Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Revestive (teduglutide) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - A16AX08

Updated on site: 09-Oct-2017

Isem tal-MediċinaRevestive
Kodiċi ATCA16AX08
Sustanzateduglutide
ManifatturShire Pharmaceuticals Ireland Ltd

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Revestive 1.25 mg trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kunjett wieħed ta’ trab fih 1.25 mg ta’ teduglutide*

Wara r-rikostituzzjoni, kull kunjett ikun fih 1.25 mg ta’ teduglutide f’0.5 ml ta’ soluzzjoni li jikkorrispondi għal konċentrazzjoni ta’ 2.5 mg/ml.

*Analogu ta’ peptide-2 bħal glucagon (GLP-2, glucagon like peptide-2) prodott fiċ-ċelluli ta’ Escherichia coli b’teknoloġija rikombinanti tad-DNA.

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni.

It-trab huwa abjad u s-solvent ċar u bla kulur.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Revestive huwa indikat għat-trattament ta’ pazjenti li jkollhom sena jew aktar bis-Sindrome tal-Musrana

ż-Żgħira (Short Bowel Syndrome, SBS). Il-pazjenti għandhom ikunu stabbli wara perjodu t’adattament intestinali wara l-kirurġija.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

It-trattament għandu jiġi mibdi taħt is-superviżjoni ta’ professjonist mediku b’esperjenza fil-kura ta’ SBS.

It-trattament m’għandux jinbeda sakemm ikun raġonevoli li l-pazjent ikun stabbli wara perjodu ta’ adattament intestinali. L-ottimizzazzjoni u l-istabbilizzazzjoni ta’ fluwidu fil-vina u l-appoġġ tan-nutrizzjoni għandhom jitwettqu qabel tinbeda l-kura.

L-evalwazzjoni klinika mit-tabib għandha tikkunsidra l-għanijiet individwali tat-trattament u l-preferenzi tal-pazjent. It-trattament għandu jitwaqqaf jekk ma jkunx hemm titjib globali miksub fil-kundizzjoni tal- pazjent. L-effikaċja u s-sigurtà fil-pazjenti kollha għandhom jiġu mmonitorjati fuq bażi kontinwa skont il- linji gwida kliniċi tat-trattament.

Pożoloġija

Popolazzjoni pedjatrika (≥1 sena)

Il-kura għandha tinbeda taħt is-superviżjoni ta’ persuna medika professjonali b’esperjenza fil-kura ta’ SBS pedjatrika.

Id-doża rakkomandata ta’ Revestive fi tfal u adolexxenti (li jkollhom minn sena sa 17-il sena) hi

0.05 mg/kg piż tal-ġisem darba kuljum. Il-volum tal-injezzjoni skont il-piż tal-ġisem meta tkun tuża l- kunjett b’qawwa ta’ 1.25 mg hu pprovdut f’Tabella 1 hawn taħt. Għal pazjenti pedjatriċi b’piż tal-ġisem

ta’ >20 kg, il-kunjett b’qawwa ta’ 5 mg għandu jintuża.

Jekk tinqabeż doża, dik id-doża għandha tiġi injettata mill-aktar fis possibbli dakinhar stess. Perjodu ta’ kura ta’ 12-il ġimgħa hu rakkomandat, u wara dan, l-effett tal-kura għandu jiġi evalwat. M’hemmx data disponibbli f’pazjenti pedjatriċi wara 12-il ġimgħa.

Tabella 1

 

Qawwa ta’ 1.25 mg

Piż tal-ġisem

Volum li jrid jiġi injettat

5-6 kg

0.10 ml

7-8 kg

0.14 ml

9-10 kg

0.18 ml

11-12 kg

0.22 ml

13-14 kg

0.26 ml

15-16 kg

0.30 ml

17-18 kg

0.34 ml

19-20 kg

0.38 ml

>20 kg

Uża l-kunjett b’qawwa ta’ 5 mg

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Revestive fi tfal li għadhom m’għalqux sena ma ġewx determinati s’issa.

M’hemm l-ebda data disponibbli.

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment renali

L-ebda aġġustament fid-doża ma hu meħtieġ għal pazjenti tfal b’indeboliment renali ħafif. F’pazjenti tfal b’indeboliment renali moderat u sever (tneħħija tal-kreatinina inqas minn 50 ml/min), u fl-aħħar stadju ta’ mard renali, id-doża ta’ kuljum għandha titnaqqas b’50% (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment tal-fwied

L-ebda aġġustament fid-doża mhu meħtieġ għal pazjenti pedjatriċi b’indeboliment epatiku ħafif u moderat skont studju li sar f’individwi adulti b’Child-Pugh ta’ grad B. Revestive ma ġiex studjat f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Is-soluzzjoni rikostitwita għandha tingħata b’injezzjoni taħt il-ġilda darba kuljum, billi jiġu alternati s-siti bejn wieħed mill-erba’ kwadranti tal-addome. F’każ li l-injezzjoni fl-addome tkun imfixkla mill-uġigħ, ċikatriċi jew ebusija tat-tessut, tista’ tintuża l-koxxa wkoll. Revestive m’għandux jingħata ġol-vini jew

ġol-muskoli.

Għal istruzzjonijiet fuq ir-rikostituzzjoni tal-prodott mediċinali qabel ma jingħata, ara sezzjoni 6.6.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis-sezzjoni 6.1, jew residwi f’ammonti żgħar ta’ tetracycline.

Tumur malinn attiv jew issuspettat.

Pazjenti bi storja ta’ tumuri malinni fil-passaġġ gastrointestinali, li jinkludu s-sistema epatobiljari u l-frixa fl-aħħar ħames snin.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Hu rakkomandat bil-qawwa li kull darba li Revestive jingħata lil pazjent, l-isem u n-numru tal-lott tal- prodott ikunu rreġistrati sabiex tinżamm rabta bejn il-pazjent u l-lott tal-prodott.

Adulti

Polipi fil-kolon u r-rektum

Għandha ssir kolonoskopija bit-tneħħija ta’ polipi fiż-żmien li jinbeda t-trattament b’Revestive. Kolonoskopiji (jew mezzi alternattivi ta’ teħid ta’ immaġni) bħala follow-up ta’ darba fis-sena huma rakkomandati waqt l-ewwel sentejn ta’ trattament b’Revestive. Kolonoskopiji sussegwenti huma rakkomandati li jsiru f’intervalli minimi ta’ kull ħames snin. Valutazzjoni individwali dwar jekk hux meħtieġ li jkun hemm frekwenza aktar ta’ spiss ta’ sorveljanza għandha ssir skont il-karatteristiċi tal- pazjent (eż. età, mard fl-isfond). Ara wkoll sezzjoni 5.1. Jekk jinstab polipu, huwa rakkomandat li jiġu segwiti l-linji gwida attwali dwar follow-up għal polipi. Fil-każ ta’ tumuri malinni, it-terapija ta’ Revestive trid titwaqqaf (ara sezzjoni 4.3).

Neoplażija gastrointestinali li tinkludi l-passaġġ epatobiljari

Fl-istudju dwar il-karċinoġeniċità fil-firien, tumuri beninni ġew osservati fil-musrana ż-żgħira u l-kanali tal-bili ekstraepatiċi. Dawn l-osservazzjonijiet ma kinux konfermati fl-istudji kliniċi li damu sejrin għal aktar minn sena. Jekk tinstab neoplażija, din għandha titneħħa. Fil-każ ta’ tumuri malinni, it-trattament b’Revestive irid jitwaqqaf (ara sezzjonijiet 4.3 u 5.3).

Il-bużżieqa tal-marrara u l-passaġġi biljari

Każijiet ta’ koleċistite, kolangite, u kolelitijasi ġew irrappurtati fi studji kliniċi. Fil-każ ta’ sintomi tal- bużżieqa tal-marrara jew sintomi marbuta mal-passaġġ biljari, il-ħtieġa li jibqa’ jingħata t-trattament b’Revestive għandu jibqa’ jiġi analizzat mill-ġdid.

Mard marbut mal-frixa

Każijiet ta’ reazzjonijiet avversi marbuta mal-frixa bħal pankreatite, stenożi fil-passaġġ pankreatiku, infezzjoni fil-frixa u żieda fl-amylase u lipase fid-demm, ġew irrappurtati fi studji kliniċi. F’każijiet avversi tal-frixa, il-ħtieġa li jibqa’ jingħata t-trattament b’Revestive għandu jibqa’ jiġi analizzat mill-ġdid.

Monitoraġġ tal-musrana ż-żgħira, il-bużżieqa tal-marrara u l-frixa

Pazjenti b’SBS għandhom jibqgħu jiġu mmonitorjati mill-qrib skont il-linji gwida ta’ trattament kliniku. Dan is-soltu jinkludi l-monitoraġġ tal-funzjoni tal-musrana ż-żgħira, il-bużżieqa tal-marrara u l-passaġġi biljari, u l-frixa għal sinjali u sintomi, u, jekk indikat, stħarriġ addizzjonali fil-laboratorju u tekniċi ta’ immaġni xierqa.

Ostruzzjoni intestinali

Każijiet ta’ ostruzzjoni intestinali ġew irrappurtati fi studji kliniċi. Fil-każ ta’ ostruzzjonijiet intestinali rikorrenti, il-ħtieġa li jibqa’ jingħata t-trattament b’Revestive għandu jibqa’ jiġi analizzat mill-ġdid.

Fluwidu eċċessiv

Fluwidu eċċessiv ġie osservat fil-provi kliniċi. Avvenimenti avversi ta’ fluwidu eċċessiv seħħew l-aktar ta’ spiss matul l-ewwel 4 ġimgħat ta’ terapija u naqsu maż-żmien.

Minħabba żieda fl-assorbiment ta’ fluwidi, pazjenti b’mard kardjovaskulari, bħal insuffiċienza kardijaka u pressjoni għolja, għandhom jiġu sorveljati fir-rigward ta’ fluwidu eċċessiv, speċjalment waqt il-bidu tat- terapija. Il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex jikkuntattjaw lit-tabib tagħhom f’każ ta’ żieda fil-piż f’daqqa, għekiesi minfuħa u/jew qtugħ ta’ nifs. B’mod ġenerali, fluwidu eċċessiv jista’ jiġi evitat permezz ta’ valutazzjoni xierqa u f’waqtha tal-bżonnijiet nutrizzjonali parenterali. Din il-valutazzjoni għandha ssir aktar ta’ spiss fl-ewwel xhur ta’ trattament.

Insuffiċjenza konġestiva tal-qalb ġiet osservata fil-provi kliniċi. Fil-każ ta’ deterjorazzjoni sinifikanti tal- mard kardjovaskulari, il-ħtieġa għal trattament kontinwu b’Revestive għandu jiġi vvalutat.

Immaniġġjar tal-likwidi waqt il-kura b’Revestive

F’pazjenti li jkunu qed jirċievu Revestive, l-appoġġ parenterali għandu jitnaqqas b’attenzjoni u m’għandux jitwaqqaf f’daqqa. L-istat tal-fluwidi tal-pazjent għandu jiġi evalwati wara t-tnaqqis tal- appoġġ parenterali u wara li jkun sar aġġustament korrispondenti, skont il-ħtieġa.

Prodotti mediċinali mogħtija fl-istess ħin

Pazjenti li jirċievu prodotti mediċinali li jingħataw fl-istess ħin mill-ħalq li jkunu jeħtieġu titrazzjoni jew li għandhom indiċi terapewtiku dejjaq għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib minħabba żieda potenzjali fl-assorbiment (ara sezzjoni 4.5).

Kundizzjonijiet kliniċi speċjali

Revestive ma ġiex studjat f’pazjenti li jkollhom mard fl-istess ħin li jkun sever u klinikament instabbli, (eż., kardjovaskulari, respiratorji, renali, infezzjonijiet, endokrinali, fwied, jew SNĊ), jew f’pazjenti b’tumuri malinni fl-aħħar ħames snin (ara sezzjoni 4.3). Għandha tiġi eżerċitata kawtela meta tingħata riċetta għal Revestive.

Indeboliment tal-fwied

Revestive ma ġiex studjat f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever. Id-dejta mill-użu f’individwi b’indeboliment epatiku moderat ma tissuġerrixix bżonn għal użu ristrett.

Waqfien tat-trattament

Minħabba r-riskju ta’ deidratazzjoni, it-twaqqif tal-kura b’ Revestive għandu jiġi mmaniġġjat b’attenzjoni.

Popolazzjoni pedjatrika

Ara wkoll il-prekawzjonijiet ġenerali għall-adulti taħt din is-sezzjoni.

Polipi kolorettali/Neoplażija

Qabel il-bidu tal-kura b’Revestive, għandu jitwettaq ittestjar għal demm moħbi fl-ippurgar fit-tfal u fl- adolexxenti kollha. Ittestjar sussegwenti għandu jitwettaq kull sena waqt li jkunu qed jirċievu Revestive.

Qabel ma tinbeda l-kura b’Revestive, tfal li jkollhom 12-il sena u aktar, għandhom jagħmlu kolonoskopija/sigmojdoskopija, ħlief jekk tkun saret waħda matul l-aħħar sena. Tfal li jkollhom inqas minn 12-il sena għandhom ukoll jagħmlu l-proċedura u adolexxenti jekk kellhom demm inspjegabbli fl- ippurgar tagħhom. Hu rakkomandat li ssir kolonskopija fit-tfal u adolexxenti kollha wara sena ta’ kura, u mill-inqas kull 5 snin wara jekk ikompli jkun hemm kura kontinwa b’Revestive.

Eċċipjenti

Revestive fih anqas minn 1 mmol sodium (23 mg) f’kull doża, jiġifieri essenzjalment ‘ħieles mis-sodium’.

Il-kawtela hija meħtieġa meta Revestive jingħata lil persuni li għandhom sensittività eċċessiva magħrufa għal tetracycline (ara sezzjoni 4.3).

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma sarux studji kliniċi ta’ interazzjonijiet bejn mediċina u oħra. Studju in vitro jindika li teduglutide ma jimpedixxix l-enzimi metaboliċi f’mediċini ta’ ċitokrom P450. Ibbażat fuq l-effett farmakodinamiku ta’ teduglutide, hemm potenzjal għal żieda fl-assorbiment ogħla ta’ prodotti mediċinali mogħtija fl-istess ħin

(ara sezzjoni 4.4).

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx dejta dwar l-użu ta’ Revestive f’nisa tqal. Studji f’annimali ma wrewx effetti diretti jew indiretti tossiċi fuq is-sistema riproduttiva (ara 5.3). Bħala prekawzjoni, hu preferibbli li ma jintużax

Revestive waqt it-tqala.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk teduglutide jiġix eliminat mill-ħalib tas-sider tal-bniedem. Fil-firien, il- konċentrazzjoni medja ta’ teduglutide fil-ħalib kienet inqas minn 3% tal-konċentrazzjoni fil-plażma materna wara injezzjoni taħt il-ġilda waħda ta’ 25 mg/kg. Ir-riskju gћat-trabi tat-twelid li jkunu qed jiġu mredda’ mhux eskluż. Bħala prekawzjoni hu preferibbli li ma jintużax Revestive waqt it-treddigħ.

Fertilità

M’hemm l-ebda dejtadata fuq l-effett ta’ teduglutide fuq il-fertilità tal-bniedem. Dejta mill-annimali ma tindikax indeboliment għal fertilita.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Revestive għandu effett żgħir fuq il-ħila biex issuq, issuq rota, u tħaddem magni. Madankollu, każijiet ta’ sinkope ġew irrappurtati fi studji kliniċi (ara sezzjoni 4.8). Każijiet bħal dawn jistgħu jħallu impatt fuq il- ħila biex issuq, issuq rota, jew tħaddem magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Ir-reazzjonijiet avversi nkisbu minn 2 studji kliniċi bil-plaċebo bħala kontroll b’teduglutide f’109 pazjenti adulti b’SBS kkurati b’dożi ta’ 0.05 mg/kg/jum u 0.10 mg/kg/jum sa 24 ġimgħa. Madwar 52% tal-pazjenti kkurati b’teduglutide esperjenzaw reazzjonijiet avversi (kontra 36% tal-pazjenti li ngħataw plaċebo). L- aktar reazzjonijiet avversi komuni li ġew irrappurtati kienu wġigħ u nefħa addominali (45%), infezzjonijiet fl-apparat respiratorju (28%) (li jinkludu nażofarinġite, influwenza, infezzjoni fil-parti ta’ fuq tal-passaġġ respiratorju, u infezzjoni fil-parti t’isfel tal-passaġġ respiratorju, dardir (26%), reazzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni (26%), uġigħ ta’ ras (16%), u rimettar (14%). Madwar 38% tal-pazjenti ttrattati bi stoma esperjenzaw kumplikazzjonijiet gastrointestinali marbuta ma’ stoma. Il-maġġoranza ta’ dawn ir-reazzjonijiet kienu ħfief jew moderati.

Ma ġewx identifikati sinjali ta’ sigurtà ġodda f’pazjenti esposti għal 0.05 mg/kg/jum ta’ teduglutide għal sa 30 xahar fi studju fuq perjodu ta’ żmien twil open-label.

Lista f’forma tabulari ta’ reazzjonijiet avversi

Reazzjonijiet avversi huma elenkati hawn taħt skont is-sistema tal-klassifika tal-organi ta’ MedDRA u l-frekwenza. Frekwenzi huma definiti bħala komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa <1/10), mhux

komuni (≥ 1/1,000 sa <1/100); rari (≥ 1/10,000 sa <1/1,000 ), rari ħafna (<1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli). Fi ħdan kull kategorija ta’ frekwenzi, l-effetti mhux mixtieqa huma ppreżentati f’ordni ta’ serjetà dejjem tonqos. Ir-reazzjonijiet avversi kollha identifikati fl-esperjenza tawara t-tqegħid fis-suq qed jintwerew bformat italicized.

Frekwenza

Komuni ħafna

Komuni

Mhux komuni

Mhux magħruf

Sistema tal-klassifika tal-

 

 

 

 

organi

 

 

 

 

Infezzjonijiet u

Infezzjoni fil-passaġġ

Mard bħal dak tal-

 

 

infestazzjonijiet

respiratorju*

Influwenza

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema immuni

 

 

 

Sensittività

 

 

 

 

eċċessiva

Disturbi fil-metaboliżmu u

 

Tnaqqis fl-aptit

 

 

n-nutrizzjoni

 

Fluwidu eċċessiv

 

 

Disturbi psikjatriċi

 

Ansjetà

 

 

 

 

Disturbi fl-irqad

 

 

Disturbi fis-sistema nervuża

Uġigħ ta’ ras

 

 

 

Disturbi fil-qalb

 

Insuffiċjenza

 

 

 

 

konġestiva tal-qalb

 

 

Disturbi vaskulari

 

 

Sinkope

 

Disturbi respiratorji,

 

Sogħla

 

 

toraċiċi u medjastinali

 

Qtugħ ta’ nifs

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi gastro-intestinali

Nefħa taż-żaqq

Polipi kolorettali

Polipi fid-

Polipi gastriċi

 

Uġigħ ta’ żaqq

Stenożi fil-kolon

duwodenu

 

 

Dardir

Gass fl-istonku

 

 

 

Rimettar

Ostruzzjoni fl-imsaren

 

 

 

 

Stenożi fil-passaġġ tal-

 

 

 

 

frixa

 

 

 

 

Pankreatite

 

 

 

 

Stenożi fl-musrana ż-

 

 

 

 

żgħira

 

 

Disturbi fil-fwied u

 

Koleċistite

 

 

l-marrara

 

Koleċistite akuta

 

 

Disturbi ġenerali u

Reazzjoni fis-sit

Edema periferali

 

Żamma ta’

kondizzjonijiet ta’ mnejn

tal-injezzjoni

 

 

fluwidu

jingħata

 

 

 

 

Korriment u avvelenament

Kumplikazzjoni tal-

 

 

 

u komplikazzjonijiet ta’ xi

istoma gastrointestinali

 

 

 

proċedura

 

 

 

 

*Jinkludi waħda minn dawn it-termini ppreferuti li ġejjin: Nażofarinġite, Influwenza, Infezzjonijiet fil-parti ta’ fuq tal-passaġġ respiratorju, u Infezzjoni fil-parti t’isfel tal-passaġġ respiratorju.

Jinkludi waħda minn dawn it-termini ppreferuti li ġejjin: Pankreatite, Pankreatite akuta u Pankreatite kronika.

Jinkludi waħda minn dawn it-termini ppreferuti li ġejjin: Ematoma fis-sit tal-injezzjoni, Eritema fis-sit tal- injezzjoni, Uġigħ fis-sit tal-injezzjoni, Nefħa fis-sit tal-injezzjoni u Emorraġija fis-sit tal-injezzjoni.

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Immunoġeniċità

B’mod konsistenti mal-karatteristiċi potenzjalment immunoġeniċi ta’ prodotti mediċinali li fihom il-peptidi, l-għoti ta’ Revestive jista’ potenzjalment jikkawża l-iżvilupp ta’ antikorpi. Ibbażat fuq dejta integrata minn żewġ provi fl-adulti b’SBS (studju li dam 6 xhur, ikkontrollat bi plaċebo, li fih il- parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, segwit minn studju open-label li dam 24 xahar), l-iżvilupp ta’ antikorpi anti-teduglutide f’individwi li rċivew għoti taħt il-ġilda ta’ 0.05 mg/kg ta’ teduglutide darba kuljum kien ta’ 3% (2/60) f’Xahar 3, 17% (13/77) f’Xahar 6, 24% (16/67) f’Xahar 12, 33% (11/33) f’Xahar 24, u 48% (14/29) f’Xahar 30. Fi studji ta’ fażi 3 f’pazjenti b’SBS li rċivew teduglutide għal

≥ sentejn, 28% tal-pazjenti żviluppaw antikorpi kontra l-proteina ta’ E. coli (proteina residwa miċ-ċellula ospitanti mill-manifattura). Il-formazzjoni ta’ antikorpi ma kinitx assoċjata ma’ riżultati klinikament rilevanti dwar is-sigurtà, effikaċja mnaqqsa jew farmakokinetika mibdula ta’ Revestive.

Reazzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni

Reazzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni seħħew f’26% ta’ pazjenti SBS kkurati b’teduglutide, meta mqabbla ma5% tal-pazjenti fil-parti tal-istudju dwar il-plaċebo. Ir-reazzjonijiet kienu jinkludu ematoma fis-sit tal- injezzjoni, eritema fis-sit tal-injezzjoni, uġigħ fis-sit tal-injezzjoni, nefħa fis-sit tal-injezzjoni u emorraġija fis-sit tal-injezzjoni (ara wkoll sezzjoni 5.3). Il-maġġoranza tar-reazzjonijiet kienu moderati fis-severità u l-ebda okkorrenzi ma wasslu għat-twaqqif tal-mediċina.

Proteina reattiva Ċ

Żidiet modesti ta’ madwar 25 mg/l fil-proteina reattiva Ċ kienu osservati fl-ewwel sebat ijiem ta’ trattament b’teduglutide, li naqsu b’mod kontinwu b’injezzjonijiet kontinwi li ngħataw kuljum.Wara 24 ġimgħa ta’ trattament b’teduglutide, il-pazjenti wrew żieda globali żgħira ta’ madwar 1.5 mg/l bħala medja fi proteina reattiva Ċ. Dawn il-bidliet la kienu assoċjati ma’ xi bidliet oħra fil-parametri tal-

laboratorju u lanqas ma’ xi sintomi kliniċi rrappurtati. Ma kienx hemm żidiet medji klinikament rilevanti ta’ proteina reattiva Ċ mil-linja bażi wara trattament fuq perjodu ta’ żmien twil b’teduglutide għal sa

30 xahar.

Popolazzjoni pedjatrika

Fi studju kliniku li tlesta, kien hemm 37 individwu pedjatriku (li kellhom minn sena sa 14-il sena) li ġew irreġistrati u esposti għal teduglutide għal 12-il ġimgħa. L-ebda individwu ma ħalla l-istudju minħabba avveniment avvers. B’mod globali, il-profil tas-sigurtà ta’ teduglutide fi tfal u adolexxenti (etajiet ta’ 1-17-il sena) kien simili għal dak fl-adulti. L-avvenimenti li ġejjin ġew irrappurtati fi frekwenza ogħla f’individwi pedjatriċi meta mqabbla mal-adulti: għeja (komuni ħafna), ippurgar bl-uġigħ (komuni ħafna), u sturdament qawwi (komuni). Madankollu, id-database tas-sigurtà fit-tfal u adolexxenti hi limitata.

Data tas-sigurtà fit-tul għadha mhijiex disponibbli għal din il-popolazzjoni pedjatrika. L-ebda data mhi disponibbli għal tfal li għandhom inqas minn sena.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali mniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Id-doża massima ta’ teduglutide studjata matul l-iżvilupp kliniku kienet ta’ 86 mg/jum għal 8 ijiem. L-ebda reazzjoni avversa sistemika mhux mistennija ma dehret (ara sezzjoni 4.8).

Fil-każ ta’ doża eċċessiva, il-pazjent għandu jiġi mmonitorjat b’attenzjoni minn professjonist mediku.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: prodotti oħrajn għall-passaġġ alimentari u l-metaboliżmu, diversi prodotti għall-passaġġ alimentari u l-metaboliżmu, Kodiċi ATC: A16AX08.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Peptide-2 (GLP-2) li tixbah lil glucagon, li sseħħ b’mod naturali fil-bniedem, huwa peptid li jitnixxa minn ċelluli L tal-imsaren li hu magħruf li jżid l-influss intestinali u portali tad-demm, jimpedixxi t-tnixxija ta’ aċidu gastriku u jnaqqas il-motilità intestinali. Teduglutide huwa analogu ta’ GLP-2. F’diversi studji mhux kliniċi, intwera li teduglutide jippreserva l-integrità mukożali billi jippromwovi tiswija u tkabbir normali tal-imsaren permezz ta’ żieda fit-tul tal-villus u l-fond tal-kripta.

Effetti farmakodinamiċi

Bħal GLP-2, teduglutide jikkonsisti minn tul ta’ 33 aċidu amminiku b’sostituzzjoni ta’ aċidu amminiku ta’ alanine minn glycine fit-tieni pożizzjoni tat-terminu-N. Is-sostituzzjoni unika ta’ aċidu amminiku meta mqabbel ma’ GLP-2 li sseħħ b’mod naturali tirriżulta f’reżistenza għal degradazzjoni in vivo mill-enzima dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV), li tirriżulta f’half-life estiża. Teduglutide iżid it-tul tal-villus u l-fond tal-kripta tal-epitelju intestinali.

Abbażi fuq is-sejbiet li joħorġu mill-istudji ta’ qabel l-użu kliniku (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.3) u l- mekkaniżmu ta’ azzjoni propost mal-effetti trofiċi fuq il-mukoża intestinali, jidher li hemm riskju għall- promozzjoni ta’ neoplażija fil-musrana ż-żgħira u/jew fil-kolon. L-istudji kliniċi li saru ma setgħu la jeskludu u lanqas jikkonfermaw din iż-żieda fir-riskju. Diversi każijiet ta’ polipi kolorettali beninni seħħew matul il-kors tal-provi, madankollu, il-frekwenza ma żdiditx meta mqabbla ma’ pazjenti kkurati bil-plaċebo. Minbarra l-ħtieġa għal kolonoskopija mat-tneħħija ta’ polipi saż-żmien tal-bidu tal-kura (ara sezzjoni 4.4.), kull pazjent għandu jiġi evalwat għall-ħtieġa ta’ skeda ta’ sorveljanza mtejba bbażata fuq il- karatteristiċi tal-pazjent (eż. età u mard sottostanti, okkorrenza ta’ polipi fil-passat, eċċ.)

Effikaċja klinika

Popolazzjoni pedjatrika

Teduglutide ġie studjat fi studju kliniku li dam 12-il ġimgħa, open-label, li sar fuq 42 individwu pedjatriku li kellhom minn sena sa 14-il sena b’SBS li kienu dipendenti fuq nutrizzjoni parenterali. L-għanijiet tal- istudju kienu biex jiġi evalwat is-sigurtà u t-tollerabilità, u l-effikaċja ta’ teduglutide meta mqabbla ma’ standard ta’ kura. Tliet (3) dożi ta’ teduglutide, 0.0125 mg/kg/jum (n=8), 0.025 mg/kg/jum (n=14), u

0.05 mg/kg/jum (n=15), ġew investigati għal 12-il ġimgħa. Ħames (5) individwi ġew irreġistrati f’koorti ta’ standard ta’ kura.

Ftim komplet

Tliet individwi (3/15, 20%) fuq id-doża rakkomandata ta’ teduglutide infatmu min-nutrizzjoni parenterali sa Ġimgħa 12. Wara perjodu washout ta’ 4 ġimgħat, tnejn minn dawn il-pazjenti kienu bdew appoġġ nutrizzjonali parenterali mill-ġdid.

Tnaqqis fil-volum tan-nutrizzjoni parenterali

Il-bidla medja fil-volum tan-nutrizzjoni parenterali mil-linja bażi f’Ġimgħa 12, fil-popolazzjoni ITT, ibbażata fuq dejta minn kura mogħtija b’riċetta mit-tabib, kienet ta’ -2.57 (±3.56) l/ġimgħa li tikkorrela ma’ tnaqqis medju ta’ -39.11% (±40.79), meta mqabbla ma’ 0.43 (±0.75) l/ġimgħa, li tikkorrela ma’ żieda ta’ 7.38% (±12.76) f’koorti ta’ standard ta’ kura. F’Ġimgħa 16 (4 ġimgħat wara t-tmiem tal-kura) it- tnaqqis fil-volum tan-nutrizzjoni parenterali kien għadu evidenti, iżda inqas minn dak osservat

f’Ġimgħa 12 meta l-individwi kienu għadhom fuq teduglutide (medja ta’ tnaqqis ta’ -31.80% (±39.26) meta mqabbla ma’ żieda ta’ 3.92% (±16.62) fil-grupp ta’ standard ta’ kura).

Tnaqqis fil-volum tan-nutrizzjoni parenterali

F’Ġimgħa 12 kien hemm bidla medja ta’ -35.11% (±53.04) mil-linja bażi fil-konsum ta’ kaloriji tan- nutrizzjoni parenterali fil-popolazzjoni ITT, ibbażata fuq dejta minn kura mogħtija b’riċetta mit-tabib. Il- bidla korrispondenti fil-livell tal-koorti ta’ standard ta’ kura kienet ta’ 4.31% (±5.36). F’Ġimgħa 16, il- konsum tal-kaloriji tan-nutrizzjoni parenterali kompla jonqos, b’bidliet medji perċentwali mil-linja bażi ta’

-39.15% (±39.08) meta mqabbla ma’ -0.87% (±9.25) għall-koorti ta’ standard ta’ kura.

Żieda fil-volum tan-nutrizzjoni enterali

Ibbażat fuq dejta preskritta, il-bidla perċentwali medja mil-linja bażi f’Ġimgħa 12 fil-volum enterali, fil- popolazzjoni ITT, kienet ta’ 25.82% (±41.59) meta mqabbla ma’ 53.65% (±57.01) fil-koorti ta’ standard ta’ kura. F’Ġimgħa 16, kemm il-koorti ta’ teduglutide kif ukoll il-koorti ta’ standard ta’ kura wrew żieda fil-volum enterali.

Żieda fil-kaloriji enterali

Iż-żidiet fil-volum ta’ nutrizzjoni enterali kienu jikkorrispondu għal żidiet fil-kaloriji enterali, li kienu ogħla fid-doża rakkomandata. F’Ġimgħa 12, fil-popolazzjoni ITT, iż-żieda perċentwali mil-linja bażi ta’ kaloriji enterali li ngħataw b’riċetta, kienet ta’ 58.80% (±64.20) meta mqabbla ma’ 57.02% (±55.25) fil- koorti ta’ standard ta’ kura. F’Ġimgħa 16, il-konsum tal-kaloriji enterali kompla jiżdied, b’żidiet perċentwali mil-linja bażi ta’ 64.57% (±57.53) meta mqabbla ma’ 59.63% (±52.62) fil-koorti ta’ standard ta’ kura.

Tnaqqis fil-ħin tal-infużjoni

It-tnaqqis medju mil-linja bażi f’Ġimgħa 12 fin-numru ta’ jiem/ġimgħa li fihom l-individwu kien qed jieħu nutrizzjoni parenterali, fil-popolazzjoni ITT ibbażat fuq dejta minn kura mogħtija b’riċetta mit-tabib, kien ta’ -1.36 (±2.37) jiem/ġimgħa, li jikkorrispondi għal tnaqqis perċentwali ta’ -24.49% (±42.46). Ma kien hemm l-ebda bidla mil-linja bażi fil-koorti ta’ standard ta’ kura. Erba’ individwi (26.7%) fuq id-doża rakkomandata ta’ teduglutide kisbu mill-inqas tnaqqis ta’ tlett ijiem fir-rekwiżiti tan-nutrizzjoni parenterali.

F’Ġimgħa 12, ibbażat fuq dejta mid-djarji tal-individwi, l-individwi wrew tnaqqis perċentwali medju ta’ 35.55% (±35.23) siegħa kuljum meta mqabbla mal-linja bażi, li kien jikkorrispondi għal tnaqqis fis- sigħat/jum tal-użu tan-nutrizzjoni parenterali ta’ -4.18 (±4.08), filwaqt l-individwi fil-koorti ta’ standard ta’ kura, urew bidla minima f’dan il-parametru fl-istess punt ta’ żmien.

L-ebda sinjali ġodda mhux mistennija dwar is-sigurtà ma ġew osservati f’din il-prova.

Adulti

Teduglutide ġie studjat fi 17-il pazjent b’SBS li ġew allokati f’ħames gruppi ta’ trattament li kienu jużaw dożi ta’ 0.03, 0.10 jew 0.15 mg/kg ta’ teduglutide darba kuljum, jew 0.05 jew 0.075 mg/kg darbtejn kuljum (bid) fi studju multiċentriku, open-label u fuq firxa ta’ dożi għal 21 jum. It-trattament irriżulta f’assorbiment aħjar ta’ fluwidi gastrointestinali b’madwar 750-1,000 ml/jum b’titjib fl-assorbiment ta’ makronutrijenti u elettroliti, tnaqqis fil-fluwidu stomali jew tal-ippurgar u eliminazzjoni ta’ makronutrijenti, u adattamenti funzjonali aħjar fil-mukoża intestinali. Adattamenti strutturali kienu temporanji fin-natura tagħhom u rritornaw fil-linja bażi fi żmien tliet ġimgħat wara l-waqfien tat-trattament.

Fl-istudju ewlieni ta’ fażi 3, double-blind, ikkontrollat bi plaċebo li sar fuq pazjenti b’SBS, li kienu jeħtieġu nutrizzjoni parenterali, 43 pazjent ġew magħżula b’mod każwali għal doża ta’ 0.05 mg/kg/jum ta’ teduglutide u 43 pazjent għal plaċebo għal sa 24 ġimgħa.

Il-proporzjon ta’ individwi ttrattati b’teduglutide li kisbu tnaqqis minn 20% sa 100% ta’ nutrizzjoni parenterali f’Ġimgħa 20 u 24, kien differenti b’mod statistikament sinifikanti mill-plaċebo (27 minn

43 individwu, 62.8% kontra 13 minn 43 pazjent, 30.2%, p=0.002). It-trattament b’teduglutide irriżulta fi tnaqqis ta’ 4.4 l/ġimgħa fir-rekwiżiti ta’ nutrizzjoni parenterali (minn linja bażi ta’ qabel it-trattament ta’ 12.9 litri) kontra 2.3 l/ġimgħa (minn linja bażi qabel it-trattament ta’ 13.2 litri) għal plaċebo wara

24 ġimgħa. Wieħed u għoxrin (21) pazjent ikkurati b’teduglutide (48.8%) kontra 9 fuq il-plaċebo (20.9%) kisbu mill-inqas tnaqqis ta’ jum wieħed fl-amministrazzjoni ta’ nutrizzjoni parenterali (p=0.008).

Sebgħa u disgħin fil-mija (97%) tal-pazjenti (37 minn 39 pazjent ikkurati b’teduglutide) li temmew l- istudju kkontrollat bil-plaċebo, daħlu fi studju ta’ estensjoni fuq perjodu ta’ żmien twil fejn il-pazjenti kollha rċivew 0.05 mg/kg ta’ Revestive kuljum għal sa sentejn oħra. B’kollox, 88 pazjent ħadu sehem f’dan l-istudju ta’ estensjoni, li minnhom 39 kienu trattati bi plaċebo u 12 ġew irreġistrati, iżda mhux magħżula b’mod każwali, fl-istudju ta’ qabel; 65 minn 88 pazjent lestew l-istudju ta’ estensjoni. Baqa’ jkun hemm evidenza ta’ rispons miżjud għat-trattament sa sentejn u nofs fil-gruppi kollha esposti għal teduglutide f’termini ta’ tnaqqis fil-volum b’nutrizzjoni parenterali, l-akkwist ta’ ġranet addizzjonali mingħajr nutrizzjoni parenterali kull ġimgħa, u l-kisba tal-ftim ta’ appoġġ parenterali.

Tletin (30) mit-43 pazjent ittrattati b’teduglutide mill-istudju ewlieni li daħlu fl-istudju ta’ estensjoni, lestew total ta’ 30 xahar ta’ trattament. Minn dawn, 28 pazjent (93%) kisbu tnaqqis ta’ 20% jew aktar ta’ appoġġ parenterali. Minn pazjenti li rrispondew għat-trattament fl-istudju ewlieni li lestew l-istudju ta’ estensjoni, 21 minn 22 (96%), sostnew ir-rispons tagħhom għal teduglutide wara trattament kontinwu ta’ sentejn addizzjonali.

It-tnaqqis medju fin-nutrizzjoni parenterali (n=30) kien ta’ 7.55 l/ġimgħa (tnaqqis ta’ 65.6% mil-linja bażi). Għaxar (10) individwi infatmu mill-appoġġ parenterali tagħhom waqt li kienu fuq trattament b’teduglutide għal 30 xahar. L-individwi nżammu fuq teduglutide anki jekk ma kinux jeħtieġu nutrizzjoni parenterali aktar. Dawn l-10 individwi kienu jeħtieġu appoġġ nutrizzjonali parenterali għal 1.2 sa

15.5 snin, u qabel it-trattament b’teduglutide kienu jeħtieġu bejn 3.5 l/ġimgħa u 13.4 l/ġimgħa ta’ appoġġ nutrizzjonali parenterali. Fi tmiem l-istudju, 21 (70%), 18 (60%) u 18 (60%) tat-30 persuna li lestew l- istudju, kisbu tnaqqis ta’ 1, 2, jew 3 ijiem fil-ġimgħa fl-appoġġ parenterali, rispettivament.

Mid-39 individwu fuq plaċebo, 29 lestew 24 xahar ta’ trattament b’teduglutide. It-tnaqqis medju fin- nutrizzjoni parenterali kien ta’ 3.11 l/ġimgħa (tnaqqis addizzjonali ta’ 28.3%). Sittax (16, 55.2%) minn 29 li lestew l-istudju kisbu tnaqqis ta’ 20% jew akbar ta’ nutrizzjoni parenterali. Fi tmien l-istudju,

14 (48.3%), 7 (24.1%) u 5 (17.2%) tal-pazjenti kisbu tnaqqis ta’ 1, 2, jew 3 ijiem fil-ġimgħa fin- nutrizzjoni parenterali, rispettivament. Żewġ (2) individwi infatmu mis-appoġġ parenterali tagħhom waqt li kienu fuq teduglutide.

Mit-12-il individwu mhux magħżul b’mod każwali fl-istudju ewlieni, 6 lestew 24 xahar ta’ trattament b’teduglutide. It-tnaqqis medju fin-nutrizzjoni parenterali kien ta’ 4.0 l/ġimgħa (tnaqqis ta’ 39.4% mil- linja bażi – il-bidu tal-istudju ta’ estensjoni) u 4 minn 6 li lestew (66.7%) kisbu tnaqqis ta’ 20% jew aktar fis-appoġġ parenterali. Fi tmiem l-istudju, 3 (50%), 2 (33%) u 2 (335) kisbu tnaqqis ta’ 1, 2 jew 3 ijiem fil-ġimgħa fin-nutrizzjoni parenterali, rispettivament. Individwu wieħed infatam mis-appoġġ parenterali waqt li kien fuq teduglutide.

Fi studju ieħor ta’ fażi 3, double-blind, ikkontrollat bi plaċebo li sar fuq pazjenti b’SBS, li kienu jeħtieġu nutrizzjoni parenterali, il-pazjenti rċivew doża ta’ 0.05 mg/kg/jum (n=35), doża ta’ 0.10 mg/kg/jum (n=32) ta’ teduglutide jew plaċebo (n=16) għal sa 24 ġimgħa.

L-analiżi tal-effikaċja primarja tar-riżultati tal-istudju ma wriet l-ebda differenza statistikament sinifikanti bejn il-grupp li kien qiegħed fuq 0.10 mg/kg/jum ta’ teduglutide u l-grupp tal-plaċebo, filwaqt li l-proporzjon ta’ individwi li kienu qed jirċievu d-doża rakkomandata ta’ 0.05 mg/kg/jum ta’ teduglutide li kisbu mill-inqas tnaqqis ta’ 20% fin-nutrizzjoni parenterali f’Ġimgħa 20 u 24, kienu differenti b’mod statistikament sinifikanti meta mqabbla mal-plaċebo (46% kontra 6.3%, p<0.01). It-trattament b’teduglutide irriżulta fi tnaqqis ta’ 2.5 l/ġimgħa fir-rekwiżiti ta’ nutrizzjoni parenterali (minn linja bażi ta’ qabel it-trattament ta’ 9.6 litri) kontra 0.9 l/ġimgħa (minn linja bażi qabel it-trattament ta’ 10.7 litri) għall- plaċebo wara 24 ġimgħa.

It-trattament b’teduglutide indotta espansjoni tal-epitelju li jassorbi billi b’mod sinifikanti żied it-tul tal-villus fil-musrana ż-żgħira.

Ħamsa u sittin (65) pazjent daħlu għal studju follow-up dwar SBS għal sa 28 ġimgħa addizzjonali ta’ trattament. Pazjenti fuq teduglutide żammew l-assenjazzjoni tagħhom tad-doża ta’ qabel matul il-fażi ta’ estensjoni, filwaqt li pazjenti fuq plaċebo intgħażlu b’mod każwali għal trattament attiv, jew b’0.05 jew b’0.10 mg/kg/jum.

Mill-pazjenti li kisbu mill-inqas tnaqqis ta’ 20% ta’ nutrizzjoni parenterali f’Ġimgħat 20 u 24 fl-istudju inizjali, 75% żammew dan ir-rispons fuq teduglutide wara sa sena ta’ trattament kontinwu.

It-tnaqqis medju tal-volum nutrizzjonali parenterali ta’ kull ġimgħa kien ta’ 4.9 l/ġimgħa (tnaqqis ta’ 52% mil-linja bażi) wara sena ta’ trattament kontinwu b’teduglutide.

Żewġ (2) pazjenti fuq id-doża rrakkomandata ta’ teduglutide infatmu min-nutrizzjoni parenterali sa

Ġimgħa 24. Pazjent addizzjonali ieħor fl-istudju follow-up infatam min-nutrizzjoni parenterali.

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini ddifferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji b’Revestive f’wieħed jew iktar kategoriji tal-popolazzjoni pedjatrika fit-trattament tal-SBS (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Teduglutide kien assorbit malajr minn siti tal-injezzjoni taħt il-ġilda b’livelli massimi fil-plażma jseħħu bejn wieħed u ieħor 3-5 sigħat wara l-għoti tad-doża fil-livelli kollha tad-doża. Il-bijodisponibilità assoluta ta’ teduglutide li jingħata taħt il-ġilda hija għolja (88%). Ma ġiet osservata l-ebda akkumulazzjoni ta’ teduglutide wara għoti ripetut taħt il-ġilda.

Distribuzzjoni

Wara l-għoti taħt il-ġilda, teduglutide għandu volum apparenti ta’ distribuzzjoni ta’ 26 litru f’pazjenti b’SBS.

Bijotrasformazzjoni

Il-metaboliżmu ta’ teduglutide mhux magħruf għal kollox. Peress li teduglutide hu peptide, huwa probabbli li jsegwi l-mekkaniżmu prinċipali għall-metaboliżmu ta’ peptidi.

Eliminazzjoni

Teduglutide għandu half-life terminali ta’ madwar sagħtejn. Wara l-għoti ġol-vini, it-tneħħija ta’ teduglutide fil-plażma kienet ta’ madwar 127 ml/siegħa/kg, li huwa ekwivalenti għar-rata tal-filtrazzjoni glomerulari (GFR). L-eliminazzjoni mill-kliewi kienet ikkonfermata fi studju li stħarreġ il-farmakokinetika f’individwi b’indeboliment tal-kliewi. Ma ġiet osservata l-ebda akkumulazzjoni ta’ teduglutide wara għoti ripetut taħt il-ġilda.

Linearità tad-doża

Ir-rata u l-firxa ta’ assorbiment ta’ teduglutide huma proporzjonali għad-doża f’dożi waħidhom u dożi ripetuti taħt il-ġilda ta’ sa 20 mg.

Farmakokinetika f’sottopopolazzjonijiet

Popolazzjoni pedjatrika

Wara l-għoti taħt il-ġilda, Cmax simili ta’ teduglutide fil-gruppi kollha ta’ età, intwera minn immudellar farmakokinetiku tal-popolazzjoni. Madankollu, esponiment iktar baxx (AUC) u half-life iqsar ġew osservati f’pazjenti pedjatriċi li kellhom minn 1 sa 17-il sena, meta mqabbla mal-adulti. Il-profil farmakokinetiku ta’ teduglutide f’din il-popolazzjoni pedjatrika, kif evalwat mit-tneħħija u l-volum tad- distribuzzjoni, kien differenti minn dak osservat fl-adulti wara li ġew ikkoreġuti l-piżijiet tal-ġisem. Speċifikament, it-tneħħija tonqos hekk kif tikber l-età minn trabi ta’ sena sa persuni adulti. L-ebda dejta mhi disponibbli għal pazjenti pedjatriċi b’indeboliment moderat sa sever tal-kliewi u mard renali tal-aħħar stadju (end stage renal disease (ESRD)).

Sess tal-persuna

L-ebda differenzi klinikament rilevanti bejn is-sessi ma kienu osservati fi studji kliniċi.

Anzjani

Fi studju ta’ fażi 1, ma ġiet osservata l-ebda differenza fil-farmakokinetika ta’ teduglutide bejn individwi b’saħħithom iżgħar minn 65 sena meta mqabbla ma’ dawk li kellhom ’il fuq minn 65 sena. L-esperjenza fuq individwi li għandhom 75 sena u aktar hija limitata.

Indeboliment tal-fwied

Fi studju ta’ fażi 1, l-effett ta’ indeboliment epatiku fuq il-farmakokinetika ta’ teduglutide wara l-għoti ta’ teduglutide 20 mg taħt il-ġilda ġiet mistħarrġa. L-esponiment massimu u l-firxa globali ta’ esponiment għal teduglutide wara dożi waħidhom ta’ 20 mg ta’ teduglutide taħt il-ġilda kienu iktar baxxi (10-15%) f’individwi b’indeboliment epatiku moderat meta pparagunati ma’ dawk b’saħħithom fil-kontrolli mqabbla.

Indeboliment tal-kliewi

Fi studju ta’ fażi 1, l-effett ta’ indeboliment renali fuq il-farmakokinetika wara l-għoti taħt il-ġilda ta’ teduglutide 10 mg ġie mistħarreġ. B’indeboliment renali progressiv, sa u li jinkludi l-mard renali tal-aħħar stadju, il-parametri farmakokinetiċi primarji ta’ teduglutide żdiedu sa fattur ta’ (AUCinf) ta’ 2.6 u (Cmax) ta’ 2.1 meta mqabbla ma’ individwi b’saħħithom.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

L-iperplasija fil-bużżieqa tal-marrara, tubi biljari epatiċi, u tubi tal-frixa, ġiet osservata fi studji tossikoloġiċi subkroniċi u kroniċi. Dawn l-osservazzjonijiet kienu potenzjalment assoċjati mal-farmakoloġija mistennija maħsuba għal teduglutide, u kienu, sa gradi differenti, riversibbli fi żmien 8-13-il ġimgħa ta’ żmien ta’ rkupru wara l-għoti kroniku.

Reazzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni

Fi studji ta’ qabel l-użu kroniku, infjammazzjonijiet granulomatużi severi nstabu li kienu assoċjati mas-siti tal-injezzjoni.

Karċinoġeniċità/mutaġeniċità

Teduglutide kien negattiv meta ttestjat fis-sensiela ta’ testijiet standard għal ġenotossiċità.

Fi studju dwar il-karċinoġeniċità fil-firien, neoplażmi beninni relatati mat-trattament kienu jinkludu tumuri fl-epitilju tal-kanal biljari f’firien irġiel esposti għal-livelli ta’ teduglutide fil-plażma li kienu

madwar 32 u 155 darba ogħla minn dawk miksuba f’pazjenti mogħtija d-doża rakkomandata ta’ kuljum (inċidenza ta’ 1 minn 44 u 4 minn 48, rispettivament). Adenomi tal-mukoża ġeġunali kienu osservati f’1 minn 50 raġel u f’5 minn 50 raġel esposti għal-livelli ta’ teduglutide fil-plażma ta’ madwar 10 u 155 darba ogħla minn dawk miksuba f’pazjenti mogħtija d-doża rakkomandata ta’ kuljum. Barra minn hekk, adenokarċinoma ġeġunali kienet osservata f’far raġel li ngħata l-anqas doża ttestjata (marġni ta’ esponiment fil-plażma ta’ annimali:bniedem ta’ madwar 10 darbiet ogħla).

Tossiċità riproduttiva u tal-iżvilupp

Studji dwar tossiċità riporduttiva u tal-iżvilupp li jevalwaw teduglutide saru fuq firien u fniek f’dożi ta’ 0, 2, 10 u 50 mg/kg/jum taħt il-ġilda. Teduglutide ma kienx assoċjat ma’ effetti fuq il-prestazzjoni riproduttiva, in utero jew parametri ta’ żvilupp imkejla fi studji biex jistħarrġu l-fertilità, l-iżvilupp embrijofetali u l-iżvilupp ta’ qabel u wara t-twelid. Tagħrif farmakokinetiku wera li l-esponiment ta’ teduglutide fil-feti tal-fniek u l-frieħ tal-firien li jkunu qed jerdgħu, kien baxx ħafna.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Trab

L-histidine

Mannitol

Sodium phosphate monohydrate

Disodium phosphate heptahydrate

Solvent

Ilma għall-injezzjonijiet

6.2Inkompatibbiltajiet

Fin-nuqqas ta’ studji ta’ kompatibbiltà, dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Kunjetti mhux miftuħa

24 xahar.

Prodott rikostitwit

L-istabbiltà kimika u fiżika waqt l-użu ntweriet għal 24 siegħa f’temperatura sa 25°C.

Mil-lat mikrobijoloġiku, ħlief jekk il-metodu tar-rikostituzzjoni jipprekludi r-riskju ta’ kontaminazzjoni mikrobjali, il-prodott għandu jintuża minnufih.

Jekk ma jintużax immedjatament, iż-żmien tal-ħażna u l-kundizzjonijiet huma r-responsabbiltà tal-utent u normalment ma jkunx itwal minn 24 siegħa f’temperatura minn 2 sa 8°, sakemm ir-rikostituzzjoni tkun seħħet taħt kundizjonijiet ikkontrollati u asettiċi ivvalidati.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2°C – 8°C). Tagħmlux fil-friża.

Għall-kondizzjonijiet ta’ ħażna wara r-rikostituzzjoni tal-prodott mediċinali, ara sezzjoni 6.3.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Trab

Kunjett ta’ 3 mg b’tapp tal-lastku (bromobutyl) li fih 1.25 mg ta’ teduglutide.

Solvent

Siringa mimlija għal-lest (ħġieġ) bil-planġers (bromobutyl) li fiha 0.5 ml ta’ solvent..

Daqs tal-pakkett ta’ 28 kunjett bit-trab bi 28 siringa mimlija lesta.

6.6Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi u għal immaniġġar ieħor

Id-determinazzjoni tan-numru ta’ kunjetti meħtieġa għall-għoti ta’ doża waħda, trid tkun ibbażata fuq il- piż tal-pazjent individwali u d-doża rakkomandata ta’ 0.05 mg/kg/jum. F’kull viżta, it-tabib għandu jiżen lill-pazjent, jiddetermina d-doża ta’ kuljum li għandha tingħata sal-viżta li jmiss, u jinforma lill-pazjent kif jixraq.

Tabella bil-volumi tal-injezzjoni bbażati fuq id-doża rakkomandata għal kull piż tal-ġisem kemm għal pazjenti pedjatriċi hi pprovduta f’sezzjoni 4.2.

Is-siringa mimlija għal-lest trid tiġi mmuntata b’labra ta’ rikostituzzjoni.

It-trab fil-kunjett għandu mbagħad jinħall billi jiżdied miegħu s-solvent kollu mis-siringa mimlija għal- lest.

Il-kunjett m’għandux jiċċaqlaq bis-saħħa, iżda jista’ jitrambal bejn il-pali tal-idejn u bil-mod jinqaleb rasu ’l isfel darba. Ġaladarba tifforma soluzzjoni ċara fil-kunjett, is-soluzzjoni għandha tinġibed ġo siringa tal- injezzjoni ta’ 1 ml (jew siringa tal-injezzjoni ta’ 0.5 ml jew iżgħar għal użu pedjatriku) b’intervalli ta’ skala ta’ 0.02 ml jew inqas (mhux inklużi fil-pakkett).

Jekk żewġ kunjetti jkunu meħtieġa, il-proċedura għat-tieni kunjett trid tiġi ripetuta, u s-soluzzjoni addizzjonali tinġibed fis-siringa tal-injezzjoni li jkun fiha s-soluzzjoni mill-ewwel kunjett. Kwalunkwe volum li jaqbeż id-doża preskritta f’ml għandu jitneħħa u jintrema.

Is-soluzzjoni għandha tiġi injettata taħt il-ġilda f’żona mnaddfa fuq l-addome, jew jekk dan ma jkunx possibbli, fuq il-koxxa (ara sezzjoni 4.2 Metodu ta’ kif għandu jingħata) billi tuża labra rqiqa għall-injezzjoni taħt il-ġilda adattata għal użu pedjatriku.

Istruzzjonijiet dettaljati dwar il-preparazzjoni u l-injezzjoni ta’ Revestive huma pprovduti fil-fuljett tal-pakkett.

Is-soluzzjoni m’għandiex tintuża jekk tkun imdardra jew ikun fiha l-frak.

Biex jintuża darba biss.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

Il-labar u s-siringi kollha għandhom jintremew f’reċipjent għar-rimi ta’ ta’ oġġetti bil-ponta.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Shire Pharmaceuticals Ireland Limited

5 Riverwalk

Citywest Business Campus

Dublin 24

L-Irlanda

Tel.: +800 6774 4357

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/12/787/003

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 30 ta’ Awwissu 2012

Data tal-aħħar tiġdid:

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti tail-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Revestive 5 mg trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kunjett wieħed ta’ trab fih 5 mg ta’ teduglutide*

Wara r-rikostituzzjoni, kull kunjett ikun fih 5 mg ta’ teduglutide f’0.5 ml ta’ soluzzjoni li jikkorrispondi għal konċentrazzjoni ta’ 10 mg/ml.

*Analogu ta’ peptide-2 bħal glucagon (GLP-2, glucagon like peptide-2) prodott fiċ-ċelluli ta’ Escherichia coli b’teknoloġija rikombinanti tad-DNA.

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni.

It-trab huwa abjad u s-solvent ċar u bla kulur.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Revestive huwa indikat għat-trattament ta’ pazjenti li jkollhom sena jew aktar bis-Sindrome tal-Musrana

ż-Żgħira (Short Bowel Syndrome, SBS). Il-pazjenti għandhom ikunu stabbli wara perjodu t’adattament intestinali wara l-kirurġija.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

It-trattament għandu jiġi mibdi taħt is-superviżjoni ta’ professjonist mediku b’esperjenza fil-kura ta’ SBS.

It-trattament m’għandux jinbeda sakemm ikun raġonevoli li l-pazjent ikun stabbli wara perjodu ta’ adattament intestinali. L-ottimizzazzjoni u l-istabbilizzazzjoni ta’ fluwidu fil-vina u l-appoġġ tan-nutrizzjoni għandhom jitwettqu qabel tinbeda l-kura.

L-evalwazzjoni klinika mit-tabib għandha tikkunsidra l-għanijiet individwali tat-trattament u l-preferenzi tal-pazjent. It-trattament għandu jitwaqqaf jekk ma jkunx hemm titjib globali miksub fil-kundizzjoni tal- pazjent. L-effikaċja u s-sigurtà fil-pazjenti kollha għandhom jiġu mmonitorjati fuq bażi kontinwa skont il- linji gwida kliniċi tat-trattament.

Pożoloġija

Adulti

Id-doża rakkomandata ta’ Revestive hija ta’ 0.05 mg/kg piż tal-ġisem darba kuljum. Il-volum tal- injezzjoni skont il-piż tal-ġisem hija pprovduta hawn taħt f’Tabella 1. Minħabba l-eteroġeneità tal- popolazzjoni ta’ SBS, sorveljanza attenta b’titrazzjoni ’l isfel tad-doża ta’ kuljum tista’ tiġi kkunsidrata għal xi pazjenti sabiex tiġi ottimizzata t-tollerabilità tat-trattament. Jekk tinqabeż xi doża, dik id-doża għandha tiġi injettata kemm jista’ jkun malajr f’dak il-jum. L-effett tat-trattament għandu jiġi evalwat wara 6 xhur. It-trattament kontinwu huwa rakkomandat għal pazjenti li nfatmu min-nutrizzjoni parenterali.

Tabella 1

Piż tal-ġisem

Qawwa ta’ 5 mg

Volum li jrid jiġi injettat

 

38-41 kg

0.20 ml

42-45 kg

0.22 ml

46-49 kg

0.24 ml

50-53 kg

0.26 ml

54-57 kg

0.28 ml

58-61 kg

0.30 ml

62-65 kg

0.32 ml

66-69 kg

0.34 ml

70-73 kg

0.36 ml

74-77 kg

0.38 ml

78-81 kg

0.40 ml

82-85 kg

0.42 ml

86-89 kg

0.44 ml

90-93 kg

0.46 ml

Popolazzjoni pedjatrika (≥ 1 sena)

Il-kura għandha tinbeda taħt is-superviżjoni ta’ persuna medika professjonali b’esperjenza fil-kura ta’ SBS pedjatrika.

Id-doża rakkomandata ta’ Revestive fi tfal u adolexxenti (li jkollhom minn sena sa 17-il sena) hi l-istess bħall-adulti (0.05 mg/kg piż tal-ġisem darba kuljum). Il-volum tal-injezzjoni skont il-piż tal-ġisem meta tkun tuża l-kunjett b’qawwa ta’ 5 mg u pprovdut f’Tabella 2 hawn taħt. Kunjett b’qawwa ta’ 1.25 mg hu disponibbli wkoll għal użu pedjatriku (pazjenti b’piż tal-ġisem ta’ <20 kg).

Jekk tinqabeż doża, dik id-doża għandha tiġi injettata mill-aktar fis possibbli dakinhar stess. Perjodu ta’ kura ta’ 12-il ġimgħa hu rakkomandat, u wara dan, l-effett tal-kura għandu jiġi evalwat. M’hemmx data disponibbli f’pazjenti pedjatriċi wara 12-il ġimgħa.

Tabella 2

Piż tal-ġisem

Qawwa ta’ 5 mg

Volum li jrid jiġi injettat

 

10-11 kg

0.05 ml

12-13 kg

0.06 ml

14-17 kg

0.08 ml

18-21 kg

0.10 ml

22-25 kg

0.12 ml

 

 

26-29 kg

0.14 ml

30-33 kg

0.16 ml

34-37 kg

0.18 ml

 

 

38-41 kg

0.20 ml

42-45 kg

0.22 ml

46-49 kg

0.24 ml

≥50 kg

Ara Tabella 1 taħt is-sezzjoni “Adulti”.

Popolazzjonijiet speċjali

Anzjani

L-ebda aġġustament fid-doża ma hu meħtieġ għal pazjenti li jkollhom aktar minn 65 sena.

Indeboliment renali

L-ebda aġġustament fid-doża ma hu meħtieġ għal pazjenti adulti jew tfal b’indeboliment renali ħafif. F’pazjenti adulti jew tfal b’indeboliment renali moderat u sever (tneħħija tal-kreatinina inqas minn

50 ml/min), u fl-aħħar stadju ta’ mard renali, id-doża ta’ kuljum għandha titnaqqas b’50% (ara sezzjoni

5.2).

Indeboliment tal-fwied

L-ebda aġġustament fid-doża mhu meħtieġ għal pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif u moderat skont studju li sar f’individwi b’Child-Pugh ta’ grad B. Revestive ma ġiex studjat f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Revestive fi tfal li għadhom m’għalqux sena ma ġewx determinati s’issa. M’hemm l-ebda data disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Is-soluzzjoni rikostitwita għandha tingħata b’injezzjoni taħt il-ġilda darba kuljum, billi jiġu alternati s-siti bejn wieħed mill-erba’ kwadranti tal-addome. F’każ li l-injezzjoni fl-addome tkun imfixkla mill-uġigħ, ċikatriċi jew ebusija tat-tessut, tista’ tintuża l-koxxa wkoll. Revestive m’għandux jingħata ġol-vini jew

ġol-muskoli.

Għal istruzzjonijiet fuq ir-rikostituzzjoni tal-prodott mediċinali qabel ma jingħata, ara sezzjoni 6.6.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis-sezzjoni 6.1, jew residwi f’ammonti żgħar ta’ tetracycline.

Tumur malinn attiv jew issuspettat.

Pazjenti bi storja ta’ tumuri malinni fil-passaġġ gastrointestinali, li jinkludu s-sistema epatobiljari u l-frixa fl-aħħar ħames snin.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Hu rakkomandat bil-qawwa li kull darba li Revestive jingħata lil pazjent, l-isem u n-numru tal-lott tal- prodott ikunu rreġistrati sabiex tinżamm rabta bejn il-pazjent u l-lott tal-prodott.

Adulti

Polipi fil-kolon u r-rektum

Għandha ssir kolonoskopija bit-tneħħija ta’ polipi fiż-żmien li jinbeda t-trattament b’Revestive. Kolonoskopiji (jew mezzi alternattivi ta’ teħid ta’ immaġni) bħala follow-up ta’ darba fis-sena huma rakkomandati waqt l-ewwel sentejn ta’ trattament b’Revestive. Kolonoskopiji sussegwenti huma rakkomandati li jsiru f’intervalli minimi ta’ kull ħames snin. Valutazzjoni individwali dwar jekk hux meħtieġ li jkun hemm frekwenza aktar ta’ spiss ta’ sorveljanza għandha ssir skont il-karatteristiċi tal- pazjent (eż. età, mard fl-isfond). Ara wkoll sezzjoni 5.1. Jekk jinstab polipu, huwa rakkomandat li jiġu segwiti l-linji gwida attwali dwar follow-up għal polipi. Fil-każ ta’ tumuri malinni, it-terapija ta’ Revestive trid titwaqqaf (ara sezzjoni 4.3).

Neoplażija gastrointestinali li tinkludi l-passaġġ epatobiljari

Fl-istudju dwar il-karċinoġeniċità fil-firien, tumuri beninni ġew osservati fil-musrana ż-żgħira u l-kanali tal-bili ekstraepatiċi. Dawn l-osservazzjonijiet ma kinux konfermati fl-istudji kliniċi li damu sejrin għal aktar minn sena. Jekk tinstab neoplażija, din għandha titneħħa. Fil-każ ta’ tumuri malinni, it-trattament b’Revestive irid jitwaqqaf (ara sezzjonijiet 4.3 u 5.3).

Il-bużżieqa tal-marrara u l-passaġġi biljari

Każijiet ta’ koleċistite, kolangite, u kolelitijasi ġew irrappurtati fi studji kliniċi. Fil-każ ta’ sintomi tal- bużżieqa tal-marrara jew sintomi marbuta mal-passaġġ biljari, il-ħtieġa li jibqa’ jingħata t-trattament b’Revestive għandu jibqa’ jiġi analizzat mill-ġdid.

Mard marbut mal-frixa

Każijiet ta’ reazzjonijiet avversi marbuta mal-frixa bħal pankreatite, stenożi fil-passaġġ pankreatiku, infezzjoni fil-frixa u żieda fl-amylase u lipase fid-demm, ġew irrappurtati fi studji kliniċi. F’każijiet avversi tal-frixa, il-ħtieġa li jibqa’ jingħata t-trattament b’Revestive għandu jibqa’ jiġi analizzat mill-ġdid.

Monitoraġġ tal-musrana ż-żgħira, il-bużżieqa tal-marrara u l-frixa

Pazjenti b’SBS għandhom jibqgħu jiġu mmonitorjati mill-qrib skont il-linji gwida ta’ trattament kliniku. Dan is-soltu jinkludi l-monitoraġġ tal-funzjoni tal-musrana ż-żgħira, il-bużżieqa tal-marrara u l-passaġġi biljari, u l-frixa għal sinjali u sintomi, u, jekk indikat, stħarriġ addizzjonali fil-laboratorju u tekniċi ta’ immaġni xierqa.

Ostruzzjoni intestinali

Każijiet ta’ ostruzzjoni intestinali ġew irrappurtati fi studji kliniċi. Fil-każ ta’ ostruzzjonijiet intestinali rikorrenti, il-ħtieġa li jibqa’ jingħata t-trattament b’Revestive għandu jibqa’ jiġi analizzat mill-ġdid.

Fluwidu eċċessiv

Fluwidu eċċessiv ġie osservat fil-provi kliniċi. Avvenimenti avversi ta’ fluwidu eċċessiv seħħew l-aktar ta’ spiss matul l-ewwel 4 ġimgħat ta’ terapija u naqsu maż-żmien.

Minħabba żieda fl-assorbiment ta’ fluwidi, pazjenti b’mard kardjovaskulari, bħal insuffiċienza kardijaka u pressjoni għolja, għandhom jiġu sorveljati fir-rigward ta’ fluwidu eċċessiv, speċjalment waqt il-bidu tat-

terapija. Il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex jikkuntattjaw lit-tabib tagħhom f’każ ta’ żieda fil-piż f’daqqa, għekiesi minfuħa u/jew qtugħ ta’ nifs. B’mod ġenerali, fluwidu eċċessiv jista’ jiġi evitat permezz ta’ valutazzjoni xierqa u f’waqtha tal-bżonnijiet nutrizzjonali parenterali. Din il-valutazzjoni għandha ssir aktar ta’ spiss fl-ewwel xhur ta’ trattament.

Insuffiċjenza konġestiva tal-qalb ġiet osservata fil-provi kliniċi. Fil-każ ta’ deterjorazzjoni sinifikanti tal- mard kardjovaskulari, il-ħtieġa għal trattament kontinwu b’Revestive għandu jiġi vvalutat.

Immaniġġjar tal-likwidi waqt il-kura b’Revestive

F’pazjenti li jkunu qed jirċievu Revestive, l-appoġġ parenterali għandu jitnaqqas b’attenzjoni u m’għandux jitwaqqaf f’daqqa. L-istat tal-fluwidi tal- pazjent għandu jiġi evalwati wara t-tnaqqis tal- appoġġ parenterali u wara li jkun sar aġġustament korrispondenti, skont il-ħtieġa.

Prodotti mediċinali mogħtija fl-istess ħin

Pazjenti li jirċievu prodotti mediċinali li jingħataw fl-istess ħin mill-ħalq li jkunu jeħtieġu titrazzjoni jew li għandhom indiċi terapewtiku dejjaq għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib minħabba żieda potenzjali fl-assorbiment (ara sezzjoni 4.5).

Kundizzjonijiet kliniċi speċjali

Revestive ma ġiex studjat f’pazjenti li jkollhom mard fl-istess ħin li jkun sever u klinikament instabbli,

(eż., kardjovaskulari, respiratorji, renali, infezzjonijiet, endokrinali, fwied, jew SNĊ), jew f’pazjenti b’tumuri malinni fl-aħħar ħames snin (ara sezzjoni 4.3). Għandha tiġi eżerċitata kawtela meta tingħata riċetta għal Revestive.

Indeboliment tal-fwied

Revestive ma ġiex studjat f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever. Id-dejta mill-użu f’individwi b’indeboliment epatiku moderat ma tissuġerrixix bżonn għal użu ristrett.

Waqfien tat-trattament

Minħabba r-riskju ta’ deidratazzjoni, it-twaqqif tal-kura b’ Revestive għandu jiġi mmaniġġjat b’attenzjoni.

Popolazzjoni pedjatrika

Ara wkoll il-prekawzjonijiet ġenerali għall-adulti taħt din is-sezzjoni.

Polipi kolorettali/Neoplażija

Qabel il-bidu tal-kura b’Revestive, għandu jitwettaq ittestjar għal demm moħbi fl-ippurgar fit-tfal u fl- adolexxenti kollha. Ittestjar sussegwenti għandu jitwettaq kull sena waqt li jkunu qed jirċievu Revestive.

Qabel ma tinbeda l-kura b’Revestive, tfal u adolexxenti li jkollhom 12-il sena u aktar, għandhom jagħmlu kolonoskopija/sigmojdoskopija, ħlief jekk tkun saret waħda matul l-aħħar sena. Tfal li jkollhom inqas minn 12-il sena għandhom ukoll jagħmlu l-proċedura jekk kellhom demm inspjegabbli fl-ippurgar tagħhom. Hu rakkomandat li ssir kolonskopija fit-tfal u adolexxenti kollha wara sena ta’ kura, u mill-inqas kull 5 snin wara jekk ikompli jkun hemm kura kontinwa b’Revestive.

Eċċipjenti

Revestive fih anqas minn 1 mmol sodium (23 mg) f’kull doża, jiġifieri essenzjalment ‘ħieles mis-sodium’.

Il-kawtela hija meħtieġa meta Revestive jingħata lil persuni li għandhom sensittività eċċessiva magħrufa għal tetracycline (ara sezzjoni 4.3).

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma sarux studji kliniċi ta’ interazzjonijiet bejn mediċina u oħra. Studju in vitro jindika li teduglutide ma jimpedixxix l-enzimi metaboliċi f’mediċini ta’ ċitokrom P450. Ibbażat fuq l-effett farmakodinamiku ta’ teduglutide, hemm potenzjal għal żieda fl-assorbiment ogħla ta’ prodotti mediċinali mogħtija fl-istess ħin

(ara sezzjoni 4.4).

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx dejta dwar l-użu ta’ Revestive f’nisa tqal. Studji f’annimali ma wrewx effetti diretti jew indiretti tossiċi fuq is-sistema riproduttiva (ara 5.3). Bħala prekawzjoni, hu preferibbli li ma jintużax

Revestive waqt it-tqala.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk teduglutide jiġix eliminat mill-ħalib tas-sider tal-bniedem. Fil-firien, il- konċentrazzjoni medja ta’ teduglutide fil-ħalib kienet inqas minn 3% tal-konċentrazzjoni fil-plażma materna wara injezzjoni taħt il-ġilda waħda ta’ 25 mg/kg. Ir-riskju gћat-trabi tat-twelid li jkunu qed jiġu mredda’ mhux eskluż. Bħala prekawzjoni hu preferibbli li ma jintużax Revestive waqt it-treddigħ.

Fertilità

M’hemm l-ebda dejta fuq l-effett ta’ teduglutide fuq il-fertilità tal-bniedem. Dejta mill-annimali ma tindikax indeboliment għal fertilita.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Revestive għandu effett żgħir fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Madankollu, każijiet ta’ sinkope ġew irrappurtati fi studji kliniċi (ara sezzjoni 4.8). Każijiet bħal dawn jistgħu jħallu impatt fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Ir-reazzjonijiet avversi nkisbu minn 2 studji kliniċi bil-plaċebo bħala kontroll b’teduglutide f’109 pazjenti b’SBS kkurati b’dożi ta’ 0.05 mg/kg/jum u 0.10 mg/kg/jum sa 24 ġimgħa. Madwar 52% tal-pazjenti kkurati b’teduglutide esperjenzaw reazzjonijiet avversi (kontra 36% tal-pazjenti li ngħataw plaċebo). L- aktar reazzjonijiet avversi komuni li ġew irrappurtati kienu wġigħ u nefħa addominali (45%), infezzjonijiet fl-apparat respiratorju (28%) (li jinkludu nażofarinġite, influwenza, infezzjoni fil-parti ta’ fuq tal-passaġġ respiratorju, u infezzjoni fil-parti t’isfel tal-passaġġ respiratorju, dardir (26%), reazzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni (26%), uġigħ ta’ ras (16%) u rimettar (14%). Madwar 38% tal-pazjenti ttrattati bi stoma esperjenzaw kumplikazzjonijiet gastrointestinali marbuta ma’ stoma. Il-maġġoranza ta’ dawn ir-reazzjonijiet kienu ħfief jew moderati.

Ma ġewx identifikati sinjali ta’ sigurtà ġodda f’pazjenti esposti għal 0.05 mg/kg/jum ta’ teduglutide għal sa 30 xahar fi studju fuq perjodu ta’ żmien twil open-label.

Lista f’forma tabulari ta’ reazzjonijiet avversi

Reazzjonijiet avversi huma elenkati hawn taħt skont is-sistema tal-klassifika tal-organi ta’ MedDRA u l-frekwenza. Frekwenzi huma definiti bħala komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa <1/10), mhux komuni (≥ 1/1,000 sa <1/100); rari (≥ 1/10,000 sa <1/1,000 ), rari ħafna (<1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli). Fi ħdan kull kategorija ta’ frekwenzi, l-effetti mhux mixtieqa huma ppreżentati f’ordni ta’ serjetà dejjem tonqos. Ir-reazzjonijiet avversi kollha identifikati fl-esperjenza tawara t-tqegħid fis-suq qed jintwerew bformat italicized.

Frekwenza

Komuni ħafna

Komuni

Mhux komuni

Mhux magħruf

Sistema tal-klassifika tal-

 

 

 

 

organi

 

 

 

 

Infezzjonijiet u

Infezzjoni fil-passaġġ

Mard bħal dak tal-

 

 

infestazzjonijiet

respiratorju*

Influwenza

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema immuni

 

 

 

Sensittività

 

 

 

 

eċċessiva

Disturbi fil-metaboliżmu u

 

Tnaqqis fl-aptit

 

 

n-nutrizzjoni

 

Fluwidu eċċessiv

 

 

Disturbi psikjatriċi

 

Ansjetà

 

 

 

 

Disturbi fl-irqad

 

 

Disturbi fis-sistema nervuża

Uġigħ ta’ ras

 

 

 

Disturbi fil-qalb

 

Insuffiċjenza

 

 

 

 

konġestiva tal-qalb

 

 

Disturbi vaskulari

 

 

Sinkope

 

Disturbi respiratorji,

 

Sogħla

 

 

toraċiċi u medjastinali

 

Qtugħ ta’ nifs

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi gastro-intestinali

Nefħa taż-żaqq

Polipi kolorettali

Polipi fid-

Polipi gastriċi

 

Uġigħ ta’ żaqq

Stenożi fil-kolon

duwodenu

 

 

Dardir

Gass fl-istonku

 

 

 

Rimettar

Ostruzzjoni fl-imsaren

 

 

 

 

Stenożi fil-passaġġ tal-

 

 

 

 

frixa

 

 

 

 

Pankreatite

 

 

 

 

Stenożi fl-musrana ż-

 

 

 

 

żgħira

 

 

Disturbi fil-fwied u

 

Koleċistite

 

 

l-marrara

 

Koleċistite akuta

 

 

Disturbi ġenerali u

Reazzjoni fis-sit

Edema periferali

 

Żamma ta’

kondizzjonijiet ta’ mnejn

tal-injezzjoni

 

 

fluwidu

jingħata

 

 

 

 

Korriment u avvelenament

Kumplikazzjoni tal-

 

 

 

u komplikazzjonijiet ta’ xi

istoma gastrointestinali

 

 

 

proċedura

 

 

 

 

*Jinkludi waħda minn dawn it-termini ppreferuti li ġejjin: Nażofarinġite, Influwenza, Infezzjonijiet fil-parti ta’ fuq tal-passaġġ respiratorju, u Infezzjoni fil-parti t’isfel tal-passaġġ respiratorju.

Jinkludi waħda minn dawn it-termini ppreferuti li ġejjin: Pankreatite, Pankreatite akuta u Pankreatite kronika.

Jinkludi waħda minn dawn it-termini ppreferuti li ġejjin: Ematoma fis-sit tal-injezzjoni, Eritema fis-sit tal- injezzjoni, Uġigħ fis-sit tal-injezzjoni, Nefħa fis-sit tal-injezzjoni u Emorraġija fis-sit tal-injezzjoni.

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Immunoġeniċità

B’mod konsistenti mal-karatteristiċi potenzjalment immunoġeniċi ta’ prodotti mediċinali li fihom il-peptidi, l-għoti ta’ Revestive jista’ potenzjalment jikkawża l-iżvilupp ta’ antikorpi. Ibbażat fuq dejta

integrata minn żewġ provi fl-adulti b’SBS (studju li dam 6 xhur, ikkontrollat bi plaċebo, li fih il- parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, segwit minn studju open-label li dam 24 xahar), l-iżvilupp ta’ antikorpi anti-teduglutide f’individwi li rċivew għoti taħt il-ġilda ta’ 0.05 mg/kg ta’ teduglutide darba kuljum kien ta’ 3% (2/60) f’Xahar 3, 17% (13/77) f’Xahar 6, 24% (16/67) f’Xahar 12, 33% (11/33) f’Xahar 24, u 48% (14/29) f’Xahar 30. Fi studji ta’ fażi 3 f’pazjenti b’SBS li rċivew teduglutide għal

≥ sentejn, 28% tal-pazjenti żviluppaw antikorpi kontra l-proteina ta’ E. coli (proteina residwa miċ-ċellula ospitanti mill-manifattura). Il-formazzjoni ta’ antikorpi ma kinitx assoċjata ma’ riżultati klinikament rilevanti dwar is-sigurtà, effikaċja mnaqqsa jew farmakokinetika mibdula ta’ Revestive.

Reazzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni

Reazzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni seħħew f’26% ta’ pazjenti SBS kkurati b’teduglutide, meta mqabbla ma5% tal-pazjenti fil-parti tal-istudju dwar il-plaċebo. Ir-reazzjonijiet kienu jinkludu ematoma fis-sit tal- injezzjoni, eritema fis-sit tal-injezzjoni, uġigħ fis-sit tal-injezzjoni, nefħa fis-sit tal-injezzjoni u emorraġija fis-sit tal-injezzjoni (ara wkoll sezzjoni 5.3). Il-maġġoranza tar-reazzjonijiet kienu moderati fis-severità u l-ebda okkorrenzi ma wasslu għat-twaqqif tal-mediċina.

Proteina reattiva Ċ

Żidiet modesti ta’ madwar 25 mg/l fil-proteina reattiva Ċ kienu osservati fl-ewwel sebat ijiem ta’ trattament b’teduglutide, li naqsu b’mod kontinwu b’injezzjonijiet kontinwi li ngħataw kuljum.Wara

24 ġimgħa ta’ trattament b’teduglutide, il-pazjenti wrew żieda globali żgħira ta’ madwar 1.5 mg/l bħala medja fi proteina reattiva Ċ. Dawn il-bidliet la kienu assoċjati ma’ xi bidliet oħra fil-parametri tal- laboratorju u lanqas ma’ xi sintomi kliniċi rrappurtati. Ma kienx hemm żidiet medji klinikament rilevanti ta’ proteina reattiva Ċ mil-linja bażi wara trattament fuq perjodu ta’ żmien twil b’teduglutide għal sa

30 xahar.

Popolazzjoni pedjatrika

Fi studju kliniku li tlesta, kien hemm 37 individwu pedjatriku (li kellhom minn sena sa 14-il sena) li ġew irreġistrati u esposti għal teduglutide għal 12-il ġimgħa. L-ebda individwu ma ħalla l-istudju minħabba avveniment avvers. B’mod globali, il-profil tas-sigurtà ta’ teduglutide fi tfal u adolexxenti (etajiet ta’ 1-17-il sena) kien simili għal dak fl-adulti. L-avvenimenti li ġejjin ġew irrappurtati fi frekwenza ogħla f’individwi pedjatriċi meta mqabbla mal-adulti: għeja (komuni ħafna), ippurgar bl-uġigħ (komuni ħafna), u sturdament qawwi (komuni). Madankollu, id-database tas-sigurtà fit-tfal u adolexxenti hi limitata.

Dejta tas-sigurtà fit-tul għadha mhijiex disponibbli għal din il-popolazzjoni pedjatrika. L-ebda dejta mhi disponibbli għal tfal li għandhom inqas minn sena.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Id-doża massima ta’ teduglutide studjata matul l-iżvilupp kliniku kienet ta’ 86 mg/jum għal 8 ijiem. L-ebda reazzjoni avversa sistemika mhux mistennija ma dehret (ara sezzjoni 4.8).

Fil-każ ta’ doża eċċessiva, il-pazjent għandu jiġi mmonitorjat b’attenzjoni minn professjonist mediku.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: prodotti oħrajn għall-passaġġ alimentari u l-metaboliżmu, diversi prodotti għall-passaġġ alimentari u l-metaboliżmu, Kodiċi ATC: A16AX08.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Peptide-2 (GLP-2) li tixbah lil glucagon, li sseħħ b’mod naturali fil-bniedem, huwa peptid li jitnixxa minn ċelluli L tal-imsaren li hu magħruf li jżid l-influss intestinali u portali tad-demm, jimpedixxi t-tnixxija ta’ aċidu gastriku u jnaqqas il-motilità intestinali. Teduglutide huwa analogu ta’ GLP-2. F’diversi studji mhux kliniċi, intwera li teduglutide jippreserva l-integrità mukożali billi jippromwovi tiswija u tkabbir normali tal-imsaren permezz ta’ żieda fit-tul tal-villus u l-fond tal-kripta.

Effetti farmakodinamiċi

Bħal GLP-2, teduglutide jikkonsisti minn tul ta’ 33 aċidu amminiku b’sostituzzjoni ta’ aċidu amminiku ta’ alanine minn glycine fit-tieni pożizzjoni tat-terminu-N. Is-sostituzzjoni unika ta’ aċidu amminiku meta mqabbel ma’ GLP-2 li sseħħ b’mod naturali tirriżulta f’reżistenza għal degradazzjoni in vivo mill-enzima dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV), li tirriżulta f’half-life estiża. Teduglutide iżid it-tul tal-villus u l-fond tal-kripta tal-epitelju intestinali.

Abbażi fuq is-sejbiet li joħorġu mill-istudji ta’ qabel l-użu kliniku (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.3) u l- mekkaniżmu ta’ azzjoni propost mal-effetti trofiċi fuq il-mukoża intestinali, jidher li hemm riskju għall- promozzjoni ta’ neoplażija fil-musrana ż-żgħira u/jew fil-kolon. L-istudji kliniċi li saru ma setgħu la jeskludu u lanqas jikkonfermaw din iż-żieda fir-riskju. Diversi każijiet ta’ polipi kolorettali beninni seħħew matul il-kors tal-provi, madankollu, il-frekwenza ma żdiditx meta mqabbla ma’ pazjenti kkurati bil-plaċebo. Minbarra l-ħtieġa għal kolonoskopija mat-tneħħija ta’ polipi saż-żmien tal-bidu tal-kura (ara sezzjoni 4.4.), kull pazjent għandu jiġi evalwat għall-ħtieġa ta’ skeda ta’ sorveljanza mtejba bbażata fuq il- karatteristiċi tal-pazjent (eż. età u mard sottostanti, okkorrenza ta’ polipi fil-passat, eċċ.)

Effikaċja klinika

Adulti

Teduglutide ġie studjat fi 17-il pazjent b’SBS li ġew allokati f’ħames gruppi ta’ trattament li kienu jużaw dożi ta’ 0.03, 0.10 jew 0.15 mg/kg ta’ teduglutide darba kuljum, jew 0.05 jew 0.075 mg/kg darbtejn kuljum (bid) fi studju multiċentriku, open-label u fuq firxa ta’ dożi għal 21 jum. It-trattament irriżulta f’assorbiment aħjar ta’ fluwidi gastrointestinali b’madwar 750-1,000 ml/jum b’titjib fl-assorbiment ta’ makronutrijenti u elettroliti, tnaqqis fil-fluwidu stomali jew tal-ippurgar u eliminazzjoni ta’ makronutrijenti, u adattamenti funzjonali aħjar fil-mukoża intestinali. Adattamenti strutturali kienu temporanji fin-natura tagħhom u rritornaw fil-linja bażi fi żmien tliet ġimgħat wara l-waqfien tat-trattament.

Fl-istudju ewlieni ta’ fażi 3, double-blind, ikkontrollat bi plaċebo li sar fuq pazjenti b’SBS, li kienu jeħtieġu nutrizzjoni parenterali, 43 pazjent ġew magħżula b’mod każwali għal doża ta’ 0.05 mg/kg/jum ta’ teduglutide u 43 pazjent għal plaċebo għal sa 24 ġimgħa.

Il-proporzjon ta’ individwi ttrattati b’teduglutide li kisbu tnaqqis minn 20% sa 100% ta’ nutrizzjoni parenterali f’Ġimgħa 20 u 24, kien differenti b’mod statistikament sinifikanti mill-plaċebo (27 minn

43 individwu, 62.8% kontra 13 minn 43 pazjent, 30.2%, p=0.002). It-trattament b’teduglutide irriżulta fi tnaqqis ta’ 4.4 l/ġimgħa fir-rekwiżiti ta’ nutrizzjoni parenterali (minn linja bażi ta’ qabel it-trattament ta’ 12.9 litri) kontra 2.3 l/ġimgħa (minn linja bażi qabel it-trattament ta’ 13.2 litri) għal plaċebo wara

24 ġimgħa. Wieħed u għoxrin (21) pazjent ikkurati b’teduglutide (48.8%) kontra 9 fuq il-plaċebo (20.9%) kisbu mill-inqas tnaqqis ta’ jum wieħed fl-amministrazzjoni ta’ nutrizzjoni parenterali (p=0.008).

Sebgħa u disgħin fil-mija (97%) tal-pazjenti (37 minn 39 pazjent ikkurati b’teduglutide) li temmew l- istudju kkontrollat bil-plaċebo, daħlu fi studju ta’ estensjoni fuq perjodu ta’ żmien twil fejn il-pazjenti kollha rċivew 0.05 mg/kg ta’ Revestive kuljum għal sa sentejn oħra. B’kollox, 88 pazjent ħadu sehem f’dan l-istudju ta’ estensjoni, li minnhom 39 kienu trattati bi plaċebo u 12 ġew irreġistrati, iżda mhux magħżula b’mod każwali, fl-istudju ta’ qabel; 65 minn 88 pazjent lestew l-istudju ta’ estensjoni. Baqa’ jkun hemm evidenza ta’ rispons miżjud għat-trattament sa sentejn u nofs fil-gruppi kollha esposti għal teduglutide f’termini ta’ tnaqqis fil-volum b’nutrizzjoni parenterali, l-akkwist ta’ ġranet addizzjonali mingħajr nutrizzjoni parenterali kull ġimgħa, u l-kisba tal-ftim ta’ appoġġ parenterali.

Tletin (30) mit-43 pazjent ittrattati b’teduglutide mill-istudju ewlieni li daħlu fl-istudju ta’ estensjoni, lestew total ta’ 30 xahar ta’ trattament. Minn dawn, 28 pazjent (93%) kisbu tnaqqis ta’ 20% jew aktar ta’ appoġġ parenterali. Minn pazjenti li rrispondew għat-trattament fl-istudju ewlieni li lestew l-istudju ta’ estensjoni, 21 minn 22 (96%), sostnew ir-rispons tagħhom għal teduglutide wara trattament kontinwu ta’ sentejn addizzjonali.

It-tnaqqis medju fin-nutrizzjoni parenterali (n=30) kien ta’ 7.55 l/ġimgħa (tnaqqis ta’ 65.6% mil-linja bażi). Għaxar (10) individwi infatmu mill-appoġġ parenterali tagħhom waqt li kienu fuq trattament b’teduglutide għal 30 xahar. L-individwi nżammu fuq teduglutide anki jekk ma kinux jeħtieġu nutrizzjoni parenterali aktar. Dawn l-10 individwi kienu jeħtieġu appoġġ nutrizzjonali parenterali għal 1.2 sa

15.5 snin, u qabel it-trattament b’teduglutide kienu jeħtieġu bejn 3.5 l/ġimgħa u 13.4 l/ġimgħa ta’ appoġġ nutrizzjonali parenterali. Fi tmiem l-istudju, 21 (70%), 18 (60%) u 18 (60%) tat-30 persuna li lestew l- istudju, kisbu tnaqqis ta’ 1, 2, jew 3 ijiem fil-ġimgħa fl-appoġġ parenterali, rispettivament.

Mid-39 individwu fuq plaċebo, 29 lestew 24 xahar ta’ trattament b’teduglutide. It-tnaqqis medju fin- nutrizzjoni parenterali kien ta’ 3.11 l/ġimgħa (tnaqqis addizzjonali ta’ 28.3%). Sittax (16, 55.2%) minn 29 li lestew l-istudju kisbu tnaqqis ta’ 20% jew akbar ta’ nutrizzjoni parenterali. Fi tmien l-istudju,

14 (48.3%), 7 (24.1%) u 5 (17.2%) tal-pazjenti kisbu tnaqqis ta’ 1, 2, jew 3 ijiem fil-ġimgħa fin- nutrizzjoni parenterali, rispettivament. Żewġ (2) individwi infatmu mis-appoġġ parenterali tagħhom waqt li kienu fuq teduglutide.

Mit-12-il individwu mhux magħżul b’mod każwali fl-istudju ewlieni, 6 lestew 24 xahar ta’ trattament b’teduglutide. It-tnaqqis medju fin-nutrizzjoni parenterali kien ta’ 4.0 l/ġimgħa (tnaqqis ta’ 39.4% mil- linja bażi – il-bidu tal-istudju ta’ estensjoni) u 4 minn 6 li lestew (66.7%) kisbu tnaqqis ta’ 20% jew aktar fis-appoġġ parenterali. Fi tmiem l-istudju, 3 (50%), 2 (33%) u 2 (335) kisbu tnaqqis ta’ 1, 2 jew 3 ijiem fil-ġimgħa fin-nutrizzjoni parenterali, rispettivament. Individwu wieħed infatam mis-appoġġ parenterali waqt li kien fuq teduglutide.

Fi studju ieħor ta’ fażi 3, double-blind, ikkontrollat bi plaċebo li sar fuq pazjenti b’SBS, li kienu jeħtieġu nutrizzjoni parenterali, il-pazjenti rċivew doża ta’ 0.05 mg/kg/jum (n=35), doża ta’ 0.10 mg/kg/jum (n=32) ta’ teduglutide jew plaċebo (n=16) għal sa 24 ġimgħa.

L-analiżi tal-effikaċja primarja tar-riżultati tal-istudju ma wriet l-ebda differenza statistikament sinifikanti bejn il-grupp li kien qiegħed fuq 0.10 mg/kg/jum ta’ teduglutide u l-grupp tal-plaċebo, filwaqt li l-proporzjon ta’ individwi li kienu qed jirċievu d-doża rakkomandata ta’ 0.05 mg/kg/jum ta’ teduglutide li kisbu mill-inqas tnaqqis ta’ 20% fin-nutrizzjoni parenterali f’Ġimgħa 20 u 24, kienu differenti b’mod statistikament sinifikanti meta mqabbla mal-plaċebo (46% kontra 6.3%, p<0.01). It-trattament b’teduglutide irriżulta fi tnaqqis ta’ 2.5 l/ġimgħa fir-rekwiżiti ta’ nutrizzjoni parenterali (minn linja bażi ta’ qabel it-trattament ta’ 9.6 litri) kontra 0.9 l/ġimgħa (minn linja bażi qabel it-trattament ta’ 10.7 litri) għall- plaċebo wara 24 ġimgħa.

It-trattament b’teduglutide indotta espansjoni tal-epitelju li jassorbi billi b’mod sinifikanti żied it-tul tal-villus fil-musrana ż-żgħira.

Ħamsa u sittin (65) pazjent daħlu għal studju follow-up dwar SBS għal sa 28 ġimgħa addizzjonali ta’ trattament. Pazjenti fuq teduglutide żammew l-assenjazzjoni tagħhom tad-doża ta’ qabel matul il-fażi ta’ estensjoni, filwaqt li pazjenti fuq plaċebo intgħażlu b’mod każwali għal trattament attiv, jew b’0.05 jew b’0.10 mg/kg/jum.

Mill-pazjenti li kisbu mill-inqas tnaqqis ta’ 20% ta’ nutrizzjoni parenterali f’Ġimgħat 20 u 24 fl-istudju inizjali, 75% żammew dan ir-rispons fuq teduglutide wara sa sena ta’ trattament kontinwu.

It-tnaqqis medju tal-volum nutrizzjonali parenterali ta’ kull ġimgħa kien ta’ 4.9 l/ġimgħa (tnaqqis ta’ 52% mil-linja bażi) wara sena ta’ trattament kontinwu b’teduglutide.

Żewġ (2) pazjenti fuq id-doża rrakkomandata ta’ teduglutide infatmu min-nutrizzjoni parenterali sa Ġimgħa 24. Pazjent addizzjonali ieħor fl-istudju follow-up infatam min-nutrizzjoni parenterali.

Popolazzjoni pedjatrika

Teduglutide ġie studjat fi studju kliniku li dam 12-il ġimgħa, open-label, li sar fuq 42 individwu pedjatriku li kellhom minn sena sa 14-il sena b’SBS li kienu dipendenti fuq nutrizzjoni parenterali. L-għanijiet tal- istudju kienu biex jiġi evalwat is-sigurtà u t-tollerabilità, u l-effikaċja ta’ teduglutide meta mqabbla ma’ standard ta’ kura. Tliet (3) dożi ta’ teduglutide, 0.0125 mg/kg/jum (n=8), 0.025 mg/kg/jum (n=14), u

0.05 mg/kg/jum (n=15), ġew investigati għal 12-il ġimgħa. Ħames (5) individwi ġew irreġistrati f’koorti ta’ standard ta’ kura.

Ftim komplet

Tliet individwi (3/15, 20%) fuq id-doża rakkomandata ta’ teduglutide infatmu min-nutrizzjoni parenterali sa Ġimgħa 12. Wara perjodu washout ta’ 4 ġimgħat, tnejn minn dawn il-pazjenti kienu bdew appoġġ nutrizzjonali parenterali mill-ġdid.

Tnaqqis fil-volum tan-nutrizzjoni parenterali

Il-bidla medja fil-volum tan-nutrizzjoni parenterali mil-linja bażi f’Ġimgħa 12, fil-popolazzjoni ITT, ibbażata fuq dejta minn kura mogħtija b’riċetta mit-tabib, kienet ta’ -2.57 (±3.56) l/ġimgħa li tikkorrela ma’ tnaqqis medju ta’ -39.11% (±40.79), meta mqabbla ma’ 0.43 (±0.75) l/ġimgħa, li tikkorrela ma’ żieda ta’ 7.38% (±12.76) f’koorti ta’ standard ta’ kura. F’Ġimgħa 16 (4 ġimgħat wara t-tmiem tal-kura) it- tnaqqis fil-volum tan-nutrizzjoni parenterali kien għadu evidenti, iżda inqas minn dak osservat

f’Ġimgħa 12 meta l-individwi kienu għadhom fuq teduglutide (medja ta’ tnaqqis ta’ -31.80% (±39.26) meta mqabbla ma’ żieda ta’ 3.92% (±16.62) fil-grupp ta’ standard ta’ kura).

Tnaqqis fil-volum tan-nutrizzjoni parenterali

F’Ġimgħa 12 kien hemm bidla medja ta’ -35.11% (±53.04) mil-linja bażi fil-konsum ta’ kaloriji tan- nutrizzjoni parenterali fil-popolazzjoni ITT, ibbażata fuq dejta minn kura mogħtija b’riċetta mit-tabib. Il- bidla korrispondenti fil-livell tal-koorti ta’ standard ta’ kura kienet ta’ 4.31% (±5.36). F’Ġimgħa 16, il- konsum tal-kaloriji tan-nutrizzjoni parenterali kompla jonqos, b’bidliet medji perċentwali mil-linja bażi ta’ -39.15% (±39.08) meta mqabbla ma’ -0.87% (±9.25) għall-koorti ta’ standard ta’ kura.

Żieda fil-volum tan-nutrizzjoni enterali

Ibbażat fuq dejta preskritta, il-bidla perċentwali medja mil-linja bażi f’Ġimgħa 12 fil-volum enterali, fil- popolazzjoni ITT, kienet ta’ 25.82% (±41.59) meta mqabbla ma’ 53.65% (±57.01) fil-koorti ta’ standard ta’ kura. F’Ġimgħa 16, kemm il-koorti ta’ teduglutide kif ukoll il-koorti ta’ standard ta’ kura wrew żieda fil-volum enterali.

Żieda fil-kaloriji enterali

Iż-żidiet fil-volum ta’ nutrizzjoni enterali kienu jikkorrispondu għal żidiet fil-kaloriji enterali, li kienu ogħla fid-doża rakkomandata. F’Ġimgħa 12, fil-popolazzjoni ITT, iż-żieda perċentwali mil-linja bażi ta’ kaloriji enterali li ngħataw b’riċetta, kienet ta’ 58.80% (±64.20) meta mqabbla ma’ 57.02% (±55.25) fil-

koorti ta’ standard ta’ kura. F’Ġimgħa 16, il-konsum tal-kaloriji enterali kompla jiżdied, b’żidiet perċentwali mil-linja bażi ta’ 64.57% (±57.53) meta mqabbla ma’ 59.63% (±52.62) fil-koorti ta’ standard ta’ kura.

Tnaqqis fil-ħin tal-infużjoni

It-tnaqqis medju mil-linja bażi f’Ġimgħa 12 fin-numru ta’ jiem/ġimgħa li fihom l-individwu kien qed jieħu nutrizzjoni parenterali, fil-popolazzjoni ITT ibbażat fuq dejta minn kura mogħtija b’riċetta mit-tabib, kien ta’ -1.36 (±2.37) jiem/ġimgħa, li jikkorrispondi għal tnaqqis perċentwali ta’ -24.49% (±42.46). Ma kien hemm l-ebda bidla mil-linja bażi fil-koorti ta’ standard ta’ kura. Erba’ individwi (26.7%) fuq id-doża rakkomandata ta’ teduglutide kisbu mill-inqas tnaqqis ta’ tlett ijiem fir-rekwiżiti tan-nutrizzjoni parenterali.

F’Ġimgħa 12, ibbażat fuq dejta mid-djarji tal-individwi, l-individwi wrew tnaqqis perċentwali medju ta’ 35.55% (±35.23) siegħa kuljum meta mqabbla mal-linja bażi, li kien jikkorrispondi għal tnaqqis fis- sigħat/jum tal-użu tan-nutrizzjoni parenterali ta’ -4.18 (±4.08), filwaqt l-individwi fil-koorti ta’ standard ta’ kura, urew bidla minima f’dan il-parametru fl-istess punt ta’ żmien.

L-ebda sinjali ġodda mhux mistennija dwar is-sigurtà ma ġew osservati f’din il-prova.

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini ddifferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’Revestive f’wieħed jew iktar kategoriji tal-popolazzjoni pedjatrika fit-trattament tal-SBS (ara sezzjoni

4.2għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Teduglutide kien assorbit malajr minn siti tal-injezzjoni taħt il-ġilda b’livelli massimi fil-plażma jseħħu bejn wieħed u ieħor 3-5 sigħat wara l-għoti tad-doża fil-livelli kollha tad-doża. Il-bijodisponibilità assoluta ta’ teduglutide li jingħata taħt il-ġilda hija għolja (88%). Ma ġiet osservata l-ebda akkumulazzjoni ta’ teduglutide wara għoti ripetut taħt il-ġilda.

Distribuzzjoni

Wara l-għoti taħt il-ġilda, teduglutide għandu volum apparenti ta’ distribuzzjoni ta’ 26 litru f’pazjenti b’SBS.

Bijotrasformazzjoni

Il-metaboliżmu ta’ teduglutide mhux magħruf għal kollox. Peress li teduglutide hu peptide, huwa probabbli li jsegwi l-mekkaniżmu prinċipali għall-metaboliżmu ta’ peptidi.

Eliminazzjoni

Teduglutide għandu half-life terminali ta’ madwar sagħtejn. Wara l-għoti ġol-vini, it-tneħħija ta’ teduglutide fil-plażma kienet ta’ madwar 127 ml/siegħa/kg, li huwa ekwivalenti għar-rata tal-filtrazzjoni glomerulari (GFR). L-eliminazzjoni mill-kliewi kienet ikkonfermata fi studju li stħarreġ il-farmakokinetika f’individwi b’indeboliment tal-kliewi. Ma ġiet osservata l-ebda akkumulazzjoni ta’ teduglutide wara għoti ripetut taħt il-ġilda.

Linearità tad-doża

Ir-rata u l-firxa ta’ assorbiment ta’ teduglutide huma proporzjonali għad-doża f’dożi waħidhom u dożi ripetuti taħt il-ġilda ta’ sa 20 mg.

Farmakokinetika f’sottopopolazzjonijiet

Popolazzjoni pedjatrika

Wara l-għoti taħt il-ġilda, Cmax simili ta’ teduglutide fil-gruppi kollha ta’ età, intwera minn immudellar farmakokinetiku tal-popolazzjoni. Madankollu, esponiment iktar baxx (AUC) u half-life iqsar ġew osservati f’pazjenti pedjatriċi li kellhom minn 1 sa 17-il sena, meta mqabbla mal-adulti. Il-profil farmakokinetiku ta’ teduglutide f’din il-popolazzjoni pedjatrika, kif evalwat mit-tneħħija u l-volum tad- distribuzzjoni, kien differenti minn dak osservat fl-adulti wara li ġew ikkoreġuti l-piżijiet tal-ġisem. Speċifikament, it-tneħħija tonqos hekk kif tikber l-età minn trabi ta’ sena sa persuni adulti. L-ebda dejta mhi disponibbli għal pazjenti pedjatriċi b’indeboliment moderat sa sever tal-kliewi u mard renali tal-aħħar stadju (end stage renal disease (ESRD)).

Sess tal-persuna

L-ebda differenzi klinikament rilevanti bejn is-sessi ma kienu osservati fi studji kliniċi.

Anzjani

Fi studju ta’ fażi 1, ma ġiet osservata l-ebda differenza fil-farmakokinetika ta’ teduglutide bejn individwi b’saħħithom iżgħar minn 65 sena meta mqabbla ma’ dawk li kellhom ’il fuq minn 65 sena. L-esperjenza fuq individwi li għandhom 75 sena u aktar hija limitata.

Indeboliment tal-fwied

Fi studju ta’ fażi 1, l-effett ta’ indeboliment epatiku fuq il-farmakokinetika ta’ teduglutide wara l-għoti ta’ teduglutide 20 mg taħt il-ġilda ġiet mistħarrġa. L-esponiment massimu u l-firxa globali ta’ esponiment għal teduglutide wara dożi waħidhom ta’ 20 mg ta’ teduglutide taħt il-ġilda kienu iktar baxxi (10-15%) f’individwi b’indeboliment epatiku moderat meta pparagunati ma’ dawk b’saħħithom fil-kontrolli mqabbla.

Indeboliment tal-kliewi

Fi studju ta’ fażi 1, l-effett ta’ indeboliment renali fuq il-farmakokinetika wara l-għoti taħt il-ġilda ta’ teduglutide 10 mg ġie mistħarreġ. B’indeboliment renali progressiv, sa u li jinkludi l-mard renali tal-aħħar stadju, il-parametri farmakokinetiċi primarji ta’ teduglutide żdiedu sa fattur ta’ (AUCinf) ta’ 2.6 u (Cmax) ta’ 2.1 meta mqabbla ma’ individwi b’saħħithom.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

L-iperplasija fil-bużżieqa tal-marrara, tubi biljari epatiċi, u tubi tal-frixa, ġiet osservata fi studji tossikoloġiċi subkroniċi u kroniċi. Dawn l-osservazzjonijiet kienu potenzjalment assoċjati mal-farmakoloġija mistennija maħsuba għal teduglutide, u kienu, sa gradi differenti, riversibbli fi żmien 8-13-il ġimgħa ta’ żmien ta’ rkupru wara l-għoti kroniku.

Reazzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni

Fi studji ta’ qabel l-użu kroniku, infjammazzjonijiet granulomatużi severi nstabu li kienu assoċjati mas-siti tal-injezzjoni.

Karċinoġeniċità/mutaġeniċità

Teduglutide kien negattiv meta ttestjat fis-sensiela ta’ testijiet standard għal ġenotossiċità.

Fi studju dwar il-karċinoġeniċità fil-firien, neoplażmi beninni relatati mat-trattament kienu jinkludu tumuri fl-epitilju tal-kanal biljari f’firien irġiel esposti għal-livelli ta’ teduglutide fil-plażma li kienu madwar 32 u 155 darba ogħla minn dawk miksuba f’pazjenti mogħtija d-doża rakkomandata ta’ kuljum

(inċidenza ta’ 1 minn 44 u 4 minn 48, rispettivament). Adenomi tal-mukoża ġeġunali kienu osservati f’1 minn 50 raġel u f’5 minn 50 raġel esposti għal-livelli ta’ teduglutide fil-plażma ta’ madwar 10 u 155 darba ogħla minn dawk miksuba f’pazjenti mogħtija d-doża rakkomandata ta’ kuljum. Barra minn hekk,

adenokarċinoma ġeġunali kienet osservata f’far raġel li ngħata l-anqas doża ttestjata (marġni ta’ esponiment fil-plażma ta’ annimali:bniedem ta’ madwar 10 darbiet ogħla).

Tossiċità riproduttiva u tal-iżvilupp

Studji dwar tossiċità riporduttiva u tal-iżvilupp li jevalwaw teduglutide saru fuq firien u fniek f’dożi ta’ 0, 2, 10 u 50 mg/kg/jum taħt il-ġilda. Teduglutide ma kienx assoċjat ma’ effetti fuq il-prestazzjoni riproduttiva, in utero jew parametri ta’ żvilupp imkejla fi studji biex jistħarrġu l-fertilità, l-iżvilupp embrijofetali u l-iżvilupp ta’ qabel u wara t-twelid. Tagħrif farmakokinetiku wera li l-esponiment ta’ teduglutide fil-feti tal-fniek u l-frieħ tal-firien li jkunu qed jerdgħu, kien baxx ħafna.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Trab

L-histidine

Mannitol

Sodium phosphate monohydrate

Disodium phosphate heptahydrate

Sodium hydroxide (għal aġġustament ta’ pH)

Hydrochloric acid (għal aġġustament ta’ pH)

Solvent

Ilma għall-injezzjonijiet

6.2 Inkompatibbiltajiet

Fin-nuqqas ta’ studji ta’ kompatibbiltà, dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Kunjetti mhux miftuħa

4 snin.

Prodott rikostitwit

L-istabbiltà kimika u fiżika ntweriet għal 3 sigħat f’temperatura ta’ 25°C.

Mil-lat mikrobijoloġiku, ħlief jekk il-metodu tar-rikostituzzjoni jipprekludi r-riskju ta’ kontaminazzjoni mikrobjali, is-soluzzjoni għall-infużjoni għandha tintuża minnufih.

Jekk ma jintużax immedjatament, iż-żmien tal-ħażna u l-kundizzjonijiet huma r-responsabbiltà tal-utent u normalment ma jkunx itwal minn 24 siegħa f’temperatura minn 2 sa 8°, sakemm ir-rikostituzzjoni tkun seħħet taħt kundizjonijiet ikkontrollati u asettiċi ivvalidati.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen f’temperatura taħt 25°C.

Tagħmlux fil-friża.

Għall-kondizzjonijiet ta’ ħażna wara r-rikostituzzjoni tal-prodott mediċinali, ara sezzjoni 6.3.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Trab

Kunjett ta’ 3 mg b’tapp tal-lastku (bromobutyl) li fih.

Solvent

Siringa mimlija għal-lest (ħġieġ) bil-planġers (bromobutyl) li fiha 0.5 ml ta’ solvent..

Daqsijiet tal-pakkett ta’ 1 kunjett bit-trab b’1 siringa mimlija għal-lest jew 28 kunjett bit-trab bi 28 siringa mimlija għal-lest.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi u għal immaniġġar ieħor

Id-determinazzjoni tan-numru ta’ kunjetti meħtieġa għall-għoti ta’ doża waħda, trid tkun ibbażata fuq il- piż tal-pazjent individwali u d-doża rakkomandata ta’ 0.05 mg/kg/jum. F’kull viżta, it-tabib għandu jiżen lill-pazjent, jiddetermina d-doża ta’ kuljum li għandha tingħata sal-viżta li jmiss, u jinforma lill-pazjent kif jixraq.

Tabelli bil-volumi tal-injezzjoni bbażati fuq id-doża rakkomandata għal kull piż tal-ġisem kemm għall- adulti kif ukoll għal pazjenti pedjatriċi huma pprovduti f’sezzjoni 4.2.

Is-siringa mimlija għal-lest trid tiġi mmuntata b’labra ta’ rikostituzzjoni.

It-trab fil-kunjett għandu mbagħad jinħall billi jiżdied miegħu s-solvent kollu mis-siringa mimlija għal- lest.

Il-kunjett m’għandux jiċċaqlaq bis-saħħa, iżda jista’ jitrambal bejn il-pali tal-idejn u bil-mod jinqaleb rasu ’l isfel darba. Ġaladarba tifforma soluzzjoni ċara fil-kunjett, is-soluzzjoni għandha tinġibed ġo siringa tal- injezzjoni ta’ 1 ml (jew siringa tal-injezzjoni ta’ 0.5 ml jew iżgħar għal użu pedjatriku) b’intervalli ta’ skala ta’ 0.02 ml jew inqas (mhux inklużi fil-pakkett).

Jekk żewġ kunjetti jkunu meħtieġa, il-proċedura għat-tieni kunjett trid tiġi ripetuta, u s-soluzzjoni addizzjonali tinġibed fis-siringa tal-injezzjoni li jkun fiha s-soluzzjoni mill-ewwel kunjett. Kwalunkwe volum li jaqbeż id-doża preskritta f’ml għandu jitneħħa u jintrema.

Is-soluzzjoni għandha tiġi injettata taħt il-ġilda f’żona mnaddfa fuq l-addome, jew jekk dan ma jkunx possibbli, fuq il-koxxa (ara sezzjoni 4.2 Metodu ta’ kif għandu jingħata) billi tuża labra rqiqa għall-injezzjoni taħt il-ġilda.

Istruzzjonijiet dettaljati dwar il-preparazzjoni u l-injezzjoni ta’ Revestive huma pprovduti fil-fuljett tal-pakkett.

Is-soluzzjoni m’għandiex tintuża jekk tkun imdardra jew ikun fiha l-frak.

Biex jintuża darba biss.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

Il-labar u s-siringi kollha għandhom jintremew f’reċipjent għar-rimi ta’ ta’ oġġetti bil-ponta.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Shire Pharmaceuticals Ireland Limited

5 Riverwalk

Citywest Business Campus

Dublin 24

L-Irlanda

Tel.: +800 6774 4357

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/12/787/001

EU/1/12/787/002

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 30 ta’ Awwissu 2012

Data tal-aħħar tiġdid:

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati