Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Repso (leflunomide) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L04AA13

Updated on site: 09-Oct-2017

Isem tal-MediċinaRepso
Kodiċi ATCL04AA13
Sustanzaleflunomide
ManifatturTeva B.V.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Repso 10 mg pilloli miksija b’rita

Repso 20 mg pilloli miksija b’rita

2.GĦAMLA KWALITTATIVA U KWANTITATTIVA

Repso 10 mg pilloli miksija b’rita

Kull pillola miksija b’rita fiha 10 mg ta’ leflunomide.

Eċċipjenti b’effett magħruf

awtorizzat

 

Kull pillola miksija b’rita fiha 97.25 mg ta’ lactose monohydrate u 3.125 mg lactose anidru.

Repso 20 mg pilloli miksija b’rita

Kull pillola miksija b’rita fiha 20 mg ta’ leflunomide.

Eċċipjenti b’effett magħruf

Kull pillola miksija b’rita fiha 194.5 mg ta’ lactose monohydrateadux6.25 mg lactose anidru.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara s-sezzjoni 6.1. ħ

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

 

m’g

Pillola miksija b’rita (pillola).

li

Repso 10 mg pilloli miksija b’rita

inali

 

Pilloli miksija b’rita bojod u tondi li fuqhom hemm intaljat “10” fuq naħa waħda u “L” fuq in-naħa

l-oħra.

 

ċ

 

medi

Repso 20 mg pilloli miksija b’rita

 

Pilloli miksija b’rita, ta’ lewn b ige skur, b’forma ta’ trijangolu, li fuqhom hemm intaljat “20” fuq naħa waħda u “L” fuq in-naħa l-oħra.

4.

Prodott

TAGĦRIF KLINIKU

4.1

Indikazzjonijiet terapewtiċi

Leflunomide hu indikat għall-kura ta’ pazjenti adulti

b’artrite rewmatojdi bħala "mediċina antirewmatika li timmodifika l-marda" (DMARD).

b’artrite psorijatika attiva

Kura riċenti jew konkurrenti b’DMARDs epatotossiċi jew ematotossiċi (eż. methotrexate) tista’ tirriżulta f’riskju ogħla ta’ reazzjonijiet avversi serji; għalhekk, il-bidu ta’ kura b’leflunomide għandha tiġi kkonsidrata bir-reqqa rigward l-aspetti ta’ siwi/ta’ riskju.

Barra minn hekk, meta taqleb minn leflunomide għal DMARD ieħor mingħajr mal-pazjent isegwi l-proċedura ta’ tneħħija (ara sezzjoni 4.4) jista’ jkun hemm riskju ta’ reazzjonijiet avversi serji anke għal żmien twil wara li tkun saret il-bidla.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura għandha tinbeda u tkun taħt is-superviżjoni ta’ speċjalisti b’esperjenza fil-kura tal-artrite rewmatojdi.

Alanine aminotransferase (ALT) jew glutamopyruvate transferase fis-serum (SGPT) u għadd sħiħ taċ-ċelluli tad-demm, li jinkludi l-għadd divrenzjali ta’ ċelluli bojod tad-demm u l-għadd ta’ plejtlits, għandhom jiġu ċċekjati u bl-istess frekwenza:

qabel ma jinbeda leflunomide,

kull ġimagħtejn matul l-ewwel sitt xhur ta’ kura, u

kull 8 ġimgħata wara dan (ara sezzjoni 4.4).

Pożoloġija

 

 

awtorizzat

 

 

 

Fl-artrite rewmatika: Normalment, it-terapija b’leflunomide tibda b’doża ta’ kkargar ta’ 100 mg

 

darba kuljum għal 3 ijiem. Ir-riskju ta’ avvenimenti avversi jista’ jonqos jekk ma tintużax doża

 

ta’ kkargar (ara sezzjoni 5.1).

 

 

 

 

Id-doża rakkomandata ta’ leflunomide hi ta’ 10 mg sa 20 mg darb kuljum skont is-severità (l-

attività) tal-marda.

 

adux

 

Fl-artrite psorijatika: it-terapija b’leflunomide tibda b’doża ta’ kkargar ta’ 100 mg darba kuljum

 

għal tlitt ijiem.

 

 

 

 

Id-doża rrakkomandata ta’ manteniment hija ta’ 20 mg leflunomide darba kuljum (ara sezzjoni

 

5.1).

ħ

 

 

 

 

 

 

m’g

 

 

L-effett terapewtiku ġeneralment jibda wara 4 sa 6 ġim ħat u jista’ jaqleb għall-aħjar wara 4 sa 6 xhur.

 

 

li

 

 

Mhux rakkomandat li jkun hemm tibdil fid-doża f’pazjenti li għandhom insuffiċjenza ħafifa tal-kliewi.

 

 

inali

 

 

M’hemmx bżonn ta’ tibdil fid-doża f’p zjenti i għandhom 65 sena ’l fuq.

Popolazzjoni pedjatrika ċ

Repso mhux rakkomandatmedigħall-użu f’pazjenti li għadhom m’għalqux 18-il sena peress li l-effikaċja u s-sigurtà tal-artrite rewmatojdi ġovanili (juvenile rheumatoid arthritis (JRA)) għadha ma ġietx stabbilita (ara sezzjonijiet 5.1 u 5.2).

Metodu ta’Prodottkif għandu jingħata

Il-pilloli ta’ Repso huma pilloli għal użu orali. Il-pilloli għandhom jinbelgħu sħaħ b’ammont xieraq ta’ likwidu. L-amm nt tal-assorbiment ta’ leflunomide ma jiġix affettwat jekk jittieħed mal-ikel.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva (speċjalment sindromu preċedenti ta’ Stevens-Johnson, nekrosi tossika epidermali, eritema multiforme) għas-sustanza attiva, għall-metabolit attiv prinċipali teriflunomide jew għal kwalunkwe wieħed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

Pazjenti b’indeboliment tal-funzjoni tal-fwied.

Pazjenti bi stat ta’ defiċjenza immunoloġika, eż. AIDS.

Pazjenti li għandhom indeboliment sinifikanti fil-funzjoni tal-mudullun, jew anemija sinifikanti, lewkopenija, jew tromboċitopenija minħabba kondizzjonijiet li mhumiex marbuta mal-artrite rewmatojdi.

Pazjenti b’infezzjonijiet serji (ara sezzjoni 4.4).

Pazjenti b’indeboliment moderat jew sever tal-kliewi, għax m’hemmx esperjenza klinika biżżejjed f’dawn il-pazjenti.

Pazjenti li għandhom livelli baxxi ħafna tal-proteini fid-demm, eż. is-sindromu nefrotiku.

Nisa tqal b’tarbija, jew nisa li jinsabu fl-età li jista’ jkollhom it-tfal u mhux qegħdin jużaw kontraċettivi effettivi waqt il-kura b’leflunomide, u wara, sakemm il-livelli fil-plażma tal- prodott jibqgħu ikunu aktar minn 0.02 mg/l (ara sezzjoni 4.6). It-tqala trid tkun eskluża qabel tinbeda l-kura b’lefunomide.

Nisa li qed ireddgħu (ara sezzjoni 4.6).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

awtorizzat

 

 

 

 

fwied

 

 

 

 

Il-prodott metaboliku attiv ta’ leflunomide, A771726, għandu half-life twila, ġeneralment minn

 

ġimgħa sa 4 ġimgħat. Jista’ jkun hemm effetti mhux mixtieqa

serji (eż. tossiċità għall-fwied jew

 

għad-demm u reazzjonijiet allerġiċi, ara taħt), anke meta l-kur

b’leflunomide titwaqqaf. Għalhekk,

meta jkun hemm dawn l-effetti tossiċi, jew jekk għal xi raġuniaduxoħra A771726 għandu jiġi mneħħi

 

 

 

ħ

 

 

malajr mill-ġisem, il-proċedura li tneħħi din tal-aħħar mill-ġisem trid tkun segwita. Il-proċedura tista’

tiġi rrepetuta kif klinikament meħtieġa.

m’g

 

 

 

 

 

 

Għal dan il-għan, u xi miżuri oħra irrakkomandatilif’każ ta’ tqala mixtieqa jew mhux ippjanata, ara

 

sezzjoni 4.6.

inali

 

 

 

Reazzjonijiet tal-fwied

 

 

 

 

 

 

 

 

ċ

 

 

 

Każijiet rari ta’ ħsara severa fil-fwied, inklużi dawk fatali, kienu rapportati waqt il-kura b’leflunomide.

Il-maġġoranza tal-każijiet ġraw fl-ewwel 6 xhur tal-kura. Fil-maġġoranza tal-każijiet kienu qed

jingħataw prodotti mediċinali oħra li huma tossiċi tal-fwied. Huwa meqjus essenzjali li l-

 

medi

osservazzjoni, skont ir-rakkomandazzjonijiet, tkun segwita mill-qrib.

Prodott

 

Il-livell tal-ALT (SGPT) għandu jiġi ċċekjat qabel tibda l-kura b’leflunomide, u għandu jsir bl-istess frekwenza tat-testijiet tal-għadd sħiħ taċ-ċelluli tad-demm (kull ġimagħtejn) matul l-ewwel sitt xhur ta’ kura, u wara dan, kull 8 ġimgħat.

F’każ li l-livelli tal-ALT (SGPT) ikunu għoljin bid-doppju u tliet darbiet l-limitu normali ta’ fuq, għandu jiġi kkonsidrat li d-doża titnaqqas minn 20 mg sa 10 mg u monitoraġġ isir kull ġimgħa. Jekk il-livelli tal-ALT (SGPT) li huma għoljin aktar minn darbtejn l-ogħla livell tan-normal jippersistu jew jekk l-ALT elevat ikun akbar minn 3 darbiet l-ogħla livell tan-normal, leflunomide għandu jitwaqqaf u jibdew proċeduri biex- jitneħħa mill-ġisem. Huwa rakkomandat li tibqa’ ssir l-osservazzjoni tal-enżimi tal-fwied wara li titwaqqaf il-kura b’leflunomide, sakemm il-livelli ta l-enżimi tal-fwied jinnormaliżżaw.

Minħabba r-riskju ta’ effetti addittivi u tossiċi fuq il-fwied, huwa rakkomandat li l-konsum tal-alkoħol, waqt il-kura b’leflunomide, jieqaf

Peress li l-prodott metaboliku attiv ta’ leflunomide, A771726, jintrabat sew mal-proteina fid-demm u jitneħħa permezz tal-metaboliżmu tal-fwied u t-tnixxija biljari, il-livelli ta’ A771726 fil-plażma

Reazzjonijiet ematoloġiċi

mistennija li jiżdiedu f’pazjenti li għandhom livelli baxxi ta’ proteini fid-demm. Repso huwa kontraindikat f’pazjenti li għandhom livelli baxxi ħafna ta’ proteini fid-demm jew indeboliment tal-fwied (ara sezzjoni 4.3).

Kolite

Kolite, inkluż kolite mikroskopika ġiet irrapportata f'pazjenti kkurati b'leflunomide. F'pazjenti fuq kura b'leflunomide li jippreżentaw dijarea kronika mhux spjegata, għandhom jitwettqu proċeduri dijanjostiċi xierqa.

il-plejtlits, għandu jsir qabel ma tinbeda l-kura b’leflunomide, kif ukoll kull ġimagħtejn għall-ewwel 6 xhur ta’ kura u kull 8 ġimgħat wara dan.

Flimkien mal-ALT, l-għadd sħiħ taċ-ċelluli tad-demm, inklużi t-tipi diversiawtorizzattaċ-ċelluli bojod, kif ukoll

F’pazjenti li kellhom minn qabel l-anemija, lewkopenja u/jew tromboċitopenja, kif ukoll dawk li

għandhom indeboliment tal-mudullun, jew dawk li qegħdin f’riskju t ’ tr żżin tal-mudullun, ir-riskju

ta’ problemi ematoloġiċi jiżdied. Jekk ikun hemm dawn l-effetti, il-proċeduri biex jitnaqqas il-livell ta’ A771726 mill-plażma jridu jkunu kkunsidrati.

F’każ ta’ reazzjonijiet ematoloġiċi severi, li jinkludu l-panċitopenja, Repso u kwalunkwe trattament

konkomitanti li jrażżan l-mudullun, għandhom jitwaqqfu, u ladux-proċedura biex jitneħħa leflunomide

mill-ġisem tinbeda.

ħ

m’g

Użu konkomitanti ma’ kuri oħra

 

 

li

L-użu ta’ leflunomide, flimkien mal-mediċ ni kontra l-malarja, użati fir-rewmatiżmu (eż. chloroquine

u hydroxychloroquine), deheb li jingħata sew fil-muskoli kif ukoll mill-ħalq, D-penicillamine,

azathioprine u sustanzi oħra li jrażżnu - stat immuni inklużi l-inibituri alfa tal-Fattur ta’ Nekrosi

 

inali

Tumurali , għadu ma ġiex studjat b żżejjed f’studji magħmulin b’mod arbitrarju (bl-eċċezzjoni ta’

ċ

methotrexate, ara sezzjoni 4.5). Ir-riskju assoċjat ma’ terapija konkomitanti, b’mod partikolari

medi

 

għall-trattament fuq perjodu ta’ żmien twil, għadu mhux magħruf. Peress li terapija bħal din tista’ tkun

addizzjonali jew anke sinerġika fir-rigward tat-tossiċità (eż. tossiċità għall-fwied- jew għad-demm),

l-kompost iġinali ta’ teriflunomide. Meta ssir il-bidla għal kuri oħra

it-teħid flimkienProdottma’ prodott ieħor tal-klassi ta’ DMARD (eż. methotrexate) mhux rakkomandat. It-teħid flimkien ta’ teriflunomide u leflunomide mhuwiex irrakkomandat peress li leflunomide huwa

Peress li leflunomide jibqa’ fil-ġisem għal żmien twil, il-bidla għal sustanza oħra tad-DMARD (eż.methotrexate), mingħajr ma ssir il-proċedura tat-tneħħija mill-ġisem (ara hawn taħt), tista’ żżid ir-riskji anke għal żmien twil wara l-bidla (i.e. interazzjoni kinetika,tossiċità tal-organi).

Hekk ukoll jista’ jingħad għal kura li tkun ittieħdet reċentement bi prodotti mediċinali li jagħmlu effett tossiku fil-fwied jew fid-demm (eż. methotrexate). Dawn jistgħu jikkawżaw aktar effetti mhux mixtieqa; għalhekk, l-kura b’leflunomide għandha tkun ikkonsidrata skont l-aspetti ta’ siwi kontra r- riskji u huwa rakkomandat li jkun hemm monitoraġġ mill-qrib fil-fażi inizjali wara li ssir il-bidla fil- mediċina.

Reazzjonijiet fil-ġilda

F’kas ta’ stomatite ulċerattiva, l-għoti ta’ leflunomide għandu jitwaqqaf.

Każjiet rari ħafna tas-sindrome ta’ Stevens-Johnson jew in-nekrożi tossika u esfoljattiva tal-ġilda u Reazzjoni għall-Mediċina b’Eosinofilja u Sintomi Sistemiċi (DRESS) kienu rrapportati f’pazjenti fuq leflunomide. Hekk kif wieħed jinduna b’reazzjonijiet tal-ġilda u/jew tal-mukoża li jistgħu jqajmu suspett ta’ dawn ir-reazzjonijiet severi, Repso u kull trattament ieħor assoċjat miegħu, għandhom jitwaqqfu kompletament, u l-proċedura biex jitneħħa leflunomide kollu mill-ġisem tinbeda minnufih. Huwa essenzjali li din issir bir-reqqa kollha f’dawn il-każijiet. F’każijiet bħal dawn l-espożizzjoni mill-ġdid ta’ leflunomide huwa kontraindikat (ara sezzjoni 4.3).

Wara l-użu ta’ leflunomide, ġew irrapportati każijiet ta’ psorijasi pustulari u li l-psorijasi tmur awtorizzat

għall-agħar. Wieħed jista’ jikkunsidra jwaqqaf il-kura meta titqies il-marda tal-pazjent u l-passat mediku tiegħu.

Infezzjonijiet

Huwa magħruf li l-prodotti mediċinali bħal leflunomide, li għandhom effetti immunosoppressivi,

jagħmlu l-pazjent aktar suxxettibbli għall-infezzjonijiet, inklużi dawk opportunistiċi. L-infezzjonijiet jistgħu jkunu aktar severi minnhom nfushom u għalhekk, għandu mnejn li jeħtieġu kura bikrija u rigoruża. Jekk fl-eventwalità li l-infezjonijiet ikunu severi u inkontrollabbli, jista’ jkun meħtieġ li l- kura b’leflunomide titwaqqaf u ssir il-proċedura tat-tneħħija tiegħu mill-ġisem, kif inhu deskritt hawn taħt.

 

adux

ħ

Każijiet rari ta’ Progressive Multifocal Leukoencephalopathy (PML) kienu rrapportati f’pazjenti li

jirċievu l-kura b’leflunomide fost immunosoppressivi oħra.

 

m’g

 

Qabel ma tinbeda l-kura, il-pazjenti kollha għandhom jiġu evalwati għal tuberkulożi attiva jew inattiva

li

 

(“rieqda”), skont ir-rakkomandazzjonijiet oka . Dan jista’ jinkludi l-passat mediku, il-possibbiltà ta’

kuntatt preċedenti mat-tuberkulożi u/jew skrinjar xieraq bħal x-ray tal-pulmun, test tat-tuberkulin

u/jew analiżi permezz ta’ interferon-gamma release, skont il-bżonn. Dawk kollha li jistgħu jiktbu

 

inali

riċetta għal leflunomide, ma jridux j nsew ir-riskju ta’ riżultati negattivi foloz fit-test tal-ġilda għat-

ċ

medi

 

tuberkulin, speċjalment f’pazjenti morda b’mod serju jew b’defiċjenza fis-sistema immuni. Pazjenti b’passat mediku ta’ tubekulożi għandhom jiġu mmonitorjati b’attenzjoni minħabba l-possibbiltà tar- reattivazzjoni tal-infezzjoni.

ReazzjonijietProdottrespira rji

Mard tal-inte stizju tal-pulmun, kif ukoll każijiet rari ta’ ipertensjoni pulmonari ġew irrapportati waqt il-kura b’leflunomide (ara sezzjoni 4.8). Ir-riskju tal-okkorrenza tagħhom jistgħu jiżdiedu f’pazjenti bi storja ta’ mard tal-interstizju tal-pulmun. Marda tal-interstizju tal-pulmun hija marda potenzjalment fatali, li tista' sseħħ b’mod akut waqt it-terapija. Sintomi pulmonari, bħal sogħla u qtugħ ta’ nifs, jistgħu jiġġustifikaw il-waqfien tat-terapija u investigazzjoni ulterjuri, kif ikun xieraq.

Newropatija periferika

Ġew irrappurtati każijiet ta’ newropatija periferika f’pazjenti li rċevew Repso. Ħafna mill-pazjenti rkupraw wara li twaqqaf Repso. Madankollu kien hemm differenzi kbar fir-riżultat finali, jiġifieri,f’xi pazjenti n-newropatija telqgħet u f’xi pazjenti s-sintomi baqgħu hemm. Età ta’ aktar minn 60 sena, mediċini newrotossiċi li jingħataw fl-istess waqt, u d-dijabete jistgħu jżidu r-riskju tan-newropatija periferika. Jekk pazjent jiżviluppa newropatija periferika b’Repso, ikkunsidra li twaqqaf il-kura b’Repso u li ssir il-proċedura tal-eliminazzjoni tal-mediċina (ara sezzjoni 4.4).

Pressjoni tad-demm

Il-pressjoni tad-demm trid tkun iċċekkjata qabel ma tinbeda l-kura b’leflunomide u perjodikament wara.

Prokreazzjoni (rakkomandazzjonijiet għall-irġiel)

Pazjenti rġiel għandhom ikunu konxji dwar it-tossiċità fuq il-fetu-ikkawżata mir-raġel. Miżuri kontraċettivi affidabbli waqt it-trattament b’leflunomide għandhom ukoll ikunu garantiti.

M’hemmx tagħrif speċifiku fuq ir-riskju tat-tossiċita għall-fetu li tkun ġejja mill-missier.

għandhomx iwaqqfu l-użu ta’ leflunomide u jieħdu 8 g 3 darbiet kuljum ta’ colestyramine għal 11-il jum jew 50 g ta’ trab ta’ charcoal attivat 4 darbiet kuljum għal 11-il jum.

F’kull każ il-konċentrazzjoni ta’ A771726 fil-plażma irid jitkejjel għall-ewwel darba. Aktar tard, il- livell ta’ A771726 fil-plażma jrid jerġa’ jitkejjel wara perijodu ta’ mhux anqas minn 14-il jum. Jekk il- livelli fil-plażma jkunu inqas minn 0.02 mg/l, u wara stennija ta’ mhux inq s minn 3 xhur, ir-riskju ta’ tossiċità għall-fetu huwa żgħir ħafna.

Madanakollu, studji fl-annimali biex jevalwaw dan ir-riskju speċifiku ma sarux. Biex jitnaqqas kull riskju possibbli, l-irġiel li jixtiequ jsiru missirijiet għandhom iqisu jekkawtorizzatgħandhomx iqisu jekk

Proċedura biex jitneħħa mill-ġisem

ħ

 

Għandu jingħata 8 g ta’ colestyramine 3 darbiet kuljum. Inkella,adux50 g ta’ trab tac-charcoal attivat

 

m’g

jingħata 4 darbiet kuljum. Il-proċedura tat-tneħħija sħiħa hija normalment ta’ 11-il jum. It-tul ta’

żmien jista’ jkun modifikat skont il-varjabbli kliniċi u dawk tal-laboratorju.

Lactose

li

 

Repso fih lactose. Pazjenti bi problemi r ri u ereditarji f’intolleranza għall-galaktosju, in-nuqqas ta’

 

ċ

Lapp lactase jew il-malassorbiment ta’ glukosju-galattosju m’għandhomx jieħdu dan il-prodott

mediċinali.

inali

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Prodott

 

Ma sarux studji dwar l-effettmedita’ mediċini jew ta’ affarijiet oħra fuq l-effett farmaċewtiku tal-prodott fl-adulti.

Żieda fl-effetti mhux mixtieqa jistgħu jokkorru f’każ ta’ użu reċenti jew konkomitanti ta’ mediċini tossiċi għall-fwied u għad-demm, jew meta l-kura b’leflunomide tkun segwita bl-użu ta’ sustanzi simili, mingħajr perijodu tat-tneħħija (ara wkoll il-gwida li tikkonċerna l-użu ta’ trattamenti b’sustanzi konkomittanti, sezzjoni 4.4). Għalhekk, l-osservazzjoni mill-qrib tal-parametri tal-enżimi tal-fwied u dawk tad-demm hija irrakkomandata li ssir fil-fażi tal-bidu wara l-bidla.

Methotrexate

Fi studju żgħir (n=30) fejn leflunomide (10 sa 20 mg kuljum) ingħata ma’ methotrexate (10 sa 25 mg kull ġimgħa) żieda minn darbtejn sa 3 darbiet fl-enzimi tal-fwied ġie osservat fuq 5 pazjenti minn 30. Dawn il-livelli għoljin niżlu kollha, 2 minnhom meta tkomplew jingħataw iż-żewġ sustanzi, fil-waqt li fit-3 l-oħra wara li twaqqaf leflunomide. Kien hemm żieda ta’ aktar minn 3 darbiet f’5 pazjenti oħra.

Dawn il-livelli għoljin niżlu kollha, 2 minnhom meta tkomplew jingħataw iż-żewġ sustanzi, fil-waqt li fit-3 l-oħra wara li twaqqaf leflunomide.

Warfarin u antikoagulanti coumarine oħra

F’pazjenti b’artrite tat-tip rewmatojde, ma kienx hemm interazzjoni farmakokinetika bejn leflunomide (10 sa 20 mg kuljum) u methotrexate (10 sa 25 mg fil-ġimgħa).

Tilqim

M’hemmx tagħrif kliniku dwar l-effikaċja u s-sigurtà tat-tilqim waqt il-kura b’leflunomide. It-tilqim b’vaċċini ħajjin u attenwati, madankollu, mhuwiex irrakkomandat. Wieħed għandu jżomm f’moħħu l- half-life twila ta’ leflunomide, meta jkun qed jikkunsidra jagħtix vaċċin ħaj u attenwat wara li jkun twaqqaf it-teħid ta’ Repso.

Kien hemm rapporti ta’ każijiet ta’ żieda fil-ħin ta’ protrombin, meta leflunomideawtorizzatu rf rin ingħataw flimkien. Kienet osservata interazzjoni farmakodinamika bejn warfarin u A771726 fi studju ta’

farmakoloġija klinika (ara hawn taħt). Għalhekk, meta jkun hemm ukoll it-teħid ta’ warfarin jew ta’ antikoagulanti coumarine ieħor, huwa rrakkomandat li l-proporzjon normalizzat internazzjonali (INR) jiġi segwit u mmonitorjat mill-qrib.

NSAIDS/Kortikosterojdi

Jekk il-pazjent diġà jkun qiegħed fuq prodotti antinfjammatorji nonsterojdali (NSAIDs), u/jew il-

kortikosterojdi, dawn jistgħu jitkomplew wara li jinbeda leflunomide.

 

 

 

adux

L-effett ta’ prodotti mediċinali oħra fuq leflunomide

ħ

Cholestyramine jew faħam attivat

m’g

 

 

 

 

li

 

 

Huwa rakkomandat li l-pazjenti li qed jirċievu leflunomide m’għandhomx ikunu ikkurati

b’colestyramine jew bit-trab ta’ charco l ttivat, għax dan iwassal għal tnaqqis mgħaġġel u sinifikanti

fil-livell tal-A771726 fil-plażma (il-prodott attiv tal-metaboliżmu ta’ leflunomide; ara wkoll sezzjoni

5). Il-mekkaniżmu involut huwa maħsubinalijinterrompi r-reċiklaġġ enteroepatiku u/jew id-dijaliżi

gastrointestinali ta’ A771726.

ċ

 

Inibituri u indutturi ta’ CYP450

 

 

medi

Studji ta’ inibizzj ni in vitro f’mikrosomi umani tal-fwied jissuġġerixxu li ċ-ċitokromu P450 (CYP)

Prodott

 

 

1A2, 2C19 u 3A4 huma involuti fil-metaboliżmu ta’ leflunomide. Studju in vivo dwar l-interazzjoni ta’ leflunomide u cimetidine (inibitur dgħajjef u mhux speċifiku taċ-ċitokromju P450 (CYP)) wera li ma kellux impatt sinifikanti fuq l-espożizzjoni ta’ A771726. Wara t-teħid konkomitanti ta’ doża waħda ta’ leflunomide, f’pazjenti li kienu qed jieħdu dożi multipli ta’ rifampicin (stimulatur mhux speċifiku taċ- ċitokromju P450), il-livelli l-aktar għoljin ta’ A771726 żdiedu b’madwar 40%, filwaqt li l-AUC ma nbidlitx b’mod sinifikanti. Il-mekkaniżmu ta’ dan l-effett mhux ċar.

L-effett ta’ leflunomide fuq prodotti mediċinali oħra

Kontraċettivi orali

Fi studju fejn leflunomide ngħata flimkien mal-pillola kontraċettiva orali tat-tip ta’ tlett fażijiet, li kellha 30 μg ethinyloestradiol, lill-voluntiera nisa b’saħħithom, ma kienx hemm tnaqqis tal-effett kontraċettiv tal-pillola, u l-komportament farmakokinetiku tal-A771726 kien fil-limitu previst. Ġiet osservata interazzjoni farmakokinetika bejn kontraċettivi orali u A771726 (ara hawn taħt).

Effett fuq il-kaffeina (substrat ta’ CYP1A2)

L-istudji ta’ interazzjoni farmakokinetika u farmakodinamika li ġejjin saru b’A771726 (il-metabolit attiv prinċipali ta’ leflunomide). Peress li fid-dożi rakkomandati, interazzjonijiet simili bejn mediċina u oħra ma jistgħux jiġu esklużi għal leflunomide, ir-riżultati tal-istudji u r-rakkomandazzjonijiet li ġejjin għandhom jiġu kkunsidrati f’pazjenti kkurati b’leflunomide:

Effett fuq repaglinide (substrat ta’ CYP2C8)

Kien hemm żieda fil-medja tas-Cmax u tal-AUC (1.7 u 2.4 drabi rispettivament) ta’ repaglinide, wara l- għoti ta’ dożi ripetuti ta’ A771726 u dan jissuġġerixxi li A771726 huwa inibitur ta’ CYP2C8 in vivo.

Għalhekk,huwa rrakkomandat li bl-użu fl-istess ħin ta’ prodotti mediċinali li jiġu mmetabolizzati minn

CYP2C8, bħal repaglinide, paclitaxel, pioglitazone jew rosiglitazone, il-pazjenti għandhom jiġu

mmonitorjati għax jista’ jkollhom espożizzjonijiet ogħla.

awtorizzat

 

Dożi ripetuti ta’ A771726 naqqsu l-medja tas-Cmax u l-AUC ta’ kaffeina (subs rat ta' CYP1A2) bi 18% u 55%, rispettivament, u dan jissuġġerixxi li A771726 jista’ jkun induttur dgħajjef ta’ CYP1A2 in

vivo. Għalhekk, prodotti mediċinali li jiġu mmetabolizzati minn CYP1A2 (bħal duloxetin, alosetron,

theophylline u tizanidine) għandhom jintużaw b’kawtela matul il-kura għax jista’ jkun hemm tnaqqis

fl-effikaċja ta’ dawn il-prodotti.

 

adux

 

 

L-effett fuq substrati tat-trasportatur tal-anjoni organiċi 3 (OAT3)

 

ħ

 

m’g

 

Kien hemm żieda fil-medja tas-Cmax u tal-AUC (1.43 u 1.54 drabi rispettivament) ta’ cefaclor, wara l-

għoti ta’ dożi ripetuti ta' A771726, u dan jissuġġerixxi li A771726 hu inibitur ta’ OAT3 in vivo.

Għalhekk, meta jingħata flimkien ma’ substrati ta’ OAT3, bħal cefaclor, benzylpenicillin,

ciprofloxacin, indometacin, ketoprofen, furosemide,li cimetidine, methotrexate u zidovudine, hija

rrakkomandata l-kawtela.

 

 

ċ

 

 

L-effett fuq BCRP (Proteina ta’ Reż ste za għal Kanċer fis-Sider) u/jew substrati ta’ polypeptide B1 u

medi

3)

 

B3 li jittrasportaw l-anjoni organi (OATP1B1/Binali

 

Kien hemm żieda fil-medja tas-Cmax u l-AUC (2.65 u 2.51 drabi, rispettivament) ta’ rosuvastatin, wara l-għoti ta’ dożi ripetuti ta’ A771726. Madankollu, ma deher li kien hemm l-ebda impatt ta’ din iż-żieda

fl-espożizzjoniProdottgħal rosuvastatin fil-plażma fuq l-attività ta’ HMG-CoA reductase. Jekk jintużaw flimkien, id-doża ta’ suvastatin m’għandhiex taqbeż 10 mg kuljum. Għal substrati oħrajn ta’ BCRP

(eż., methotrexate, topotecan, sulfasalazine, daunorubicin, doxorubicin) u l-familja ta’ OATP, speċjalment l-inibituri ta’ HMG-Co reductase (eż., simvastatin, atorvastatin, pravastatin, methotrexate, nateglinide, epaglinide, rifampicin) l-għoti fl-istess ħin għandu wkoll isir b’kawtela. Il-pazjenti għandhom jiġu mmnitorjati mill-qrib għal sinjali u sintomi ta’ espożizzjoni eċċessiva għall-prodotti mediċinali u għandu jitqies it-tnaqqis fid-doża ta’ dawn il-prodotti mediċinali.

L-effett fuq kontraċettivi orali (0.03 mg ethinylestradiol u 0.15 mg levonorgestrel)

Kien hemm żieda fil-medja tas-Cmax u l-AUC0-24 (1.58 u 1.54 drabi, rispettivament) ta’ ethinylestradiol, u fis-Cmax u l-AUC0-24 (1.33 u 1.41 darbiet, rispettivament) ta’ levonorgestrel, wara l-għoti ta’ dożi ripetuti ta’ A771726. Filwaqt li din l-interazzjoni mhijiex mistennija li taffettwa b’mod avvers l- effikaċja ta’ kontraċettivi orali, wieħed għandu jagħti kas tat-tip ta’ kura ta’ kontraċettiv orali li tingħata.

L-effett fuq warfarin (substrat ta’ CYP2C9)

Dożi ripetuti A771726 ma kellhom l-ebda effett fuq il-farmakokinetika ta’ S-warfarin, u dan jindika li A771726 mhuwiex inibitur jew induttur ta’ CYP2C9. Madankollu, ġie osservat tnaqqis ta’ 25% fil- proporzjon normalizzat internazzjonali (INR) massimu meta A771726 ingħata flimkien ma’ warfarin meta mqabbel ma’ warfarin waħdu. Għalhekk, meta jingħata flimkien ma’ warfarin, huwa rrakkomandat li l-INR jiġi segwit u mmonitorjat mill-qrib.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Il-prodott metaboliku attiv ta’ leflunomide A771726 huwa maħsub li jista’awtorizzatjagħmel difetti serji tat-twelid meta jingħata waqt it-tqala. Repso huwa kontraindikat fit-tqala (ara sez joni 4.3).

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jużaw kontraċettiv effettiv waqt u sa sen ejn wara -trattament

(ara “perijodu ta’ stennija” hawn isfel), jew sa 11-il jum wara t-trattament (ara “iż-żmien imqassar biex jitneħħa leflunomide”, hawn isfel).

it-tabib u l-pazjent għandhom jiddiskutu r-riskju għat-tqala. aduxHuwa possibbli li jekk tbaxxi l-livell tad- demm tal-metabolit attiv, billi tipproċedi bit-tneħħija tal-ħmediċina kif deskritt hawn isfel, fl-ewwel dewmien ta’ mensis għandu mnejn inaqqas ir-riskjum’ggħal fetu minn leflunomide.

Il-pazjenta għandha tingħata l-parir li jekk jittardjalha l-pirjid, jew għal xi raġuni oħra tissusspetta li

hija tqila, għandha tavża lit-tabib immedjatament biex isirilha test tat-tqala, u jekk dan ikun pożittiv,

kbar (5.4%) meta mqabbel ma’ wieħed jew -ieħor mil-gruppi komparati (4.2% tal-grupp mqabbel

Fi studju prospettiv żgħir fin-nisa (n=64)li sarulinvolontarjament tqal waqt li kienu qegħdin jieħdu leflunomide għal mhux aktar minn tliet ġimgħat wara l-konċepiment u segwew il-proċedura tat- tneħħija tad-droga, l-ebda differenzi (p=0inali.13) ma kienu osservati fir-rata ġenerali tad-difetti strutturali

tal-marda[n=108] u 4.2% f’nisa tqalċb’saħħithom [n=78]).

Għan-nisa li qed jieħdu l-kuramedib’leflunomide u li jixtiequ joħorġu tqal, waħda minn dawn il-proċeduri

hija irrakkomandata biex jiżguraw li l-fetu ma jkunx espost għal livelli tossiċi ta’ A771726 (il-mira

tal-livell huwa inqas minn 0.02 mg/l).

Perjodu ta’Prodottstennija

Il-livelli fil-plażma ta’ A771726 huma mistennija li jkunu ’l fuq minn 0.02 mg/l għal żmien twil. Il-konċentrazzjoni mistennija li tista’ tonqos inqas minn 0.02 mg/l madwar sentejn wara li tintemm il-kura b’leflunomide.

Wara perjodu ta’ stennija ta’ sentejn il-konċentrazzjoni ta’ A771726 fil-plażma irid jitkejjel għall- ewwel darba. Aktar tard, il-livell ta’ A771726 fil-plażma jrid jerġa’ jitkejjel wara perijodu ta’ mhux anqas minn 14-il jum. Jekk il-livelli fil-plażma taż-żewġ kampjuni huma inqas minn 0.02 mg/l, mhux mistenni li jkun hemm riskju teratoġeniku.

Għal aktar informazzjoni fuq l-ittestjar tal-kampjuni, jekk jogħġbok ikkuntattja lid-Detentur tal-Awtorizzazzjoni għat-Tqegħid fis-Suq, jew ir-rappreżentant lokali tiegħu (ara sezzjoni 7).

Proċedura biex jitneħħa mill-ġisem

Wara li jitwaqqaf it-trattament ta’ leflunomide:

jingħata 8 g colestyramine 3 darbiet kuljum għall-perijodu ta’ 11-il jum,

inkella, 50 g ta’ trab tac-charcoal attivat jingħata 4 darbiet kuljum għal perjodu ta’ 11-il jum.

Madankollu, anke wara li tintuża waħda minn dawn il-proċeduri ta’ tneħħija, il-verifika b’żewġ testijiet separati, magħmulin b’intervall ta’ mhux inqas minn 14-il jum, u perijodu ta’ stennija ta’ xahar u nofs mit-test li juri livell ta’ inqas minn 0.02 mg/l, huwa meħtieġ qabel il-fertilizzazzjoni.

Nisa li jistgħu jkollhom it-tfal, għandhom ikunu avżati li ż-żmien ta’ stennija huwa ta’ sentejn wara li l-kura titwaqqaf u qabel ma jistgħu joħorġu tqal. Jekk il-perijodu ta’ stennija ta’ madwar sentejn, b’metodu affidabbli ta’ kontraċezzjoni, mhux prattiku, il-profilassi bil-proċedura tat-tneħħija tista’ tkun rakkomandata.

bil-kontraċettivi orali, waqt il-proċedura tat-tneħħija bil-colestyramine u trab ta’ charcoal mediċinali attivat. L-użu ta’ metodi oħra ta’ kontraċezzjoni huwa irrakkomandat.

Kemm colestyramine, kif ukoll it-trab ta’ charcoal mediċinali attivat, jistgħuawtorizzatjeffetwaw l- ssorbiment tal-estroġeni u l-proġestoġeni. Dan jista’ ma jiżgurax kontraċezzjoni ta’ min jorbot fuqh ,

Treddigħ

Studji fl-annimali wrew li leflunomide, jew il-prodotti metaboliċi tiegħu, jgħaddu fil-ħalib tas-sider. Għalhekk, nisa li qegħdin ireddgħu m’għandhomx jieħdu leflunomide.

iżda ġew osservati effetti aversi fuq l-organi riproduttivi tal-irġiel fi studji dwar tossiċità minn dożi

Fertilità

 

adux

 

 

 

ħ

Riżultati ta’ studji dwar il-fertilità fl-annimali ma wrew l-ebda effett fuq il-fertilità fl-irġiel u n-nisa,

 

m’g

 

ripetuti (ara sezzjoni 5.3).

li

 

inali

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħ ddem magni

 

ċ

F’każ ta’ effetti mhux mixtieqa, bħal sturdament, il-ħila tal-pazjent biex jikkonċentra u jirreaġixxi kif

xieraq, tista’ tonqos. F’każijiet bħal dawn il-pazjenti għandhom jieqfu milli jsuqu vetturi u jużaw

il-magni.

 

medi

 

 

4.8 Effetti mhux mixtieqa

 

Prodott

 

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

L-aktar effetti avversi frekwenti rapportati b’leflunomide kienu: żieda ħafifa fil-pressjoni tad-demm, lewkopenija, pa aestesija, uġigħ ta’ ras, sturdament, dijarea, dardir, remettar, disturbi tal-ħalq marbuta mal-mukosa (eż. stomatite aftusa, ulċerazzjoni fil-ħalq), uġigħ ta’ żaqq, żieda fit-telf tax-xagħar, ekżema, raxx (li jinkludi raxx makulo-papulari), ħakk, ġilda xotta, tenosinovite, żieda fis-CPK, anoreksja, telf fil-piż (ġeneralment mhux sinifikanti), astenja, reazzjonijiet allerġiċi ħfief u parametri tal-fwied ogħla (transaminases (speċjalment ALT), inqas ta’ spiss gamma-GT, alkaline phosphatise, bilirubin).

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Il-gruppi tal-frekwenza huma definiti skont il-konvenzjoni li ġejja: komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100 sa <1/10); mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100); rari (≥1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000); mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa għandhom jitniżżlu skont is-serjetà tagħhom. L-effetti li huma l- aktar serji għandhom jitniżżlu l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji.

Infezzjonijiet u Infestazzjonijiet

Rari:

infezzjonijiet severi, li jinkludu sepsis li jista’ jikkaġuna l-mewt

Bħal sustanzi oħra li jistgħu jkunu immunosoppressivi, leflunomide jista’ jżid is-suxxitibilità għal infezzjonijiet, li jinkludu infezzjonijiet opportunistiċi (ara wkoll sezzjoni 4.4). Għalhekk, l-inċidenza totali ta’infezzjonijiet tista’ tiżdied (partikolarment ir-rinite, il-bronkite u l-pulmonite).

Neoplażmi beninni, malinni u dawk mhux speċifikati (li jinkludu ċesti u polipi)

Ir-riskju ta’ tumuri malinni, partikolarment il-mard limfoproliferattiv, jiżdied bl-użu ta’ xi wħud mis-sustanzi immunosuppressivi.

Disturbi tad-Demm u tas-Sistema Limfatika

 

Komuni:

lewkopenija (lewkoċiti > 2 G/l)

 

Mhux komuni

anemija, tromboċitopenija ħafifa (plejtlits < 100 G/l)

Rari:

panċitopenija (probabilment minħabba mekkaniżmu ntiproliferattiv), lewkopenija

 

(lewkoċiti < 2 G/l), esinofilja

awtorizzat

Rari ħafna:

agranuloċitosi

 

L-użu riċenti, konkomitanti jew konsekuttiv, ta’ sustanzi potenzjalment tossiċi għall-mudullun, jistgħu

jkunu assoċjati ma’ riskju akbar ta’ effetti avversi ematoloġiċi.adux

 

 

 

ħ

Disturbi tas-sistema immuni

m’g

Komuni:

 

reazzjonijiet allerġiċi ħf ef

Rari ħafna:

li

reazzjonijiet severi anaf att ċi jew reazzjonijiet anafilattojdi, vaskulite, li tinkludi

 

 

l-vaskulite nekrotika t -ġilda

 

 

 

inali

 

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutr zzjoni

 

 

 

ċ

 

Komuni:

 

CPK ogħla

 

Mhux komuni

ipokale ija, iperlipidemija, ipofosfatemija

Rari:

 

medi

 

 

LDH ogħla

 

Mhux magħruf:

ip urikemija

 

Disturbi psikjat iċi

 

 

Mhux komuni

ansjetà

 

 

Prodott

 

Disturbi tas-sistema nervuża

 

Komuni:

 

paraestesija, uġigħ ta’ ras, sturdament, newropatija periferika

Disturbi fil-qalb

 

 

Komuni:

 

żieda ħafifa fil-pressjoni tad-demm

Rari:

 

żieda severa fil-pressjoni tad-demm

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

Rari:

 

mard interstizzjali tal-pulmun (li jinkludi pnewmonite), li jista’ jkun fatali

Mhux magħruf:

ipertensjoni pulmonari

 

 

 

 

Disturbi gastrointestinali

 

 

 

 

 

Komuni:

dijarea, dardir, remettar, disturbi mukosali marbuta mal-ħalq (eż., stomatite aftusa,

 

ulċerazzjoni tal-ħalq), uġigħ ta’ żaqq; kolite inkluż kolite mikroskopika bħal kolite

 

limfoċitika, kolite kollaġenika

 

 

Mhux komuni

disturbi marbuta mat-togħma

 

 

Rari ħafna:

pankreatite

 

 

 

 

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

 

 

 

 

Komuni:

livelli ogħla fil-parametri tal-fwied (transaminases [speċjalment ALT], inqas

 

komuni gamma-GT, alkaline phosphatase, bilirubin)

Rari:

epatite, suffejra/kolestasi

 

 

Rari ħafna:

ġrieħi severi fil-fwied bħal falliment repatiku u nekrosi epatika akuta li jista’ jkun

 

fatali

 

 

 

 

awtorizzat

Disturbi fil-ġilda u tat-tessut ta’ taħt il-ġilda

 

Komuni:

 

 

 

 

 

żieda fit-twaqqigħ tax-xagħar, ekżema, raxx (li jinkludi raxx makulopapulari),

 

ħakk, ġilda xotta

 

 

 

Mhux komuni

urtikarja

 

 

 

 

Rari ħafna:

nekroliżi tossika tal-ġilda, is-sindrome ta’aduxStevens-Johnson, eritema multiforme

Mhux magħruf

 

 

 

 

ħ

 

lupus eritematożu kutanju, psorijasi pustulari jew il-psorijasi tmur għall-agħar,

 

Reazzjoni għall-Mediċina b’Eosinofilja u Sintomi Sistemiċi (DRESS)

Disturbi muskoloskeletriċi u tat-tessut konnett v

m’g

 

 

 

 

 

li

 

 

Komuni:

tenosinovite

 

inali

 

 

Mhux komuni

korda mċarta

 

 

 

 

 

 

ċ

 

 

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

 

 

Mhux magħruf:

falli ent tal-kliewi

 

 

 

 

medi

 

 

 

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

 

 

Mhux magħ uf:

tnaqqis żgħir (riversibbli) fl-għadd tal-konċentrazzjoni tal-isperma, għadd totali

 

tal-isperma u motilità progressiva ta’ malajr

 

Prodott

 

 

 

 

 

Disturbi ġenerali u kundizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

 

Komuni:

anoreksja, telf fil-piż (ġeneralment mhux sinifikanti), astenja

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Sintomi

Kien hemm rapporti ta’ pazjenti li kienu qegħdin jieħdu dożi eċċessivi u fit-tul ta’ leflunomide b’dożaġġ sa ħames darbiet akbar kuljum minn dak irrakkomandat, kif ukoll rapporti ta’ dożi eċċessivi u akuti, fl-adulti u fit-tfal. Fil-maġġoranza tal-każjiet fejn kienu qegħdin jittieħdu dożi eċċessivi, ma kienx hemm rapporti ta’ effetti avversi. Reazzjonijiet avversi konsistenti mal-profil tas-sigurtà għal leflunomide kienu: uġigħ ta’ żaqq, dardir, dijarea, livelli ogħla ta’ enzimi tal-fwied, anemija, lewkopenija, ħakk u raxx.

Ġestjoni

F’każ ta’dożi eċċessivi jew tossiċi, l-użu ta’ colestyramine jew ta’ charcoal huwa irrakkomandat biex

iħaffef it-tneħħija. Meta colestyramine ingħata mill-ħalq f’doża ta’ 8 g tliet darbiet kuljum għal 24

siegħa lil tliet voluntieri b’saħħithom, il-livelli ta’ A771726 fil-plażma tnaqqsu b’madw 40% f’24 siegħa, u b’49% sa 65% f’48 siegħa.

mill-imnieħer u jidħol fl-istonku (50 g kull 6 sigħat għal 24 siegħa), jnaqqasawtorizzatil-livelli fil-plażma tal-prodott metaboliku attiv, A771726, b’37% f’24 siegħa u b’48% f’48 siegħa.

Intwera li t-teħid ta’ charcoal attivat (trab f’suspensjoni) mill-ħalq jew permezz a’ tubu li jgħaddi

Dawn il-proċeduri ta’ tneħħija jistgħu jkunu repetuti jekk huwa klinikament indikat.

Studji fuq id-dijaliżi tad-demm u pazjenti CAPD (dawk fuq s q jhom li qegħdin jagħmlu dijaliżi

kronika mill-peritonew) juru li l-A771726, il-prodott metabolik ewlieni ta’ leflunomide, mhux

 

 

adux

dijalizzabbli.

ħ

m’g

 

 

 

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOGIĊIli

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: sustanziċinaliselettivi li jbaxxu l-immunità, kodiċi ATC: L04AA13. Farmakoloġija fil-bniedemmedi

LeflunomideProdotthuwa sus anza b’karatteristiċi antiproliferattivi li jaġixxi bħala prodott antirewmatoloġiku.

Farmakoloġija fl-annimali

Leflunomide huwa effettiv f’mudelli bbażati fuq annimali bl-artrite, u mard awtoimmunoloġiku ieħor u t-trapjanti, l-aktar meta jingħata waqt il-fażi ta’ sensibilizzazzjoni. Għandu karatteristiċi immunosuppressivi u li jikkontrollaw r-reazzjonijiet immunoloġiċi, jaġixxi bħala sustanza antiproliferattiva, u juri karatteristiċi antinfjammatorji. Leflunomide użat f’mudell ta’ annimali b’mard awtoimmunoloġiku, juri l-aħjar effett protettiv meta jingħata fil-fażi bikrija ta’ mard progressiv.

In vivo, huwa metaboliżżat malajr u kważi kompletament għal A771726, li huwa attiv in vitro,u li huwa preżunt li jikkawża l-effett terapewtiku.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

A771726, li huwa il-prodott metaboliku attiv ta’ leflunomide, jimpedixxi l-enżima dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) fil-bniedem, u juri attività antiproliferattiva

Effikaċja klinika u sigurtà

Artrite rewmatojdi

L-effikaċja ta’ leflunomide fil-kura tal-artrite rewmatojde ntweriet f’4 provi li saru bil-kontrolli (1 fil-fażi II u 3 fil-fażi III). Fl-istudju tal-fażi II, YU203, 402 pazjenti li kellhom l-artrite rewmatika attiva kienu mqassmin, b’mod mhux każwali, f’erba’ gruppi: dawk bil-plaċebo (n = 102) u dawk b’5 mg (n = 95), 10 mg (n = 101) jew 25 mg (n = 104) leflunomide kuljum. It-trattament dam sejjer 6 xhur.

Il-pazjenti kollha fuq leflunomide fil-provi tal-fażi III inbdew fuq doża inizjali ta’ 100 mg għal 3 ijiem. awtorizzat

L-istudju MN301 kien magħmul minn 358 individwu magħżula b’mod każwali u b’artrite rewmatojdi għal leflunomide 20 mg/jum (n=133), sulphasalazine 2 g/jum (n=133), jew plaċebo (n=92). It- trattament dam sejjer 6 xhur.

L-istudju MN303 kien kontinwazzjoni fakultattiva fl-għama ta’ 6-xhur ta’ MN301 mingħajr id-driegħ ta’ plaċebo, li rriżulta fi tqabbil ta’ 12-il xahar ta’ leflunomide ma’ sulph s lazine.

Fl-istudju MN302, 999 pazjent bl-artrite rewmatojdi attiva tqassmuaduxf’żewġ gruppi, wieħed fejn ingħataw 20 mg leflunomide kuljum (n = 501), u l-ieħor fejn ingħataw 7.5 mg methotrexate fil- ġimgħa, b’żieda għall-15 mg fil-ġimgħa (n = 498). It-teħid ddizzjonali ta’ folate ma kienx obbligatorju u ntuża biss minn 10% tal-pazjenti. It-trattamentħ dam sejjer 12-il xahar.

Fl-istudju US301, 482 individwu bl-artrite rewmatojdim’gattiva għal leflunomide 20 mg kuljum (n = 182), methotrexate 7.5 mg fil-ġimgħa, b’żiedaligħall-15 mg fil-ġimgħa (n = 182) jew plaċebo (n=118). Il-pazjenti kollha ngħataw 1 mg folate bid. It-trattament dam sejjer 12-il xahar.

Leflunomide, f’doża ta’ mhux inqas miinali10 mg kuljum (minn 10 sa 25 mg fl-istudju YU203, 20 mg fl-istudji MN301 u US301), kien superjuriċ għall-plaċebo, u statistikament sinifikanti, fit-tnaqqis tas-sinjali u s-sintomi tal-artrite rewmatojdi fit-3 provi kollha kkontrollati bil-plaċebo. Ir-rati ta’ rispons tal-ACR (AmericanmediCollege of Rheumatology) fl-istudju YU203 kienu 27.7 % għal plaċebo, 31.9 % għal 5 mg, 50.5 % għal 10 mg u 54.5 % għal 25 mg/jum. Fil-provi ta’ fażi III, ir-rati ta’ rispons għal leflunomide 20 mg/jum kontra l-plaċebo kienu 54.6 % kontra 28.6 % (studju MN301), u 49.4 %

kontra 26.3Prodott% (studju US301).Wara 12-il xahar ta’ kura attiva, ir-rati ta’ rispons ta’ ACR fil-pazjenti fuq leflunomide kienu 52.3 % (studji MN301/303), 50.5 % (studju MN302) u 49.4 % (studju US301),

meta mqabbla ma’ 53.8 % (studji MN301/303) f’pazjenti fuq sulphasalazine, 64.8 % (studju MN302), u 43.9 % (studju US301) f’pazjenti fuq methotrexate. Fl-istudju MN302 leflunomide kien b’mod sinifikanti inqas effettiv minn methotrexate. Madanakollu, fl-istudju US301 ma dehrux differenzi sinifikanti bejn leflunomide u methotrexate fil-parametri ta’ effikaċja ewlenin. Ma dehret ebda differenza bejn leflunomide u sulphasalazine (studju MN301). L-effett tal-kura b’leflunomide deher f’għeluq ix-xahar, wara li ġiet stabiliżża f’perijodu ta’ bejn 3 u 6 xhur u nżammet tul il-kors tal-kura.

Studju każwali, double-blind, u bi grupp parallel mhux ta’ inferjorità qabbel l-effikaċja relattiva ta’ żewġ dożi differenti ta’ kuljum ta’ manteniment ta’ leflunomide, 10 mg u 20 mg. Mir-riżultati miksuba, wieħed jista’ jikkonkludi li l-effikaċja kienet aħjar fil-grupp li ħa d-doża ta’ manteniment ta’ 20 mg, filwaqt li r-riżultati tas-sigurtà jiffavorixxu d-doża ta’ manteniment ta’ 10 mg.

Popolazzjoni pedjatrika

Leflunomide kien studjat b’mod każwali u double-blind fi prova waħda li saret f’diversi ċentri, ikkontrollata b’mod attiv f’94 pazjent (47 kull driegħ) b’kors poliartikulari ta’ artrite rewmatojdi ġovanili. Il-pazjenti kienu bejn 3 snin -17-il sena, b’JRA attiva u li kienet tinvolvi diversi ġogi,

irrespettivament kif bdiet, u fejn il-pazjenti qatt ma’ kienu ngħataw methotrexate jew leflunomide. F’din id-doża, id-doża inizjali u mantenuta ta’ leflunomide kienet ibbażata fuq tliet kategoriji ta’ piż: < 20 kg, 20-40 kg, u > 40 kg. Wara 16-il ġimgha ta’ trattament, id-differenzi fir-rati tar-rispons kienu statistikament sinifikanti favur methotrexate għall-JRA Definition of Improvement (DOI) >30%

(p = 0.02). F’dawk li rrispondew, l-effett pożittiv kien mantenut għal 48 ġimgħa (ara sezzjoni 4.2).

L-iskema ta’ reazzjonijiet avversi għal leflunomide u methotrexate dehru li huma bħal xulxin, iżda d-doża użata f’individwi b’piż ħafif waslet għall-espożizzjoni aktar baxxa (ara sezzjoni 5.2). Dan it-tagħrif ma jtippermettix li ssir rakkomandazzjoni sikura dwar id-doża.

Artrite psorijatika

L-effikaċja ta’ leflunomide kienet murija fi studju wieħed 3L01 li sar b’mod każwali, double blind u b’kontrolli fuq 188 pazjent b’artrite psorijatika ttrattati b’20 mg/jum. It-trattament baqa’ sejjer għal 6 xhur.

Leflunomide 20 mg/jum kien b’mod sinifikanti superjuri għall-plaċebo biex inaqqas is-sintomi ta’ artrite f’pazjenti b’artrite psorijatika: Dawk li rrispondew għall PsARC (il-kriterja ta’ rispons għall-

trattament ta’ Artrite Psorijatika) kienu 59 % fil-grupp li kienu qed jieħdu leflunomide u 29.7 % fil-

 

 

 

 

awtorizzat

grupp tal-plaċebo sa 6 xhur (p < 0.0001). L-effett ta’ leflunomide f q titjib fil-funzjoni u fi tnaqqis fil-

ġrieħi tal-ġilda kien modest.

 

 

adux

 

Studji Wara li l-Prodott Tqiegħed fis-Suq

 

 

 

 

 

ħ

 

Studju magħmul b’mod arbitrarju eżamina l-effikaċja klinika, ikkalkulata bħala rata ta’ pazjenti li

rrispondew għall-kura, f’pazjenti li kellhom artr te rew

atika kmieni u li qatt ma ħadu mediċini tat-tip

 

m’g

 

 

DMARD (n= 121). Dawn irċevew jew 20 mglijew 100 mg ta’ leflunomide f’żewġ gruppi paralleli waqt

l-ewwel perijodu double-blind ta’ tlitt ijiem. Dan l-ewwel perijodu ġie segwit minn perijodu ta’

kuljum. Fil-popolazzjoni taħt studju,ċmetainalitieħu kollox in konsiderazzjoni, ma deherx li kien hemm xi żieda fil-benefiċċju bl-użu ta’ doża ta’ kkargar. It-tagħrif dwar is-sigurtà li nkiseb miż-żewġ gruppi ta’ kura kien konsistenti mal-profil ta’ sigurtà magħruf ta’ leflunomide, madankollu, l-inċidenza ta’

manteniment open-label ta’ tliet xhur m tulhom iż-żewġ gruppi rċevew 20 mg ta’ leflunomide

avvenimenti avversi gastromedi-int stinali u ta’ żieda fl-enzimi tal-fwied kellhom tendenza li jkunu ogħla fil-pazjenti li kienu qed jirċievu -doża ta’ kkargar ta’ 100 mg ta’ leflunomide.

5.2 Tagħrif farmak kinetiku

LeflunomideProdottjiġi mibdul malajr fil-prodott metaboliku attiv, A771726, permezz tal-first-pass metabolism (ftuħ taċ-ċirku) fit-tessuti tal-musrana u l-fwied. Fi studju b’ 14C-leflunomide

radjutikkettat fi tliet voluntieri b’saħħithom, ma ġie intraċċat ebda leflunomide mhux mibdul fil- plażma, l-urina jew l-ippurgar. Fi studji oħrajn, il-livelli ta’ leflunomide mhux mibdul fil-plażma, kienu osservati f’każijiet rari, madankollu, f’livelli ta’ ng/ml tal-plażma. L-uniku metabolit radjutikkettat fil-plażma kien A771726. Dan il-metabolit huwa essenzjalment responsabbli għall- attività kollha in vivo ta’ leflunomide.

Assorbiment

Tagħrif dwar l-eliminazzjoni mill-istudju ta’ 14C indika li tal-anqas 82 sa 95 % tad-doża tiġi assorbita. Iż-żmien biex jintlaħaq l-ogħla livelli ta’ A771726 fil-plażma jvarja ħafna; l-ogħla livelli fil-plażma jistgħu jintlaħqu bejn siegħa u 24 siegħa wara t-teħid ta’ darba. Leflunomide jista’ jingħata mal-ikel, għaliex l-ammont li ġie assorbit f’dawk li kielu u f’dawk li kienu sajmin kien komparabbli. Minħabba l-ħalf-life twila ħafna ta’ A771726 (madwar ġimagħtejn), doża inizjali ta’ 100 mg għal 3 ijiem kienet użata fl-istudji kliniċi sabiex tiffaċilita l-kisba ta’ malajr ta’ livelli fi stadju-fiss ta’ A771726. Mingħajr

id-doża għolja tal-bidu huwa stmat li ż-żmien biex jintlaħaq l-istat fiss tal-livelli fil-plażma kien idum kważi xaharejn bid-doża normali. Fi studji b’dożi multipli, f’pazjenti li kellhom l-artrite rewmatojde, il-parametri farmakokinetiċi ta’ A771726 kienu linejari, f’firxa ta’ dożaġġ ta’ bejn 5 sa 25 mg. F’dawn l-istudji, l-effett kliniku kien relatat sew mal-livell ta’ A771726 fil-plażma u mad-doża ta’ kuljum ta’ leflunomide. F’doża ta’ 20 mg kuljum, il-livell medju fil-plażma ta’ A771726 fi stat stabbli kien ta’ madwar 35 μg/ml. Fi stat stabbli, il-livelli fil-plażma jakkumulaw għal madwar 33 sa 35 darba meta mqabbla ma’ doża waħda.

Distribuzzjoni

Fil-plażma tal-bniedem, A771726 kien marbut sew mal-proteina (l-albumina). Il-parti ta’ A771726

darbtejn sa 3 darbiet fil-preżenza ta’ tolbutamide. A771726 jisposta lilawtorizzatibuprofen, lil diclofenac u lil tolbutamide, iżda l-parti mhux marbuta ta’ dawn il-mediċini tiżdied biss b’10% sa 50%. M’hemm

mhix marbuta hija ta’ madwar 0.62%. Ir-rabta ta’ A771726 hija linejari fil-firxa tal-livelli erapewtiċi

Ir-rabta ta’ A771726 deheret li kienet daqxejn imnaqqsa u aktar varjabbli fil-plażma t ’ p zjenti

bl-artrite rewmatojde jew b’dawk b’insuffiċjenza kronika tal-kliewi. Ir-rabta estens va ta’ A771726 mal-proteina tista’ twassal għall-ispustjar ta’ mediċini oħra li wkoll jintrabtu sew mal-proteina.

Madanakollu studji ta’ interazzjoni fuq proteini marbuta fil-plażma li saru in vi ro mal-warfarina

f’konċentrazzjonijiet klinikament rilevanti, ma wrew ebda interazzjoni. Studji simili wrew li ibuprofen

u diclofenac ma spustawx lil A771726, fil-waqt li l-parti mhux marbuta ’ A771726 żdiedet minn

l-ebda indikazzjoni li dawn l-effetti għandhom rilevanza klinik . A771726 għandu volum apparenti ta’

distribuzzjoni baxxa (madwar 11-il litru) u dan huwa konsistenti mar-rabta estensiva tiegħu

mal-proteina. Iċ-ċelluli ħomor tad-demm ma jtellgħux is-sustanza fihom b’mod preferenzjali.

 

 

adux

 

ħ

Bijotrasformazzjoni

m’g

 

 

 

Leflunomide huwa metabolizzat għal sustanza waħda ewlenija (A771726) u ħafna oħrajn minuri

 

li

 

inkluż TFMA (4-trifluoromethylaniline). Il-b jotrasformazzjoni metabolika ta’ leflunomide għall-

 

inali

 

A771726, u l-metaboliżmu sussegwe ti t ’ A771726, mhumiex ikkontrollat b’enżima waħda, u ntwera

li dan jiġri fil-mikrożomi u l-likwiduċtaċ-ċitoplażma fil-frazzjonijiet ċellulari. Studji fuq l-interazzjoni

ma’ cimetidine (impeditur mhux spe ifiku ta’ cytochrome P450) u rifampicin (induttur mhux speċifiku ta’ cytochrome P450i), in vivo juru li l-involviment ta’ enzimi CYP mhumiex involuti b’mod estensiv fil-metaboliżmu ta’ leflunomide.

Prodott

medi

Eliminazzjoni

L-eliminazzjoni ta’ A771726 isir bil-mod u hija karatterizzata bit-tneħħija apparenti ta’ madwar 31 ml fis-siegħa. Il-half-life ta’ eliminazzjoni ta’ pazjenti hi ta’ madwar ġimagħtejn. Wara li ngħatat doża ta’ leflunomide adjuattiv, ir-radjuattività kienet imneħħija ugwalment fl-ipurgar, probabbilment minn eliminazzjoni biljari, u fl-awrina. A771726 kien għadu jiġi osservat fl-awrina u fl-ippurgar 36 jum wara t-teħid ta’ doża waħda. Il-prodotti metaboliċi ewlenin li dehru fl-awrina kienu prodotti glukoronidi derivati minn leflunomide (prinċiplament f’kampjuni meħudin f’0 sa 24 siegħa) u xi derivat ta’ A771726 minn oxalinic acid. Il-komponent ewlieni fl-ippurgar kien A771726.

Intwera li fil-bniedem it-teħid ta’ suspenzjoni orali tat-trab ta’ charcoal mediċinali attivat jew ta’ colestyramine iwassal għal żieda mgħaġġla u sinifikanti fir-rata t’eliminazzjoni ta’ A771726 u tnaqqis fil-livelli fil-plażma (ara sezzjoni 4.9). Huwa maħsub li dan jintlaħaq permezz ta’ mekkaniżmu ta’ dijaliżi gastrointestinali u/jew billi jkun interrott ir-reċiklaġġ enteroepatiku.

Indeboliment renali

Leflunomide ngħata bħal doża waħda orali ta’ 100 mg lil 3 pazjenti fuq id-dijaliżi tad-demm u lil

3 pazjenti oħra fuq id-dijaliżi kontinwa mill-peritonew (CAPD). Il-komportament farmakokinetiku ta’

A771726 f’individwi ta’ CAPD deher simili għal dak f’voluntiera b’saħħithom. Eliminazzjoni aktar mgħaġġla ta’ A771726 intweriet f’pazjenti fuq id-dijaliżi tad-demm, li ma kienx dovut għat-tneħħija tas-sustanza fil-likwidu tad-dijaliżi.

Indeboliment epatiku

M’hemmx tagħrif rigward il-kura ta’ pazjenti li għandhom indeboliment tal-fwied. Il-metabolit attiv A771726, huwa estensivament marbut mal-proteina u jitneħħa permezz tal-metaboliżmu tal-fwied u s-sekrezzjoni biljari. Dawn il-proċessi jistgħu jkunu effettwati minn disfunzjoni tal-fwied.

It-tagħrif farmakokinetiku fuq persuni anzjani (>65 sena) huwa limitat, iżda huwa konsistenti mal-

komportament farmakokinetiku f’pazjenti ta’ età iżgħar.

ħ

 

adux

m’g

 

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

 

 

li

 

 

Leflunomide, li ngħata oralment u fil-kavità tal-peritonew, kien studjat mill-aspett ta’ tossiċità akuta

Popolazzjoni pedjatrika

 

 

Il-komportament farmakokinetiku ta’ A771726 wara t-teħid orali ta’ leflunomide kien studj t

Anzjani

awtorizzat

f’73 pazjent pedjatriku li kellhom bejn 3 snin sa 17-il sena fl-età u li kellhom Artr te Rewmatojde Giovanili, li effettwat diversi ġogi. Ir-riżultati tal-popolazzjoni farmakokinetika ta’ dan il-grupp ta’ individwi f’dawn il-provi wrew li l-pazjenti pedjatriċi li kellhom piż ta’ ≤ 40 kg kellhom espożizzjoni sistemika mnaqqsa (mkejla permezz ta’ Css) ta’ A771726 meta mqabbla ma’ pazjenti adulti bl-artrite rewmatojde (ara sezzjoni 4.2).

fil-ġrieden u l-firien. It-teħid orali u repetutinalita’ leflunomide fil-ġrieden għal perijodu sa 3 xhur, fil- firien u l-klieb għal perijodu sa 6 xhur, u fix-xadini għal perijodu ta’ xahar, żvela li l-organi maġġuri milquta mit-tossiċità kienu l-mudulluċ, d-demm, il-passaġġ gastrointestinali, il-ġilda, il-milsa, it-timu u l-glandoli limfatiċi. L-effettimediewlen kienu l-anemija, il-lewkopenja, it-tnaqqis fl-għadd tal-plejtlits, u l-ħsara fil-muskoli kollha u jirrifletti l-mod ta’ kif taħdem din is-sustanza (impediment tas-sintesi tad-DNA). Fil-firien u l-kli b, instabu korpi ta’ Heinz u/jew korpi ta’ Howell-Jolly. Effetti oħra li

seħħew fuq il-qalb, il-fwied, il-kornea u fis-sistema respiratorja setgħu kienu dovuti għall- infezzjonijietProdottminħabba - rażżin tal-immunità. It-tossiċità fl-annimali dehret f’dożi ekwivalenti għal dawk terapewtiċi fil-bniedem.

Leflunomide ma kienx mutaġeniku. Madanakollu, il-prodott metaboliku minuri TFMA (4-trifluoromethylaniline) ikkaġuna klastoġeniċità u mutazzjonijiet tal-punt in vitro, filwaqt li ma kienx hemm biżżejjed tagħrif biex tixhet dawl biex dan l-effett ikun jista’ jsir in vivo.

Fi studju karċinoġeniku fuq il-firien, leflunomide m’uriex potenzjal li jikkaġuna l-kanċer. Fi studju karċinoġeniku fil-ġrieden, kienet osservata żieda fl-inċidenza tal-linfoma malinna fl-irġiel, li kienu fil-grupp li rċevew l-ogħla doża, li kienet ikkonsidrata minħabba l-effett ta’ trażżin immunitarju ta’ leflunomide. Fil-ġrieden nisa, kien hemm żieda fl-inċidenza ta’ adenomi u kanċer tal-pulmun tat-tip bronkjolo-alvejolari, li kienu ddeterminati mid-doża użata. Ir-relevanza ta’ dawn ir-riżultati fil- ġrieden, relatati mal-użu kliniku ta’ leflunomide, mhux magħruf b’ċertezza

Leflunomide ma kienx antiġeniku fi provi fuq l-annimali.

Leflunomide kien tossiku għall-embriju u teratoġeniku fil-firien u l-fniek f’dożi fil-firxa terapewtika għall-bniedem u eżerċita wkoll effetti avversi fuq l-organi riproduttivi maskili b’dożi repetuti, fi studji fuq it-tossiċità. Il-fertilità ma tnaqqsitx.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Repso 10 mg pilloli miksija b’rita

Il-qalba tal-pillola

Lactose monohydrate

Povidone

Crospovidone tip A

Pregelatinized starch (qamħirrun)

Talc

Silika, anidru kollojdali

Lactose anidru

Magnesium stearate

Kisi tal-pillola

 

 

 

 

 

Titanium dioxide (E171)

 

 

 

 

 

Polydextrose (E1200)

 

 

 

 

 

Hypromellose (E464)

 

 

 

ħ

Triethyl citrate (E1505)

 

 

 

m’g

adux

Macrogol 8000

 

 

 

 

 

 

 

li

 

Repso 20 mg pilloli miksija b’rita

 

inali

 

 

 

 

Crospovidone tip A

 

 

 

 

Il-qalba tal-pillola

 

 

 

 

 

Lactose monohydrate

 

ċ

 

 

Povidone

 

 

 

 

 

 

 

 

Pregelatinized starch (qamħirrun)

 

 

 

 

Talc

medi

 

 

 

Silika, anidru kollojdali

 

 

 

Prodott

 

 

 

Lactose anidru

 

 

 

Magnesium stearate

 

 

 

 

 

Kisi tal-pillola

Titanium dioxide (E171)

Hypromellose (E464)

Macrogol 400

Iron Oxide Yellow (E172)

Polysorbate (E433)

Quinoline Yellow Aluminium lake (E104)

Indigo Carmine Aluminium Lake (E132)

awtorizzat

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Repso 10 mg pilloli miksija b’rita

Reċipjenti tal-HDPE għall-pilloli: Sentejn Folji: Sentejn
Repso 20 mg pilloli miksija b’rita Reċipjenti tal-HDPE għall-pilloli: Sentejn Folji: 18-il xahar
6.4 Prekawzjonijiet speċjali għal ħażna
Kontenituri tal-HDPE: Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 30°C. Folji: Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 25°C.

6.5In-natura u l-kontenitur u ta' dak li hemm ġo fih

 

 

 

awtorizzat

Reċipjent tal-HDPE b’għatu tal-kamin tal-polypropylene. Daqsijiet tal-pakkett ta’ 30 u 100 pillola

miksija b’rita.

 

 

 

Folji OPA/Alu/PVC – Aluminju. Daqsijiet tal-pakkett ta’ 28, 30 u 100 pillola miksija b'rita.

 

 

adux

 

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

 

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

 

ħ

 

L-ebda ħtiġijiet speċjali għar-rimi.

m’g

 

 

 

 

 

7.DETENTURli FIS-SUQTAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID

Teva B.V.

ċ

Swensweg 5

 

inali

2031GA Haarlem

medi

L-Olanda

 

 

 

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/11/674/001Prodott-010

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 14 ta’ Marzu 2011

Data tal-aħħar tiġdid:

10.DATA TA' REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati