Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Revlimid (lenalidomide) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L04AX04

Updated on site: 09-Oct-2017

Isem tal-MediċinaRevlimid
Kodiċi ATCL04AX04
Sustanzalenalidomide
ManifatturCelgene Europe Ltd

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa ssuspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Revlimid 2.5 mg kapsuli ibsin

Revlimid 5 mg kapsuli ibsin

Revlimid 7.5 mg kapsuli ibsin

Revlimid 10 mg kapsuli ibsin

Revlimid 15 mg kapsuli ibsin

Revlimid 20 mg kapsuli ibsin

Revlimid 25 mg kapsuli ibsin

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Revlimid 2.5 mg kapsuli ibsin

Kull kapsula fiha 2.5 mg ta’ lenalidomide.

Eċċipjent(i) b’effett magħruf

Kull kapsula fiha 73.5 mg ta’ lactose (bħala anhydrous lactose).

Revlimid 5 mg kapsuli ibsin

Kull kapsula fiha 5 mg ta’ lenalidomide.

Eċċipjent(i) b’effett magħruf

Kull kapsula fiha 147 mg ta’ lactose (bħala anhydrous lactose).

Revlimid 7.5 mg kapsuli ibsin

Kull kapsula fiha 7.5 mg ta’ lenalidomide.

Eċċipjent(i) b’effett magħruf

Kull kapsula fiha 144.5 mg ta’ lactose (bħala anhydrous lactose).

Revlimid 10 mg kapsuli ibsin

Kull kapsula fiha 10 mg ta’ lenalidomide.

Eċċipjent(i) b’effett magħruf

Kull kapsula fiha 294 mg ta’ lactose (bħala anhydrous lactose).

Revlimid 15 mg kapsuli ibsin

Kull kapsula fiha 15 mg ta’ lenalidomide.

Eċċipjent(i) b’effett magħruf

Kull kapsula fiha 289 mg ta’ lactose (bħala anhydrous lactose).

Revlimid 20 mg kapsuli ibsin

Kull kapsula fiha 20 mg ta’ lenalidomide.

Eċċipjent(i) b’effett magħruf

Kull kapsula fiha 244.5 mg ta’ lactose (bħala anhydrous lactose).

Revlimid 25 mg kapsuli ibsin

Kull kapsula fiha 25 mg ta’ lenalidomide.

Eċċipjent(i) b’effett magħruf

Kull kapsula fiha 200 mg ta’ lactose (bħala anhydrous lactose).

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Kapsula iebsa.

Revlimid 2.5 mg kapsuli ibsin

Kapsuli blu-ħodor/bojod, ta’ daqs 4, 14.3 mm, immarkati b’“REV 2.5 mg”.

Revlimid 5 mg kapsuli ibsin

Kapsuli bojod, daqs 2, 18.0 mm, immarkati b’“REV 5 mg”.

Revlimid 7.5 mg kapsuli ibsin

Kapsuli sofor ċari/bojod, daqs 2, 18.0 mm, immarkati b’“REV 7.5 mg”.

Revlimid 10 mg kapsuli ibsin

Kapsuli blu-ħodor/isfar ċar, daqs 0, 21.7 mm, immarkati b’“REV 10 mg”.

Revlimid 15 mg kapsuli ibsin

Kapsuli blu ċari/bojod, daqs 0, 21.7 mm, immarkati b’“REV 15 mg”.

Revlimid 20 mg kapsuli ibsin

Kapsuli blu/ħodor/blu ċar, daqs 0, 21.7 mm, immarkati b’“REV 20 mg”.

Revlimid 25 mg kapsuli ibsin

Kapsuli bojod, daqs 0, 21.7 mm, immarkati b’“REV 25 mg”.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Majeloma multipla

Revlimid mogħti waħdu hu indikat għall-kura ta’ manteniment ta’ pazjenti adulti b’majeloma multipla li tkun ġiet iddijanjostikata għall-ewwel darba u li kellhom trapjant awtologu ta’ ċelluli staminali.

Revlimid bħala terapija kombinata (ara sezzjoni 4.2) hu indikat għall-kura ta’ pazjenti adulti b’majeloma multipla li ma kinitx ikkurata fil-passat U li mhumiex eliġibbli għal trapjant.

Revlimid flimkien ma’ dexamethasone hu indikat għall-kura ta’ pazjenti adulti b’majeloma multipla li rċievew mill-inqas terapija waħda fil-passat.

Sindromi majelodisplastiċi

Revlimid mogħti waħdu hu indikat għall-kura ta’ pazjenti adulti b’anemija li tiddependi fuq it- trasfużjoni minħabba sindromi majelodisplastiċi ta’ riskju-baxx jew intermedju-1, assoċjati mat-tħassir iżolat ta’ anormalità ċitoġenika 5q meta għażliet terapewtiċi oħrajn ikunu insuffiċjenti jew inadegwati.

Limfoma taċ-ċelluli mantle

Revlimid mogħti waħdu huwa indikat għall-kura ta’ pazjenti adulti b’limfoma taċ-ċelluli mantle li tkun irkadiet jew refrattarja (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura b’Revlimid għandha tiġi ssorveljata minn tabib b’esperjenza fl-użu ta’ terapiji kontra l-kanċer.

Għall-indikazzjonijiet kollha deskritti hawn taħt:

Id-doża tinbidel skont ir-riżultati kliniċi u tal-laboratorju (ara sezzjoni 4.4).

Aġġustamenti tad-doża, matul il-kura u l-bidu mill-ġdid tal-kura, huma rakkomandati biex timmaniġġja tromboċitopenija ta’ grad 3 jew 4, newtropenija jew tossiċità oħra ta’ grad 3 jew 4 li tkun iġġudikata li tkun marbuta ma’ lenalidomide.

F’każ ta’ newtropenija, l-użu ta’ fatturi tat-tkabbir fl-immaniġġjar tal-pazjent għandu jiġi kkunsidrat.

Jekk inqas minn 12-il siegħa jkunu għaddew minn meta l-pazjent ikun nesa jieħu d-doża, il- pazjent jista’ jieħu d-doża. Jekk iktar minn 12-il siegħa jkunu għaddew minn meta l-pazjent ikun nesa jieħu d-doża fil-ħin normal, il-pazjent m’għandux jieħu d-doża, iżda għandu jieħu d- doża li jmiss fil-ħin normali l-jum ta’ wara.

Pożoloġija

Majeloma multipla ddijanjostikata għall-ewwel darba (NDMM)

Manteniment b’lenalidomide f’pazjenti li kellhom trapjant awtologu ta’ ċelluli staminali

(autologous stem cell transplantation, ASCT)

Il-manteniment b’lenalidomide għandu jinbeda wara irkupru ematoloġiku adegwat wara ASCT f’pazjenti mingħajr evidenza ta’ progressjoni. It-trattament b’lenalidomide m’għandux jinbeda jekk l- Għadd Assolut tan-Newtrofili (Absolute Neutrophil Count, ANC)) ikun ta’ < 1.0 x 109/L, u/jew l- għadd tal-plejtlits ikun ta’ < 75 x 109/L.

Doża rakkomandata

Id-doża tal-bidu rakkomandata ta’ lenalidomide hi ta’ 10 mg mill-ħalq darba kuljum kontinwament (f’jiem 1 sa 28 ta’ ċikli ripetuti ta’ 28 jum) mogħtija sal-progressjoni tal-marda jew intolleranza. Wara 3 ċikli ta’ manteniment b’lenalidomide, id-doża tista’ tiżdied għal 15-il mg mill-ħalq darba kuljum jekk tkun ittollerata.

Passi biex tnaqqas id-doża

 

Doża tal-bidu (10 mg)

Jekk id-doża tiżdied (15-il mg) a

Livell tad-doża -1

5 mg

10 mg

Livell tad-doża -2

5 mg (jiem 1-21 kull 28 jum)

5 mg

Livell tad-doża -3

Mhux applikabbli

5 mg (jiem 1-21 kull 28 jum)

 

Tagħtix doża inqas minn 5 mg (jiem 1-21 kull 28 jum)

a Wara 3 ċikli ta’ manteniment b’lenalidomide, id-doża tista’ tiżdied għal 15-il mg mill-ħalq darba kuljum jekk tkun ittollerata.

Tromboċitopenija

 

Meta l-plejtlits

Kors rakkomandat

Jaqgħu għal < 30 x 109/L

Waqqaf il-kura b’lenalidomide

Jirritornaw għal ≥ 30 x 109/L

Kompli lenalidomide fil-livell tad-doża -1

 

 

darba kuljum

Għal kull waqgħa sussegwenti taħt 30 x 109/L

Waqqaf il-kura b’lenalidomide

Jirritornaw għal ≥ 30 x 109/L

Kompli lenalidomide fil-livell ta’ doża iktar

 

 

baxx li jkun imiss darba kuljum

Newtropenija

 

Meta n-newtrofili

Kors rakkomandata

Jaqgħu għal < 0.5 x 109/L

Waqqaf il-kura b’lenalidomide

Jirritornaw għal ≥ 0.5 x 109/L

Kompli lenalidomide fil-livell tad-doża -1

 

 

darba kuljum

Għal kull waqgħa sussegwenti taħt < 0.5 x 109/L

Waqqaf il-kura b’lenalidomide

Jirritornaw għal ≥ 0.5 x 109/L

Kompli lenalidomide fil-livell ta’ doża iktar

 

 

baxx li jkun imiss darba kuljum

ª Fid-diskrezzjoni tat-tabib, jekk in-newtropenija tkun l-unika tossiċità fi kwalunkwe livell ta’ doża, żid fattur li jistimula l-kolonji tal- granuloċiti (G-CSF - granulocyte colony stimulating factor) u żomm il-livell ta’ doża ta’ lenalidomide.

Lenalidomide flimkien ma’ dexamethasone sal-progressjoni tal-marda f’pazjenti li mhumiex eliġibbli għal trapjant

Il-kura b’Lenalidomide ma tridx tinbeda jekk l-għadd assolut tan-newtrofili ANC ikun ta’ < 1.0 x 109/L, u/jew l-għadd tal-plejtlits ikun ta’ < 50 x 109/L.

Doża rakkomandata

Id-doża tal-bidu rakkomandata ta’ lenalidomide hija ta’ 25 mg darba kuljum mill-ħalq f’jiem 1 sa 21 ta’ ċikli ripetuti ta’ 28 jum.

Id-doża tal-bidu rakkomandata ta’ doża ta’ lenalidomide hija ta’ 40 mg darba kuljum mill-ħalq f’jiem 1, 8, 15 u 22 ta’ ċikli ripetuti ta’ 28 jum. Il-pazjenti jistgħu jkomplu t-terapija b’lenalidomide u dexamethasone sal-progressjoni tal-marda jew intolleranza.

Passi biex tnaqqas id-doża

 

Lenalidomidea

Dexamethasonea

Doża tal-bidu

25 mg

40 mg

Livell tad-doża -1

20 mg

20 mg

Livell tad-doża -2

15 mg

12 mg

Livell tad-doża -3

10 mg

8 mg

Livell tad-doża -4

5 mg

4 mg

Livell tad-doża -5

2.5 mg

Mhux applikabbli

ª It-tnaqqis fid-doża għaż-żewġ prodotti jista’ jiġi mmaniġġjat b’mod indipendenti

Tromboċitopenija

 

Meta l-plejtlits

Kors rakkomandat

Jaqgħu għal < 25 x 109/L

Waqqaf id-dożaġġ ta’ lenalidomide għall-bqija taċ-ċikluª

Imorru lura għal ≥ 50 x 109/L

Naqqas b’livell wieħed tad-doża meta d-dożaġġ

 

 

jitkompla fiċ-ċiklu li jkun imiss

ª Jekk isseħħ tossiċità li tillimita d-doża (DLT – Dose Limiting Toxicity) f’> jum 15 ta’ ċiklu, id-dożaġġ ta’ lenalidomide se jiġi interrott għal mill-inqas il-bqija taċ-ċiklu kurrenti ta’ 28 jum.

Newtropenija

 

Meta n-newtrofili

Kors rakkomandat

L-ewwel jaqgħu għal < 0.5 x 109/L

Waqqaf il-kura b’lenalidomide

Imorru lura għal ≥ 1 x 109/L meta n-newtropenija tkun

Erġa’ ibda lenalidomide fid-doża tal-bidu

l-unika tossiċità li tiġi osservata

darba kuljum

Imorru lura għal ≥ 0.5 x 109/L meta tossiċitajiet

Erġa’ ibda lenalidomide fil-livell tad-doża -

ematoloġiċi li jiddependu mid-doża, ħlief

1 darba kuljum

newtropenija, jiġu osservati

 

Għal kull waqgħa sussegwenti taħt < 0.5 x 109/L

Waqqaf il-kura b’lenalidomide

Imorru lura għal ≥ 0.5 x 109/L

Erġa’ ibda lenalidomide fil-livell ta’ doża

 

 

iktar baxx li jkun imiss darba kuljum

Għal tossiċità ematoloġika, id-doża ta’ lenalidomide tista’ tiġi introdotta mill-ġdid għal-livell ta’ doża ogħla li jmiss (sad-doża tal-bidu) meta jkun hemm titjib fil-funzjoni tal-mudullun tal-għadam (l-ebda tossiċità ematoloġika għal mill-inqas 2 ċikli konsekuttivi: ANC ≥ 1.5 x 109/L b’għadd tal-plejtlits ta’

100 x 109/L fil-bidu ta’ ċiklu ġdid).

Lenalidomide flimkien ma’ melphalan u prednisone segwit minn lenalidomide ta’

manteniment f’pazjenti li mhumiex eliġibbli għal trapjant

Il-kura b’Lenalidomide m’għandhiex tinbeda jekk l-ANC ikun ta’ < 1.5 x 109/L, u/jew l-għadd tal- plejtlits ikun ta’ < 75 x 109/L.

Doża rakkomandata

Id-doża tal-bidu rakkomandata hija lenalidomide 10 mg darba kuljum mill-ħalq f’jiem 1 sa 21 ta’ ċikli ripetuti ta’ 28 jum għal sa 9 ċikli, melphalan 0.18 mg/kg mill-ħalq f’jiem 1 sa 4 ta’ ċikli ripetuti ta’ 28 jum, prednisone 2 mg/kg mill-ħalq f’jiem 1 sa 4 ta’ ċikli ripetuti ta’ 28 jum. Pazjenti li jtemmu 9 ċikli jew li ma jkunux kapaċi jtemmu t -terapija kombinata minħabba intolleranza, jiġu kkurati b’monoterapija b’lenalidomide: 10 mg darba kuljum mill-ħalq f’jiem 1 sa 21 ta’ ċikli ripetuti ta’ 28 jum mogħti sal-progressjoni tal-marda.

Passi biex tnaqqas id-doża

 

Lenalidomide

Melphalan

Prednisone

Doża tal-bidu

10 mgª

0.18 mg/kg

2 mg/kg

Livell tad-doża -1

7.5 mg

0.14 mg/kg

1 mg/kg

Livell tad-doża -2

5 mg

0.10 mg/kg

0.5 mg/kg

Livell tad-doża -3

2.5 mg

Mhux applikabbli

0.25 mg/kg

ª Jekk in-newtropenija tkun l-unika tossiċità fi kwalunkwe livell ta’ doża, żid fattur li jistimula l-kolonji tal-granuloċiti (G-CSF - granulocyte colony stimulating factor) u żomm il-livell ta’ doża ta’ lenalidomide

Tromboċitopenija

 

Meta l-plejtlits

Kors rakkomandat

L-ewwel jaqgħu għal < 25 x 109/L

Waqqaf il-kura b’lenalidomide

Imorru lura għal ≥ 25 x 109/L

Erġa’ ibda lenalidomide u melphalan fil-

 

 

livell tad-doża - 1

Għal kull waqgħa sussegwenti taħt < 30 x 109/L

Waqqaf il-kura b’lenalidomide

Imorru lura għal ≥ 30 x 109/L

Erġa’ ibda lenalidomide fil-livell tad-doża

 

 

iktar baxx li jkun imiss (livell tad-doża -1, -2

 

 

jew -3) darba kuljum.

Newtropenija

 

Meta n-newtrofili

Kors rakkomandat

L-ewwel jaqgħu għal < 0.5 x 109/Lª

Waqqaf il-kura b’lenalidomide

Imorru lura għal ≥ 0.5 x 109/L meta n-newtropenija

Erġa’ ibda lenalidomide fid-doża tal-bidu

tkun l-unika tossiċità li tiġi osservata

darba kuljum

Imorru lura għal ≥ 0.5 x 109/L meta tossiċitajiet

Erġa’ ibda lenalidomide fil-livell tad-doża

ematoloġiċi li jiddependu mid-doża, ħlief

darba kuljum

newtropenija, jiġu osservati

 

Għal kull waqgħa sussegwenti taħt < 0.5 x 109/L

Waqqaf il-kura b’lenalidomide

Imorru lura għal ≥ 0.5 x 109/L

Erġa’ ibda lenalidomide fil-livell ta’ doża

 

 

iktar baxx li jkun imiss darba kuljum

ªJekk l-individwu ma kienx qed jirċievi terapija b’G-CSF, ibda t-terapija b’G-CSF. F’jum 1 taċ-ċiklu li jkun imiss, kompli G-CSF skont il- ħtieġa u żomm id-doża ta’ lenalidomide melphalan jekk in-newtropenija tkun l-unika DLT. Inkella, naqqas b’livell wieħed tad-doża fil-bidu taċ-ċiklu li jkun imiss.

Majeloma multipla b’mill-inqas terapija waħda fil-passat

Il-kura blenalidomide ma tridx tinbeda jekk l-għadd tal-ANC ikun ta< 1.0 x 109/L, u/jew tal-plejtlits ikun ta< 75 x 109/L jew, skont l-infiltrazzjoni tal-mudullun tal-għadam minn ċelluli tal-plażma, l- għadd tal-plejtlits ikun ta< 30 x 109/L.

Doża rakkomandata

Id-doża tal-bidu rakkomandata ta’ lenalidomide hi 25 mg mill-ħalq darba kuljum f’jiem 1 sa 21 ta’ ċikli ripetuti ta’ 28 jum. Id-doża rakkomandata ta’ dexamethasone hi ta’ 40 mg mill-ħalq darba kuljum f’jiem 1 sa 4, 9 sa 12, u 17 sa 20 ta’ kull ċiklu ta’ 28 jum għall-ewwel 4 ċikli tat-terapija, u mbagħad

40 mg darba kuljum f’jiem 1 sa 4 kull 28 jum.

It-tobba li jagħtu riċetta għal din il-mediċina għandhom jevalwaw b’attenzjoni liema doża ta' dexamethasone għandha tintuża, billi jikkunsidraw il-kundizzjoni u l-istat tal-marda tal-pazjent.

Passi biex tnaqqas id-doża

Doża tal-bidu

25 mg

Livell tad-doża -1

15 mg

Livell tad-doża -2

10 mg

Livell tad-doża -3

5 mg

Tromboċitopenija

 

Meta l-plejtlits

Kors rakkomandat

L-ewwel jaqgħu għal < 30 x 109/L

Waqqaf il-kura b’lenalidomide

Imorru lura għal ≥ 30 x 109/L

Kompli lenalidomide fil-livell tad-doża -1

Għal kull waqgħa sussegwenti taħt 30 x 109/L

Waqqaf il-kura b’lenalidomide

Imorru lura għal ≥ 30 x 109/L

Kompli lenalidomide fil-livell tad-doża iktar

 

 

baxx li jkun imiss (livell tad-doża -2 jew -3)

 

 

darba kuljum. Tieħux doża ta’ inqas minn 5 mg

 

 

darba kuljum.

Newtropenija

 

Meta n-newtrofili

Kors rakkomandat

L-ewwel jaqgħu għal < 0.5 x 109/L

Waqqaf il-kura b’lenalidomide

Imorru lura għal ≥ 0.5 x 109/L meta n-newtropenija

Kompli lenalidomide fid-doża tal-bidu darba

hi l-unika tossiċità li tkun osservata

kuljum

Imorru lura għal ≥ 0.5 x 109/L meta tossiċitajiet

Kompli lenalidomide fil-livell tad-doża -1

ematoloġiċi li jiddependu mid-doża li mhumiex

darba kuljum

oħrajn ikunu osservati

 

Għal kull waqgħa sussegwenti taħt 0.5 x 109/L

Waqqaf il-kura b’lenalidomide

Imorru lura għal ≥ 0.5 x 109/L

Kompli lenalidomide fil-livell tad-doża iktar

 

 

baxx li jkun imiss (livell tad-doża -1, -2 jew -

3) darba kuljum. Tieħux doża ta’ inqas minn

5 mg darba kuljum.

Sindromi majelodisplastiċi (MDS)

Il-kura b’lenalidomide m’għandhiex tinbeda jekk l-ANC ikun ta’ < 0.5 x 109/L u/jew l-għadd tal- plejtlits ikun ta’ < 25 x 109/L.

Doża rakkomandata

Id-doża tal-bidu rakkomandata ta’ lenalidomide hi ta’ 10 mg darba kuljum mill-ħalq f’jiem 1 sa 21 ta’ ċikli ripetuti ta’ 28 jum.

Passi biex tnaqqas id-doza

Doża tal-bidu

10 mg darba kuljum f’jiem 1 sa 21 kull 28 jum

 

 

Livell tad-doża -1

5 mg darba kuljum f’jiem 1 sa 28 kull 28 jum

 

 

Livell tad-doża -2

2.5 mg darba kuljum f’jiem 1 sa 28 kull 28 jum

 

 

Livell tad-doża -3

2.5 mg kull jumejn f’jiem 1 sa 28 kull 28 jum

 

 

 

 

Tromboċitopenija

 

 

Meta l-plejtlits

 

Kors rakkomandat

Jaqgħu għal < 25 x 109/L

 

Waqqaf il-kura b’lenalidomide

Jerġgħu lura għal ≥ 25 x 109/L - < 50 x 109/L f’mill-

Kompli lenalidomide fil-livell tad-doza iktar

inqas 2 okkażjonijiet għal ≥ 7 ijiem jew meta l-għadd

baxx li jkun imiss (livell tad-doza -1, -2 jew -

tal-plejtlits jirkupra għal ≥ 50 x 109/L fi kwalunkwe

3)

ħin

 

 

 

Newtropenija

 

 

Meta n-newtrofili

 

Kors rakkomandat

Jaqgħu għal < 0.5 x 109/L

 

Waqqaf il-kura b’lenalidomide

Jiġu lura għal ≥ 0.5 x 109/L

 

Kompli lenalidomide fil-livell tad-doza iktar

 

 

 

baxx li jkun imiss (livell tad-doza

 

 

 

-1, -2 jew -3)

Twaqqif ta’ lenalidomide

Pazjenti mingħajr mill-inqas rispons eritrojde żgħir fi żmien 4 xhur mit-terapija tal-bidu, muri b’mill- inqas minn tnaqqis ta’ 50% fil-ħtiġijiet tat-trasfużjoni jew, jekk il-pazjent ma jkollux trasfużjoni, żieda ta’ 1g/dl fl-emoglobina, għandhom iwaqqfu l-kura b’lenalidomide.

Limfoma taċ-ċelluli mantle (MCL) Doża rakkomandata

Id-doża tal-bidu rakkomandata ta’ lenalidomide hija ta’ 25 mg darba kuljum mill-ħalq f’jiem 1 sa 21 ta’ ċikli ripetuti ta’ 28 jum.

Passi biex tnaqqas id-doża

Doża tal-bidu

25 mg darba kuljum f’jiem 1 sa 21, kull 28 jum

Livell tad-Doża -1

20 mg darba kuljum f’jiem 1 sa 21, kull 28 jum

Livell tad-Doża -2

15 mg darba kuljum f’jiem 1 sa 21, kull 28 jum

Livell tad-Doża -3

10 mg darba kuljum f’jiem 1 sa 21, kull 28 jum

Livell tad-Doża -4

5 mg darba kuljum f’jiem 1 sa 21, kull 28 jum

Livell tad-Doża -5

2.5 mg darba kuljum f’jiem 1 sa 21, kull 28 jum1

 

5 mg kull jumejn f’jiem 1 sa 21, kull 28 jum

1 - F’pajjiżi fejn il-kapsula ta’ 2.5 mg hi disponibbli.

 

Tromboċitopenija

 

 

 

 

Meta l-plejtlits

Kors Rakkomandat

 

Jaqgħu għal < 50 x 109/L

Waqqaf il-kura b’lenalidomide u wettaq Għadd

 

 

 

Sħiħ tad-Demm (Complete Blood Count, CBC)

 

 

 

mill-inqas kull 7 ijiem

 

Jirritornaw għal ≥ 60 x 109/L

Kompli lenalidomide fil-livell iktar baxx li jkun

 

 

 

imiss (livell tad-doza -1)

 

Għal kull waqgħa sussegwenti taħt 50 x 109/L

Waqqaf il-kura b’lenalidomide u wettaq is-CBC

 

 

 

mill-inqas kull 7 ijiem

 

Jirritornaw għal ≥ 60 x 109/L

Kompli lenalidomide fil-livell iktar baxx li jkun

 

 

 

imiss (livell tad-doża -2, -3, -4 jew -5). Tagħtix

 

 

 

doża taħt livell tad-doża -5

 

Newtropenija

 

 

 

 

 

Meta n-newtrofili

 

Kors Rakkomandat

 

 

 

Jaqgħu għal < 1 x 109/L għal mill-inqas 7 ijiem jew

Waqqaf il-kura b’lenalidomide u wettaq is-

 

 

 

Jaqgħu għal < 1 x 109/L ma’ deni asoċjat

 

CBC mill-inqas kull 7 ijiem

 

 

(temperatura tal-ġisem ta’ ≥ 38.5°C) jew

 

 

 

 

 

Jaqgħu għal < 0.5 x 109/L

 

 

 

 

 

Jirritornaw għal ≥ 1 x 109/L

 

Kompli lenalidomide fil-livell tad-doża iktar

 

 

 

 

 

baxx li jkun imiss (livell tad-doza -1)

 

 

Għal kull waqgħa sussegwenti taħt 1 x 109/L għal

 

Waqqaf il-kura b’lenalidomide

 

 

 

mill-inqas 7 ijiem jew waqgħa għal < 1 x 109/L

 

 

 

 

 

flimkien ma’ deni assoċjat (temperatura tal-ġisem ta’

 

 

 

 

≥ 38.5°C) jew waqgħa għal < 0.5 x 109/L

 

 

 

 

 

Jirritornaw għal ≥ 1 x 109/L

 

Kompli lenalidomide fil-livell tad-doza iktar

 

 

 

 

baxx li jkun imiss (livell tad-doza -2, -3, -4,

 

 

 

 

-5) Tagħtix doża taħt livell tad-doża -5

 

Reazzjoni ta’ aggravament tat-tumur

Lenalidomide jista’ jitkompla f’pazjenti b’reazzjoni ta’ aggravament tat-tumur (TFR) ta’ Grad 1 jew 2 mingħajr interruzzjoni jew modifika, fid-diskrezzjoni tat-tabib. F’pazjenti b’TFR ta’ Grad 3 jew 4, waqqaf il-kura b’lenalidomide sakemm TFR tonqos għal ≤ Grad 1 u l-pazjenti jkunu jistgħu jiġu kkurati għal immaniġġjar tas-sintomi skont il-gwida għall-kura ta’ TFR ta’ Grad 1 u 2 (ara sezzjoni

4.4).

L-indikazzjonijiet kollha

Għal tossiċitajiet oħrajn ta’ grad 3 jew 4 li jkunu ġġudikati li huma relatati ma’ lenalidomide, il-kura għandha titwaqqaf u tinbeda mill-ġdid biss fil-livell ta’ doża iktar baxx li jkun imiss meta t-tossiċità tkun naqset għal ≤ grad 2, skont id-diskrezzjoni tat-tabib.

L-interruzzjoni jew it-twaqqif ta’ lenalidomide għandhom jiġu kkunsidrati għal raxx tal-ġilda ta’ grad 2 jew 3. Lenalidomide irid jitwaqqaf għal anġjoedema, raxx ta’ grad 4, raxx bil-qxur jew bl-imsiemer, jew jekk ikun hemm suspett tas-sindrome ta’ Stevens-Johnson (SJS) jew nekrolisi epidermali tossika

(TEN – toxic epidermal necrosis) tiġi ssuspettata, u m’għandux JERGA jitkompla wara li jkun twaqqaf minħabba dawn ir-reazzjonijiet.

Popolazzjonijiet speċjali

Popolazzjoni pedjatrika

Revlimid m’għandux jintuża fit-tfal u fl-adolexxenti mit-twelid sa inqas minn 18-il sena minħabba tħassib dwar is-sigurtà (ara sezzjoni 5.1).

Anzjani

Dejta farmakokinetika disponibbli bħalissa hi deskritta f’sezzjoni 5.2. Lenalidomide intuża fi studji kliniċi f’pazjenti b’majeloma multipla li kellhom sa 91 sena, f’sindromi majelodisplastiċi f’pazjenti li kellhom sa 95 sena u f’limfoma taċ-ċelluli mantle f’pazjenti li kellhom sa 88 sena (ara sezzjoni 5.1).

Minħabba li pazjenti anzjani għandhom iktar ċans li jkollhom tnaqqis fil-funzjoni renali, għandha tingħata attenzjoni fl-għażla tad-doża, u jkun prudenti li jsir monitoraġġ tal-funzjoni renali.

Majeloma multipla ddijanjostikata għall-ewwel darba; pazjenti li ma jkunux eliġibbli għal trapjant

Pazjenti b’majeloma multipla ddijanjostikata għall-ewwel darba li jkollhom 75 sena u aktar, għandhom jiġu evalwati b’attenzjoni qabel ma l-kura tiġi kkunsidrata (ara sezzjoni 4.4).

Għal pazjenti li għandhom aktar minn 75 sena, ikkurati b’lenalidomide flimkien ma’ dexamethasone, id-doża tal-bidu ta’ dexamethasone hi ta’ 20 mg darba kuljum f’Jiem 1, 8, 15 u 22 ta’ kull ċiklu ta’ kura ta’ 28 jum.

L-ebda aġġustament fid-doża mhu propost għal pazjenti li jkollhom aktar minn 75 sena li jiġu kkurati b’lenalidomide flimkien ma’ melphalan u prednisone.

F’pazjenti ddijanjostikati għall-ewwel darba b’majeloma multipla li jkollhom 75 sena u aktar, li rċivew lenalidomide, kien hemm inċidenza ogħla ta̓reazzjonijiet avversi serji u reazzjonijiet avversi li wasslu għall-twaqqif tal-kura.

It-terapija kombinata ta’ lenalidomide kien ittollerata inqas f’pazjenti b’majeloma multipla ddijanjostikata għall-ewwel darba, li kellhom aktar minn 75 sena meta mqabbla mal-popolazzjoni żagħżugħa. Dawn il-pazjenti waqfu f’rata ogħla minħabba intolleranza (avvenimenti avversi u avvenimenti avversi serji ta’ Grad 3 jew 4), meta mqabbla ma’ pazjenti li kellhom < 75 sena

Majeloma multipla: pazjenti b’mill-inqas terapija waħda fil-passat

Il-perċentwali ta’ pazjenti b’majeloma multipla li kellhom 65 sena jew iktar ma kienx differenti b’mod sinifikattiv bejn il-gruppi ta’ lenalidomide/dexamethasone u tal-plaċebo/dexamethasone. L-ebda differenza ġenerali fis-sigurtà u l-effikaċja ma kienet osservata bejn dawn il-pazjenti u l-pazjenti li kienu iżgħar, iżda l-predispożizzjoni ikbar f’individwi li għandhom iktar żmien ma tistax tiġi eskluża.

Sindromi majelodisplastiċi

Għal sindromi majelodisplastiċi pazjenti kkurati b’lenalidomide, l-ebda differenza globali fis-sigurtà u l-effikaċja ma ġiet osservata bejn pazjenti li kellhom iktar minn 65 sena u pazjenti iżgħar.

Limfoma taċ-ċelluli mantle

Għal pazjenti b’limfoma taċ-ċelluli mantle ikkurati b’lenalidomide, ma ġiet osservata l-ebda differenza globali fis-sigurtà u l-effikaċja bejn pazjenti li kellhom 65 sena jew aktar meta mqabbla ma’ pazjenti li kellhom taħt il-65 sena.

Pazjenti b’indeboliment tal-kliewi

Lenalidomide jitneħħa b’mod primarjament mill-kliewi; pazjenti bi gradi akbar ta’ indeboliment tal- kliewi jista’ jkollhom indeboliment fit-tolleranza għall-kura (ara sezzjoni 4.4). Għandha tingħata attenzjoni fl-għażla tad-doża u l-monitoraġġ tal-funzjoni renali hu rakkomandat.

L-ebda aġġustamenti fid-doża m’huma meħtieġa għal pazjenti b’indeboliment ħafif renali u majeloma multipla, sindromi majelodisplastiċi, jew limfoma taċ-ċelluli mantle.

L-aġġustamenti fid-doża li ġejjin huma rakkomandati fil-bidu tat-terapija u matul il-kura għal pazjenti b’indeboliment moderat jew sever fil-funzjoni renali jew end stage renal disease.

M’hemm l-ebda esperjenzi ta’ provi ta’ fażi III prova b’Mard tal-Kliewi li Jkun fl-Aħħar Stadju (ESRD - End Stage Renal Disease) (CLcr < 30 mL/min, li jeħtieġ id-dijalisi).

Majeloma multipla

Funzjoni renali (CLcr)

Aġġustament fid-doża

 

(jiem 1-21 ta’ ċikli ripetuti ta’ 28 jum)

Indeboliment moderat renali

10 mg darba kuljum1

(30 ≤ CLcr < 50 mL/min)

 

Indeboliment sever renali

7.5 mg darba kuljum2

(CLcr < 30 mL/min, li ma teħtieġx id-dijaliżi)

15 mg kull jumejn

End Stage Renal Disease (ESRD)

5 mg darba kuljum. Fil-jiem meta ssir id-

(CLcr < 30 mL/min, li teħtieġ id-dijaliżi)

dijaliżi, id-doża għandha tingħata wara d-

 

dijaliżi.

1Id-doża tista’ tiżdied għal 15 mg darba kuljum wara 2 ċikli jekk il-pazjent ma jkunx qed jirrispondi għall-kura u qed jittollera l-kura.

2F’pajjiżi fejn il-kapsula ta’ 7.5 mg hi disponibbli.

Sindromi majelodisplastiċi

Funzjoni tal-kliewi (CLcr)

 

Aġġustament tad-doża

Indeboliment moderat tal-kliewi

Doża tal-bidu

5 mg darba kuljum

(30 CLcr < 50 mL/min)

 

(jiem 1 sa 21 taċ-ċikli ripetuti ta’ 28 jum)

 

Livell tad-doża

2.5 mg darba kuljum

 

-1*

(jiem 1 sa 28 taċ-ċikli ripetuti ta’ 28 jum)

 

Livell tad-doża

2.5 mg darba kull jumejn

 

-2*

(jiem 1 sa 28 taċ-ċikli ripetuti ta’ 28 jum)

Indeboliment sever tal-kliewi

Doża tal-bidu

2.5 mg darba kuljum

(CLcr < 30 mL/min, li ma jeħtieġx

 

(jiem 1 sa 21 taċ-ċikli ripetuti ta’ 28 jum)

id-dijaliżi)

Livell tad-doża

2.5 mg kull jumejn

 

-1*

(jiem 1 sa 28 taċ-ċikli ripetuti ta’ 28 jum)

 

Livell tad-doża

2.5 mg darbtejn fil-ġimgħa

 

-2*

(jiem 1 sa 28 taċ-ċikli ripetuti ta’ 28 jum)

Mard tal-Kliewi fl-Istadju tal-Aħħar

Doża tal-bidu

2.5 mg darba kuljum

(ESRD)

 

(jiem 1 sa 21 taċ-ċikli ripetuti ta’ 28 jum)

(CLcr < 30 mL/min, li teħtieġ id-

Livell tad-doża

2.5 mg kull jumejn

dijaliżi)

-1*

(jiem 1 sa 28 taċ-ċikli ripetuti ta’ 28 jum)

Fil-jiem tad-dijaliżi, id-doża

Livell tad-doża

2.5 mg darbtejn fil-ġimgħa

-2*

(jiem 1 sa 28 taċ-ċikli ripetuti ta’ 28 jum)

għandha tingħata wara d-dijaliżi

 

 

* Passi rakkomandati għat-tnaqqis tad-doża matul il-kura u l-bidu tal-kura mill-ġdid biex timmaniġġja newtropenija jew tromboċitopenija ta’ grad 3 jew 4, jew tossiċità oħra ta’ grad 3 jew 4 iġġudikata li tkun relatata ma’ lenalidomide, kif deskritt hawn fuq.

Limfoma taċ-ċelluli mantle

Funzjoni renali (CLcr)

Aġġustament fid-doża

 

(jiem 1 sa 21 ta’ ċikli ripetuti ta’ 28 jum)

Funzjoni renali (CLcr)

Aġġustament fid-doża

 

(jiem 1 sa 21 ta’ ċikli ripetuti ta’ 28 jum)

Indeboliment moderat renali

10 mg darba kuljum1

(30 ≤ CLcr < 50 mL/min)

 

Indeboliment sever renali

7.5 mg darba kuljum2

(CLcr < 30 mL/min, li ma teħtieġx id-dijaliżi)

15 mg kull jumejn

Mard tal-Kliewi fl-Aħħar Stadju (End Stage Renal

5 mg darba kuljum. Fil-jiem meta ssir id-

Disease (ESRD))

dijaliżi, id-doża għandha tingħata wara d-

(CLcr < 30 mL/min, li teħtieġ id-dijaliżi)

dijaliżi.

1Id-doża tista’ tiżdied għal 15 mg darba kuljum wara 2 ċikli jekk il-pazjent ma jkunx qed jirrispondi għall-kura u qed jittollera l-kura.

2F’pajjiżi fejn il-kapsula ta’ 7.5 mg hi disponibbli.

Wara l-bidu tat-terapija b’lenalidomide, tibdil sussegwenti fid-doża ta’ lenalidomide f’pazjenti b’indebolimenti fil-kliewi għandu jkun ibbażat fuq it-tolleranza tal-pazjent individwali għall-kura, kif deskritt hawn fuq.

Pazjenti b’indeboliment tal-fwied

Lenalidomide għadu ma kienx studjat formalment f’pazjenti b’indeboliment fil-funzjoni tal-fwied u m’hemm l-ebda rakkomandazzjonijiet speċifiċi dwar id-doża.

Metodu ta’ kif għandu jingħata Użu orali.

Il-kapsuli Revlimid għandhom jittieħdu mill-ħalq bejn wieħed u ieħor fl-istess ħin fil-jiem skedati. Wieħed m’għandux jiftaħ, jaqsam il-kapsuli jew jomgħodhom. Il-kapsuli għandhom jinbelgħu sħaħ, preferibbilment mal-ilma, mal-ikel jew mingħajru.

Hu rakkomandat li tagħfas biss fuq tarf wieħed tal-kapsula biex tneħħiha mill-folja biex b’hekk tnaqqas ir-riskju ta’ deformazzjoni jew qsim tal-kapsula.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

Nisa tqal.

Nisa li jista’ jkollhom tfal, ħlief jekk il-kundizzjonijiet kollha tal-Programm tal-Prevenzjoni tat-

Tqala jkunu sodisfatti (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.6).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Twissija dwar it-tqala

Lenalidomide hu strutturalment relatat ma’ thalidomide. Thalidomide hu sustanza attiva teratoġenika umana magħrufa li tikkawża difetti tat-twelid severi li huma ta’ periklu għall-ħajja. Lenalidomide ipproduċa malformazzjonijiet fix-xadini simili għal dawk deskritti b’thalidomide (ara sezzjonijiet 4.6 u 5.3). Jekk lenalidomide jittieħed matul it-tqala, effett teratoġeniku ta’ lenalidomide fil-bnedmin hu mistenni.

Il-kundizzjonijiet tal-Programm tal-Prevenzjoni tat-Tqala jridu jkunu sodisfatti mill-pazjenti kollha,

ħlief jekk hemm evidenza affidabbli li l-pazjenta ma jistax ikollha tfal.

Kriterji għal nisa li ma jistax ikollhom tfal

Pazjenta, jew sieħba ta’ pazjent raġel, hija kkunsidrata li jista’ jkollha tfal ħlief jekk ma tissodisfax mill-inqas wieħed mill-kriterji li ġejjin:

Età ≥ 50 sena u amenorreika għal ≥ 1 sena (Amenorrea wara terapija tal-kanċer jew matul it- treddigħ ma teskludix li l-mara jista’ jkollha tfal).

Kollass prematur ta’ l-ovarji kkonfermat minn ġinekologu speċjalista

Operazzjoni salpingo-oophorectomy bilaterali, jew isterektomija li jkunu saru fil-passat

Ġenotip XY, sindromu ta’ Turner, aġenesi ta’ l-utru.

Pariri

Għal nisa li jista’ jkollhom tfal, lenalidomide hu kontra-indikat ħlief jekk dawn li ġejjin kollha jkunu sodisfatti:

Hi tifhem ir-riskju teratoġeniku mistenni lit-tarbija mhix imwielda

Hi tifhem il-ħtieġa għal kontraċezzjoni effettiva mingħajr interruzzjoni, 4 ġimgħat qabel tibda l- kura, matul il-perijodu kollu tal-kura, u 4 ġimgħat wara t-tmiem tal-kura

Anki jekk mara li jista’ jkollha tfal ikollha l-amenorrea, trid issegwi l-pariri kollha dwar kontraċezzjoni effettiva

Hi għandha tkun kapaċi li tkun konformi b’miżuri ta’ kontraċezzjoni effettiva

Hi nfurmata u tifhem il-konsegwenzi potenzjali tat-tqala u l-ħtieġa li tieħu parir malajr jekk hemm riskju ta’ tqala

Hi tifhem il-ħtieġa li tibda l-kura malli tingħata lenalidomide wara test tat-tqala negattiv

Hi tifhem il-ħtieġa u taċċetta li tagħmel test tat-tqala kull 4 ġimgħat minbarra f’każ ta’ sterilizzazzjoni tat-tubi kkonfermata

Tirrikonoxxi li tifhem il-perikli u l-prekawzjonijiet meħtieġa marbuta ma’ l-użu ta’ lenalidomide.

Għal pazjenti rġiel li qed jieħdu lenalidomide, informazzjoni farmakokinetika wriet li lenalidomide jinsab fis-semen uman f’livelli estremament baxxi matul il-kura, u ma jkunx jista’ jiġi osservat fis- semen uman 3 ijiem wara li s-sustanza titwaqqaf fil-persuna b’saħħitha (ara sezzjoni 5.2). Bħala prekawzjoni u meta wieħed jikkunsidra popolazzjonijiet speċjali bi żmien tal-eliminazzjoni mtawwal, bħal indeboliment tal-kliewi, il-pazjenti rġiel kollha li qed jieħdu lenalidomide jridu jissodisfaw il- kundizzjonijiet li ġejjin:

Jifhmu r-riskju teratoġeniku mistenni jekk jagħmlu attività sesswali ma’ mara tqila jew ma’ mara li jista’ jkollha tfal

Jifhmu l-ħtieġa li għandhom jużaw kondom jekk jagħmlu attività sesswali ma’ mara tqila jew ma’ mara li jista’ jkollha tfal li ma tkunx qed tuża kontraċezzjoni effettiva (anki jekk ir-raġel kellu vasektomija), matul il-kura u għal ġimgħa waħda wara l-interruzzjonijiet tad-doża u/jew il- waqfien tal-kura.

Jifhem li jekk is-sieħba tiegħu toħroġ tqila waqt li hu jkun qed jieħu Revlimid jew ftit wara li jkun waqaf jieħu Revlimid, hu għandu jinforma lit-tabib kuranti tiegħu immedjatament u hu rakkomandat li jirreferi lis-sieħba tiegħu lil tabib li jispeċjalizza jew b’esperjenza fit-teratoloġija għal evalwazzjoni u parir.

Min jagħti r-riċetta għandu jiżgura li għal nisa li jista’ jkollhom tfal:

Il-pazjenta tkun konformi mal-kundizzjonijiet tal-Programm tal-Prevenzjoni tat-Tqala, li jinkludu konferma li hi għandha livell adegwat ta’ għarfien

Il-pazjenta rrikonoxxiet il-kundizzjonijiet imsemmija qabel

Kontraċezzjoni

Nisa li jista’ jkollhom tfal iridu jużaw metodu wieħed effettiv ta’ kontraċezzjoni għal 4 ġimgħat qabel it-terapija, matul it-terapija, u sa 4 ġimgħat wara t-terapija b’lenalidomide, u anke f’każ ta’ interruzzjoni tad-doża, ħlief jekk il-pazjenta tagħmel impenn għal astinenza sesswali assoluta u kontinwa, li tkun ikkonfermata kull xahar. Jekk ma tkunx stabbilita fuq kontraċezzjoni effettiva, il- pazjenta għandha tiġi riferuta lil professjonist fil-qasam tas-saħħa li jkun imħarreġ kif suppost, għal parir fuq il-kontraċezzjoni biex il-kontraċezzjoni tkun tista’ tinbeda.

Dawn li ġejjin jistgħu jiġu kkunsidrati bħala eżempji ta’ metodi ta’ kontraċezzjoni adattati:

Impjant

Sistema ta’ ġo l-utru li terħi levonorgestrel (intrauterine system - IUS)

Medroxyprogesterone acetate depot

Sterilizzazzjoni tat-tubi

Kopulazzjoni sesswali li tkun biss ma’ raġel li kellu vasektomija; il-vasektomija trid tkun ikkonfermata minn żewġ analiżi negattivi tas-semen

Pilloli li jkun fihom il-progesterone biss li jinibixxu l-ovulazzjoni (i.e. desogestrel)

Minħabba ż-żieda fir-riskju ta’ tromboemboliżmu venuż f’pazjenti b’majeloma multipla li jkunu qed jieħdu lenalidomide f’terapija kombinata, u, fi grad anqas, f’pazjenti b’majeloma multipla, sindromi majelodisplastiċi u limfoma taċ-ċelluli mantle li jkunu qed jieħdu lenalidomide waħdu, it-teħid flimkien ta’ pilloli orali tal-kontraċezzjoni kombinati mhuwiex rakkomandat (ara wkoll sezzjoni 4.5). Jekk pazjenta tkun qed tuża kontraċezzjoni kombinata orali, il-pazjenta għandha taqleb għal wieħed mill-metodi effettivi elenkati hawn fuq. Ir-riskju ta’ tromboemboliżmu venuż jibqa’ sejjer għal

4−6 ġimgħat wara t-twaqqif tal-kontraċezzjoni kombinata orali. L-effikaċja ta’ sterojdi kontraċettivi tista’ titnaqqas matul il-kura flimkien ma’ dexamethasone (ara sezzjoni 4.5).

Impjanti u sistemi ta’ ġo l-utru li jerħu levonorgestrel huma assoċjati ma’ żieda fir-riskju ta’ infezzjoni fil-ħin ta’ l-inserzjoni u ma’ ħruġ irregolari ta’ demm vaġinali. Anti-bijotiċi profilattiċi għandhom jiġu kkunsidrati partikularment f’pazjenti b’newtropenija.

Sistemi ta’ ġo l-utru li jerħu r-ram ġeneralment mhumiex rakkomandati minħabba r-riskji potenzjali ta’ infezzjoni fil-ħin ta’ l-inserzjoni u t-telf ta’ demm mestrwali li jista’ jikkomprometti pazjenti b’newtropenija jew bi tromboċitopenija.

Ittestjar għat-tqala

Skont il-prattika lokali, testijiet tat-tqala li jkunu sorveljati medikament b’minimu ta’ sensittività ta’

25 mIU/mL għandhom jitwettqu għal nisa li jista’ jkollhom tfal kif spjegat hawn taħt. Din il-ħtieġa tinkludi nisa li jista’ jkollhom tfal li jipprattikaw astinenza sesswali assoluta u kontinwa. Idealment, l- ittestjar għat-tqala, il-ħruġ tar-riċetta u l-għoti tal-mediċina għandhom iseħħu fl-istess jum. L-għoti ta’ lenalidomide lin-nisa li jista’ jkollhom tfal għandu jseħħ fi żmien 7 ijiem minn meta tingħata r-riċetta.

Qabel ma tibda l-kura

Test tat-tqala li jkun sorveljat medikament għandu jitwettaq matul il-konsultazzjoni, meta tingħata riċetta għal lenalidomide, jew fit-3 ijiem qabel ma jsir l-eżami mediku mill-persuna li ser tagħti r- riċetta, ġaladarba l-pazjenta kienet tuża kontraċezzjoni effettiva għal mill-inqas 4 ġimgħat. Il-test irid jiżgura li l-pazjenta ma tkunx tqila meta tibda l-kura b’lenalidomide.

Follow-up u t-tmiem tal-kura

Test tat-tqala li jkun sorveljat medikament għandu jkun ripetut kull 4 ġimgħat, inkluż 4 ġimgħat wara t-tmiem tal-kura, minbarra f’każ ta’ sterilizzazzjoni tat-tubi kkonfermata. Dawn it-testijiet tat-tqala għandhom jitwettqu fil-jum ta’ l-eżami mediku meta tingħata r-riċetta għall-mediċina jew fit-3 ijiem qabel ma jsir l-eżami mediku mill-persuna li ser tagħti r-riċetta għall-mediċina.

Prekawzjonijiet addizzjonali

Il-pazjenti għandhom jingħataw struzzjonijiet biex qatt ma jagħtu dan il-prodott mediċinali lil xi persuna oħra u biex jieħdu lura kwalunkwe kapsuli mhux użati lill-ispiżjar tagħhom fit-tmiem tal-kura għal rimi bla periklu.

Il-pazjenti m’għandhomx jagħtu demm matul it-terapija jew għal ġimgħa wara t-twaqqif tal-kura b’lenalidomide.

Materjal edukattiv, restrizzjonijiet meta tingħata riċetta u waqt li tagħti l-mediċina li għaliha tkun inkitbet riċetta

Biex tgħin lil pazjenti jevitaw l-espożizzjoni tal-fetu għal lenalidomide, id-detentur tal-awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq ser jipprovdi materjal edukattiv lil professjonisti fil-qasam tas-saħħa biex isaħħaħ it-twissijiet dwar it-teratoġeniċità mistennija ta’ lenalidomide, biex jipprovdi parir fuq il- kontraċezzjoni qabel ma tinbeda t-terapija, u biex jipprovdi gwida fuq il-ħtieġa għall-ittestjar għat- tqala. Min jikteb r-riċetta jrid jinforma lill-pazjenti rġiel u nisa dwar ir-riskju teratoġeniku mistenni u l- miżuri stretti ta’ prevenzjoni fit-tqala kif speċifikati fil-Programm ta’ Prevenzjoni tat-Tqala u jipprovdi lil pazjenti b’fuljett edukattiv adattat, kard tal-pazjent u/jew għodda ekwivalenti b’konformità mas- sistema nazzjonali implimentata tal-kards tal-pazjent. Distribuzzjoni kkontrollata nazzjonali ġiet implimentata b’kollaborazzjoni ma’ kull Awtorità Kompetenti Nazzjonali. Is-sistema ta’ distribuzzjoni kkontrollata tinkludi l-użu ta’ kard tal-pazjent u/jew għodda ekwivalenti għal kontrolli tal-għoti tar-

riċetta u/jew ta’ tqassim tal-mediċina, u l-ġbir ta’ dejta dettaljata fir-rigward tal-indikazzjoni sabiex l- użu off-label jiġi mmonitorjat mill-qrib fit-territorju nazzjonali. Idealment, l-ittestjar għat-tqala, il-ħruġ tar-riċetta u l-għoti tal-mediċina għandhom iseħħu fl-istess jum. L-għoti ta’ lenalidomide lil nisa li jista’ jkollhom it-tfal għandu jseħħ fi żmien 7 ijiem minn meta tingħata r-riċetta u wara riżultat negattiv tat-test tat-tqala li jkun medikament issorveljat.

Twissijiet speċjali oħrajn u prekawzjonijiet għall-użu

Infart mijokardijaku

Infart mijokardijaku kien irrappurtat f’pazjenti li kienu qed jirċievu lenalidomide, partikolarment f’pazjenti b’fatturi magħrufa ta’ riskju u fl-ewwel 12-il xahar meta jintuża flimkien ma’ dexamethasone. Pazjenti b’fatturi magħrufa ta’ riskju – li jinkludu trombożi – għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib u għandha tittieħed azzjoni biex il-fatturi kollha ta’ riskju modifikabbli jiġu mminimizzati kemm jista’ jkun (eż. tipjip, pressjoni għolja, u iperlipidimja).

Avvenimenti tromboemboliċi venużi u arterjali

F’pazjenti b’majeloma multipla, il-kombinazzjoni ta’ leanlidomide ma’ dexamethasone hi assoċjata ma’ żieda fir-riskju ta’ tromboemboliżmu venuż (il-biċċa l-kbira trombożi fonda tal-vini u emboliżmu pulmonari) u ġie osservat fi grad inqas b’lenalidomide flimkien ma’ melphalan u prednisone.

F’pazjenti majeloma multipla,sindromi majelodisplastiċi u limfoma taċ-ċelluli mantle, il-kura b’lenalidomide mogħti waħdu kienet assoċjata ma’ riskju aktar baxx ta’ tromboemboliżmu venuż (il- biċċa l-kbira trombożi tal-vini profondi u emboliżmu pulmonari), milli minn pazjenti b’majeloma multipla kkurati b’lenalidomide f’terapija kombinata (ara sezzjonijiet 4.5 u 4.8).

F’pazjenti b’majeloma multipla, il-kombinazzjoni ta’ lenalidomide ma’ dexamethasone hi assoċjata ma’ żieda fir-riskju ta’ tromboemboliżmu arterjali (l-aktar, infart mijokardijaku u avveniment ċerebrovasculari) u ġie osservat fi grad anqas b’lenalidomide flimkien ma’ melphalan u prednisone. Ir- riskju ta’ ATE hu aktar baxx f’pazjenti b’majeloma multipla kkurati b’lenalidomide waħdu milli f’pazjenti b’majeloma multipla kkurati b’lenalidomide f’terapija kombinata.

Konsegwentement, pazjenti b’fatturi magħrufa ta’ riskju għal tromboemboliżmu - li jinkludu trombożi fil-passat - għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib. Għandha tittieħed azzjoni biex wieħed jipprova jimminimizza l-fatturi modifikabbli kollha ta’ riskju (eż. tipjip, pressjoni għolja, u iperlipidimja). L- għoti fl-istess ħin ta’ sustanzi eritropojetiċi jew storja medika ta’ avvenimenti tromboemboliċi, jistgħu wkoll iżidu r-riskju trombotiku f’dawn il-pazjenti. Għalhekk, sustanzi eritropojetiċi, jew sustanzi oħrajn li jistgħu jżidu r-riskju ta’ trombożi, bħat-terapija tas-sostituzzjoni ta’ l-ormoni, għandhom jintużaw bl-attenzjoni f’pazjenti b’majeloma multipla li jkunu qed jirċievu lenalidomide ma’ dexamethasone. Konċentrazzjoni tal-emoglobina ta’ aktar minn 12 g/dl għandha twassal għat-twaqqif ta’ sustanzi eritropojetiċi.

Il-pazjenti u tobba huma avżati biex joqogħdu attenti għal sinjali u sintomi ta’ tromboemboliżmu. Il-pazjenti għandhom jingħataw struzzjonijiet biex ifittxu kura medika jekk jiżviluppaw sintomi bħal qtugħ ta’ nifs, uġigħ fis-sider, nefħa fid-dirgħajn jew fir-riġlejn. Mediċini antitrombotiċi profilattiċi, għandhom ikunu rakkomandati, b’mod speċjali f’pazjenti b’fatturi ta’ riskju trombotiċi addizzjonali. Id-deċiżjoni biex jittieħdu miżuri antitrombotiċi profilattiċi għandha ssir wara evalwazzjoni bir-reqqa tal-fatturi tar-riskju bażiċi ta’pazjent individwali.

Jekk il-pazjent ikollu kwalunkwe avvenimenti tromboemboliċi, il-kura trid titwaqqaf u tinbeda terapija standard kontra l-koagulazzjoni. Meta l-pazjent ikun ġie stabbilizzat fuq kura kontra l-koagulazzjoni, u kwalunkwe kumplikazzjonijiet tal-avveniment tromboemboliku jkunu ġew immaniġġjati, il-kura b’lenalidomide tista’ terġa’ tinbeda bid-doża oriġinali li tiddependi fuq evalwazzjoni tal- benefiċċji/riskji involuti. Il-pazjent għandu jkompli l-kura kontra l-koagulazzjoni matul il-kors tal-kura b’lenalidomide.

Newtropenija u tromboċitopenija

It-tossiċitajiet maġġuri li jillimitaw id-doża ta’ lenalidomide jinkludu n-newtropenija u t- tromboċitopenija. Għadd sħiħ taċ-ċelluli tad-demm, li jinkludi l-għadd taċ-ċelluli bojod tad-demm

b’għadd differenzjali, l-għadd tal-plejtlits, emoglobina u ematokrit, għandhom jitwettqu fil-linja bażi kull ġimgħa għall-ewwel 8 ġimgħat tal-kura b’lenalidomide, u kull xahar wara dak il-perjodu, biex isir monitoraġġ għal ċitopeniji. F’pazjenti b’limfoma taċ-ċelluli mantle, l-iskema ta’ monitoraġġ għandha tkun kull ġimagħtejn f’Ċikli 3 u 4, u mbagħad fil-bidu ta’ kull ċiklu. Tnaqqis fid-doża jista’ jkun meħtieġ (ara sezzjoni 4.2). F’każ ta’ newtropenija, it-tabib għandu jikkunsidra l-użu ta’ fatturi tat- tkabbir fl-immaniġġjar tal-pazjent. Pazjenti għandhom jingħataw parir biex jirrappurtaw episodji ta’ deni immedjatament.

Hu rakkomandat li l-pazjenti u t-tobba joqogħdu attenti għas-sinjali u s-sintomi ta’ ħruġ ta’ demm, li jinkludu tikek żgħar vjola fuq il-ġilda u friġ, speċjalment f’pazjenti li jkunu qed jirċievu prodotti mediċinali fl-istess ħin suxxettibbli li jinduċu ħruġ ta’ demm (ara sezzjoni 4.8, Disturbi emorraġiċi). L-għoti flimkien ta’ lenalidomide ma’ sustanzi oħrajn li jrażżnu l-attività tal-mudullun għandu jsir b’kawtela.

Majeloma multipla ddijanjostikata għall-ewwel darba: pazjenti li kellhom ASCT ikkurati

b’manteniment b’lenalidomide

Ir-reazzjonijiet avversi minn CALGB 100104 kienu jinkludu avvenimenti rrappurtati wara doża għolja ta’ melphalan u ASCT (HDM/ASCT) kif ukoll avvenimenti mill-perjodu ta' kura ta' manteniment. It- tieni analiżi identifikat l-avvenimenti li seħħew wara l-bidu tal-kura ta’ manteniment. F’IFM 2005-02, ir-reazzjonijiet avversi kienu mill-perjodu ta’ manteniment biss.

B’mod ġenerali, newtropenija ta’ grad 4 ġiet osservata fi frekwenza ogħla fil-partijiet tal-istudju dwar il-manteniment b’lenalidomide meta mqabbla mal-partijiet tal-istudju dwar il-manteniment bi plaċebo fiż-2 studji li evalwaw il-manteniment b’lenalidomide f’pazjenti b’NDMM li kellhom ASCT (32.1% vs 26.7% [16.1% vs 1.8% wara l-bidu tal-kura ta’ manteniment] f’CALGB 100104 u 16.4% vs 0.7% f’IFM 2005-02, rispettivament). AEs ta’ newtropenija li jiżviluppaw mill-kura li jwasslu għat-twaqqif ta’ lenalidomide ġew irrappurtati f’2.2% tal-pazjenti f’CALGB 100104 u 2.4% tal-pazjenti f’IFM 2005-02, rispettivament. Newtropenija bid-deni ta’ grad 4 ġiet irrappurtata fi frekwenzi simili fil- partijiet tal-istudju dwar il-manteniment b’lenalidomide meta mqabbla mal-partijiet tal-istudju dwar il- manteniment bi plaċebo fiż-żewġ studji (0.4% vs 0.5% [0.4% vs 0.5% wara l-bidu tal-kura ta’ manteniment] f’CALGB 100104 u 0.3% vs 0% f’IFM 2005-02, rispettivament). Il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex jirrappurtaw fil-pront episodji ta’ deni, interruzzjoni tal-kura u/jew tnaqqis fid- doża jistgħu jkunu meħtieġa (ara sezzjoni 4.2).

Tromboċitopenija ta’ grad 3 u 4 ġiet osservata fi frekwenza ogħla fil-partijiet tal-istudju dwar il- manteniment b’lenalidomide meta mqabbla mal-partijiet tal-istudju dwar il-manteniment bi plaċebo fi studji li evalwaw il-manteniment b’lenalidomide f’pazjenti b’NDMM li kellhom ASCT (37.5% vs 30.3% [17.9% vs 4.1% wara l-bidu tal-kura ta’ manteniment] f’CALGB 100104 u 13.0% vs 2.9% f’IFM 2005-02, rispettivament). Hu rakkomandat li l-pazjenti u t-tobba ikunu osservanti għal sinjali u sintomi ta’ fsada, li jinkludu petekje u epistassi, speċjalment f’pazjenti li jkunu qed jirċievu prodotti mediċinali fl-istess ħin suxxettibbli li jinduċu fsada (ara sezzjoni 4.8, Disturbi emorraġiċi).

Majeloma multipla ddijanjostikata għall-ewwel darba: pazjenti li ma jkunux eliġibbli għal

trapjanti kkurati b’lenalidomide flimkien ma’ doża baxxa ta’ dexamethasone Newtropenija ta’ grad 4 ġiet osservata fil-partijiet tal-istudju dwar lenalidomide flimkien ma’ doża

baxxa ta’ dexamethasone fi grad inqas milli fil-parti tal-istudju dwar il-komparatur (8.5% fl-Rd [kura kontinwa] u b’Rd18 [kura għal 18-il ċiklu ta’ erba’ ġimgħat] meta mqabbla ma’ 15% fil-parti tal- istudju dwar melphalan/prednisone/thalidomide, ara sezzjoni 4.8). Episodji ta’ newtropenija bid-deni ta’ grad 4 kienu konsistenti mal-parti tal-istudju dwar il-komparatur (0.6% f’pazjenti kkurati bl-Rd u Rd18 lenalidomide/dexamethasone meta mqabbla ma’ 0.7% fil-parti tal-istudju dwar melphalan/prednisone/thalidomide, ara sezzjoni 4.8).

Tromboċitopenija ta’ grad 3 jew 4 ġiet osservata fi grad inqas milli fil-partijiet tal-istudju dwar Rd u

Rd18 milli fil-parti tal-istudju dwar il-komparatur (8.1% vs 11.1%, rispettivament).

Majeloma multipla ddijanjostikata għall-ewwel darba: pazjenti li ma jkunux eliġibbli għal trapjanti kkurati b’lenalidomide flimkien ma’ melphalan u prednisone

Il-kombinazzjoni ta’ lenalidomide ma’ melphalan u prednisone fil-provi kliniċi ta’ pazjenti ddijanjostikati għall-ewwel darba b’majeloma multipla, hi assoċjata ma’ inċidenza ogħla ta’ newtropenija ta’ grad 4 (34.1% fil-parti tal-istudju dwar melphalan, prednisone u lenalidomide, segwita minn lenalidomide [MPR+R] u melphalan, prednisone u lenaldiomide, segwiti minn pazjenti kkurati bi plaċebo [MPR+p] meta mqabbla ma’ 7.8% f’pazjenti kkurati b’MPp+p; ara sezzjoni 4.8). Episodji ta’ newtropenija bid-deni ta’ grad 4 ġew osservati b’mod mhux frekwenti (1.7% f’pazjenti kkurati b’MPR+R/MPR+p meta mqabbla ma’ 0.0% f’pazjenti kkurati b’MPp+p; ara sezzjoni 4.8).

Il-kombinazzjoni ta’ lenalidomide ma’ melphalan u prednisone f’pazjenti b’majeloma multipla hi assoċjata ma’ inċidenza ogħla ta’ tromboċitopenija ta’ grad 3 u grad 4 (40.4% f’pazjenti kkurati b’MPR+R/MPR+p, meta mqabbla ma’ 13.7% f’pazjenti kkurati b’MPp+p; ara sezzjoni 4.8).

Majeloma multipla: pazjenti b’mill-inqas terapija waħda fil-passat

Il-kumbinazzjoni ta’ lenalidomide ma’ dexamethasone f’pazjenti b’majeloma multipla b’mill-inqas terapija waħda fil-passat hi marbuta ma’ inċidenza ogħla ta’ newtropenija ta’ grad 4 (5.1% f’pazjenti kkurati b’lenalidomide/dexamethasone meta mqabbla ma’ 0.6% ta’ pazjenti kkurati bil- plaċebo/dexamethasone; ara sezzjoni 4.8). Episodji ta’ newtropenija bid-deni ta’ grad 4 kienu osservati b’mod mhux frekwenti (0.6% f’pazjenti kkurati b’lenalidomide/dexamethasone meta mqabbla ma’ 0.0% f’pazjenti kkurati bil-placebo/dexamethasone; ara sezzjoni 4.8).

Il-kumbinazzjoni ta’ lenalidomide ma’ dexamethasone f’pazjenti b’majeloma multipla hi marbuta ma’ inċidenza ogħla ta’ tromboċitopenija ta’ grad 3 u grad 4 (9.9% u 1.4%, rispettivament, f’pazjenti kkurati b’lenalidomide/dexamethasone meta mqabbla ma’ 2.3% u 0.0% f’pazjenti kkurati bil- plaċebo/dexamethasone; ara sezzjoni 4.8).

Sindromi majelodisplastiċi

Il-kura b’lenalidomide f’pazjenti b’sindromi majelodisplastiċi hi assoċjata ma’ inċidenza ogħla ta’ newtropenija u tromboċitopenija ta’ grad 3 u 4 meta mqabbla ma’ pazjenti fuq plaċebo (ara sezzjoni

4.8).

Limfoma taċ-ċelluli mantle

Il-kura b’lenalidomide f’pazjenti b’limfoma taċ-ċelluli mantle hi assoċjata ma’ inċidenza ogħla ta’ newtropenija u tromboċitopenija ta’ grad 3 u 4 meta mqabbla ma’ pazjenti fil-parti tal-istudju dwar il- kontroll (ara sezzjoni 4.8).

Disturbi tat-tirojde

Każijiet ta’ ipotirojdiżmu u każijiet ta’ ipertirojdiżmu kienu rrappurtati. Kontroll ottimali ta’ kundizzjonijiet diġà eżistenti li jaffettwaw il-funzjoni tat-tirojde huwa rakkommandat qabel ma tinbeda l-kura. Monitoraġġ tal-linja bażi u monitoraġġ kontinwu tal-funzjoni tat-tirojde huwa rakkomandat.

Newropatija periferali

Lenalidomide hu strutturalment relatat ma’ thalidomide li hu magħruf li jikkawża newropatija periferali severa. Ma kien hemm l-ebda żieda fin-newropatija periferali osservata mal-użu fit-tul ta’ lenalidomide għall-kura ta’ majeloma multipla ddijanjostikata għall-ewwel darba.

Reazzjoni ta’ aggravament tat-tumur u sindromu tal-lisi tat-tumur

Minħabba li lenalidomide għandu attività anti-neoplastika, il-kumplikazzjonijiet tas-sindromu tal-lisi tat-tumur (TLS) jistgħu jseħħu. TLS u reazzjoni ta’ aggravament tat-tumur (Reazzjoni ta’ aggravament tat-tumur, TFR) ġew osservati b’mod komuni f’pazjenti b’lewkimja limfoċitika kronika (CLL), u b’mod mhux komuni f’pazjenti b’limfomi li ġew ikkurati b’lenalidomide. Każijiet fatali ta’ TLS ġew irrappurtati matul il-kura b’lenalidomide. Il-pazjenti li huma f’riskju ta’ TLS u TFR huma dawk b’tumur kbir jew estensiv qabel il-kura. Għandu jkun hemm kawtela meta dawn il-pazjenti jiġu introdotti għal lenalidomide. Dawn il-pazjenti għandhom ikunu mmonitorjati mill-qrib, speċjalment

matul l-ewwel ċiklu jew waqt iż-żieda fid-doża, u għandhom jittieħdu prekawzjonijiet xierqa. Kien hemm rapporti rari ta’ TLS f’pazjenti b’MM ikkurati b’lenalidomide, u l-ebda rapporti f’pazjenti b’MDS ikkurati b’lenalidomide.

Ammont ta’ tumur

Limfoma taċ-ċelluli mantle

Lenalidomide mhuwiex rakkomandat għall-kura ta’ pazjenti b’ammont għoli ta’ tumur jekk għażliet ta’ kura alternattiva jkunu disponibbli.

Mewt bikrija

Fi Studju MCL-002 kien hemm żieda globali apparenti fi mwiet bikrija (fi żmien 20 ġimgħa). Pazjenti li kellhom ammont għoli ta’ tumur fil-linja bażi kienu f’riskju akbar ta’ mewt bikrija, kien hemm

16/81 (20%) imwiet bikrija fil-parti tal-istudju dwar lenalidomide u 2/28 (7%) imwiet bikrija fil-parti tal-istudju dwar il-kontroll. Fi żmien 52 ġimgħa, il-figuri korrispondenti kienu 32/81 (40%) u 6/28

(21%) (ara sezzjoni 5.1).

Avvenimenti avversi

Fi Studju MCL-002, matul ċiklu ta’ kura 1, 11/81 (14%) ta’ pazjenti b’ammont għoli ta’ tumur ġew irtirati mit-terapija fil-parti tal-istudju dwar lenalidomide kontra 1/28 (4%) fil-grupp tal-kontroll. Ir- raġuni ewlenija għall-irtirar mill-kura għal pazjenti b’ammont għoli ta’ tumur matul ċiklu ta’ kura 1 fil-parti tal-istudju dwar lenalidomide kienet avvenimenti avversi, 7/11 (64%).

Għalhekk, pazjenti li jkollhom ammont għoli ta’ tumur, għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib għal reazzjonijiet avversi (ara sezzjoni 4.8), li jinkludu sinjali ta’ reazzjoni ta’ aggravament tat-tumur. Jekk jogħġbok irreferi għal sezzjoni 4.2 għall-aġġustamenti fid-doża għal TFR.

Ammont għoli ta’ tumur ġie definit bħala mill-inqas leżjoni waħda b’dijametru ta’ ≥5 ċm jew 3 leżjonijiet ta’ ≥ 3 ċm.

Reazzjoni ta’ aggravament tat-tumur

Limfoma taċ-ċelluli mantle

Monitoraġġ u evalwazzjoni bir-reqqa għal TFR huma rakkomandati. Il-pazjenti b’Indiċi Pronjostiku Internazzjonali (International Prognostic Index, MIPI) ta’ limfoma taċ-ċelluli mantle għoli meta saret id-dijanjosi jew mard sever (mill-inqas leżjoni waħda li tkun ta’ ≥ 7 ċm fl-itwal dijametru) fil-linja bażi, jistgħu jkunu f’riskju ta’ TFR. Reazzjoni ta’ aggravament tat-tumur tista’ tkun tixbah il- progressjoni tal-marda (PD). Pazjenti fi studji MCL-002 u MCL-001 li kellhom TFR ta’ Grad 1 u 2,

ġew ikkurati b’kortikosterojdi, mediċini mhux sterojdi kontra l-infjammazzjoni (NSAIDs) u/jew analġeżiċi narkotiċi għall-immaniġġjar ta’ sintomi TFR. Id-deċiżjoni li jittieħdu miżuri terapewtiċi għal TFR għandha ssir wara evalwazzjoni klinika bir-reqqa tal-pazjent individwali (ara sezzjoni 4.2).

Reazzjonijiet allerġiċi

Każijiet ta’ reazzjonijiet allerġiċi/sensittività eċċessiva kienu rrappurtati f’pazjenti kkurati b’lenalidomide (ara sezzjoni 4.8). Pazjenti li fil-passat kellhom reazzjonijiet allerġiċi waqt li kienu qed jiġu kkurati b’thalidomide, għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib għax reazzjoni inkroċjata possibbli bejn lenalidomide u thalidomide kienet irrappurtata fil-letteratura medika.

Reazzjonijiet severi tal-ġilda

SJS u TEN kienu rrappurtati. Lenalidomide għandu jitwaqqaf f’każ ta’ raxx bil-qxur jew infafet, jew jekk ikun hemm suspett ta’ SJS jew TEN, u m’għandux jerġa’ jinbeda wara li jkun twaqqaf għal dawn ir-reazzjonijiet. L-interruzzjoni jew it-twaqqif ta’ lenalidomide għandhom jiġu kkunsidrati għal forom oħrajn ta’ reazzjonijiet tal-ġilda, skont is-severità. Pazjenti bi storja medika b’raxx sever assoċjat mal- kura b’thalidomide, m’għandhomx jirċievu lenalidomide.

Intollerenza għal lactose

Il-kapsuli Revlimid fihom il-lactose. Pazjenti li għandhom problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-galactose, nuqqas ta’ Lapp lactase jew malassorbiment tal-glucose-galactose m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

Tieni tumuri malinni primarji

Ġiet osservata żieda ta’ tieni tumuri malinni primarji (SPM) fil-provi kliniċi f’pazjenti b’majeloma li ġew ikkurati fil-passat li kienu qed jirċievu lenalidomide/dexamethasone (3.98 għal kull 100 sena ta’ persuna) meta mqabbla mal-kontrolli (1.38 għal kull 100 sena ta’ persuna). SPM mhux-invażivi jinkludu kanċers taċ-ċelluli bażali jew kanċers taċ-ċelluli skwamużi tal-ġilda. Il-biċċa l-kbira tal-SPMs invażivi kienu tumuri malinni solidi.

Fi provi kliniċi ta’ majeloma multipla ddijanjostikata għall-ewwel darba f’pazjenti li mhumiex eliġibbli għal trapjant, ġiet osservata żieda ta’ 4.9 darbiet fir-rata ta’ inċidenza ta’ SPM ematoloġika (każijiet ta’ AML, MDS) f’pazjenti li kienu qed jirċievu lenalidomide flimkien ma’ melphalan u prednisone sal-progressjoni (1.75 għal kull 100 sena ta’ persuna) meta mqabbel ma’ melphalan flimkien ma’ prednisone (0.36 għal kull 100 sena ta’ persuna).

Ġiet osservata żieda ta’ 2.12 darbiet fir-rata ta’ inċidenza ta’ tumur solidu SPM f’pazjenti li kienu qed jirċievu lenalidomide (9 ċikli) flimkien ma’ melphalanin u prednisone (1.57 għal kull 100 sena ta’ persuna) meta mqabbla ma’ melphalan flimkien ma’ prednisone (0.74 għal kull 100 sena ta’ persuna). F’pazjenti li kienu qed jirċievu lenalidomide flimkien ma’ dexamethasone sal-progressjoni jew għal 18-il xahar, ir-rata ta’ inċidenza ta’ SPM ematoloġika (0.16 għal kull 100 sena ta’ persuna) ma żdiditx meta mqabbla ma’ thalidomide flimkien ma’ melphalan u prednisone (0.79 għal kull 100 sena ta’ persuna).

Ġiet osservata żieda ta’ 1.3 darbiet fir-rata ta’ inċidenza ta’ tumur solidu SPM f’pazjenti li kienu qed jirċievu lenalidomide flimkien ma’ dexamethasone sal-progressjoni jew għal 18-il xahar (1.58 għal kull 100 sena ta’ persuna) meta mqabbel ma’ thalidomide flimkien ma’ melphalan u prednisone (1.19 għal kull 100 sena ta’ persuna).

Ir-riskju miżjud ta’ tumuri malinni primarji sekondarji assoċjati ma’ lenalidomide hu rilevanti wkoll fil-kuntest ta’ NDMM wara trapjant taċ-ċelluli staminali. Għalkemm dan ir-riskju għadu ma ġiex ikkaratterizzat kompletament, wieħed għandu jżommu f’moħħu meta jikkunsidra u juża Revlimid f’dan l-ambitu.

Ir-rata ta’ inċidenza ta’ tumuri malinni ematoloġiċi, l-aktar notevoli AML, MDS u tumuri malinni ta’ ċelluli B, (jinkludu limfoma ta’ Hodgkin), kienet ta’ 1.31 għal kull 100 sena ta’ persuna għall-partijiet tal-istudju dwar lenalidomide u 0.58 għal kull 100 sena ta’ persuna għall-partijiet tal-istudju dwar il- plaċebo (1.02 għal kull 100 sena ta’ persuna esposti għal lenalidomide wara ASCT, u 0.60 għal kull 100 sena ta’ persuna għal pazjenti mhux esposti għal lenalidomide wara ASCT). Ir-rata ta’ inċidenza ta’ tumuri solidi SPMs kienet ta’ 1.36 għal kull 100 sena ta’ persuna għall-partijiet tal-istudju dwar lenalidomide u ta’ 1.05 għal kull 100 sena ta’ persuna għall-partijiet tal-istudju dwar il-plaċebo (1.26 għal kull 100 sena ta’ persuna esposti għal lenalidomide wara ASCT, u 0.60 għal kull 100 sena ta’ persuna għal pazjenti mhux esposti għal lenalidomide wara ASCT).

Ir-riskju ta’ okkorrenza ta’ SPM ematoloġika jrid jiġi kkunsidrat qabel ma tinbeda l-kura b’lenalidomide jew flimkien ma’ melphalan jew immedjatament wara doża għolja ta’ melphalan u ASCT. It-tobba għandhom jevalwaw bir-reqqa lil pazjenti qabel u waqt il-kura billi jużaw screening standard tal-kanċer għall-okkorrenza ta’ SPM u jibdew il-kura kif indikat.

Progressjoni għal lewkimja majelojde akuta f’MDS ta’ riskju-baxx jew intermedju-1

Karjotip

Varjabbli fil-linja bażi li jinkludu ċitoġenetiċi kumplessi huma assoċjati ma’ progressjoni għal AML f’individwi li huma dipendenti fuq it-trasfużjoni u li għandhom anormalità ta’ Del (5q). F’analiżi kombinata ta’ żewġ provi kliniċi ta’ lenalidomide f’sindromi majelodisplastiċi ta’ riskju-baxx jew intermedju-1, individwi li kellhom ċitoġenetiċi kumplessi kellhom l-ogħla riskju kumulattiv stmat ta’ progressjoni ta’ sentejn għal AML (38.6%). Ir-rata stmata ta’ sentejn ta’ progressjoni għal AML f’pazjenti b’anormalità iżolata Del (5q) kienet ta’ 13.8%, imqabbla ma’ 17.3% għal pazjenti b’anormalità Del (5q) u anormalità ċitoġenetika waħda addizzjonali.

Bħala konsegwenza, il-proporzjon ta’ benefiċċju/riskju ta’ lenalidomide meta MDS tkun assoċjata ma’ Del (5q) u ċitoġenetiċi kumplessi mhuwiex magħruf.

Stat ta’ TP53

Mutazzjoni TP53 tinsab f’20 sa 25% ta’ pazjenti b’MDS Del 5q b’riskju aktar baxx u hi assoċjata ma’ riskju ogħla ta’ progressjoni għal lewkimja majelojde akuta (AML). F’analiżi post-hoc ta’ prova klinika ta’ lenalidomide f’sindromi majelodisplastiċi b’riskju-baxx jew intermedju-1 (MDS-004), ir- rata stmata ta’ sentejn ta’ progressjoni għal AML kienet ta’ 27.5% f’pazjenti b’pożittività IHC-p53 (livell ta’ cut-off ta’ 1% ta’ staining nukleari qawwi, bl-użu ta’ evalwazzjoni immunoistokimika ta’ proteina p53 bħala surrogate għal stat ta’ mutazzjoni TP53) u 3.6% f’pazjenti b’negattività IHC-p53

(p = 0.0038) (ara sezzjoni 4.8).

Progressjoni għal malinni oħrajn f’limfoma taċ-ċelluli mantle

F’limfoma taċ-ċelluli mantle, AML, tumuri malinni taċ-ċelluli B u kanċer tal-ġilda mhux melanoma

(non-melanoma skin cancer, NMSC) huma riskji potenzjali.

Disturbi fil-fwied

Insuffiċjenza tal-fwied, li tinkudi każijiet fatali, ġiet irrappurtata f’pazjenti kkurati b’lenalidomide f’terapija kombinata: insuffiċjenza akuta tal-fwied, epatite tossika, epatite ċitolitika, epatite kolestatika u epatite mħallta/kolestatika ġew irrappurtati. Il-mekkaniżmi ta’ epatotossiċità severa kkaġunata mill- mediċina jibqgħu mhux magħrufa għalkemm, f’xi każijiet, mard virali tal-fwied li kien jeżisti minn qabel, livell għoli ta’ enzimi tal-fwied fil-linja bażi, u possibbilment kura b’antibijotiċi, jistgħu jkunu fatturi ta’ riskju.

Testijiet tal-funzjoni tal-fwied b’riżultat anormali ġew irrappurtati b’mod komuni u kienu ġeneralment asintomatiċi u riversibbli mal-interruzzjoni tad-dożaġġ. Meta l-parametri jkunu reġgħu lura għal-linja bażi, kura b’doża iktar baxxa tista’ tiġi kkunsidrata.

Lenalidomide jitneħħa mill-kliewi. Hu importanti li taġġusta d-doża ta’ pazjenti b’indeboliment tal- kliewi sabiex tevita livelli fil-plażma li jistgħu jżidu r-riskju u l-frekwenza għal reazzjonijiet avversi ematoloġiċi jew epatotossiċità. Monitoraġġ tal-funzjoni tal-fwied hu rakkomandat, partikularment jekk fil-passat jew fl-istess waqt ikun hemm infezzjoni virali tal-fwied, jew meta lenalidomide jiġi kkombinat ma’ prodotti mediċinali magħrufa li huma assoċjati ma’ disfunzjoni tal-fwied.

Infezzjoni bi jew mingħajr newtropenija

Pazjenti b’majeloma multipla huma suxxettibbli li jiżviluppaw infezzjonijiet li jinkludu pnewmonja. Rata ogħla ta’ infezzjonijiet ġiet osservata b’lenalidomide flimkien ma’ dexamethasone milli b’MPT f’pazjenti b’NDMM li mhumiex eliġibbli għal trapjant, u b’manteniment b’lenalidomide meta mqabbla ma’ plaċebo f’pazjenti b’NDMM li kellhom ASCT. Infezzjonijiet ta’ grad ≥ 3 seħħew fil- kuntest ta’ newtropenija f’inqas minn terz tal-pazjenti. Pazjenti b’fatturi magħrufa ta’ riskju għal infezzjonijiet għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib. Il-pazjenti kollha għandhom jingħataw parir biex ifittxu attenzjoni medika fil-pront MA L-EWWEL sinjal ta’ infezzjoni (eż,. sogħla, deni, eċċ.) u b’hekk jippermettu mmaniġġjar bikri biex titnaqqas is-severità.

Ġew irrappurtati każijiet ta’ attivazzjoni mill-ġdid virali f’pazjenti li kienu qed jirċievu lenalidomide, li jinklużi każijiet serji ta’ attivazzjoni mill-ġdid tal-virus ta’ herpes zoster jew tal-epatite B (HBV).

Xi każijiet taattivazzjoni mill-ġdid virali kellhom riżultat fatali.

Xi wħud mill-każijiet ta’ attivazzjoni mill-ġdid ta’ herpes zoster irriżultaw fit-tixrid tal-herpes zoster, herpes zoster tal-meninġite jew herpes zoster oftalmiku li kienu jeħtieġu twaqqif temporanju jew twaqqif permanenti tal-kura b’lenalidomide u kura antivirali adegwata.

L-attivazzjoni mill-ġdid tal-epatite B ġiet irrappurtata b’mod rari f’pazjenti li kienu qed jirċievu lenalidomide li fil-passat kienu infettati bil-virus tal-epatite B (HBV). Xi wħud minn dawn il-każijiet aggravaw għal insuffiċjenza akuta tal-fwied u rriżultaw fit-twaqqif ta’ lenalidomide u kura antivirali adegwata. L-istat tal-virus tal-epatite B għandu jiġi stabbilit qabel ma tinbeda l-kura b’lenalidomide. Għal pazjenti li jkunu pożittivi għal infezzjoni bl-HBV, konsultazzjoni matabib bkompetenza fil- kura tal-epatite B hi rakkomandata. Għandu jkun hemm kawtela meta lenalidomide jintuża f’pazjenti li

fil-passat kienu infettati bl-HBV, li jinkludu pazjenti li huma pożittivi kontra HBc iżda negattivi għal HBsAg. Dawn il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib għal sinjali u sintomi ta’ infezzjoni attiva bl-HBV matul il-perjodu kollu tat-terapija.

Pazjenti b’majeloma multipla ddijanjostikata għall-ewwel darba

Kien hemm rata ogħla ta’ intolleranza (avvenimenti avversi ta’ grad 3 jew 4, avvenimenti avversi serji, twaqqif) f’pazjenti li kellhom > 75 sena, ISS ta’ fażi III, ECOG PS≤2 jew CLcr<60 mL/min meta lenalidomide jingħata flimkien ma’ mediċina oħra. Il-pazjenti għandhom JIGU evalwati b’attenzjoni għal ħila tagħhom li jittolleraw lenalidomide flimkien ma’ mediċina oħra, u għandha tingħata konsiderazzjoni għall-età, ISS stadju III, ECOG PS≤2 jew CLcr<60 mL/min (ara sezzjoni 4.2 u 4.8).

Katarretti

Il-katarretti ġew irrappurtati bi frekwenza ogħla f’pazjenti li kienu qed jirċievu lenalidomide flimkien ma’ dexamethasone, partikularment meta ntuża għal żmien twil. Hu rakkomandat li jsir monitoraġġ regolari tal-ħila viżwali.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Sustanzi eritropojetiċi, jew sustanzi oħrajn li jistgħu jżidu r-riskju ta’ trombożi, bħat-terapija tas-sostituzzjoni ta’ l-ormoni, għandhom jintużaw bl-attenzjoni f’pazjenti b’majeloma multipla li jkunu qed jirċievu lenalidomide ma’ dexamethasone (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8).

Kontraċettivi orali

Ma saru l-ebda studji dwar l-azzjoni reċiproka ta’ kontraċettivi orali. Lenalidomide mhuwiex enzyme inducer. Fi studju in vitro b’epatoċiti umani, lenalidomide, f’diversi konċentrazzjonijiet li kienu ttestjati, ma stimulax CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 u CYP3A4/5. Għalhekk, l-induzzjoni li twassal għal tnaqqis fl-effikaċja tal-prodotti mediċinali, li jinkludu kontraċettivi ormonali, mhijiex mistennija jekk lenalidomide jingħata waħdu. Madankollu, dexamethasone hu magħruf li hu inducer minn dgħajjef sa moderat ta’ CYP3A4 u x’aktarx li jaffettwa wkoll enzymes oħrajn kif ukoll it- trasportaturi. Ma jistax jiġi eskluż li l-effikaċja ta’ kontraċettivi orali tista’ titnaqqas matul il-kura. Miżuri effettivi għandhom jittieħdu biex it-tqala tiġi evitata (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.6).

Warfarin

L-għoti flimkien ta’ dożi multipli ta’ 10 mg ta’ lenalidomide ma kellu l-ebda effett fuq il- farmakokinetiċi ta’ dożi waħidhom ta’ R- u S- warfarin. L-għoti flimkien ta’ dożi waħidhom ta’ 25 mg ta’ warfarin ma kellu l-ebda effett fuq il-farmakokinetiċi ta’ lenalidomide. Madankollu, mhuwiex magħruf jekk hemmx interazzjoni waqt l-użu kliniku (kura fl-istess ħin b’dexamethasone). Dexamethasone hu inducer minn dgħajjef sa moderat ta’ l-enzymes u l-effett tiegħu fuq warfarin mhuwiex magħruf. Il-monitoraġġ mill-qrib tal-konċentrazzjoni ta’ warfarin hu rakkomandat matul il- kura.

Digoxin

L-għoti fl-istess ħin b’10 mg darba kuljum ta’ lenalidomide żied l-espożizzjoni tal-plażma ta’ digoxin (0.5 mg, doża waħda) b’14% b’90% CI (intervall tal-kunfidenza) [0.52%-28.2%]. Mhux magħruf jekk l-effett hux ser ikun differenti f’użu kliniku (dożi ogħla ta’ lenalidomide u kura fl-istess ħin b’dexamethasone). Għalhekk, il-monitoraġġ tal-konċentrazzjoni ta’ digoxin hu rakkomandat matul il- kura b’lenalidomide.

Statins

Hemm żieda fir-riskju ta’ rabdomijolożi meta statins jiġu mogħtija ma’ lenalidomide, liema riskju jista’ jkun sempliċiment addizzjonali. Monitoraġġ imsaħħaħ kliniku u mil-laboratorju hu meħtieġ, speċjalment matul l-ewwel ftit ġimgħat tal-kura.

Dexamethasone

L-għoti flimkien ta’ dożi waħidhom jew multipli ta’ dexamethasone (40 mg darba kuljum) m’għandu l-ebda effett klinikament rilevanti fuq il-farmakokinetika ta’ dożi multipli ta’ lenalidomide (25 mg darba kuljum).

Interazzjoni ma’ inibituri qawwija ta’ P-glikoproteina (P-gp)

In vitro, lenalidomide, hu substrat ta’ P-gp, iżda mhuwiex inibitur ta’ P-gp. L-għoti flimkien ta’ dożi multipli mal-inibitur qawwi ta’ P-gp quinidine (600 mg, darbtejn kuljum) jew l-inibitur/substrat moderat ta’ P-gp temsirolimus (25 mg), m’għandu l-ebda effett klinikament rilevanti fuq il- farmakokinetika ta’ lenalidomide (25 mg). L-għoti flimkien ta’ lenalidomide ma jibdilx il- farmakokinetika ta’ temsirolimus.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Minħabba l-potenzjal teratoġeniku, lenalidomide għandu jiġi preskritt taħt Programm ta’ Prevenzjoni tat-tqala (ara sezzjoni 4.4), ħlief jekk ikun hemm evidenza affidabbli li l-pazjenta ma jkunx jistajkollha tfal.

Nisa li jistgħu joħorġu tqal/Kontraċezzjoni fl-irġiel u fin-nisa

Nisa li jistgħu joħorġu tqal iridu jużaw metodu effettiv ta’ kontraċezzjoni. Jekk it-tqala sseħħ f’mara kkurata b’lenalidomide, il-kura trid titwaqqaf u l-pazjenta tiġi riferuta għand tabib speċjalizzat jew li għandu esperjenza fit-teratoloġija għal evalwazzjoni u parir. Jekk it-tqala sseħħ f’sieħba ta’ pazjent raġel li jkun qed jieħu lenalidomide, hu rakkomondat li s-sieħba tiġi riferuta għand tabib speċjalizzat jew li għandu esperjenza fit-teratoloġija għal evalwazzjoni u parir.

Lenalidomide jinsab fis-semen uman f’livelli estremament baxxi matul il-kura, u ma jkunx jista’ jiġi osservat fis-semen uman 3 ijiem wara li s-sustanza titwaqqaf fil-persuna b’saħħitha (ara sezzjoni 5.2). Bħala prekawzjoni, u meta wieħed jikkunsidra popolazzjonijiet speċjali bi żmien tal-eliminazzjoni mtawwal, bħal indeboliment tal-kliewi, il-pazjenti rġiel kollha li jkunu qed jieħdu lenalidomide għandhom jużaw il-kondoms sakemm iddum il-kura, matul l-interruzzjoni tad-doża u għal ġimgħa wara l-waqfien tal-kura, jekk is-sieħba tagħhom tkun tqila jew tista’ toħroġ tqila u ma tkunx qed tuża kontraċezzjoni.

Tqala

Lenalidomide hu strutturalment relatat ma’ thalidomide. Thalidomide hu sustanza attiva teratoġenika umana magħrufa li tikkawża difetti tat-twelid severi li huma ta’ periklu għall-ħajja.

Lenalidomide ipproduċa malformazzjonijiet fix-xadini simili għal dawk deskritti b’thalidomide (ara sezzjoni 5.3). Għalhekk, effett teratoġeniku ta’ lenalidomide hu mistenni u lenalidomide huwa kontra- indikat waqt it-tqala (ara sezzjoni 4.3).

Treddigħ

Mhux maghruf jekk lenalidomide jiġix eliminat mill-ħalib tas-sider tal-bniedem. Għalhekk it-treddigħ għandu jitwaqqaf waqt it-trattament b’lenalidomide.

Fertilità

Studju dwar il-fertilità fil-firien b’dożi ta’ lenalidomide sa 500 mg/kg (madwar 200 u 500 darba tad- dożi umani ta’ 25 mg u 10 mg, rispettivament, ibbażat fuq l-erja tas-superfiċje tal-ġisem) ma pproduċiet l-ebda effetti avversi fuq il-fertilità u l-ebda tossiċità lill-ġenituri.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Lenalidomide għandu effett żgħir jew effett moderat fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Għeja kbira, sturdament, ngħas, mejt u vista mċajpra kienu irrappurtati bl-użu ta’ lenalidomide. Għalhekk, l- attenzjoni hi rakkomandata meta ssuq jew tħaddem il-magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Majeloma multipla ddijanjostikata għall-ewwel darba: pazjenti li kellhom ASCT kkurati b’manteniment b’lenalidomide

Ġie applikat approċċ konservattiv biex jiddetermina r-reazzjonijiet avversi minn CALGB 100104. Ir- reazzjonijiet avversi kif deskritt f’Tabella 1 kienu jinkludu avvenimenti rrappurtati wara HDM/ASCT kif ukoll avvenimenti mill-perjodu ta' kura ta’ manteniment. It-tieni analiżi li identifikat l-avvenimenti li seħħew wara l-bidu tal-kura ta’ manteniment tissuġġerixxi li l-frekwenzi deskritti f’Tabella 1 jistgħu jkunu ogħla minn dawk osservati attwalment matul il-perjodu ta’ kura ta’ manteniment. F’IFM 2005-

02, ir-reazzjonijiet avversi kienu mill-perjodu tal-manteniment biss.

Ir-reazzjonijiet avversi serji osservati aktar ta’ spiss (≥5%) bil-manteniment b’lenalidomide milli bil-plaċebo kienu:

Pnewmonji (10.6%; terminu kombinat) minn IFM 2005-02

Infezzjoni fil-pulmun (9.4% [9.4% wara l-bidu tal-kura ta’ manteniment]) minn CALGB 100104

Fl-istudju IFM 2005-02, ir-reazzjonijiet avversi osservati aktar ta’ spiss bid-doża ta’ manteniment ta’ lenalidomide milli bi plaċebo kienu newtropenija (60.8%), bronkite (47.4%), dijarea (38.9%), nażofarinġite (34.8%), spażmi tal-muskoli (33.4%), lewkopenija (31.7%), astenija (29.7%), sogħla (27.3%), tromboċitopenija (23.5%), gastroenterite (22.5%) u deni (20.5%).

Fl-istudju CALGB 100104, ir-reazzjonijiet avversi osservati aktar ta’ spiss bid-doża ta’ manteniment ta’ lenalidomide milli bi plaċebo kienu newtropenija (79.0% [71.9% wara l-bidu tal-kura ta’ manteniment]), tromboċitopenija (72.3% [61.6%), dijarea (54.5% [46.4%]), raxx (31.7% [25.0%]), infezzjoni fin-naħa ta’ fuq tal-passaġġ respiratorju (26.8% [26.8%]), għeja (22.8% [17.9%]), lewkopenija (22.8% [18.8%]) u anemija (21.0% [13.8%]).

Majeloma multipla ddijanjostikata għall-ewwel darba: pazjenti li ma jkunux eliġibbli għal trapjant kkurati b’lenalidomide flimkien ma’ doża baxxa ta’ dexamethasone

Ir-reazzjonijiet avversi serji osservati b’mod aktar frekwenti (≥5%) b’lenalidomide flimkien ma’ doża baxxa ta’ dexamethasone (Rd u Rd18) milli b’melphalan, prednisone u thalidomide (MPT) kienu:

Pnewmonja (9.8%)

Insuffiċjenza tal-kliewi (li tinkludi dik akuta) (6.3%)

Ir-reazzjonijiet avversi osservati b’mod aktar frekwenti b’Rd jew Rd18 milli b’MPT kienu: dijarea

(45.5%), għeja kbira (32.8%), uġigħ fid-dahar (32.0%), astenja (28.2%), nuqqas ta’ rqad (27.6%), raxx (24.3%), nuqqas ta’ aptit (23.1%), sogħla (22.7%), deni (21.4%), u spażmi tal-muskoli (20.5%).

Majeloma multipla ddijanjostikata għall-ewwel darba: pazjenti li ma jkunux eliġibbli għal trapjant kkurati b’lenalidomide flimkien ma’ melphalan u prednisone

Ir-reazzjonijiet avversi serji osservati b’mod aktar frekwenti (≥5%) b’melphalan prednisone, u lenalidomide segwiti minn manteniment b’lenalidomide (MPR+R) jew melphalan prednisone, u lenalidomide segwiti minn plaċebo (MPR+p) milli b’melphalan, prednisone u plaċebo segwiti minn plaċebo (MPp+p) kienu:

Newtropenija bid-deni (6.0%)

Anemija (5.3%)

Ir-reazzjonijiet avversi osservati b’mod aktar frekwenti b’MPR+R jew MPR+ p milli b’MPp+p kienu: newtropenija (83.3%), anemija (70.7%), tromboċitopenija (70.0%), lewkopenija (38.8%), stitikezza (34.0%), dijarea (33.3%), raxx (28.9%), deni (27.0%), edema periferali (25.0%), sogħla (24.0%), nuqqas ta’ aptit (23.7%), u astenja (22.0%).

Majeloma multipla: pazjenti b’mill-inqas terapija waħda fil-passat

F’żewġ studji ta’ fażi III, ikkontrollati bil-plaċebo, 353 pazjent b’majeloma multipla kienu esposti għall-kumbinazzjoni lenalidomide/dexamethasone u 351 għall-kumbinazzjoni plaċebo/dexamethasone.

L-iktar reazzjonijiet avversi serji osservati b’mod aktar frekwenti fil-kombinazzjoni lenalidomide/dexamethasone milli bi plaċebo/dexamethasone kienu:

Tromboemboliżmu venuż (trombożi fonda tal-vini, emboliżmu pulmonari (ara sezzjoni 4.4))

Newtropenija ta’ grad 4 (ara sezzjoni 4.4)

L-iktar reazzjonijiet avversi li seħħew b’mod aktar frekwenti b’lenalidomide u dexamethasone milli minn plaċebo u dexamethasone fil-provi kliniċi multipli miġbura li saru b’lenalidomide dwar il- majeloma (MM-009 u MM-010) kienu għeja kbira (43.9%), newtropenija (42.2%), stitikezza (40.5%), dijarea (38.5%), bugħawwieġ fil-muskoli (33.4%), anemija (31.4%), tromboċitopenija (21.5%), u raxx

(21.2%).

Sindromi majelodisplastiċi

Il-profil globali tas-sigurtà ta’ lenalidomide f’pazjenti b’sindromi majelodisplastiċi hu bbażat fuq dejta minn total ta’ 286 pazjent minn studju wieħed ta’ fażi II u studju wieħed ta’ fażi III (ara sezzjoni 5.1). Fl-istudju ta’ fażi II, il-148 pazjent kollha kienu fuq kura b’lenalidomide. Fl-istudju ta’ fażi III, 69 pazjent kienu fuq lenalidomide 5 mg, 69 pazjent fuq lenalidomide 10 mg u 67 pazjent kienu fuq plaċebo matul il-fażi double-blind tal-istudju.

Il-biċċa l-kbira tar-reazzjonijiet avversi kellhom tendenza li jseħħu matul l-ewwel 16-ġimgħa ta’ terapija b’lenalidomide.

Reazzjonijiet avversi serji jinkludu:

Tromboemboliżmu venuż (trombożi tal-vini profondi u emboliżmu pulmonari) (ara sezzjoni 4.4).

Newtropenija ta’ grad 3 jew 4, newtropenija bid-deni u tromboċitopenija ta’ grad 3 jew 4 (ara sezzjoni 4.4).

L-iktar reazzjonijiet avversi li ġew osservati b’mod komuni li seħħew b’mod iktar frekwenti fil-gruppi ta’ lenalidomide meta mqabbla mal-parti tal-istudju tal-kontroll fl-istudju ta’ fażi III kienu newtropenija (76.8%), tromboċitopenija (46.4%), dijarea (34.8%), stitikezza (19.6%), dardir (19.6%), ħakk (25.4%), raxx (18.1%), għeja kbira (18.1%) u spażmi tal-muskoli (16.7%).

Limfoma taċ-ċelluli mantle

Il-profil globali tas-sigurtà ta’ lenalidomide f’pazjenti b’limfoma taċ-ċelluli mantle hu bbażat fuq dejta minn total ta’ 254 pazjent minn studju MCL-002, ikkontrollat, ta’ fażi II, li fih il-pazjenti ntgħażlu b’mod każwali (ara sezzjoni 5.1).

Barra minn hekk, Reazzjonijiet Avversi tal-Mediċina mill-istudju ta’ appoġġ MCL-001 ġew inklużi fit-tabella 3.

Ir-reazzjonijiet avversi serji osservati aktar ta’ spiss fi studju MCL-002 (b’differenza ta’ mill-inqas 2 punti perċentwali) fil-parti tal-istudju dwar lenalidomide meta mqabbla mal-parti tal-istudju dwar ta’ kontroll, kienu:

Newtropenija (3.6%)

Emboliżmu pulmonari (3.6%)

Dijarea (3.6%)

L-iktar reazzjonijiet avversi li ġew osservati b’mod aktar frekwenti fil-parti tal-istudju dwar lenalidomide meta mqabbla mal-parti tal-istudju dwar il-kontroll fi studju MCL-002 kienu newtropenija (50.9%), anemija (28.7%), dijarea (22.8%), għeja (21.0%), stitikezza (17.4%), deni u raxx (li jinkludi dermatite allerġika) (16.2%).

Fi Studju MCL-002 kien hemm żieda globali apparenti fi mwiet bikrija (fi żmien 20 ġimgħa). Pazjenti li kellhom ammont għoli ta’ tumur fil-linja bażi kienu f’riskju akbar ta’ mewt bikrija, 16/81 (20%) imwiet bikrija fil-parti tal-istudju dwar lenalidomide u 2/28 (7%) imwiet bikrija fil-parti tal-istudju dwar il-kontroll. Fi żmien 52 ġimgħa, il-figuri korrispondenti kienu 32/81 (39.5%) u 6/28 (21%) (ara sezzjoni 5.1).

Matul ċiklu ta’ kura 1, 11/81 (14%) ta’ pazjenti b’ammont għoli ta’ tumur ġew irtirati mit-terapija fil- parti tal-istudju dwar lenalidomide kontra 1/28 (4%) fil-grupp tal-kontroll. Ir-raġuni ewlenija għall- irtirar mill-kura għal pazjenti b’ammont għoli ta’ tumur matul ċiklu ta’ kura 1 fil-parti tal-istudju dwar lenalidomide kienet avvenimenti avversi, 7/11 (64%).

Ammont għoli ta’ tumur ġie definit bħala mill-inqas leżjoni waħda ta’ ≥5 ċm fid-dijametru jew 3 leżjonijiet li jkunu ta’ ≥3 ċm.

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi osservati f’pazjenti kkurati b’lenalidomide huma elenkati hawn taħt skont is- sistema tal-klassifika tal-organi u l-frekwenza. Fkull sezzjoni tafrekwenza, ir-reazzjonijiet avversi huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel. Il-frekwenzi huma definiti bħala: komuni ħafna (1/10); komuni (1/100 sa <1/10); mhux komuni (1/1,000 sa <1/100); rari (1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

Ir-reazzjonijiet avversi ġew inklużi taħt il-kategorija adattata fit-tabelli hawn taħt, skont l-ogħla frekwenza osservata fi kwalunkwe mill-provi kliniċi ewlenin.

Sommarju tabulat għal monoterapija f’MM

It-tabella li ġejja nkisbet minn dejta miġbura matul l-istudju NDMM f’pazjenti li kellhom ASCT u li kienu kkurati b’manteniment b’lenalidomide. Id-dejta ma ġietx aġġustata skont it-tul ta’ żmien akbar tal-kura fil-parti tal-istudju dwar lenalidomide u kompliet sal-progressjoni tal-marda kontra l-partijiet tal-istudju dwar il-plaċebo fl-istudji multipli importanti ħafna dwar il-majeloma (ara sezzjoni 5.1).

Tabella 1: ADRs irrappurtati fi provi kliniċi f’pazjenti b’majeloma multipla kkurati b’terapija ta’ manteniment b’lenalidomide

Klassi tas-sistemi u tal-

L-ADRs kollha/Frekwenza

ADRs ta’ Grad

organi/Terminu Ppreferut

 

3−4/Frekwenza

 

Komuni Ħafna

Komuni Ħafna

 

Pnewmonji◊, a, Infezzjoni fin-

Pnewmonji ◊, a, Infezzjoni

 

naħa ta’ fuq tal-passaġġ

newtropenika

 

respiratorju, Infezzjoni

 

 

newtropenika, Bronikite,

Komuni

 

Influwenza, Gastroenterite,

Sepsis◊, b, Batteremija,

Infezzjonijiet u

Sinusite, Nażofarinġite, Rinite

Infezzjoni fil-pulmun,

Infestazzjonijiet

 

Infezzjoni batterjali fin-naħa

 

Komuni

t’isfel tal-passaġġ respiratorju,

 

Infezzjoni, Infezzjoni fl-

Bronkite, Influwenza,

 

passaġġ tal-awrina*,

Gastroenterite, Herpes zoster,

 

Infezzjoni fil-parti t’isfel tal-

Infezzjoni

 

passaġġ respiratorju, Infezzjoni

 

 

fil-pulmun

 

Neoplażmi Beninni, Malinni u

Komuni

 

dawk Mhux Speċifikati

Sindrome majelodisplastiku*

 

(inklużi ċesti u polipi)

 

 

 

 

 

 

Komuni Ħafna

Komuni Ħafna

 

Newtropenija^,◊, Newtropenija

Newtropenija^,◊, Newtropenija

Disturbi tad-Demm u tas-

bid-deni^, Tromboċitopenija^,◊,

bid-deni^,

Sistema Limfatika

Anemija, Lewkopenija,

Tromboċitopenija^,◊, Anemija,

 

Limfopenija

Lewkopenija, Limfopenija

 

 

 

Klassi tas-sistemi u tal-

L-ADRs kollha/Frekwenza

ADRs ta’ Grad

organi/Terminu Ppreferut

 

3−4/Frekwenza

 

 

Komuni

 

 

Panċitopenija

Disturbi fil-Metaboliżmu u n-

Komuni Ħafna

Komuni

Nutrizzjoni

Ipokalemija

Ipokalemija, Deidratazzjoni

 

Komuni Ħafna

Komuni

Disturbi fis-Sistema Nervuża

Parestesija

Uġigħ ta’ ras

Komuni

 

 

 

 

Newropatija periferalic

 

Disturbi Vaskulari

Komuni

Komuni

Emboliżmu pulmonari*

Trombożi tal-vini profondi^,◊,d

 

Komuni Ħafna

Komuni

Disturbi Respiratorji,

Sogħla

Qtugħ ta’ nifs

 

 

Toraċiċi u Medjastinali

Komuni

 

 

 

 

Qtugħ ta’ nifs, Imnieħer inixxi

 

 

Komuni Ħafna

Komuni

 

Dijarea, Stitikezza, Uġigħ

Dijarea, Rimettar, Dardir

 

addominali

 

Disturbi Gastrointestinali

Dardir

 

 

 

 

Komuni

 

 

Rimettar, Uġigħ addominali fin-

 

 

naħa ta’ fuq

 

Disturbi fil-Fwied u fil-

Komuni Ħafna

Komuni

Testijiet tal-funzjoni tal-fwied

Testijiet tal-funzjoni tal-fwied

Marrara

b’riżultat anormali

b’riżultat anormali

 

Disturbi fil-Ġilda u fit-Tessuti

Komuni Ħafna

Komuni

ta’ Taħt il-Ġilda

Raxx, Ġilda xotta

Raxx, Ħakk

 

Komuni Ħafna

 

Disturbi Muskoluskeletriċi u

Spażmi tal-muskoli

 

Komuni

 

tat-Tessuti Konnettivi

 

 

Mijalġja, Uġigħ

 

 

muskoloskeletriku

 

Disturbi Ġenerali u

Komuni Ħafna

Komuni

Kondizzjonijiet ta’ Mnejn

Għeja kbira, Astenija, Deni

Għeja, Astenija

Jingħata

 

 

Reazzjonijiet avversi rrappurtati bħala serji fil-provi kliniċi f’pazjenti b’NDMM li kellhom ASCT * * Japplika għal reazzjonijiet avversi serji tal-mediċina biss

^Ara sezzjoni 4.8 deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

aIt-terminu AE kombinat “Pnewmonji” jinkludi l-PTs li ġejjin: Bronkopnewmonja. Pnewmonja lobari, Pnewmonja pnewmoċistite jiroveci, Pnewmonja, Pnewmonja klebsiella, Pnewmonja legionella, Pnewmonja mikoplażmali, Pnewmonja pnewmokokkali, Pnewmonja streptokokkali, Pnewmonja virali, Disturb fil-pulmun, Pnewmonite

bIt-terminu AE kombinat “Sepsis” jinkludi l-PTs li ġejjin: Sepsis batterjali, Sepsis pnewmokokkali, Xokk settiku, Sepsis stafilokokkali

cIt-terminu AE kombinat “Newropatija periferali” jinkludi t-termini ppreferuti (PTs) li ġejjin: Newropatija periferali, Newropatija periferali tal-moviment, Newropatija sensorjali periferali, Polinewropatija.

dIt-terminu AE kombinat “Trombożi tal-vini profondi” jinkludi l-PTs li ġejjin: Trombożi tal-vini profondi, Trombożi, Trombożi venuża

Sommarju tabulat għal terapija kombinata f’MM

It-tabella li ġejja nkisbet minn dejta miġbura waqt provi kliniċi dwar majeloma multipla b’terapija kombinata. Id-dejta ma ġietx aġġustata skont it-tul akbar ta’ żmien tal-kura fil-partijiet tal-istudju dwar lenalidomide komplew sal-progressjoni tal-marda kontra l-partijiet tal-istudju dwar il-komparatur fl- istudji importanti ħafna dwar majeloma multipla (ara sezzjoni 5.1).

Tabella 2. ADRs (Reazzjonijiet Avversi tal-Mediċina) irrappurtati fi studji kliniċi f’pazjenti b’majeloma multipla kkurati b’lenalidomide flimkien ma’ dexamethasone, jew ma’ melphalan u prednisone

Sistema tal-Klassifika

L-ADRs kollha/Frekwenza

ADRs ta’ Grad 3−4/Frekwenza

tal-Organi / Terminu

 

 

Ppreferut

 

 

Infezzjonijiet u

Komuni Ħafna

Komuni

Infestazzjonijiet

Pnewmonja, Infezzjoni fin-naħa ta’

Pnewmonja, Infezzjonijiet

 

fuq tal-apparat respiratorju,

batterjali, virali u fungali (li

 

Infezzjonijiet batterjali, virali u fungali

jinkludu infezzjonijiet

 

(li jinkludu infezzjonijiet

opportunistiċi), Sepsis, Bronkite

 

opportunistiċi), Nażofarinġite,

 

 

Frinġite, Bronkite

 

 

Komuni

 

 

Sepsis, Sinusite

 

Neoplażmi Beninni,

Mhux komuni

Komuni

Malinni u dawk Mhux

Karċinoma taċ-ċelluli bażali, kanċer

Lewkimja majelodje akuta,

Speċifikati (inklużi

skwamuż tal-ġilda^*

Sindrome majelodisplastiku,

ċesti u polipi)

 

Karċinoma tal-ġilda taċ-ċelluli

 

 

skwamużi**

 

 

Mhux komuni

 

 

Lewkimja akuta tat-tip taċ-ċelluli

 

 

T, Karċinoma taċ-ċelluli bażali,

 

 

Sindrome tal-Lisi tat-Tumur

 

 

 

Disturbi tad-Demm u

Komuni Ħafna

Komuni ħafna

tas-Sistema Limfatika

Newtropenija^, Tromboċitopenija^,

Newtropenija^,

 

Anemija,

Tromboċitopenija^,

 

Disturb emorraġiku^, Lewkopeniji

Anemija, Lewkopeniji

 

Komuni

Komuni

 

Newtropenija bid-deni, Panċitopenija

Newtropenija bid-deni^,

 

Mhux komuni

Panċitopenija, Anemija emolitika

 

 

 

Emolisi, Anemija emolitika

Mhux komuni

 

awtoimmuni, Anemija emolitika

Koagulazzjoni eċċessiva,

 

 

Koagulopatija

Disturbi fis-Sistema

Mhux komuni

 

Immuni

Sensittività eċċessiva^

 

Disturbi fis-Sistema

Komuni

 

Endokrinarja

Ipotirojdiżmu

 

Disturbi fil-

Komuni Ħafna

Komuni

Metaboliżmu u

Ipokalemija, Ipergliċemija,

Ipokalemija, Ipergliċemija,

n-Nutrizzjoni

Ipokalċemija, Nuqqas t’aptit, Tnaqqis

Ipokalċemija, Dijabete mellitus,

 

fil-piż

Ipofosfatemija, Iponatremija,

 

 

Iperurikemija, Gotta, Nuqqas ta’

 

Komuni

aptit, Tnaqqis fil-piż

 

Ipomanjesemija, Iperuikaemija,

 

 

Deidratazzjoni,

 

Disturbi Psikjatriċi

Komuni Ħafna

Komuni

 

Depressjoni, Nuqqas ta’ rqad

Dipressjoni, Nuqqas ta’ rqad

 

Mhux komuni

 

 

Telf ta’ libido

 

Sistema tal-Klassifika

L-ADRs kollha/Frekwenza

ADRs ta’ Grad 3−4/Frekwenza

tal-Organi / Terminu

 

 

Ppreferut

 

 

Disturbi fis-Sistema

Komuni Ħafna

Komuni

Nervuża

Newropatiji periferali (li jeskludu

Inċident ċerebrovaskulari,

 

newropatija tal-moviment),

Sturdament, Sinkope

 

Sturdament, Rogħda, Indeboliment

 

 

fis-sens tat-togħma, Uġigħ ta’ ras

Mhux komuni

 

 

Emorraġija intrakranjali^, Attakk

 

Komuni

iskemiku temporanju, Iskemija

 

Atassja, Indeboliment fil-bilanċ

ċerebrali

Disturbi fl-Għajnejn

Komuni Ħafna

Komuni

 

Katarretti, Vista mċajpra

Katarretti

 

Komuni

Mhux komuni

 

Tnaqqis fiċ-ċarezza tal-vista

Għama

Disturbi fil-Widnejn u

Komuni

 

fis-Sistema Labirintika

Tittarrax (Li tinkludi Ipoakusi),

 

 

Żanżin fil-widnejn

 

Disturbi fil-Qalb

Komuni

Komuni

 

Fibrillazzjoni atrijali, Bradikardija

Infart mijokardijaku (li jinkludi

 

 

dak akut), Fibrillazzjoni atrijali,

 

Mhux komuni

Insuffiċjenza kardijaka

 

Arritmija, Titwil tal-QT, Taħbit

konġestiva, Takikardija,

 

mgħaġel atrijali, Extrasystoles

Insuffiċjenza kardijaka, Iskemija

 

ventrikulari

mijokardijaka

Disturbi Vaskulari

Komuni Ħafna

Komuni Ħafna

 

Avvenimenti tromboemboliċi venużi,

Avvenimenti tromboemboliċi

 

trombożi tal-vini profondi u

venużi, trombożi tal-vini profondi

 

emboliżmu pulmonari b’mod

u emboliżmu pulmonari b’mod

 

predominanti^

predominanti^,

 

Komuni

Komuni

 

Pressjoni baxxa, Pressjoni għolja,

Vaskulite

 

Ekkimożi^

Mhux komuni

 

 

 

 

Iskemija, Iskemija periferali,

 

 

Trombożi venuża intrakranjali

 

 

tas-sinus

Disturbi respiratorji,

Komuni Ħafna

Komuni

Toraċiċi u

Dispnea, Tinfaraġ^

Problemi respiratorji, Dispneja

Medjastinali

 

 

Disturbi Gastro-

Komuni Ħafna

Komuni

intestinali

Dijarea, Stitikezza, Uġigħ addominali,

Dijarea, Stitikezza, Uġigħ

 

Nawseja, Rimettar, Dispepsja

addominali, Nawseja, Rimettar

 

Komuni

 

 

Emorraġija gastrointestinali (li

 

 

tinkludi emorraġija tar-rektum,

 

 

emorraġija tal-murliti, emorraġija

 

 

minn ulċera peptika u ħruġ ta’ demm

 

 

ġinġivali)^, Ħalq xott, Stomatite,

 

 

Disfaġja

 

 

Mhux komuni

 

 

Kolite, Caecitis

 

Sistema tal-Klassifika

L-ADRs kollha/Frekwenza

ADRs ta’ Grad 3−4/Frekwenza

tal-Organi / Terminu

 

 

Ppreferut

 

 

Disturbi fil-Fwied u fil-

Komuni

Komuni

Marrara

Testijiet tal-funzjoni tal-fwied

Kolestasi, Testijiet tal-funzjoni

 

b’riżultat anormali

tal-fwied b’riżultat anormali

 

Mhux komuni

Mhux komuni

 

Insuffiċjenza tal-fwied^

Insuffiċjenza tal-fwied^

 

 

 

Disturbi fil-Ġilda u fit-

Komuni Ħafna

Komuni

Tessuti ta’ Taħt il-

Raxx, Ħakk

Raxx

Ġilda

Komuni

 

 

 

 

Urtikarja, Iperidrosi, Ġilda xotta,

 

 

Iperpigmentazzjoni tal-ġilda, Ekżema,

 

 

Eritema

 

 

Mhux komuni

 

 

Tibdil fil-kulur tal-ġilda, Reazzjoni ta’

 

 

sensittività għad-dawl

 

Disturbi Muskolu-

Komuni Ħafna

Komuni

skeletriċi u tat-Tessuti

Spażmi tal-muskoli, Uġigħ fl-għadam

Dgħufija fil-Muskoli, uġigħ fl-

Konnettivi

u wġigħ u skonfort muskoluskeletriku

għadam

 

u tat-tessut konnettiv, Artralġja

Mhux komuni

 

 

 

Komuni

Nefħa fil-ġogi

 

Dgħufija fil-muskoli, Nefħa fil-ġogi,

 

 

Mijalġja

 

Disturbi fil-Kliewi u

Komuni Ħafna

Mhux komuni

fis-Sistema Urinarja

Insuffiċjenza tal-kliewi (li tinkludi dik

Nekrożi tubulari tal-kliewi

 

akuta)

 

 

Komuni

 

 

Ematurja^, Żamma tal-awrina,

 

 

Inkontinenza urinarja

 

 

Mhux komuni

 

 

Sindrome ta’ Fanconi miksub

 

Disturbi fis-Sistema

Komuni

 

Riproduttiva u fis-

Anormalità erettili

 

Sider

 

 

Disturbi Ġenerali u

Komuni Ħafna

Komuni

Kondizzjonijiet ta’

Għeja kbira, Edema (li tinkludi edema

Għeja kbira, Deni, Astenja

Mnejn Jingħata

periferali), Deni, Astenja, Sindrome

 

 

ta’ mard qisu influwenza (li jinkludi

 

 

deni, sogħla, majalġja, uġigħ

 

 

muskoloskeletriku, uġigħ ta’ ras u

 

 

tertir)

 

 

Komuni

 

 

Uġigħ fis-sider, Letarġija

 

Investigazzjonijiet

Komuni

 

 

Żieda fil-proteina Ċ-reattiva

 

Sistema tal-Klassifika

L-ADRs kollha/Frekwenza

ADRs ta’ Grad 3−4/Frekwenza

tal-Organi / Terminu

 

 

Ppreferut

 

 

Korriment u

Komuni

 

Avvelenament u

Waqgħat, Kontużjoni^

 

Komplikazzjonijiet ta’

 

 

xi Proċedura

 

 

^Ara sezzjoni 4.8 Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

* Kanċer skwamuż tal-ġilda ġie rrappurtat fil-provi kliniċi f’pazjenti b’majeloma li ġew ikkurati fil-passat b’lenalidomide/dexamethasone meta mqabbla mal-kontrolli

** Kanċer skwamuż taċ-ċelluli tal-ġilda ġie rrappurtat fi prova klinika f’pazjenti b’majeloma multipla ddijanjostikata għall-ewwel b’lenalidomide/dexamethasone meta mqabbla mal-kontrolli

Sommarju tabulat mill-monoterapija

It-tabelli li ġejjin nkisbu minn dejta miġbura waqt l-istudji ewlenin f’monoterapija għal sindromi majelodisplastiċi u limfoma taċ-ċelluli mantle.

Tabella 3. ADRs irrappurtati fi studji kliniċi f’pazjenti b’sindromi majelodisplastiċi kkurati b’lenalidomide#

Sistema tal-Klassifika

L-ADRs kollha/Frekwenza

ADRs ta’ Grad 3−4/Frekwenza

tal-Organi /Terminu

 

 

Ppreferut

 

 

Infezzjonijiet u

Komuni Ħafna

Komuni Ħafna

Infestazzjonijiet

Infezzjonijiet batterjali, virali u

Pnewmonja

 

fungali (li jinkludu infezzjonijiet

 

 

opportunistiċi)

Komuni

 

 

Infezzjonijiet batterjali, virali u

 

 

fungali (li jinkludu infezzjonijiet

 

 

opportunistiċi), Bronkite

Disturbi tad-Demm u

Komuni Ħafna

Komuni Ħafna

tas-Sistema Limfatika

Tromboċitopenija^, Newtropenija^,

Tromboċitopenija^,

 

Lewkopeniji

Newtropenija^, Lewkopeniji,

 

 

Komuni

 

 

Newtropenija bid-deni^

Disturbi fis-Sistema

Komuni Ħafna

 

Endokrinarja

Ipotirojdiżmu

 

Disturbi fil-

Komuni Ħafna

Komuni

Metaboliżmu u n-

Tnaqqis fl-aptit

Ipergliċemija, Tnaqqis fl-aptit

Nutrizzjoni

Komuni

 

 

 

 

Ammont eċċessiv ta’ ħadid, Tnaqqis

 

 

fil-piż

 

Disturbi Psikjatriċi

 

Komuni

 

 

Tibdil fil-burdata◊~

Disturbi fis-Sistema

Komuni Ħafna

 

Nervuża

Sturdament, Uġigħ ta’ ras

 

 

Komuni

 

 

Parestesija

 

Disturbi fil-Qalb

 

Komuni

 

 

Infart mijokardjali akut^,

 

 

Fibrillazzjoni atrijali, Insuffiċjenza

 

 

kardijaka

Disturbi Vaskulari

Komuni

Komuni

 

Pressjoni għolja, Ematoma

Avvenimenti tromboemboliċi

 

 

venużi, trombożi tal-vini profondi u

 

 

emboliżmu pulmonari^

Sistema tal-Klassifika

L-ADRs kollha/Frekwenza

ADRs ta’ Grad 3−4/Frekwenza

tal-Organi /Terminu

 

 

Ppreferut

 

 

Disturbi Respiratorji,

Komuni Ħafna

 

Toraċiċi u

Tinfaraġ^

 

Medjastinali

 

 

Disturbi Gastro-

Komuni Ħafna

Komuni

intestinali

Dijarea, Uġigħ addominali (li jinkludi

Dijarea, Dardir, Uġigħ fis-snien

 

wġigħ fil-parti ta’ fuq), Dardir,

 

 

Stitikezza

 

 

Komuni

 

 

Ħalq xott, Dispepsja

 

Disturbi fil-Fwied u

Komuni

Komuni

fil-Marrara

Testijiet tal-funzjoni tal-fwied

Testijiet tal-funzjoni tal-fwied

 

b’riżultat anormali

b’riżultat anormali

Disturbi fil-Ġilda u

Komuni Ħafna

Komuni

fit-Tessuti ta’ Taħt il-

Raxxijiet, Ġilda Xotta, Ħakk

Raxxijiet , Ħakk

Ġilda

 

 

Disturbi Muskolu-

Komuni Ħafna

Komuni

skeletriċi u tat-Tessuti

Spażmi tal-muskoli, Uġigħ

Uġigħ fid-dahar

Konnettivi

muskoloskeletriku (li jinkludi wġigħ

 

 

fid-dahar u fl-estremitajiet), Artralġja,

 

 

Majalġja

 

Disturbi fil-Kliewi u

 

Komuni

fis-Sistema Urinarja

 

Insuffiċjenza tal-kliewi

Disturbi Ġenerali u

Komuni Ħafna

Komuni

Kondizzjonijiet ta’

Għeja, Edema periferali, sindrome ta’

Deni

Mnejn Jingħata

mard qisu influwenza (li jinkludi

 

 

deni, sogħla, farinġite, mijalġja,

 

 

uġigħ muskuloskeletriku, uġigħ ta’

 

 

ras

 

Korriment,

 

Komuni

Avvelenament u

 

Waqgħat

Komplikazzjonijiet

 

 

ta’ xi Proċedura

 

 

^ara sezzjoni 4.8 Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Avvenimenti avversi rrappurtati bħala serji fi provi kliniċi dwar sindromi majelodisplastiċi.

~It-tibdil fil-burdata kien irrappurtat bħala avveniment avvers serju komuni fl-istudju ta’ fażi III dwar sindromi majelodisplastiċi; ma kienx irrappurtat bħala avveniment avvers ta’ grad 3 jew 4

Algoritmu applikat għall-inklużjoni fis-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott (SmPC): L-avvenimenti avversi minħabba l-mediċina (ADRs) kollha li nkisbu mill-algoritmu mill-istudju ta’ fażi III huma inklużi fl-SmPC tal-UE. Għal dawn l-ADRs, twettaq iċċekkjar addizzjonali tal- frekwenza tal-ADRs miksuba mill-algoritmu tal-istudju ta’ fażi II u, jekk il-frekwenza tal-ADRs fl-istudju ta’ fażi II kienet ogħla milli fl- istudju ta’ fażi III, l-avveniment kien inkluż fl-SmPC tal-UE fil-frekwenza li seħħ fl-istudju ta’ fażi II.

#Algoritmu applikat għal sindromi majelodisplastiċi:

Studji ta’ fażi III dwar sindromi majelodisplastiċi (popolazzjoni tas-sigurtà double-blind, differenza bejn lenalidomide 5/10mg u plaċebo skont il-kors tad-dożaġġ inizjali li seħħ f’mill-inqas 2 individwi)

o L-avvenimenti avversi kollha li żviluppaw mill-kura b’≥5.0% tal-individwi f’lenalidomide u mill-inqas differenza ta’ 2% fil-proporzjon bejn lenalidomide u l-plaċebo.

o L-avvenimenti avversi kollha ta’ grad 3 jew 4 li żviluppaw mill-kura f’1% f’lenalidomide u mill-inqas differenza ta’ 1% fil-proporzjon bejn lenalidomide u l-plaċebo.

o L-avvenimenti avversi serji kollha li żviluppaw mill-kura f’1% tal-individwi f’lenalidomide u mill-inqas differenza ta’ 1% fil-proporzjon bejn lenalidomide u l-plaċebo.

Studju ta’ fażi II dwar sindromi majelodisplastiċi

o L-avvenimenti avversi kollha li żviluppaw mill-kura b’≥5.0% tal-individwi kkurati b’lenalidomide

o L-avvenimenti avversi kollha ta’ grad 3 jew 4 li żviluppaw mill-kura f’1% tal-individwi kkurati b’lenalidomide o L-avvenimenti avversi serji kollha li żviluppaw mill-kura f’1% tal-individwi kkurati b’lenalidomide

Tabella 4. ADRs irrappurtati fi studji kliniċi f’pazjenti b’limfoma taċ-ċelluli mantle ikkurati b’lenalidomide

Sistema tal-Klassifika

L-ADRs kollha/Frekwenza

ADRs ta’ Grad 3−4/Frekwenza

tal-Organi / Terminu

 

 

Ppreferut

 

 

Infezzjonijiet u

Komuni Ħafna

Komuni

Infestazzjonijiet

Infezzjonijiet batterjali, virali u

Infezzjonijiet batterjali, virali u

 

fungali (li jinkludu infezzjonijiet

fungali (li jinkludu infezzjonijiet

 

opportunistiċi)

opportunistiċi)Pnewmonja

 

Nażofarinġite, Pnewmonja

 

 

Komuni

 

 

Sinusitis

 

Neoplażmi Beninni,

Komuni

Komuni

Malinni u dawk Mhux

Reazzjoni ta’ aggravament tat-tumur

Reazzjoni ta’ aggravament tat-

Speċifikati (inklużi

 

tumur, Kanċer skwamuż tal-ġildaˆ,

ċesti u polipi)

 

Karċinoma taċ-ċelluli bażali

Disturbi tad-Demm u

Komuni Ħafna

Komuni Ħafna

tas-Sistema Limfatika

Tromboċitopenija^, Newtropenija^,

Tromboċitopenija^,

 

Lewkopeniji, Anemija

Newtropenija^, Anemija

 

Komuni

Komuni

 

Newtropenija bid-deni

Newtropenija bid-deni^,

 

 

Lewkopeniji

Disturbi fil-

Komuni Ħafna

Komuni

Metaboliżmu u n-

Tnaqqis fl-aptit, Tnaqqis fil-piż

Deidratazzjoni , Iponatremija,

Nutrizzjoni

Ipokalemija

Ipergliċemija

 

Komuni

 

 

Deidratazzjoni

 

Disturbi Psikjatriċi

Komuni

 

 

Insomnja

 

Disturbi fis-Sistema

Komuni

Komuni

Nervuża

Tibdil fis-sens tat-togħma, Uġigħ ta’

Newropatija sensorjali periferali,

 

ras, Newropatija periferali

Letarġija

Disturbi fil-Widnejn u

Komuni

 

fis-Sistema

Mejt

 

Labirintika

 

 

Disturbi fil-Qalb

 

Komuni

 

 

Infart mijokardjali akut^(li

 

 

jinkludi infart akut)^ ,

 

 

Insuffiċjenza kardijaka

Disturbi Vaskulari

Komuni

Komuni

 

Pressjoni għolja

Avvenimenti tromboemboliċi

 

 

venużi, trombożi tal-vini profondi

 

 

u emboliżmu pulmonari^,

 

 

Pressjoni baxxa

Disturbi Respiratorji,

Komuni ħafna

Komuni

Toraċiċi u

Dispnea

Dispnea

Medjastinali

 

 

Disturbi Gastro-

Komuni Ħafna

Komuni Ħafna

intestinali

Dijarea, Dardir, Rimettar, Stitikezza

Dijarea, Uġigħ addominali,

 

Komuni

Stitikezza

 

Uġigħ addominali

 

Sistema tal-Klassifika

L-ADRs kollha/Frekwenza

ADRs ta’ Grad 3−4/Frekwenza

tal-Organi / Terminu

 

 

Ppreferut

 

 

Disturbi fil-Ġilda u fit-

Komuni Ħafna

Komuni

Tessuti ta’ Taħt il-

Raxxijiet (li jinkludu dermatite

Raxxijiet

Ġilda

allerġika), Ħakk

 

 

Komuni

 

 

Għaraq matul il-lejl, Ġilda Xotta

 

Disturbi Muskolu-

Komuni Ħafna

Komuni

skeletriċi u tat-Tessuti

Spażmi tal-muskoli, Uġigħ fid-dahar

Uġigħ fid-dahar, Dgħufija fil-

Konnettivi

 

muskoli, Artralġja, Uġigħ fl-

 

Komuni

estremitajiet

 

Artralġja, Majalġja, Dgħufija fil-

 

 

muskoli

 

Disturbi fil-Kliewi u

 

Komuni

fis-Sistema Urinarja

 

Insuffiċjenza tal-kliewi

Disturbi Ġenerali u

Komuni Ħafna

Komuni

Kondizzjonijiet ta’

Għeja, Astenja, Edema periferali,

Deni, Astenija, Għeja

Mnejn Jingħata

Sindrome ta’ mard qisu influwenza

 

 

(li jinkludi deni, sogħla)

 

 

Komuni

 

 

Tertir ta’ bard

 

^ara sezzjoni 4.8 Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Avvenimenti avversi rrappurtati bħala serji fi provi kliniċi dwar limfoma taċ-ċelluli mantle. Algoritmu applikat għal limfoma taċ-ċelluli mantle

Studju ta’ fażi II, ikkontrollat, dwar limfoma taċ-ċelluli mantle

oL-avvenimenti avversi kollha li żviluppaw mill-kura f’≥ 5% tal-individwi fil-parti tal-istudju dwar lenalidomide u mill-inqas differenza ta’ 2% fil-proporzjon bejn il-parti tal-istudju dwar lenalidomide u l-parti tal-istudju dwar plaċebo

oL-avvenimenti avversi kollha ta’ grad 3 jew 4 li żviluppaw mill-kura f’1% tal-individwi fil-parti tal-istudju dwar lenalidomide u differenza ta’ mill-inqas 1.0% fil-proporzjon bejn il-parti tal-istudju dwar lenalidomide u l-parti tal- istudju dwar plaċebo

oL-avvenimenti avversi serji kollha li żviluppaw mill-kura f’≥ 1% tal-individwi fil-parti tal-istudju dwar lenalidomide u mill-inqas differenza ta’ 1.0% fil-proporzjon bejn il-parti tal-istudju dwar lenalidomide u l-parti tal-istudju dwar plaċebo

Studju ta’ fażi II b’parti waħda dwar limfoma taċ-ċelluli mantle

oL-avvenimenti avversi kollha li żviluppaw mill-kura b’≥ 5% tal-individwi

o L-avvenimenti avversi kollha ta’ grad 3 jew 4 li żviluppaw mill-kura rrappurtati fi 2 jew aktar individwi o L-avvenimenti avversi serji kollha li żviluppaw mill-kura rrappurtati fi 2 jew aktar individwi

Sommarju tabulat ta’ reazzjonijiet avversi wara t-tqegħid fis-suq

Flimkien mar-reazzjonijiet avversi t’hawn fuq identifikati mill-provi importanti ħafna, it-tabella li ġejja nkisbet minn dejta miġbura wara t-tqegħid fis-suq.

Tabella 5. ADRs irrappurtati fl-użu ta’ wara t-tqegħid fis-suq f’pazjenti kkurati b’lenalidomide

Sistema tal-Klassifika

L-ADRs kollha/Frekwenza

ADRs ta’ Grad

tal-Organi / Terminu

 

3−4/Frekwenza

Ppreferut

 

 

Infezzjonijiet u

Mhux magħrufa

Mhux magħrufa

Infestazzjonijiet

Infezzjonijiet virali, li jinkludu herpes

Infezzjonijiet virali, li jinkludu

 

zoster u l-attivazzjoni mill-ġdid tal-virus

herpes zoster u l-attivazzjoni

 

tal-epatite B

mill-ġdid tal-virus tal-epatite B

Neoplażmi Beninni,

 

Rari

Malinni u dawk Mhux

 

Sindrome tal-lisi tat-tumur

Speċifikati (inklużi

 

 

ċesti u polipi)

 

 

Disturbi tad-Demm u

Mhux Magħrufa

 

tas-Sistema Limfatika

Emofilija akkwiżita

 

Disturbi fis-Sistema

Komuni

 

Endokrinarja

Ipertirojdiżmu

 

Sistema tal-Klassifika

L-ADRs kollha/Frekwenza

ADRs ta’ Grad

tal-Organi / Terminu

 

3−4/Frekwenza

Ppreferut

 

 

Disturbi Respiratorji,

 

Mhux Magħrufa

Toraċiċi u

 

Pnewmonite interstizjali

Medjastinali

 

 

Disturbi Gastro-

 

Mhux Magħrufa

intestinali

 

Pankreatite, Perforazzjoni

 

 

gastrointestinali (li tinkludi

 

 

perforazzjonijiet divertikulari,

 

 

intestinali u tal-musrana l-

 

 

kbira)^

Disturbi fil-Fwied u

Mhux Magħrufa

Mhux Magħrufa

fil-Marrara

Insuffiċjenza akuta tal-fwied^, Epatite

Indeboliment akut tal-fwied^,

 

tossika^, Epatite ċitolitika^, Epatite

Epatite tossika^

 

kolestatika^, Epatite ċitolitika

 

 

mħallta/kolestatika^

 

Disturbi fil-Ġilda u fit-

 

Mhux komuni

Tessuti ta’ Taħt il-

 

Anġjoedema

Ġilda

 

Rari

 

 

 

 

Sindrome ta’ Stevens-

 

 

Johnson^, Nekrolisi epidermali

 

 

tossika^

 

 

Mhux Magħrufa

 

 

Vaskulite lewkoċitoklastika

^ara sezzjoni 4.8 Deskrizzjoni ta’

reazzjonijiet avversi magħżula

 

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Teratoġeniċità

Lenalidomide hu strutturalment relatat ma’ thalidomide. Thalidomide hu sustanza attiva teratoġenika umana magħrufa li tikkawża difetti tat-twelid severi li huma ta’ periklu għall-ħajja. Lenalidomide ipproduċa malformazzjonijiet fix-xadini simili għal dawk deskritti b’thalidomide (ara sezzjonijiet 4.6 u 5.3). Jekk lenalidomide jittieħed matul it-tqala, effett teratoġeniku ta’ lenalidomide fil-bnedmin hu mistenni.

Newtropenija u tromboċitopenija

Majeloma multipla ddijanjostikata għall-ewwel darba: pazjenti li kellhom ASCT kkurati

b’manteniment b’lenalidomide

Manteniment b’lenalidomide wara ASCT hu assoċjat ma’ frekwenza ogħla ta’ newtropenija ta’ grad 4 meta mqabbla mal-partijiet tal-istudju dwar il-manteniment bi plaċebo (32.1% vs 26.7% [16.1% kontra 1.8% wara l-bidu tal-kura ta’ manteniment] f’CALGB 100104 u 16.4% vs 0.7% f’IFM 2005-

02, rispettivament). AEs ta’ newtropenija li jiżviluppaw mill-kura li jwasslu għat-twaqqif ta’ lenalidomide ġew irrappurtati f’2.2% tal-pazjenti f’CALGB 100104 u 2.4% tal-pazjenti f’IFM 2005- 02, rispettivament. Newtropenija bid-deni ta’ grad 4 ġiet irrappurtata fi frekwenzi simili fil-partijiet tal-istudju dwar il-manteniment b’lenalidomide meta mqabbla mal-partijiet tal-istudju dwar il- manteniment bi plaċebo fiż-żewġ studji (0.4% vs 0.5% [0.4% kontra 0.5% wara l-bidu tal-kura ta’ manteniment] f’CALGB 100104 u 0.3% vs 0% f’IFM 2005-02, rispettivament).

Manteniment b’lenalidomide wara ASCT hu assoċjat ma’ frekwenza ogħla ta’ tromboċitopenija ta’ grad 3 jew 4 meta mqabbla mal-partijiet tal-istudju dwar il-manteniment bi plaċebo (37.5% vs 30.3%

[17.9% kontra 4.1% wara l-bidu tal-kura ta’ manteniment] f’CALGB 100104 u 13.0% vs 2.9% f’IFM 2005-02, rispettivament).

Majeloma multipla ddijanjostikata għall-ewwel darba: pazjenti li ma jkunux eliġibbli għal trapjant kkurati b’lenalidomide flimkien ma’ doża baxxa ta’ dexamethasone

Il-kombinazzjoni ta’ lenalidomide ma’ doża baxxa ta’ dexamethasone f’pazjenti b’majeloma multipla ddijanjostikata għall-ewwel darba hi assoċjata ma’ frekwenza aktar baxxa ta’ newtropenija ta’ grad 4 (8.5% f’Rd u Rd18) meta mqabbla ma’ MPT (15%). Newtropenija ta’ grad 4 bid-deni ġiet osservata b’mod mhux frekwenti (0.6% f’Rd u Rd18 meta mqabbla ma’ 0.7% f’MPT).

Il-kombinazzjoni ta’ lenalidomide ma’ doża baxxa ta’ dexamethasone f’pazjenti b’majeloma multipla ddijanjostikata għall-ewwel darba hi assoċjata ma’ frekwenza aktar baxxa ta’ tromboċitopenija ta’ grad 3 u 4 (8.1% f’Rd u Rd18) meta mqabbla ma’ MPT (11%).

Majeloma multipla ddijanjostikata għall-ewwel darba: pazjenti li ma jkunux eliġibbli għal

trapjant kkurati b’lenalidomide flimkien ma’ melphalan u prednisone Il-kombinazzjoni ta’ lenalidomide ma’ melphalan u prednisone f’pazjenti b’majeloma multipla

ddijanjostikata għall-ewwel darba hi assoċjata ma’ frekwenza ogħla ta’ newtropenija ta’ grad 4 (34.1% f’MPR+R/MPR+p) meta mqabbla ma’ MPp+p (7.8%). Kien hemm frekwenza ogħla ta’ newtropenija bid-deni ta’ grad 4 (1.7% f’MPR+R/MPR+p meta mqabbla ma’ 0.0% f’MPp+p).

Il-kombinazzjoni ta’ lenalidomide ma’ melphalan u prednisone f’pazjenti b’majeloma multipla ddijanjostikata għall-ewwel darba hi assoċjata ma’ frekwenza ogħla ta’ tromboċitopenija ta’ grad 3 u grad 4 (40.4% f’MPR+R/MPR+p) meta mqabbla ma’ MPp+p (13.7%).

Majeloma multipla: pazjenti b’mill-inqas terapija waħda fil-passat

Il-kumbinazzjoni ta’ lenalidomide ma’ dexamethasone f’pazjenti b’majeloma multipla hi marbuta ma’ inċidenza ogħla ta’ newtropenija ta’ grad 4 (5.1% f’pazjenti kkurati b’lenalidomide/dexamethasone meta mqabbla ma’ 0.6% ta’ pazjenti kkurati bil-plaċebo/dexamethasone). Episodji ta’ newtropenija bid-deni ta’ grad 4 kienu osservati b’mod mhux frekwenti (0.6% f’pazjenti kkurati b’lenalidomide/dexamethasone meta mqabbla ma’ 0.0% f’pazjenti kkurati bil- placebo/dexamethasone).

Il-kumbinazzjoni ta’ lenalidomide ma’ dexamethasone f’pazjenti b’majeloma multipla hi marbuta ma’ inċidenza ogħla ta’ tromboċitopenija ta’ grad 3 u grad 4 (9.9% u 1.4%, rispettivament, f’pazjenti kkurati b’lenalidomide/dexamethasone meta mqabbla ma’ 2.3% u 0.0% f’pazjenti kkurati bil- plaċebo/dexamethasone).

Pazjenti b’sindromi majelodisplastiċi

F’pazjenti b’sindromi majelodisplastiċi, lenalidomide hu assoċjat ma’ inċidenza ogħla ta’ newtropenija ta’ grad 3 jew 4 (74.6% f’pazjenti kkurati b’lenalidomide meta mqabbel ma’ 14.9% f’pazjenti fuq plaċebo fl-istudju ta’ fażi III). Episodji ta’ newtropenija bid-deni ta’ grad 3 jew 4 kienu osservati fi 2.2% ta’pazjenti kkurati b’lenalidomide meta mqabbla ma’ 0.0% f’pazjenti fuq plaċebo). Lenalidomide hu assoċjat ma’ inċidenza ogħla ta’ tromboċitopenija ta’ grad 3 jew 4 (37% f’pazjenti kkurati b’lenalidomide meta mqabbel ma’ 1.5% f’pazjenti fuq plaċebo fl-istudju ta’ fażi III).

Pazjenti b’limfoma taċ-ċelluli mantle

F’pazjenti b’limfoma taċ-ċelluli mantle, lenalidomide hu assoċjat ma’ inċidenza ogħla ta’ newtropenija ta’ grad 3 jew 4 (43.7% f’pazjenti kkurati b’lenalidomide meta mqabbla ma’ 33.7% f’pazjenti fil-parti tal-kontroll fl-istudju ta’ fażi II). Episodji ta’ newtropenija bid-deni ta’ grad 3 jew 4 ġew osservati f’6.0% tal-pazjenti kkurati b’lenalidomide meta mqabbla ma’ 2.4% f’pazjenti fil-parti tal-kontroll.

Tromboemboliżmu venuż

Żieda fir-riskju ta’ DVT u PE hija assoċjata mal-użu tal-kombinazzjoni ta’ lenalidomide ma’ dexamethasone f’pazjenti b’majeloma multipla, u fi grad anqas, f’pazjenti kkurati b’lenalidomide flimkien ma’ melphalan u prednisone jew f’pazjenti b’majeloma multipla, sindromi majelodisplastiċi u limfoma taċ-ċelluli mantle ikkurati b’lenalidomide mogħti waħdu (ara sezzjoni 4.5).

L-għoti fl-istess ħin ta’ sustanzi eritropojetiċi jew storja medika ta’ DVT, jistgħu wkoll iżidu r-riskju trombotiku f’dawn il-pazjenti.

Infart mijokardijaku

Infart mijokardijaku kien irrappurtat f’pazjenti li kienu qed jirċievu lenalidomide, partikolarment f’pazjenti b’fatturi magħrufa ta’ riskju.

Disturbi emorraġiċi

Disturbi emorraġiċi huma elenkati taħt diversi klassijiet tal-organi tas-sistema: Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika; disturbi fis-sistema nervuża (emorraġija intrakranjali); disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali (tinfaraġ); disturbi gastro-intestinali (emorraġija ġinġivali, emorraġija tal- murliti, emorraġija tar-rektum, disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja (ematurja); korriment u avvelenament u komplikazzjonijiet ta' xi proċedura (kontużjoni) u disturbi vaskulari (ekkimożi).

Reazzjonijiet allerġiċi

Każijiet ta’ reazzjonijiet allerġiċi/sensittività eċċessiva kienu rrappurtati. Reazzjoni inkroċjata possibbli bejn lenalidomide u thalidomide kienet irrappurtata fil-letteratura medika.

Reazzjonijiet severi tal-ġilda

SJS u TEN kienu rrappurtati. Pazjenti bi storja medika b’raxx sever assoċjat mal-kura b’thalidomide, m’għandhomx jirċievu lenalidomide.

Tieni tumuri malinni primarji

Fi provi kliniċi f’pazjenti li fil-passat kienu ikkurati b’lenalidomide/dexamethasone imqabbel mal- kontrolli, fil-parti l-kbira jikkonsistu f’kanċers taċ-ċellula bażali jew kanċers taċ-ċelluli skwamużi tal- ġilda.

Lewkimja majelojde akuta

Majeloma multipla

Każijiet ta’ AML ġew osservati fi provi kliniċi ta’ majeloma multipla ddijanjostikata għall-ewwel darba f’pazjenti li kienu qed jieħdu kura b’lenalidomide flimkien ma’ melphalan jew immedjatament wara HDM/ASCT (ara sezzjoni 4.4). Din iż-żieda ma KENITX osservata fil-provi kliniċi ta’ majeloma multipla ddijanjostikata għall-ewwel darba f’pazjenti li kienu qed jieħdu lenalidomide flimkien ma’ doża baxxa ta’ dexamethasone meta mqabbla ma’ thalidomide flimkien ma’ melphalan u prednisone.

Sindromi majelodisplastiċi

Varjabbli fil-linja bażi li jinkludu ċitoġenetiċi kumplessi huma assoċjati ma’ progressjoni għal AML f’individwi li huma dipendenti fuq it-trasfużjoni u li għandhom anormalità ta’ Del (5q) (ara sezzjoni 4.4). Ir-riskju kumulattiv stmat ta’ progressjoni ta’ sentejn għal AML kien ta’ 13.8% f’pazjenti b’anormalità iżolata Del (5q) meta mqabbla ma’ 17.3% għal pazjenti b’anormalità Del (5q) u anormalità ċitoġenetika waħda addizzjonali u 38.6% f’pazjenti b’karjotip kumpless.

F’analiżi post-hoc ta’ prova klinika ta’ lenalidomide f’sindromi majelodisplastiċi, ir-rata ta’ progressjoni ta’ sentejn għal AML kienet ta’ 27.5% f’pazjenti b’pożittività IHC-p53 u 3.6% f’pazjenti b’negattività IHC-p53 (p=0.0038). Fil-pazjenti b’pożittività IHC-p53, rata iktar baxxa ta’ progressjoni għal AML ġiet osservata fost pazjenti li kisbu rispons ta’ indipendenza mit-trasfużjoni (TI) (11.1%) meta mqabbla ma’ individwu li ma rrispondiex (34.8%).

Disturbi fil-fwied

Ir-reazzjonijiet avversi fil-fwied li ġejjin ta’ wara t-tqegħid fis-suq ġew irrappurtati (frekwenza mhux magħrufa): insuffiċjenza akuta tal-fwied u kolestasi (it-tnejn potenzjalment fatali), epatite tossika, epatite ċitolitika, epatite mħallta ċitolitika/kolestatika.

Rabdomijolożi

Każijiet rari ta’ rabdomijolożi ġew osservati, xi wħud minnhom meta lenalidomide jingħata ma’ statin.

Disturbi tat-tirojde

Każijiet ta’ ipotirojdiżmu u każijiet ta’ ipertirojdiżmu kienu rrappurtati (ara sezzjoni 4.4 Disturbi tat- tirojde).

Reazzjoni ta’ aggravament tat-tumur u sindrome tal-lisi tat-tumur

Fi studju MCL-002, madwar 10% tal-pazjenti kkurati b’lenalidomide, kellhom TFR meta mqabbla ma’ 0% fil-parti tal-istudju dwar il-kontroll. Il-maġġoranza tal-avvenimenti seħħew f’ċiklu 1, kollha ġew evalwati bħala li kienu relatati mal-kura, u l-maġġoranza tar-rapporti kienu ta’ Grad 1 jew 2. Pazjenti b’MIPI għolja meta saret id-dijanjosi jew mard sever fil-linja bażi (mill-inqas leżjoni waħda li tkun ta’ ≥ 7 ċm fl-itwal dijametru), jistgħu jkunu f’riskju ta’ TFR. Fi Studju MCL-002, TLS ġiet irrappurtata għal pazjent wieħed f’kull waħda miż-żewġ partijiet tal-istudju dwar il-kura. Fl-istudju ta’ appoġġ MCL-001, madwar 10% tal-individwi kellhom TFR; ir-rapporti kollha kienu ta’ Grad 1 jew 2 fis-severità, u kollha ġew evalwati bħala li kienu relatati mal-kura. Il-maġġoranza tal-avvenimenti seħħew f’ċiklu 1. Ma kien hemm l-ebda rapport ta’ TLS fi studju MCL-001 (ara sezzjoni 4.4).

Disturbi gastrointestinali

Perforazzjonijiet gastrointestinali ġew irrappurtati matul il-kura b’lenalidomide. Perforazzjonijiet gastrointestinali jistgħu jwasslu għal kumplikazzjonijiet settiċi u jistgħu jiġu assoċjati ma riżultat fatali.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju/r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

M’hemm l-ebda esperjenza speċifika fl-immaniġġjar ta’ doża eċċessiva ta’ lenalidomide fil-pazjenti, għalkemm fl-istudji dwar il-medda tad-doża, xi pazjenti kienu esposti sa 150 mg, u fi studji dwar dożi waħidhom, xi pazjenti kienu esposti għal doża sa 400 mg. It-tossiċità li tillimita d-doża f’dawn l- istudji kienet essenzjalment ematoloġika. F’każ ta’ doża eċċessiva, kura ta’ appoġġ hi rakkomandata.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Immunosoppressanti oħrajn. Kodiċi ATC: L04AX04.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Il-mekkaniżmu ta’ l-azzjoni ta’ lenalidomide jinkludi proprjetajiet anti-neoplastiċi, anti-anġjoġeniċi, pro-eritropojetiċi, u immunomodulatorji. Speċifikament, lenalidomide jinibixxi l-proliferazzjoni ta’ ċerti ċelluli ematopojetiċi tat-tumur (li jinkludu celluli ta’tumur MM plażma u dawk bi tħassir fi kromosoma 5), itejjeb l-immunità medjata taċ-ċelluli T u Natural Killer (NK) u jżid in-numru ta’ ċelluli NKT, jinibixxi l-anġjoġenesi billi jimblokka l-migrazzjoni u l-adeżjoni ta’ ċelluli endoteljali u l-formazzjoni ta’ microvessels, iżid il-produzzjoni ta’ l-emoglobina tal-fetu miċ-ċelluli staminali ematopojetiċi CD34+, u jinibixxi l-produzzjoni ta’ cytokines pro-infjammatorji (eż., TNF-α u IL-6) minn monocytes.

F’MDS Del (5q), intwera li lenalidomide jinibixxi b’mod selettiv il-klonu anormali billi jżid l-apoptosi ta’ ċelluli Del (5q).

Lenalidomide jeħel direttament ma’ cereblon, komponent ta’ kumpless tal-enzimi cullin ring E3 ubiquitin ligase li jinkludi proteina li teħel mal-ħsara f’deoxyribonucleic acid (DNA) 1(DDB1), cullin 4 (CUL4), u regulatur ta’ cullins 1 (Roc1). Fil-preżenza ta’ lenalidomide, cereblon iwaħħal proteini substrati Aiolos u Ikaros li huma fatturi traskrizzjonali limfojdi, u dan iwassal għall-ubikwitinazzjoni u d-degradazzjoni sussegwenti tagħhom li tirriżulta f’effetti ċitossiċi u immunomodulatorji.

Effikaċja klinika u sigurtà

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ lenalidomide ġew evalwati f’ħames studji ta’ fażi III f’majeloma multipla ddijanjostikata għall-ewwel darba, żewġ studji ta’ fażi III f’majeloma multipla li tirkadi/refrattarja studju wieħed tafażi III u studju wieħed tafażi II dwar sindromi tal-majelodisplastiċi, u studju wieħed tafażi II dwar limfoma taċ-ċelluli mantle kif deskritt hawn taħt.

Majeloma multipla ddijanjostikata għall-ewwel darba

Manteniment b’lenalidomide f’pazjenti li kellhom ASCT

L-effikaċja u s-sigurtà tal-manteniment b’lenalidomide ġie evalwat f’żewġ studji multiċentriċi ta’ fażi 3, li fihom il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, double-blind, b’2 partijiet, ta’ grupp parallel, ikkontrollati bi plaċebo: CALGB 100104 u IFM 2005-02.

CALGB 100104

Pazjenti bejn it-18 u s-70 sena b’MM attiva li kienu jeħtieġu kura u mingħajr progressjoni fil-passat wara t-terapija inizjali, kienu eliġibbli.

Fi żmien 90-100 jum wara ASCT, il-pazjenti ntgħażlu b’mod każwali fi proporzjon ta’ 1:1 biex jirċievu jew manteniment b’lenalidomide jew bi plaċebo. Id-doża ta’ manteniment kienet ta’ 10 mg darba kuljum f’jiem 1-28 ta’ ċikli ripetuti ta’ 28 jum (li tiżdied sa 15-il mg darba kuljum wara 3 xhur fl-assenza ta’ tossiċità li tillimita d-doża), u t-trattament tkompla sal-progressjoni tal-marda.

Il-punt aħħari tal-effikaċja fl-istudju kienet sopravivenza mingħajr progressjoni (PFS, progression free survival) mill-għażla b’mod każwali sad-data tal-progressjoni jew mewt, liema minnhom seħħet l- ewwel; l-istudju ma kienx intenzjonat għall-punt aħħari tas-sopravivenza globali. B’kollox, 460 pazjent intgħażlu b'mod każwali: 213-il pazjent għal Lenalidomide u 229 pazjent għall-plaċebo. Il- karatteristiċi demografiċi u dawk assoċjati mal-marda kienu bbilanċjati fiż-żewġ partijiet tal-istudju.

L-istudju kien unblinded fuq ir-rakkomandazzjonijiet tal-Kumitat tal-Monitoraġġ tad-Dejta wara li nqabeż il-limitu għal analiżi interim ippjanata minn qabel ta’ PFS. Wara l-unblinding, pazjenti fil-parti tal-istudju dwar il-plaċebo kienu permessi li jaqilbu biex jirċievu lenalidomide qabel il-progressjoni tal-marda.

Ir-riżultati ta' PFS fl-unblinding, wara analiżi interim ppjanata minn qabel, bl-użu tad-data tal-għeluq tas-17 Diċembru, 2009 (15.5 xhur ta’ follow-up) wera tnaqqis ta’ 62% fir-riskju tal-progressjoni tal- marda jew mewt favur lenalidomide (HR = 0.38; 95% CI 0.27, 0.54; p <0.001). Il-PFS medjan globali tas-sopravivenza kien ta’ 33.9 xhur (95% CI NE, NE) fil-parti tal-istudju dwar lenalidomide, kontra

19.0 xhur (95% CI 16.2, 25.6) fil-parti tal-istudju dwar il-plaċebo.

Il-benefiċċju ta’ PFS ġie osservat kemm fis-sottogrupp ta’ pazjenti b’CR kif ukoll fis-sottogrupp ta’ pazjenti li ma kisbux CR.

Ir-riżultati tal-istudju, bl-użu tad-data tal-limitu tal-1 ta’ Frar 2016, huma ppreżentati f’Tabella 6

Tabella 6: Sommarju tad-dejta globali dwar l-effikaċja

 

Lenalidomide

Plaċebo

 

(N = 231)

(N = 229)

PFS evalwata mill-Investigatur

 

 

Żmien PFS medjana, xhur (95% CI)b

56.9 (41.9, 71.7)

29,4 (20.7, 35.5)

HR [95% CI]c; valur pd

0.61 (0.48, 0.76); <0.001

PFS2e

 

 

Żmien PFS2 medjana, xhur (95% CI)b

80.2 (63.3, 101.8)

52.8 (41.3, 64.0)

HR [95% CI c; valur pd

0.61 (0.48,

0.78); <0.001

Sopravivenza globali

 

 

Żmien OS medjana, xhur (95% CI)b

111.0 (101.8, NE)

84.2 (71.0, 102.7)

Rata ta’ sopravivenza ta’ 8 snin, % (SE)

60.9 (3.78)

44.6 (3.98)

HR [95% CI]c; valur pd

0.61 (0.46, 0.81); <0.001

Segwitu

 

 

 

Lenalidomide

Plaċebo

 

(N = 231)

(N = 229)

Medjanf (min, max) xhur: il-pazjenti kollha li baqgħu ħajjin

81.9 (0.0, 119.8)

81.0 (4.1, 119.5)

CI = intervall ta’ kunfidenza; HR = proporzjon ta’ periklu; max = massimu; min = minimu; NE = ma tistax issir stima; OS = sopravivenza globali; PFS = sopravivenza mingħajr progressjoni;

aIl-medjan hu bbażat fuq l-istima ta’ Kaplan-Meier.

bIn-95% CI madwar il-medjan.

ċ Ibbażat fuq il-mudell ta’ perikli proporzjonali ta’ Cox li qabbel il-funzjonijiet tal-periklu assoċjati mal-parti tal-istudju indikati dwar il-kura.

dIl-valur p hu bbażat fuq it-test log-rank mhux stratifikat tad-differenzai fil-kurva ta’ Kaplan-Meier bejn il-partijiet tal-istudju indikati dwar il-kura.

ePunt tat-tmiem esploratorju (PFS2). Lenalidomide riċevut minn individwi fil-parti tal-istudju dwar plaċebo, li qalbu qabel PD meta sar l- unblinding tal-istudju, ma ġiex ikkunsidrat bħala terapija sekondarja.

fFollow-up medjan wara ASCT għall-individwi kollha li baqgħu ħajjin.

Data tal-għeluq: 17 Diċ 2009 u 01 Frar 2016

IFM 2005-02

Pazjenti li kellhom < 65 sena meta saret id-dijanjosi u kellhom ASCT u li kisbu mill-inqas rispons ta’ marda stabbli fil-ħin tal-irkupru ematoloġiku kienu eliġibbli. Il-pazjenti ntgħażlu b’mod każwali fi proporzjon ta’ 1:1 biex jirċievu jew lenalidomide jew kura ta’ manteniment bi plaċebo (10 mg darba kuljum f’jiem 1-28 ta’ ċiklu ripetut ta’ 28 jum li żdiedu għal sa 15-il mg darba kuljum wara 3 xhur fl- assenza ta’ tossiċità li tillimita d-doża) wara 2 korsijiet ta’ konsolidazzjoni b’lenalidomide

(25 mg/jum, jiem 1-21 ta’ ċiklu ta’ 28 jum). Il-kura kellha titkompla sal-progressjoni tal-marda.

Il-punt aħħari primarju kienet PFS definita mill-għażla b’mod każwali sad-data tal-progressjoni jew mewt, liema minnhom seħħet l-ewwel; l-istudju ma kienx intenzjonat għall-punt aħħari tas- sopravivenza globali. B’kollox, 614-il pazjent intgħażlu b’mod każwali: 307 pazjenti għal lenalidomide u 307 pazjenti għall-plaċebo.

L-istudju kien unblinded fuq ir-rakkomandazzjonijiet tal-kumitat tal-monitoraġġ tad-dejta wara li nqabeż il-limitu għal analiżi interim ippjanata minn qabel ta’ PFS. Wara l-unblinding, pazjenti li kienu qed jirċievu plaċebo ma nqalbux għal terapija b’lenalidomide qabel ma seħħet il-progressjoni tal- marda. Il-parti tal-istudju dwar lenalidomide ma tkomplietx, bħala miżura ta’ sigurtà proattiva, wara li ġie osservat żbilanċ tal-SPMs (ara Sezzjoni 4.4).

Ir-riżultati tal-PFS fl-unblinding, wara analiżi interim ppjanata minn qabel, bl-użu tad-data tal-għeluq tas-7 ta' Lulju, 2010 (31.4 xhur ta’ follow-up), urew tnaqqis ta’ 48% fir-riskju tal-progressjoni tal- marda jew il-mewt, favur lenalidomide (HR = 0.52; 95% CI 0.41, 0.66; p <0.001). Il-PFS medjan globali tas-sopravivenza kien ta’ 40.1 xhur (95% CI 35.7, 42.4) fil-parti tal-istudju dwar lenalidomide, kontra 22.8 xhur (95% CI 20.7, 27.4) fil-parti tal-istudju dwar il-plaċebo.

Il-benefiċċju ta’ PFS kien inqas fis-sottogrupp ta’ pazjenti b’CR milli fis-sottogrupp ta’ pazjenti li ma kisbux CR.

Il-PFS aġġornata, bl-użu tad-data tal-għeluq tal-1 Frar, 2016, (96.7 xhur ta’ follow-up) ikompli juri vantaġġ ta’ PFS: HR = 0.57 (95% CI 0.47, 0.68; p < 0.001). Il-PFS medjan globali kien ta’ 44.4 xhur

(39.6, 52.0) fil-parti tal-istudju dwar lenalidomide, kontra 23.8 xhur (95% CI 21.2, 27.3) fil-parti tal- istudju dwar il-plaċebo. Għall-PFS2, l-HR osservata kienet ta’ 0.80 (95% CI 0.66, 0.98; p = 0.026) għal lenalidomide kontra l-plaċebo. Il-PFS2 medjan globali kien ta’ 69.9 xhur (95% CI 58.1, 80.0) fil- parti tal-istudju dwar lenalidomide, kontra 58.4 xhur (95% CI 51.1, 65.0) fil-parti tal-istudju dwar il- plaċebo. Għall-OS, l-HR osservata kienet ta’ 0.90: (95% CI 0.72, 1.13; p = 0.355) għal lenalidomide kontra l-plaċebo. Iż-żmien medjan globali tas-sopravivenza kien ta’ 105.9 xhur (95% CI 88.8 NE) fil- parti tal-istudju dwar lenalidomide, kontra 88.1 xhur (95% CI 80.7, 108.4) fil-parti tal-istudju dwar il- plaċebo.

Lenalidomide flimkien ma’ dexamethasone f’pazjenti li mhumiex eliġibbli għal trapjant taċ- ċelluli staminali

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ lenalidomide ġiet evalwata fi studju ta’ fażi III, multiċentriku, li fih il- parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, miftuħ, bi tliet partijiet (MM-020) ta’ pazjenti li kellhom mill- inqas 65 sena jew aktar jew, jekk kellhom inqas minn 65 sena, ma kinux kandidati għal trapjant ta’ ċelluli staminali minħabba li rrifjutaw li jsirilhom trapjant ta’ ċelluli staminali, mhijiex disponibbli

għall-pazjent minħabba l-ispejjeż jew minħabba xi raġuni oħra. L-istudju (MM-020) qabbel lenalidomide u dexamethasone (Rd) mogħtija għal 2 tulijiet differenti ta’ żmien (i.e., sal-marda progressiva [il-parti tal-istudju dwar Rd] jew għal sa tmintax-il ċiklu ta’ 28 jum [72 ġimgħa, il-parti tal-istudju dwar Rd18]) ma’ melphalan, prednisone u thalidomide (MPT) għal massimu ta’ tnax-il ċiklu ta’ 42 jum (72 ġimgħa). Il-pazjenti ntgħażlu b’mod każwali (1:1:1) għal 1 mit-3 partijiet tal- istudju dwar il-kura. Il-pazjenti ġew stratifikati fl-għażla b’mod każwali skont l-età (≤75 kontra >75 sena), stadju (Stadji ISS I u II kontra Stadju III), u l-pajjiż.

Il-pazjenti fil-partijiet tal-istudju dwar Rd u Rd18 ħadu lenalidomide 25 mg darba kuljum f’jiem 1 sa 21 ta’ ċikli ta’ 28 jum skont il-parti tal-istudju TAL-protokoll. Dexamethasone 40 mg ġie ddożat darba kuljum f’jiem 1, 8, 15, u 22 ta’ kull ċiklu ta’ 28 jum. Id-doża tal-bidu u l-kors għal Rd u Rd18 ġew aġġustati skont l-età u l-funzjoni tal-kliewi (ara sezzjoni 4.2). Pazjenti li kellhom >75 sena rċivew doża ta’ dexamethasone 20 mg darba kuljum f’jiem 1, 8, 15, u 22 ta’ kull ċiklu ta’ 28 jum. Il-pazjenti kollha rċivew antikoagulazzjoni profilattika (eparina b’piż molekulari baxx, WARFARINA, eparina, doża baxxa ta’ aspirina) matul l-istudju.

Ir-riżultat aħħari tal-effikaċja primarja fl-istudju kienet is-sopravivenza mingħajr progressjoni (PFS). B’kollox, 1623 pazjent ġew irreġistrati fl-istudju, b’535 pazjent li ntgħażlu b’mod każwali għal Rd, 541 pazjent li ntgħażlu b’mod każwali għal Rd18 u 547 pazjenti li ntgħażlu b’mod każwali għal MPT. Id-demografika u karatteristiċi fil-linja bażi relatati mal-marda tal-pazjenti kienu bbilanċjati tajjeb fit-3 partijiet tal-istudju kollha. B’mod ġenerali, individwi fl-istudju kellhom marda fi stat avvanzat: mill- popolazzjoni totali fl-istudju, 41% kellhom ISS fi stadju III, 9% kellhom insuffiċjenza severa tal- kliewi (tneħħija tal-krejatinina [CLcr] ta’ < 30 mL/min). Il-medjan tal-età kien 73 sena fit-3 partijiet tal-istudju.

F’analiżi aġġornata ta’ PFS, PFS2 u OS bl-użu ta’ data tal-għeluq tat-3 ta’ Marzu, 2014, fejn il-medjan ta’ żmien follow up għall-individwi kollha li baqgħu ħajjin kien ta’ 45.5 xhur, ir-riżultati tal-istudju huma ppreżentati f’Tabella 7:

Tabella 7. Sommarju tad-dejta globali dwar l-effikaċja

 

Rd

Rd18

MPT

 

(N = 535)

(N = 541)

(N = 547)

PFS evalwat mill-Investigatur - (xhur)

 

 

 

Medjana żmien PFS, xhur (95% CI)b

26.0 (20.7, 29.7)

21.0 (19.7, 22.4)

21.9 (19.8, 23.9)

HR [95% CI]ċ; valur pd

 

 

 

Rd vs MPT

0.69 (0.59, 0.80); <0.001

Rd vs Rd18

0.71 (0.61, 0.83); <0.001

Rd18 vs MPT

0.99 (0.86, 1.14); 0.866

Sopravivenza globali (xhur)

 

 

 

Medjana żmien OS, xhur (95% CI)b

42.9 (38.1, 47.4)

40.0 (36.2, 44.2)

35.0 (30.4, 37.8)

HR [95% CI]c; p-valued

 

 

 

Rd vs MPT

0.74 (0.63, 0.86); <0.001

Rd vs Rd18

0.92 (0.78, 1.08); 0.316

Rd18 vs MPT

0.80 (0.69, 0.93); 0.004

PFS2e (xhur)

 

 

 

Medjana żmien PFS2, xhur (95% CI)b

58.9 (56.0, NE)

56.7 (50.1, NE)

48.5 (44.2, 52.0)

HR [95% CI]c; p-valued

 

 

 

Rd vs MPT

0.75 (0.62, 0.90); 0.002

Rd vs Rd18

0.91 (0.75, 1.09); 0.305

Rd18 vs MPT

0.83 (0.69, 0.99); 0.034

Follow-up (xhur)

 

 

 

Medjanf (min, max): il-pazjenti kollha

40.8 (0.0, 65.9)

40.1 (0.4, 65.7)

38.7 (0.0, 64.2)

 

Rd

Rd18

MPT

 

(N = 535)

(N = 541)

(N = 547)

Rispons għal majelomag n (%)

 

 

 

 

CR

81 (15.1)

77 (14.2)

(9.3)

VGPR

152 (28.4)

154 (28.5)

(18.8)

PR

169 (31.6)

166 (30.7)

(34.2)

Rispons totali: CR, VGPR, jew PR

402 (75.1)

397 (73.4)

(62.3)

Tul tar-rispons (xhur)

 

 

 

 

Medjana (95% CI)h

35.0 (27.9, 43.4)

22.1 (20.3, 24.0)

22.3 (20.2, 24.9)

AMT = terapija kontra l-majeloma; CI = intervall ta’ kunfidenza; CR = rispons sħiħ; d = doża baxxa ta’ dexamethasone; HR = proporzjon ta’ periklu; IMWG = International Myeloma Working Group; IRAC (Independent Response Adjudication Committee) = Kumitat ta’

Aġġudikazzjoni Indipendenti dwar ir-Rispons; M = melphalan; max = massimu; min = minimu; NE = mhux estimabbli; OS = sopravivenza globali; P = prednisone; PFS = sopravivenza mingħajr progressjoni; PR = rispons parzjali; R = lenalidomide; Rd = Rd mog]ti sad-dokumentazzjoni ta’ marda progressiva; Rd18 = Rd mogħti għal 18-il ċiklu; SE = żball standard;

T = thalidomide; VGPR = rispons parzjali tajjeb ħafna; vs = kontra.

aIl-medjan hu bbażat fuq stima ta’ Kaplan-Meier.

bIn-95% CI madwar il-medjan.

ċ Ibbażat fuq il-mudell ta’ perikli proporzjonali ta’ Cox li qabbel il-funzjonijiet tal-periklu assoċjati mal-parti tal-istudju indikati dwar il-kura.

dIl-valur p hu bbażat fuq it-test log-rank mhux stratifikat tad-differenzai fil-kurva ta’ Kaplan-Meier bejn il-partijiet tal-istudju indikati dwar il-kura.

ePunt aħħari esploratorju (PFS2)

fIl-medjan hu l-istatistika univarjata mingħajr aġġustament għaċ-ċensura.

gL-aħjar evalwazzjoni ta’ rispons aġġudikat matul il-fażi ta’ kura tal-studju (għad-definizzjonijiet ta’ kull kategorija ta’ rispons, Data tal- għeluq għad-dejta = 24 ta’ Mejju, 2013).

hdejta nqagħtet 24 ta’ Mejju, 2013

Lenalidomide flimkien ma’ melphalan u prednisone segwit minn terapija ta’ manteniment f’pazjenti li mhumiex eliġibbli għal trapjant

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ lenalidomide ġew evalwati fi studju ta’ fażi III, multiċentriku, li fih il- parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, double-blind, bi 3 partijiet (MM-015), ta’ pazjenti li kellhom

65 sena jew aktar u kellhom krejatinina fis-serum ta’ < 2.5 mg/dL. L-istudju qabbel lenalidomide flimkien ma’ melphalan u prednisone (MPR) bi jew mingħajr terapija ta’ manteniment b’lenalidomide sal-progressjoni tal-marda, ma’ dik ta’ melphalan u prednisone għal massimu ta’ 9 ċikli. Il-pazjenti ntgħażlu b’mod każwali fi proporzjon ta’ 1:1:1 għal waħda minn 3 partijiet tal-istudju dwar il-kura. Il- pazjenti ġew stratifikati fl-għażla b’mod każwali skont l-età (75 vs. > 75 sena) u l-istadju (Stadji I u II vs. stadju III).

Dan l-istudju investiga l-użu ta’ terapija kombinata ta’ MPR (melphalan 0.18 mg/kg mill-ħalq f’jiem 1 sa 4 ta’ ċikli ripetuti ta’ 28 jum; prednisone 2 mg/kg mill-ħalq f’jiem 1 sa 4 ta’ ċikli ripetuti ta’ 28 jum; u lenalidomide mill-ħalq 10 mg/jum f’jiem 1 sa 21 ta’ ċikli ripetuti ta’ 28 jum) għal terapija ta’ induzzjoni, għal sa 9 ċikli. Pazjenti li temmew 9 ċikli, jew li ma setgħux itemmu 9 ċikli minħabba intolleranza, komplew bit-terapija ta’ manteniment u bdew b’lenalidomide 10 mg mill-ħalq f’jiem 1 sa 21 ta’ ċikli ripetuti ta’ 28 jum sal-progressjoni tal-marda.

Ir-riżultat aħħari tal-effikaċja primarja fl-istudju kienet is-sopravivenza mingħajr progressjoni (PFS). B’kollox, 459 pazjent ġew irreġistrati fl-istudju, b’152 pazjent li ntgħażlu b’mod każwali għal MPR+R, 153 pazjent li ntgħażlu b’mod każwali għal MPR+p u 154 pazjent li ntgħażlu b’mod każwali għal MPp+p. Il-karatteristiċi tad-demografika u tal-linja bażi assoċjata ma’ mard tal-pazjenti kienu bbilanċjati tajjeb fit-3 partijiet kollha tal-istudju; b’mod sinifikanti, madwar 50% tal-pazjenti rreġistrati f’kull parti tal-istudju kellhom il-karatteristiċi li ġejjin; ISS ta’ Fażi III, u tneħħija tal-krejatinina ta’ <

60 mL/min. Il-medjan tal-età kien ta’ 71 sena fil-parti tal-istudju dwar MPR+R u MPR+p, u 72 sena fil-parti tal-istudju dwar MPp+p.

F’analiżi ta’ PFS, PFS2, OS billi ntużat id-data tal-għeluq ta’ April 2013 fejn il-medjan ta’ żmien follow up għall-individwi kollha li baqgħu ħajjin kien ta’ 62.4 xhur, ir-riżultati tal-istudju huma ppreżentati f’Tabella 8:

Tabella 8. Sommarju tad-dejta globali dwar l-effikaċja

 

MPR+R

 

MPR+p

MPp +p

 

(N = 152)

 

(N = 153)

(N = 154)

PFS evalwata mill-Investigatur -

 

 

 

 

(xhur)

 

 

 

 

Medjana żmien PFS, xhur (95% CI)

27.4 (21.3, 35.0)

 

14.3 (13.2,

13.1 (12.0, 14.8)

 

 

 

15.7)

 

HR [95% CI]; valur p

 

 

 

 

MPR+R vs MPp+p

0.37 (0.27, 0.50); <0.001

MPR+R vs MPR+p

0.47 (0.35, 0.65); <0.001

MPR+p vs MPp +p

 

0.78 (0.60, 1.01); 0.059

PFS2 − (xhur) ¤

 

 

 

 

Medjana żmien PFS2, xhur (95% CI)

39.7 (29.2, 48.4)

 

27.8 (23.1, 33.1)

28.8 (24.3, 33.8)

HR [95% CI]; valur p

 

 

 

 

MPR+R vs MPp+p

 

0.70 (0.54, 0.92); 0.009

MPR+R vs MPR+p

 

0.77 (0.59, 1.02); 0.065

MPR+p vs MPp +p

 

0.92 (0.71, 1.19); 0.051

Sopravivenza globali (xhur)

 

 

 

 

Medjana żmien OS, xhur (95% CI)

55.9 (49.1, 67.5)

 

51.9 (43.1,

53.9 (47.3, 64.2)

 

 

 

60.6)

 

HR [95% CI]; valur p

 

 

 

 

MPR+R vs MPp+p

 

0.95 (0.70, 1.29); 0.736

MPR+R vs MPR+p

 

0.88 (0.65, 1.20); 0.43

MPR+p vs MPp +p

 

1.07 (0.79, 1.45); 0.67

Follow-up (xhur)

 

 

 

 

Medjan (min, max): il-pazjenti

48.4 (0.8, 73.8)

 

46.3 (0.5, 71.9)

50.4 (0.5, 73.3)

kollha

 

 

 

 

Rispons għal Majeloma Evalwat mill-

 

 

 

 

Investigatur n (%)

 

 

 

 

CR

30 (19.7)

 

17 (11.1)

9 (5.8)

PR

90 (59.2)

 

99 (64.7)

75 (48.7)

Marda Stabbli (SD)

24 (15.8)

 

31 (20.3)

63 (40.9)

Rispons Ma Setax Jiġi Evalwat (NE)

8 (5.3)

 

4 (2.6)

7 (4.5)

Tul ta’ Rispons Evalwat mill-

 

 

 

 

Investigatur (CR+PR) (xhur)

 

 

 

 

Medjana (95% CI)

26.5 (19.4, 35.8)

 

12.4 (11.2,

12.0 (9.4, 14.5)

 

 

13.9)

 

 

 

 

CI = intervall ta’ kunfidenza; CR = rispons sħiħ; HR = Proporzjoni ta’ Periklu; M = melphalan; NE = mhux estimabbli; OS = sopravivenza globali; p = plaċebo; P = prednisone;

PD = marda progressiva; PR = rispons parzjali; R = lenalidomide; SD = marda stabbli; VGPR = rispons parzjali tajjeb ħafna. ª Il-medjan hu bbażat fuq stima ta’ Kaplan-Meier.

¤PFS2 (punt aħħari esploratorju) ġie definit għall-pazjenti kollha (ITT) bħala ż-żmien mill-għażla b’mod każwali sal-bidu tat-3et linja ta’ terpaija kontra l-majeloma (AMT) jew mewt għall-pazjenti kollha li ntgħażlu b’mod każwali

Studji ta’ sapport għal majeloma multipla ddijanjostikata għall-ewwel darba

Studju ta’ fażi 3 (ECOG E4A03), miftuħ, li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, multiċentriku, sar fuq 445 pazjenti li kienu ddijanjostikati għall-ewwel darba b’majeloma multipla; 222 pazjent intgħażlu b’mod każwali fil-parti tal-istudju fejn il-parteċipanti rċivew lenalidomide/doża baxxa ta’ dexamethasone, u 223 ntgħażlu b’mod każwali fil-parti tal-istudju fejn il-parteċipanti rċivew lenalidomide/doża standard ta’ dexamethasone. Il-pazjenti li ntgħażlu b’mod każwali fil-parti tal- istudju biex jirċievu lenalidomide/doża standard ta’ dexamethasone, irċivew lenalidomide 25 mg/jum, jiem 1 sa 21 kull 28 jum flimkien ma’ dexamethasone 40 mg/jum f’jiem 1 sa 4, 9 sa 12, u 17 sa 20 kull

28 jum għall-ewwel erba’ ċikli. Il-pazjenti li ntgħażlu b’mod każwali fil-parti tal-istudju biex jirċievu

lenalidomide/doża baxxa ta’ dexamethasone, irċivew lenalidomide 25 mg/jum, jiem 1 sa 21 kull 28 jum flimkien ma’ doża baxxa ta’ dexamethasone 40 mg/jum f’jiem 1, 8, 15, u 22 kull 28 jum. Fil- grupp li rċieva lenalidomide/doża baxxa ta’ dexamethasone, 20 pazjent (9.1%) kellhom mill-inqas interruzzjoni waħda tad-doża meta mqabbla ma’ 65 pazjent (29.3%) fil-parti tal-istudju li fih il- pazjenti rċivew lenalidomide/doża standard ta’ dexamethasone.

F’analiżi post-hoc, ġiet osservata mortalità iktar baxxa fil-parti tal-istudju fejn il-pazjenti ngħataw lenalidomide/doża baxxa ta’ dexamethasone, 6.8% (15/220), meta mqabbla mal-parti tal-istudju fejn il-pazjenti ngħataw lenalidomide/doża standard ta’ dexamethasone, 19.3% (43/223), fil-popolazzjoni ta’ pazjenti b’majeloma multipla ddijanjostikata għall-ewwel darba, b’follow-up medjan ta’ sa 72.3 ġimgħa.

Madankollu, b’follow-up itwal, id-differenza fis-sopravivenza globali favur lenalidomide/doża baxxa ta’ dexamethasone, għandha tendenza li tonqos.

Majeloma multipla b’mill-inqas terapija waħda fil-passat

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ lenalidomide kienu evalwati f’żewġ studi ta’ fażi III, multi-centre, randomised, double-blind, ikkontrollati bil-plaċebo, ikkontrollati bil parallel-group (MM-009 u MM- 010) b’terapija ta’ lenalidomide flimkien ma’ dexamethasone kontra dexamethasone waħdu f’pazjenti b’majeloma multipla, li qabel kienu kkurati. Minn 353 pazjent fl-istudji MM-009 u MM-010 li rċievew lenalidomide/dexamethasone, 45.6% kellhom 65 sena jew iżjed. Mis-704 pazjent evalwati fl- istudji MM-009 u MM-010, 44.6% kellhom 65 sena jew iżjed.

Fiż-żewġ studji, il-pazjenti fil-grupp ta’ lenalidomide/dexamethasone (len/dex) ħadu 25 mg ta’ lenalidomide mill-ħalq darba kuljum f’jiem 1 sa 21, u kapsula li taqbel tal-plaċebo darba kuljum f’jiem 22 sa 28 f’kull ċiklu ta’ 28 jum. Il-pazjenti fil-grupp tal-plaċebo/dexamethasone (plaċebo/dex) ħadu kapsula 1 tal-plaċebo f’jiem 1 sa 28 f’kull ċiklu ta’ 28 jum. Il-pazjenti fiż-żewġ gruppi tal-kura ħadu 40 mg ta’ dexamethasone mill-ħalq darba kuljum f’jiem 1 sa 4, 9 sa 12, u 17 sa 20 f’kull ċiklu ta’ 28 jum għall-ewwel 4 ċikli tat-terapija. Id-doża ta’ dexamethasone tnaqqset għal 40 mg mill-ħalq darba kuljum f’jiem 1 sa 4 f’kull ċiklu ta’ 28 jum wara l-ewwel 4 ċikli tat-terapija. Fiż-żewġ studji, il- kura kellha tkompli sakemm kien hemm progressjoni tal-marda. Fiż-żewġ studji, aġġustamenti tad- doża kienu permessi, ibbażati fuq ir-riżultati kliniċi u tal-laboratorju.

Ir-riżultat aħħari ta’ l-effikaċja primarja fiż-żewġ studji kien iż-żmien sal-progressjoni (time to progression - TTP). B’kollox, 353 pazjenti kienu evalwati fl-istudju MM-009; 177 fil-grupp ta’ len/dex u 176 fil-grupp tal-plaċebo/dex, u b’kollox, 351 pazjent kienu evalwati fi studju MM-010; 176 fil-grupp ta’ len/dex u 175 fil-grupp tal-plaċebo/dex.

Fiż-żewġ studji, il-linja bażi demografika u l-karatteristiċi relatati mal-marda kienu komparabbli bejn il-gruppi ta’ len/dex u tal-plaċebo/dex. Iż-żewġ popolazzjonijiet ta’ pazjenti kellhom medjan ta’ età ta’ 63 sena, bi proporzjon komparabbli bejn l-irġiel u n-nisa. L-istat tal-prestazzjoni ta’ l-ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) kien komparabbli bejn iż-żewġ gruppi, kif kien ukoll in-numru u t-tip ta’ terapiji ta’ qabel.

L-analiżi interim ippjanata minn qabel taż-żewġ studji wrew li len/dex kien superjuri b’mod statistikament sinifikanti (p<0.00001) meta mqabbel ma’ dexamethasone waħdu, għar-riżultat aħħari ta’ l-effikaċja primarja, TTP (il-medjan tat-tul tal-follow-up kien ta’ 98.0 ġimgħa). Ir-rati ta’ rispons sħiħ u rispons totali fil-parti ta’ l-istudju ta’ len/dex kienu wkoll ogħla b’mod sinifikanti mill-parti ta’ l-istudju ta’ plaċebo/dex fiż-żewġ studji. Ir-riżultati ta’ dawn l-analiżi sussegwentement wasslu għal unblinding fiż-żewġ studji, biex jagħmilha possibbli li l-pazjenti fil-grupp tal-plaċebo/dex li jirċievu l- kura bil-kumbinazzjoni b’len/dex.

Twettqet analiżi estiża dwar l-effikaċja tal-follow-up b’follow-up medjan ta’ 130.7 ġimgħat.

Tabella 9 turi fil-qosor ir-riżultati tal-analiżi dwar l-effikaċja tal-follow-up – studji miġbura MM-009 u

MM-010.

F’din l-analiżi follow-up estiża tal-istudji miġbura, it-TTP medjan kien ta’ 60.1 ġimgħat (95% CI: 44.3, 73.1) f’pazjenti kkurati b’ len/dex (N = 353) kontra 20.1 ġimgħat (95% CI: 17.7, 20.3) f’pazjenti kkurati bil-plaċebo/dex (N = 351). Il-medjan ta’ sopravivenza mingħajr progressjoni kien ta’

48.1 ġimgħat (95% CI: 36.4, 62.1) f’pazjenti kkurati b’len/dex kontra 20.0 ġimgħa (95% CI: 16.1, 20.1) f’pazjenti kkurati bil-plaċebo/dex. Il-medjan tat-tul ta’ żmien tal-kura kien ta’ 44.0 ġimgħa (minimu: 0.1, massimu: 254.9) għal len/dex u 23.1 ġimgħat (minimu: 0.3, massimu: 238.1) għal plaċebo/dex. Ir-rati ta’ rispons sħiħ (CR), rispons parzjali (PR) u rispons totali (CR+PR) fil-parti ta’ l- istudju ta’ len/dex jibqgħu ogħla b’mod sinifikanti minn dawk fil-parti ta’ l-istudju ta’ placebo/dex fiż- żewġ studji. Il-medjan tas-sopravivenza totali fl-analiżi follow-up estiża tal-istudji miġbura hi ta’ 164.3 ġimgħat (95% CI: 145.1, 192.6) f’pazjenti kkurati b’len/dex kontra 136.4 ġimgħat (95% CI: 113.1, 161.7) f’pazjenti kkurati bil-plaċebo/dex. Minkejja l-fatt li 170 minn 351 pazjent li kienu randomised għall-plaċebo/dex, irċivew lenalidomide wara l-progressjoni tal-marda jew wara li l- istudji kienu unblinded, l-analiżi miġbura ta’ sopravivenza totali wriet vantaġġ tas-sopravivenza li kien statistikament sinifikanti għal len/dex meta mqabbel mal-kura bil-plaċebo/dex (HR = 0.833,

95% CI = [0.687, 1.009], p = 0.045).

Tabella 9. Sommarju tar-riżultati tal-analiżi ta’ l-effikaċja sad-data ta’ skadenza għal follow-up estiża — studji miġbura MM-009 u MM-010 (dati ta’ skadenza 23 ta’ Lulju 2008, u 2 ta’ Marzu 2008, rispettivament)

Riżultat Aħħari

len/dex

placebo/dex(N=351)

 

 

(N=353)

 

 

 

 

 

 

Żmien għall-avveniment

 

 

HR [95% CI], valur p a

Żmien sal-progressjoni

60.1 [44.3,

20.1 [17.7, 20.3]

0.350 [0.287, 0.426],

Medjan [95% CI], ġimgħat

73.1]

 

p < 0.001

Sopravivenza mingħajr

48.1

20.0 [16.1, 20.1]

0.393 [0.326, 0.473],

progressjoni

[36.4, 62.1]

 

p < 0.001

Medjan [95% CI], ġimgħat

 

 

 

Sopravivenza totali

164.3

136.4 [113.1, 161.7]

0.833 [0.687, 1.009],

Medjan [95% CI], ġimgħat

[145.1,

75%

p = 0.045

Rata ta’ sopravivenza totali

192.6]

 

 

wara sena

82%

 

 

 

 

 

Rata ta’ rispons

 

 

Proporzjon tal-odds

 

 

 

[95% CI], valur p b

Rispons totali [n, %]

212 (60.1)

75 (21.4)

5.53 [3.97, 7.71], p < 0.001

Rispons sħiħ [n, %]

58 (16.4)

11 (3.1)

6.08 [3.13, 11.80], p < 0.001

a:Two-tailed log rank test li qabbel il-kurvi ta’ sopravivenza bejn il-gruppi ta’ kura.

b:Two-tailed continuity-corrected chi-square test.

Sindromi majelodisplastiċi

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ lenalidomide ġew evalwati f’pazjenti b’anemija li tiddependi fuq it- trasfużjoni minħabba sindromi majelodisplastiċi b’riskju-baxx jew intermedju-1 assoċjati ma’ anormalità ċitoġenika ta’ tħassir ta’ 5q, bi jew mingħajr anormalitajiet ċitoġeniċi addizzjonali, f’żewġ studji ewlenin: studju ta’ fażi III, multiċentriku, li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, double- blind, ikkontrollat bi plaċebo, li kien fih 3 partijiet, dwar żewġ dożi orali ta’ lenalidomide (10 mg u

5 mg) kontra plaċebo (MDS-004); u studju ta’ fażi II, multiċentriku, li kien fih parti waħda, open label dwar lenalidomide (10 mg) (MDS-003).

Ir-riżultati ppreżentati hawn taħt jirrappreżentaw il-popolazzjoni b’intenzjoni li tiġi kkurata studjata f’MDS-003 u MDS-004; bir-riżultati tas-sottopopolazzjoni b’Del (5q) iżolata li qed tintwera wkoll separatament.

Fi studju MDS-004, li fih 205 pazjenti ntgħażlu b’mod każwali u indaqs biex jirċievu lenalidomide 10 mg, 5 mg jew plaċebo, l-analiżi tal-effikaċja primarja kienet tikkonsisti minn paragun tar-rati ta’ rispons ta’ indipendenza mit-trasfużjoni tal-partijiet tal-istudju dwar dożi ta’ 10 mg u 5 mg

lenalidomide kontra l-parti tal-istudju dwar il-plaċebo (fażi double-blind minn 16 sa 52 ġimgħa u open

label sa total ta’ 156 ġimgħa). Pazjenti li ma kellhomx evidenza ta’ mill-inqas rispons eritrojde żgħir wara 16-il ġimgħa kellhom jitwaqqfu mill-kura. Pazjenti li kellhom evidenza ta’ mill-inqas rispons eritrojde żgħir setgħu jkomplu t-terapija sakemm isseħħ rikaduta eritrojde, progressjoni tal-marda jew tossiċità inaċċettabbli. Pazjenti li inizjalment irċivew plaċebo jew 5 mg lenalidomide u ma kisbux mill-inqas rispons żgħir eritrojde wara 16-il ġimgħat ta’ kura kienu permessi li jaqilbu minn plaċebo għal 5 mg ta’ lenalidomide jew ikomplu bil-kura b’lenalidomide f’doża ogħla (5 mg sa 10 mg).

Studju MDS-003, li fih 148 pazjent irċivew lenalidomide f’doża ta’ 10 mg, l-analiżi tal-effikaċja primarja kienet tikkonsisti minn evalwazzjoni tal-effikaċja tal-kuri b’lenalidomide biex jinkiseb titjib ematopoietiku f’individwi b’sindromi majelodisplastiċi b’riskju-baxx jew intermedju-1.

Tabella 10. Sommarju tar-riżultati dwar l-effikaċja – studji MDS-004 (fażi double-blind) u MDS-003, popolazzjoni b’intenzjoni li tiġi kkurata

Punt aħħari

 

MDS-004

 

MDS-003

 

 

N = 205

 

N = 148

 

10 mg

5 mg††

Plaċebo*

10 mg

 

N = 69

N = 69

N = 67

N = 148

Indipendenza mit-Trasfużjonijiet

38 (55.1%)

24 (34.8%)

4 (6.0%)

86 (58.1%)

(≥ 182 jum) #

 

 

 

 

Indipendenza mit-Trasfużjonijiet

42 (60.9%)

33 (47.8%)

5 (7.5%)

97 (65.5%)

(≥ 56 jum) #

 

 

 

 

Żmien Medjan għal Indipendenza

4.6

4.1

0.3

4.1

mit-Trasfużjonijiet (ġimgħat)

 

 

 

 

Medjan ta’ Tul ta’ Żmien ta’

NR

NR

NR

114.4

Indipendenza mit-Trasfużjonijiet

 

 

 

 

(ġimgħat)

 

 

 

 

Medjan taż-Żieda fil-Hgb, g/dL

6.4

5.3

2.6

5.6

† Individwi kkurati b’lenalidomide 10 mg f’21 jum ta’ ċikli ta’ 28 jum †† Individwi kkurati b’lenalidomide 5 mg fi 28 jum ta’ ċikli ta’ 28 jum

* Il-maġġoranza ta’ pazjenti fuq plaċebo waqqfu l-kura double-blind minħabba nuqqas ta’ effikaċja wara 16-il ġimgħa ta’ kura qabel ma daħlu fil-fażi open label

#Assoċjat ma’ żieda fl-Hgb ta’ ≥ 1g/dL

∞ Ma ntlaħaqx (i.e. il-medjan ma ntlaħaqx)

F’MDS-004, proporzjon sinifikanti akbar ta’ pazjenti b’sindromi majelodisplastiċi kiseb il-punt aħħari primarju ta’ indipendenza mit-trasfużjoni (>182 jum) f’lenalidomide 10 mg meta mqabbel ma’ plaċebo (55.1% vs. 6.0%). Fost is-47 pazjent b’anormalità ċitoġenika Del (5q) iżolata u kkurati b’lenalidomide 10 mg, 27 pazjent (57.4%) kisbu indipendenza mit-trasfużjoni b’ċelluli tad-demm ħomor.

Iż-żmien medjan għal indipendenza mit-trasfużjoni fil-parti tal-istudju dwar lenalidomide 10 mg kien ta’ 4.6 ġimgħat. It-tul ta’ żmien medjan ta’ indipendenza mit-trasfużjoni ma ntlaħaq fl-ebda waħda mill-partijiet tal-istudju, iżda għandu jaqbeż is-sentejn għal individwi kkurati b’lenalidomide. Il- medjan taż-żieda fl-emoglobina (Hgb) mil-linja bażi fil-parti tal-istudju dwar doża ta’ 10 mg kienet ta’

6.4 g/dL.

Punti aħħarin addizzjonali tal-istudju kienu jinkludu rispons ċitoġeniku (fil-parti tal-istudju dwar doża ta’ 10 mg, ġew osservati risponsi ċitoġeniċi maġġuri u minuri fi 30.0% u 24.0% tal-individwi, rispettivament), evalwazzjoni ta’ Kwalità tal-Ħajja Assoċjata mas-Saħħa (HRQoL) u progressjoni għal lewkimja majelojde akuta. Ir-riżultati tar-rispons ċitoġeniku u HRQol kienu konsistenti mar-riżultati tal-punt aħħari primarju u favur il-kura b’lenalidomide meta mqabbla mal-plaċebo.

F’MDS-003, proporzjon kbir ta’ pazjenti b’sindromi majelodisplastiċi kisbu indipendenza mit- trasfużjoni (>182 jum) fuq lenalidomide 10 mg (58.1%). Il-medjan taż-żmien għal indipendenza mit- trasfużjoni kien ta’ 4.1 ġimgħat. Il-medjan tat-tul ta’ żmien għal indipendenza mit-trasfużjoni kien ta’ 114.4 ġimgħat. Il-medjan taż-żieda fl-emoglobina (Hgb) kien ta’ 5.6 g/dL. Risponsi ċitoġeniċi maġġuri u minuri ġew osservati f’40.9% u 30.7% tal-individwi, rispettivament.

Proporzjon kbir ta’ individwi li rreġistraw f’MDS-003 (72.9%) u MDS-004 (52.7%) irċivew mediċini li jistimulaw l-erythropoiesis fil-passat.

Limfoma taċ-ċelluli mantle

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ lenalidomide ġew evalwati f’pazjenti b’limfoma taċ-ċelluli mantle fi studju ta’ fażi II, multiċentriku, li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, open-label, kontra mediċina waħda tal-għażla tal-investigatur, f’pazjenti li kienu refrattarji għall-aħħar kors tagħhom jew li kienu rkadew minn darba sa tliet darbiet (studju MCL-002).

Pazjenti li kellhom mill-inqas 18-il sena b’limfoma taċ-ċelluli mantle li kienet ippruvata b’mod istoloġiku u mard li seta jitkejjel permezz ta’ CT, ġew irreġistrati. Il-pazjenti kienu meħtieġa li jkunu rċivew kura adegwata fil-passat b’mill-inqas kors wieħed fil-passat ta’ kimoterapija kombinata. Barra minn hekk, il-pazjenti kellhom ikunu ineliġibbli għal kimoterapija intensiva u/jew trapjant fil-ħin tal- inklużjoni fl-istudju. Il-pazjenti ntgħażlu b’mod każwali fi proporzjon ta’ 2:1 għal lenalidomide jew għall-parti tal-istudju dwar il-kontroll. Il-kura magħżula mill-investigatur intgħażlet qabel l-għażla b’mod każwali u kienet tikkonsisti f’monoterapija jew bi chlorambucil, cytarabine, rituximab, fludarabine, jew b’gemcitabine.

Lenalidomide ingħata mill-ħalq 25 mg darba kuljum għall-ewwel 21 jum (D1 sa D21) ta’ ċikli ripetuti ta’ 28 jum sal-progressjoni jew tossiċità inaċċettabbli. Pazjenti b’insuffiċjenza moderata tal-kliewi kellhom jirċievu doża tal-bidu aktar baxxa ta’ lenalidomide 10 mg kuljum fl-istess skeda.

Il-linja bażi demografika kienet komparabbli bejn il-parti tal-istudju dwar lenalidomide u l-parti tal- istudju dwar il-kontroll. Iż-żewġ popolazzjonijiet ta’ pazjenti kellhom medjan ta’ età ta’ 68.5 sena, bi proporzjon komparabbli bejn l-irġiel u n-nisa. L-istat tal-prestazzjoni ECOG kienet komparabbli bejn iż-żewġ gruppi, kif kien in-numru ta’ terapiji fil-passat.

Il-punt aħħari tal-effikaċja primarja fi studju MCL-002 kienet is-sopravivenza mingħajr progressjoni

(PFS).

Ir-riżultati tal-effikaċja għall-popolazzjoni b’Intenzjoni li tiġi Kkurata (ITT) ġew evalwati mill- Kumitat ta’ Reviżjoni Indipendenti (Independent Review Committee, IRC), u huma ppreżentati fit- tabella hawn taħt.

Tabella 11. Sommarju tar-riżultati tal-effikaċja - studju MCL-002, popolazzjoni b’intenzjoni li tiġi kkurata

 

Parti tal-istudju dwar

Parti tal-istudju dwar

 

lenalidomide

il-kontroll

 

N = 170

N = 84

PFS

 

 

 

PFS, medjana [95% CI]b (ġimgħat)

37.6 [24.0, 52.6]

22.7 [15.9, 30.1]

HR sekwenzjali [95% CI]e

 

0.61 [0.44, 0.84]

Log-rank test sekwenzjali, valur pe

 

0.004

Risponsa, n (%)

 

 

 

Rispons sħiħ (CR)

(4.7)

0 (0.0)

Rispons parzjali (PR)

(35.3)

9 (10.7)

Marda stabbli (SD)b

(29.4)

44 (52.4)

Marda progressiva (PD)

(20.0)

26 (31.0)

Ma twettaqx/nieqes

(10.6)

5 (6.0)

ORR (CR, CRu, PR), n (%) [95% CI]c

68 ( 40.0) [32.58, 47.78]

9 ( 10.7)d [5.02, 19.37]

valur pe

 

< 0.001

CRR (CR, CRu), n (%) [95% CI]c

8 ( 4.7) [2.05, 9.06]

0 ( 0.0) [95.70, 100.00]

valur pe

 

0.043

Tul tar-Rispons, medjana [95% CI] (ġimgħat)

69.6 [41.1, 86.7]

45.1 [36.3, 80.9]

Sopravivenza Totali

 

 

 

HR [95% CI]c

 

0.89 [ 0.62, 1.28]

Log-rank test, valur p

 

0.520

CI = intervall ta’ kunfidenza; CRR = rata ta’ rispons komplet; CR = rispons komplet; CRu = rispons komplet mhux ikkonfermat; DMC =

Data Monitoring Committee (Kumitat ta’ Monitoraġġ); ITT = intenzjoni li jiġu kkurati; HR = proporzjon ta’ periklu; KM = Kaplan-Meier; MIPI = Indiċi Pronjostiku Internazzjonali ta’ Limfoma taċ-ċelluli mantle; NA = mhux applikabbli; ORR = rata ta’ rispons globali; PD = marda progressiva; PFS sopravivenza mingħajr progressjoni; PR = reazzjoni parzjali; SCT = trapjant ta’ ċellulistaminali; SD = marda stabbli; SE = żball standard

aIl-medjan kien ibbażat fuq l-istima KM.

bIl-medda ġiet ikkalkulata bħala 95% Cls madwar iż-żmien medjan ta’ sopravivenza.

eIl-medja u l-medjan huma l-istatistiċi univarjati mingħajr aġġustament għaċ-ċensura.

dIl-varjabbli tal-istratifikazzjoni kienu jinkludu ż-żmien mid-dijanjosi sal-ewwel doża (< 3 snin u ≥ 3 snin), iż-żmien mill-aħħar terapija

qabel kontra limfoma sistemika sal-ewwel doża (< 6 xhur u ≥ 6 xhur), SCT fil-passat (iva jew le), u MIPI fil-linja bażi (baxx, intermedju, u ta’ riskju għoli).

eIt-test sekwenzjali kien ibbażata fuq medja ppiżata ta’ statistika ta’ log-rank test bl-użu tal-log-rank test mhux stratifikat għaż-żieda fid-daqs tal-kampjun u l-log-rank test mhux stratifikat tal-analiżi primarja. Il-piżijiet huma bbażati fuq avvenimenti osservati fiż-żmien li fih saret it-tielet laqgħa tad-DMC u bbażati fuq id-differenza bejn l-avvenimenti osservati u dawk mistennija meta saret l-analiżi primarja. L-HR sekwenzjali assoċjat u n-95% CI korrispondenti huma ppreżentati.

Fi studju MCL-002 fil-popolazzjoni ITT, kien hemm żieda globali apparenti fl-imwiet fi żmien 20 ġimgħa fil-parti tal-istudju dwar lenalidomide 22/170 (13%) kontra 6/84 (7%) fil-parti tal-istudju dwar il-kontroll. F’pazjenti li kellhom ammont għoli ta’ tumur, il-figuri korrispondenti kienu 16/81 (20%) u

2/28 (7%) (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini irrinunzjat għall-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’lenalidomide f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika fil-majeloma multipla u sindromi majelodisplastiċi u limfoma taċ-ċelluli mantle (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Lenalidomide għandu atomu asimmetriku tal-karbonju u għalhekk jista’ jeżisti bħala l-forom attivi b’mod ottiku S(-) u R(+). Lenalidomide hu prodott bħala taħlita raċemika. Lenalidomide ġeneralment jinħall iktar f’solventi organiċi, iżda juri l-ikbar solubilità f’soluzzjoni ta’0.1N HCl.

Assorbiment

Lenalidomide jiġi assorbit malajr wara l-għoti mill-ħalq f’voluntiera b’saħħithom, f’kundizzjonijiet ta’ stat sajjem, b’konċentrazzjonijiet massimi fil-plażma li jseħħu bejn nofs siegħa u sagħtejn wara d- doża. Fil-pazjenti, kif ukoll f’voluntiera b’saħħithom, il-konċentrazzjoni massima (Cmax) u ż-żona taħt il-kurva konċentrazzjoni-ħin (area under the concentration time curve - AUC) jiżdiedu proporzjonalment ma’ żiedet fid-doża. Dożaġġ multiplu ma jikkawżax akkumulazzjoni notevoli tal- prodott mediċinali. Fil-plażma, l-espożizzjonijiet ta’l-enantiomers S- u R- ta’lenalidomide huma madwar 56% u 44%, rispettivament.

L-għoti flimkien ma’ ikla b’ammont għoli ta’ xaħam u ammont għoli ta’ kaloriji f’voluntiera b’saħħithom inaqqas il-grad ta’ assorbiment, li jirriżulta fi tnaqqis ta’ madwar 20% fiż-żona taħt il- kurva konċentrazzjoni-ħin (AUC) u tnaqqis ta’ 50% tas-Cmax fil-plażma. Madankollu, fil-provi ewlenin ta’ reġistrazzjoni f’pazjenti b’majeloma multipla u sindromi majelodisplastiċi fejn l-effikaċja u s-sigurtà ġew stabbiliti għal lenalidomide, il-prodott mediċinali ngħatat mingħajr ma ngħata kas tat- teħid tal-ikel. Għalhekk, lenalidomide jista’ jingħata mal-ikel jew fuq stonku vojt.

Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni tindika li r-rata ta’ assorbiment orali ta’ lenalidomide hi simili fost pazjenti MM, MDS u MCL.

Distribuzzjoni

In vitro, it-twaħħil ta’ (14C)-lenalidomide mal-proteini tal-plażma kien baxx b’medja ta’ twaħħil tal- proteini tal-plażma ta’ 23% u 29% f’pazjenti b’majeloma multipla u voluntiera b’saħħithom rispettivament.

Lenalidomide jinsab fis-semen uman (< 0.01% tad-doża) wara l-għoti ta’ 25 mg/kuljum, u l-prodott mediċinali ma tkunx tista’ tiġi osservata fis-semen ta’ persuna b’saħħitha 3 ijiem wara li titwaqqaf is- sustanza (ara sezzjoni 4.4).

Bijotrasformazzjoni u eliminazzjoni

Riżultati minn studji dwar il-metaboliżmu uman in vitro jindikaw li lenalidomide ma jkunx metabolizzat mill-enzimi ta’ ċitokrom P450 li tissuġġerixxi li l-għoti ta’ lenalidomide ma’ prodotti mediċinali li jinibixxu l-enzimi ta’ ċitokrom P450 x’aktarx li mhux se tirriżulta f’interazzjonijiet metaboliċi tal-prodott mediċinali fil-bniedem. Studji in vitro jindikaw li lenalidomide m’għandu l-ebda effett inibitorju fuq CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A jew UGT1A1.

Għalhekk, lenalidomide mhux probabbli li se jikkawża kwalunkwe interazzjonijiet klinikament rilevanti meta jingħata flimkien ma’ substrati ta’ dawn l-enzimi.

Studji in vitro jindikaw li lenalidomide mhuwiex substrat tal-proteina tar-reżistenza tal-kanċer tas- sider (BCRP - breast cancer resistance protein), transportaturi ta’ proteina reżistenti kontra ħafna mediċini (MRP) MRP1, MRP2, jew MRP3, trasportaturi enajoniċi organiċi (OAT) OAT1 u OAT3, polypeptide tat-trasport ta’ enajoni organiċi 1B1 (OATP1B1), trasportaturi ta’ ketajoni organiċi (OCT)

OCT1 u OCT2, multidrug u toxin extrusion protein (MATE) MATE1, u organic cation transporters novel (OCTN) OCTN1 u OCTN2.

Studji in vitro jindikaw li lenalidomide m’għandu l-ebda effett inibitorju fuq il-human bile salt export pump (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, u OCT2.

Il-maġġoranza ta’ lenalidomide jiġi eliminat b’eliminazzjoni urinarja. Il-kontribut tal-eliminazzjoni renali għat-tneħħija totali f’pazjenti b’funzjoni renali normali kienet ta’ 90%, b’4% ta’ lenalidomide li jitneħħa fl-ippurgar.

Lenalidomide ma tantx jiġi mmetabolizzat għax 82% tad-doza titneħħa mill-ġisem mal-awrina bħala mediċina mhux mibdula. Hydroxy-lenalidomide u N-acetyl-lenalidomide jirrappreżentaw 4.59% u 1.83% tad-doża mneħħija, rispettivament. It-tneħħija ta’ lenalidomide mill-kliewi taqbeż ir-rata ta’ filtrazzjoni glomerulari u għalhekk hi mill-inqas imnixxija b’mod attiv sa ċertu punt.

Fid-dożi ta’ minn 5 sa 25 mg/kuljum, il-half-life fil-plażma hi ta’ madwar 3 sigħat f’voluntiera b’saħħithom u tvarja minn 3 sa 5 sigħat f’pazjenti b’majeloma multipla, sindromi majelodisplastiċi jew limfoma taċ-ċelluli mantle.

Persuni aktar anzjani

Ma saru l-ebda studji kliniċi ddedikati biex jevalwaw il-farmakokinetika ta’ lenalidomide fl-anzjani. Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni kienet tinkludi pazjenti f’etajiet li kienu jvarjaw minn 39 sa 85 sena u jindikaw li l-età ma tinfluwenzax it-tneħħija ta’ lenalidomide. Minħabba li pazjenti aktar anzjani huma aktar probabbli li jkollhom tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi, għandu jkun hemm kawtela fl- għażla tad-doża u jkun prudenti li wieħed jimmonitorja l-funzjoni tal-kliewi.

Indeboliment tal-kliewi

Il-farmakokinetika ta’ lenalidomide ġiet studjata f’individwi b’indeboliment tal-kliewi minħabba kundizzjonijiet mhux malinni. F’dan l-istudju, intużaw żewġ metodi biex jikklassifikaw il-funzjoni tal- kliewi: it-tneħħija tal-krejatinina fl-awrina mkejla fuq perjodu ta’ 24 siegħa u t-tneħħija tal-krejatinina stmata skont il-formula Cockcroft-Gault. Ir-riżultati jindikaw li hekk kif il-funzjoni renali tonqos

(< 50 mL/min), it-tneħħija totali ta’ lenalidomide tonqos proporzjonalment, u tirriżulta f’żieda fl-AUC. L-AUC żdiedet b’madwar 2.5, 4 u 5 darbiet f’individwi b’indeboliment moderat tal-kliewi, indeboliment sever tal-kliewi, u mard tal-kliewi fl-istadju tal-aħħar, rispettivament, meta mqabbla mal- grupp li kien jikkombina individwi b’funzjoni normali tal-kliewi u individwi b’indeboliment ħafif tal- kliewi. Il-half-life ta’ lenalidomide żdidet minn madwar 3.5 sigħat f’pazjenti bi tneħħija tal-kreatinina ta’ > 50 mL/min sa iktar minn 9 sigħat f’pazjenti b’funzjoni mnaqqsa renali ta’ < 50 mL/min.

Madankollu, l-indeboliment renali ma bidilx l-assorbiment orali ta’ lenalidomide. Is-Cmax kienet simili bejn pazjenti b’saħħithom u pazjenti b’indeboliment renali. Madwar 30% tal-prodott mediċinali fil- ġisem tneħħiet matul sessjoni waħda ta’ dijaliżi li damet 4 sigħat. Aġġustamenti fid-doża rakkomandata f’pazjenti b’indeboliment fil-funzjoni renali huma deskritti f’sezzjoni 4.2.

Indeboliment tal-fwied

Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni kienet tinkludi pazjenti b’indeboliment ħafif tal-fwied (N=16, bilirubina totali ta’ >1 sa ≤1.5 x ULN jew AST > ULN) u tindika li indeboliment ħafif tal- fwied ma jinfluwenzax it-tneħħija ta’ lenalidomide. M’hemm l-ebda dejta disponibbli għal pazjenti b’indeboliment tal-fwied minn moderat sa qawwi.

Fatturi intrinsiċi oħra

Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni tindika li l-piż tal-ġisem (33 -135 kg), is-sess tal-persuna, ir- razza u t-tip ta’ tumuri malinni ematoloġiċi (MM, MDS jew MCL), m’għandhomx effett klinikament rilevanti fuq it-tneħħija ta’ lenalidomide f’pazjenti adulti.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Sar studju dwar l-iżvilupp embrijofetali fuq xadini li ngħataw lenalidomide f’dożi minn 0.5 u sa

4 mg/kg/kuljum. Ir-riżultati ta’ dan l-istudju jindikaw li lenalidomide ipproduċa malformazzjonijiet esterni, li jinkludu non-patent anus u malformazzjonijiet tal-estremitajiet ta’ fuq u t’isfel (estremitajiet milwija, qosra, malformati, imdawra ħażin u/jew parti minnhom nieqsa, oligo u/jew polydactyly) fil- frieħ ta’ xadini nisa li rċivew is-sustanza attiva matul it-tqala.

Diversi effetti vixxerali (tibdil fil-kulur, foci ħomor f’organi differenti, massa żgħira bla kulur fuq il- valv atrijo-ventrikulari, bużżieqa tal-marrara żgħira, dijaframma malformata) kienu wkoll osservati f’feti singoli.

Lenalidomide għandu l-potenzjal għal tossiċità akuta; id-dożi minimi letali wara l-għoti mill-ħalq kienu ta’ > 2000 mg/kg/kuljum f’annimali gerriema. L-għoti ripetut mill-ħalq ta’ 75, 150 u

300 mg/kg/kuljum lil firien sa 26 ġimgħa, ipproduċa żieda riversibbli marbuta mal-kura fil- mineralizzazzjoni tal-pelvi u renali fit-3 dożi kollha, l-aktar fin-nisa. In-no observed adverse effect level (NOAEL) kien ikkunsidrat li kien inqas minn 75 mg/kg/kuljum, u hu madwar 25 darba iktar mill-espożizzjoni ta’ kuljum fil-bniedem ibbażata fuq l-AUC. L-għoti ripetut mill-ħalq ta’ 4 u

6 mg/kg/kuljum lix-xadini sa 20 ġimgħa, ipproduċa mortalità u tossiċità sinifikanti (telf notevoli tal- piż, tnaqqis fl-għadd taċ-ċelluli ħomor u bojod tad-demm u fl-għadd tal-plejtlits, emorraġiji multipli fl- organi, infjammazzjoni fl-apparat gastrointestinali, atrofija tal-limfi u tal-mudullun tal-għadam). L- għoti ripetut mill-ħalq ta’ 1 u 2 mg/kg/kuljum lix-xadini sa sena, ipproduċa tibdil riversibbli fiċ- ċellularità tal-mudullun tal-għadam, tnaqqis żgħir fil-proporzjon taċ-ċelluli majelodi/eritrojdi u thymic atrophy. Trażżin ħafif ta’ l-għadd taċ-ċelluli bojod tad-demm kien osservat b’doża ta’ 1 mg/kg/kuljum li tikkorispondi għal madwar l-istess doża umana bbażata fuq paraguni ta’AUC.

In vitro (mutazzjoni batterjali, limfoċiti umani, limfoma fil-ġrieden, trasformazzjoni taċ-ċelluli tas- Syrian Hamster Embryo) u in vivo (mikronukleu tal-firien) studji dwar il-mutaġeniċità dwar dawn il- fatturi ma żvelaw l-ebda effetti marbuta mal-mediċina, la fuq livell ta’ ġeni u lanqas fuq livell kromosomali. Ma sarux studji dwar il-karċinoġeneċità b’lenalidomide.

Studji dwar it-tossiċità waqt l-iżvilupp saru qabel fil-fniek. F’dawn l-istudji, il-fniek ngħataw 3, 10 u 20 mg/kg/kuljum oralment. L-assenza tal-lobu intermedju tal-pulmun kienet osservata f’dożi ta’ 10 u 20 mg/kg/kuljum, b’dipendenza fuq id-doża, u kliewi li ma kienux f’posthom kienu osservati f’doża ta’ 20 mg/kg/kuljum. Għalkemm dan kien osservat f’livelli maternotossiċi, huma jistgħu jkunu attribwibbli għal effett dirett. Varjazzjonijiet fit-tessut artab u skeletriċi fil-feti kienu wkoll osservati f’dożi ta’ 10 u 20 mg/kg/kuljum.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Il-kontenut tal-kapsula

Anhydrous lactose

Microcrystalline cellulose

Croscarmellose sodium

Magnesium stearate

Qoxra tal-kapsula

Revlimid 2.5 mg/10 mg/ 20 mg kapsuli ibsin

Gelatin

Titanium dioxide (E171)

Indigo carmine (E132)

Yellow iron oxide (E172)

Revlimid 5 mg/25 mg kapsuli ibsin

Gelatin

Titanium dioxide (E171)

Revlimid 7.5 mg kapsuli ibsin

Gelatin

Titanium dioxide (E171)

Yellow iron oxide (E172)

Revlimid 15 mg kapsuli ibsin

Gelatin

Titanium dioxide (E171)

Indigo carmine (E132)

Linka ta’ l-istampar

Shellac

Propylene glycol

Black iron oxide (E172)

Potassium hydroxide

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali m’għandux bżonn ħażna speċjali.

6.5In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Polyvinylchloride (PVC) / Polychlorotrifluoroethylene (PCTFE) / Folji tal-fojl tal-aluminju li fihom 7 kapsuli ibsin.

Revlimid 2.5 mg/5 mg/10 mg/15-il mg kapsuli ibsin

Daqs tal-pakkett ta’ 7 jew 21 kapsula. Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu disponibbli.

Revlimid 7.5 mg/20 mg/25 mg kapsuli ibsin

Daqs tal-pakkett ta’ 21 kapsula.

6.6Prekawzjonijiet għar-rimi u għal immaniġġar ieħor

Il-kapsuli m’għandhomx jinfetħu jew jitgħaffġu. Jekk it-trab minn lenalidomide imiss mal-ġilda, il- ġilda għandha tinħasel immedjatament u bir-reqqa bis-sapun u bl-ilma. Jekk lenalidomide imiss mal- membrani mukużi, dawn għandhom jitlaħalħu bir-reqqa bl-ilma.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jittieħed lura fl-ispiżerija biex jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Celgene Europe Limited

1 Longwalk Road

Stockley Park

Uxbridge

UB11 1DB

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Revlimid 2.5 mg kapsuli ibsin

EU/1/07/391/005

EU/1/07/391/007

Revlimid 5 mg kapsuli ibsin

EU/1/07/391/001

EU/1/07/391/008

Revlimid 7.5 mg kapsuli ibsin

EU/1/07/391/006

Revlimid 10 mg kapsuli ibsin

EU/1/07/391/002

EU/1/07/391/010

Revlimid 15 mg kapsuli ibsin

EU/1/07/391/003

EU/1/07/391/011

Revlimid 20 mg kapsuli ibsin

EU/1/07/391/009

Revlimid 25 mg kapsuli ibsin

EU/1/07/391/004

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 14 ta’ Ġunju 2007

Data tal-aħħar tiġdid: 16 ta’ Frar 2017

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati