Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Samsca (tolvaptan) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - C03XA01

Updated on site: 10-Oct-2017

Isem tal-MediċinaSamsca
Kodiċi ATCC03XA01
Sustanzatolvaptan
ManifatturOtsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Samsca 15 mg pilloli

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola fiha 15 mg tolvaptan.

Eċċipjent b’effett magħruf:

Kull pillola fiha madwar 35 mg lactose (bħala monohydrate).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola

Blu, triangolari, mbewqa u rqiqa, intaljata b’“OTSUKA” u “15” fuq naħa waħda.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Trattament għal pazjenti adulti b’iponatremja li hi sekondarja għas-sindromu ta’ tnixxija mhux xierqa ta’ ormon antidjuretiku (SIADH).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Peress li hu meħtieġ li jkun hemm titrazzjoni tad-doża b’monitoraġġ mill-qrib tal-istat tal-volum u sodium fis-serum (ara sezzjoni 4.4), it-trattament b’Samsca għandu jiġi mibdi fi sptar.

Pożoloġija

It-trattament b’tolvaptan għandu jiġi mibdi fi sptar b’doża ta’ 15 mg darba kuljum. Id-doża tista’ tiġi miżjuda għal massimu ta’ 60 mg darba kuljum skont kemm tiġi ttollerata sabiex jintlaħaq il-livell mixtieq ta’ sodium fis-serum. Waqt it-titrazzjoni l-pazjenti għandhom jiġu monitorati għall-istat tal- volum u sodium fis-serum (ara sezzjoni 4.4). F’każ ta’ titjib mhux adegwat fil-livelli ta’ sodium fis- serum, għandhom jiġu kkonsidrati trattamenti oħrajn, jew minflok ta’, jew flimkien ma’ tolvaptan. Użu ta’ tolvaptan flimkien ma’ għażliet oħra jista’ jżid ir-riskju ta’ korrezzjoni rapida żżejjed ta’ sodium fis-serum (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.5). Għal pazjenti b’żieda xierqa ta’ sodium fis-serum, il- marda fl-isfond u l-livelli ta’ sodium fis-serum għandhom jiġu monitorati f’intervalli regolari sabiex tiġi evalwata l-ħtieġa addizzjonali ta’ trattament b’ tolvaptan.

Fl-ambjent ta’ iponatremja, it-tul ta’ żmien ta’ trattament hu stabbilit mill-marda fl-isfond u t- trattament għaliha. It-trattament b’tolvaptan mistenni li jibqa’ sejjer sakemm il-marda fl-isfond tiġi adegwatament ittrattata jew sa dak iż-żmien li l-iponatremja ma tkunx għadha problema klinika. Samsca m’għandux jittieħed mal-meraq tal-grejpfrut (ara sezzjoni 4.5).

Pazjenti b’indeboliment renali

Tolvaptan huwa kontraindikat f’pazjenti anuriċi (ara sezzjoni4.3).

Tolvaptan ma ġiex studjat f’pazjenti b’insuffiċjenza renali severa. L-effikaċja u s-sigurtà f’din il- popolazzjoni mhix stabbilita sew.

Minn tagħrif disponibbli, l-ebda aġġustament tad-doża mhu meħtieġ għal dawk li għandhom indeboliment renali minn ħafif sa moderat.

Pazjenti b’indeboliment epatiku

Mhux disponibbli tagħrif dwar pazjenti b’indeboliment epatiku sever (Child-Pugh klassi Ċ). F’dawn il-pazjenti, id-dożaġġ għandu jiġi mmaniġjat b’attenzjoni u għandu jiġi mmonitorjat l-istat tal-elettroliti u tal-volum (ara sezzjoni 4.4). Ebda aġġustament fid-doża mhu meħtieġ għal pazjenti li għandhom indeboliment ħafif jew moderat epatiku (Child-Pugh kategoriji A u B).

Populazzjoni anzjana

L-ebda aġġustament fid-doża mhu meħtieġ għal pazjenti anzjani.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ tolvaptan fit-tfal u adolexxenti li għadhom m’għalqux it-18-il sena ma ġewx determinati s’issa. Samsca mhux rakkomandat f’dan il-grupp ta’ etajiet.

Metodu ta’ kif u mnejn jingħata

Għal użu orali.

L-għoti preferibilment għandu jsir filgħodu mingħajr ma jitqiesu l-ikliet. Il-pilloli għandhom jinbelgħu mingħajr ma jintmagħdu u b’tazza ilma.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieħed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1

Anurja

Żvojtar tal-volum

Iponatremja ipovolemika

Ipernatremja

Pazjenti li ma jistgħux iħossu l-għatx

Tqala (ara sezzjoni 4.6)

Treddigħ (ara sezzjoni 4.6)

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Bżonn urġenti li l-livell ta’ sodium fis-serum jogħla b’mod akut

Tolvaptan ma ġiex studjat f’ambjent fejn kien hemm ħtieġa urġenti biex is-sodium fis-serum jogħla b’mod akut. Għal pazjenti bħal dawn trattament alternattivgħandu jiġi kkonsidrat.

Aċċess għal ilma

Tolvaptan jista’ jikkawża reazzjonijiet avversi relatati ma’ telf ta’ ilma bħal għatx, ħalq xott u deidrazzjoni (ara sezzjoni 4.8). Għalhekk pazjenti għandu jkollhom aċċess għal ilma u jkunu kapaċi jixorbu ammont xieraq ta’ ilma. Jekk pazjenti b’nuqqas ta’ fluwidu jiġu trattati b’tolvaptan, kawtela akbar għandha tiġi eżerċitata sabiex jiġi żgurat li pazjenti ma jispiċċawx deidrati żżejjed.

Deidrazzjoni

L-istat ta’ volum għandu jiġi monitorat f’pazjenti li jkunu qed jieħdu tolvaptan minħabba li t-trattament b’tolvaptan jista’ jirriżulta f’deidrazzjoni severa, li jikkostitwixxi fattur ta’ riskju għal funzjonament ħażin tal-kliewi. Jekk id-deidrazzjoni ssir evidenti, ħu azzjoni xierqa li tista’ tinkludi l- bżonn li tiġi interrotta jew titnaqqas id-doża ta’ tolvaptan u jiżdied it-teħid ta’ fluwidi.

Żbokk urinarju mxekkel

Li l-pazjent jagħmel l-awrina għandu jkun assigurat. Pazjenti li għandhom impediment parzjali għal żbokk awrinarju, per eżempju pazjenti b’ipertrofija prostatika jew impediment fl-iżvojtar tal-urina huma f’riskju ogħla li jiżviluppaw ritenzjoni akuta.

Bilanċ tal-fluwidu u elettroliti

L-istat ta’ fluwidu u elettroliti għandu jiġi monitorat fil-pazjenti kollha partikolarment f’dawk li għandhom indeboliment renali u epatiku. L-għoti ta’ tolvaptan jista’ jikkaġuna żieda qawwija wisq fil- livell ta’ sodium fis-serum (≥ 12 mmol/l kull 24 siegħa ara taħt); għalhekk, il-monitoraġġ ta’ sodium

fis-serum fil-pazjenti kollha għandu jinbeda mhux aktar tard minn 4-6 sigħat minn wara l-bidu tat- trattament. Matul l-ewwel jum-jumejn u sakemm tolvaptan ikun stabilizza, is-sodium fis-serum u l- istat ta’ volum għandu jiġi monitorat kull 6 sigħat.

Korrezzjoni mgħaġġla ħafna ta’ sodium fis-serum

Pazjenti li għandhom konċentrazzjonijiet ta’ sodium fis-serum qrib il-punt ta’ riferiment baxx għandhom mnejn ikunu f’riskju akbar għall-korrezzjoni mgħaġġla ħafna ta’ sodium fis-serum. Korrezzjoni mgħaġġla ħafna ta’ iponatremja (żieda ≥ 12 mmol/l/24 siegħa) tista’ twassal għal demilinazzjoni osmotika li twassal għal disartrija, mutiżmu, disfaġja, għeja kbira, bidliet affettivi, kwadriparesi spastika, aċċessjonijiet, koma jew mewt. Għalhekk wara l-bidu tat-trattament, il-pazjenti għandhom jiġu monitorati mill-qrib għas-sodium fis-serum u għall-istat ta’ volum (ara fuq).

Sabiex wieħed inaqqas kemm jista’ r-riskju ta’ korrezzjoni mgħaġġla ħafna ta’ iponatremja, iż-żieda ta’ sodium fis-serum għandu jkun inqas minn 10-12 mmol/l/24 siegħa u inqas minn 18 mmol/l/48 siegħa. Għalhekk, aktar limiti prekawzjonarji japplikaw matul il-perijodu ta’ trattament.

Jekk il-korrezzjoni tas-sodium taqbeż 6 mmol/l matul l-ewwel 6 sigħat tal-għoti jew 8 mmol/l matul l-ewwel 6-12-il siegħa, rispettivament, il-possibilità li l-korrezzjoni tas-sodium fis-serum saret malajr wisq għandu jiġi kkonsidrat. Dawn il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorati għas-sodium fis-serum u huwa rakkomandat li jingħataw fluwidu ipotoniku. F’każ li s-sodium fis-serum jiżdied ≥ 12 mmol/l fi żmien 24 siegħa jew ≥ 18 mmol/l fi żmien 48 siegħa, it-trattament b’tolvaptan għandu jiġi interrot jew mwaqqaf wara l-għoti ta’ fluwidu ipotoniku.

F’pazjenti b’riskju ogħla ta’ sindromi ta’ dimilinazzjoni, pereżempju dawk b’ipoksja, alkoħoliżmu jew malnutrizzjoni, ir-rata adattata ta’ korrezzjoni ta’ sodium tista’ tkun aktar baxxa minn dik f’pazjenti mingħajr fatturi ta’ riskju; dawn il-pazjenti għandhom jiġu ġestiti b’attenzjoni.

Pazjenti li rċevew trattament ieħor għal iponatremja, jew prodotti mediċinali li jżidu l-konċentrazzjoni ta’ sodium fis-serum (ara sezzjoni 4.5) qabel il-bidu ta’ trattament b’Samsca għandhom jiġu ġestiti b’attenzjoni kbira. Dawn il-pazjenti għandhom mnejn ikunu f’riskju ogħla li jiżviluppaw korrezzjoni rapida għas-sodium fis-serum matul l-ewwel jum-jumejn ta’ trattament minħabba l-effetti addittivi potenzjali.

L-għoti ta’ Samsca ma’ trattamenti oħrajn għal iponatremja, u mediċini li jżidu l-konċentrazzjoni tas-sodium fis-serum, mhuwiex rakkomandat waqt il-kura inizjali jew għal pazjenti oħrajn b’konċentrazzjonijiet ta’ sodium fis-serum fil-linja bażi baxxi ħafna (ara sezzjoni 4.5).

Dijabete mellitus

Pazjenti b’dijabete b’konċentrazzjoni għolja tal-glukosju (eż. li taqbeż 300 mg/dl) jista’ jkollhom psewdoiponatremja. Din il-kundizzjoni għandha tiġi eskluża qabel u waqt il-kura b’tolvaptan. Tolvaptan jista’ jikkaġuna ipergliċemija (ara sezzjoni 4.8). Għalhekk pazjenti dijabetiċi ttrattati b’tolvaptan għandhom jiġu ġestiti bir-reqqa. Dan japplika, b’mod partikolari għal pazjenti li għandhom dijabete ta’ tip II mhux ikkontrollata b’mod adegwat.

Epatotossiċità

Ġie osservat li kien hemm ġrieħi fil-fwied minħabba l-mediċina fil-provi kliniċi li stħarrġu indikazzjoni potenzjali differenti (marda awtosomali dominanti poliċistika tal-kliewi) bl-użu fuq tul ta’ żmien ta’ tolvaptan f’dożi aktar qawwija għall-indikazzjoni approvata (ara sezzjoni 4.8).

F’dawn il-provi kliniċi, żidiet klinikament sinifikanti (aktar minn 3 x il-Limitu ta’ Fuq tan-Normal) f’alanine aminotransferase fis-serum (ALT), flimkien ma żidiet kliniċi sinifikanti (aktar minn darbtejn x il-Limitu ta’ Fuq tan-Normal) tal-bilirubina totali fis-serum kienu osservati fi 3 pazjenti trattati b’tolvaptan. Barra minn hekk, inċidenza ogħla ta’ żieda sinifikanti ta’ ALT kienet osservata f’pazjenti trattati b’tolvaptan [4.4% (42/958)] meta mqabbla ma’ dawk li rċevew plaċebo [1.0% (5/484)]. Żieda (>3xULN) ta’ aspartate aminotransferase (AST) fis-serum kienet osservata fi 3.1% (30/958) tal- pazjenti fuq tolvaptan u f’0.8% (4/484) tal-pazjenti fuq plaċebo. Ħafna mill-abnormalitajiet ta’ enzimi tal-fwied kienu osservati matul l-ewwel 18-il xahar ta’ trattament. Iż-żidiet tjiebu gradwalment wara li tolvaptan twaqqaf. Dawn ir-riżultati jistgħu jissuġġerixxu li telvaptan jista’ jikkaġuna ġrieħi potenzjali irriversibbli u fatali fil-fwied.

Testijiet tal-funzjoni tal-fwied għandhom isiru mal-ewwel f’pazjenti li jieħdu tolvaptan li jirrapportaw sintomi li jistgħu jindikaw ġrieħi fil-fwied, li jinkludu għeja, anoreksja, skonfort addominali fil-parti

leminija ta’ fuq, awrina skura jew suffejra. Jekk ġrieħi fil-fwied huma suspettati, tolvaptan għandu jitwaqqaf minnufih, trattament xieraq għandu jingħata u għandu jsir stħarriġ sabiex tinstab il-kawża probabbli. Tolvaptan m’għandux jerġa’ jinbeda f’pazjenti għajr meta jiġi stabbilit b’mod definittivament li l-kawża tal-ġrieħi fil-fwied osservati mhumiex marbuta ma’ tolvaptan.

Anafilassi

Fl-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq, l-anafilassi (li jinkludi xokk anafilattiku u raxx ġenerali) ġiet rapportata b’mod rari ħafna wara l-għoti ta’ Samsca. Il-pazjenti għandhom jiġu sorveljati waqt it-trattament. Jekk ikun hemm reazzjoni anafilattika jew reazzjoni allerġika serja oħra, Samsca għandu jitwaqqaf minnufih u terapija xierqa mibdija.

Intolleranza għal lactose u galactose

Samsca fih lactose bħala sustanza mhux attiva. Pazjenti li għandhom problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għal galactose, id-defiċjenza ta’ Lapp lactase jew malassorbiment tal-glucose-galactose m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Għoti flimkien ma’ kura oħra għal iponatrimija u prodotti mediċinali li jżidu l-konċentrazzjoni tas- sodium fis-serum

M’hemmx esperjenza minn provi kliniċi b’kontrolli bl-użu ta’ Samsca flimkien ma’ kura oħra għal iponatrimija bħal soluzzjoni ta’ melħ ipertonika, formulazzjonijiet orali ta’ sodium u prodotti mediċinali li jżidu l-konċentrazzjoni tas-sodium fis-serum. Prodotti mediċinali b’kontenut għoli ta’ sodium bħal preparazzjonijiet analġeżiċi li jfexfxu u ċerti trattamenti għal dispepsja li fihom is-sodium ukoll jistgħu jżidu l-konċentrazzjoni tas-sodium fis-serum. L-użu ta’ Samsca flimkien ma’ kura oħra għal iponatrimija jew prodotti mediċinali oħra li jżidu l-konċentrazzjoni tas-sodium fis-serum jistgħu jirriżultaw f’riskju ogħla li tiżviluppa korrezzjoni rapida ta’ sodium fis-serum (ara sezzjoni 4.4), u għalhekk mhux rakkomandat waqt kura inizjali jew għal pazjenti oħrajn b’konċentrazzjonijiet ta’ sodium fis-serum fil-linja bażi baxxi ħafna fejn korrezzjoni rapida jista’ jkollha riskju ta’ demajlinazzjoni osmotika (ara sezzjoni 4.4).

Impedituri CYP3A4

Il-konċentrazzjonijiet ta’ tolvaptan fil-plażma żdiedu sa 5.4 darbiet fl-erja ta’ taħt il-kurva ħin- konċentrazzjoni (AUC) wara l-għoti ta’ impedituri qawwija CYP3A4. Kawtela għandha tiġi eżerċitata meta impedituri ta’ CYP3A4 (eż. ketoconazole, antibijotiċi macrolide, diltiazem) jingħataw flimkien ma’ tolvaptan (ara sezzjoni 4.4).

L-għoti fl-istess ħin ta’ meraq tal-grejpfrut u tolvaptan irriżulta f’żieda ta’ 1.8 darbiet fl-espożizzjoni għal tolvaptan. Pazjenti li jieħdu tolvaptan għandhom jevitaw li jieħdu l-meraq tal-grejpfrut.

Induċaturi ta’ CYP3A4

Il-konċentrazzjonijiet ta’ tolvaptan fil-plażma naqsu b’87% (AUC) wara l-għoti ta’ induċaturi ta’ CYP3A4. Kawtela għandha tiġi eżerċitata fl-għoti konġunt ta’ induċaturi ta’ CYP3A4 (eż. rifampicin, barbiturati) ma’ tolvaptan.

Substrati ta’ CYP3A4

F’individwi b’saħħithom, tolvaptan, substrat ta’ CYP3A4, ma kellux effett fuq il-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ xi substrati oħra ta’ CYP3A4 (eż. warfarin jew amiodarone). Tolvaptan żied il -livelli fil- plażma ta’ lovastatin b’1.3 sa 1.5 darbiet. Anke jekk din iż-żieda m’għandhiex rilevanza klinika, tindika li tolvaptan jista’ jżid l-espożizzjoni għal substrati ta’ CYP3A4.

Dijuretiċi

Filwaqt li ma jidhirx li hemm effett sinerġistiku jew addittiv bl-użu konkomitanti ta’ telvaptan b’dijuretiċi loop u thiazides, kull kategorija ta’ sustanza għandha l-potenzjal li twassal għal deidrazzjoni severa, li jikkostitwixxi fattur ta’ riskju għal disfunzjoni tal-kliewi. Kull meta d-deidrazzjoni tkun evidenti, ħu azzjoni xierqa li jista’ jinkludi l-ħtieġa li d-dożi ta’ tolvaptan u/jew tad-dijuretiċi jiġu mwaqqfa jew mnaqqsa, jiżdied it-teħid ta’ fluwidi, u jiġu evalwati u indirizzati kawżi potenzjali oħra għal funzjonament ħażin tal-kliewi jew deidrazzjoni.

Digoxin

Konċentrazzjonijiet ta’ digoxin fl-istat fiss żdiedu (żieda ta’ -1.3 darbiet fil-konċentrazzjoni massima osservata fil-plażma [Cmax] u żieda ta’ 1.2 darbiet fl-erja taħt il-kurva tal-konċentrazzjoni fil-plażma mal-ħin fuq l-intervall tad-dożaġġ) [AUCt] meta ngħataw doża multipla waħda ta’ 60 mg ta’ tolvaptan kuljum. Għalhekk, pazjenti li jkunu qed jirċievu digoxin għandhom jiġu evalwati għal effetti eċċessivi ta’ digoxin meta jkunu trattati b’tolvaptan.

L-għoti fl-istess ħin ma’ analogi tal-vasopressin

Minbarra l-effett akwaretiku fil-kliewi li għandu, tolvaptan kapaċi jimblokka r-riċettaturi ta’ vasopressin vaskulari V2 involuti fir-rilaxx ta’ fatturi ta’ koagulazzjoni (eż. il-fattur von Willebrand) miċ-ċelluli endoteljali. Għalhekk l-effett ta’ analogi ta’ vasopressin bħal desmopressin jista’ jiġi attenwat f’pazjenti permezz ta’ analogi sabiex jevita jew jikontrolla l-emorraġiji meta jingħata ma’ tolvaptan.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx tagħrif biżżejjed dwar l-użu ta’ tolvaptan waqt it-tqala. Studji fuq bhejjem urew ħsara fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3). Mhux magħruf ir-riskju potenzjali fuq in-nies.

Samsca m’għandux jingħata waqt it-tqala (ara sezzjoni 4.3).

Nisa li jistgħu joħorġu tqal

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jużaw kontraċettiv effettiv waqt li jkun qed jintuża tolvaptan.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk tolvaptan jiġix eliminat fil-ħalib tal-bniedem. Studji fuq firien urew eliminazzjoni ta’ tolvaptan fil-ħalib tas-sider.

Ir-riskju li jista jkun hemm fuq in-nies, mhux magħruf. Samsca hu kontraindikat waqt it-treddigħ (ara sezzjoni 4.3).

Fertilità

Żewġ studji dwar il-fertilità fil-firien urew effetti fuq il-ġenerazzjoni tal-ġenituri (tnaqqis fil-konsum tal-ikel u fiż-żieda fil-piż tal-ġisem, tibżiq), iżda tolvaptan ma affettwax il-ħila riproduttiva fl-irġiel u ma kienx hemm effetti fuq il-feti. Fin-nisa, kienu osservati ċikli oestrus mhux normali fiż-żewġ studji. Il-livell fejn ma kien osservat l-ebda effett avvers għall-effetti fuq ir-riproduzzjoni fin-nisa

(100 mg/kg/jum) kien madwar 16-il darba ogħla mid-doża massima rrakkomandata fil-bniedem fuq bażi ta’ mg/m2.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Samsca m’għandu l-ebda effett jew ftit li xejn għandu effett fuq il-ħila biex issuq jew tħaddem magni. Madankollu, waqt is-sewqan ta’ vetturi jew it-tħaddim ta’ magni, wieħed għandu jikkonsidra li xi kultant jista’ jkun hemm sturdament, astenja jew sinkope.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Il-profil ta’ reazzjonijiet avversi ta’ tolvaptan hu bbażat fuq dejtabejż ta’ provi kliniċi li ttieħdu minn 3,294 pazjent ittrattat b’tolvaptan u hu konsistenti mal-farmakoloġija tas-sustanza attiva. Ir- reazzjonijiet avversi mbassra farmakodinamikament u rrappurtati bl-aktar mod komuni huma l-għatx, ħalq xott u pollakurja li jseħħu f’madwar 18%, 9% u 6% tal-pazjenti.

Lista ta’ reazzjonijiet avversi f’tabella

Il-frekwenzi tar-reazzjonijiet avversi jikkorrispondu għal komuni ħafna (1/10), komuni (1/100 sa <1/10), mhux komuni (1/1,000 sa <1/100), rari (1/10,000 sa <1/1,000), rari ħafna (<1/10,000) u

mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, ir- reazzjonijiet avversi huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Klassi tas-

Frekwenza

 

 

 

Sistemi u tal-

 

 

 

 

Organi

 

 

 

 

 

Komuni ħafna

Komuni

Mhux komuni

Mhux magħrufa

Disturbi fis-

 

 

 

xokk anafilattiku,

sistema immuni

 

 

 

raxx mal-ġisem

 

 

 

 

kollu

Disturbi fil-

 

polidipsija,

 

 

metaboliżmu u n-

 

deidratazzjoni,

 

 

nutrizzjoni

 

iperkalimja,

 

 

 

 

ipergliċemija,

 

 

 

 

tnaqqis fl-aptit

 

 

Disturbi fis-

 

 

disgewsja

 

sistema nervuża

 

 

 

 

Disturbi vaskulari

 

ipotensjoni

 

 

 

 

ortostatika

 

 

Disturbi gastro-

tqalligħ

stitikezza, ħalq

 

 

intestinali

 

xott

 

 

Disturbi fil-ġilda

 

eċċimosi, ħakk

 

 

u fit-tessuti ta’

 

 

 

 

taħt il-ġilda

 

 

 

 

Disturbi fil-kliewi

 

pollakurja,

indeboliment tal-

 

u fis-sistema

 

poliurja

kliewi

 

urinarja

 

 

 

 

Disturbi ġenerali

għatx

astenja, deni

 

 

u kondizzjonijiet

 

 

 

 

ta’ mnejn jingħata

 

 

 

 

Investigazzjonijiet

 

żieda tal-

 

 

 

 

krejatinina fid-

 

 

 

 

demm

 

 

Proċeduri

 

korrezzjoni

 

 

kirurġiċi u mediċi

 

mgħaġġla ta’

 

 

 

 

iponatrimija, li

 

 

 

 

kultant twassal

 

 

 

 

għal sintomi

 

 

 

 

newroloġiċi

 

 

Fil-provi kliniċi li jistħarrġu indikazzjonijiet oħra, l-effetti mhux mixtieqa li ġejjin ġew osservati: Komuni: żieda fil-livell ta’ alanine aminotransferase (ara sezzjoni 4.4), żieda fil-livell ta’ aspartate aminotransferase (ara sezzjoni 4.4), ipernatremja, ipogliċemija, iperirikemja, sinkope, sturdament, uġigħ ta’ ras, tħossok ma tiflaħx, dijarea, demm preżenti fl-awrina.

Mhux komuni: żieda fil-livell tal-bilirubina (ara sezzjoni 4.4), raxx bid-deni

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendi V*.

4.9Doża eċċessiva

Dożi waħidhom sa 480 mg u dożi multipli sa 300 mg kuljum għal 5 ijiem kienu tollerati tajjeb fi provi kliniċi f’voluntieri b’saħħithom.

Id-doża medjana letali (LD50) orali ta’ tolvaptan fil-firien u l-klieb hi ta’ >2000 mg/kg. L-ebda mortalità fil-firien jew fil-klieb ma ġiet osservata wara dożi orali waħidhom ta’ 2000 mg/kg (doża massima li tista’ tingħata). Doża waħda orali ta’ 2000 mg/kg kienet letali fil-ġrieden u s-sintomi ta’ tossiċità fil-ġrieden affettwati kienu jinkludu tnaqqis fl-attività lokomotorili, mixi bit-tbandil, rogħda u ipotermja.

Hu antiċipat li jkun hemm akwaresi (tneħħija ta’ ilma liberu) abbundanti u fuq tul ta’ żmien. It -teħid ta’ fluwidi għandu jitkompla.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Dijuretiċi, antagonisti ta’ vasopressini, Kodiċi ATC: C03XA01

Tolvaptan huwa antagonist tar-riċettur V2 ta’ vasopressin silettiv b’affinità akbar għar-riċettur V2 milli għal arginine vasopressin nattiva. Meta jittieħed mill-ħalq, dożi ta’ 15 sa 60 mg ta’ tolvaptan jikkawżaw żieda fl-eliminazzjoni tal-awrina li tirriżulta f’akwaresi ogħla, tnaqqis fl-osmolalità tal- awrina u żieda fil-konċetrazzjonijiet ta’ sodium fis-serum. L-eliminazzjoni fl-awrina ta’ sodium u potassium mhumiex affettwati b’mod sinifikanti. Il-metaboloti ta’ tolvaptan ma jidhrux li għandhom attività farmakoloġika rilevanti f’konċentrazzjonijiet kliniċi fil-bniedem.

L-għoti mill-ħalq ta’ dożi ta’ bejn 15 sa 120 mg ta’ tolvaptan ipproduċew żieda sinifikanti fir-rata tal-eliminazzjoni tal-awrina fi żmien sagħtejn mit-teħid tad-doża. Iż-żieda fil-volum tal-awrina wara 24 siegħa kienet dipendenti fuq id-doża. Wara dożi waħidhom ta’ bejn 15 sa 60 mg li ttieħdu mill- ħalq, ir-rati tal-eliminazzjoni tal-awrina rritornaw lura għal-livelli fil-linja bażi wara 24 siegħa. Medja ta’ madwar 7 litri ġew eliminati f’perijodu ta’ bejn 0 sa 12-il siegħa, indipendentement mid-doża. Dożi notevolment ogħla ta’ tolvaptan jipproduċu risponsi aktar sostnuti mingħajr ma jaffettwaw il-kobor tal-eliminazzjoni, peress li konċentrazzjonijiet attivi ta’ tolvaptan huma preżenti għal perijodi itwal ta’ żmien.

Iponatremja

F’2 provi kliniċi importanti ħafna, li kienu double-blind, ikkontrollati bi plaċebo, total ta’ 424 pazjent b’iponatremja ewvolemika jew ipervolemika (sodium fis-serum <135 mEq/l) dovuti għal kawżi differenti fl-isfond (insuffiċjenza kardijaka [HF], ċirrożi tal-fwied, SIADH u oħrajn) kienu ttrattati għal 30 jum b’tolvaptan (n=216) jew plaċebo (n=208) b’doża inizjali ta’ 15 mg/jum. Id-doża setgħet tiġi miżjuda għal minn 30 u 60 mg/jum skont ir-rispons bi skema ta’ titrazzjoni fuq 3 ijiem. Il- konċentrazzjoni medja ta’ sodium fis-serum fil-bidu tal-prova kienet ta’ 129 mEq/l (medda ta’ 114- 136).

L-endpoint primarju f’dawn il-provi kien l-AUC medju ta’ kuljum għal bidla tas-sodium fis-serum mil-linja bażi sa Jum 4 u mil-linja bażi sa Jum 30. Tolvaptan kien superjuri għal plaċebo (p<0.0001) għaż-żewġ perjodi fiż-żewġ studji. Dan l-effett deher fil-pazjenti kollha, is-sottosetts severi (sodium fis-serum: < 130 mEq/l) u ħfief (sodium fis-serum: 130 - < 135 mEq/l) u għal kull sottosetts ta’ etjoloġija ta’ mard (eż. HF, ċirrożi, SIADH/oħrajn). Wara 7 ijiem minn meta twaqqfet il-kura, il-valuri ta’ sodium naqqsu għal-livelli tal-pazjenti ttrattati bil-plaċebo.

Wara 3 ijiem ta’ trattament, l-analiżi miġbura minn żewġ provi wriet li kien hemm 5 darbiet aktar pazjenti li ħadu tolvaptan milli dawk li ħadu-plaċebo li kisbu n-normalizzazzjoni ta’ konċentrazzjonijiet ta’ sodium fis-serum (49% vs. 11%). Dan l-effett baqa’ sejjer sa Jum 30, meta aktar pazjenti li kienu qed jieħdu tolvaptan milli minn dawk li kienu fuq il-plaċebo, xorta kien għad kellhom konċentrazzjonijiet normali (60% vs. 27%). Dawn ir-responsi dehru f’pazjenti independentement mill-marda prinċipali. Ir-riżultati ta’ stat ta’ saħħa awto-evalwati permezz tal- Istħarriġ dwar is-Saħħa SF-12 għal punteġġi mentali wrew titjib statistikament sinifikanti u klinikament rilevanti għat-trattament b’tolvaptan meta mqabbel mal-plaċebo.

It-tagħrif dwar is-sigurtà u l-effikaċja fuq perijodu ta’ tul ta’ żmien ta’ tolvaptan kien studjat għal 106 ġimgħa fi prova klinika f’pazjenti (kull etjoloġija) li qabel kienu temmew wieħed mill-provi ewlenin dwar l-iponatremja. Total ta’ 111-il pazjent bdew it-trattament b’tolvaptan fi prova estiża open-label, kienet x’kienet l-għażla każwali li kellhom qabel. Deher titjib fil-livelli ta’ sodium fis- serum mill-ewwel ġurnata wara li ngħatat d-doża u dan baqa’ sejjer għal evalwazzjonijiet li sar matul it-trattament għal sa Ġimgħa 106. Meta t-trattament kien imwaqqaf, il-konċentrazzjonijiet ta’ sodium fis-serum tnaqqsu għal valuri li kienu bejn wieħed u ieħor dawk tal-linja bażi, minkejja li reġa’ beda jingħata t-trattament standard.

Tagħrif kliniku minn popolazzjonijiet ta’ pazjenti oħra

EVEREST (Effikaċja ta’ Antagoniżmu Vasopressin fi Studju tar-Riżultat ta’ Insuffiċjenza tal-Qalb b’Tolvaptan) kienet prova klinika li kellha riżultati għal tul ta’ żmien, ikkontrollata, double-blind, għal pazjenti li kienu l-isptar b’insuffiċjenza kardijaka li kienet sejra għall-agħar u sinjali u sintomi ta’ volum eċċessiv. Fir-riżultati tal-prova fuq perijodu ta’ żmien twil, total ta’ 2,072 pazjent irċevew

30 mg ta’ tolvaptan b’kura standard u 2061irċevew plaċebo b’kura standard. L-għan ewlieni tal- istudju kien li jqabbel l-effetti ta’ tolvaptan + Kura Standard mal-plaċebo + Kura Standard fil-ħin sal- mortalità kkaġunata minn kwalunkwe kawża u sal-ħin tal-ewwel każ ta’ mortalità kardjovaskulari jew ta’ teħid l-isptar għal każijiet ta’ insuffiċjenza kardijaka. It-trattament b’tolvaptan ma kellu ebda effett statistikament sinifikanti kemm favorevoli jew mhux favorevoli, fuq is-sopravivenza globali jew l- endpoint ikkombinat għal mortalità kardjovaskulari jew it-teħid l-isptar għal insuffiċjenza kardijaka, u ma pprovdiex evidenza konvinċenti għal siwi klinikament rilevanti .

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini iddifferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji b’Samsca f’wieħed jew iktar settijiet tal-popolazzjoni pedjatrika fil-kura ta’ iponatrimija kkawżata minn idratazzjoni eċċessiva (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment u distribuzzjoni

Wara li jittieħed mill-ħalq, tolvaptan jiġi assorbit malajr bl-ogħla konċentrazzjonijiet fil-plażma jintlaħqu wara sagħtejn mit-teħid. Il-bijodisponibilità assoluta ta’ tolvaptan hi ta’ madwar 56%. Meta jingħata flimkien mal-ikel, ma jidhirx li hemm effett fuq il-konċentrazzjonijiet tal-plażma. Wara dożi waħidhom ta’ ≥300 mg, il-konċentrazzjonijiet massimi fil-plażma jidhru li jilħqu massimu, possibilment minħabba saturazzjoni mill-assorbiment. Il-half-life tal-eliminazzjoni terminali hi ta’ madwar 8 sigħat u konċentrazzjonijiet fl-istat fiss ta’ tolvaptan jinkisbu wara l-ewwel doża. Tolvaptan jingħaqad b’mod riversibbli (98%) mal-proteini fil-plażma.

Bijotrasformazzjoni u eliminazzjoni

Tolvaptan jiġi metabolizzat b’mod estensiv mill-fwied. Anqas minn 1% tas-sustanza attiva intatta tiġi eliminata mingħajr ma tinbidel fl-awrina. Sperimenti b’tolvaptan radjutikkettat wrew li 40% tar- radjuattività kienet irkuprata fl-awrina u 59% kienet irkuprata fl-ippurgar fejn tolvaptan mhux mibdul kien jammonta għal 32% tar-radjutikkettar. Tolvaptan huwa biss komponent minuri fil-plażma (3%).

Linearità

Tolvaptan għandu farmakokinetiċi lineari għal dożi ta’ 15 sa 60 mg.

Il-farmakokinetiċi f’popolazzjonijiet speċjali

It-tneħħija ta’ tolvaptan mhix affettwata b’mod sinifikanti mill-età.

L-effett ta’ funzjoni epatika indebolita b’mod ħafif jew moderat (klassijiet A u B ta’ Child-Pugh) fuq il-farmakokinetiċi ta’ tolvaptan kien mistħarreġ f’87 pazjent b’mard tal-fwied li ġej minn oriġini diversa. Ma dehret l-ebda bidla klinikament sinifikanti fit-tneħħija għal dożi li jvarjaw minn 5 sa

60 mg. Hemm informazzjoni ristretta ħafna f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever (Child-Pugh klassi

Ċ).

F’analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni f’pazjenti f’edema epatika, l-AUC ta’ tolvaptan f’pazjenti bil-fwied indebolit b’mod sever (Child-Pugh klassi Ċ), u b’mod ħafif jew moderat (Child-Pugh Klassijiet A u B), kien 3.1 u 2.3 darbiet ogħla minn dak ta’ individwi b’saħħithom.

F’analiżi fuq il-farmakokinetiċi tal-popolazzjoni għal pazjenti b’ insuffiċjenza kardijaka, il- konċentrazzjonijiet ta’ tolvaptan ta’ pazjenti li għandhom indeboliment ħafif fil-funzjoni renali (tneħħija ta’ kreatinina [Ccr] ta’ 50 sa 80 ml/min) jew moderat (Ccr 20 sa 50 ml/min) ma kinitx differenti b’mod sinifikanti minn konċentrazzjonijiet ta’ tolvaptan f’pazjenti b’funzjoni renali normali (Ccr80 sa 150 ml/min). L-effikaċja u s-sigurtà ta’ tolvaptan f’dawk li għandhom tneħħija ta’ kreatinina <10 ml/min ma ġewx evalwati u għalhekk mhumiex magħrufa.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mux kliniku bbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni, riskju ta’ kanċer ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin. It-teratoġeniċità kienet innotata fil-fniek li ġew mogħtija 1000 mg/kg/jum (15-il darba l-espożizzjoni tad-doża rakkomandata għal bniedem fuq bażi ta’ AUC). Ma deher l-ebda effett teratoġeniku fil-fniek f’doża ta’ 300 mg/kg/jum (madwar 2.5 sa 5.3 darbiet l-espożizzjoni fil-bniedem, fid-doża rakkomandata, ibbażata fuq l-AUC).

Fi studju li sar madwar u wara ż-żmien tat-twelid fil-firien, ġie osservat li kien hemm dewmien fl- ossifikazzjoni u tnaqqis fil-piż tal-ġisem tal-frieħ f’doża għolja ta’ 1000 mg/kg/jum.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Maize starch

Hydroxypropylcellulose

Lactose monohydrate

Magnesium stearate

Microcrystalline cellulose

Indigo carmine (E 132) aluminium lake

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

4 snin

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mid-dawl u mill-umdità.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

10 x 1 pilloli ġo folja ta’ doża waħda tal-PVC/aluminju pperforata. 30 x 1 pillola ġo folja ta’ doża waħda tal-PVC/aluminju pperforata.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd

Gallions, Wexham Springs

Framewood Road

Wexham, SL3 6PJ

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/09/539/001-002

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 03/08/2009

Data tal-aħħar tiġdid:

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Samsca 30 mg pilloli

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola fiha 30 mg tolvaptan.

Eċċipjent b’effett magħruf:

Kull pillola fiha madwar 70 mg lactose (bħala monohydrate).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola

Blu, tonda, mbewqa u rqiqa, intaljata b’“OTSUKA” u “30” fuq naħa waħda.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Trattament għal pazjenti adulti b’iponatremja li hi sekondarja għas-sindromu ta’ tnixxija mhux xierqa ta’ ormon antidjuretiku (SIADH).

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Peress li hu meħtieġ li jkun hemm titrazzjoni tad-doża b’monitoraġġ mill-qrib tal-istat tal-volum u sodium fis-serum (ara sezzjoni 4.4), it-trattament b’Samsca għandu jiġi mibdi fi sptar.

Pożoloġija

It-trattament b’tolvaptan għandu jiġi mibdi fi sptar b’doża ta’ 15 mg darba kuljum. Id-doża tista’ tiġi miżjuda għal massimu ta’ 60 mg darba kuljum skont kemm tiġi ttollerata sabiex jintlaħaq il-livell mixtieq ta’ sodium fis-serum. Waqt it-titrazzjoni l-pazjenti għandhom jiġu monitorati għall-istat tal- volum u sodium fis-serum (ara sezzjoni 4.4). F’każ ta’ titjib mhux adegwat fil-livelli ta’ sodium fis- serum, għandhom jiġu kkonsidrati trattamenti oħrajn, jew minflok ta’, jew flimkien ma’ tolvaptan. Użu ta’ tolvaptan flimkien ma’ għażliet oħra jista’ jżid ir-riskju ta’ korrezzjoni rapida żżejjed ta’ sodium fis-serum (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.5). Għal pazjenti b’żieda xierqa ta’ sodium fis-serum, il- marda fl-isfond u l-livelli ta’ sodium fis-serum għandhom jiġu monitorati f’intervalli regolari sabiex tiġi evalwata l-ħtieġa addizzjonali ta’ trattament b’ tolvaptan.

Fl-ambjent ta’ iponatremja, it-tul ta’ żmien ta’ trattament hu stabbilit mill-marda fl-isfond u t- trattament għaliha. It-trattament b’tolvaptan mistenni li jibqa’ sejjer sakemm il-marda fl-isfond tiġi adegwatament ittrattata jew sa dak iż-żmien li l-iponatremja ma tkunx għadha problema klinika. Samsca m’għandux jittieħed mal-meraq tal-grejpfrut (ara sezzjoni 4.5).

Pazjenti b’indeboliment renali

Tolvaptan huwa kontraindikat f’pazjenti anuriċi (ara sezzjoni4.3).

Tolvaptan ma ġiex studjat f’pazjenti b’insuffiċjenza renali severa. L-effikaċja u s-sigurtà f’din il- popolazzjoni mhix stabbilita sew.

Minn tagħrif disponibbli, l-ebda aġġustament tad-doża mhu meħtieġ għal dawk li għandhom indeboliment renali minn ħafif sa moderat.

Pazjenti b’indeboliment epatiku

Mhux disponibbli tagħrif dwar pazjenti b’indeboliment epatiku sever (Child-Pugh klassi Ċ). F’dawn il-pazjenti, id-dożaġġ għandu jiġi mmaniġjat b’attenzjoni u għandu jiġi mmonitorjat l-istat tal-elettroliti u tal-volum (ara sezzjoni 4.4). Ebda aġġustament fid-doża mhu meħtieġ għal pazjenti li għandhom indeboliment ħafif jew moderat epatiku (Child-Pugh kategoriji A u B).

Populazzjoni anzjana

L-ebda aġġustament fid-doża mhu meħtieġ għal pazjenti anzjani.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ tolvaptan fit-tfal u adolexxenti li għadhom m’għalqux it-18-il sena ma ġewx determinati s’issa. Samsca mhux rakkomandat f’dan il-grupp ta’ etajiet.

Metodu ta’ kif u mnejn jingħata Għal użu orali.

L-għoti preferibilment għandu jsir filgħodu mingħajr ma jitqiesu l-ikliet. Il-pilloli għandhom jinbelgħu mingħajr ma jintmagħdu u b’tazza ilma.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieħed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1

Anurja

Żvojtar tal-volum

Iponatremja ipovolemika

Ipernatremja

Pazjenti li ma jistgħux iħossu l-għatx

Tqala (ara sezzjoni 4.6)

Treddigħ (ara sezzjoni 4.6)

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Bżonn urġenti li l-livell ta’ sodium fis-serum jogħla b’mod akut

Tolvaptan ma ġiex studjat f’ambjent fejn kien hemm ħtieġa urġenti biex is-sodium fis-serum jogħla b’mod akut. Għal pazjenti bħal dawn trattament alternattivgħandu jiġi kkonsidrat.

Aċċess għal ilma

Tolvaptan jista’ jikkawża reazzjonijiet avversi relatati ma’ telf ta’ ilma bħal għatx, ħalq xott u deidrazzjoni (ara sezzjoni 4.8). Għalhekk pazjenti għandu jkollhom aċċess għal ilma u jkunu kapaċi jixorbu ammont xieraq ta’ ilma. Jekk pazjenti b’nuqqas ta’ fluwidu jiġu trattati b’tolvaptan, kawtela akbar għandha tiġi eżerċitata sabiex jiġi żgurat li pazjenti ma jispiċċawx deidrati żżejjed.

Deidrazzjoni

L-istat ta’ volum għandu jiġi monitorat f’pazjenti li jkunu qed jieħdu tolvaptan minħabba li t-trattament b’tolvaptan jista’ jirriżulta f’deidrazzjoni severa, li jikkostitwixxi fattur ta’ riskju għal funzjonament ħażin tal-kliewi. Jekk id-deidrazzjoni ssir evidenti, ħu azzjoni xierqa li tista’ tinkludi l-bżonn li tiġi interrotta jew titnaqqas id-doża ta’ tolvaptan u jiżdied it-teħid ta’ fluwidi.

Żbokk urinarju mxekkel

Li l-pazjent jagħmel l-awrina għandu jkun assigurat. Pazjenti li għandhom impediment parzjali għal żbokk awrinarju, per eżempju pazjenti b’ipertrofija prostatika jew impediment fl-iżvojtar tal-urina huma f’riskju ogħla li jiżviluppaw ritenzjoni akuta.

Bilanċ tal-fluwidu u elettroliti

L-istat ta’ fluwidu u elettroliti għandu jiġi monitorat fil-pazjenti kollha partikolarment f’dawk li għandhom indeboliment renali u epatiku. L-għoti ta’ tolvaptan jista’ jikkaġuna żieda qawwija wisq fil- livell ta’ sodium fis-serum (≥ 12 mmol/l kull 24 siegħa ara taħt); għalhekk, il-monitoraġġ ta’ sodium fis-serum fil-pazjenti kollha għandu jinbeda mhux aktar tard minn 4-6 sigħat minn wara l-bidu tat-

trattament. Matul l-ewwel jum-jumejn u sakemm tolvaptan ikun stabilizza, is-sodium fis-serum u l- istat ta’ volum għandu jiġi monitorat kull 6 sigħat.

Korrezzjoni mgħaġġla ħafna ta’ sodium fis-serum

Pazjenti li għandhom konċentrazzjonijiet ta’ sodium fis-serum qrib il-punt ta’ riferiment baxx għandhom mnejn ikunu f’riskju akbar għall-korrezzjoni mgħaġġla ħafna ta’ sodium fis-serum. Korrezzjoni mgħaġġla ħafna ta’ iponatremja (żieda ≥ 12 mmol/l/24 siegħa) tista’ twassal għal demilinazzjoni osmotika li twassal għal disartrija, mutiżmu, disfaġja, għeja kbira, bidliet affettivi, kwadriparesi spastika, aċċessjonijiet, koma jew mewt. Għalhekk wara l-bidu tat-trattament, il-pazjenti għandhom jiġu monitorati mill-qrib għas-sodium fis-serum u għall-istat ta’ volum (ara fuq).

Sabiex wieħed inaqqas kemm jista’ ir-riskju ta’ korrezzjoni mgħaġġla ħafna ta’ iponatremja, iż-żieda ta’ sodium fis-serum għandu jkun inqas minn 10-12 mmol/l/24 siegħa u inqas minn 18 mmol/l/48 siegħa. Għalhekk, aktar limiti prekawzjonarji japplikaw matul il-perijodu ta’ trattament.

Jekk il-korrezzjoni tas-sodium taqbeż 6 mmol/l matul l-ewwel 6 sigħat tal-għoti jew 8 mmol/l matul l-ewwel 6-12-il siegħa, rispettivament, il-possibilità li l-korrezzjoni tas-sodium fis-serum saret malajr wisq għandu jiġi kkonsidrat. Dawn il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorati għas-sodium fis-serum u huwa rakkomandat li jingħataw fluwidu ipotoniku. F’ka¿ li s-sodium fis-serum ji¿died ≥ 12 mmol/l fi żmien 24 siegħa jew ≥ 18 mmol/l fi żmien 48 siegħa, it-trattament b’tolvaptan għandu jiġi interrot jew mwaqqaf wara l-għoti ta’ fluwidu ipotoniku.

F’pazjenti b’riskju ogħla ta’ sindromi ta’ dimilinazzjoni, pereżempju dawk b’ipoksja, alkoħoliżmu jew malnutrizzjoni, ir-rata adattata ta’ korrezzjoni ta’ sodium tista’ tkun aktar baxxa minn dik f’pazjenti mingħajr fatturi ta’ riskju; dawn il-pazjenti għandhom jiġu ġestiti b’attenzjoni.

Pazjenti li rċevew trattament ieħor għal iponatremja, jew prodotti mediċinali li jżidu l-konċentrazzjoni ta’ sodium fis-serum (ara sezzjoni 4.5) qabel il-bidu ta’ trattament b’Samsca għandhom jiġu ġestiti b’attenzjoni kbira. Dawn il-pazjenti għandhom mnejn ikunu f’riskju ogħla li jiżviluppaw korrezzjoni rapida għas-sodium fis-serum matul l-ewwel jum-jumejn ta’ trattament minħabba l-effetti addittivi potenzjali.

L-għoti ta’ Samsca ma’ trattamenti oħrajn għal iponatremja, u mediċini li jżidu l-konċentrazzjoni tas-sodium fis-serum, mhuwiex rakkomandat waqt il-kura inizjali jew għal pazjenti oħrajn b’konċentrazzjonijiet ta’ sodium fis-serum fil-linja bażi baxxi ħafna (ara sezzjoni 4.5).

Dijabete mellitus

Pazjenti b’dijabete b’konċentrazzjoni għolja tal-glukosju (eż. li taqbeż 300 mg/dl) jista’ jkollhom psewdoiponatremja. Din il-kundizzjoni għandha tiġi eskluża qabel u waqt il-kura b’tolvaptan. Tolvaptan jista’ jikkaġuna ipergliċemija (ara sezzjoni 4.8). Għalhekk pazjenti dijabetiċi ttrattati b’tolvaptan għandhom jiġu ġestiti bir-reqqa. Dan japplika, b’mod partikolari għal pazjenti li għandhom dijabete ta’ tip II mhux ikkontrollata b’mod adegwat.

Epatotossiċità

Ġie osservat li kien hemm ġrieħi fil-fwied minħabba l-mediċina fil-provi kliniċi li stħarrġu indikazzjoni potenzjali differenti (marda awtosomali dominanti poliċistika tal-kliewi) bl-użu fuq tul ta’ żmien ta’ tolvaptan f’dożi aktar qawwija għall-indikazzjoni approvata (ara sezzjoni 4.8).

F’dawn il-provi kliniċi, żidiet klinikament sinifikanti (aktar minn 3 x il-Limitu ta’ Fuq tan-Normal) f’alanine aminotransferase fis-serum (ALT), flimkien ma żidiet kliniċi sinifikanti (aktar minn darbtejn x il-Limitu ta’ Fuq tan-Normal) tal-bilirubina totali fis-serum kienu osservati fi 3 pazjenti trattati b’tolvaptan. Barra minn hekk, inċidenza ogħla ta’ żieda sinifikanti ta’ ALT kienet osservata f’pazjenti trattati b’tolvaptan [4.4% (42/958)] meta mqabbla ma’ dawk li rċevew plaċebo [1.0% (5/484)]. Żieda (>3xULN) ta’ aspartate aminotransferase (AST) fis-serum kienet osservata fi 3.1% (30/958) tal- pazjenti fuq tolvaptan u f’0.8% (4/484) tal-pazjenti fuq plaċebo. Ħafna mill-abnormalitajiet ta’ enzimi tal-fwied kienu osservati matul l-ewwel 18-il xahar ta’ trattament. Iż-żidiet tjiebu gradwalment wara li tolvaptan twaqqaf. Dawn ir-riżultati jistgħu jissuġġerixxu li telvaptan jista’ jikkaġuna ġrieħi potenzjali irriversibbli u fatali fil-fwied.

Testijiet tal-funzjoni tal-fwied għandhom isiru mal-ewwel f’pazjenti li jieħdu tolvaptan li jirrapportaw sintomi li jistgħu jindikaw ġrieħi fil-fwied, li jinkludu għeja, anoreksja, skonfort addominali fil-parti leminija ta’ fuq, awrina skura jew suffejra. Jekk ġrieħi fil-fwied huma suspettati, tolvaptan għandu

jitwaqqaf minnufih, trattament xieraq għandu jingħata u għandu jsir stħarriġ sabiex tinstab il-kawża probabbli. Tolvaptan m’għandux jerġa’ jinbeda f’pazjenti għajr meta jiġi stabbilit b’mod definittivament li l-kawża tal-ġrieħi fil-fwied osservati mhumiex marbuta ma’ tolvaptan.

Anafilassi

Fl-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq, l-anafilassi (li jinkludi xokk anafilattiku u raxx ġenerali) ġiet rapportata b’mod rari ħafna wara l-għoti ta’ Samsca. Il-pazjenti għandhom jiġu sorveljati waqt it-trattament. Jekk ikun hemm reazzjoni anafilattika jew reazzjoni allerġika serja oħra, Samsca għandu jitwaqqaf minnufih u terapija xierqa mibdija.

Intolleranza għal lactose u galactose

Samsca fih lactose bħala sustanza mhux attiva. Pazjenti li għandhom problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għal galactose, id-defiċjenza ta’ Lapp lactase jew malassorbiment tal-glucose-galactose m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Għoti flimkien ma’ kura oħra għal iponatrimija u prodotti mediċinali li jżidu l-konċentrazzjoni tas- sodium fis-serum

M’hemmx esperjenza minn provi kliniċi b’kontrolli bl-użu ta’ Samsca flimkien ma’ kura oħra għal iponatrimija bħal soluzzjoni ta’ melħ ipertonika, formulazzjonijiet orali ta’ sodium u prodotti mediċinali li jżidu l-konċentrazzjoni tas-sodium fis-serum. Prodotti mediċinali b’kontenut għoli ta’ sodium bħal preparazzjonijiet analġeżiċi li jfexfxu u ċerti trattamenti għal dispepsja li fihom is-sodium ukoll jistgħu jżidu l-konċentrazzjoni tas-sodium fis-serum. L-użu ta’ Samsca flimkien ma’ kura oħra għal iponatrimija jew prodotti mediċinali oħra li jżidu l-konċentrazzjoni tas-sodium fis-serum jistgħu jirriżultaw f’riskju ogħla li tiżviluppa korrezzjoni rapida ta’ sodium fis-serum (ara sezzjoni 4.4), u għalhekk mhux rakkomandat waqt kura inizjali jew għal pazjenti oħrajn b’konċentrazzjonijiet ta’ sodium fis-serum fil-linja bażi baxxi ħafna fejn korrezzjoni rapida jista’ jkollha riskju ta’ demajlinazzjoni osmotika (ara sezzjoni 4.4).

Impedituri CYP3A4

Il-konċentrazzjonijiet ta’ tolvaptan fil-plażma żdiedu sa 5.4 darbiet fl-erja ta’ taħt il-kurva ħin- konċentrazzjoni (AUC) wara l-għoti ta’ impedituri qawwija CYP3A4. Kawtela għandha tiġi eżerċitata meta impedituri ta’ CYP3A4 (eż. ketoconazole, antibijotiċi macrolide, diltiazem) jingħataw flimkien ma’ tolvaptan (ara sezzjoni 4.4).

L-għoti fl-istess ħin ta’ meraq tal-grejpfrut u tolvaptan irriżulta f’żieda ta’ 1.8 darbiet fl-espożizzjoni għal tolvaptan. Pazjenti li jieħdu tolvaptan għandhom jevitaw li jieħdu l-meraq tal-grejpfrut.

Induċaturi ta’ CYP3A4

Il-konċentrazzjonijiet ta’ tolvaptan fil-plażma naqsu b’87% (AUC) wara l-għoti ta’ induċaturi ta’ CYP3A4. Kawtela għandha tiġi eżerċitata fl-għoti konġunt ta’ induċaturi ta’ CYP3A4 (eż. rifampicin, barbiturati) ma’ tolvaptan.

Substrati ta’ CYP3A4

F’individwi b’saħħithom, tolvaptan, substrat ta’ CYP3A4, ma kellux effett fuq il-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ xi substrati oħra ta’ CYP3A4 (eż. warfarin jew amiodarone). Tolvaptan żied il-livelli fil- plażma ta’ lovastatin b’1.3 sa 1.5 darbiet. Anke jekk din iż -żieda m’għandhiex rilevanza klinika, tindika li tolvaptan jista’ jżid l-espożizzjoni għal substrati ta’ CYP3A4.

Dijuretiċi

Filwaqt li ma jidhirx li hemm effett sinerġistiku jew addittiv bl-użu konkomitanti ta’ telvaptan b’dijuretiċi loop u thiazides, kull kategorija ta’ sustanza għandha l-potenzjal li twassal għal deidrazzjoni severa, li jikkostitwixxi fattur ta’ riskju għal disfunzjoni tal-kliewi. Kull meta d-deidrazzjoni tkun evidenti, ħu azzjoni xierqa li jista’ jinkludi l-ħtieġa li d-dożi ta’ tolvaptan u/jew tad-dijuretiċi jiġu mwaqqfa jew mnaqqsa, jiżdied it-teħid ta’ fluwidi, u jiġu evalwati u indirizzati kawżi potenzjali oħra għal funzjonament ħażin tal-kliewi jew deidrazzjoni.

Digoxin

Konċentrazzjonijiet ta’ digoxin fl-istat fiss żdiedu (żieda ta’ -1.3 darbiet fil-konċentrazzjoni massima osservata fil-plażma [Cmax] u żieda ta’ 1.2 darbiet fl-erja taħt il-kurva tal-konċentrazzjoni fil-plażma mal-ħin fuq l-intervall tad-dożaġġ) [AUCt] meta ngħataw doża multipla waħda ta’ 60 mg ta’ tolvaptan kuljum. Għalhekk, pazjenti li jkunu qed jirċievu digoxin għandhom jiġu evalwati għal effetti eċċessivi ta’ digoxin meta jkunu trattati b’tolvaptan.

L-għoti fl-istess ħin ma’ analogi tal-vasopressin

Minbarra l-effett akwaretiku fil-kliewi li għandu, tolvaptan kapaċi jimblokka r-riċettaturi ta’ vasopressin vaskulari V2 involuti fir-rilaxx ta’ fatturi ta’ koagulazzjoni (eż. il-fattur von Willebrand) miċ-ċelluli endoteljali. Għalhekk l-effett ta’ analogi ta’ vasopressin bħal desmopressin jista’ jiġi attenwat f’pazjenti permezz ta’ analogi sabiex jevita jew jikontrolla l-emorraġiji meta jingħata ma’ tolvaptan.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx tagħrif biżżejjed dwar l-użu ta’ tolvaptan waqt it-tqala. Studji fuq bhejjem urew ħsara fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3). Mhux magħruf ir-riskju potenzjali fuq in-nies.

Samsca m’għandux jingħata waqt it-tqala (ara sezzjoni 4.3).

Nisa li jistgħu joħorġu tqal

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jużaw kontraċettiv effettiv waqt li jkun qed jintuża tolvaptan.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk tolvaptan jiġix eliminat fil-ħalib tal-bniedem. Studji fuq firien urew eliminazzjoni ta’ tolvaptan fil-ħalib tas-sider.

Ir-riskju li jista jkun hemm fuq in-nies, mhux magħruf. Samsca hu kontraindikat waqt it-treddigħ (ara sezzjoni 4.3).

Fertilità

Żewġ studji dwar il-fertilità fil-firien urew effetti fuq il-ġenerazzjoni tal-ġenituri (tnaqqis fil-konsum tal-ikel u fiż-żieda fil-piż tal-ġisem, tibżiq), iżda tolvaptan ma affettwax il-ħila riproduttiva fl-irġiel u ma kienx hemm effetti fuq il-feti. Fin-nisa, kienu osservati ċikli oestrus mhux normali fiż-żewġ studji. Il-livell fejn ma kien osservat l-ebda effett avvers (NOAEL - no observed adverse effect level) għall- effetti fuq ir-riproduzzjoni fin-nisa (100 mg/kg/jum) kien madwar 16-il darba ogħla mid-doża massima rrakkomandata fil-bniedem fuq bażi ta’ mg/m2.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Samsca m’għandu l-ebda effett jew ftit li xejn għandu effett fuq il-ħila biex issuq jew tħaddem magni. Madankollu, waqt is-sewqan ta’ vetturi jew it-tħaddim ta’ magni, wieħed għandu jikkonsidra li xi kultant jista’ jkun hemm sturdament, astenja jew sinkope.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Il-profil ta’ reazzjonijiet avversi ta’ tolvaptan hu bbażat fuq dejtabejż ta’ provi kliniċi li ttieħdu minn 3,294 pazjent ittrattat b’tolvaptan u hu konsistenti mal-farmakoloġija tas-sustanza attiva. Ir- reazzjonijiet avversi mbassra farmakodinamikament u rrappurtati bl-aktar mod komuni huma l-għatx, ħalq xott u pollakurja li jseħħu f’madwar 18%, 9% u 6% tal-pazjenti.

Lista ta’ reazzjonijiet avversi f’tabella

Il-frekwenzi tar-reazzjonijiet avversi jikkorrispondu għal komuni ħafna (1/10), komuni (1/100 sa <1/10), mhux komuni (1/1,000 sa <1/100), rari (1/10,000 sa <1/1,000), rari ħafna (<1/10,000) u

mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, ir- reazzjonijiet avversi huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Klassi tas-

Frekwenza

 

 

 

Sistemi u tal-

 

 

 

 

Organi

 

 

 

 

 

Komuni ħafna

Komuni

Mhux komuni

Mhux magħrufa

Disturbi fis-

 

 

 

xokk anafilattiku,

sistema immuni

 

 

 

raxx mal-ġisem

 

 

 

 

kollu

Disturbi fil-

 

polidipsija,

 

 

metaboliżmu u n-

 

deidratazzjoni,

 

 

nutrizzjoni

 

iperkalimja,

 

 

 

 

ipergliċemija,

 

 

 

 

tnaqqis fl-aptit

 

 

Disturbi fis-

 

 

disgewsja

 

sistema nervuża

 

 

 

 

Disturbi vaskulari

 

ipotensjoni

 

 

 

 

ortostatika

 

 

Disturbi gastro-

tqalligħ

stitikezza, ħalq

 

 

intestinali

 

xott

 

 

Disturbi fil-ġilda

 

eċċimosi, ħakk

 

 

u fit-tessuti ta’

 

 

 

 

taħt il-ġilda

 

 

 

 

Disturbi fil-kliewi

 

pollakurja,

indeboliment tal-

 

u fis-sistema

 

poliurja

kliewi

 

urinarja

 

 

 

 

Disturbi ġenerali

għatx

astenja, deni

 

 

u kondizzjonijiet

 

 

 

 

ta’ mnejn jingħata

 

 

 

 

Investigazzjonijiet

 

żieda tal-

 

 

 

 

krejatinina fid-

 

 

 

 

demm

 

 

Proċeduri

 

korrezzjoni

 

 

kirurġiċi u mediċi

 

mgħaġġla ta’

 

 

 

 

iponatrimija, li

 

 

 

 

kultant twassal

 

 

 

 

għal sintomi

 

 

 

 

newroloġiċi

 

 

Fil-provi kliniċi li jistħarrġu indikazzjonijiet oħra, l-effetti mhux mixtieqa li ġejjin ġew osservati: Komuni: żieda fil-livell ta’ alanine aminotransferase (ara sezzjoni 4.4), żieda fil-livell ta’ aspartate aminotransferase (ara sezzjoni 4.4), ipernatremja, ipogliċemija, iperirikemja, sinkope, sturdament, uġigħ ta’ ras, tħossok ma tiflaħx, dijarea, demm preżenti fl-awrina.

Mhux komuni: żieda fil-livell tal-bilirubina (ara sezzjoni 4.4), raxx bid-deni

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendix V.

4.9 Doża eċċessiva

Dożi waħidhom sa 480 mg u dożi multipli sa 300 mg kuljum għal 5 ijiem kienu tollerati tajjeb fi provi kliniċi f’voluntieri b’saħħithom.

Id-doża medjana letali (LD50) orali ta’ tolvaptan fil-firien u l-klieb hi ta’ >2000 mg/kg. L-ebda mortalità fil-firien jew fil-klieb ma ġiet osservata wara dożi orali waħidhom ta’ 2000 mg/kg (doża massima li tista’ tingħata). Doża waħda orali ta’ 2000 mg/kg kienet letali fil-ġrieden u s-sintomi ta’ tossiċità fil-ġrieden affettwati kienu jinkludu tnaqqis fl-attività lokomotorili, mixi bit-tbandil, rogħda u ipotermja.

Hu antiċipat li jkun hemm akwaresi (tneħħija ta’ ilma liberu) abbundanti u fuq tul ta’ żmien. It -teħid ta’ fluwidi għandu jitkompla.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Dijuretiċi, antagonisti ta’ vasopressini, Kodiċi ATC: C03XA01

Tolvaptan huwa antagonist tar-riċettur V2 ta’ vasopressin silettiv b’affinità akbar għar-riċettur V2 milli għal arginine vasopressin nattiva. Meta jittieħed mill-ħalq, dożi ta’ 15 sa 60 mg ta’ tolvaptan jikkawżaw żieda fl-eliminazzjoni tal-awrina li tirriżulta f’akwaresi ogħla, tnaqqis fl-osmolalità tal- awrina u żieda fil-konċetrazzjonijiet ta’ sodium fis-serum. L-eliminazzjoni fl-awrina ta’ sodium u potassium mhumiex affettwati b’mod sinifikanti. Il-metaboloti ta’ tolvaptan ma jidhrux li għandhom attività farmakoloġika rilevanti f’konċentrazzjonijiet kliniċi fil-bniedem.

L-għoti mill-ħalq ta’ dożi ta’ bejn 15 sa 120 mg ta’ tolvaptan ipproduċew żieda sinifikanti fir-rata tal-eliminazzjoni tal-awrina fi żmien sagħtejn mit-teħid tad-doża. Iż-żieda fil-volum tal-awrina wara 24 siegħa kienet dipendenti fuq id-doża. Wara dożi waħidhom ta’ bejn 15 sa 60 mg li ttieħdu mill- ħalq, ir-rati tal-eliminazzjoni tal-awrina rritornaw lura għal-livelli fil-linja bażi wara 24 siegħa. Medja ta’ madwar 7 litri ġew eliminati f’perijodu ta’ bejn 0 sa 12-il siegħa, indipendentement mid-doża. Dożi notevolment ogħla ta’ tolvaptan jipproduċu risponsi aktar sostnuti mingħajr ma jaffettwaw il-kobor tal-eliminazzjoni, peress li konċentrazzjonijiet attivi ta’ tolvaptan huma preżenti għal perijodi itwal ta’ żmien.

Iponatremja

F’2 provi kliniċi importanti ħafna, li kienu double-blind, ikkontrollati bi plaċebo, total ta’ 424 pazjent b’iponatremja ewvolemika jew ipervolemika (sodium fis-serum <135 mEq/l) dovuti għal kawżi differenti fl-isfond (insuffiċjenza kardijaka [HF], ċirrożi tal-fwied, SIADH u oħrajn) kienu ttrattati għal 30 jum b’tolvaptan (n=216) jew plaċebo (n=208) b’doża inizjali ta’ 15 mg/jum. Id-doża setgħet tiġi miżjuda għal minn 30 u 60 mg/jum skont ir-rispons bi skema ta’ titrazzjoni fuq 3 ijiem. Il- konċentrazzjoni medja ta’ sodium fis-serum fil-bidu tal-prova kienet ta’ 129 mEq/l (medda ta’ 114- 136).

L-endpoint primarju f’dawn il-provi kien l-AUC medju ta’ kuljum għal bidla tas-sodium fis-serum mil-linja bażi sa Jum 4 u mil-linja bażi sa Jum 30. Tolvaptan kien superjuri għal plaċebo (p<0.0001) għaż-żewġ perjodi fiż-żewġ studji. Dan l-effett deher fil-pazjenti kollha, is-sottosetts severi (sodium fis-serum: < 130 mEq/l) u ħfief (sodium fis-serum: 130 - < 135 mEq/l) u għal kull sottosetts ta’ etjoloġija ta’ mard (eż. HF, ċirrożi, SIADH/oħrajn). Wara 7 ijiem minn meta twaqqfet il-kura, il-valuri ta’ sodium naqqsu għal-livelli tal-pazjenti ttrattati bil-plaċebo.

Wara 3 ijiem ta’ trattament, l-analiżi miġbura minn żewġ provi wriet li kien hemm 5 darbiet aktar pazjenti li ħadu tolvaptan milli dawk li ħadu-plaċebo li kisbu n-normalizzazzjoni ta’ konċentrazzjonijiet ta’ sodium fis-serum (49% vs. 11%). Dan l-effett baqa’ sejjer sa Jum 30, meta aktar pazjenti li kienu qed jieħdu tolvaptan milli minn dawk li kienu fuq il-plaċebo, xorta kien għad kellhom konċentrazzjonijiet normali (60% vs. 27%). Dawn ir-responsi dehru f’pazjenti independentement mill-marda prinċipali. Ir-riżultati ta’ stat ta’ saħħa awto-evalwati permezz tal- Istħarriġ dwar is-Saħħa SF-12 għal punteġġi mentali wrew titjib statistikament sinifikanti u klinikament rilevanti għat-trattament b’tolvaptan meta mqabbel mal-plaċebo.

It-tagħrif dwar is-sigurtà u l-effikaċja fuq perijodu ta’ tul ta’ żmien ta’ tolvaptan kien studjat għal 106 ġimgħa fi prova klinika f’pazjenti (kull etjoloġija) li qabel kienu temmew wieħed mill-provi ewlenin dwar l-iponatremja. Total ta’ 111-il pazjent bdew it-trattament b’tolvaptan fi prova estiża open-label, kienet x’kienet l-għażla każwali li kellhom qabel. Deher titjib fil-livelli ta’ sodium fis- serum mill-ewwel ġurnata wara li ngħatat d-doża u dan baqa’ sejjer għal evalwazzjonijiet li sar matul it-trattament għal sa Ġimgħa 106. Meta t-trattament kien imwaqqaf, il-konċentrazzjonijiet ta’ sodium fis-serum tnaqqsu għal valuri li kienu bejn wieħed u ieħor dawk tal-linja bażi, minkejja li reġa’ beda jingħata t-trattament standard.

Tagħrif kliniku minn popolazzjonijiet ta’ pazjenti oħra

EVEREST (Effikaċja ta’ Antagoniżmu Vasopressin fi Studju tar-Riżultat ta’ Insuffiċjenza tal-Qalb b’Tolvaptan) kienet prova klinika li kellha riżultati għal tul ta’ żmien, ikkontrollata, double-blind, għal pazjenti li kienu l-isptar b’insuffiċjenza kardijaka li kienet sejra għall-agħar u sinjali u sintomi ta’ volum eċċessiv. Fir-riżultati tal-prova fuq perijodu ta’ żmien twil, total ta’ 2,072 pazjent irċevew

30 mg ta’ tolvaptan b’kura standard u 2061irċevew plaċebo b’kura standard. L-għan ewlieni tal- istudju kien li jqabbel l-effetti ta’ tolvaptan + Kura Standard mal-plaċebo + Kura Standard fil-ħin sal- mortalità kkaġunata minn kwalunkwe kawża u sal-ħin tal-ewwel każ ta’ mortalità kardjovaskulari jew ta’ teħid l-isptar għal każijiet ta’ insuffiċjenza kardijaka. It-trattament b’tolvaptan ma kellu ebda effett statistikament sinifikanti kemm favorevoli jew mhux favorevoli, fuq is-sopravivenza globali jew l- endpoint ikkombinat għal mortalità kardjovaskulari jew it-teħid l-isptar għal insuffiċjenza kardijaka, u ma pprovdiex evidenza konvinċenti għal siwi klinikament rilevanti .

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini iddifferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji b’Samsca f’wieħed jew iktar settijiet tal-popolazzjoni pedjatrika fil-kura ta’ iponatrimija kkawżata minn idratazzjoni eċċessiva (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment u distribuzzjoni

Wara li jittieħed mill-ħalq, tolvaptan jiġi assorbit malajr bl-ogħla konċentrazzjonijiet fil-plażma jintlaħqu wara sagħtejn mit-teħid. Il-bijodisponibilità assoluta ta’ tolvaptan hi ta’ madwar 56%. Meta jingħata flimkien mal-ikel, ma jidhirx li hemm effett fuq il-konċentrazzjonijiet tal-plażma. Wara dożi waħidhom ta’ ≥300 mg, il-konċentrazzjonijiet massimi fil-plażma jidhru li jilħqu massimu, possibilment minħabba saturazzjoni mill-assorbiment. Il-half-life tal-eliminazzjoni terminali hi ta’ madwar 8 sigħat u konċentrazzjonijiet fl-istat fiss ta’ tolvaptan jinkisbu wara l-ewwel doża. Tolvaptan jingħaqad b’mod riversibbli (98%) mal-proteini fil-plażma.

Bijotrasformazzjoni u eliminazzjoni

Tolvaptan jiġi metabolizzat b’mod estensiv mill-fwied. Anqas minn 1% tas-sustanza attiva intatta tiġi eliminata mingħajr ma tinbidel fl-awrina. Sperimenti b’tolvaptan radjutikkettat wrew li 40% tar- radjuattività kienet irkuprata fl-awrina u 59% kienet irkuprata fl-ippurgar fejn tolvaptan mhux mibdul kien jammonta għal 32% tar-radjutikkettar. Tolvaptan huwa biss komponent minuri fil-plażma (3%).

Linearità

Tolvaptan għandu farmakokinetiċi lineari għal dożi ta’ 15 sa 60 mg.

Il-farmakokinetiċi f’popolazzjonijiet speċjali

It-tneħħija ta’ tolvaptan mhix affettwata b’mod sinifikanti mill-età.

L-effett ta’ funzjoni epatika indebolita b’mod ħafif jew moderat (klassijiet A u B ta’ Child-Pugh) fuq il-farmakokinetiċi ta’ tolvaptan kien mistħarreġ f’87 pazjent b’mard tal-fwied li ġej minn oriġini diversa. Ma dehret l-ebda bidla klinikament sinifikanti fit-tneħħija għal dożi li jvarjaw minn 5 sa

60 mg. Hemm informazzjoni ristretta ħafna f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever (Child-Pugh klassi

Ċ).

F’analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni f’pazjenti b’edema epatika l-AUC ta’ tolvaptan f’pazjenti bil-fwied indebolit b’mod sever (Child-Pugh klassi Ċ), u b’mod ħafif jew moderat (Child-Pugh klassijiet A u B) kien 3.1 u 2.3 darbiet ogħla minn dak ta’ individwi b’saħħithom.

F’analiżi fuq il-farmakokinetiċi tal-popolazzjoni għal pazjenti b’ insuffiċjenza kardijaka, il- konċentrazzjonijiet ta’ tolvaptan ta’ pazjenti li għandhom indeboliment ħafif fil-funzjoni renali (tneħħija ta’ kreatinina [Ccr] ta’ 50 sa 80 ml/min) jew moderat (Ccr 20 sa 50 ml/min) ma kinitx differenti b’mod sinifikanti minn konċentrazzjonijiet ta’ tolvaptan f’pazjenti b’funzjoni renali normali (Ccr80 sa 150 ml/min). L-effikaċja u s-sigurtà ta’ tolvaptan f’dawk li għandhom tneħħija ta’ kreatinina <10 ml/min ma ġewx evalwati u għalhekk mhumiex magħrufa.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku bbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni, riskju ta’ kanċer ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin. It-teratoġeniċità kienet innotata fil-fniek li ġew mogħtija 1000 mg/kg/jum (15-il darba l-espożizzjoni tad-doża rakkomandata għal bniedem fuq bażi ta’ AUC). Ma deher l-ebda effett teratoġeniku fil-fniek f’doża ta’ 300 mg/kg/jum (madwar 2.5 sa 5.3 darbiet l-espożizzjoni fil-bniedem, fid-doża rakkomandata, ibbażata fuq l-AUC).

Fi studju li sar madwar u wara ż-żmien tat-twelid fil-firien, ġie osservat li kien hemm dewmien fl- ossifikazzjoni u tnaqqis fil-piż tal-ġisem tal-frieħ f’doża għolja ta’ 1000 mg/kg/jum.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Maize starch

Hydroxypropylcellulose

Lactose monohydrate

Magnesium stearate

Microcrystalline cellulose

Indigo carmine (E 132) aluminium lake

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

4 snin

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mid-dawl u mill-umdità.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

10 x 1 pilloli ġo folja ta’ doża waħda tal-PVC/aluminju pperforata. 30 x 1 pillola ġo folja ta’ doża waħda tal-PVC/aluminju pperforata.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd

Gallions, Wexham Springs

Framewood Road

Wexham, SL3 6PJ

Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/09/539/003-004

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 03/08/2009

Data tal-aħħar tiġdid:

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati