Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Resolor (prucalopride succinate) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - A06AX05

Updated on site: 09-Oct-2017

Isem tal-MediċinaResolor
Kodiċi ATCA06AX05
Sustanzaprucalopride succinate
ManifatturShire Pharmaceuticals Ireland Ltd

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Resolor 1 mg pilloli miksijin b’rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola miksija b’rita fiha 1 mg ta’ prucalopride (bħala succinate).

Eċċipjenti b’effett magħruf: Kull pillola miksija b’rita fiha 142.5 mg lactose (bħala monohydrate).

Għal-lista kompleta ta’ sustanzi mhux attivi, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita (pillola).

Pilloli bojod għal abjad jagħti fil-griż tondi, bikonvessi u mmarkati bi “PRU 1” fuq naħa waħda.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Resolor huwa indikat għat-trattament sintomatika ta’ stitikezza kronika f’adulti li fuqhom, il-lassattivi ma jipprovdux solliev adegwat.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Adulti: 2 mg darba kuljum mal-ikel jew mhux mal-ikel, fi kwalunkwe ħin tal-ġurnata.

Minħabba l-mod ta’ azzjoni speċifiku ta’ prucalopride (stimulazzjoni tal-motilità propulsiva), it-teħid ta’ iżjed mid-doża ta’ kuljum ta’ 2 mg mhuwiex mistenni li jżid l-effikaċja.

Jekk it-teħid ta’ prucalopride darba kuljum ma jkunx effikaċi wara 4 ġimgħat ta’ kura, il-pazjent għandu jerġa’ jiġi eżaminat u għandu jiġi evalwat mill-ġdid il-benefiċċju li titkompla l-kura.

L-effikaċja ta’ prucalopride ġiet stabbilita fi studji double-blind, ikkontrollati bi plaċebo, li damu għaddejjin sa 3 xhur. L-effikaċja lil hinn minn tliet xhur ma ntwerietx fi studji kkontrollati bi plaċebo (ara sezzjoni 5.1). Fil-każ ta’ kura fit-tul, il-benefiċċju għandu jerġa’ jiġi evalwat f’intervalli regolari.

Popolazzjonijiet speċjali

Persuni akbar fl-età (>65 sena): Ibda b’doża ta’ 1 mg darba kuljum (ara sezzjoni 5.2); jekk ikun meħtieġ, id-doża tista’ tiżdied għal 2 mg darba kuljum.

Pazjenti b’indeboliment tal-kliewi: Id-doża għal pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi

(GFR < 30 ml/min/1.73 m2) hi 1 mg darba kuljum (ara sezzjonijiet 4.3 u 5.2). M’hemmx bżonn ta’ aġġustament fid-doża għal pazjenti b’indeboliment tal-kliewi minn ħafif sa moderat.

Pazjenti b’indeboliment tal-fwied: Pazjenti b’indeboliment epatiku sever (Child-Pugh klassi C) jibdew b’1 mg darba kuljum li tista’ tiżdied għal 2 mg jekk ikun hemm bżonn biex titjieb l-effikaċja, u jekk id-doża ta’ 1 mg tkun ittollerata tajjeb (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2). M’hemmx bżonn ta’ aġġustament fid-doża għal pazjenti b’indeboliment epatiku minn ħafif għal moderat.

Popolazzjoni pedjatrika: Resolor ma għandux jintuża fi tfal u adolexxenti li għandhom inqas minn 18- il sena (ara sezzjoni 5.1).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Użu orali.

4.3Kontraindikazzjonijiet

-Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal xi sustanzi mhux attivi elenkati f’sezzjoni 6.1.

-Indeboliment tal-kliewi li jeħtieġ dijaliżi.

-Perforazzjoni jew ostruzzjoni intestinali minħabba disturb strutturali jew funzjonali fil- membrana tal-imsaren, ileus ostruttiv, kundizzjonijiet infjammatorji severi tal-apparat intestinali, bħall-marda ta’ Crohn, u kolite ulċerattiva u megakolon/megarektum tossiku.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

It-tneħħija mill-kliewi hi r-rotta prinċipali tat-tneħħija ta’ prucalopride (ara sezzjoni 5.2). Hi rakkomandata doża ta’ 1 mg f’individwi li jkollhom indeboliment sever tal-kliewi (ara sezzjoni 4.2).

Għandu jkun hemm kawtela meta tingħata riċetta għal Resolor lil pazjenti b’indeboliment sever tal- fwied (Child-Pugh klassi C) minħabba dejta limitata f’pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied (ara sezzjoni 4.2).

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Resolor għall-użu f’pazjenti b’mard sever u klinikament instabbli fl-istess ħin (eż. mard kardjovaskulari jew tal-pulmun, disturbi newroloġiċi jew psikjatriċi, kanċer jew AIDS u disturbi endokrinali oħra) ma ġewx stabbiliti fi provi kliniċi kkontrollati. Għandha tintuża kawtela meta Resolor jiġi preskritt lil pazjenti b’dawn il-kundizzjonijiet, speċjalment meta jintuża f’pazjenti li jkollhom storja medika ta’ arritmiji jew mard kardjovaskulari iskemiku.

F’każ ta’ dijarrea akuta, tista’ tonqos l-effikaċja tal-kontraċettivi orali u għalhekk huwa rakkomandat li jintuża metodu kontraċettiv addizzjonali sabiex ikun evitat il-falliment possibbli tal-kontraċezzjoni orali (ara l-informazzjoni dwar il-preskrizzjoni tal-kontraċettiv orali).

Il-pilloli fihom lactose. Pazjenti bi problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-galactose, id- defiċjenza ta’ Lapp lactase jew assorbiment ħażin ta’ glucose-galactose m’għandhomx jieħdu dan il- prodott mediċinali.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Prucalopride għandu potenzjal farmakokinetiku baxx ta’ interazzjoni. Jitneħħa b’mod estensiv mhux mibdul fl-awrina (madwar 60% tad-doża) u l-metaboliżmu in vitro hu baxx ħafna.

Prucalopride ma jimpedixxix attivitajiet speċifiċi ta’ CYP450 fi studji in vitro dwar mikrożomi ta’ fwied uman f’konċentrazzjonijiet rilevanti b’mod terapewtiku.

Għalkemm prucalopride jista’ jkun substrat dgħajjef għall-glikoproteina P (P-gp), mhuwiex inibitur tal-P-gp f’konċentrazzjonijiet klinikament rilevanti.

L-effetti ta’ prucalopride fuq il-farmakokinetika ta’ prodotti mediċinali oħrajn

Instabet żieda ta’ 30% fil-konċentrazzjoni ta’ erythromycin fil-plażma waqt l-għoti flimkien ma’ prucalopride. Il-mekkaniżmu ta’ din l-azzjoni mhuwiex ċar.

Prucalopride ma kellu l-ebda effetti rilevanti fuq il-farmakokinetika ta’ warfarin, digoxin, alkoħol, paroxetine jew kontraċettivi orali.

L-effetti ta’ prodotti mediċinali oħrajn fuq il-farmakokinetika ta’ prucalopride

Ketoconazole (200 mg darbtejn kuljum), inibitur b’saħħtu ta’ CYP3AR u tal-P-gp, żied l-espożizzjoni sistemika għal prucalopride b’madwar 40%. Dan l-effett hu żgħir ħafna biex ikun klinikament rilevanti. Interazzjonijiet ta’ daqs simili jistgħu jkunu mistennija b’inibituri qawwija oħrajn tal-P-gp bħal verapamil, cyclosporine A u quinidine.

Dożi terapewtiċi ta’ probenecid, cimetidine, erythromycin u paroxetine ma affettwawx il-propretajiet farmakokinetiċi ta’ prucalopride.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jistgħu joħorġu tqal

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jużaw kontraċettiv effettiv waqt it-trattament bi prucalopride.

Tqala

L-esperjenza bi prucalopride waqt it-tqala hi limitata. Ġew osservati każijiet ta’ abort spontanju matul l-istudji kliniċi, għalkemm, fil-preżenza ta’ fatturi ta’ riskju oħrajn, mhix magħrufa r-relazzjoni ma’ prucalopride. Studji f’annimali ma urewx effetti diretti jew indiretti tossiċi fuq it-tqala, fuq l-iżvilupp tal-embriju/fetu, ħlas jew żvilupp wara t-twelid (ara 5.3). Resolor mhuwiex rakkomandat waqt it-tqala.

Treddigħ

Prucalopride hu eliminat fil-ħalib tas-sider tal-bniedem. Madankollu, f’dożi terapewtiċi ta’ Resolor, mhumiex mistennija effetti fuq trabi tat-twelid/trabi mreddgħa. Fin-nuqqas ta’ dejta umana, Resolor mhuwiex rakkomandat li jintuża waqt it-treddigħ.

Fertilità

Studji fuq l-annimali jindikaw li m’hemmx effett fuq il-fertilità tar-raġel jew tal-mara.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Resolor jista’ jkollu effett żgħir fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni, peress li ġew osservati sturdament u għeja fl-istudji kliniċi, b’mod partikolari matul l-ewwel ġuranta ta’ kura (ara sezzjoni 4.8).

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

F’analiżi integrata ta’ 17-il studju double-blind, ikkontrollat bi plaċebo, Resolor ingħata oralment lil madwar 3,300 pazjent bi stitikezza kronika. Minn dawn, aktar minn 1,500 pazjent irċivew Resolor fid- doża rakkomandata ta’ 2 mg kuljum, filwaqt li madwar 1,360 ġew ikkurati b’4 mg ta’ prucalopride kuljum. L-aktar reazzjonijiet avversi rrappurtati b’mod frekwenti assoċjati mat-terapija b’Resolor

2 mg huma wġigħ ta’ ras (17.8%) u sintomi gastrointestinali (uġigħ addominali (13.7%), nawsja (13.7%) u dijarea (12.0%)). Ir-reazzjonijiet avversi jseħħu l-aktar fil-bidu tat-terapija u ġeneralment jgħibu fi żmien ftit ġranet wara li titkompla l-kura. Reazzjonijiet avversi oħra ġew irrappurtati b’mod okkażjonali. Il-maġġoranza tal-avvenimenti avversi kienu ħfief sa moderati fl-intensità tagħhom.

Lista tabulata tar-reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi li ġejjin kienu rrappurtati fi studji kliniċi kkontrollati fid-doża rakkomandata ta’ 2 mg bi frekwenzi li jikkorrispondu għal komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100), rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000), rari ħafna (< 1/10,000) u mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa

huma mniżżla skont il-gravità tagħhom, bl-aktar gravi jitniżżlu l-ewwel. Il-frekwenzi huma kkalkulati fuq il-bażi tal-analiżi integrata ta’ 17-il studju kliniku, double-blind, ikkontrollati bi plaċebo.

Tabella 1: Reazzjonijiet Avversi għall-Mediċina (ADRs) Assoċjati ma’ Resolor

Sistema/Klassifikazzjoni tal-

Kategorija ta’ Inċidenza

Reazzjoni Avversa għall-

Organi

 

Mediċina

 

 

 

Disturbi fil-metaboliżmu u n-

Komuni

Tnaqqis fl-aptit

nutrizzjoni

 

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni ħafna

Uġigħ ta’ ras

 

 

 

 

Komuni

Sturdament

 

 

 

 

Mhux komuni

Rogħda

 

 

 

Disturbi fil-qalb

Mhux komuni

Palpitazzjonijiet

 

 

 

Disturbi gastro-intestinali

Komuni ħafna

Nawsja, dijarea, uġigħ

 

 

addominali

 

 

 

 

Komuni

Rimettar, dispepsija, gass,

 

 

ħsejjes mhux normali mill-

 

 

imsaren

 

 

 

 

Mhux komuni

Emorraġija rektali

 

 

 

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema

Mhux komuni

Pollakjurja

urinarja

 

 

 

 

 

Disturbi ġenerali u

Komuni

Għeja

kondizzjonijiet ta’ mnejn

 

 

Mhux komuni

Deni, telqa

jingħata

 

 

 

 

 

Deskrizzjoni ta’ xi reazzjonijiet avversi

Wara l-ewwel ġurnata tal-kura, l-aktar reazzjonijiet avversi komuni kienu rrappurtati bi frekwenzi simili (inċidenza ta’ mhux aktar minn 1% differenti bejn prucalopride u l-plaċebo) waqt terapiji kemm b’Resolor kif ukoll bi plaċebo, bl-eċċezzjoni tan-nawsja u d-dijarea li xorta seħħew aktar ta’ spiss waqt terapija b’Resolor, iżda kienu inqas notevoli (differenzi fl-inċidenza bejn Resolor u plaċebo ta’ 1.3% u 3.4%, rispettivament).

Ġew irrappurtati palpitazzjonijiet f’0.7% tal-pazjenti fuq plaċebo, f’0.9% tal-pazjenti fuq 1 mg ta’ prucalopride, f’0.9% tal-pazjenti fuq 2 mg ta’ prucalopride u f’1.9% tal-pazjenti fuq 4 mg ta’ prucalopride. Il-maġġoranza tal-pazjenti komplew jużaw prucalopride. L-istess bħal kwalunkwe sintomu ġdid ieħor, il-pazjenti għandhom jiddiskutu l-bidu ġdid ta’ palpitazzjonijiet mat-tabib tagħhom.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Fi studju fuq voluntiera b’saħħithom, il-kura bi prucalopride kienet ittollerata tajjeb meta ngħatat fi skema ta’ dożaġġ up-titrating sa 20 mg darba kuljum (10 darbiet tad-doża terapewtika rakkomandata). Doża eċċessiva tista’ tirriżulta f’sintomi li jirriżultaw minn esaġerazzjoni tal-effetti farmakodinamiċi

magħrufa ta’ prucalopride u jinkludu wġigħ ta’ ras, nawsja u dijarea. Ma teżistix kura speċifika għal doża eċċessiva b’Resolor. F’każ ta’ doża eċċessiva, il-pazjent għandu jiġi kkurat għall-effetti tas- sintomi u għandhom jinbdew miżuri ta’ sostenn, kif meħtieġ. It-telf estensiv ta’ fluwidi minħabba dijarea jew rimettar jista’ jkun jeħtieġ korrezzjoni tad-disturbi tal-elettroliti.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċini oħrajn kontra l-istitikezza, Kodiċi ATC: A06AX05.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Prucalopride hu dihydrobenzofurancarboxamide b’attivitajiet gastrointestinali prokinetiċi. Prucalopride hu agonista selettiv, b’affinità kbira għar-riċetturi (5-HT4) ta’ serotonin, li aktarx jispjega l-effetti prokinetiċi tiegħu. In vitro, kien biss f’konċentrazzjonijiet li qabżu l-affinità tiegħu għar- riċettur 5-HT4 b’mill-anqas 150 darba, li kienet rilevata affinità għal riċetturi oħra. Fil-firien, prucalopride in vivo, b’dożi ogħla minn 5 mg/kg (30-70 darba u aktar tal-espożizzjoni klinika), induċa iperprolattinemija kkawżata minn azzjoni antagonistika fir-riċettur D2.

Fil-klieb, prucalopride jibdel il-mudelli ta’ motilità tal-kolon permezz ta’ stimulazzjoni tar-riċettur 5-HT4 ta’ serotonin: hu jistimula l-motilità prossimali tal-kolon, iżid il-motilità gastroduwodenali u jaċċellera t-tbattil gastriku ttardjat. Barra minn hekk, prucalopride jikkawża kontrazzjonijiet migranti kbar ħafna. Dawn huma ekwivalenti għall-movimenti tal-massa kolonika fil-bnedmin, u jipprovdu l- forza propulsiva prinċipali għall-ippurgar. Fil-klieb, l-effetti osservati fl-apparat gastrointestinali huma sensittivi għal imblokk b’agonisti selettivi tar-riċetturi 5-HT4 li juri li l-effetti osservati jiġu kkawżati permezz ta’ azzjoni selettiva fuq ir-riċetturi 5-HT4.

Dawn l-effetti farmakodinamiċi ta’ prucalopride ġew ikkonfermati f’individwi bi stitikezza kronika permezz ta’ manometrija fi studju reader-blinded, crossover, randomizzat, b’tikketta mikxufa li investiga l-effett ta’ 2 mg ta’ prucalopride u lassattiv osmotiku fuq il-motilità tal-kolon kif iddeterminat mill-għadd ta’ kontrazzjonijiet bi propagazzjoni b’amplitudni kbira tal-kolon (HAPCs - high-amplitude propagating contractions, magħrufin ukoll bħala kontrazzjonijiet migranti kbar ħafna). Meta mqabbla ma’ kura għal stitikezza li taħdem permezz ta’ azzjoni osmotika, stimulazzjoni prokinetika b’prucalopride żiedet il-motilità kolonika kif imkejla min-numru ta’ HAPCs matul l- ewwel 12-il siegħa wara t-teħid tal-prodott taħt investigazzjoni. Is-sinifikat kliniku jew il-benefiċċju ta’ dan il-mekkaniżmu ta’ azzjoni meta mqabbla ma’ lassattivi oħrajn ma ġewx investigati.

Effikaċja klinika u sigurtà

Popolazzjoni adulta

L-effikaċja ta’ Resolor ġiet stabbilita fi tliet studji double-blind, multiċentriċi, li fihom il-parteċipanti ntagħżlu b’mod każwali, ta’ 12-il ġimgħa, ikkontrollati bi plaċebo fuq individwi bi stitikezza kronika (n=1,279 fuq Resolor, 1,124 mara, 155 raġel). Id-dożi ta’ Resolor studjati f’kull wieħed minn dawn it- tliet studji kienu jinkludu 2 mg u 4 mg darba kuljum. Il-punt aħħari primarju tal-effikaċja kien il- proporzjon (%) ta’ individwi li laħqu normalizzazzjoni tal-movimenti tal-imsaren definita bħala medja ta’ tliet movimenti jew aktar spontanji kompleti tal-imsaren (SCBM) kull ġimgħa tul il-perjodu tal- kura ta’ 12-il ġimgħa.

Il-proporzjon ta’ pazjenti nisa li fihom il-lassattivi ma jirnexxilhomx jipprovdu serħan adegwat ikkurati bid-doża rakkomandata ta’ 2 mg ta’ Resolor (n=458) li laħqu medja ta’ ≥ 3 SCBM kull ġimgħa kien ta’ 31.0% (ġimgħa 4) u 24.7% (ġimgħa 12), versus 8.6% (ġimgħa 4) u 9.2% (ġimgħa 12) fuq placebo. Titjib klinikament sinifikanti ta’ ≥ 1 SCBM kull ġimgħa, l-iktar punt aħħari ta’ effikaċja sekondarja importanti, inkiseb f’51.0% (ġimgħa 4) u 44.2% (ġimgħa 12) ta’ pazjenti kkurati b’2 mg ta’ Resolor versus 21.7% (ġimgħa 4) u 22.6% (ġimgħa 12) ta’ pazjenti fuq plaċebo.

Ġie stabbilit ukoll li l-effett ta’ Resolor fuq ippurgar spontanju (spontaneous bowel movements - SBM) kien statistikament superjuri għall-plaċebo għall-proporzjon ta’ pazjenti li kellhom żieda ta’ ≥1 SBM/ġimgħa fuq il-perjodu ta’ kura ta’ 12-il ġimgħa. F’ġimgħa 12, 68.3 % tal-pazjenti kkurati b’2 mg ta’ Resolor kellhom żieda medja ta’ ≥1 SBM/ġimgħa kontra 37.0 % tal-pazjenti fuq il-plaċebo (p<0.001 vs plaċebo).

Fit-tliet studji kollha, il-kura b’Resolor rriżultat ukoll f’titjib sinifikanti f’sett validat ta’ kejl tas- sintomi speċifiku għall-marda (PAC-SYM), fosthom sintomi addominali (nefħa, skonfort, uġigħ u bugħawwieġ), tal-ippurgar (ippurgar mhux komplut, allarm falz, tintqanżah, iebes wisq, żgħir wisq) u tar-rektum (ippurgar bl-uġigħ, ħruq, ħruġ ta’ demm/tiċrit), stabbiliti f’ġimgħa 4 u f’ġimgħa 12. F’ġimgħa 4, il-proporzjon ta’ pazjenti b’titjib ta’ ≥1 kontra l-linja bażi fis-sottoskali ta’ sintomi PAC- SYM addominali, tal-ippurgar u tar-rektum kienu ta’ 41.3 %, 41.6 %, u 31.3 % rispettivament f’pazjenti kkurati b’Resolor 2 mg meta mqabbla ma’ 26.9 %, 24.4 % u 22.9 % f’pazjenti fuq il- plaċebo. Riżultati simili ġew osservati f’Ġimgħa 12: 43.4 %, 42.9 %, u 31.7 % rispettivament f’pazjenti li kienu qed jieħdu 2 mg ta’ Resolor kontra 26.9 %, 27.2 %, u 23.4 % f’pazjenti fuq il- plaċebo (p<0.001 vs plaċebo).

Benefiċċju sinifikanti fuq numru ta’ Kejl tal-Kwalità tal-Ħajja, bħal-livell ta’ sodisfazzjon bil-kura u bir-ritmu tal-ippurgar, skumdità fiżika u psikosoċjali u nkwiet u tħassib, ġie osservat ukoll fil-punt ta’ evalwazzjoni ta’ ġimgħa 4 kif ukoll ta’ ġimgħa 12. F’Ġimgħa 4, il-proporzjon ta’ pazjenti b’titjib ta’ ≥1 kontra l-linja bażi fis-sottoskala ta’ sodisfazzjoni Evalwazzjoni tal-Pazjent ta’ Stitikezza-Kwalità tal-Ħajja (Assessment of Constipation-Quality of Life - PAC-QOL) kien ta’ 47.7 % f’pazjenti kkurati b’Resolor 2 mg meta mqabbla ma’ 20.2 % f’pazjenti fuq il-plaċebo. Riżultati simili ġew osservati f’Ġimgħa 12: 46.9 % f’pazjenti li kienu qed jieħdu 2 mg ta’ Resolor kontra 19.0 % f’pazjenti fuq il- plaċebo (p<0.001 vs plaċebo).

Barra minn hekk, l-effikaċja, is-sigurtà u t-tollerabbiltà ta’ Resolor f’pazjenti rġiel bi stitikezza kronika kienu evalwati fi studju ta’ 12-il ġimgħa, ikkontrollat bi plaċebo, double-blind, randomizzat, multi ċentriku (N=370). Il-punt aħħari primarju ntlaħaq: perċentwal statistikament ogħla b’mod sinifikanti ta’ individwi fil-grupp ta’ Resolor (37.9%) kellhom medja ta’ ≥ 3 SCBMs/ġimgħa meta mqabbel ma’ individwi fil-grupp ta’ kura bi plaċebo (17.7%) (p <0.0001) matul il-perjodu ta’ kura double-blind ta’12-il ġimgħa. Il-profil tas-sigurtà ta’ Resolor kien konsistenti ma’ dak osservat f’pazjenti nisa.

Studju fit-tul

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ Resolor f’pazjenti (ta’ ≥18-il sena) bi stitikezza kronika ġew evalwati fi studju b’aktar minn ċentru wieħed, randomizzat, double-blind, ikkontrollat bi plaċebo ta’ 24 ġimgħa (N=361). Il-proporzjon ta’ pazjenti bi frekwenza medja ta’ ≥3 movimenti spontanji kompleti tal- imsaren (SCBM- Spontaneous Complete Bowel Movements) fil-ġimgħa (jiġifieri, dawk li wieġbu) tul il-fażi ta’ kura double-blind ta’ 24 ġimgħa ma kienx statistikament differenti (p=0.367) bejn il-grupp ta’ kura ta’ Resolor (25.1%) u dak tal-plaċebo (20.7%). Id-differenza bejn il-gruppi ta’ kura fil- frekwenza medja ta’ kull ġimgħa ta’ ≥3 SCBM ma kinitx statistikament sinifikanti tul il-Ġimgħat 1- 12, u dan huwa inkonsistenti mal-5 studji l-oħrajn kkontrollati bi plaċebo ta’ 12-il ġimgħa, b’aktar minn ċentru wieħed, randomizzati, double-blind u dan juri effikaċja f’dan il-punt ta’ żmien f’pazjenti adulti. Għaldaqstant, l-istudju jitqies li huwa wieħed inkonklussiv fir-rigward tal-effikaċja. Madankollu, it-totalità tad-dejta inkluż l-istudji l-oħrajn fuq 12-il ġimgħa double-blind, ikkontrollati bi plaċebo jappoġġat l-effikaċja ta’ Resolor. Il-profil tas-sigurtà ta’ Resolor f’dan l-istudju ta’ 24 ġimgħa kien konsistenti ma’ dak li deher fl-istudji preċedenti ta’ 12-il ġimgħa.

Intwera li Resolor ma jikkawżax fenomeni rebound, u lanqas ma jwassal għad-dipendenza.

Studju TQT

Sar studju komprensiv tal-QT biex jiġu evalwati l-effetti ta’ Resolor fuq l-intervall tal-QT b’dożi terapewtiċi (2 mg) u b’dożi supraterapewtiċi (10 mg) u mqabbla mal-effetti ta’ plaċebo u kontroll pożittiv. Dan l-istudju ma weriex differenzi sinifikanti bejn Resolor u l-plaċebo b’kull doża, ibbażat fuq il-kejl medju tal-QT u outlier analysis. Dan ikkonferma r-riżultati ta’ żewġ studji dwar il-QT ikkontrollati bi plaċebo. Fi studji kliniċi double-blind, l-inċidenza ta’ avvenimenti avversi u arritmiji ventrikulari relatati mal-QT kienet baxxa u paragunabbli mal-plaċebo.

Popolazzjoni pedjatrika

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ Resolor f’pazjenti pedjatriċi (li għandhom 6 xhur sa 18-il sena) bi stitikezza funzjonali, ġew evalwati fi prova kkontrollata bi plaċebo, double-blind ta’ 8 ġimgħat (N = 213), segwita minn studju (Polyethylene glycol 4000) ikkontrollat b’komparatur b’tikketta mikxufa ta’ 16-il ġimgħa ta’ massimu ta’ 24 ġimgħa (N = 197). Id-doża tal-bidu mogħtija kienet ta’ 0.04 mg/kg/jum titrata bejn 0.02 u 0.06 mg/kg/jum (sa massimu ta’ 2 mg kuljum) għal tfal li jiżnu ≤ 50 kg mogħtija bħala soluzzjoni orali ta’ Resolor jew plaċebo li jaqbel. Tfal li jiżnu > 50 kg irċevew 2 mg/jum pilloli ta’ Resolor jew plaċebo li jaqbel.

Ir-rispons għall-kura ġie ddefinit bħala li għandu medja ta’ ≥ 3 movimenti spontanji tal-imsaren (SBM) fil-ġimgħa u għadd medju ta’ episodji ta’ inkontinenza tal-feċi ta’ ≤ 1 kull ġimagħtejn. Ir- riżultati tal-istudju ma urew ebda differenza fl-effikaċja bejn Resolor u plaċebo b’rati ta’ rispons ta’ 17% u 17.8% rispettivament (P= 0.9002). B’mod ġenerali, Resolor ġie ttollerat tajjeb. L-inċidenza tal- pazjenti b’għallinqas episodju wieħed avvers li rriżulta mill-kura (TEAE - treatment-emergent adverse event) kienet simili bejn il-grupp tal-kura b’Resolor (69.8%) u l-grupp tal-kura bi plaċebo (60.7%). B’mod ġenerali, il-profil tas-sigurtà ta’ Resolor fit-tfal kien l-istess bħal dak fl-adulti.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Prucalopride jiġi assorbit malajr; wara doża orali waħda ta’ 2 mg, is-Cmax intlaħqet fi żmien 2-3 sigħat. Il-bijodisponibilità orali assoluta hi >90%. It-teħid fl-istess ħin tal-ikel ma jaffettwax il- bijodisponibilità orali ta’ prucalopride.

Distribuzzjoni

Prucalopride jiġi ddistribwit b’mod estensiv, u għandu volum ta’ distribuzzjoni fiss (Vdss) ta’ 567 litru. It-twaħħil ta’ prucalopride mal-proteini tal-plażma hu ta’ madwar 30%.

Bijotrasformazzjoni

Il-metaboliżmu mhuwiex ir-rotta prinċipali tat-tneħħija ta’ prucalopride. In vitro, il-metaboliżmu fil- fwied uman hu bil-mod ħafna u jinstabu ammonti żgħar ħafna biss ta’ metaboliti. Fi studju ta’ doża orali bi prucalopride radjutikkettat fil-bniedem, kienu rkuprati ammonti żgħar ta’ seba’ metaboliti fl- awrina u fl-ippurgar. Il-metabolit li kien l-aktar preżenti fl-ekskreta, R107504, ammonta għal 3.2% u 3.1% tad-doża fl-awrina u l-ippurgar, rispettivament. Metaboliti oħrajn identifikati u kkwantifikati fl- awrina u l-ippurgar kienu R084536 (iffurmati minn N-dealkilazzjoni) li ammontaw għal 3% tad-doża u l-prodotti tal-idrossilazzjoni (3% tad-doża) u N-ossidazzjoni (2% tad-doża). Is-sustanza attiva mhux mibdula kienet tammonta għal madwar 92-94% tar-radjuattività totali fil-plażma. R107504, R084536 u R104065 (iffurmati b’O-demetilizzjoni) kienu identifikati bħala metaboliti minuri fil-plażma.

Eliminazzjoni

Porzjon kbir mis-sustanza attiva jitneħħa mhux mibdul (60-65% tad-doża mogħtija fl-awrina u f’madwar 5% fl-ippurgar). It-tneħħija ta’ prucalopride mhux mibdul mill-kliewi tinvolvi kemm filtrazzjoni passiva kif ukoll sekrezzjoni attiva. Prucalopride jitneħħa mill-plażma b’medja ta’ 317 ml/min. Il-half-life terminali tiegħu hi ta’ madwar ġurnata. L-istat fiss jintlaħaq fi żmien tlieta sa erbat ijiem. B’kura ta’ 2 mg ta’ prucalopride darba kuljum, il-konċentrazzjoni fissa fil-plażma tvarja bejn l- inqas u l-ogħla valuri ta’ 2.5 u 7 ng/ml, rispettivament. Il-proporzjon ta’ akkumulazzjoni wara dożaġġ darba kuljum varja minn 1.9 għal 2.3. Il-proprjetajiet farmakokinetiċi ta’ prucalopride huma proporzjonali mad-doża fil-medda terapewtika u lil hinn (ittestjata sa 20 mg). Prucalopride darba kuljum juri propretajiet kinetiċi indipendenti mill-ħin waqt kura fit-tul.

Popolazzjonijiet speċjali

Proprjetajiet farmakokinetiċi tal-popolazzjoni

Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni wriet li t-tneħħija totali apparenti ta’ prucalopride kienet korrelatata mat-tneħħija tal-krejatinina, iżda li l-età, il-piż tal-ġisem, is-sess jew ir-razza ma kellhom ebda influwenza.

Persuni akbar fl-età

Wara l-għoti ta’ 1 mg darba kuljum, l-ogħla konċentrazzjonijiet fil-plażma u l-AUC ta’ prucalopride f’persuni akbar fl-età kienu 26% sa 28% ogħla milli fiż-żgħażagħ. Dan l-effett jista’ jkun attribwit għal funzjoni tal-kliewi mnaqqsa f’persuni akbar fl-età.

Indeboliment tal-kliewi

Meta mqabbel ma’ individwi b’funzjoni normali tal-kliewi, il-konċentrazzjonijiet ta’ prucalopride fil- plażma wara doża waħda ta’ 2 mg kienu bħala medja 25% u 51% ogħla f’individwi b’indeboliment ħafif tal-kliewi (ClCR 50-79 ml/min) u indeboliment moderat (ClCR 25-49 ml/min), rispettivament. F’individwi b’indeboliment sever tal-kliewi (ClCR ≤ 24 ml/min), il-konċentrazzjonijiet fil-plażma kienu 2.3 darbiet tal-livelli f’individwi b’saħħithom (ara sezzjoni 4.2 u 4.4).

Indeboliment tal-fwied

It-tneħħija mhux tal-kliewi tikkontribwixxi għal madwar 35% tat-tneħħija totali. Fi studju żgħir farmakokinetiku, is-Cmax u l-AUC ta’ prucalopride kienu, bħala medja, 10-20% ogħla f’pazjenti b’indeboliment epatiku minn moderat sa sever meta mqabbla ma persuni b’saħħithom (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Informazzjoni mhux klinika, magħmula fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni, riskju ta’ kanċer, effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva, ma turi l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin u għall-iżvilupp. Sensiela estiża ta’ studji dwar is-sigurtà farmakoloġika b’enfasi speċjali fuq il-parametri kardjovaskulari ma wriet l-ebda bidla rilevanti fil-parametri emodinamiċi u derivati mill-ECG (QTc) bl-eċċezzjoni ta’ żieda modesta fir- ritmu tal-qalb u fil-pressjoni tad-demm osservati fi ħnieżer anestetizzati wara għoti fil-vini, u żieda fil- pressjoni tad-demm fi klieb konxji wara għoti bolus fil-vini, li ma kinitx osservata la fi klieb anestetizzati u lanqas wara għoti orali fi klieb li laħqu livelli simili fil-plażma. Studju tat-tossiċità neonatali/żgħar taħt il-ġilda imwettaq f’firien ta’ 7-55 jum ta’ età rriżulta f’NOAEL ta’ 10 mg/kg/jum. Il-proporzjonijiet ta’ espożizzjoni tal-AUC0-24h fin-NOAEL meta mqabbel ma’ tfal umani (dożati b’madwar 0.04 mg/kg kuljum) varjaw bejn 21 u 71 u dan jipprovdi marġini ta’ sigurtà adegwat għad- doża klinika.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Qalba tal-pillola

Lactose monohydrate

Microcrystalline cellulose

Colloidal silicon dioxide

Magnesium stearate

Kisja tal-pillola

Hypromellose

Lactose monohydrate

Triacetin

Titanium dioxide (E171)

Macrogol

6.2Inkompatibilitajiet

Ma jgħoddx f’dan il-każ.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Erba 'snin.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fil-folja oriġinali sabiex tilqa’ mill-umdità.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folji tal-aluminju/perforati tal-aluminju għal dożi singoli (immarkati bil-kalendarju) li fihom 7 pilloli. Kull pakkett fih 7 x 1, 14 x 1, 28 x 1 jew 84 x 1 pillola miksija b’rita.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu għall-skop kummerċjali.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Shire Pharmaceuticals Ireland Limited

5 Riverwalk

Citywest Business Campus

Dublin 24

Irlanda

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/09/581/001 (28 pillola)

EU/1/09/581/003 (7 pilloli)

EU/1/09/581/005 (14-il pillola)

EU/1/09/581/007 (84 pillola)

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 15 ta’ Ottubru, 2009

Data tal-aħħar tiġdid: Ġunju 6, 2014

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

{XX/SSSS}

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall- Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Resolor 2 mg pilloli miksijin b’rita

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola miksija b’rita fiha 2 mg ta’ prucalopride (bħala prucalopride succinate).

Eċċipjenti b’effett magħruf:

Kull pillola miksija b’rita fiha 156.75 mg lactose (bħala monohydrate).

Għal-lista kompleta ta’ sustanzi mhux attivi, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita (pillola).

Pilloli roża tondi, bikonvessi u mmarkati bi “PRU 2” fuq naħa waħda.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Resolor huwa indikat għat-trattament sintomatika ta’ stitikezza kronika f’adulti li fuqhom, il-lassattivi ma jipprovdux solliev adegwat.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Adulti: 2 mg darba kuljum mal-ikel jew mhux mal-ikel, fi kwalunkwe ħin tal-ġurnata.

Minħabba l-mod ta’ azzjoni speċifiku ta’ prucalopride (stimulazzjoni tal-motilità propulsiva), it-teħid ta’ iżjed mid-doża ta’ kuljum ta’ 2 mg mhuwiex mistenni li jżid l-effikaċja.

Jekk it-teħid ta’ prucalopride darba kuljum ma jkunx effikaċi wara 4 ġimgħat ta’ kura, il-pazjent għandu jerġa’ jiġi eżaminat u għandu jiġi evalwat mill-ġdid il-benefiċċju li titkompla l-kura.

L-effikaċja ta’ prucalopride ġiet stabbilita fi studji double-blind, ikkontrollati bi plaċebo, li damu għaddejjin sa 3 xhur. L-effikaċja lil hinn minn tliet xhur ma ntwerietx fi studji kkontrollati bi plaċebo (ara sezzjoni 5.1). Fil-każ ta’ kura fit-tul, il-benefiċċju għandu jerġa’ jiġi evalwat f’intervalli regolari.

Popolazzjonijiet speċjali

Persuni akbar fl-età (>65 sena): Ibda b’doża ta’ 1 mg darba kuljum (ara sezzjoni 5.2); jekk ikun meħtieġ, id-doża tista’ tiżdied għal 2 mg darba kuljum.

Pazjenti b’indeboliment tal-kliewi: Id-doża għal pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi

(GFR < 30 ml/min/1.73 m2) hi 1 mg darba kuljum (ara sezzjonijiet 4.3 u 5.2). M’hemmx bżonn ta’ aġġustament fid-doża għal pazjenti b’indeboliment tal-kliewi minn ħafif sa moderat.

Pazjenti b’indeboliment tal-fwied: Pazjenti b’indeboliment epatiku sever (Child-Pugh klassi C) jibdew b’1 mg darba kuljum li tista’ tiżdied għal 2 mg jekk ikun hemm bżonn biex titjieb l-effikaċja, u jekk id-doża ta’ 1 mg tkun ittollerata tajjeb (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2). M’hemmx bżonn ta’ aġġustament fid-doża għal pazjenti b’indeboliment epatiku minn ħafif għal moderat.

Popolazzjoni pedjatrika: Resolor ma għandux jintuża fi tfal u adolexxenti li għandhom inqas minn 18- il sena (ara sezzjoni 5.1).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Użu orali

4.3 Kontraindikazzjonijiet

-Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal xi sustanzi mhux attivi elenkati f’sezzjoni 6.1.

-Indeboliment tal-kliewi li jeħtieġ dijaliżi.

-Perforazzjoni jew ostruzzjoni intestinali minħabba disturb strutturali jew funzjonali fil- membrana tal-imsaren, ileus ostruttiv, kundizzjonijiet infjammatorji severi tal-apparat intestinali, bħall-marda ta’ Crohn, u kolite ulċerattiva u megakolon/megarektum tossiku.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

It-tneħħija mill-kliewi hi r-rotta prinċipali tat-tneħħija ta’ prucalopride (ara sezzjoni 5.2). Hi rakkomandata doża ta’ 1 mg f’individwi li jkollhom indeboliment sever tal-kliewi (ara sezzjoni 4.2).

Għandu jkun hemm kawtela meta tingħata riċetta għal Resolor lil pazjenti b’indeboliment sever tal- fwied (Child-Pugh klassi C) minħabba dejta limitata f’pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied (ara sezzjoni 4.2).

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Resolor għall-użu f’pazjenti b’mard sever u klinikament instabbli fl-istess ħin (eż. mard kardjovaskulari jew tal-pulmun, disturbi newroloġiċi jew psikjatriċi, kanċer jew AIDS u disturbi endokrinali oħra) ma ġewx stabbiliti fi provi kliniċi kkontrollati. Għandha tintuża kawtela meta Resolor jiġi preskritt lil pazjenti b’dawn il-kundizzjonijiet, speċjalment meta jintuża f’pazjenti li jkollhom storja medika ta’ arritmiji jew mard kardjovaskulari iskemiku.

F’każ ta’ dijarrea akuta, tista’ tonqos l-effikaċja tal-kontraċettivi orali u għalhekk huwa rakkomandat li jintuża metodu kontraċettiv addizzjonali sabiex ikun evitat il-falliment possibbli tal-kontraċezzjoni orali (ara l-informazzjoni dwar il-preskrizzjoni tal-kontraċettiv orali).

Il-pilloli fihom lactose. Pazjenti bi problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-galactose, id- defiċjenza ta’ Lapp lactase jew assorbiment ħażin ta’ glucose-galactose m’għandhomx jieħdu dan il- prodott mediċinali.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Prucalopride għandu potenzjal farmakokinetiku baxx ta’ interazzjoni. Jitneħħa b’mod estensiv mhux mibdul fl-awrina (madwar 60% tad-doża) u l-metaboliżmu in vitro hu baxx ħafna.

Prucalopride ma jimpedixxix attivitajiet speċifiċi ta’ CYP450 fi studji in vitro dwar mikrożomi ta’ fwied uman f’konċentrazzjonijiet rilevanti b’mod terapewtiku.

Għalkemm prucalopride jista’ jkun substrat dgħajjef għall-glikoproteina P (P-gp), mhuwiex inibitur tal-P-gp f’konċentrazzjonijiet klinikament rilevanti.

L-effetti ta’ prucalopride fuq il-farmakokinetika ta’ prodotti mediċinali oħrajn

Instabet żieda ta’ 30% fil-konċentrazzjoni ta’ erythromycin fil-plażma waqt l-għoti flimkien ma’ prucalopride. Il-mekkaniżmu ta’ din l-azzjoni mhuwiex ċar.

Prucalopride ma kellu l-ebda effetti rilevanti fuq il-farmakokinetika ta’ warfarin, digoxin, alkoħol, paroxetine jew kontraċettivi orali.

L-effetti ta’ prodotti mediċinali oħrajn fuq il-farmakokinetika ta’ prucalopride

Ketoconazole (200 mg darbtejn kuljum), inibitur b’saħħtu ta’ CYP3AR u tal-P-gp, żied l-espożizzjoni sistemika għal prucalopride b’madwar 40%. Dan l-effett hu żgħir ħafna biex ikun klinikament rilevanti. Interazzjonijiet ta’ daqs simili jistgħu jkunu mistennija b’inibituri qawwija oħrajn tal-P-gp bħal verapamil, cyclosporine A u quinidine.

Dożi terapewtiċi ta’ probenecid, cimetidine, erythromycin u paroxetine ma affettwawx il-propretajiet farmakokinetiċi ta’ prucalopride.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jistgħu joħorġu tqal

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jużaw kontraċettiv effettiv waqt it-trattament bi prucalopride.

Tqala

L-esperjenza bi prucalopride waqt it-tqala hi limitata. Ġew osservati każijiet ta’ abort spontanju matul l-istudji kliniċi, għalkemm, fil-preżenza ta’ fatturi ta’ riskju oħrajn, mhix magħrufa r-relazzjoni ma’ prucalopride. Studji f’annimali ma urewx effetti diretti jew indiretti tossiċi fuq it-tqala, fuq l-iżvilupp tal-embriju/fetu, ħlas jew żvilupp wara t-twelid (ara 5.3). Resolor mhuwiex rakkomandat waqt it-tqala.

Treddigħ

Prucalopride hu eliminat fil-ħalib tas-sider tal-bniedem. Madankollu, f’dożi terapewtiċi ta’ Resolor, mhumiex mistennija effetti fuq trabi tat-twelid/trabi mreddgħa. Fin-nuqqas ta’ dejta umana, Resolor mhuwiex rakkomandat li jintuża waqt it-treddigħ.

Fertilità

Studji fuq l-annimali jindikaw li m’hemmx effett fuq il-fertilità tar-raġel jew tal-mara.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Resolor jista’ jkollu effett żgħir fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni, peress li ġew osservati sturdament u għeja fl-istudji kliniċi, b’mod partikolari matul l-ewwel ġuranta ta’ kura (ara sezzjoni 4.8).

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

F’analiżi integrata ta’ 17-il studju double-blind, ikkontrollat bi plaċebo, Resolor ingħata oralment lil madwar 3,300 pazjent bi stitikezza kronika. Minn dawn, aktar minn 1,500 pazjent irċivew Resolor fid- doża rakkomandata ta’ 2 mg kuljum, filwaqt li madwar 1,360 ġew ikkurati b’4 mg ta’ prucalopride kuljum. L-aktar reazzjonijiet avversi rrappurtati b’mod frekwenti assoċjati mat-terapija b’Resolor

2 mg huma wġigħ ta’ ras (17.8%) u sintomi gastrointestinali (uġigħ addominali (13.7%), nawsja (13.7%) u dijarea (12.0%)). Ir-reazzjonijiet avversi jseħħu l-aktar fil-bidu tat-terapija u ġeneralment jgħibu fi żmien ftit ġranet wara li titkompla l-kura. Reazzjonijiet avversi oħra ġew irrappurtati b’mod okkażjonali. Il-maġġoranza tal-avvenimenti avversi kienu ħfief sa moderati fl-intensità tagħhom.

Lista tabulata tar-reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi li ġejjin kienu rrappurtati fi studji kliniċi kkontrollati fid-doża rakkomandata ta’ 2 mg bi frekwenzi li jikkorrispondu għal komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100), rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000), rari ħafna (< 1/10,000) u mhux magħruf

(ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skont il-gravità tagħhom, bl-aktar gravi jitniżżlu l-ewwel. Il-frekwenzi huma kkalkulati fuq il-bażi tal-analiżi integrata ta’ 17-il studju kliniku, double-blind, ikkontrollati bi plaċebo.

Tabella 1: Reazzjonijiet Avversi għall-Mediċina (ADRs) Assoċjati ma’ Resolor

Sistema/Klassifikazzjoni tal-

Kategorija ta’ Inċidenza

Reazzjoni Avversa għall-

Organi

 

Mediċina

 

 

 

Disturbi fil-metaboliżmu u n-

Komuni

Tnaqqis fl-aptit

nutrizzjoni

 

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni ħafna

Uġigħ ta’ ras

 

 

 

 

Komuni

Sturdament

 

 

 

 

Mhux komuni

Rogħda

 

 

 

Disturbi fil-qalb

Mhux komuni

Palpitazzjonijiet

 

 

 

Disturbi gastro-intestinali

Komuni ħafna

Nawsja, dijarea, uġigħ

 

 

addominali

 

 

 

 

Komuni

Rimettar, dispepsija, gass,

 

 

ħsejjes mhux normali mill-

 

 

imsaren

 

 

 

 

Mhux komuni

Emorraġija rektali

 

 

 

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema

Mhux komuni

Pollakjurja

urinarja

 

 

 

 

 

Disturbi ġenerali u

Komuni

Għeja

kondizzjonijiet ta’ mnejn

 

 

Mhux komuni

Deni, telqa

jingħata

 

 

 

 

 

Deskrizzjoni ta’ xi reazzjonijiet avversi

Wara l-ewwel ġurnata tal-kura, l-aktar reazzjonijiet avversi komuni kienu rrappurtati bi frekwenzi simili (inċidenza ta’ mhux aktar minn 1% differenti bejn prucalopride u l-plaċebo) waqt terapiji kemm b’Resolor kif ukoll bi plaċebo, bl-eċċezzjoni tan-nawsja u d-dijarea li xorta seħħew aktar ta’ spiss waqt terapija b’Resolor, iżda kienu inqas notevoli (differenzi fl-inċidenza bejn Resolor u plaċebo ta’ 1.3% u 3.4%, rispettivament).

Ġew irrappurtati palpitazzjonijiet f’0.7% tal-pazjenti fuq plaċebo, f’0.9% tal-pazjenti fuq 1 mg ta’ prucalopride, f’0.9% tal-pazjenti fuq 2 mg ta’ prucalopride u f’1.9% tal-pazjenti fuq 4 mg ta’ prucalopride. Il-maġġoranza tal-pazjenti komplew jużaw prucalopride. L-istess bħal kwalunkwe sintomu ġdid ieħor, il-pazjenti għandhom jiddiskutu l-bidu ġdid ta’ palpitazzjonijiet mat-tabib tagħhom.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Fi studju fuq voluntiera b’saħħithom, il-kura bi prucalopride kienet ittollerata tajjeb meta ngħatat fi skema ta’ dożaġġ up-titrating sa 20 mg darba kuljum (10 darbiet tad-doża terapewtika rakkomandata).

Doża eċċessiva tista’ tirriżulta f’sintomi li jirriżultaw minn esaġerazzjoni tal-effetti farmakodinamiċi magħrufa ta’ prucalopride u jinkludu wġigħ ta’ ras, nawsja u dijarea. Ma teżistix kura speċifika għal doża eċċessiva b’Resolor. F’każ ta’ doża eċċessiva, il-pazjent għandu jiġi kkurat għall-effetti tas- sintomi u għandhom jinbdew miżuri ta’ sostenn, kif meħtieġ. It-telf estensiv ta’ fluwidi minħabba dijarea jew rimettar jista’ jkun jeħtieġ korrezzjoni tad-disturbi tal-elettroliti.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċini oħrajn kontra l-istitikezza, Kodiċi ATC: A06AX05.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Prucalopride hu dihydrobenzofurancarboxamide b’attivitajiet gastrointestinali prokinetiċi. Prucalopride hu agonista selettiv, b’affinità kbira għar-riċetturi (5-HT4) ta’ serotonin, li aktarx jispjega l-effetti prokinetiċi tiegħu. In vitro, kien biss f’konċentrazzjonijiet li qabżu l-affinità tiegħu għar- riċettur 5-HT4 b’mill-anqas 150 darba, li kienet rilevata affinità għal riċetturi oħra. Fil-firien, prucalopride in vivo, b’dożi ogħla minn 5 mg/kg (30-70 darba u aktar tal-espożizzjoni klinika), induċa iperprolattinemija kkawżata minn azzjoni antagonistika fir-riċettur D2.

Fil-klieb, prucalopride jibdel il-mudelli ta’ motilità tal-kolon permezz ta’ stimulazzjoni tar-riċettur 5-HT4 ta’ serotonin: hu jistimula l-motilità prossimali tal-kolon, iżid il-motilità gastroduwodenali u jaċċellera t-tbattil gastriku ttardjat. Barra minn hekk, prucalopride jikkawża kontrazzjonijiet migranti kbar ħafna. Dawn huma ekwivalenti għall-movimenti tal-massa kolonika fil-bnedmin, u jipprovdu l- forza propulsiva prinċipali għall-ippurgar. Fil-klieb, l-effetti osservati fl-apparat gastrointestinali huma sensittivi għal imblokk b’agonisti selettivi tar-riċetturi 5-HT4 li juri li l-effetti osservati jiġu kkawżati permezz ta’ azzjoni selettiva fuq ir-riċetturi 5-HT4.

Dawn l-effetti farmakodinamiċi ta’ prucalopride ġew ikkonfermati f’individwi bi stitikezza kronika permezz ta’ manometri fi studju reader-blinded, crossover, randomizzat, b’tikketta mikxufa li investiga l-effett ta’ 2 mg ta’ prucalopride u lassattiv osmotiku fuq il-motilità tal-kolon kif iddeterminat mill-għadd ta’ kontrazzjonijiet bi propagazzjoni b’amplitudni kbira tal-kolon (HAPCs - high-amplitude propagating contractions, magħrufin ukoll bħala kontrazzjonijiet migranti kbar ħafna). Meta mqabbla ma’ kura għal stitikezza li taħdem permezz ta’ azzjoni osmotika, stimulazzjoni prokinetika b’prucalopride żiedet il-motilità kolonika kif imkejla min-numru ta’ HAPCs matul l- ewwel 12-il siegħa wara t-teħid tal-prodott taħt investigazzjoni. Is-sinifikat kliniku jew il-benefiċċju ta’ dan il-mekkaniżmu ta’ azzjoni meta mqabbla ma’ lassattivi oħrajn ma ġewx investigati.

Effikaċja klinika u sigurtà

Popolazzjoni adulta

L-effikaċja ta’ Resolor ġiet stabbilita fi tliet studji double-blind, multiċentriċi, li fihom il-parteċipanti ntagħżlu b’mod każwali, ta’ 12-il ġimgħa, ikkontrollati bi plaċebo fuq individwi bi stitikezza kronika (n=1,279 fuq Resolor, 1,124 mara, 155 raġel). Id-dożi ta’ Resolor studjati f’kull wieħed minn dawn it- tliet studji kienu jinkludu 2 mg u 4 mg darba kuljum. Il-punt aħħari primarju tal-effikaċja kien il- proporzjon (%) ta’ individwi li laħqu normalizzazzjoni tal-movimenti tal-imsaren definita bħala medja ta’ tliet movimenti jew aktar spontanji kompleti tal-imsaren (SCBM) kull ġimgħa tul il-perjodu tal- kura ta’ 12-il ġimgħa.

Il-proporzjon ta’ pazjenti nisa li fihom il-lassattivi ma jirnexxilhomx jipprovdu serħan adegwat ikkurati bid-doża rakkomandata ta’ 2 mg ta’ Resolor (n=458) li laħqu medja ta’ ≥ 3 SCBM kull ġimgħa kien ta’ 31.0% (ġimgħa 4) u 24.7% (ġimgħa 12), versus 8.6% (ġimgħa 4) u 9.2% (ġimgħa 12) fuq placebo. Titjib klinikament sinifikanti ta’ ≥ 1 SCBM kull ġimgħa, l-iktar punt aħħari ta’ effikaċja sekondarja importanti, inkiseb f’51.0% (ġimgħa 4) u 44.2% (ġimgħa 12) ta’ pazjenti kkurati b’2 mg ta’ Resolor versus 21.7% (ġimgħa 4) u 22.6% (ġimgħa 12) ta’ pazjenti fuq plaċebo.

Ġie stabbilit ukoll li l-effett ta’ Resolor fuq ippurgar spontanju (spontaneous bowel movements - SBM) kien statistikament superjuri għall-plaċebo għall-proporzjon ta’ pazjenti li kellhom żieda ta’ ≥1 SBM/ġimgħa fuq il-perjodu ta’ kura ta’ 12-il ġimgħa. F’ġimgħa 12, 68.3 % tal-pazjenti kkurati b’2 mg ta’ Resolor kellhom żieda medja ta’ ≥1 SBM/ġimgħa kontra 37.0 % tal-pazjenti fuq il-plaċebo (p<0.001 vs plaċebo).

Fit-tliet studji kollha, il-kura b’Resolor rriżultat ukoll f’titjib sinifikanti f’sett validat ta’ kejl tas- sintomi speċifiku għall-marda (PAC-SYM), fosthom sintomi addominali (nefħa, skonfort, uġigħ u bugħawwieġ), tal-ippurgar (ippurgar mhux komplut, allarm falz, tintqanżah, iebes wisq, żgħir wisq) u tar-rektum (ippurgar bl-uġigħ, ħruq, ħruġ ta’ demm/tiċrit), stabbiliti f’ġimgħa 4 u f’ġimgħa 12. F’ġimgħa 4, il-proporzjon ta’ pazjenti b’titjib ta’ ≥1 kontra l-linja bażi fis-sottoskali ta’ sintomi PAC- SYM addominali, tal-ippurgar u tar-rektum kienu ta’ 41.3 %, 41.6 %, u 31.3 % rispettivament f’pazjenti kkurati b’Resolor 2 mg meta mqabbla ma’ 26.9 %, 24.4 % u 22.9 % f’pazjenti fuq il-plaċebo. Riżultati simili ġew osservati f’Ġimgħa 12: 43.4 %, 42.9 %, u 31.7 % rispettivament f’pazjenti li kienu qed jieħdu 2 mg ta’ Resolor kontra 26.9 %, 27.2 %, u 23.4 % f’pazjenti fuq il-plaċebo (p<0.001 vs plaċebo).

Benefiċċju sinifikanti fuq numru ta’ Kejl tal-Kwalità tal-Ħajja, bħal-livell ta’ sodisfazzjon bil-kura u bir-ritmu tal-ippurgar, skumdità fiżika u psikosoċjali u nkwiet u tħassib, ġie osservat ukoll fil-punt ta’ evalwazzjoni ta’ ġimgħa 4 kif ukoll ta’ ġimgħa 12. F’Ġimgħa 4, il-proporzjon ta’ pazjenti b’titjib ta’ ≥1 kontra l-linja bażi fis-sottoskala ta’ sodisfazzjoni Evalwazzjoni tal-Pazjent ta’ Stitikezza-Kwalità tal-Ħajja (Assessment of Constipation-Quality of Life - PAC-QOL) kien ta’ 47.7 % f’pazjenti kkurati b’Resolor 2 mg meta mqabbla ma’ 20.2 % f’pazjenti fuq il-plaċebo. Riżultati simili ġew osservati f’Ġimgħa 12: 46.9 % f’pazjenti li kienu qed jieħdu 2 mg ta’ Resolor kontra 19.0 % f’pazjenti fuq il- plaċebo (p<0.001 vs plaċebo).

Barra minn hekk, l-effikaċja, is-sigurtà u t-tollerabbiltà ta’ Resolor f’pazjenti rġiel bi stitikezza kronika kienu evalwati fi studju ta’ 12-il ġimgħa, ikkontrollat bi plaċebo, double-blind, randomizzat, multi ċentriku (N=370). Il-punt aħħari primarju ntlaħaq: perċentwal statistikament ogħla b’mod sinifikanti ta’ individwi fil-grupp ta’ Resolor (37.9%) kellhom medja ta’ ≥ 3 SCBMs/ġimgħa meta mqabbel ma’ individwi fil-grupp ta’ kura bi plaċebo (17.7%) (p <0.0001) matul il-perjodu ta’ kura double-blind ta’12-il ġimgħa. Il-profil tas-sigurtà ta’ Resolor kien konsistenti ma’ dak osservat f’pazjenti nisa.

Studju fit-tul

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ Resolor f’pazjenti (ta’ ≥18-il sena) bi stitikezza kronika ġew evalwati fi studju b’aktar minn ċentru wieħed, randomizzat, double-blind, ikkontrollat bi plaċebo ta’ 24 ġimgħa (N=361). Il-proporzjon ta’ pazjenti bi frekwenza medja ta’ ≥3 movimenti spontanji kompleti tal- imsaren (SCBM- Spontaneous Complete Bowel Movements) fil-ġimgħa (jiġifieri, dawk li wieġbu) tul il-fażi ta’ kura double-blind ta’ 24 ġimgħa ma kienx statistikament differenti (p=0.367) bejn il-grupp ta’ kura ta’ Resolor (25.1%) u dak tal-plaċebo (20.7%). Id-differenza bejn il-gruppi ta’ kura fil- frekwenza medja ta’ kull ġimgħa ta’ ≥3 SCBM ma kinitx statistikament sinifikanti tul il-Ġimgħat 1- 12, u dan huwa inkonsistenti mal-5 studji l-oħrajn kkontrollati bi plaċebo ta’ 12-il ġimgħa, b’aktar minn ċentru wieħed, randomizzati, double-blind u dan juri effikaċja f’dan il-punt ta’ żmien f’pazjenti adulti. Għaldaqstant, l-istudju jitqies li huwa wieħed inkonklussiv fir-rigward tal-effikaċja. Madankollu, it-totalità tad-dejta inkluż l-istudji l-oħrajn fuq 12-il ġimgħa double-blind, ikkontrollati bi plaċebo jappoġġat l-effikaċja ta’ Resolor. Il-profil tas-sigurtà ta’ Resolor f’dan l-istudju ta’ 24 ġimgħa kien konsistenti ma’ dak li deher fl-istudji preċedenti ta’ 12-il ġimgħa.

Intwera li Resolor ma jikkawżax fenomeni rebound, u lanqas ma jwassal għad-dipendenza.

Studju TQT

Sar studju komprensiv tal-QT biex jiġu evalwati l-effetti ta’ Resolor fuq l-intervall tal-QT b’dożi terapewtiċi (2 mg) u b’dożi supraterapewtiċi (10 mg) u mqabbla mal-effetti ta’ plaċebo u kontroll pożittiv. Dan l-istudju ma weriex differenzi sinifikanti bejn Resolor u l-plaċebo b’kull doża, ibbażat fuq il-kejl medju tal-QT u outlier analysis. Dan ikkonferma r-riżultati ta’ żewġ studji dwar il-QT ikkontrollati bi plaċebo. Fi studji kliniċi double-blind, l-inċidenza ta’ avvenimenti avversi u arritmiji ventrikulari relatati mal-QT kienet baxxa u paragunabbli mal-plaċebo.

Popolazzjoni pedjatrika

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ Resolor f’pazjenti pedjatriċi (li għandhom 6 xhur sa 18-il sena) bi stitikezza funzjonali, ġew evalwati fi prova kkontrollata bi plaċebo, double-blind ta’ 8 ġimgħat (N = 213), segwita minn studju (Polyethylene glycol 4000) ikkontrollat b’komparatur b’tikketta mikxufa ta’ 16-il ġimgħa sa massimu ta’ 24 ġimgħa (N = 197). Id-doża tal-bidu mogħtija kienet ta’ 0.04 mg/kg/jum titrata bejn 0.02 u 0.06 mg/kg/jum (sa massimu ta’ 2 mg kuljum) għal tfal li jiżnu ≤ 50 kg mogħtija bħala soluzzjoni orali ta’ Resolor jew plaċebo li jaqbel. Tfal li jiżnu > 50 kg irċevew 2 mg/jum pilloli ta’ Resolor jew plaċebo li jaqbel.

Ir-rispons għall-kura ġie ddefinit bħala li għandu medja ta’ ≥ 3 movimenti spontanji tal-imsaren (SBM) fil-ġimgħa u għadd medju ta’ episodji ta’ inkontinenza tal-feċi ta’ ≤ 1 kull ġimagħtejn. Ir- riżultati tal-istudju ma urew ebda differenza fl-effikaċja bejn Resolor u plaċebo b’rati ta’ rispons ta’ 17% u 17.8% rispettivament (P= 0.9002). B’mod ġenerali, Resolor ġie ttollerat tajjeb. L-inċidenza tal-pazjenti b’għallinqas episodju wieħed avvers li rriżulta mill-kura (TEAE - treatment-emergent adverse event) kienet simili bejn il-grupp tal-kura bi Resolor (69.8%) u l-grupp tal-kura bi plaċebo (60.7%). B’mod ġenerali, il-profil tas-sigurtà ta’ Resolor fit-tfal kien l-istess bħal dak fl-adulti.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Prucalopride jiġi assorbit malajr; wara doża orali waħda ta’ 2 mg, is-Cmax intlaħqet fi żmien 2-3 sigħat. Il-bijodisponibilità orali assoluta hi >90%. It-teħid fl-istess ħin tal-ikel ma jaffettwax il- bijodisponibilità orali ta’ prucalopride.

Distribuzzjoni

Prucalopride jiġi ddistribwit b’mod estensiv, u għandu volum ta’ distribuzzjoni fiss (Vdss) ta’ 567 litru. It-twaħħil ta’ prucalopride mal-proteini tal-plażma hu ta’ madwar 30%.

Bijotrasformazzjoni

Il-metaboliżmu mhuwiex ir-rotta prinċipali tat-tneħħija ta’ prucalopride. In vitro, il-metaboliżmu fil- fwied uman hu bil-mod ħafna u jinstabu ammonti żgħar ħafna biss ta’ metaboliti. Fi studju ta’ doża orali bi prucalopride radjutikkettat fil-bniedem, kienu rkuprati ammonti żgħar ta’ seba’ metaboliti fl- awrina u fl-ippurgar. Il-metabolit li kien l-aktar preżenti fl-ekskreta, R107504, ammonta għal 3.2% u 3.1% tad-doża fl-awrina u l-ippurgar, rispettivament. Metaboliti oħrajn identifikati u kkwantifikati fl- awrina u l-ippurgar kienu R084536 (iffurmati minn N-dealkilazzjoni) li ammontaw għal 3% tad-doża u l-prodotti tal-idrossilazzjoni (3% tad-doża) u N-ossidazzjoni (2% tad-doża).Is-sustanza attiva mhux mibdula kienet tammonta għal madwar 92-94% tar-radjuattività totali fil-plażma. R107504, R084536 u R104065 (iffurmati b’O-demetilizzjoni) kienu identifikati bħala metaboliti minuri fil-plażma.

Eliminazzjoni

Porzjon kbir mis-sustanza attiva jitneħħa mhux mibdul (60%-65% tad-doża mogħtija fl-awrina u madwar 5% fl-ippurgar). It-tneħħija ta’ prucalopride mhux mibdul mill-kliewi tinvolvi kemm filtrazzjoni passiva kif ukoll sekrezzjoni attiva. Prucalopride jitneħħa mill-plażma b’medja ta’ 317 ml/min. Il-half-life terminali tiegħu hi ta’ madwar ġurnata. L-istat fiss jintlaħaq fi żmien tlieta sa erbat ijiem. B’kura ta’ 2 mg ta’ prucalopride darba kuljum, il-konċentrazzjoni fissa fil-plażma tvarja bejn l- inqas u l-ogħla valuri ta’ 2.5 u 7 ng/ml, rispettivament. Il-proporzjon ta’ akkumulazzjoni wara dożaġġ darba kuljum varja minn 1.9 għal 2.3. Il-propretajiet farmakokinetiċi ta’ prucalopride huma proporzjonali mad-doża fil-medda terapewtika u lil hinn (ittestjata sa 20 mg). Prucalopride darba kuljum juri propretajiet kinetiċi indipendenti mill-ħin waqt kura fit-tul.

Popolazzjonijiet speċjali

Proprjetajiet farmakokinetiċi tal-popolazzjoni

Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni wriet li t-tneħħija totali apparenti ta’ prucalopride kienet korrelatata mat-tneħħija tal-krejatinina, iżda li l-età, il-piż tal-ġisem, is-sess jew ir-razza ma kellhom ebda influwenza.

Persuni akbar fl-età

Wara l-għoti ta’ 1 mg darba kuljum, l-ogħla konċentrazzjonijiet fil-plażma u l-AUC ta’ prucalopride f’persuni akbar fl-età kienu 26% sa 28% ogħla milli fiż-żgħażagħ. Dan l-effett jista’ jkun attribwit għal funzjoni tal-kliewi mnaqqsa f’persuni akbar fl-età..

Indeboliment tal-kliewi

Meta mqabbel ma’ individwi b’funzjoni normali tal-kliewi, il-konċentrazzjonijiet ta’ prucalopride fil- plażma wara doża waħda ta’ 2 mg kienu bħala medja 25% u 51% ogħla f’individwi b’indeboliment ħafif tal-kliewi (ClCR 50-79 ml/min) u indeboliment moderat (ClCR 25-49 ml/min), rispettivament. F’individwi b’indeboliment sever tal-kliewi (ClCR ≤ 24 ml/min), il-konċentrazzjonijiet fil-plażma kienu 2.3 darbiet tal-livelli f’individwi b’saħħithom (ara sezzjoni 4.2 u 4.4).

Indeboliment tal-fwied

It-tneħħija mhux tal-kliewi tikkontribwixxi għal madwar 35% tat-tneħħija totali. Fi studju żgħir farmakokinetiku, is-Cmax u l-AUC ta’ prucalopride kienu, bħala medja, 10-20% ogħla f’pazjenti b’indeboliment epatiku minn moderat sa sever meta mqabbla ma persuni b’saħħithom (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Informazzjoni mhux klinika, magħmula fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni, riskju ta’ kanċer, effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva, ma turi l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin u għall-iżvilupp. Sensiela estiża ta’ studji dwar is-sigurtà farmakoloġika b’enfasi speċjali fuq il-parametri kardjovaskulari ma wriet l-ebda bidla rilevanti fil-parametri emodinamiċi u derivati mill-ECG (QTc) bl-eċċezzjoni ta’ żieda modesta fir- ritmu tal-qalb u fil-pressjoni tad-demm osservati fi ħnieżer anestetizzati wara għoti fil-vini, u żieda fil- pressjoni tad-demm fi klieb konxji wara għoti bolus fil-vini, li ma kinitx osservata la fi klieb anestetizzati u lanqas wara għoti orali fi klieb li laħqu livelli simili fil-plażma. Studju tat-tossiċità neonatali/żgħar taħt il-ġilda imwettaq f’firien ta’ 7-55 jum ta’ età rriżulta f’NOAEL ta’ 10mg/kg/jum. Il-proporzjonijiet ta’ espożizzjoni tal-AUC0-24h fin-NOAEL meta mqabbel ma’ tfal umani (dożati b’madwar 0.04mg/kg kuljum) varjaw bejn 21 u 71 u dan jipprovdi marġini ta’ sigurtà adegwat għad- doża klinika.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Qalba tal-pillola

Lactose monohydrate

Microcrystalline cellulose

Colloidal silicon dioxide

Magnesium stearate

Kisja tal-pillola

Hypromellose

Lactose monohydrate

Triacetin

Titanium dioxide (E171)

Macrogol

Iron oxide red (E172)

Iron oxide yellow (E172)

Indigo carmine aluminium lake (E132)

6.2 Inkompatibilitajiet

Ma jgħoddx f’dan il-każ.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Erba 'snin.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fil-folja oriġinali sabiex tilqa’ mill-umdità.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folji tal-aluminju/perforati tal-aluminju għal dożi singoli (immarkati bil-kalendarju) li fihom 7 pilloli. Kull pakkett fih 7 x 1, 14 x 1, 28 x 1 jew 84 x 1 pillola miksija b’rita.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu għall-skop kummerċjali.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Shire Pharmaceuticals Ireland Limited

5 Riverwalk

Citywest Business Campus

Dublin 24

Irlanda

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/09/581/002 (28 pillola)

EU/1/09/581/004 (7 pilloli)

EU/1/09/581/006 (14-il pillola)

EU/1/09/581/008 (84 pillola)

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 15 ta’ Ottubru, 2009

Data tal-aħħar tiġdid: Ġunju 6, 2014

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

{XX/SSSS}

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall- Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati