Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Revinty Ellipta (fluticasone furoate / vilanterol trifenatate) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - R03AK10

Updated on site: 19-Sep-2017

Isem tal-MediċinaRevinty Ellipta
Kodiċi ATCR03AK10
Sustanzafluticasone furoate / vilanterol trifenatate
ManifatturGlaxo Group Ltd

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Revinty Ellipta 92 mikrogramma/22 mikrogramma trab li jittieħed man-nifs, lest minn qabel

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull inalazzjoni waħdanija tipprovdi doża mogħtija (id-doża li toħroġ mill-biċċa tal-ħalq) ta’ 92 mikrogramma ta’ fluticasone furoate u 22 mikrogramma ta’ vilanterol (bħala trifenatate). Din tikkorrispondi għal doża lesta minn qabel ta’ 100 mikrogramma ta’ fluticasone furoate u 25 mikrogramma vilanterol (bħala trifenatate).

Eċċipjenti b’effett magħruf:

Kull doża mogħtija fiha madwar 25 mg ta’ lactose (bħala monohydrate).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Trab li jittieħed man-nifs, lest minn qabel (Trab li jittieħed man-nifs).

Trab abjad f’inalatur griż ċar b’għatu isfar tal-biċċa tal-ħalq u counter tad-dożi.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Ażżma

Revinty Ellipta hu indikat għat-trattament regolari tal-ażżma f’persuni adulti u adolexxenti minn 12-il sena ’l fuq fejn l-użu ta’ prodott mediċinali kombinat (agonisti beta2 li jaħdmu fit-tul u kortikosterojd li jittieħed man-nifs) ikun adattat:

pazjenti li ma jkunux ikkontrollati adegwatament b’kortikosterojdi li jittieħdu man-nifs u agonisti beta2 li jaħdmu malajr, meħudin man-nifs 'kif meħtieġa'.

COPD (Mard Kroniku Ostruttiv tal-Pulmuni)

Revinty Ellipta hu indikat għat-trattament sintomatiku ta’ persuni adulti b’COPD b’FEV1 ta’ <70% imbassar normali (wara bronkodilatur) bi storja ta’ taħrix minkejja terapija regolari bi bronkodilatur.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Ażżma

Adulti u adolexxenti minn 12-il sena ’l fuq

Inalazzjoni waħda ta’ Revinty Ellipta 92/22 mikrogramma darba kuljum.

Il-pazjenti ġeneralment jesperjenzaw titjib fil-funzjoni tal-pulmun fi żmien 15-il minuta minn xħin jieħdu Revinty Ellipta man-nifs.

Madankollu, il-pazjent għandu jiġi infurmat li l-użu kuljum regolari huwa neċessarju sabiex jinżamm il- kontroll tas-sintomi tal-ażżma u li l-użu għandu jitkompla anki meta ma jkunx hemm sintomi.

Jekk is-sintomi jitfaċċaw fil-perjodu ta’ bejn id-dożi, għandu jittieħed agonist beta2 li jaħdem malajr, li jittieħed man-nifs, għal solljiev immedjat.

Doża tal-bidu ta’ Revinty Ellipta 92/22 mikrogrammi għandha tiġi kkunsidrata għal persuni adulti u adolexxenti minn 12-il sena ’l fuq li jkunu jeħtieġu kortikosterojd ta’ doża baxxa sa medja flimkien ma’ agonist beta2 li jaħdem fit-tul. Jekk il-pazjenti ma jkunux ikkontrollati adegwatament b’Revinty Ellipta 92/22 mikrogrammi, id-doża tista’ tiżdied għal 184/22 mikrogrammi, li jista’ jipprovdi titjib addizzjonali fil- kontroll tal-ażżma.

Il-pazjenti għandhom jerġgħu jiġu valutati b’mod regolari minn professjonist tal-kura tas-saħħa sabiex il- qawwa ta’ fluticasone furoate/vilanterol li jkunu qegħdin jirċievu tibqa’ ottimali u tinbidel biss fuq parir mediku. Id-doża għandha tiġi titrata għall-aktar doża baxxa li biha jinżamm kontroll effettiv tas-sintomi.

Revinty Ellipta 184/22 mikrogrammi għandu jiġi kkunsidrat għal persuni adulti u adolexxenti minn 12-il sena ’l fuq li jkunu jeħtieġu doża ogħla ta’ kortikosterojd li jittieħed man-nifs flimkien ma’ agonist beta2 li jaħdem fit-tul.

Pazjenti bl-ażżma għandhom jingħataw il-qawwa ta’ Revinty Ellipta li fiha d-doża ta’ fluticasone furoate (FF) xierqa għas-severità tal-marda tagħhom. Min jordnah għandu jkun jaf li f’pazjenti bl-ażżma, fluticasone furoate (FF) 100 mikrogramma darba kuljum jipproduċi effetti simili għal fluticasone propionate (FP) 250 mikrogramma darbtejn kuljum u FF 200 mikrogramma darba kuljum jipproduċi effetti simili għal FP

500 mikrogramma darbtejn kuljum.

Tfal ta’ taħt it-12-il sena

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Revinty Ellipta fit-tfal ta’ taħt it-12-il sena ma ġewx determinati s’issa fl-indikazzjoni għall-ażżma.

Dejta mhux disponibbli.

COPD

Adulti minn 18-il sena ’l fuq

Inalazzjoni waħda ta’ Revinty Ellipta 92/22 mikrogramma darba kuljum.

Revinty Ellipta 184/22 mhuwiex indikat għal pazjenti b’COPD. M’hemm l-ebda benefiċċju addizzjonali tad- doża ta’ 184/22 mikrogrammi meta mqabbel mad-doża ta’ 92/22 mikrogrammi u hemm riskju potenzjal akbar ta’ pulmonite u ta’ reazzjonijiet avversi relatati mal-kortikosterojdi sistemiċi (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8).

Il-pazjenti ġeneralment jesperjenzaw titjib fil-funzjoni tal-pulmun fi żmien 16-17-il minuta minn xħin jieħdu Revinty Ellipta man-nifs.

Popolazzjoni pedjatrika

Revinty Ellipta fil-popolazzjoni pedjatrika m’għandux użu rilevanti għall-indikazzjoni ta’ COPD.

Popolazzjonijiet speċjali

Pazjenti anzjani (>65 sena)

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament tad-doża f’din il-popolazzjoni (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment tal-kliewi

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament tad-doża f’din il-popolazzjoni (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment tal-fwied

Studji fuq individwi b’indeboliment tal-fwied ħafif, moderat u sever urew żieda fl-esponiment sistemiku għal fluticasone furoate (kemm Cmax kif ukoll AUC) (ara sezzjoni 5.2).

Għandha tintuża l-kawtela meta tingħata d-doża lil pazjenti b’indeboliment tal-fwied li jistgħu jkunu aktar f’riskju ta’ reazzjonijiet avversi sistemiċi assoċjati mal-kortikosterojdi.

Għal pazjenti b’indeboliment tal-fwied moderat jew sever, id-doża massima hija 92/22 mikrogrammi (ara sezzjoni 4.4).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Revinty Ellipta qiegħed biex jinġibed man-nifs biss.

Huwa għandu jingħata fl-istess ħin tal-ġurnata, kull jum.

Id-deċiżjoni finali dwar l-għoti tad-doża filgħaxija jew filgħodu għandha titħalla fid-diskrezzjoni tat-tabib.

Jekk tinqabeż doża, id-doża li jmiss għandha tittieħed fil-ħin tas-soltu l-għada.

Jekk jinħażen fi friġġ, l-inalatur għandu jitħalla jerġa’ lura għat-temperatura tal-kamra għal mill-anqas siegħa qabel l-użu.

Wara l-inalazzjoni, il-pazjenti għandhom ilaħalħu ħalqhom bl-ilma mingħajr ma jibilgħuh.

Meta l-inalatur jintuża għall-ewwel darba, m’hemmx bżonn jiġi ċċekkjat li qiegħed jaħdem sewwa, u li jiġi ppreparat għall-użu b’xi mod speċjali. Għandhom jiġu segwiti l-istruzzjonijiet pass pass.

L-inalatur ta’ Ellipta huwa ppakkjat fi trej li fih qartas b’dessikant, biex inaqqas l-umdità. Ladarba jinfetaħ, il-qartas tad-dessikant għandu jintrema.

Il-pazjent għandu jingħata parir biex ma jiftaħx it-trej qabel ma jkun lest biex jiġbed doża man-nifs.

Meta l-inalatur jinħareġ mit-trej tiegħu, huwa jkun fil-pożizzjoni ‘magħluq’. Id-data “Armi sa” għandha tinkiteb fuq it-tikketta tal-inalatur fl-ispazju pprovdut. Id-data “Armi sa” hija 6 ġimgħat mid-data ta’ ftuħ tat- trej. Wara din id-data, l-inalatur ma għandux jintuża aktar. It-trej jista’ jintrema wara l-ewwel ftuħ.

L-istruzzjonijiet pass pass murija hawn taħt għall-inalatur Ellipta ta’ 30 doża japplikaw ukoll għall-inalatur Ellipta ta’ 14-il doża.

Istruzzjonijiet dwar l-użu

1.Aqra dan qabel tibda

Jekk l-għatu tal-inalatur jinfetaħ u jingħalaq mingħajr ma tinġibed il-mediċina, id-doża tintilef. Id-doża mitlufa tinżamm b’mod sigur fl-inalatur, iżda ma tkunx aktar disponibbli biex tittieħed man-nifs. Mhuwiex possibbli li b’mod aċċidentali tieħu mediċina żejda jew doża doppja f’inalazzjoni waħda.

2.Kif tipprepara doża

Iftaħ l-għatu meta tkun lest biex tieħu doża. Tħawwadx l-inalatur.

Żerżaq l-għatu ’l isfel sakemm tisma’ ‘klikk’.

Il-mediċina issa hija lesta biex tinġibed man-nifs. Il-counter tad-dożi jnaqqas b’1 biex tikkonferma.

Jekk il-counter tad-dożi ma jnaqqasx b’1 malli tisma’ l-“klikk”, l-inalatur ma jagħtikx il-mediċina. Ħudu lura għand l-ispiżjar għal parir.

Kif tiġbed man-nifs il-mediċina

Żomm l-inalatur ’il bogħod minn ħalqek u ħu nifs ’il barra sakemm huwa komdu. Tiħux nifs ’il barra fl-inalatur

Poġġi l-biċċa tal-ħalq bejn xofftejk u agħlaq sod xofftejk madwarha.

Timblukkax il-fetħa tal-arja b’subgħajk.

Iġbed nifs twil u sod fil-fond. Żomm dan in-nifs kemm tista’ (madwar 3-4 sekondi).

Neħħi l-inalatur minn ħalqek.

Ħu nifs ’il barra bil-mod u b’ġentilezza.

.

Għandek mnejn ma tkunx tista’ ttiegħem jew tħoss il-mediċina, anki meta tuża l-inalatur sewwa. Agħlaq l-inalatur u laħlaħ ħalqek

Jekk trid tnaddaf il-biċċa tal-ħalq, uża tissue niexfa, qabel ma tagħlaq l-għatu.

Żerżaq l-għatu ’l fuq safejn jasal, biex tagħlaq il-biċċa tal-ħalq. Laħlaħ ħalqek bl-ilma wara li tuża l-inalatur.

Dan inaqqas il-probabbiltà li tiżviluppa mard tal-ħalq jew tal-gerżuma bħala effetti sekondarji..

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanzi attivi jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Deterjorament tal-marda

Fluticasone furoate/vilanterol m’għandux jintuża għall-kura ta’ sintomi akuti tal-ażżma jew taħrix akut f’COPD, li għalihom huwa meħtieġ bronkodilatur li jaħdem malajr. Iż-żieda fl-użu ta’ bronkodilaturi li jaħdmu malajr sabiex itaffu s-sintomi tindika deterjorament tal-kontroll u l-pazjenti għandhom jiġu eżaminati minn tabib.

Il-pazjenti m’għandhomx iwaqqfu t-terapija bi fluticasone furoate/vilanterol fl-ażżma jew COPD, mingħajr is-superviżjoni ta’ tabib peress li s-sintomi jistgħu jerġgħu jfiġġu wara t-twaqqif.

Jista’ jkun hemm avvenimenti avversi u taħrix relatati mal-ażżma waqt il-kura bi fluticasone furoate/vilanterol. Il-pazjenti għandhom jiġu mitluba jkomplu bil-kura iżda jfittxu parir mediku jekk is- sintomi tal-ażżma jibqgħu mhux ikkontrollati jew imorru għall-agħar wara l-bidu tal-kura b’Revinty Ellipta.

Bronkospażmu paradossali

Jista’ jkun hemm bronkospażmu paradossali b’żieda immedjata fit-tħarħir wara t-teħid tad-doża. Dan għandu jiġi kkurat immedjatament bi bronkodilatur li jaħdem malajr li jittieħed man-nifs. Revinty Ellipta għandu jitwaqqaf immedjatament, il-pazjent jiġi eżaminat u jekk ikun meħtieġ, tinbeda terapija alternattiva.

Effetti kardjovaskulari

Jistgħu jidhru effetti kardjovaskulari, bħal arritmiji tal-qalb, eż. takikardija sopraventrikolari u extrasistoli, bi prodotti mediċinali simpatomimetiċi fosthom Revinty Ellipta. Fi studju kkontrollat bi plaċebo f’individwi b’COPD moderata, bi storja ta’, jew b’riskju akbar ta’ mard kardjovaskulari, ma kienx hemm żieda fir-riskju ta’ avvenimenti kardjovaskulari f’pazjenti li kienu qegħdin jirċievu fluticasone furoate/vilanterol meta mqabbel ma’ plaċebo (ara s-sezzjoni 5.1).Madankollu, fluticasone furoate/vilanterol għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti li jkollhom mard kardjovaskulari sever jew anormalitajiet fir-ritmu tal-qalb, tirotossikożi, ipokalimja mhux ikkoreġuta jew pazjenti predisposti għal livelli baxxi ta’ potassju fis-serum.

Pazjenti b’indeboliment tal-fwied

Għal pazjenti b’indeboliment tal-fwied moderat sa sever, għandha tintuża d-doża ta’ 92/22 mikrogrammi u l- pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati għal reazzjonijiet avversi sistemiċi relatati mal-kotikosterojdi (ara sezzjoni 5.2).

Effetti sistemiċi tal-kortikosterojdi

Jista’ jkun hemm effetti sistemiċi bi kwalunkwe kortikosterojd li jittieħed man-nifs, b’mod partikolari f’dożi għoljin ordnati għal perjodi twal. Dawn l-effetti huma ferm anqas probabbli li jseħħu milli b’kortikosterojdi orali. Effetti sistemiċi possibbli jinkludu s-sindrome ta’ Cushing, karatteristiċi Cushingoid, soppressjoni adrenali, tnaqqis fid-densità minerali tal-għadam, ittardjar tat-tkabbir fit-tfal u l-adolexxenti, katarretti u glawkoma u b’mod aktar rari, firxa ta’ effetti psikoloġiċi jew tal-imġiba li jinkludu attività eċċessiva psikomotorili, disturbi fl-irqad, ansjetà, depressjoni jew aggressività (partikolarment fit-tfal).

Fluticasone furoate/vilanterol għandu jingħata b’kawtela f’pazjenti li jkollhom tuberkulożi pulmonari jew f’pazjenti li jkollhom infezzjonijiet kroniċi jew mhux ittrattati.

Ipergliċemija

Kien hemm rapporti ta’ żidiet fil-livelli tal-glukożju fid-demm f’pazjenti dijabetiċi u dan għandu jiġi kkunsidrat meta l-mediċina tingħata lil pazjenti bi storja ta’ dijabete mellitus.

Pulmonite f’pazjenti b’COPD

Ġiet osservata żieda fil-pulmonite f’pazjenti b’COPD li jkunu qegħdin jirċievu fluticasone furoate/vilanterol. Kien hemm ukoll żieda fl-inċidenza ta’ pulmonite li wasslet għal dħul l-isptar. F’xi każijiet, dawn l- avvenimenti ta’ pulmonite kienu fatali (ara sezzjoni 4.8). It-tobba għandhom jibqgħu viġilanti għall-iżvilupp possibbli ta’ pulmonite f’pazjenti li jkollhom COPD billi l-karatteristiċi kliniċi ta’ dawn l-infezzjonijiet għandhom elementi komuni mas-sintomi ta’ taħrix tal-COPD. Il-fatturi ta’ riskju għal pulmonite f’pazjenti b’COPD li jkunu qegħdin jirċievu fluticasone furoate/vilanterol jinkludu persuni li f’dak il-mument ikunu jpejpu, pazjenti bi storja ta’ pulmonite preċedenti, pazjenti b’indiċi tal-massa tal-ġisem ta’ <25 kg/m2 u pazjenti b’FEV1 (volum ta’ tfigħ ta’ nifs ’il barra sfurzat) ta’ <50% imbassar. Dawn il-fatturi għandhom jiġu kkunsidrati meta jiġi preskritt fluticasone furoate/vilanterol u l-kura għandha terġa’ tiġi evalwata jekk isseħħ pulmonite.

Revinty Ellipta 184/22 mhuwiex indikat għal pazjenti b’COPD. M’hemm l-ebda benefiċċju addizzjonali tad- doża ta’ 184/22 mikrogrammi meta mqabbel mad-doża ta’ 92/22 mikrogrammi u hemm riskju potenzjali akbar ta’ reazzjonijiet avversi sistemiċi relatati mal-kortikosterojdi (ara sezzjoni 4.8).

L-inċidenza ta’ pulmonite f’pazjenti bl-ażżma kienet komuni fl-ogħla doża. L-inċidenza ta’ pulmonite f’pazjenti bl-ażżma li kienu qegħdin jieħdu fluticasone furoate/vilanterol 184/22 mikrogrammi kienet numerikament ogħla meta mqabbla ma’ dawk li kienu qegħdin jirċievu fluticasone furoate/vilanterol 92/22 mikrogrammi jew plaċebo (ara sezzjoni 4.8). Ma kinux identifikati fatturi ta’ riskju.

Eċċipjenti

Pazjenti li għandhom problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-galactose, nuqqas ta’ Lapp lactase jew malassorbiment tal-glucose-galactose m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Interazzjonijiet klinikament sinifikanti bejn il-mediċini, medjati minn fluticasone furoate/vilanterol f’dożi kliniċi, mhumiex ikkunsidrati bħala probabbli minħabba l-konċentrazzjonijiet baxxi fil-plażma miksuba wara teħid man-nifs.

Interazzjoni ma’ imblokkaturi beta

L-imblokkaturi adrenerġiċi beta2 jistgħu jdgħajfu jew jantagonizzaw l-effett tal-agonisti adrenerġiċi beta2. L- użu fl-istess ħin ta’ imblokkaturi adrenerġiċi beta2 kemm selettivi kif ukoll mhux selettivi għandu jiġi evitat sakemm ma jkunx hemm raġunijiet konvinċenti għall-użu tagħhom.

Interazzjoni ma’ inibituri ta’ CYP3A4

Fluticasone furoate u vilanterol, it-tnejn jitneħħew malajr permezz ta’ metaboliżmu estensiv tal-ewwel passaġġ medjat mill-enzima tal-fwied CYP3A4.

Hija rakkomandata l-kawtela meta dawn jingħataw fl-istess ħin ma’ inibituri qawwija ta’ CYP 3A4 (eż. ketoconazole, ritonavir) billi hemm potenzjal sistemiku akbar kemm għal fluticasone furoate kif ukoll għal vilanterol, u l-użu flimkien għandu jiġi evitat. Sar studju b’dożi ripetuti dwar l-interazzjoni tal-mediċini fuq CYP3A4 f’individwi b’saħħithom bil-kombinazzjoni ta’ fluticasone furoate/vilanterol (184/22 mikrogrammi) u l-inibitur qawwi ta’ CYP3A4 ketoconazole (400mg). L-għoti flimkien żied l-AUC(0-24) u s- Cmax medji ta’ fluticasone furoate b’36% u 33%, rispettivament. Iż-żieda fl-esponiment għal fluticasone furoate kienet assoċjata ma’ tnaqqis ta’ 27% fil-medja peżata ta’ cortisol fis-serum fuq perjodu ta’ 0-24 siegħa. L-għoti flimkien żied l-AUC(0-t) u s-Cmax medji ta’ vilanterol b’65% u 22%, rispettivament. Iż-żieda

fl-esponiment għal vilanterol ma kinitx assoċjata ma’ żieda fl-effetti sistemiċi relatati mal-agonisti beta2 fuq ir-rata tal-qalb, il-potassju fid-demm jew l-intervall QTcF.

Interazzjoni ma’ inibituri tal-glikoproteina P

Fluticasone furoate u vilanterol, it-tnejn huma substrati tal-glikoproteina P (P-gp). Studju kliniku tal- farmakoloġija fuq individwi b’saħħithom, fejn dawn ingħataw vilanterol flimkien mal-inbitur qawwi tal-P-gp u moderat ta’ CYP3A4, verapamil, ma wera l-ebda effett sinifikanti fuq il-farmakokinetika ta’ vilanterol. Ma sarux studji kliniċi tal-farmakoloġija b’inibitur speċifiku tal-P-gp u fluticasone furoate.

Prodotti mediċinali simpatomimetiċi

L-għoti fl-istess ħin ta’ prodotti mediċinali simpatomimetiċi oħra (waħedhom jew bħala parti minn terapija kombinata) jista’ jqawwi r-reazzjonijiet avversi ta’ fluticasone furoate/vilanterol. Revinty Ellipta m’għandux jintuża flimkien ma’ agonisti adrenerġiċi beta2 oħra li jaħdmu fit-tul jew prodotti mediċinali li fihom agonisti adrenerġiċi beta2 li jaħdmu fit-tul.

Popolazzjoni pedjatrika

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss f’adulti.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Studji f’annimali wrew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva b’esponimenti li mhumiex klinikament rilevanti (ara sezzjoni 5.3). M’hemmx dejta jew hemm dejta limitata dwar l-użu ta’ fluticasone furoate u vilanterol trifenatate f’nisa tqal.

L-għoti ta’ fluticasone furoate/vilanterol lil nisa tqal għandu jiġi kkunsidrat biss jekk il-benefiċċju mistenni għall-mara jkun akbar minn kwalunkwe riskju possibbli għall-fetu.

Tqala

M’hemmx tagħrif biżżejjed dwar l-eliminazzjoni ta’ fluticasone furoate jew vilanterol trifenatate u/jew il- metaboliti fil-ħalib tas-sider tal-bniedem (ara sezzjoni 5.3). Ir-riskju għat-trabi tat-twelid/trabi li jkunu qegħdin jitreddgħu ma jistax jiġi eskluż.

Għandha tittieħed deċiżjoni jekk il-mara twaqqafx it-treddigħ jew twaqqafx it-trattament bi fluticasone furoate/vilanterol, wara li jiġi kkunsidrat il-benefiċċju tat-treddigħ għat-tarbija u l-benefiċċju tat-trattament għall-mara.

Fertilità

M’hemmx dejta dwar il-fertilità fil-bniedem. Studji f’annimali ma wrew l-ebda effett ta’ fluticasone furoate/vilanterol trifenatate fuq il-fertilità (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Fluticasone furoate jew vilanterol m’għandu l-ebda effett jew ftit li xejn għandu effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Intużat dejta minn provi kliniċi kbar dwar l-ażżma u COPD biex tiġi determinata l-frekwenza tar- reazzjonijiet avversi assoċjati ma’ fluticasone furoate/vilanterol. Fil-programm ta’ żvilupp kliniku dwar la żżma, total ta’ 7,034 pazjent kienu inklużi f’valutazzjoni integrata tar-reazzjonijiet avversi. Fil-programm ta’ żvilupp kliniku dwar COPD, total ta’ 6,237 kienu inklużi f’valutazzjoni integrata tar-reazzjonijiet avversi.

L-aktar reazzjonijiet avversi rrappurtati b’mod komuni bi fluticasone furoate u vilanterol kienu wġigħ ta’ ras u rinofarinġite. Bl-eċċezzjoni tal-pulmonite u l-ksur, il-profil tas-sigurtà kien simili f’pazjenti bl-ażżma u COPD. Waqt l-istudji kliniċi, il-pulmonite u l-ksur kienu osservati b’mod aktar frekwenti f’pazjenti b’COPD.

Lista f’tabella tar-reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi huma elenkati skont is-sistema tal-klassifika tal-organi u l-frekwenza. Intużat il- konvenzjoni li ġejja ntużat għall-klassifikazzjoni tal-frekwenzi: komuni ħafna (>1/10); komuni (≥1/100 sa <1/10); mhux komuni (>1/1,000 sa <1/100); rari ( >1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000).

F’kull grupp ta’ frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi huma ppreżentati skont is-serjetà tagħhom, bir- reazzjonijiet l-aktar serji ppreżentati l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji.

Sistema tal-klassifika tal-

Reazzjoni(jiet) avversi

Frekwenza

organi

 

 

Infezzjonijiet u

Pulmonite*

Komuni

infestazzjonijiet

Infezzjoni fil-parti ta’ fuq tal-apparat

 

 

 

 

respiratorju

 

 

Bronkite

 

 

Influwenza

 

 

Kandidjasi fil-ħalq u l-gerżuma

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema immuni

Reazzjonijiet ta’ sensittività

Rari

 

eċċessiva inkluż anafilassi,

 

 

anġjoedema, raxx u ħakk

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema nervuża

Uġigħ ta’ ras

Komuni ħafna

 

Rogħda

Rari

 

 

 

Disturbi psikjatriċi

Ansjetà

Rari

 

 

 

Disturbi fil-qalb

Extrasistoli

Mhux komuni

 

Palpitazzjonijiet

Rari

 

Takikardija

Rari

 

 

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

Rinofarinġite

Komuni ħafna

medjastinali

Bronkospażmu paradossali

Rari

 

 

Uġigħ orofarinġali

Komuni

 

Sinożite

 

 

Farinġite

 

 

Rinite

 

 

Sogħla

 

 

Disfonija

 

 

 

 

Disturbi gastro-intestinali

Uġigħ addominali

Komuni

 

 

 

Disturbi muskolu-skeletriċi u

Artralġja

Komuni

tat-tessuti konnettivi

Uġigħ fid-dahar

 

 

 

 

Ksur**

 

 

Spażmi tal-muskoli

 

 

 

 

Disturbi ġenerali u

Deni

Komuni

kondizzjonijiet ta' mnejn

 

 

jingħata

 

 

 

 

 

*, ** Ara ‘Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula’ hawn isfel Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

*Pulmonite (ara s-sezzjoni 4.4)

F’analiżi integrata taż-żewġ studji ripetuti ta’ sena b’COPD moderat sa sever (skrinjar wara l-bronkodilatur imbassar medju FEV1 ta’ 45%, devjazzjoni standard (SD) 13%) b’taħrix fis-sena ta’ qabel (n = 3255), in- numru ta’ episodji ta’ pulmonite għal kull 1000 pazjent sena kien 97.9 b’FF/VI 184/22, 85.7 fl-FF/VI 92/22 u 42.3 fil-grupp VI 22. Għal pulmonite severa, l-għadd korrespondenti ta’ episodji għal kull 1000 sena ta’ pazjenti kienu 33.6, 35.5 u 7.6 rispettivament, filwaqt li għal pulmonite severa, l-episodji korrespondenti

għal kull 1000 pazjent snin kienu 35.1 għal FF/VI 184/22, 42.9 b’FF/VI 92/22, 12.1 b’VI 22. Finalment, il- każijiet aġġustati għall-espożizzjoni ta’ pulmonite fatali kienu 8.8 għal FF/VI 184/22 meta mqabbla ma’ 1.5 għal FF/VI 92/22 u 0 għal VI 22.

Fi studju kkontrollat bi plaċebo (SUMMIT) f’individwi b’COPD moderata (skrinjar wara l-bronkodilatur perċentwali medju FEV1 ta’ 60%, SD 6%), u bi storja ta’, jew b’riskju akbar ta’ mard kardjovaskulari, l- inċidenza tal-pulmonite ma’ FF/VI, FF, VI u plaċebo kienet: avvenimenti avversi (6%, 5%, 4%, 5%); avvenimenti avversi serji (3%, 4%, 3%, 3%); imwiet aġġudikati waqt il-kura minħabba l-pulmonite (0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.2%); ir-rati aġġustati għall-esponiment (għal kull 1000 sena ta’ kura) kienu: avvenimenti avversi (39.5, 42.4, 27.7, 38.4); avvenimenti avversi serji (22.4, 25.1, 16.4, 22.2); imwiet aġġudikati waqt il- kura minħabba l-pulmonite (1.8, 1.5, 0.9, 1.4) rispettivament.

**Ksur

F’żewġ studji ripetuti ta’ 12-il xahar f’total ta’ 3,255 pazjent b’COPD, l-inċidenza tal-ksur fl-għadam b’mod ġenerali kienet baxxa fil-gruppi kollha ta’ kura, b’inċidenza ogħla fil-gruppi kollha li ħadu Revinty Ellipta (2%) meta mqabbel mal-grupp li ħa vilanterol 22 mikrogramma (<1%). Għalkemm kien hemm aktar ksur fil- gruppi li ħadu Revinty Ellipta meta mqabbel mal-grupp li ħa vilanterol 22 mikrogramma, ksur tipikament assoċjat mal-użu ta’ kortikosterojdi (eż. kompressjoni spinali/ksur fil-partijiet toraċiċi u lombari tas-sinsla, ksur fil-ġenbejn u aċetubulari) seħħ f’<1% tal-gruppi li ngħataw Revinty Ellipta u vilanterol.

Għall-istudju SUMMIT, l-inċidenza tal-avvenimenti kollha ta’ ksur ma’ FF/VI, FF, VI u plaċebo kienu 2% f’kull fergħa; ksur assoċjat b’mod komuni mal-użu tal-ICS kien inqas minn 1% f’kull fergħa. Ir-rati aġġustati għall-esponiment (għal kull 1000 sena ta’ kura) għall-avvenimenti kollha ta’ ksur kienu 13.6, 12.8, 13.2, 11.5 rispettivament; ksur assoċjat b’mod komuni mal-użu tal-ICS kien 3.4, 3.9, 2.4, 2.1 rispettivament.

F’analiżi integrata ta’ 11-il studju dwar l-ażżma (7,034 pazjent), l-inċidenza tal-ksur kienet ta’ <1%, u ġeneralment kienet assoċjata ma’ trawma.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Sintomi u sinjali

Doża eċċessiva ta’ fluticasone furoate/vilanterol tista’ tipproduċi sinjali u sintomi minħabba l-azzjonijiet tal- komponenti individwali, inklużi dawk li jidhru b’doża eċċessiva ta’ agonisti beta2 oħra u konsistenti mal- effetti magħrufa tal-kategorija ta’ kortikosterojdi li jittieħdu man-nifs (ara sezzjoni 4.4).

Kura

Ma hemm l-ebda kura speċifika għal doża eċċessiva bi fluticasone furoate/vilanterol. F’każ ta’ doża eċċessiva, il-pazjent għandu jingħata kura ta’ sostenn b’monitoraġġ xieraq kif meħtieġ.

L-imblokk beta kardjoselettiv għandu jiġi kkunsidrat biss għal effetti ta’ doża eċċessiva profonda b’vilanterol li jkunu ta’ tħassib kliniku u ma jirrispondux għall-miżuri ta’ sostenn. Prodotti mediċinali ta’ imblokk beta kardjoselettiv għandhom jintużaw bil-kawtela f’pazjenti bi storja ta’ bronkospażmu.

Ġestjoni ulterjuri għandha tkun kif klinikament indikata jew kif rakkomandata miċ-ċentru nazzjonali tal- veleni, fejn disponibbli.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċini għal mard ostruttiv tal-passaġġi tal-arja, Adrenerġiċi u mediċini oħra għal mard ostruttiv tal-passaġġi tal-arja, Kodiċi ATC: R03AK10.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Fluticasone furoate u vilanterol jirrappreżentaw żewġ kategoriji ta’ medikazzjonijiet (kortikosterojd sintetiku u agonist li jaħdem fit-tul tar-riċetturi beta2).

Effetti farmakodinamiċi

Fluticasone furoate

Fluticasone furoate huwa kortikosterojd sintetiku trifluworinat b’attività antiinfjammatorja b’saħħitha. Il- mekkaniżmu preċiż li bih fluticasone furoate jaffettwa s-sintomi tal-ażżma u tal-COPD mhuwiex magħruf. Il-kortikosterojdi ntwerew li għandhom firxa wiesgħa ta’ azzjonijiet fuq diversi tipi ta’ ċelloli (eż. eosinofili, makrofaġi, limfoċiti) u medjaturi (eż. ċitokini u kemokini involuti fl-infjammazzjonijiet).

Vilanterol trifenatate

Vilanterol trifenatate huwa agonist adrenerġiku selettiv, li jaħdem fit-tul, ta’ beta2 (LABA).

L-effetti farmakoloġiċi tal-mediċini agonisti tal-adrenoriċetturi beta2, inkluż vilanterol trifenatate, huma tal- anqas parzjalment attribwibbli lill-istimulazzjoni tal-adenylate cyclase ġoċ-ċelloli, l-enzima li tikkatalizza l- konverżjoni ta’ adenosine triphosphate (ATP) fi 3’,5’-adenosine monophosphate ċikliku (AMP ċikliku). Iż- żieda fil-livelli ta’ AMP ċikliku tikkawża r-rilassament tal-muskolu lixx tal-bronki u l-inibizzjoni tar-rilaxx ta’ medjaturi ta’ sensittività eċċessiva immedjata miċ-ċelloli, speċjalment miċ-ċelloli mast.

Iseħħu interazzjonijiet molekulari bejn il-kortikosterojdi u l-LABAs, fejn l-isterojdi jattivaw il-ġene tarri ċetturi beta2, u b’hekk iżidu n-numru tar-riċetturi u s-sensittività u l-LABAs iħejju r-riċettur tal- glukokortikojdi għal attivazzjoni dipendenti fuq l-isterojdi u jżidu t-traslokazzjoni nukleari taċ-ċelloli. Dawn l-interazzjonijiet sinerġistiċi huma riflessi f’żieda fl-attività antiinfjammatorja, li ġiet murija in vitro u in vivo f’firxa ta’ ċelloli infjammatorji rilevanti għall-patofiżjoloġija kemm tal-ażżma kif ukoll tal-COPD. F’ċelloli mononukleari tad-demm periferali minn individwi b’COPD, deher effett anti-infjammatorju akbar fil- preżenza tal-kombinazzjoni ta’ fluticasone furoate/vilanterol imqabbel ma’ fluticasone furoate waħdu f’konċentrazzjonijiet miksuba f’dożi kliniċi. L-effett anti-infjammatorju mtejjeb tal-komponent LABA kien simili għal dak miksub f’kombinazzjonijiet ICS/LABA oħrajn.

Effikaċja klinika u sigurtà

Ażżma

Tliet studji double-blind, randomizzati, ta’ fażi III (HZA106827, HZA106829 u HZA106837) ta’ tul differenti evalwaw is-sigurtà u l-effikaċja ta’ fluticasone furoate/vilanterol f’pazjenti adulti u adolexxenti li kellhom ażżma persistenti. Il-pazjenti kollha kienu qegħdin jużaw ICS (Kortikosterojd li jittieħed man-nifs) bi jew mingħajr LABA għal mill-anqas 12-il ġimgħa qabel l-ewwel viżta. Fl-istudju HZA106837 il-pazjenti kollha kellhom taħrix wieħed li kien jeħtieġ kura b’kortikosterojdi orali fis-sena ta’ qabel l-ewwel viżta. L- istudju HZA106827 dam għaddej 12-il ġimgħa u evalwa l-effikaċja ta’ Revinty Ellipta 92/22 mikrogrammi [n=201] u FF (fluticasone furoate) 92 mikrograma [n=205]) meta mqabbel ma’ plaċebo [n=203], kollha mogħtija darba kuljum. L-istudju HZA106829 dam għaddej 24 ġimgħa u evalwa l-effikaċja ta’ Revinty Ellipta 184/22 mikrogrammi [n=197] u FF 184 mikrogramma [n=194]), it-tnejn mogħtija darba kuljum meta mqabbel ma’ fluticasone propionate (FP) 500 mikrogramma darbtejn kuljum [n=195].

Fl-istudju HZA106827/HZA106829 l-endpoints ko-primarji tal-effikaċja kienu l-bidla mil-linja bażi fl-inqas livell tal-FEV1 fil-viżta klinika (qabel il-bronkodilatur u qabel id-doża) fit-tmiem tal-perjodu ta’ kura fil- pazjenti kollha u l-FEV1 serjali medju peżat fuq perjodu ta’ 0-24 siegħa wara d-doża, ikkalkulata f’subsett ta’ pazjenti fit-tmiem tal-perjodu ta’ kura. Il-bidla mil-linja bażi fil-perċentwal ta’ perjodi ta’ 24 siegħa ħielsa minn salvataġġ matul il-kura kienet endpoint sekondarju potenzjat. Ir-riżultati għall-endpoints primarji u l- endpoints sekondarji prinċipali f’dawn l-istudji huma deskritti f’Tabella 1.

Tabella 1 – Riżultati tal-endpoints primarji u tal-endpoints sekondarji prinċipali fl-istudji HZA106827 u HZA106829

Studju Nru.

HZA106829

HZA106827

Doża tal-kura ta’

FF/VI 184/22

FF/VI 184/22

FF/VI 92/22

FF/V1 92/22

FF/VI*(mikrogrammi)

Darba Kuljum

Darba Kuljum

Darba Kuljum

Darba Kuljum

 

vs FF 184

vs FP 500

vs FF 92

vs plaċebo

 

Darba Kuljum

Darbtejn

Darba Kuljum

Darba Kuljum

 

 

Kuljum

 

 

Bidla mil-Linja bażi fl-Inqas livell tal-FEV1 Last Observation Carried Forward (LOCF)

Differenza bejn il-kuri

193mL

210mL

36mL

172mL

Valur p

p<0.001

p<0.001

p=0.405

p<0.001

(95% CI)

(108, 277)

(127, 294)

(-48, 120)

(87, 258)

FEV1 Serjali Medju Peżat fuq perjodu ta’ 0-24 siegħa wara d-doża

 

Differenza bejn il-kuri

136mL

206mL

116mL

302mL

Valur p

p=0.048

p=0.003

p=0.06

p<0.001

(95% CI)

(1, 270)

(73, 339)

(-5, 236)

(178, 426)

Bidla mil-Linja bażi fil-

Perċentwal ta’ Perjodi ta’ 24 siegħa Ħielsa minn Salvataġġ

Differenza bejn il-kuri

11.7%

6.3%

10.6%

19.3%

Valur p

p<0.001

p=0.067

p<0.001

p<0.001

(95% CI)

(4.9, 18.4)

(-0.4, 13.1)

(4.3, 16.8)

(13.0, 25.6)

Bidla mil-Linja bażi fil-

Perċentwal ta’ Perjodi ta’ 24 siegħa Mingħajr Sintomi

Differenza bejn il-kuri

8.4%

4.9%

12.1%

18.0%

Valur p

p=0.010

p=0.137

p<0.001

p<0.001

(95% CI)

(2.0, 14.8)

(-1.6, 11.3)

(6.2, 18.1)

(12.0, 23.9)

Bidla mil-Linja bażi fil-

Fluss Massimu ta’ Nifs ’il Barra Filgħodu

 

Differenza bejn il-kuri

33.5L/min

32.9L/min

14.6L/min

33.3L/min

Valur p

p<0.001

p<0.001

p<0.001

p<0.001

(95% CI)

(22.3, 41.7)

(24.8, 41.1)

(7.9, 21.3)

(26.5, 40.0)

Bidla mil-Linja bażi fil-

Fluss Massimu ta’ Nifs ’il Barra Waranofsinhar

 

Differenza bejn il-kuri

30.7L/min

26.2L/min

12.3L/min

28.2L/min

Valur p

p<0.001

p<0.001

p<0.001

p<0.001

(95% CI)

(22.5, 38.9)

(18.0, 34.3)

(5.8, 18.8)

(21.7, 34.8)

*FF/VI = fluticasone furoate/vilanterol

HZA106837 kien studju b’tul tal-kura varjabbli (minn minimu ta’ 24 ġimgħa sa massimu ta’ 76 ġimgħa, bil- maġġoranza tal-pazjenti kkurati għal mill-anqas 52 ġimgħa). Fl-istudju HZA106837, il-pazjenti ġew randomizzati biex jirċievu jew Revinty Ellipta 92/22 mikrogrammi [n=1009] jew FF 92 mikrogramma [n=1010], it-tnejn mogħtija darba kuljum. Fl-istudju HZA106837, l-endpoint primarju kien iż-żmien sal- ewwel taħrix sever tal-ażżma. Taħrix sever tal-ażżma kien definit bħala deterjorament tal-ażżma li kien jeħtieġ l-użu ta’ kortikosterojdi sistemiċi għal mill-anqas 3 ijiem jew dħul tal-pazjent l-isptar jew viżta fid- dipartiment tal-emerġenza minħabba ażżma li kienet teħtieġ kortikosterojdi sistemiċi. Il-bidla medja aġġustata mil-linja bażi fl-inqas livell tal-FEV1 kienet ukoll evalwata bħala endpoint sekondarju.

Fl-istudju HZA106837, ir-riskju ta’ taħrix sever tal-ażżma f’pazjenti li kienu qegħdin jirċievu Revinty Ellipta 92/22 mikrogrammi tnaqqas b’20% meta mqabbel ma’ FF 92 mikrogrammi waħdu (proporzjon ta’ riskju 0.795, p=0.036 95% CI 0.642, 0.985). Ir-rata ta’ taħrix sever tal-ażżma għal kull pazjent fis-sena kienet ta’ 0.19 fil-grupp li ħa FF 92 (bejn wieħed u ieħor 1 f’kull 5 snin) u 0.14 fil-grupp li ħa Revinty Ellipta 92/22 mikrogrammi (madwar 1 f’kull 7 snin). Il-proporzjon tar-rata ta’ taħrix għal Revinty Ellipta 92/22

mikrogrammi kontra FF 92 kien ta’ 0.755 (95% CI 0.603, 0.945). Dan jirrappreżenta tnaqqis ta’ 25% fir-rata ta’ taħrix sever tal-ażżma għall-pazjenti mogħtija Revinty Ellipta 92/22 mikrogrammi meta mqabbel ma’ FF 92 (p=0.014). L-effett bronkodilatur ta’ Revinty Ellipta għal 24 siegħa nżamm matul perjodu sħiħ ta’ kura ta’ sena mingħajr evidenza ta’ telf fl-effikaċja (l-ebda takifilassi). Revinty Ellipta 92 /22 mikrogrammi wera b’mod konsistenti 83 mL sa 95 mL titjib fil-FEV1 minimu f’ġimgħat 12, 36 u 52 u l-Endpoint meta mqabbel ma’ FF 92 mikrogrammi (p<0.001 95% CI 52, 126 mL fl-Endpoint). Erbgħa u erbgħin fil-mija tal-pazjenti fil-grupp li ħadu Revinty Ellipta 92/22 kienu kkontrollati tajjeb (ACQ7 ≤0.75) fl-aħħar tal-kura meta mqabbel ma’ 36% tal-pazjenti fil-grupp li ħa FF 92 mikrogramma (p<0.001 95% CI 1.23, 1.82).

Studji kontra l-kombinazzjonijiet ta’ salmeterol/fluticasone propionate

Fi studju ta’ 24 ġimgħa (HZA113091) f’pazjenti adulti u adolexxenti li kellhom ażżma persistenti, kemm Revinty Ellipta 92/22 mikrogrammi mogħti darba kuljum filgħaxija kif ukoll salmeterol/FP 50/220 mikrogrammi mogħti darbtejn kuljum urew titjib mil-linja bażi fil-funzjoni tal-pulmun. Iż-żidiet medji aġġustati tal-kura mil-linja bażi fil-FEV1 medju peżat ta’ 341 mL fuq perjodu ta’ 0-24 siegħa (fluticasone furoate/vilanterol) u 377 mL (salmeterol/FP) urew titjib ġenerali fil-funzjoni tal-pulmun fuq perjodu ta’ 24 siegħa għaż-żewġ trattamenti. Id-differenza medja aġġustata tal-kuri, ta’ 37 mL, bejn il-gruppi ma kinitx statistikament sinifikanti (p=0.162). Għall-FEV1 minimu, il-pazjenti fil-grupp li ngħata fluticasone furoate/vilanterol kisbu bidla medja fil-LS mil-linja bażi ta’ 281 mL u l-pazjenti fil-grupp li ngħata salmeterol/FP kisbu bidla ta’ 300 mL; (id-differenza fil-medja aġġustata ta’ 19 mL (95%CI:-0.073, 0.034) ma kinitx statistikament sinifikanti (p=0.485).

Monoterapija bi fluticasone furoate

Studju double-blind, randomizzat, ta’ 24 ġimgħa, ikkontrollat bil-plaċebo (FFA112059) evalwa s-sigurtà u l- effikaċja ta’ FF 92 mikrogramma darba kuljum [n= 114] u FP 250 mikrogramma darbtejn kuljum [n=114] kontra plaċebo [n=115] f’pazjenti adulti u adolexxenti li kellhom ażżma persistenti. Il-pazjenti kollha riedu jkunu ħadu doża stabbli ta’ ICS għal mill-anqas 4 ġimgħat qabel l-ewwel viżta (viżta ta’ skrining) u ma kienx permess l-użu ta’ LABAs fi żmien 4 ġimgħat mill-ewwel viżta. L-endpoint primarju tal-effikaċja kien

il-bidla mil-linja bażi fil-FEV1 minimu tal-viżta klinika (qabel il-bronkodilatur u qabel id-doża) fit-tmiem tal-perjodu ta’ kura. Il-bidla mil-linja bażi fil-perċentwal ta’ perjodi ta’ 24 siegħa ħielsa minn salvataġġ matul il-perjodu ta’ kura ta’ 24 ġimgħa kienet endpoint sekondarju potenzjat. Fl-24 ġimgħa, FF 92 u FP żiedu l-FEV1 minimu b’146 mL (95% CI 36, 257 mL, p=0.009) u 145 mL (95% CI 33, 257 mL, p=0.011) rispettivament meta mqabbel mal-plaċebo. FF u FP it-tnejn żiedu l-perċentwal ta’ perjodi ta’ 24 siegħa ħielsa minn salvataġġ b’14.8% (95% CI 6.9, 22.7, p<0.001) u 17.9% (95% CI 10.0, 25.7, p<0.001) rispettivament kontra l-plaċebo.

Studju ta’ esponiment għall-allerġeni

L-effett bronkoprotettiv ta’ fluticasone furoate/vilanterol 92/22 mikrogrammi fuq ir-rispons ażżmatiku bikri u tard għal allerġen meħud man-nifs ġie evalwat fi studju four-way crossover, b’dożi ripetuti, ikkontrollat bil-plaċebo (HZA113126) f’pazjenti li kellhom ażżma ħafifa. Il-pazjenti kienu randomizzati sabiex jirċievu fluticasone furoate/vilanterol 92/22 mikrogrammi, FF 92 mikrogramma, vilanterol 22 mikrogramma jew plaċebo darba kuljum għal 21 jum segwiti minn esponiment għal allerġen siegħa qabel id-doża finali. L- allerġen kien dust mites tad-dar, frak mikroskopiku li jaqa’ mill-ġilda tal-qtates, jew polline tal-betula; l- għażla kienet ibbażata fuq testijiet ta’ skrining individwali. Il-kejl serjali tal-FEV1 ġie mqabbel ma’ valuri ta’ qabel l-esponiment għall-allerġen meħuda wara l-inalazzjoni ta’ soluzzjoni ta’ melħ (linja bażi). B’mod ġenerali, l-akbar effetti fuq ir-rispons ażżmatiku bikri dehru bi fluticasone furoate/vilanterol 92/22 mikrogrammi meta mqabbel ma’ FF 92 mikrogramma jew vilanterol 22 mikrogramma waħdu. Kemm fluticasone furoate/vilanterol 92/22 mikrogrammi kif ukoll FF 92 mikrogramma tista’ tgħid neħħew ir- rispons ażżmatiku tard meta mqabbel ma’ vilanterol waħdu. Fluticasone furoate/vilanterol 92/22 mikrogrammi pprovda protezzjoni konsiderevolment akbar kontra r-reattività eċċessiva tal-bronki kkawżata mill-allerġeni meta mqabbel ma’ monoterapiji b’FF u vilanterol kif valutat f’Jum 22 permezz ta’ esponiment għal methacholine.

Mard Kroniku Ostruttiv tal-Pulmuni

Il-programm ta’ żvilupp kliniku dwar COPD inkluda studju randomizzat u kkontrollat ta’ 12-il ġimgħa (HZC113107), żewġ studji randomizzati u kkontrollati ta’ 6 xhur (HZC112206, HZC112207), żewġ studji randomizzati u kkontrollati ta’ sena (HZC102970, HZC102871), u studju (SUMMIT) randomizzat u kkontrollat ta’ sena waħda >1. Dawn kienu f’pazjenti b’dijanjosi klinika ta’ COPD. Dawn l-istudji kienu jinkludu kejl tal-funzjoni tal-pulmun, dispneja u taħrix moderat u sever.

Studji ta’ sitt xhur

HZC112206 u HZC112207 kienu studji double-blind, randomizzati, bi gruppi paralleli, ikkontrollati bil- plaċebo, li qabblu l-effett tal-kombinazzjoni ma’ vilanterol u FF waħedhom u l-plaċebo. HZC112206 evalwa l-effikaċja ta’ fluticasone furoate/vilanterol 46 mikrogramma/22 mikrogramma [n=206] u fluticasone furoate/vilanterol 92/22 mikrogrammi [n=206]) meta mqabbla ma’ FF (92 mikrogramma [n=206]), vilanterol (22 mikrogramma [n=205]) u l-plaċebo (n = 207), kollha mogħtija darba kuljum. HZC112207 evalwa l- effikaċja ta’ fluticasone furoate/vilanterol 92/22 mikrogrammi [n=204] u fluticasone furoate/vilanterol (184/22 mikrogrammi [n=205]) meta mqabbla ma’ FF (92 mikrogramma [n=204], 184 mikrogramma [n=203]) u vilanterol (22 mikrogramma [n=203]) u l-plaċebo (n = 205), kollha mogħtija darba kuljum.

Il-pazjenti kollha kienu meħtieġa li jkollhom storja ta’ tipjip ta’ mill-anqas 10 snin ta’ pakketti; proporzjon FEV1/FVC wara salbutamol ta’ anqas minn jew daqs 0.70; FEV1 wara salbutamol ta’ anqas minn jew daqs 70% imbassar u jkollhom punteġġ ta’ dispneja modifikat tal-Kunsill tar-Riċerka Medika (mMRC) ta’ 2 (skala 0-4) fl-iskrinjar. Fl-iskrinjar, il-FEV1 medju qabel il-bronkodilatur kien ta’ 42.6% u 43.6% imbassar, u r-riversibbiltà medja kienet ta’ 15.9% u 12.0% fl-istudji HZC112206 u HZC112207, rispettivament. L- endpoints ko-primarji fiż-żewġ studji kienu l-FEV1 medju peżat minn żero sa 4 sigħat wara d-doża f’Jum 168 u l-bidla mil-linja bażi fil-FEV1 minimu qabel id-doża f’Jum 169.

F’analiżi integrata taż-żewġ studji, fluticasone furoate/vilanterol 92/22 mikrogrammi wera titjib klinikament sinifikanti fil-funzjoni tal-pulmun. F’Jum 169 fluticasone furoate/vilanterol 92/22 mikrogrammi u vilanterol żiedu l-FEV1 minimu medju aġġustat b’129 mL (95% CI: 91, 167 mL, p<0.001) u 83 mL (95% CI: 46, 121mL, p<0.001) rispettivament meta mqabbla mal-plaċebo. Fluticasone furoate/vilanterol 92/22 mikrogrammi żied il-FEV1 minimu b’46 mL meta mqabbel ma’ vilanterol (95% CI: 8, 83mL, p= 0.017). F’Jum 168 fluticasone furoate/vilanterol 92/22 mikrogrammi u vilanterol żiedu l-FEV1 medju peżat aġġustat fuq perjodu ta’ 0-4 sigħat b’193mL (95% CI: 156, 230 mL, p<0.001) u 145 mL (95% CI: 108, 181 mL, p<0.001) rispettivament meta mqabbla mal-plaċebo. Fluticasone furoate/vilanterol 92/22 mikrogrammi żied il-FEV1 medju peżat aġġustat fuq perjodu ta’ 0-4 sigħat b’148 ml meta mqabbel ma’ FF waħdu (95% CI: 112, 184 mL, p< 0.001).

Studji ta’ 12-il xahar

L-istudji HZC102970 u HZC102871 kienu studji double-blind, randomizzati, bi gruppi paralleli, ta’ 52 ġimgħa li qabblu l-effett ta’ fluticasone furoate/vilanterol 184/22 mikrogrammi, fluticasone furoate/vilanterol 92/22 mikrogrammi, fluticasone furoate/vilanterol 46/22 mikrogrammi ma’ vilanterol 22 mikrogramma, kollha mogħtija darba kuljum, fuq ir-rata annwali ta’ taħrix moderat/sever f’pazjenti b’COPD li kellhom storja ta’ tipjip ta’ mill-anqas 10 snin ta’ pakketti u proporzjon FEV1/FVC wara salbutamol ta’ anqas minn jew daqs 0.70 u FEV1 wara salbutamol ta’ anqas minn jew daqs 70% imbassar u storja dokumentata ta’ ≥ taħrix wieħed ta’ COPD li kien jeħtieġ antibijotiċi u/jew kortikosterojdi orali jew dħul l-isptar qabel l-ewwel viżta. L-endpoint primarju kienet ir-rata annwali ta’ taħrix moderat u sever. Taħrix moderat/sever kien definit bħala deterjorament tas-sintomi li kien jeħtieġ trattament b’kortikosterojdi orali u/jew antibijotiċi jew rikoveru tal-pazjent l-isptar. Iż-żewġ studji kellhom perjodu ta’ twassil għalihom ta’ 4 ġimgħat li matulu l- pazjenti kollha ngħataw salmeterol/FP 50/250 open-label darbtejn kuljum biex tiġi standardizzata l- farmakoterapija għal COPD u biex tiġi stabbilizzata l-marda qabel ir-randomizzazzjoni għall-medikazzjoni blinded tal-istudju għal 52 ġimgħa. Qabel il-perjodu ta’ twassil għall-istudji kliniċi, il-pazjenti waqqfu l-użu ta’ medikazzjonijiet preċedenti għal COPD għajr il-bronkodilaturi li jaħdmu malajr. L-użu fl-istess ħin ta’ bronkodilaturi li jaħdmu fit-tul, meħuda man-nifs (agonisti beta2 u antikolinerġiċi), prodotti kombinati ta’ ipratropium/salbutamol, agonisti beta2 orali, u preparazzjonijiet tat-theophylline ma kinux permessi matul il- perjodu tal-kura. Il-kortikosterojdi orali u l-antibijotiċi kienu permessi għat-trattament akut ta’ taħrix tal-

COPD b’linji gwida speċifiċi għall-użu. Il-pazjenti użaw salbutamol fuq bażi ta’ skont il-ħtieġa matul l- istudji.

Ir-riżultati taż-żewġ studji wrew li l-kura bi fluticasone furoate/vilanterol 92/22 mikrogrammi darba kuljum irriżultat f’rata annwali aktar baxxa ta’ taħrix moderat/sever tal-COPD meta mqabbel ma’ vilanterol (Tabella 2).

Tabella 2: Analiżi tar-Rati ta’ Taħrix wara 12-il xahar ta’ kura

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HZC102970

HZC102871

HZC102970 u

 

 

 

 

 

HZC102871 integrati

 

 

fluticasone

 

fluticasone

 

fluticasone

 

Vilanterol

furoate/

Vilanterol

furoate/

Vilanterol

furoate/

 

vilanterol

vilanterol

vilanterol

 

(n=409)

(n=409)

(n=818)

Endpoint

92/22

92/22

92/22

 

 

 

 

 

(n=403)

 

(n=403)

 

(n=806)

Taħrix moderat

u sever

 

 

 

 

 

Rata annwali

1.14

0.90

1.05

0.70

1.11

0.81

medja

 

 

 

 

 

 

aġġustata

 

 

 

 

 

 

Differenza

 

 

 

 

 

 

assoluta fin-

 

 

 

 

 

 

numru għal

 

 

 

 

 

 

kull sena vs VI

 

 

 

 

 

 

(95% CI)

 

0.24

 

0.36

 

0.30

 

 

(0.03, 0.41)

 

(0.20, 0.48)

 

(0.18, 0.41)

Proporzjon vs

 

0.79

 

0.66

 

0.73

VI

 

(0.64,0.97)

 

(0.54, 0.81)

 

(0.63, 0.84)

95% CI

 

0.024

 

<0.001

 

<0.001

valur p

 

 

 

% ta’ tnaqqis

 

(3, 36)

 

(19,46)

 

(16, 37)

95% CI

 

 

 

 

 

 

Żmien sal-

 

 

 

 

 

 

ewwel taħrix:

 

 

 

 

 

 

Proporzjon ta’

 

0.80

 

0.72

 

0.76

periklu

 

(0.66, 0.99)

 

(0.59, 0.89)

 

(0.66, 0.88)

(95% CI)

 

 

 

% ta’ tnaqqis

 

 

 

 

 

 

tar-riskju

 

0.036

 

0.002

 

p<0.001

valur p

 

 

 

 

 

 

 

 

 

F’analiżi integrata ta’ HZC102970 u HZC102871 f’ġimgħa 52, deher titjib fil-FEV1 minimu medju aġġustat (42 mL 95% CI: 19, 64mL, p<0.001) meta l-kombinazzjoni fluticasone furoate/vilanterol

92/22 mikrogrammi tqabblet kontra vilanterol 22 mikrogramma. L-effett bronkodilatur għal 24 siegħa ta’ fluticasone furoate/vilanterol inżamm mill-ewwel doża matul perjodu sħiħ ta’ kura ta’ sena mingħajr l-ebda evidenza ta’ telf fl-effikaċja (l-ebda takifilassi).

B’mod ġenerali, fiż-żewġ studji kombinati, 2009 (62%) pazjenti kellhom storja/fatturi ta’ riskju kardjovaskulari fl-iskrinjar. L-inċidenza ta’ storja/fatturi ta’ riskju kardjovaskulari kienet simili bejn il-gruppi ta’ kura, bil-pazjenti fis-sottogrupp tal-istorja/fatturi ta’ riskju kardjovaskulari jbatu l-aktar minn pressjoni għolja (46%), segwita mill-iperkolesterolemija (29%) u d-dijabete mellitus (12%). Effetti simili fit-tnaqqis ta’ taħrix moderat u sever kienu osservati f’dan is-sottogrupp meta mqabbel mal-popolazzjoni ġenerali. F’pazjenti bi storja/fatturi ta’ riskju kardjovaskulari, fluticasone furoate/vilanterol 92/22 mikrogrammi rriżulta f’rata annwali konsiderevolment aktar baxxa ta’ taħrix moderat/sever tal-COPD meta mqabbel ma’

vilanterol (rati annwali medji aġġustati ta’ 0.83 u 1.18 rispettivament, tnaqqis ta’ 30% (95% CI 16, 42%, p<0.001)). Deher ukoll titjib fil-FEV1 minimu medju aġġustat (44 mL 95% CI: 15, 73mL, (p=0.003) f’dan is- sottogrupp f’ġimgħa 52 meta l-kombinazzjoni fluticasone furoate/vilanterol 92/22 mikrogrammi tqabblet kontra vilanterol 22 mikrogramma.

Studji > durata ta’ sena

SUMMIT kien studju b’aktar minn ċentru wieħed, double-blind, randomizzat li jevalwa l-effett ta’ fluticasone furoate/vilanterol 92/22 mikrogramma fuq is-sopravivenza meta mqabbel ma’ plaċebo f’16,485 individwu. L-endpoint primarju kien il-mortalità minn kull kawża u endpoint sekondarju kien kompost ta’ avvenimenti kardjovaskulari (mewt kardjovaskulari waqt il-kura, infart mijokardjali, puplesija, anġina instabbli, jew attakk tranżitorju iskemiku).

Qabel il-każwalizzazzjoni, l-individwi kienu mitluba jwaqqfu medikazzjonijiet preċedenti għal COPD użati fil-linja bażi, li inkludew bronkodilaturi li jaħdmu fit-tul kif ukoll kortikosterojdi li jittieħdu man-nifs (28%), bronkodilaturi li jaħdmu fit-tul waħedhom (11%) u kortikosterojdi li jittieħdu man-nifs waħedhom (4%). L- individwi mbagħad ġew randomizzati biex jirċievu jew fluticasone furoate/vilanterol 92/22 mikrogramma, fluticasone furoate 92 mikrogramma, vilaneterol 22 mikrogramma, jew plaċebo, u kkurati għal medja ta’ 1.7 snin (SD = 0.9 snin).

L-individwi kellhom COPD moderata (FEV tal-iskrinjar wara l-bronkodilatur perċentwal medju, ta’ 60% [SD = 6%], u storja ta’, u riskju akbar ta’ mard kardjovaskulari. Fit-12-il xahar ta’ qabel l-istudji, 61% tal- individwi ma rrapportaw l-ebda taħrix tal-COPD u 39% tal-individwi rrapportaw ≥1 taħrix moderat/sever tal- COPD.

Il-mortalità minn kull kawża kienet: fluticasone furoate/vilanterol, 6.0%; plaċebo, 6.7%; fluticasone furoate, 6.1%; vilanterol, 6.4%. Il-mortalità minn kull kawża aġġustata għall-esponiment għal 100 pazjent kull sena (% kull sena) kienet: fluticasone furoate/vilanterol, 3.1 % kull sena; placebo, 3.5 % kull sena; fluticasone furoate, 3.2% kull sena; u vilanterol, 3.4 % kull sena. Ir-riskju tal-mortalità bi fluticasone furoate/vilanterol ma kienx ferm differenti meta mqabbel mal-plaċebo (HR 0.88; 95% CI: 0.74 sa 1.04; p=0.137), fluticasone furoate (HR 0.96; 95% CI: 0.81 sa 1.15; p=0.681) jew vilanterol (HR 0.91; 95% CI: 0.77 sa 1.09; p=0.299).

Ir-riskju tal-avveniment kompost kardjovaskulari ma’ fluticasone furoate/vilanterol ma kienx ferm differenti meta mqabbel mal-plaċebo (HR 0.93; 95% CI: 0.75 sa 1.14), fluticasone furoate (HR 1.03; 95% CI: 0.83 sa 1.28) jew vilanterol (HR 0.94; 95% CI: 0.76 sa 1.16).

Studji kontra l-kombinazzjonijiet ta’ salmeterol/fluticasone propionate

Fi studju ta’ 12-il ġimgħa (HZC113107) f’pazjenti b’COPD, kemm fluticasone furoate/vilanterol 92/22 mikrogrammi mogħti darba kuljum filgħodu kif ukoll salmeterol/FP 50/500 mikrogrammi mogħti darbtejn kuljum, urew titjib mil-linja bażi fil-funzjoni tal-pulmun. Iż-żidiet medji aġġustati tal-kura mil-linja bażi fil- FEV1 medju peżat fuq perjodu ta’ 0-24 sigħat, ta’ 130 mL (fluticasone furoate/vilanterol) u 108 mL (FP/salmeterol) urew titjib ġenerali fil-funzjoni tal-pulmun fuq perjodu ta’ 24 siegħa għaż-żewġ trattamenti. Id-differenza medja aġġustata fil-kuri ta’ 22 mL (95% CI: -18, 63mL) bejn il-gruppi ma kinitx statistikament sinifikanti (p=0.282). Il-bidla medja aġġustata mil-linja bażi fil-FEV1 minimu f’Jum 85 kienet ta’ 111 mL fil- grupp li ħa fluticasone furoate/vilanterol u 88 mL fil-grupp li ħa FP/salmeterol; id-differenza ta’ 23 mL (95% CI: -20, 66) bejn il-gruppi ta’ kura ma kinitx klinikament importanti jew statistikament sinifikanti (p=0.294). Ma sarux studji komparattivi kontra salmeterol/FP bit-taħrix bħala endpoint primarju.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini irrinunzjat għall-obbligu li jigu ppreżentati r-riżultati tal-istudji bi fluticasone furoate/vilanterol f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika fil-COPD (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini iddifferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji bi fluticasone furoate/vilanterol f’wieħed jew iktar settijiet tal-popolazzjoni pedjatrika fl-ażżma (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Il-bijodisponibilità assoluta għal fluticasone furoate/vilanterol meta mogħtija b’inalazzjoni bħala fluticasone furoate/vilanterol kienet bħala medja 15.2% u 27.3%, rispettivament. Il-bijodisponibilità orali kemm ta’ fluticasone furoate kif ukoll ta’ vilanterol kienet baxxa, medja ta’ 1.26% u <2%, rispettivament. Minħabba din il-bijodisponibilità orali baxxa, l-esponiment sistemiku għal fluticasone furoate u vilanterol wara t-teħid man-nifs huwa primarjament dovut għall-assorbiment tal-porzjon tad-doża meħud man-nifs li jasal fil- pulmun.

Distribuzzjoni

Wara għoti fil-vini, kemm fluticasone furoate kif ukoll vilanterol jiġu distribwiti estensivament b’volumi medji ta’ distribuzzjoni fl-istat fiss ta’ 661 L u 165 L, rispettivament.

Kemm fluticasone furoate kif ukoll vilanterol għandhom assoċjazzjoni baxxa maċ-ċelloli ħomor tad-demm. It-twaħħil mal-proteini tal-plażma in vitro, ta’ fluticasone furoate u vilanterol fil-plażma umana kien għoli, b’medja ta’ >99.6% u 93.9%, rispettivament. Ma kien hemm l-ebda tnaqqis fil-livell ta’ twaħħil mal-proteini tal-plażma in vitro f’individwi b’indeboliment tal-kliewi jew tal-fwied.

Fluticasone furoate u vilanterol huma substrati għall-glikoproteina-P (P-gp), madankollu, l-għoti fl-istess ħin ta’ fluticasone furoate/vilanterol ma’ inibituri tal-P-gp mhuwiex meqjus probabbli li jibdel l-esponiment sistemiku għal fluticasone furoate jew vilanterol billi t-tnejn huma molekuli assorbiti tajjeb.

Bijotrasformazzjoni

Abbażi ta’ dejta in vitro, ir-rotot tal-metaboliżmu kemm ta’ fluticasone furoate kif ukoll ta’ vilanterol fil- bniedem huma medjati prinċipalment permezz ta’ CYP3A4.

Fluticasone furoate huwa metabolizzat prinċipalment permezz ta’ idrolisi tal-grupp ta’ S-fluoromethyl carbothioate f’metaboliti b’attività kortikosterojdi konsiderevolment imnaqqsa. Vilanterol huwa metabolizzat prinċipalment permezz ta’ dealkilazzjoni-O f’firxa ta’ metaboliti b’attività agonista ta’ 1- u 2 konsiderevolment imnaqqsa.

Eliminazzjoni

Wara għoti orali, fluticasone furoate kien eliminat fil-bniedem prinċipalment permezz tal-metaboliżmu, bil- metaboliti jitneħħew kważi esklussivament fl-ippurgar, b’<1% tad-doża radjuattiva rkuprata tiġi eliminat fl- awrina.

Wara għoti orali, vilanterol ġie eliminat prinċipalment permezz tal-metaboliżmu segwit mit-tneħħija tal- metaboliti fl-awrina u l-ippurgar ta’ madwar 70% u 30% rispettivament tad-doża radjuattiva fi studju radjutikkettat fil-bniedem bir-rotta orali. Il-half-life apparenti tal-eliminazzjoni ta’ vilanterol mill-plażma wara għoti wieħed man-nifs ta’ fluticasone furoate/vilanterol kienet, bħala medja, 2.5 sigħat. Il-half-life effettiva għall-akkumulazzjoni ta’ vilanterol, kif stabbilita permezz tal-għoti bit-teħid man-nifs ta’ dożi ripetuti ta’ vilanterol 25 mikrogramma, hija ta’ 16.0-il siegħa f’individwi bl-ażżma u ta’ 21.3 sigħat f’individwi b’COPD.

Popolazzjoni pedjatrika

Fl-adolexxenti (12-il sena jew aktar), ma hemm l-ebda modifika rakkomandata fid-doża. Il-farmakokinetika ta’ fluticasone furoate/vilanterol f’pazjenti ta’ taħt it-12-il sena ma ġietx studjata. Is- sigurtà u l-effikaċja ta’ fluticasone furoate/vilanterol fit-tfal ta’ taħt it-12-il sena ma ġewx determinati s’issa.

Popolazzjonijiet speċjali

Pazjenti anzjani (> 65 sena)

L-effetti tal-età fuq il-farmakokinetika ta’ fluticasone furoate u vilanterol kienu determinati fi studji ta’ fażi III dwar COPD u l-ażżma. Ma kien hemm l-ebda evidenza li l-età (12-84) taffettwa l-farmakokinetika ta’ fluticasone furoate u vilanterol f’individwi bl-ażżma.

Ma kien hemm l-ebda evidenza li l-età taffettwa l-farmakokinetika ta’ fluticasone furoate f’individwi b’COPD filwaqt li kien hemm żieda (37%) fl-AUC (0-24) ta’ vilanterol matul il-firxa osservata ta’ etajiet minn

41 sa 84 sena. Għal persuna anzjana (età ta’ 84 sena) b’piż tal-ġisem baxx (35 kg), l-AUC (0-24) ta’ vilanterol huwa previst li tkun 35% ogħla mill-istima għall-popolazzjoni (persuna b’COPD ta’ 60 sena u piż tal-ġisem

ta’ 70 kg), filwaqt li s-Cmax ma nbidlitx. Dawn id-differenzi mhumiex probabbli li jkunu ta’ rilevanza klinika. M’hemmx modifiki rakkomandati fid-doża għal persuni bl-ażżma u persuni b’COPD.

Indeboliment tal-kliewi

Studju kliniku tal-farmakoloġija ta’ fluticasone furoate/vilanterol wera li indeboliment sever tal-kliewi (tneħħija tal-krejatinina ta’ <30mL/min) ma wassalx għal esponiment konsiderevolment ogħla għal fluticasone furoate jew vilanterol jew għal effetti sistemiċi aktar qawwija tal-kortikosterojdi jew tal-agonisti beta2 meta mqabbel ma’ persuni b’saħħithom.

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament fid-doża għal pazjenti b’indeboliment tal-kliewi.

L-effetti ta’ emodijalisi ma ġewx studjati.

Indeboliment tal-fwied

Wara għoti ripetut ta’ fluticasone furoate/vilanterol għal 7 ijiem, kien hemm żieda fl-esponiment sistemiku għal fluticasone furoate (sa tliet darbiet aktar kif imkejjel mill-AUC(0–24)) f’individwi b’indeboliment tal- fwied (Child-Pugh A, B jew C) meta mqabbel ma’ individwi b’saħħithom. Iż-żieda fl-esponiment sistemiku għal fluticasone furoate f’individwi b’indeboliment tal-fwied moderat (Child-Pugh B; fluticasone furoate/vilanterol 184/22 mikrogrammi) kienet assoċjata ma’ tnaqqis medju ta’ 34% fil-cortisol fis-serum meta mqabbel ma’ individwi b’saħħithom. L-esponiment sistemiku għal fluticasone furoate normalizzat għad-doża kien simili f’individwi b’indeboliment tal-fwied moderat u sever (Child-Pugh B jew C).

Wara għoti ripetut ta’ fluticasone furoate/vilanterol għal 7 ijiem, ma kien hemm l-ebda żieda sinifikanti fl- esponiment sistemiku għal vilanterol (Cmax u AUC) f’individwi b’indeboliment tal-fwied ħafif, moderat, jew sever (Child-Pugh A, B jew C).

Ma kienx hemm effetti klinikament rilevanti tal-kombinazzjoni ta’ fluticasone furoate/vilanterol fuq l-effetti sistemiċi beta-adrenerġiċi (ir-rata tal-qalb jew il-potassju fis-serum) f’individwi b’indeboliment tal-fwied ħafif jew moderat (vilanterol, 22 mikrogramma) jew b’indeboliment tal-fwied sever (vilanterol, 12.5 mikrogrammi) meta mqabbel ma’ individwi b’saħħithom.

Popolazzjonijiet speċjali oħra

F’individwi bl-ażżma, l-istimi tal-AUC(0-24) ta’ fluticasone furoate għal individwi mil-Lvant tal-Asja, Ġappuniżi u min-Nofsinhar tal-Asja (12-13% tal-individwi) kienu bħala medja 33% sa 53% ogħla meta

mqabbla ma’ gruppi razzjali oħra. Madankollu, ma kien hemm l-ebda evidenza li l-esponiment sistemiku ogħla f’din il-popolazzjoni huwa assoċjat ma’ effett akbar fuq it-tneħħija tal-cortisol mill-awrina f’24 siegħa.

Bħala medja, is-Cmax ta’ vilanterol hija prevista li tkun 220 sa 287% ogħla u l-AUC(0-24) komparabbli għal dawk l-individwi ta’ nisel Asjatiku meta mqabbel ma’ individwi minn gruppi razzjali oħra. Madankollu, ma

kien hemm l-ebda evidenza li din is-Cmax ogħla ta’ vilanterol wasslet għal effetti klinikament sinifikanti fuq ir-rata tal-qalb.

F’individwi b’COPD, l-istimi tal-AUC(0-24) ta’ fluticasone furoate għal individwi mil-Lvant tal-Asja, Ġappuniżi u min-Nofsinhar tal-Asja (13-14% tal-individwi) kienu bħala medja 23% sa 30% ogħla meta mqabbla ma’ individwi Kawkasi. Madankollu, ma kien hemm l-ebda evidenza li l-esponiment sistemiku ogħla f’din il-popolazzjoni huwa assoċjat ma’ effett akbar fuq it-tneħħija tal-cortisol mill-awrina f’24 siegħa. Ma kien hemm l-ebda effett tar-razza fuq l-istimi tal-parametri farmakokinetiċi ta’ vilanterol f’individwi b’COPD.

Sess tal-persuna, piż u BMI

Ma kien hemm l-ebda evidenza li s-sess, il-piż jew il-BMI (indiċi tal-massa tal-ġisem) tal-persuna jaffettwaw il-farmakokinetika ta’ fluticasone furoate fuq il-bażi ta’ analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni ta’ dejta ta’ fażi III minn 1213-il individwu bl-ażżma (712-il mara) u 1225 individwu b’COPD (392 mara).

Ma kien hemm l-ebda evidenza li s-sess, il-piż jew il-BMI jaffettwaw il-farmakokinetika ta’ vilanterol fuq il- bażi ta’ analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni fi 856 individwu bl-ażżma (500 mara) u 1091 individwu b’COPD (340 mara).

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament fid-doża abbażi tas-sess, il-piż jew il-BMI.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

L-effetti farmakoloġiċi u tossikoloġiċi li dehru bi fluticasone furoate jew vilanterol fi studji li ma kinux kliniċi kienu dawk tipikament assoċjati mal-kortikosterojdi jew l-agonisti beta2. L-għoti ta’ fluticasone furoate flimkien ma’ vilanterol ma rriżulta fl-ebda tossiċità ġdida sinifikanti.

Effett tossiku fuq il-ġeni u riskju ta’ kanċer

Fluticasone furoate

Fluticasone furoate ma kienx ġenotossiku f’batterija standard ta’ studji u ma kienx karċinoġeniku fi studji tal-inalazzjoni tul il-ħajja fil-firien jew fil-ġrieden b’esponimenti simili għal dawk bid-doża massima rakkomandata fil-bniedem, fuq il-bażi tal-AUC.

Vilanterol trifenatate

Fi studji dwar it-tossiċità ġenetika, vilanterol (bħala alpha-phenylcinnamate) u l-aċidu trifenilaċetiku ma kinux ġenotossiċi, li jindika li vilanterol (bħala trifenatate) ma jirrappreżentax periklu ġenotossiku għall- bnedmin.

B’mod konsistenti mas-sejbiet għal agonisti beta2 oħra, fi studji tal-inalazzjoni tul il-ħajja, vilanterol trifenatate kkawża effetti proliferattivi fl-apparat riproduttiv tal-firien u l-ġrieden nisa u fil-glandola pitwatarja tal-firien. Ma kien hemm l-ebda żieda fl-inċidenza ta’ tumuri fil-firien u l-ġrieden b’esponimenti darbtejn jew 30 darba aktar, rispettivament, mid-doża massima rakkomandata għall-bniedem, fuq il-bażi tal- AUC.

Effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva

Fluticasone furoate

L-effetti li dehru wara l-għoti permezz tat-teħid man-nifs ta’ fluticasone furoate flimkien ma’ vilanterol fil- firien kienu simili għal dawk li dehru bi fluticasone furoate waħdu.

Fluticasone furoate ma kienx teratoġeniku fil-firien jew il-fniek, iżda ttardja l-iżvilupp fil-firien u kkawża l- abort fil-fniek b’dożi tossiċi għall-omm. Ma kienx hemm effetti fuq l-iżvilupp fil-firien b’esponimenti bejn

wieħed u ieħor tliet darbiet akbar minn dawk bid-doża massima rakkomandata għall-bniedem, fuq il-bażi tal- AUC.

Vilanterol trifenatate

Vilanterol trifenatate ma kienx teratoġeniku fil-firien. Fi studji tal-inalazzjoni fil-fniek, vilanterol trifenatate kkawża effetti simili għal dawk li dehru b’agonisti beta2 oħra (palat mixquq, kpiepel tal-għajnejn miftuħin, fużjoni sternebrali u liwja/rotazzjoni ħażina tad-dirgħajn u r-riġlejn). Meta ngħata taħt il-ġilda, ma kienx hemm effetti b’esponimenti 84 darba aktar minn dawk bid-doża massima rakkomandata għall-bniedem, fuq il-bażi tal-AUC.

La fluticasone furoate u lanqas vilanterol trifenatate ma kellhom effetti avversi fuq il-fertilità jew fuq li żvilupp ta’ qabel jew ta’ wara t-twelid fil-firien.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Lactose monohydrate

Magnesium stearate

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

sentejn

Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali waqt l-użu wara l-ftuħ tat-trej: 6 ġimgħat.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 25°C. Jekk ikun maħżun fi friġġ, ħalli l-inalatur jerġa’ jiġi għat- temperatura tal-kamra għal mill-anqas siegħa qabel l-użu.

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mill-umdità.

Għandu jintuża fi żmien 6 ġimgħat mill-ewwel ftuħ tat-trej.

Ikteb id-data li fiha l-inalatur għandu jintrema fuq it-tikketta fl-ispazju pprovdut. Id-data għandha tiġi miżjuda malli l-inalatur jitneħħa mit-trej.

6.5In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

L-inalatur jikkonsisti minn korp griż ċar, għatu isfar tal-biċċa tal-ħalq u counter tad-dożi, ippakkjat fi trej laminat tal-fojl li fih pakkett ta’ dessikant. It-trej huwa ssiġillat b’għatu tal-fojl li jista’ jitneħħa.

L-inalatur fih żewġ strixxi ta’ laminat tal-fojl tal-aluminju ta’ 14 jew 30 doża.

L-inalatur huwa strument multi-komponenti magħmul minn polypropylene, polyethylene ta’ densità għolja, polyoxymethylene, polybutylene terephthalate, acrylonitrile butadiene styrene, polycarbonate u stainless steel.

Pakketti ta’ Inalaturi ta’ 14 jew ta’ 30 doża. Pakkett multiplu ta’ 3 Inalaturi ta’ 30 doża kull wieħed.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

Għal struzzjonijiet dwar l-użu, ara sezzjoni 4.2.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Glaxo Group Limited

980 Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9GS, Ir-Renju Unit.

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/14/929/001

EU/1/14/929/002

EU/1/14/929/003

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 02 ta’ Mejju 2014

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Revinty Ellipta 184 mikrogramma/22 mikrogramma trab li jittieħed man-nifs, lest minn qabel

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull inalazzjoni waħdanija tipprovdi doża mogħtija (id-doża li toħroġ mill-biċċa tal-ħalq) ta’ 184 mikrogramma ta’ fluticasone furoate u 22 mikrogramma ta’ vilanterol (bħala trifenatate). Din tikkorrispondi għal doża lesta minn qabel ta’ 200 mikrogramma ta’ fluticasone furoate u 25 mikrogramma vilanterol (bħala trifenatate).

Eċċipjenti b’effett magħruf:

Kull doża mogħtija fiha madwar 25 mg ta’ lactose (bħala monohydrate).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Trab li jittieħed man-nifs, lest minn qabel (Trab li jittieħed man-nifs).

Trab abjad f’inalatur griż ċar b’għatu isfar tal-biċċa tal-ħalq u counter tad-dożi.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Ażżma

Revinty Ellipta hu indikat għat-trattament regolari tal-ażżma f’persuni adulti u adolexxenti minn 12-il sena ’l fuq fejn l-użu ta’ prodott mediċinali kombinat (agonisti beta2 li jaħdmu fit-tul u kortikosterojd li jittieħed man-nifs) ikun adattat:

pazjenti li ma jkunux ikkontrollati adegwatament b’kortikosterojdi li jittieħdu man-nifs u agonisti beta2 li jaħdmu malajr, meħudin man-nifs 'kif meħtieġa'.

pazjenti li ma jkunux ikkontrollati adegwatament kemm b’kortikosterojdi li jittieħdu man-nifs kif ukoll b’agonisti beta2 li jaħdmu fit-tul.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Ażżma

Adulti u adolexxenti minn 12-il sena ’l fuq

Inalazzjoni waħda ta’ Revinty Ellipta 184/22 mikrogramma darba kuljum.

Il-pazjenti ġeneralment jesperjenzaw titjib fil-funzjoni tal-pulmun fi żmien 15-il minuta minn xħin jieħdu Revinty Ellipta man-nifs.

Madankollu, il-pazjent għandu jiġi infurmat li l-użu kuljum regolari huwa neċessarju sabiex jinżamm il- kontroll tas-sintomi tal-ażżma u li l-użu għandu jitkompla anki meta ma jkunx hemm sintomi.

Jekk is-sintomi jitfaċċaw fil-perjodu ta’ bejn id-dożi, għandu jittieħed agonist beta2 li jaħdem malajr, li jittieħed man-nifs, għal solljiev immedjat.

Doża tal-bidu ta’ Revinty Ellipta 92/22 mikrogrammi għandha tiġi kkunsidrata għal persuni adulti u adolexxenti minn 12-il sena ’l fuq li jkunu jeħtieġu kortikosterojd ta’ doża baxxa sa medja flimkien ma’ agonist beta2 li jaħdem fit-tul. Jekk il-pazjenti ma jkunux ikkontrollati adegwatament b’Revinty Ellipta 92/22 mikrogrammi, id-doża tista’ tiżdied għal 184/22 mikrogrammi, li jista’ jipprovdi titjib addizzjonali fil- kontroll tal-ażżma.

Il-pazjenti għandhom jerġgħu jiġu valutati b’mod regolari minn professjonist tal-kura tas-saħħa sabiex il- qawwa ta’ fluticasone furoate/vilanterol li jkunu qegħdin jirċievu tibqa’ ottimali u tinbidel biss fuq parir mediku. Id-doża għandha tiġi titrata għall-aktar doża baxxa li biha jinżamm kontroll effettiv tas-sintomi.

Revinty Ellipta 184/22 mikrogrammi għandu jiġi kkunsidrat għal persuni adulti u adolexxenti minn 12-il sena ’l fuq li jkunu jeħtieġu doża ogħla ta’ kortikosterojd li jittieħed man-nifs flimkien ma’ agonist beta2 li jaħdem fit-tul.

Id-doża massima rakkomandata hi Revinty Ellipta 184/22 mikrogrammi darba kuljum.

Pazjenti bl-ażżma għandhom jingħataw il-qawwa ta’ Revinty Ellipta li fiha d-doża ta’ fluticasone furoate (FF) xierqa għas-severità tal-marda tagħhom. Min jordnah għandu jkun jaf li f’pazjenti bl-ażżma, fluticasone furoate (FF) 100 mikrogramma darba kuljum jipproduċi effetti simili għal fluticasone propionate (FP) 250 mikrogramma darbtejn kuljum u FF 200 mikrogramma darba kuljum jipproduċi effetti simili għal FP

500 mikrogramma darbtejn kuljum.

Tfal ta’ taħt it-12-il sena

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Revinty Ellipta fit-tfal ta’ taħt it-12-il sena ma ġewx determinati s’issa fl-indikazzjoni għall-ażżma.

Dejta mhux disponibbli.

Popolazzjonijiet speċjali

Pazjenti anzjani (>65 sena)

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament tad-doża f’din il-popolazzjoni (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment tal-kliewi

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament tad-doża f’din il-popolazzjoni (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment tal-fwied

Studji fuq individwi b’indeboliment tal-fwied ħafif, moderat u sever urew żieda fl-esponiment sistemiku għal fluticasone furoate (kemm Cmax kif ukoll AUC) (ara sezzjoni 5.2).

Għandha tintuża l-kawtela meta tingħata d-doża lil pazjenti b’indeboliment tal-fwied li jistgħu jkunu aktar f’riskju ta’ reazzjonijiet avversi sistemiċi assoċjati mal-kortikosterojdi.

Għal pazjenti b’indeboliment tal-fwied moderat jew sever, id-doża massima hija 92/22 mikrogrammi (ara sezzjoni 4.4).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Revinty Ellipta qiegħed biex jinġibed man-nifs biss.

Huwa għandu jingħata fl-istess ħin tal-ġurnata, kull jum.

Id-deċiżjoni finali dwar l-għoti tad-doża filgħaxija jew filgħodu għandha titħalla fid-diskrezzjoni tat-tabib.

Jekk tinqabeż doża, id-doża li jmiss għandha tittieħed fil-ħin tas-soltu l-għada.

Jekk jinħażen fi friġġ, l-inalatur għandu jitħalla jerġa’ lura għat-temperatura tal-kamra għal mill-anqas siegħa qabel l-użu.

Wara l-inalazzjoni, il-pazjenti għandhom ilaħalħu ħalqhom bl-ilma mingħajr ma jibilgħuh.

Meta l-inalatur jintuża għall-ewwel darba, m’hemmx bżonn jiġi ċċekkjat li qiegħed jaħdem sewwa, u li jiġi ppreparat għall-użu b’xi mod speċjali. Għandhom jiġu segwiti l-istruzzjonijiet pass pass.

L-inalatur ta’ Ellipta huwa ppakkjat fi trej li fih qartas b’dessikant, biex inaqqas l-umdità. Ladarba jinfetaħ, il-qartas tad-dessikant għandu jintrema.

Il-pazjent għandu jingħata parir biex ma jiftaħx it-trej qabel ma jkun lest biex jiġbed man-nifs doża

Meta l-inalatur jinħareġ mit-trej tiegħu, huwa jkun fil-pożizzjoni ‘magħluq’. Id-data “Armi sa” għandha tinkiteb fuq it-tikketta tal-inalatur fl-ispazju pprovdut. Id-data “Armi sa” hija 6 ġimgħat mid-data ta’ ftuħ tat- trej. Wara din id-data, l-inalatur ma għandux jintuża aktar. It-trej jista’ jintrema wara l-ewwel ftuħ.

L-istruzzjonijiet pass pass murija hawn taħt għall-inalatur Ellipta ta’ 30 doża japplikaw ukoll għall-inalatur Ellipta ta’ 14-il doża.

Istruzzjonijiet dwar l-użu

1.Aqra dan qabel tibda

Jekk l-għatu tal-inalatur jinfetaħ u jingħalaq mingħajr ma tinġibed il-mediċina, id-doża tintilef. Id-doża mitlufa tinżamm b’mod sigur fl-inalatur, iżda ma tkunx aktar disponibbli biex tittieħed man-nifs. Mhuwiex possibbli li b’mod aċċidentali tieħu mediċina żejda jew doża doppja f’inalazzjoni waħda.

2.Kif tipprepara doża

Iftaħ l-għatu meta tkun lest biex tieħu doża. Tħawwadx l-inalatur.

Żerżaq l-għatu ’l isfel sakemm tisma’ ‘klikk’.

Il-mediċina issa hija lesta biex tinġibed man-nifs. Il-counter tad-dożi jnaqqas b’1 biex tikkonferma.

Jekk il-counter tad-dożi ma jnaqqasx b’1 malli tisma’ l-“klikk”, l-inalatur ma jagħtikx il-mediċina. Ħudu lura għand l-ispiżjar għal parir.

Kif tiġbed man-nifs il-mediċina

Żomm l-inalatur ’il bogħod minn ħalqek u ħu nifs ’il barra sakemm huwa komdu. Tiħux nifs ’il barra fl-inalatur

Poġġi l-biċċa tal-ħalq bejn xofftejk u agħlaq sod xofftejk madwarha.

Timblukkax il-fetħa tal-arja b’subgħajk.

Iġbed nifs twil u sod fil-fond. Żomm dan in-nifs kemm tista’ (madwar 3-4 sekondi).

Neħħi l-inalatur minn ħalqek.

Ħu nifs ’il barra bil-mod u b’ġentilezza.

.

Għandek mnejn ma tkunx tista’ ttiegħem jew tħoss il-mediċina, anki meta tuża l-inalatur sewwa. Agħlaq l-inalatur u laħlaħ ħalqek

Jekk trid tnaddaf il-biċċa tal-ħalq, uża tissue niexfa, qabel ma tagħlaq l-għatu.

Żerżaq l-għatu ’l fuq safejn jasal, biex tagħlaq il-biċċa tal-ħalq. Laħlaħ ħalqek bl-ilma wara li tuża l-inalatur.

Dan inaqqas il-probabbiltà li tiżviluppa mard tal-ħalq jew tal-gerżuma bħala effetti sekondarji..

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanzi attivi jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Deterjorament tal-marda

Fluticasone furoate/vilanterol m’għandux jintuża għall-kura ta’ sintomi akuti tal-ażżma, li għalihom huwa meħtieġ bronkodilatur li jaħdem malajr. Iż-żieda fl-użu ta’ bronkodilaturi li jaħdmu malajr sabiex itaffu s- sintomi tindika deterjorament tal-kontroll u l-pazjenti għandhom jiġu eżaminati minn tabib.

Il-pazjenti m’għandhomx iwaqqfu t-terapija bi fluticasone furoate/vilanterol fl-ażżma, mingħajr is- superviżjoni ta’ tabib peress li s-sintomi jistgħu jerġgħu jfiġġu wara t-twaqqif.

Jista’ jkun hemm avvenimenti avversi u taħrix relatati mal-ażżma waqt il-kura bi fluticasone furoate/vilanterol. Il-pazjenti għandhom jiġu mitluba jkomplu bil-kura iżda jfittxu parir mediku jekk is- sintomi tal-ażżma jibqgħu mhux ikkontrollati jew imorru għall-agħar wara l-bidu tal-kura b’Revinty Ellipta.

Bronkospażmu paradossali

Jista’ jkun hemm bronkospażmu paradossali b’żieda immedjata fit-tħarħir wara t-teħid tad-doża. Dan għandu jiġi kkurat immedjatament bi bronkodilatur li jaħdem malajr li jittieħed man-nifs. Revinty Ellipta għandu jitwaqqaf immedjatament, il-pazjent jiġi eżaminat u jekk ikun meħtieġ, tinbeda terapija alternattiva.

Effetti kardjovaskulari

Jistgħu jidhru effetti kardjovaskulari, bħal arritmiji tal-qalb, eż. takikardija sopraventrikolari u extrasistoli, bi prodotti mediċinali simpatomimetiċi fosthom Revinty Ellipta. Fi studju kkontrollat bi plaċebo f’individwi b’COPD moderata, bi storja ta’, jew b’riskju akbar ta’ mard kardjovaskulari, ma kienx hemm żieda fir-riskju ta’ avvenimenti kardjovaskulari f’pazjenti li kienu qegħdin jirċievu fluticasone furoate/vilanterol meta mqabbel ma’ plaċebo (ara s-sezzjoni 5.1).Madankollu, fluticasone furoate/vilanterol għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti li jkollhom mard kardjovaskulari sever jew anormalitajiet fir-ritmu tal-qalb, tirotossikożi, ipokalimja mhux ikkoreġuta jew pazjenti predisposti għal livelli baxxi ta’ potassju fis-serum.

.

Pazjenti b’indeboliment tal-fwied

Għal pazjenti b’indeboliment tal-fwied moderat sa sever, għandha tintuża d-doża ta’ 92/22 mikrogrammi u l- pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati għal reazzjonijiet avversi sistemiċi relatati mal-kotikosterojdi (ara sezzjoni 5.2).

Effetti sistemiċi tal-kortikosterojdi

Jista’ jkun hemm effetti sistemiċi bi kwalunkwe kortikosterojd li jittieħed man-nifs, b’mod partikolari f’dożi għoljin ordnati għal perjodi twal. Dawn l-effetti huma ferm anqas probabbli li jseħħu milli b’kortikosterojdi orali. Effetti sistemiċi possibbli jinkludu s-sindrome ta’ Cushing, karatteristiċi Cushingoid, soppressjoni adrenali, tnaqqis fid-densità minerali tal-għadam, ittardjar tat-tkabbir fit-tfal u l-adolexxenti, katarretti u glawkoma u b’mod aktar rari, firxa ta’ effetti psikoloġiċi jew tal-imġiba li jinkludu attività eċċessiva psikomotorili, disturbi fl-irqad, ansjetà, depressjoni jew aggressività (partikolarment fit-tfal).

Fluticasone furoate/vilanterol għandu jingħata b’kawtela f’pazjenti li jkollhom tuberkulożi pulmonari jew f’pazjenti li jkollhom infezzjonijiet kroniċi jew mhux ittrattati.

Ipergliċemija

Kien hemm rapporti ta’ żidiet fil-livelli tal-glukożju fid-demm f’pazjenti dijabetiċi u dan għandu jiġi kkunsidrat meta l-mediċina tingħata lil pazjenti bi storja ta’ dijabete mellitus.

Pulmonite f’pazjenti b’COPD

Ġiet osservata żieda fl-inċidenza ta’ pulmonite, inkluża pulmonite li twassal għal rikoveru l-isptar f’pazjenti b’COPD li jkunu qegħdin jirċievu kortikosterojdi li jittieħdu man-nifs. Hemm xi evidenza ta’ riskju akbar ta’ pulmonite aktar ma tiżdied id-doża ta’ sterojdi iżda dan ma ntweriex b’mod konklużiv fl-istudji kollha.

M’hemm ebda evidenza klinika konklużiva għal differenzi bejn klassi u oħra fid-daqs tar-riskju tal- pulmonite fost prodotti kortikosterojdi li jittieħdu man-nifs.

It-tobba għandhom jibqgħu viġilanti għall-iżvilupp possibbli ta' pulmonite f'pazjenti b'COPD peress li l- karatteristiċi kliniċi ta’ infezzjonijiet bħal dawn jikkoinċidu mas-sintomi ta’ taħrix tas-COPD.

Il-fatturi ta’ riskju ta’ pulmonite f’pazjenti b’COPD jinkludu persuni li f’dak il-mument ikunu jpejpu, ikollhom età avvanzata, ikollhom indiċi tal-massa tal-ġisem (BMI, body mass index) baxx u COPD sever.

Revinty Ellipta 184/22 mhuwiex indikat għal pazjenti b’COPD. M’hemm l-ebda benefiċċju addizzjonali tad- doża ta’ 184/22 mikrogrammi meta mqabbel mad-doża ta’ 92/22 mikrogrammi u hemm riskju potenzjali akbar ta’ reazzjonijiet avversi sistemiċi relatati mal-kortikosterojdi (ara sezzjoni 4.8).

Pulmonite f’pazjenti bl-ażżma

L-inċidenza ta’ pulmonite f’pazjenti bl-ażżma kienet komuni fl-ogħla doża. L-inċidenza ta’ pulmonite f’pazjenti bl-ażżma li kienu qegħdin jieħdu fluticasone furoate/vilanterol 184/22 mikrogrammi kienet numerikament ogħla meta mqabbla ma’ dawk li kienu qegħdin jirċievu fluticasone furoate/vilanterol 92/22 mikrogrammi jew plaċebo (ara sezzjoni 4.8). Ma kinux identifikati fatturi ta’ riskju.

Eċċipjenti

Pazjenti li għandhom problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-galactose, nuqqas ta’ Lapp lactase jew malassorbiment tal-glucose-galactose m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Interazzjonijiet klinikament sinifikanti bejn il-mediċini, medjati minn fluticasone furoate/vilanterol f’dożi kliniċi, mhumiex ikkunsidrati bħala probabbli minħabba l-konċentrazzjonijiet baxxi fil-plażma miksuba wara teħid man-nifs.

Interazzjoni ma’ imblokkaturi beta

L-imblokkaturi adrenerġiċi beta2 jistgħu jdgħajfu jew jantagonizzaw l-effett tal-agonisti adrenerġiċi beta2. L- użu fl-istess ħin ta’ imblokkaturi adrenerġiċi beta2 kemm selettivi kif ukoll mhux selettivi għandu jiġi evitat sakemm ma jkunx hemm raġunijiet konvinċenti għall-użu tagħhom.

Interazzjoni ma’ inibituri ta’ CYP3A4

Fluticasone furoate u vilanterol, it-tnejn jitneħħew malajr permezz ta’ metaboliżmu estensiv tal-ewwel passaġġ medjat mill-enzima tal-fwied CYP3A4.

Hija rakkomandata l-kawtela meta dawn jingħataw fl-istess ħin ma’ inibituri qawwija ta’ CYP 3A4 (eż. ketoconazole, ritonavir) billi hemm potenzjal sistemiku akbar kemm għal fluticasone furoate kif ukoll għal vilanterol, u l-użu flimkien għandu jiġi evitat. Sar studju b’dożi ripetuti dwar l-interazzjoni tal-mediċini fuq

CYP3A4 f’individwi b’saħħithom bil-kombinazzjoni ta’ fluticasone furoate/vilanterol (184/22 mikrogrammi) u l-inibitur qawwi ta’ CYP3A4 ketoconazole (400mg). L-għoti flimkien żied l-AUC(0-24) u s- Cmax medji ta’ fluticasone furoate b’36% u 33%, rispettivament. Iż-żieda fl-esponiment għal fluticasone furoate kienet assoċjata ma’ tnaqqis ta’ 27% fil-medja peżata ta’ cortisol fis-serum fuq perjodu ta’ 0-24 siegħa. L-għoti flimkien żied l-AUC(0-t) u s-Cmax medji ta’ vilanterol b’65% u 22%, rispettivament. Iż-żieda fl-esponiment għal vilanterol ma kinitx assoċjata ma’ żieda fl-effetti sistemiċi relatati mal-agonisti beta2 fuq ir-rata tal-qalb, il-potassju fid-demm jew l-intervall QTcF.

Interazzjoni ma’ inibituri tal-glikoproteina P

Fluticasone furoate u vilanterol, it-tnejn huma substrati tal-glikoproteina P (P-gp). Studju kliniku tal- farmakoloġija fuq individwi b’saħħithom, fejn dawn ingħataw vilanterol flimkien mal-inbitur qawwi tal-P-gp u moderat ta’ CYP3A4, verapamil, ma wera l-ebda effett sinifikanti fuq il-farmakokinetika ta’ vilanterol. Ma sarux studji kliniċi tal-farmakoloġija b’inibitur speċifiku tal-P-gp u fluticasone furoate.

Prodotti mediċinali simpatomimetiċi

L-għoti fl-istess ħin ta’ prodotti mediċinali simpatomimetiċi oħra (waħedhom jew bħala parti minn terapija kombinata) jista’ jqawwi r-reazzjonijiet avversi ta’ fluticasone furoate/vilanterol. Revinty Ellipta m’għandux jintuża flimkien ma’ agonisti adrenerġiċi beta2 oħra li jaħdmu fit-tul jew prodotti mediċinali li fihom agonisti adrenerġiċi beta2 li jaħdmu fit-tul.

Popolazzjoni pedjatrika

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss f’adulti.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Studji f’annimali wrew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva b’esponimenti li mhumiex klinikament rilevanti (ara sezzjoni 5.3). M’hemmx dejta jew hemm dejta limitata dwar l-użu ta’ fluticasone furoate u vilanterol trifenatate f’nisa tqal.

L-għoti ta’ fluticasone furoate/vilanterol lil nisa tqal għandu jiġi kkunsidrat biss jekk il-benefiċċju mistenni għall-mara jkun akbar minn kwalunkwe riskju possibbli għall-fetu.

Tqala

M’hemmx tagħrif biżżejjed dwar l-eliminazzjoni ta’ fluticasone furoate jew vilanterol trifenatate u/jew il- metaboliti fil-ħalib tas-sider tal-bniedem (ara sezzjoni 5.3). Ir-riskju għat-trabi tat-twelid/trabi li jkunu qegħdin jitreddgħu ma jistax jiġi eskluż.

Għandha tittieħed deċiżjoni jekk il-mara twaqqafx it-treddigħ jew twaqqafx it-trattament bi fluticasone furoate/vilanterol, wara li jiġi kkunsidrat il-benefiċċju tat-treddigħ għat-tarbija u l-benefiċċju tat-trattament għall-mara.

Fertilità

M’hemmx dejta dwar il-fertilità fil-bniedem. Studji f’annimali ma wrew l-ebda effett ta’ fluticasone furoate/vilanterol trifenatate fuq il-fertilità (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Fluticasone furoate jew vilanterol m’għandu l-ebda effett jew ftit li xejn għandu effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Intużat dejta minn provi kliniċi kbar dwar l-ażżma u COPD biex tiġi determinata l-frekwenza tar- reazzjonijiet avversi assoċjati ma’ fluticasone furoate/vilanterol. Fil-programm ta’ żvilupp kliniku dwar la żżma, total ta’ 7,034 pazjent kienu inklużi f’valutazzjoni integrata tar-reazzjonijiet avversi. Fil-programm ta’ żvilupp kliniku dwar COPD, total ta’ 6,237 kienu inklużi f’valutazzjoni integrata tar-reazzjonijiet avversi.

L-aktar reazzjonijiet avversi rrappurtati b’mod komuni bi fluticasone furoate u vilanterol kienu wġigħ ta’ ras u rinofarinġite. Bl-eċċezzjoni tal-pulmonite u l-ksur, il-profil tas-sigurtà kien simili f’pazjenti bl-ażżma u COPD. Waqt l-istudji kliniċi, il-pulmonite u l-ksur kienu osservati b’mod aktar frekwenti f’pazjenti b’COPD.

Lista f’tabella tar-reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi huma elenkati skont is-sistema tal-klassifika tal-organi u l-frekwenza. Intużat il- konvenzjoni li ġejja ntużat għall-klassifikazzjoni tal-frekwenzi: komuni ħafna (>1/10); komuni (≥1/100 sa <1/10); mhux komuni (>1/1,000 sa <1/100); rari ( >1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000).

F’kull grupp ta’ frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi huma ppreżentati skont is-serjetà tagħhom, bir- reazzjonijiet l-aktar serji ppreżentati l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji.

Sistema tal-klassifika tal-

Reazzjoni(jiet) avversi

Frekwenza

organi

 

 

Infezzjonijiet u

Pulmonite*

Komuni

infestazzjonijiet

Infezzjoni fil-parti ta’ fuq tal-apparat

 

 

 

 

respiratorju

 

 

Bronkite

 

 

Influwenza

 

 

Kandidjasi fil-ħalq u l-gerżuma

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema immuni

Reazzjonijiet ta’ sensittività

Rari

 

eċċessiva inkluż anafilassi,

 

 

anġjoedema, raxx u ħakk

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema nervuża

Uġigħ ta’ ras

Komuni ħafna

 

Rogħda

Rari

 

 

 

Disturbi psikjatriċi

Ansjetà

Rari

 

 

 

Disturbi fil-qalb

Extrasistoli

Mhux komuni

 

Palpitazzjonijiet

Rari

 

Takikardija

Rari

 

 

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

Rinofarinġite

Komuni ħafna

medjastinali

Bronkospażmu paradossali

Rari

 

 

Uġigħ orofarinġali

Komuni

 

Sinożite

 

 

Farinġite

 

 

Rinite

 

 

Sogħla

 

 

Disfonija

 

 

 

 

Disturbi gastro-intestinali

Uġigħ addominali

Komuni

 

 

 

Disturbi muskolu-skeletriċi u

Artralġja

Komuni

tat-tessuti konnettivi

Uġigħ fid-dahar

 

 

 

 

Ksur**

 

 

Spażmi tal-muskoli

 

 

 

 

Disturbi ġenerali u

Deni

Komuni

kondizzjonijiet ta' mnejn

 

 

jingħata

 

 

 

 

 

*, ** Ara ‘Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula’ hawn isfel Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

*Pulmonite (ara s-sezzjoni 4.4)

F’analiżi integrata taż-żewġ studji ripetuti ta’ sena b’COPD moderat sa sever (skrinjar wara l-bronkodilatur imbassar medju FEV1 ta’ 45%, devjazzjoni standard (SD) 13%) b’taħrix fis-sena ta’ qabel (n = 3255), in- numru ta’ episodji ta’ pulmonite għal kull 1000 pazjent sena kien 97.9 b’FF/VI 184/22, 85.7 fl-FF/VI 92/22 u 42.3 fil-grupp VI 22. Għal pulmonite severa, l-għadd korrespondenti ta’ episodji għal kull 1000 sena ta’ pazjenti kienu 33.6, 35.5 u 7.6 rispettivament, filwaqt li għal pulmonite severa, l-episodji korrespondenti

għal kull 1000 pazjent snin kienu 35.1 għal FF/VI 184/22, 42.9 b’FF/VI 92/22, 12.1 b’VI 22. Finalment, il- każijiet aġġustati għall-espożizzjoni ta’ pulmonite fatali kienu 8.8 għal FF/VI 184/22 meta mqabbla ma’ 1.5 għal FF/VI 92/22 u 0 għal VI 22.

Fi studju kkontrollat bi plaċebo (SUMMIT) f’individwi b’COPD moderata (skrinjar wara l-bronkodilatur perċentwali medju FEV1 ta’ 60%, SD 6%), u bi storja ta’, jew b’riskju akbar ta’ mard kardjovaskulari, l- inċidenza tal-pulmonite ma’ FF/VI, FF, VI u plaċebo kienet: avvenimenti avversi (6%, 5%, 4%, 5%); avvenimenti avversi serji (3%, 4%, 3%, 3%); imwiet aġġudikati waqt il-kura minħabba l-pulmonite (0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.2%); ir-rati aġġustati għall-esponiment (għal kull 1000 sena ta’ kura) kienu: avvenimenti avversi (39.5, 42.4, 27.7, 38.4); avvenimenti avversi serji (22.4, 25.1, 16.4, 22.2); imwiet aġġudikati waqt il- kura minħabba l-pulmonite (1.8, 1.5, 0.9, 1.4) rispettivament.

**Ksur

F’żewġ studji ripetuti ta’ 12-il xahar f’total ta’ 3,255 pazjent b’COPD, l-inċidenza tal-ksur fl-għadam b’mod ġenerali kienet baxxa fil-gruppi kollha ta’ kura, b’inċidenza ogħla fil-gruppi kollha li ħadu Revinty Ellipta (2%) meta mqabbel mal-grupp li ħa vilanterol 22 mikrogramma (<1%). Għalkemm kien hemm aktar ksur fil- gruppi li ħadu Revinty Ellipta meta mqabbel mal-grupp li ħa vilanterol 22 mikrogramma, ksur tipikament assoċjat mal-użu ta’ kortikosterojdi (eż. kompressjoni spinali/ksur fil-partijiet toraċiċi u lombari tas-sinsla, ksur fil-ġenbejn u aċetubulari) seħħ f’<1% tal-gruppi li ngħataw Revinty Ellipta u vilanterol.

Għall-istudju SUMMIT, l-inċidenza tal-avvenimenti kollha ta’ ksur ma’ FF/VI, FF, VI u plaċebo kienu 2% f’kull fergħa; ksur assoċjat b’mod komuni mal-użu tal-ICS kien inqas minn 1% f’kull fergħa. Ir-rati aġġustati għall-esponiment (għal kull 1000 sena ta’ kura) għall-avvenimenti kollha ta’ ksur kienu 13.6, 12.8, 13.2, 11.5 rispettivament; ksur assoċjat b’mod komuni mal-użu tal-ICS kien 3.4, 3.9, 2.4, 2.1 rispettivament.

F’analiżi integrata ta’ 11-il studju dwar l-ażżma (7,034 pazjent), l-inċidenza tal-ksur kienet ta’ <1%, u ġeneralment kienet assoċjata ma’ trawma.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Sintomi u sinjali

Doża eċċessiva ta’ fluticasone furoate/vilanterol tista’ tipproduċi sinjali u sintomi minħabba l-azzjonijiet tal- komponenti individwali, inklużi dawk li jidhru b’doża eċċessiva ta’ agonisti beta2 oħra u konsistenti mal- effetti magħrufa tal-kategorija ta’ kortikosterojdi li jittieħdu man-nifs (ara sezzjoni 4.4).

Kura

Ma hemm l-ebda kura speċifika għal doża eċċessiva bi fluticasone furoate/vilanterol. F’każ ta’ doża eċċessiva, il-pazjent għandu jingħata kura ta’ sostenn b’monitoraġġ xieraq kif meħtieġ.

L-imblokk beta kardjoselettiv għandu jiġi kkunsidrat biss għal effetti ta’ doża eċċessiva profonda b’vilanterol li jkunu ta’ tħassib kliniku u ma jirrispondux għall-miżuri ta’ sostenn. Prodotti mediċinali ta’ imblokk beta kardjoselettiv għandhom jintużaw bil-kawtela f’pazjenti bi storja ta’ bronkospażmu.

Ġestjoni ulterjuri għandha tkun kif klinikament indikata jew kif rakkomandata miċ-ċentru nazzjonali tal- veleni, fejn disponibbli.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċini għal mard ostruttiv tal-passaġġi tal-arja, Adrenerġiċi u mediċini oħra għal mard ostruttiv tal-passaġġi tal-arja, Kodiċi ATC: R03AK10.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Fluticasone furoate u vilanterol jirrappreżentaw żewġ kategoriji ta’ medikazzjonijiet (kortikosterojd sintetiku u agonist li jaħdem fit-tul tar-riċetturi beta2).

Effetti farmakodinamiċi

Fluticasone furoate

Fluticasone furoate huwa kortikosterojd sintetiku trifluworinat b’attività antiinfjammatorja b’saħħitha. Il- mekkaniżmu preċiż li bih fluticasone furoate jaffettwa s-sintomi tal-ażżma u tal-COPD mhuwiex magħruf. Il-kortikosterojdi ntwerew li għandhom firxa wiesgħa ta’ azzjonijiet fuq diversi tipi ta’ ċelloli (eż. eosinofili, makrofaġi, limfoċiti) u medjaturi (eż. ċitokini u kemokini involuti fl-infjammazzjonijiet).

Vilanterol trifenatate

Vilanterol trifenatate huwa agonist adrenerġiku selettiv, li jaħdem fit-tul, ta’ beta2 (LABA).

L-effetti farmakoloġiċi tal-mediċini agonisti tal-adrenoriċetturi beta2, inkluż vilanterol trifenatate, huma tal- anqas parzjalment attribwibbli lill-istimulazzjoni tal-adenylate cyclase ġoċ-ċelloli, l-enzima li tikkatalizza l- konverżjoni ta’ adenosine triphosphate (ATP) fi 3’,5’-adenosine monophosphate ċikliku (AMP ċikliku). Iż- żieda fil-livelli ta’ AMP ċikliku tikkawża r-rilassament tal-muskolu lixx tal-bronki u l-inibizzjoni tar-rilaxx ta’ medjaturi ta’ sensittività eċċessiva immedjata miċ-ċelloli, speċjalment miċ-ċelloli mast.

Iseħħu interazzjonijiet molekulari bejn il-kortikosterojdi u l-LABAs, fejn l-isterojdi jattivaw il-ġene tarri ċetturi beta2, u b’hekk iżidu n-numru tar-riċetturi u s-sensittività u l-LABAs iħejju r-riċettur tal- glukokortikojdi għal attivazzjoni dipendenti fuq l-isterojdi u jżidu t-traslokazzjoni nukleari taċ-ċelloli. Dawn l-interazzjonijiet sinerġistiċi huma riflessi f’żieda fl-attività antiinfjammatorja, li ġiet murija in vitro u in vivo f’firxa ta’ ċelloli infjammatorji rilevanti għall-patofiżjoloġija kemm tal-ażżma kif ukoll tal-COPD. F’ċelloli mononukleari tad-demm periferali minn individwi b’COPD, deher effett anti-infjammatorju akbar fil- preżenza tal-kombinazzjoni ta’ fluticasone furoate/vilanterol imqabbel ma’ fluticasone furoate waħdu f’konċentrazzjonijiet miksuba f’dożi kliniċi. L-effett anti-infjammatorju mtejjeb tal-komponent LABA kien simili għal dak miksub f’kombinazzjonijiet ICS/LABA oħrajn.

Effikaċja klinika u sigurtà

Ażżma

Tliet studji double-blind, randomizzati, ta’ fażi III (HZA106827, HZA106829 u HZA106837) ta’ tul differenti evalwaw is-sigurtà u l-effikaċja ta’ fluticasone furoate/vilanterol f’pazjenti adulti u adolexxenti li kellhom ażżma persistenti. Il-pazjenti kollha kienu qegħdin jużaw ICS (Kortikosterojd li jittieħed man-nifs) bi jew mingħajr LABA għal mill-anqas 12-il ġimgħa qabel l-ewwel viżta. Fl-istudju HZA106837 il-pazjenti kollha kellhom taħrix wieħed li kien jeħtieġ kura b’kortikosterojdi orali fis-sena ta’ qabel l-ewwel viżta. L- istudju HZA106827 dam għaddej 12-il ġimgħa u evalwa l-effikaċja ta’ Revinty Ellipta 92/22 mikrogrammi [n=201] u FF (fluticasone furoate) 92 mikrograma [n=205]) meta mqabbel ma’ plaċebo [n=203], kollha mogħtija darba kuljum. L-istudju HZA106829 dam għaddej 24 ġimgħa u evalwa l-effikaċja ta’ Revinty Ellipta 184/22 mikrogrammi [n=197] u FF 184 mikrogramma [n=194]), it-tnejn mogħtija darba kuljum meta mqabbel ma’ fluticasone propionate (FP) 500 mikrogramma darbtejn kuljum [n=195].

Fl-istudju HZA106827/HZA106829 l-endpoints ko-primarji tal-effikaċja kienu l-bidla mil-linja bażi fl-inqas livell tal-FEV1 fil-viżta klinika (qabel il-bronkodilatur u qabel id-doża) fit-tmiem tal-perjodu ta’ kura fil-

pazjenti kollha u l-FEV1 serjali medju peżat fuq perjodu ta’ 0-24 siegħa wara d-doża, ikkalkulata f’subsett ta’ pazjenti fit-tmiem tal-perjodu ta’ kura. Il-bidla mil-linja bażi fil-perċentwal ta’ perjodi ta’ 24 siegħa ħielsa minn salvataġġ matul il-kura kienet endpoint sekondarju potenzjat. Ir-riżultati għall-endpoints primarji u l- endpoints sekondarji prinċipali f’dawn l-istudji huma deskritti f’Tabella 1.

Tabella 1 – Riżultati tal-endpoints primarji u tal-endpoints sekondarji prinċipali fl-istudji HZA106827 u HZA106829

Studju Nru.

HZA106829

HZA106827

Doża tal-kura ta’

FF/VI 184/22

FF/VI 184/22

FF/VI 92/22

FF/V1 92/22

FF/VI*(mikrogrammi)

Darba Kuljum

Darba Kuljum

Darba Kuljum

Darba Kuljum

 

vs FF 184

vs FP 500

vs FF 92

vs plaċebo

 

Darba Kuljum

Darbtejn

Darba Kuljum

Darba Kuljum

 

 

Kuljum

 

 

Bidla mil-Linja bażi fl-Inqas livell tal-FEV1 Last Observation Carried Forward (LOCF)

Differenza bejn il-kuri

193mL

210mL

36mL

172mL

Valur p

p<0.001

p<0.001

p=0.405

p<0.001

(95% CI)

(108, 277)

(127, 294)

(-48, 120)

(87, 258)

FEV1 Serjali Medju Peżat fuq perjodu ta’ 0-24 siegħa wara d-doża

 

Differenza bejn il-kuri

136mL

206mL

116mL

302mL

Valur p

p=0.048

p=0.003

p=0.06

p<0.001

(95% CI)

(1, 270)

(73, 339)

(-5, 236)

(178, 426)

Bidla mil-Linja bażi fil-

Perċentwal ta’ Perjodi ta’ 24 siegħa Ħielsa minn Salvataġġ

Differenza bejn il-kuri

11.7%

6.3%

10.6%

19.3%

Valur p

p<0.001

p=0.067

p<0.001

p<0.001

(95% CI)

(4.9, 18.4)

(-0.4, 13.1)

(4.3, 16.8)

(13.0, 25.6)

Bidla mil-Linja bażi fil-

Perċentwal ta’ Perjodi ta’ 24 siegħa Mingħajr Sintomi

Differenza bejn il-kuri

8.4%

4.9%

12.1%

18.0%

Valur p

p=0.010

p=0.137

p<0.001

p<0.001

(95% CI)

(2.0, 14.8)

(-1.6, 11.3)

(6.2, 18.1)

(12.0, 23.9)

Bidla mil-Linja bażi fil-

Fluss Massimu ta’ Nifs ’il Barra Filgħodu

 

Differenza bejn il-kuri

33.5L/min

32.9L/min

14.6L/min

33.3L/min

Valur p

p<0.001

p<0.001

p<0.001

p<0.001

(95% CI)

(22.3, 41.7)

(24.8, 41.1)

(7.9, 21.3)

(26.5, 40.0)

Bidla mil-Linja bażi fil-

Fluss Massimu ta’ Nifs ’il Barra Waranofsinhar

 

Differenza bejn il-kuri

30.7L/min

26.2L/min

12.3L/min

28.2L/min

Valur p

p<0.001

p<0.001

p<0.001

p<0.001

(95% CI)

(22.5, 38.9)

(18.0, 34.3)

(5.8, 18.8)

(21.7, 34.8)

*FF/VI = fluticasone furoate/vilanterol

HZA106837 kien studju b’tul tal-kura varjabbli (minn minimu ta’ 24 ġimgħa sa massimu ta’ 76 ġimgħa, bil- maġġoranza tal-pazjenti kkurati għal mill-anqas 52 ġimgħa). Fl-istudju HZA106837, il-pazjenti ġew randomizzati biex jirċievu jew Revinty Ellipta 92/22 mikrogrammi [n=1009] jew FF 92 mikrogramma [n=1010], it-tnejn mogħtija darba kuljum. Fl-istudju HZA106837, l-endpoint primarju kien iż-żmien sal- ewwel taħrix sever tal-ażżma. Taħrix sever tal-ażżma kien definit bħala deterjorament tal-ażżma li kien jeħtieġ l-użu ta’ kortikosterojdi sistemiċi għal mill-anqas 3 ijiem jew dħul tal-pazjent l-isptar jew viżta fid- dipartiment tal-emerġenza minħabba ażżma li kienet teħtieġ kortikosterojdi sistemiċi. Il-bidla medja aġġustata mil-linja bażi fl-inqas livell tal-FEV1 kienet ukoll evalwata bħala endpoint sekondarju.

Fl-istudju HZA106837, ir-riskju ta’ taħrix sever tal-ażżma f’pazjenti li kienu qegħdin jirċievu Revinty Ellipta 92/22 mikrogrammi tnaqqas b’20% meta mqabbel ma’ FF 92 mikrogrammi waħdu (proporzjon ta’ riskju 0.795, p=0.036 95% CI 0.642, 0.985). Ir-rata ta’ taħrix sever tal-ażżma għal kull pazjent fis-sena kienet ta’ 0.19 fil-grupp li ħa FF 92 (bejn wieħed u ieħor 1 f’kull 5 snin) u 0.14 fil-grupp li ħa Revinty Ellipta 92/22 mikrogrammi (madwar 1 f’kull 7 snin). Il-proporzjon tar-rata ta’ taħrix għal Revinty Ellipta 92/22 mikrogrammi kontra FF 92 kien ta’ 0.755 (95% CI 0.603, 0.945). Dan jirrappreżenta tnaqqis ta’ 25% fir-rata ta’ taħrix sever tal-ażżma għall-pazjenti mogħtija Revinty Ellipta 92/22 mikrogrammi meta mqabbel ma’ FF

92 (p=0.014). L-effett bronkodilatur ta’ Revinty Ellipta għal 24 siegħa nżamm matul perjodu sħiħ ta’ kura ta’ sena mingħajr evidenza ta’ telf fl-effikaċja (l-ebda takifilassi). Revinty Ellipta 92 /22 mikrogrammi wera b’mod konsistenti 83 mL sa 95 mL titjib fil-FEV1 minimu f’ġimgħat 12, 36 u 52 u l-Endpoint meta mqabbel ma’ FF 92 mikrogrammi (p<0.001 95% CI 52, 126 mL fl-Endpoint). Erbgħa u erbgħin fil-mija tal-pazjenti fil-grupp li ħadu Revinty Ellipta 92/22 kienu kkontrollati tajjeb (ACQ7 ≤0.75) fl-aħħar tal-kura meta mqabbel ma’ 36% tal-pazjenti fil-grupp li ħa FF 92 mikrogramma (p<0.001 95% CI 1.23, 1.82).

Studji kontra l-kombinazzjonijiet ta’ salmeterol/fluticasone propionate

Fi studju ta’ 24 ġimgħa (HZA113091) f’pazjenti adulti u adolexxenti li kellhom ażżma persistenti, kemm Revinty Ellipta 92/22 mikrogrammi mogħti darba kuljum filgħaxija kif ukoll salmeterol/FP 50/220 mikrogrammi mogħti darbtejn kuljum urew titjib mil-linja bażi fil-funzjoni tal-pulmun. Iż-żidiet medji aġġustati tal-kura mil-linja bażi fil-FEV1 medju peżat ta’ 341 mL fuq perjodu ta’ 0-24 siegħa (fluticasone furoate/vilanterol) u 377 mL (salmeterol/FP) urew titjib ġenerali fil-funzjoni tal-pulmun fuq perjodu ta’ 24 siegħa għaż-żewġ trattamenti. Id-differenza medja aġġustata tal-kuri, ta’ 37 mL, bejn il-gruppi ma kinitx statistikament sinifikanti (p=0.162). Għall-FEV1 minimu, il-pazjenti fil-grupp li ngħata fluticasone furoate/vilanterol kisbu bidla medja fil-LS mil-linja bażi ta’ 281 mL u l-pazjenti fil-grupp li ngħata salmeterol/FP kisbu bidla ta’ 300 mL; (id-differenza fil-medja aġġustata ta’ 19 mL (95%CI:-0.073, 0.034) ma kinitx statistikament sinifikanti (p=0.485).

Monoterapija bi fluticasone furoate

Studju double-blind, randomizzat, ta’ 24 ġimgħa, ikkontrollat bil-plaċebo (FFA112059) evalwa s-sigurtà u l- effikaċja ta’ FF 92 mikrogramma darba kuljum [n= 114] u FP 250 mikrogramma darbtejn kuljum [n=114] kontra plaċebo [n=115] f’pazjenti adulti u adolexxenti li kellhom ażżma persistenti. Il-pazjenti kollha riedu jkunu ħadu doża stabbli ta’ ICS għal mill-anqas 4 ġimgħat qabel l-ewwel viżta (viżta ta’ skrining) u ma kienx permess l-użu ta’ LABAs fi żmien 4 ġimgħat mill-ewwel viżta. L-endpoint primarju tal-effikaċja kien

il-bidla mil-linja bażi fil-FEV1 minimu tal-viżta klinika (qabel il-bronkodilatur u qabel id-doża) fit-tmiem tal-perjodu ta’ kura. Il-bidla mil-linja bażi fil-perċentwal ta’ perjodi ta’ 24 siegħa ħielsa minn salvataġġ matul il-perjodu ta’ kura ta’ 24 ġimgħa kienet endpoint sekondarju potenzjat. Fl-24 ġimgħa, FF u FP żiedu l- FEV1 minimu b’146 mL (95% CI 36, 257 mL, p=0.009) u 145 mL (95% CI 33, 257 mL, p=0.011) rispettivament meta mqabbel mal-plaċebo. FF u FP it-tnejn żiedu l-perċentwal ta’ perjodi ta’ 24 siegħa ħielsa minn salvataġġ b’14.8% (95% CI 6.9, 22.7, p<0.001) u 17.9% (95% CI 10.0, 25.7, p<0.001) rispettivament kontra l-plaċebo.

Studju ta’ esponiment għall-allerġeni

L-effett bronkoprotettiv ta’ fluticasone furoate/vilanterol 92/22 mikrogrammi fuq ir-rispons ażżmatiku bikri u tard għal allerġen meħud man-nifs ġie evalwat fi studju four-way crossover, b’dożi ripetuti, ikkontrollat bil-plaċebo (HZA113126) f’pazjenti li kellhom ażżma ħafifa. Il-pazjenti kienu randomizzati sabiex jirċievu fluticasone furoate/vilanterol 92/22 mikrogrammi, FF 92 mikrogramma, vilanterol 22 mikrogramma jew plaċebo darba kuljum għal 21 jum segwiti minn esponiment għal allerġen siegħa qabel id-doża finali. L- allerġen kien dust mites tad-dar, frak mikroskopiku li jaqa’ mill-ġilda tal-qtates, jew polline tal-betula; l- għażla kienet ibbażata fuq testijiet ta’ skrining individwali. Il-kejl serjali tal-FEV1 ġie mqabbel ma’ valuri ta’ qabel l-esponiment għall-allerġen meħuda wara l-inalazzjoni ta’ soluzzjoni ta’ melħ (linja bażi). B’mod ġenerali, l-akbar effetti fuq ir-rispons ażżmatiku bikri dehru bi fluticasone furoate/vilanterol 92/22 mikrogrammi meta mqabbel ma’ FF 92 mikrogramma jew vilanterol 22 mikrogramma waħdu. Kemm fluticasone furoate/vilanterol 92/22 mikrogrammi kif ukoll FF 92 mikrogramma tista’ tgħid neħħew ir- rispons ażżmatiku tard meta mqabbel ma’ vilanterol waħdu. Fluticasone furoate/vilanterol 92/22 mikrogrammi pprovda protezzjoni konsiderevolment akbar kontra r-reattività eċċessiva tal-bronki kkawżata mill-allerġeni meta mqabbel ma’ monoterapiji b’FF u vilanterol kif valutat f’Jum 22 permezz ta’ esponiment għal methacholine.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini iddifferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji b’Revinty Ellipta f’wieħed jew iktar settijiet tal-popolazzjoni pedjatrika fl-ażżma (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Il-bijodisponibilità assoluta għal fluticasone furoate/vilanterol meta mogħtija b’inalazzjoni bħala fluticasone furoate/vilanterol kienet bħala medja 15.2% u 27.3%, rispettivament. Il-bijodisponibilità orali kemm ta’ fluticasone furoate kif ukoll ta’ vilanterol kienet baxxa, medja ta’ 1.26% u <2%, rispettivament. Minħabba din il-bijodisponibilità orali baxxa, l-esponiment sistemiku għal fluticasone furoate u vilanterol wara t-teħid man-nifs huwa primarjament dovut għall-assorbiment tal-porzjon tad-doża meħud man-nifs li jasal fil- pulmun.

Distribuzzjoni

Wara għoti fil-vini, kemm fluticasone furoate kif ukoll vilanterol jiġu distribwiti estensivament b’volumi medji ta’ distribuzzjoni fl-istat fiss ta’ 661 L u 165 L, rispettivament.

Kemm fluticasone furoate kif ukoll vilanterol għandhom assoċjazzjoni baxxa maċ-ċelloli ħomor tad-demm. It-twaħħil mal-proteini tal-plażma in vitro, ta’ fluticasone furoate u vilanterol fil-plażma umana kien għoli, b’medja ta’ >99.6% u 93.9%, rispettivament. Ma kien hemm l-ebda tnaqqis fil-livell ta’ twaħħil mal-proteini tal-plażma in vitro f’individwi b’indeboliment tal-kliewi jew tal-fwied.

Fluticasone furoate u vilanterol huma substrati għall-glikoproteina-P (P-gp), madankollu, l-għoti fl-istess ħin ta’ fluticasone furoate/vilanterol ma’ inibituri tal-P-gp mhuwiex meqjus probabbli li jibdel l-esponiment sistemiku għal fluticasone furoate jew vilanterol billi t-tnejn huma molekuli assorbiti tajjeb.

Bijotrasformazzjoni

Abbażi ta’ dejta in vitro, ir-rotot tal-metaboliżmu kemm ta’ fluticasone furoate kif ukoll ta’ vilanterol fil- bniedem huma medjati prinċipalment permezz ta’ CYP3A4.

Fluticasone furoate huwa metabolizzat prinċipalment permezz ta’ idrolisi tal-grupp ta’ S-fluoromethyl carbothioate f’metaboliti b’attività kortikosterojdi konsiderevolment imnaqqsa. Vilanterol huwa metabolizzat prinċipalment permezz ta’ dealkilazzjoni-O f’firxa ta’ metaboliti b’attività agonista ta’ 1- u 2 konsiderevolment imnaqqsa.

Eliminazzjoni

Wara għoti orali, fluticasone furoate kien eliminat fil-bniedem prinċipalment permezz tal-metaboliżmu, bil- metaboliti jitneħħew kważi esklussivament fl-ippurgar, b’<1% tad-doża radjuattiva rkuprata tiġi eliminata fl- awrina.

Wara għoti orali, vilanterol ġie eliminat prinċipalment permezz tal-metaboliżmu segwit mit-tneħħija tal- metaboliti fl-awrina u l-ippurgar ta’ madwar 70% u 30% rispettivament tad-doża radjuattiva fi studju radjutikkettat fil-bniedem bir-rotta orali. Il-half-life apparenti tal-eliminazzjoni ta’ vilanterol mill-plażma wara għoti wieħed man-nifs ta’ fluticasone furoate/vilanterol kienet, bħala medja, 2.5 sigħat. Il-half-life effettiva għall-akkumulazzjoni ta’ vilanterol, kif stabbilita permezz tal-għoti bit-teħid man-nifs ta’ dożi ripetuti ta’ vilanterol 25 mikrogramma, hija ta’ 16.0-il siegħa f’individwi bl-ażżma u ta’ 21.3 sigħat f’individwi b’COPD.

Popolazzjoni pedjatrika

Fl-adolexxenti (12-il sena jew aktar), ma hemm l-ebda modifika rakkomandata fid-doża. Il-farmakokinetika ta’ fluticasone furoate/vilanterol f’pazjenti ta’ taħt it-12-il sena ma ġietx studjata. Is- sigurtà u l-effikaċja ta’ fluticasone furoate/vilanterol fit-tfal ta’ taħt it-12-il sena ma ġewx determinati s’issa.

Popolazzjonijiet speċjali

Pazjenti anzjani (> 65 sena)

L-effetti tal-età fuq il-farmakokinetika ta’ fluticasone furoate u vilanterol kienu determinati fi studji ta’ fażi III dwar COPD u l-ażżma. Ma kien hemm l-ebda evidenza li l-età (12-84) taffettwa l-farmakokinetika ta’ fluticasone furoate u vilanterol f’individwi bl-ażżma.

M’hemmx modifiki rakkomandati fid-doża għal persuni bl-ażżma u persuni b’COPD.

Indeboliment tal-kliewi

Studju kliniku tal-farmakoloġija ta’ fluticasone furoate/vilanterol wera li indeboliment sever tal-kliewi (tneħħija tal-krejatinina ta’ <30mL/min) ma wassalx għal esponiment konsiderevolment ogħla għal fluticasone furoate jew vilanterol jew għal effetti sistemiċi aktar qawwija tal-kortikosterojdi jew tal-agonisti beta2 meta mqabbel ma’ persuni b’saħħithom.

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament fid-doża għal pazjenti b’indeboliment tal-kliewi.

L-effetti ta’ emodijalisi ma ġewx studjati.

Indeboliment tal-fwied

Wara għoti ripetut ta’ fluticasone furoate/vilanterol għal 7 ijiem, kien hemm żieda fl-esponiment sistemiku għal fluticasone furoate (sa tliet darbiet aktar kif imkejjel mill-AUC(0–24)) f’individwi b’indeboliment tal- fwied (Child-Pugh A, B jew C) meta mqabbel ma’ individwi b’saħħithom. Iż-żieda fl-esponiment sistemiku għal fluticasone furoate f’individwi b’indeboliment tal-fwied moderat (Child-Pugh B; fluticasone furoate/vilanterol 184/22 mikrogrammi) kienet assoċjata ma’ tnaqqis medju ta’ 34% fil-cortisol fis-serum meta mqabbel ma’ individwi b’saħħithom. L-esponiment sistemiku għal fluticasone furoate normalizzat għad-doża kien simili f’individwi b’indeboliment tal-fwied moderat u sever (Child-Pugh B jew C).

Wara għoti ripetut ta’ fluticasone furoate/vilanterol għal 7 ijiem, ma kien hemm l-ebda żieda sinifikanti fl- esponiment sistemiku għal vilanterol (Cmax u AUC) f’individwi b’indeboliment tal-fwied ħafif, moderat, jew sever (Child-Pugh A, B jew C).

Ma kienx hemm effetti klinikament rilevanti tal-kombinazzjoni ta’ fluticasone furoate/vilanterol fuq l-effetti sistemiċi beta-adrenerġiċi (ir-rata tal-qalb jew il-potassju fis-serum) f’individwi b’indeboliment tal-fwied ħafif jew moderat (vilanterol, 22 mikrogramma) jew b’indeboliment tal-fwied sever (vilanterol, 12.5 mikrogrammi) meta mqabbel ma’ individwi b’saħħithom.

Popolazzjonijiet speċjali oħra

F’individwi bl-ażżma, l-istimi tal-AUC(0-24) ta’ fluticasone furoate għal individwi mil-Lvant tal-Asja, Ġappuniżi u min-Nofsinhar tal-Asja (12-13% tal-individwi) kienu bħala medja 33% sa 53% ogħla meta

mqabbla ma’ gruppi razzjali oħra. Madankollu, ma kien hemm l-ebda evidenza li l-esponiment sistemiku ogħla f’din il-popolazzjoni huwa assoċjat ma’ effett akbar fuq it-tneħħija tal-cortisol mill-awrina f’24 siegħa.

Bħala medja, is-Cmax ta’ vilanterol hija prevista li tkun 220 sa 287% ogħla u l-AUC(0-24) komparabbli għal dawk l-individwi ta’ nisel Asjatiku meta mqabbel ma’ individwi minn gruppi razzjali oħra. Madankollu, ma

kien hemm l-ebda evidenza li din is-Cmax ogħla ta’ vilanterol wasslet għal effetti klinikament sinifikanti fuq ir-rata tal-qalb.

Sess tal-persuna, piż u BMI

Ma kien hemm l-ebda evidenza li s-sess, il-piż jew il-BMI (indiċi tal-massa tal-ġisem) tal-persuna jaffettwaw il-farmakokinetika ta’ fluticasone furoate fuq il-bażi ta’ analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni ta’ dejta ta’ fażi III minn 1213-il individwu bl-ażżma (712-il mara).

Ma kien hemm l-ebda evidenza li s-sess, il-piż jew il-BMI jaffettwaw il-farmakokinetika ta’ vilanterol fuq il- bażi ta’ analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni fi 856 individwu bl-ażżma (500 mara).

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament fid-doża abbażi tas-sess, il-piż jew il-BMI.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

L-effetti farmakoloġiċi u tossikoloġiċi li dehru bi fluticasone furoate jew vilanterol fi studji li ma kinux kliniċi kienu dawk tipikament assoċjati mal-kortikosterojdi jew l-agonisti beta2. L-għoti ta’ fluticasone furoate flimkien ma’ vilanterol ma rriżulta fl-ebda tossiċità ġdida sinifikanti.

Effett tossiku fuq il-ġeni u riskju ta’ kanċer

Fluticasone furoate

Fluticasone furoate ma kienx ġenotossiku f’batterija standard ta’ studji u ma kienx karċinoġeniku fi studji tal-inalazzjoni tul il-ħajja fil-firien jew fil-ġrieden b’esponimenti simili għal dawk bid-doża massima rakkomandata fil-bniedem, fuq il-bażi tal-AUC.

Vilanterol trifenatate

Fi studji dwar it-tossiċità ġenetika, vilanterol (bħala alpha-phenylcinnamate) u l-aċidu trifenilaċetiku ma kinux ġenotossiċi, li jindika li vilanterol (bħala trifenatate) ma jirrappreżentax periklu ġenotossiku għall- bnedmin.

B’mod konsistenti mas-sejbiet għal agonisti beta2 oħra, fi studji tal-inalazzjoni tul il-ħajja, vilanterol trifenatate kkawża effetti proliferattivi fl-apparat riproduttiv tal-firien u l-ġrieden nisa u fil-glandola pitwatarja tal-firien. Ma kien hemm l-ebda żieda fl-inċidenza ta’ tumuri fil-firien u l-ġrieden b’esponimenti darbtejn jew 30 darba aktar, rispettivament, mid-doża massima rakkomandata għall-bniedem, fuq il-bażi tal- AUC.

Effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva

Fluticasone furoate

L-effetti li dehru wara l-għoti permezz tat-teħid man-nifs ta’ fluticasone furoate flimkien ma’ vilanterol fil- firien kienu simili għal dawk li dehru bi fluticasone furoate waħdu.

Fluticasone furoate ma kienx teratoġeniku fil-firien jew il-fniek, iżda ttardja l-iżvilupp fil-firien u kkawża l- abort fil-fniek b’dożi tossiċi għall-omm. Ma kienx hemm effetti fuq l-iżvilupp fil-firien b’esponimenti bejn wieħed u ieħor tliet darbiet akbar minn dawk bid-doża massima rakkomandata għall-bniedem, fuq il-bażi tal- AUC.

Vilanterol trifenatate

Vilanterol trifenatate ma kienx teratoġeniku fil-firien. Fi studji tal-inalazzjoni fil-fniek, vilanterol trifenatate kkawża effetti simili għal dawk li dehru b’agonisti beta2 oħra (palat mixquq, kpiepel tal-għajnejn miftuħin, fużjoni sternebrali u liwja/rotazzjoni ħażina tad-dirgħajn u r-riġlejn). Meta ngħata taħt il-ġilda, ma kienx hemm effetti b’esponimenti 84 darba aktar minn dawk bid-doża massima rakkomandata għall-bniedem, fuq il-bażi tal-AUC.

La fluticasone furoate u lanqas vilanterol trifenatate ma kellhom effetti avversi fuq il-fertilità jew fuq li żvilupp ta’ qabel jew ta’ wara t-twelid fil-firien.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Lactose monohydrate

Magnesium stearate

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

sentejn

Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali waqt l-użu wara l-ftuħ tat-trej: 6 ġimgħat.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 25°C. Jekk ikun maħżun fi friġġ, ħalli l-inalatur jerġa’ jiġi għat- temperatura tal-kamra għal mill-anqas siegħa qabel l-użu.

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mill-umdità.

Għandu jintuża fi żmien 6 ġimgħat mill-ewwel ftuħ tat-trej.

Ikteb id-data li fiha l-inalatur għandu jintrema fuq it-tikketta fl-ispazju pprovdut. Id-data għandha tiġi miżjuda malli l-inalatur jitneħħa mit-trej.

6.5In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

L-inalatur jikkonsisti minn korp griż ċar, għatu isfar tal-biċċa tal-ħalq u counter tad-dożi, ippakkjat fi trej laminat tal-fojl li fih pakkett ta’ dessikant. It-trej huwa ssiġillat b’għatu tal-fojl li jista’ jitneħħa.

L-inalatur fih żewġ strixxi ta’ laminat tal-fojl tal-aluminju ta’ 14 jew 30 doża.

L-inalatur huwa strument multi-komponenti magħmul minn polypropylene, polyethylene ta’ densità għolja, polyoxymethylene, polybutylene terephthalate, acrylonitrile butadiene styrene, polycarbonate u stainless steel.

Pakketti ta’ Inalaturi ta’ 14 jew ta’ 30 doża. Pakkett multiplu ta’ 3 Inalaturi ta’ 30 doża kull wieħed.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

Għal struzzjonijiet dwar l-użu, ara sezzjoni 4.2.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Glaxo Group Limited

980 Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9GS, Ir-Renju Unit.

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/14/929/004

EU/1/14/929/005

EU/1/14/929/006

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 02 ta’ Mejju 2014

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati