żmien 4 sigħat miż-żmien tad-doża double blind tal-prodott mediċinali tal-istudju. Pazjenti kkurati b'methylnaltrexone bromide kellhom rata ta’ ippurgar ogħla b’mod sinifikanti fi żmien 4 sigħat tad-doża double-blind (62 % għal 0.15 mg/kg u 58 % għal 0.3 mg/kg) mill-pazjenti kkurati bil-plaċebo

(14 %); p<0.0001 għal kull doża kontra l-plaċebo.

L-istudju 302 ipparaguna dożi double blind li jingħataw taħt il-ġilda ta’ methylnaltrexone bromide li ngħataw ġurnata iva u ġurnata le għal ġimagħtejn mal-plaċebo. Matul l-ewwel ġimgħa (jiem 1, 3, 5, 7), il-pazjenti rċevew 0.15 mg/kg methylnaltrexone bromide jew plaċebo. Fit-tieni ġimgħa, id-doża assenjata lill-pazjent setgħet togħla għal 0.30 mg/kg jekk il-pazjent kellu 2 rescue-free laxations jew inqas sat-8 jum. Fi kwalunkwe ħin, id-doża assenjata tal-pazjent tista' titnaqqas abbażi tat-tollerabbiltà. Ġie analizzat tagħrif minn 133 (62 methylnaltrexone bromide, 71 plaċebo) pazjent. Kien hemm żewġ punti primarji ta’ riferiment aħħarija: il-proporzjon ta’ pazjenti b’rescue free laxation fi żmien 4 sigħat mill-ewwel doża tal-prodott mediċinali li qed jiġi studjat u l-proporzjon ta’ pazjenti b’rescue-free laxation fi żmien 4 sigħat wara ta’ lanqas 2 mill-ewwel 4 dożi tal-prodott mediċinali. Pazjenti trattati b’methylnaltrexone bromide kellhom rata ogħla ta’ ppurgar fi żmien 4 sigħat mill-ewwel doża (48 %) mill-pazjenti li kienu qed jieħdu l-plaċebo (16 %); p<0.0001. Pazjenti trattati b’methylnaltrexone bromide ukoll kellhom rati ta’ ppurgar ogħla b’mod sinifikanti fi żmien 4 sigħat wara ta’ lanqas 2 mill-ewwel 4 dożi (52 %) milli kellhom pazjenti trattati bi plaċebo (9 %); p<0.0001. Il-konsistenza ta’ l-ippurgar ma kinitx imtejba ħafna f’pazjenti li kellhom ippurgar artab fil-linja bażi.

Fiż-żewġ studji, ma kien hemm l-ebda evidenza li tissuġġerixxi effetti differenti minħabba età jew sess fuq is-sigurtà jew l-effikacja. L-effett fuq ir-razza ma setax jiġi analizzat minħabbali l-popolazzjoni studjata kienet predominantament Kawkaża (88 %).

It-tul tar-rispons intwera fi Studju 302, fejn ir-rata ta’ rispons ta’ ippurgar kienet konsistenti mill-1 doża sa doża 7 waqt il-perijodu double-blind ta’ gimagħtejn.

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ methylnaltrexone bromide intwerew ukoll fi trattament open label mogħti minn Jum 2 sa Ġimgha 4 fi Studju 301, u f’żewġ studji ta’ estensjoni b’open label (301EXT u 302EXT) meta methylnaltrexone bromide ngħata kif meħtieġ għal sa 4 xhur (s’issa 8 pazjenti biss). Total ta’ 136, 21, u 82 pazjent irċevew minn ta’ lanqas doża waħda open label fl-istudji 301, 301EXT,

u 302EXT, rispettivament. Relistor ingħata kull 3.2 jiem (intervall ta’ doża medjana fuq medda ta’ 1- 39 jum).

Ir-rata ta’ rispons purganti inżammet matul l-istudji ta’ estensjoni għal dawk il-pazjenti li baqgħu jieħdu trattament.

Ma kien hemm ebda relazzjoni sinifikanti bejn id-doża ta’ opjojdi mal-linja bażi u r-rispons purganti f’pazjenti trattati b’methylnaltrexone bromide f’dawn l-istudji. Minbarra hekk, id-doża medjana ta’ kuljum ma varjatx b’mod sinifikanti mil-linja bażi ta’ riferiment kemm f’pazjenti trattati b’RELISTOR kif ukoll f’pazjenti trattati bi plaċebo. Ma kien hemm ebda bidla klinikament rilevanti fil-punteġġi ta’ l-uġigħ mill-punt ta’ riferiment kemm f’pazjenti trattati b’methynaltrxone kif ukoll f'pazjenti trattati bi plaċebo.

Effett fuq ir-ripolarizzazzjoni kardijaka

Fi studju double-blind, randomizzat ta’ l-ECG fuq grupp parallel f’207 voluntier b’saħħtu, li ngħataw doża waħda taħt il-ġilda ta’ methylnaltrexone bromide (0.15, 0.30 u 0.50 mg/kg), ma kien hemm ebda sinjal ta’ titwil ta’ QT/QTc jew evidenza oħra fuq parametri sekondarji ta’ l-ECG jew morfoloġija fuq il-waveform ma ġie indikat meta mqabbel ma’ plaċebo jew kontroll pożittiv (400 mg moxifloxacin mogħti mill-ħalq).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Methylnaltrexone jiġi assorbit malajr, bl-ogħla konċentrazzjonijiet (Cmax) jintlaħqu madwar 0.5 sigħat wara l-għoti taħt il-ġilda. Cmax u l-erja taħt il-kurva tal-konċentrazzjoni tal-plażma mal-ħin (AUC) tiżdied maż-żieda fid-doża minn 0.15 mg/kg sa 0.5 mg/kg b’mod proporzjonali mad-doża. Il- bijodisponibilità assoluta ta’ doża taħt il-ġilda ta’ 0.30 mg/kg kontra doża ta’ 0.30 mg/kg li tingħata ġol-vina hija ta’ 82 %.

Distribuzzjoni

Methylnaltrexone bromide jgħaddi minn firxa moderata fit-tessuti. L-istat fiss ta’ volum ta’ distribuzzjoni (Vss) huwa madwar 1.1 l/kg. Methylnaltrexone bromide jintrabat mill-inqas mal- proteini tal-plażma tal-bniedem (11.0 % sa 15.3 %) kif stabbilit b’dijaliżi ta’ ekwilibriju.

Bijotrasformazzjoni

Methylnaltrexone bromide huwa metabolizzat b’mod modest fil-bniedem skont l-ammont ta’ metaboliti ta’ methylnaltrexone bromide rkuprati mill-ippurgar. Il-konverżjoni għal iżomeri ta’ methyl-6-naltrexol u methylnaltrexone sulphate tidher li hija l-passaġġ primarju għall-metaboliżmu. Kull wieħed mill-iżomeri ta’ methyl-6-naltrexol għandu kemmxejn inqas attività antagonista mill- kompost ġenitur, u espożizzjoni baxxa fil-plażma ta’ madwar 8 % tal-materjal relatat mal-mediċina. Methynaltrexone sulphate huwa metabolit mhux attiv u preżenti fil-plażma f’livell ta’ madwar 25 % ta’ materjal relatat mal-mediċina. N-demethylation ta’ methylnaltrexone bromide sabiex tipproduċi naltrexone mhijiex sinifikanti, li tgħodd għal 0.06 % tad-doża mogħtija.

Eliminazzjoni

Methylnaltrexone bromide jiġi eliminat primarjament bħala s-sustanza attiva mhux mibdula. Madwar nofs id-doża tigi eliminata fl-awrina u ftit inqas fl-ippurgar. Il-half-life terminali ta’ dispozizzjoni t1/2) huwa ta’ madwar 8 sigħat.

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment epatiku

L-effett ta’ indeboliment epatiku ħafif u moderat fuq l-espożizzjoni sistematika ta’ methylnaltrexone bromide ġie studjat fi 8 individwi kull wieħed minnhom, b’Child-Pugh ta’ Klassi A u B, meta mqabblin ma’ individwi b’saħħithom. Ir-riżultati ma wrew ebda effett sinifikanti ta’ indeboliment epatiku fuq l-AUC jew Cmax ta' methylnaltrexone bromide. L-effett ta’ indeboliment epatiku sever fuq il-farmakokinetika ta’ methylnaltrexone bromide ma ġiex studjat.

Indeboliment renali

Fi studju ta’ voluntieri bi gradi differenti ta’ indeboliment renali li rċevew doża waħda ta’ 0.30 mg/kg methylnaltrexone bromide, l-indeboliment renali kellu effett notevoli fuq l-eliminazzjoni mill-kliewi ta’ methylnaltrexone bromide. It-tneħħija mill-kliewi ta’ methylnaltrexone bromide tnaqqset b’żieda fis-severità ta’ l-indeboliment renali. L-indeboliment renali sever naqqas it-tneħħija ta’ methylnaltrexone bromide bi 8 sa 9 darbiet; madankollu dan irriżulta f’żieda ta’ darbtejn fl- espożizzjoni totali għal methylnaltrexone bromide (AUC). Cmax ma kienx mibdul b’mod sinifikanti. L- ebda studju ma twettaq f’pazjenti b’indeboliment renali ta’ l-aħħar stadju li kienu jeħtieġu d-dijaliżi.

Popolazzjoni pedjatrika

L-ebda studju ma twettaq fil-popolazzjoni ta’ tfal (ara sezzjoni 4.2).

Popolazzjoni anzjana

Fi studju li qabbel profili farmakokinetiċi ta’ dożi waħdanin u multipli ta’ methylnaltrexone bromide mogħti ġol-vina f’doża ta’ 24 mg bejn individwi b’saħħithom, żgħar (18 sa 45 sena n = 10) u anzjani (65 sena u aktar u n = 10), l-effett ta’ l-età għall-espozizzjoni ta’ methylnaltrexone bromide nstab li hu minuri. L-istat fiss medju Cmax u AUC għall-anzjani kienu 545 ng/mL u 412 ng·h/mL, madwar 8.1 % u 20 %, rispettivament ogħla minn dawk individwi żgħażagħ. Għalhekk, l-ebda aġġustament għad-doża minħabba l-età ma huwa rakkomandat.

Sess

L-ebda differenza notevoli minħabba s-sess ma ġiet osservata.

Piż

Analiżi integrata ta’ tagħrif farmakokinetiku minn individwi b’saħħithom indikat li l-espożizzjoni aġġustata għad-doża ta’ methylnaltrexone bromide mg/kg żdidet hekk kif il-piz tal-ġisem żdied. L- espożizzjoni medja għal methylnaltrexone bromide f’doża ta’ 0.15 mg/kg fuq firxa ta’ piżijiet ta’ bejn

38 sa 114 kg kienet ta’ 179 (firxa ta’ = 139-240) ng•h/mL. Din l-espożizzjoni għad-doża ta’

0.15 mg/kg tista’ tintlaħaq b’faxxa ta’ piżijiet ibbażati skont l-aġġustament tad-doża billi tintuża doża ta’ 8 mg għal piż tal-ġisem ta’ 38 sa inqas minn 62 kg u doża ta’ 12 mg għal piż tal-ġisem ta’ 62 sa

114 kg, li jrendi espożizzjoni medja ta’ 187 (firxa =148-220) ng•h/mL. Minbarra hekk, l-analiżi wriet li doża ta’ 8 mg għal piż tal-ġisem ta’ 38 sa inqas minn 62 kg u doża ta’ 12 mg għal piż tal-ġisem ta’

62 sa 114 kg jikkorispondu għal dożi medji ta’ 0.16 (firxa = 0.21-0.13) mg/kg u 0.16 (firxa = 0.19- 0.11) mg/kg, rispettivament, skont id-distribuzzjoni tal-piż tal-ġisem ta’ pazjenti li pparteċipaw fl- istudji 301 u 302.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Informazzjoni li mhix klinika ma turi ebda periklu speċjali għall-bniedem, fuq il-bażi ta’ studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni u potenzjal karċinoġeniku. Fi studji mhux kliniċi fil-klieb kienu osservati effetti kardjovaskulari (titwil tal-potenzjal t’azzjoni fil-fibri Purkinje jew titwil fl-intervall QTc). Il-mekkaniżmu ta’ dan l-effett mhuwiex magħruf; madankollu l-kanal kardijaku uman għall-joni tal-potassium (hERG) ma jidhirx li hu involut.

Injezzjoni taħt il-ġilda ta’ Relistor f’doża ta’ 150 mg/kg/jum naqset il-fertilità fil-firien. Dożi sa

25 mg/kg/jum (18-il darba aktar l-espożizzjoni [AUC] għal bniedem f’doża ta’ 0.3 mg/kg li tingħata taħt il-ġilda) ma affettwatx il-fertilità jew il-prestazzjoni riproduttiva ġenerali.

Ma kien hemm ebda evidenza ta’ teratogenicità fil-firien jew fil-fniek. Injezzjonijiet taħt il-ġilda ta’ Relistor f’dożi ta’ 150/100 mg/kg/kuljum għal firien irriżultaw f’piżijiet mnaqqsa tal-ġriewi; dożi ta’ 25 mg/kg/jum (18-il darba l-espożizzjoni [AUC] fil-bniedem f’doża ta’ 0.3 mg/kg li tigħata taħt il- ġilda) ma kellhom ebda effett fuq il-ħlas, it-twelid, jew is-sopravivenza tal-wild u l-iżvilupp.

Methylnaltrexone bromide huwa eliminat fil-ħalib ta’ firien li qed ireddgħu.

Saru studji fuq firien żgħar u klieb. Wara injezzjoni ġol-vini ta' methylnaltrexone bromide, il-firien

żgħar instabu li kienu iktar sensittivi minn firien adulti għat-tossiċità relatata ma' methylnaltrexone. F'firien għadhom żgħar mogħtija methylnaltrexone bromide ġol-vini għal 13-il ġimgħa, seħħew sinjali kliniċi avversi (inċidenzi ta' konvulżjonijiet u diffikultà fit-teħid tan-nifs) f'dożaġġi

(≥ 3 mg/kg/kuljum) u espożizzjonijiet (5.4 drabi l-espożizjoni {AUC} f'adulti umani f'doża taħt il- ġilda ta' 0.15 mg/kg) li kienu inqas minn dawk li kkawżaw tossiċità simili f'firien adulti

(20 mg/kg/kuljum). Ma seħħ ebda effett avvers f'firien għadhom żgħar f'1 mg/kg/kuljum jew f'firien adulti f'5 mg/kg/kuljum (1.6 drabi u 7.8 drabi, rispettivament, l-espożizzjoni {AUC} f'adulti umani f'doża taħt il-ġilda ta' 0.15 mg/kg).

Wara injezzjoni ta' methylnaltrexone bromide ġol-vini għal 13-il ġimgħa, ġiet osservata tossiċità relatata ma' methylnaltrexone kemm fi klieb għadhom żgħar kif ukoll fi klieb kbar. Fi klieb adulti u fi klieb għadhom żgħar mogħtija methylnaltrexone bromide f'20 mg/kg/kuljum, ġew osservati sinjali kliniċi indikattivi tat-tossiċità fis-CNS u prolungament tal-intervall QTc. Ma kien hemm ebda effett avvers la fi klieb għadhom żgħar u lanqas fi klieb adulti b'doża ta' 5 mg/kg/kuljum (44 darba l- esponiment {AUC} f'adulti umani f'doża taħt il-ġilda ta' 0.15 mg/kg).

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Sodium chloride

Sodium calcium edetate

Glycine hydrochloride

Ilma għall-injezzjonijiet

Hydrochloric acid (biex jaġġusta l-pH)

Sodium hydroxide (biex jaġġusta l-pH)

6.2Inkompatibbiltajiet

Fin-nuqqas ta’ studji ta’ kompatibbiltà, dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

4 snin.

Wara t-tneħħija tas-siringa ta’ l-injezzjoni:

Minħabba sensittività għad-dawl, is-soluzzjoni għall-injezzjoni għandha tintuża fi żmien 24 siegħa.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali m’għandu bżonn l-ebda kundizzjoni ta' temperatura speċjali għall-ħażna.

Żomm il-kunjett fil-kartuna ta’ barra sabiex tilqa’ mid-dawl.

Għall-kondizzjonijiet ta’ ħażna tal-prodott mediċinali fis-siringa, ara sezzjoni 6.3.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Kunjett ċar, Tip I, bi ħġieġ taż-żnied, kunjett li jintuża darba biss, b’tapp griż tal-lastku tal-butyl, u siġill ta’ l-aluminju b’tapp li jinqala’ bis-saba’.

Kull kunjett fih 0.6 mL ta’ soluzzjoni għall-injezzjoni.

Daqsijiet tal-pakkett ta’

kunjett 1

2 kunjetti għal 2 siringi ta’ l-injezzjoni sterili ta’ 1 mL b’labra ta’ injezzjoni li tinġibed lura 4 ġbariet ta’ l-alkoħol

7 kunjetti għal

7 siringi ta’ l-injezzjoni sterili ta’ 1 mL b’labra ta’ injezzjoni li tinġibed lura 14-il ġbara ta’ l-alkoħol

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa' wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

PharmaSwiss Česká republika s.r.o.

Jankovcova 1569/2c 170 00, Praha 7 Ir-Repubblika Ċeka

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/08/463/001

EU/1/08/463/002

EU/1/08/463/003

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 2 ta' Lulju 2008

Data tal-aħħar tiġdid: 27 Mejju, 2013

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall--Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Relistor 8 mg soluzzjoni għal injezzjoni f'siringa mimlija għal-lest

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull siringa mimlina għal-lest ta' 0.4 mL fiha 8 mg methylnaltrexone bromide

Millilitru ta’ soluzzjoni fih 20 mg methynaltrexone bromide.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni għall-injezzjoni (injezzoni).

Soluzzjoni ċara, mingħajr kulur li tkanġi f’isfar pallidu, essenzjalment ħielsa minn frak viżibbli.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Relistor hu indikat għat-trattament ta’ stitikezza mqanqla minn opijojdi meta r-rispons għal terapija ta’ porog ma tkunx biżżejjed f’pazjenti adulti, li għandhom 18-il sena jew aktar.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Stitikezza mqanqla b’opijojdi f’pazjenti adulti b’uġigħ kroniku (għajr pazjenti fuq trattament palljativ b’mard avvanzat)

Id-doża rakkomandata ta’ methylnaltrexone bromide hi ta’ 12 mg (0.6 mL ta’ soluzzjoni) li tingħata taħt il-ġilda, kif meħtieġ, bħala tal-anqas 4 dożi kull ġimgħa, sa darba kuljum (7 dożi fil-ġimgħa).

F’dawn il-pazjenti, it-trattament b’poroġ li jingħataw is-soltu għandu jitwaqqaf meta jinbeda t- trattament b’Relistor (ara sezzjoni 5.1).

Il-preżentazzjoni ta’ siringa mimlija għal-lest ta’ 8 mg f’pazjenti Relistor għandha tintuża biss f’dawn il-pazjenti meta jiġu trattati kundizzjonijiet mediċi eżistenti li jeħtieġu li d-doża tonqos għal 8 mg (0.4 ml ta’ soluzzjoni), ara Popolazzjonijiet speċjali

Stitikezza mqanqla b’opijojdi f’pazjenti adulti b’mard avvanzat (pazjenti bi trattament maħsub biex inaqqas l-uġigħ)

Id-doża rakkomandata ta' methylnaltrexone bromide hi ta’ 8 mg (0.4 mL ta’ soluzzjoni) (għal pazjenti li jiżnu 38-61 kg) jew 12 mg (0.6 mL ta’ soluzzjoni) (għal pazjenti li jiżnu bejn 62-114 kg).

L-iskeda tad-doża li ġeneralment tingħata hi dik ta’ doża waħda ġurnata iva u ġurnata le. Id-dożi jistgħu jingħataw b’intervalli itwal skont il-ħtieġa klinika.

Il-pazjenti jistgħu jirċievu żewġ dożi konsekuttivi li jkunu 24 siegħa bejniethom biss meta ma jkunx hemm rispons (moviment ta’ l-imsaren) għad-doża li tkun ingħatat fil-jum ta’ qabel.

Pazjenti li jiżnu inqas minn 38 kg jew iktar minn 114 kg għandhom jużaw kunjetti ta' Relistor minħabba li d-doża rakkomandata mg/kg ma tistax tingħata b'mod preċiż bis-siringa mimlija għal-lest.

F’pazjenti bi trattament maħsub biex inaqqas l-uġigħ, Relistor jiġi miżjud mat-trattament ta’ porog li s-soltu jingħata (ara sezzjoni 5.1)..

Popolazzjonijiet speċjali

Popolazzjoni anzjana

L-ebda aġġustament tad-doża ma huwa rrakkomandat fuq il-bażi tal-età (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment tal-kliewi

F’pazjenti li għandhom indeboliment renali sever (tneħħija ta’ kreatinina ta’ inqas minn 30 mL/min), id-doża ta’ methylnaltrexone bromide għandha titnaqqas minn 12 mg għal 8 mg (0.4 mL ta’ soluzzjoni) għal dawk li jiżnu bejn 62 sa 114 kg. Pazjenti b'indeboliment renali serju li l-piż tagħhom jaqa’ barra mill-medda ta’ 62 sa 114 kg (ara sezzjoni 5.2) jeħtieġu li jnaqqsu d-doża f’mg/kg tagħhom b'50 %. Dawn il-pazjenti għandhom jużaw il-kunjetti ta' Relistor u mhux is-siringa mimlija għal-lest.

M’hemmx tagħrif disponibbli minn pazjenti b’indeboliment renali fil-fażi terminali fuq dijaliżi, u methylnaltrexone bromidemhuwiex rakkomandat f’dawn il-pazjenti (ara sezzjoni 4.4).

Indeboliment epatiku

L-ebda aġġustament fid-doża ma huwa meħtieġ f’pazjenti li għandhom indeboliment epatiku minn ħafif għal moderat (ara sezzjoni 5.2).

M’hemmx tagħrif disponibbli minn pazjenti li għandhom indeboliment epatiku sever (Child-Pugh Class C), u methylnaltrexone bromidemhux rakkomandat f’dawn il-pazjenti (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ methylnaltrexone bromide fi tfal li għadhom m’għalqux it-18-il sena ma

ġiex determinat s’issa. M’hemm ebda tagħrif disponibbli.

Metodu ta' kif jingħata

Relistor għandu jingħata bħala injezzjoni taħt il-ġilda.

Huwa rakkomandat li s-siti ta’ injezzjoni ma jibqgħux l-istess (abbażi ta' sistema ta' rotazzjoni). Tinjettax f’siti fejn il-ġilda tkun ratba, mbenġla, ħamra jew iebsa. Siti bi tbajja’ jew sinjali ta’ tiġbid (stretch marks) għandhom jiġu evitati.

It-tliet postijiet fil-ġisem li huma rakkomandati sabiex fihom tingħata l-injezzjoni ta’ Relistor huma l- koxox, l-addome u l-parti ta’ fuq tad-dirgħajn.

Relistor jista’ jiġi injettat mingħajr konsiderazzjoni għall-ikel.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieħed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

L-użu ta’ methylnaltrexone bromide f’pazjenti li għandhom sadd mekkaniku intestinali magħruf jew suspettat, pazjenti b’riskju ogħla ta’ ostruzzjoni rikorrenti jew f’pazjenti b’addome kirurġiku akut huwa kontra-indikat minħabba l-potenzjal ta’ perforazzjoni gastro-intestinali.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Severità u sintomi li jiħraxu

Il-pazjenti għandhom jingħataw parir jirrapportaw minnufih sintomi severi, persistenti, u/jew li jkunu qiegħdin jiggravaw.

Kemm-il darba jkun hemm dijarea severa jew persistenti waqt it-trattament, il-pazjenti għandhom jiġu avżati biex ma jkomplux jieħdu t-terapija b’methylnaltrexone bromide u jikkonsultaw it-tabib tagħhom.

Stitikezza mhux marbuta mal-użu ta’ opijojdi

L-attività ta’ methylnaltrexone bromide ġiet studjata f’pazjenti bi stitikezza kkaġunata minn opjojdi. Għalhekk, Relistor m’għandux jintuża fit-trattament ta’ pazjenti bi stitikezza mhux relatata ma’ l-użu ta’ opjojdi.

Ċaqlieq fl-imsaren li jiġi malajr

Tagħrif minn provi kliniċi jissuġġerixxi li t-trattament b’methylnaltrexone bromide jista’ jikkaġuna bidu rapidu (fi żmien medju ta' bejn 30 u 60 minuta) fl-imsaren.

Tul ta’ trattament

Stitikezza mqanqla b’opijojdi f’pazjenti adulti b’mard avvanzat

It-trattament b’methylnaltrexone bromide ma ġiex studjat f’pazjenti adulti b’mard avvanzat fil-provi kliniċi għal aktar minn 4 xhur u għalhekk għandu jintuża biss għal perijodu limitat (ara sezzjoni 5.1).

Indeboliment tal-fwied u tal-kliewi

Methylnaltrexone bromide mhux rakkomandat f'pazjenti b’indeboliment epatiku sever jew b’indeboliment renali ta’ l-aħħar fażi li jkunu jeħtieġu dijaliżi (ara sezzjoni 4.2).

Kondizzjonijiet gastrointestinali (GI) u perforazzjoni GI

Methylnaltrexone bromide għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti li hu magħruf li għandhom jew suspettati li għandhom ġrieħi fil-passaġġ GI.

L-użu ta’ methylnaltrexone bromide f’pazjenti b’kolostomija, katiter peritoneali, mard divertikulari attiv jew sadd bl-ippurgar ma ġiex studjat. Għalhekk, Relistor għandu jingħata b’kawtela f’dawn il- pazjenti.

Każijiet ta' perforazzjoni gastrointestinali (GI) ġew irrapportati fil-perjodu ta' wara l-awtorizzazzjoni wara l-użu ta’ methylnaltrexone bromide f'pazjenti b’kundizzjonijiet li jistgħu jkunu assoċjati ma’ tnaqqis lokalizzat jew diffuż ta' integrità strutturali fil-ħajt tal-passaġġ gastrointestinali (eż., il-marda tal-ulċera peptika , psewdo-ostruzzjoni (is-sindromu ta’ Ogilvie), marda divertikulari, tumuri tal- passaġġ gastrointestinali infiltrattivi jew metastasi peritoneali). Meta methylnaltrexone bromide jintuża f’pazjenti b’dawn il-kundizzjonijiet jew b’kundizzjoniijet oħrajn li jistgħu jirriżultaw f’integrità indebolita tal-ħajt tal-passaġġ gastrointestinali (eż. il-marda ta’ Crohn), għandu jittieħed f’kunsiderazzjoni l-profil riskju/benefiċċju ġenerali. Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitortati għal uġigħ addominali sever, persistenti jew aggravat; jekk iseħħ dan is-sintomu, methylnaltrexone bromide għandu jitwaqqaf.

It-twaqqif tal-opjojdi

F’pazjenti kkurati b’methylnaltrexone bromide seħħew sintomi konsistenti mat-twaqqif tal-opjojdi li jinkludu iperidrożi, sirdiet, remettar, uġigħ addominali, palpitazzjonijiet, u ħmura fil-wiċċ. Il-pazjenti li jkollhom tfixkil fil-barriera tad-demm-moħħ jistgħu jkunu f’riskju akbar għal sintomi assoċjati mat- twaqqif tal-opjojdi u/jew għal analġeżija mnaqqsa. Dan għandu jittieħed f’kunsiderazzjoni meta methylnaltrexone bromide jiġi preskritt għal pazjenti bħal dawn.

Kontenut ta’ sodju

Dan il-prodott mediċinali fih inqas minn 1 mmol ta’ sodju (23 mg) f’kull doża, jiġifieri essenzjalment huwa mingħajr sodju.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Methylnaltrexone bromide ma jaffettwax il-farmakokinetiċi ta’ prodotti mediċinali oħrajn metabolizzati bl-isoenzimi P450 (CYP) ta’ cytochrome. Methylnaltrexone bromide huwa metabolizzat mill-inqas b’isoenzimi CYP. Studji in vitro dwar il-metaboliżmu jissuġġerixxu li methylnaltrexone bromide ma jimpedixxix l-attività ta’ CYP1A2, CYP2E1, CYP2B6, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 jew CYP3A4, filwaqt li hu impeditur dgħajjef tal-metaboliżmu ta’ mudell tas-substrat CYP2D6. Fi studju dwar l-effett tal-mediċina jew ta’ affarijiet oħrajn fuq l-effett farmaċewtiku f’individwi rġiel adulti, doża ta’ 0.3 mg/kg ta’ methylnaltrexone bromide mogħtija taħt il-ġilda m’affettwatx b’mod sinifikanti l-metaboliżmu ta’ dextromethorphan, substrat ta’ CYP2D6.

Il-potenzjal ta’ l-effett tal-mediċina ma’ mediċina relatata mat-trasportatur katajoniku organiku (OCT) bejn methylnaltrexone bromide u impeditur OCT ġie studjat fi 18-il pazjent b’saħħithom billi tqabblu l-profili farmakokinetiċi ta’ doża waħda ta’ methylnaltrexone bromide qabel u wara li ngħataw dożi multipli ta’ 400 mg cimetidine. It-tneħħija mill-kliewi ta’ methylnaltrexone bromide tnaqqset wara l- għoti f’dożi multipli ta’ cimetidine (minn 31 l/h sa 18 l/h). Madankollu dan jirriżulta fi tnaqqis zgħir mit-tneħħija totali (minn 107 l/h sa 95 l/h). Konsegwentement, ma kien hemm ebda bidla notevoli osservata fl-AUC ta’ methylnaltrexone bromide, barra minn dak ta’ Cmax, qabel u wara l-għoti ta’ dożi multipli ta’ cimetidine.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx tagħrif biżżejjed dwar l-użu ta’ methylnaltrexone bromide waqt it-tqala. Studji fuq bhejjem urew ħsara fuq is-sistema riproduttiva f’dożi għoljin (ara sezzjoni 5.3). Ir-riskju potenzjali fuq in-nies mhuwiex magħruf. Methylnaltrexone bromide m’għandux jintuża waqt it-tqala sakemm ma jkunx hemmx bżonn ċar.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk methylnaltrexone bromide jiġix eliminat fil-ħalib ta’ l-omm. Studji fuq l-annimali indikaw il-preżenza ta’ methylnaltrexone bromide fil-ħalib ta’ l-omm. Deċiżjoni jekk għandekx tkompli/twaqqaf it-terapija b’methylnaltrexone bromidegħandha tittieħed skont il-benefiċċju li l-wild qed jieħu mit-treddigħ u l-benefiċċju tat-terapija b’methylnaltrexone bromide fuq il-mara.

Fertilità

Injezzjonijiet taħt il-ġilda ta’ Relistor ta’ 150 mg/kg/jum naqqsu l-fertilità fil-firien. Dożi sa

25 mg/kg/jum (18-il darba l-esponiment [AUC] fil-bniedem f’doża taħt il-ġilda ta’ 0.3 mg/kg) ma affettwax il-fertilità jew il-prestazzjoni riproduttiva ġenerali.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Methylnaltrexone bromide għandu effett żgħir fuq il-ħila biex issuq jew tħaddem magni.

Jista’ jkun hemm sturdamenti, u dan jista’ jkollu effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni (ara sezzjoni 4.8).

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

L-aktar effetti komuni avversi fil-pazjenti kollha esposti għal methylnaltrexone bromide waqt il- fażijiet kollha tal-istudji bi plaċebos bħala kontrolli kienu ugigħ addominali, nawseja, dijarea u gass. Ġeneralment, dawn ir-reazzjonijiet kienu ħfief jew moderati.

Lista f’tabella ta’ reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi huma klassifikati bħala: komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100 sa <1/10); mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100); rari (≥1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000)u mhux magħruf (ma jistax jiġi stmat mit-tagħrif disponibbli). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi għandhom jitniżżlu skont is-serjetà tagħhom. L-effetti li huma l-aktar serji għandhom jitniżżlu l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji.

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni: Sturdament

Komuni: Sintomi bħal dawk tal-waqfien ta’ opijojdi (bħal sirdat, rogħda, rinoreja (rhinorrhea), piloerezzjoni, fwawar sħan, palpitazzjoni, iperidrożi, remettar, uġigħ addominali)

Disturbi gastro-intestinali

Mhux magħruf: Perforazzjoni gastrointestinali (ara sezzjoni 4.4)

Komuni: Remettar

Komuni ħafna: Uġigħ addominali, nawseja, dijarea, gass

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni: reazzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni (eż. tingiż, ħruq, uġigħ, ħmura, edema)

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Studju ta’ voluntieri b’saħħithom innota ipotensjoni ortostatika assoċjata ma’ doża ta’ 0.64 mg/kg mogħtija bħala bolus ghal ġol-vini.

F’każ ta’ doża eċċessiva, is-sinjali u s-sintomi ta’ pressjoni ortostatika baxxa għandhom jiġu mmonitorati u rapportati lil tabib. It-trattament għandu jibda kif jixraq.

5. TAGĦRIF FARMAKOLOĠIKU

5.1 Tagħrif farmakodinamiku

Kategorija farmakoterapewtika: Porog, Antagonisti riċettaturi ta’ opijojdi periferali, Kodiċi ATC: A06AH01

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Methylnaltrexone bromide huwa antagonist selettiv ta’ opjojdi li jeħel fir-riċettatur-mu. Studji in vitro wrew li methylnaltrexone bromide huwa riċettatur antagonista ta’ mu-opjojdi (konstant ta’ l-

inibizzjoni [Ki] = 28 nM), b’potenza ta’ 8 darbiet inqas għal riċettaturi opjojdi kappa (Ki = 230 nM) u b’affinità mnaqqsa ħafna għal riċettaturi opjojdi delta.

Bħala ammina kwartenarja, l-abbilità ta’ methylnaltrexone bromide biex jaqsam il-barriera tad-demm għall-moħħ hija ristretta. Dan jippermetti lil methylnaltrexone bromide sabiex jiffunzjona bħala antagonist fuq il-mu-opjojdi f’tessuti bħall-apparat gastro-intestinali, mingħajr ma jagħmel impatt fuq l-effetti analġeżiċi li jsiru permezz ta’ opjojdi fuq is-sistema nervuża ċentrali.

Effikaċja klinika u sigurtà

Stitikezza mqanqla minn opijojdi f’pazjenti adulti b’uġigħ kroniku mhux ta’ kanċer (doża ta’ 12 mg)

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ methylnaltrexone bromide fit-trattament ta’ stitikezza ikkaġunata minħabba opijojdi f’pazjenti b’uġigħ kroniku mhux ta’ kanċer intwera fi studju każwali, double-blind, ikkontrollat bi plaċebo (Studju 3356). F’dan l-istudju, l-età medjana tal-pazjent kienet ta’ 49 sena (età 23-83); 60% kienu nisa. Il-maġġoranza ta’ pazjenti kellhom dijanjosi primarja ta’ uġigħ fid-dahar.

L-istudju 3356 qabbel programmi ta’ trattament ta’ 4 ġimgħat ta’ methylnaltrexone bromide 12 mg darba kuljum u methylnaltrexone bromide 12 mg li ngħata darba iva u darba le ma’ plaċebo. Il- perijodu double-blind ta’ 4 ġimgħat kien segwit minn perijodu bit-tikketta tingħaraf ta’ 8 ġimgħat li matulu methynaltrexone bromide kellu jintuża kif meħtieġ, imma mhux aktar ta’ spiss minn darba kuljum. Total ta’ 460 pazjent (methylnaltrexone bromide 12 mg darba kuljum, n=150, methylnaltrexone bromide 12 mg darba iva darba le, n =148, plaċebo n=162) kienu trattati fil-perijodu double-blind. Il-pazjenti kellhom storja ta’ uġigħ kroniku mhux ta’ kanċer u kienu qed jieħdu opijojdi ma’ dożi stabbiliti ta’ mill-inqas 50 mg ta’ ekwivalenti ta’ morfina orali kuljum. Il-pazjenti kellhom stitikezza mqanqla minn opijojdi (< 3 ċaqlieq sopraviventi tal-imsaren mingħajr mediċini kull ġimgħa matul il-perijodu ta’ skrining). Il-pazjenti kienu meħtieġa li jwaqqfu kull terapija preċedenti ta’ porog.

L-ewwel punt aħħari koprimarju kien il-proporzjon ta’ pazjenti li kellhom ċaqlieq tal-imsaren mingħajr porog (rescue free bowel movements, RFBM) fi żmien 4 sigħat tal-ewwel doża ta’ għoti u t- tieni l-perċentwali ta’ injezzjonijiet attivi li rriżultaw f’kull RFBM fi żmien erba’ sigħat waqt il-fażi double-blind. RFBM kien deskritt bħala ċaqlieq tal-imsaren li seħħ mingħajr l-użu ta’ porog matul l- 24 siegħa preċedenti.

Il-proporzjon ta’ pazjenti li kellhom RFBM fi żmien 4 sigħat mill-ewwel doża kien ta’ 34.2 fil-grupp ikkombinat ta’ methylnaltrexone bromide meta mqabbel ma’ 9.9% fil-grupp tal-plaċebo (p<0.001).

Il-perċentwali medja ta’ methylnaltrexone bromide li tirriżulta minn RFBM fi żmien 4 sigħat kienet ta’ 28.9% u 30.2% rispettivament għal gruppi ta’ dawk li kienu jieħdu d-doża tagħhom kuljum jew ġurnata iva u ġurnata le meta mqabbla ma’ 9.4% u 9.3% rispettivament għal trattament korrispondenti ta’ plaċebo(p < 0.001).

Il-punt aħħari sekondarju ewlieni ta’ bidla fil-medja aġġustata mil-linja bażi f’RFBN ta’ kull ġimgħa kien ta’ 3.1 fil-grupp li ngħata methylnaltrexone bromide 12 mg darba kuljum, 2.1 fil-grupp li ngħata methylnaltrexone bromide 12 mg ġurnata iva u ġurnata le, u 1.5 fil-grupp ta’ trattament bil-plaċebo matul il-perijodu double-blind ta’ 4 ġimgħat. Id-differenza ta’ 1.6 RFBMs fil-ġimgħa bejn methylnaltrexone bromide 12 mg darba kuljum u plaċebo kien statistikament sinifikanti (p < 0.001) u klinikament notevoli.

Punt aħħari sekondarju ieħor evalwa l-proporzjon ta’ pazjenti b’ ≥3 RFBM kull ġimgħa waqt il-fażi double-blind ta’ 4 ġimgħat. Dan inkiseb f’59% tal-pazjenti fil-grupp li ngħataw methylnaltrexone 12 mg kuljum (p<0.001 vs. placebo), f’61% ta’ dawk li ġie mogħti lilhom ġurnata iva u ġurnata le (p<0.001 vs. placebo) u fi 38% ta’ pazjenti trattati bil-plaċebo. Analiżi supplimentari evalwat

il-perċentwali ta’ pazjenti li kisbu ≥3 RFBMs kompluti fil-ġimgħa u żieda ta’ ≥1 ta’ RFBM kompluta kull ġimgħa f’tal-anqas 3 mill-4 ġimgħat ta’ trattament. Dan inkiseb f’28.7% tal-pazjenti fil-grupp li

ħa methylnaltrexone 12 mg kuljum (p<0.001 vs. plaċebo), f’14.9% ta’ dawk li ħaduh ġurnata iva u ġurnata le (p=0.012 vs. plaċebo), u f’6.2% ta’ pazjenti trattati bi plaċebo.

Ma kienx hemm evidenza ta’ effett differenzjali minħabba ġeneru sesswali fuq is-sigurtà jew effikaċja. L-effett fuq ir-razza ma setgħax jiġi analizzat għax il-popolazzjoni kienet prinċipalment Kawkasi (90%). Id-doża medjana ta’ kuljum ta’ opijojdi ma kinetx tvarja b’mod notevoli mil-linja bażi la pazjrnti trattati b’methylnaltrexone bromide jew bil-plaċebo.

Ma kienx hemm bidliet klinikament rilevanti mil-linja bażi f’punteġġi ta’ uġigħ la f’methylnaltrexone bromide jew pazjenri trattati bi plaċebo.

L-użu ta’ methylnaltrexone bromide għal stitikezza mqanqla minn opijojdi lil hinn minn 48 ġimgħa ma ġietx evalwata fil-provi kliniċi.

Stitikezza mqanqla b’opijojdi f’pazjenti adulti b’mard avvanzat

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ methylnaltrexone bromide fit-trattament ta’ stitikezza ikkaġunata minħabba opjojdi f’pazjenti li qed jirċievu kura palljativa ntwerew f’żewg studji randomizzati, double blind, li saru bi plaċebos bħala kontroll. F’dawn l-istudji, l-età medjana kienet ta’ 68 sena (fuq medda ta’ 21- 100); 51 % kienu nisa. Fiż-żewg studji, il-pazjenti kellhom mard terminali avvanzat u għomor limitat, bil-maġġoranza jkollhom dijanjożi primarja ta’ kanċer li ma jfieqx; dijanjożi primarji oħrajn kienu jinkludu COPD/emfisema, mard kardjovaskulari/insufficjenza tal-qalb, marda ta’ Alzheimer/dimenzja,

HIV/AIDS, jew mard avvanzat ieħor. Qabel ma ġew skrinjati, il-pazjenti kellhom stitikezza kkaġunata minn opjojdi mfissra bħala jew jippurgaw < 3 darbiet fil-ġimgħa ta’ qabel jew ma jippurgaw xejn għal

>2 ijiem.

L-istudju 301 ipparaguna methylnaltrexone bromide mogħti b’doża waħda double-blind li tingħata taħt il-ġilda ta’ 0.15 mg/kg jew 0.3 mg/kg, mal-plaċebo. Id-doża double-blind kienet segwita minn perijodu ta’ dożaġġ fuq 4 ġimgħat, meta methylnaltrexone bromide seta’ jintuża kif meħtieġ, b’mhux aktar minn doża waħda f’perijodu ta’ 24 siegħa. Matul iż-żewġ perijodi ta’ studju, il-pazjenti baqgħu bl-istess programm ta’ mediċina purganti. Total ta’ 154 pazjent (methylnaltrexone bromide

0.15 mg/kg, n = 47, methylnaltrexone bromide 0.3 mg/kg, n = 55, plaċebo, n = 52) kienu trattati fil- perijodu double-blind. L-ewwel punt ta’ riferiment aħħari kien il-proporzjon ta’ pazjenti b’rescue-free laxation fi żmien 4 sigħat miż-żmien tad-doża double blind tal-prodott mediċinali tal-istudju. Pazjenti kkurati b'methylnaltrexone bromide kellhom rata ta’ ippurgar ogħla b’mod sinifikanti fi żmien 4 sigħat tad-doża double-blind (62 % għal 0.15 mg/kg u 58 % għal 0.3 mg/kg) mill-pazjenti kkurati bil-plaċebo

(14 %); p<0.0001 għal kull doża kontra l-plaċebo.

L-istudju 302 ipparaguna dożi double blind li jingħataw taħt il-ġilda ta’ methylnaltrexone bromide li ngħataw ġurnata iva u ġurnata le għal ġimagħtejn mal-plaċebo. Matul l-ewwel ġimgħa (jiem 1, 3, 5, 7), il-pazjenti rċevew 0.15 mg/kg methylnaltrexone bromide jew plaċebo. Fit-tieni ġimgħa, id-doża assenjata lill-pazjent setgħet togħla għal 0.30 mg/kg jekk il-pazjent kellu 2 rescue-free laxations jew inqas sat-8 jum. Fi kwalunkwe ħin, id-doża assenjata tal-pazjent tista' titnaqqas abbażi tat-tollerabbiltà. Ġie analizzat tagħrif minn 133 (62 methylnaltrexone bromide, 71 plaċebo) pazjent. Kien hemm żewġ punti primarji ta’ riferiment aħħarija: il-proporzjon ta’ pazjenti b’rescue free laxation fi żmien 4 sigħat mill-ewwel doża tal-prodott mediċinali li qed jiġi studjat u l-proporzjon ta’ pazjenti b’rescue-free laxation fi żmien 4 sigħat wara ta’ lanqas 2 mill-ewwel 4 dożi tal-prodott mediċinali. Pazjenti trattati b’methylnaltrexone bromide kellhom rata ogħla ta’ ppurgar fi żmien 4 sigħat mill-ewwel doża (48 %) mill-pazjenti li kienu qed jieħdu l-plaċebo (16 %); p<0.0001. Pazjenti trattati b’methylnaltrexone bromide ukoll kellhom rati ta’ ppurgar ogħla b’mod sinifikanti fi żmien 4 sigħat wara ta’ lanqas 2 mill-ewwel 4 dożi (52 %) milli kellhom pazjenti trattati bi plaċebo (9 %); p<0.0001. Il-konsistenza ta’ l-ippurgar ma kinitx imtejba ħafna f’pazjenti li kellhom ippurgar artab fil-linja bażi.

Fiż-żewġ studji, ma kien hemm l-ebda evidenza li tissuġġerixxi effetti differenti minħabba età jew sess fuq is-sigurtà jew l-effikacja. L-effett fuq ir-razza ma setax jiġi analizzat minħabbali l-popolazzjoni studjata kienet predominantament Kawkaża (88 %).

It-tul tar-rispons intwerafi Studju 302, fejn ir-rata ta’ rispons ta’ ippurgar kienet konsistenti mill-1 doża sa doża 7 waqt il-perijodu double-blind ta’ gimagħtejn.

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ methylnaltrexone bromide intwerew ukoll fi trattament open label mogħti minn Jum 2 sa Ġimgha 4 fi Studju 301, u f’żewġ studji ta’ estensjoni b’open label (301EXT u

302EXT) meta methylnaltrexone bromide ngħata kif meħtieġ għal sa 4 xhur (s’issa 8 pazjenti biss).

Total ta’ 136, 21, u 82 pazjent irċevew minn ta’ lanqas doża waħda open label fl-istudji 301, 301EXT, u 302EXT, rispettivament. Relistor ingħata kull 3.2 jiem (intervall ta’ doża medjana fuq medda ta’ 1- 39 jum).

Ir-rata ta’ rispons purganti inżammet matul l-istudji ta’ estensjoni għal dawk il-pazjenti li baqgħu jieħdu trattament.

Ma kien hemm ebda relazzjoni sinifikanti bejn id-doża ta’ opjojdi mal-linja bażi u r-rispons purganti f’pazjenti trattati b’methylnaltrexone bromide f’dawn l-istudji. Minbarra hekk, id-doża medjana ta’ kuljum ma varjatx b’mod sinifikanti mil-linja bażi ta’ riferiment kemm f’pazjenti trattati b’RELISTOR kif ukoll f’pazjenti trattati bi plaċebo. Ma kien hemm ebda bidla klinikament rilevanti fil-punteġġi ta’ l-uġigħ mill-punt ta’ riferiment kemm f’pazjenti trattati b’methynaltrxone kif ukoll f'pazjenti trattati bi plaċebo.

Effett fuq ir-ripolarizzazzjoni kardijaka

Fi studju double-blind, randomizzat ta’ l-ECG fuq grupp parallel f’207 voluntier b’saħħtu, li ngħataw doża waħda taħt il-ġilda ta’ methylnaltrexone bromide (0.15, 0.30 u 0.50 mg/kg), ma kien hemm ebda sinjal ta’ titwil ta’ QT/QTc jew evidenza oħra fuq parametri sekondarji ta’ l-ECG jew morfoloġija fuq il-waveform ma ġie indikat meta mqabbel ma’ plaċebo jew kontroll pożittiv (400 mg moxifloxacin mogħti mill-ħalq).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Methylnaltrexone jiġi assorbit malajr, bl-ogħla konċentrazzjonijiet (Cmax) jintlaħqu madwar 0.5 sigħat wara l-għoti taħt il-ġilda. Cmax u l-erja taħt il-kurva tal-konċentrazzjoni tal-plażma mal-ħin (AUC) tiżdied maż-żieda fid-doża minn 0.15 mg/kg sa 0.5 mg/kg b’mod proporzjonali mad-doża. Il- bijodisponibilità assoluta ta’ doża taħt il-ġilda ta’ 0.30 mg/kg kontra doża ta’ 0.30 mg/kg li tingħata ġol-vina hija ta’ 82 %.

Distrubuzzjoni

Methylnaltrexone bromide jgħaddi minn firxa moderata fit-tessuti. L-istat fiss ta’ volum ta’ distribuzzjoni (Vss) huwa madwar 1.1 l/kg. Methylnaltrexone bromide jintrabat mill-inqas mal- proteini tal-plażma tal-bniedem (11.0 % sa 15.3 %) kif stabbilit b’dijaliżi ta’ ekwilibriju.

Bijotrasformazzjoni

Methylnaltrexone bromide huwa metabolizzat b’mod modest fil-bniedem skont l-ammont ta’ metaboliti ta’ methylnaltrexone bromide rkuprati mill-ippurgar. Il-konverżjoni għal iżomeri ta’ methyl-6-naltrexol u methylnaltrexone sulphate tidher li hija l-passaġġ primarju għall-metaboliżmu. Kull wieħed mill-iżomeri ta’ methyl-6-naltrexol għandu kemmxejn inqas attività antagonista mill- kompost ġenitur, u espożizzjoni baxxa fil-plażma ta’ madwar 8 % tal-materjal relatat mal-mediċina. Methynaltrexone sulphate huwa metabolit mhux attiv u preżenti fil-plażma f’livell ta’ madwar 25 % ta’ materjal relatat mal-mediċina. N-demethylation ta’ methylnaltrexone bromide sabiex tipproduċi naltrexone mhijiex sinifikanti, li tgħodd għal 0.06 % tad-doża mogħtija.

Eliminazzjoni

Methylnaltrexone bromide jiġi eliminat primarjament bħala s-sustanza attiva mhux mibdula. Madwar nofs id-doża tigi eliminata fl-awrina u ftit inqas fl-ippurgar. Il-half-life terminali ta’ dispozizzjoni t1/2) huwa ta’ madwar 8 sigħat.

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment epatiku

L-effett ta’ indeboliment epatiku ħafif u moderat fuq l-espożizzjoni sistematika ta’ methylnaltrexone bromide ġie studjat fi 8 individwi kull wieħed minnhom, b’Child-Pugh ta’ Klassi A u B, meta mqabblin ma’ individwi b’saħħithom. Ir-riżultati ma wrew ebda effett sinifikanti ta’ indeboliment epatiku fuq l-AUC jew Cmax ta' methylnaltrexone bromide. L-effett ta’ indeboliment epatiku sever fuq il-farmakokinetika ta’ methylnaltrexone bromide ma ġiex studjat.

Indeboliment renali

Fi studju ta’ voluntieri bi gradi differenti ta’ indeboliment renali li rċevew doża waħda ta’ 0.30 mg/kg methylnaltrexone bromide, l-indeboliment renali kellu effett notevoli fuq l-eliminazzjoni mill-kliewi ta’ methylnaltrexone bromide. It-tneħħija mill-kliewi ta’ methylnaltrexone bromide tnaqqset b’żieda fis-severità ta’ l-indeboliment renali. L-indeboliment renali sever naqqas it-tneħħija ta’ methylnaltrexone bromide bi 8 sa 9 darbiet; madankollu dan irriżulta f’żieda ta’ darbtejn fl- espożizzjoni totali għal methylnaltrexone bromide (AUC). Cmax ma kienx mibdul b’mod sinifikanti. L- ebda studju ma twettaq f’pazjenti b’indeboliment renali ta’ l-aħħar stadju li kienu jeħtieġu d-dijaliżi.

Popolazzjoni pedjatrika

L-ebda studju ma twettaq fil-popolazzjoni ta’ tfal (ara sezzjoni 4.2).

Popolazzjoni anzjana

Fi studju li qabbel profili farmakokinetiċi ta’ dożi waħdanin u multipli ta’ methylnaltrexone bromide mogħti ġol-vina f’doża ta’ 24 mg bejn individwi b’saħħithom, żgħar (18 sa 45 sena n = 10) u anzjani (65 sena u aktar u n = 10), l-effett ta’ l-età għall-espozizzjoni ta’ methylnaltrexone bromide nstab li hu minuri. L-istat fiss medju Cmax u AUC għall-anzjani kienu 545 ng/mL u 412 ng·h/mL, madwar 8.1 % u 20 %, rispettivament ogħla minn dawk individwi żgħażagħ. Għalhekk, l-ebda aġġustament għad-doża minħabba l-età ma huwa rakkomandat.

Sess

L-ebda differenza notevoli minħabba s-sess ma ġiet osservata.

Piż

Analiżi integrata ta’ tagħrif farmakokinetiku minn individwi b’saħħithom indikat li l-espożizzjoni aġġustata għad-doża ta’ methylnaltrexone bromide mg/kg żdidet hekk kif il-piz tal-ġisem żdied. L- espożizzjoni medja għal methylnaltrexone bromide f’doża ta’ 0.15 mg/kg fuq firxa ta’ piżijiet ta’ bejn

38 sa 114 kg kienet ta’ 179 (firxa ta’ = 139-240) ng•h /mL. Din l-espożizzjoni għad-doża ta’

0.15 mg/kg tista’ tintlaħaq b’faxxa ta’ piżijiet ibbażati skont l-aġġustament tad-doża billi tintuża doża ta’ 8 mg għal piż tal-ġisem ta’ 38 sa inqas minn 62 kg u doża ta’ 12 mg għal piż tal-ġisem ta’ 62 sa 114 kg, li jrendi espożizzjoni medja ta’ 187 (firxa =148-220) ng•h /mL. Minbarra hekk, l-analiżi wriet li doża ta’ 8 mg għal piż tal-ġisem ta’ 38 sa inqas minn 62 kg u doża ta’ 12 mg għal piż tal-ġisem ta’

62 sa 114 kg jikkorispondu għal dożi medji ta’ 0.16 (firxa = 0.21-0.13) mg/kg u 0.16 (firxa = 0.19- 0.11) mg/kg, rispettivament, skont id-distribuzzjoni tal-piż tal-ġisem ta’ pazjenti li pparteċipaw fl- istudji 301 u 302.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Informazzjoni li mhix klinika ma turi ebda periklu speċjali għall-bniedem, fuq il-bażi ta’ studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni u potenzjal karċinoġeniku. Fi studji mhux kliniċi fil-klieb kienu osservati effetti kardjovaskulari (titwil tal-potenzjal t’azzjoni fil-fibri Purkinje jew titwil fl-intervall QTc). Il-mekkaniżmu ta’ dan l-effett

mhuwiex magħruf; madankollu l-kanal kardijaku uman għall-joni tal-potassium (hERG) ma jidhirx li hu involut.

Injezzjoni taħt il-ġilda ta’ Relistor f’doża ta’ 150 mg/kg/jum naqset il-fertilità fil-firien. Dożi sa

25 mg/kg/jum (18-il darba aktar l-espożizzjoni [AUC] għal bniedem f’doża ta’ 0.3 mg/kg li tingħata taħt il-ġilda) ma affettwatx il-fertilità jew il-prestazzjoni riproduttiva ġenerali.

Ma kien hemm ebda evidenza ta’ teratogenicità fil-firien jew fil-fniek. Injezzjonijiet taħt il-ġilda ta’ Relistor f’dożi ta’ 150/100 mg/kg/kuljum għal firien irriżultaw f’piżijiet mnaqqsa tal-ġriewi; dożi ta’ 25 mg/kg/jum (18-il darba l-espożizzjoni [AUC] fil-bniedem f’doża ta’ 0.3 mg/kg li tigħata taħt il-

ġilda) ma kellhom ebda effett fuq il-ħlas, it-twelid, jew is-sopravivenza tal-wild u l-iżvilupp.

Methylnaltrexone bromide huwa eliminat fil-ħalib ta’ firien li qed ireddgħu.

Saru studji fuq firien żgħar u klieb. Wara injezzjoni ġol-vini ta' methylnaltrexone bromide, il-firien żgħar instabu li kienu iktar sensittivi minn firien adulti għat-tossiċità relatata ma' methylnaltrexone. F'firien għadhom żgħar mogħtija methylnaltrexone bromide ġol-vini għal 13-il ġimgħa, seħħew sinjali kliniċi avversi (inċidenzi ta' konvulżjonijiet u diffikultà fit-teħid tan-nifs) f'dożaġġi

(≥ 3 mg/kg/kuljum) u espożizzjonijiet (5.4 drabi l-espożizjoni {AUC} f'adulti umani f'doża taħt il- ġilda ta' 0.15 mg/kg) li kienu inqas minn dawk li kkawżaw tossiċità simili f'firien adulti

(20 mg/kg/kuljum). Ma seħħ ebda effett avvers f'firien għadhom żgħar f'1 mg/kg/kuljum jew f'firien adulti f'5 mg/kg/kuljum (1.6 drabi u 7.8 drabi, rispettivament, l-espożizzjoni {AUC} f'adulti umani f'doża taħt il-ġilda ta' 0.15 mg/kg).

Wara injezzjoni ta' methylnaltrexone bromide ġol-vini għal 13-il ġimgħa, ġiet osservata tossiċità relatata ma' methylnaltrexone kemm fi klieb għadhom żgħar kif ukoll fi klieb kbar. Fi klieb adulti u fi klieb għadhom żgħar mogħtija methylnaltrexone bromide f'20 mg/kg/kuljum, ġew osservati sinjali kliniċi indikattivi tat-tossiċità fis-CNS u prolungament tal-intervall QTc. Ma kien hemm ebda effett avvers la fi klieb għadhom żgħar u lanqas fi klieb adulti b'doża ta' 5 mg/kg/kuljum (44 darba l- esponiment {AUC} f'adulti umani f'doża taħt il-ġilda ta' 0.15 mg/kg).

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Sodium chloride

Sodium calcium edetate

Glycine hydrochloride

Ilma għall-injezzjonijiet

Hydrochloric acid (biex jaġġusta l-pH)

Sodium hydroxide (biex jaġġusta l-pH)

6.2 Inkompatibbiltajiet

Fin-nuqqas ta’ studji ta’ kompatibbiltà, dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

18-il xahar.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen f’temperatura taħt 30ºC.

Żomm is-siringa mimlija għal-lest fil-kartuna ta’ barra sabiex tilqa’ mid-dawl.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Kull siringa mimlina għal-lest fiha 0.4 mL ta' soluzzjoni għal injezzjoni.

Siringa mimlija għal-lest ta' ħġieġ ċar ta' tip I b'labra tal-istainless-steel, bi planġer tal-plastik u għatu tal-labra riġidu tal-polypropylene.

Daqsijiet tal-pakkett ta' 4, 7, 8 u 10 siringi mimlijin għal-lest.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa' wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

PharmaSwiss Česká republika s.r.o.

Jankovcova 1569/2c 170 00, Praha 7 Ir-Repubblika Ċeka

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/08/463/004

EU/1/08/463/005

EU/1/08/463/006

EU/1/08/463/007

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 2 ta' Lulju 2008

Data tal-aħħar tiġdid: 27 Mejju, 2013

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Relistor 12 mg soluzzjoni għal injezzjoni f'siringa mimlija għal-lest

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull siringa mimlina għal-lest ta' 0.6 mL fiha 12 mg methylnaltrexone bromide

Millilitru ta’ soluzzjoni fih 20 mg methynaltrexone bromide.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni għall-injezzjoni (injezzoni).

Soluzzjoni ċara, mingħajr kulur li tkanġi f’isfar pallidu, essenzjalment ħielsa minn frak viżibbli.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Relistor hu indikat għat-trattament ta’ stitikezza mqanqla minn opijojdi meta r-rispons għal terapija ta’ porog ma tkunx biżżejjed f’pazjenti adulti, li għandhom 18-il sena jew aktar.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Stitikezza mqanqla b’opijojdi f’pazjenti adulti b’uġigħ kroniku (għajr pazjenti fiuq trattament palljativ b’mard avvanzat)

Id-doża rakkomandata ta’ methylnaltrexone bromide hi ta’ 12 mg (0.6 mL ta’ soluzzjoni) li tingħata taħt il-ġilda, kif meħtieġ, bħala tal-anqas 4 dożi kull ġimgħa, sa darba kuljum (7 dożi fil-ġimgħa).

F’dawn il-pazjenti, it-trattament b’poroġ li jingħataw is-soltu għandu jitwaqqaf meta jinbeda t- trattament b’Relistor (ara sezzjoni 5.1).

Stitikezza mqanqla b’opijojdi f’pazjenti adulti b’mard avvanzat (pazjenti bi trattament maħsub biex inaqqas l-uġigħ)

Id-doża rakkomandata ta' methylnaltrexone bromide hi ta’ 8 mg (0.4 mL ta’ soluzzjoni) (għal pazjenti li jiżnu 38-61 kg) jew 12 mg (0.6 mL ta’ soluzzjoni) (għal pazjenti li jiżnu bejn 62-114 kg).

L-iskeda tad-doża li ġeneralment tingħata hi dik ta’ doża waħda ġurnata iva u ġurnata le. Id-dożi jistgħu jingħataw b’intervalli itwal skont il-ħtieġa klinika.

Il-pazjenti jistgħu jirċievu żewġ dożi konsekuttivi li jkunu 24 siegħa bejniethom biss meta ma jkunx hemm rispons (moviment ta’ l-imsaren) għad-doża li tkun ingħatat fil-jum ta’ qabel.

Pazjenti li jiżnu inqas minn 38 kg jew iktar minn 114 kg għandhom jużaw kunjetti ta' Relistor minħabba li d-doża rakkomandata mg/kg ma tistax tingħata b'mod preċiż bis-siringa mimlija għal-lest.

F’pazjenti bi trattament maħsub biex inaqqas l-uġigħ, Relistor jiġi miżjud mat-trattament ta’ porog li s-soltu jingħata (ara sezzjoni 5.1).

Popolazzjonijiet speċjali

Popolazzjoni anzjana

L-ebda aġġustament tad-doża ma huwa rrakkomandat fuq il-bażi tal-età (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment tal-kliewi

F’pazjenti li għandhom indeboliment renali sever (tneħħija ta’ kreatinina ta’ inqas minn 30 mL/min), id-doża ta’ methylnaltrexone bromide għandha titnaqqas minn 12 mg għal 8 mg (0.4 mL ta’ soluzzjoni) għal dawk li jiżnu bejn 62 sa 114 kg. Pazjenti b'indeboliment renali serju li l-piż tagħhom jaqa’ barra mill-medda ta’ 62 sa 114 kg (ara sezzjoni 5.2) jeħtieġu li jnaqqsu d-doża mg/kg tagħhom b'50 %. Dawn il-pazjenti għandhom jużaw il-kunjetti ta' Relistor u mhux is-siringa mimlija għal-lest.

M’hemmx tagħrif disponibbli minn pazjenti b’indeboliment renali fil-fażi terminali fuq dijaliżi, u methylnaltrexone bromide mhuwiex rakkomandat f’dawn il-pazjenti (ara sezzjoni 4.4).

Indeboliment epatiku

L-ebda aġġustament fid-doża ma huwa meħtieġ f’pazjenti li għandhom indeboliment epatiku minn ħafif għal moderat (ara sezzjoni 5.2).

M’hemmx tagħrif disponibbli minn pazjenti li għandhom indeboliment epatiku sever (Child-Pugh Class C), u methylnaltrexone mhux rakkomandat f’dawn il-pazjenti (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ methylnaltrexone bromide fi tfal li għadhom m’għalqux it-18-il sena ma

ġiex determinat s’issa. M’hemm ebda tagħrif disponibbli.

Metodu ta' kif jingħata

Relistor għandu jingħata bħala injezzjoni taħt il-ġilda.

Huwa rakkomandat li s-siti ta’ injezzjoni ma jibqgħux l-istess (abbażi ta' sistema ta' rotazzjoni). Tinjettax f’siti fejn il-ġilda tkun ratba, mbenġla, ħamra jew iebsa. Siti bi tbajja’ jew sinjali ta’ tiġbid (stretch marks) għandhom jiġu evitati.

It-tliet postijiet fil-ġisem li huma rakkomandati sabiex fihom tingħata l-injezzjoni ta’ Relistor huma l- koxox, l-addome u l-parti ta’ fuq tad-dirgħajn.

Relistor jista’ jiġi injettat mingħajr konsiderazzjoni għall-ikel.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieħed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

L-użu ta’ methylnaltrexone bromide f’pazjenti li għandhom sadd mekkaniku intestinali magħruf jew suspettat, pazjenti b’riskju ogħla ta’ ostruzzjoni rikorrenti jew f’pazjenti b’addome kirurġiku akut huwa kontra-indikat minħabba l-potenzjal ta’ perforazzjoni gastro-intestinali.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Severità u sintomi li jiħraxu

Il-pazjenti għandhom jingħataw parir sabiex jirrapportaw minnufih sintomi severi, persistenti, u/jew li jkunu qiegħdin jiggravaw.

Kemm-il darba jkun hemm dijarea severa jew persistenti waqt it-trattament, il-pazjenti għandhom jiġu avżati biex ma jkomplux jieħdu t-terapija b’methylnaltrexone bromide u jikkonsultaw it-tabib tagħhom.

Stitikezza mhux marbuta mal-użu ta’ opijojdi

L-attività ta’ methylnaltrexone bromide ġiet studjata f’pazjenti bi stitikezza kkaġunata minn opjojdi. Għalhekk, Relistor m’għandux jintuża fit-trattament ta’ pazjenti bi stitikezza mhux relatata ma’ l-użu ta’ opjojdi.

Ċaqlieq fl-imsaren li jiġi malajr

Tagħrif minn provi kliniċi jissuġġerixxi li t-trattament b’methylnaltrexone bromide jista’ jikkaġuna bidu rapidu (fi żmien medju ta' bejn 30 u 60 minuta) fl-imsaren.

Tul ta’ trattament

Stitikezza mqanqla b’opijojdi f’pazjenti adulti b’mard avvanzat

It-trattament b’methylnaltrexone bromide ma ġiex studjat f’pazjenti adulti b’mard avvanzat fil-provi kliniċi għal aktar minn 4 xhur u għalhekk għandu jintuża biss għal perijodu limitat (ara sezzjoni 5.1).

Indeboliment tal-fwied u tal-kliewi

Methylnaltrexone bromide mhux rakkomandat f'pazjenti b’indeboliment epatiku sever jew b’indeboliment renali ta’ l-aħħar fażi li jkunu jeħtieġu dijaliżi (ara sezzjoni 4.2).

Kondizzjonijiet gastrointestinali (GI) u perforazzjoni GI

Methylnaltrexone bromide għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti li hu magħruf li għandhom jew suspettati li għandhom ġrieħi fil-passaġġ GI.

L-użu ta’ methylnaltrexone bromide f’pazjenti b’kolostomija, katiter peritoneali, mard divertikulari attiv jew sadd bl-ippurgar ma ġiex studjat. Għalhekk, Relistor għandu jingħata b’kawtela f’dawn il- pazjenti.

Każijiet ta' perforazzjoni gastrointestinali (GI) ġew irrapportati fil-perjodu ta' wara l-awtorizzazzjoni wara l-użu ta’ methylnaltrexone bromide f'pazjenti b’kundizzjonijiet li jistgħu jkunu assoċjati ma’ tnaqqis lokalizzat jew diffuż ta' integrità strutturali fil-ħajt tal-passaġġ gastrointestinali (eż., il-marda tal-ulċera peptika , psewdo-ostruzzjoni (is-sindromu ta’ Ogilvie), marda divertikulari, tumuri tal- passaġġ gastrointestinali infiltrattivi jew metastasi peritoneali). Meta methylnaltrexone bromide jintuża f’pazjenti b’dawn il-kundizzjonijiet jew b’kundizzjoniijet oħrajn li jistgħu jirriżultaw f’integrità indebolita tal-ħajt tal-passaġġ gastrointestinali (eż. il-marda ta’ Crohn), għandu jittieħed f’kunsiderazzjoni l-profil riskju/benefiċċju ġenerali. Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitortati għal uġigħ addominali sever, persistenti jew aggravat; jekk iseħħ dan is-sintomu, methylnaltrexone bromide għandu jitwaqqaf.

It-twaqqif tal-opjojdi

F’pazjenti kkurati b’methylnaltrexone bromide seħħew sintomi konsistenti mat-twaqqif tal-opjojdi li jinkludu iperidrożi, sirdiet, remettar, uġigħ addominali, palpitazzjonijiet, u ħmura fil-wiċċ. Il-pazjenti li jkollhom tfixkil fil-barriera tad-demm-moħħ jistgħu jkunu f’riskju akbar għal sintomi assoċjati mat- twaqqif tal-opjojdi u/jew għal analġeżija mnaqqsa. Dan għandu jittieħed f’kunsiderazzjoni meta methylnaltrexone bromide jiġi preskritt għal pazjenti bħal dawn.

Kontenut tas-sodju

Dan il-prodott mediċinali fih inqas minn 1 mmol ta’ sodju (23 mg) f’kull doża, jiġifieri essenzjalment huwa mingħajr sodju.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Methylnaltrexone bromide ma jaffettwax il-farmakokinetiċi ta’ prodotti mediċinali oħrajn metabolizzati bl-isoenzimi P450 (CYP) ta’ cytochrome. Methylnaltrexone bromide huwa metabolizzat mill-inqas b’isoenzimi CYP. Studji in vitro dwar il-metaboliżmu jissuġġerixxu li methylnaltrexone bromide ma jimpedixxix l-attività ta’ CYP1A2, CYP2E1, CYP2B6, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 jew CYP3A4, filwaqt li hu impeditur dgħajjef tal-metaboliżmu ta’ mudell tas-substrat CYP2D6. Fi studju dwar l-effett tal-mediċina jew ta’ affarijiet oħrajn fuq l-effett farmaċewtiku f’individwi rġiel adulti, doża ta’ 0.3 mg/kg ta’ methylnaltrexone bromide mogħtija taħt il-ġilda m’affettwatx b’mod sinifikanti l-metaboliżmu ta’ dextromethorphan, substrat ta’ CYP2D6.

Il-potenzjal ta’ l-effett tal-mediċina ma’ mediċina relatata mat-trasportatur katajoniku organiku (OCT) bejn methylnaltrexone bromide u impeditur OCT ġie studjat fi 18-il pazjent b’saħħithom billi tqabblu l-profili farmakokinetiċi ta’ doża waħda ta’ methylnaltrexone bromide qabel u wara li ngħataw dożi multipli ta’ 400 mg cimetidine. It-tneħħija mill-kliewi ta’ methylnaltrexone bromide tnaqqset wara l- għoti f’dożi multipli ta’ cimetidine (minn 31 l/h sa 18 l/h). Madankollu dan jirriżulta fi tnaqqis zgħir mit-tneħħija totali (minn 107 l/h sa 95 l/h). Konsegwentement, ma kien hemm ebda bidla notevoli osservata fl-AUC ta’ methylnaltrexone bromide, barra minn dak ta’ Cmax, qabel u wara l-għoti ta’ dożi multipli ta’ cimetidine.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx tagħrif biżżejjed dwar l-użu ta’ methylnaltrexone bromide waqt it-tqala. Studji fuq bhejjem urew ħsara fuq is-sistema riproduttiva f’dożi għoljin (ara sezzjoni 5.3). Ir-riskju potenzjali fuq in-nies mhuwiex magħruf. Methylnaltrexone bromidem’għandux jintuża waqt it-tqala sakemm ma jkunx hemmx bżonn ċar.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk methylnaltrexone bromide jiġix eliminat fil-ħalib ta’ l-omm. Studji fuq l-annimali indikaw il-preżenza ta’ methylnaltrexone bromide fil-ħalib ta’ l-omm. Deċiżjoni jekk għandekx tkompli/twaqqaf it-terapija b’methylnaltrexone bromide għandha tittieħed skont il-benefiċċju li l-wild qed jieħu mit-treddigħ u l-benefiċċju tat-terapija b’methylnaltrexone bromide fuq il-mara.

Fertilità

Injezzjonijiet taħt il-ġilda ta’ Relistor ta’ 150 mg/kg/jum naqqsu l-fertilità fil-firien. Dożi sa

25 mg/kg/jum (18-il darba l-esponiment [AUC] fil-bniedem f’doża taħt il-ġilda ta’ 0.3 mg/kg) ma affettwax il-fertilità jew il-prestazzjoni riproduttiva ġenerali.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Methylnaltrexone bromide għandu effett żgħir fuq il-ħila biex issuq jew tħaddem magni.

Jista’ jkun hemm sturdamenti, u dan jista’ jkollu effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni (ara sezzjoni 4.8).

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

L-aktar effetti komuni avversi fil-pazjenti kollha esposti għal methylnaltrexone bromide waqt il- fażijiet kollha tal-istudji bi plaċebos bħala kontrolli kienu ugigħ addominali, nawseja, dijarea u gass. Ġeneralment, dawn ir-reazzjonijiet kienu ħfief jew moderati.

Lista f’tabella ta’ reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi huma klassifikati bħala: komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100 sa <1/10); mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100); rari (≥1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000) u mhux magħruf (ma jistax jiġi stmat mit-tagħrif disponibbli). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi għandhom jitniżżlu skont is-serjetà tagħhom. L-effetti li huma l-aktar serji għandhom jitniżżlu l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji.

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni: Sturdament

Komuni: Sintomi bħal dawk tal-waqfien ta’ opijojdi (bħal sirdat, rogħda, rinoreja (rhinorrhea), piloerezzjoni, fwawar sħan, palpitazzjoni, iperidrożi, remettar, uġigħ addominali)

Disturbi gastro-intestinali

Mhux magħruf: Perforazzjoni gastrointestinali (ara sezzjoni 4.4),

Komuni: Remettar

Komuni ħafna: Uġigħ addominali, nawseja, dijarea, gass

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni: reazzjonijiet fis-sit ta’ l-injezzjoni (eż. tingiż, ħruq, uġigħ, ħmura, edema)

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Studju ta’ voluntieri b’saħħithom innota ipotensjoni ortostatika assoċjata ma’ doża ta’ 0.64 mg/kg mogħtija bħala bolus ghal ġol-vini.

F’każ ta’ doża eċċessiva, is-sinjali u s-sintomi ta’ pressjoni ortostatika baxxa għandhom jiġu mmonitorati u rapportati lil tabib. It-trattament għandu jibda kif jixraq.

5. TAGĦRIF FARMAKOLOĠIKU

5.1 Tagħrif farmakodinamiku

Kategorija farmakoterapewtika: Porog, Antagonisti riċettaturi ta’ opijojdi periferali, Kodiċi ATC:

A06AH01

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Methylnaltrexone bromide huwa antagonist selettiv ta’ opjojdi li jeħel fir-riċettatur-mu. Studji in vitro wrew li methylnaltrexone bromide huwa riċettatur antagonista ta’ mu-opjojdi (konstant ta’ l- inibizzjoni [Ki] = 28 nM), b’potenza ta’ 8 darbiet inqas għal riċettaturi opjojdi kappa (Ki = 230 nM) u b’affinità mnaqqsa ħafna għal riċettaturi opjojdi delta.

Bħala ammina kwartenarja, l-abbilità ta’ methylnaltrexone bromide biex jaqsam il-barriera tad-demm għall-moħħ hija ristretta. Dan jippermetti lil methylnaltrexone bromide sabiex jiffunzjona bħala

antagonist fuq il-mu-opjojdi f’tessuti bħall-apparat gastro-intestinali, mingħajr ma jagħmel impatt fuq l-effetti analġeżiċi li jsiru permezz ta’ opjojdi fuq is-sistema nervuża ċentrali.

Effikaċja klinika u sigurtà

Stitikezza mqanqla minn opijojdi f’pazjenti adulti b’uġigħ kroniku mhux ta’ kanċer

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ methylnaltrexone bromide fit-trattament ta’ stitikezza ikkaġunata minħabba opijojdi f’pazjenti b’uġigħ kroniku mhux ta’ kanċer intwera fi studju każwali, double-blind, ikkontrollat bi plaċebo (Studju 3356). F’dan l-istudju, l-età medjana tal-pazjent kienet ta’ 49 sena (età 23-83); 60% kienu nisa. Il-maġġoranza ta’ pazjenti kellhom dijanjosi primarja ta’ uġigħ fid-dahar.

L-istudju 3356 qabbel programmi ta’ trattament ta’ 4 ġimgħat ta’ methylnaltrexone bromide 12 mg darba kuljum u methylnaltrexone bromide 12 mg li ngħata darba iva u darba le ma’ plaċebo. Il- perijodu double-blind ta’ 4 ġimgħat kien segwit minn perijodu bit-tikketta tingħaraf ta’ 8 ġimgħat li matulu methynaltrexone bromide kellu jintuża kif meħtieġ, imma mhux aktar ta’ spiss minn darba kuljum. Total ta’ 460 pazjent (methylnaltrexone bromide 12 mg darba kuljum, n=150, methylnaltrexone bromide 12 mg darba iva darba le, n =148, plaċebo n=162) kienu trattati fil-perijodu double-blind. Il-pazjenti kellhom storja ta’ uġigħ kroniku mhux ta’ kanċer u kienu qed jieħdu opijojdi ma’ dożi stabbiliti ta’ mill-inqas 50 mg ta’ ekwivalenti ta’ morfina orali kuljum. Il-pazjenti kellhom stitikezza mqanqla minn opijojdi (< 3 ċaqlieq sopraviventi tal-imsaren mingħajr mediċini kull ġimgħa matul il-perijodu ta’ skrining). Il-pazjenti kienu meħtieġa li jwaqqfu kull terapija preċedenti ta’ porog.

L-ewwel punt aħħari koprimarju kien il-proporzjon ta’ pazjenti li kellhom ċaqlieq tal-imsaren mingħajr porog (rescue free bowel movements, RFBM) fi żmien 4 sigħat tal-ewwel doża ta’ għoti u t- tieni l-perċentwali ta’ injezzjonijiet attivi li rriżultaw f’kull RFBM fi żmien erba’ sigħat waqt il-fażi double-blind. RFBM kien deskritt bħala ċaqlieq tal-imsaren li seħħ mingħajr l-użu ta’ porog matul l- 24 siegħa preċedenti.

Il-proporzjon ta’ pazjenti li kellhom RFBM fi żmien 4 sigħat mill-ewwel doża kien ta’ 34.2 fil-grupp ikkombinat ta’ methylnaltrexone bromide meta mqabbel ma’ 9.9% fil-grupp tal-plaċebo (p<0.001).

Il-perċentwali medja ta’ methylnaltrexone bromide li tirriżulta minn RFBM fi żmien 4 sigħat kienet ta’ 28.9% u 30.2% rispettivament għal gruppi ta’ dawk li kienu jieħdu d-doża tagħhom kuljum jew ġurnata iva u ġurnata le meta mqabbla ma’ 9.4% u 9.3% rispettivament għal trattament korrispondenti ta’ plaċebo(p < 0.001).

Il-punt aħħari sekondarju ewlieni ta’ bidla fil-medja aġġustata mil-linja bażi f’RFBN ta’ kull ġimgħa kien ta’ 3.1 fil-grupp li ngħata methylnaltrexone bromide 12 mg darba kuljum, 2.1 fil-grupp li ngħata methylnaltrexone bromide 12 mg ġurnata iva u ġurnata le, u 1.5 fil-grupp ta’ trattament bil-plaċebo matul il-perijodu double-blind ta’ 4 ġimgħat. Id-differenza ta’ 1.6 RFBMs fil-ġimgħa bejn methylnaltrexone bromide 12 mg darba kuljum u plaċebo kien statistikament sinifikanti (p < 0.001) u klinikament notevoli.

Punt aħħari sekondarju ieħor evalwa l-proporzjon ta’ pazjenti b’ ≥3 RFBM kull ġimgħa waqt il-fażi double-blind ta’ 4 ġimgħat. Dan inkiseb f’59% tal-pazjenti fil-grupp li ngħataw methylnaltrexone 12 mg kuljum (p<0.001 vs. placebo), f’61% ta’ dawk li ġie mogħti lilhom ġurnata iva u ġurnata le

(p<0.001 vs. placebo) u fi 38% ta’ pazjenti trattati bil-plaċebo. Analiżi supplimentari evalwat il-perċentwali ta’ pazjenti li kisbu ≥3 RFBMs kompluti fil-ġimgħa u żieda ta’ ≥1 ta’ RFBM kompluta kull ġimgħa f’tal-anqas 3 mill-4 ġimgħat ta’ trattament. Dan inkiseb f’28.7% tal-pazjenti fil-grupp li ħa methylnaltrexone 12 mg kuljum (p<0.001 vs. plaċebo), f’14.9% ta’ dawk li ħaduh ġurnata iva u ġurnata le (p=0.012 vs. plaċebo), u f’6.2% ta’ pazjenti trattati bi plaċebo.

Ma kienx hemm evidenza ta’ effett differenzjali minħabba ġeneru sesswali fuq is-sigurtà jew effikaċja. L-effett fuq ir-razza ma setgħax jiġi analizzat għax il-popolazzjoni kienet prinċipalment Kawkasi (90%). Id-doża medjana ta’ kuljum ta’ opijojdi ma kinetx tvarja b’mod notevoli mil-linja bażi la pazjrnti trattati b’methylnaltrexone bromide jew bil-plaċebo.

Ma kienx hemm bidliet klinikament rilevanti mil-linja bażi f’punteġġi ta’ uġigħ la f’methylnaltrexone bromide jew pazjenri trattati bi plaċebo.

L-użu ta’ methylnaltrexone bromide għal stitikezza mqanqla minn opijojdi lil hinn minn 48 ġimgħa ma ġietx evalwata fil-provi kliniċi.

Stitikezza mqanqla b’opijojdi f’pazjenti adulti b’mard avvanzat

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ methylnaltrexone bromide fit-trattament ta’ stitikezza ikkaġunata minħabba opjojdi f’pazjenti li qed jirċievu kura palljativa ntwerew f’żewg studji randomizzati, double blind, li saru bi plaċebos bħala kontroll. F’dawn l-istudji, l-età medjana kienet ta’ 68 sena (fuq medda ta’ 21- 100); 51 % kienu nisa. Fiż-żewg studji, il-pazjenti kellhom mard terminali avvanzat u għomor limitat, bil-maġġoranza jkollhom dijanjożi primarja ta’ kanċer li ma jfieqx; dijanjożi primarji oħrajn kienu jinkludu COPD/emfisema, mard kardjovaskulari/insufficjenza tal-qalb, marda ta’ Alzheimer/dimenzja,

HIV/AIDS, jew mard avvanzat ieħor. Qabel ma ġew skrinjati, il-pazjenti kellhom stitikezza kkaġunata minn opjojdi mfissra bħala jew jippurgaw < 3 darbiet fil-ġimgħa ta’ qabel jew ma jippurgaw xejn għal

>2 ijiem.

L-istudju 301 ipparaguna methylnaltrexone bromide mogħti b’doża waħda double-blind li tingħata taħt il-ġilda ta’ 0.15 mg/kg jew 0.3 mg/kg, mal-plaċebo. Id-doża double-blind kienet segwita minn perijodu ta’ dożaġġ fuq 4 ġimgħat, meta methylnaltrexone bromide seta’ jintuża kif meħtieġ, b’mhux aktar minn doża waħda f’perijodu ta’ 24 siegħa. Matul iż-żewġ perijodi ta’ studju, il-pazjenti baqgħu bl-istess programm ta’ mediċina purganti. Total ta’ 154 pazjent (methylnaltrexone bromide

0.15 mg/kg, n = 47, methylnaltrexone bromide 0.3 mg/kg, n = 55, plaċebo, n = 52) kienu trattati fil- perijodu double-blind. L-ewwel punt ta’ riferiment aħħari kien il-proporzjon ta’ pazjenti b’rescue-free laxation fi żmien 4 sigħat miż-żmien tad-doża double blind tal-prodott mediċinali tal-istudju. Pazjenti kkurati b'methylnaltrexone bromide kellhom rata ta’ ippurgar ogħla b’mod sinifikanti fi żmien 4 sigħat tad-doża double-blind (62 % għal 0.15 mg/kg u 58 % għal 0.3 mg/kg) mill-pazjenti kkurati bil-plaċebo

(14 %); p<0.0001 għal kull doża kontra l-plaċebo.

L-istudju 302 ipparaguna dożi double blind li jingħataw taħt il-ġilda ta’ methylnaltrexone bromide li ngħataw ġurnata iva u ġurnata le għal ġimagħtejn mal-plaċebo. Matul l-ewwel ġimgħa (jiem 1, 3, 5, 7), il-pazjenti rċevew 0.15 mg/kg methylnaltrexone bromide jew plaċebo. Fit-tieni ġimgħa, id-doża assenjata lill-pazjent setgħet togħla għal 0.30 mg/kg jekk il-pazjent kellu 2 rescue-free laxations jew inqas sat-8 jum. Fi kwalunkwe ħin, id-doża assenjata tal-pazjent tista' titnaqqas abbażi tat-tollerabbiltà. Ġie analizzat tagħrif minn 133 (62 methylnaltrexone bromide, 71 plaċebo) pazjent. Kien hemm żewġ punti primarji ta’ riferiment aħħarija: il-proporzjon ta’ pazjenti b’rescue free laxation fi żmien 4 sigħat mill-ewwel doża tal-prodott mediċinali li qed jiġi studjat u l-proporzjon ta’ pazjenti b’rescue-free laxation fi żmien 4 sigħat wara ta’ lanqas 2 mill-ewwel 4 dożi tal-prodott mediċinali. Pazjenti trattati b’methylnaltrexone bromide kellhom rata ogħla ta’ ppurgar fi żmien 4 sigħat mill-ewwel doża (48 %) mill-pazjenti li kienu qed jieħdu l-plaċebo (16 %); p<0.0001. Pazjenti trattati b’methylnaltrexone bromide ukoll kellhom rati ta’ ppurgar ogħla b’mod sinifikanti fi żmien 4 sigħat wara ta’ lanqas 2 mill-ewwel 4 dożi (52 %) milli kellhom pazjenti trattati bi plaċebo (9 %); p<0.0001. Il-konsistenza ta’ l-ippurgar ma kinitx imtejba ħafna f’pazjenti li kellhom ippurgar artab fil-linja bażi.

Fiż-żewġ studji, ma kien hemm l-ebda evidenza li tissuġġerixxi effetti differenti minħabba età jew sess fuq is-sigurtà jew l-effikacja. L-effett fuq ir-razza ma setax jiġi analizzat minħabbali l-popolazzjoni studjata kienet predominantament Kawkaża (88 %).

It-tul tar-rispons intwera fi Studju 302, fejn ir-rata ta’ rispons ta’ ippurgar kienet konsistenti mill-1 doża sa doża 7 waqt il-perijodu double-blind ta’ gimagħtejn.

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ methylnaltrexone bromide intwerew ukoll fi trattament open label mogħti minn Jum 2 sa Ġimgha 4 fi Studju 301, u f’żewġ studji ta’ estensjoni b’open label (301EXT u 302EXT) meta methylnaltrexone bromide ngħata kif meħtieġ għal sa 4 xhur (s’issa 8 pazjenti biss). Total ta’ 136, 21, u 82 pazjent irċevew minn ta’ lanqas doża waħda open label fl-istudji 301, 301EXT,

u 302EXT, rispettivament. Relistor ingħata kull 3.2 jiem (intervall ta’ doża medjana fuq medda ta’ 1- 39 jum).

Ir-rata ta’ rispons purganti inżammet matul l-istudji ta’ estensjoni għal dawk il-pazjenti li baqgħu jieħdu trattament.

Ma kien hemm ebda relazzjoni sinifikanti bejn id-doża ta’ opjojdi mal-linja bażi u r-rispons purganti f’pazjenti trattati b’methylnaltrexone bromide f’dawn l-istudji. Minbarra hekk, id-doża medjana ta’ kuljum ma varjatx b’mod sinifikanti mil-linja bażi ta’ riferiment kemm f’pazjenti trattati b’RELISTOR kif ukoll f’pazjenti trattati bi plaċebo. Ma kien hemm ebda bidla klinikament rilevanti fil-punteġġi ta’ l-uġigħ mill-punt ta’ riferiment kemm f’pazjenti trattati b’methynaltrxone kif ukoll f'pazjenti trattati bi plaċebo.

Effett fuq ir-ripolarizzazzjoni kardijaka

Fi studju double-blind, randomizzat ta’ l-ECG fuq grupp parallel f’207 voluntier b’saħħtu, li ngħataw doża waħda taħt il-ġilda ta’ methylnaltrexone bromide (0.15, 0.30 u 0.50 mg/kg), ma kien hemm ebda sinjal ta’ titwil ta’ QT/QTc jew evidenza oħra fuq parametri sekondarji ta’ l-ECG jew morfoloġija fuq il-waveform ma ġie indikat meta mqabbel ma’ plaċebo jew kontroll pożittiv (400 mg moxifloxacin mogħti mill-ħalq).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Methylnaltrexone jiġi assorbit malajr, bl-ogħla konċentrazzjonijiet (Cmax) jintlaħqu madwar 0.5 sigħat wara l-għoti taħt il-ġilda. Cmax u l-erja taħt il-kurva tal-konċentrazzjoni tal-plażma mal-ħin (AUC) tiżdied maż-żieda fid-doża minn 0.15 mg/kg sa 0.5 mg/kg b’mod proporzjonali mad-doża. Il- bijodisponibilità assoluta ta’ doża taħt il-ġilda ta’ 0.30 mg/kg kontra doża ta’ 0.30 mg/kg li tingħata ġol-vina hija ta’ 82 %.

Distribuzzjoni

Methylnaltrexone bromide jgħaddi minn firxa moderata fit-tessuti. L-istat fiss ta’ volum ta’ distribuzzjoni (Vss) huwa madwar 1.1 l/kg. Methylnaltrexone bromide jintrabat mill-inqas mal- proteini tal-plażma tal-bniedem (11.0 % sa 15.3 %) kif stabbilit b’dijaliżi ta’ ekwilibriju.

Bijotrasformazzjoni

Methylnaltrexone bromide huwa metabolizzat b’mod modest fil-bniedem skont l-ammont ta’ metaboliti ta’ methylnaltrexone bromide rkuprati mill-ippurgar. Il-konverżjoni għal iżomeri ta’ methyl-6-naltrexol u methylnaltrexone sulphate tidher li hija l-passaġġ primarju għall-metaboliżmu. Kull wieħed mill-iżomeri ta’ methyl-6-naltrexol għandu kemmxejn inqas attività antagonista mill- kompost ġenitur, u espożizzjoni baxxa fil-plażma ta’ madwar 8 % tal-materjal relatat mal-mediċina.

Methynaltrexone sulphate huwa metabolit mhux attiv u preżenti fil-plażma f’livell ta’ madwar 25 % ta’ materjal relatat mal-mediċina. N-demethylation ta’ methylnaltrexone bromide sabiex tipproduċi naltrexone mhijiex sinifikanti, li tgħodd għal 0.06 % tad-doża mogħtija.

Eliminazzjoni

Methylnaltrexone bromide jiġi eliminat primarjament bħala s-sustanza attiva mhux mibdula. Madwar nofs id-doża tigi eliminata fl-awrina u ftit inqas fl-ippurgar. Il-half-life terminali ta’ dispozizzjoni t1/2) huwa ta’ madwar 8 sigħat.

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment epatiku

L-effett ta’ indeboliment epatiku ħafif u moderat fuq l-espożizzjoni sistematika ta’ methylnaltrexone bromide ġie studjat fi 8 individwi kull wieħed minnhom, b’Child-Pugh ta’ Klassi A u B, meta mqabblin ma’ individwi b’saħħithom. Ir-riżultati ma wrew ebda effett sinifikanti ta’ indeboliment epatiku fuq l-AUC jew Cmax ta' methylnaltrexone bromide. L-effett ta’ indeboliment epatiku sever fuq il-farmakokinetika ta’ methylnaltrexone bromide ma ġiex studjat.

Indeboliment renali

Fi studju ta’ voluntieri bi gradi differenti ta’ indeboliment renali li rċevew doża waħda ta’ 0.30 mg/kg methylnaltrexone bromide, l-indeboliment renali kellu effett notevoli fuq l-eliminazzjoni mill-kliewi ta’ methylnaltrexone bromide. It-tneħħija mill-kliewi ta’ methylnaltrexone bromide tnaqqset b’żieda fis-severità ta’ l-indeboliment renali. L-indeboliment renali sever naqqas it-tneħħija ta’ methylnaltrexone bromide bi 8 sa 9 darbiet; madankollu dan irriżulta f’żieda ta’ darbtejn fl- espożizzjoni totali għal methylnaltrexone bromide (AUC). Cmax ma kienx mibdul b’mod sinifikanti. L- ebda studju ma twettaq f’pazjenti b’indeboliment renali ta’ l-aħħar stadju li kienu jeħtieġu d-dijaliżi.

Popolazzjoni pedjatrika

L-ebda studju ma twettaq fil-popolazzjoni ta’ tfal (ara sezzjoni 4.2).

Popolazzjoni anzjana

Fi studju li qabbel profili farmakokinetiċi ta’ dożi waħdanin u multipli ta’ methylnaltrexone bromide mogħti ġol-vina f’doża ta’ 24 mg bejn individwi b’saħħithom, żgħar (18 sa 45 sena n = 10) u anzjani (65 sena u aktar u n = 10), l-effett ta’ l-età għall-espozizzjoni ta’ methylnaltrexone bromide nstab li hu minuri. L-istat fiss medju Cmax u AUC għall-anzjani kienu 545 ng/mL u 412 ng·h/mL, madwar 8.1 % u 20 %, rispettivament ogħla minn dawk individwi żgħażagħ. Għalhekk, l-ebda aġġustament għad-doża minħabba l-età ma huwa rakkomandat.

Sess

L-ebda differenza notevoli minħabba s-sess ma ġiet osservata.

Piż

Analiżi integrata ta’ tagħrif farmakokinetiku minn individwi b’saħħithom indikat li l-espożizzjoni aġġustata għad-doża ta’ methylnaltrexone bromide mg/kg żdidet hekk kif il-piz tal-ġisem żdied. L- espożizzjoni medja għal methylnaltrexone bromide f’doża ta’ 0.15 mg/kg fuq firxa ta’ piżijiet ta’ bejn

38 sa 114 kg kienet ta’ 179 (firxa ta’ = 139-240) ng•h /mL. Din l-espożizzjoni għad-doża ta’

0.15 mg/kg tista’ tintlaħaq b’faxxa ta’ piżijiet ibbażati skont l-aġġustament tad-doża billi tintuża doża ta’ 8 mg għal piż tal-ġisem ta’ 38 sa inqas minn 62 kg u doża ta’ 12 mg għal piż tal-ġisem ta’ 62 sa

114 kg, li jrendi espożizzjoni medja ta’ 187 (firxa =148-220) ng•h /mL. Minbarra hekk, l-analiżi wriet li doża ta’ 8 mg għal piż tal-ġisem ta’ 38 sa inqas minn 62 kg u doża ta’ 12 mg għal piż tal-ġisem ta’

62 sa 114 kg jikkorispondu għal dożi medji ta’ 0.16 (firxa = 0.21-0.13) mg/kg u 0.16 (firxa = 0.19- 0.11) mg/kg, rispettivament, skont id-distribuzzjoni tal-piż tal-ġisem ta’ pazjenti li pparteċipaw fl- istudji 301 u 302.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Informazzjoni li mhix klinika ma turi ebda periklu speċjali għall-bniedem, fuq il-bażi ta’ studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni, u potenzjal karċinoġeniku. Fi studji mhux kliniċi fil-klieb kienu osservati effetti kardjovaskulari (titwil tal-potenzjal t’azzjoni fil-fibri Purkinje jew titwil fl-intervall QTc). Il-mekkaniżmu ta’ dan l-effett mhuwiex magħruf; madankollu l-kanal kardijaku uman għall-joni tal-potassium (hERG) ma jidhirx li hu involut.

Injezzjoni taħt il-ġilda ta’ Relistor f’doża ta’ 150 mg/kg/jum naqset il-fertilità fil-firien. Dożi sa

25 mg/kg/jum (18-il darba aktar l-espożizzjoni [AUC] għal bniedem f’doża ta’ 0.3 mg/kg li tingħata taħt il-ġilda) ma affettwatx il-fertilità jew il-prestazzjoni riproduttiva ġenerali.

Ma kien hemm ebda evidenza ta’ teratogenicità fil-firien jew fil-fniek. Injezzjonijiet taħt il-ġilda ta’ Relistor f’dożi ta’ 150/100 mg/kg/kuljum għal firien irriżultaw f’piżijiet mnaqqsa tal-ġriewi; dożi ta’ 25 mg/kg/jum (18-il darba l-espożizzjoni [AUC] fil-bniedem f’doża ta’ 0.3 mg/kg li tigħata taħt il- ġilda) ma kellhom ebda effett fuq il-ħlas, it-twelid, jew is-sopravivenza tal-wild u l-iżvilupp.

Methylnaltrexone bromide huwa eliminat fil-ħalib ta’ firien li qed ireddgħu.

Saru studji fuq firien żgħar u klieb. Wara injezzjoni ġol-vini ta' methylnaltrexone bromide, il-firien żgħar instabu li kienu iktar sensittivi minn firien adulti għat-tossiċità relatata ma' methylnaltrexone. F'firien għadhom żgħar mogħtija methylnaltrexone bromide ġol-vini għal 13-il ġimgħa, seħħew sinjali kliniċi avversi (inċidenzi ta' konvulżjonijiet u diffikultà fit-teħid tan-nifs) f'dożaġġi

(≥ 3 mg/kg/kuljum) u espożizzjonijiet (5.4 drabi l-espożizjoni {AUC} f'adulti umani f'doża taħt il- ġilda ta' 0.15 mg/kg) li kienu inqas minn dawk li kkawżaw tossiċità simili f'firien adulti

(20 mg/kg/kuljum). Ma seħħ ebda effett avvers f'firien għadhom żgħar f'1 mg/kg/kuljum jew f'firien adulti f'5 mg/kg/kuljum (1.6 drabi u 7.8 drabi, rispettivament, l-espożizzjoni {AUC} f'adulti umani f'doża taħt il-ġilda ta' 0.15 mg/kg).

Wara injezzjoni ta' methylnaltrexone bromide ġol-vini għal 13-il ġimgħa, ġiet osservata tossiċità relatata ma' methylnaltrexone kemm fi klieb għadhom żgħar kif ukoll fi klieb kbar. Fi klieb adulti u fi klieb għadhom żgħar mogħtija methylnaltrexone bromide f'20 mg/kg/kuljum, ġew osservati sinjali kliniċi indikattivi tat-tossiċità fis-CNS u prolungament tal-intervall QTc. Ma kien hemm ebda effett avvers la fi klieb għadhom żgħar u lanqas fi klieb adulti b'doża ta' 5 mg/kg/kuljum (44 darba l- esponiment {AUC} f'adulti umani f'doża taħt il-ġilda ta' 0.15 mg/kg).

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Sodium chloride

Sodium calcium edetate

Glycine hydrochloride

Ilma għall-injezzjonijiet

Hydrochloric acid (biex jaġġusta l-pH)

Sodium hydroxide (biex jaġġusta l-pH)

6.2 Inkompatibbiltajiet

Fin-nuqqas ta’ studji ta’ kompatibbiltà, dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

18-il xahar.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen f’temperatura taħt 30ºC.

Żomm is-siringa mimlija għal-lest fil-kartuna ta’ barra sabiex tilqa’ mid-dawl.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Kull siringa mimlina għal-lest fiha 0.6 mL ta' soluzzjoni għal injezzjoni.

Siringa mimlija għal-lest ta' ħġieġ ċar ta' tip I b'labra tal-istainless-steel, bi planġer tal-plastik u għatu tal-labra riġidu tal-polypropylene.

Daqsijiet tal-pakkett ta' 4, 7, 8 u 10 siringi mimlijin għal-lest.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa' wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

PharmaSwiss Česká republika s.r.o.

Jankovcova 1569/2c 170 00, Praha 7 Ir-Repubblika Ċeka

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/08/463/008

EU/1/08/463/009

EU/1/08/463/010

EU/1/08/463/011

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 2 ta' Lulju 2008

Data tal-aħħar tiġdid: 27 Mejju, 2013

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati