Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Rezolsta (darunavir / cobicistat) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - J05

Updated on site: 09-Oct-2017

Isem tal-MediċinaRezolsta
Kodiċi ATCJ05
Sustanzadarunavir / cobicistat
ManifatturJanssen-Cilag International N.V.

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

REZOLSTA 800 mg/150 mg pilloli miksijin b’rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola miksija b’rita fiha 800 mg ta’ darunavir (bħala ethanolate) u 150 mg ta’ cobicistat.

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita.

Pillola roża b’għamla ovali ta’ 23 mm x 11.5 mm, b’ “800” intaljat fuq naħa waħda u “TG” fuq in-naħa l-oħra.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

REZOLSTA, huwa indikat flimkien ma’ prodotti mediċinali antiretrovirali oħra, għall-kura ta’ pazjenti b’infezzjoni bil-virus ta’ immunodefiċjenza umana (HIV-1) f’adulti li għalqu 18-il sena jew aktar. Testijiet ġenotipiċi għandhom iservu ta’ gwida għall-użu ta’ REZOLSTA (ara sezzjonijiet 4.2, 4.3, 4.4, u 5.1).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

It-terapija għandha tinbeda minn fornitur tal-kura tas-saħħa li għandu esperjenza fil-ġestjoni ta’ infezzjoni tal-HIV.

Pożoloġija

Wara li t-terapija b’REZOLSTA tkun inbdiet, il-pazjenti m’għandhomx jibdlu d-dożaġġ jew iwaqqfu t-terapija mingħajr struzzjonijiet tal-fornitur tas-saħħa tagħhom.

Pazjenti li qatt ma ħadu ART

Il-doża rakkomanadat skont il-programm ta’ kura hi ta’ pillola waħda ta’ REZOLTA miksija b’rita darba kuljum mal-ikel.

Pazjenti esperjenzati bil-kura t’ART

Pillola waħda ta’ REZOLSTA miksija b’rita darba kuljum mal-ikel tista’ tintuża f’pazjenti b’esponiment minn qabel ta’ prodotti mediċinali antiretrovirali imma mingħajr mutazzjonijiet assoċjati ma’ reżistenza b’darunavir (DRV-RAMs)* u li għandhom < 100,000 kopja/mL ta’ HIV-1 RNA u b’għadd ta’ ċelluli CD4+ ta’ ≥ 100 ċelluli x 106/L fil-plażma (ara sezzjoni 4.1).

*DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V u L89V

Fil-pazjenti kollha l-oħra li għandhom esperjenza ta’ ART jew li ttestjar ġenotipiku għal HIV-1 mhux disponibbli, l-użu ta’ REZOLSTA mhux xieraq u għandu jintuża programm ta’ kura antiretrovirali

ieħor. Irreferi għas-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott ta’ sustanzi antiretrovirali oħra għal tagħrif dwar dożaġġ.

Parir dwar dożi li jinqabżu

F’każ li tinqabeż doża ta’ REZOLSTA fi żmien 12-il siegħa mill-ħin li s-soltu tittieħed, il-pazjenti għandhom jingħataw istruzzjonijiet biex jieħdu d-doża preskritta ta’ REZOLSTA mal-ikel kemm jista’ jkun malajr. Jekk dan jiġi nnutat wara li jgħaddu iktar minn 12-il siegħa mill-ħin li s-soltu tittieħed, id- doża maqbuża m’għandhiex tittieħed u l-pazjent għandu jkompli bl-iskeda tad-dożaġġ tas-soltu.

Popolazzjonijiet speċjali

Anzjani

Informazzjoni limitata hija disponibbli f’din il-popolazzjoni u għalhekk REZOLSTA għandu jintuża b’attenzjoni f’pazjenti li għandhom 65 sena t’età (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Indeboliment epatiku

M’hemmx tagħrif farmakokinetiku dwar l-użu ta’ REZOLSTA f’pazjenti b’indeboliment epatiku.

Darunavir u cobicistat huwa mmetabolizzati permezz tas-sistema epatika. Provi separati ta’ darunavir/ritonavir u cobicistat jissuġerixxu li l-ebda aġġustament tad-doża mhu rakkomandat f’pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif (Child-Pugh Klassi A) jew moderat (Child-Pugh Klassi B), madankollu, REZOLSTA għandu jintuża b’attenzjoni f’dawn il-pazjenti.

L-ebda dejta ma hija disponibbli dwar l-użu ta’ darunavir jew cobicistat f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever. Indeboliment epatiku sever jista’ jwassal għal esponiment ogħla għal darunavir u/jew cobicistat u jwassal biex il-profil ta’ sigurtà jkompli jiħżien. Għalhekk, REZOLSTA m’għandux jintuża f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever (Child-Pugh Klassi Ċ) (ara sezzjonijiet 4.3, 4.4 u 5.2).

Indeboliment renali

Cobicistat intwera li jnaqqas it-tneħħija ta’ kreatinina stmata minħabba l-impediment ta’ tnixxija ta kreatinina. REZOLSTA m’għandux jiġi mibdi f’pazjenti bi tneħħija ta’ kreatinina inqas minn

70 mL/min jekk xi sustanza li tingħata fl-istess waqt (eż. emtricitabine, lamivudine, tenofovir disoproxil fumarate jew adefovir dipivoxil) teħtieġ aġġustament tad-doża minħabba t-tneħħija ta’ kreatinina (ara sezzjonijiet 4.4, 4.8 u 5.2)

Abbażi ta’ eliminazzjoni mill-kliewi limitata ħafna ta’ cobicistat u darunavir, l-ebda prekawzjonijiet speċjali jew aġġustamenti fid-dożi ta’ REZOLSTA mhuma meħtieġa għal pazjenti b’indeboliment tal- kliewi. Darunavir, cobicistat, jew il-kombinazzjoni tat-tnejn ma ġewx studjati f’pazjenti li qed jirċievu dijalisi, u għalhekk l-ebda rakkomandazzjoni ma tista’ ssir għal dawn il-pazjenti (ara sezzjoni 5.2)

Għal aktar tagħrif ikkonsulta is-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott ta’ cobicistat.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ REZOLSTA f’pazjenti pedjatriċi bejn l-etajiet ta’ 3 snin u 17-il sena ma ġewx determinati s’issa (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.3). M’hemm l-ebda data disponibbli. REZOLSTA m’għandux jintuża f’pazjenti li għadhom m’għalqux 3 snin minħabba tħassib fuq is-sigurtà (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.3).

Metodu ta’ kif għandu jingħata Użu orali

Sabiex jiġi żgurat li tingħata d-doża kollha kemm ta’ darunavir kif ukoll ta’ cobicistat, il-pillola għandha tinbela’ sħiħa.

Il-pazjenti għandhom jingħataw istruzzjonijiet biex jieħdu REZOLSTA fi żmien 30 minuta minn meta titlesta l-ikla (ara sezzjonijiet 4.4, 4.5 u 5.2).

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis-sezzjoni 6.1.

Pazjenti b’indeboliment epatiku sever (Child-Pugh Klassi Ċ).

L-għoti flimkien mal-prodotti mediċinali li ġejjin huwa kontraindikat minħabba l-potenzjal ta’nuqqas ta’ effett terapewtiku (ara sezzjoni 4.5):

-carbamazepine, phenobarbital, phenytoin (antikonvulsanti)

-rifampicin (antimikbatteriiku)

-St. John’s wort, Hypericum perforatum (prodott mill-ħxejjex)

L-għoti flimkien mal-prodotti mediċinali li ġejjin huwa kontraindikat minħabba l-potenzjal ta’ reazzjonijiet avversi serji u/jew li jistgħu jkunu ta’ theddida għal ħajja (ara sezzjoni 4.5):

-alfuzosin (antagonist ta’ alpha 1-adrenoriċettatur)

-amiodarone, bepridil, dronedarone, quinidine, ranolazine, lodocaine sistemiku

(antiarritmiċi/antianġinali)

-astemizole, terfenadine (antiħistamini)

-colchicine, meta jintuża f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi u/jew tal-fwied (mediċina kontra l-gotta) (ara sezzjoni 4.5)

-rifampicin (antimikobatteriiku)

-derivati ta’ ergot (eż. dihydroergotamine, ergometrine, ergotamine, methylergonovine)

-cisapride (sustanza għal motilità gastrointestinali)

-lurasidone, pimozide, quetiapine, sertindole (antipsikotiċi/newrolettiċi) (ara sezzjoni 4.5)

-elbasvir/grazoprevir (antivirali li jaħdem b’mod dirett għall-virus tal-epatite Ċ)

-triazolam, midazolam li jingħataw mill-ħalq (sedattivi/ipnotiċi) (għal kawtela fuq midazolam li jingħata b’mod parenterali, ara sezzjoni 4.5)

-sildenafil-meta jintuża għat-trattament ta’ pressjoni għolja fl-arterja pulmonari, avanafil (impedituri PDE-5)

-simvastatin u lovastatin (impedituri ta’ reductase ta’ HMG-CoA)

-ticagrelor (impeditur tal-aggregazzjoni ta’ plejtlits).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Filwaqt li ngħatat prova li soppressjoni virali b’terapija antiretrovirali effettiva tnaqqas b’mod sostanzjali r-riskju ta’ trasmissjoni sesswali, riskju residwu ma jistax jiġi eskluż. Għandhom jittieħdu prekawzjonijiet skont il-linji gwida nazzjonali sabiex tiġi evitata t-trasmissjoni tal-marda.

Hija rrakkomadata stima regolari tar-rispons viroloġiku. F’ambjent fejn ikun hemm nuqqas jew telf ta’ rispons viroloġiku, għandu jsir ittestjar għar-reżistenza.

Darunavir jintrabat b’mod predominanti mal-α1-glikoproteina aċida. Dan l-irbit mal-proteini jiddependi mill-konċentrazzjoni u jindika s-saturazzjoni tal-irbit. Għalhekk, spostament ta’ proteini ta’

prodotti mediċinali li jintrabtu b’mod qawwi ma’ α1-glikoproteina aċida, ma jistax jiġi eskluż (ara sezzjoni 4.5).

Pazjenti esperjenzati bil-kura t’ART

REZOLSTA m’għandux jintuża f’pazjenti esperjenzati bil-kura b’DRV-RAMs wieħed jew aktar jew b’HIV-1 RNA ≥ 100,000 kopja/mL jew għadd ta’ ċelluli CD4+ < 100 x 106/L (ara sezzjoni 4.2).

Kombinazzjoni ta’ programmi ta’ kura ottimizzati fl-isfond (optimized background regimens, OBRs) li mhumiex ≥ 2 NRTIs ma ġewx studjati f’din il-popolazzjoni. Hija disponibbli dejta limitata f’pazjenti bi grupp ta’ HIV-1 ġejjin mill-istess antenat li mhumiex B (ara sezzjoni 5.1)

Anzjani

Minħabba li teżisti informazzjoni limitata dwar l-użu ta’ REZOLSTA f’pazjenti li għandhom 65 sena jew aktar, għandu jkun hemm attenzjoni meta REZOLSTA jiġi mogħti lill-pazjenti anzjani, li tirrifletti il-frekwenza ogħla ta’ funzjoni mnaqqsa tal-fwied u ta’ mard konkomitanti jew terapiji oħra (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Reazzjonijiet qawwija fil-ġilda

Waqt il-programm ta’ żvilupp kliniku ta’ darunavir/ritonavir (N = 3,063), reazzjonijiet qawwija fil-ġilda, li jistgħu akkumpanjati bid-deni u/jew livelli ta’ transaminases li jogħlew, kienu rrappurtati f’0.4% tal-pazjenti. DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symtoms) u s-Sindrome ta’ Stevens-Johnson kienu rrappurtat b’mod rari (< 0.1%), u waqt l-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq

ġew irrappurtati nekroliżi epidermali tossika u reazzjoni akuta ta’ nfafet b’materja mifruxa. REZOLSTA għandu jitwaqqaf immedjatament jekk jiżviluppaw sinjali jew sintomi ta’ reazzjonijiet qawwija fil-ġilda. Dawn jistgħu jinkludu iżda mhumiex ristretti għal raxx qawwi jew raxx akkumpanjat minn deni, tħossok ma tiflaħx b’mod ġenerali, għeja, uġigħ fil-muskoli jew fil-ġogi, infafet, selħiet fil-ħalq, konġunktivite, epatite u/jew eosinofilja.

Ir-raxx seħħ b’mod aktar komuni f’pazjenti esperjenzati bil-kura u li jkunu qed jirċievu skeda ta’ kura li jkun fiha darunavir/ritonavir + raltegravir meta mqabbla ma’ pazjenti li kienu qed jirċievu darunavir/ritonavir mingħajr raltegravir jew raltegravir mingħajr darunavir/ritonavir (ara sezzjoni 4.8).

Allerġija għal sulphonamide

Darunavir fih moijetà ta’ sulphonamide. REZOLSTA għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti b’allerġija magħrufa għal sulphonamide.

Tossiċità fil-fwied

Epatite ikkaġunata minn mediċina (eż. epatite akuta, epatite ċitolitika) kienet irrappurtata b’darunavir/ritonavir. Waqt il-programm ta’ żvilupp kliniku (N = 3,063), l-epatite kienet irrappurtata f’0.5% tal-pazjenti li kienu qed jirċievu terapija antiretrovirali mħallta b’darunavir/ritonavir. Pazjenti li diġà kellhom anormalità tal-fwied qabel, li jinkludu dawk b’epatite B jew Ċ kronika attiva, għandhom riskju akbar ta’ anormalitajiet fil-funzjoni tal-fwied li jinkludu reazzjonijiet epatiċi avversi qawwija u li jistgħu jkunu fatali. F’każ ta’ terapija antivirali konkomitanti għall-epatite B jew Ċ, jekk jogħġbok irreferi għall-informazzjoni rilevanti tal-prodott, għal dawn il-prodotti mediċinali.

Testijiet xierqa tal-laboratorju għandhom isiru qabel ma tinbeda terapija bi REZOLSTA u l-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati waqt il-kura. Żieda fil-monitoraġġ għal AST/ALT għandu jiġi kkunsidrat f’pazjenti li diġà għandhom epatite kronika, ċirrożi, jew f’pazjenti li diġà kellhom livelli għoljin ta’ transaminases qabel ma nbdiet il-kura, speċjalment waqt l-ewwel diversi xhur ta’ kura b’REZOLSTA.

Jekk ikun hemm evidenza ta’ anormalitajiet tal-fwied li ma kinux hemm qabel jew li jmur għall-agħar

(li tinkludi livelli ta’ enzimi tal-fwied li jogħlew b’mod klinikament sinifikanti u/jew sintomi bħal għeja, anoressija, tqalligħ, suffejra, awrina skura, sensittività fil-fwied, epatomegalija) f’pazjenti li qed jużaw REZOLSTA, it-twaqqif tal-kura għal ftit żmien jew għal kollox għandu jiġi kkunsidrat minnufih.

Pazjenti b’kundizzjonijiet koeżistenti

Indeboliment epatiku

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ REZOLSTA, darunavir, jew cobicistat ma’ ġewx stabbiliti f’pazjenti b’disturbi severi tal-fwied fl-isfond. Għalhekk REZOLSTA huwa kontraindikat f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever. Minħabba żieda fil-konċentrazzjonijiet ta’ darunavir mhux imwaħħal mal-proteini fil-plażma, REZOLSTA għandu jintuża b’attenzjoni f’pazjenti b’indeboliment epatiku

ħafif jew moderat (ara sezzjonijiet 4.2, 4.3 u 5.2).

Indeboliment renali

Cobicistat intwera li jnaqqas it-tneħħija ta’ kreatinina stmata minħabba l-impediment ta’ tnixxija ta’ kreatinina fit-tubi. Dan l-effett ta’ kreatinina fis-serum, li jwassal għal tnaqqis fit-tneħħija ta’ kreatina

stmata, għandu jittieħed inkonsiderazzjoni meta REZOLSTA jiġi mogħti lill-pazjenti li għalihom it-tneħħija t-tneħħija ta’ kreatinina stmata tintuża biex tiggwida aspetti ta’ ġestjoni klinika, li tinkludi aġġustatment fid-doża għal prodotti mediċinali amministrati fl-istess waqt. Għal aktar tagħrif ikkonsulta is-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott ta’ cobicistat.

REZOLSTA m’għandux jiġi mibdi f’pazjenti bi tneħħija ta’ kreatinina inqas minn 70 mL/min meta jingħata fl-istess waqt ma’sustanza waħda jew aktar li tkun teħtieġ aġġustament tad-doża minħabba t-tneħħija ta’ kreatinina (eż. emtricitabine, lamivudine, tenofovir disoproxil fumarate jew adefovir dipivoxil) (ara sezzjonijiet 4.4, 4.8 5u 5.2).

M’hemm bżonn tal-ebda prekawzjonijiet speċjali jew aġġustament tad-doża f’pazjenti b’indeboliment renali. Minħabba li darunavir u cobicistat jeħlu ħafna mal-proteini fil-plażma, huwa improbabbli li dawn jitneħħew b’mod sinifikanti permezz tad-dijalisi tad-demm jew id-dijalisi tal-peritonew (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Attwalment m’hemmx biżżejjed tagħrif sabiex jiġi stabbilit jekk l-għoti fl-istess waqt ta’ tenofovir disoproxil fumarate u cobicistat hux assoċjat ma’ riskju akbar ta’ reazzjonijiet avversi tal-kliewi meta mqabbel ma’ programmi ta’ kura li jinkludu tenofovir disoproxil fumarate mingħajr cobicistat.

Pazjenti emofiljaċi

Kien hemm rapporti ta’ żieda fl-emorraġija, li jinkludu ematomi spontanji fil-ġilda u emartrożi f’pazjenti b’emofilja tat-tip A u B trattati b’HIV PIs. F’xi wħud mill-pazjenti żdiedet l-għotja tal-fattur VIII. F’aktar minn nofs il-każi rrappurtati, trattament b’HIV PIs tkompla jew reġa’ ġie mogħti jekk it-trattament kien twaqqaf. Kienet suġġerita relazzjoni kawżali, għalkemm il-mod ta’ kif jaħdem għadu ma ġiex spjegat. Il-pazjenti morda bl-emofilja għandhom, għalhekk, ikunu jafu bil-possibbiltà ta’

żieda fil-fsada.

Parametri tal-piż u metaboliċi

Matul terapija antiretrovirali tista’ sseħħ żieda fil-piż u fil-livelli ta’ lipidi u glukożju fid-demm. Dawn il-bidliet jistgħu parzjalment ikunu marbutin ma’ kontroll tal-mard u l-istil ta’ ħajja. Għal-lipidi, f’xi każijiet hemm evidenza ta’ effett tal-kura, filwaqt li għaż-żieda fil-piż m’hemm l-ebda evidenza qawwija li tirrelata dan ma’ xi kura partikolari. Għall-monitoraġġ tal-lipidi u glukożju fid-demm, issir referenza għal linji gwida stabbiliti għall-kura tal-HIV. Id-disturbi tal-lipidi għandhom jiġu ġestiti b’mod klinikament xieraq.

Osteonekrożi

Għalkemm l-etjoloġija hija kkunsidrata li ġejja minn ħafna fatturi (inkluż l-użu ta’ kortikosterojdi, il-konsum tal-alkoħol, immunosoppressjoni severa, indiċi tat-toqol tal-ġisem ogħla), każijiet ta’ osteonekrożi ġew irrappurtati b’mod partikolari f’pazjenti bil-marda ta’ HIV avvanzata u/jew esponiment fit-tul għal terapija antiretrovirali b’taħlita ta’ għadd ta’ mediċini (combination antiretroviral therapy, CART). Il-pazjenti għandhom jiġu mwissija biex ifittxu parir mediku jekk ikollhom uġigħijat jew ebusija fil-ġogi, jew diffikultà fil-moviment.

Sindrome infjammatorju ta’ rikostituzzjoni immuni (Immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS)

Fil-pazjenti infettati b’HIV li jkollhom nuqqas sever fl-immunità fiż-żmien meta jinbeda t-trattament antiretrovirali b’għadd ta’ mediċini (CART), tista’ sseħħ reazzjoni infjammatorja għall-patoġeni li ma jurux sintomi jew patoġeni opportunistiċi li jkun għad fadal li jikkawżaw kundizzjonijiet kliniċi serji jew sintomi li jaggravaw. Reazzjonijiet bħal dawn ġew osservati li jiġru b’mod tipiku fl-ewwel ftit gimgħat jew xhur minn meta jibda CART. Eżempji rilevanti huma ċ-ċitomegalovirus retinite, infezzjonijiet mikobatteriċi ġeneralizzati u/jew fokali u pnewmonja kkawżata minn Pneumocystis jirovecii (li qabel kienet magħrufa bħala Pneumocystis carinii). Kwalunkwe sintomu infjammtorju għandu jiġi evalwat u għandu jinbeda trattament fejn hemm bżonn. Flimkien ma dan, kienu notati r-riattivazzjoni ta’ herpes simplex u herpes zoster fi provi kliniċi b’darunavir amministrat flimkien ma’ doża baxxa ta’ ritonavir.

Disturbi awtoimmuni (bħall-marda ta’ Graves) ġew irrappurtati wkoll li jseħħu fl-isfond ta’ attivazzjoni immuni mill-ġdid; madankollu, iż-żmien irrappurtat sal-bidu hu iktar varjabbli u dawn l-każijiet jistgħu jseħħu ħafna xhur wara l-bidu tal-kura (ara sezzjoni 4.8).

Interazzjonijiet ma’ prodotti mediċinali

Interazzjonijiet tal-mediċina li kienu ta’ periklu għall-ħajja u fatali ġew irrappurtati f’pazjenti kurati b’colchicine u impedituri qawwija ta’ CYP3A u P-glikoproteina (ara sezzjoni 4.5).

REZOLSTA m’għandux jintuża flimkien ma’ antiretrovirali ieħor li tkun teħtieġ tħarrix farmakoloġiku peress li rakkomandazzjonijiet għad-doża għal kombinazzjoni bħal din ma ġewx stabbiliti. REZOLSTA m’għandux jintuża fl-istess waqt ma’ prodotti li jkun fihom ritonavir jew programmi ta’ kura li jkun fihom ritonavir jew cobicistat.

B’mod kuntrarju għal ritonavir, cobicistat mhux induttur ta’ CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,

CYP2C19 jew UGT1A1. Jekk taqleb minn ritonavir bħala sustanza farmakoloġika li tħarrex l-effett għal cobicistat, kawtela hija meħtieġa waqt l-ewwel ġimagħtejn ta’ trattament b’REZOLSTA, partikolarment jekk xi dożi ta’ prodotti mediċinali amministrati ġew ittitrati jew aġġustati waqt l-użu ta’ ritonavir bħala sustanza farmakoloġika li tħarrax l-effett.

Popolazzjoni pedjatrika

REZOLSTA mhuwiex rrakkomandat għall-użu f’pazjenti pedjatriċi (3 snin sa 17-il sena). REZOLSTA m’għandux jintuża f’pazjenti pedjatriċi li għandhom m’għalqux it-3 snin (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.3).

4.5Interazzjonijiet ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma sarux provi dwar interazzjonijiet ta’ mediċini b’REZOLSTA. Peress li REZOLSTA fih darunavir u cobicistat, interazzjonijiet li ġew identifikati b’darunavir (flimkien ma’ ritonavir ta’ doża baxxa) u b’cobicistat jiddeterminaw l-interazzjonijiet li jistgħu jseħħu b’REZOLSTA. Provi ta’ interazzjoni b’darunavir/ritonavir u b’cobicistat saru biss f’adulti.

Prodotti mediċinali li jistgħu jiġu affettwati b’darunavir/cobicistat

Darunavir huwa impeditur ta’ CYP3A, impeditur dgħajjef ta’ CYP2D6 u impeditur ta’ P-gp. Cobicistat huwa impeditur bażat fuq mekkaniżmu ta’ CYP3A, u impeditur ta’ CYP2D6 dgħajjef.

Cobicistat jimpedixxi t-trasportaturi ta’ p-glycoprotein (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 u OATP1B3. L-għoti flimkien ta’ cobicistat ma’ prodotti mediċinali li huma sottostrati ta’ dawn it- trasportaturi jista’ jirriżulta f’konċentrazzjonijiet ogħla fil-plażma tal-prodotti mediċinali koaministrati. Cobicistat mhux mistenni li jimpedixxi CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 jew CYP2C19. Cobicistat mhux mistenni jinduċi CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1, jew

P-gp (MDRI). L-amministrazzjoni flimkien ta’ darunavir/cobicistat u prodotti mediċinali oħra primarjament metabolizzati minn CYP3A tista’ tirriżulta f’esponiment sistemiku ogħla għal prodotti mediċinali bħal dawn, li jista’ jżid jew itawwal l-effett terapewtiku u r-reazzjonijiet avversi.

Għalhekk, REZOLSTA m’għandux jingħata flimkien ma’ prodotti mediċinali li jiddependu ħafna minn CYP3A għat-tneħħija u li għalihom żieda fl-esponiment sistemiku huwa assoċjat ma’ każijiet serji u/jew li huwa ta’ periklu għall-ħajja (indiċi terapewtiku dejjaq) (ara sezzjoni 4.3).

Prodotti mediċinali li jaffettwaw l-esponiment ta’ darunavir/cobicistat

Darunavir u cobicistat huma metabolizzati permezz ta’ CYP3A. Prodotti mediċinali li jinduċu l-attività ta’ CYP3A jkunu mistennija li jżidu t-tneħħija ta’ darunavir u cobicistat bir-riżultat ta’ konċentrazzjonijiet imnaqqsa ta’ darunavir u cobicistat fil-plażma (eż. efavirenz, carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, rifampicin, rifapentine, rifabutin, St John’s wort) (ara sezzjoni 4.3 u tabella t’interazzjonijiet hawn isfel).

L-amministrazzjoni konġunta ta’ REZOLSTA u prodotti mediċinali oħra li jimpedixxu CYP3A jista’ jnaqqas it-tneħħija ta’ darunavir u cobicistat u jista’ jwassal għal konċentrazzjonijiet ogħla ta’ darunavir u cobicistat fil-plażma (eż. azoles sistemiċi bħal ketoconazole u clotrimazole). Dawn l-interazzjonijiet huma deskritti fit-tabella ta’ interazzjonijiet hawn taħt.

REZOLSTA m’għandux jintuża fl-istess waqt ma’ prodotti jew programmi ta’ kura li jkun fihom ritonavir jew cobicistat. REZOLSTA m’għandux jintuża flimkien mal-komponenti individwali ta’ REZOLSTA (darunavir jew cobicistat). REZOLSTA m’għandux jintuża flimkien ma’ antiretrovirali oħra li jkunu jeħtieġu tħarrix tal-effett farmakoloġiku peress li rakkomandazzjonijiet ta’ dożaġġ għal kombinazzjoni bħal din ma ġietx stabbilita.

Tabella ta’ interazzjonijiet

Interazzjonijiet mistennija bejn REZOLSTA u prodotti mediċinali antiretrovirali u mhux antiretrovirali huma elenkati fit-tabella t’hawn taħt u huma bbażati fuq l-interazzjonijiet identifikati b’darunavir/ritonavir u b’cobicistat.

Il-profil ta’ interazzjoni ta’ darunavir jiddependi fuq jekk ritonavir jew cobicistat jintużax bħala dak li jqanqal farmakokinetikament aktar, għalhekk jista’ jkun hemm rakkomandazzjonijiet differenti dwar l-użu ta’ darunavit ma’ mediċina konkomitanti. Fit-tabella t’hawn isfel huwa speċifikat meta r-rakkomandazzjonijiet ta’ REZOLSTA jvarjaw minn dawk għal darunavir imqawwi b’doża baxxa ta’ ritonavir. Irreferi għas-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott għal PREZISTA għal aktar tagħrif.

INTERAZZJONIJIET U RAKKOMANDAZZJONIJIET TAD-DOŻA MA’ PRODOTTI MEDIĊINALI

OĦRAJN

Prodotti mediċinali skont

Interazzjoni

Rakkomandazzjonijiet li

l-oqsma terapewtiċi

 

għandhom x’jaqsmu mal-għoti ta’

 

 

mediċini flimkien

ANTIRETROVIRALI HIV

 

 

Impedituri ta’ integrase strand transfer

 

Dolutegravir

Abbażi ta’ konsiderazzjonijiet teoretiċi,

REZOLSTA u dolutegravir jistgħu

 

dolutegravir mhux mistenni li jaffettwa

jintużaw mingħajr aġġustamenti fid-

 

l-farmakokinetiċi ta’ REZOLSTA

doża.

Raltegravir

Xi provi kliniċi jissuġġerixxu li raltegravir

Fil-preżent l-effett ta’ raltegravir

 

jista’ jikkawża tnaqqis modest

fuq il-konċentrazzjonijiet ta’

 

fil-konċentrazzjonijiet ta’ darunavir

darunavir fil-plażma ma jidhirx li

 

fil-plażma.

huwa klinikament relevanti;

 

 

REZOLSTA u raltegravir jistgħu

 

 

jintużaw mingħajr aġġustamenti

 

 

fid-doża.

Impedituri ta’ nucleo(s/t)ide

reverse transcriptase (NRTIs)

 

Didanosine

L-ebda interazzjoni mekkanistika abbażi

REZOLSTA u didanosine jistgħu

400 mg darba kuljum

ta’ konsiderazzjoni teoretika.

jintużaw mingħajr aġġustamenti

 

 

fid-doża.

 

 

Meta didanosine jingħata flimkien

 

 

ma’ REZOLSTA, didanasone

 

 

għandu jingħata fuq stonku vojt,

 

 

siegħa qabel jew sagħtejn wara

 

 

REZOLSTA (li għandu jingħata

 

 

mal-ikel).

Tenofovir disoproxil

Abbażi ta’ konsiderazzjonijiet teoretiċi,

REZOLSTA u tenofovir disoproxil

fumarate

REZOLSTA hu mistenni li jżid il-

fumarate jistgħu jintużaw mingħajr

 

konċentrazzjonijiet ta’ tenofovir fil-plażma

bidla fl-aġġustament tad-doża.

 

(impediment ta’ P-gp)

Sorveljanza tal-funzjoni tal-kliewi

 

 

tista’ tkun indikata meta

 

 

REZOLSTA jingħata flimkien ma’

 

 

tenofovir disoproxil fumarate,

 

 

b’mod partikolari f’dawk il-pazjenti

 

 

li diġa għandhom mard sistemiku

 

 

fl-isfond jew tal-kliewi, jew

 

 

f’pazjenti li qed jieħdu sustanzi

 

 

nefrotossiċi.

Abacavir

 

Fuq bażi tar-rotot differenti ta’

REZOLSTA jista’ jingħata ma’

Emtricitabine

 

eliminazzjoni tal-NRTIs l-oħra, (i.e.

dawn l-NRTIs mingħajr

Lamivudine

 

emtricitabine, lamivudine, stavudine u

aġġustament fid-doża.

Stavudine

 

zidovudine) li prinċipalment jiġu eliminati

 

Zidovudine

 

mill-kliewi, u abacavir li l-metaboliżmu

 

 

 

tiegħu mhux medjat minn CYP, l-ebda

 

 

 

interazzjoni ma hija mistennija għal dawn

 

 

 

il-komposti mediċinali u REZOLSTA.

 

Impedituri HIV ta’ non-nucleoside reverse transcriptase (NNRTIs)

 

Efavirenz

 

Abbażi ta’ konsiderazzjonijiet teoretiċi

L-għoti flimkien ta’ REZOLSTA u

 

 

efavirenz hu mistenni li jnaqqas

efavirenz mhux rakkomandat.

 

 

il-konċentrazzjonijiet ta’ darunavir u/jew

 

 

 

cobicistat fil-plażma.

Din ir-rakkomandazzjoni hija

 

 

(Induzzjoni ta’ CYP3A)

differenti minn darunavir imqawwi

 

 

 

b’ritonavir. Ikkonsulta s-Sommarju

 

 

 

tal-Karatteristiċi tal-Prodott għal

 

 

 

darunavir għal aktar dettalji.

Etravirine

 

Abbażi ta’ konsiderazzjonijiet teoretiċi

L-għoti flimkien ta’ REZOLSTA u

 

 

etravirine hu mistenni li jnaqqas

etravirenz mhux rakkomandat.

 

 

il-konċentrazzjonijiet ta’ darunavir u/jew

 

 

 

cobicistat fil-plażma.

Din ir-rakkomandazzjoni hija

 

 

(Induzzjoni ta’ CYP3A)

differenti minn ritonavir mqawwi

 

 

 

b’darunavir. Ikkonsulta s-Sommarju

 

 

 

tal-Karatteristiċi tal-Prodott għal

 

 

 

darunavir għal aktar dettalji.

Nevirapine

 

Abbażi ta’ konsiderazzjonijiet teoretiċi

L-għoti flimkien ta’ REZOLSTA u

 

 

nevirapine hu mistenni li jnaqqas

nevirapine mhux rakkomandat.

 

 

il-konċentrazzjonijiet ta’ darunavir u/jew

 

 

 

cobicistat fil-plażma, (induzzjoni ta’

Din ir-rakkomandazzjoni hija

 

 

CYP3A). REZOLSTA hu mistenni li jżid

differenti minn ritonavir mqawwi

 

 

il-konċentrazzjonijiet ta’ nevirapine fil-

b’darunavir. Ikkonsulta s-Sommarju

 

 

plażma. (Impediment ta’ CYP3A)

tal-Karatteristiċi tal-Prodott għal

 

 

 

darunavir għal aktar dettalji.

Rilpivirine

 

Abbażi ta’ konsiderazzjonijiet teoretiċi

L-għoti flimkien ta’ REZOLSTA u

 

 

REZOLSTA hu mistenni li jgħolli

rilpivirinr jista’ jsir mingħajr

 

 

l-konċentrazzjonijiet ta’ rilpivirine

aġġustamenti fid-doża, peress li ż-

 

 

fil-plażma. (Impediment ta’ CYP3A)

żieda mistennija

 

 

 

f’konċentrazzjonijiet ta’ rilpivirine

 

 

 

mhix kkonsidrata klinikament

 

 

 

rilevanti.

ANTAGONISTI TA’ CCR5

 

 

Maraviroc

 

Abbażi ta’ konsiderazzjonijiet teoretiċi

Id-doża rakkomandata ta’ maraviroc

150 mg darbtejn kuljum

 

REZOLSTA hu mistenni li jgħolli

hi ta’ 150 mg darbtejn kuljum meta

 

 

l-konċentrazzjonijiet ta’ maraviroc

jingħata ma’ REZOLSTA. Għal

 

 

fil-plażma.

aktar dettalji, ikkonsulta s-

 

 

(Impediment ta’ CYP3A)

Sommarju tal-Karatteristiċi tal-

 

 

 

Prodott ta’ maraviroc.

ANTAGONIST TAL-ADRENORIĊETTUR α1

 

Alfuzosin

 

Abbażi ta’ konsiderazzjonijiet teoretiċi

L-għoti ta’ RESOLSTA flimkien

 

 

RESOLSTA huwa mistenni li jżid il-

ma’ alfuzosin huwa kontraindikat

 

 

konċentrazzjonijiet ta’ alfuzosin fil-

(ara sezzjoni 4.3).

 

 

plażma.

 

 

 

(inibizzjoni ta’ CYP3A)

 

ANESTETIĊI

 

 

 

Alfentanil

 

Abbażi ta’ konsiderazzjonijiet teoretiċi

L-użu konkomitanti b’REZOLSTA

 

 

REZOLSTA huwa mistenni li jżid

jista’ jeħtieġ li jnaqqas id-doża ta’

 

 

il-konċentrazzjonijiet ta’ alfentamil

alfentanil u jeħtieġ monitoraġġ

 

 

fil-plażma

tar-riskju għal depressjoni

 

 

 

respiratorja fit-tul jew mdewwma.

ANTAĊIDI

Aluminium/magnesium,

L-ebda interazzjoni mekkanistika abbażi

REZOLSTA u antaċidi jistgħu

hydroxide

ta’ konsiderazzjoni teoretika.

jittieħdu fl-istess waqt mingħajr

Calcium carbonate

 

aġġustament tad-doża.

ANTIANĠINA/ANTIARRITMIĊI

 

Disopyramide

Abbażi ta’ konsiderazzjonijiet teoretiċi

Kawtela hija meħtieġa u monitoraġġ

Flecainide

REZOLSTA hu mistenni li jgħolli dawn

tal-konċentrazzjoni terapewtika,

Mexiletine

il-konċentrazzjonijiet antiarritmiċi

jekk disponibbli, hi rakkomandata

Propafenone

fil-plażma.

għal dawn l-antiarritmiċi meta

 

(Impediment ta’ CYP3A u/jew CYP2D6)

jingħataw ma’ REZOLSTA.

Amiodarone

 

L-għoti flimkien ta’ amiodarone,

Bepridil

 

bepridil, dronedarone, lidocaine

Dronedarone

 

(sistemiku), quinideine, jew

Lidocaine (sistemku)

 

ranolazone u REZOLSTA huwa

Quinidine

 

kontraindikat (ara sezzjoni 4.3).

Ranolazine

 

 

Digoxin

Abbażi ta’ konsiderazzjonijiet teoretiċi

Huwa rrakkomandat li fil-bidu

 

REZOLSTA hu mistenni li jgħolli

tal-kura tiġi preskritta l-aktar doża

 

l-konċentrazzjonijiet ta’ digoxin

baxxa possibbli ta’ digoxin

 

fil-plażma.

f’pazjenti fuq REZOLSTA. Id-doża

 

(Impediment ta’ P-glycoprotein)

ta’ digoxin għandha tiġi ttitrata

 

 

b’attenzjoni biex jinkiseb l-effett

 

 

kliniku mixtieq filwaqt li jiġi stmat

 

 

l-istat kliniku globali tal-pazjent.

ANTIBIJOTIKU

 

 

Clarithromycin

Abbażi ta’ konsiderazzjonijiet teoretiċi

Għandu jkun hemm attenzjoni meta

 

clarithromycin hu mistenni li jgħolli

clarithromycin jingħata ma’

 

l-konċentrazzjonijiet ta’ darunavir u/jew

REZOLSTA.

 

cobicistat fil-plażma.

Għal pazjenti b’indeboliment

 

(impediment ta’ CYP3A)

 

Konċentrazzjonijiet ta’ clarithromycin

tal-kliewi s-Sommarju

 

jistgħu jiżdiedu bl-għoti fl-istess waqt ta’

tal-Karatteristiċi tal-Prodott għal

 

REZOLSTA

clarithromycin għandu jiġi

 

(impediment ta’ CYP3A)

kkonsultat għad-dożi rakkomandati.

ANTIKOAGULANTI/IMPEDITUR TA’ AGGREGAZZJONI TAPLEJTLITS

Apixaban

Abbażi ta’ konsiderazzjonijiet teoretiċi l-

L-għoti fl-istess waqt ta’

Dabigatran etexilate

għoti fl-istess waqt ta’ REZOLSTA ma’

REZOLSTA u dawn l-

Rivaroxaban

dawn l-antikoagulanti jista’ jżid

antikoagulanti mhux rakkomandat.

 

l-konċentrazzjonijiet tal-antikoagulant

 

 

(impediment ta’ CYP3A u/jew P-

 

 

glikoproteina).

 

Ticagrelor

Abbażi ta’ konsiderazzjonijiet teoretiċi

L-għoti fl-istess waqt ta’

 

l-għoti fl-istess waqt ta’ REZOLSTA ma’

REZOLSTA ma’ ticagrelor hu

 

ticagrelor jista’ jżid l-konċentrazzjonijiet

kontraindikat.

 

tal-antikoagulant

 

 

(impediment ta’ CYP3A u/jew P-

L-użu ta’ antiplatelets oħrajn mhux

 

glikoproteina).

affettwati bl-impediment jew

 

 

induzzjoni ta’ CYP (eż. praugrel)

 

 

huwa rakkomandat (ara sezzjoni

 

 

4.3).

Warfarin

Abbażi ta’ konsiderazzjonijiet teoretiċi

Huwa rrakkomandat li l-proporzjon

 

REZOLSTA jista’ jaffettwa

internazzjonali normalizzat (INR)

 

l-konċentrazzjonijiet ta’ warfarin

jiġi mmonitorjat meta warfarin

 

fil-plażma.

jingħata flimkien ma’ REZOLSTA.

ANTIKONVULŻIVI

 

 

Carbamazepine

Abbażi ta’ konsiderazzjonijiet teoretiċi

L-għoti fl-istess waqt ta’

Phenobarbital

dawn l-antikonvulsanti huma mistennija li

REZOLSTA u dawn

Phenytoin

jnaqqsu l-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’

l-antikonvulsivi hu kontraindikat

 

darunavir u/jew cobicistat fil-plażma.

(ara sezzjoni 4.3)

 

(Induzzjoni ta’ CYP3A).

 

ANTIDEPRESSANTI

 

 

Supplimenti ta’ ħxejjex

Abbażi ta’ konsiderazzjonijiet teoretiċi St

L-għoti fl-istess waqt ta’ St John’s

St John’s wort

John’s wort hu mistenni li jnaqqas

wort u REZOLSTA huwa

 

il-konċentrazzjonijiet ta’ darunaviru/jew

kontraindikat (ara sezzjoni 4.3)

 

cobicistat fil-plażma.

 

 

(induzzjoni ta’ CYP3A)

 

Paroxetine

Abbażi ta’ konsiderazzjonijiet teoretiċi

Jekk dawn l-antidepressanti

Sertraline

REZOLSTA hu mistenni li jgħolli

għandhom jintużaw ma’

 

l-konċentrazzjonijiet ta’ dawn

REZOLSTA, monitoraġġ kliniku hu

 

l-antidepressanti fil-plażma.

rakkomandat u aġġustament tad-

 

(impediment ta’ CYP2D6 u/jew CYP3A).

doża tal-antidepressant jaf ikun

 

Madanakollu, tagħrif miġbur qabel ta’

meħtieġ.

 

darunavir imqawwi b’ritonavir wera

 

 

tnaqqis ta’ dawn konċentrazzjonijiet ta’

 

 

antidepressanti fil-plażma (mekkaniżmu

 

 

mhux magħruf); tal-aħħar jistgħu jkunu

 

Amitriptyline

speċifiċi għal ritonavir.

 

 

 

Desipramine

Abbażi ta’ konsiderazzjonijiet teoretiċi

 

Imipramine

REZOLSTA hu mistenni li jgħolli

 

Nortriptyline

l-konċentrazzjonijiet ta’ dawn

 

Trazodone

l-antidepressanti fil-plażma.

 

 

(impediment ta’ CYP2D6 u/jew CYP3A)

 

ANTIDIJABETIĊI

 

 

Metformin

Abbażi ta’ konsiderazzjonijiet teoretiċi

Monitoraġġ bl-attenzjoni tal-pazjent

 

REZOLSTA hu mistenni li jgħolli

u aġġustament tad-doża ta’

 

l-konċentrazzjonijiet ta’ metformin

metformin hu rakkomandat

 

fil-plażma.

f’pazjenti li qed jieħdu

 

(Impediment ta’ MATE1)

REZOLSTA.

ANTIFUNGALI

 

 

Clotrimazole

Abbażi ta’ konsiderazzjonijiet teoretiċi

Kawtela hi meħtieġa u monitoraġġ

Fluconazole

REZOLSTA hu mistenni li jgħolli

kliniku hu rakkomandat.

Itraconazole

l-konċentrazzjonijiet ta’ dawn l-antifungali

 

Ketoconazole

fil-plażma u konċentrazzjonijiet ta’

Meta l-għoti fl-istess waqt hu

Posaconazole

darunavir u/jew cobicistat jistgħu jiżdiedu

meħtieġ, id-doża ta’ kuljum ta’

 

bl-antifungali.

itraconazole jew ketoconazole

 

(impediment ta’ CYP3A)

m’għandiex taqbeż 200 mg.

Voriconazole

Il-konċentrazzjonijiet ta’ voriconazole

Voriconazole m’għandux jingħata

 

jistgħu jiżdiedu jew jonqsu meta jingħataw

ma’ REZOLSTA sakemm stima tal-

 

flimkien ma’ REZOLSTA.

proporzjon tal-benefiċċju mqabbel

 

 

mar-riskju ma tiġġustifikax l-użu ta’

 

 

voriconazole.

MEDIĊINI KONTRA L-GOTTA

 

Colchicine

Abbażi ta’ konsiderazzjonijiet teoretiċi

Huwa rrakkomandat tnaqqis

 

REZOLSTA hu mistenni li jgħolli

fid-doża ta’ colchicine jew twaqqif

 

l-konċentrazzjonijiet ta’ colchicine

tal-kura ta’ colchicine f’pazjenti

 

fil-plażma.

b’funzjoni normali tal-kliewi jew

 

(Impediment ta’ CYP3A u/jew

tal-fwied jekk tkun meħtieġa kura bi

 

P-glikoproteina).

REZOLSTA.

 

 

Il-kombinazzjoni ta’ colchicine u

 

 

REZOLSTA hi kontraindikata

 

 

f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi

 

 

jew tal-fwied (ara sezzjoni 4.3).

MEDIĊINI KONTRA L-MALARJA

 

Artemether/

Abbażi ta’ konsiderazzjonijiet teoretiċi

REZOLSTA u

Lumefantrine

REZOLSTA hu mistenni li jgħolli

artemether/lumefantrine jistgħu

 

l-konċentrazzjonijiet ta’ lumefantrine

jintużaw mingħajr aġġustamenti fid-

 

fil-plażma.

doża; madankollu, minħabba

 

(Impediment ta’ CYP3A)

ż-żieda fl-esponiment għal

 

 

lumefantrine, il-kombinazzjoni

 

 

għandha tintuża b’kawtela.

ANTIMIKOBATTERIĊI

Rifampicin

Abbażi ta’ konsiderazzjonijiet teoretiċi

Il-kombinazzjoni ta’ rifampicin u

 

rifampin hu mistenni li jnaqqas

REZOLSTA hija kontraindikata

 

il-konċentrazzjonijiet ta’ darunavir u/jew

(ara sezzjoni 4.3).

 

cobicistat fil-plażma.

 

 

(Induzzjoni tal-enzima CYP450)

 

Rifabutin

Abbażi ta’ konsiderazzjonijiet teoretiċi

L-għoti fl-istess waqt ta’

Rifapentine

dawn l-antimikobatteriċi huma mistennija

REZOLSTA ma’ rifabutin u

 

li jnaqqsu l-konċentrazzjonijiet ta’

rifapentine mhux rakkomandat.

 

darunavir u/jew cobicistat fil-plażma.

Jekk il-kombinazzjoni hi meħtieġa,

 

(Induzzjoni ta’ CYP3A)

id-doża rakkomandata ta’ rifabutin

 

 

hi 150 mg 3 darbiet fil-ġimgħa

 

 

f’jiem stabbiliti (pereżempju It-

 

 

Tnejn – L-Erbgħa –Il-Ġimgħa).

 

 

Monitoraġġ akbar għal reazzjonijiet

 

 

avversi assoċjati ma’ rifabutin li

 

 

jinkludu newtropenja u uveite hija

 

 

meħtieġa minħabba ż-żieda

 

 

mistennija fl-esponiment ta’

 

 

rifabutin. Tnaqqis akbar fid-dożaġġ

 

 

ta’ rifabutin ma ġiex studjat.

 

 

Għandu dejjem jitqies li d-dożaġġ

 

 

ta’ 150 mg darbtejn fil-ġimgħa jista’

 

 

ma jipprovdix l-aħjar esponiment

 

 

għal rifabutin, li jista’ jwassal għal

 

 

reżistenza għal rifamycin u

 

 

falliment fit-trattament.

 

 

Konsiderazzjoni għandha wkoll

 

 

tingħata għal gwida uffiċjali fuq

 

 

it-trattament xieraq ta’ tuberkolosi

 

 

f’pazjenti infettati b’HIV.

 

 

Din ir-rakkomandazzjoni hi

 

 

differenti minn ritonavir imqawwi

 

 

minn darunavir. Ikkonsulta

 

 

s-Sommarju tal-Karatteristiċi

 

 

tal-Prodott għal aktar dettalji.

ANTINEOPLASTIĊI

 

 

Dasatinib

Abbażi ta’ konsiderazzjonijiet teoretiċi,

Il-konċentrazzjonijiet ta’ dawn

Nilotinib

REZOLSTA huwa mistenni li jgħolli dawn

il-prodotti mediċinali jistgħu

Vinblastine

il-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ dawn

jogħlew meta jingħataw ma’

Vincristine

il-mediċini li jaġixxu kontra l-kanċer.

REZOLSTA li jista’ jwassal

 

(Impediment ta’ CYP3A)

għall-potenzjal t’aktar każijiet

 

 

avversi ġeneralment assoċjati ma’

 

 

dawn il-prodotti mediċinali.

 

 

Kawtela għandha tiġi eżerċitata

 

 

meta jiġu kkombinati dawn

 

 

is-sustanzi ta’ kontra l-kanċer

 

 

b’RIZOLSTA.

 

 

L-użu fl-istess waqt ta’ everolimus

Everolimus

 

u REZOLSTA mhux rakkomandat.

ANTIPSIKOTIĊI/NEWROLETTIĊI

Perphenazine

 

Abbażi ta’ konsiderazzjonijiet teoretiċi,

Monitoraġġ kliniku hu rakkomandat

Risperidone

 

REZOLSTA mistenni li jgħolli dawn

meta REZOLSTA jiġi amministrat

Thioridazine

 

il-konċentrazzjonijiet ta’ dawn in-

fl-istess waqt ma’ perphenazine,

 

 

newrolettiċi fil-plażma (impediment ta’

risperidone jew thioridazine. Għal

 

 

CYP2D6)

dawn in-newrolettiċi kkonsidra li

 

 

 

tnaqqas id-doża tan-newrolettiku

 

 

 

meta REZOLSTA jiġi amministrat

Lurasidone

 

 

fl-istess waqt.

 

 

 

Pimozide

 

 

Il-kombinazzjoni ta’ lurasidone,

Sertindole

 

 

pimozide, quetiapine jew sertindole

Quetiapine

 

 

u REZOLSTA hija kontraindikata

 

 

 

(ara sezzjoni 4.3).

Imblokkaturi tar-riċetturi β

 

 

Carvedilol

 

Abbażi ta’ konsiderazzjonijiet teoretiċi,

Monitoraġġ kliniku hu rakkomandat

Metoprolol

 

REZOLSTA mistenni li jgħolli dawn

meta REZOLSTA jingħata fl-istess

Timolol

 

il-konċentrazzjonijiet ta’ dawn

waqt ma’ imblokkaturi tar-riċetturi

 

 

l-imblokkaturi beta fil-plażma

beta u doża aktar baxxa tal-

 

 

(impediment ta’ CYP2D6)

imblokkatur tar-riċetturi beta

 

 

 

għandha tiġi kkonsidrata.

IMBLOKKATURI TAL-KANALI TAL-KALĊJU

 

Amlodipine

 

Abbażi ta’ konsiderazzjonijiet teoretiċi

Sorveljanza klinika tal-effetti

Diltiazem

 

REZOLSTA hu mistenni li jgħolli

terapewtiċi u avversi hija

Felodipine

 

l-konċentrazzjonijiet ta’ dawn

rrakkomandata meta dawn

Nicardipine

 

l-imblokkaturi tal-kanali tal-kalċju

il-mediċini jingħataw flimkien ma’

Nifedipine

 

fil-plażma.

REZOLSTA.

Verapamil

 

(Impediment ta’ CYP3A u/jew CYP2D6)

 

KORTIKOSTEROJDI

 

 

Kortikosterojdi

 

L-interazzjoni ma ġietx studjata ma’

L-użu ta’ REZOLSTA flimkien ma’

primarjament

 

kwalunkwe wieħed mill-komponenti ta’

kortikostrojdi li huma metabolizzati

immetabolizzati minn

 

REZOLSTA.

permezz ta’ CYP3A (eż. fluticasone

CYP3A (inkluż

 

Il-konċentrazzjonijiet ta’ dawn il-prodotti

propionate jew kortikosterojdi oħra

betamethasone,

 

li jinġibdu man-nifs) jista’ jżid ir-

budesonide, fluticasone,

 

mediċinali fil-plażma jistgħu jiżdiedu meta

riskju ta’ żvilupp ta’ effetti sistemiċi

mometasone, prednisone,

 

jingħataw flimkien ma’ REZOLSTA, li

tal-kortikosterojdi, inkluż is-

triamcinolone).

 

jwassal għal tnaqqis fil-konċentrazzjoni ta’

sindrom ta’ Cushing u soppressjoni

 

 

kortisol fis-serum.

tal-glandoli adrenali.

 

 

 

L-għoti flimkien ma’ kortikosterojdi

 

 

 

metabolizzati minn CYP3A

 

 

 

mhuwiex irrakkomandat ħlief jekk

 

 

 

il-benefiċċju li jista’ jkun hemm

 

 

 

għall-pazjent ikun akbar mir-riskju,

 

 

 

fejn f’dak il-każ il-pazjenti

 

 

 

għandhom jiġu mmonitorjati għal

 

 

 

effetti sistemiċi tal-kortikosterojdi.

 

 

 

Għandhom jitqiesu kortikosterojdi

 

 

 

alternattivi li jiddependu inqas minn

 

 

 

metaboliżmu b’CYP3A eż.

 

 

 

beclomethasone għal użu mill-

 

 

 

imnieħer jew biex jinġibed man-

 

 

 

nifs, b’mod partikolari għal użu fit-

 

 

 

tul.

Dexamethasone

 

Abbażi ta’ konsiderazzjonijiet teoretiċi

Dexamethasone sistemiku għandu

(sistemiku)

 

dexamethasone (sistemiku) hu mistenni li

jintuża b’kawtela meta jingħata

 

 

jnaqqas il-konċentrazzjonijiet ta’ darunavir

flimkien ma’ REZOLSTA.

 

 

u/jew cobicistat fil-plażma.

 

 

 

(Induzzjoni ta’ CYP3A)

 

ANTAGONISTI TAR-RIĊETTURI TA’ ENDOTELIN

Bosentan

Abbażi ta’ konsiderazzjonijiet teoretiċi

 

bosentan hu mistenni li jnaqqas

 

il-konċentrazzjonijiet ta’ darunavir u/jew

 

cobicistat fil-plażma.

 

(Induzzjoni ta’ CYP3A)

 

REZOLSTA hu mistenni li jgħolli

 

l-konċentrazzjoni ta’ bosentan fil-plażma.

 

(impediment ta’ CYP3A)

Mhux rakkomandat li REZOLSTA jingħata flimkien ma’ bosentan.

ANTIVIRALI LI JAĦDMU DIRETTAMENT FUQ VIRUS EPATITE C (HCV)

Impedituri tal-protease NS3-4A

Elbasvir/grazoprevir

Abbażi ta’ konsiderazzjonijiet teoretiċi

L-użu ta’ REZOLSTA flimkien ma’

 

REZOLSTA jista’ jżid l-esponiment għal

elbasvir/grazoprevir huwa

 

grazoprevir.

kontraindikat (ara sezzjoni 4.3).

 

(inibizzjoni ta’ OATP1B u CYP3A)

 

Boceprevir

Abbażi ta’ konsiderazzjonijiet teoretiċi

L-għoti konġunt ta’ REZOLSTA

Telaprevir

dawn l-antivirali jistgħu jbaxxu

ma’ boceprevir jew telaprevir mhux

 

l-konċentrazzjonijiet ta’ darunavir u/jew

irrakkomandat.

 

cobicistat fil-plażma. REZOLSTA jista’

 

 

jbaxxi l-konċentrazzjonijiet ta’ dawn

 

 

l-antivirali fil-plażma.

 

Simeprevir

Abbażi ta’ konsiderazzjonijiet teoretiċi

L-għoti konġunt ta’ REZOLSTA

 

REZOLSTA hu mistenni li jgħolli

flimkien ma’ simeprevir mhux

 

l-konċentrazzjonijiet ta’ simeprevir

irrakkomandat

 

fil-plażma. Simeprevir jista’ jgħolli

 

 

l-konċentrazzjonijiet ta’ darunavir u/jew

 

 

cobicistat fil-plażma.

 

IMPEDITURI TA’ HMG CO-A REDUCTASE

Atorvastatin

Abbażi ta’ konsiderazzjonijiet teoretiċi

Fluvastatin

REZOLSTA hu mistenni li jgħolli dawn il-

Pitavastatin

konċentrazzjonijiet ta’ dawn l-impedituri

Pravastatin

ta’ reductase ta’ HMG Co-A fil-plażma.

 

(impediment u/jew trasport ta’ CYP3A)

Lovastatin

Simvastatin

L-użu fl-istess waqt ta’ impeditur ta’ reductase ta’ HMG-CoA u REZOLSTA jista’ jżid il-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ sustanza li tnaqqas il-lipidi li jista’ jwassal għal każijiet avversi bħal mijopatija. Meta l-għoti ta’ impedituri reductase ta’ HMG CoA u REZOLSTA hu mixtieq, huwa rakkomandat li tibda bl-inqas doża u tittajtrejtja ’l fuq għall-effett kliniku mixtieq waqt li jibqa’ jkun hemm monitoraġġ għas-sigurtà.

L-użu konkomitanti ta’

REZOLSTA ma’ lovastatin u simvastatin huwa kontraindikat (ara sezzjoni 4.3).

ANTAGONISTI TAR-RIĊETTURI H2

Cimetidine

 

Abbażi ta’ konsiderazzjonijiet teoretiċi, l-

REZOLSTA jista’ jingħata flimkien

Famotidine

 

ebda interazzjoni mekkanistika mhi

ma’ antagonisti tar-riċetturi H2

Nizatidine

 

mistennija

mingħajr aġġustamenti fid-doża.

Ranitidine

 

 

 

IMMUNOSOPPRESSANTI

 

 

Ciclosporine

 

Abbażi ta’ konsiderazzjonijiet teoretiċi

Għandha ssir sorveljanza

Sirolimus

 

REZOLSTA hu mistenni li jgħolli

terapewtika tal-mediċina

Tacrolimus

 

l-konċentrazzjonijiet ta’ dawn

għas-sustanza immunosoppressiva

 

 

l-immunosoppressanti fil-plażma.

meta jkun hemm l-għoti tagħhom

 

 

(Impediment ta’ CYP3A)

flimkien.

Everolimus

 

 

L-għoti konġunt ta’ everolimus u

 

 

 

REZOLSTA mhux rakkomandat.

AGONISTI TAR-RIĊETTURI BETA LI JINĠIBDU MAN-NIFS

Salmeterol

Abbażi ta’ konsiderazzjonijiet teoretiċi

L-użu konkomitanti ta’ salmeterol u

 

REZOLSTA hu mistenni li jgħolli

REZOLSTA mhuwiex

 

l-konċentrazzjonijiet ta’ salmeterol

irrakkomandat. Il-kombinazzjoni

 

fil-plażma.

tista’ twassal għal żieda fir-riskju

 

(Impediment ta’ CYP3A)

ta’ każijiet kardjovaskulari avversi

 

 

b’salmeterol, li jinkludu intervall

 

 

itwal ta’ QT, palpitazzjonijiet u

 

 

takikardija tas-sinus

ANALĠEŻIĊI NARKOTIĊI/KURA TA’ DIPENDENZA FUQ L-OPJOJDI

Buprenorphine/naloxone

Abbażi ta’ konsiderazzjonijiet teoretiċi

Aġġustament fid-doża ta’

 

REZOLSTA jista’ jgħolli

burprenorphine jista’ ma jkunx

 

l-konċentrazzjonijiet ta’ norbuprenorphine

meħtieġ meta jingħata fl-istess waqt

 

u/jew norbuprenorphine fil-plażma.

ma’ REZOLSTA imma monitoraġġ

 

 

kliniku għal sinjali ta’ tossiċità għal

 

 

opjojdi hija rrakkomandata.

Methadone

Abbażi ta’ konsiderazzjonijiet teoretiċi

Mhuwiex meħtieġ aġġustament

 

REZOLSTA jista’ jgħolli

fid-doża meta dan jibda jingħata

 

l-konċentrazzjonijiet ta’ methadone

flimkien ma’ REZOLSTA.

 

fil-plażma.

Monitoraġġ kliniku huwa

 

 

rakkomandat, peress li terapija ta’

 

B’darunavir imqawwi b’ritonavir, tnaqqis

manteniment jista’ jkollha bżonn

 

żgħir fil-konċentrazzjonijiet ta’ methadone

tkun aġġustata f’xi pazjenti.

 

fil-plażma kienet osservata. Ikkonsulta

 

 

s-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott

 

 

għal darunavir għal aktar dettalji.

 

Fentanyl

Abbażi ta’ konsiderazzjonijiet teoretiċi

Monitoraġġ kliniku hu rakkomandat

Oxycodone

REZOLSTA jista’ jgħolli

meta REZOLSTA jingħata flimkien

Tramadol

l-konċentrazzjonijiet ta’ analġeżiċi

ma’ analġeżiċi.

 

fil-plażma.

 

 

(Impediment ta’CYP2D6 u/jew CYP3A)

 

KONTRAĊETTIVI BBAŻATI FUQ L-ESTROĠENU

Ethinyl estradiol

Abbażi ta’ konsiderazzjonijiet teoretiċi

Norethindrone

REZOLSTA jista’ jibdel

 

il-konċentrazzjonijiet ta’ ethinyl estradiol

 

u/jew norethindrone fil-plażma.

 

(Impediment ta’ CYP3A, induzzjoni ta’

 

UGT/SULT)

L-ebda rakkomandazzjoni ta’ dożaġġ ma tista’ ssir dwar l-użu ta’ REZOSTA b’kontraċettivi orali. Forom oħra ta’ kontraċezzjoni għandhom jiġi kkonsidrati.

IMPEDITURI TA’ PHOSPHODIESTERASE, TAT-TIP 5 (PDE-5)

Għall-kura ta’ impotenza

Abbażi ta’ konsiderazzjonijiet teoretiċi

L-użu konkomitanti ta’ impedituri

Sildenafil

REZOLSTA hu mistenni li jgħolli dawn

PDE-5 għall-kura ta’ impotenza ma’

Tadalafil

il-konċentrazzjonijiet ta’ dawn l-impedituri

REZOLSTA għandu jsir b’kawtela.

Vardenafil

ta’ PDE-5 fil-plażma.

Jekk ikun indikat l-użu

 

(Impediment ta’ CYP3A)

konkomitanti ta’ REZOLSTA ma’

 

 

sildenafil, vardenafil, jew tadalafil

 

 

hija rrakommandata doża waħda ta’

 

 

sildenafil li ma’ taqbiżx 25 mg

 

 

f’48 siegħa, doża waħda ta’

 

 

vardenafil li ma taqbiżx 2.5 mg

 

 

f’72 siegħa jew doża waħda ta’

 

 

tadalafil li ma’ taqbiżx 10 mg

 

 

f’72 siegħa.

Avanafil

 

Il-kombinazzjoni ta’ avanafil u

 

 

REZOLSTA hija kontraindikata

 

 

(ara sezzjoni 4.3)

Għall-kura ta’ pressjoni

Abbażi ta’ konsiderazzjonijiet teoretiċi

Għadha ma ġietx stabbilita doża

għolja fl-arterji pulmonari

REZOLSTA hu mistenni li jgħolli dawn

sikura u effettiva ta’ sildenafil

Sildenafil

il-konċentrazzjonijiet ta’ dawn l-impedituri

għall-kura ta’ pressjoni għolja fl-

Tadalafil

ta’ PDE-5 fil-plażma.

arterji pulmonari mogħti flimkien

 

(Impediment ta’ CYP3A)

ma’ REZOLSTA. Hemm żieda fil-

 

 

possibiltà ta’ każijiet avversi

 

 

assoċjati ma’ sildenafil (li jinkludu

 

 

disturbi fil-vista, pressjoni baxxa,

 

 

erezzjoni li ddum għal tul ta’ ħin u

 

 

sinkope). Għalhekk l-għoti ta’

 

 

REZOLSTA u sildenafil meta dan

 

 

jintuża għal pressjoni għolja

 

 

fl-arterji pulmonari huwa

 

 

kontraindikat (ara sezzjoni 4.3).

 

 

L-għoti ta’ tadalafil għall-kura ta’

 

 

pressjoni għolja fl-arterji pulmonari

 

 

flimkien ma’ REZOLSTA u doża

 

 

baxxa ta’ ritonavir mhuwiex

 

 

irrakkomandat

IMPEDTURI TAL-POMPA TAL-PROTON

 

Dexlansoprazole

Abbażi ta’ konsiderazzjonijiet teoretiċi,

REZOLSTA jista’ jingħata flimkien

Esomeprazole

l-ebda interazzjoni mekkanistika mhi

ma’ impedituri tal-pompa tal-proton

Lansoprazole

mistennija

mingħajr aġġustamenti fid-doża.

Omeprazole

 

 

Pantoprazole

 

 

Rabeprazole

 

 

SEDATTIVI/IPNOTIĊI

 

 

Buspirone

Abbażi ta’ konsiderazzjonijiet teoretiċi,

Monitoraġġ kliniku hu rakkomandat

Clorazepate

REZOLSTA mistenni li jgħolli dawn

meta REZOLSTA jingħata fl-istess

Diazepam

il-konċentrazzjonijiet ta’ dawn

waqt ma’ dawn is-sedattivi/ipnotiċi

Estazolam

is-sedattivi/ipnotiċi fil-plażma

u doża aktar baxxa tas-

Flurazepam

(impediment ta’ CYP2D6)

sedattivi/ipnotiċi għandha tiġi

Midazolam (parenteral)

 

kkonsidrata.

Zolpidem

 

Kawtela għandha tintuża bl-għoti

 

 

 

 

fl-istess waqt ta’ REZOLSTA u

 

 

midazolam parenterali.

 

 

Jekk REZOLSTA jingħata fl-istess

 

 

waqt ma’ midazolam, dan għandu

 

 

jsir f’taqsima tal-kura intensiva jew

 

 

ambjent simili, li jiżgura

 

 

monitoraġġ kliniku mill-qrib u

 

 

ġestjoni medika xierqa f’każ ta’

 

 

depressjoni respiratorja u/jew

 

 

sedazzjoni prolongata. Aġġustament

 

 

fid-doża għal midazolam għandu

 

 

jiġi kkonsidrat, speċjalment jekk

 

 

aktar minn doża waħda ta’

 

 

midazolam tiġi amministrata.

Midazolam (orali)

 

L-għoti fl-istess waqt ta’ midazolam

Triazolam

 

orali jew triazolam u REZOLSTA

 

 

huwa kontraindikat (ara sezzjoni

 

 

4.3)

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx provi suffiċjenti u kontrollati tajjeb b’darunavir jew cobicistat f’nisa tqal. Studji fuq il-bhejjem ma jurux effetti ħziena diretti jew indiretti fuq it-tqala, fuq l-iżvilupp tal-embriju/fetu, ħlas jew żvilupp wara t-twelid (ara sezzjoni 5.3).

REZOLSTA għandu jintuża fit-tqala biss jekk il-benefiċċju li jista’ jkun hemm jiġġustifika ir-riskju li jista’ jkun hemm.

Treddigħ

Ma huwiex magħruf jekk darunavir jew cobicistat jgħaddux fil-ħalib uman. Studji fil-firien urew li darunavir jgħaddi fil-ħalib u fl-livelli għolja (1,000 mg/kg/jum) wassal għal tossiċità. Studji fl-annimali wrew li cobicistat jiġi eliminat fil-ħalib. Kemm minħabba l-potenzjal ta’ trasmissjoni ta’ HIV kif ukoll il-potenzjal ta’ reazzjonijiet avversi fit-trabi li qed jitreddgħu, l-ommijiet għandhom jiġu mwissija biex ma jreddgħux fl-ebda ċikustanza jekk ikunu qed jirċievu REZOLSTA.

Fertilità

L-ebda tagħrif uman m’huwa disponibbli dwar l-effett ta’ darunavir jew cobicistat fuq il-fertilità. Ma kien hemm l-ebda effett fuq it-tgħammir jew il-fertilità fl-annimali (ara sezzjoni 5.3). Abbażi ta’ studji fuq l-annimali, mhux mistenni li jkun hemm effett fuq it-tgħammir jew il-fertilità b’REZOLSTA.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

REZOLSTA m’għandu l-ebda effett jew ftit li xejn għandu effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Madanakollu, kien irrappurtat sturdament f’xi wħud mill-pazjenti waqt trattament b’kors ta’ mediċini li kien fihom darunavir li jingħata ma’ cobicistat u dan għandu jiġi kkonsidrat meta wieħed iqis jekk pazjent għandux ħila jsuq jew iħaddem magni (ara sezzjoni 4.8).

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

Il-profil tas-sigurta globali ta’ REZOLSTA hu bażat fuq tagħrif kliniku minn prova fejn darunavir ġie mqawwi jew b’cobicistat jew ritonavir, minn cobicistat u minn tagħrif ta’ wara t-tqegħid fis-suq minn darunavir/ritonavir. F’ħafna każijiet, mhux ċar jekk l-effetti avversi rapportati humiex marbuta ma’ darunavir, ritonavir, cobicistat, il-firxa wiesgħa ta’ prodotti mediċinali użati fil-ġestjoni ta’ mard ta’ HIV, jew bħala riżultat ta’ proċess fl-isfond tal-marda.

Peresss li REZOLSTA fih darunavir u cobicistat, ir-reazzjonijiet avversi assoċjati minn kull wieħed mill-komponenti individwali għandhom ikunu mistennija.

Waqt il-prova klinika ta’ Fażi III GS-US-216-130 b’darunavir/cobicistat (N = 313 individwi li ma kinux kkurati qabel jew individwi esperjenzati bil-kura), 66.5% ta’ individwi esperjenzaw tal-anqas reazzjoni avversa waħda. It-tul medju ta’ trattament kien ta’ 58.4 ġimgħa. L-aktar reazzjonijiet avversi frekwenti rraportati kienu dijarea (28%), dardir (23%), u raxx (16%). Reazzjonijiet avversi serji kienu dijabete mellitus, sensittivita eċċessiva (minħabba l-mediċina), sindrome infjammatorju ta’ rikostituzzjoni immuni u remettar. Dawn ir-reazzjonijiet avversi serji kollha seħħew f’individwu wieħed (0.3%) ħlief għal raxx li seħħ f’2 (0.6%) individwi.

Waqt il-programm ta’ żvilupp kliniku b’darunavir/ritonavir (N = 2,613 individwu li kienu diġà ħadu kura qabel u li bdew terapija b’darunavir/ritonavir 600/100 mg darbtejn kuljum), 51.3% tal-individwi

ħassew mill-anqas reazzjoni avversa waħda. It-tul ta’ żmien globali medju ta’ kura għall-individwi kien ta’ 95.3 ġimgħat. Ir-reazzjonijiet avversi li ġew irrappurtati l-aktar frekwenti fi provi kliniċi jew bħala rapporti spontanji huma dijarea, dardir, raxx, uġigħ ta’ ras u remettar. L-aktar reazzjonijiet frekwenti serji huma insuffiċjenza renali akuta, infart mijokardjali, sindrome infjammatorju ta’ rikostituzzjoni immuni, tromboċitopenija, osteonekrosi, dijarea, epatite u deni.

Fis-96 ġimgħa ta’ analiżi, il-profil ta’ sigurtà ta’ darunavir/ritonavir 800/100 mg darba kuljum f’individwi li qatt ma ħadu kura qabel kien jixbah lil dak li jidher b’darunavir/ritonavir

600/100 mg darbtejn kuljum f’individwi esperjentati bil-kura minbarra d-dardir li kien osservat aktar frekwenti f’individwi li qatt ma kienu ħadu kura qabel. Dan kien motivat minn dardir ta’ intensità ħafifa. Ma ġewx identifikati każijiet oħra ta’ sigurtà fil-192 ġimgħa ta’ analiżi f’individwi li qatt ma ħadu kura qabel b’ART li kellhom medja ta’ tul ta’ kura b’darunavir/ritonavir 800/100 mg darba kuljum ta’ 162.5 ġimgħat.

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi huma elenkati skont is-sistema tal-klassifika tal-organi (SOC) u l-kategorija ta’ frekwenza. F’kull kategorija ta’ frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel. Il-kategoriji ta’ frekwenza huma definiti kif ġej: komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (≥ 1/,000 sa < 1/100), rari (≥ 1/10,000 sa

< 1/1,000) u mhux magħruf (il-frekwenza ma tistax tiġi stmata mid-data disponibbli).

Reazzjonijiet avversi b’darunavir/cobicistat f’pazjenti adulti

Sistema tal-Klassifika tal-Organi ta’ MedDRA

Reazzjoni Avversa

Kategorija ta’ Frekwenza

 

Disturbi fis-sistema immuni

 

komuni

sensittività eċċessiva (minħabba l-mediċina)

mhux komuni

sindrome infjammatorju ta’ rikostituzzjoni

 

immuni

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

 

komuni

anoreksja, diajebete mellitus, iperkolesteremja,

 

ipertrigliċeridemija,iperlipidemija

Disturbi psikjatriċi

 

komuni

ħolm abnormali

Disturbi fis-sistema nervuża

 

komuni ħafna

uġigħ ta’ ras

Disturbi gastrointestinali

 

komuni ħafna

dijarea, dardir

komuni

remettar, uġigħ addominali, distenzjoni

 

abdominali, dispepsja, gass, żieda fl-enzimi

 

tal-frixa

mhux komuni

pankreatite akute,

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

 

komuni

żieda fil-livell ta’ enzimi tal-fwied

mhux komuni

epatite*, epatite ċitolitika*

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

komuni ħafna

Raxx (li jinkludi raxx makulari, makulopapulari,

 

papulari, eritematosi, pruritiku, raxx

 

ġeneralizzat, u dermatite allerġika)

komuni

anġjoedema, ħakk, urtikarja

rari

reazzjoni tal-mediċina b’eosinofilja u sintomi

 

sistemiċi*, sindrome ta’ Stevens-Johnson*

mhux magħruf

nekrolisi epidermali tossika*, pustulosi

 

eksantematosi ġeneralizzata akuta*

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessutu konnettivi

komuni

mijalġja

mhux komuni

osteonekrożi*

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

 

mhux komuni

ginekomastija

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

komuni

għeja

mhux komuni

astenja

Investigazzjonijiet

 

komuni

kreatinina fid-demm ogħla

*dawn ir-reazzjonijiet avversi ta’ mediċina ma ġewx rapportati fl-esperjenza ta’ provi kliniċi b’darunavir/cobicistat imma ġew innotati bi trattament ta’ darunavir/ritonavir u jistgħu jseħħu b’darunavir/cobicistat ukoll.

Deskrizzjoni ta’ għażla ta’ reazzjonijiet avversi

Raxx

Fi provi kliniċi b’darunavir/ritonavir u darunavir/cobicistat, ir-raxx kien prinċipalment ħafif sa moderat, li ħafna drabi seħħ fl-ewwel erba’ ġimgħat tal-kura u fieq meta tkomplew jittieħdu aktar dożi

(ara sezzjoni 4.4). Fi prova unika fi grupp wieħed li stħarrġet darunavir 800 mg darba kuljum flimkien ma’ cobicistat 150 mg darba kuljum u antiretrovirali oħrajn 2.2% ta’ pazjenti waqfu t-trattament minħabba raxx.

Parametri metaboliċi

Il-piż u l-livelli ta’ lipidi u glukożju fid-demm jistgħu jiżdiedu matul it-terapija antiretrovirali (ara sezzjoni 4.4).

Anormalitajiet muskoluskeletriċi

Żieda f’CPK, uġigħ fil-muskoli, mijosite u rarament rabdomajalożi ġew irrappurtati bl-użu tal-impedituri ta’ protease ta’ HIV, partikolarment meta jittieħdu flimkien ma’ l-NRTIs.

Każijiet ta’ osteonekrożi ġew irrappurtati partikolarment f’pazjenti b’fatturi ta’ riskju ġeneralment magħrufa, marda ta’ HIV avvanzata jew esponiment fit-tul għal terapija b’kombinazzjoni ta’ għadd ta’ mediċini antiretrovirali (CART). Il-frekwenza m’hijiex magħrufa (ara sezzjoni 4.4).

Sindrome infjammatorju ta’ rikostituzzjoni immuni

Fil-pazjenti infettati b’HIV u b’immunodefiċjenza severa fil-bidu tat-trattement b’terapija kombinata mediċini antiretrovirali (CART), jista’ jkun hemm reazzjoni infjammatorja għall-infezzjonijiet asintomatiċi jew għal infezzjonijiet opportunistiċi li jkun għad-fadal. Disturbi awtoimmuni (bħal marda ta’ Graves) ġew irrappurtati wkoll; madankollu, iż-żmien irrappurtat sal-bidu hu iktar varjabbli u dawn il-każijiet jistgħu jseħħu ħafna xhur wara l-bidu tal-kura (ara sezzjoni 4.4).

Emorraġija f’pazjenti emofiliċi

Kien hemm rapporti ta’ żieda fl-emorraġiji spontanji f’pazjenti emofiliċi li kienu qed jirċievu impedituri ta’ Protease antiretrovirali (ara sezzjoni 4.4).

Tnaqqis fit-tneħħija ta’ kreatinina stmata

Cobicistat intwera li jnaqqas it-tneħħija ta’ kreatinina stmata minħabba l-impediment ta’ tnixxija ta’ kreatinina mit-tubi renali. Kull żieda fil-kreatinina fis-serum minħabba l-effett impeditorju ta’ cobicistat ġeneralment ma jaqbiżx 0.4 mg/dL.

L-effett ta’ cobicistat fuq il-kreatinina fis-serum ġie mistħarreġ fi prova ta’ Fażi I f’individwi b’funzjoni tal-kliewi normali (eGFR ≥ 80 mL/min, n = 12) u indeboliment tal-kliewi ħafif sa moderat (eGFR:50-79 mL/min, n = 18). Bidla fir-rata stmata ta’ filtrazzjoni glomerulari kkalkulata bil-metodu Cockcroft-Gault (eGFRCG) mil-linja bażi kienet osservata fi żmien 7 ijiem wara l-bidu ta’ trattament b’cobicistat 150 mg fost individwi b’funzjoni tal-kliewi normali (-9.9 ± 13.1 mL/min) u indeboliment

tal-kliewi minn ħafif sa moderat (-11.9 ± 7.0 mL/min). Dan it-tnaqqis f’eGFRCG kien riversibbli wara li cobicistat twaqqaf u m’affettwax ir-rata reali ta’ filtrazzjoni glomerulari, kif stabbilit bit-tneħħija tal-mediċina sonda iohexol.

Fil-prova ta’ Fażi III fi grupp wieħed (GS-US-216-130), tnaqqis f’eGFRCG ġie nnotat f’ġimgħa 2, li baqa’ stabbli sa tul ġimgħa 48. Il-bidla f’eGFRCG medju mil-linja bażi kienet ta’ -9.6 mL/min f’ġimgħa 2, u -9.6 mL/min f’ġimgħa 48.

Għal aktar tagħrif ikkonsulta s-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott ta’ cobicistat.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ REZOLSTA f’pazjenti pedjatriċi li għandhom bejn 3 snin sa 17-il sena ma ġietx stabbilita (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.3).

Popolazzjonijiet speċjali oħrajn

Pazjenti koinfettati bil-virus tal-epatite B u/jew Ċ

Tagħrif ristrett hu disponibbli dwar l-użu ta’ REZOLSTA f’pazjenti koinfettati bil-virus ta’ epatite B u/jew Ċ. Fost 1,968 pazjent li kienu ħadu kura qabel u li kienu qed jirċievu REZOLSTA flimkien ma’ ritonavir 600 mg/100 mg darbtejn kuljum, 236 pazjent kienu koinfettati b’epatite B jew Ċ. Pazjenti koinfettati kellhom aktar probabbiltà li jkollhom żieda fit-transaminase tal-fwied fil-linja bażi u li tfaċċat minħabba l-kura minn dawk li ma kellhomx epatite virali kronika (ara sezzjoni 4.4).

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali mniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Esperjenza fil-bnedmin ta’ doża eċċessiva akuta bi REZOLSTA jew darunavir flimkien ma’ doża baxxa ta’ cobicistat hija limitata. Dożi uniċi sa’ 3,200 mg darunavir bħala mistura waħedha u sa 1,600 mg fl-għamla ta’ pilloli ta’ darunavir flimkien ma’ ritonavir ġew amministrati lil voluntiera b’saħħithom mingħajr l-ebda effetti sintomatiċi ħżiena.

Ma hemm l-ebda antidot speċifiku għall-doża eċċessiva b’REZOLSTA. It-trattament ta’ doża eċċessiva ta’ REZOLSTA jikkonsisti f’miżuri ġenerali ta’ sostenn li jinkludu monitoraġġ tas-sinjali vitali u osservazzjoni tal-istat kliniku tal-pazjent. Jekk ikun indikat, l-eliminazzjoni tas-sustanza attiva li tkun għada ma ġietx assorbita għandha ssir permezz ta’ tqanqil tal-vomtu jew tindif tal-istonku.

L-amministrazzjoni tal-faħam attivat tista’ wkoll tgħin fit-tneħħija tas-sustanza attiva li tkun għadha ma ġietx assorbita. Minħabba li darunavir u cobicistat jeħlu ħafna mal-proteini tad-demm, huwa improbabbli li d-dijalisi tkun ta’ benefiċċju fit-tneħħija tas-sustanzi attivi.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Antivirali għall-użu sistemiku, antivirali għat-trattament ta’ infezzjoni ta’ HIV, kombinazzjonijiet Kodiċi ATC: J05AE14.

REZOLSTA hija kombinazzjoni ta’ doża fissa tal-prodott mediċinali antiretrovirali darunavir u s-sustanza li tqanqal b’mod farmakokinetiku cobicistat.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Darunavir huwa impeditur tad-dimerizzazzjoni u l-attività katalittika tal- HIV-1 protease

(KD ta’ 4.5 x 10-12M). Huwa selettivament jimpedixxi l-qasma ta’ poliproteini Gag-Pol li fihom il-kodiċi tal-HIV fiċ-ċelluli infettati bil-virus, u permezz t’hekk ifixkel il-formazzjoni ta’ biċċiet infettivi maturi tal-virus.

Cobicistat huwa impeditur bażat fuq mekkaniżmu ta’ cytochromes P450 tas-sottofamilja ta’ CYP3A. Impediment ta’ metaboliżmu permezz ta’ CYP3A b’cobicistat jintensifika aktar l-esponiment sistemiku ta’ sottostrati ta’ CYP3A bħal darunavir, meta l-bijodisponibilità hija ristretta u l-half-life huwa mqassar minħabba metaboliżmu dipendenti fuq CYP3A.

Attività antivirali in vitro

Darunavir juri attività kontra razez tal-laboratorju u ċelluli puri ta’ virusis iżolati klinikament ta’

HIV-1 u razez tal-laboratorju ta’ HIV-2 f’razez ta’ ċelluli T infettati b’mod akut, ċelluli mononukleari periferali tad-demm umani u makrofaġi/monoċiti umani b’medjan ta’ valuri EC50 minn 1.2 sa 8.5 nM (0.7 sa 5.0 ng/mL). Darunavir juri attività antivirali in vitro kontra sezzjoni wiesgħa ta’ ċelluli puri tal-virusis iżolati primarjament ta’ HIV-1 grupp M (A, B, C, D, E, F, G) u grupp O b’valuri EC50 minn < 0.1 to 4.3 nM.

Dawn il-valuri EC50 huma ħafna anqas minn 50% tal-limiti minn 87 µM sa > 100 µM ta’ konċentrazzjoni ta’ tossiċità ċellulari.

Cobicistat ma kellu ebda attività antivirali osservata kontra HIV-1 u ma jantagonizzax l-effett antivirali ta’ darunavir.

Reżistenza

L-għażla in vitro tal-virus reżistenti għal darunavir minn tip ta’ HIV-1 selvaġġ ħadet fit-tul (> 3 snin). Il-virusis magħżula ma setgħux jikbru fil-preżenza ta’ konċentrazzjonijiet ta’ aktar minn 400 nM darunavir. Virusis magħżula f’dawn il-kundizzjonijiet u li wrew suxxettibilità mnaqqsa għal darunavir (medda: 23-50 darba) kellhom fihom bejn 2 sa 4 sostituzzjonijiet tal-aċidu amminiku fil-ġene protease. Is-suxxetibilità mnaqqsa ta’ darunavir fil-virusis emerġenti fl-esperiment t’għażla ma setax jiġi spjegat bil-ħruġ ta’ dawn il-mutazzjonijiet ta’ protease.

Il-profil ta’ reżistenza ta’ REZOLSTA hu mmexxi minn darunavir. Cobicistat ma jagħżilx mutazzjonijiet ta’ reżistenza ta’ HIV, minħabba n-nuqqas ta’ attività antivirali tiegħu. Il-profil ta’ reżistenza ta’ REZOLSTA hu sostnut minn żewġ provi ta’ Fażi III li saru b’darunavir/ritonavir f’pazjenti li ma kinux kurati qabel (ARTEMIS) u pazjenti b’esperjenza ta’ kura qabel (ODIN) u l-analiżi ta’ tagħrif minn 48 ġimgħa minn prova GS-US-216-130 f’pazjenti li ma kinux kkurati qabel u b’esperjenza fil-kura.

Rati baxxi ta’ virus ta’ HIV li kien qed jiżviluppa reżistenza kienu osservati f’pazjenti li kellhomx kura b’ART qabel f’pazjenti li kienu kkurati għall-ewwel darba b’REZOLSTA jew darunavir/ritonavir 800/100 mg darba kuljum flimkien ma’ ART oħrajn, u f’pazjenti b’esperjenza ta’ ART li ma’ ħadux darunavir RAMs li rċevew REZOLSTA jew darunavir/ritonavir 800/100 mg darba kuljum flimkien ma’ ART oħrajn. It-tabella t’hawn taħt turi l-iżvilupp ta’ mutazzjonijiet ta’ protease ta’ HIV-1 u telf ta’ suxxettibbiltà għall-PIs ta’ HIV fil-fallimenti viroloġiċi fl-punti aħħarin ta’ GS-US-216-130, ARTEMIS u ODIN.

 

GS-US-216-130a

ARTEMISb

ODINb

 

Pazjenti li ma

Pazjenti

Pazjenti li ma

Pazjenti

Pazjenti

 

ħadux kura qabel

esperjenzati fil-

ħadux kura qabel

esperjenzati fil-

esperjenzati fil-

 

b’darunavir/cobic

kura ta’

b’darunavir/riton

kura ta’

kura ta’

 

istat 800/150 mg

darunavir/cobici

avir

darunavir/riton

darunavir/riton

 

darba kuljum

stat 800/150 mg

800/100 mg

avir

avir

 

N = 295

darba kuljum

darba kuljum

800/100 mg

600/100 mg

 

 

N = 18

N = 343

darba kuljum

darbtejn kuljum

 

 

 

 

N = 294

N = 296

Għadd ta’ individwi b’falliment viroloġiku u tagħrif ġenotipiku li żviluppaw mitazzjonijietc fil-punt aħħari, n/N

Mutazzjoni

0/43

1/60

0/42

jiet

 

 

 

 

 

primarji

 

 

 

 

 

(maġġuri)

 

 

 

 

 

Mutazzjoni

 

 

 

 

 

jiet PI

 

 

 

 

 

RAMs PI

4/43

7/60

4/42

Għadd ta’ individwi b’falliment viroloġiku u tagħrif fenotipiku li juri telf fis-suxxitibilità għal PIs fil-punt aħħari meta mqabbel mal-linja bażid, n/N

HIV PI

 

 

 

 

 

darunavir

0/39

1/58

0/41

amprenavir

0/39

1/58

0/40

atazanavir

0/39

2/56

0/40

indinavir

0/39

2/57

0/40

lopinavir

0/39

1/58

0/40

saquinavir

0/39

0/56

0/40

tipranavir

0/39

0/58

0/41

aFallimenti viroloġiċi magħżula għal testijiet ta’ reżistenza kienu mfissra bħala: qatt mrażżna: tnaqqis ta’ HIV-1 RNA <1

log10 mil-linja bażi u ≥50 kopja/mL fil-ġimgħa 8. Ikkonfermati fil-vista ta’ wara; rebound: HIV-1 RNA <50 kopja/mL segwiti b’HIV-1 RNA għal ≥400 kopja /mL ikkonfermata jew >1 log10 HIV-1 RNA żieda kkonfermata mill-inqas livell; diskontinwazzjoni b’HIV-1 RNA ≥400 kopja/ml fl-aħħar viżita

bFallimenti viroloġiċi bażati fuq algoritmu ċensurat ta’ TLOVR mhux VF (HIV-1 RNA >50 kopja/mL)

cListi IAS-USA

dF’GS-US-216-130 fenotip fil-linja bażi ma kienx disponibbli

Reżistenza inkroċjata

Fil-fallimenti viroloġiċi tal-prova GS-US-216-130 l-ebda reżistenza inkroċjata ma’ HIV PIs oħra ma kienu osservati. Irreferi għat-tabella hawn fuq għal tagħrif fuq ARTEMIS u ODIN

Riżultati kliniċi

L-effett antiretrovirali ta’ REZOLSTA hu dovut għall-komponent darunavir. L-attività ta’ cobicistat bħala sustanza li tqanqal b’mod farmakokinetiku lil darunavir ġiet murija fil-provi farmakokinetiċi.

F’dawn il-provi farmakokinetiċi, l-esponiment ta’ darunavir 800 mg imqawwija b’cobicistat 150 mg kienet konsistenti ma dik osservata meta mqawwija b’ritonavir 100 mg. Darunavir bħala komponent ta’ REZOLSTA huwa bijoekwivalenti għal darunavir 800 mg darba kuljum flimkien ma’ cobicistat 150 mg darba kuljum li jittieħdu bħala sustanza waħda (ara sezzjoni 5.2).

L-evidenza ta’ effikaċja ta’ REZOLSTA darba kuljum hi bażata fuq l-analiżi ta’ tagħrif minn

48 ġimgħa mill-prova GS-US-216-130 f’pazjenti li ma kinux kkurati qabel b’ART u pazjenti b’esperjenza ta’ ART u żewġ provi ta’ Fażi III, ARTEMIS u ODIN li saru b’darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg q.d f’pazjenti li ma ġewx ikkurati qabel b’ART u pazjenti b’esperjenza ta’ ART, rispettivament.

Deskrizzjoni ta’ studji kliniċi b’REZOLSTA f’adulti

L-effikaċja ta’ darunavir 800 mg li jingħata darba kuljum flimkien ma’ 150 mg cobicistat darba kuljum f’pazjenti li ma ħadux kura b’ART qabel u pazjenti b’esperjenza ta’ ART

GS-US-216-130 hija prova ta’ Fażi III, fi grupp uniku u bit-tikketta tingħaraf, li evalwat l-farmakokinetiċi, is-sigurtà, u l-effikaċja ta’ darunavir ma’ cobicistat fi 313-il pazjent adult infettat b’HIV (295 ma kinux trattati qabel u 18 b’esperjenza ta’ trattament). Dawn il-pazjenti rċevew

darunavir 800 mg darba kuljum flimkien ma’ cobicistat 150 mg darba kuljum bi programm ta’ kura fl- isfond ottimizzata (OBR) magħżula minn investigatur li kien jikkonsisti minn 2 NRTIs attivi.

Pazjenti infettati b’HIV-1 li kienu eleġibbli għal din il-prova kellhom ġenotip skrinnjat li ma wera l-ebda RAMs għal darunavir u HIV-1 RNA ≥ 1000 kopja/mL fil-plażma. It-tabella t’hawn taħt turi t-tagħrif dwar l-effikaċja tal-analiżi ta’ 48 ġimgħa mil-prova GS-US-216-130:

 

 

GS-US-216-130

 

 

Pazjenti li ma ħadux

Pazjenti esperjenzati

L-individwi kollha

 

kura qabel

bil-kura ta’

darunavir/cobicistat

Eżiti f’Ġimgħa 48

b’darunavir/cobicistat

darunavir/cobicistat

800/150 mg darba

800/150 mg darba

800/150 mg darba

kuljum + OBR

 

 

kuljum + OBR

kuljum + OBR

N = 313

 

N = 295

N = 18

 

HIV-1 RNA < 50 kopja/mLa

245 (83.1%)

8 (44.4%)

253 (80.8%)

Bidla log medja ta’

-3.01

-2.39

-2.97

HIV-1 RNA mil-linja bażi

 

 

 

(log10 kopji/mL)

 

 

 

Bidla medja tal-għadd ta’

+174

+102

+170

ċelluli CD4+ mil-linja bażib

 

 

 

aImputazzjonijiet skont l-algoritmu TLOVR

bImputazzjoni tal-aħħar Osservazzjoni Miġjuba ’l Quddiem (Last Observation Carried Forward)

Deskrizzjoni ta’ studji kliniċi ta’ darunavir/ritonavir f’adulti

L-effikaċja ta’ darunavir 800 mg li jingħata darba kuljum flimkien ma’ 100 mg ritonavir darba kuljum f’pazjenti li ħadux kura b’ART qabel.

L-evidenza ta’ effikaċja ta’ darunavir/ritonavir 800/100 mg darba kuljum hija bbażata fuq l-analiżi ta’ dejta ta’ 192 ġimgħa mill-prova każwali, ikkontrollata u bit-tikketta tingħaraf tal-Fażi III, ARTEMIS f’pazjenti infettati b’HIV-1 li qatt ma’ ħadu kura b’ART qabel fejn darunavir/ritonavir

800/100 mg darba kuljum. tqabbel ma’ lopinavir/ritonavir 800/200 mg kuljum (mogħti fi skeda ta’ darbtejn kuljum jew darba kuljum). Iż-żewġ friegħi użaw skeda fissa fl-isfond li kienet tikkonsisti f’tenofovir disoproxil fumarate 300 mg darba kuljum u emtricitabine 200 mg darba kuljum.

It-tabella ta’ taħt turi d-dejta ta’ effikaċja tal-analiżi ta’ 48 ġimgħa u ta’ 96 ġimgħa mill-prova ARTEMIS:

ARTEMIS

 

 

Ġimgħa 48a

 

 

Ġimgħa 96b

 

Eżiti

darunavir/

lopinavir/

Differenza

darunavir/

lopinavir/

Differenza

 

ritonavir

ritonavir

fil-kura

ritonavir

ritonavir

fil-kura

 

800/100 mg

800/200 mg

(95% CI ta’

800/100 mg

800/200 mg

(95% CI ta’

 

darba

kuljum

differenza)

darba

kuljum

differenza)

 

kuljum

N = 346

 

kuljum

N = 346

 

 

N = 343

 

 

N = 343

 

 

HIV-1 RNA

83.7%

78.3%

5.3%

79.0%

70.8%

8.2%

< 50 kopji/mLc

(287)

(271)

(-0.5; 11.2)d

(271)

(245)

(1.7; 14.7)d

Il-pazjenti kollha

 

 

 

 

 

 

B’HIV-RNA

85.8%

84.5%

1.3%

80.5%

75.2%

5.3%

ta’ < 100,000

(194/226)

(191/226)

(-5.2; 7.9)d

(182/226)

(170/226)

(-2.3; 13.0)d

fil-linja bażi

 

 

12.8%

 

 

13.6%

B’HIV-RNA

79.5%

66.7%

76.1%

62.5%

ta’ ≥ 100,000

(93/117)

(80/120)

(1.6; 24.1)d

(89/117)

(75/120)

(1.9; 25.3)d

fil-linja bażi

 

 

 

 

 

 

B’għadd taċ-

79.4%

70.3%

9.2%

78.7%

64.9%

13.9%

ċelluli CD4+

(112/141)

(104/148)

(-0.8; 19.2)d

(111/141)

(96/148)

(3.5; 24.2)d

< 200 fil-linja

 

 

 

 

 

 

bażi

 

 

 

 

 

 

B’għadd taċ-

86.6%

84.3%

2.3%

79.2%

75.3%

4.0%

ċelluli CD4+

(175/202)

(167/198)

(-4.6; 9.2)d

(160/202)

(149/198)

(-4.3; 12.2)d

≥ 200 fil-linja

 

 

 

 

 

 

bażi

 

 

 

 

 

 

medjan ta’ tibdil

+137

+141

 

+171

+188

 

fl-għadd taċ-

 

 

 

 

 

 

ċelluli CD4+ mill-

 

 

 

 

 

 

linja bażi

 

 

 

 

 

 

(x 106/L)e

 

 

 

 

 

 

aDejta bbażata fuq l-analiżi fil-ġimgħa 48

bDejta bbażata fuq l-analiżi fil-ġimgħa 96

cImputazzjoni skont l-algoriżmu TLOVR

dIbbażat fuq l-approssimazzjoni normali għad-differenza fil-% ta’ rispons

eMin ma kompliex hija imputazzjoni ta’ falliment: pazjenti li waqfu qabel mill-kura huma attribwiti b’bidla ugwali għal 0

In-nuqqas ta’ inferjorità fir-rispons viroloġiku għall-kura b’darunavir/ritonavir, iddefinit bħala l-perċentwal ta’ pazjenti b’livell ta’ HIV-1 RNA ta’ < 50 kopja/mL fil-plażma, intwerew (fil-marġini ta’ 12% ddefinit minn qabel għan-nuqqas ta’ inferjorità) kemm għall-popolazzjonijiet b’Intenzjoni Li Tikkura (ITT) kif ukoll għal dawk li kienu kkurati Skont Protokoll (OP) fl-analiżi ta’ 48 ġimgħa. Dawn ir-riżultati kienu kkonfermati fl-analiżi tad-dejta fis-96 ġimgħa ta’ kura fil-prova ARTEMIS. Dawn ir-riżultati kienu sostnuti għal 192 ġimgħa ta’ kura fil-prova ARTEMIS.

Effikaċja ta’ darunavir 800 mg darba kuljum mogħti flimkien ma’ 100 mg ritonavir darba kuljum f’pazjenti li diġà ħadu ART.

ODIN hija prova, każwali, bit-tikketta tingħaraf tal-Fażi III li tqabbel darunavir/ritonavir 800/100 mg darba kuljum ma’ darunavir/ritonavir 600/100 mg darbtejn kuljum f’pazjenti infettati b’HIV-1 li diġà ħadu ART b’testijiet li jeżaminaw reżistenza ġenotipka li ma wrew l-ebda RAMs (i.e. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) għal darunavir u b’eżami li juri HIV-1 RNA > 1,000 kopja/mL. L-analiżi tal-effikaċa huwa bbażat fuq 48 ġimgħa ta’ kura (ara t-tabella t’hawn taħt). Iż-żewġ friegħi użaw l-isfond bl-aħjar użu tat-teħid tal-kura (OBR) ta’ ≥ 2 NRTIs.

ODIN

 

 

Ġimgħa 48

 

Eżiti

darunavir.ritonavir

Darunavir/ritonavir

Differenza fil-kura

 

800/100 mg darba kuljum

600/100 mg darbtejn

(95% CI tad-differenza)

 

+ OBR

kuljum + OBR

 

 

N = 294

N = 296

 

HIV-1 RNA

72.1% (212)

70.9% (210)

1.2% (-6.1; 8.5)b

< 50 kopja/mLa

 

 

 

ta’ HIV-1 RNA

 

 

 

(kopja/mL)

 

 

 

< 100,000

77.6% (198/255)

73.2% (194/265)

4.4% (-3.0; 11.9)

≥ 100,000

35.9% (14/39)

51.6% (16/31)

-15.7% (-39.2; 7.7)

fil-linja bażi

 

 

 

B’għadd ta’ ċelluli ta’

 

 

 

CD4+ (x 106/L)

 

 

 

≥ 100

75.1% (184/245)

72.5% (187/258)

2.6% (-5.1; 10.3)

< 100

57.1% (28/49)

60.5% (23/38)

-3.4% (-24.5; 17.8)

fil-linja bażi

 

 

 

Bi grupp ta’ HIV-1

 

 

 

ġej mill-istess antenat

 

 

 

Tip B

70.4% (126/179)

64.3% (128/199)

6.1% (-3.4; 15.6)

Tip AE

90.5% (38/42)

91.2% (31/34)

-0.7% (-14.0; 12.6)

Tip C

72.7% (32/44)

78.8% (26/33)

-6.1% (-2.6; 13.7)

Oħrajnc

55.2% (16/29)

83.3% (25/30)

-28.2% (-51.0; -5.3)

Medja ta’ tibdil fl-għadd

+108

+112

-5d (-25; 16)

taċ-ċelluli CD4+ mil-linja

 

 

 

bażi

 

 

 

(x 106/L)e

 

 

 

aImputazzjonijiet skont l-algoriżmu TLOVR

bIbbażat fuq l-approssimazzjoni normali tad-differenza fil-% tar-rispons

cGruppi ta’ virusis ġejjin mill-istess antenat A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF, u CRF06_CPX

dDifferenza fil-medji

eImputazzjoni ta’ Last Observation Carried Forward

Fil-ġimgħa 48, rispons viroloġiku ddefinit bħala l-perċentwal ta’ pazjenti b’livell < 50 kopja/mL ta’ HIV-1 RNA fil-plażma, bi darunavir/ritonavir 800/100 mg darba kuljum intwera li ma kienx inferjuri (bil-marġini ta’ non-inferjorità ta’ 12% ddefiniti minn qabel) meta mqabbel ma’ darunavir/ritonavir 600/100 mg darbtejn kuljum kemm għall-popolazzjonijiet ITT kif ukoll OP.

REZOLSTA m’għandux jintuża f’pazjenti b’mutazzjoni waħda jew aktar assoċjati ma’ reżistenza għal darunavir (DRV-RAMs) jew HIV-1 RNA ≥ 100,000 kopja/mL jew għadd ta’ ċelluli CD4+

< 100 ċelluli x 106/L (ara sezzjoni 4.2 u 4.4). Hija disponibbli dejta limitata f’pazjenti bi grupp ta’virusis HIV-1 ġejjin mill-istess antenat li mhumiex B.

Popolazzjoni Pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini ddiferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji b’REZOLSTA f’wieħed jew iktar kategoriji tal-popolazzjoni pedjatrika fit-trattament ta’ infezzjoni ta’ HIV-1.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

L-esponiment ta’ darunavir ġie muri li hu komparabbli fi prova ta’ bijodisponibilità bejn REZOLSTA u darunavir/rotonavir 800/100 mg q.d fi stadju fiss u f’kondizzjonijiet mhux ta’ sawm f’pazjenti b’saħħithom.

Il-bijoekwivalenza bejn REZOLSTA u darunavir/cobicistat 800/150 mg amministrati flimkien bħala sustanzi waħedhom ġie stabbilit taħt kondizzjonijiet ta’ sawm u mhux ta’ sawm f’individwi b’saħħithom.

Assorbiment

Darunavir

Il-bijodisponibiltà orali assoluta ta’ doża waħda ta’ 600 mg darunavir waħdu kienet ta’ madwar 37%.

Darunavir ġie assorbit malajr wara l-għoti orali ta’ REZOLSTA f’voluntieri b’saħħithom. Il-konċentrazzjoni massima fil-plażma ta’ darunavir fil-preżenza ta’ cobicistat ġeneralment tintlaħaq fi żmien 3 sa 4.5 sigħat. Wara teħid orali ta’ REZOLSTA f’voluntieri b’saħħithom, il-konċentrazzjonijiet massimi fil-plażma ta’ cobicistat kienu osservati minn 2 sa 5 sigħat wara d-doża.

Meta jingħata mal-ikel, l-esponiment relattiva ta’ darunavir hi 1.7 darbiet ogħla meta mqabbla mat-teħid tal-ikel. Għalhekk il-pilloli REZOLSTA għandhom jittieħdu mal-ikel. It-tip ta’ ikel ma jaffetwax l-esponiment għal darunavir.

Distribuzzjoni

Darunavir

Madwar 95% ta’ darunavir huwa mwaħħal mal-proteini tal-plażma. Darunavir jeħel primarjament mal-glikoproteina α1-acid fil-plażma.

Wara amministrazjoni fil-vini, il-volum ta’ distribuzzjoni ta’ darunavir waħdu kien ta’ 88.1 ± 59.0 l (Medja ± SD) u żdied għal 131 ± 49.9 l (Medja ± SD) fil-preżenza ta’100 mg ritonavir darbtejn kuljum.

Cobicistat

Cobicistat jeħel minn 97% sa 98% ma’ proteini fil-plażma u l-proporzjon tal-konċentrazzjoni medja tal-plażma għad-demm kienet ta’ madwar 2.

Bijotrasformazzjoni

Darunavir

Esperimenti in vitro b’mikrosomi tal-fwied uman (HLMs) juru li darunavir jgħaddi primarjament minn metaboliżmu ossidattiv. Darunavir jiġi metabolizzat estensivament mis-sistema epatika CYP u kważi esklussivament mill-isożima CYP3A4. Prova ta’ 14C-darunavir f’voluntiera b’saħħithom uriet li l- maġġoranza ta’ radjuattività fil-plażma wara doża waħda ta’ 400/100 mg darunavir ma’ ritonavir kienet minħabba s-sustanza attiva oriġinali. Ta’ lanqas 3 sustanzi ossidattivi iffurmati mill- metaboliżmu ta’ darunavir kienu identifikati fil-bnedmin; kollha wrew attività li kienet ta’ lanqas

10 darbiet anqas mill-attività ta’ darunavir kontra l-HIV li jinstab fin-natura.

Cobicistat

Cobicistat huwa metabolizzat (prinċipalment) permezz ta’ CYP3A u (b’mod minuri) permezz ta’ ossidazzjoni u ma’ jgħaddix minn glukuronidazzjoni. Wara teħid orali ta’ 14C-cobicistat, 99% tar- radjoattività fiċ-ċirkolazzjoni fil-plażma baqgħet cobicistat li ma nbiddlitx. Livelli baxxi ta’ metaboliti huma osservati fl-awrina u l-ippurgar u ma jikkontribwixxux għall-attività impeditorja ta’ CYP3A ta’ cobicistat.

Eliminazzjoni

Darunavir

Wara doża ta’ 400/100 mg 14C-darunavir ma’ ritonavir, madwar 79.5% u 13.9% tad-doża amministrata ta’ 14C-darunavir setgħet tinġabar lura mill-ipurgar u l-awrina, rispettivament. L-ammont ta’ darunavir mhux mibdul kien ta’ madwar 41.2% u 7.7% tad-doża amministrata fl-ippurgar u fl-awrina rispettivament. Il-half-life terminali ta’ eliminazzjoni ta’ darunavir kienet madwar ta’ 15-il siegħa meta kien flimkien ma’ ritonavir.

It-tneħħija ta’ darunavir waħdu (150 mg) wara amministrazzjoni fil-vina u fil-preżenza ta’ doża baxxa ta’ ritonavir kienet ta’ 32.8 l/siegħa u 5.9 l/siegħa rispettivament.

Cobicistat

Wara doża orali ta’ 14C-cobicistat, 86% u 8.2% tad-doża kienu rkuprati fl-ippurgar u fl-awrina rispettivament. Il-half-life terminali medjan ta’ cobicistat fil-plażma wara l-għoti ta’ REZOLSTA kien ta’ madwar 3-4 sigħat.

Popolazzjonijiet speċjali

Popolazzjoni pedjatrika

Il-farmakokinetiċi ta’ REZOLSTA f’pazjenti pedjatriċi ma’ ġewx mistħarrġa.

Anzjani Darunavir

Hemm biss tagħrif ristrett fuq din il-popolazzjoni. Analiżi farmakokinetika ta’ popolazzjoni f’pazjenti infettati b’HIV uriet li l-farmakokinetika ta’ darunavir m’hijiex konsiderevolment differeni fil-medda

tal-eta’(18 sa 75 sena) evalwati f’pazjenti infettati b’HIV (n = 12, età 65 sena) (ara sezzjoni 4.4).

Madanakollu, kien disponibbli tagħrif limitat biss f’pazjenti li kellhom ’il fuq minn 65 sena.

Cobicistat

Il-farmakokinetiċi ta’ cobicistat ma ġewx evalwati b’mod sħiħ f’persuni akbar (65 sena u aktar).

Sess Darunavir

Analiżi farmakokinetika ta’ popolazzjoni wriet esponiment ftit ogħli għal darunavir (16.8%) f’nisa infettati b’HIV meta mqabbla mal-irġiel. Id-differenza m’hijiex klinikamnet rilevanti.

Cobicistat

L-ebda differenza farmakokinetika klinikament rilevanti minħabba sess ma ġiet identifikata għal cobicistat.

Indeboliment renali

REZOLSTA ma ġiex mistħarreġ f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi.

Darunavir

Riżultati minn studju ta’ bilanċ tal-massa b’14C-darunavir ma’ ritonavir wera li madwar 7.7% tad-doża ta’ darunavir amministrata titneħħa fl-awrina mingħajr ma tinbidel.

Għalkemm darunavir ma ġiex studjat f’pazjenti b’indeboliment renali, analiżi farmakokinetika ta’ popolazzjoni wriet li l-farmakokinetika ta’ darunavir m’hijiex affettwata sinifikament fil-pazjenti infettati b’HIV u li għandhom indeboliment renali moderat (CrCl bejn 30 - 60 mL/min, n = 20) (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Cobicistat

Saret prova dwar il-farmakokinetiċi ta’ cobicistat f’individwi li mhumiex infettati b’HIV-1 u b’indeboliment tal-kliewi sever (stima ta’ tneħħija ta’ kreatinina inqas minn 30 mL/min). Ma ġew osservati l-ebda differenzi notevoli fil-farmakokinetiċi ta’ cobicistat bejn individwi b’indeboliment tal-kliewi sever u individwi b’saħħithom, b’mod konsistenti mat-tneħħija baxxa mill-kliewi ta’ cobicistat.

Indeboliment epatiku

REZOLSTA ma ġiex mistħarreġ f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied.

Darunavir

Darunavir huwa primarjament metabolizzat u eliminat mill-fwied. Fi prova b’dożi multipli ta’ darunavir/ritonavir (600/100 mg) darbtejn kuljum, intwera li l-konċentrazzjonijiet totali ta’ darunavir fil-plażma f’individwi b’indeboliment epatiku ħafif (Child-Pugh Klassi A, n = 8) u moderat (Child-Pugh Klass B, n = 8) kienu komparabbli ma dawk ta’ individwi b’saħħithom. Madankollu, konċentrazzjonijiet ta’ darunavir mhux imwaħħla mal-proteini kienu madwar 55% (Child-Pugh Klassi A) u 100% (Child-Pugh Klassi B) ogħla rispettivament. Ir-rilevanza klinika ta’ din iż-żieda m’hijiex magħrufa għalhekk darunavir/ritonavir għandu jintuża b’attenzjoni. L-effett ta’ indeboliment epatiku sever fuq il-farmakokinetiċi ta’ darunavir għadu ma ġiex studjat (ara sezzjonijiet 4.2, 4.3 u 4.4).

Cobicistat

Cobicistat huwa prinċipalment metabolizzat u eliminat mill-fwied. Saret prova dwar il-farmakokinetiċi ta’ cobicistat f’individwi li mhumiex infettati b’HIV-1 u b’indeboliment tal-fwied moderat (Child- Pugh Klassi B). Ma ġew osservati l-ebda differenzi notevoli fil-farmakokinetiċi ta’ cobicistat bejn individwi b’indeboliment tal-kliewi moderat u individwi b’saħħithom. L-ebda aġġustament fid-doża ta’ REZOLSTA mhu meħtieġ għal pazjenti b’indeboliment tal-fwied minn ħafif sa moderat. L-effett ta’ indeboliment tal-fwied sever (Child-Pugh Klassi Ċ) fuq il-farmakokinetiċi ma ġiex studjat.

Koinfezzjoni bil-virus ta’ epatite B u/jew epatite Ċ

Ma kienx hemm biżżejjed tagħrif farmakokinetiku fil-provi kliniċi sabiex jiġi stabbilit l-effett ta’ infezzjoni bil-virus ta’ epatite B u/jew epatite Ċ fuq il-farmakokinetiċi ta’ darunavir u cobicistat (irreferi għal sezzjonijiet 4.4 u 4.8).

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Darunavir

Studji tossikoloġiċi fil-bhejjem saru f’esponimenti sal-livelli ta’ esponiment kliniku b’darunavir waħdu fil-ġrieden, il-firien u l-klieb u flimkien ma’ ritonavir fil-firien u l-klieb.

Fi studji tossikoloġiċi b’doża ripetuta fil-ġrieden, il-firien u l-klieb, kien hemm biss effetti limitati tat-trattament b’darunavir. F’annimali gerriema l-organi mimsusa identifikati kienu s-sistema ematopoijetika, is-sistema ta’ koagulazzjoni tad-demm, il-fwied u t-tirojde. Tnaqqis varjabbli iżda limitat kien osservat fil-parametri li għandhom x’jaqsmu maċ-ċelluli ħomor tad-demm, flimkien ma’

żieda fil-ħin parzjali tat-tromboplastin attivat.

Bidliet ġew osservati fil-fwied (ipertrofija tal-epatoċiti, vakwolazzjoni, żieda fl-enzimi tal- fwied) u t-tirojde (ipertrofija follikulari). Fil-far, it-taħlita ta’ darunavir ma’ ritonavir wasslet għal żieda żgħira fl-effett fuq il-parametri taċ-ċelluli ħomor, tal-fwied, u tat-tirojde u żieda fl-inċidenza ta’ fibrożi fl-iżoli tal-frixa (fil-firien irġiel biss) meta mqabbla ma’ trattament b’darunavir waħdu. Fil-kelb, l-ebda riżultati ta’ tossiċità maġġuri jew organi mimsusa ma’ kienu identifikati sa esponimenti ekwivalenti għal esponiment kliniku fid-doża rrakkomandata.

Fi studju li sar fil-firien, in-numru ta’ corpora lutea u implantazzjonijiet kienu mnaqqsa fil-preżenza ta’ tossiċità tal-omm. Mill-bqija, ma kienx hemm effetti fuq tgħammir u fertilità bi trattament ta’ darunavir sa 1,000 mg/kg/jum u b’livelli ta’ esponiment anqas minn (AUC- 0.5 drabi) dawk fil-bnedmin fid-doża klinikament rakkomandata. Sa l-istess livelli tad-doża, ma kien hemm l-ebda’ teratoġeniċità fil-firien u l-fniek bi trattament ta’ darunavir waħdu u lanqas fil-ġrieden bi trattament ta’ ritonavir flimkien miegħu. Il-livelli ta’ esponiment kienu anqas minn dawk bid-doża klinikament rakkomandata fil-bnedmin. Fi stima ta’ żvilupp fil-firien qabel u wara t-twelid, darunavir ma’ jew mingħajr ritonavir, ikkawża tnaqqis għaddien fiż-żieda fil-piż tal-ġisem tal-frieħ qabel il-ftim u kien hemm ftit dewmien sakemm infetħu l-għajnejn u l-widnejn. Darunavir flimkien ma’ ritonavir ikkawża tnaqqis fin-numru ta’ frieħ li wrew ir-rispons għall-ħasda fil-15-il ġurnata ta’ treddiegħ u naqqas is-soppravivenza tal-frieħ waqt it-treddiegħ. Dawn l-effetti jistgħu jkunu sekondarji għall-esponiment tal-frieħ għas-sustanza attiva mill-ħalib u/jew tossiċità tal-omm. L-ebda funzjonijiet wara l-ftim ma kienu affetwati minn darunavir waħdu jew flimkien ma’ ritonavir. Fil-firien żgħażagħ li kienu qed jirċievu darunavir sal-ġranet 23-26, kienet osservata mortalità ogħla b’konvulżjonijiet f’xi wħud mill-annimali. Esponiment fil-plażma, fil-fwied u fil-moħħ kien konsiderevolment ogħla milli fil-firien adulti wara dożi komparabbli f’mg/kg bejn l-età ta’ 5 u 11-il jum. Wara t-23 jum ta’ ħajja, l-esponiment kien komparabbli ma dak ta’ firien adulti. Iż-żieda fl-esponiment, x’aktarx kien parzjalment dovut minħabba l-immaturutà tal-enżimi li jimmetabolizzaw il-mediċina fl-annimali

żgħażagħ. L-ebda mortalitajiet relatati mal-kura ma ġew innutati fil-firien żgħażagħ li ngħataw doża ta’ 1,000 mg/kg darunavir (doża waħda) f’jum 26 jew 500 mg/kg (doża ripetuta) mill-età ta’ jum 23 sa 50, u l-esponimenti u l-profil ta’ tossiċità kienu komparabbli ma’ dawk osservati f’firien adulti.

Minħabba inċertezzi rigward ir-rata ta’ żvilupp tal-barriera bejn id-demm u l-moħħ u tal-enzimi tal-fwied fil-bnedmin, REZOLSTA ® m’għandux jintuża f’pazjenti tfal taħt l-età ta’ 3 snin.

Darunavir ġie evalwat għal potenzjal kanċeroġeniku permezz ta’ amministrazzjoni b’tubu mill-ħalq lill-ġrieden u l-firien sa 104 ġimgħat. Dożi kuljum ta’ 150, 450 u 1,000 mg/kg kienu mogħtija lill-ġrieden u dożi ta’ 50, 150 u 500 mg/kg kienu mogħtija lill-firien. Żidiet relatati mad-doża fl-inċidenzi ta’ adenomi epatoċellulari u karċinomi ġew osservati fin-nisa u l-irġiel taż-żewġ speċi. Adenomi taċ-ċelloli follikulari tat-tirojde kienu nnutati fil-firien irġiel. L-amministrazzjoni ta’ darunavir ma kkawżatx żieda statistikament sinifikanti ta’ kwalunkwe neoplażmu beninn jew malinn ieħor fil-ġrieden u l-firien. It-tumuri epatoċellulari u tat-tirojde li ġew osservati fl-annimali gerriema huma kkunsidrati ta’ rilevanza limitata għall-bnedmin. L-amministrazzjoni ripetuta ta’ darunavir lill-firien ikkawżat induzzjoni tal-enzimi epatiċi mikrosomali u żiedet l-eliminazzjonni tal-ormon tat-tirojde, li jippredisponi lill-firien, iżda mhux lill-bnedmin, għal neoplażmi tat-tirojde. Fl-ogħla dożi ittestjati, l-esponimenti sistemiċi (ibbażati fuq l-AUC) għal darunavir meta mogħtija flimkien ma’ ritonavir kienu bejn 0.4 darbiet u 0.7 darbiet (ġrieden) u 0.7 darbiet u darba aktar (fil-firien) meta mqabbla ma’ dawk osservati fil-bnedmin fid-dożi terapewtiċi rrakkomandati.

Wara l-amministrazzjoni ta’ darunavir għal sentejn f’esponimenti daqs jew anqas mill-esponimenti tal-bnedmin, bidliet fil-kliewi ġew osservati fil-ġrieden (nefrożi) u l-firien (nefropatija kronika progressiva).

Darunavir ma kienx mutaġeniku jew ġenotossiku f’għadd ta’ analiżi in vitro u in vivo inkluż mutazzjoni batterjali bil-kuntrarju (Ames), aberrazzjoni tal-kromożomi fil-limfoċit uman u t-test in vivo tal-mikronukleju fil-ġrieden.

Cobicistat:

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni, riskju ta’ kanċer, effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva u l-iżvilupp, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin. L-ebda effetti teratoġeniċi ma ġew osservati fl-istudji dwar it-tossiċità fl-iżvilupp ta’ firien u fniek. Fil-firien, bidliet fl-ossifikazzjoni fl-ispina dorsali u fl-istenebra ta’ feti seħħew f’doża li pproduċiet tossiċità maternali sinifikanti.

Studji fuq il-fniek eks vivo u fil-klieb in vivo jissuġerixxu li cobicistat għandu potenzjal baxx għal titwil tal-QT, u jista’ jtawwal bi ftit l-intervall PR u jnaqqas il-funzjoni ventrikulari tax-xellug f’konċentrazzjonijiet medji ta’ mill-anqas 10 darbiet mill-esponiment uman fid-doża rakkomandata ta’

150 mg kuljum.

Studju dwar il-karċinoġeniċità fuq perijodu ta’ żmien twil ta’ cobicistat fil-firien irrivela potenzjal tumoriġeniku speċifiku għal din l-ispeċi, li hu meqjus li mhux rilevanti għal bniedem. Studju karċinoġeniku fil-ġrieden ma wriex xi potenzjal karċinoġeniku.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Qalba tal-pillola

Hypromellose

Colloidal silicon dioxide

Silicified microcrystalline cellulose

Crospovidone

Magnesium stearate

Rita ta’ barra tal-pillola

Poly(vinyl alkoħol) – parzjalment idrolizzat

Macrogol 3350

Titanium dioxide

Terra

Iron oxide red

Iron oxide black

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Sentejn

6 ġimgħat wara li jinfetaħ il-flixkun.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali m’għandux bżonn ħażna speċjali

6.5In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Flixkun abjad tal-polethylene ta’ densità għolja (HDPE) li fih 30 pillola, magħluq b’għatu tal-polypropylene (PP) li ma’ jinfetaħx mit-tfal b’siġill tal-induzzjoni.

Daqs tal-pakkett ta’ flixkun wieħed.

6.6Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi

L-ebda ħtiġijiet speċjali għar-rimi. Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Il-Belġju

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/14/967/001

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 19 Novembru 2014

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati