Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Agħżel il-lingwa tas-sit

Relvar Ellipta (fluticasone furoate / vilanterol) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - R03AK10

Updated on site: 09-Oct-2017

Isem tal-MediċinaRelvar Ellipta
Kodiċi ATCR03AK10
Sustanzafluticasone furoate / vilanterol
ManifatturGlaxo Group Ltd

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Relvar Ellipta 92 mikrogramma/22 mikrogramma trab li jittieħed man-nifs, lest minn qabel

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull inalazzjoni waħdanija tipprovdi doża mogħtija (id-doża li toħroġ mill-biċċa tal-ħalq) ta’ 92 mikrogramma ta’ fluticasone furoate u 22 mikrogramma ta’ vilanterol (bħala trifenatate). Din tikkorrispondi għal doża lesta minn qabel ta’ 100 mikrogramma ta’ fluticasone furoate u 25 mikrogramma vilanterol (bħala trifenatate).

Eċċipjenti b’effett magħruf:

Kull doża mogħtija fiha madwar 25 mg ta’ lactose (bħala monohydrate).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Trab li jittieħed man-nifs, lest minn qabel (Trab li jittieħed man-nifs).

Trab abjad f’inalatur griż ċar b’għatu isfar tal-biċċa tal-ħalq u counter tad-dożi.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Ażżma

Relvar Ellipta hu indikat għat-trattament regolari tal-ażżma f’persuni adulti u adolexxenti minn 12-il sena ’l fuq fejn l-użu ta’ prodott mediċinali kombinat (agonisti beta2 li jaħdmu fit-tul u kortikosterojd li jittieħed man-nifs) ikun adattat:

• pazjenti li ma jkunux ikkontrollati adegwatament b’kortikosterojdi li jittieħdu man-nifs u agonisti beta2 li jaħdmu malajr, meħudin man-nifs 'kif meħtieġa'.

COPD (Mard Kroniku Ostruttiv tal-Pulmuni)

Relvar Ellipta hu indikat għat-trattament sintomatiku ta’ persuni adulti b’COPD b’FEV1 ta’ <70% imbassar normali (wara bronkodilatur) bi storja ta’ taħrix minkejja terapija regolari bi bronkodilatur.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Ażżma

Adulti u adolexxenti minn 12-il sena ’l fuq

Inalazzjoni waħda ta’ Relvar Ellipta 92/22 mikrogramma darba kuljum.

Il-pazjenti ġeneralment jesperjenzaw titjib fil-funzjoni tal-pulmun fi żmien 15-il minuta minn xħin jieħdu

Relvar Ellipta man-nifs.

Madankollu, il-pazjent għandu jiġi infurmat li l-użu kuljum regolari huwa neċessarju sabiex jinżamm il- kontroll tas-sintomi tal-ażżma u li l-użu għandu jitkompla anki meta ma jkunx hemm sintomi.

Jekk is-sintomi jitfaċċaw fil-perjodu ta’ bejn id-dożi, għandu jittieħed agonist beta2 li jaħdem malajr, li jittieħed man-nifs, għal solljiev immedjat.

Doża tal-bidu ta’ Relvar Ellipta 92/22 mikrogrammi għandha tiġi kkunsidrata għal persuni adulti u adolexxenti minn 12-il sena ’l fuq li jkunu jeħtieġu kortikosterojd ta’ doża baxxa sa medja flimkien ma’ agonist beta2 li jaħdem fit-tul. Jekk il-pazjenti ma jkunux ikkontrollati adegwatament b’Relvar Ellipta 92/22 mikrogrammi, id-doża tista’ tiżdied għal 184/22 mikrogrammi, li jista’ jipprovdi titjib addizzjonali fil- kontroll tal-ażżma.

Il-pazjenti għandhom jerġgħu jiġu valutati b’mod regolari minn professjonist tal-kura tas-saħħa sabiex il- qawwa ta’ fluticasone furoate/vilanterol li jkunu qegħdin jirċievu tibqa’ ottimali u tinbidel biss fuq parir mediku. Id-doża għandha tiġi titrata għall-aktar doża baxxa li biha jinżamm kontroll effettiv tas-sintomi.

Relvar Ellipta 184/22 mikrogrammi għandu jiġi kkunsidrat għal persuni adulti u adolexxenti minn 12-il sena ’l fuq li jkunu jeħtieġu doża ogħla ta’ kortikosterojd li jittieħed man-nifs flimkien ma’ agonist beta2 li jaħdem fit-tul.

Pazjenti bl-ażżma għandhom jingħataw il-qawwa ta’ Relvar Ellipta li fiha d-doża ta’ fluticasone furoate (FF) xierqa għas-severità tal-marda tagħhom. Min jordnah għandu jkun jaf li f’pazjenti bl-ażżma, fluticasone furoate (FF) 100 mikrogramma darba kuljum jipproduċi effetti simili għal fluticasone propionate (FP) 250 mikrogramma darbtejn kuljum u FF 200 mikrogramma darba kuljum jipproduċi effetti simili għal FP

500 mikrogramma darbtejn kuljum.

Tfal ta’ taħt it-12-il sena

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Relvar Ellipta fit-tfal ta’ taħt it-12-il sena ma ġewx determinati s’issa fl- indikazzjoni għall-ażżma.

Dejta mhux disponibbli.

COPD

Adulti minn 18-il sena ’l fuq

Inalazzjoni waħda ta’ Relvar Ellipta 92/22 mikrogramma darba kuljum.

Relvar Ellipta 184/22 mhuwiex indikat għal pazjenti b’COPD. M’hemm l-ebda benefiċċju addizzjonali tad- doża ta’ 184/22 mikrogrammi meta mqabbel mad-doża ta’ 92/22 mikrogrammi u hemm riskju potenzjal akbar ta’ pulmonite u ta’ reazzjonijiet avversi relatati mal-kortikosterojdi sistemiċi (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8).

Il-pazjenti ġeneralment jesperjenzaw titjib fil-funzjoni tal-pulmun fi żmien 16-17-il minuta minn xħin jieħdu

Relvar Ellipta man-nifs.

Popolazzjoni pedjatrika

Relvar Ellipta fil-popolazzjoni pedjatrika m’għandux użu rilevanti għall-indikazzjoni ta’ COPD.

Popolazzjonijiet speċjali

Pazjenti anzjani (>65 sena)

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament tad-doża f’din il-popolazzjoni (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment tal-kliewi

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament tad-doża f’din il-popolazzjoni (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment tal-fwied

Studji fuq individwi b’indeboliment tal-fwied ħafif, moderat u sever urew żieda fl-esponiment sistemiku għal fluticasone furoate (kemm Cmax kif ukoll AUC) (ara sezzjoni 5.2).

Għandha tintuża l-kawtela meta tingħata d-doża lil pazjenti b’indeboliment tal-fwied li jistgħu jkunu aktar f’riskju ta’ reazzjonijiet avversi sistemiċi assoċjati mal-kortikosterojdi.

Għal pazjenti b’indeboliment tal-fwied moderat jew sever, id-doża massima hija 92/22 mikrogrammi (ara sezzjoni 4.4).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Relvar Ellipta qiegħed biex jinġibed man-nifs biss.

Huwa għandu jingħata fl-istess ħin tal-ġurnata, kull jum.

Id-deċiżjoni finali dwar l-għoti tad-doża filgħaxija jew filgħodu għandha titħalla fid-diskrezzjoni tat-tabib.

Jekk tinqabeż doża, id-doża li jmiss għandha tittieħed fil-ħin tas-soltu l-għada.

Jekk jinħażen fi friġġ, l-inalatur għandu jitħalla jerġa’ lura għat-temperatura tal-kamra għal mill-anqas siegħa qabel l-użu.

Wara l-inalazzjoni, il-pazjenti għandhom ilaħalħu ħalqhom bl-ilma mingħajr ma jibilgħuh.

Meta l-inalatur jintuża għall-ewwel darba, m’hemmx bżonn jiġi ċċekkjat li qiegħed jaħdem sewwa, u li jiġi ppreparat għall-użu b’xi mod speċjali. Għandhom jiġu segwiti l-istruzzjonijiet pass pass.

L-inalatur ta’ Ellipta huwa ppakkjat fi trej li fih qartas b’dessikant, biex inaqqas l-umdità. Ladarba jinfetaħ, il-qartas tad-dessikant għandu jintrema.

Il-pazjent għandu jingħata parir biex ma jiftaħx it-trej qabel ma jkun lest biex jiġbed doża man-nifs.

Meta l-inalatur jinħareġ mit-trej tiegħu, huwa jkun fil-pożizzjoni ‘magħluq’. Id-data “Armi sa” għandha tinkiteb fuq it-tikketta tal-inalatur fl-ispazju pprovdut. Id-data “Armi sa” hija 6 ġimgħat mid-data tal-ftuħ tat- trej. Wara din id-data, l-inalatur ma għandux jintuża aktar. It-trej jista’ jintrema wara l-ewwel ftuħ.

L-istruzzjonijiet pass pass murija hawn taħt għall-inalatur Ellipta ta’ 30 doża japplikaw ukoll għall-inalatur Ellipta ta’ 14-il doża.

Istruzzjonijiet dwar l-użu

1.Aqra dan qabel tibda

Jekk l-għatu tal-inalatur jinfetaħ u jingħalaq mingħajr ma tinġibed il-mediċina, id-doża tintilef. Id-doża mitlufa tinżamm b’mod sigur fl-inalatur, iżda ma tkunx aktar disponibbli biex tittieħed man-nifs. Mhuwiex possibbli li b’mod aċċidentali tieħu mediċina żejda jew doża doppja f’inalazzjoni waħda.

2.Kif tipprepara doża

Iftaħ l-għatu meta tkun lest biex tieħu doża. Tħawwadx l-inalatur.

Żerżaq l-għatu ’l isfel sakemm tisma’ ‘klikk’.

Il-mediċina issa hija lesta biex tinġibed man-nifs. Il-counter tad-dożi jnaqqas b’1 biex tikkonferma.

Jekk il-counter tad-dożi ma jnaqqasx b’1 malli tisma’ l-“klikk”, l-inalatur ma jagħtikx il-mediċina. Ħudu lura għand l-ispiżjar għal parir.

Kif tiġbed man-nifs il-mediċina

Żomm l-inalatur ’il bogħod minn ħalqek u ħu nifs ’il barra sakemm huwa komdu.

Tiħux nifs ’il barra fl-inalatur

Poġġi l-biċċa tal-ħalq bejn xofftejk u agħlaq sod xofftejk madwarha.

Timblukkax il-fetħa tal-arja b’subgħajk.

Iġbed nifs twil u sod fil-fond. Żomm dan in-nifs kemm tista’ (madwar 3-4 sekondi).

Neħħi l-inalatur minn ħalqek.

Ħu nifs ’il barra bil-mod u b’ġentilezza.

.

Għandek mnejn ma tkunx tista’ ttiegħem jew tħoss il-mediċina, anki meta tuża l-inalatur sewwa.

Agħlaq l-inalatur u laħlaħ ħalqek

Jekk trid tnaddaf il-biċċa tal-ħalq, uża tissue niexfa, qabel ma tagħlaq l-għatu. Żerżaq l-għatu ’l fuq safejn jasal, biex tagħlaq il-biċċa tal-ħalq.

Laħlaħ ħalqek bl-ilma wara li tuża l-inalatur.

Dan inaqqas il-probabbiltà li tiżviluppa mard tal-ħalq jew tal-gerżuma bħala effetti sekondarji..

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanzi attivi jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Deterjorament tal-marda

Fluticasone furoate/vilanterol m’għandux jintuża għall-kura ta’ sintomi akuti tal-ażżma jew taħrix akut f’COPD, li għalihom huwa meħtieġ bronkodilatur li jaħdem malajr. Iż-żieda fl-użu ta’ bronkodilaturi li jaħdmu malajr sabiex itaffu s-sintomi tindika deterjorament tal-kontroll u l-pazjenti għandhom jiġu eżaminati minn tabib.

Il-pazjenti m’għandhomx iwaqqfu t-terapija bi fluticasone furoate/vilanterol fl-ażżma jew COPD, mingħajr is-superviżjoni ta’ tabib peress li s-sintomi jistgħu jerġgħu jfiġġu wara t-twaqqif.

Jista’ jkun hemm avvenimenti avversi u taħrix relatati mal-ażżma waqt il-kura bi fluticasone furoate/vilanterol. Il-pazjenti għandhom jiġu mitluba jkomplu bil-kura iżda jfittxu parir mediku jekk is- sintomi tal-ażżma jibqgħu mhux ikkontrollati jew imorru għall-agħar wara l-bidu tal-kura b’Relvar Ellipta.

Bronkospażmu paradossali

Jista’ jkun hemm bronkospażmu paradossali b’żieda immedjata fit-tħarħir wara t-teħid tad-doża. Dan għandu jiġi kkurat immedjatament bi bronkodilatur li jaħdem malajr li jittieħed man-nifs. Relvar Ellipta għandu jitwaqqaf immedjatament, il-pazjent jiġi eżaminat u jekk ikun meħtieġ, tinbeda terapija alternattiva.

Effetti kardjovaskulari

Jistgħu jidhru effetti kardjovaskulari, bħal arritmiji tal-qalb, eż. takikardija sopraventrikolari u extrasistoli, bi prodotti mediċinali simpatomimetiċi fosthom Relvar Ellipta. Għalhekk fluticasone furoate/vilanterol għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti li jkollhom mard kardjovaskulari sever jew anormalitajiet fir-ritmu tal-qalb, tirotossikożi, ipokalimja mhux ikkoreġuta jew pazjenti predisposti għal livelli baxxi ta’ potassju fis-serum.

Pazjenti b’indeboliment tal-fwied

Għal pazjenti b’indeboliment tal-fwied moderat sa sever, għandha tintuża d-doża ta’ 92/22 mikrogrammi u l- pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati għal reazzjonijiet avversi sistemiċi relatati mal-kotikosterojdi (ara sezzjoni 5.2).

Effetti sistemiċi tal-kortikosterojdi

Jista’ jkun hemm effetti sistemiċi bi kwalunkwe kortikosterojd li jittieħed man-nifs, b’mod partikolari f’dożi għoljin ordnati għal perjodi twal. Dawn l-effetti huma ferm anqas probabbli li jseħħu milli b’kortikosterojdi orali. Effetti sistemiċi possibbli jinkludu s-sindrome ta’ Cushing, karatteristiċi Cushingoid, soppressjoni adrenali, tnaqqis fid-densità minerali tal-għadam, ittardjar tat-tkabbir fit-tfal u l-adolexxenti, katarretti u glawkoma u b’mod aktar rari, firxa ta’ effetti psikoloġiċi jew tal-imġiba li jinkludu attività eċċessiva psikomotorili, disturbi fl-irqad, ansjetà, depressjoni jew aggressività (partikolarment fit-tfal).

Fluticasone furoate/vilanterol għandu jingħata b’kawtela f’pazjenti li jkollhom tuberkulożi pulmonari jew f’pazjenti li jkollhom infezzjonijiet kroniċi jew mhux ittrattati.

Ipergliċemija

Kien hemm rapporti ta’ żidiet fil-livelli tal-glukożju fid-demm f’pazjenti dijabetiċi u dan għandu jiġi kkunsidrat meta l-mediċina tingħata lil pazjenti bi storja ta’ dijabete mellitus.

Pulmonite f’pazjenti b’COPD

Kienet osservata żieda fl-inċidenza tal-pulmonite, inkluż pulmonite li wasslet għal rikoveru l-isptar, f’pazjenti b’COPD li kienu qegħdin jirċievu kortikosterojdi li jittieħdu man-nifs. Hemm xi evidenza ta’ żieda fir-riskju ta’ pulmonite b’żieda fid-doża ta’ sterojdi iżda din ma ntweritx b’mod konklussiv fl-istudji kollha.

M’hemmx evidenza klinika konklussiva għal differenzi bejn klassi u oħra fid-daqs tar-riskju tal-pulmonite fost il-prodotti kortikosterojdi li jittieħdu man-nifs.

It-tobba għandhom jibqgħu viġilanti għall-iżvilupp possibbli ta’ pulmonite f’pazjenti li jkollhom COPD billi l-karatteristiċi kliniċi ta’ dawn l-infezzjonijiet għandhom elementi komuni mas-sintomi ta’ taħrix tal-COPD.

Il-fatturi ta’ riskju għal pulmonite f’pazjenti b’COPD jinkludu t-tipjip, età avvanzata, indiċi tal-massa tal-

ġisem (BMI) baxx u COPD severa.

Relvar Ellipta 184/22 mhuwiex indikat għal pazjenti b’COPD. M’hemm l-ebda benefiċċju addizzjonali tad- doża ta’ 184/22 mikrogrammi meta mqabbel mad-doża ta’ 92/22 mikrogrammi u hemm riskju potenzjali akbar ta’ reazzjonijiet avversi sistemiċi relatati mal-kortikosterojdi (ara sezzjoni 4.8).

Pulmonite f’pazjenti bl-ażżma

L-inċidenza ta’ pulmonite f’pazjenti bl-ażżma kienet komuni fl-ogħla doża. L-inċidenza ta’ pulmonite f’pazjenti bl-ażżma li kienu qegħdin jieħdu fluticasone furoate/vilanterol 184/22 mikrogrammi kienet numerikament ogħla meta mqabbla ma’ dawk li kienu qegħdin jirċievu fluticasone furoate/vilanterol 92/22 mikrogrammi jew plaċebo (ara sezzjoni 4.8). Ma kinux identifikati fatturi ta’ riskju.

Eċċipjenti

Pazjenti li għandhom problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-galactose, nuqqas ta’ Lapp lactase jew malassorbiment tal-glucose-galactose m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Interazzjonijiet klinikament sinifikanti bejn il-mediċini, medjati minn fluticasone furoate/vilanterol fid-dożi kliniċi, mhumiex ikkunsidrati bħala probabbli minħabba l-konċentrazzjonijiet baxxi fil-plażma miksuba wara teħid man-nifs.

Interazzjoni ma’ imblokkaturi beta

L-imblokkaturi adrenerġiċi beta2 jistgħu jdgħajfu jew jantagonizzaw l-effett tal-agonisti adrenerġiċi beta2. L- użu fl-istess ħin ta’ imblokkaturi adrenerġiċi beta2 kemm selettivi kif ukoll mhux selettivi għandu jiġi evitat sakemm ma jkunx hemm raġunijiet konvinċenti għall-użu tagħhom.

Interazzjoni ma’ inibituri ta’ CYP3A4

Fluticasone furoate u vilanterol, it-tnejn jitneħħew malajr permezz ta’ metaboliżmu estensiv tal-ewwel passaġġ medjat mill-enzima tal-fwied CYP3A4.

Hija rakkomandata l-kawtela meta dawn jingħataw fl-istess ħin ma’ inibituri qawwija ta’ CYP 3A4 (eż. ketoconazole, ritonavir) billi hemm potenzjal sistemiku akbar kemm għal fluticasone furoate kif ukoll għal vilanterol, u l-użu flimkien għandu jiġi evitat. Sar studju b’dożi ripetuti dwar l-interazzjoni tal-mediċini fuq CYP3A4 f’individwi b’saħħithom bil-kombinazzjoni ta’ fluticasone furoate/vilanterol (184/22 mikrogrammi) u l-inibitur qawwi ta’ CYP3A4 ketoconazole (400mg). L-għoti flimkien żied l-AUC(0-24) u s- Cmax medji ta’ fluticasone furoate b’36% u 33%, rispettivament. Iż-żieda fl-esponiment għal fluticasone

furoate kienet assoċjata ma’ tnaqqis ta’ 27% fil-medja peżata ta’ cortisol fis-serum fuq perjodu ta’ 0-24 siegħa. L-għoti flimkien żied l-AUC(0-t) u s-Cmax medji ta’ vilanterol b’65% u 22%, rispettivament. Iż-żieda fl-esponiment għal vilanterol ma kinitx assoċjata ma’ żieda fl-effetti sistemiċi relatati mal-agonisti beta2 fuq ir-rata tal-qalb, il-potassju fid-demm jew l-intervall QTcF.

Interazzjoni ma’ inibituri tal-glikoproteina P

Fluticasone furoate u vilanterol, it-tnejn huma substrati tal-glikoproteina P (P-gp). Studju kliniku tal- farmakoloġija fuq individwi b’saħħithom, fejn dawn ingħataw vilanterol flimkien mal-inbitur qawwi tal-P-gp u moderat ta’ CYP3A4, verapamil, ma wera l-ebda effett sinifikanti fuq il-farmakokinetika ta’ vilanterol. Ma sarux studji kliniċi tal-farmakoloġija b’inibitur speċifiku tal-P-gp u fluticasone furoate.

Prodotti mediċinali simpatomimetiċi

L-għoti fl-istess ħin ta’ prodotti mediċinali simpatomimetiċi oħra (waħedhom jew bħala parti minn terapija kombinata) jista’ jqawwi r-reazzjonijiet avversi ta’ fluticasone furoate/vilanterol. Relvar Ellipta m’għandux jintuża flimkien ma’ agonisti adrenerġiċi beta2 oħra li jaħdmu fit-tul jew prodotti mediċinali li fihom agonisti adrenerġiċi beta2 li jaħdmu fit-tul.

Popolazzjoni pedjatrika

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss f’adulti.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Studji f’annimali wrew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva b’esponimenti li mhumiex klinikament rilevanti (ara sezzjoni 5.3). M’hemmx dejta jew hemm dejta limitata dwar l-użu ta’ fluticasone furoate u vilanterol trifenatate f’nisa tqal.

L-għoti ta’ fluticasone furoate/vilanterol lil nisa tqal għandu jiġi kkunsidrat biss jekk il-benefiċċju mistenni għall-mara jkun akbar minn kwalunkwe riskju possibbli għall-fetu.

Tqala

M’hemmx tagħrif biżżejjed dwar l-eliminazzjoni ta’ fluticasone furoate jew vilanterol trifenatate u/jew il- metaboliti fil-ħalib tas-sider tal-bniedem (ara sezzjoni 5.3). Ir-riskju għat-trabi tat-twelid/trabi li jkunu qegħdin jitreddgħu ma jistax jiġi eskluż.

Għandha tittieħed deċiżjoni jekk il-mara twaqqafx it-treddigħ jew twaqqafx it-trattament bi fluticasone furoate/vilanterol, wara li jiġi kkunsidrat il-benefiċċju tat-treddigħ għat-tarbija u l-benefiċċju tat-trattament għall-mara.

Fertilità

M’hemmx dejta dwar il-fertilità fil-bniedem. Studji f’annimali ma wrew l-ebda effett ta’ fluticasone furoate/vilanterol trifenatate fuq il-fertilità (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Fluticasone furoate jew vilanterol m’għandu l-ebda effett jew ftit li xejn għandu effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Intużat dejta minn provi kliniċi kbar dwar l-ażżma u COPD biex tiġi determinata l-frekwenza tar- reazzjonijiet avversi assoċjati ma’ fluticasone furoate/vilanterol. Fil-programm ta’ żvilupp kliniku dwar l- ażżma, total ta’ 7,034 pazjent kienu inklużi f’valutazzjoni integrata tar-reazzjonijiet avversi. Fil-programm ta’ żvilupp kliniku dwar COPD, total ta’ 6,237 kienu inklużi f’valutazzjoni integrata tar-reazzjonijiet avversi.

L-aktar reazzjonijiet avversi rrappurtati b’mod komuni bi fluticasone furoate u vilanterol kienu wġigħ ta’ ras u rinofarinġite. Bl-eċċezzjoni tal-pulmonite u l-ksur, il-profil tas-sigurtà kien simili f’pazjenti bl-ażżma u COPD. Waqt l-istudji kliniċi, il-pulmonite u l-ksur kienu osservati b’mod aktar frekwenti f’pazjenti b’COPD.

Lista f’tabella tar-reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi huma elenkati skont is-sistema tal-klassifika tal-organi u l-frekwenza. Intużat il- konvenzjoni li ġejja ntużat għall-klassifikazzjoni tal-frekwenzi: komuni ħafna (>1/10); komuni (≥1/100 sa <1/10); mhux komuni (>1/1,000 sa <1/100); rari ( >1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000).

F’kull grupp ta’ frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi huma ppreżentati skont is-serjetà tagħhom, bir- reazzjonijiet l-aktar serji ppreżentati l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji.

Sistema tal-klassifika tal-

Reazzjoni(jiet) avversi

Frekwenza

organi

 

 

Infezzjonijiet u

Pulmonite*

Komuni

infestazzjonijiet

Infezzjoni fil-parti ta’ fuq tal-apparat

 

 

 

 

respiratorju

 

 

Bronkite

 

 

Influwenza

 

 

Kandidjasi fil-ħalq u l-gerżuma

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema immuni

Reazzjonijiet ta’ sensittività

Rari

 

eċċessiva inkluż anafilassi,

 

 

anġjoedema, raxx u ħakk

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema nervuża

Uġigħ ta’ ras

Komuni ħafna

 

Rogħda

Rari

 

 

 

Disturbi psikjatriċi

Ansjetà

Rari

 

 

 

Disturbi fil-qalb

Extrasistoli

Mhux komuni

 

Palpitazzjonijiet

Rari

 

Takikardija

Rari

 

 

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

Rinofarinġite

Komuni ħafna

medjastinali

Uġigħ orofarinġali

Komuni

 

 

Sinożite

 

 

Farinġite

 

 

Rinite

 

 

Sogħla

 

 

Disfonija

 

 

 

 

Disturbi gastro-intestinali

Uġigħ addominali

Komuni

 

 

 

Disturbi muskolu-skeletriċi u

Artralġja

Komuni

tat-tessuti konnettivi

Uġigħ fid-dahar

 

 

 

 

Ksur**

 

 

Spażmi fil-muskoli

 

 

 

 

Disturbi ġenerali u

Deni

Komuni

kondizzjonijiet ta' mnejn

 

 

jingħata

 

 

 

 

 

*, ** Ara ‘Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula’ hawn isfel Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Pulmonite

F’analiżi integrata taż-żewġ studji ripetuti ta’ sena b’COPD b’taħrix fis-sena ta’ qabel (n = 3255), in-numru ta’ episodji ta’ pulmonite għal kull 1000 pazjent sena kien 97.9 b’FF/VI 184/22, 85.7 fl-FF/VI 92/22 u 42.3 fil-grupp VI 22. Għal pulmonite severa, l-għadd korrespondenti ta’ episodji għal kull 1000 sena ta’ pazjenti kienu 33.6, 35.5 u 7.6 rispettivament, filwaqt li għal pulmonite severa, l-episodji korrespondenti għal kull 1000 pazjent snin kienu 35.1 għal FF/VI 184/22, 42.9 b’FF/VI 92/22, 12.1 b’VI 22. Finalment, il-każijiet aġġustati għall-espożizzjoni ta’ pulmonite fatali kienu 8.8 għal FF/VI 184/22 meta mqabbla ma’ 1.5 għal FF/VI 92/22 u 0 għal VI 22.

F’analiżi integrata ta’ 11-il studju dwar l-ażżma (7,034 pazjent), l-inċidenza ta’ pulmonite kull 1000 sena ta’ pazjenti kienet 18.4 għal FF/VI 184/22 kontra 9.6 għal FF/VI 92/22 u 8.0 għall-grupp tal-plaċebo.

Ksur

F’żewġ studji ripetuti ta’ 12-il xahar f’total ta’ 3,255 pazjent b’COPD, l-inċidenza tal-ksur fl-għadam b’mod ġenerali kienet baxxa fil-gruppi kollha ta’ kura, b’inċidenza ogħla fil-gruppi kollha li ħadu Relvar Ellipta

(2%) meta mqabbel mal-grupp li ħa vilanterol 22 mikrogramma (<1%). Għalkemm kien hemm aktar ksur fil- gruppi li ħadu Relvar Ellipta meta mqabbel mal-grupp li ħa vilanterol 22 mikrogramma, ksur tipikament assoċjat mal-użu ta’ kortikosterojdi (eż. kompressjoni spinali/ksur fil-partijiet toraċiċi u lombari tas-sinsla, ksur fil-ġenbejn u aċetubulari) seħħ f’<1% tal-gruppi li ngħataw Relvar Ellipta u vilanterol.

F’analiżi integrate ta’ 11-il studju dwar l-ażżma (7,034 pazjent), l-inċidenza tal-ksur kienet ta’ <1%, u ġeneralment kienet assoċjata ma’ trawma.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Sintomi u sinjali

Doża eċċessiva ta’ fluticasone furoate/vilanterol tista’ tipproduċi sinjali u sintomi minħabba l-azzjonijiet tal- komponenti individwali, inklużi dawk li jidhru b’doża eċċessiva ta’ agonisti beta2 oħra u konsistenti mal- effetti magħrufa tal-kategorija ta’ kortikosterojdi li jittieħdu man-nifs (ara sezzjoni 4.4).

Kura

Ma hemm l-ebda kura speċifika għal doża eċċessiva bi fluticasone furoate/vilanterol. F’każ ta’ doża eċċessiva, il-pazjent għandu jingħata kura ta’ sostenn b’monitoraġġ xieraq kif meħtieġ.

L-imblokk beta kardjoselettiv għandu jiġi kkunsidrat biss għal effetti ta’ doża eċċessiva profonda b’vilanterol li jkunu ta’ tħassib kliniku u ma jirrispondux għall-miżuri ta’ sostenn. Prodotti mediċinali ta’ imblokk beta kardjoselettiv għandhom jintużaw bil-kawtela f’pazjenti bi storja ta’ bronkospażmu.

Ġestjoni ulterjuri għandha tkun kif klinikament indikata jew kif rakkomandata miċ-ċentru nazzjonali tal- veleni, fejn disponibbli.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċini għal mard ostruttiv tal-passaġġi tal-arja, Adrenerġiċi u mediċini oħra għal mard ostruttiv tal-passaġġi tal-arja, Kodiċi ATC: R03AK10.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Fluticasone furoate u vilanterol jirrappreżentaw żewġ kategoriji ta’ medikazzjonijiet (kortikosterojd sintetiku u agonist li jaħdem fit-tul tar-riċetturi beta2).

Effetti farmakodinamiċi

Fluticasone furoate

Fluticasone furoate huwa kortikosterojd sintetiku trifluworinat b’attività antiinfjammatorja b’saħħitha. Il- mekkaniżmu preċiż li bih fluticasone furoate jaffettwa s-sintomi tal-ażżma u tal-COPD mhuwiex magħruf. Il-kortikosterojdi ntwerew li għandhom firxa wiesgħa ta’ azzjonijiet fuq diversi tipi ta’ ċelloli (eż. eosinofili, makrofaġi, limfoċiti) u medjaturi (eż. ċitokini u kemokini involuti fl-infjammazzjonijiet).

Vilanterol trifenatate

Vilanterol trifenatate huwa agonist adrenerġiku selettiv, li jaħdem fit-tul, ta’ beta2 (LABA).

L-effetti farmakoloġiċi tal-mediċini agonisti tal-adrenoriċetturi beta2, inkluż vilanterol trifenatate, huma tal- anqas parzjalment attribwibbli lill-istimulazzjoni tal-adenylate cyclase ġoċ-ċelloli, l-enzima li tikkatalizza l- konverżjoni ta’ adenosine triphosphate (ATP) fi 3’,5’-adenosine monophosphate ċikliku (AMP ċikliku). Iż- żieda fil-livelli ta’ AMP ċikliku tikkawża r-rilassament tal-muskolu lixx tal-bronki u l-inibizzjoni tar-rilaxx ta’ medjaturi ta’ sensittività eċċessiva immedjata miċ-ċelloli, speċjalment miċ-ċelloli mast.

Iseħħu interazzjonijiet molekulari bejn il-kortikosterojdi u l-LABAs, fejn l-isterojdi jattivaw il-ġene tar- riċetturi beta2, u b’hekk iżidu n-numru tar-riċetturi u s-sensittività u l-LABAs iħejju r-riċettur tal- glukokortikojdi għal attivazzjoni dipendenti fuq l-isterojdi u jżidu t-traslokazzjoni nukleari taċ-ċelloli. Dawn l-interazzjonijiet sinerġistiċi huma riflessi f’żieda fl-attività antiinfjammatorja, li ġiet murija in vitro u in vivo f’firxa ta’ ċelloli infjammatorji rilevanti għall-patofiżjoloġija kemm tal-ażżma kif ukoll tal-COPD. Studji ta’ bijopsiji tal-passaġġi tal-arja bi fluticasone furoate u vilanterol urew ukoll li s-sinerġija bejn il-kortikosterojdi u l-LABAs isseħħ f’dożi kliniċi tal-mediċini f’pazjenti b’COPD.

Effikaċja klinika u sigurtà

Ażżma

Tliet studji double-blind, randomizzati, ta’ fażi III (HZA106827, HZA106829 u HZA106837) ta’ tul differenti evalwaw is-sigurtà u l-effikaċja ta’ fluticasone furoate/vilanterol f’pazjenti adulti u adolexxenti li kellhom ażżma persistenti. Il-pazjenti kollha kienu qegħdin jużaw ICS (Kortikosterojd li jittieħed man-nifs) bi jew mingħajr LABA għal mill-anqas 12-il ġimgħa qabel l-ewwel viżta. Fl-istudju HZA106837 il-pazjenti kollha kellhom taħrix wieħed li kien jeħtieġ kura b’kortikosterojdi orali fis-sena ta’ qabel l-ewwel viżta. L- istudju HZA106827 dam għaddej 12-il ġimgħa u evalwa l-effikaċja ta’ Relvar Ellipta 92/22 mikrogrammi [n=201] u FF (fluticasone furoate) 92 mikrograma [n=205]) meta mqabbel ma’ plaċebo [n=203], kollha mogħtija darba kuljum. L-istudju HZA106829 dam għaddej 24 ġimgħa u evalwa l-effikaċja ta’ Relvar Ellipta 184/22 mikrogrammi [n=197] u FF 184 mikrogramma [n=194]), it-tnejn mogħtija darba kuljum meta mqabbel ma’ fluticasone propionate (FP) 500 mikrogramma darbtejn kuljum [n=195].

Fl-istudju HZA106827/HZA106829 l-endpoints ko-primarji tal-effikaċja kienu l-bidla mil-linja bażi fl-inqas livell tal-FEV1 fil-viżta klinika (qabel il-bronkodilatur u qabel id-doża) fit-tmiem tal-perjodu ta’ kura fil- pazjenti kollha u l-FEV1 serjali medju peżat fuq perjodu ta’ 0-24 siegħa wara d-doża, ikkalkulata f’subsett ta’ pazjenti fit-tmiem tal-perjodu ta’ kura. Il-bidla mil-linja bażi fil-perċentwal ta’ perjodi ta’ 24 siegħa ħielsa minn salvataġġ matul il-kura kienet endpoint sekondarju potenzjat. Ir-riżultati għall-endpoints primarji u l- endpoints sekondarji prinċipali f’dawn l-istudji huma deskritti f’Tabella 1.

Tabella 1 – Riżultati tal-endpoints primarji u tal-endpoints sekondarji prinċipali fl-istudji HZA106827 u HZA106829

Studju Nru.

HZA106829

HZA106827

Doża tal-kura ta’

FF/VI 184/22

FF/VI 184/22

FF/VI 92/22

FF/V1 92/22

FF/VI*(mikrogrammi)

Darba Kuljum

Darba Kuljum

Darba Kuljum

Darba Kuljum

 

vs FF 184

vs FP 500

vs FF 92

vs plaċebo

 

Darba Kuljum

Darbtejn

Darba Kuljum

Darba Kuljum

 

 

Kuljum

 

 

Bidla mil-Linja bażi fl-Inqas livell tal-FEV1 Last Observation Carried Forward (LOCF)

Studju Nru.

HZA106829

HZA106827

Differenza bejn il-kuri

193mL

210mL

36mL

172mL

Valur p

p<0.001

p<0.001

p=0.405

p<0.001

(95% CI)

(108, 277)

(127, 294)

(-48, 120)

(87, 258)

FEV1 Serjali Medju Peżat fuq perjodu ta’ 0-24 siegħa wara d-doża

 

Differenza bejn il-kuri

136mL

206mL

116mL

302mL

Valur p

p=0.048

p=0.003

p=0.06

p<0.001

(95% CI)

(1, 270)

(73, 339)

(-5, 236)

(178, 426)

Bidla mil-Linja bażi fil-Perċentwal ta’ Perjodi ta’ 24 siegħa Ħielsa minn Salvataġġ

Differenza bejn il-kuri

11.7%

6.3%

10.6%

19.3%

Valur p

p<0.001

p=0.067

p<0.001

p<0.001

(95% CI)

(4.9, 18.4)

(-0.4, 13.1)

(4.3, 16.8)

(13.0, 25.6)

Bidla mil-Linja bażi fil-Perċentwal ta’ Perjodi ta’ 24 siegħa Mingħajr Sintomi

Differenza bejn il-kuri

8.4%

4.9%

12.1%

18.0%

Valur p

p=0.010

p=0.137

p<0.001

p<0.001

(95% CI)

(2.0, 14.8)

(-1.6, 11.3)

(6.2, 18.1)

(12.0, 23.9)

Bidla mil-Linja bażi fil-Fluss Massimu ta’ Nifs ’il Barra Filgħodu

 

Differenza bejn il-kuri

33.5L/min

32.9L/min

14.6L/min

33.3L/min

Valur p

p<0.001

p<0.001

p<0.001

p<0.001

(95% CI)

(22.3, 41.7)

(24.8, 41.1)

(7.9, 21.3)

(26.5, 40.0)

Bidla mil-Linja bażi fil-Fluss Massimu ta’ Nifs ’il Barra Waranofsinhar

 

Differenza bejn il-kuri

30.7L/min

26.2L/min

12.3L/min

28.2L/min

Valur p

p<0.001

p<0.001

p<0.001

p<0.001

(95% CI)

(22.5, 38.9)

(18.0, 34.3)

(5.8, 18.8)

(21.7, 34.8)

*FF/VI = fluticasone furoate/vilanterol

HZA106837 kien studju b’tul tal-kura varjabbli (minn minimu ta’ 24 ġimgħa sa massimu ta’ 76 ġimgħa, bil- maġġoranza tal-pazjenti kkurati għal mill-anqas 52 ġimgħa). Fl-istudju HZA106837, il-pazjenti ġew randomizzati biex jirċievu jew Relvar Ellipta 92/22 mikrogrammi [n=1009] jew FF 92 mikrogramma [n=1010], it-tnejn mogħtija darba kuljum. Fl-istudju HZA106837, l-endpoint primarju kien iż-żmien sal- ewwel taħrix sever tal-ażżma. Taħrix sever tal-ażżma kien definit bħala deterjorament tal-ażżma li kien jeħtieġ l-użu ta’ kortikosterojdi sistemiċi għal mill-anqas 3 ijiem jew dħul tal-pazjent l-isptar jew viżta fid- dipartiment tal-emerġenza minħabba ażżma li kienet teħtieġ kortikosterojdi sistemiċi. Il-bidla medja aġġustata mil-linja bażi fl-inqas livell tal-FEV1 kienet ukoll evalwata bħala endpoint sekondarju.

Fl-istudju HZA106837, ir-riskju ta’ taħrix sever tal-ażżma f’pazjenti li kienu qegħdin jirċievu Relvar Ellipta 92/22 mikrogrammi tnaqqas b’20% meta mqabbel ma’ FF 92 mikrogrammi waħdu (proporzjon ta’ riskju

0.795, p=0.036 95% CI 0.642, 0.985). Ir-rata ta’ taħrix sever tal-ażżma għal kull pazjent fis-sena kienet ta’ 0.19 fil-grupp li ħa FF 92 (bejn wieħed u ieħor 1 f’kull 5 snin) u 0.14 fil-grupp li ħa Relvar Ellipta 92/22 mikrogrammi (madwar 1 f’kull 7 snin). Il-proporzjon tar-rata ta’ taħrix għal Relvar Ellipta 92/22 mikrogrammi kontra FF 92 kien ta’ 0.755 (95% CI 0.603, 0.945). Dan jirrappreżenta tnaqqis ta’ 25% fir-rata ta’ taħrix sever tal-ażżma għall-pazjenti mogħtija Relvar Ellipta 92/22 mikrogrammi meta mqabbel ma’ FF 92 (p=0.014). L-effett bronkodilatur ta’ Relvar Ellipta għal 24 siegħa nżamm matul perjodu sħiħ ta’ kura ta’ sena mingħajr evidenza ta’ telf fl-effikaċja (l-ebda takifilassi). Relvar Ellipta 92 /22 mikrogrammi wera b’mod konsistenti 83 mL sa 95 mL titjib fil-FEV1 minimu f’ġimgħat 12, 36 u 52 u l-Endpoint meta mqabbel ma’ FF 92 mikrogrammi (p<0.001 95% CI 52, 126 mL fl-Endpoint). Erbgħa u erbgħin fil-mija tal-pazjenti fil-grupp li ħadu Relvar Ellipta 92/22 kienu kkontrollati tajjeb (ACQ7 ≤0.75) fl-aħħar tal-kura meta mqabbel ma’ 36% tal-pazjenti fil-grupp li ħa FF 92 mikrogramma (p<0.001 95% CI 1.23, 1.82).

Studji kontra l-kombinazzjonijiet ta’ salmeterol/fluticasone propionate

Fi studju ta’ 24 ġimgħa (HZA113091) f’pazjenti adulti u adolexxenti li kellhom ażżma persistenti, kemm Relvar Ellipta 92/22 mikrogrammi mogħti darba kuljum filgħaxija kif ukoll salmeterol/FP 50/220 mikrogrammi mogħti darbtejn kuljum urew titjib mil-linja bażi fil-funzjoni tal-pulmun. Iż-żidiet medji aġġustati tal-kura mil-linja bażi fil-FEV1 medju peżat ta’ 341 mL fuq perjodu ta’ 0-24 siegħa (fluticasone

furoate/vilanterol) u 377 mL (salmeterol/FP) urew titjib ġenerali fil-funzjoni tal-pulmun fuq perjodu ta’ 24 siegħa għaż-żewġ trattamenti. Id-differenza medja aġġustata tal-kuri, ta’ 37 mL, bejn il-gruppi ma kinitx statistikament sinifikanti (p=0.162). Għall-FEV1 minimu, il-pazjenti fil-grupp li ngħata fluticasone furoate/vilanterol kisbu bidla medja fil-LS mil-linja bażi ta’ 281 mL u l-pazjenti fil-grupp li ngħata salmeterol/FP kisbu bidla ta’ 300 mL; (id-differenza fil-medja aġġustata ta’ 19 mL (95%CI:-0.073, 0.034) ma kinitx statistikament sinifikanti (p=0.485).

Monoterapija bi fluticasone furoate

Studju double-blind, randomizzat, ta’ 24 ġimgħa, ikkontrollat bil-plaċebo (FFA112059) evalwa s-sigurtà u l- effikaċja ta’ FF 92 mikrogramma darba kuljum [n= 114] u FP 250 mikrogramma darbtejn kuljum [n=114] kontra plaċebo [n=115] f’pazjenti adulti u adolexxenti li kellhom ażżma persistenti. Il-pazjenti kollha riedu jkunu ħadu doża stabbli ta’ ICS għal mill-anqas 4 ġimgħat qabel l-ewwel viżta (viżta ta’ skrining) u ma kienx permess l-użu ta’ LABAs fi żmien 4 ġimgħat mill-ewwel viżta. L-endpoint primarju tal-effikaċja kien

il-bidla mil-linja bażi fil-FEV1 minimu tal-viżta klinika (qabel il-bronkodilatur u qabel id-doża) fit-tmiem tal-perjodu ta’ kura. Il-bidla mil-linja bażi fil-perċentwal ta’ perjodi ta’ 24 siegħa ħielsa minn salvataġġ matul il-perjodu ta’ kura ta’ 24 ġimgħa kienet endpoint sekondarju potenzjat. Fl-24 ġimgħa, FF 92 u FP

żiedu l-FEV1 minimu b’146 mL (95% CI 36, 257 mL, p=0.009) u 145 mL (95% CI 33, 257 mL, p=0.011) rispettivament meta mqabbel mal-plaċebo. FF u FP it-tnejn żiedu l-perċentwal ta’ perjodi ta’ 24 siegħa ħielsa minn salvataġġ b’14.8% (95% CI 6.9, 22.7, p<0.001) u 17.9% (95% CI 10.0, 25.7, p<0.001) rispettivament kontra l-plaċebo.

Studju ta’ esponiment għall-allerġeni

L-effett bronkoprotettiv ta’ fluticasone furoate/vilanterol 92/22 mikrogrammi fuq ir-rispons ażżmatiku bikri u tard għal allerġen meħud man-nifs ġie evalwat fi studju four-way crossover, b’dożi ripetuti, ikkontrollat bil-plaċebo (HZA113126) f’pazjenti li kellhom ażżma ħafifa. Il-pazjenti kienu randomizzati sabiex jirċievu fluticasone furoate/vilanterol 92/22 mikrogrammi, FF 92 mikrogramma, vilanterol 22 mikrogramma jew plaċebo darba kuljum għal 21 jum segwiti minn esponiment għal allerġen siegħa qabel id-doża finali. L- allerġen kien dust mites tad-dar, frak mikroskopiku li jaqa’ mill-ġilda tal-qtates, jew polline tal-betula; l- għażla kienet ibbażata fuq testijiet ta’ skrining individwali. Il-kejl serjali tal-FEV1 ġie mqabbel ma’ valuri ta’ qabel l-esponiment għall-allerġen meħuda wara l-inalazzjoni ta’ soluzzjoni ta’ melħ (linja bażi). B’mod ġenerali, l-akbar effetti fuq ir-rispons ażżmatiku bikri dehru bi fluticasone furoate/vilanterol 92/22 mikrogrammi meta mqabbel ma’ FF 92 mikrogramma jew vilanterol 22 mikrogramma waħdu. Kemm fluticasone furoate/vilanterol 92/22 mikrogrammi kif ukoll FF 92 mikrogramma tista’ tgħid neħħew ir- rispons ażżmatiku tard meta mqabbel ma’ vilanterol waħdu. Fluticasone furoate/vilanterol 92/22 mikrogrammi pprovda protezzjoni konsiderevolment akbar kontra r-reattività eċċessiva tal-bronki kkawżata mill-allerġeni meta mqabbel ma’ monoterapiji b’FF u vilanterol kif valutat f’Jum 22 permezz ta’ esponiment għal methacholine.

Mard Kroniku Ostruttiv tal-Pulmuni

Il-programm ta’ żvilupp kliniku dwar COPD inkluda studju randomizzat u kkontrollat ta’ 12-il ġimgħa (HZC113107), żewġ studji randomizzati u kkontrollati ta’ 6 xhur (HZC112206, HZC112207) u żewġ studji randomizzati u kkontrollati ta’ sena (HZC102970, HZC102871) f’pazjenti b’dijanjosi klinika ta’ COPD. Dawn l-istudji kienu jinkludu kejl tal-funzjoni tal-pulmun, dispneja u taħrix moderat u sever.

Studji ta’ sitt xhur

HZC112206 u HZC112207 kienu studji double-blind, randomizzati, bi gruppi paralleli, ikkontrollati bil- plaċebo, li qabblu l-effett tal-kombinazzjoni ma’ vilanterol u FF waħedhom u l-plaċebo. HZC112206 evalwa l-effikaċja ta’ fluticasone furoate/vilanterol 46 mikrogramma/22 mikrogramma [n=206] u fluticasone furoate/vilanterol 92/22 mikrogrammi [n=206]) meta mqabbla ma’ FF (92 mikrogramma [n=206]), vilanterol (22 mikrogramma [n=205]) u l-plaċebo (n = 207), kollha mogħtija darba kuljum. HZC112207 evalwa l- effikaċja ta’ fluticasone furoate/vilanterol 92/22 mikrogrammi [n=204] u fluticasone furoate/vilanterol

(184/22 mikrogrammi [n=205]) meta mqabbla ma’ FF (92 mikrogramma [n=204], 184 mikrogramma [n=203]) u vilanterol (22 mikrogramma [n=203]) u l-plaċebo (n = 205), kollha mogħtija darba kuljum.

Il-pazjenti kollha kienu meħtieġa li jkollhom storja ta’ tipjip ta’ mill-anqas 10 snin ta’ pakketti; proporzjon FEV1/FVC wara salbutamol ta’ anqas minn jew daqs 0.70; FEV1 wara salbutamol ta’ anqas minn jew daqs

70% imbassar u jkollhom punteġġ ta’ dispneja modifikat tal-Kunsill tar-Riċerka Medika (mMRC) ta’ ≥2 (skala 0-4) fl-iskrining. Fl-iskrining, il-FEV1 medju qabel il-bronkodilatur kien ta’ 42.6% u 43.6% imbassar, u r-riversibbiltà medja kienet ta’ 15.9% u 12.0% fl-istudji HZC112206 u HZC112207, rispettivament. L- endpoints ko-primarji fiż-żewġ studji kienu l-FEV1 medju peżat minn żero sa 4 sigħat wara d-doża f’Jum 168 u l-bidla mil-linja bażi fil-FEV1 minimu qabel id-doża f’Jum 169.

F’analiżi integrata taż-żewġ studji, fluticasone furoate/vilanterol 92/22 mikrogrammi wera titjib klinikament sinifikanti fil-funzjoni tal-pulmun. F’Jum 169 fluticasone furoate/vilanterol 92/22 mikrogrammi u vilanterol żiedu l-FEV1 minimu medju aġġustat b’129 mL (95% CI: 91, 167 mL, p<0.001) u 83 mL (95% CI: 46, 121mL, p<0.001) rispettivament meta mqabbla mal-plaċebo. Fluticasone furoate/vilanterol 92/22 mikrogrammi żied il-FEV1 minimu b’46 mL meta mqabbel ma’ vilanterol (95% CI: 8, 83mL, p= 0.017). F’Jum 168 fluticasone furoate/vilanterol 92/22 mikrogrammi u vilanterol żiedu l-FEV1 medju peżat aġġustat fuq perjodu ta’ 0-4 sigħat b’193mL (95% CI: 156, 230 mL, p<0.001) u 145 mL (95% CI: 108, 181 mL, p<0.001) rispettivament meta mqabbla mal-plaċebo. Fluticasone furoate/vilanterol 92/22 mikrogrammi żied il-FEV1 medju peżat aġġustat fuq perjodu ta’ 0-4 sigħat b’148 ml meta mqabbel ma’ FF waħdu (95% CI: 112, 184 mL, p< 0.001).

Studji ta’ 12-il xahar

L-istudji HZC102970 u HZC102871 kienu studji double-blind, randomizzati, bi gruppi paralleli, ta’ 52 ġimgħa li qabblu l-effett ta’ fluticasone furoate/vilanterol 184/22 mikrogrammi, fluticasone furoate/vilanterol 92/22 mikrogrammi, fluticasone furoate/vilanterol 46/22 mikrogrammi ma’ vilanterol 22 mikrogramma, kollha mogħtija darba kuljum, fuq ir-rata annwali ta’ taħrix moderat/sever f’pazjenti b’COPD li kellhom storja ta’ tipjip ta’ mill-anqas 10 snin ta’ pakketti u proporzjon FEV1/FVC wara salbutamol ta’ anqas minn jew daqs 0.70 u FEV1 wara salbutamol ta’ anqas minn jew daqs 70% imbassar u storja dokumentata ta’ ≥ taħrix wieħed ta’ COPD li kien jeħtieġ antibijotiċi u/jew kortikosterojdi orali jew dħul l-isptar qabel l-ewwel viżta. L-endpoint primarju kienet ir-rata annwali ta’ taħrix moderat u sever. Taħrix moderat/sever kien definit bħala deterjorament tas-sintomi li kien jeħtieġ trattament b’kortikosterojdi orali u/jew antibijotiċi jew rikoveru tal-pazjent l-isptar. Iż-żewġ studji kellhom perjodu ta’ twassil għalihom ta’ 4 ġimgħat li matulu l- pazjenti kollha ngħataw salmeterol/FP 50/250 open-label darbtejn kuljum biex tiġi standardizzata l- farmakoterapija għal COPD u biex tiġi stabbilizzata l-marda qabel ir-randomizzazzjoni għall-medikazzjoni blinded tal-istudju għal 52 ġimgħa. Qabel il-perjodu ta’ twassil għall-istudji kliniċi, il-pazjenti waqqfu l-użu ta’ medikazzjonijiet preċedenti għal COPD għajr il-bronkodilaturi li jaħdmu malajr. L-użu fl-istess ħin ta’ bronkodilaturi li jaħdmu fit-tul, meħuda man-nifs (agonisti beta2 u antikolinerġiċi), prodotti kombinati ta’ ipratropium/salbutamol, agonisti beta2 orali, u preparazzjonijiet tat-theophylline ma kinux permessi matul il- perjodu tal-kura. Il-kortikosterojdi orali u l-antibijotiċi kienu permessi għat-trattament akut ta’ taħrix tal- COPD b’linji gwida speċifiċi għall-użu. Il-pazjenti użaw salbutamol fuq bażi ta’ skont il-ħtieġa matul l- istudji.

Ir-riżultati taż-żewġ studji wrew li l-kura bi fluticasone furoate/vilanterol 92/22 mikrogrammi darba kuljum irriżultat f’rata annwali aktar baxxa ta’ taħrix moderat/sever tal-COPD meta mqabbel ma’ vilanterol (Tabella 2).

Tabella 2: Analiżi tar-Rati ta’ Taħrix wara 12-il xahar ta’ kura

 

HZC102970

HZC102871

HZC102970 u

 

 

 

 

 

HZC102871 integrati

 

 

fluticasone

 

fluticasone

 

fluticasone

 

Vilanterol

furoate/

Vilanterol

furoate/

Vilanterol

furoate/

 

vilanterol

vilanterol

vilanterol

 

(n=409)

(n=409)

(n=818)

Endpoint

92/22

92/22

92/22

 

 

 

 

 

(n=403)

 

(n=403)

 

(n=806)

Taħrix moderat u sever

 

 

 

 

 

Rata annwali

1.14

0.90

1.05

0.70

1.11

0.81

medja

 

 

 

 

 

 

aġġustata

 

 

 

 

 

 

Differenza

 

 

 

 

 

 

assoluta fin-

 

 

 

 

 

 

numru għal kull

 

 

 

 

 

 

sena vs VI

 

 

 

 

 

 

(95% CI)

 

0.24

 

0.36

 

0.30

 

 

(0.03, 0.41)

 

(0.20, 0.48)

 

(0.18, 0.41)

Proporzjon vs

 

0.79

 

0.66

 

0.73

VI

 

(0.64,0.97)

 

(0.54, 0.81)

 

(0.63, 0.84)

95% CI

 

0.024

 

<0.001

 

<0.001

valur p

 

 

 

% ta’ tnaqqis

 

(3, 36)

 

(19,46)

 

(16, 37)

95% CI

 

 

 

 

 

 

Żmien sal-

 

 

 

 

 

 

ewwel taħrix:

 

 

 

 

 

 

Proporzjon ta’

 

0.80

 

0.72

 

0.76

periklu

 

(0.66, 0.99)

 

(0.59, 0.89)

 

(0.66, 0.88)

(95% CI)

 

 

 

% ta’ tnaqqis

 

 

 

 

 

 

tar-riskju

 

0.036

 

0.002

 

p<0.001

valur p

 

 

 

 

 

 

 

 

 

F’analiżi integrata ta’ HZC102970 u HZC102871 f’ġimgħa 52, deher titjib fil-FEV1 minimu medju aġġustat

(42 mL 95% CI: 19, 64mL, p<0.001) meta l-kombinazzjoni fluticasone furoate/vilanterol

92/22 mikrogrammi tqabblet kontra vilanterol 22 mikrogramma. L-effett bronkodilatur għal 24 siegħa ta’ fluticasone furoate/vilanterol inżamm mill-ewwel doża matul perjodu sħiħ ta’ kura ta’ sena mingħajr l-ebda evidenza ta’ telf fl-effikaċja (l-ebda takifilassi).

B’mod ġenerali, fiż-żewġ studji kombinati, 2009 (62%) pazjenti kellhom storja/fatturi ta’ riskju kardjovaskulari fl-iskrining. L-inċidenza ta’ storja/fatturi ta’ riskju kardjovaskulari kienet simili bejn il- gruppi ta’ kura, bil-pazjenti fis-sottogrupp tal-istorja/fatturi ta’ riskju kardjovaskulari jbatu l-aktar minn pressjoni għolja (46%), segwita mill-iperkolesterolemija (29%) u d-dijabete mellitus (12%). Effetti simili fit- tnaqqis ta’ taħrix moderat u sever kienu osservati f’dan is-sottogrupp meta mqabbel mal-popolazzjoni ġenerali. F’pazjenti bi storja/fatturi ta’ riskju kardjovaskulari, fluticasone furoate/vilanterol 92/22 mikrogrammi rriżulta f’rata annwali konsiderevolment aktar baxxa ta’ taħrix moderat/sever tal-COPD meta mqabbel ma’ vilanterol (rati annwali medji aġġustati ta’ 0.83 u 1.18 rispettivament, tnaqqis ta’ 30% (95% CI 16, 42%, p<0.001)). Deher ukoll titjib fil-FEV1 minimu medju aġġustat (44 mL 95% CI: 15, 73mL, (p=0.003) f’dan is-sottogrupp f’ġimgħa 52 meta l-kombinazzjoni fluticasone furoate/vilanterol 92/22 mikrogrammi tqabblet kontra vilanterol 22 mikrogramma.

Studji kontra l-kombinazzjonijiet ta’ salmeterol/fluticasone propionate

Fi studju ta’ 12-il ġimgħa (HZC113107) f’pazjenti b’COPD, kemm fluticasone furoate/vilanterol 92/22 mikrogrammi mogħti darba kuljum filgħodu kif ukoll salmeterol/FP 50/500 mikrogrammi mogħti darbtejn kuljum, urew titjib mil-linja bażi fil-funzjoni tal-pulmun. Iż-żidiet medji aġġustati tal-kura mil-linja bażi fil- FEV1 medju peżat fuq perjodu ta’ 0-24 sigħat, ta’ 130 mL (fluticasone furoate/vilanterol) u 108 mL

(FP/salmeterol) urew titjib ġenerali fil-funzjoni tal-pulmun fuq perjodu ta’ 24 siegħa għaż-żewġ trattamenti.

Id-differenza medja aġġustata fil-kuri ta’ 22 mL (95% CI: -18, 63mL) bejn il-gruppi ma kinitx statistikament sinifikanti (p=0.282). Il-bidla medja aġġustata mil-linja bażi fil-FEV1 minimu f’Jum 85 kienet ta’ 111 mL fil- grupp li ħa fluticasone furoate/vilanterol u 88 mL fil-grupp li ħa FP/salmeterol; id-differenza ta’ 23 mL (95% CI: -20, 66) bejn il-gruppi ta’ kura ma kinitx klinikament importanti jew statistikament sinifikanti (p=0.294). Ma sarux studji komparattivi kontra salmeterol/FP bit-taħrix bħala endpoint primarju.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini irrinunzjat għall-obbligu li jigu ppreżentati r-riżultati tal-istudji bi fluticasone furoate/vilanterol f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika fil-COPD (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini iddifferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji bi fluticasone furoate/vilanterol f’wieħed jew iktar settijiet tal-popolazzjoni pedjatrika fl-ażżma (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Il-bijodisponibilità assoluta għal fluticasone furoate/vilanterol meta mogħtija b’inalazzjoni bħala fluticasone furoate/vilanterol kienet bħala medja 15.2% u 27.3%, rispettivament. Il-bijodisponibilità orali kemm ta’ fluticasone furoate kif ukoll ta’ vilanterol kienet baxxa, medja ta’ 1.26% u <2%, rispettivament. Minħabba din il-bijodisponibilità orali baxxa, l-esponiment sistemiku għal fluticasone furoate u vilanterol wara t-teħid man-nifs huwa primarjament dovut għall-assorbiment tal-porzjon tad-doża meħud man-nifs li jasal fil- pulmun.

Distribuzzjoni

Wara għoti fil-vini, kemm fluticasone furoate kif ukoll vilanterol jiġu distribwiti estensivament b’volumi medji ta’ distribuzzjoni fl-istat fiss ta’ 661 L u 165 L, rispettivament.

Kemm fluticasone furoate kif ukoll vilanterol għandhom assoċjazzjoni baxxa maċ-ċelloli ħomor tad-demm. It-twaħħil mal-proteini tal-plażma in vitro, ta’ fluticasone furoate u vilanterol fil-plażma umana kien għoli, b’medja ta’ >99.6% u 93.9%, rispettivament. Ma kien hemm l-ebda tnaqqis fil-livell ta’ twaħħil mal-proteini tal-plażma in vitro f’individwi b’indeboliment tal-kliewi jew tal-fwied.

Fluticasone furoate u vilanterol huma substrati għall-glikoproteina-P (P-gp), madankollu, l-għoti fl-istess ħin ta’ fluticasone furoate/vilanterol ma’ inibituri tal-P-gp mhuwiex meqjus probabbli li jibdel l-esponiment sistemiku għal fluticasone furoate jew vilanterol billi t-tnejn huma molekuli assorbiti tajjeb.

Bijotrasformazzjoni

Abbażi ta’ dejta in vitro, ir-rotot tal-metaboliżmu kemm ta’ fluticasone furoate kif ukoll ta’ vilanterol fil- bniedem huma medjati prinċipalment permezz ta’ CYP3A4.

Fluticasone furoate huwa metabolizzat prinċipalment permezz ta’ idrolisi tal-grupp ta’ S-fluoromethyl carbothioate f’metaboliti b’attività kortikosterojdi konsiderevolment imnaqqsa. Vilanterol huwa metabolizzat prinċipalment permezz ta’ dealkilazzjoni-O f’firxa ta’ metaboliti b’attività agonista ta’ β1- u β2 konsiderevolment imnaqqsa.

Eliminazzjoni

Wara għoti orali, fluticasone furoate kien eliminat fil-bniedem prinċipalment permezz tal-metaboliżmu, bil- metaboliti jitneħħew kważi esklussivament fl-ippurgar, b’<1% tad-doża radjuattiva rkuprata tiġi eliminat fl- awrina.

Wara għoti orali, vilanterol ġie eliminat prinċipalment permezz tal-metaboliżmu segwit mit-tneħħija tal- metaboliti fl-awrina u l-ippurgar ta’ madwar 70% u 30% rispettivament tad-doża radjuattiva fi studju radjutikkettat fil-bniedem bir-rotta orali. Il-half-life apparenti tal-eliminazzjoni ta’ vilanterol mill-plażma wara għoti wieħed man-nifs ta’ fluticasone furoate/vilanterol kienet, bħala medja, 2.5 sigħat. Il-half-life effettiva għall-akkumulazzjoni ta’ vilanterol, kif stabbilita permezz tal-għoti bit-teħid man-nifs ta’ dożi ripetuti ta’ vilanterol 25 mikrogramma, hija ta’ 16.0-il siegħa f’individwi bl-ażżma u ta’ 21.3 sigħat f’individwi b’COPD.

Popolazzjoni pedjatrika

Fl-adolexxenti (12-il sena jew aktar), ma hemm l-ebda modifika rakkomandata fid-doża. Il-farmakokinetika ta’ fluticasone furoate/vilanterol f’pazjenti ta’ taħt it-12-il sena ma ġietx studjata. Is- sigurtà u l-effikaċja ta’ fluticasone furoate/vilanterol fit-tfal ta’ taħt it-12-il sena ma ġewx determinati s’issa.

Popolazzjonijiet speċjali

Pazjenti anzjani (> 65 sena)

L-effetti tal-età fuq il-farmakokinetika ta’ fluticasone furoate u vilanterol kienu determinati fi studji ta’ fażi

III dwar COPD u l-ażżma. Ma kien hemm l-ebda evidenza li l-età (12-84) taffettwa l-farmakokinetika ta’ fluticasone furoate u vilanterol f’individwi bl-ażżma.

Ma kien hemm l-ebda evidenza li l-età taffettwa l-farmakokinetika ta’ fluticasone furoate f’individwi b’COPD filwaqt li kien hemm żieda (37%) fl-AUC (0-24) ta’ vilanterol matul il-firxa osservata ta’ etajiet minn 41 sa 84 sena. Għal persuna anzjana (età ta’ 84 sena) b’piż tal-ġisem baxx (35 kg), l-AUC (0-24) ta’ vilanterol huwa previst li tkun 35% ogħla mill-istima għall-popolazzjoni (persuna b’COPD ta’ 60 sena u piż tal-ġisem ta’ 70 kg), filwaqt li s-Cmax ma nbidlitx. Dawn id-differenzi mhumiex probabbli li jkunu ta’ rilevanza klinika. M’hemmx modifiki rakkomandati fid-doża għal persuni bl-ażżma u persuni b’COPD.

Indeboliment tal-kliewi

Studju kliniku tal-farmakoloġija ta’ fluticasone furoate/vilanterol wera li indeboliment sever tal-kliewi (tneħħija tal-krejatinina ta’ <30mL/min) ma wassalx għal esponiment konsiderevolment ogħla għal fluticasone furoate jew vilanterol jew għal effetti sistemiċi aktar qawwija tal-kortikosterojdi jew tal-agonisti beta2 meta mqabbel ma’ persuni b’saħħithom.

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament fid-doża għal pazjenti b’indeboliment tal-kliewi.

L-effetti ta’ emodijalisi ma ġewx studjati.

Indeboliment tal-fwied

Wara għoti ripetut ta’ fluticasone furoate/vilanterol għal 7 ijiem, kien hemm żieda fl-esponiment sistemiku għal fluticasone furoate (sa tliet darbiet aktar kif imkejjel mill-AUC(0–24)) f’individwi b’indeboliment tal- fwied (Child-Pugh A, B jew C) meta mqabbel ma’ individwi b’saħħithom. Iż-żieda fl-esponiment sistemiku għal fluticasone furoate f’individwi b’indeboliment tal-fwied moderat (Child-Pugh B; fluticasone furoate/vilanterol 184/22 mikrogrammi) kienet assoċjata ma’ tnaqqis medju ta’ 34% fil-cortisol fis-serum meta mqabbel ma’ individwi b’saħħithom. L-esponiment sistemiku għal fluticasone furoate normalizzat għad-doża kien simili f’individwi b’indeboliment tal-fwied moderat u sever (Child-Pugh B jew C).

Wara għoti ripetut ta’ fluticasone furoate/vilanterol għal 7 ijiem, ma kien hemm l-ebda żieda sinifikanti fl- esponiment sistemiku għal vilanterol (Cmax u AUC) f’individwi b’indeboliment tal-fwied ħafif, moderat, jew sever (Child-Pugh A, B jew C).

Ma kienx hemm effetti klinikament rilevanti tal-kombinazzjoni ta’ fluticasone furoate/vilanterol fuq l-effetti sistemiċi beta-adrenerġiċi (ir-rata tal-qalb jew il-potassju fis-serum) f’individwi b’indeboliment tal-fwied ħafif jew moderat (vilanterol, 22 mikrogramma) jew b’indeboliment tal-fwied sever (vilanterol, 12.5 mikrogrammi) meta mqabbel ma’ individwi b’saħħithom.

Popolazzjonijiet speċjali oħra

F’individwi bl-ażżma, l-istimi tal-AUC(0-24) ta’ fluticasone furoate għal individwi mil-Lvant tal-Asja,

Ġappuniżi u min-Nofsinhar tal-Asja (12-13% tal-individwi) kienu bħala medja 33% sa 53% ogħla meta mqabbla ma’ gruppi razzjali oħra. Madankollu, ma kien hemm l-ebda evidenza li l-esponiment sistemiku ogħla f’din il-popolazzjoni huwa assoċjat ma’ effett akbar fuq it-tneħħija tal-cortisol mill-awrina f’24 siegħa. Bħala medja, is-Cmax ta’ vilanterol hija prevista li tkun 220 sa 287% ogħla u l-AUC(0-24) komparabbli għal dawk l-individwi ta’ nisel Asjatiku meta mqabbel ma’ individwi minn gruppi razzjali oħra. Madankollu, ma kien hemm l-ebda evidenza li din is-Cmax ogħla ta’ vilanterol wasslet għal effetti klinikament sinifikanti fuq ir-rata tal-qalb.

F’individwi b’COPD, l-istimi tal-AUC(0-24) ta’ fluticasone furoate għal individwi mil-Lvant tal-Asja,

Ġappuniżi u min-Nofsinhar tal-Asja (13-14% tal-individwi) kienu bħala medja 23% sa 30% ogħla meta mqabbla ma’ individwi Kawkasi. Madankollu, ma kien hemm l-ebda evidenza li l-esponiment sistemiku ogħla f’din il-popolazzjoni huwa assoċjat ma’ effett akbar fuq it-tneħħija tal-cortisol mill-awrina f’24 siegħa. Ma kien hemm l-ebda effett tar-razza fuq l-istimi tal-parametri farmakokinetiċi ta’ vilanterol f’individwi b’COPD.

Sess tal-persuna, piż u BMI

Ma kien hemm l-ebda evidenza li s-sess, il-piż jew il-BMI (indiċi tal-massa tal-ġisem) tal-persuna jaffettwaw il-farmakokinetika ta’ fluticasone furoate fuq il-bażi ta’ analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni ta’ dejta ta’ fażi III minn 1213-il individwu bl-ażżma (712-il mara) u 1225 individwu b’COPD (392 mara).

Ma kien hemm l-ebda evidenza li s-sess, il-piż jew il-BMI jaffettwaw il-farmakokinetika ta’ vilanterol fuq il- bażi ta’ analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni fi 856 individwu bl-ażżma (500 mara) u 1091 individwu b’COPD (340 mara).

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament fid-doża abbażi tas-sess, il-piż jew il-BMI.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

L-effetti farmakoloġiċi u tossikoloġiċi li dehru bi fluticasone furoate jew vilanterol fi studji li ma kinux kliniċi kienu dawk tipikament assoċjati mal-kortikosterojdi jew l-agonisti beta2. L-għoti ta’ fluticasone furoate flimkien ma’ vilanterol ma rriżulta fl-ebda tossiċità ġdida sinifikanti.

Effett tossiku fuq il-ġeni u riskju ta’ kanċer

Fluticasone furoate

Fluticasone furoate ma kienx ġenotossiku f’batterija standard ta’ studji u ma kienx karċinoġeniku fi studji tal-inalazzjoni tul il-ħajja fil-firien jew fil-ġrieden b’esponimenti simili għal dawk bid-doża massima rakkomandata fil-bniedem, fuq il-bażi tal-AUC.

Vilanterol trifenatate

Fi studji dwar it-tossiċità ġenetika, vilanterol (bħala alpha-phenylcinnamate) u l-aċidu trifenilaċetiku ma kinux ġenotossiċi, li jindika li vilanterol (bħala trifenatate) ma jirrappreżentax periklu ġenotossiku għall- bnedmin.

B’mod konsistenti mas-sejbiet għal agonisti beta2 oħra, fi studji tal-inalazzjoni tul il-ħajja, vilanterol trifenatate kkawża effetti proliferattivi fl-apparat riproduttiv tal-firien u l-ġrieden nisa u fil-glandola pitwatarja tal-firien. Ma kien hemm l-ebda żieda fl-inċidenza ta’ tumuri fil-firien u l-ġrieden b’esponimenti darbtejn jew 30 darba aktar, rispettivament, mid-doża massima rakkomandata għall-bniedem, fuq il-bażi tal- AUC.

Effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva

Fluticasone furoate

L-effetti li dehru wara l-għoti permezz tat-teħid man-nifs ta’ fluticasone furoate flimkien ma’ vilanterol fil- firien kienu simili għal dawk li dehru bi fluticasone furoate waħdu.

Fluticasone furoate ma kienx teratoġeniku fil-firien jew il-fniek, iżda ttardja l-iżvilupp fil-firien u kkawża l- abort fil-fniek b’dożi tossiċi għall-omm. Ma kienx hemm effetti fuq l-iżvilupp fil-firien b’esponimenti bejn wieħed u ieħor tliet darbiet akbar minn dawk bid-doża massima rakkomandata għall-bniedem, fuq il-bażi tal- AUC.

Vilanterol trifenatate

Vilanterol trifenatate ma kienx teratoġeniku fil-firien. Fi studji tal-inalazzjoni fil-fniek, vilanterol trifenatate kkawża effetti simili għal dawk li dehru b’agonisti beta2 oħra (palat mixquq, kpiepel tal-għajnejn miftuħin, fużjoni sternebrali u liwja/rotazzjoni ħażina tad-dirgħajn u r-riġlejn). Meta ngħata taħt il-ġilda, ma kienx hemm effetti b’esponimenti 84 darba aktar minn dawk bid-doża massima rakkomandata għall-bniedem, fuq il-bażi tal-AUC.

La fluticasone furoate u lanqas vilanterol trifenatate ma kellhom effetti avversi fuq il-fertilità jew fuq l- iżvilupp ta’ qabel jew ta’ wara t-twelid fil-firien.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Lactose monohydrate

Magnesium stearate

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

sentejn

Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali waqt l-użu wara l-ftuħ tat-trej: 6 ġimgħat.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 25°C. Jekk ikun maħżun fi friġġ, ħalli l-inalatur jerġa’ jiġi għat- temperatura tal-kamra għal mill-anqas siegħa qabel l-użu.

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mill-umdità.

Għandu jintuża fi żmien 6 ġimgħat mill-ewwel ftuħ tat-trej.

Ikteb id-data li fiha l-inalatur għandu jintrema fuq it-tikketta fl-ispazju pprovdut. Id-data għandha tiġi miżjuda malli l-inalatur jitneħħa mit-trej.

6.5In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

L-inalatur jikkonsisti minn korp griż ċar, għatu isfar tal-biċċa tal-ħalq u counter tad-dożi, ippakkjat fi trej laminat tal-fojl li fih pakkett ta’ dessikant. It-trej huwa ssiġillat b’għatu tal-fojl li jista’ jitneħħa.

L-inalatur fih żewġ strixxi ta’ laminat tal-fojl tal-aluminju ta’ 14 jew 30 doża.

L-inalatur huwa strument multi-komponenti magħmul minn polypropylene, polyethylene ta’ densità għolja, polyoxymethylene, polybutylene terephthalate, acrylonitrile butadiene styrene, polycarbonate u stainless steel.

Pakketti ta’ Inalaturi ta’ 14 jew ta’ 30 doża. Pakkett multiplu ta’ 3 Inalaturi ta’ 30 doża kull wieħed.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

Għal struzzjonijiet dwar l-użu, ara sezzjoni 4.2.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Glaxo Group Limited

980 Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9GS, Ir-Renju Unit.

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/13/886/001

EU/1/13/886/002

EU/1/13/886/003

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 13 ta’ Novembru 2013

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Relvar Ellipta 184 mikrogramma/22 mikrogramma trab li jittieħed man-nifs, lest minn qabel

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull inalazzjoni waħdanija tipprovdi doża mogħtija (id-doża li toħroġ mill-biċċa tal-ħalq) ta’ 184 mikrogramma ta’ fluticasone furoate u 22 mikrogramma ta’ vilanterol (bħala trifenatate). Din tikkorrispondi għal doża lesta minn qabel ta’ 200 mikrogramma ta’ fluticasone furoate u 25 mikrogramma vilanterol (bħala trifenatate).

Eċċipjenti b’effett magħruf:

Kull doża mogħtija fiha madwar 25 mg ta’ lactose (bħala monohydrate).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Trab li jittieħed man-nifs, lest minn qabel (Trab li jittieħed man-nifs).

Trab abjad f’inalatur griż ċar b’għatu isfar tal-biċċa tal-ħalq u counter tad-dożi.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Ażżma

Relvar Ellipta hu indikat għat-trattament regolari tal-ażżma f’persuni adulti u adolexxenti minn 12-il sena ’l fuq fejn l-użu ta’ prodott mediċinali kombinat (agonisti beta2 li jaħdmu fit-tul u kortikosterojd li jittieħed man-nifs) ikun adattat:

pazjenti li ma jkunux ikkontrollati adegwatament b’kortikosterojdi li jittieħdu man-nifs u agonisti beta2 li jaħdmu malajr, meħudin man-nifs 'kif meħtieġa'.

pazjenti li ma jkunux ikkontrollati adegwatament kemm b’kortikosterojdi li jittieħdu man-nifs kif ukoll b’agonisti beta2 li jaħdmu fit-tul.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Ażżma

Adulti u adolexxenti minn 12-il sena ’l fuq

Inalazzjoni waħda ta’ Relvar Ellipta 184/22 mikrogramma darba kuljum.

Il-pazjenti ġeneralment jesperjenzaw titjib fil-funzjoni tal-pulmun fi żmien 15-il minuta minn xħin jieħdu

Relvar Ellipta man-nifs.

Madankollu, il-pazjent għandu jiġi infurmat li l-użu kuljum regolari huwa neċessarju sabiex jinżamm il- kontroll tas-sintomi tal-ażżma u li l-użu għandu jitkompla anki meta ma jkunx hemm sintomi.

Jekk is-sintomi jitfaċċaw fil-perjodu ta’ bejn id-dożi, għandu jittieħed agonist beta2 li jaħdem malajr, li jittieħed man-nifs, għal solljiev immedjat.

Doża tal-bidu ta’ Relvar Ellipta 92/22 mikrogrammi għandha tiġi kkunsidrata għal persuni adulti u adolexxenti minn 12-il sena ’l fuq li jkunu jeħtieġu kortikosterojd ta’ doża baxxa sa medja flimkien ma’ agonist beta2 li jaħdem fit-tul. Jekk il-pazjenti ma jkunux ikkontrollati adegwatament b’Relvar Ellipta 92/22 mikrogrammi, id-doża tista’ tiżdied għal 184/22 mikrogrammi, li jista’ jipprovdi titjib addizzjonali fil- kontroll tal-ażżma.

Il-pazjenti għandhom jerġgħu jiġu valutati b’mod regolari minn professjonist tal-kura tas-saħħa sabiex il- qawwa ta’ fluticasone furoate/vilanterol li jkunu qegħdin jirċievu tibqa’ ottimali u tinbidel biss fuq parir mediku. Id-doża għandha tiġi titrata għall-aktar doża baxxa li biha jinżamm kontroll effettiv tas-sintomi.

Relvar Ellipta 184/22 mikrogrammi għandu jiġi kkunsidrat għal persuni adulti u adolexxenti minn 12-il sena ’l fuq li jkunu jeħtieġu doża ogħla ta’ kortikosterojd li jittieħed man-nifs flimkien ma’ agonist beta2 li jaħdem fit-tul.

Id-doża massima rakkomandata hi Relvar Ellipta 184/22 mikrogrammi darba kuljum.

Pazjenti bl-ażżma għandhom jingħataw il-qawwa ta’ Relvar Ellipta li fiha d-doża ta’ fluticasone furoate (FF) xierqa għas-severità tal-marda tagħhom. Min jordnah għandu jkun jaf li f’pazjenti bl-ażżma, fluticasone furoate (FF) 100 mikrogramma darba kuljum jipproduċi effetti simili għal fluticasone propionate (FP) 250 mikrogramma darbtejn kuljum u FF 200 mikrogramma darba kuljum jipproduċi effetti simili għal FP

500 mikrogramma darbtejn kuljum.

Tfal ta’ taħt it-12-il sena

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Relvar Ellipta fit-tfal ta’ taħt it-12-il sena ma ġewx determinati s’issa fl- indikazzjoni għall-ażżma.

Dejta mhux disponibbli.

Popolazzjonijiet speċjali

Pazjenti anzjani (>65 sena)

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament tad-doża f’din il-popolazzjoni (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment tal-kliewi

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament tad-doża f’din il-popolazzjoni (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment tal-fwied

Studji fuq individwi b’indeboliment tal-fwied ħafif, moderat u sever urew żieda fl-esponiment sistemiku għal fluticasone furoate (kemm Cmax kif ukoll AUC) (ara sezzjoni 5.2).

Għandha tintuża l-kawtela meta tingħata d-doża lil pazjenti b’indeboliment tal-fwied li jistgħu jkunu aktar f’riskju ta’ reazzjonijiet avversi sistemiċi assoċjati mal-kortikosterojdi.

Għal pazjenti b’indeboliment tal-fwied moderat jew sever, id-doża massima hija 92/22 mikrogrammi (ara sezzjoni 4.4).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Relvar Ellipta qiegħed biex jinġibed man-nifs biss.

Huwa għandu jingħata fl-istess ħin tal-ġurnata, kull jum.

Id-deċiżjoni finali dwar l-għoti tad-doża filgħaxija jew filgħodu għandha titħalla fid-diskrezzjoni tat-tabib.

Jekk tinqabeż doża, id-doża li jmiss għandha tittieħed fil-ħin tas-soltu l-għada.

Jekk jinħażen fi friġġ, l-inalatur għandu jitħalla jerġa’ lura għat-temperatura tal-kamra għal mill-anqas siegħa qabel l-użu.

Wara l-inalazzjoni, il-pazjenti għandhom ilaħalħu ħalqhom bl-ilma mingħajr ma jibilgħuh.

Meta l-inalatur jintuża għall-ewwel darba, m’hemmx bżonn jiġi ċċekkjat li qiegħed jaħdem sewwa, u li jiġi ppreparat għall-użu b’xi mod speċjali. Għandhom jiġu segwiti l-istruzzjonijiet pass pass.

L-inalatur ta’ Ellipta huwa ppakkjat fi trej li fih qartas b’dessikant, biex inaqqas l-umdità. Ladarba jinfetaħ, il-qartas tad-dessikant għandu jintrema.

Il-pazjent għandu jingħata parir biex ma jiftaħx it-trej qabel ma jkun lest biex jiġbed doża man-nifs

Meta l-inalatur jinħareġ mit-trej tiegħu, huwa jkun fil-pożizzjoni ‘magħluq’. Id-data “Armi sa” għandha tinkiteb fuq it-tikketta tal-inalatur fl-ispazju pprovdut. Id-data “Armi sa” hija 6 ġimgħat mid-data tal-ftuħ tat- trej. Wara din id-data, l-inalatur ma għandux jintuża aktar. It-trej jista’ jintrema wara l-ewwel ftuħ.

L-istruzzjonijiet pass pass murija hawn taħt għall-inalatur Ellipta ta’ 30 doża japplikaw ukoll għall-inalatur Ellipta ta’ 14-il doża.

Istruzzjonijiet dwar l-użu

1. Aqra dan qabel tibda

Jekk l-għatu tal-inalatur jinfetaħ u jingħalaq mingħajr ma tinġibed il-mediċina, id-doża tintilef. Id-doża mitlufa tinżamm b’mod sigur fl-inalatur, iżda ma tkunx aktar disponibbli biex tittieħed man-nifs. Mhuwiex possibbli li b’mod aċċidentali tieħu mediċina żejda jew doża doppja f’inalazzjoni waħda.

2. Kif tipprepara doża

Iftaħ l-għatu meta tkun lest biex tieħu doża. Tħawwadx l-inalatur.

Żerżaq l-għatu ’l isfel sakemm tisma’ ‘klikk’.

Il-mediċina issa hija lesta biex tinġibed man-nifs. Il-counter tad-dożi jnaqqas b’1 biex tikkonferma.

Jekk il-counter tad-dożi ma jnaqqasx b’1 malli tisma’ l-“klikk”, l-inalatur ma jagħtikx il-mediċina. Ħudu lura għand l-ispiżjar għal parir.

Kif tiġbed man-nifs il-mediċina

Żomm l-inalatur ’il bogħod minn ħalqek u ħu nifs ’il barra sakemm huwa komdu.

Tiħux nifs ’il barra fl-inalatur

Poġġi l-biċċa tal-ħalq bejn xofftejk u agħlaq sod xofftejk madwarha.

Timblukkax il-fetħa tal-arja b’subgħajk.

Iġbed nifs twil u sod fil-fond. Żomm dan in-nifs kemm tista’ (madwar 3-4 sekondi).

Neħħi l-inalatur minn ħalqek.

Ħu nifs ’il barra bil-mod u b’ġentilezza.

.

Għandek mnejn ma tkunx tista’ ttiegħem jew tħoss il-mediċina, anki meta tuża l-inalatur sewwa.

Agħlaq l-inalatur u laħlaħ ħalqek

Jekk trid tnaddaf il-biċċa tal-ħalq, uża tissue niexfa, qabel ma tagħlaq l-għatu. Żerżaq l-għatu ’l fuq safejn jasal, biex tagħlaq il-biċċa tal-ħalq.

Laħlaħ ħalqek bl-ilma wara li tuża l-inalatur.

Dan inaqqas il-probabbiltà li tiżviluppa mard tal-ħalq jew tal-gerżuma bħala effetti sekondarji..

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanzi attivi jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Deterjorament tal-marda

Fluticasone furoate/vilanterol m’għandux jintuża għall-kura ta’ sintomi akuti tal-ażżma, li għalihom huwa meħtieġ bronkodilatur li jaħdem malajr. Iż-żieda fl-użu ta’ bronkodilaturi li jaħdmu malajr sabiex itaffu s- sintomi tindika deterjorament tal-kontroll u l-pazjenti għandhom jiġu eżaminati minn tabib.

Il-pazjenti m’għandhomx iwaqqfu t-terapija bi fluticasone furoate/vilanterol fl-ażżma, mingħajr is- superviżjoni ta’ tabib peress li s-sintomi jistgħu jerġgħu jfiġġu wara t-twaqqif.

Jista’ jkun hemm avvenimenti avversi u taħrix relatati mal-ażżma waqt il-kura bi fluticasone furoate/vilanterol. Il-pazjenti għandhom jiġu mitluba jkomplu bil-kura iżda jfittxu parir mediku jekk is- sintomi tal-ażżma jibqgħu mhux ikkontrollati jew imorru għall-agħar wara l-bidu tal-kura b’Relvar Ellipta.

Bronkospażmu paradossali

Jista’ jkun hemm bronkospażmu paradossali b’żieda immedjata fit-tħarħir wara t-teħid tad-doża. Dan għandu jiġi kkurat immedjatament bi bronkodilatur li jaħdem malajr li jittieħed man-nifs. Relvar Ellipta għandu jitwaqqaf immedjatament, il-pazjent jiġi eżaminat u jekk ikun meħtieġ, tinbeda terapija alternattiva.

Effetti kardjovaskulari

Jistgħu jidhru effetti kardjovaskulari, bħal arritmiji tal-qalb, eż. takikardija sopraventrikolari u extrasistoli, bi prodotti mediċinali simpatomimetiċi fosthom Relvar Ellipta. Għalhekk fluticasone furoate/vilanterol għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti li jkollhom mard kardjovaskulari sever jew anormalitajiet fir-ritmu tal-qalb, tirotossikożi, ipokalimja mhux ikkoreġuta jew pazjenti predisposti għal livelli baxxi ta’ potassju fis-serum.

Pazjenti b’indeboliment tal-fwied

Għal pazjenti b’indeboliment tal-fwied moderat sa sever, għandha tintuża d-doża ta’ 92/22 mikrogrammi u l- pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati għal reazzjonijiet avversi sistemiċi relatati mal-kotikosterojdi (ara sezzjoni 5.2).

Effetti sistemiċi tal-kortikosterojdi

Jista’ jkun hemm effetti sistemiċi bi kwalunkwe kortikosterojd li jittieħed man-nifs, b’mod partikolari f’dożi għoljin ordnati għal perjodi twal. Dawn l-effetti huma ferm anqas probabbli li jseħħu milli b’kortikosterojdi orali. Effetti sistemiċi possibbli jinkludu s-sindrome ta’ Cushing, karatteristiċi Cushingoid, soppressjoni adrenali, tnaqqis fid-densità minerali tal-għadam, ittardjar tat-tkabbir fit-tfal u l-adolexxenti, katarretti u glawkoma u b’mod aktar rari, firxa ta’ effetti psikoloġiċi jew tal-imġiba li jinkludu attività eċċessiva psikomotorili, disturbi fl-irqad, ansjetà, depressjoni jew aggressività (partikolarment fit-tfal).

Fluticasone furoate/vilanterol għandu jingħata b’kawtela f’pazjenti li jkollhom tuberkulożi pulmonari jew f’pazjenti li jkollhom infezzjonijiet kroniċi jew mhux ittrattati.

Ipergliċemija

Kien hemm rapporti ta’ żidiet fil-livelli tal-glukożju fid-demm f’pazjenti dijabetiċi u dan għandu jiġi kkunsidrat meta l-mediċina tingħata lil pazjenti bi storja ta’ dijabete mellitus.

Pulmonite f’pazjenti b’COPD

Ġiet osservata żieda fl-inċidenza ta’ pulmonite, inkluż pulmonite li wasslet għal rikoveru l-isptar, f’pazjenti b’COPD li kienu qegħdin jirċievu kortikosterojdi li jittieħdu man-nifs. Hemm xi evidenza ta’ żieda fir-riskju ta’ pulmonite b’żieda fid-doża ta’ sterojdi iżda din ma ntwerietx b’mod konklussiv fl-istudji kollha.

M’hemmx evidenza klinika konklussiva għal differenzi bejn klassi u oħra fid-daqs tar-riskju tal-pulmonite fost il-prodotti kortikosterojdi li jittieħdu man-nifs.

It-tobba għandhom jibqgħu viġilanti għall-iżvilupp possibbli ta’ pulmonite f’pazjenti li jkollhom COPD billi l-karatteristiċi kliniċi ta’ dawn l-infezzjonijiet għandhom elementi komuni mas-sintomi ta’ taħrix tas-COPD.

Il-fatturi ta’ riskju għal pulmonite f’pazjenti b’COPD jinkludu t-tipjip, età avvanzata, indiċi tal-massa tal-

ġisem (BMI) baxx u COPD severa.

Relvar Ellipta 184/22 mhuwiex indikat għal pazjenti b’COPD. M’hemm l-ebda benefiċċju addizzjonali tad- doża ta’ 184/22 mikrogrammi meta mqabbel mad-doża ta’ 92/22 mikrogrammi u hemm riskju potenzjali akbar ta’ reazzjonijiet avversi sistemiċi relatati mal-kortikosterojdi (ara sezzjoni 4.8).

Pulmonite f’pazjenti bl-ażżma

L-inċidenza ta’ pulmonite f’pazjenti bl-ażżma kienet komuni fl-ogħla doża. L-inċidenza ta’ pulmonite f’pazjenti bl-ażżma li kienu qegħdin jieħdu fluticasone furoate/vilanterol 184/22 mikrogrammi kienet numerikament ogħla meta mqabbla ma’ dawk li kienu qegħdin jirċievu fluticasone furoate/vilanterol 92/22 mikrogrammi jew plaċebo (ara sezzjoni 4.8). Ma kinux identifikati fatturi ta’ riskju.

Eċċipjenti

Pazjenti li għandhom problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-galactose, nuqqas ta’ Lapp lactase jew malassorbiment tal-glucose-galactose m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Interazzjonijiet klinikament sinifikanti bejn il-mediċini, medjati minn fluticasone furoate/vilanterol fid-dożi kliniċi, mhumiex ikkunsidrati bħala probabbli minħabba l-konċentrazzjonijiet baxxi fil-plażma miksuba wara teħid man-nifs.

Interazzjoni ma’ imblokkaturi beta

L-imblokkaturi adrenerġiċi beta2 jistgħu jdgħajfu jew jantagonizzaw l-effett tal-agonisti adrenerġiċi beta2. L- użu fl-istess ħin ta’ imblokkaturi adrenerġiċi beta2 kemm selettivi kif ukoll mhux selettivi għandu jiġi evitat sakemm ma jkunx hemm raġunijiet konvinċenti għall-użu tagħhom.

Interazzjoni ma’ inibituri ta’ CYP3A4

Fluticasone furoate u vilanterol, it-tnejn jitneħħew malajr permezz ta’ metaboliżmu estensiv tal-ewwel passaġġ medjat mill-enzima tal-fwied CYP3A4.

Hija rakkomandata l-kawtela meta dawn jingħataw fl-istess ħin ma’ inibituri qawwija ta’ CYP 3A4 (eż. ketoconazole, ritonavir) billi hemm potenzjal sistemiku akbar kemm għal fluticasone furoate kif ukoll għal vilanterol, u l-użu flimkien għandu jiġi evitat. Sar studju b’dożi ripetuti dwar l-interazzjoni tal-mediċini fuq CYP3A4 f’individwi b’saħħithom bil-kombinazzjoni ta’ fluticasone furoate/vilanterol (184/22 mikrogrammi) u l-inibitur qawwi ta’ CYP3A4 ketoconazole (400mg). L-għoti flimkien żied l-AUC(0-24) u s- Cmax medji ta’ fluticasone furoate b’36% u 33%, rispettivament. Iż-żieda fl-esponiment għal fluticasone furoate kienet assoċjata ma’ tnaqqis ta’ 27% fil-medja peżata ta’ cortisol fis-serum fuq perjodu ta’ 0-24 siegħa. L-għoti flimkien żied l-AUC(0-t) u s-Cmax medji ta’ vilanterol b’65% u 22%, rispettivament. Iż-żieda fl-esponiment għal vilanterol ma kinitx assoċjata ma’ żieda fl-effetti sistemiċi relatati mal-agonisti beta2 fuq ir-rata tal-qalb, il-potassju fid-demm jew l-intervall QTcF.

Interazzjoni ma’ inibituri tal-glikoproteina P

Fluticasone furoate u vilanterol, it-tnejn huma substrati tal-glikoproteina P (P-gp). Studju kliniku tal- farmakoloġija fuq individwi b’saħħithom, fejn dawn ingħataw vilanterol flimkien mal-inbitur qawwi tal-P-gp u moderat ta’ CYP3A4, verapamil, ma wera l-ebda effett sinifikanti fuq il-farmakokinetika ta’ vilanterol. Ma sarux studji kliniċi tal-farmakoloġija b’inibitur speċifiku tal-P-gp u fluticasone furoate.

Prodotti mediċinali simpatomimetiċi

L-għoti fl-istess ħin ta’ prodotti mediċinali simpatomimetiċi oħra (waħedhom jew bħala parti minn terapija kombinata) jista’ jqawwi r-reazzjonijiet avversi ta’ fluticasone furoate/vilanterol. Relvar Ellipta m’għandux jintuża flimkien ma’ agonisti adrenerġiċi beta2 oħra li jaħdmu fit-tul jew prodotti mediċinali li fihom agonisti adrenerġiċi beta2 li jaħdmu fit-tul.

Popolazzjoni pedjatrika

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss f’adulti.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Studji f’annimali wrew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva b’esponimenti li mhumiex klinikament rilevanti (ara sezzjoni 5.3). M’hemmx dejta jew hemm dejta limitata dwar l-użu ta’ fluticasone furoate u vilanterol trifenatate f’nisa tqal.

L-għoti ta’ fluticasone furoate/vilanterol lil nisa tqal għandu jiġi kkunsidrat biss jekk il-benefiċċju mistenni għall-mara jkun akbar minn kwalunkwe riskju possibbli għall-fetu.

Tqala

M’hemmx tagħrif biżżejjed dwar l-eliminazzjoni ta’ fluticasone furoate jew vilanterol trifenatate u/jew il- metaboliti fil-ħalib tas-sider tal-bniedem (ara sezzjoni 5.3). Ir-riskju għat-trabi tat-twelid/trabi li jkunu qegħdin jitreddgħu ma jistax jiġi eskluż.

Għandha tittieħed deċiżjoni jekk il-mara twaqqafx it-treddigħ jew twaqqafx it-trattament bi fluticasone furoate/vilanterol, wara li jiġi kkunsidrat il-benefiċċju tat-treddigħ għat-tarbija u l-benefiċċju tat-trattament għall-mara.

Fertilità

M’hemmx dejta dwar il-fertilità fil-bniedem. Studji f’annimali ma wrew l-ebda effett ta’ fluticasone furoate/vilanterol trifenatate fuq il-fertilità (ara sezzjoni 5.3).

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Fluticasone furoate jew vilanterol m’għandu l-ebda effett jew ftit li xejn għandu effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Intużat dejta minn provi kliniċi kbar dwar l-ażżma u COPD biex tiġi determinata l-frekwenza tar- reazzjonijiet avversi assoċjati ma’ fluticasone furoate/vilanterol. Fil-programm ta’ żvilupp kliniku dwar l-

ażżma, total ta’ 7,034 pazjent kienu inklużi f’valutazzjoni integrata tar-reazzjonijiet avversi. Fil-programm ta’ żvilupp kliniku dwar COPD, total ta’ 6,237 kienu inklużi f’valutazzjoni integrata tar-reazzjonijiet avversi.

L-aktar reazzjonijiet avversi rrappurtati b’mod komuni bi fluticasone furoate u vilanterol kienu wġigħ ta’ ras u rinofarinġite. Bl-eċċezzjoni tal-pulmonite u l-ksur, il-profil tas-sigurtà kien simili f’pazjenti bl-ażżma u COPD. Waqt l-istudji kliniċi, il-pulmonite u l-ksur kienu osservati b’mod aktar frekwenti f’pazjenti b’COPD.

Lista f’tabella tar-reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi huma elenkati skont is-sistema tal-klassifika tal-organi u l-frekwenza. Intużat il- konvenzjoni li ġejja ntużat għall-klassifikazzjoni tal-frekwenzi: komuni ħafna (>1/10); komuni (≥1/100 sa <1/10); mhux komuni (>1/1,000 sa <1/100); rari ( >1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000).

F’kull grupp ta’ frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi huma ppreżentati skont is-serjetà tagħhom, bir- reazzjonijiet l-aktar serji ppreżentati l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji.

Sistema tal-klassifika tal-

Reazzjoni(jiet) avversi

Frekwenza

organi

 

 

Infezzjonijiet u

Pulmonite*

Komuni

infestazzjonijiet

Infezzjoni fil-parti ta’ fuq tal-apparat

 

 

 

 

respiratorju

 

 

Bronkite

 

 

Influwenza

 

 

Kandidjasi fil-ħalq u l-gerżuma

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema immuni

Reazzjonijiet ta’ sensittività

Rari

 

eċċessiva inkluż anafilassi,

 

 

anġjoedema, raxx u ħakk

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema nervuża

Uġigħ ta’ ras

Komuni ħafna

 

Rogħda

Rari

 

 

 

Disturbi psikjatriċi

Ansjetà

Rari

 

 

 

Disturbi fil-qalb

Extrasistoli

Mhux komuni

 

Palpitazzjonijiet

Rari

 

Takikardija

Rari

 

 

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

Rinofarinġite

Komuni ħafna

medjastinali

Uġigħ orofarinġali

Komuni

 

 

Sinożite

 

 

Farinġite

 

 

Rinite

 

 

Sogħla

 

 

Disfonija

 

 

 

 

Disturbi gastro-intestinali

Uġigħ addominali

Komuni

 

 

 

Disturbi muskolu-skeletriċi u

Artralġja

Komuni

tat-tessuti konnettivi

Uġigħ fid-dahar

 

 

 

 

Ksur**

 

 

Spażmi fil-muskoli

 

 

 

 

Disturbi ġenerali u

Deni

Komuni

kondizzjonijiet ta' mnejn

 

 

jingħata

 

 

 

 

 

*, ** Ara ‘Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula’ hawn isfel

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Pulmonite

F’analiżi integrata taż-żewġ studji ripetuti ta’ sena b’COPD b’taħrix fis-sena ta’ qabel (n = 3255), in-numru ta’ episodji ta’ pulmonite għal kull 1000 pazjent sena kien 97.9 b’FF/VI 184/22, 85.7 fl-FF/VI 92/22 u 42.3 fil-grupp VI 22. Għal pulmonite severa, l-għadd korrespondenti ta’ episodji għal kull 1000 sena ta’ pazjenti kienu 33.6, 35.5 u 7.6 rispettivament, filwaqt li għal pulmonite severa, l-episodji korrespondenti għal kull 1000 pazjent snin kienu 35.1 għal FF/VI 184/22, 42.9 b’FF/VI 92/22, 12.1 b’VI 22. Finalment, il-każijiet

aġġustati għall-espożizzjoni ta’ pulmonite fatali kienu 8.8 għal FF/VI 184/22 meta mqabbla ma’ 1.5 għal FF/VI 92/22 u 0 għal VI 22.

F’analiżi integrata ta’ 11-il studju dwar l-ażżma (7,034 pazjent), l-inċidenza ta’ pulmonite kull 1000 sena ta’ pazjenti kienet 18.4 għal FF/VI 184/22 kontra 9.6 għal FF/VI 92/22 u 8.0 għall-grupp tal-plaċebo.

Ksur

F’żewġ studji ripetuti ta’ 12-il xahar f’total ta’ 3,255 pazjent b’COPD, l-inċidenza tal-ksur fl-għadam b’mod ġenerali kienet baxxa fil-gruppi kollha ta’ kura, b’inċidenza ogħla fil-gruppi kollha li ħadu Relvar Ellipta (2%) meta mqabbel mal-grupp li ħa vilanterol 22 mikrogramma (<1%). Għalkemm kien hemm aktar ksur fil- gruppi li ħadu Relvar Ellipta meta mqabbel mal-grupp li ħa vilanterol 22 mikrogramma, ksur tipikament assoċjat mal-użu ta’ kortikosterojdi (eż. kompressjoni spinali/ksur fil-partijiet toraċiċi u lombari tas-sinsla, ksur fil-ġenbejn u aċetubulari) seħħ f’<1% tal-gruppi li ngħataw Relvar Ellipta u vilanterol.

F’analiżi integrate ta’ 11-il studju dwar l-ażżma (7,034 pazjent), l-inċidenza tal-ksur kienet ta’ <1%, u ġeneralment kienet assoċjata ma’ trawma.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Sintomi u sinjali

Doża eċċessiva ta’ fluticasone furoate/vilanterol tista’ tipproduċi sinjali u sintomi minħabba l-azzjonijiet tal- komponenti individwali, inklużi dawk li jidhru b’doża eċċessiva ta’ agonisti beta2 oħra u konsistenti mal- effetti magħrufa tal-kategorija ta’ kortikosterojdi li jittieħdu man-nifs (ara sezzjoni 4.4).

Kura

Ma hemm l-ebda kura speċifika għal doża eċċessiva bi fluticasone furoate/vilanterol. F’każ ta’ doża eċċessiva, il-pazjent għandu jingħata kura ta’ sostenn b’monitoraġġ xieraq kif meħtieġ.

L-imblokk beta kardjoselettiv għandu jiġi kkunsidrat biss għal effetti ta’ doża eċċessiva profonda b’vilanterol li jkunu ta’ tħassib kliniku u ma jirrispondux għall-miżuri ta’ sostenn. Prodotti mediċinali ta’ imblokk beta kardjoselettiv għandhom jintużaw bil-kawtela f’pazjenti bi storja ta’ bronkospażmu.

Ġestjoni ulterjuri għandha tkun kif klinikament indikata jew kif rakkomandata miċ-ċentru nazzjonali tal- veleni, fejn disponibbli.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċini għal mard ostruttiv tal-passaġġi tal-arja, Adrenerġiċi u mediċini oħra għal mard ostruttiv tal-passaġġi tal-arja, Kodiċi ATC: R03AK10.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Fluticasone furoate u vilanterol jirrappreżentaw żewġ kategoriji ta’ medikazzjonijiet (kortikosterojd sintetiku u agonist li jaħdem fit-tul tar-riċetturi beta2).

Effetti farmakodinamiċi

Fluticasone furoate

Fluticasone furoate huwa kortikosterojd sintetiku trifluworinat b’attività antiinfjammatorja b’saħħitha. Il- mekkaniżmu preċiż li bih fluticasone furoate jaffettwa s-sintomi tal-ażżma u tal-COPD mhuwiex magħruf. Il-kortikosterojdi ntwerew li għandhom firxa wiesgħa ta’ azzjonijiet fuq diversi tipi ta’ ċelloli (eż. eosinofili, makrofaġi, limfoċiti) u medjaturi (eż. ċitokini u kemokini involuti fl-infjammazzjonijiet).

Vilanterol trifenatate

Vilanterol trifenatate huwa agonist adrenerġiku selettiv, li jaħdem fit-tul, ta’ beta2 (LABA).

L-effetti farmakoloġiċi tal-mediċini agonisti tal-adrenoriċetturi beta2, inkluż vilanterol trifenatate, huma tal- anqas parzjalment attribwibbli lill-istimulazzjoni tal-adenylate cyclase ġoċ-ċelloli, l-enzima li tikkatalizza l- konverżjoni ta’ adenosine triphosphate (ATP) fi 3’,5’-adenosine monophosphate ċikliku (AMP ċikliku). Iż-

żieda fil-livelli ta’ AMP ċikliku tikkawża r-rilassament tal-muskolu lixx tal-bronki u l-inibizzjoni tar-rilaxx ta’ medjaturi ta’ sensittività eċċessiva immedjata miċ-ċelloli, speċjalment miċ-ċelloli mast.

Iseħħu interazzjonijiet molekulari bejn il-kortikosterojdi u l-LABAs, fejn l-isterojdi jattivaw il-ġene tar- riċetturi beta2, u b’hekk iżidu n-numru tar-riċetturi u s-sensittività u l-LABAs iħejju r-riċettur tal- glukokortikojdi għal attivazzjoni dipendenti fuq l-isterojdi u jżidu t-traslokazzjoni nukleari taċ-ċelloli. Dawn l-interazzjonijiet sinerġistiċi huma riflessi f’żieda fl-attività antiinfjammatorja, li ġiet murija in vitro u in vivo f’firxa ta’ ċelloli infjammatorji rilevanti għall-patofiżjoloġija kemm tal-ażżma kif ukoll tal-COPD. Studji ta’ bijopsiji tal-passaġġi tal-arja bi fluticasone furoate u vilanterol urew ukoll li s-sinerġija bejn il-kortikosterojdi u l-LABAs isseħħ f’dożi kliniċi tal-mediċini f’pazjenti b’COPD.

Effikaċja klinika u sigurtà

Ażżma

Tliet studji double-blind, randomizzati, ta’ fażi III (HZA106827, HZA106829 u HZA106837) ta’ tul differenti evalwaw is-sigurtà u l-effikaċja ta’ fluticasone furoate/vilanterol f’pazjenti adulti u adolexxenti li kellhom ażżma persistenti. Il-pazjenti kollha kienu qegħdin jużaw ICS (Kortikosterojd li jittieħed man-nifs) bi jew mingħajr LABA għal mill-anqas 12-il ġimgħa qabel l-ewwel viżta. Fl-istudju HZA106837 il-pazjenti kollha kellhom taħrix wieħed li kien jeħtieġ kura b’kortikosterojdi orali fis-sena ta’ qabel l-ewwel viżta. L- istudju HZA106827 dam għaddej 12-il ġimgħa u evalwa l-effikaċja ta’ Relvar Ellipta 92/22 mikrogrammi [n=201] u FF (fluticasone furoate) 92 mikrograma [n=205]) meta mqabbel ma’ plaċebo [n=203], kollha mogħtija darba kuljum. L-istudju HZA106829 dam għaddej 24 ġimgħa u evalwa l-effikaċja ta’ Relvar Ellipta 184/22 mikrogrammi [n=197] u FF 184 mikrogramma [n=194]), it-tnejn mogħtija darba kuljum meta mqabbel ma’ fluticasone propionate (FP) 500 mikrogramma darbtejn kuljum [n=195].

Fl-istudju HZA106827/HZA106829 l-endpoints ko-primarji tal-effikaċja kienu l-bidla mil-linja bażi fl-inqas livell tal-FEV1 fil-viżta klinika (qabel il-bronkodilatur u qabel id-doża) fit-tmiem tal-perjodu ta’ kura fil- pazjenti kollha u l-FEV1 serjali medju peżat fuq perjodu ta’ 0-24 siegħa wara d-doża, ikkalkulata f’subsett ta’ pazjenti fit-tmiem tal-perjodu ta’ kura. Il-bidla mil-linja bażi fil-perċentwal ta’ perjodi ta’ 24 siegħa ħielsa minn salvataġġ matul il-kura kienet endpoint sekondarju potenzjat. Ir-riżultati għall-endpoints primarji u l- endpoints sekondarji prinċipali f’dawn l-istudji huma deskritti f’Tabella 1.

Tabella 1 – Riżultati tal-endpoints primarji u tal-endpoints sekondarji prinċipali fl-istudji HZA106827 u HZA106829

Studju Nru.

HZA106829

HZA106827

Doża tal-kura ta’

FF/VI 184/22

FF/VI 184/22

FF/VI 92/22

FF/V1 92/22

FF/VI*(mikrogrammi)

Darba Kuljum

Darba Kuljum

Darba Kuljum

Darba Kuljum

 

vs FF 184

vs FP 500

vs FF 92

vs plaċebo

Studju Nru.

HZA106829

HZA106827

 

Darba Kuljum

Darbtejn

Darba Kuljum

Darba Kuljum

 

 

Kuljum

 

 

Bidla mil-Linja bażi fl-Inqas livell tal-FEV1 Last Observation Carried Forward (LOCF)

Differenza bejn il-kuri

193mL

210mL

36mL

172mL

Valur p

p<0.001

p<0.001

p=0.405

p<0.001

(95% CI)

(108, 277)

(127, 294)

(-48, 120)

(87, 258)

FEV1 Serjali Medju Peżat fuq perjodu ta’ 0-24 siegħa wara d-doża

 

Differenza bejn il-kuri

136mL

206mL

116mL

302mL

Valur p

p=0.048

p=0.003

p=0.06

p<0.001

(95% CI)

(1, 270)

(73, 339)

(-5, 236)

(178, 426)

Bidla mil-Linja bażi fil-Perċentwal ta’ Perjodi ta’ 24 siegħa Ħielsa minn Salvataġġ

Differenza bejn il-kuri

11.7%

6.3%

10.6%

19.3%

Valur p

p<0.001

p=0.067

p<0.001

p<0.001

(95% CI)

(4.9, 18.4)

(-0.4, 13.1)

(4.3, 16.8)

(13.0, 25.6)

Bidla mil-Linja bażi fil-Perċentwal ta’ Perjodi ta’ 24 siegħa Mingħajr Sintomi

Differenza bejn il-kuri

8.4%

4.9%

12.1%

18.0%

Valur p

p=0.010

p=0.137

p<0.001

p<0.001

(95% CI)

(2.0, 14.8)

(-1.6, 11.3)

(6.2, 18.1)

(12.0, 23.9)

Bidla mil-Linja bażi fil-Fluss Massimu ta’ Nifs ’il Barra Filgħodu

 

Differenza bejn il-kuri

33.5L/min

32.9L/min

14.6L/min

33.3L/min

Valur p

p<0.001

p<0.001

p<0.001

p<0.001

(95% CI)

(22.3, 41.7)

(24.8, 41.1)

(7.9, 21.3)

(26.5, 40.0)

Bidla mil-Linja bażi fil-Fluss Massimu ta’ Nifs ’il Barra Waranofsinhar

 

Differenza bejn il-kuri

30.7L/min

26.2L/min

12.3L/min

28.2L/min

Valur p

p<0.001

p<0.001

p<0.001

p<0.001

(95% CI)

(22.5, 38.9)

(18.0, 34.3)

(5.8, 18.8)

(21.7, 34.8)

*FF/VI = fluticasone furoate/vilanterol

HZA106837 kien studju b’tul tal-kura varjabbli (minn minimu ta’ 24 ġimgħa sa massimu ta’ 76 ġimgħa, bil- maġġoranza tal-pazjenti kkurati għal mill-anqas 52 ġimgħa). Fl-istudju HZA106837, il-pazjenti ġew randomizzati biex jirċievu jew Relvar Ellipta 92/22 mikrogrammi [n=1009] jew FF 92 mikrogramma [n=1010], it-tnejn mogħtija darba kuljum. Fl-istudju HZA106837, l-endpoint primarju kien iż-żmien sal- ewwel taħrix sever tal-ażżma. Taħrix sever tal-ażżma kien definit bħala deterjorament tal-ażżma li kien jeħtieġ l-użu ta’ kortikosterojdi sistemiċi għal mill-anqas 3 ijiem jew dħul tal-pazjent l-isptar jew viżta fid- dipartiment tal-emerġenza minħabba ażżma li kienet teħtieġ kortikosterojdi sistemiċi. Il-bidla medja aġġustata mil-linja bażi fl-inqas livell tal-FEV1 kienet ukoll evalwata bħala endpoint sekondarju.

Fl-istudju HZA106837, ir-riskju ta’ taħrix sever tal-ażżma f’pazjenti li kienu qegħdin jirċievu Relvar Ellipta 92/22 mikrogrammi tnaqqas b’20% meta mqabbel ma’ FF 92 mikrogrammi waħdu (proporzjon ta’ riskju

0.795, p=0.036 95% CI 0.642, 0.985). Ir-rata ta’ taħrix sever tal-ażżma għal kull pazjent fis-sena kienet ta’ 0.19 fil-grupp li ħa FF 92 (bejn wieħed u ieħor 1 f’kull 5 snin) u 0.14 fil-grupp li ħa Relvar Ellipta 92/22 mikrogrammi (madwar 1 f’kull 7 snin). Il-proporzjon tar-rata ta’ taħrix għal Relvar Ellipta 92/22 mikrogrammi kontra FF 92 kien ta’ 0.755 (95% CI 0.603, 0.945). Dan jirrappreżenta tnaqqis ta’ 25% fir-rata ta’ taħrix sever tal-ażżma għall-pazjenti mogħtija Relvar Ellipta 92/22 mikrogrammi meta mqabbel ma’ FF 92 (p=0.014). L-effett bronkodilatur ta’ Relvar Ellipta għal 24 siegħa nżamm matul perjodu sħiħ ta’ kura ta’ sena mingħajr evidenza ta’ telf fl-effikaċja (l-ebda takifilassi). Relvar Ellipta 92 /22 mikrogrammi wera b’mod konsistenti 83 mL sa 95 mL titjib fil-FEV1 minimu f’ġimgħat 12, 36 u 52 u l-Endpoint meta mqabbel ma’ FF 92 mikrogrammi (p<0.001 95% CI 52, 126 mL fl-Endpoint). Erbgħa u erbgħin fil-mija tal-pazjenti fil-grupp li ħadu Relvar Ellipta 92/22 kienu kkontrollati tajjeb (ACQ7 ≤0.75) fl-aħħar tal-kura meta mqabbel ma’ 36% tal-pazjenti fil-grupp li ħa FF 92 mikrogramma (p<0.001 95% CI 1.23, 1.82).

Studji kontra l-kombinazzjonijiet ta’ salmeterol/fluticasone propionate

Fi studju ta’ 24 ġimgħa (HZA113091) f’pazjenti adulti u adolexxenti li kellhom ażżma persistenti, kemm Relvar Ellipta 92/22 mikrogrammi mogħti darba kuljum filgħaxija kif ukoll salmeterol/FP 50/220 mikrogrammi mogħti darbtejn kuljum urew titjib mil-linja bażi fil-funzjoni tal-pulmun. Iż-żidiet medji aġġustati tal-kura mil-linja bażi fil-FEV1 medju peżat ta’ 341 mL fuq perjodu ta’ 0-24 siegħa (fluticasone furoate/vilanterol) u 377 mL (salmeterol/FP) urew titjib ġenerali fil-funzjoni tal-pulmun fuq perjodu ta’ 24 siegħa għaż-żewġ trattamenti. Id-differenza medja aġġustata tal-kuri, ta’ 37 mL, bejn il-gruppi ma kinitx statistikament sinifikanti (p=0.162). Għall-FEV1 minimu, il-pazjenti fil-grupp li ngħata fluticasone furoate/vilanterol kisbu bidla medja fil-LS mil-linja bażi ta’ 281 mL u l-pazjenti fil-grupp li ngħata salmeterol/FP kisbu bidla ta’ 300 mL; (id-differenza fil-medja aġġustata ta’ 19 mL (95%CI:-0.073, 0.034) ma kinitx statistikament sinifikanti (p=0.485).

Monoterapija bi fluticasone furoate

Studju double-blind, randomizzat, ta’ 24 ġimgħa, ikkontrollat bil-plaċebo (FFA112059) evalwa s-sigurtà u l- effikaċja ta’ FF 92 mikrogramma darba kuljum [n= 114] u FP 250 mikrogramma darbtejn kuljum [n=114] kontra plaċebo [n=115] f’pazjenti adulti u adolexxenti li kellhom ażżma persistenti. Il-pazjenti kollha riedu jkunu ħadu doża stabbli ta’ ICS għal mill-anqas 4 ġimgħat qabel l-ewwel viżta (viżta ta’ skrining) u ma kienx permess l-użu ta’ LABAs fi żmien 4 ġimgħat mill-ewwel viżta. L-endpoint primarju tal-effikaċja kien

il-bidla mil-linja bażi fil-FEV1 minimu tal-viżta klinika (qabel il-bronkodilatur u qabel id-doża) fit-tmiem tal-perjodu ta’ kura. Il-bidla mil-linja bażi fil-perċentwal ta’ perjodi ta’ 24 siegħa ħielsa minn salvataġġ matul il-perjodu ta’ kura ta’ 24 ġimgħa kienet endpoint sekondarju potenzjat. Fl-24 ġimgħa, FF u FP żiedu l- FEV1 minimu b’146 mL (95% CI 36, 257 mL, p=0.009) u 145 mL (95% CI 33, 257 mL, p=0.011) rispettivament meta mqabbel mal-plaċebo. FF u FP it-tnejn żiedu l-perċentwal ta’ perjodi ta’ 24 siegħa ħielsa minn salvataġġ b’14.8% (95% CI 6.9, 22.7, p<0.001) u 17.9% (95% CI 10.0, 25.7, p<0.001) rispettivament kontra l-plaċebo.

Studju ta’ esponiment għall-allerġeni

L-effett bronkoprotettiv ta’ fluticasone furoate/vilanterol 92/22 mikrogrammi fuq ir-rispons ażżmatiku bikri u tard għal allerġen meħud man-nifs ġie evalwat fi studju four-way crossover, b’dożi ripetuti, ikkontrollat bil-plaċebo (HZA113126) f’pazjenti li kellhom ażżma ħafifa. Il-pazjenti kienu randomizzati sabiex jirċievu fluticasone furoate/vilanterol 92/22 mikrogrammi, FF 92 mikrogramma, vilanterol 22 mikrogramma jew plaċebo darba kuljum għal 21 jum segwiti minn esponiment għal allerġen siegħa qabel id-doża finali. L- allerġen kien dust mites tad-dar, frak mikroskopiku li jaqa’ mill-ġilda tal-qtates, jew polline tal-betula; l- għażla kienet ibbażata fuq testijiet ta’ skrining individwali. Il-kejl serjali tal-FEV1 ġie mqabbel ma’ valuri ta’ qabel l-esponiment għall-allerġen meħuda wara l-inalazzjoni ta’ soluzzjoni ta’ melħ (linja bażi). B’mod ġenerali, l-akbar effetti fuq ir-rispons ażżmatiku bikri dehru bi fluticasone furoate/vilanterol 92/22 mikrogrammi meta mqabbel ma’ FF 92 mikrogramma jew vilanterol 22 mikrogramma waħdu. Kemm fluticasone furoate/vilanterol 92/22 mikrogrammi kif ukoll FF 92 mikrogramma tista’ tgħid neħħew ir- rispons ażżmatiku tard meta mqabbel ma’ vilanterol waħdu. Fluticasone furoate/vilanterol 92/22 mikrogrammi pprovda protezzjoni konsiderevolment akbar kontra r-reattività eċċessiva tal-bronki kkawżata mill-allerġeni meta mqabbel ma’ monoterapiji b’FF u vilanterol kif valutat f’Jum 22 permezz ta’ esponiment għal methacholine.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini iddifferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji b’Relvar Ellipta f’wieħed jew iktar settijiet tal-popolazzjoni pedjatrika fl-ażżma (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Il-bijodisponibilità assoluta għal fluticasone furoate/vilanterol meta mogħtija b’inalazzjoni bħala fluticasone furoate/vilanterol kienet bħala medja 15.2% u 27.3%, rispettivament. Il-bijodisponibilità orali kemm ta’ fluticasone furoate kif ukoll ta’ vilanterol kienet baxxa, medja ta’ 1.26% u <2%, rispettivament. Minħabba din il-bijodisponibilità orali baxxa, l-esponiment sistemiku għal fluticasone furoate u vilanterol wara t-teħid man-nifs huwa primarjament dovut għall-assorbiment tal-porzjon tad-doża meħud man-nifs li jasal fil- pulmun.

Distribuzzjoni

Wara għoti fil-vini, kemm fluticasone furoate kif ukoll vilanterol jiġu distribwiti estensivament b’volumi medji ta’ distribuzzjoni fl-istat fiss ta’ 661 L u 165 L, rispettivament.

Kemm fluticasone furoate kif ukoll vilanterol għandhom assoċjazzjoni baxxa maċ-ċelloli ħomor tad-demm. It-twaħħil mal-proteini tal-plażma in vitro, ta’ fluticasone furoate u vilanterol fil-plażma umana kien għoli, b’medja ta’ >99.6% u 93.9%, rispettivament. Ma kien hemm l-ebda tnaqqis fil-livell ta’ twaħħil mal-proteini tal-plażma in vitro f’individwi b’indeboliment tal-kliewi jew tal-fwied.

Fluticasone furoate u vilanterol huma substrati għall-glikoproteina-P (P-gp), madankollu, l-għoti fl-istess ħin ta’ fluticasone furoate/vilanterol ma’ inibituri tal-P-gp mhuwiex meqjus probabbli li jibdel l-esponiment sistemiku għal fluticasone furoate jew vilanterol billi t-tnejn huma molekuli assorbiti tajjeb.

Bijotrasformazzjoni

Abbażi ta’ dejta in vitro, ir-rotot tal-metaboliżmu kemm ta’ fluticasone furoate kif ukoll ta’ vilanterol fil- bniedem huma medjati prinċipalment permezz ta’ CYP3A4.

Fluticasone furoate huwa metabolizzat prinċipalment permezz ta’ idrolisi tal-grupp ta’ S-fluoromethyl carbothioate f’metaboliti b’attività kortikosterojdi konsiderevolment imnaqqsa. Vilanterol huwa metabolizzat prinċipalment permezz ta’ dealkilazzjoni-O f’firxa ta’ metaboliti b’attività agonista ta’ β1- u β2 konsiderevolment imnaqqsa.

Eliminazzjoni

Wara għoti orali, fluticasone furoate kien eliminat fil-bniedem prinċipalment permezz tal-metaboliżmu, bil- metaboliti jitneħħew kważi esklussivament fl-ippurgar, b’<1% tad-doża radjuattiva rkuprata tiġi eliminata fl- awrina.

Wara għoti orali, vilanterol ġie eliminat prinċipalment permezz tal-metaboliżmu segwit mit-tneħħija tal- metaboliti fl-awrina u l-ippurgar ta’ madwar 70% u 30% rispettivament tad-doża radjuattiva fi studju radjutikkettat fil-bniedem bir-rotta orali. Il-half-life apparenti tal-eliminazzjoni ta’ vilanterol mill-plażma wara għoti wieħed man-nifs ta’ fluticasone furoate/vilanterol kienet, bħala medja, 2.5 sigħat. Il-half-life effettiva għall-akkumulazzjoni ta’ vilanterol, kif stabbilita permezz tal-għoti bit-teħid man-nifs ta’ dożi ripetuti ta’ vilanterol 25 mikrogramma, hija ta’ 16.0-il siegħa f’individwi bl-ażżma u ta’ 21.3 sigħat f’individwi b’COPD.

Popolazzjoni pedjatrika

Fl-adolexxenti (12-il sena jew aktar), ma hemm l-ebda modifika rakkomandata fid-doża.

Il-farmakokinetika ta’ fluticasone furoate/vilanterol f’pazjenti ta’ taħt it-12-il sena ma ġietx studjata. Is- sigurtà u l-effikaċja ta’ fluticasone furoate/vilanterol fit-tfal ta’ taħt it-12-il sena ma ġewx determinati s’issa.

Popolazzjonijiet speċjali

Pazjenti anzjani (> 65 sena)

L-effetti tal-età fuq il-farmakokinetika ta’ fluticasone furoate u vilanterol kienu determinati fi studji ta’ fażi

III dwar COPD u l-ażżma. Ma kien hemm l-ebda evidenza li l-età (12-84) taffettwa l-farmakokinetika ta’ fluticasone furoate u vilanterol f’individwi bl-ażżma.

M’hemmx modifiki rakkomandati fid-doża għal persuni bl-ażżma u persuni b’COPD.

Indeboliment tal-kliewi

Studju kliniku tal-farmakoloġija ta’ fluticasone furoate/vilanterol wera li indeboliment sever tal-kliewi

(tneħħija tal-krejatinina ta’ <30mL/min) ma wassalx għal esponiment konsiderevolment ogħla għal fluticasone furoate jew vilanterol jew għal effetti sistemiċi aktar qawwija tal-kortikosterojdi jew tal-agonisti beta2 meta mqabbel ma’ persuni b’saħħithom.

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament fid-doża għal pazjenti b’indeboliment tal-kliewi.

L-effetti ta’ emodijalisi ma ġewx studjati.

Indeboliment tal-fwied

Wara għoti ripetut ta’ fluticasone furoate/vilanterol għal 7 ijiem, kien hemm żieda fl-esponiment sistemiku għal fluticasone furoate (sa tliet darbiet aktar kif imkejjel mill-AUC(0–24)) f’individwi b’indeboliment tal- fwied (Child-Pugh A, B jew C) meta mqabbel ma’ individwi b’saħħithom. Iż-żieda fl-esponiment sistemiku għal fluticasone furoate f’individwi b’indeboliment tal-fwied moderat (Child-Pugh B; fluticasone furoate/vilanterol 184/22 mikrogrammi) kienet assoċjata ma’ tnaqqis medju ta’ 34% fil-cortisol fis-serum meta mqabbel ma’ individwi b’saħħithom. L-esponiment sistemiku għal fluticasone furoate normalizzat għad-doża kien simili f’individwi b’indeboliment tal-fwied moderat u sever (Child-Pugh B jew C).

Wara għoti ripetut ta’ fluticasone furoate/vilanterol għal 7 ijiem, ma kien hemm l-ebda żieda sinifikanti fl- esponiment sistemiku għal vilanterol (Cmax u AUC) f’individwi b’indeboliment tal-fwied ħafif, moderat, jew sever (Child-Pugh A, B jew C).

Ma kienx hemm effetti klinikament rilevanti tal-kombinazzjoni ta’ fluticasone furoate/vilanterol fuq l-effetti sistemiċi beta-adrenerġiċi (ir-rata tal-qalb jew il-potassju fis-serum) f’individwi b’indeboliment tal-fwied ħafif jew moderat (vilanterol, 22 mikrogramma) jew b’indeboliment tal-fwied sever (vilanterol, 12.5 mikrogrammi) meta mqabbel ma’ individwi b’saħħithom.

Popolazzjonijiet speċjali oħra

F’individwi bl-ażżma, l-istimi tal-AUC(0-24) ta’ fluticasone furoate għal individwi mil-Lvant tal-Asja, Ġappuniżi u min-Nofsinhar tal-Asja (12-13% tal-individwi) kienu bħala medja 33% sa 53% ogħla meta mqabbla ma’ gruppi razzjali oħra. Madankollu, ma kien hemm l-ebda evidenza li l-esponiment sistemiku ogħla f’din il-popolazzjoni huwa assoċjat ma’ effett akbar fuq it-tneħħija tal-cortisol mill-awrina f’24 siegħa. Bħala medja, is-Cmax ta’ vilanterol hija prevista li tkun 220 sa 287% ogħla u l-AUC(0-24) komparabbli għal dawk l-individwi ta’ nisel Asjatiku meta mqabbel ma’ individwi minn gruppi razzjali oħra. Madankollu, ma kien hemm l-ebda evidenza li din is-Cmax ogħla ta’ vilanterol wasslet għal effetti klinikament sinifikanti fuq ir-rata tal-qalb.

Sess tal-persuna, piż u BMI

Ma kien hemm l-ebda evidenza li s-sess, il-piż jew il-BMI (indiċi tal-massa tal-ġisem) tal-persuna jaffettwaw il-farmakokinetika ta’ fluticasone furoate fuq il-bażi ta’ analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni ta’ dejta ta’ fażi III minn 1213-il individwu bl-ażżma (712-il mara).

Ma kien hemm l-ebda evidenza li s-sess, il-piż jew il-BMI jaffettwaw il-farmakokinetika ta’ vilanterol fuq il- bażi ta’ analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni fi 856 individwu bl-ażżma (500 mara).

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament fid-doża abbażi tas-sess, il-piż jew il-BMI.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

L-effetti farmakoloġiċi u tossikoloġiċi li dehru bi fluticasone furoate jew vilanterol fi studji li ma kinux kliniċi kienu dawk tipikament assoċjati mal-kortikosterojdi jew l-agonisti beta2. L-għoti ta’ fluticasone furoate flimkien ma’ vilanterol ma rriżulta fl-ebda tossiċità ġdida sinifikanti.

Effett tossiku fuq il-ġeni u riskju ta’ kanċer

Fluticasone furoate

Fluticasone furoate ma kienx ġenotossiku f’batterija standard ta’ studji u ma kienx karċinoġeniku fi studji tal-inalazzjoni tul il-ħajja fil-firien jew fil-ġrieden b’esponimenti simili għal dawk bid-doża massima rakkomandata fil-bniedem, fuq il-bażi tal-AUC.

Vilanterol trifenatate

Fi studji dwar it-tossiċità ġenetika, vilanterol (bħala alpha-phenylcinnamate) u l-aċidu trifenilaċetiku ma kinux ġenotossiċi, li jindika li vilanterol (bħala trifenatate) ma jirrappreżentax periklu ġenotossiku għall- bnedmin.

B’mod konsistenti mas-sejbiet għal agonisti beta2 oħra, fi studji tal-inalazzjoni tul il-ħajja, vilanterol trifenatate kkawża effetti proliferattivi fl-apparat riproduttiv tal-firien u l-ġrieden nisa u fil-glandola pitwatarja tal-firien. Ma kien hemm l-ebda żieda fl-inċidenza ta’ tumuri fil-firien u l-ġrieden b’esponimenti darbtejn jew 30 darba aktar, rispettivament, mid-doża massima rakkomandata għall-bniedem, fuq il-bażi tal- AUC.

Effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva

Fluticasone furoate

L-effetti li dehru wara l-għoti permezz tat-teħid man-nifs ta’ fluticasone furoate flimkien ma’ vilanterol fil- firien kienu simili għal dawk li dehru bi fluticasone furoate waħdu.

Fluticasone furoate ma kienx teratoġeniku fil-firien jew il-fniek, iżda ttardja l-iżvilupp fil-firien u kkawża l- abort fil-fniek b’dożi tossiċi għall-omm. Ma kienx hemm effetti fuq l-iżvilupp fil-firien b’esponimenti bejn wieħed u ieħor tliet darbiet akbar minn dawk bid-doża massima rakkomandata għall-bniedem, fuq il-bażi tal- AUC.

Vilanterol trifenatate

Vilanterol trifenatate ma kienx teratoġeniku fil-firien. Fi studji tal-inalazzjoni fil-fniek, vilanterol trifenatate kkawża effetti simili għal dawk li dehru b’agonisti beta2 oħra (palat mixquq, kpiepel tal-għajnejn miftuħin, fużjoni sternebrali u liwja/rotazzjoni ħażina tad-dirgħajn u r-riġlejn). Meta ngħata taħt il-ġilda, ma kienx hemm effetti b’esponimenti 84 darba aktar minn dawk bid-doża massima rakkomandata għall-bniedem, fuq il-bażi tal-AUC.

La fluticasone furoate u lanqas vilanterol trifenatate ma kellhom effetti avversi fuq il-fertilità jew fuq l- iżvilupp ta’ qabel jew ta’ wara t-twelid fil-firien.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Lactose monohydrate

Magnesium stearate

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

sentejn

Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali waqt l-użu wara l-ftuħ tat-trej: 6 ġimgħat.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 25°C. Jekk ikun maħżun fi friġġ, ħalli l-inalatur jerġa’ jiġi għat- temperatura tal-kamra għal mill-anqas siegħa qabel l-użu.

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mill-umdità.

Għandu jintuża fi żmien 6 ġimgħat mill-ewwel ftuħ tat-trej.

Ikteb id-data li fiha l-inalatur għandu jintrema fuq it-tikketta fl-ispazju pprovdut. Id-data għandha tiġi miżjuda malli l-inalatur jitneħħa mit-trej.

6.5 In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

L-inalatur jikkonsisti minn korp griż ċar, għatu isfar tal-biċċa tal-ħalq u counter tad-dożi, ippakkjat fi trej laminat tal-fojl li fih pakkett ta’ dessikant. It-trej huwa ssiġillat b’għatu tal-fojl li jista’ jitneħħa.

L-inalatur fih żewġ strixxi ta’ laminat tal-fojl tal-aluminju ta’ 14 jew 30 doża.

L-inalatur huwa strument multi-komponenti magħmul minn polypropylene, polyethylene ta’ densità għolja, polyoxymethylene, polybutylene terephthalate, acrylonitrile butadiene styrene, polycarbonate u stainless steel.

Pakketti ta’ Inalaturi ta’ 14 jew ta’ 30 doża. Pakkett multiplu ta’ 3 Inalaturi ta’ 30 doża kull wieħed.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

Għal struzzjonijiet dwar l-użu, ara sezzjoni 4.2.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Glaxo Group Limited

980 Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9GS, Ir-Renju Unit.

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/13/886/004

EU/1/13/886/005

EU/1/13/886/006

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 13 ta’ Novembru 2013

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati