Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Revatio (sildenafil) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - G04BE03

Updated on site: 09-Oct-2017

Isem tal-MediċinaRevatio
Kodiċi ATCG04BE03
Sustanzasildenafil
ManifatturPfizer Limited

1.ISEM TAL-PRODOTT MEDIĊINALI

Revatio 20 mg pilloli miksija b’rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola miksija b’rita fiha 20 mg ta’ sildenafil (bħala citrate).

Eċċipjent(i) bl-effett magħruf

Kull pillola fiha wkoll 0.7 mg ta’ lactose.

Għal-lista kompleta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita.

Il-pilloli miksijin b’rita huma bojod, tondi, ġejjin għat-tond miż-żewġ naħat immarkati “PFIZER” fuq naħa u “RVT 20”fuq in-naħa l-oħra.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Adulti

Trattament ta’ pazjenti adulti bi pressjoni għolja arterjali tal-pulmun ikklassifikata bħala Klassi Funzjonali II u III tal-WHO, biex itejjeb il-kapaċità għall-eżerċizzju. Intweriet effikaċja fil-pressjoni għolja primarja tal-pulmun u fil-pressjoni għolja fil-pulmun assoċjata ma’ mard tat-tessut konnettiv.

Popolazzjoni Pedjatrika

Trattament ta’ pazjenti pedjatriċi ta’ età ta’ bejn sena u 17-il sena bi pressjoni għolja arterjali tal- pulmun. L-effikaċja f’termini ta’ titjib tal-kapaċità ta’ l-eżerċizzju jew l-emodinamiċi tal-pulmun ġiet murija fil-pressjoni għolja primarja tal-pulmun u fil-pressjoni għolja fil-pulmun assoċjata ma’ mard tal-qalb mit-twelid (ara sezzjoni 5.1).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif jingħata

Trattament għandu jinbeda biss u jiġi immonitorjat minn tabib b’esperjenza fi trattament tal-pressjoni għolja arterjali tal-pulmun. F’każ ta’deterjorament kliniku minkejja trattament b’Revatio, għandhom jiġu kkunsidrati terapiji alternattivi.

Pożoloġija

Użu fl-adulti

Id-doża rakkomandata hija ta’ 20 mg tlett darbiet kuljum (TID). It-tobba għandhom javżaw lill- pazjenti li jinsew jieħdu Revatio biex jieħdu doża mill-aktar fis possibli mbagħad ikomplu bid-doża normali. Pazjenti m’għandhomx jieħdu doża doppja biex ipattu għad-doża nieqsa.

Użu fil-popolazzjoni pedjatrika (Età ta’ bejn sena u 17-il sena)

F’pazjenti pedjatriċi ta’ età ta’ bejn sena u 17-il sena, id-doża rrakkomandata f’pazjenti li jiżnu <

20 kg hija ta’ 10 mg tlett darbiet kuljum u f’pazjenti li jiżnu > 20 kg id-doża rrakkomandata hija ta’ 20 mg tlett darbiet kuljum. Dożi aktar għoljin mhumiex rrakkomandati f’pazjenti pedjatriċi b’PAH (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1). Il-pillola ta’ 20mg m’għandix tintuża f'.każijiet fejn 10mg TID għandhom jiġu amministrati f’pazjenti iżgħar. Forom farmaċewtiċi oħra huma disponibbli bix jingħataw lill-pazjenti li jiżnu < 20 kg u pazjenti oħra li huma iżgħar u li mhumiex kapaċi jibilgħu pilloli.

Użu f’pazjenti li qed jieħdu prodotti mediċinali oħra

B’mod ġenerali, kull aġġustament fid-doża għandu jiġi amministrat biss wara valutazzjoni attenta tar- riskju-benefiċċju. Aġġustament ta’ tnaqqis għal 20mg darbtejn kuljum għandu jiġi kkunsidrat meta sildenafil jingħata lill-pazjenti li qed jieħdu inibituri ta’ CYP3A4, bħal erythromycin jew saquinavir. Aġġustament ta’ tnaqqis fid-doża għal 20mg darba kuljum hija rakkomandata f’każijiet ta’ amministrazzjoni flimkien ma’ inibituri ta’ CYP3A4 aktar b’saħħithom bħal clarithromycin, telithromycin u nefazodone. Għall-użu ta’ sildenafil ma l-aktar inibituri potenti ta’ CYP3A4, ara sezzjoni 4.3. Jista’ jkun hemm il-ħtieġa ta’ aġġustamenti fid-doża ta’ sildenafil meta dan ikun amministrat flimkien ma’ indutturi ta’ CYP3A4 (ara sezzjoni 4.5).

Popolazzjonijiet speċjali

Użu fl-anzjani (≥ 65 sena)

Aġġustamenti fid-doża m’humiex meħtieġa f”pazjenti anzjani. L-effikaċja klinika, imkejla b’mixja ta’ 6 minuti tista’ tkun inqas f’pazjenti anzjani.

Indeboliment renali

Aġġustamenti inizjali fid-doża m’humiex meħtieġa f’pazjenti b’indeboliment renali, inkluż indeboliment renali ta’ natura gravi (tneħħija tal-krejatinina < 30 ml/min). Aġġustament ta’ tnaqqis fid-doża.għal 20 mg darbtejn kuljum għandu jiġi kkunsidrat wara valutazzjoni akkurata tar-riskju- benefiċċju imma biss jekk it-terapija ma tkunx ġiet ittollerata sew.

Indeboliment epatiku

Aġġustamenti inizjali fid-doża m’humiex meħtieġa f’pazjenti b’indeboliment epatiku (Child-Pugh klassi A u B). Aġġustament ta’ tnaqqis fid-doża għal 20 mg darbtejn kuljum għandu jiġi kkunsidrat wara valutazzjoni akkurata tar-riskju benefiċċju, iżda biss jekk it-terapija ma tkunx ġiet ittolerata sew.

Revatio huwa kontra-indikat f’pazjenti b’indeboliment renali ta’ natura gravi (Child-Pugh klassi C) (ara sezzjoni 4.3).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Revatio fit-tfal ta’ anqas minn sena għadha ma ġietx stabbilita. L-ebda informazzjoni mhija disponibbli.

Twaqqif tat-trattament

Tagħrif limitat jissuġġerixxi li t-twaqqif f’daqqa ta’ Revatio m’huwiex assoċjat ma’ aggravar rebound tal-pressjoni għolja arterjali tal-pulmun. Madankollu, biex tiġi evitata l-okkorrenza li tista’ sseħħ ta’ deterjorament kliniku f’daqqa waqt il-waqfien tat-trattament, għandu jiġi kkunsidrat tnaqqis bil-mod il-mod. Huwa rrakomandat monitoraġġ intensiv waqt il-perijodu ta’ twaqqif.

Metodu ta’ kif jingħata

Revatio huwa għal użu orali biss. Il-pilloli għandhom jittieħdu bejn wieħed u ieħor minn 6 sa 8 sigħat il-bogħod minn xulxin ma’ l-ikel jew mhux ma’ l-ikel.

4.3Kontra-indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal xi eċċipjenti mniżżla f’sezzjoni 6.1.

Amministrazzjoni flimkien ma’ donaturi ta’ nitric oxide (bħal amyl nitrate) jew nitrati ta’ kull għamla, minħabba l-effetti ipotensivi tan-nitrati (ara sezzjoni 5.1).

It-teħid flimkien ta’ inibituri ta’ PDE5, inkluż sildenafil, ma’ stimulaturi ta’ guanylate cyclase, bħal riociguat, huwa kontraindikat għax hemm il-possibbiltà li dan iwassal għal ipotensjoni sintomatika (ara sezzjoni 4.5).

Kumbinazzjoni ma’ l-aktar inibituri potenti ta’ CYP3A4 (ez. ketoconazole, itraconazole, ritonavir) (ara sezzjoni 4.5).

Pazjenti li tilfu l-vista f’għajn waħda minħabba newropatija anterjuri iskimika, mhux arterika ta’ l- għajn (NAION), sew jekk dan l-episodju ġara wara espożizzjoni għal inibitur ta’ PDE5 kif ukoll jekk le (ara sezzjoni 4.4).

Is-sigurtà ta’ sildenafil ma ġietx studjata f’dawn is-sotto gruppi ta’ pazjenti li ġejjin, u għalhekk l-użu tiegħu huwa kontraindikat f’pazjenti li għandhom:

Indeboliment epatiku gravi,

Storja riċenti ta’ puplesija jew infart mijokardijaku,

Pressjoni baxxa ħafna u severa fil-bidu (pressjoni ta’ < 90/50 mmHg).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

L-effikaċja ta’ Revatio ma ġietx stabbilita f’pazjenti bi pressjoni għolja ta’ natura gravi fl-arterji tal- pulmun (klassi funzjonali IV). Jekk is-sitwazzjoni klinika tiddeterjora, it-terapiji li huma rrakkomandati fl-istat gravi tal-marda (eż. epoprostenol) għandhom jiġu kkunsidrati (ara sezzjoni 4.2). Il-bilanċ bejn ir-riskji u l-benefiċċji ma ġietx stabbilit f’pazjenti bi pressjoni għolja arterjali tal- pulmun ta’ klassi funzjonali I evalwata skont il-WHO.

Saru studji b’sildenafil fuq forom ta’ pressjoni għolja arterjali fil-pulmun relatati ma’ forom ta’ PAH assoċjati ma’ mard tat-tessut konnettiv primarju (idjopatiku) jew ma’ mard tal-qalb mit-twelid (ara sezzjoni 5.1). L-użu ta’ sildenafil f’forom oħra ta’ PAH mhuwiex rakkomandat.

Fl-istudju pedjatriku ta’ estensjoni fit-tul, kienet osservata żieda fl-imwiet ta’ pazjenti amministrati dożi aktar għoljin minn dawk rakkomandati. Għalhekk dożi aktar għoljin minn dawk rakkomandati m’għandhomx jintużaw f’pazjenti pedjatriċi b’PAH (ara wkoll Sezzjoni 4.2 u 5.1).

Retinitis pigmentosa

Is-sigurtà ta’ sildenafil ma ġietx studjata f’pazjenti b’mard magħruf diġenerattiv u ereditarju tar-retina bħal retinitis pigmentosa (minoranza ta’ dawn il-pazjenti għandhom mard ġenetiku ta’ phosphodiesterases retinali) u għalhekk l-użu ta’ dan il-prodott mediċinali m’huwiex rakkomandat.

Azzjoni vażodilatatorja

Meta jagħtu sildenafil, it-tobba għandhom jikkunsidraw b’kawtela jekk il-pazjenti b’ċerti kondizzjonijiet eżistenti jistgħux jiġu affettwati ħażin bl-effetti vażodilatatorji ħfief ghal moderati ta’ sildenafil, per-eżempju pazjenti bi pressjoni baxxa, pazjenti b’nuqqas ta’ likwidi, pazjenti b’imblukkar gravi tal-ventrikola tax-xellug jew bis-sistema awtonomika li ma tkunx qed taħdem sew (ara sezzjoni 4.4).

Fatturi ta’ riskju kardjovaskulari

F’esperjenza ta’ wara tqegħid fis-suq ta’ sildenafil għal disturbi fl-erezzjoni maskili, ġew rapportati każi kardjovaskulari serji marbuta ma’ l-użu fl-istess waqt ta’ sidenafil, fosthom infart mijokardijaku, anġina instabbli, mewt għal għarrieda tal-qalb, arritmja ventrikulari, emorraġija ċerebrovaskulari, attakk iskimiku transitorju, pressjoni għolja u pressjoni baxxa. Il-biċċa l-kbira ta’ dawn l-pazjenti, iżda mhux kollha, kellhom fatturi ta’ riskju kardjovaskulari minn qabel. Ħafna każi ġew rappurtati li ġraw matul jew ftit wara rapport sesswali u ftit ġew rappurtati li ġraw wara l-użu ta’ REVATIO mingħajr attività sesswali. Mhux possibbli jiġi determinat jekk dawn il-każi humiex relatati direttament ma’ dawn il-fatturi jew ma’ fatturi oħra.

Prijapiżmu

Sildenafil għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti b’deformazzjoni anatomika tal-pene (bħal angulazzjoni, fibrosi fil-korpus kavernożum jew il-marda ta' Peyronie), jew f’pazjenti li għandhom kundizzjonijiet li

jagħmluhom predisposti għal prijapiżmu (bħal anemija tas-sickle cell, majeloma multipla jew lewkimja).

Erezzjonijiet fit-tul u prijapiżmu ġew irrappurtati b’sildenafil f’esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq. Fil-każ ta’ erezzjoni li tippersisti għal iktar minn 4 sigħat, il-pazjent għandu jfittex għajnuna medika immedjatament. Jekk il-prijapiżmu ma jiġix ikkurat immedjatament, tista’ tirriżulta ħsara fit-tessut tal- pene u telf permanenti fil-potenza (ara sezzjoni 4.8).

Kriżi vaso-okklusiva f’pazjenti b’anemija tas-sickle cell

Sildenafil m’għandux jintuża f’pazjenti bi pressjoni għolja fil-pulmun konsegwenza tal-anemija tas- sickle cell. Fi studju kliniku, rapporti ta’ avvenimenti ta’ kriżijiet vaso-okklusivi fejn kien meħtieġ dħul fl-isptar kienu aktar komuni f’pazjenti li qed jirċievu Revatio meta mqabbla ma’ dawk li qed jirċievu l-plaċebo. Dan irriżulta fi twaqqif qabel il-waqt ta’ dan l-istudju.

Avvenamenti viżwali

Każijiet ta’ difetti fil-vista ġew irrapportati b’mod spontanju b’konnessjoni ma’ kura b’sildenafil u inibituri oħrajn ta’ PDE5. Każijiet ta’ newropatija anterjuri iskimika, mhux arteritika tal-għajnejn, kundizzjoni rari, ġew irrapportati b’mod spontanju fi studju osservazzjonali b’konnessjoni ma’ kura b’sildenafil u inibituri oħrajn ta’ PDE5 (ara sezzjoni 4.8). Il-pazjenti għandhom jiġu avżati li f’każ li f’daqqa waħda jiżviluppa difett fil-vista, dawn għandhom jieqfu jieħdu Revatio immedjatament u terapija alternattiva għandha tkun ikkunsidrata (ara sezzjoni 4.3).

Alpha blockers

Hija rakkomandata kawtela meta sildenafil jingħata lil pazjenti li qed jieħdu xi alpha blocker minħabba li ko-amministrazzjoni tista’ twassal għal pressjoni baxxa sintomatika f’individwi suxxettibbli (ara sezzjoni 4.5). Biex jitnaqqas ir-riskju ta’ pressjoni baxxa posturali, pazjenti għandhom ikunu emodinamikament stabbli fuq kura ta’ alpha blockers qabel ma jinbeda t-trattament b’sildenafil. Barra minn hekk, tobba għandhom jgħarrfu lill-pazjenti tagħhom fuq il-passi li jridu jieħdu f’każ li jkollhom sintomi ta’ pressjoni baxxa posturali.

Mard ta’ fsada

Studji bi plejtlits umani jindikaw li sildenafil isaħħaħ l-effett kontra l-aggregazzjoni ta’ sodium nitroprusside in vitro . M’hemmx informazzjoni dwar is-sigurtà ta’ l-amminstrazzjoni ta’ sildenafil f’pazjenti b’mard ta’ fsada (tnixxijja tad-demm) jew ulċera attiva fl-istonku. Għalhekk sildenafil għandu jiġi amministrat biss lil dawn il-pazjenti wara eżami bir-reqqa tal-benefiċċji u r-riskji.

Antagonisti għall-vitamina K

F’pazjenti bi pressjoni għolja arterjali fil-pulmun, jista’ jkun hemm potenzjal għal żieda fir-riskju ta’ emorraġija meta sildenafil jinbeda f’pazjenti li diġà qed jużaw antagonista għall-vitamina K, b’mod partikolari f’pazjenti bi pressjoni għolja arterjali fil-pulmun sekondarja għall-mard tat-tessut konnettiv.

Mard tal-imblukkar tal-vini

L-ebda dejta m’hija disponibbli b’sildenafil f’pazjenti bi pressjoni għolja fil-pulmun assoċjata ma’ mard tal-imblukkar tal-vini tal-pulmun. Madankollu, każijiet ta’ edema pulmonarja li tista’ tkun fatali ġew rapportati b’vażodilataturi (l-iktar prostacyclin) meta ntużaw f’dawn il-pazjenti. Għalhekk, jekk ikun hemm sinjali ta’ edema fil-pulmun meta sildenafil jiġi amministrat lil pazjenti bi pressjoni għolja fil-pulmun, il-possibilta ta’ mard assoċjat ta’ imblukkar tal-vini għandu jiġi kkunsidrat.

Problemi fl-assorbiment ta’ galactose

Lactose monohydrate huwa preżenti fil-kisja tal-pillola. Din il-mediċina ma għandhiex tingħata lil pazjenti li għandhom problemi ereditarji ta’ intolleranza għall-galactose, defiċjenza fil-Lapp lactase jew li għandhom problemi fl-assorbiment ta’ glucose-galactose.

L-użu ta’ sildenafil ma’ bosentan

L-effikacja ta’ sildenafil f’pazjenti li kienu qed jirċievu terapija b’bosentan għada ma gietx murija b’mod konklussiv (ara sezzjonijiet 4.5 u 5.1).

L-użu fl-istess ħin ma’ inibituri oħrajn ta’ PDE5

Is-sigurtà u effiċjenza tal-użu ta’ sildenafil ma’ inibituri oħrajn ta’ PDE5, inkluż Viagra, f’pazjenti b’PAH ma ġewx studjati u għalhekk l-użu ta’ dan it-taħlit mhux irrakkomandat (ara sezzjoni 4.5).

4.5 Prodotti mediċinali oħra li ma jaqblux ma’ dan

il-prodott u affarjiet oħra li jistgħu jibdlu l-effett farmaċewtiku tal-prodott

Effetti ta’ prodotti mediċinali oħra fuq sildenafil

Studji in vitro

Il-metaboliżmu ta’ sildenafil iseħħ l-aktar permezz ta’ l-iżoformi ta’ ċitokromju P450 (CYP) 3A4 (rotta ewlenija ) u 2C9 (rotta minuri). Għalhekk, l-inibituri ta’ dawn l-iżo-enzimi jistgħu jnaqqsu it- tneħħija ta’ sildenafil u l-indutturi ta’ dawn l-iżo-enzimi jistgħu iżidu t-tneħħija ta’ sildenafil. Għal rakommandazzjonijiet tad-dożi, ara sezzjonijiet 4.2 u 4.3.

Studji in vivo

Amministrazzjoni ta’ sildenafil mill-ħalq flimkien ma’ epoprostenol mill-vina ġie valutat (ara sezzjoni 4.8 u 5.1).

L-effikaċja u s-sigurta’ ta’ sildenafil amministrat flimkien ma’ trattamenti oħra għall-pressjoni arterjali għolja tal-pulmun (eż. ambrisentan, iloprost) ma ġietx studjata fi studji kliniċi kkontrollati. Fil-każ ta’ amministrazzjoni fl-istess ħin, hija rrakkomandata l-kawtela.

Is-sigurta’ u l-effikaċja ta’ sildenafil meta amministrat ma’ inibituri ta’ PDE5 ma ġietx studjata f’pazjenti bi pressjoni arterjali għolja tal-pulmun (ara sezzjoni 4.4).

Analiżi tal-farmakokinetiċi tal-popolazzjoni minn tagħrif ta’ prova klinika fuq il-pressjoni għolja arterjali fil-pulmun indikat tnaqqis fit-tneħħija ta’ sildenafil u/jew żieda fil-biodisponibilità orali meta jiġu ko-amministrati ma’ substrat ta’ CYP3A4 u meta jiġu kkumbinati substrati ta’ CYP3A4 u beta- blockers. Dawn kienu l-uniċi fatturi b’impatt ta’ sinifikat statistiku fuq il-farmakokinetiċi ta’ sildenafil f’pazjenti bi pressjoni għolja arterjali fil-pulmun. L-espożizzjoni għal sildenafil f’pazjenti fuq substrati ta’ CYP3A4 u substrati ta’ CYP3A4 flimkien ma’ beta-blockers kienet ta’ 43 % u 66 % ogħla, rispettivament, meta mqabbla ma’ pazjenti li ma kienux qegħdin jirċievu dawn il-klassijiet tal- mediċini. L-espożizzjoni għal sildenafil kienet 5-darbiet ogħla fuq doża ta’ 80 mg tlett darbiet kuljum meta mqabbla ma’ espożizzjoni ta’ 20 mg tlett darbiet kuljum. Din il-medda ta’ konċentrazzjonijiet tkopri ż-żieda fl-espożizzjoni ta’ sildenafil osservata fi studji imfasslin speċifikament fuq interazzjonijiet bejn il-mediċini fuq inibituri CYP3A4 (ħlief ma’ l-aktar inibituri qawwija ta’ CYP3A4 eż. ketoconazole, itraconazole, ritonavir).

Indutturi ta’ CYP3A4 dehru li għandhom impatt sostanzjali fuq il-farmakokinetiċi ta’ sildenafil f’pazjenti bi pressjoni arterjali għolja fil-pulmun, u dan ġie kkonfermat fi studju in vivo ta’ l- interazzjoni ma’ l-induttur ta’ CYP3A4 bosentan.

L-għoti fl-istess ħin ta’ bosentan (induttur moderat ta’ CYP3A4, CYP2C9 u possibbilment ta’ CYP2C19) 125 mg darbtejn kuljum ma’ sildenafil 80 mg tlett darbiet kuljum (fi stat fiss) mogħtija flimkien għal 6 ijiem f’voluntiera b’saħħithom irriżulta fi tnaqqis ta’ 63 % fl-AUC ta’ sildenafil. Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni ta’ dejta b’sildenafil minn pazjenti adulti b’PAH fi provi kliniċi li kienu jinkludu studju ta’ 12-il ġimgħa biex tiġi evalwata l-effikaċja u s-sigurtà ta’ sildenafil 20 mg orali tliet darbiet kuljum meta miżjud ma’ doża stabbli ta’ bosentan (62.5 mg – 125 mg darbtejn kuljum), indikat tnaqqis fl-esponiment għal sildenafil meta mogħti flimkien ma’ bosentan, bħal dak osservat f’voluntiera b’saħħithom (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1).

L-effikaċja ta’ sildenafil għandha tkun immonitorjata mill-qrib f’pazjenti li qed jużaw indutturi qawwijin ta’ CYP3A4 fl-istess ħin, bħal carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, St John’s wort u rifamipicin.

Ko-amministrazzjoni ta’ l-inibitur ta’ HIV protease ritonavir, li huwa inibitur potenti ħafna tal-P450, fi stat fiss (500 mg darbtejn kuljum) ma’ sildenafil (100 mg doża waħda) irriżultat f’żieda ta’ 300 %

(4 darbiet) fis-Cmax ta’ sildenafil u żieda ta’ 1000 % (11-il darba) fl-AUC tal-plażma ta’ sildenafil. F’24 siegħa, l-livelli tal-plażma ta’ sildenafil kienu għadhom bejn wieħed u ieħor 200 ng/ml,

imqabblin ma’ bejn wieħed u ieħor 5 ng/ml meta sildenafil ingħata waħdu. Dan huwa konsistenti ma’ l-effetti sinifikanti ta’ ritonavir fuq varjeta wiesgħa ta’ sustrati ta’ P450. Sildenafil ma kellux effett fuq il-farmakokinetiċi ta’ ritonavir. Bażata fuq dawn ir-riżultati farmakokinetiċi il-ko- amministrazzjoni ta’ sildenafil ma’ ritonavir hija kontra-indikata f’pazjenti bi pressjoni arterjali għolja fil-pulmun (ara sezzjoni 4.3).

Ko-amministrazzjoni ta’ l-inibitur ta’ HIV protease saquinavir, inibitur ta’ CYP3A4, fi stat fiss

(1200 mg tlett darbiet kuljum) ma’ sildenafil (100 mg doża waħda) irriżultat f’żieda ta’ 140 % fis-Cmax ta’ sildenafil u żieda ta’ 210 % fl-AUC ta’ sildenafil. Sildenafil ma kellux effett fuq il-farmakokinteċi ta’ saquinavir. Għal rakommandazzjonijiet tad-dożi, ara sezzjoni 4.2.

Meta doża waħda ta’ 100 mg sildenafil ġiet amministrata ma’ erythromycin, inibitur moderat ta’ CYP3A4 fi stat fiss (500 mg darbtejn kuljum għal 5 jiem), kien hemm żieda ta’ 182 % fis-systemic exposure (AUC) ta’ sildenafil. Għal rakommandazzjonijiet tad-dożi, ara sezzjoni 4.2. F’voluntiera rġiel b’saħħithom, ma kienx hemm evidenza ta’ xi effett ta’ azithromycin (500 mg kuljum għal 3 jiem)

fuq ir-rata ta’ l-eliminazzjoni fissa ta’ l-AUC, Cmax u tmax, jew il-half life ta’ wara ta’ sildenafil jew il- metabolu prinċipali tiegħu fiċ-ċirkolazzjoni. Ma hemm bżonn ta’ l-ebda aġġustament tad-doża.

Cimetidine (800 mg), inibitur ta’ ċitokromju P450 u inibitur ta’ CYP3A4 mhux speċifiku, wassal għal żieda ta’ 56 % fil-konċentrazzjonijiet tal-plażma ta’ sildenafil meta ko-amministrat ma’ sildenafil

(50 mg) fuq voluntiera b’saħħithom. Ma hemm bżonn ta’ l-ebda aġġustament tad-doża.

Huwa mistenni li l-aktar inibituri qawwijin ta’ CYP3A4, bħal ketoconazole u itraconazole jagħtu effetti simili għal dawk ta’ ritonavir (ara sezzjoni 4.3). Inibituri ta’ CYP3A4 bħal clarithromycin, telithromycin u nefazodone huma mistennija li jkollhom effett medju, bejn dak ta’ ritonavir u inibituri ta’ CYP3A4 bħal Saquinavir jew erythromycin, hija assunta żieda fl-espożizzjoni ta’ seba’ darbiet iktar. Għalhekk huma rakkomandati aġġustamenti fid-doża meta jintużaw inibituri ta’ CYP3A4 (ara sezzjoni 4.2).

Analiżi tal-farmakokinetiċi tal-popolazzjoni f’pazjenti bi pressjoni għolja arterjali tal-pulmun issuġġerixxiet li l-ko-amministrazzjoni ta’ beta blockers f’kumbinazzjoni ma’ substrati ta’ CYP3A4 tista’ tirriżulta f’żieda addiżjonali fl-espożizzjoni ta’ sildenafil meta mqabbla ma’ amministrazzjoni ta’ substrati ta’ CYP3A4 waħidhom.

Il-meraq tal-grejpfrut huwa inibitur dgħajjef tal-metaboliżmu ta’ CYP3A4 li jseħħ fis-superfiċje ta’ ġewwa tal-musrana u jista’ jwassal għal żidiet modesti fil-livelli tal-plażma ta’ sildenafil. Ma hemm bżonn ta’ l-ebda aġġustament tad-doża imma l-użu ta’ sildenafil flimkien mal-meraq tal-grejpfrut mhuwiex rakkomandat.

Doża waħda ta’ mediċina kontra l-aċidu fl-istonku (magnesium hydroxide/ aluminium hydroxide) ma effettwatx il-bijodisponiblità ta’ sildenafil

L-għoti fl-istess ħin ta’ kontraċettivi orali (ethinyloestradiol 30 g u levonorgestrel 150 g) m’affettwax il-farmakokinetiċi ta’ sildenafil.

Nicorandil huwa ibridu ta’ attivatur tal-potassium channels u nitrate. Minħabba il-komponent ta’ nitrate, hemm potenzjal ta’ interazzjoni serja ma’ sildenafil (ara sezzjoni 4.3).

Effetti ta’ sildenafil fuq prodotti mediċinali oħra

Studji in vitro

Sildenafil huwa inibitur dgħajjef ta’ ċitokromju P450 iżoformi 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 u 3A4 ( 1C50 > 150 µM).

M’hemmx informazzjoni dwar l-interazzjoni bejn sildenafil u inibituri ta’ phosphodiesterase mhux speċifiċi bħal theophylline jew dipyridamole.

Studji in vivo

Ma ntwerewx interazzjonijiet sinifikanti meta sildenafil (50 mg) kien ko-amministrat ma’ tolbutamide (250 mg) jew ma’warfarin (40 mg), fejn it-tnejn li huma jiġu metabolizzati minn CYP2C9.

Sildenafil ma kellu l-ebda effett sinifikanti fuq l-espożizzjoni għal atorvastatin (żieda fl-AUC ta’ 11 %), li jissuġġerixxi li sildenafil ma fihx effett klinikament relevanti fuq CYP3A4.

L-ebda interazzjonijiet ma’ ġew osservati bejn sildenafil (doża waħda ta’ 100 mg) u acenocoumarol.

Sildenafil (50 mg) ma saħħaħx iż-żieda fil-ħin tal-fsada kaġunat mill-aċidu acetyl salicyclic (150 mg).

Sildenafil (50 mg) ma saħħaħx l-effetti ipotensivi ta’ l-alkoħol f’voluntiera b’saħħithom b’medja ta’ l- ogħla livelli ta’ alkoħol fid-demm ta’ 80 mg/dl.

Fi studju fuq voluntiera f’saħħithom sildenafil b’ammont stabbli (80 mg tlett darbiet kuljum) irriżulta f’żieda ta’ 50 % fl-AUC ta’ bosentan (125 mg darbtejn kuljum). Analiżi farmakokinetika tal- popolazzjoni ta’ dejta minn studju ta’ pazjenti adulti b’PAH li kienu qed jirċievu terapija b’bosentan fl-isfond (62.5 mg – 125 mg darbtejn kuljum) indikat żieda fl-AUC ta’ bosentan (20% (95% CI: 9.8 - 30.8) meta mogħti flimkien ma’ sildenafil fl-istat fiss (20 mg tliet darbiet kuljum) ta’ qawwa iżgħar milli minn dik li dehret f’voluntiera b’saħħithom meta ngħatalhom flimkien ma’ 80 mg ta’ sildenafil tliet darbiet kuljum (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1).

Fi studju speċifiku fuq l-interazzjonijiet, fejn sildenafil (100 mg) ingħata ma’ amoldipine f’pazjenti bi pressjoni għolja, kien hemm tnaqqis addizzjonali fil-pressjoni supine systolic tad-demm ta’ 8 mmHg. It-tnaqqis addizzjonali korrespondenti ma’ pressjoni għolja supine diastolic kienet ta’ 7 mmHg. Dan it-tnaqqis addizzjonali fil-pressjoni tad-demm kien ta’ daqs simili għal dak li deher meta sindenafil ġie amministrat waħdu lil volunteera f’saħħithom.

Fi tlett studji speċifiċi fuq interazzjonijiet bejn droga u droga, l-alpha blocker doxazosin (4 mg u 8 mg) u sildenafil (25 mg, 50 mg, jew 100 mg) ġew amministrati fl-istess waqt, lil pazjenti bi

iperplażja beninn tal-prostata (BPH) stabbilizzati b’kura b’doxazosin. F’dawn il-popolazzjonijiet ta’ l- istudju, ġie osservat tnaqqis addizzjonali medju fil-pressjoni supine systolic u l-pressjoni diastolic ta’ 7/7 mmHg, 9/5 mmHg u 8/4 mmHg, rispettivament, u tnaqqis addizzjonali medju fil-pressjoni tad- demm bil-wieqfa ta’ 6/6 mmHg, 11/4 mmHg u 4/5 mmHg rispettivament. Meta sildenafil u doxazosin ġew amministrati flimkien lil pazjenti stabilizzati fuq doxazosin, kien hemm rapporti mhux frekwenti ta’ pazjenti li esperjenzaw sintomi ta’ pressjoni baxxa minħabba l-pożizzjoni. Dawn ir-rapporti jinkludu sensazzjoni ta’ sturdament qawwi u ta’ sturdament ħafif, imma mhux sinkope. Għoti fl-istess ħin ta’ sildenafil lil pazjenti li qed jieħdu terapija ta’ alpha-blockers jista’ jwassal għal tnaqqis fil pressjoni f’persuni suxxettibbli (ara sezzjoni 4.4).

Sildenafil (100 mg) ma affettwax il-farmakokinetiċi fi stat fiss ta’ l-inibitur ta’ HIV protease, saquinavir, li huwa sustrat/inibitur ta’ CYP3A4.

Konsistenti ma’ l-effetti magħrufa tiegħu fuq il-pathway nitric oxide / cGMP ( ara sezzjoni 5.1), sildenafil intwera li jsaħħaħ l-effetti ipotensivi tan-nitrati, u għalhekk il-ko-amministrazzjoni tiegħu ma’ donaturi ta’ nitric oxide jew nitrati f’xi forma oħra hija kontra-indikata ( ara sezzjoni 4.3).

Riociguat

Studji qabel l-użu kliniku wrew żieda fl-effett li titbaxxa l-pressjoni sistemika tad-demm meta inibituri ta’ PDE5 intużaw flimkien ma’ riociguat. Fi studji kliniċi, ġie muri li riociguat jżid l-effetti ipotensivi tal-inibituri ta’ PDE5. Fil-popolazzjoni taħt studju ma kien hemm ebda evidenza li dan it- teħid flimkien kellu xi effett kliniku favorevoli. It-teħid fl-istess ħin ta’ riociguat ma’ inibituri ta’ PDE5, inkluż sildenafil, huwa kontraindikat (ara sezzjoni 4.3).

Sildenafil ma kellu l-ebda effett klinikament sinifikanti fuq il-livelli tal-plażma ta’ kontraċettivi orali (ethinyloestradiol 30 g u levonorgestrel 150 g).

Popolazzjoni pedjatrika

Studji ta’ interazzjoni saru biss fl-adulti.

4.6Fertilità, tqala u Treddigħ

Nisa li jistgħu joħorġu tqal u kontraċezzjoni fl-irġiel u n-nisa

Minħabba nuqqas ta’ informazzjoni tal-effetti ta’ Revatio fuq in-nisa tqal, Revatio mhuwiex rakkomandat fin-nisa li jistgħu joħorġu tqal sakemm ma jintużawx ukoll miżuri xierqa ta’ kontraċezzjoni.

Tqala

M’hemm l-ebda tagħrif fuq l-użu ta’ sildenafil f’nisa tqal. Studji fuq l-annimali ma jurux effetti ħżiena diretti jew indiretti fuq it-tqala, fuq l-iżvilupp ta' l-embriju/fetu. Studji fl-annimali wrew tossiċità fir- rigward ta’ l-iżvilupp wara t-twelid (ara sezzjoni 5.3).

Minħabba in-nuqqas ta’ tagħrif, Revatio m’għandux jintuża f’nisa tqal sakemm dan ma jkunx assolutament neċessarju.

Treddigħ

M’huwiex magħruf jekk sildenafil jgħaddix fil-ħalib tas-sider. Revatio m’għandux jingħata lil nisa li qed ireddgħu.

Fertilità

Informazzjoni mhux klinika bbażata fuq studji konvenzjonali ta’ fertilità wriet li ma hemm l-edba periklu speċjali għal bnedmin (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Revatio għandu influwenza moderata fuq il-ħila biex issuq jew tħaddem magni.

Minħabba li ġew rappurtati sturdament u viżjoni mibdula fi provi kliniċi b’sildenafil, il-pazjenti għandhom ikunu konxji ta’ kif jirreaġġixxu għal Revatio, qabel ma jsuqu jew jużaw xi magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

Fl-istudju ewlieni ikkontrollat bi plaċebo ta’ kif jaħdem Revatio fuq pressjoni għolja arterjali tal- pulmun, total ta’ 207 pazjent ġew trattati b’mod każwali b’dożi ta’ 20 mg, 40 mg, jew 80 mg TID ta’ Revatio u 70 pazjent ingħataw il-plaċebo b’mod każwali. It-tul tat-trattament kien ta’ 12-il ġimgħa. Il- frekwenza totali tat-twaqqif ta’ sildenafil f’pazjenti trattati b’dożi ta’ 20 mg, 40 mg, jew 80 mg TID kienet 2.9 %, 3.0 % u 8.5 % rispettivament, meta mqabbla ma’ 2.9 % tal-plaċebo. Minn 277 suġġett li ġew trattati fl-istudju pivitali, 259 daħlu f’estensjoni ta’ l-istudju għal perijodu ta’ żmien twil. Dożi sa 80 mg tlett darbiet kuljum (4 darbiet id-doża rakkomandata ta’ 20 mg tlett darbiet kuljum) ġew amministrati u wara 3 snin, 87% minn 183 pazjent kienu qed jirċievu Revatio 80 mg TID bħala trattament ta’ waqt l-istudju.

Fi studju pivitali kkontrollat bi plaċebo fuq Revatio bħala appendiċi għal epoprostenol mogħti ġol-vini għal pressjoni għolja arterjali tal-pulmun, total ta’ 134 pazjent ġew trattati b’Revatio (f’titrazzjoni fissa minn 20 mg għal 40 mg u mbagħad 80 mg, tlett darbiet kuljum, skont kif ikun ittollerat) u epoprostenol, u 131 pazjent ġew trattati bi plaċebo u epoprostenol. It-tul tat-trattament kien ta’ 16-il ġimgħa. Il-frekwenza totali ta’ waqfien f’pazjenti trattati b’sildenafil/epoprostenol minħabba effetti avversi kienet ta’ 5.2 % meta mqabbla ma’ 10.7 % f’pazjenti ttrattati bi plaċebo/epoprostenol. Rapporti ġodda ta’ reazzjonijiet avversi, li ġraw fi frekwenza ikbar fil-grupp ta’ sildenafil/epoprostenol, kienu iperemija okulari, vista mċajpra, konġestjoni fl-imnieħer, għaraq bil- lejl, uġigħ fid-dahar u nixfa fil-ħalq. Ir-reazzjonijiet avversi magħrufa, uġigħ ta’ ras, fwawar, uġigħ fl- estremitajiet u edema ġew innutati fi frekwenza ogħla f’pazjenti ttrattati b’sildenafil/epoprostenol meta mqabbla ma’ pazjenti ttrattati bi plaċebo/epoprostenol. Mis-suġġetti li lestew l-istudju tal-bidu, 242 daħlu f’estensjoni ta’ l-istudju għal perijodu ta’ żmien twil. Dożi sa 80 mg TID ġew amministrati u wara 3 snin, 68% minn 133 pazjent kienu qed jirċievu Revatio 80 mg TID bħala trattament ta’ waqt l-istudju.

Fiż-żewġ studji ikkontrollati bi plaċebo effetti negattivi kienu ġeneralment ta’ serjetà ħafifa għal moderata. L-iktar reazzjonijiet avversi komuni li ġew irrappurtati (iktar jew daqs 10 %) b’Revatio meta mqabbel mal-plaċebo kienu uġigħ ta’ ras, fwawar, dispepsja, dijarea u wġigħ fl-estremitajiet.

Tabella b’lista ta’ reazzjonijiet avversi

Reazzjonijiet avversi li ġraw f’ > 1 % tal-pazjenti ttrattati b’Revatio u li kienu iktar frekwenti (> 1 % differenza) b’Revatio fl-istudju pivitali jew fis-sett ta’ tagħrif ikkombinat ta’ Revatio, fiż-żewġ studji kkontrollati bi plaċebo fuq pressjoni għolja arterjali tal-pulmun, f’dożi ta’ 20, 40 jew 80 mg TID huma mniżżla fit-tabella hawn taħt f’sezzjonijiet ta’ frekwenza (komuni ħafna ( 1/10), komuni

( 1/100 sa < 1/10), mhux komuni ( 1/1000 sa < 1/100) u mhux magħrufa (ma tistax tiġi stmata mit- tagħrif disponibbli). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi għandhom jitniżżlu skont is-serjetà tagħhom.

Rapporti minn esperjenzi wara t-tqegħid fuq is-suq huma mniżżlin f’ittri korsivi.

Sistema tal-klassifika tal-organi fid-database

Reazzjonijiet avversi

MedDRA (V.14.0)

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

 

Komuni

cellulite, influwenza, bronkite, sinusite,

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

rinite, gastroenterite

 

Komuni

anemija

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

 

Komuni

ritenzjoni tal-likwidi

Disturbi psikjatriċi

 

Komuni

insomnja, ansjeta

Disturbi fis-sistema nervuża

 

Komuni ħafna

uġigħ ta’ ras

Komuni

emikranja, rogħda, parasiteżija,

Disturbi fl-għajnejn

sensazzjoni ta’ ħruq, ipoesteżja

 

Komuni

emorroġija retinali tnaqqis fil-vista, vista

 

mċajpra, fotofobija, kromatopsja,

 

sijanopsja, irritazzjoni fl-għajnejn,

 

iperimija fl-għajnejn

Mhux komuni

tnaqqis fl-akutezza tal-vista, diplopja,

Mhux magħruf

sensazzjoni anormali fl-għajn

Newropatija anterjuri iskimika, li mhix fl-

 

arterja tal-għajn (NAION)*, sadd fis-

 

sistema vaskulari ġewwa r-retina*, difett

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema labirintika

fil-kamp visiv*

 

Komuni

vertigo

Mhux magħrufa

telf ta’ smigħ f’daqqa

Disturbi vaskulari

 

Komuni ħafna

fwawar

Mhux magħrufa

pressjoni baxxa

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

Komuni

epistassi, sogħla, konġestjoni fl-imnieħer

Disturbi gastro-intestinali

 

Komuni ħafna

dijarea, dispepsja

Komuni

gastrite, marda tal-gastrooesophageal

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

reflux, murliti, nefħa fl-istonku, ħalq xott

 

Komuni

alopeċja, eritema, għaraq bil-lejl

Mhux magħruf

raxx

Disturbi muskolu-skeltrali u tal-connective

 

tissue

 

Komuni ħafna

uġigħ fl-estremitajiet

Komuni

mijalġja, uġigħ fid-dahar

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

 

Mhux komuni

ematurja

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

 

Mhux komuni

emorraġija fil-pene, ematospermia,

Mhux magħrufa

gynaecomastia

prijapiżmu, żieda fl-erezzjonijiet

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta' mnejn

 

jingħata

 

Komuni

deni

* Dawn ir-reazzjonijiet avversi ġew irrappurtati minn pazjenti li kienu qed jieħdu sildenafil għat- trattament ta’ disturbi fl-erezzjoni fl-irġiel (MED).

Popolazzjoni Pedjatrika

Fi studju kliniku kkontrollat bil-plaċebo ta’ Revatio f’pazjenti ta’ età ta’ bejn sena u 17-il sena bi pressjoni għolja arterjali tal-pulmun, total ta’ 174 pazjent kienu ttrattati tlett darbiet kuljum b’doża baxxa (10 mg f’pazjenti ta’ > 20 kg; l-ebda pazjent ta’ ≤ 20 kg ma ġie mogħti d-doża baxxa), jew b’doża medja (10 mg f’pazjenti ta’ ≥ 8-20 kg; 20 mg f’pazjenti ta’ ≥ 20-45 kg; 40 mg f’pazjenti ta’ > 45 kg) jew b’doża għolja (20 mg f’pazjenti ta’ ≥ 8-20 kg; 40 mg f’pazjenti ta’ ≥ 20-45 kg; 80 mg f’pazjenti ta’ > 45 kg) ta’ Revatio filwaqt li 60 pazjent kienu ttrattati bil-plaċebo.

Il-profil tar-reazzjonijiet avversi f’dan l-istudju pedjatriku kien ġeneralment konsistenti ma dak fl- adulti (ara t-tabella hawn fuq). L-aktar reazzjonijiet avversi komuni li seħħew (bi frekwenza ta’ ≥ 1%) f’pazjenti li kienu qed jieħdu Revatio (dożi kkombinati) u bi frekwenza > 1 % meta mqabbla ma’ pazjenti li kienu qed jieħdu plaċebo kienu deni, infezzjoni fil-parti ta’ fuq tal-passaġġ respiratorju (kull waħda 11.5%), rimettar (10.9%), żieda fl-erezzjonijiet (inkluż erezzjonijiet spontanji tal-pene f’pazjenti rġiel) (9.0%), dardir, bronkite (kull waħda 4.6%), farinġite (4.0%), imħat (3.4%), u pnewmonja, rinite (kull waħda 2.9%).

Mill-234 suġġett pedjatriku trattati fl-istudju li dam żmien qasir, ikkontrollat bi plaċebo, 220 suġġett ġew irreġistrati fl-istudju ta’ estensjoni fit-tul. Suġġetti li kienu qed jirċievu terapija attiva b’sildenafil

komplew fuq l-istess kors ta’ trattament, filwaqt li dawk fil-grupp tal-plaċebo fl-istudju li dam żmien qasir ġew assenjati mill-ġdid għal trattament b’sildenafil b’mod każwali.

L-aktar reazzjonijiet avversi komuni li ġew irrappurtati tul l-istudji li damu żmien qasir u dawk fit-tul kienu ġeneralment simili għal dawk osservati fl-istudju li dam żmien qasir. Reazzjonijiet avversi rrappurtati f’>10% tal-229 suġġett trattati b’sildenafil (grupp tad-doża kkombinata) kienu infezzjoni fil-parti ta’ fuq tas-sistema respiratorja (31%), uġigħ ta’ ras (26%), rimettar (22%), bronkite (20%), farinġite (18%), deni (17%), dijarea (15%), u influwenza, epistassi (12% kull wieħed). Il-biċċa l-kbira ta’ dawn ir-reazzjonijiet avversi ġew ikkunsidrati li kienu minn ħfief sa moderati fis-severità.

Avvenimenti avversi serji kienu rrapurtati f’94 (41%) suġġett minn 229 suġġett li qed jirċievu sildenafil. Mill-erbgħa u disgħin suġġett li rrapurtaw avveniment avvers serju, 14/55 (25.5%) suġġett kienu fil-grupp tad-doża baxxa, 35/74 (47.3%) kienu fil-grupp tad-doża medja, u 45/100 (45%) kienu fil-grupp tad-doża għolja. L-aktar avvenimenti avversi serji komuni li seħħew bi frekwenza ta’ ≥ 1 % f’pazjenti li qed jirċievu sildenafil (dożi kkombinati) kienu pnewmonja (7.4%), insuffiċjenza kardijaka, pressjoni għolja fil-pulmun (5.2% f’kull wieħed), infezzjoni fil-parti ta’ fuq tas-sistema respiratorja (3.1% f’kull wieħed), insuffiċjenza ventrikulari fin-naħa tal-lemin, gastroenterite (2.6% f’kull wieħed), ħass ħażin, bronkite, bronko-pnewmonja, pressjoni għolja fl-arterji tal-pulmun (2.2% kull wieħed), uġigħ fis-sider, tħassir tas-snien (1.7% f’kull wieħed), u xokk kardjoġeniku, gastroenterite virali, infezzjoni fit-tratt urinarju (1.3% f’kull wieħed).

Kien ikkunsidrat li l-avvenimenti avversi serji li ġejjin kienu relatati mat-trattament, enterokolite, konvulżjoni, ipersensittività, stridor, nuqqas ta’ ossiġenu fit-tessuti, truxija newrosensorja u arritmija ventrikulari.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Fi studji ta’ voluntiera b’doża waħda, ta’ dożi sa 800 mg, reazzjonijiet avversi kienu simili għal dawk li ġraw b’dożi iżgħar, iżda r-rati ta’ inċidenza u s-severità żdiedu. Dożi singli ta’ 200 mg iriżultaw f’żieda fl-inċidenza ta’ reazzjonijiet avversi ( uġigħ ta’ ras, ħmura, sturdament, dispepsja, konġestjoni nażali, u vista mibdula).

F’każi ta’ doża eċċessiva, miżuri normali ta’ support għandhom jingħataw kif meħtieġ. Dijaliżi tal- kliewi mhux mistennija li tħaffef il-tneħħija għax sildenafil huwa marbut b’mod qawwi ma’ proteini tal-plażma u mhux eliminat fl-awrina.

5.TAGĦRIF FARMAKOLOĠIKU

5.1Tagħrif farmakodinamiku

Kategorija farmakoterapewtika: Uroloġiċi, Pilloli użati għal problema ta’ l-erezzjoni tal-pene. Kodiċi ATC: G04B E03

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Sildenafil huwa inibitur potenti u selettiv ta’ cyclic guanosine monophosphate (cGMP) specific phosphodiesterase type 5 (PDE5), l-enzima li hija responsabli għad-degradazzjoni ta’ cGMP. Apparti l-preżenza ta’ din l-enzima fil-corpus cavernosum tal-pene, PDE5 huwa preżenti wkoll fil-vaskolatura tal-pulmun. Sildenafil, għalhekk, iżid cGMP fiċ-ċelloli lixxi tal-muskoli vaskulari pulmonari li

jsaħħaħ l-effett rilassanti. F’pazjenti bi pressjoni għolja arterjali tal-pulmun dan jista’ jwassal għal vażodilatazzjoni tas-sodda vaskulari u, fuq skala iżgħar, vażodilatazzjoni fiċ-ċirkolazzjoni sistemika.

Effetti farmakodinamiċi

Studji in vitro wrew li sildenafil huwa selettiv għal PDE5. L-effett tiegħu huwa iżjed potenti fuq PDE5 minn phosphodiesterases magħrufa oħra. Hemm selettività ta’ 10-darbiet fuq PDE6 li huwa nvolut fil- phototransduction pathway fir-retina. Hemm selettività ta’ 80-darba fuq PDE1, u aktar minn 700-darba fuq PDE2, 3,4,7,8,9,10 u 11. B’mod partikulari, sildenafil għandu selettività ta’ aktar minn 4,000-darba għal PDE5 fuq PDE3, is-cAMP –specific phosphodiesterase isoform involut fil- kontroll tal-kontrattilità tal-qalb.

Sildenafil jikkaġuna tnaqqis ħafif u temporanju fil-pressjoni tad-demm sistematika li, fil-maġġoranza tal-każi ma jissarfux f’effetti kliniċi. Wara dożi kroniċi ta’ 80 mg tlett darbiet kuljum lil pazjenti bi pressjoni għolja sistemika il-bidla medja mil-linja bażi fil-pressjoni sistolika u dijastolika naqset b’9.4 mmHg u 9.1 mmHg rispettivament. Wara dożi kroniċi ta’ 80 mg tlett darbiet kuljum lil pazjenti bi pressjoni għolja arterjali tal-pulmun, dehru inqas effetti fit-tnaqqis tal-pressjoni tad-demm (tnaqqis fil-pressjoni kemm dik sistolika kif ukoll dik dijastolika ta’ 2 mmHg). Fid-doża rakkomandata ta’

20 mg tlett darbiet kuljum ma deher l-ebda tnaqqis fil-pressjoni sistolika jew dijastolika.

Dożi orali singoli ta’ sildenafil sa 100 mg f’voluntiera b’saħħithom ma pproduċew l-ebda effett klinikament relevanti fuq l-ECG. Wara dożi kroniċi ta’ 80 mg, tlett darbiet kuljum f’pazjenti bi pressjoni għolja arterjali tal-pulmun l-ebda effett klinikament relevanti fuq l-ECG ma ġie rrapportat.

Fi studju ta’ l-effetti imodinamiċi ta’ doża waħda orali ta’ 100 mg sildenafil f’14-il pazjent b’mard sever ta’ l-arterji tal-qalb (CAD) ( > 70 % stenożi f’ta mill-anqas arterja waħda tal-qalb), il-pressjoni medja tad-demm sistolika u dijastolika waqt is-serħan naqsu b’7 % u 6 % rispettivament mqabbla mal-linja bażi. Il-pressjoni medja tad-demm sistolika tal-pulmun naqset b’9 %. Sildenafil ma wera ebda effett fuq il-produzzjoni tal-qalb, u ma fixkilx iċ-ċirkolazzjoni tad-demm fl-arterji stenożati tal- qalb.

Instabu differenzi ħfief u temporanji ta’ diskriminazzjoni tal-kulur ( blu / aħdar ) f’xi pazjenti li wżaw il-Farnsworth-Munsell 100 Hue Test, siegħa wara li ħadu doża ta’ 100 mg, u ebda effett ma deher sagħtejn wara d-doża. Il-mekkaniżmu maħsub għal din il-bidla fid-diskriminazzjoni tal-kulur jinvolvi l-inibizzjoni ta’ PDE6, li huwa nvolut fil-phototransduction cascade tar-retina. Sildenafil m’għandux effett fuq kemm tkun akuta l-vista jew fuq is-sensittività tal-kuntrast. Fi studju żgħir kontrollat bil- plaċebo ta’ pazjenti b’deġenerazzjoni makulari bikrija dokumentata relatata ma’ l-età (n=9), sildenafil (doża waħda, 100 mg) ma wera ebda tibdil sinifikanti f’testijiet tal-vista li saru ( kemm tkun akuta l- vista, Amsler grid, diskriminazzjoni ta’ kulur ta’ dwal tat-traffiku simulati, Humphrey perimeter u photostress).

Effikaċja klinika u ta’ sigurtà

Effikaċja f’pazjenti adulti bi pressjoni għolja arterjali pulmonari (PAH)

Studju b’mod każwali, double-blind, ikkontrollat bi plaċebo twettaq fuq 278 pazjent bi pressjoni għolja tal-pulmun primarja, PAH assoċjata ma’ mard tat-tessut konnettiv, u PAH wara kirurġija ta’ feriti konġenitali tal-qalb. Il-pazjenti tpoġġew b’mod każwali f’wieħed minn 4 gruppi ta’ trattament; plaċebo, sildenafil 20 mg, sildenafil 40 mg jew sildenafil 80 mg, tlett darbiet kuljum. Minn 278 pazjent fuq bażi każwali, 277 pazjent irċievew ta’ l-inqas doża waħda tal-mediċina li qed tiġi studjata. Il-popolazzjoni ta’ l-istudju kienet magħmula minn 68 (25 %) raġel u 209 (75 %) mara b’età medja ta’ 49 sena (medda: 18-81sena) b’mixja ta’ 6 minuti bħala l-linja bażi ttestjata fuq 100 u 450 metru inklużi (medja ta’: 344 metru). 175 pazjent (63 %) inklużi ġew dijanjostikati bi pressjoni għolja tal- pulmun primarja, 84 (30 %) ġew dijanjostikati b’PAH assoċjata ma’ mard tat-tessut konnettiv u 18

(7 %) il-pazjent ġew dijanjostikati b’PAH wara kirurġija ta’ feriti konġenitali fil-qalb. Ħafna mill- pazjenti kienu ta’ Klassi Funzjonali II ta’ WHO (107/277, 39 %) jew III (160/277, 58 %) b’mixja ta’ 6 minuti ta’ 378 metri u 326 metri rispettivament bħala l-linja bażi; inqas pazjenti kienu ta’ Klassi I

(1/277, 0.4 %) jew IV (9/277, 3 %) fil-linja bażi. Pazjenti bi frazzjoni ta’ ejection tal-ventrikola tax- xellug <45 % jew bi frazzjoni ta’ tnaqqis fil-ventrikola tax-xellug <0.2 ma ġewx studjati.

Sildenafil (jew plaċebo) ġie miżjud mat-terapija mhux ewlenija tal-pazjenti li setgħat tinkludi kumbinazzjoni ta’ anti-koagulant, digoxin, calcium channel blockers, diuretics jew ossiġenu. L-użu ta’ prostacyclin, prostacyclin analogues u endothelin receptor antagonists ma kienx permess bħala terapija miżjuda, u lanqas suppliment ta’ arginine. Pazjenti li t-terapija b’bosentan ma ħadmitx fuqhom qabel, ġew esklużi minn dan l-istudju.

Il-punt ta’ tmiem primarju ta’ l-effikaċja kien il-bidla mil-linja bażi fil-ġimgħa 12, fil-mixja ta’ 6 minuti (6MWD). Żieda fis-6MWD, li kienet statistikament sinifikanti, ġiet osservata fit-3 gruppi ta’ dożi ta’ sildenafil meta mqabbla ma’ dawk fuq plaċebo. Iż-żidiet fis-6MWD minħabba l-plaċebo kienu ta’ 45 metru (p <0.0001), 46 metru (p <0.0001) u 50 metru (p <0.0001) għal sildenafil 20 mg, 40 mg u 80 mg TID rispettivament. Ma kienx hemm differenza sinifikanti fl-effett bejn dożi differenti ta’ sildenafil. Għal pazjenti b’linja bażi ta’ 6MWD < 325 m, titjib fl-effikaċja ġie osservat b’dożi aktar għoljin (titjib irranġat bil-plaċebo kien ta’ 58 metru, 65 metru u 87 metru għal dożi ta’ 20 mg, 40 mg u 80 mg TID, rispettivament).

Meta kienu analizzati mill-Klassi Funzjonali tal-WHO, żieda fis-6MWD, statistikament sinifikattiva, kienet osservata fil-grupp tad-doża ta’ 20mg. Għall-klassi II u III, żidiet korretti bi plaċebo ta’ 49 metru (p = 0.0007) u 45 metru (p = 0.0031) kienu rispettivament osservati.

It-titjib fis-6MWD beda jidher wara 4 ġimgħat ta’ trattament u dan l-effett baqa’ jidher fit-8 u fit-12-il ġimgħa. Ir-riżultati kienu ġeneralment konsistenti f’sottogruppi skont,l-etjoloġijja (primarja u PAH assoċjat ma’ mard tat-tessut konnettiv), klassi funzjonali tal-WHO, sess, razza, post, medja ta’ PAP u PVRI.

Il-pazjenti li kienu qegħdin jieħdu kwalunkwe doża ta’ sildenafil laħqu tnaqqis ta’ sinifikat statistiku fil-pressjoni arterjali tal-pulmun medja (mPAP) u reżistenza vaskulari fil-pulmun (PVR) meta mqabbla ma’ dawk fuq plaċebo. L-effetti tat-trattament ikkoreġut bi plaċebo f’mPAP kien ta’ –

2.7 mmHg (p=0.04), -3.0 mm Hg (p = 0.01) u -5.1 mm Hg (p < 0.0001) għal sildenafil 20 mg, 40 mg u 80 mg TID rispettivament. L-effetti tat-trattament ikkoreġut bi plaċebo f’PVR kien ta’ -178 dyne.sec/cm5 (p=0.0051), -195 dyne.sec/cm5 (p=0.0017) u -320 dyne.sec/cm5 (p<0.0001) għal sildenafil 20 mg, 40 mg u 80 mg TID, rispettivament. Il-perċentwali ta’ tnaqqis fit-12-il ġimgħa għal sildenafil 20 mg, 40 mg u 80 mg TID f’PVR (11.2 %, 12.9 %, 23.3 %) kien proporzjonalment ikbar mit-tnaqqis fir-reżistenza sistemika vaskolari (SVR) (7.2 %, 5.9 %, 14.4 %). L-effett ta’ sildenafil fuq il-mortalità m’huwiex magħruf.

Perċentwali akbar ta’ pazjenti fuq kull doża ta’ sildenafil (i.e. 28 %, 36 % u 42 % tas-suġġetti li rċevew dożi ta’ 20 mg, 40 mg u 80 mg TID ta’ sildenafil, rispettivament) wrew titjib ta’ mill-inqas klassi funzjonali tal-WHIO waħda fit-12-il ġimgħa meta mqabbel mal-plaċebo (7%). Il-meded tal-fard rispettivi kienu 2.92 (p=0.0087), 4.32 (p=0.0004) u 5.75 (p<0.0001).

Data ta’ sopravvivenza fuq tul ta’ żmien twil fil-popolazzjoni naive

Pazjenti mdaħħla fl-istudju pivitali kienu eliġibbli li jidħlu fi studju estiż b’tikketta miftuħa fuq tul ta’ żmien twil. Fit-tlett snin, 87 % tal-pazjenti kienu qed jirċievu doża ta’ 80 mg TID. Total ta’ 207 pazjent kienu trattati b’Revatio fl-istudju pivitali, u s-stat ta’ sopravvivenza fit-tul tagħhom kien assessjat mill-inqas għal 3 snin. F’din il-popolazzjoni, estimi Kaplan-Meier ta’ 1, 2 u 3 snin ta’ sopravvivenza kienu 96 %, 91 % u 82 %, rispettivament. Sopravvivenza f’pazjenti tal-Klassi Funzjonali II tal-WHO fil-linja bażi fis-snin 1, 2 u 3 kienet ta’ 99 %, 91 %, u 84 % rispettivament u għall pazjenti tal-Klassi Funzjonali III tal-WHO fil-linja bażi kienet 94 %, 90 %, u 81 %, rispettivament.

Effikaċja f’pazjenti adulti b’ PAH (meta jintużaw f’kumbinazzjoni ma’ epoprostenol)

Sar studju b’mod każwali, double-blind, ikkontrollat bi plaċebo fuq 267 pazjent b’PAH li kienu stabbilizzati fuq epoprostenol mogħti ġol-vini. Il-pazjenti b’PAH inkludew dawk bi pressjoni għolja primarja pulmonari u arterjali (212/267, 79 %) u PAH assoċjata ma’ mard tat-tessut konnettiv (55/267, 21 %). Ħafna mill-pazjenti kienu ta’ Klassi Funzjonali II (68/267, 26 %) jew III (175/267,

66 %) ta’ WHO; inqas pazjenti kienu ta’ Klassi I (3/267, 1 %) jew IV (16/267, 6 %) fil-linja bażi; għal xi ftit pazjenti (5/267, 2 %), il-Klassi Funzjonali tal-WHO ma kienitx magħrufa. Pazjenti ngħataw plaċebo jew sildenafil (b’titrazzjoni fissa li tibda minn 20 mg, 40 mg jew 80 mg tlett darbiet kuljum kif ittollerat) b’mod każwali f’kumbinazzjoni ma’ epoprostenol mogħti ġol-vini.

Il-punt ta’ tmiem primarju ta’ l-effikaċja kien il-bidla mil-linja bażi fil-ġimgħa 16 fid-distanza koperta f’ 6 minuti bil-mixi. Kien hemm benefiċċju ta’ sinjifikat statistiku f’sildenafil meta mqabbel mal- plaċebo. Ġiet osservata żieda medja fid-distanza koperta bil-mixi minħabba l-plaċebo ta’ 26 metri favur sildenafil (95 % CI: 10.8, 41.2) (p=0.0009). Għall-pazjenti b’linja bażi fid-distanza koperta bil- mixi ta’ ≥325 metri, it-trattament effettiv kien ta’ 38.4 metri favur is-sildenafil; għall-pazjenti b’linja bażi fid-distanza koperta bil-mixi ta’ < 325 metri, it-trattament effettiv kien ta’ 2.3 metri favur il- plaċebo. Għal pazjenti bi PAH primarja, l-effett tat-trattament kien ta’ 31.1 metri meta mqabbel ma’ 7.7 metri għal pazjenti b’PAH assoċjat ma’ mard tat-tessut konnettiv. Id-differenza fir-riżultati bejn dawn is-subgruppi fuq bażi każwali setgħet ġiet b’kumbinazzjoni minħabba d-daqs limitat tal- kampjun.

Pazjenti fuq sildenafil laħqu tnaqqis fil-medja ta’ pressjoni arterjali pulmonari (mPAP) ta’ sinjifikat statistiku meta mqabbla ma’ plaċebo. Trattament medju kkoreġut bl-effett ta’ plaċebo ta’ 3.9 mmHg ġie osservat favur sildenafil (95% CI: -5.7, -2.1) (p=0.00003). Il-punt tat-tmiem sekondarju kien meta is-sitwazzjoni klinika tmur għall-agħar kif definita bħala iż-żmien ta’ l-ewwel okkorrenza b’mod każwali ta’ avveniment kliniku li jmur għall-agħar (mewt, trapjant tal-pulmun, il-bidu tat-terapija bosentan, jew deterjorament kliniku li jeħtieġ bidla fit-terapija epoprostenol). Trattament b’sildenafil dewwem sinifikament iż-żmien biex is-sitwazzjoni klinika ta’ PAH meta mqabbla mal-plaċebo (p = 0.0074) tmur għall-agħar. Tlieta u għoxrin suġġett fil-grupp tal-plaċebo (17.6%) esperjenzaw avvenimenti kliniċi li marru għall-agħar meta mqabbla mat-tmien suġġetti fil-grupp ta’ sildenafil (6.0%).

Data ta’ sopravvivenza fuq tul ta’ żmien twil fl-isfond tal-istudju ta’ epoprostenol

Pazjenti mdaħħla fl-istudju fejn epoprostenol huwa miżjud mat-terapija kienu eliġibbli li jidħlu fi studju estiż b’tikketta miftuħa fuq tul ta’ żmien twil. Fit-tlett snin 68 % tal-pazjenti, kienu qed jirċievu doża ta’ 80 mg TID. Total ta’ 134 pazjent kienu trattati b’Revatio fl-istudju tal-bidu, u l-istat ta’ sopravvivenza fit-tul tagħhom kien assessjat mill-inqas għal 3 snin. F’din il-popolazzjoni, estimi Kaplan-Meier ta’ 1, 2 u 3 snin ta’ sopravvivenza kienu ta’ 92 %, 81 % u 74 %, rispettivament.

Effikaċja u sigurtà f’pazjenti adulti b’PAH (meta użat flimkien ma’ bosentan)

Studju li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, double-blind u kkontrollat bil-plaċebo, twettaq f’103 pazjenti li kienu klinikament stabbli b’PAH (WHO FC II and III) li kienu fuq terapija b’bosentan għal minimu ta’ tliet xhur. Il-pazjenti b’PAH kienu jinkludu dawk b’PAH primarja, u PAH assoċjata ma’ mard tat-tessut konnettiv. Il-pazjenti ntgħażlu b’mod każwali għal plaċebo jew għal sildenafil (20 mg tliet darbiet kuljum) bl-għoti flimkien ma’ bosentan (62.5-125 mg darbtejn kuljum). Il-punt aħħari tal-effikaċja primarja kien il-bidla mil-linja bażi f’Ġimgħa 12 fis-6MWD. Ir-riżultati jindikaw li m’hemm l-ebda differenza sinifikanti fil-bidla medja mil-linja bażi fis-6MWD osservata bejn sildenafil (20 mg tliet darbiet kuljum) u l-plaċebo (13.62 m (95% CI: -3.89 sa 31.12) u 14.08 m (95% CI: -1.78 sa 29.95), rispettivament).

Differenzi fis-6MWD ġew osservati bejn pazjenti b’PAH primarja u b’PAH assoċjata ma’ mard tat- tessut konnettiv. Għal individwi b’PAH primarja (67 individwu), il-bidliet medji mil-linja bażi kienu 26.39 m (95% CI: 10.70 sa 42.08) u 11.84 m (95% CI: -8.83 sa 32.52) għall-gruppi ta’ sildenafil u tal-plaċebo, rispettivament. Madankollu, għal individwi b’PAH assoċjata ma’ mard tat-tessut konnettiv (36 individwu) il-bidliet medji mil-linja bażi kienu -18.32 m (95% CI: -65.66 sa 29.02) u 17.50 m għall-gruppi ta’ sildenafil u tal-plaċebo, rispettivament.

B’mod ġenerali, l-avvenimenti avversi kienu ġeneralment simili bejn iż-żewġ gruppi ta’ kura (sildenafil flimkien ma’ bosentan vs bosentan waħdu), u konsistenti mal-profil magħruf tas-sigurtà ta’ sildenafil meta użat bħala monoterapija (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.5).

Popolazzjoni Pedjatrika

Total ta’ 234 suġġett ta’ età ta’ bejn sena u 17-il sena kienu trattati fi studju b’mod każwali, double- blind, multi-ċentriku, ikkontrollat fl-istess ħin bi grupp li ngħata l-plaċebo, u dożi varji. Is-suġġetti (38 % rġiel u 62 % nisa) kellhom piż tal-ġisem ta’ 8 kg, u kellhom pressjoni pulmonari primarja (PPH) [33%], jew PAH sekondarja għal mard tal-qalb mit-twelid [shunts sistemiċi-pulmonari 37 %, tiwija tal-kirurġija 30 %]. F’din il-prova, tlieta u sittin minn 234 (27 %) pazjent kellhom < 7 snin (doża baxxa ta’ sildenafil = 2; doża medja = 17; doża għolja = 28; plaċebo = 16) u 171 minn 234 (73 %) pazjent kellhom 7 snin jew aktar (doża baxxa ta’ sildenafil = 40; doża medja = 38; u doża għolja = 49; plaċebo = 44). Ħafna mis-suġġetti kienu ta’ Klassi Funzjonali tal-WHO I (75/234, 32 %) jew II (120/234, 51 %) fuq il-linja bażi; inqas pazjenti kienu ta’ Klassi III (35/234, 15%) jew IV (1/234, 0.4 %); għal xi ftit pazjenti (3/234, 1.3 %), il-Klassi Funzjonali tal-WHO ma kienitx magħrufa.

Il-pazjenti kienu naïve għat-terapija speċifika għal PAH. L-użu ta’ prostacyclin, analogi ta’ prostacyclin u antagonisti tar-riċettur ta’ endothelin ma kienx permess waqt l-istudju, kif ukoll l-użu ta’ supplimenti ta’ arginine, nitrates, alpha-blockers u inibituri b’saħħithom ta’ CYP450 3A4.

L-għan primarju ta’ dan l-istudju kien li jevalwa l-effikaċja ta’ trattament kroniku fuq tul ta’ 16-il ġimgħa b’sildenafil li jittieħed b’mod orali f’suġġetti pedjatriċi sabiex ittejjeb il-kapaċità għall- eżerċizzju hekk kif huwa mkejjel mit-Test tal-Eżerċizzju Kardjopulmonari (CPET) f’suġġetti li żviluppaw biżżejjed biex jagħmlu dan it-test (n = 115). Il-punti tat-tmiem sekondarji kienu jinkludu monitoraġġ tal-parametri emodinamiċi, evalwazzjoni tas-sintomi, klassi funzjonali tal-WHO, bidla fit- trattament sekondarju, u miżuri sabiex titkejjel il-kwalità tal-ħajja.

Is-suġġetti kienu mqassmin f’wieħed mit-tlett gruppi trattati b’sildenafil, ta’ doża baxxa (10 mg), doża medja (10-40 mg) jew doża għolja (20-80 mg) ta’ Revatio li jingħata tlett darbiet kuljum, jew plaċebo. Id-dożi attwali amministrati lil dan il-grupp kienu jiddependu mil-piż tal-ġisem (ara sezzjoni 4.8). Il- proporzjon tas-suġġetti li qed jirċievu prodotti mediċinali sabiex jgħinu fil-linja bażi (antikoagulanti, digoxin, calcium channel blockers, dijuretiċi u/jew ossiġnu) kien simili għal grupp trattati b’sildenafil flimkien ma’ mediċini oħra (47.7%) u l-grupp tat-trattament bil-plaċebo (41.7%).

Il-punt tat-tmiem primarju kien il-perċentwali tal-bidla ikkoreġuta tal-plaċebo fil-punt l-aktar għoli ta’ VO2 mil-linja bażi sa ġimgħa 16 evalwat mit-test ta’ CPET fil-gruppi li qed jingħataw dożi kkombinati (Tabella 2). Total ta’ 106 minn 234 (45 %) suġġett kienu kkunsidrati għal CPET, li jinkludu dawk it-tfal ta’ 7 snin u li żviluppaw biżżejjed biex jagħmlu dan it-test. Tfal ta’ <7 snin (doża ta’ sildenafil flimkien ma’ mediċini oħra = 47; plaċebo = 16) kienu kkunsidrati biss għal punti tat-tmiem sekondarji. Il-valuri ta’ l-ogħla volum tal-ossiġenu ikkunsmat mil-linja bażi medja (VO2) kienu komparabbli mal-gruppi trattati b’sildenafil (17.37-18.03/kg mL/min), u ftit aktar għoljin fil- grupp trattat bil-plaċebo (20.02/kg mL/min). Ir-riżultati tal-analiżi prinċipali (gruppi li qed jirċievu dożi differenti mqabbla mal-plaċebo) ma kienux statistikament sinifikanti (p = 0.056) (ara Tabella 2). Id-differenza kkalkulata bejn id-doża medja ta’ sildenafil u l-plaċebo kienet ta’ 11.33% (95 % CI: 1.72-20.94) (ara Tabella 2).

Tabella 2: Il-perċentwali tal-bidla ikkoreġuta tal-plaċebo fil-punt l-aktar għoli ta’ VO2 mil-linja bażi tal-grupp li qed jirċievi t-trattament

Grupp tat-trattament

Differenza

95% intervall ta’

 

kkalkulata

kunfidenza

Doża baxxa

3.81

-6.11, 13.73

(n=24)

11.33

1.72, 20.94

Doża medja

(n=26)

7.98

-1.64, 17.60

Doża għolja

(n=27)

7.71

-0.19, 15.60

Gruppi li qed jirċievu

dożi kkombinati (n=77)

(p = 0.056)

 

n=29 għal grupp li qed jirċievu il-plaċebo

Stimi bbażati fuq ANCOVA b'aġġustamenti għal covariates tal-punt l-aktar għoli ta’ VO2 mil-linja bażi, etjoloġija u l-piż tal-grupp

Titjib relatat mad-doża fl-indiċi tar-reżistenza vaskulari pulmonari (PVRI) u l-pressjoni medja arterjali tal-pulmun (mPAP) kien osservat. Il-gruppi li qed jirċievu doża medja u għolja ta’ sildenafil wrew tnaqqis fil-PVRI meta mqabbla mal-plaċebo, ta’ 18% (95 % CI: 2 % sa 32 %) u 27% (95 % CI: 14 % sa 39 %), rispettivament; filwaqt li l-grupp li qed jirċievi doża baxxa ma wera l-ebda differenza sinifikanti meta mqabbel mal-plaċebo (differenza ta’ 2 %). Il-gruppi li qed jirċievu doża medja u għolja ta’ sildenafil wrew bidliet fil-mPAP mil-linja bażi meta mqabbla mal-plaċebo, ta’ -3.5 mmHg (95 % CI: -8.9, 1.9) u -7.3 mmHg (95 % CI: -12.4, -2.1), rispettivament; filwaqt li l-grupp li qed jirċievi doża baxxa wera ftit differenza meta mqabbel mal-plaċebo (differenza ta’ 1.6 mmHg). Titjib fl-indiċi tal-qalb ġie osservat fit-tlett gruppi li qed jirċievu sildenafil meta mqabbla ma dawk li qed jirċievu l-plaċebo, 10 %, 4 % u 15 % għall-gruppi li qed jirċievu doża baxxa, medja u għolja rispettivament.

Titjib sinifikanti fil-klassi funzjonali kien muri biss f’suġġetti li qed jirċievu doża għolja ta’ sildenafil meta mqabbla ma dawk li qed jirċievu l-plaċebo. Il-proporzjonijiet ta’ probabilità għall-gruppi li qed jirċievu doża baxxa, medja u għolja ta’ sildenafil meta mqabbla ma dawk li qed jirċievu plaċebo kienu 0.6 (95% CI: 0.18, 2.01), 2.25 (95% CI: 0.75, 6.69) u 4.52 (95% CI: 1.56, 13.10), rispettivament.

Informazzjoni dwar l-estensjoni fuq tul ta’ żmien

Mill-234 suġġett pedjatriku trattati fl-istudju li dam żmien qasir, ikkontrollat bi plaċebo, 220 individwu ġew irreġistrati fl-istudju ta’ estensjoni fit-tul. Suġġetti li kienu fil-grupp tal-plaċebo fl- istudju li dam żmien qasir, ġew assenjati mill-ġdid b’mod każwali għal trattament b’sildenafil; suġġetti li kienu jiżnu ≤ 20 kg daħlu fil-gruppi tad-doża medja jew għolja (1:1), filwaqt li individwi li kienu jiżnu > 20 kg daħlu fil-gruppi tad-doża baxxa, medja jew għolja. Mit-total ta’ 229 suġġett li rċivew sildenafil, kien hemm 55, 74, u 100 suġġett fil-gruppi tad-doża baxxa, medja u għolja, rispettivament. Fl-istudji li damu żmien qasir u dawk li damu żmien twil, it-tul totali tat-trattament mill-bidu tal-istudju double-blind għal suġġetti individwali varja minn 3 sa 3,129 jum. Skont il-grupp ta’ trattament b’sildenafil, it-tul medjan tat-trattament b’sildenafil kien 1,696 jum (li jeskludi l-5 individwi li rċivew plaċebo fl-istudju double-blind u li ma ġewx ikkurati fl-istudju ta’ estensjoni fit- tul).

L-istimi tas-sopravivenza Kaplan-Meier fit-tielet sena fil-pazjenti bil-piż ta’ > 20 kg fil-linja bażi kienu 94%, 93% u 85% fil-gruppi li qed jirċievu doża baxxa, medja u għolja, rispettivament; fil- pazjenti bil-piż ta’ ≤ 20 kg fil-linja bażi, l-istimi ta’ sopravvivenza tas-suġġetti fil-gruppi li qed jirċievu doża medja u għolja kienu 94% u 93% rispettivament (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8).

Waqt li kien għaddej l-istudju, kien hemm total ta’ 42 mewta rrapurtata, kemm jekk waqt it-trattament kif ukoll irrappurtar bħala parti mill-monitoraġġ ta’ wara t-trattament. Is-sebgħa u tletin mewta

seħħew qabel id-deċiżjoni meħuda mill-Kumitat tal-Monitoraġġ tad-Dejta sabiex is-suġġetti titnaqsilhom id-doża bil-mod, ibbażata fuq żbilanċ osservat fil-mortalità b’żieda fid-dożi ta’ sildenafil. Dost dawn is-37 mewta, in-numru (%) ta’ mwiet kien 5/55 (9.1%), 10/74 (13.5%), u 22/100 (22%) fil- gruppi ta’ doża baxxa, medja, u għolja ta’ sildenafil, rispettivament. Ħames imwiet addizzjonali ġew irrapurtati sussegwentement. Il-kawżi tal-mewt kienu tipiċi tal-pazjenti b’PAH. Dożi ogħla minn dawk irrakkomandati m’għandhomx jintużaw f’pazjenti pedjatriċi b’PAH (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Il-punt l-aktar ogħli ta’ VO2 kien evalwat sena wara l-bidu ta’ l-istudju kkontrollat bil-plaċebo. Minn dawk is-suġġetti ttrattati b’sildenafil li żviluppaw biżżejjed sabiex jagħmlu s-CPET 59/114-il suġġett (52%) ma wrew l-ebda deterjorament fil-punt l-aktar ogħli ta’ VO2 mill-bidu ta’ sildenafil. Bl-istess mod, 191 minn 229 suġġett (83%) li kienu rċevew sildenafil baqgħu fl-istess jew tejbu il-Klassi Funzjonali tal-WHO tagħhom fl-evalwazzjoni tal-ewwel sena.

L-Aġenzija Ewropea dwar il-Mediċini pposponiet l-obbligu ta’ sottomissjoni tar-riżultati tal-istudji b’Revatio fit-tfal tat-twelid bi pressjoni ogħlja persistenti fil-pulmun (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni fuq l-użu fit-tfal).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Sildenafil jiġi assorbit malajr. L-ogħla konċentrazzjonijiet ta’ plażma osservati jintlaħqu fi żmien 30 għal 120 minuta (medjan 60 minuta) ta’ doża orali fi stat sajjem. Il-medja assoluta ta’ bijodisponibilità orali hija 41 % (medda 25-63 %). Wara dożi orali ta’ tlett darbiet kuljum ta’ sildenafil, AUC u Cmax żiedu fil-proporzjon ma’ dożi ikbar mill-medda ta’ 20-40 mg. Wara dożi orali ta’ 80 mg tlett darbiet kuljum, ġiet osservata żieda ikbar min dik proporzjonali mad-doża fil-livelli fil- plażma. F’pazjenti bi pressjoni arterjali pulmonari għolja, il-bijodisponibbiltà orali ta’ sildenafil wara 80 mg tlett darbiet kuljum kienet bejn wieħed u ieħor ta’ 43 % (90 % CI: 27 % - 60 %) ogħla meta mqabbla ma’ dik fuq dożi baxxi.

Meta sildenafil jittieħed ma’ l-ikel, ir-rata ta’ assorbiment titnaqqas b’dewmien medju fit-tmax ta’ 60 minuta u tnaqqis medju fis-Cmax ta’ 29 %, madankollu l-ammont ta’ assorbiment ma ġiex affetwat b’mod sinifikanti (AUC mnaqqas bi 11 %).

Distribuzzjoni

Il-medja tal-volum ta’ distribuzzjoni fiss (Vss) għal sildenafil huwa 105 l, li jindika distribuzzjoni fit- tessuti. Wara dożi orali ta’ 20 mg tlett darbiet kuljum, il-medja fil-konċentrazzjonijiet massimi totali fil-plażma ta’ sildenafil fi stat fiss hija bejn wieħed u ieħor 113 ng/ml. Sildenafil u l-metabolit maġġur tiegħu fiċ-ċirkolazzjoni, N-desmethyl, huma bejn wieħed u ieħor 96 % marbutin mal-proteini tal- plażma. L-irbit mal-proteini huwa indipendenti mill-konċentrazzjoni totali tal-mediċina.

Bijotransformazzjoni

Sildenafil huwa mneħħi primarjament mill-iżo-enzimi mikrożomali CYP3A4 (rotta ewlenija) u CYP2C9 (rotta minuri) tal-fwied. Il-metabolu ċirkulatorju ewlieni jirriżulta minn N-demethylation ta’ sildenafil. Dan il-metabolu għandu profil selettiv ta’ phosphodiesterase simili għal sildenafil u potenza in vitro għal PDE5 bejn wieħed u ieħor 50 % ta’ dik tal-mediċina mhux mibdula. Il-metabolu N-desmethyl jiġi metabolizzat iżjed, b’half life terminali ta’ bejn wieħed u ieħor 4 sigħat. F’pazjenti bi pressjoni arterjali pulmonari għolja, il-konċenetrazzjonijiet fil-plażma tal-metabolu N-desmethyl huma bejn wieħed u ieħor 72 % ta’ dawk ta’ sildenafil wara 20 mg tlett darbiet kuljum (li ssarraf f’kontribuzzjoni ta’ 36 % għall-effetti farmakoloġiċi ta’ sildenafil). L-effett sussegwenti fuq l- effikaċja m’huwiex magħruf.

Eliminazzjoni

Il-tneħħija totali tal-ġisem ta’ sildenafil huwa 41 l/h li jirriżulta f’half life fil-fażi terminali ta’ 3-5 h. Wara amministrazzjoni orali jew fil-vina, sildenafil jitneħħa bħala metaboli b’mod predominanti fl- ippurgar (bejn wieħed u ieħor 80 % tad-doża orali amministrata) u f’proporzjon anqas fl-awrina (bejn wieħed u ieħor 13 % tad-doża orali amministrata).

Farmakokinetiċi fi gruppi speċjali ta’ pazjenti

Anzjani

Voluntiera anzjani b’saħħithom (65 sena jew iżjed) kellhom tneħħija mnaqqsa ta’ sildenafil, li jirriżulta f’bejn wieħed u ieħor 90 % tal-konċentrazzjonijiet ogħla fil-plażma ta’ sildenafil u l- metabolu attiv N-desmethly mqabbel ma’ dawk li nstabu f’voluntiera żagħżagħ b’saħħithom (18-45 sena). Minħabba differenzi relatati ma’ l-età fl-irbit tal-proteini tal-plażma, ż-żieda korrispondenti fil- konċentrazzjoni fil-plażma ta’ sildenafil ħieles kienet ta’ bejn wieħed u ieħor 40 %.

Insuffiċjenza tal-kliewi

F’voluntiera b’indeboliment ħafif għal moderat tal-kliewi (tneħħija tal-kreatinina = 30-80 ml/min), il- farmakokinetiċi ta’ sildenafil ma tbiddlux wara li rċievew doża orali waħda ta’ 50 mg. F’voluntiera b’indeboliment gravi tal-kliewi (tneħħija tal-kreatinina <30 ml/min), il-tneħħija ta’ sildenafil naqas, b’riżultat ta’ żidiet medji fil-valuri ta’ AUC u Cmax ta’ 100 % u 88 % rispettivament meta mqabbla ma’ voluntiera ta’ l-istess età mingħajr indeboliment renali. Barra minn hekk il-valuri ta’ AUC u Cmax għall-metabolu N-desmethyl, żdiedu b’mod sinifikanti b’ 200 % u 79 % rispettivament f’pazjenti b’indeboliment gravi meta mqabbla ma’ suġġetti b’funzjoni renali normali.

Insuffiċjenza tal-fwied

F’voluntiera b’ċirożi ħafifa għal moderata tal-fwied ( Child-Pugh A u B) il-tneħħija ta sildenafil

tnaqqas, u rriżulta f’żidiet fl-AUC (84 %) u Cmax (47 %) mqabbel ma’ voluntiera ta’ l-istess età li ma kellhomx ħsara fil-fwied. Barra minn hekk, il-valuri ta’ AUC u Cmax għall-metabolu N-desmethyl,

żdiedu b’mod sinifikanti b’154 % u 87 % rispettivament f’suġġetti b’ċirrożi meta mqabbla ma’ pazjenti b’funzjoni renali normali. Il-farmakokinetiċi ta’ sildenafil f’pazjenti bi ħsara severa tal-fwied ma ġewx studjati.

Farmakokinetiċi tal-popolazzjoni

F’pazjenti bi pressjoni għolja arterjali tal-pulmun, il-konċentrazzjoni medja fissa kienet ta’ 20-50 % ogħla, fuq il-medda ta’ dożi li kienu qegħdin jiġu investigati ta’ 20-80 mg tlett darbiet kuljum meta mqabbla ma’ voluntiera b’saħħithom. Kien hemm irduppjar ta’ Cmin meta mqabbla ma’ voluntiera b’saħħithom. Iż-żewġ skoperti jissuġerixxu tneħħija iktar baxxa u/jew bijodisponibbiltà orali ogħla ta’ sildenafil f’pazjenti bi pressjoni arterjali pulmonari għolja meta mqabbla ma’ voluntiera b’saħħithom.

Popolazzjoni Pedjatrika

Mill-analiżi tal-profil farmakokinetiku ta’ sildenafil f’pazjenti li qed jieħdu sehem fil-provi kliniċi pedjatriċi, ġie muri li l-piż tal-ġisem huwa parametru tajjeb biex ibassar l-espożizzjoni ta’ sildenafil fit-tfal. Il-valuri tal- half-life tal-konċentrazzjoni fil-plażma ta’ sildenafil kienu stmati li jvarjaw minn 4.2-4.4 sigħat għal medda ta’ 10 sa 70 kg tal-piż tal-ġisem. Ma ġew murija l-ebda differenzi li setgħu jkunu klinikament rilevanti. Wara amministrazzjoni mill-ħalq ta’ doża waħda ta’ 20 mg sildenafil, Cmax kien ikkalkulat f’konċentrazzjoni ta’ 49, 104 u 165ng ml għal pazjenti bil-piż ta’ 70, 20 u 10 kg, rispettivament. Wara amministrazzjoni mill-ħalq ta’ doża waħda ta’ 10 mg sildenafil, Cmax kien ikkalkulat f’konċentrazzjoni ta’ 24, 53 u 85ng/ml għal pazjenti bil-piż ta’ 70, 20 u 10 kg, rispettivament. Tmax kien ikkalkulat wara madwar siegħa u kien kważi indipendenti mil-piż tal-ġisem.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà tal-mediċina

Informazzjoni li mhiex klinika, magħmula fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni, riskju ta’ kanċer, effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva u fuq l-iżvilupp.

Fi frieħ ta’ firien li kienu trattati kemm qabel kif ukoll wara t-twelid b’60 mg/kg sildenafil, kien hemm tnaqqis fin-numru ta’ frieħ, piż iżgħar tal-frieħ fl-ewwel ġurnata u tnaqqis fis-sopravivenza wara 4 ijiem, f’espożizzjonijiet ta’ bejn wieħed u ieħor ħamsin darba l-espożizzjoni mistennija fil-bnedmin ta’ 20 mg tlett darbiet kuljum. Fl-istudji li mhumiex kliniċi, l-effetti dehru wara esponimenti meqjusa

ferm aktar għolja mill-massimu ta’ l-esponimenti lill-bniedem, li juru ftit li xejn relevanza għall-użu kliniku.

Ma kien hemm l-ebda reazzjonijiet avversi, possibilment b’relevanza għall-użu kliniku, f’annimali f’livelli ta’ esponiment klinikament relevanti li ma kienux osservati wkoll fi studji kliniċi.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Qalba tal-pillola:

Microcrystalline cellulose

Calcium hydrogen phosphate (anhydrous)

Croscarmellose sodium

Magnesium stearate

Kisja b’rita:

Hypromellose

Titanium dioxide (E171)

Lactose monohydrate

Glycerol triacetate

6.2Inkompatibilitajiet

Ma jgħoddx f’dan il-każ.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

5 snin.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f’temperatura ‘l fuq minn 30 °C. Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mill-umdità.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folji tal-PVC/Aluminju ta’ 90 pillola

Daqs tal-pakkett huwa ta’ kartuna li fiha 90 pillola.

90 x 1 pillola f’folji pperforati tal-PVC/Aluminju ta’ doża waħda.

Folji tal-PVC/Aluminju ta’ 300 pillola

Daqs tal-pakkett huwa ta’ kartuna li fiha 300 pillola.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu għal skop kummerċjali.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

L-ebda ħtiġijiet speċjali m’għandhom jittieħdu biex jintrema.

7.ID-DETENTUR TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Pfizer Limited, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Ir-Renju Unit.

8.NUMRU(I) TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/05/318/001

EU/1/05/318/004

EU/1/05/318/005

9.DATA TA’ L-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TA’ L-AWTORIZZAZZJONI

Data ta’ l-ewwel awtorizzazzjoni: 28 ta’ Ottubru 2005

Data ta’ l-aħħar tiġdid: 23 ta’ Settembru 2010

10.DATA TA’ META ĠIET RIVEDUTA L-KITBA

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq il-website ta’ l-Aġenzija Ewropea dwar il-Mediċini http://www.ema.europa.eu

1. ISEM TAL-PRODOTT MEDIĊINALI

Revatio 0.8mg/ml soluzzjoni għall-injezzjoni

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull ml ta’ soluzzjoni fih 0.8mg ta’ sildenafil (bħala citrate). Kull kunjett ta’ 20 ml fih 12.5 ml ta’ soluzzjoni (10 mg ta’ sildenafil bħala citrate).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni għall-injezzjoni.

Soluzzjoni ċara, bla kulur.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Revatio soluzzjoni għall-injezzjoni hija indikata għall-trattament kontinwu ta’ pazjenti adulti (≥ 18-il sena) bi pressjoni għolja arterjali tal-pulmun ikklassifikata bħala Klassi Funzjonali II u III tal-WHO, li kienu preskritti Revatio għall-użu orali, imma li temporanjament ma jistgħux jieħdu terapija orali, għalkemm stabbli klinikament u emodinamikament.

Revatio (mill-ħalq) huwa ndikat għal trattament ta’ pazjenti adulti bi pressjoni għolja arterjali tal- pulmun ikklassifikata bħala Klassi Funzjonali II u III tal-WHO, biex itejjeb il-kapaċità għall- eżerċizzju. Intweriet effikaċja fil-pressjoni għolja primarja tal-pulmun u fil-pressjoni għolja fil- pulmun assoċjata ma’ mard tat-tessut konnettiv.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif jingħata

Trattament għandu jinbeda biss u jiġi immonitorjat minn tabib b’esperjenza fi trattament tal-pressjoni għolja arterjali tal-pulmun. F’każ ta’deterjorament kliniku minkejja trattament b’Revatio, għandhom jiġu kkunsidrati terapiji alternattivi.

Revatio soluzzjoni għall-injezzjoni għandha tkun amministrata lill-pazjenti li ngħataw riċetta għal Revatio mill-ħalq, f’kundizzjonijiet fejn temporanjament ma jistgħux jieħdu din it-terapija, u minflokk jieħdu Revatio soluzzjoni għall-injezzjoni.

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ dożi akbar minn 12.5 ml (10 mg) TID għadhom ma ġewx stabbiliti.

Pożoloġija

Adulti

Id-doża rakkomandata hija ta’ 10 mg (li tikkorrispondi għal 12.5 ml) tlett darbiet kuljum, mogħtija fill-vina f’forma ta’ injezzjoni ‘bolus’ (ara sezzjoni 6.6).

Doża ta’ 10 mg dose ta’ Revatio soluzzjoni għall-injezzjoni, hija prevvista li tesponi sildenafil u l- metabolit tiegħu b’effetti farmakoloġiki għall-livelli kumparabbli għall-doża mill-ħalq ta’ 20mg.

Użu f’pazjenti li qed jieħdu prodotti mediċinali oħra

B’mod ġenerali, kull aġġustament fid-doża għandu jiġi amministrat biss wara valutazzjoni attenta tar- riskju-benefiċċju. Aġġustament ta’ tnaqqis għal 20mg darbtejn kuljum għandu jiġi kkunsidrat meta sildenafil jingħata lill-pazjenti li qed jieħdu inibituri ta’ CYP3A4, bħal erythromycin jew saquinavir. Aġġustament ta’ tnaqqis fid-doża għal 20mg darba kuljum hija rakkomandata f’każijiet ta’ amministrazzjoni flimkien ma’ inibituri ta’ CYP3A4 aktar b’saħħithom bħal clarithromycin, telithromycin u nefazodone. Għall-użu ta’ sildenafil ma l-aktar inibituri potenti ta’ CYP3A4, ara sezzjoni 4.3. Jista’ jkun hemm il-ħtieġa ta’ aġġustamenti fid-doża ta’ sildenafil meta dan ikun amministrat flimkien ma’ indutturi ta’ CYP3A4 (ara sezzjoni 4.5).

Popolazzjonijiet speċjali

Użu fl-anzjani (≥ 65 sena)

Aġġustamenti fid-doża m’humiex meħtieġa f”pazjenti anzjani. L-effikaċja klinika, imkejla b’mixja ta’ 6 minuti tista’ tkun inqas f’pazjenti anzjani.

Indeboliment renali

Aġġustamenti inizjali fid-doża m’humiex meħtieġa f’pazjenti b’indeboliment renali, inkluż indeboliment renali ta’ natura gravi (tneħħija tal-krejatinina < 30 ml/min). Aġġustament ta’ tnaqqis fid-doża.għal 10 mg darbtejn kuljum għandu jiġi kkunsidrat wara valutazzjoni akkurata tar-riskju- benefiċċju imma biss jekk it-terapija ma tkunx ġiet ittollerata sew.

Indeboliment epatiku

Aġġustamenti inizjali fid-doża m’humiex meħtieġa f’pazjenti b’indeboliment epatiku (Child-Pugh klassi A u B). Aġġustament ta’ tnaqqis fid-doża għal 10 mg darbtejn kuljum għandu jiġi kkunsidrat wara valutazzjoni akkurata tar-riskju benefiċċju, iżda biss jekk it-terapija ma tkunx ġiet ittolerata sew.

Revatio huwa kontra-indikat f’pazjenti b’indeboliment renali ta’ natura gravi (Child-Pugh klassi C) (ara sezzjoni 4.3).

Popolazzjoni pedjatrika

Revatio soluzzjoni għall-injezzjoni mhux rakkomandat għall-użu fit-tfal taħt it-18-il sena minħabba nuqqas ta’ dejta fuq is-sigurtà u l-effikaċja.

Twaqqif tat-trattament

Tagħrif limitat jissuġġerixxi li t-twaqqif f’daqqa ta’ Revatio mill-ħalq m’huwiex assoċjat ma’ aggravar rebound tal-pressjoni għolja arterjali tal-pulmun. Madankollu, biex tiġi evitata l-okkorrenza li tista’ sseħħ ta’ deterjorament kliniku f’daqqa waqt il-waqfien tat-trattament, għandu jiġi kkunsidrat tnaqqis bil-mod il-mod. Huwa rrakomandat monitoraġġ intensiv waqt il-perijodu ta’ twaqqif.

Metodu ta’ kif jingħata

Revatio soluzzjoni għall-injezzjoni jingħata mill-vina f’forma ta’ injezzjoni ‘bolus’. Ara sezzjoni 6.6 għall-istruzzjonijiet dwar l-użu.

4.3 Kontra-indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal xi eċċipjenti mniżżla f’sezzjoni 6.1.

Amministrazzjoni flimkien ma’ donaturi ta’ nitric oxide (bħal amyl nitrate) jew nitrati ta’ kull għamla, minħabba l-effetti ipotensivi tan-nitrati (ara sezzjoni 5.1).

It-teħid flimkien ta’ inibituri ta’ PDE5, inkluż sildenafil, ma’ stimulaturi ta’ guanylate cyclase, bħal riociguat, huwa kontraindikat għax hemm il-possibbiltà li dan iwassal għal ipotensjoni sintomatika (ara sezzjoni 4.5).

Kumbinazzjoni ma’ l-aktar inibituri potenti ta’ CYP3A4 (ez. ketoconazole, itraconazole, ritonavir) (ara sezzjoni 4.5).

Pazjenti li tilfu l-vista f’għajn waħda minħabba newropatija anterjuri iskimika, mhux arterika ta’ l- għajn (NAION), sew jekk dan l-episodju ġara wara espożizzjoni għal inibitur ta’ PDE5 kif ukoll jekk le (ara sezzjoni 4.4).

Is-sigurtà ta’ sildenafil ma ġietx studjata f’dawn is-sotto gruppi ta’ pazjenti li ġejjin, u għalhekk l-użu tiegħu huwa kontraindikat f’pazjenti li għandhom:

Indeboliment epatiku gravi,

Storja riċenti ta’ puplesija jew infart mijokardijaku,

Pressjoni baxxa ħafna u severa fil-bidu (pressjoni ta’ < 90/50 mmHg).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Ma hemm l-ebda dejta klinika dwar amministrazzjoni ta’ sildenafil IV f’pazjenti li huma klinikament jew emodinamikament instabbli. L-użu f’dawn il-pazjenti huwa għalhekk mhux rakkommandat.

L-effikaċja ta’ Revatio ma ġietx stabbilita f’pazjenti bi pressjoni għolja ta’ natura gravi fl-arterji tal- pulmun (klassi funzjonali IV). Jekk is-sitwazzjoni klinika tiddeterjora, it-terapiji li huma rrakkomandati fl-istat gravi tal-marda (eż. epoprostenol) għandhom jiġu kkunsidrati (ara sezzjoni 4.2).

Il-bilanċ bejn ir-riskji u l-benefiċċji ma ġietx stabbilit f’pazjenti bi pressjoni għolja arterjali tal- pulmun ta’ klassi funzjonali I evalwata skont il-WHO.

Saru studji b’sildenafil fuq forom ta’ pressjoni għolja arterjali fil-pulmun relatati ma’ forom ta’ PAH assoċjati ma’ mard tat-tessut konnettiv primarju (idjopatiku) jew ma’ mard tal-qalb mit-twelid. L-użu ta’ sildenafil f’forom oħra ta’ PAH mhuwiex rakkomandat.

Retinitis pigmentosa

Is-sigurtà ta’ sildenafil ma ġietx studjata f’pazjenti b’mard magħruf diġenerattiv u ereditarju tar-retina bħal retinitis pigmentosa (minoranza ta’ dawn il-pazjenti għandhom mard ġenetiku ta’ phosphodiesterases retinali) u għalhekk l-użu ta’ dan il-prodott mediċinali m’huwiex rakkomandat.

Azzjoni vażodilatatorja

Meta jagħtu sildenafil, it-tobba għandhom jikkunsidraw b’kawtela jekk il-pazjenti b’ċerti kondizzjonijiet eżistenti jistgħux jiġu affettwati ħażin bl-effetti vażodilatatorji ħfief ghal moderati ta’ sildenafil, per-eżempju pazjenti bi pressjoni baxxa, pazjenti b’nuqqas ta’ likwidi, pazjenti b’imblukkar gravi tal-ventrikola tax-xellug jew bis-sistema awtonomika li ma tkunx qed taħdem sew (ara sezzjoni 4.4).

Fatturi ta’ riskju kardjovaskulari

F’esperjenza ta’ wara tqegħid fis-suq ta’ sildenafil għal disturbi fl-erezzjoni maskili, ġew rapportati każi kardjovaskulari serji marbuta ma’ l-użu fl-istess waqt ta’ sidenafil, fosthom infart mijokardijaku, anġina instabbli, mewt għal għarrieda tal-qalb, arritmja ventrikulari, emorraġija ċerebrovaskulari, attakk iskimiku transitorju, pressjoni għolja u pressjoni baxxa. Il-biċċa l-kbira ta’ dawn l-pazjenti, iżda mhux kollha, kellhom fatturi ta’ riskju kardjovaskulari minn qabel. Ħafna każi ġew rappurtati li ġraw matul jew ftit wara rapport sesswali u ftit ġew rappurtati li ġraw wara l-użu ta’ REVATIO mingħajr attività sesswali. Mhux possibbli jiġi determinat jekk dawn il-każi humiex relatati direttament ma’ dawn il-fatturi jew ma’ fatturi oħra.

Prijapiżmu

Sildenafil għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti b’deformazzjoni anatomika tal-pene (bħal angulazzjoni, fibrosi fil-korpus kavernożum jew il-marda ta' Peyronie), jew f’pazjenti li għandhom kundizzjonijiet li jagħmluhom predisposti għal prijapiżmu (bħal anemija tas-sickle cell, majeloma multipla jew lewkimja).

Erezzjonijiet fit-tul u prijapiżmu ġew irrappurtati b’sildenafil f’esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq. Fil-każ ta’ erezzjoni li tippersisti għal iktar minn 4 sigħat, il-pazjent għandu jfittex għajnuna medika immedjatament. Jekk il-prijapiżmu ma jiġix ikkurat immedjatament, tista’ tirriżulta ħsara fit-tessut tal- pene u telf permanenti fil-potenza (ara sezzjoni 4.8).

Kriżi vaso-okklusiva f’pazjenti b’anemija tas-sickle cell

Sildenafil m’għandux jintuża f’pazjenti bi pressjoni għolja fil-pulmun konsegwenza tal-anemija tas- sickle cell. Fi studju kliniku, rapporti ta’ avvenimenti ta’ kriżijiet vaso-okklusivi fejn kien meħtieġ dħul fl-isptar kienu aktar komuni f’pazjenti li qed jirċievu Revatio meta mqabbla ma’ dawk li qed jirċievu l-plaċebo. Dan irriżulta fi twaqqif qabel il-waqt ta’ dan l-istudju.

Avvenamenti viżwali

Każijiet ta’ difetti fil-vista ġew irrapportati b’mod spontanju b’konnessjoni ma’ kura b’sildenafil u inibituri oħrajn ta’ PDE5. Każijiet ta’ newropatija anterjuri iskimika, mhux arteritika tal-għajnejn, kundizzjoni rari, ġew irrapportati b’mod spontanju fi studju osservazzjonali b’konnessjoni ma’ kura b’sildenafil u inibituri oħrajn ta’ PDE5 (ara sezzjoni 4.8). Il-pazjenti għandhom jiġu avżati li f’każ li f’daqqa waħda jiżviluppa difett fil-vista, dawn għandhom jieqfu jieħdu Revatio immedjatament u terapija alternattiva għandha tkun ikkunsidrata (ara sezzjoni 4.3).

Alpha blockers

Hija rakkomandata kawtela meta sildenafil jingħata lil pazjenti li qed jieħdu xi alpha blocker minħabba li ko-amministrazzjoni tista’ twassal għal pressjoni baxxa sintomatika f’individwi suxxettibbli (ara sezzjoni 4.5). Biex jitnaqqas ir-riskju ta’ pressjoni baxxa posturali, pazjenti għandhom ikunu emodinamikament stabbli fuq kura ta’ alpha blockers qabel ma jinbeda t-trattament b’sildenafil. Barra minn hekk, tobba għandhom jgħarrfu lill-pazjenti tagħhom fuq il-passi li jridu jieħdu f’każ li jkollhom sintomi ta’ pressjoni baxxa posturali.

Mard ta’ fsada

Studji bi plejtlits umani jindikaw li sildenafil isaħħaħ l-effett kontra l-aggregazzjoni ta’ sodium nitroprusside in vitro . M’hemmx informazzjoni dwar is-sigurtà ta’ l-amminstrazzjoni ta’ sildenafil f’pazjenti b’mard ta’ fsada (tnixxijja tad-demm) jew ulċera attiva fl-istonku. Għalhekk sildenafil għandu jiġi amministrat biss lil dawn il-pazjenti wara eżami bir-reqqa tal-benefiċċji u r-riskji.

Antagonisti għall-vitamina K

F’pazjenti bi pressjoni għolja arterjali fil-pulmun, jista’ jkun hemm potenzjal għal żieda fir-riskju ta’ emorraġija meta sildenafil jinbeda f’pazjenti li diġà qed jużaw antagonista għall-vitamina K, b’mod partikolari f’pazjenti bi pressjoni għolja arterjali fil-pulmun sekondarja għall-mard tat-tessut konnettiv.

Mard tal-imblukkar tal-vini

L-ebda dejta m’hija disponibbli b’sildenafil f’pazjenti bi pressjoni għolja fil-pulmun assoċjata ma’ mard tal-imblukkar tal-vini fil-pulmun. Madankollu, każijiet ta’ edema pulmonarja li tista’ tkun fatali ġew rapportati b’vażodilataturi (l-iktar prostacyclin) meta ntużaw f’dawn il-pazjenti. Għalhekk, jekk ikun hemm sinjali ta’ edema fil-pulmun meta sildenafil jiġi amministrat lil pazjenti bi pressjoni għolja fil-pulmun, il-possibilta ta’ mard assoċjat ta’ imblukkar tal-vini għandu jiġi kkunsidrat.

L-użu ta’ sildenafil ma’ bosentan

L-effikacja ta’ sildenafil f’pazjenti li kienu qed jirċievu terapija b’bosentan għada ma gietx murija b’mod konklussiv (ara sezzjonijiet 4.5 u 5.1).

L-użu fl-istess ħin ma’ inibituri oħrajn ta’ PDE5

Is-sigurtà u effiċjenza tal-użu ta’ sildenafil ma’ inibituri oħrajn ta’ PDE5, inkluż Viagra, f’pazjenti b’PAH ma ġewx studjati u għalhekk l-użu ta’ dan it-taħlit mhux irrakkomandat (ara sezzjoni 4.5).

4.5 Prodotti mediċinali oħra li ma jaqblux ma’ dan il-prodott u affarjiet oħra li jistgħu jibdlu l-effett farmaċewtiku tal-prodott

Sakemm mhux speċifikat mod ieħor, studji ta’ effetti ta’ mediċini jew affarijiet oħra li jistgħu jibdlu l- effett farmaċewtiku tal-prodott f’adulti tas-sess maskili li jużaw sildenafil mill-ħalq. Dawn ir-riżultati huma relevanti għal popolazzjonijiet oħra u metodi ta’ amministrazzjoni.

Effetti ta’ prodotti mediċinali oħra fuq sildenafil fil-vina

Predizzjonijiet bbażati fuq mudell farmakokinetiku juru li l-effetti ta’ bejn mediċina u oħra ma’ inibituri CYP3A4 għandhom ikunu inqas minn dawk osservati f’użu ta’ sildenafil mill-ħalq. L- ammont ta’ interazzjoni mistennija lit kun inqas għal sildenafil mill-vina, minħabba li ftit mill-effetti ta’ sildenafil mill-ħalq huma minħabba b’metaboliżmu ta’ l-ewwel mogħdija.

Effetti ta’ prodotti mediċinali oħra fuq sildenafil mill-ħalq

Studji in vitro

Il-metaboliżmu ta’ sildenafil iseħħ l-aktar permezz ta’ l-iżoformi ta’ ċitokromju P450 (CYP) 3A4 (rotta ewlenija ) u 2C9 (rotta minuri). Għalhekk, l-inibituri ta’ dawn l-iżo-enzimi jistgħu jnaqqsu it- tneħħija ta’ sildenafil u l-indutturi ta’ dawn l-iżo-enzimi jistgħu jżidu t-tneħħija ta’ sildenafil. Għal rakommandazzjonijiet tad-dożi, ara sezzjonijiet 4.2 u 4.3.

Studji in vivo

Amministrazzjoni ta’ sildenafil mill-ħalq flimkien ma’ epoprostenol mill-vina ġie valutat (ara sezzjoni 4.8 u 5.1).

L-effikaċja u s-sigurta’ ta’ sildenafil amministrat flimkien ma’ trattamenti oħra għall-pressjoni arterjali għolja tal-pulmun (eż. ambrisentan, iloprost) ma ġietx studjata fi studji kliniċi kkontrollati. Fil-każ ta’ amministrazzjoni fl-istess ħin, hija rrakkomandata l-kawtela.

Is-sigurta’ u l-effikaċja ta’ sildenafil meta amministrat ma’ inibituri ta’ PDE5 ma ġietx studjata f’pazjenti bi pressjoni arterjali għolja tal-pulmun (ara sezzjoni 4.4).

Analiżi tal-farmakokinetiċi tal-popolazzjoni minn tagħrif ta’ prova klinika fuq il-pressjoni għolja arterjali fil-pulmun indikat tnaqqis fit-tneħħija ta’ sildenafil u/jew żieda fil-biodisponibilità orali meta jiġu ko-amministrati ma’ substrat ta’ CYP3A4 u meta jiġu kkumbinati substrati ta’ CYP3A4 u beta- blockers. Dawn kienu l-uniċi fatturi b’impatt ta’ sinifikat statistiku fuq il-farmakokinetiċi ta’ sildenafil mill-ħalq f’pazjenti bi pressjoni għolja arterjali fil-pulmun. L-espożizzjoni għal sildenafil f’pazjenti fuq substrati ta’ CYP3A4 u substrati ta’ CYP3A4 flimkien ma’ beta-blockers kienet ta’ 43 % u 66 % ogħla, rispettivament, meta mqabbla ma’ pazjenti li ma kienux qegħdin jirċievu dawn il-klassijiet tal- mediċini. L-espożizzjoni għal sildenafil kienet 5-darbiet ogħla fuq doża mill-ħalq ta’ 80 mg tlett darbiet kuljum meta mqabbla ma’ espożizzjoni ta’ 20 mg tlett darbiet kuljum mill-ħalq. Din il-medda ta’ konċentrazzjonijiet tkopri ż-żieda fl-espożizzjoni ta’ sildenafil osservata fi studji imfasslin speċifikament fuq interazzjonijiet bejn il-mediċini fuq inibituri CYP3A4 (ħlief ma’ l-aktar inibituri qawwija ta’ CYP3A4 eż. ketoconazole, itraconazole, ritonavir).

Indutturi ta’ CYP3A4 dehru li għandhom impatt sostanzjali fuq il-farmakokinetiċi ta’ sildenafil f’pazjenti bi pressjoni arterjali għolja fil-pulmun, u dan ġie kkonfermat fi studju in vivo ta’ l- interazzjoni ma’ l-induttur ta’ CYP3A4 bosentan.

L-għoti fl-istess ħin ta’ bosentan (induttur moderat ta’ CYP3A4, CYP2C9 u possibbilment ta’ CYP2C19) 125 mg darbtejn kuljum ma’ sildenafil 80 mg tlett darbiet kuljum (fi stat fiss) mogħtija flimkien għal 6 ijiem f’voluntiera b’saħħithom irriżulta fi tnaqqis ta’ 63 % fl-AUC ta’ sildenafil. Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni ta’ dejta b’sildenafil minn pazjenti adulti b’PAH fi provi kliniċi li kienu jinkludu studju ta’ 12-il ġimgħa biex tiġi evalwata l-effikaċja u s-sigurtà ta’ sildenafil 20 mg orali tliet darbiet kuljum meta miżjud ma’ doża stabbli ta’ bosentan (62.5 mg – 125 mg

darbtejn kuljum), indikat tnaqqis fl-esponiment għal sildenafil meta mogħti flimkien ma’ bosentan, bħal dak osservat f’voluntiera b’saħħithom (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1).

L-effikaċja ta’ sildenafil għandha tkun immonitorjata mill-qrib f’pazjenti li qed jużaw indutturi qawwijin ta’ CYP3A4 fl-istess ħin, bħal carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, St John’s wort u rifamipicin.

Ko-amministrazzjoni ta’ l-inibitur ta’ HIV protease ritonavir, li huwa inibitur potenti ħafna tal-P450, fi stat fiss (500 mg darbtejn kuljum) ma’ sildenafil mill-ħalq (100 mg doża waħda) irriżultat f’żieda

ta’ 300 % (4 darbiet) fis-Cmax ta’ sildenafil u żieda ta’ 1000 % (11-il darba) fl-AUC tal-plażma ta’ sildenafil. F’24 siegħa, l-livelli tal-plażma ta’ sildenafil kienu għadhom bejn wieħed u ieħor

200 ng/ml, imqabblin ma’ bejn wieħed u ieħor 5 ng/ml meta sildenafil ingħata waħdu. Dan huwa konsistenti ma’ l-effetti sinifikanti ta’ ritonavir fuq varjeta wiesgħa ta’ sustrati ta’ P450. Sildenafil ma kellux effett fuq il-farmakokinetiċi ta’ ritonavir. Bażata fuq dawn ir-riżultati farmakokinetiċi il-ko- amministrazzjoni ta’ sildenafil ma’ ritonavir hija kontra-indikata f’pazjenti bi pressjoni arterjali għolja fil-pulmun (ara sezzjoni 4.3).

Ko-amministrazzjoni ta’ l-inibitur ta’ HIV protease saquinavir, inibitur ta’ CYP3A4, fi stat fiss (1200 mg tlett darbiet kuljum) ma’ sildenafil mill-ħalq (100 mg doża waħda) irriżultat f’żieda ta’

140 % fis-Cmax ta’ sildenafil u żieda ta’ 210 % fl-AUC ta’ sildenafil. Sildenafil ma kellux effett fuq il- farmakokinteċi ta’ saquinavir. Għal rakommandazzjonijiet tad-dożi, ara sezzjoni 4.2.

Meta doża waħda ta’ 100 mg sildenafil mill-ħalq ġiet amministrata ma’ erythromycin, inibitur moderat ta’ CYP3A4,fi stat fiss (500 mg darbtejn kuljum għal 5 jiem), kien hemm żieda ta’ 182 % fis- systemic exposure (AUC) ta’ sildenafil. Għal rakommandazzjonijiet tad-dożi, ara sezzjoni 4.2. F’voluntiera rġiel b’saħħithom, ma kienx hemm evidenza ta’ xi effett ta’ azithromycin (500 mg kuljum għal 3 jiem) fuq ir-rata ta’ l-eliminazzjoni fissa ta’ l-AUC, Cmax u tmax, jew il-half life ta’ wara ta’ sildenafil mill-ħalq jew il-metabolu prinċipali tiegħu fiċ-ċirkolazzjoni. Ma hemm bżonn ta’ l-ebda aġġustament tad-doża. Cimetidine (800 mg), inibitur ta’ ċitokromju P450 u inibitur ta’ CYP3A4 mhux speċifiku, wassal għal żieda ta’ 56 % fil-konċentrazzjonijiet tal-plażma ta’ sildenafil meta ko- amministrat ma’ sildenafil mill-ħalq (50 mg) fuq voluntiera b’saħħithom. Ma hemm bżonn ta’ l-ebda aġġustament tad-doża.

Huwa mistenni li l-aktar inibituri qawwijin ta’ CYP3A4, bħal ketoconazole u itraconazole jagħtu effetti simili għal dawk ta’ ritonavir (ara sezzjoni 4.3). Inibituri ta’ CYP3A4 bħal clarithromycin, telithromycin u nefazodone huma mistennija li jkollhom effett medju, bejn dak ta’ ritonavir u inibituri ta’ CYP3A4 bħal saquinavir jew erythromycin, hija assunta żieda fl-espożizzjoni ta’ seba’ darbiet iktar. Għalhekk huma rakkomandati aġġustamenti fid-doża meta jintużaw inibituri ta’ CYP3A4 (ara sezzjoni 4.2).

Analiżi tal-farmakokinetiċi tal-popolazzjoni f’pazjenti bi pressjoni għolja arterjali tal-pulmun issuġġerixxiet li l-ko-amministrazzjoni ta’ beta blockers f’kumbinazzjoni ma’ substrati ta’ CYP3A4 tista’ tirriżulta f’żieda addiżjonali fl-espożizzjoni ta’ sildenafil meta mqabbla ma’ amministrazzjoni ta’ substrati ta’ CYP3A4 waħidhom.

Il-meraq tal-grejpfrut huwa inibitur dgħajjef tal-metaboliżmu ta’ CYP3A4 li jseħħ fis-superfiċje ta’ ġewwa tal-musrana u jista’ jwassal għal żidiet modesti fil-livelli tal-plażma ta’ sildenafil mill-ħalq. Ma hemm bżonn ta’ l-ebda aġġustament tad-doża imma l-użu ta’ sildenafil flimkien mal-meraq tal- grejpfrut mhuwiex rakkomandat.

Doża waħda ta’ mediċina kontra l-aċidu fl-istonku (magnesium hydroxide/ aluminium hydroxide) ma effettwatx il-bijodisponiblità ta’ sildenafil

L-għoti fl-istess ħin ta’ kontraċettivi orali (ethinyloestradiol 30 g u levonorgestrel 150 g) m’affettwax il-farmakokinetiċi ta’ sildenafil mill-ħalq.

Nicorandil huwa ibridu ta’ attivatur tal-potassium channels u nitrate. Minħabba il-komponent ta’ nitrate, hemm potenzjal ta’ interazzjoni serja ma’ sildenafil (ara sezzjoni 4.3).

Effetti ta’ sildenafil mill-ħalq fuq prodotti mediċinali oħra

Studji in vitro

Sildenafil huwa inibitur dgħajjef ta’ ċitokromju P450 iżoformi 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 u 3A4 ( 1C50 > 150 µM).

M’hemmx informazzjoni dwar l-interazzjoni bejn sildenafil u inibituri ta’ phosphodiesterase mhux speċifiċi bħal theophylline jew dipyridamole.

Studji in vivo

Ma ntwerewx interazzjonijiet sinifikanti meta sildenafil (50 mg) kien ko-amministrat mill-ħalq ma’ tolbutamide (250 mg) jew ma’warfarin (40 mg), fejn it-tnejn li huma jiġu metabolizzati minn CYP2C9.

Sildenafil mill-ħalq ma kellu l-ebda effett sinifikanti fuq l-espożizzjoni għal atorvastatin (żieda fl- AUC ta’ 11 %), li jissuġġerixxi li sildenafil ma fihx effett klinikament relevanti fuq CYP3A4.

L-ebda interazzjonijiet ma’ ġew osservati bejn sildenafil (doża waħda mill-ħalq ta’ 100 mg) u acenocoumarol.

Sildenafil mill-ħalq (50 mg) ma saħħaħx iż-żieda fil-ħin tal-fsada kaġunat mill-aċidu acetyl salicyclic (150 mg).

Sildenafil mill-ħalq (50 mg) ma saħħaħx l-effetti ipotensivi ta’ l-alkoħol f’voluntiera b’saħħithom b’medja ta’ l-ogħla livelli ta’ alkoħol fid-demm ta’ 80 mg/dl.

Fi studju fuq voluntiera f’saħħithom sildenafil mill-ħalq b’ammont stabbli (80 mg tlett darbiet kuljum) irriżulta f’żieda ta’ 50 % fl-AUC ta’ bosentan (125 mg darbtejn kuljum). Analiżi farmakokinetika tal- popolazzjoni ta’ dejta minn studju ta’ pazjenti adulti b’PAH li kienu qed jirċievu terapija b’bosentan fl-isfond (62.5 mg – 125 mg darbtejn kuljum) indikat żieda fl-AUC ta’ bosentan (20% (95% CI: 9.8 - 30.8) meta mogħti flimkien ma’ sildenafil fl-istat fiss (20 mg tliet darbiet kuljum) ta’ qawwa iżgħar milli minn dik li dehret f’voluntiera b’saħħithom meta ngħatalhom flimkien ma’ 80 mg ta’ sildenafil tliet darbiet kuljum (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1).

Fi studju speċifiku fuq l-interazzjonijiet, fejn sildenafil mill-ħalq (100 mg) ingħata ma’ amoldipine f’pazjenti bi pressjoni għolja, kien hemm tnaqqis addizzjonali fil-pressjoni supine systolic tad-demm ta’ 8 mmHg. It-tnaqqis addizzjonali korrespondenti ma’ pressjoni għolja supine diastolic kienet ta’ 7 mmHg. Dan it-tnaqqis addizzjonali fil-pressjoni tad-demm kien ta’ daqs simili għal dak li deher meta sindenafil ġie amministrat waħdu lil volunteera f’saħħithom.

Fi tlett studji speċifiċi fuq interazzjonijiet bejn droga u droga, l-alpha blocker doxazosin (4 mg u

8 mg) u sildenafil mill-ħalq (25 mg, 50 mg, jew 100 mg) ġew amministrati fl-istess waqt, lil pazjenti bi iperplażja beninn tal-prostata (BPH) stabbilizzati b’kura b’doxazosin. F’dawn il-popolazzjonijiet ta’ l-istudju, ġie osservat tnaqqis addizzjonali medju fil-pressjoni supine systolic u l-pressjoni diastolic ta’ 7/7 mmHg, 9/5 mmHg u 8/4 mmHg, rispettivament, u tnaqqis addizzjonali medju fil- pressjoni tad-demm bil-wieqfa ta’ 6/6 mmHg, 11/4 mmHg u 4/5 mmHg rispettivament. Meta sildenafil u doxazosin ġew amministrati flimkien lil pazjenti stabilizzati fuq doxazosin, kien hemm rapporti mhux frekwenti ta’ pazjenti li esperjenzaw sintomi ta’ pressjoni baxxa minħabba l- pożizzjoni. Dawn ir-rapporti jinkludu sensazzjoni ta’ sturdament qawwi u ta’ sturdament ħafif, imma mhux sinkope. Għoti fl-istess ħin ta’ sildenafil lil pazjenti li qed jieħdu terapija ta’ alpha-blockers jista’ jwassal għal tnaqqis fil pressjoni f’persuni suxxettibbli (ara sezzjoni 4.4).

Sildenafil mill-ħalq (100 mg) ma affettwax il-farmakokinetiċi fi stat fiss ta’ l-inibitur ta’ HIV protease, saquinavir, li huwa sustrat/inibitur ta’ CYP3A4.

Konsistenti ma’ l-effetti magħrufa tiegħu fuq il-pathway nitric oxide / cGMP ( ara sezzjoni 5.1), sildenafil intwera li jsaħħaħ l-effetti ipotensivi tan-nitrati, u għalhekk il-ko-amministrazzjoni tiegħu ma’ donaturi ta’ nitric oxide jew nitrati f’xi forma oħra hija kontra-indikata ( ara sezzjoni 4.3).

Riociguat

Studji qabel l-użu kliniku wrew żieda fl-effett li titbaxxa l-pressjoni sistemika tad-demm meta inibituri ta’ PDE5 intużaw flimkien ma’ riociguat. Fi studji kliniċi, ġie muri li riociguat jżid l-effetti ipotensivi tal-inibituri ta’ PDE5. Fil-popolazzjoni taħt studju ma kien hemm ebda evidenza li dan it- teħid flimkien kellu xi effett kliniku favorevoli. It-teħid fl-istess ħin ta’ riociguat ma’ inibituri ta’ PDE5, inkluż sildenafil, huwa kontraindikat (ara sezzjoni 4.3).

Sildenafil mill-ħalq ma kellu l-ebda effett klinikament sinifikanti fuq il-livelli tal-plażma ta’ kontraċettivi orali (ethinyloestradiol 30 g u levonorgestrel 150 g).

Popolazzjoni pedjatrika

Studji ta’ interazzjoni saru biss f’adulti.

4.6 Fertilità, tqala u Treddigħ

Nisa li jistgħu joħorġu tqal u kontraċezzjoni fl-irġiel u n-nisa

Minħabba nuqqas ta’ informazzjoni tal-effetti ta’ Revatio fuq in-nisa tqal, Revatio mhuwiex rakkomandat fin-nisa li jistgħu joħorġu tqal sakemm ma jintużawx ukoll miżuri xierqa ta’ kontraċezzjoni.

Tqala

M’hemm l-ebda tagħrif fuq l-użu ta’ sildenafil f’nisa tqal. Studji fuq l-annimali ma jurux effetti ħżiena diretti jew indiretti fuq it-tqala, fuq l-iżvilupp ta' l-embriju/fetu. Studji fl-annimali wrew tossiċità fir- rigward ta’ l-iżvilupp wara t-twelid (ara sezzjoni 5.3).

Treddigħ

Minħabba in-nuqqas ta’ tagħrif, Revatio m’għandux jintuża f’nisa tqal sakemm dan ma jkunx assolutament neċessarju. M’huwiex magħruf jekk sildenafil jgħaddix fil-ħalib tas-sider. Revatio m’għandux jingħata lil nisa li qed ireddgħu.

Fertilità

Informazzjoni mhux klinika bbażata fuq studji konvenzjonali ta’ fertilità wriet li ma hemm l-edba periklu speċjali għal bnedmin (ara sezzjoni 5.3).

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Revatio għandu influwenza moderata fuq il-ħila biex issuq jew tħaddem magni.

Minħabba li ġew rappurtati sturdament u viżjoni mibdula fi provi kliniċi b’sildenafil, il-pazjenti għandhom ikunu konxji ta’ kif jirreaġġixxu għal Revatio, qabel ma jsuqu jew jużaw xi magni.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Avvenimenti avversi li rriżultaw minn Revatio mill-vina huma simili għal dawk assoċjati ma’ l-użu ta’ Revatio mill-ħalq. Minħabba li hemm dejta limitata dwar l-użu ta’ Revatio mill-vina, u minħabba li l- mudelli farmakokinetiċi jbassru li l-formulazzjonijiet ta’ 20mg mill-ħalq u 10mg mill-vina ser jagħtu livelli simili fil-plażma, l-informazzjoni dwar is-sigurta’ għal Revatio mill-vina hija miżmuma minn dik ta’ Revatio mill-ħalq.

Amministrazzjoni mill-vina

Doża ta’ 10 mg ta’ Revatio soluzzjoni għall-injezzjoni hija prevista li tagħti esposizzjoni totali ta’ sildenafil liberu u il-metabolu N-desmethyl, flimkien ma l-effett farmakoloġiku tagħħom ikkombinat, ikkumparabbli ma’ dik ta’ doża mill-ħalq ta’ 20 mg.

A1481262 kien studju open-label ta’ ċentru uniku, b’doża waħda, sabiex tkun valutata s-sigurta’, tolerabilita’ u farmakokinetika ta’ doża waħdanija fil-vina ta’ sildenaful (10 mg), mogħtija mill-vina f’forma ta’ injezzjoni ‘bolus’ lill-pazjenti bi Pressjoni Arterjali Għolja fil-Pulmun (PAH) li qed jirċievu diġa, u huma stabbli fuq Revatio 20 mg tlett darbiet kuljum.

Total ta’ 10 suġġetti bi PAH ddaħħlu fl-istudju u lestewh. Il-bdil medju ta’ pressjoni posturali tad- demm sistolika u dijastolika, fuq medda ta’ ħin kien żgħir (<10 mmHg) u reġa lura għall-linja bażi wara sagħtejn. Ma kien hemm l-ebda sintomu ta’ pressjoni baxxa assoċċjat ma’ dan il-bdil. Il-bdil medju fir-rata ta’ taħbit tal-qalb ma kien klinikament sinifikattiv. Żewġ suġġetti esperjenzaw 3 reazzjonijiet avversi (fwawar bi ħmura fil-ġilda, gass u fwawar). Kien hemm reazzjoni avversa waħda f’suġġett li kellu kardijmijopatija iskemika severa, li esperjenza fibrillazzjoni u mewt 6 ijiem wara l- istudju tal-prodott. Kien iġggudikat bħala mhux relatat mal-prodott mediċinali studjat.

Amministrazzjoni mill-ħalq

Fl-istudju ewlieni ikkontrollat bi plaċebo ta’ kif jaħdem Revatio fuq pressjoni għolja arterjali tal- pulmun, total ta’ 207 pazjent ġew trattati b’mod każwali b’dożi ta’ 20 mg, 40 mg, jew 80 mg TID ta’ Revatio mill-ħalq u 70 pazjent li ngħataw il-plaċebo b’mod każwali. Il-frekwenza totali tat-twaqqif ta’ sildenafil f’pazjenti trattati b’dożi ta’ 20 mg, 40 mg, jew 80 mg TID kienet ta’ 2.9 %, 3.0 % u 8.5 % rispettivament, meta mqabbla ma’ 2.9 % tal-plaċebo. Minn 277 suġġett li ġew trattati fl-istudju pivitali, 259 daħlu f’estensjoni ta’ l-istudju għal perijodu ta’ żmien twil. Dożi sa 80 mg tlett darbiet kuljum (4 darbiet id-doża rakkomandata ta’ 20 mg tlett darbiet kuljum) ġew amministrati u wara 3 snin, 87% minn 183 pazjent kienu qed jirċievu Revatio 80 mg TID bħala trattament ta’ waqt l-istudju.

Fi studju pivitali kkontrollat bi plaċebo fuq Revatio bħala appendiċi għal epoprostenol mogħti ġol-vini għal pressjoni għolja arterjali tal-pulmun, total ta’ 134 pazjent ġew trattati b’Revatio mill-ħalq (f’titrazzjoni fissa minn 20 mg għal 40 mg u mbagħad 80 mg, tlett darbiet kuljum, skont kif ikun ittollerat) u epoprostenol, u 131 pazjent ġew trattati bi plaċebo u epoprostenol. It-tul tat-trattament kien ta’ 16-il ġimgħa. Il-frekwenza totali ta’ waqfien f’pazjenti trattati b’sildenafil/epoprostenol minħabba effetti avversi kienet ta’ 5.2 % meta mqabbla ma’ 10.7 % f’pazjenti ttrattati bi plaċebo/epoprostenol. Rapporti ġodda ta’ reazzjonijiet avversi tal-mediċina, li ġraw fi frekwenza ikbar fil-grupp ta’ sildenafil/epoprostenol, kienu iperemija okulari, vista mċajpra, konġestjoni fl-imnieħer, għaraq bil-lejl, uġigħ fid-dahar u nixfa fil-ħalq. L-effetti avversi magħrufa, uġigħ ta’ ras, fwawar, uġigħ fl-estremitajiet u edema ġew innutati fi frekwenza ogħla f’pazjenti ttrattati b’sildenafil/epoprostenol meta mqabbla ma’ pazjenti ttrattati bi plaċebo/epoprostenol. Mis-suġġetti li lestew l-istudju tal-bidu, 242 daħlu f’estensjoni ta’ l-istudju għal perijodu ta’ żmien twil. Dożi sa

80 mg TID ġew amministrati u wara 3 snin, 68% minn 133 pazjent kienu qed jirċievu Revatio 80 mg TID bħala trattament ta’ waqt l-istudju.

Fiż-żewġ studji ikkontrollati bi plaċebo fuq Revatio mill-ħalq effetti negattivi kienu ġeneralment ta’ serjetà ħafifa għal moderata. L-iktar reazzjonijiet avversi komuni li ġew irrappurtati (iktar jew daqs 10 %) b’Revatio meta mqabbel mal-plaċebo kienu uġigħ ta’ ras, fwawar, dispepsja, dijarea u wġigħ fl- estremitajiet.

Tabella b’lista ta’ reazzjonijiet avversi

Reazzjonijiet avversi li ġraw f’>1 % tal-pazjenti ttrattati b’Revatio u li kienu iktar frekwenti (>1 % differenza) b’Revatio fl-istudju pivitali jew fis-sett ta’ tagħrif ikkombinat ta’ Revatio, fiż-żewġ studji kkontrollati bi plaċebo fuq pressjoni għolja arterjali tal-pulmun, f’dożi mill-ħalq ta’ 20, 40 jew 80 mg TID huma mniżżla fit-tabella hawn taħt f’sezzjonijiet ta’ frekwenza ( komuni ħafna ( 1/10), komuni ( 1/100 sa <1/10), mhux komuni ( 1/1000 sa <1/100) u mhux magħrufa (ma tistax tiġi stmata mit- tagħrif disponibbli). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa għandhom jitniżżlu skont is-serjetà tagħhom.

Rapporti minn esperjenzi wara t-tqegħid fuq is-suq huma mniżżlin f’ittri korsivi.

Sistema tal-klassifika tal-organi fid-database

Reazzjonijiet avversi

MedDRA (V.14.0)

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

 

Komuni

cellulite, influwenza, bronkite, sinusite,

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

rinite, gastroenterite

 

Komuni

anemija

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

 

Komuni

ritenzjoni tal-likwidi

Disturbi psikjatriċi

 

Komuni

insomnja, ansjeta

Disturbi fis-sistema nervuża

 

Komuni ħafna

uġigħ ta’ ras

Komuni

emikranja, , rogħda, parasiteżija, sensazzjoni

Disturbi fl-għajnejn

ta’ ħruq, ipoesteżja

 

Komuni

emorroġija retinali, , tnaqqis fil-vista, vista

 

mċajpra, fotofobija, kromatopsja, sijanopsja,

 

irritazzjoni fl-għajnejn, iperimija fl-għajnejn

Mhux komuni

tnaqqis fl-akutezza tal-vista, diplopja,

Mhux magħruf

sensazzjoni anormali fl-għajn

Newropatija anterjuri iskimika, li mhix fl-

 

arterja tal-għajn (NAION)*, sadd fis-sistema

 

vaskulari ġewwa r-retina*, difett fil-kamp

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema labirintika

visiv*

 

Komuni

 

Mhux magħrufa

vertigo

Disturbi vaskulari

telf ta’ smigħ f’daqqa

 

Komuni ħafna

Fwawar

Mhux magħrufa

pressjoni baxxa

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

Komuni

epistassi, sogħla, konġestjoni fl-imnieħer

Disturbi gastro-intestinali

 

Komuni ħafna

dijarea, dispepsja

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

Komuni

alopeċja, eritema, għaraq bil-lejl

Mhux magħruf

raxx

Disturbi muskolu-skeltrali u tal-connective

 

tissue

 

Komuni ħafna

uġigħ fl-estremitajiet

Komuni

mijalġja, uġigħ fid-dahar

 

 

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

 

Mhux komuni

Ematurja

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

 

Mhux komuni

emorraġija fil-pene, ematospermia,

Mhux magħrufa

gynaecomastia

prijapiżmu, żieda fl-erezzjonijiet

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta' mnejn

 

jingħata

 

Komuni

Deni

 

 

* Dawn ir-reazzjonijiet avversi ġew irrappurtati minn pazjenti li kienu qed jieħdu sildenafil għat- trattament ta’ disturbi fl-erezzjoni fl-irġiel (MED).

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Fi studji ta’ voluntiera b’doża waħda, ta’ dożi mill-ħalq sa 800 mg, reazzjonijiet avversi kienu simili għal dawk li ġraw b’dożi iżgħar, iżda r-rati ta’ inċidenza u s-severità żdiedu. Dożi singli mill-ħalq ta’ 200 mg iriżultaw f’żieda fl-inċidenza ta’ reazzjonijiet avversi ( uġigħ ta’ ras, ħmura, sturdament, dispepsja, konġestjoni nażali, u vista mibdula).

F’każi ta’ doża eċċessiva, miżuri normali ta’ support għandhom jingħataw kif meħtieġ. Dijaliżi tal- kliewi mhux mistennija li tħaffef il-tneħħija għax sildenafil huwa marbut b’mod qawwi ma’ proteini tal-plażma u mhux eliminat fl-awrina.

5. TAGĦRIF FARMAKOLOĠIKU

5.1 Tagħrif farmakodinamiku

Kategorija farmakoterapewtika: Uroloġiċi, Pilloli użati għal problema ta’ l-erezzjoni tal-pene. Kodiċi ATC: G04B E03

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Sildenafil huwa inibitur potenti u selettiv ta’ cyclic guanosine monophosphate (cGMP) specific phosphodiesterase type 5 (PDE5), l-enzima li hija responsabli għad-degradazzjoni ta’ cGMP. Apparti l-preżenza ta’ din l-enzima fil-corpus cavernosum tal-pene, PDE5 huwa preżenti wkoll fil-vaskolatura tal-pulmun. Sildenafil, għalhekk, iżid cGMP fiċ-ċelloli lixxi tal-muskoli vaskulari pulmonari li jsaħħaħ l-effett rilassanti. F’pazjenti bi pressjoni għolja arterjali tal-pulmun dan jista’ jwassal għal vażodilatazzjoni tas-sodda vaskulari u, fuq skala iżgħar, vażodilatazzjoni fiċ-ċirkolazzjoni sistemika.

Effetti farmakodinamiċi

Studji in vitro wrew li sildenafil huwa selettiv għal PDE5. L-effett tiegħu huwa iżjed potenti fuq PDE5 minn phosphodiesterases magħrufa oħra. Hemm selettività ta’ 10-darbiet fuq PDE6 li huwa nvolut fil- phototransduction pathway fir-retina. Hemm selettività ta’ 80-darba fuq PDE1, u aktar minn 700-darba fuq PDE 2, 3,4,7,8,9,10 u 11. B’mod partikulari, sildenafil għandu selettività ta’

aktar minn 4,000-darba għal PDE5 fuq PDE3, is-cAMP –specific phosphodiesterase isoform involut fil-kontroll tal-kontrattilità tal-qalb.

Sildenafil jikkaġuna tnaqqis ħafif u temporanju fil-pressjoni tad-demm sistematika li, fil-maġġoranza tal-każi ma jissarfux f’effetti kliniċi. Wara dożi kroniċi ta’ 80 mg mill-ħalq tlett darbiet kuljum lil pazjenti bi pressjoni għolja sistemika il-bidla medja mil-linja bażi fil-pressjoni sistolika u dijastolika naqset b’9.4 mmHg u 9.1 mmHg rispettivament. Wara dożi kroniċi ta’ 80 mg mill-ħalq tlett darbiet kuljum lil pazjenti bi pressjoni għolja arterjali tal-pulmun, dehru inqas effetti fit-tnaqqis tal-pressjoni tad-demm (tnaqqis fil-pressjoni kemm dik sistolika kif ukoll dik dijastolika ta’ 2 mmHg). Fid-doża mill-ħalq rakkomandata ta’ 20 mg tlett darbiet kuljum ma deher l-ebda tnaqqis fil-pressjoni sistolika jew dijastolika.

Dożi orali singoli ta’ sildenafil sa 100 mg f’voluntiera b’saħħithom ma pproduċew l-ebda effett klinikament relevanti fuq l-ECG. Wara dożi kroniċi ta’ 80 mg, tlett darbiet kuljum f’pazjenti bi pressjoni għolja arterjali tal-pulmun l-ebda effett klinikament relevanti fuq l-ECG ma ġie rrapportat.

Fi studju ta’ l-effetti imodinamiċi ta’ doża waħda orali ta’ 100 mg sildenafil f’14-il pazjent b’mard sever ta’ l-arterji tal-qalb (CAD) ( > 70 % stenożi f’ta mill-anqas arterja waħda tal-qalb), il-pressjoni medja tad-demm sistolika u dijastolika waqt is-serħan naqsu b’ 7 % u 6 % rispettivament mqabbla mal-linja bażi. Il-pressjoni medja tad-demm sistolika tal-pulmun naqset b’ 9 %. Sildenafil ma wera ebda effett fuq il-produzzjoni tal-qalb, u ma fixkilx iċ-ċirkolazzjoni tad-demm fl-arterji stenożati tal- qalb.

Instabu differenzi ħfief u temporanji ta’ diskriminazzjoni tal-kulur ( blu / aħdar ) f’xi pazjenti li wżaw il-Farnsworth-Munsell 100 Hue Test, siegħa wara li ħadu doża ta’ 100 mg, u ebda effett ma deher sagħtejn wara d-doża. Il-mekkaniżmu maħsub għal din il-bidla fid-diskriminazzjoni tal-kulur jinvolvi l-inibizzjoni ta’ PDE6, li huwa nvolut fil-phototransduction cascade tar-retina. Sildenafil m’għandux effett fuq kemm tkun akuta l-vista jew fuq is-sensittività tal-kuntrast. Fi studju żgħir kontrollat bil- plaċebo ta’ pazjenti b’deġenerazzjoni makulari bikrija dokumentata relatata ma’ l-età (n=9), sildenafil (doża waħda, 100 mg) ma wera ebda tibdil sinifikanti f’testijiet tal-vista li saru ( kemm tkun akuta l- vista, Amsler grid, diskriminazzjoni ta’ kulur ta’ dwal tat-traffiku simulati, Humphrey perimeter u photostress).

Effikaċja klinika u ta’ sigurtà

L-effikaċja ta’ sildenafil fil-vina f’pazjenti adulti bi pressjoni arterjali għolja fil-pulmun (PAH)

Doża ta’ 10mg ta’ Revatio soluzzjoni għall-injezzjoni mistennija tesponi livelli ta’ sildenafil waħdu u il-metabolit tiegħu N-desmethyl, flimkien ma’ l-effett farmakoloġiku tagħħom it-tnejn, kumparabbli għall-doża ta’ 20mg mill-ħalq. Din hija bbażata biss fuq dejta Farmakokinetika boss (ara sezzjoni 5.2 Tagħġrif Farmakokinetiku). Il-konsekwenzi ta’ livell inqas ta’ esposizzjoni tal-metabolit attiv N- desmethyl osservat wara amministrazzjoni repetuta ta’ Revatio fil-vina ma ġewx dokumentati. L-ebda studji kliniċi ma saru sabiex tkun ppruvata l-effikaċja kumparabbli ta’ dawn il- formulazzjonijiet.

L-istudju A1481262 kien studju f’ċentru wieħed, b’doża waħda, u open-label, sabiex jevalwa is- sigurta’, tolleranza u farmakokinetika ta’ doża waħdanija ta’ sildenafil (10mg) fil-vina, amministrata kollha f’daqqa f’pazjenti li jbatu minn PAH, li kienu jirċievu Revatio 20mg TID mill-ħalq u kienu stabbli fuqu.

Total ta’ 10 suġġetti bi PAH ddaħħlu u lestew l-istudju. Tmien suġġetti kienu qed jirċievu bosentan u suġġett minnhom kien jirċievi treprostinil flimkien ma’ bosentan u Revatio. Wara d-doża, il-pressjoni tad-demm u r-rata ta’ taħbit tal-qalb kienu meħuda wara 30, 60, 120, 180 u 360 minuti wara d-doża. Il- bdil medju mill-linja bażi ta’ pressjoni tad-demm bilqiegħda kienet l-akbar wara siegħa, -9.1 mmHg (SD ± 12.5) u -3.0 (SD ± 4.9) mmHg għall-pressjoni sistolika u dijastolika rispettivament. Il-bdil medju ta’ pressjoni tad-demm sistolika u dijastolika mal-medda ta’ ħin kienet żgħira (< 10 mmHg) u reġgħet ġiet lura għall-linja bażi wara sagħtejn.

Effikaċja ta’ sildenafil mill-ħalq f’pazjenti adulti bi pressjoni għolja arterjali pulmonari (PAH)

Studju b’mod każwali, double-blind, ikkontrollat bi plaċebo twettaq fuq 278 pazjent bi pressjoni għolja tal-pulmun primarja, PAH assoċjata ma’ mard tat-tessut konnettiv u PAH wara kirurġija ta’ feriti konġenitali tal-qalb. Il-pazjenti tpoġġew b’mod każwali f’wieħed minn 4 gruppi ta’ trattament; plaċebo, sildenafil 20 mg, sildenafil 40 mg jew sildenafil 80 mg, tlett darbiet kuljum. Minn 278 pazjent fuq bażi każwali, 277 pazjent irċievew ta’ l-inqas doża waħda tal-mediċina li qed tiġi studjata. Il-popolazzjoni ta’ l-istudju kienet magħmula minn 68 (25 %) raġel u 209 (75 %) mara b’età medja ta’ 49 sena (medda: 18-81sena) b’mixja ta’ 6 minuti bħala l-linja bażi ttestjata fuq 100 u 450 metru inklużi (medja ta’: 344 metru). 175 pazjent (63 %) inklużi ġew dijanjostikati bi pressjoni għolja tal- pulmun primarja,, 84 (30 %) ġew dijanjostikati b’PAH assoċjata ma’ mard tat-tessut konnettiv u 18 (7 %) il-pazjent ġew dijanjostikati b’PAH wara kirurġija ta’ feriti konġenitali fil-qalb. Ħafna mill- pazjenti kienu ta’ Klassi Funzjonali II ta’ WHO (107/277, 39 %) jew III (160/277, 58 %) b’mixja ta’ 6 minuti ta’ 378 metri u 326 metri rispettivament bħala l-linja bażi; inqas pazjenti kienu ta’ Klassi I (1/277, 0.4 %) jew IV (9/277, 3 %) fil-linja bażi. Pazjenti bi frazzjoni ta’ ejection tal-ventrikola tax- xellug <45 % jew bi frazzjoni ta’ tnaqqis fil-ventrikola tax-xellug <0.2 ma ġewx studjati.

Sildenafil (jew plaċebo) ġie miżjud mat-terapija mhux ewlenija tal-pazjenti li setgħat tinkludi kumbinazzjoni ta’ anti-koagulant, digoxin, calcium channel blockers, diuretics jew ossiġenu. L-użu ta’ prostacyclin, prostacyclin analogues u endothelin receptor antagonists ma kienx permess bħala terapija miżjuda, u lanqas suppliment ta’ arginine. Pazjenti li t-terapija b’bosentan ma ħadmitx fuqhom qabel, ġew esklużi minn dan l-istudju.

Il-punt ta’ tmiem primarju ta’ l-effikaċja kien il-bidla mil-linja bażi fil-ġimgħa 12, fil-mixja ta’ 6 minuti (6MWD). Żieda fis-6MWD li kienet statistikament sinifikanti ġiet osservata fit-3 gruppi ta’ dożi ta’ sildenafil meta mqabbla ma’ dawk fuq plaċebo. Iż-żidiet fis-6MWD minħabba l-plaċebo kienu ta’ 45 metru (p <0.0001), 46 metru (p <0.0001) u 50 metru (p <0.0001) għal sildenafil 20 mg, 40 mg u 80 mg TID rispettivament. Ma kienx hemm differenza sinifikanti fl-effett bejn dożi differenti ta’ sildenafil. Għal pazjenti b’linja bażi ta’ 6MWD < 325 m, titjib fl-effikaċja ġie osservat b’dożi aktar għoljin (titjib irranġat bil-plaċebo kien ta’ 58 metru, 65 metru u 87 metru għal dożi ta’ 20 mg, 40 mg u 80 mg TID, rispettivament).

Meta kienu analizzati mill-Klassi Funzjonali tal-WHO, żieda fis-6MWD, statistikament sinifikattiva, kienet osservata fil-grupp tad-doża ta’ 20mg. Għall-klassi II u III, żidiet korretti bi plaċebo ta’ 49 metru (p = 0.0007) u 45 metru (p = 0.0031) kienu rispettivament osservati.

It-titjib fis-6MWD beda jidher wara 4 ġimgħat ta’ trattament u dan l-effett baqa’ jidher fit-8 u fit-12-il ġimgħa. Ir-riżultati kienu ġeneralment konsistenti f’sottogruppi skont l-etjoloġijja (primarja u PAH assoċjat ma’ mard tat-tessut konnettiv), klassi funzjonali tal-WHO, sess, razza, post, medja ta’ PAP u PVRI.

Il-pazjenti li kienu qegħdin jieħdu kwalunkwe doża ta’ sildenafil laħqu tnaqqis ta’ sinifikat statistiku fil-pressjoni arterjali tal-pulmun medja (mPAP) u reżistenza vaskulari fil-pulmun (PVR) meta mqabbla ma’ dawk fuq plaċebo. L-effetti tat-trattament ikkoreġut bi plaċebo f’mPAP kien ta’ –

2.7 mmHg (p=0.04), -3.0 mm Hg (p = 0.01) u -5.1 mm Hg (p < 0.0001) għal sildenafil 20 mg, 40 mg u 80 mg TID rispettivament. L-effetti tat-trattament ikkoreġut bi plaċebo f’PVR kien ta’ -178 dyne.sec/cm5 (p=0.0051), -195 dyne.sec/cm5 (p=0.0017) u -320 dyne.sec/cm5 (p<0.0001) għal sildenafil 20 mg, 40 mg u 80 mg TID, rispettivament. Il-perċentwali ta’ tnaqqis fit-12-il ġimgħa għal sildenafil 20 mg, 40 mg u 80 mg TID f’PVR (11.2 %, 12.9 %, 23.3 %) kien proporzjonalment ikbar mit-tnaqqis fir-reżistenza sistemika vaskolari (SVR) (7.2 %, 5.9 %, 14.4 %). L-effett ta’ sildenafil fuq il-mortalità m’huwiex magħruf.

Perċentwali akbar ta’ pazjenti fuq kull doża ta’ sildenafil (i.e. 28 %, 36 % u 42 % tas-suġġetti li rċevew dożi ta’ 20 mg, 40 mg u 80 mg TID ta’ sildenafil, rispettivament) wrew titjib ta’ mill-inqas klassi funzjonali tal-WHIO waħda fit-12-il ġimgħa meta mqabbel mal-plaċebo (7%). Il-meded tal-fard rispettivi kienu 2.92 (p=0.0087), 4.32 (p=0.0004) u 5.75 (p<0.0001).

Data ta’ sopravvivenza fuq tul ta’ żmien twil fil-popolazzjoni naive

Pazjenti mdaħħla fl-istudju pivitali ta’ amministrazzjoni mill-ħalq kienu eliġibbli li jidħlu fi studju estiż b’tikketta miftuħa fuq tul ta’ żmien twil. Fit-tlett snin, 87 % tal-pazjenti kienu qed jirċievu doża ta’ 80 mg TID. Total ta’ 207 pazjent kienu trattati b’Revatio fl-istudju pivitali, u s-stat ta’ sopravvivenza fit-tul tagħhom kien assessjat mill-inqas għal 3 snin. F’din il-popolazzjoni, estimi Kaplan-Meier ta’ 1, 2 u 3 snin ta’ sopravvivenza kienu 96%, 91% u 82%, rispettivament. Sopravvivenza f’pazjenti tal-Klassi Funzjonali II tal-WHO fil-linja bażi fis-snin 1, 2 u 3 kienet ta’ 99%, 91%, u 84% rispettivament u għall pazjenti tal-Klassi Funzjonali III tal-WHO fil-linja bażi kienet 94%, 90%, u 81%, rispettivament.

Effikaċja ta’ sildenafil mill-ħalq f’pazjenti adulti b’ PAH (meta jintużaw f’kumbinazzjoni ma’ epoprostenol)

Sar studju b’mod każwali, double-blind, ikkontrollat bi plaċebo fuq 267 pazjent b’PAH li kienu stabbilizzati fuq epoprostenol mogħti ġol-vini. Il-pazjenti b’PAH inkludew dawk bi pressjoni għolja primarja pulmonari u arterjali (212/267, 79 %) u PAH assoċjata ma’ mard tat-tessut konnettiv (55/267, 21 %). Ħafna mill-pazjenti kienu ta’ Klassi Funzjonali II (68/267, 26 %) jew III (175/267,

66 %) ta’ WHO; inqas pazjenti kienu ta’ Klassi I (3/267, 1 %) jew IV (16/267, 6 %) fil-linja bażi; għal xi ftit pazjenti (5/267, 2 %), il-Klassi Funzjonali tal-WHO ma kienitx magħrufa. Pazjenti ngħataw plaċebo jew sildenafil (b’titrazzjoni fissa li tibda minn 20 mg, 40 mg jew 80 mg tlett darbiet kuljum kif ittollerat) b’mod każwali f’kumbinazzjoni ma’ epoprostenol mogħti ġol-vini.

Il-punt ta’ tmiem primarju ta’ l-effikaċja kien il-bidla mil-linja bażi fil-ġimgħa 16 fid-distanza koperta f’ 6 minuti bil-mixi. Kien hemm benefiċċju ta’ sinjifikat statistiku f’sildenafil meta mqabbel mal- plaċebo. Ġiet osservata żieda medja fid-distanza koperta bil-mixi minħabba l-plaċebo ta’ 26 metri favur sildenafil (95 % CI: 10.8, 41.2) (p=0.0009). Għall-pazjenti b’linja bażi fid-distanza koperta bil- mixi ta’ ≥325 metri, it-trattament effettiv kien ta’ 38.4 metri favur is-sildenafil; għall-pazjenti b’linja bażi fid-distanza koperta bil-mixi ta’ < 325 metri, it-trattament effettiv kien ta’ 2.3 metri favur il- plaċebo. Għal pazjenti bi PAH primarja, l-effett tat-trattament kien ta’ 31.1 metri meta mqabbel ma’ 7.7 metri għal pazjenti b’PAH assoċjat ma’ mard tat-tessut konnettiv. Id-differenza fir-riżultati bejn dawn is-subgruppi fuq bażi każwali setgħet ġiet b’kumbinazzjoni minħabba d-daqs limitat tal- kampjun.

Pazjenti fuq sildenafil laħqu tnaqqis fil-medja ta’ pressjoni arterjali pulmonari (mPAP) ta’ sinjifikat statistiku meta mqabbla ma’ plaċebo. Trattament medju kkoreġut bl-effett ta’ plaċebo ta’ 3.9 mmHg ġie osservat favur sildenafil (95 % CI: -5.7, -2.1) (p=0.00003). Il-punt tat-tmiem sekondarju kien meta is-sitwazzjoni klinika tmur għall-agħar kif definita bħala iż-żmien ta’ l-ewwel okkorrenza b’mod każwali ta’ avveniment kliniku li jmur għall-agħar (mewt, trapjant tal-pulmun, il-bidu tat-terapija bosentan, jew deterjorament kliniku li jeħtieġ bidla fit-terapija epoprostenol). Trattament b’sildenafil dewwem sinifikament iż-żmien biex is-sitwazzjoni klinika ta’ PAH meta mqabbla mal-plaċebo (p = 0.0074) tmur għall-agħar. Tlieta u għoxrin suġġett fil-grupp tal-plaċebo (17.6 %) esperjenzaw avvenimenti kliniċi li marru għall-agħar meta mqabbla mat-tmien suġġetti fil-grupp ta’ sildenafil (6.0 %).

Data ta’ sopravvivenza fuq tul ta’ żmien twil fl-isfond tal-istudju ta’ epoprostenol

Pazjenti mdaħħla fl-istudju fejn epoprostenol huwa miżjud mat-terapija kienu eliġibbli li jidħlu fi studju estiż b’tikketta miftuħa fuq tul ta’ żmien twil. Fit-tlett snin, 68 % tal-pazjenti kienu qed jirċievu doża ta’ 80 mg TID. Total ta’ 134 pazjent kienu trattati b’Revatio fl-istudju tal-bidu, u l-istat ta’ sopravvivenza fit-tul tagħhom kien assessjat mill-inqas għal 3 snin. F’din il-popolazzjoni, estimi Kaplan-Meier ta’ 1, 2 u 3 snin ta’ sopravvivenza kienu ta’ 92 %, 81 % u 74 %, rispettivament.

Effikaċja u sigurtà f’pazjenti adulti b’PAH (meta użat flimkien ma’ bosentan)

Studju li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, double-blind u kkontrollat bil-plaċebo, twettaq f’103 pazjenti li kienu klinikament stabbli b’PAH (WHO FC II and III) li kienu fuq terapija b’bosentan għal minimu ta’ tliet xhur. Il-pazjenti b’PAH kienu jinkludu dawk b’PAH primarja, u PAH assoċjata ma’ mard tat-tessut konnettiv. Il-pazjenti ntgħażlu b’mod każwali għal plaċebo jew għal sildenafil (20 mg tliet darbiet kuljum) bl-għoti flimkien ma’ bosentan (62.5-125 mg darbtejn kuljum).

Il-punt aħħari tal-effikaċja primarja kien il-bidla mil-linja bażi f’Ġimgħa 12 fis-6MWD. Ir-riżultati jindikaw li m’hemm l-ebda differenza sinifikanti fil-bidla medja mil-linja bażi fis-6MWD osservata bejn sildenafil (20 mg tliet darbiet kuljum) u l-plaċebo (13.62 m (95% CI: -3.89 sa 31.12) u 14.08 m (95% CI: -1.78 sa 29.95), rispettivament).

Differenzi fis-6MWD ġew osservati bejn pazjenti b’PAH primarja u b’PAH assoċjata ma’ mard tat- tessut konnettiv. Għal individwi b’PAH primarja (67 individwu), il-bidliet medji mil-linja bażi kienu 26.39 m (95% CI: 10.70 sa 42.08) u 11.84 m (95% CI: -8.83 sa 32.52) għall-gruppi ta’ sildenafil u tal-plaċebo, rispettivament. Madankollu, għal individwi b’PAH assoċjata ma’ mard tat-tessut konnettiv (36 individwu) il-bidliet medji mil-linja bażi kienu -18.32 m (95% CI: -65.66 sa 29.02) u 17.50 m għall-gruppi ta’ sildenafil u tal-plaċebo, rispettivament.

B’mod ġenerali, l-avvenimenti avversi kienu ġeneralment simili bejn iż-żewġ gruppi ta’ kura (sildenafil flimkien ma’ bosentan vs bosentan waħdu), u konsistenti mal-profil magħruf tas-sigurtà ta’ sildenafil meta użat bħala monoterapija (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.5).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Il-medja assoluta ta’ bijodisponibilità orali hija 41 % (medda 25-63 %). Fl-istudju A1481262 Cmax, CL u AUC (0-8) ta’ 248 ng/ml, 30.3 l/h u 330 ng h/ml, ġew osservati rispettivament. Is-Cmax u l- AUC (0-8) tal-metabolit N-desmethyl kienu ta’ 30.8 ng/ml u 147 ng h/ml, rispettivament.

Distribuzzjoni

Il-medja tal-volum ta’ distribuzzjoni fiss (Vss) għal sildenafil huwa 105 l, li jindika distribuzzjoni fit- tessuti. Wara dożi orali ta’ 20 mg tlett darbiet kuljum, il-medja fil-konċentrazzjonijiet massimi totali fil-plażma ta’ sildenafil fi stat fiss hija bejn wieħed u ieħor 113 ng/ml. Sildenafil u l-metabolit maġġur tiegħu fiċ-ċirkolazzjoni, N-desmethyl, huma bejn wieħed u ieħor 96 % marbutin mal-proteini tal- plażma. L-irbit mal-proteini huwa indipendenti mill-konċentrazzjoni totali tal-mediċina.

Bijotrasformazzjoni

Sildenafil huwa mneħħi primarjament mill-iżo-enzimi mikrożomali CYP3A4 (rotta ewlenija) u CYP2C9 (rotta minuri) tal-fwied. Il-metabolu ċirkulatorju ewlieni jirriżulta minn N-demethylation ta’ sildenafil. Dan il-metabolu għandu profil selettiv ta’ phosphodiesterase simili għal sildenafil u potenza in vitro għal PDE5 bejn wieħed u ieħor 50 % ta’ dik tal-mediċina mhux mibdula. Il-metabolu N-desmethyl jiġi metabolizzat iżjed, b’half life terminali ta’ bejn wieħed u ieħor 4 sigħat. F’pazjenti bi pressjoni arterjali pulmonari għolja, il-konċenetrazzjonijiet fil-plażma tal-metabolu N-desmethyl huma bejn wieħed u ieħor 72 % ta’ dawk ta’ sildenafil wara 20 mg mill-ħalq tlett darbiet kuljum (li ssarraf f’kontribuzzjoni ta’ 36 % għall-effetti farmakoloġiċi ta’ sildenafil). L-effett sussegwenti fuq l- effikaċja m’huwiex magħruf. F’voluntiera f’saħħithom, il-livelli fil-plażma tal-metabolit N-desmethyl wara d-dużaġġ mill-vina huma sinifikament inqas minn dawk osservati wara d-dużaġġ mill-ħalq. Fi stat stabbli, il-konċentrazzjonijiet fil-plażma tal-metabolit N-desmethyl huma approssimativament 16 % versus 61 % ta’ dawk ta’ sildenafil wara dużaġġ u mill-ħalq, rispettivament.

Eliminazzjoni

Il-tneħħija totali tal-ġisem ta’ sildenafil huwa 41 l/h li jirriżulta f’half life fil-fażi terminali ta’ 3-5 h. Wara amministrazzjoni orali jew fil-vina, sildenafil jitneħħa bħala metaboli b’mod predominanti fl- ippurgar (bejn wieħed u ieħor 80 % tad-doża orali amministrata) u f’proporzjon anqas fl-awrina (bejn wieħed u ieħor 13 % tad-doża orali amministrata).

Farmakokinetiċi fi gruppi speċjali ta’ pazjenti

Anzjani

Voluntiera anzjani b’saħħithom (65 sena jew iżjed) kellhom tneħħija mnaqqsa ta’ sildenafil, li jirriżulta f’bejn wieħed u ieħor 90 % tal-konċentrazzjonijiet ogħla fil-plażma ta’ sildenafil u l- metabolu attiv N-desmethly mqabbel ma’ dawk li nstabu f’voluntiera żagħżagħ b’saħħithom (18-45

sena). Minħabba differenzi relatati ma’ l-età fl-irbit tal-proteini tal-plażma, ż-żieda korrispondenti fil- konċentrazzjoni fil-plażma ta’ sildenafil ħieles kienet ta’ bejn wieħed u ieħor 40 %.

Insuffiċjenza tal-kliewi

F’voluntiera b’indeboliment ħafif għal moderat tal-kliewi (tneħħija tal-kreatinina = 30-80 ml/min), il- farmakokinetiċi ta’ sildenafil ma tbiddlux wara li rċievew doża orali waħda ta’ 50 mg. F’voluntiera b’indeboliment gravi tal-kliewi (tneħħija tal-kreatinina <30 ml/min), il-tneħħija ta’ sildenafil naqas, b’riżultat ta’ żidiet medji fil-valuri ta’ AUC u Cmax ta’ 100 % u 88 % rispettivament meta mqabbla ma’ voluntiera ta’ l-istess età mingħajr indeboliment renali. Barra minn hekk il-valuri ta’ AUC u Cmax għall-metabolu N-desmethyl, żdiedu b’mod sinifikanti b’ 200 % u 79 % rispettivament f’pazjenti b’indeboliment gravi meta mqabbla ma’ suġġetti b’funzjoni renali normali.

Insuffiċjenza tal-fwied

F’voluntiera b’ċirożi ħafifa għal moderata tal-fwied ( Child-Pugh A u B) il-tneħħija ta sildenafil

tnaqqas, u rriżulta f’żidiet fl-AUC (84 %) u Cmax (47 %) mqabbel ma’ voluntiera ta’ l-istess età li ma kellhomx ħsara fil-fwied. Barra minn hekk, il-valuri ta’ AUC u Cmax għall-metabolu N-desmethyl,

żdiedu b’mod sinifikanti b’154 % u 87 % rispettivament f’suġġetti b’ċirrożi meta mqabbla ma’ pazjenti b’funzjoni renali normali. Il-farmakokinetiċi ta’ sildenafil f’pazjenti bi ħsara severa tal-fwied ma ġewx studjati.

Farmakokinetiċi tal-popolazzjoni

F’pazjenti bi pressjoni għolja arterjali tal-pulmun, il-konċentrazzjoni medja fissa kienet ta’ 20-50 % ogħla, fuq il-medda ta’ dożi mill-ħalq li kienu qegħdin jiġu investigati ta’ 20-80 mg tlett darbiet kuljum meta mqabbla ma’ voluntiera b’saħħithom. Kien hemm irduppjar ta’ Cmin meta mqabbla ma’ voluntiera b’saħħithom. Iż-żewġ skoperti jissuġerixxu tneħħija iktar baxxa u/jew bijodisponibbiltà orali ogħla ta’ sildenafil f’pazjenti bi pressjoni arterjali pulmonari għolja meta mqabbla ma’ voluntiera b’saħħithom.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà tal-mediċina

Informazzjoni li mhiex klinika, magħmula fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni, riskju ta’ kanċer, effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva u fuq l-iżvilupp.

Fi frieħ ta’ firien li kienu trattati kemm qabel kif ukoll wara t-twelid b’60 mg/kg sildenafil, kien hemm tnaqqis fin-numru ta’ frieħ, piż iżgħar tal-frieħ fl-ewwel ġurnata u tnaqqis fis-sopravivenza wara 4 ijiem, f’espożizzjonijiet ta’ bejn wieħed u ieħor ħamsin darba l-espożizzjoni mistennija fil-bnedmin ta’ 10 mg tlett darbiet kuljum fill-vina. Fl-istudji li mhumiex kliniċi, l-effetti dehru wara esponimenti meqjusa ferm aktar għolja mill-massimu ta’ l-esponimenti lill-bniedem, li juru ftit li xejn relevanza għall-użu kliniku.

Ma kien hemm l-ebda reazzjonijiet avversi, possibilment b’relevanza għall-użu kliniku, f’annimali f’livelli ta’ esponiment klinikament relevanti li ma kienux osservati wkoll fi studji kliniċi.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ sustanzi mhux attivi

Glukosju

Ilma għall-injezzjonijiet

6.2 Inkompatibilitajiet

Dan il-prodott mediċinali ma għandux jitħallat ma' prodotti mediċinali oħra jew dilwenti li jingħataw ġol-vini għajr dawk imsemmija f'sezzjoni 6.6.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Din il-mediċina m’għandhiex bżonn ħażna speċjali.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Kull pakkett fih kunjett wieħed ta’ 20 ml, ċar u tal-ħġieġ tat-tip I, b’tapp ta’ gomma chlorobutyl u siġill ta’ l-aluminjum.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Dan il-prodott mediċinali ma’ għandux bżonn ta’ dilwizzjoni jew rikostituzzjoni qabel l-użu.

Kunjett ta’ 20 ml fih 10 mg ta’ sildenafil (bħala citrate). Id-doża rakkomandata ta’ 10 mg għandha bżonn volum ta’ 12.5 ml, sabiex tkun amministrata fil-vina kollha f’daqqa.

Kompatibilità kimika u fiżika ġiet murija mid-dilwenti li ġejjin:

soluzzjoni ta’ 5% ta’ glucose

soluzzjoni ta’ 9mg/mL 0.9% ta’ sodium chloride soluzzjoni ta’ Lactated Ringer’s

soluzzjoni ta’ 5% ta’ glucose/0.45% ta’ sodium chloride soluzzjoni ta’ 5% ta’ glucose/lactated Ringer’s

soluzzjoni ta’ 5% ta’ glucose/20 mEq ta’ potassium chloride

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. ID-DETENTUR TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Pfizer Limited, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Ir-Renju Unit.

8. NUMRU(I) TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/05/318/002

9. DATA TA’ L-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TA’ L-AWTORIZZAZZJONI

Data ta’ l-ewwel awtorizzazzjoni: 28 ta’ Ottubru 2005

Data ta’ l-aħħar tiġdid: 23 ta’ Settembru 2010

10. DATA TA’ META ĠIET RIVEDUTA L-KITBA

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott tinsab fuq il-website ta’ l-Aġenzija Ewropea dwar il- Mediċini http://www.ema.europa.eu

1. ISEM TAL-PRODOTT MEDIĊINALI

Revatio 10 mg/ml trab għal suspensjoni orali

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Wara ir-rikostituzzjoni, kull ml ta’ suspensjoni orali fih 10 mg ta’ sildenafil (bħala citrate). Flixkun wieħed ta’ suspensjoni orali rikostitwita (112 ml) fih 1.12 g ta’ sildenafil ((bħala citrate).

Eċċipjent(i) b’effett magħruf

Kull ml ta’ suspensjoni orali fih 250 mg ta’ sorbitol.

Għal-lista kompleta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Trab għal suspensjoni orali

Trab abjad għall-offwajt.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Adulti

Trattament ta’ pazjenti adulti bi pressjoni għolja arterjali tal-pulmun ikklassifikata bħala Klassi Funzjonali II u III tal-WHO, biex itejjeb il-kapaċità għall-eżerċizzju. Intweriet effikaċja fil-pressjoni għolja primarja tal-pulmun u fil-pressjoni għolja fil-pulmun assoċjata ma’ mard tat-tessut konnettiv.

Popolazzjoni Pedjatrika

Trattament ta’ pazjenti pedjatriċi ta’ età ta’ bejn sena u 17-il sena bi pressjoni għolja arterjali tal- pulmun. L-effikaċja f’termini ta’ titjib tal-kapaċità ta’ l-eżerċizzju jew l-emodinamiċi tal-pulmun ġiet murija fil-pressjoni għolja primarja tal-pulmun u fil-pressjoni għolja fil-pulmun assoċjata ma’ mard tal-qalb mit-twelid (ara sezzjoni 5.1).

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif jingħata

Trattament għandu jinbeda biss u jiġi immonitorjat minn tabib b’esperjenza fi trattament tal-pressjoni għolja arterjali tal-pulmun. F’każ ta’deterjorament kliniku minkejja trattament b’Revatio, għandhom jiġu kkunsidrati terapiji alternattivi.

Pożoloġija

Użu fl-adulti

Id-doża rakkomandata hija ta’ 20 mg tlett darbiet kuljum (TID). It-tobba għandhom javżaw lill- pazjenti li jinsew jieħdu Revatio biex jieħdu doża mill-aktar fis possibli mbagħad ikomplu bid-doża normali. Pazjenti m’għandhomx jieħdu doża doppja biex ipattu għad-doża nieqsa.

Użu fil-popolazzjoni pedjatrika (Età ta’ bejn sena u 17-il sena)

Id-doża rakkomandata f’pazjenti li jiżnu < 20 kg hija ta’ 10 mg (1 ml ta’ suspensjoni orali rikostitwita ) tlett darbiet kuljum u f’pazjenti li jiżnu > 20 kg id-doża rakkomandata hija ta’ 20 mg (2 ml ta’ suspensjoni orali rikostitwita) tlett darbiet kuljum. Dożi aktar għoljin mhumiex rakkomandati f’pazjenti pedjatriċi (ara sezzjoni 5.1).

Użu f’pazjenti li qed jieħdu prodotti mediċinali oħra

B’mod ġenerali, kull aġġustament fid-doża għandu jiġi amministrat biss wara valutazzjoni attenta tar- riskju-benefiċċju. Aġġustament ta’ tnaqqis għal 20mg darbtejn kuljum għandu jiġi kkunsidrat meta sildenafil jingħata lill-pazjenti li qed jieħdu inibituri ta’ CYP3A4, bħal erythromycin jew saquinavir. Aġġustament ta’ tnaqqis fid-doża għal 20mg darba kuljum hija rakkomandata f’każijiet ta’ amministrazzjoni flimkien ma’ inibituri ta’ CYP3A4 aktar b’saħħithom bħal clarithromycin, telithromycin u nefazodone. Għall-użu ta’ sildenafil ma l-aktar inibituri potenti ta’ CYP3A4, ara sezzjoni 4.3. Jista’ jkun hemm il-ħtieġa ta’ aġġustamenti fid-doża ta’ sildenafil meta dan ikun amministrat flimkien ma’ indutturi ta’ CYP3A4 (ara sezzjoni 4.5).

Popolazzjonijiet speċjali

Użu fl-anzjani (≥ 65 sena)

Aġġustamenti fid-doża m’humiex meħtieġa f”pazjenti anzjani. L-effikaċja klinika, imkejla b’mixja ta’ 6 minuti tista’ tkun inqas f’pazjenti anzjani.

Indeboliment renali

Aġġustamenti inizjali fid-doża m’humiex meħtieġa f’pazjenti b’indeboliment renali, inkluż indeboliment renali ta’ natura gravi (tneħħija tal-krejatinina < 30 ml/min). Aġġustament ta’ tnaqqis fid-doża.għal 20 mg darbtejn kuljum għandu jiġi kkunsidrat wara valutazzjoni akkurata tar-riskju- benefiċċju imma biss jekk it-terapija ma tkunx ġiet ittollerata sew.

Indeboliment epatiku

Aġġustamenti inizjali fid-doża m’humiex meħtieġa f’pazjenti b’indeboliment epatiku (Child-Pugh klassi A u B). Aġġustament ta’ tnaqqis fid-doża għal 20 mg darbtejn kuljum għandu jiġi kkunsidrat wara valutazzjoni akkurata tar-riskju benefiċċju, iżda biss jekk it-terapija ma tkunx ġiet ittolerata sew.

Revatio huwa kontra-indikat f’pazjenti b’indeboliment renali ta’ natura gravi (Child-Pugh klassi C), (ara sezzjoni 4.3).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Revatio fit-tfal ta’ anqas minn sena għadha ma ġietx stabbilita. L-ebda informazzjoni mhija disponibbli.

Twaqqif tat-trattament

Tagħrif limitat jissuġġerixxi li t-twaqqif f’daqqa ta’ Revatio m’huwiex assoċjat ma’ aggravar rebound tal-pressjoni għolja arterjali tal-pulmun. Madankollu, biex tiġi evitata l-okkorrenza li tista’ sseħħ ta’ deterjorament kliniku f’daqqa waqt il-waqfien tat-trattament, għandu jiġi kkunsidrat tnaqqis bil-mod il-mod. Huwa rrakomandat monitoraġġ intensiv waqt il-perijodu ta’ twaqqif.

Metodu ta’ kif jingħata

Revatio trab għal suspensjoni orali huwa għal użu orali biss. Is-suspensjoni orali rikostitwita (suspensjoni orali bajda bit-togħma tal-għeneb) għandha tittieħed b’differenza ta’ bejn wieħed u ieħor 6 sa 8 sigħat bejn doża u oħra mal-ikel jew mhux mal-ikel.

Qabel ma tiġbed id-doża meħtieġa, ħawwad il-flixkun sew għal mhux anqas minn 10 sekondi.

Għal istruzzjonijiet fuq it-taħlit tal-prodott mediċinali qabel l-amministrazzjoni, ara sezzjoni 6.6.

4.3 Kontra-indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal xi eċċipjenti mniżżla f’sezzjoni 6.1.

Amministrazzjoni flimkien ma’ donaturi ta’ nitric oxide (bħal amyl nitrate) jew nitrati ta’ kull għamla, minħabba l-effetti ipotensivi tan-nitrati (ara sezzjoni 5.1).

It-teħid flimkien ta’ inibituri ta’ PDE5, inkluż sildenafil, ma’ stimulaturi ta’ guanylate cyclase, bħal riociguat, huwa kontraindikat għax hemm il-possibbiltà li dan iwassal għal ipotensjoni sintomatika (ara sezzjoni 4.5).

Kumbinazzjoni ma’ l-aktar inibituri potenti ta’ CYP3A4 (ez. ketoconazole, itraconazole, ritonavir) (ara sezzjoni 4.5).

Pazjenti li tilfu l-vista f’għajn waħda minħabba newropatija anterjuri iskimika, mhux arterika ta’ l- għajn (NAION), sew jekk dan l-episodju ġara wara espożizzjoni għal inibitur ta’ PDE5 kif ukoll jekk le (ara sezzjon 4.4).

Is-sigurtà ta’ sildenafil ma ġietx studjata f’dawn is-sotto gruppi ta’ pazjenti li ġejjin u għalhekk l-użu tiegħu huwa kontraindikat f’pazjenti li għandhom:

Indeboliment epatiku gravi,

Storja riċenti ta’ puplesija jew infart mijokardijaku,

Pressjoni baxxa ħafna u severa fil-bidu (pressjoni ta’ < 90/50 mmHg).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

L-effikaċja ta’ Revatio ma ġietx stabbilita f’pazjenti bi pressjoni għolja ta’ natura gravi fl-arterji tal- pulmun (klassi funzjonali IV). Jekk is-sitwazzjoni klinika tiddeterjora, it-terapiji li huma rrakkomandati fl-istat gravi tal-marda (eż. epoprostenol) għandhom jiġu kkunsidrati (ara sezzjoni 4.2). Il-bilanċ bejn ir-riskji u l-benefiċċji ma ġietx stabbilit f’pazjenti bi pressjoni għolja arterjali tal- pulmun ta’ klassi funzjonali I evalwata skont il-WHO.

Saru studji b’sildenafil fuq forom ta’ pressjoni għolja arterjali fil-pulmun relatati ma’ forom ta’ PAH assoċjati ma’ mard tat-tessut konnettiv primarju (idjopatiku) jew ma’ mard tal-qalb mit-twelid (ara sezzjoni 5.1). L-użu ta’ sildenafil f’forom oħra ta’ PAH mhuwiex rakkomandat.

Fl-istudju pedjatriku ta’ estensjoni fit-tul, kienet osservata żieda fl-imwiet ta’ pazjenti amministrati dożi aktar għoljin minn dawk rakkomandati. Għalhekk dożi aktar għoljin minn dawk rakkomandati m’għandhomx jintużaw f’pazjenti pedjatriċi b’PAH (Ara wkoll Sezzjoni 4.2 u 5.1).

Retinitis pigmentosa

Is-sigurtà ta’ sildenafil ma ġietx studjata f’pazjenti b’mard magħruf diġenerattiv u ereditarju tar-retina bħal retinitis pigmentosa (minoranza ta’ dawn il-pazjenti għandhom mard ġenetiku ta’ phosphodiesterases retinali) u għalhekk l-użu ta’ dan il-prodott mediċinali m’huwiex rakkomandat.

Azzjoni vażodilatatorja

Meta jagħtu sildenafil, it-tobba għandhom jikkunsidraw b’kawtela jekk il-pazjenti b’ċerti kondizzjonijiet eżistenti jistgħux jiġu affettwati ħażin bl-effetti vażodilatatorji ħfief ghal moderati ta’ sildenafil, per-eżempju pazjenti bi pressjoni baxxa, pazjenti b’nuqqas ta’ likwidi, pazjenti b’imblukkar gravi tal-ventrikola tax-xellug jew bis-sistema awtonomika li ma tkunx qed taħdem sew (ara sezzjoni 4.4).

Fatturi ta’ riskju kardjovaskulari

F’esperjenza ta’ wara tqegħid fis-suq ta’ sildenafil għal disturbi fl-erezzjoni maskili, ġew rapportati każi kardjovaskulari serji marbuta ma’ l-użu fl-istess waqt ta’ sidenafil, fosthom infart mijokardijaku, anġina instabbli, mewt għal għarrieda tal-qalb, arritmja ventrikulari, emorraġija ċerebrovaskulari, attakk iskimiku transitorju, pressjoni għolja u pressjoni baxxa. Il-biċċa l-kbira ta’ dawn l-pazjenti, iżda mhux kollha, kellhom fatturi ta’ riskju kardjovaskulari minn qabel. Ħafna każi ġew rappurtati li ġraw matul jew ftit wara rapport sesswali u ftit ġew rappurtati li ġraw wara l-użu ta’ REVATIO mingħajr attività sesswali. Mhux possibbli jiġi determinat jekk dawn il-każi humiex relatati direttament ma’ dawn il-fatturi jew ma’ fatturi oħra.

Prijapiżmu

Sildenafil għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti b’deformazzjoni anatomika tal-pene (bħal angulazzjoni, fibrosi fil-korpus kavernożum jew il-marda ta' Peyronie), jew f’pazjenti li għandhom kundizzjonijiet li jagħmluhom predisposti għal prijapiżmu (bħal anemija tas-sickle cell, majeloma multipla jew lewkimja).

Erezzjonijiet fit-tul u prijapiżmu ġew irrappurtati b’sildenafil f’esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq. Fil-każ ta’ erezzjoni li tippersisti għal iktar minn 4 sigħat, il-pazjent għandu jfittex għajnuna medika immedjatament. Jekk il-prijapiżmu ma jiġix ikkurat immedjatament, tista’ tirriżulta ħsara fit-tessut tal- pene u telf permanenti fil-potenza (ara sezzjoni 4.8).

Kriżi vaso-okklusiva f’pazjenti b’anemija tas-sickle cell

Sildenafil m’għandux jintuża f’pazjenti bi pressjoni għolja fil-pulmun konsegwenza tal-anemija tas- sickle cell. Fi studju kliniku, rapporti ta’ avvenimenti ta’ kriżijiet vaso-okklusivi fejn kien meħtieġ dħul fl-isptar kienu aktar komuni f’pazjenti li qed jirċievu Revatio meta mqabbla ma’ dawk li qed jirċievu l-plaċebo. Dan irriżulta fi twaqqif qabel il-waqt ta’ dan l-istudju.

Avvenamenti viżwali

Każijiet ta’ difetti fil-vista ġew irrapportati b’mod spontanju b’konnessjoni ma’ kura b’sildenafil u inibituri oħrajn ta’ PDE5. Każijiet ta’ newropatija anterjuri iskimika, mhux arteritika tal-għajnejn, kundizzjoni rari, ġew irrapportati b’mod spontanju fi studju osservazzjonali b’konnessjoni ma’ kura b’sildenafil u inibituri oħrajn ta’ PDE5 (ara sezzjoni 4.8). Il-pazjenti għandhom jiġu avżati li f’każ li f’daqqa waħda jiżviluppa difett fil-vista, dawn għandhom jieqfu jieħdu Revatio immedjatament u terapija alternattiva għandha tkun ikkunsidrata (ara sezzjoni 4.3).

Alpha blockers

Hija rakkomandata kawtela meta sildenafil jingħata lil pazjenti li qed jieħdu xi alpha blocker minħabba li ko-amministrazzjoni tista’ twassal għal pressjoni baxxa sintomatika f’individwi suxxettibbli (ara sezzjoni 4.5). Biex jitnaqqas ir-riskju ta’ pressjoni baxxa posturali, pazjenti għandhom ikunu emodinamikament stabbli fuq kura ta’ alpha blockers qabel ma jinbeda t-trattament b’sildenafil. Barra minn hekk, tobba għandhom jgħarrfu lill-pazjenti tagħhom fuq il-passi li jridu jieħdu f’każ li jkollhom sintomi ta’ pressjoni baxxa posturali.

Mard ta’ fsada

Studji bi plejtlits umani jindikaw li sildenafil isaħħaħ l-effett kontra l-aggregazzjoni ta’ sodium nitroprusside in vitro . M’hemmx informazzjoni dwar is-sigurtà ta’ l-amminstrazzjoni ta’ sildenafil f’pazjenti b’mard ta’ fsada (tnixxijja tad-demm) jew ulċera attiva fl-istonku. Għalhekk sildenafil għandu jiġi amministrat biss lil dawn il-pazjenti wara eżami bir-reqqa tal-benefiċċji u r-riskji.

Antagonisti għall-vitamina K

F’pazjenti bi pressjoni għolja arterjali fil-pulmun, jista’ jkun hemm potenzjal għal żieda fir-riskju ta’ emorraġija meta sildenafil jinbeda f’pazjenti li diġà qed jużaw antagonista għall-vitamina K, b’mod partikolari f’pazjenti bi pressjoni għolja arterjali fil-pulmun sekondarja għall-mard tat-tessut konnettiv.

Mard tal-imblukkar tal-vini

L-ebda dejta m’hija disponibbli b’sildenafil f’pazjenti bi pressjoni għolja fil-pulmun assoċjata ma’ mard tal-imblukkar tal-vini tal-pulmun. Madankollu, każijiet ta’ edema pulmonarja li tista’ tkun fatali ġew rapportati b’vażodilataturi (l-iktar prostacyclin) meta ntużaw f’dawn il-pazjenti. Għalhekk, jekk ikun hemm sinjali ta’ edema fil-pulmun meta sildenafil jiġi amministrat lil pazjenti bi pressjoni għolja fil-pulmun, il-possibilta ta’ mard assoċjat ta’ imblukkar tal-vini għandu jiġi kkunsidrat.

Problemi fl-assorbiment ta’ fructose

It-trab fih sorbitol. Din il-mediċina ma għandhiex tingħata lil pazjenti li għandhom problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-fructose.

L-użu ta’ sildenafil ma’ bosentan

L-effikacja ta’ sildenafil f’pazjenti li kienu qed jirċievu terapija b’bosentan għada ma gietx murija b’mod konklussiv (ara sezzjonijiet 4.5 u 5.1).

L-użu fl-istess ħin ma’ inibituri oħrajn ta’ PDE5

Is-sigurtà u effiċjenza tal-użu ta’ sildenafil ma’ inibituri oħrajn ta’ PDE5, inkluż Viagra, f’pazjenti b’PAH ma ġewx studjati u għalhekk l-użu ta’ dan it-taħlit mhux irrakkomandat (ara sezzjoni 4.5).

4.5 Prodotti mediċinali oħra li ma jaqblux ma’ dan il-prodott u affarjiet oħra li jistgħu jibdlu l-effett farmaċewtiku tal-prodott

Effetti ta’ prodotti mediċinali oħra fuq sildenafil

Studji in vitro

Il-metaboliżmu ta’ sildenafil iseħħ l-aktar permezz ta’ l-iżoformi ta’ ċitokromju P450 (CYP) 3A4 (rotta ewlenija ) u 2C9 (rotta minuri). Għalhekk, l-inibituri ta’ dawn l-iżo-enzimi jistgħu jnaqqsu it- tneħħija ta’ sildenafil u l-indutturi ta’ dawn l-iżo-enzimi jistgħu jżidu t-tneħħija ta’ sildenafil. Għal rakommandazzjonijiet tad-dożi, ara sezzjonijiet 4.2 u 4.3.

Studji in vivo

Amministrazzjoni ta’ sildenafil mill-ħalq flimkien ma’ epoprostenol mill-vina ġie valutat (ara sezzjonijiet 4.8 u 5.1).

L-effikaċja u s-sigurta’ ta’ sildenafil amministrat flimkien ma’ trattamenti oħra għall-pressjoni arterjali għolja tal-pulmun (eż. ambrisentan, iloprost) ma ġietx studjata fi studji kliniċi kkontrollati. Fil-każ ta’ amministrazzjoni fl-istess ħin, hija rrakkomandata l-kawtela.

Is-sigurta’ u l-effikaċja ta’ sildenafil meta amministrat ma’ inibituri ta’ PDE5 ma ġietx studjata f’pazjenti bi pressjoni arterjali għolja tal-pulmun (ara sezzjoni 4.4).

Analiżi tal-farmakokinetiċi tal-popolazzjoni minn tagħrif ta’ prova klinika fuq il-pressjoni għolja arterjali fil-pulmun indikat tnaqqis fit-tneħħija ta’ sildenafil u/jew żieda fil-biodisponibilità orali meta jiġu ko-amministrati ma’ substrat ta’ CYP3A4 u meta jiġu kkumbinati substrati ta’ CYP3A4 u beta- blockers. Dawn kienu l-uniċi fatturi b’impatt ta’ sinifikat statistiku fuq il-farmakokinetiċi ta’ sildenafil f’pazjenti bi pressjoni għolja arterjali fil-pulmun. L-espożizzjoni għal sildenafil f’pazjenti fuq substrati ta’ CYP3A4 u substrati ta’ CYP3A4 flimkien ma’ beta-blockers kienet ta’ 43 % u 66 % ogħla, rispettivament, meta mqabbla ma’ pazjenti li ma kienux qegħdin jirċievu dawn il-klassijiet tal- mediċini. L-espożizzjoni għal sildenafil kienet 5-darbiet ogħla fuq doża ta’ 80 mg tlett darbiet kuljum meta mqabbla ma’ espożizzjoni ta’ 20 mg tlett darbiet kuljum. Din il-medda ta’ konċentrazzjonijiet tkopri ż-żieda fl-espożizzjoni ta’ sildenafil osservata fi studji imfasslin speċifikament fuq interazzjonijiet bejn il-mediċini fuq inibituri CYP3A4 (ħlief ma’ l-aktar inibituri qawwija ta’ CYP3A4 eż. ketoconazole, itraconazole, ritonavir).

Indutturi ta’ CYP3A4 dehru li għandhom impatt sostanzjali fuq il-farmakokinetiċi ta’ sildenafil f’pazjenti bi pressjoni arterjali għolja fil-pulmun, u dan ġie kkonfermat fi studju in vivo ta’ l- interazzjoni ma’ l-induttur ta’ CYP3A4 bosentan.

L-għoti fl-istess ħin ta’ bosentan (induttur moderat ta’ CYP3A4, CYP2C9 u possibbilment ta’ CYP2C19) 125 mg darbtejn kuljum ma’ sildenafil 80 mg tlett darbiet kuljum (fi stat fiss) mogħtija flimkien għal 6 ijiem f’voluntiera b’saħħithom irriżulta fi tnaqqis ta’ 63 % fl-AUC ta’ sildenafil. Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni ta’ dejta b’sildenafil minn pazjenti adulti b’PAH fi provi kliniċi li kienu jinkludu studju ta’ 12-il ġimgħa biex tiġi evalwata l-effikaċja u s-sigurtà ta’ sildenafil 20 mg orali tliet darbiet kuljum meta miżjud ma’ doża stabbli ta’ bosentan (62.5 mg – 125 mg darbtejn kuljum), indikat tnaqqis fl-esponiment għal sildenafil meta mogħti flimkien ma’ bosentan, bħal dak osservat f’voluntiera b’saħħithom (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1).

L-effikaċja ta’ sildenafil għandha tkun immonitorjata mill-qrib f’pazjenti li qed jużaw indutturi qawwijin ta’ CYP3A4 fl-istess ħin, bħal carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, St John’s wort u rifamipicin.

Ko-amministrazzjoni ta’ l-inibitur ta’ HIV protease ritonavir, li huwa inibitur potenti ħafna tal-P450, fi stat fiss (500 mg darbtejn kuljum) ma’ sildenafil (100 mg doża waħda) irriżultat f’żieda ta’ 300 %

(4 darbiet) fis-Cmax ta’ sildenafil u żieda ta’ 1000 % (11-il darba) fl-AUC tal-plażma ta’ sildenafil. F’24 siegħa, l-livelli tal-plażma ta’ sildenafil kienu għadhom bejn wieħed u ieħor 200 ng/ml,

imqabblin ma’ bejn wieħed u ieħor 5 ng/ml meta sildenafil ingħata waħdu. Dan huwa konsistenti ma’ l-effetti sinifikanti ta’ ritonavir fuq varjeta wiesgħa ta’ sustrati ta’ P450. Sildenafil ma kellux effett fuq il-farmakokinetiċi ta’ ritonavir. Bażata fuq dawn ir-riżultati farmakokinetiċi il-ko- amministrazzjoni ta’ sildenafil ma’ ritonavir hija kontra-indikata f’pazjenti bi pressjoni arterjali għolja fil-pulmun (ara sezzjoni 4.3).

Ko-amministrazzjoni ta’ l-inibitur ta’ HIV protease saquinavir, inibitur ta’ CYP3A4, fi stat fiss

(1200 mg tlett darbiet kuljum) ma’ sildenafil (100 mg doża waħda) irriżultat f’żieda ta’ 140 % fis-Cmax ta’ sildenafil u żieda ta’ 210 % fl-AUC ta’ sildenafil. Sildenafil ma kellux effett fuq il-farmakokinteċi ta’ saquinavir. Għal rakommandazzjonijiet tad-dożi, ara sezzjoni 4.2.

Meta doża waħda ta’ 100 mg sildenafil ġiet amministrata ma’ erythromycin, inibitur moderat ta’ CYP3A4, fi stat fiss (500 mg darbtejn kuljum għal 5 jiem), kien hemm żieda ta’ 182 % fis-systemic exposure (AUC) ta’ sildenafil. Għal rakommandazzjonijiet tad-dożi, ara sezzjoni 4.2. F’voluntiera rġiel b’saħħithom, ma kienx hemm evidenza ta’ xi effett ta’ azithromycin (500 mg kuljum għal 3 jiem)

fuq ir-rata ta’ l-eliminazzjoni fissa ta’ l-AUC, Cmax u tmax, jew il-half life ta’ wara ta’ sildenafil jew il- metabolu prinċipali tiegħu fiċ-ċirkolazzjoni. Ma hemm bżonn ta’ l-ebda aġġustament tad-doża.

Cimetidine (800 mg), inibitur ta’ ċitokromju P450 u inibitur ta’ CYP3A4 mhux speċifiku, wassal għal żieda ta’ 56 % fil-konċentrazzjonijiet tal-plażma ta’ sildenafil meta ko-amministrat ma’ sildenafil

(50 mg) fuq voluntiera b’saħħithom. Ma hemm bżonn ta’ l-ebda aġġustament tad-doża.

Huwa mistenni li l-aktar inibituri qawwijin ta’ CYP3A4, bħal ketoconazole u itraconazole jagħtu effetti simili għal dawk ta’ ritonavir (ara sezzjoni 4.3). Inibituri ta’ CYP3A4 bħal clarithromycin, telithromycin u nefazodone huma mistennija li jkollhom effett medju, bejn dak ta’ ritonavir u inibituri ta’ CYP3A4 bħal Saquinavir jew erythromycin, hija assunta żieda fl-espożizzjoni ta’ seba’ darbiet iktar. Għalhekk huma rakkomandati aġġustamenti fid-doża meta jintużaw inibituri ta’ CYP3A4 (ara sezzjoni 4.2).

Analiżi tal-farmakokinetiċi tal-popolazzjoni f’pazjenti bi pressjoni għolja arterjali tal-pulmun issuġġerixxiet li l-ko-amministrazzjoni ta’ beta blockers f’kumbinazzjoni ma’ substrati ta’ CYP3A4 tista’ tirriżulta f’żieda addiżjonali fl-espożizzjoni ta’ sildenafil meta mqabbla ma’ amministrazzjoni ta’ substrati ta’ CYP3A4 waħidhom.

Il-meraq tal-grejpfrut huwa inibitur dgħajjef tal-metaboliżmu ta’ CYP3A4 li jseħħ fis-superfiċje ta’ ġewwa tal-musrana u jista’ jwassal għal żidiet modesti fil-livelli tal-plażma ta’ sildenafil. Ma hemm bżonn ta’ l-ebda aġġustament tad-doża imma l-użu ta’ sildenafil flimkien mal-meraq tal-grejpfrut mhuwiex rakkomandat.

Doża waħda ta’ mediċina kontra l-aċidu fl-istonku (magnesium hydroxide/ aluminium hydroxide) ma effettwatx il-bijodisponiblità ta’ sildenafil

L-għoti fl-istess ħin ta’ kontraċettivi orali (ethinyloestradiol 30 g u levonorgestrel 150 g) m’affettwax il-farmakokinetiċi ta’ sildenafil.

Nicorandil huwa ibridu ta’ attivatur tal-potassium channels u nitrate. Minħabba il-komponent ta’ nitrate, hemm potenzjal ta’ interazzjoni serja ma’ sildenafil (ara sezzjoni 4.3).

Effetti ta’ sildenafil fuq prodotti mediċinali oħra

Studji in vitro

Sildenafil huwa inibitur dgħajjef ta’ ċitokromju P450 iżoformi 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 u 3A4 ( 1C50 > 150 µM).

M’hemmx informazzjoni dwar l-interazzjoni bejn sildenafil u inibituri ta’ phosphodiesterase mhux speċifiċi bħal theophylline jew dipyridamole.

Studji in vivo

Ma ntwerewx interazzjonijiet sinifikanti meta sildenafil (50 mg) kien ko-amministrat ma’ tolbutamide (250 mg) jew ma’warfarin (40 mg), fejn it-tnejn li huma jiġu metabolizzati minn CYP2C9.

Sildenafil ma kellu l-ebda effett sinifikanti fuq l-espożizzjoni għal atorvastatin (żieda fl-AUC ta’ 11 %), li jissuġġerixxi li sildenafil ma fihx effett klinikament relevanti fuq CYP3A4.

L-ebda interazzjonijiet ma’ ġew osservati bejn sildenafil (doża waħda ta’ 100 mg) u acenocoumarol.

Sildenafil (50 mg) ma saħħaħx iż-żieda fil-ħin tal-fsada kaġunat mill-aċidu acetyl salicyclic (150 mg).

Sildenafil (50 mg) ma saħħaħx l-effetti ipotensivi ta’ l-alkoħol f’voluntiera b’saħħithom b’medja ta’ l- ogħla livelli ta’ alkoħol fid-demm ta’ 80 mg/dl.

Fi studju fuq voluntiera f’saħħithom sildenafil b’ammont stabbli (80 mg tlett darbiet kuljum) irriżulta f’żieda ta’ 50 % fl-AUC ta’ bosentan (125 mg darbtejn kuljum).

Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni ta’ dejta minn studju ta’ pazjenti adulti b’PAH li kienu qed jirċievu terapija b’bosentan fl-isfond (62.5 mg – 125 mg darbtejn kuljum) indikat żieda fl-AUC ta’ bosentan (20% (95% CI: 9.8 - 30.8) meta mogħti flimkien ma’ sildenafil fl-istat fiss (20 mg tliet darbiet kuljum) ta’ qawwa iżgħar milli minn dik li dehret f’voluntiera b’saħħithom meta ngħatalhom flimkien ma’ 80 mg ta’ sildenafil tliet darbiet kuljum (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1).

Fi studju speċifiku fuq l-interazzjonijiet, fejn sildenafil (100 mg) ingħata ma’ amoldipine f’pazjenti bi pressjoni għolja, kien hemm tnaqqis addizzjonali fil-pressjoni supine systolic tad-demm ta’ 8 mmHg. It-tnaqqis addizzjonali korrespondenti ma’ pressjoni għolja supine diastolic kienet ta’ 7 mmHg. Dan it-tnaqqis addizzjonali fil-pressjoni tad-demm kien ta’ daqs simili għal dak li deher meta sindenafil ġie amministrat waħdu lil voluntiera f’saħħithom.

Fi tlett studji speċifiċi fuq interazzjonijiet bejn droga u droga, l-alpha blocker doxazosin (4 mg u 8 mg) u sildenafil (25 mg, 50 mg, jew 100 mg) ġew amministrati fl-istess waqt, lil pazjenti bi

iperplażja beninn tal-prostata (BPH) stabbilizzati b’kura b’doxazosin. F’dawn il-popolazzjonijiet ta’ l- istudju, ġie osservat tnaqqis addizzjonali medju fil-pressjoni supine systolic u l-pressjoni diastolic ta’ 7/7 mmHg, 9/5 mmHg u 8/4 mmHg, rispettivament, u tnaqqis addizzjonali medju fil-pressjoni tad- demm bil-wieqfa ta’ 6/6 mmHg, 11/4 mmHg u 4/5 mmHg rispettivament. Meta sildenafil u doxazosin ġew amministrati flimkien lil pazjenti stabilizzati fuq doxazosin, kien hemm rapporti mhux frekwenti ta’ pazjenti li esperjenzaw sintomi ta’ pressjoni baxxa minħabba l-pożizzjoni. Dawn ir-rapporti jinkludu sensazzjoni ta’ sturdament qawwi u ta’ sturdament ħafif, imma mhux sinkope. Għoti fl-istess ħin ta’ sildenafil lil pazjenti li qed jieħdu terapija ta’ alpha-blockers jista’ jwassal għal tnaqqis fil pressjoni f’persuni suxxettibbli (ara sezzjoni 4.4).

Sildenafil (100 mg) ma affettwax il-farmakokinetiċi fi stat fiss ta’ l-inibitur ta’ HIV protease, saquinavir, li huwa sustrat/inibitur ta’ CYP3A4.

Konsistenti ma’ l-effetti magħrufa tiegħu fuq il-pathway nitric oxide / cGMP ( ara sezzjoni 5.1), sildenafil intwera li jsaħħaħ l-effetti ipotensivi tan-nitrati, u għalhekk il-ko-amministrazzjoni tiegħu ma’ donaturi ta’ nitric oxide jew nitrati f’xi forma oħra hija kontra-indikata ( ara sezzjoni 4.3).

Riociguat

Studji qabel l-użu kliniku wrew żieda fl-effett li titbaxxa l-pressjoni sistemika tad-demm meta inibituri ta’ PDE5 intużaw flimkien ma’ riociguat. Fi studji kliniċi, ġie muri li riociguat jżid l-effetti ipotensivi tal-inibituri ta’ PDE5. Fil-popolazzjoni taħt studju ma kien hemm ebda evidenza li dan it- teħid flimkien kellu xi effett kliniku favorevoli. It-teħid fl-istess ħin ta’ riociguat ma’ inibituri ta’ PDE5, inkluż sildenafil, huwa kontraindikat (ara sezzjoni 4.3).

Sildenafil ma kellu l-ebda effett klinikament sinifikanti fuq il-livelli tal-plażma ta’ kontraċettivi orali (ethinyloestradiol 30 g u levonorgestrel 150 g).

Popolazzjoni pedjatrika

Studji ta’ interazzjoni saru biss fl-adulti.

4.6 Fertilità, tqala u Treddigħ

Nisa li jistgħu joħorġu tqal u kontraċezzjoni fl-irġiel u n-nisa

Minħabba nuqqas ta’ informazzjoni tal-effetti ta’ Revatio fuq in-nisa tqal, Revatio mhuwiex rakkomandat fin-nisa li jistgħu joħorġu tqal sakemm ma jintużawx ukoll miżuri xierqa ta’ kontraċezzjoni.

Tqala

M’hemm l-ebda tagħrif fuq l-użu ta’ sildenafil f’nisa tqal. Studji fuq l-annimali ma jurux effetti ħżiena diretti jew indiretti fuq it-tqala, fuq l-iżvilupp ta' l-embriju/fetu. Studji fl-annimali wrew tossiċità fir- rigward ta’ l-iżvilupp wara t-twelid (ara sezzjoni 5.3).

Minħabba in-nuqqas ta’ tagħrif, Revatio m’għandux jintuża f’nisa tqal sakemm dan ma jkunx assolutament neċessarju.

Treddigħ

M’huwiex magħruf jekk sildenafil jgħaddix fil-ħalib tas-sider. Revatio m’għandux jingħata lil nisa li qed ireddgħu.

Fertilità

Informazzjoni mhux klinika bbażata fuq studji konvenzjonali ta’ fertilità wriet li ma hemm l-edba periklu speċjali għal bnedmin (ara sezzjoni 5.3).

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Revatio għandu influwenza moderata fuq il-ħila biex issuq jew tħaddem magni.

Minħabba li ġew rappurtati sturdament u viżjoni mibdula fi provi kliniċi b’sildenafil, il-pazjenti għandhom ikunu konxji ta’ kif jirreaġġixxu għal Revatio, qabel ma jsuqu jew jużaw xi magni.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

Fl-istudju ewlieni ikkontrollat bi plaċebo ta’ kif jaħdem Revatio fuq pressjoni għolja arterjali tal- pulmun, total ta’ 207 pazjent ġew trattati b’mod każwali b’dożi ta’ 20 mg, 40 mg, jew 80 mg TID ta’ Revatio u 70 pazjent li ngħataw il-plaċebo b’mod każwali. Il-frekwenza totali tat-twaqqif ta’ sildenafil f’pazjenti trattati b’dożi ta’ 20 mg, 40 mg, jew 80 mg TID kienet ta’ 2.9 %, 3.0 % u 8.5 % rispettivament, meta mqabbla ma’ 2.9 % tal-plaċebo. Minn 277 suġġett li ġew trattati fl-istudju pivitali, 259 daħlu f’estensjoni ta’ l-istudju għal perijodu ta’ żmien twil. Dożi sa 80 mg tlett darbiet kuljum (4 darbiet id-doża rakkomandata ta’ 20 mg tlett darbiet kuljum) ġew amministrati u wara 3 snin, 87% minn 183 pazjent kienu qed jirċievu Revatio 80 mg TID bħala trattament ta’ waqt l-istudju.

Fi studju pivitali kkontrollat bi plaċebo fuq Revatio bħala appendiċi għal epoprostenol mogħti ġol-vini għal pressjoni għolja arterjali tal-pulmun, total ta’ 134 pazjent ġew trattati b’Revatio (f’titrazzjoni fissa minn 20 mg għal 40 mg u mbagħad 80 mg, tlett darbiet kuljum, kif ittollerat) u epoprostenol, u 131 pazjent ġew trattati bi plaċebo u epoprostenol. It-tul tat-trattament kien ta’ 16-il ġimgħa. Il- frekwenza totali ta’ waqfien f’pazjenti trattati b’sildenafil/epoprostenol minħabba effetti avversi kienet ta’ 5.2 % meta mqabbla ma’ 10.7 % f’pazjenti ttrattati bi plaċebo/epoprostenol. Rapporti ġodda ta’ reazzjonijiet avversi, li ġraw fi frekwenza ikbar fil-grupp ta’ sildenafil/epoprostenol, kienu iperemija okulari, vista mċajpra, konġestjoni fl-imnieħer, għaraq bil-lejl, uġigħ fid-dahar u nixfa fil- ħalq. Ir-reazzjonijiet avversi magħrufa, uġigħ ta’ ras, fwawar, uġigħ fl-estremitajiet u edema ġew innutati fi frekwenza ogħla f’pazjenti ttrattati b’sildenafil/epoprostenol meta mqabbla ma’ pazjenti ttrattati bi plaċebo/epoprostenol. Mis-suġġetti li lestew l-istudju tal-bidu, 242 daħlu f’estensjoni ta’ l- istudju għal perijodu ta’ żmien twil. Dożi sa 80 mg TID ġew amministrati u wara 3 snin, 68% minn 133 pazjent kienu qed jirċievu Revatio 80 mg TID bħala trattament ta’ waqt l-istudju.

Fiż-żewġ studji ikkontrollati bi plaċebo effetti negattivi kienu ġeneralment ta’ serjetà ħafifa għal moderata. L-iktar reazzjonijiet avversi komuni li ġew irrappurtati (iktar jew daqs 10 %) b’Revatio meta mqabbel mal-plaċebo kienu uġigħ ta’ ras, fwawar, dispepsja, dijarea u wġigħ fl-estremitajiet.

Tabella b’lista ta’ reazzjonijiet avversi

Reazzjonijiet avversi li ġraw f’ > 1 % tal-pazjenti ttrattati b’Revatio u li kienu iktar frekwenti (> 1 % differenza) b’Revatio fl-istudju pivitali jew fis-sett ta’ tagħrif ikkombinat ta’ Revatio, fiż-żewġ studji kkontrollati bi plaċebo fuq pressjoni għolja arterjali tal-pulmun, f’dożi ta’ 20, 40 jew 80 mg TID huma mniżżla fit-tabella hawn taħt f’sezzjonijiet ta’ frekwenza ( komuni ħafna ( 1/10), komuni ( 1/100 sa < 1/10), mhux komuni ( 1/1000 sa < 1/100) u mhux magħrufa (ma tistax tiġi stmata mit- tagħrif disponibbli). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi għandhom jitniżżlu skont is-serjetà tagħhom.

Rapporti minn esperjenzi wara t-tqegħid fuq is-suq huma mniżżlin f’ittri korsivi.

Sistema tal-klassifika tal-organi fid-database

Reazzjonijiet avversi

MedDRA (V.14.0)

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

 

Komuni

cellulite, influwenza, bronkite,

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

sinusite, rinite, gastroenterite

 

Komuni

anemija

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

 

Komuni

ritenzjoni tal-likwidi

Disturbi psikjatriċi

 

Komuni

insomnja, ansjeta

Disturbi fis-sistema nervuża

 

Komuni ħafna

uġigħ ta’ ras

Komuni

emikranja, rogħda, parasiteżija,

Disturbi fl-għajnejn

sensazzjoni ta’ ħruq, ipoesteżja

 

Komuni

emorroġija retinali, tnaqqis fil-vista,

 

vista mċajpra, fotofobija, kromatopsja,

 

sijanopsja, irritazzjoni fl-għajnejn,

 

iperimija fl-għajnejn

Mhux komuni

tnaqqis fl-akutezza tal-vista, diplopja,

Mhux magħruf

sensazzjoni anormali fl-għajn

Newropatija anterjuri iskimika, li mhix

 

fl-arterja tal-għajn (NAION)*, sadd

 

fis-sistema vaskulari ġewwa r-retina*,

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema labirintika

difett fil-kamp visiv*

 

Komuni

vertigo

Mhux magħrufa

telf ta’ smigħ f’daqqa

Disturbi vaskulari

 

Komuni ħafna

Fwawar

Mhux magħrufa

Pressjoni baxxa

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

Komuni

epistassi, sogħla, konġestjoni fl-

Disturbi gastro-intestinali

imnieħer

 

Komuni ħafna

dijarea, dispepsja

Komuni

gastrite, marda tal-gastrooesophageal

 

reflux, murliti, nefħa fl-istonku, ħalq

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

xott

 

Komuni

alopeċja, eritema, għaraq bil-lejl

Mhux magħruf

raxx

Disturbi muskolu-skeltrali u tal-connective

 

tissue

 

Komuni ħafna

uġigħ fl-estremitajiet

Komuni

mijalġja, uġigħ fid-dahar

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

 

Mhux komuni

Ematurja

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

 

Mhux komuni

emorraġija fil-pene, ematospermia,

Mhux magħrufa

gynaecomastia

prijapiżmu, żieda fl-erezzjonijiet

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta' mnejn jingħata

Komunideni

*Dawn ir-reazzjonijiet avversi ġew irrappurtati minn pazjenti li kienu qed jieħdu sildenafil għat- trattament ta’ disturbi fl-erezzjoni fl-irġiel (MED).

Popolazzjoni pedjatrika

Fi studju kliniku kkontrollat bil-plaċebo ta’ Revatio f’pazjenti ta’ età ta’ bejn sena u 17-il sena bi pressjoni għolja arterjali tal-pulmun, total ta’ 174 pazjent kienu ttrattati tlett darbiet kuljum b’doża baxxa (10 mg f’pazjenti ta’ > 20 kg; l-ebda pazjent ta’ ≤ 20 kg ma ġie mogħti d-doża baxxa), jew b’doża medja (10 mg f’pazjenti ta’ ≥ 8-20 kg; 20 mg f’pazjenti ta’ ≥ 20-45 kg; 40 mg f’pazjenti ta’ > 45 kg) jew b’doża għolja (20 mg f’pazjenti ta’ ≥ 8-20 kg; 40 mg f’pazjenti ta’ ≥ 20-45 kg; 80 mg f’pazjenti ta’ > 45 kg) ta’ Revatio filwaqt li 60 pazjent kienu ttrattati bil-plaċebo.

Il-profil tar-reazzjonijiet avversi f’dan l-istudju pedjatriku kien ġeneralment konsistenti ma dak fl- adulti (ara t-tabella hawn fuq). L-aktar reazzjonijiet avversi komuni li seħħew (bi frekwenza ta’ ≥ 1%) f’pazjenti li kienu qed jieħdu Revatio (dożi kkombinati) u bi frekwenza > 1 % meta mqabbla ma’

pazjenti li kienu qed jieħdu plaċebo kienu deni, infezzjoni fil-parti ta’ fuq tal-passaġġ respiratorju (kull waħda 11.5%), rimettar (10.9%), żieda fl-erezzjonijiet (inkluż erezzjonijiet spontanji tal-pene f’pazjenti rġiel) (9.0%), dardir, bronkite (kull waħda 4.6%), farinġite (4.0%), imħat (3.4%), u pnewmonja, rinite (kull waħda 2.9%).

Mill-234 suġġett pedjatriku trattati fl-istudju li dam żmien qasir, ikkontrollat bi plaċebo, 220 suġġett ġew irreġistrati fl-istudju ta’ estensjoni fit-tul. Suġġetti li kienu qed jirċievu terapija attiva b’sildenafil komplew fuq l-istess kors ta’ trattament, filwaqt li dawk fil-grupp tal-plaċebo fl-istudju li dam żmien qasir ġew assenjati mill-ġdid għal trattament b’sildenafil b’mod każwali. L-aktar reazzjonijiet avversi komuni li ġew irrappurtati tul l-istudji li damu żmien qasir u dawk fit-tul kienu ġeneralment simili għal dawk osservati fl-istudju li dam żmien qasir. Reazzjonijiet avversi rrappurtati f’>10% tal-229 suġġett trattati b’sildenafil (grupp tad-doża kkombinata) kienu infezzjoni fil-parti ta’ fuq tas-sistema respiratorja (31%), uġigħ ta’ ras (26%), rimettar (22%), bronkite (20%), farinġite (18%), deni (17%), dijarea (15%), u influwenza, epistassi (12% kull wieħed). Il-biċċa l-kbira ta’ dawn ir-reazzjonijiet avversi ġew ikkunsidrati li kienu minn ħfief sa moderati fis-severità.

Avvenimenti avversi serji kienu rrapurtati f’94 (41%) suġġett minn 229 suġġett li qed jirċievu sildenafil. Mill-erbgħa u disgħin suġġett li rrapurtaw avveniment avvers serju, 14/55 (25.5%) suġġett kienu fil-grupp tad-doża baxxa, 35/74 (47.3%) kienu fil-grupp tad-doża medja, u 45/100 (45%) kienu fil-grupp tad-doża għolja. L-aktar avvenimenti avversi serji komuni li seħħew bi frekwenza ta’ ≥ 1 % f’pazjenti li qed jirċievu sildenafil (dożi kkombinati) kienu pnewmonja (7.4%), falliment kardijaku, pressjoni għolja fil-pulmun (5.2% f’kull wieħed), infezzjoni fil-parti ta’ fuq tas-sistema respiratorja (3.1% f’kull wieħed), falliment ventrikulari fin-naħa tal-lemin, gastroenterite (2.6% f’kull wieħed), ħass ħażin, bronkite, bronko-pnewmonja, pressjoni għolja fl-arterji tal-pulmun (2.2% kull wieħed), uġigħ fis-sider, tħassir tas-snien (1.7% f’kull wieħed), u xokk kardjoġeniku, gastroenterite virali, infezzjoni fit-tratt urinarju (1.3% f’kull wieħed).

Kien ikkunsidrat li l-avvenimenti avversi serji li ġejjin kienu relatati mat-trattament, enterokolite, konvulżjoni, ipersensittività, stridor, nuqqas ta’ ossiġenu fit-tessuti, truxija newrosensorja u arritmija ventrikulari.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Fi studji ta’ voluntiera b’doża waħda, ta’ dożi sa 800 mg, reazzjonijiet avversi kienu simili għal dawk li ġraw b’dożi iżgħar, iżda r-rati ta’ inċidenza u s-severità żdiedu. Dożi singli ta’ 200 mg iriżultaw f’żieda fl-inċidenza ta’ reazzjonijiet avversi ( uġigħ ta’ ras, ħmura, sturdament, dispepsja, konġestjoni nażali, u vista mibdula).

F’każi ta’ doża eċċessiva, miżuri normali ta’ support għandhom jingħataw kif meħtieġ. Dijaliżi tal- kliewi mhux mistennija li tħaffef il-tneħħija għax sildenafil huwa marbut b’mod qawwi ma’ proteini tal-plażma u mhux eliminat fl-awrina.

5. TAGĦRIF FARMAKOLOĠIKU

5.1 Tagħrif farmakodinamiku

Kategorija farmakoterapewtika: Uroloġiċi, Pilloli użati għal problema ta’ l-erezzjoni tal-pene. Kodiċi ATC: G04B E03

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Sildenafil huwa inibitur potenti u selettiv ta’ cyclic guanosine monophosphate (cGMP) specific phosphodiesterase type 5 (PDE5), l-enzima li hija responsabli għad-degradazzjoni ta’ cGMP. Apparti l-preżenza ta’ din l-enzima fil-corpus cavernosum tal-pene, PDE5 huwa preżenti wkoll fil-vaskolatura tal-pulmun. Sildenafil, għalhekk, iżid cGMP fiċ-ċelloli lixxi tal-muskoli vaskulari pulmonari li jsaħħaħ l-effett rilassanti. F’pazjenti bi pressjoni għolja arterjali tal-pulmun dan jista’ jwassal għal vażodilatazzjoni tas-sodda vaskulari u, fuq skala iżgħar, vażodilatazzjoni fiċ-ċirkolazzjoni sistemika.

Effetti farmakodinamiċi

Studji in vitro wrew li sildenafil huwa selettiv għal PDE5. L-effett tiegħu huwa iżjed potenti fuq PDE5 minn phosphodiesterases magħrufa oħra. Hemm selettività ta’ 10-darbiet fuq PDE6 li huwa nvolut fil- phototransduction pathway fir-retina. Hemm selettività ta’ 80-darba fuq PDE1, u aktar minn 700-darba fuq PDE2, 3,4,7,8,9,10 u 11. B’mod partikulari, sildenafil għandu selettività ta’ aktar minn 4,000-darba għal PDE5 fuq PDE3, is-cAMP –specific phosphodiesterase isoform involut fil- kontroll tal-kontrattilità tal-qalb.

Sildenafil jikkaġuna tnaqqis ħafif u temporanju fil-pressjoni tad-demm sistematika li, fil-maġġoranza tal-każi ma jissarfux f’effetti kliniċi. Wara dożi kroniċi ta’ 80 mg tlett darbiet kuljum lil pazjenti bi pressjoni għolja sistemika il-bidla medja mil-linja bażi fil-pressjoni sistolika u dijastolika naqset b’9.4 mmHg u 9.1 mmHg rispettivament. Wara dożi kroniċi ta’ 80 mg tlett darbiet kuljum lil pazjenti bi pressjoni għolja arterjali tal-pulmun, dehru inqas effetti fit-tnaqqis tal-pressjoni tad-demm (tnaqqis fil-pressjoni kemm dik sistolika kif ukoll dik dijastolika ta’ 2 mmHg). Fid-doża rakkomandata ta’

20 mg tlett darbiet kuljum ma deher l-ebda tnaqqis fil-pressjoni sistolika jew dijastolika.

Dożi orali singoli ta’ sildenafil sa 100 mg f’voluntiera b’saħħithom ma pproduċew l-ebda effett klinikament relevanti fuq l-ECG. Wara dożi kroniċi ta’ 80 mg, tlett darbiet kuljum f’pazjenti bi pressjoni għolja arterjali tal-pulmun l-ebda effett klinikament relevanti fuq l-ECG ma ġie rrapportat.

Fi studju ta’ l-effetti imodinamiċi ta’ doża waħda orali ta’ 100 mg sildenafil f’14-il pazjent b’mard sever ta’ l-arterji tal-qalb (CAD) ( > 70 % stenożi f’ta mill-anqas arterja waħda tal-qalb), il-pressjoni medja tad-demm sistolika u dijastolika waqt is-serħan naqsu b’7 % u 6 % rispettivament mqabbla mal-linja bażi. Il-pressjoni medja tad-demm sistolika tal-pulmun naqset b’9 %. Sildenafil ma wera ebda effett fuq il-produzzjoni tal-qalb, u ma fixkilx iċ-ċirkolazzjoni tad-demm fl-arterji stenożati tal- qalb.

Instabu differenzi ħfief u temporanji ta’ diskriminazzjoni tal-kulur ( blu / aħdar ) f’xi pazjenti li wżaw il-Farnsworth-Munsell 100 Hue Test, siegħa wara li ħadu doża ta’ 100 mg, u ebda effett ma deher sagħtejn wara d-doża. Il-mekkaniżmu maħsub għal din il-bidla fid-diskriminazzjoni tal-kulur jinvolvi l-inibizzjoni ta’ PDE6, li huwa nvolut fil-phototransduction cascade tar-retina. Sildenafil m’għandux effett fuq kemm tkun akuta l-vista jew fuq is-sensittività tal-kuntrast. Fi studju żgħir kontrollat bil- plaċebo ta’ pazjenti b’deġenerazzjoni makulari bikrija dokumentata relatata ma’ l-età (n = 9), sildenafil (doża waħda, 100 mg) ma wera ebda tibdil sinifikanti f’testijiet tal-vista li saru ( kemm tkun akuta l-vista, Amsler grid, diskriminazzjoni ta’ kulur ta’ dwal tat-traffiku simulati, Humphrey perimeter u photostress).

Effikaċja klinika u ta’ sigurtà

Effikaċja f’pazjenti adulti bi pressjoni għolja arterjali pulmonari (PAH)

Studju b’mod każwali, double-blind, ikkontrollat bi plaċebo twettaq fuq 278 pazjent bi pressjoni għolja tal-pulmun primarja, PAH assoċjata ma’ mard tat-tessut konnettiv u PAH wara kirurġija ta’ feriti konġenitali tal-qalb. Il-pazjenti tpoġġew b’mod każwali f’wieħed minn 4 gruppi ta’ trattament; plaċebo, sildenafil 20 mg, sildenafil 40 mg jew sildenafil 80 mg, tlett darbiet kuljum. Minn 278 pazjent fuq bażi każwali, 277 pazjent irċievew ta’ l-inqas doża waħda tal-mediċina li qed tiġi studjata. Il-popolazzjoni ta’ l-istudju kienet magħmula minn 68 (25 %) raġel u 209 (75 %) mara b’età medja ta’ 49 sena (medda: 18-81sena) b’mixja ta’ 6 minuti bħala l-linja bażi ttestjata fuq 100 u 450 metru inklużi (medja ta’: 344 metru). 175 pazjent (63 %) inklużi ġew dijanjostikati bi pressjoni għolja tal- pulmun primarja, 84 (30 %) ġew dijanjostikati b’PAH assoċjata ma’ mard tat-tessut konnettiv u 18

(7 %) il-pazjent ġew dijanjostikati b’PAH wara kirurġija ta’ feriti konġenitali fil-qalb. Ħafna mill- pazjenti kienu ta’ Klassi Funzjonali II ta’ WHO (107/277, 39 %) jew III (160/277, 58 %) b’mixja ta’ 6 minuti ta’ 378 metri u 326 metri rispettivament bħala l-linja bażi; inqas pazjenti kienu ta’ Klassi I (1/277, 0.4 %) jew IV (9/277, 3 %) fil-linja bażi. Pazjenti bi frazzjoni ta’ ejection tal-ventrikola tax- xellug <45 % jew bi frazzjoni ta’ tnaqqis fil-ventrikola tax-xellug <0.2 ma ġewx studjati.

Sildenafil (jew plaċebo) ġie miżjud mat-terapija mhux ewlenija tal-pazjenti li setgħat tinkludi kumbinazzjoni ta’ anti-koagulant, digoxin, calcium channel blockers, diuretics jew ossiġenu. L-użu ta’ prostacyclin, prostacyclin analogues u endothelin receptor antagonists ma kienx permess bħala terapija miżjuda, u lanqas suppliment ta’ arginine. Pazjenti li t-terapija b’bosentan ma ħadmitx fuqhom qabel, ġew esklużi minn dan l-istudju.

Il-punt ta’ tmiem primarju ta’ l-effikaċja kien il-bidla mil-linja bażi fil-ġimgħa 12, fil-mixja ta’ 6 minuti (6MWD). Żieda fis-6MWD li kienet statistikament sinifikanti ġiet osservata fit-3 gruppi ta’ dożi ta’ sildenafil meta mqabbla ma’ dawk fuq plaċebo. Iż-żidiet fis-6MWD minħabba l-plaċebo kienu ta’ 45 metru (p < 0.0001), 46 metri (p < 0.0001) u 50 metru (p < 0.0001) għal sildenafil 20 mg, 40 mg u 80 mg TID rispettivament. Ma kienx hemm differenza sinifikanti fl-effett bejn dożi differenti ta’ sildenafil. Għal pazjenti b’linja bażi ta’ 6MWD < 325 m, titjib fl-effikaċja ġie osservat b’dożi aktar għoljin (titjib irranġat bil-plaċebo kien ta’ 58 metru, 65 metru u 87 metru għal dożi ta’ 20 mg, 40 mg u 80 mg TID, rispettivament).

Meta kienu analizzati mill-Klassi Funzjonali tal-WHO, żieda fis-6MWD, statistikament sinifikattiva, kienet osservata fil-grupp tad-doża ta’ 20mg. Għall-klassi II u III, żidiet korretti bi plaċebo ta’ 49 metru (p = 0.0007) u 45 metru (p = 0.0031) kienu rispettivament osservati.

It-titjib fis-6MWD beda jidher wara 4 ġimgħat ta’ trattament u dan l-effett baqa’ jidher fit-8 u fit-12-il ġimgħa. Ir-riżultati kienu ġeneralment konsistenti f’sottogruppi skont l-etjoloġijja (primarja u PAH assoċjat ma’ mard tat-tessut konnettiv), klassi funzjonali tal-WHO, sess, razza, post, medja ta’ PAP u PVRI.

Il-pazjenti li kienu qegħdin jieħdu kwalunkwe doża ta’ sildenafil laħqu tnaqqis ta’ sinifikat statistiku fil-pressjoni arterjali tal-pulmun medja (mPAP) u reżistenza vaskulari fil-pulmun (PVR) meta mqabbla ma’ dawk fuq plaċebo. L-effetti tat-trattament ikkoreġut bi plaċebo f’mPAP kien ta’ -

2.7 mmHg (p = 0.04) , -3.0 mm Hg (p = 0.01) u -5.1 mm Hg (p < 0.0001) għal sildenafil 20 mg, 40 mg u 80 mg TID rispettivament. L-effetti tat-trattament ikkoreġut bi plaċebo f’PVR kien ta’ -178 dyne.sec/cm5 (p=0.0051), -195 dyne.sec/cm5 (p=0.0017) u -320 dyne.sec/cm5 (p<0.0001) għal sildenafil 20 mg, 40 mg u 80 mg TID, rispettivament. Il-perċentwali ta’ tnaqqis fit-12-il ġimgħa għal sildenafil 20 mg, 40 mg u 80 mg TID f’PVR (11.2 %, 12.9 %, 23.3 %) kien proporzjonalment ikbar mit-tnaqqis fir-reżistenza sistemika vaskolari (SVR) (7.2 %, 5.9 %, 14.4 %). L-effett ta’ sildenafil fuq il-mortalità m’huwiex magħruf.

Perċentwali akbar ta’ pazjenti fuq kull doża ta’ sildenafil (i.e. 28 %, 36 % u 42 % tas-suġġetti li rċevew dożi ta’ 20 mg, 40 mg u 80 mg TID ta’ sildenafil, rispettivament) wrew titjib ta’ mill-inqas

klassi funzjonali tal-WHIO waħda fit-12-il ġimgħa meta mqabbel mal-plaċebo (7%). Il-meded tal-fard rispettivi kienu 2.92 (p=0.0087), 4.32 (p=0.0004) u 5.75 (p<0.0001).

Data ta’ sopravvivenza fuq tul ta’ żmien twil fil-popolazzjoni naive

Pazjenti mdaħħla fl-istudju pivitali kienu eliġibbli li jidħlu fi studju estiż b’tikketta miftuħa fuq tul ta’ żmien twil. Fit-tlett snin, 87 % tal-pazjenti kienu qed jirċievu doża ta’ 80 mg TID. Total ta’ 207 pazjent kienu trattati b’Revatio fl-istudju pivitali, u s-stat ta’ sopravvivenza fit-tul tagħhom kien assessjat mill-inqas għal 3 snin. F’din il-popolazzjoni, estimi Kaplan-Meier ta’ 1, 2 u 3 snin ta’ sopravvivenza kienu 96 %, 91 % u 82 %, rispettivament. Sopravvivenza f’pazjenti tal-Klassi Funzjonali II tal-WHO fil-linja bażi fis-snin 1, 2 u 3 kienet ta’ 99 %, 91 %, u 84 % rispettivament u għall pazjenti tal-Klassi Funzjonali III tal-WHO fil-linja bażi kienet 94 %, 90 %, u 81 %, rispettivament.

Effikaċja f’pazjenti adulti b’ PAH (meta jintużaw f’kumbinazzjoni ma’ epoprostenol)

Sar studju b’mod każwali, double-blind, ikkontrollat bi plaċebo fuq 267 pazjent b’PAH li kienu stabbilizzati fuq epoprostenol mogħti ġol-vini. Il-pazjenti b’PAH inkludew dawk bi pressjoni għolja primarja pulmonari u arterjali (212/267, 79 %) u PAH assoċjata ma’ mard tat-tessut konnettiv (55/267, 21 %). Ħafna mill-pazjenti kienu ta’ Klassi Funzjonali II (68/267, 26 %) jew III (175/267,

66 %) ta’ WHO; inqas pazjenti kienu ta’ Klassi I (3/267, 1 %) jew IV (16/267, 6 %) fil-linja bażi; għal xi ftit pazjenti (5/267, 2 %), il-Klassi Funzjonali tal-WHO ma kienitx magħrufa. Pazjenti ngħataw plaċebo jew sildenafil (b’titrazzjoni fissa li tibda minn 20 mg, 40 mg jew 80 mg tlett darbiet kuljum kif ittollerat) b’mod każwali f’kumbinazzjoni ma’ epoprostenol mogħti ġol-vini.

Il-punt ta’ tmiem primarju ta’ l-effikaċja kien il-bidla mil-linja bażi fil-ġimgħa 16 fid-distanza koperta f’ 6 minuti bil-mixi. Kien hemm benefiċċju ta’ sinjifikat statistiku f’sildenafil meta mqabbel mal- plaċebo. Ġiet osservata żieda medja fid-distanza koperta bil-mixi minħabba l-plaċebo ta’ 26 metri favur sildenafil (95 % CI: 10.8, 41.2) (p=0.0009). Għall-pazjenti b’linja bażi fid-distanza koperta bil- mixi ta’ ≥325 metri, it-trattament effettiv kien ta’ 38.4 metri favur is-sildenafil; għall-pazjenti b’linja bażi fid-distanza koperta bil-mixi ta’ < 325 metri, it-trattament effettiv kien ta’ 2.3 metri favur il- plaċebo. Għal pazjenti bi PAH primarja, l-effett tat-trattament kien ta’ 31.1 metri meta mqabbel ma’ 7.7 metri għal pazjenti b’PAH assoċjat ma’ mard tat-tessut konnettiv. Id-differenza fir-riżultati bejn dawn is-subgruppi fuq bażi każwali setgħet ġiet b’kumbinazzjoni minħabba d-daqs limitat tal- kampjun.

Pazjenti fuq sildenafil laħqu tnaqqis fil-medja ta’ pressjoni arterjali pulmonari (mPAP) ta’ sinjifikat statistiku meta mqabbla ma’ plaċebo. Trattament medju kkoreġut bl-effett ta’ plaċebo ta’ 3.9 mmHg ġie osservat favur sildenafil (95 % CI: -5.7, -2.1) (p = 0.00003). Il-punt tat-tmiem sekondarju kien meta is-sitwazzjoni klinika tmur għall-agħar kif definita bħala iż-żmien ta’ l-ewwel okkorrenza b’mod każwali ta’ avveniment kliniku li jmur għall-agħar (mewt, trapjant tal-pulmun, il-bidu tat-terapija bosentan, jew deterjorament kliniku li jeħtieġ bidla fit-terapija epoprostenol). Trattament b’sildenafil dewwem sinifikament iż-żmien biex is-sitwazzjoni klinika ta’ PAH meta mqabbla mal-plaċebo (p = 0.0074) tmur għall-agħar. Tlieta u għoxrin suġġett fil-grupp tal-plaċebo (17.6 %) esperjenzaw avvenimenti kliniċi li marru għall-agħar meta mqabbla mat-tmien suġġetti fil-grupp ta’ sildenafil

(6.0 %).

Data ta’ sopravvivenza fuq tul ta’ żmien twil fl-isfond tal-istudju ta’ epoprostenol

Pazjenti mdaħħla fl-istudju fejn epoprostenol huwa miżjud mat-terapija kienu eliġibbli li jidħlu fi studju estiż b’tikketta miftuħa fuq tul ta’ żmien twil. Fit-tlett snin, 68 % tal-pazjenti kienu qed jirċievu doża ta’ 80 mg TID. Total ta’ 134 pazjent kienu trattati b’Revatio fl-istudju tal-bidu, u s-stat ta’ sopravvivenza fit-tul tagħhom kien assessjat mill-inqas għal 3 snin. F’din il-popolazzjoni, estimi Kaplan-Meier ta’ 1, 2 u 3 snin ta’ sopravvivenza kienu 92 %, 81 % u 74 %, rispettivament.

Effikaċja u sigurtà f’pazjenti adulti b’PAH (meta użat flimkien ma’ bosentan)

Studju li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, double-blind u kkontrollat bil-plaċebo, twettaq f’103 pazjenti li kienu klinikament stabbli b’PAH (WHO FC II and III) li kienu fuq terapija b’bosentan għal minimu ta’ tliet xhur. Il-pazjenti b’PAH kienu jinkludu dawk b’PAH primarja, u PAH assoċjata ma’ mard tat-tessut konnettiv. Il-pazjenti ntgħażlu b’mod każwali għal plaċebo jew għal sildenafil (20 mg tliet darbiet kuljum) bl-għoti flimkien ma’ bosentan (62.5-125 mg darbtejn kuljum). Il-punt aħħari tal-effikaċja primarja kien il-bidla mil-linja bażi f’Ġimgħa 12 fis-6MWD. Ir-riżultati jindikaw li m’hemm l-ebda differenza sinifikanti fil-bidla medja mil-linja bażi fis-6MWD osservata bejn sildenafil (20 mg tliet darbiet kuljum) u l-plaċebo (13.62 m (95% CI: -3.89 sa 31.12) u 14.08 m (95% CI: -1.78 sa 29.95), rispettivament).

Differenzi fis-6MWD ġew osservati bejn pazjenti b’PAH primarja u b’PAH assoċjata ma’ mard tat- tessut konnettiv. Għal individwi b’PAH primarja (67 individwu), il-bidliet medji mil-linja bażi kienu 26.39 m (95% CI: 10.70 sa 42.08) u 11.84 m (95% CI: -8.83 sa 32.52) għall-gruppi ta’ sildenafil u tal-plaċebo, rispettivament. Madankollu, għal individwi b’PAH assoċjata ma’ mard tat-tessut konnettiv (36 individwu) il-bidliet medji mil-linja bażi kienu -18.32 m (95% CI: -65.66 sa 29.02) u 17.50 m għall-gruppi ta’ sildenafil u tal-plaċebo, rispettivament.

B’mod ġenerali, l-avvenimenti avversi kienu ġeneralment simili bejn iż-żewġ gruppi ta’ kura (sildenafil flimkien ma’ bosentan vs bosentan waħdu), u konsistenti mal-profil magħruf tas-sigurtà ta’ sildenafil meta użat bħala monoterapija (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.5).

Popolazzjoni Pedjatrika

Total ta’ 234 suġġett ta’ età ta’ bejn sena u 17-il sena kienu trattati fi studju b’mod każwali, double- blind, multi-ċentriku, ikkontrollat fl-istess ħin bi grupp li ngħata l-plaċebo, u dożi varji. Is-suġġetti (38 % rġiel u 62 % nisa) kellhom piż tal-ġisem ta’ 8 kg, u kellhom pressjoni pulmonari primarja (PPH) [33 %], jew PAH sekondarja għal mard tal-qalb mit-twelid [shunts sistemiċi-pulmonari 37 %, tiwija tal-kirurġija 30 %]. F’din il-prova, tlieta u sittin minn 234 (27 %) pazjent kellhom < 7 snin (doża baxxa ta’ sildenafil = 2; doża medja = 17; doża għolja = 28; plaċebo = 16) u 171 minn 234 (73 %) pazjent kellhom 7 snin jew aktar (doża baxxa ta’ sildenafil = 40; doża medja = 38; u doża għolja = 49; plaċebo = 44). Ħafna mis-suġġetti kienu ta’ Klassi Funzjonali tal-WHO I (75/234, 32 %) jew II (120/234, 51 %) fuq il-linja bażi; inqas pazjenti kienu ta’ Klassi III (35/234, 15 %) jew IV (1/234,

0.4 %); għal xi ftit pazjenti (3/234, 1.3 %), il-Klassi Funzjonali tal-WHO ma kienitx magħrufa.

Il-pazjenti kienu naïve għat-terapija speċifika għal PAH. L-użu ta’ prostacyclin, analogi ta’ prostacyclin u antagonisti tar-riċettur ta’ endothelin ma kienx permess waqt l-istudju, kif ukoll l-użu ta’ supplimenti ta’ arginine, nitrates, alpha-blockers u inibituri b’saħħithom ta’ CYP450 3A4.

L-għan primarju ta’ dan l-istudju kien li jevalwa l-effikaċja ta’ trattament kroniku fuq tul ta’ 16-il ġimgħa b’sildenafil li jittieħed b’mod orali f’suġġetti pedjatriċi sabiex ittejjeb il-kapaċità għall- eżerċizzju hekk kif huwa mkejjel mit-Test tal-Eżerċizzju Kardjopulmonari (CPET) f’suġġetti li żviluppaw biżżejjed biex jagħmlu dan it-test (n = 115). Il-punti tat-tmiem sekondarji kienu jinkludu monitoraġġ tal-parametri emodinamiċi, evalwazzjoni tas-sintomi, klassi funzjonali tal-WHO, bidla fit- trattament sekondarju, u miżuri sabiex titkejjel il-kwalità tal-ħajja.

Is-suġġetti kienu mqassmin f’wieħed mit-tlett gruppi trattati b’sildenafil, ta’ doża baxxa (10 mg), doża medja (10-40 mg) jew doża għolja (20-80 mg) ta’ Revatio li jingħata tlett darbiet kuljum, jew plaċebo. Id-dożi attwali amministrati lil dan il-grupp kienu jiddependu mil-piż tal-ġisem (ara sezzjoni 4.8). Il- proporzjon tas-suġġetti li qed jirċievu prodotti mediċinali sabiex jgħinu fil-linja bażi (antikoagulanti, digoxin, calcium channel blockers, dijuretiċi u / jew ossiġnu) kien simili għal grupp trattati b’sildenafil flimkien ma’ mediċini oħra (47.7 %) u l-grupp tat-trattament bil-plaċebo (41.7 %).

Il-punt tat-tmiem primarju kien il-perċentwali tal-bidla ikkoreġuta tal-plaċebo fil-punt l-aktar għoli ta’ VO2 mil-linja bażi sa ġimgħa 16 evalwat minn CPET fil-gruppi li qed jingħataw dożi kkombinati (Tabella 2). Total ta’ 106 minn 234 (45 %) suġġett kienu kkunsidrati għat-test ta’ CPET, li jinkludu

dawk it-tfal ta’ 7 snin u li żviluppaw biżżejjed biex jagħmlu dan it-test. Tfal ta’ < 7 snin (doża ta’ sildenafil flimkien ma’ mediċini oħra = 47; plaċebo = 16) kienu kkunsidrati biss għal punti tat-tmiem sekondarji. Il-valuri ta’ l-ogħla volum tal-ossiġenu ikkunsmat mil-linja bażi medja (VO2) kienu komparabbli mal-gruppi trattati b’sildenafil (17.37-18.03/kg mL/min), u ftit aktar għoljin fil-grupp trattat bil-plaċebo (20.02/kg mL/min). Ir-riżultati tal-analiżi prinċipali (gruppi li qed jirċievu dożi differenti mqabbla mal-plaċebo) ma kienux statistikament sinifikanti (p = 0.056) (ara Tabella 2). Id- differenza kkalkulata bejn id-doża medja ta’ sildenafil u l-plaċebo kienet ta’ 11.33 % (95 % CI: 1.72- 20.94) (ara Tabella 2).

Tabella 2: Il-perċentwali tal-bidla ikkoreġuta tal-plaċebo fil-punt l-aktar għoli ta’ VO2 mil-linja bażi tal-grupp li qed jirċievi t-trattament

Grupp tat-trattament

Differenza

95% intervall ta’

 

kkalkulata

kunfidenza

Doża baxxa

3.81

-6.11, 13.73

(n=24)

11.33

1.72, 20.94

Doża medja

(n=26)

7.98

-1.64, 17.60

Doża għolja

(n=27)

7.71

-0.19, 15.60

Gruppi li qed jirċievu

dożi kkombinati (n=77)

(p = 0.056)

 

n=29 għal grupp li qed jirċievu il-plaċebo

Stimi bbażati fuq ANCOVA b'aġġustamenti għal covariates tal-punt l-aktar għoli ta’ VO2 mil-linja bażi, etjoloġija u l-piż tal-grupp

Titjib relatat mad-doża fl-indiċi tar-reżistenza vaskulari pulmonari (PVRI) u l-pressjoni medja arterjali tal-pulmun (mPAP) kien osservat. Il-gruppi li qed jirċievu doża medja u għolja ta’ sildenafil wrew tnaqqis fil-PVRI meta mqabbla mal-plaċebo, ta’ 18% (95 % CI: 2 % sa 32 %) u 27 % (95 % CI: 14 % sa 39 %), rispettivament; filwaqt li l-grupp li qed jirċievi doża baxxa ma wera l-ebda differenza sinifikanti meta mqabbel mal-plaċebo (differenza ta’ 2 %). Il-gruppi li qed jirċievu doża medja u għolja ta’ sildenafil wrew bidliet fil-mPAP mil-linja bażi meta mqabbla mal-plaċebo, ta’ -3.5 mmHg (95 % CI: -8.9, 1.9) u -7.3 mmHg (95 % CI: -12.4, -2.1), rispettivament; filwaqt li l-grupp li qed jirċievi doża baxxa wera ftit differenza meta mqabbel mal-plaċebo (differenza ta’ 1.6 mmHg). Titjib fl-indiċi tal-qalb ġie osservat fit-tlett gruppi li qed jirċievu sildenafil meta mqabbla ma dawk li qed jirċievu l-plaċebo, 10 %, 4 % u 15 % għall-gruppi li qed jirċievu doża baxxa, medja u għolja rispettivament.

Titjib sinifikanti fil-klassi funzjonali kien muri biss f’suġġetti li qed jirċievu doża għolja ta’ sildenafil meta mqabbla ma dawk li qed jirċievu l-plaċebo. Il-proporzjonijiet ta’ probabilità għall-gruppi li qed jirċievu doża baxxa, medja u għolja ta’ sildenafil meta mqabbla ma dawk li qed jirċievu plaċebo kienu 0.6 (95 % CI: 0.18, 2.01), 2.25 (95 % CI: 0.75, 6.69) u 4.52 (95 % CI: 1.56, 13.10), rispettivament.

Informazzjoni dwar l-estensjoni fuq tul ta’ żmien

Mill-234 suġġett pedjatriku trattati fl-istudju li dam żmien qasir, ikkontrollat bi plaċebo, 220 individwu ġew irreġistrati fl-istudju ta’ estensjoni fit-tul. Suġġetti li kienu fil-grupp tal-plaċebo fl- istudju li dam żmien qasir, ġew assenjati mill-ġdid b’mod każwali għal trattament b’sildenafil; suġġetti li kienu jiżnu ≤ 20 kg daħlu fil-gruppi tad-doża medja jew għolja (1:1), filwaqt li individwi li kienu jiżnu > 20 kg daħlu fil-gruppi tad-doża baxxa, medja jew għolja. Mit-total ta’ 229 suġġett li rċivew sildenafil, kien hemm 55, 74, u 100 suġġett fil-gruppi tad-doża baxxa, medja u għolja, rispettivament. Fl-istudji li damu żmien qasir u dawk li damu żmien twil, it-tul totali tat-trattament mill-bidu tal-istudju double-blind għal suġġetti individwali varja minn 3 sa 3,129 jum. Skont il-grupp ta’ trattament b’sildenafil, it-tul medjan tat-trattament b’sildenafil kien 1,696 jum (li jeskludi l-5

individwi li rċivew plaċebo fl-istudju double-blind u li ma ġewx ikkurati fl-istudju ta’ estensjoni fit- tul).

L-istimi tas-sopravivenza Kaplan-Meier fit-tielet sena fil-pazjenti bil-piż ta’ > 20 kg fil-linja bażi kienu 94 %, 93 % u 85 % fil-gruppi li qed jirċievu doża baxxa, medja u għolja rispettivament; fil- pazjenti bil-piż ta’ ≤ 20 kg fil-linja bażi, l-istimi ta’ sopravvivenza tas-suġġetti fil-gruppi li qed jirċievu doża medja u għolja kienu 94 % u 93 % rispettivament (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8).

Waqt li kien għaddej l-istudju, kien hemm total ta’ 42 mewta rrapurtata, kemm jekk waqt it-trattament kif ukoll irrappurtar bħala parti mill-monitoraġġ ta’ wara t-trattament. Is-sebgħa u tletin mewta seħħew qabel id-deċiżjoni meħuda mill-Kumitat tal-Monitoraġġ tad-Dejta sabiex is-suġġetti titnaqsilhom id-doża bil-mod, ibbażata fuq żbilanċ osservat fil-mortalità b’żieda fid-dożi ta’ sildenafil. Dost dawn is-37 mewta, in-numru (%) ta’ mwiet kien 5/55 (9.1%), 10/74 (13.5%), u 22/100 (22%) fil- gruppi ta’ doża baxxa, medja, u għolja ta’ sildenafil, rispettivament. Ħames imwiet addizzjonali ġew irrapurtati sussegwentement. Il-kawżi tal-mewt kienu tipiċi tal-pazjenti b’PAH. Dożi ogħla minn dawk irrakkomandati m’għandhomx jintużaw f’pazjenti pedjatriċi b’PAH (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Il-punt l-aktar ogħli ta’ VO2 kien evalwat sena wara l-bidu ta’ l-istudju kkontrollat bil-plaċebo. Minn dawk is-suġġetti ttrattati b’sildenafil li żviluppaw biżżejjed sabiex jagħmlu l-CPET 59/114-il suġġett (59%) ma wrew l-ebda deterjorament fil-punt l-aktar ogħli ta’ VO2 mill-bidu ta’ sildenafil. Bl-istess mod, 191 minn 229 suġġett (83%) li kienu rċevew sildenafil baqgħu fl-istess jew tejbu il-Klassi Funzjonali tal-WHO tagħhom fl-evalwazzjoni tal-ewwel sena.

L-Aġenzija Ewropea dwar il-Mediċini pposponiet l-obbligu ta’ sottomissjoni tar-riżultati tal-istudji b’Revatio fit-tfal tat-twelid bi pressjoni ogħlja persistenti fil-pulmun (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni fuq l-użu fit-tfal).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Sildenafil jiġi assorbit malajr. L-ogħla konċentrazzjonijiet ta’ plażma osservati jintlaħqu fi żmien 30 għal 120 minuta (medjan 60 minuta) ta’ doża orali fi stat sajjem. Il-medja assoluta ta’ bijodisponibilità orali hija 41 % (medda 25-63 %). Wara dożi orali ta’ tlett darbiet kuljum ta’ sildenafil, AUC u Cmax żiedu fil-proporzjon ma’ dożi ikbar mill-medda ta’ 20-40 mg. Wara dożi orali ta’ 80 mg tlett darbiet kuljum, ġiet osservata żieda ikbar min dik proporzjonali mad-doża fil-livelli fil- plażma. F’pazjenti bi pressjoni arterjali pulmonari għolja, il-bijodisponibbiltà orali ta’ sildenafil wara 80 mg tlett darbiet kuljum kienet bejn wieħed u ieħor ta’ 43 % (90 % CI: 27 % -60 %) ogħla meta mqabbla ma’ dik fuq dożi baxxi.

Meta sildenafil jittieħed ma’ l-ikel, ir-rata ta’ assorbiment titnaqqas b’dewmien medju fit-tmax ta’ 60 minuta u tnaqqis medju fis-Cmax ta’ 29 %, madankollu l-ammont ta’ assorbiment ma ġiex affetwat b’mod sinifikanti (AUC mnaqqas bi 11 %).

Distribuzzjoni

Il-medja tal-volum ta’ distribuzzjoni fiss (Vss) għal sildenafil huwa 105 l, li jindika distribuzzjoni fit- tessuti. Wara dożi orali ta’ 20 mg tlett darbiet kuljum, il-medja fil-konċentrazzjonijiet massimi totali fil-plażma ta’ sildenafil fi stat fiss hija bejn wieħed u ieħor 113 ng/ml. Sildenafil u l-metabolit maġġur tiegħu fiċ-ċirkolazzjoni, N-desmethyl, huma bejn wieħed u ieħor 96 % marbutin mal-proteini tal- plażma. L-irbit mal-proteini huwa indipendenti mill-konċentrazzjoni totali tal-mediċina.

Bijotransformazzjoni

Sildenafil huwa mneħħi primarjament mill-iżo-enzimi mikrożomali CYP3A4 (rotta ewlenija) u CYP2C9 (rotta minuri) tal-fwied. Il-metabolu ċirkulatorju ewlieni jirriżulta minn N-demethylation ta’ sildenafil. Dan il-metabolu għandu profil selettiv ta’ phosphodiesterase simili għal sildenafil u potenza in vitro għal PDE5 bejn wieħed u ieħor 50 % ta’ dik tal-mediċina mhux mibdula. Il-metabolu

N-desmethyl jiġi metabolizzat iżjed, b’half life terminali ta’ bejn wieħed u ieħor 4 sigħat. F’pazjenti bi pressjoni arterjali pulmonari għolja, il-konċenetrazzjonijiet fil-plażma tal-metabolu N-desmethyl huma bejn wieħed u ieħor 72 % ta’ dawk ta’ sildenafil wara 20 mg tlett darbiet kuljum (li ssarraf f’kontribuzzjoni ta’ 36 % għall-effetti farmakoloġiċi ta’ sildenafil). L-effett sussegwenti fuq l- effikaċja m’huwiex magħruf.

Eliminazzjoni

Il-tneħħija totali tal-ġisem ta’ sildenafil huwa 41 l/h li jirriżulta f’half life fil-fażi terminali ta’ 3-5 h. Wara amministrazzjoni orali jew fil-vina, sildenafil jitneħħa bħala metaboli b’mod predominanti fl- ippurgar (bejn wieħed u ieħor 80 % tad-doża orali amministrata) u f’proporzjon anqas fl-awrina (bejn wieħed u ieħor 13 % tad-doża orali amministrata).

Farmakokinetiċi fi gruppi speċjali ta’ pazjenti

Anzjani

Voluntiera anzjani b’saħħithom (65 sena jew iżjed) kellhom tneħħija mnaqqsa ta’ sildenafil, li jirriżulta f’bejn wieħed u ieħor 90 % tal-konċentrazzjonijiet ogħla fil-plażma ta’ sildenafil u l- metabolu attiv N-desmethly mqabbel ma’ dawk li nstabu f’voluntiera żagħżagħ b’saħħithom (18-45 sena). Minħabba differenzi relatati ma’ l-età fl-irbit tal-proteini tal-plażma, ż-żieda korrispondenti fil- konċentrazzjoni fil-plażma ta’ sildenafil ħieles kienet ta’ bejn wieħed u ieħor 40 %.

Insuffiċjenza tal-kliewi

F’voluntiera b’indeboliment ħafif għal moderat tal-kliewi (tneħħija tal-kreatinina = 30-80 ml/min), il- farmakokinetiċi ta’ sildenafil ma tbiddlux wara li rċievew doża orali waħda ta’ 50 mg. F’voluntiera b’indeboliment gravi tal-kliewi (tneħħija tal-kreatinina <30 ml/min), il-tneħħija ta’ sildenafil naqas, b’riżultat ta’ żidiet medji fil-valuri ta’ AUC u Cmax ta’ 100 % u 88 % rispettivament meta mqabbla ma’ voluntiera ta’ l-istess età mingħajr indeboliment renali. Barra minn hekk il-valuri ta’ AUC u Cmax għall-metabolu N-desmethyl, żdiedu b’mod sinifikanti b’ 200 % u 79 % rispettivament f’pazjenti b’indeboliment gravi meta mqabbla ma’ suġġetti b’funzjoni renali normali.

Insuffiċjenza tal-fwied

F’voluntiera b’ċirożi ħafifa għal moderata tal-fwied ( Child-Pugh A u B) il-tneħħija ta sildenafil

tnaqqas, u rriżulta f’żidiet fl-AUC (84 %) u Cmax (47 %) mqabbel ma’ voluntiera ta’ l-istess età li ma kellhomx ħsara fil-fwied. Barra minn hekk, il-valuri ta’ AUC u Cmax għall-metabolu N-desmethyl,

żdiedu b’mod sinifikanti b’154 % u 87 % rispettivament f’suġġetti b’ċirrożi meta mqabbla ma’ pazjenti b’funzjoni renali normali. Il-farmakokinetiċi ta’ sildenafil f’pazjenti bi ħsara severa tal-fwied ma ġewx studjati.

Farmakokinetiċi tal-popolazzjoni

F’pazjenti bi pressjoni għolja arterjali tal-pulmun, il-konċentrazzjoni medja fissa kienet ta’ 20-50 % ogħla, fuq il-medda ta’ dożi li kienu qegħdin jiġu investigati ta’ 20-80 mg tlett darbiet kuljum meta mqabbla ma’ voluntiera b’saħħithom. Kien hemm irduppjar ta’ Cmin meta mqabbla ma’ voluntiera b’saħħithom. Iż-żewġ skoperti jissuġerixxu tneħħija iktar baxxa u/jew bijodisponibbiltà orali ogħla ta’ sildenafil f’pazjenti bi pressjoni arterjali pulmonari għolja meta mqabbla ma’ voluntiera b’saħħithom.

Popolazzjoni pedjatrika

Mill-analiżi tal-profil farmakokinetiku ta’ sildenafil f’pazjenti li qed jieħdu sehem fil-provi kliniċi pedjatriċi, ġie muri li l-piż tal-ġisem huwa parametru tajjeb biex ibassar l-espożizzjoni ta’ sildenafil fit-tfal. Il-valuri tal- half-life tal-konċentrazzjoni fil-plażma ta’ sildenafil kienu stmati li jvarjaw minn 4.2 sa 4.4 sigħat għal medda ta’ 10 sa 70 kg tal-piż tal-ġisem. Ma ġew murija l-ebda differenzi li setgħu jkunu klinikament rilevanti. Wara amministrazzjoni mill-ħalq ta’ doża waħda ta’ 20 mg sildenafil, Cmax kien ikkalkulat f’konċentrazzjoni ta’ 49, 104 u 165ng ml għal pazjenti bil-piż ta’ 70, 20 u 10 kg, rispettivament. Wara amministrazzjoni mill-ħalq ta’ doża waħda ta’ 10 mg sildenafil, Cmax kien ikkalkulat f’konċentrazzjoni ta’ 24, 53 u 85ng/ml għal pazjenti bil-piż ta’ 70, 20 u 10 kg, rispettivament. Tmax kien ikkalkulat wara madwar siegħa u kien kważi indipendenti mil-piż tal-ġisem.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà tal-mediċina

Informazzjoni li mhiex klinika, magħmula fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni, riskju ta’ kanċer, effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva u fuq l-iżvilupp.

Fi frieħ ta’ firien li kienu trattati kemm qabel kif ukoll wara t-twelid b’60 mg/kg sildenafil, kien hemm tnaqqis fin-numru ta’ frieħ, piż iżgħar tal-frieħ fl-ewwel ġurnata u tnaqqis fis-sopravivenza wara 4 ijiem, f’espożizzjonijiet ta’ bejn wieħed u ieħor ħamsin darba l-espożizzjoni mistennija fil-bnedmin ta’ 20 mg tlett darbiet kuljum. Fl-istudji li mhumiex kliniċi, l-effetti dehru wara esponimenti meqjusa ferm aktar għolja mill-massimu ta’ l-esponimenti lill-bniedem, li juru ftit li xejn relevanza għall-użu kliniku.

Ma kien hemm l-ebda reazzjonijiet avversi, possibilment b’relevanza għall-użu kliniku, f’annimali f’livelli ta’ esponiment klinikament relevanti li ma kienux osservati wkoll fi studji kliniċi.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Trab għal suspensjoni orali:

Sorbitol

Citric acid anhydrous

Sucralose

Sodium citrate

Xanthan gum

Titanium dioxide (E171)

Sodium benzoate (E211)

Silica, colloidal anhydrous

Togħma tal-għeneb:

Maltodextrin,

Meraq ikkonċentrat tal-għeneb

Gum acacia

Meraq ikkonċentrat tal-pineapple

Citric acid anhydrous

Togħma naturali

6.2 Inkompatibilitajiet

Ma jgħoddx f’dan il-każ.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Sentejn

Wara r-rikostituzzjoni, s-suspensjoni orali hija stabbli għal 30 ġurnata.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Trab

Taħżinx f’temperatura ‘l fuq minn 30°C.

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mill-umdità.

Suspensjoni orali

Aħżen f’temperatura taħt 30°C jew ġol-friġġ (2°C sa 8°C). Tpoġġix ġol-friża.

Għall-kondizzjonijiet ta’ ħażna wara r-rikostituzzjoni tal-prodott mediċinali, ara sezzjoni 6.3.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Flixkun tal-ħġieġ ambra wieħed ta’ 125ml (b’għatu tal-polyethylene bil-kamini biex jingħalaq) fih 32.27g ta’ trab għal suspensjoni orali.

Meta jiġi rikostitwit, il-flixkun ikun fih 112 ml ta’ suspensjoni orali, li minnhom 90 ml huma misjuba li jintużaw għad-dożaġġ u amministrazzjoni.

Daqs tal-pakkett: Flixkun wieħed

Kull pakkett fih ukoll tazza tal-kejl tal-polypropylene (bil-marki tal-kejl li jindikaw 30 ml), siringa tal- polypropylene tad-dożaġġ għall-użu orali (3 ml) bil-planġer tal-HDPE u adapter press-in għall-flixkun tal-LDPE.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

Huwa rrakomandat li l-ispiżjar iħallat is-suspensjoni orali ta’ Revatio qabel ma’ jingħata lill-pazjent.

Istruzzjoni għar-rikostituzzjoni:

Nota: Volum totali ta’ 90 ml (3 x 30 ml) ta’ ilma għandu jintuża biex jitħaltu il-kontenuti tal-flixkun irrispettivament mid-doża li ser tittieħed

1.Tektek il-flixkun biex it-trab ma jibqax magħqud.

2.Neħħi l-għatu.

3.Kejjel 30 ml ta’ ilma billi timla t-tazza tal-kejl (inkluża fil-kartuna) sal-linja mmarkata mbagħad ferra ġol-flixkun. Kejjel 30 ml ta’ ilma oħra permezz tat-tazza u żid dan ġol-flixkun. (stampa 1)

stampa 1

4.Erġa’ poġġi l-għatu u ħawwad il-flixkun sew għal mhux anqas minn 30 sekonda. (stampa 2)

stampa 2

5.Neħħi l-għatu.

6.Kejjel 30 ml ta’ ilma oħra permezz tat-tazza u żid dan ġol-flixkun. Dejjem għandek iżżid total ta’ 90 ml (3 x 30 ml) ta’ ilma irrispettivament mid-doża li qed tieħu. (stampa 3)

stampa 3

7.Erġa’ poġġi l-għatu u ħawwad il-flixkun sew għal mhux anqas minn 30 sekonda. (stampa 4)

stampa 4

8.Neħħi l-għatu.

9.Għafas l-adapter tal-flixkun fl-għonq tal-flixkun (kif muri fl-istampa 5 hawn taħt). L-adapter huwa pprovdut sabiex inti tkun tista’ timla s-siringa tad-dożaġġ għall-użu orali bil-mediċina mill-flixkun. Erġa’ poġġi l-għatu tal-flixkun.

stampa 5

10.Meta jkun rikostitwit, it-trab iwassal għal suspensjoni orali bajda bit-togħma tal-għeneb. Ikteb id-data ta’ skadenza tas-suspensjoni orali rikostitwita fuq it-tikketta tal-flixkun (id-data ta’ skadenza tas-suspensjoni oral mħallta hija ta’ 30 ġurnata mid-data ta’ rikostituzzjoni). Kull fdal tas-suspensjoni orali li ma jkunx intuża għandu jintrema jew erġa’ tih lill-ispiżjar tiegħek wara din id-data.

Istruzzjonijiet għall-użu:

1.Ħawwad sew il-flixkun magħluq tas-suspensjoni orali mħallta għal mhux inqas minn 10 sekondi qabel l-użu. Neħħi l-għatu. (stampa 6).

stampa 6

2.Waqt li l-flixkun ikun wieqaf, fuq wiċċ ċatt, daħħal il-ponta tas-siringa tad-dożaġġ għall-użu orali ġol-adapter (stampa 7).

stampa 7

3.Aqleb il-flixkun bil-maqlub waqt li żżomm is-siringa tad-dożaġġ għall-użu orali f’postha. Iġbed il-planġer tas-siringa tad-dożaġġ għall-użu orali lura bil-mod sal-marka tal-kejl li turi d-doża li inti trid (tiġbid ta’ 1 ml iwassal għal doża ta’ 10 mg, tiġbid ta’ 2 ml iwassal għal doża ta’

20 mg). Biex tkejjel id-doża eżattament, it-tarf ta’ fuq tal-planġer għandu jkun fil-linja mal- marka tal-kejl xierqa fuq is-siringa tad-dożaġġ għall-użu orali (stampa 8).

stampa 8

4.Jekk tara bżieżaq kbar, mbotta l-planġer bil-mod lura ġos-siringa. Dan ser jerġa’ jitfa’ il- mediċina lura ġol-flixkun. Erġa’ irrepeti punt numru 3.

5.Aqleb il-flixkun lura wieqaf bis-siringa tad-dożaġġ għall-użu orali li għadha f’postha. Neħħi s- siringa tad-dożaġġ għall-użu orali mill-flixkun.

6.Poġġi l-ponta tas-siringa tad-dożaġġ għall-użu orali fil-ħalq. Ipponta l-ponta tas-siringa tad- dożaġġ għall-użu orali lejn 'il ġewwa tal-ħaddejn. Imbotta il-planġer tas- siringa tad-dożaġġ għall-użu orali ‘l isfel BIL-MOD. Titfax il-mediċina ‘l barra f’daqqa. Jekk il-mediċina ser tingħata lil xi tifel jew tifla, kun ċert li t-tifel jew tifla jkunu bilqiegħda, jew jinżammu bil- wieqfa, qabel ma tingħata il-mediċina (stampa 9).

stampa 9

7.Erġa’ poġġi l-għatu tal-flixkun, u ħalli l-adapter tal-flixkun f’postu. Aħsel is-siringa tad-dożaġġ għall-użu orali kif muri hawn taħt.

Tindif u taħżin tas-siringa:

1.Is-siringa għandha titnaddaf wara kull doża. Iġbed il-planġer ‘l barra mis-siringa u aħsel iż- żewġ partijiet bl-ilma.

2.Ixxotta ż-żewġ partijiet. Imbotta l-planġer lura ġos-siringa. Żommha f’post nadif u sigur flimkien mal-mediċina.

Ladarba jkun rikostitwit, is-suspensjoni orali Revatio għandha tkun amministrata bl-użu tas-siringa tad-dożaġġ għall-użu orali li tinstab ma’ kull pakkett. Irreferi għal fuljett ta’ tagħrif għall-pazjent għal aktar istruzzjonijiet dettaljati dwar l-użu.

7. ID-DETENTUR TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Pfizer Limited, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Ir-Renju Unit.

8. NUMRU(I) TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/05/318/003

9. DATA TA’ L-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TA’ L-AWTORIZZAZZJONI

Data ta’ l-ewwel awtorizzazzjoni: 28 ta’ Ottubru 2005

Data ta’ l-aħħar tiġdid: 23 ta’ Settembru 2010

10. DATA TA’ META ĠIET RIVEDUTA L-KITBA

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq il-website ta’ l-Aġenzija Ewropea dwar il-Mediċini http://www.ema.europa.eu

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati