Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Signifor (pasireotide) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - H01CB05

Updated on site: 10-Oct-2017

Isem tal-MediċinaSignifor
Kodiċi ATCH01CB05
Sustanzapasireotide
ManifatturNovartis Europharm Limited

Kontenut tal-Artiklu

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Signifor 0.3 mg soluzzjoni għall-injezzjoni

Signifor 0.6 mg soluzzjoni għall-injezzjoni

Signifor 0.9 mg soluzzjoni għall-injezzjoni

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Signifor 0.3 mg soluzzjoni għall-injezzjoni

Ampulla waħda ta’ 1 ml fiha 0.3 mg pasireotide (bħala pasireotide diaspartate).

Signifor 0.6 mg soluzzjoni għall-injezzjoni

Ampulla waħda ta’ 1 ml fiha 0.6 mg pasireotide (bħala pasireotide diaspartate).

Signifor 0.9 mg soluzzjoni għall-injezzjoni

Ampulla waħda ta’ 1 ml fiha 0.9 mg pasireotide (bħala pasireotide diaspartate).

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni għall-injezzjoni (injezzjoni).

Soluzzjoni ċara, mingħajr kulur.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Signifor huwa indikat għall-kura ta’ pazjenti adulti morda bil-marda ta’ Cushing fejn operazzjoni mhux għażla jew li ma rnexxitilhomx.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Id-doża rrakkomandata tal-bidu hi ta’ 0.6 mg pasireotide permezz ta’ injezzjoni għal taħt il-ġilda darbtejn kuljum.

Xahrejn wara t-tnedija tat-terapija b’Signifor, il-pazjenti għandhom ikunu evalwati għall-benefiċċju kliniku. Pazjenti li jesperjenzaw tnaqqis qawwi fil-livelli tal-kortisol liberu urinarju (UFC) għandhom ikomplu jirċievu Signifor sakemm jibqa' jkun ta' benefiċċju għalihom. Tista’ titqies żieda tad-doża b’0.9 mg skont kif wieħed jirrispondi għall-kura, sakemm il-pazjenti jittollera tajjeb doża ta' 0.6 mg. Wieħed għandu jikkunsidra li jwaqqaf il-kura f’pazjenti li ma rrispondewx għal Signifor wara xahrejn ta’ kura.

Il-kura ta’ reazzjonijiet mhux mixtieqa ssusspettati fi kwalunkwe żmien matul il-kura tista’ jitlob tnaqqis temporanju tad-doża ta’ Signifor. Huwa ssuġġerit tnaqqis tad-doża ta’ 0.3 mg darbtejn kuljum.

Jekk tinqabeż xi doża ta’ Signifor, l-injezzjoni li jmiss għandha tingħata skont il-ħin skedat. M’għandhomx jingħataw dożi doppji sabiex jagħmlu tajjeb għad-doża maqbuża.

Popolazzjonijiet speċjali

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Signifor fit-tfal u fl-adoloxxenti minn età 0 sa 18-il sena ma ġewx determinati s’issa. M’hemm l-ebda data disponibbli.

Pazjenti adulti (≥65 sena)

M’hemmx biżżejjed tagħrif dwar l-użu ta’ Signifor f’pazjenti akbar minn 65 sena, imma ma teżisti l- ebda evidenza li tissuġġerixxi l-ħtieġa ta’ aġġustament tad-doża f’dawn il-pazjenti (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment tal-kliewi

Mhuwiex meħtieġ aġġustament tad-doża f’pazjenti b’indeboliment fil-funzjoni tal-kliewi (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment tal-fwied

Mhuwiex meħtieġ aġġustament tad-doża f’pazjenti b'indeboliment ħafif tal-funzjoni tal-fwied (Child Pugh A). Id-doża inizjali rrakkomandata għal pazjenti b’indeboliment moderat tal-fwied (Child Pugh B) hi 0.3 mg darbtejn kuljum (ara sezzjoni 5.2). L-ogħla doża rrakkomandata għal dawn il-

pazjenti hi ta’ 0.6 mg darbtejn kuljum. Signifor m’għandux jintuża f’pazjenti b’indeboliment gravi tal- fwied (Child Pugh C) (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Signifor għandu jingħata għal taħt il-ġilda billi l-pazjent itaqqab lilu nnifsu. Il-pazjenti għandhom jingħataw l-istruzzjonijiet mingħand it-tabib jew professjonist fil-qasam tal-kura tas-saħħa dwar kif għandhom jinjettaw Signifor huma stess għal taħt il-ġilda.

Mhuwiex irrakkomandat li jintuża l-istess sit tal-injezzjoni għal żewġ injezzjonijiet wara xulxin. Postijiet li juru infjammazzjoni jew irritazzjoni għandhom ikunu evitati. Il-postijiet ippreferuti tal- injezzjonijiet għal taħt il-ġilda huma n-naħa ta’ fuq tal-koxox u ż-żaqq (eskluż iż-żokra jew il-qadd).

Għal aktar dettalji dwar kif tinġarr il-mediċina, ara sezzjoni 6.6.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis- sezzjoni 6.1.

Indeboliment gravi tal-fwied (Child Pugh C).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Il-metaboliżmu tal-glukosju

Ta' spiss kienu rrappurtati alterazzjonijiet fil-livelli tal-glukosju fid-demm f'voluntiera b'saħħithom u f'pazjenti ttrattati b’pasireotide. Ipergliċemija u, anqas frekwenti, ipogliċemija, dehru f’pazjenti li ħadu sehem fi studji kliniċi b’pasireotide (ara sezzjoni 4.8).

Il-livell ta’ ipergliċemija deher li kien ogħla f’pazjenti li kellhom kundizzjonijiet ta’ dijabete minn qabel jew b’dijabete mellitus stabbilita. Matul l-istujdu pivitali, il-livelli ta’ HbA1c żdiedu bil-qawwi u kienu stabilizzati imma ma reġgħux lura għal-valuri fil-linja bażi (ara sezzjoni 4.8). Kienu rrappurtati aktar każijiet ta’ waqfien u kien hemm rata ogħla ta’ rapporti dwar episodji avversi gravi minħabba ipergliċemijia f’pazjenti kkurati bid-doża ta’ 0.9 mg darbtejn kuljum.

L-iżvilupp ta’ ipergliċemija jidher li hu relatat mat-tnaqqis fit-tnixxija tal-insulina (b'mod partikolari fil-perjodu ta' wara d-doża) u tal-ormoni tal-inkretin (i.e. peptide-1 li jixbah il-glukagon [GLP-1] u polipeptide insulinotropiku dipendenti fuq il-glukosju [GIP]).

Wieħed għandu jkejjel l-istat gliċemiku (il-livell tal-glukosju fil-plażma/emoglobina A1c [FPG/HbA1c] f’pazjenti sajmin) qabel ma tinbeda l-kura b'pasireotide. Il-monitoraġġ ta’ FPG/HbA1c waqt il-kura għandu jsir skont linji gwida stabbiliti. L-awtomonitoraġġ tal-glukosju fid-demm u/jew l- evalwazzjonijiet tal-FPG għandhom isiru kull ġimgħa għall-ewwel xahrejn jew tliet xhur u mbagħad minn żmien għal żmien, kif jixraq klinikament, kif ukoll matul l-ewwel ġimagħtejn sa erba’ ġimgħat wara kwalunkwe żieda fid-doża. Barra minn hekk, irid isir monitoraġġ tal-4 ġimgħat FPG u tat-3 xhur HbA1c wara t-tmiem tal-kura.

Jekk pazjenti ttrattat b'Signifor jiżviluppaw l-ipergliċemija, huwa rrakkomandat li jinbeda jew li jsir aġġustament tal-kura antidijabetika, wara l-linji gwida stabbiliti dwar kura għall-immaniġġar tal- ipergliċemija. Jekk l-ipergliċemija tibqa’ mhux ikkontrollata minkejja kura medika xierqa, id-doża ta’ Signifor għandha titnaqqas jew titwaqqaf il-kura b’Signifor (ara wkoll sezzjoni 4.5).

Pazjenti morda bil-marda ta’ Cushing b’kontroll gliċemiku batut (kif iddefinit bil-valuri ta' HbA1c >8% huma u jingħataw terapija antidijabetika) jista' jkollhom aktar riskju li jiżviluppaw ipergliċemija u kumplikazzjonijiet gravi relatati (eż. ketoaċidożi). F’pazjenti li għandhom kontroll gliċemiku dgħajjef, għandhom jissaħħu l-immniġġar u l-monitoraġġ tad-dijabete qabel ma tinbeda t-terapija b'pasireotide u waqt li tkun għaddejja.

Testijiet tal-fwied

Jidhru spiss elevazzjonijiet tranżitorji fl-aminotransferasi f’pazjenti ttrattati b’pasireotide. Kienu osservati wkoll każijiet rari ta’ elevazzjonijiet fl-istess ħin tal-ALT (alanine aminotransferase) ta’ aktar minn 3 x ULN u tal-bilirubin ta’ aktar minn 2 x ULN (ara sezzjoni 4.8). Hu rrakkomandat monitoraġġ tal-funzjoni tal-fwied qabel il-kura b'pasireotide, u wara ġimgħa, ġimagħtejn, erba' ġimgħat, tmien ġimgħat u 12-il ġimgħa waqt il-kura. Għaldaqstant għandu jkun hemm monitoraġġ tal-funzjoni tal- fwied kif indikat klinikament.

Għandu jkun hemm monitoraġġ tal-pazjenti li jiżviluppaw żidiet fil-livelli tat-transaminasi permezz ta’ elevazzjoni oħra tal-funzjoni tal-fwied biex ikun ikkonfermat ir-riżultat. Jekk ir-riżultat ikun ikkonfermat, il-pazjent għandu jkun segwit permezz ta’ monitoraġġ frekwenti tal-funzjoni tal-fwied sakemm il-valuri ma jerġgħux lura għal-livelli ta’ qabel il-kura. Għandha titwaqqaf it-terapija b’pasireotide jekk il-pazjent jiżviluppa s-suffejra jew sinjali oħrajn li jissuġġerixxu disfunzjoni klinikament qawwija tal-fwied, f’każ ta’ żieda sostenibbli fl-AST (aspartate aminotransferase) jew fl- ALT ta’ 5 x ULN jew aktar, jew jekk l-elevazzjonijiet fl-ALT jew l-AST ta’ aktar minn 3 x ULN iseħħu fl-istess ħin li l-elevazzjonijiet fil-bilirubin ikunu aktar minn 2 x ULN. Wara li titwaqqaf il-kura b’pasireotide, il-pazjenti għandhom ikunu mmonitorjati sakemm tissolva l-kwistjoni. Il-kura m’għandhiex terġa’ tinbeda.

Episodji b’rabta kardjovaskulari

Kienet irrappurtata bradikardija bl-użu ta' pasireotide (ara sezzjoni 4.8). Huwa rrakkomandat li jkun hemm monitoraġġ xieraq ta’ pazjenti b’mard tal-qalb u/jew li għandhom fatturi riskjużi ta’ bradikardija, bħalma huma storja ta’ bradikardija qawwija klinikament jew infart mijokardijaku gravi, livell għoli ta’ mblokk fil-qalb, insuffiċjenza konġestiva tal-qalb (NYHA Klassi III jew IV), anġina instabbli, takikardija ventrikulari sostnuta, tferfir ventrikulari. Jista’ jkun meħtieġ aġġustament tad- doża ta’ prodotti mediċinali bħalma huma mblukkaturi beta, imblukkaturi tal-antagonisti tal-kalċju, jew ta’ prodotti mediċinali sabiex jikkontrollaw il-bilanċ elettrolite (ara wkoll sezzjoni 4.5).

Intwera li pasireotide itawwal l-intervall tal-QT fl-ECG waqt żewġ studji fuq volontiera b'saħħithom iddedikati. L-importanza klinika ta' dan it-titwil mhijiex magħrufa.

Fi studji kliniċi fost pazjenti morda bil-marda ta’ Cushing, kien osservat QTcF ta’ >500 msek f’żewġ pazjenti minn 201. Dawn l-episodji kienu sporadiċi u seħħew darba biss mingħajr ma dehret konsegwenza klinika. Ma dehrux episodji ta’ torsade de pointes la f’dawk l-istudji u lanqas fi studji kliniċi f’popolazzjonijiet oħrajn ta’ pazjenti.

Pasireotide għandu jintuża b'għaqal u wieħed għandu jiżen il-benefiċċji u r-riskji f'pazjenti li jinsabu f'riskju qawwi li jiżviluppaw titwil tal-QT, bħalma huma dawk:

-b’sindromu konġenitali ta’ QT imtawwal.

-b’mard tal-qalb mhux ikkontrollat jew qawwi, li jinkludi infart mijokardijaku riċenti, insuffiċjenza konġestiva tal-qalb, anġina mhux stabbli jew bradikardija klinikament qawwija.

-li qed jieħdu prodotti mediċinali antiarritmiċi jew sustanzi oħrajn magħrufa li jwasslu għal titwil tal-QT (ara sezzjoni 4.5).

-b’ipokalimija u/jew ipomagnesemija.

Għandu jkun hemm monitoraġġ tal-effett fuq l-intervall tal-QTc u huwa rrakkomandat li jsir ECG qabel ma tinbeda t-terapija b’Signifor, ġimgħa wara li titnieda l-kura u wara skont kif indikat klinikament. Għandha ssir korrezzjoni tal-ipokalimija u/jew l-ipomagnesemija qabel ma jingħata Signifor u għandu jkun hemm monitoraġġ minn żmien għal żmien matul it-terapija.

Ipokortisoliżmu

Il-kura b’Signifor twassal għal trażżin malajr tat-tnixxija ta’ ACTH (ormon tal-adrenokortikotropiku) f’pazjenti morda bil-marda ta’ Cushing. Trażżin malajr, sħiħ jew kważi sħiħ ta’ ACTH jista’ jwassal għal tnaqqis fil-livelli ta’ ċirkulazzjoni tal-kortisol u potenzjalment għal ipokortisoliżmu/ipoadrenaliżmu tranżitorji.

Għaldaqstant huwa meħtieġ li jsir monitoraġġ u li l-pazjenti jingħataw tagħrif dwar is-sinjali u s- sintomi b’rabta mal-ipokortisoliżmu (eż. dgħufija, għeja, anoressija, dardir, rimettar, pressjoni baxxa, iperkalimija, iponatremija, ipogliċemija). Fil-każ ta’ ipokortisoliżmu ddokumentat, tista’ tkun meħtieġa terapija ta' sostituzzjoni temporanja tal-isterojd esoġenu (glukokortikojd) u/jew tnaqqis tad- doża jew twaqqif tat-terapija b’Signifor.

Il-bużżieqa tal-marrara u episodji relatati

Il-kolelitijasi hija reazzjoni mhux mixtieqa magħrufa marbuta mal-użu fit-tul ta’ analogi ta’ somatostatin u kienet irrappurtata spiss waqt studji kliniċi b'pasireotide (ara sezzjoni 4.8). Għaldaqstant huwa rrakkomandat li jsir eżami ultrasoniku tal-bużżieqa tal-marrara qabel it-terapija b’Signifor u kull bejn 6 xhur u 2-il xahar. Il-preżenza tal-ġebla fil-marrara f’pazjenti kkurati b’Signifor hi ħafna drabi asintomatika; wieħed jista’ jikkura l-ġebla sintomatika skont prattiċi kliniċi.

Ormoni pitwitarji

Minħabba li l-attività farmakoloġika ta’ pasireotide tixbah lil dik ta’ somatostatin, wieħed ma jistax jeskludi l-inibizzjoni tal-ormoni pitwitarji ħlief tal-ACTH. Għaldaqstant wieħed għandu jikkunsidra li jsir monitoraġġ tal-funzjoni pitwitarja (eż. TSH/liberu T4, GH/IGF-1) qabel it-terapija b’Signifor u minn żmien għal żmien waqtha, kif jixraq klinikament.

Effett fuq il-fertilità tal-mara

Il-benefiċċji terapewtiċi li jkun hemm tnaqqis jew normalizzazzjoni tal-livelli tas-serum cortisol f’pazjenti nisa bil-marda ta’ Cushing għandhom il-qawwa li jwasslu biex jerġa’ jkun hemm il-fertilità. Pazjenti nisa li jistgħu jkollhom it-tfal għandhom jingħataw il-parir sabiex jużaw kontraċezzjoni xierqa matul it-trattament b’Signifor (ara sezzjoni 4.6).

Indeboliment tal-kliewi

Minħabba ż-żieda fl-espożizzjoni libera tal-mediċina, Signifor għandu jintuża b’għaqal f’pazjenti b’indeboliment gravi tal-kliewi jew b’mard tal-kliewi fl-aħħar stadju (ara sezzjoni 5.2).

Kontenut ta’ sodium

Dan il-prodott mediċinali fih anqas minn 1 mmol sodium (23 mg) f'kull doża, jiġifieri essenzjalment

‘ħieles mis-sodium’.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Interazzjonijiet farmakokinetiċi mbassra li jaffettwaw pasireotide

L-influwenza tal-inibitur ta’ P-gp verapamil fuq il-farmakokinetika ta’ pasireotide taħt il-ġilda kienet ittestjata fi studju dwar l-interazzjoni bejn mediċina u oħra f’voluntiera f’saħħithom. Ma kienet osservata l-ebda bidla fil-farmakokinetika (rata jew medda ta’ esponiment) ta’ pasireotide.

Interazzjonijiet farmakokinetiċi mbassra li jaffettwaw prodotti mediċinali oħrajn

Pasireotide jista’ jnaqqas il-bijodisponibbiltà relattiva ta’ ċiklosporin. L-għoti flimkien ta’ pasireotide u ċiklosporin jista’ jirrikjedi aġġustament tad-doża ta’ ċiklosporin sabiex jinżammu l-livelli terapewtiċi.

Interazzjonijiet farmakodinamiċi mbassra

Prodotti mediċinali li jtawlu l-intervall tal-QT

Pasireotide għandu jintuża b’għaqal f’pazjenti li qed jingħataw fl-istess ħin prodotti mediċinali li jtawlu l-intervall tal-QT, bħalma huma l-antiarritmiċi ta’ klassi Ia (eż. quinidine, procainamide, disopyramide), antiarritmiċi ta’ klassi III (eż. amiodarone, dronedarone, sotalol, dofetilide, ibutilide),

ċerti antibatteriċi (erythromycin fil-vini, injezzjoni b’pentamidine, clarithromycin, moxifloxacin), ċerti antipsikotiċi (eż. chlorpromazine, thioridazine, fluphenazine, pimozide, haloperidol, tiapride, amisulpride, sertindole, methadone), ċerti antiistamini (eż. terfenadine, astemizole, mizolastine), antimalarjali (eż. chloroquine, halofantrine, lumefantrine), ċerti antifungali (ketoconazole, ħlief fix- xampù) (ara wkoll sezzjoni 4.4).

Prodotti mediċinali bradikardijaċi

Huwa rrakkomandat monitoraġġ kliniku tar-rata tat-taħbit tal-qalb, l-aktar fil-bidu tal-kura, f’pazjenti li qed jingħataw pasireotide flimkien ma’ prodotti mediċinali bradikardijaċi, bħalma huma mblukkaturi beta (eż. metoprolol, carteolol, propranolol, sotalol), impedituri ta’ acetylcholinesterase (eż. rivastigmine, physostigmine), ċerti antagonisti tal-kalċju (eż. verapamil, diltiazem, bepridil), ċerti antiarritmiċi (ara wkoll sezzjoni 4.4).

Insulina u prodotti mediċinali antidijabetiċi

Jista’ jkun hemm bżonn ta’ aġġustament tad-doża (tnaqqis jew żieda) tal-insulina u ta’ prodotti (eż. metformin, liraglutide, vildagliptin, nateglinide) mediċinali antidijabetiċi meta jingħataw flimkien ma’ pasireotide (ara wkoll sezzjoni 4.4).

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Hemmx ammont limitat ta’ informazzjoni dwar l-użu ta’ pasireotide f’nisa tqal. Studji f’annimali wrew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3). Pasireotide mhux irrakkomandat li jintuża waqt it-tqala u f’nisa li jistgħu joħorġu tqal li mhumiex jużaw kontraċettiv effettiv (ara sezzjoni 4.4).

Treddigħ

Mhux magħruf jekk pasireotide jiġix eliminat mill-ħalib tas-sider tal-bniedem. Informazzjoni disponibbli dwar il-firien uriet eliminazzjoni ta’ pasireotide mill-ħalib (ara sezzjoni 5.3). It-treddigħ għandu jitwaqqaf waqt il-kura b’Signifor.

Fertilità

Studji f’firien urew effetti fuq il-parametri riproduttivi femminili (ara sezzjoni 5.3). Ir-relevanza klinika ta’ dawn l-effetti fuq il-bnedmin mhijiex magħrufa.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Signifor jista’ jkollu effett żgħir fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Wieħed għandu jwissi lill- pazjenti biex joqogħdu attenti meta jsuqu jew jużaw magni jekk qed iħossuhom għajjenin jew għandhom uġigħ ta' ras waqt il-kura b'Signifor.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Total ta' 201 pazjent morda bil-marda ta’ Cushing ingħataw Signifor waqt it-II u t-III fażijiet tal-istudji. Il-profil ta’ sigurtà ta’ Signifor kien konsistenti mal-klassi tal-analogi ta’ somatostatin, ħlief għal meta kien hemm ipokortisoliżmu u l-grad ta’ ipergliċemija.

L-informazzjoni deskritta hawn taħt tirrifletti l-espożizzjoni tal-162 pazjent morda bil-marda ta’

Cushing għal Signifor waqt it-III fażi tal-istudju. Fil-bidu tal-istudju l-pazjenti ntgħażlu bl-addoċċ biex jingħataw dożi ta' jew 0.6 mg jew 0.9 mg Signifor darbtejn kuljum. L-età medja tal-pazjenti kienet ta’ madwar 40 sena u l-maġġoranza tal-pazjenti (77.8%) kienu nisa. Ħafna (83.3%) mill-pazjenti kellhom sintomi persistenti jew rikorrenti tal-marda ta’ Cushing u wħud (≤5%) fiż-żewġ gruppi ta’ kura kienu ngħataw minn qabel irradjazzjoni pitwitarja. L-espożizzjoni medjana għall-kura sad-data li fiha ntemmet l-analiżi dwar l-effikaċja u s-sigurtà primarja kienet ta’ 10.37 xhur (0.03-37.8), b’66.0% tal- pazjenti jkollhom mill-inqas sitt xhur espożizzjoni.

Kienu rrappurtati reazzjonijiet mhux mixtieqa fi Grad 1 u 2 f’57.4% tal-pazjenti. Kienu osservati reazzjonijiet avversi fi Grad 3 f’35.8% tal-pazjenti u reazzjonijiet avversi fi Grad 4 fi 2.5% tal-pazjenti. Reazzjonijiet avversi fi Grad 3 u 4 kienu l-aktar marbuta ma’ ipergliċemija. L-aktar reazzjonijiet avversi komuni (inċidenza ta’ ≥10%) kienu dijarrea, dardir, uġigħ fl-addome, kolelitijasi, reazzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni, ipergliċemija, dijabete mellitus, għeja u żieda fl-emoglobina glikosilata.

Lista ttabulata tal-effetti mhux mixtieqa

Ir-reazzjonijiet mhux mixtieqa rrappurtati sad-data li fiha ntemmet l-analiżi jinsabu f’Tabella 1. Ir- reazzjonijiet avversi jinsabu mniżżla skont is-sistema tal-klassifika tal-organi MedDRA. F’kull sistema ta’ klassifika tal-organi, ir-reazzjonijiet avversi qed jidhru skont il-frekwenza. F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l- ewwel. Il-frekwenzi kienu ddefiniti kif ġej: Komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100 sa <1/10); mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100).

Tabella 1 Reazzjonijiet mhux mixtieqa fit-III fażi tal-istudju f’pazjenti morda bil-marda ta’ Cushing

Sistema tal-klassifika

Komuni ħafna

Komuni

Mhux komuni

tal-organi

 

 

 

Disturbi tad-demm u

 

 

Anemija

tas-sistema limfatika

 

 

 

Disturbi fis-sistema

 

Insuffiċjenza adrenali

 

endokrinarja

 

 

 

Disturbi fil-

Ipergliċemija, dijabete

Tnaqqis fl-aptit,

 

metaboliżmu u n-

mellitus

dijabete mellitus tat-

 

nutrizzjoni

 

tip 2

 

Disturbi fis-sistema

 

Uġigħ ta’ ras

 

nervuża

 

 

 

Disturbi fil-qalb

 

Bradikardija tas-sinus,

 

 

 

titwil tal-QT

 

Disturbi vaskulari

 

Pressjoni baxxa

 

Disturbi gastro-

Dijarrea, uġigħ fl-

Rimettar, uġigħ fil-

 

intestinali

addome, dardir

parti ta' fuq tal-addome

 

Disturbi fil-fwied u

Kolelitijasi

 

 

fil-marrara

 

 

 

Disturbi fil-ġilda u fit-

 

Alopeċja, ħakk

 

tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

 

Disturbi muskolu-

 

Mijalġja, artralġja

 

skeletriċi u tat-tessuti

 

 

 

konnettivi

 

 

 

Disturbi ġenerali u

Reazzjoni tas-sit tal-

 

 

kondizzjonijiet ta’

injezzjoni, għeja

 

 

mnejn jingħata

 

 

 

Investigazzjonijiet

Żieda fl-emoglobina

Żieda fil-

 

 

glikosilata

gammaglutamiltransfer

 

 

 

asi, żieda fl-alanina

 

 

 

aminotransferasi, żieda

 

 

 

fil-lipase, żieda fil-

 

 

 

glukosju fid-demm,

 

 

 

żieda fl-amilasi fid-

 

 

 

demm, titwil fil-ħin ta’

 

 

 

protrombina

 

Deskrizzjoni ta’ effetti mhux mixtieqa magħżula

Disturbi fil-metaboliżmu tal-glukosju

L-aktar anormalità tal-laboratorju fi Grad 3 rrappurtata spiss kienet żieda fil-glukosju (23.2% tal- pazjenti) waqt it-III fażi tal-istudju fost pazjenti morda bil-marda ta’ Cushing. Żidiet fil-medja tal- HbA1c dehru b’anqas qawwa f'pazjenti bi gliċemija normali (n=62 b'kollox) fil-bidu tal-istudju (i.e. 5.29% u 5.22% fil-linja bażi u 6.50% u 6.75% fis-6 xahar għall-gruppi mogħtija doża ta’ 0.6 u 0.9 mg darbtejn kuljum, rispettivament) relattivi għall-pazjenti li diġà kellhom id-dijabete (i.e. n=38 b'kollox; 5.77% u 5.71% fil-linja bażi u 7.45% u 7.13% fis-6 xahar) jew pazjenti bid-dijabete (i.e. n=54 b’kollox; 6.50% u 6.42% fil-linja bażi u 7.95% u 8.30% fis-6 xahar). Il-livelli tal-medja tal-glukosju fil-plażma f'pazjenti sajmin żdiedu matul l-ewwel xahar ta' kura, fejn dehru tnaqqisiet u stabbilizzazzjoni matul ix-xhur ta' wara. Il-valuri tal-glukosju fil-plażma f’pazjenti sajmin u fl-HbA1c tnaqqsu matul it-28 jum wara t-twaqqif ta’ pasireotide imma baqgħu ogħla mill-valuri fil-linja bażi. M’hemmx tagħrif miġbur minn viżti sussegwenti fit-tul. Pazjenti bl-HbA1c fil-linja bażi ta’ ≥7% jew li kienu qed jieħdu prodotti mediċinali antidijabetiċi qabel ir-randomizzazzjoni kellhom tendenza li jkollhom bidliet ogħla fil-medja tal-glukosju fil-plażma wara li kienu sajmin u fl-HbA1c mqabbla ma’ pazjenti oħrajn. Reazzjonijiet mhux mixtieqa ta’ ipergliċemija u dijabete mellitus wasslu għal twaqqif tal-istudju f’5 (3.1%) u 4 (2.5%) pazjenti, rispettivament. Kien irrappurtat każ wieħed ta’ ketożi u każ wieħed ta’ ketoaċidożi matul l-użu kompassjonevoli ta’ Signifor.

Huwa rrakkomandat monitoraġġ tal-livelli tal-glukosju fid-demm f’pazjenti ttrattati b’Signifor (ara sezzjoni 4.4).

Disturbi gastrointestinali

Id-disturbi gastrointestinali kienu spiss irrappurtati b’Signifor. Dawn ir-reazzjonijiet kienu normalment fi grad baxx, u ma kienu jeħtieġu l-ebda intervent u tjiebu bit-tkomplija tal-kura.

Reazzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni

Kienu rrappurtati reazzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni fi 13.6% tal-pazjenti msieħba fit-III fażi tal-istudju dwar il-marda ta' Cushing. Kienu rrappurtati wkoll reazzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni waqt studji kliniċi f’popolazzjonijiet oħrajn. Ir-reazzjonijiet irrappurtati l-aktar kienu uġigħ lokalizzat, eritema, ematoma, emorraġija u ħakk. Dawn ir-reazzjonijiet għaddew waħedhom u ma kienu jeħtieġu l-ebda intervent.

Enzimi tal-fwied

Kienu rrappurtati żidiet tranżitorji fl-enzimi tal-fwied bl-użu tal-analogi ta’ somatostatin u dehru wkoll f’pazjenti mogħtija pasireotide waqt studji kliniċi. Iż-żidiet kienu ħafna drabi asintomatiċi, fi grad baxx u riversibbli bit-tkomplija tal-kura. Kienu osservati każijiet rari ta’ żidiet konkurrenti fl-ALT ta’ aktar minn 3 x ULN u ta’ bilirubin ta’ aktar minn 2 x ULN. Il-każijiet kollha ta’ żidiet konkurrenti kienu identifikati fi żmien għaxart ijiem mit-tnedija tal-kura b’Signifor. Il-pazjenti rkupraw mingħajr konsegwenzi kliniċi u r-riżultati tat-test tal-funzjoni tal-fwied reġgħu lura għall-valuri fil-linja bażi wara t-twaqqif tal-kura.

Huwa rrakkomandat monitoraġġ tal-enzimi tal-fwied qabel u waqt il-kura b’Signifor (ara sezzjoni 4.4), skont kif jixraq klinikament.

Enzimi pankreatiċi

Dehru żidiet assintomatiċi fil-lapase u l-amilasi f’pazjenti mogħtija pasireotide waqt studji kliniċi. Iż-

żidiet kienu l-aktar fi grad baxx u kienu riversibbli bit-tkomplija tal-kura. Il-pankreatite hija reazzjoni mhux mixtieqa potenzjali marbuta mal-użu tal-analogi ta’ somatostatin minħabba r-rabta bejn kolelitijasi u pankreatite qawwija.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Dożi sa 2.1 mg darbtejn kuljum intużaw f’voluntiera b’saħħithom, bir-reazzjoni mhux mixtieqa osservata bl-aktar frekwenza tkun id-dijarrea.

F’każ ta’ doża eċċessiva, huwa rrakkomandat li tinbeda kura xierqa ta’ għajnuna, skont il-qagħda klinika tal-pazjent, sakemm ma jgħaddux is-sintomi.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Ormoni u analogy pitwitarji u ipotalamiċi, somatostatin u analogi, Kodiċi ATC: H01CB05

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Pasireotide hu cyclohexapeptide ġdid, analogu ta’ somatostatin injettabbli. L-istess bħall-ormoni peptide naturali ta’ somatostatin-14 u somatostatin-28 (magħrufin ukoll bħala fattur ta’ inibizzjoni li jerħi s-somatotropin [SRIF]) u ta’ analogi oħrajn ta’ somatostatin, pasireotide jissokkta bl-attività farmakoloġika tiegħu billi jeħel mar-riċetturi ta' somatostatin. Huma magħrufa ħames sottotipi ta’ riċetturi umani ta’ somatostatin: hsst1, 2, 3, 4, u 5. Dawn is-sottotipi ta’ riċetturi huma espressi f’tessuti differenti taħt kundizzjonijiet fiżjoloġiċi normali. L-analogi ta’ somatostatin jeħlu ma’ riċetturi ta’ hsst b’qawwiet differenti (ara Tabella 2). Pasireotide jeħel b’affinità għolja ma’ erba’ mill- ħames hssts.

Tabella 2 Affinitajiet ta’ twaħħil ta’ somatostatin (SRIF-14), pasireotide, octreotide u lanreotide mal-ħames sottotipi ta’ riċetturi somatostatin (hsst1-5)

Kompost

hsst1

hsst2

hsst3

hsst4

hsst5

Somatostatin

0.93 0.12

0.15 0.02

0.56 0.17

1.5 0.4

0.29 0.04

(SRIF-14)

 

 

 

 

 

Pasireotide

9.3 0.1

1.0 0.1

1.5 0.3

>1,000

0.16 0.01

Octreotide

280 80

0.38 0.08

7.1 1.4

>1,000

6.3 1.0

Lanreotide

180 20

0.54 0.08

14 9

230 40

17 5

Ir-riżultati huma l-valuri tal-medja SEM ta’ IC50 espressi bħala nmol/l.

Effetti farmakodinamiċi

Ir-riċetturi ta’ somatostatin joħorġu f'ħafna tessuti, b'mod speċjali f'tumuri newroendokrini li fihom l- ormoni jnixxu b'qawwa, inkluż l-ACTH fil-marda ta' Cushing.

Studji in vitro wrew li ċ-ċelloli kortikotrofiċi tat-tumur minn pazjenti morda bil-marda ta’ Cushing juru espressjoni għolja ta’ hsst5, filwaqt li s-sottipi l-oħrajn tar-riċetturi jew mhumiex espressi jew huma espressi f’livelli aktar baxxi. Pasireotide jeħel u jattiva erba’ mill-ħames hssts, b’mod speċjali hsst5, f’kortikotrofi ta’ adenomi li jipproduċu ACTH, li jwasslu għal inibizzjoni tat-tnixxija ta’ ACTH.

Effikaċja klinika u sigurtà

Sar studju randomizzat, multiċentriku fit-III fażi sabiex jevalwa s-sigurtà u l-effikaċja ta’ livelli differenti tad-doża ta’ Signifor matul perjodu ta’ tnax-il xahar kura f’pazjenti morda bil-marda ta’ Cushing b’episodji persistenti jew rikorrenti tal-marda jew f'pazjenti de novo li għalihom ma kenitx indikata operazzjoni jew li jirrifjutawha.

L-istudju inkluda 162 pazjent fil-linja bażi tal-UFC >1.5 x ULN li ngħażlu b’mod randomizzat bi proporzjoni ta’ 1:1 biex jingħataw doża għal taħt il-ġilda ta’ 0.6 mg jew 0.9 mg Signifor darbtejn kuljum. Wara tliet xhur ta’ kura, pazjenti li fuq medda ta’ 24 siegħa kellhom medja ta’ UFC ≤2 x ULN u li kienu taħt jew daqs il-valur tal-linja bażi tagħhom komplew bi kura blinded b’doża randomizzata sas-6 xahar. Pazjenti li ma laħqux dawn il-kriterji kienu unblinded u d-doża żdiedet b’0.3 mg darbtejn kuljum. Wara l-ewwel 6 xhur fl-istudju, il-pazjenti ħadu sehem f'perjodu ta' 6 xhur oħra ta’ kura open- label. Jekk ma kienx hemm rispons fis-6 xahar jew jekk ir-rispons ma nżammx matul il-perjodu ta’ kura open-label, id-doża setgħet tiżdied b’0.3 mg darbtejn kuljum. Id-doża setgħet titnaqqas b’riduzzjonijiet ta’ 0.3 mg darbtejn kuljum fi kwalunkwe żmien matul l-istudju minħabba raġunijiet ta’ intollerabbiltà.

L-end-point primarju tal-effikaċja kien il-proporzjon ta’ pazjenti f’kull kategorija li fuq medda ta’ 24 siegħa kisbu normalizzazzjoni tal-livelli medji tal-UFC (UFC ≤ULN) wara 6 xhur ta’ kura u li ma kellhomx żieda fid-doża (relattiva għad-doża randomizzata) matul dan il-perjodu. L-end-points sekondarji kienu jinkludu, fost l-oħrajn, tibdiliet mil-linja bażi: fil-UFC fuq medda ta’ 24 siegħa, fil- plażma tal-ACTH, fil-livelli tal-kortisol tas-serum, u fis-sinjali kliniċi u s-sintomi tal-marda ta’ Cushing. Kull analiżi saret skont id-doża mogħtija lill-gruppi b’mod randomizzat.

Id-demografiċi fil-linja bażi kienu bbilanċjati sew bejn iż-żewġ gruppi mogħtija d-doża b’mod randomizzat kif ukoll konsistenti mal-epidemjoloġija tal-marda. L-età medja tal-pazjenti kienet ta’ madwar 40 sena u l-biċċa l-kbira tal-pazjenti (77.8%) kienu nisa. Ħafna mill-pazjenti (83.3%) kellhom sintomi persistenti jew rikorrenti tal-marda ta’ Cushing u ftit kienu dawk (≤5%) fiż-żewġ gruppi ta’ kura li ngħataw minn qabel irradjazzjoni pitwitarja.

Il-karatteristiċi fil-linja bażi kienu bbilanċjati bejn iż-żewġ gruppi mogħtija d-doża b’mod randomizzat, ħlief għal differenzi ewlenin fil-valur medju fil-linja bażi tal-UFC fuq medda ta’ 24 siegħa

(1156 nmol/24 h għall-grupp mogħti 0.6 mg darbtejn kuljum u 782 nmol/24 h għall-grupp mogħti 0.9 mg darbtejn kuljum; il-firxa normali kienet 30-145 nmol/24 h).

Riżultati

Fis-6 xahar, in-normalizzazzjoni tal-medja tal-livelli tal-UFC dehret f’14.6% (95% CI 7.0-22.3) u f’26.3% (95% CI 16.6-35.9) tal-pazjenti biex jieħdu 0.6 mg u 0.9 mg pasireotide darbtejn kuljum b’mod randomizzat, rispettivament. L-istudju laħaq l-objettiv primarju tal-effikaċja għall-grupp mogħti 0.9 mg darbtejn kuljum minħabba li l-anqas limitu tal-95% CI hu akbar mill-fruntiera ta’ 15% speċifikata minn qabel. Ir-rispons fost il-grupp mogħti doża ta’ 0.9 mg deher akbar f’pazjenti b’medja aktar baxxa ta’ UFC fil-linja bażi. Ir-rata ta' rispons fit-12-il xahar kienet titqabbel ma' dik tas-6 xahar, bi 13.4% u 25.0% fil-gruppi mogħtija 0.6 mg u 0.9 mg darbtejn kuljum, rispettivament.

Saret analiżi biex tgħin l-effikaċja li matulha l-pazjenti komplew ġew ikklassifikati iżjed fi 3 kategoriji ta’ rispons indipendentament miż-żieda fid-doża fit-3 xahar: ikkontrollati għal kollox (UFC

≤1.0 x ULN), ikkontrollati parzjalment (UFC >1.0 x ULN imma bi tnaqqis fil-UFC ≥50% mqabbel mal-linja bażi) jew mhux ikkontrollati (tnaqqis fl-UFC ta’ <50%). Il-proporzjon sħiħ ta’ pazjenti bil- medja tal-kontroll sħiħ jew parzjali tal-UFC fis-6 xahar kienet ta’ 34% u 41% tal-pazjenti magħżula b'mod randomizzat għad-doża ta' 0.6 mg u ta' 0.9 mg rispettivament. Pazjenti mhux ikkontrollati kemm fl-1 xahar u fit-2 xahar x’aktarx (90%) li jibqgħu mhux ikkontrollati fis-6 u t-12-il xahar.

Fiż-żewġ gruppi ta’ doża, Signifor wassal għal tnaqqis fil-medja tal-UFC wara xahar ta’ kura li nżammet maż-żmien.

Deher ukoll tnaqqis fil-persentaġġ globali tal-bidla fil-medja u l-medjan tal-livelli ta’ UFC fis-6 u t-12- il xahar imqabbel mal-valuri fil-linja bażi (ara Tabella 3). Deher ukoll tnaqqis fil-livelli tal-plażma ta’ ACTH f’kull żmien differenti għal kull grupp ta' doża.

Tabella 3 Bidla perċentwali fil-medja u l-medjan tal-livelli ta’ UFC għal kull grupp mogħti d- doża b’mod randomizzat fis-6 xahar u fit-12-il xahar imqabbel mal-valuri fil-linja bażi

 

 

Pasireotide 0.6 mg darbtejn

Pasireotide 0.9 mg darbtejn

 

 

kuljum

kuljum

 

 

bidla % (n)

bidla % (n)

Bidla medja fil-UFC

Xahar 6

-27.5* (52)

-48.4 (51)

(% mil-linja bażi)

Xahar 12

-41.3 (37)

-54.5 (35)

Bidla medjana fil-UFC

Xahar 6

-47.9 (52)

-47.9 (51)

(% mil-linja bażi)

Xahar 12

-67.6 (37)

-62.4 (35)

*Jinkludi pazjent wieħed b’riżultati li tbiegħdu ħafna miċ-ċentru u li kellu bidla perċentwali mil- linja bażi ta’ +542.2%.

Kien hemm tnaqqis fil-pressjoni tad-demm sistolika u dijastolilka tal-pazjenti bilqiegħda, fl-indiċi tal- massa tal-ġisem (BMI) u fil-kolesterol totali fiż-żewġ gruppi fis-6 xahar. Kollox ma' kollox deher tnaqqis f'dawn il-parametri f’pazjenti bil-medja tal-kontroll sħiħ jew pazjali tal-UFC imma li kellu t- tendenza li jkun aktar f'pazjenti b'UFC normalizzat. Tendenzi simili kienu osservati fit-12-il xahar.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini rrinunzjat għall-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’Signifor f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika morda bil-marda ta’ Cushing dipendenti fuq il- pitwitarja, bi produzzjoni eċċessiva tal-pitwitarja tal-ACTH u b’iperadrenokortisiżmu dipendenti fuq il-pitwitarja (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

F’voluntiera b’saħħithom, pasireotide jiġi assorbit malajr u l-quċċata tal-konċentrazzjoni tal-plażma tintlaħaq fi żmien 0.25-0.5 h. Is-Cmax u l-AUC huma bejn wieħed u ieħor proporzjonali għad-doża wara li jingħataw dożi singoli u multipli.

Ma sar l-ebda studju biex jevalwa l-bijodisponibbiltà ta’ pasireotide fil-bnedmin.

Distribuzzjoni

F’voluntiera b’saħħithom, pasireotide jinfirex ħafna bil-volum ta' distribuzzjoni jidher kbir (Vz/F >100 litru). Id-distribuzzjoni bejn iċ-ċelluli tad-demm u l-plażma hi indipendenti mill-

konċentrazzjoni u turi li pasireotide hu primarjament lokalizzat fil-plażma (91%). It-twaħħil mal- proteina tal-plażma hu moderat (88%) u indipendenti mill-konċentrazzjoni.

Skont tagħrif in vitro pasireotide jidher li hu sottostrat tat-trasportatur tal-effluss P-gp (P- glikoproteina). Skont tagħrif in vitro pasireotide mhuwiex sottstrat tat-trasportatur tal-effluss BCRP (proteina li tirreżisti l-kanċer tas-sider) u lanqas tat-trasportaturi tal-influss OCT1 (trasportatur organiku kazzjoni 1), OATP (polipeptide trasportatur organiku anjoni) 1B1, 1B3 jew 2B1. F’livelli ta’ dożi terapewtiċi pasireotide mhuwiex inibitur ta’ UGT1A1, OATP, 1B1 jew 1B3, P-gp, BCRP, MRP2, u BSEP.

Bijotrasformazzjoni

Pasireotide huwa mill-aktar stabbli metabolikament u tagħrif in vitro juri li pasireotide mhuwiex sottostrat, inibitur jew induttur ta’ xi enzimi maġġuri ta’ CYP450. F’voluntiera b’saħħithom, pasireotide jinsab l-aktar f’forma mhux mibdula fil-plażma, l-awrina u l-ippurgar.

Eliminazzjoni

Pasireotide hu eliminat primarjament billi jitneħħa mill-fwied (eskrezzjoni biljari), bi ftit minnu jgħaddi mill-kliewi. Fi studju dwar l-ADME fil-bnedmin 55.9±6.63% tad-doża radjuattiva kienet irkuprata matul l-ewwel 10t ijiem wara l-għoti tal-mediċina, inkluż 48.3±8.16% tar-radjuattività fl- ippurgar u 7.63±2.03% fl-awrina.

Pasireotide juri tneħħija baxxa (CL/F ~7.6 litri/h għal voluntiera b’saħħithom u ~3.8 litri/h għal pazjenti morda bil-marda ta’ Cushing). Skont akkumulazzjonijiet miġbura tal-AUC, l-effett ikkalkulat tal-half-life (t1/2,eff) f’voluntiera b’saħħithom kienu ta’ madwar 12-il siegħa.

Linearità u dipendenza fuq il-ħin

F’pazjenti morda bil-marda ta’ Cushing, pasireotide juri farmakokinetiċi lineari u indipendenti mill- ħin fil-firxa tad-doża minn 0.3 mg sa 1.2 mg darbtejn kuljum. Analiżi farmakokinetika tal- popolazzjoni tissuġġerixxi li skont is-Cmax u l-AUC, 90% tal-istat wieqaf f’pazjenti morda bil-marda ta’ Cushing jintlaħaq wara madwar 1.5 u 15-il jum, rispettivament.

Popolazzjonijiet speċjali

Popolazzjoni pedjatrika

Ma sar l-ebda studju f’pazjenti pedjatriċi.

Pazjenti b’indeboliment tal-kliewi

It-tneħħija mill-kliewi għandha sehem żgħir fl-eliminazzjoni ta’ pasireotide fil-bnedmin. Waqt studju kliniku li fih ingħatat doża waħda minn taħt il-ġilda ta’ 900 µg pasireotide lil pazjenti b’indeboliment fil-funzjoni tal-kliewi, b’indeboliment moderat tal-kliewi, bi grad moderat jew gravi, jew b’marda ta’ insuffiċjenza tal-kliewi fl-aħħar stadju (ESRD) ma kienx hemm impatt qawwi fuq l-espożizzjoni totali ta’ pasireotide fil-plażma. L-espożizzjoni libera ta’ pasireotide fil-plażma (AUCinf,u) żdiedet f’suġġetti b’indeboliment tal-kliewi (ħafifa: 33%; moderata: 25%; qawwija: 99%, ESRD: 143%) imqabbla mas- suġġetti kkontrollati.

Pazjenti b’indeboliment tal-fwied

Fi studju kliniku f’pazjenti b’indeboliment fil-funzjoni tal-fwied (Child-Pugh A, B u C), instabu differenzi klinikament qawwija f'pazjenti b’indeboliment tal-fwied moderat u gravi (Child-Pugh B u C). F’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi moderat u gravi, l-AUCinf żdied b’60% u b’79%, is-Cmax żdied b’67% u 69%, u s-CL/F naqas b’37% u b’44%, rispettivament.

Pazjenti adulti (≥65 sena)

Instab li l-età kienet kovarjant fl-analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni f'pazjenti morda bil-marda ta’ Cushing. Dehru tnaqqis fit-tneħħija totali mill-ġisem u żieda fl-espożizzjonijiet farmakokinetiċi maż-żieda fl-età. Fil-medda ta’ età studjata ta’ bejn 18-73 sena, huwa mbassar li ż-żona taħt il-kurva fi stat wieqaf f'każ ta' intervall wieħed fl-għoti tad-doża ta' 12-il siegħa (AUCss) tkun minn 86% sa 111% ta’ dik tal-pazjent tipiku ta’ 41 sena. Din il-varjazzjoni hi moderata u meqjusa ftit importanti meta wieħed jikkonsidra l-medda wiesgħa tal-età li fiha deher l-effett.

It-tagħrif dwar il-marda ta’ Cushing f'pazjenti li għandhom aktar minn 65 sena hu limitat imma ma jissuġġerix xi differenzi kliniċi qawwija fis-sigurtà u l-effikaċja imqabbel ma’ pazjenti iżgħar.

Demografiċi

Analiżijiet farmakokinetiċi tal-popolazzjoni mogħtija Signifor jissuġġerixxu li r-razza u s-sess ma jinfluwenzawx il-parametri farmakokinetiċi.

Instab li l-piż tal-ġisem kien kovarjant fl-analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni ta’ pazjenti morda bil-marda ta’ Cushing. Huwa mbassar li għall-firxa ta’ bejn 60 u 100 kg it-tnaqqis fl-AUCss maż-żieda fil-piż tkun ta’ madwar 27%, meqjus moderat u ta’ ftit importanza klinika.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku dwar is-sigurtà bbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni, riskju ta’ kanċer, effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva u l-iżvilupp, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin. Bosta mis-sejbiet li dehru fi studji rripetuti dwar it-tossiċità kienu riversibbli u attribwiti għall-farmakoloġija ta’ pasireotide. Fi studji mhux kliniċi dehru effetti waqt l-espożizzjonijiet biss meqjusa li jmorru biżżejjed lil hinn mill- espożizzjoni massima fil-bnedmin u li jindikaw relevanza żgħira għall-użu kliniku.

Pasireotide ma kienx ġenotossiku waqt analiżijiet in vitro u in vivo.

Studji karċinoġenetiċi f’firien u ġrieden transġeniċi ma identifikawx xi potenzjal karċinoġenetiku.

Pasireotide ma affettwax il-fertilità tal-firien irġiel imma, kif mistenni mill-farmakoloġija ta’ pasireotide, in-nisa ppreżentaw ċikli mhux normali jew aċikliċità, u nuqqas fl-għadd ta’ corpora lutea u ta’ postijiet ta’ impjantazzjoni. Dehret tossiċità fl-embriju ta’ firien u fniek meta ngħataw dożi li wasslu għal tossiċità tal-omm imma ma deher l-ebda potenzjal teratoġeniku. Fi studju fost il-firien qabel u wara t-twelid, pasireotide ma kellu l-ebda effett fuq l-uġigħ tal-ħlas u l-ħlas, imma wassal għal ħarira titwil fl-iżvilupp tas-separazzjoni tal-pinna u għal tnaqqis fil-piż tal-ġisem tal-wild.

Tagħrif tossikoloġiku disponibbli fl-annimali wera li pasireotide jgħaddi mal-ħalib.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Mannitol

Tartaric acid

Sodium hydroxide

Ilma għall-injezzjonijiet

6.2Inkompatibbiltajiet

Fin-nuqqas ta’ studji ta’ kompatibbiltà, dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Sentejn

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mid-dawl.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Ampulla tal-ħġieġ bla kulur tat-tip I maqsuma għal-lest, li fiha 1 ml ta’ soluzzjoni.

Kull ampulla tkun ippakkjata f’trej tal-kartuna mqiegħed f’kaxxa oħra.

Il-pakketti fihom 6 ampulli jew pakketti b’ħafna li fihom 18 (3 x 6), 30 (5 x 6) jew 60 (10 x 6) ampulli.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi u għal immaniġġar ieħor

Signifor soluzzjoni għall-injezzjoni m’għandux ikollu frak jidher, irid ikun ċar u bla kulur. Tużax Signifor jekk is-soluzzjoni mhijiex ċara jew fiha xi frak.

Għal tagħrif dwar l-istruzzjonijiet għall-użu, jekk jogħġbok ara l-aħħar parti tal-fuljett fil-pakkett “Kif għandek tittaqqab b’Signifor”.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Signifor 0.3 mg soluzzjoni għal injezzjoni

EU/1/12/753/001-004

Signifor 0.6 mg soluzzjoni għal injezzjoni

EU/1/12/753/005-008

Signifor 0.9 mg soluzzjoni għal injezzjoni

EU/1/12/753/009-0012

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 24 April 2012

Data tal-aħħar tiġdid:

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Signifor 20 mg trab u solvent għal suspensjoni għall-injezzjoni

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kunjett wieħed fih 20 mg pasireotide (bħala pasireotide pamoate).

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Trab u solvent għal suspensjoni għall-injezzjoni (trab għall-injezzjoni).

Trab: trab bejn ħarira fl-isfar għal isfar.

Solvent: soluzzjoni ċara, mingħajr kulur għal ħarira fl-isfar jew ħarira fil-kannella.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Signifor huwa indikat għall-kura ta’ pazjenti adulti morda b’akromegalija fejn operazzjoni mhux għażla jew li ma wasslet għall-ebda kura u li mhumiex ikkontrollati kif jixraq fuq kura b’analogu ieħor ta’ somatostatin.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Id-doża rrakkomandata tal-bidu hi ta’ 40 mg pasireotide kull 4 ġimgħat.

Id-doża tista’ tiżdied sa massimu ta' 60 mg għal pazjenti li l-livelli tal-ormon tat-tkabbir (GH) u/jew tal-fattur tat-tkabbir simili għall-insulina (IGF-1) mhumiex ikkontrollati għal kollox wara 3 xhur ta’ kura b’40 mg Signifor.

Il-kura ta’ reazzjonijiet mhux mixtieqa ssusspettati jew rispons żejjed għall-kura (IGF-1 < limitu l-aktar baxx tan-normal) tistgħu jitolbu tnaqqis temporanju tad-doża ta’ Signifor. Id-doża tista’ titnaqqas kemm temporanjament kif ukoll b’mod permanenti b’20 mg.

Jekk tinqabeż doża ta’ Signifor, l-injezzjoni maqbuża għandha tingħata minnufih. Id-doża li jmiss għandha tingħata fi żmien 4 ġimgħat wara li tingħata l-injezzjoni ħalli tkun tista’ titkompla l-iskeda normali ta’ doża waħda kull 4 ġimgħat.

Popolazzjonijiet speċjali

Pazjenti adulti (≥65 sena)

M’hemmx biżżejjed tagħrif dwar l-użu ta’ Signifor f’pazjenti akbar minn 65 sena, imma ma teżisti l- ebda evidenza li tissuġġerixxi l-ħtieġa ta’ aġġustament tad-doża f’dawn il-pazjenti (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment tal-kliewi

Mhux meħtieġ aġġustament tad-doża f’pazjenti b’indeboliment fil-funzjoni tal-kliewi (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment tal-fwied

Mhuwiex meħtieġ aġġustament tad-doża f’pazjenti b'indeboliment ħafif u moderat fil-funzjoni tal- kliewi (Child Pugh A). Id-doża inizjali rrakkomandata għal pazjenti b’indeboliment moderat tal-fwied (Child Pugh B) hi ta’ 20 mg kull 4 ġimgħat (ara sezzjoni 5.2). L-ogħla doża rrakkomandata għal dawn il-pazjenti hi ta’ 40 mg kull 4 ġimgħat. Signifor m’għandux jintuża f’pazjenti b’indeboliment gravi tal- fwied (Child Pugh C) (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Signifor fit-tfal u fl-adoloxxenti minn età 0 sa 18-il sena ma ġewx determinati s’issa. M’hemm l-ebda data disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Signifor għandu jingħata permezz ta’ injezzjoni intramuskolari fil-fond minn professjonist fil-qasam tal-kura tas-saħħa mħarreġ. Is-suspensjoni ta’ Signifor għandha titħejja biss minnufih qabel ma tingħata.

Il-post fejn jingħataw injezzjonijiet ripetuti intramuskolari għandu jitbiddel bejn il-muskolu gluteali tax-xellug u tal-lemin.

Għal istruzzjonijiet fuq ir-rikostituzzjoni tal-prodott mediċinali qabel l-amministrazzjoni, ara sezzjoni 6.6.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis- sezzjoni 6.1.

Indeboliment gravi tal-fwied (Child Pugh C).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Il-metaboliżmu tal-glukosju

Ta' spiss kienu rrappurtati alterazzjonijiet fil-livelli tal-glukosju fid-demm f'voluntiera b'saħħithom u f'pazjenti ttrattati b’pasireotide. Ipergliċemija u, anqas frekwenti, ipogliċemija, dehru f’pazjenti li ħadu sehem fi studji kliniċi b’pasireotide (ara sezzjoni 4.8).

Il-grad u l-frekwenza ta’ ipergliċemija osservata f’żewġ studji pivotali f’pazjenti b’akromegalija kienu ogħla b’Signifor użu għal ġol-muskoli milli bil-kontroll bl-attiv (octreotide użu għal ġol-muskoli jew lanreotide injezzjoni għal taħt il-ġilda fil-fond). Permezz ta’ analiżi miġmugħa miż-żewġ studji pivotali, l-inċidenza sħiħa ta' reazzjonijiet avversi minħabba ipergliċemija kienet ta' 58.6% (il-gradi kollha) u 9.9% (Kriterji ta’ Tossiċità Komuni Grad 3 u 4) għal Signifor użu għal ġol-muskoli kontra 18.0% (il-gradi kollha) u 1.1% (KTK Grad 3 u 4) bil-kontroll tal-attiv. Fl-istudju pivotali fost pazjenti mhux ikkontrollati kif jixraq b’analogu ta’ somatostatin ieħor, il-proporzjon ta’ pazjenti li qabel ma kenux ikkurati b’aġenti antidijabetiċi li kellhom bżonn li jibdew terapija antidijabetika matul l-istudju kien ta’ 17.5% u 16.1% fil-gruppi mogħtija 40 mg u 60 mg Signifor imqabblin mal-1.5% fil-grupp ikkontrollat bl-attiv; fl-istudju pivotali fost pazjenti li ma ngħatawx kura medika qabel, il-proporzjon ta’ pazjenti li kellhom bżonn jibdew terapija antidijabetika matul l-istudju kienet ta’ 36% fil-grupp mogħti Signifor imqabbel mal-4.4% fil-grupp ikkontrollat bl-attiv.

F’pazjenti b’akromegalija li żviluppaw ipergliċemija, il-kundizzjoni ġeneralment feġġet sabiex tirreaġixxi għat-terapija antidijabetika. Tnaqqis fid-doża jew twaqqif tal-kura b’pasireotide minħabba ipergliċemija ma kenux frekwenti waqt l-istudji klinċi b’pasireotide.

L-iżvilupp ta’ ipergliċemija jidher li hu relatat mat-tnaqqis fit-tnixxija tal-insulina u tal-ormoni tal- inkretin (i.e. peptide-1 li jixbah il-glukagon [GLP-1] u polipeptide insulinotropiku dipendenti fuq il- glukosju [GIP]).

Wieħed għandu jkejjel l-istat gliċemiku (il-livell tal-glukosju fil-plażma/emoglobina A1c [FPG/HbA1c] f’pazjenti sajmin) qabel ma tinbeda l-kura b'pasireotide. Il-monitoraġġ ta’ FPG/HbA1c waqt il-kura għandu jsir skont linji gwida stabbiliti. L-awtomonitoraġġ tal-glukosju fid-demm u/jew l- evalwazzjonijiet tal-FPG għandhom isiru kull ġimgħa għall-ewwel tliet xhur u mbagħad minn żmien għal żmien, kif jixraq klinikament, kif ukoll matul l-ewwel erba’ sa sitt ġimgħat wara kwalunkwe żieda fid-doża. Barra minn hekk, irid isir monitoraġġ tal-4 ġimgħat FPG u tat-3 xhur HbA1c wara t- tmiem tal-kura.

Jekk pazjenti ttrattat b'Signifor jiżviluppaw l-ipergliċemija, huwa rrakkomandat li jinbeda jew li jsir aġġustament tal-kura antidijabetika, wara l-linji gwida stabbiliti dwar kura għall-immaniġġar tal- ipergliċemija. Jekk l-ipergliċemija tibqa’ mhux ikkontrollata minkejja kura medika xierqa, id-doża ta’ Signifor għandha titnaqqas jew titwaqqaf il-kura b’Signifor (ara wkoll sezzjoni 4.5).

Pazjenti b’kontroll gliċemiku batut (kif iddefinit bil-valuri ta' HbA1c >8% huma u jingħataw terapija antidijabetika) jista' jkollhom aktar riskju li jiżviluppaw ipergliċemija u kumplikazzjonijiet gravi relatati (eż. ketoaċidożi). F’pazjenti li għandhom kontroll gliċemiku dgħajjef, għandhom jissaħħu l- immniġġar u l-monitoraġġ tad-dijabete qabel ma tinbeda t-terapija b'pasireotide u waqt li tkun għaddejja.

Testijiet tal-fwied

Jidhru spiss elevazzjonijiet tranżitorji fl-aminotransferasi f’pazjenti ttrattati b’pasireotide. Kienu osservati wkoll każijiet rari ta’ elevazzjonijiet fl-istess ħin tal-ALT (alanine aminotransferase) ta’ aktar minn 3 x ULN u tal-bilirubin ta’ aktar minn 2 x ULN (ara sezzjoni 4.8). Hu rrakkomandat monitoraġġ tal-funzjoni tal-fwied qabel il-kura b'pasireotide użu għal ġol-muskoli, u wara l-ewwel ġimagħtejn sa tliet ġimgħat, u wara kull xahar għal tliet xhur waqt il-kura. Għaldaqstant għandu jkun hemm monitoraġġ tal-funzjoni tal-fwied kif indikat klinikament.

Għandu jkun hemm monitoraġġ frekwenti tal-pazjenti li jiżviluppaw żidiet fil-livelli tat-transaminasi sakemm il-valuri ma jerġgħux lura għal-livelli ta’ qabel il-kura. Għandha titwaqqaf it-terapija b’pasireotide jekk il-pazjent jiżviluppa s-suffejra jew sinjali oħrajn li jissuġġerixxu disfunzjoni klinikament qawwija tal-fwied, f’każ ta’ żieda sostenibbli fl-AST (aspartate aminotransferase) jew fl- ALT ta’ 5 x ULN jew aktar, jew jekk l-elevazzjonijiet fl-ALT jew l-AST ta’ aktar minn 3 x ULN iseħħu fl-istess ħin li l-elevazzjonijiet fil-bilirubin ikunu aktar minn 2 x ULN. Wara li titwaqqaf il-kura b’pasireotide, il-pazjenti għandhom ikunu mmonitorjati sakemm tissolva l-kwistjoni. Il-kura m’għandhiex terġa’ tinbeda jekk ikun issuspettat li l-anormalitajiet tal-funzjoni tal-fwied huma marbuta ma’ pasireotide.

Episodji b’rabta kardjovaskulari

Kienet irrappurtata bradikardija bl-użu ta' pasireotide (ara sezzjoni 4.8). Huwa rrakkomandat li jkun hemm monitoraġġ xieraq ta’ pazjenti b’mard tal-qalb u/jew li għandhom fatturi riskjużi ta’ bradikardija, bħalma huma storja ta’ bradikardija qawwija klinikament jew infart mijokardijaku gravi, livell għoli ta’ mblokk fil-qalb, insuffiċjenza konġestiva tal-qalb (NYHA Klassi III jew IV), anġina instabbli, takikardija ventrikulari sostnuta, tferfir ventrikulari. Jista’ jkun meħtieġ aġġustament tad- doża ta’ prodotti mediċinali bħalma huma mblukkaturi beta, imblukkaturi tal-antagonisti tal-kalċju, jew ta’ prodotti mediċinali sabiex jikkontrollaw il-bilanċ elettrolite (ara wkoll sezzjoni 4.5).

Intwera li pasireotide itawwal l-intervall tal-QT fl-ECG waqt żewġ studji magħmulin permezz ta’ formulazzjoni minn taħt il-ġilda fuq volontiera b'saħħithom iddedikati. L-importanza klinika ta’ dan it- titwil mhijiex magħrufa. L-istudji kliniċi f’fażi III fost pazjenti b’akromegalija ma identifikawx xi differenzi sinjifikanti klinikament fl-episodji ta’ titwil tal-QT bejn pasireotide użu għal ġol-muskoli u l-analogi ta’ somatostatin li kienu ttestjati bħala komparatur attiv. L-episodji kollha b’rabta mal-QT kienu temporanji u għaddew mingħajr intervent terapewtiku.

Ma kenux osservati episodji ta’ torsade de pointes fi kwalunkwe studju kliniku b’pasireotide.

Pasireotide għandu jintuża b'għaqal u wieħed għandu jiżen il-benefiċċji u r-riskji f'pazjenti li jinsabu f'riskju qawwi li jiżviluppaw titwil tal-QT, bħalma huma dawk:

-b’sindromu konġenitali ta’ QT imtawwal.

-b’mard tal-qalb mhux ikkontrollat jew qawwi, li jinkludi infart mijokardijaku riċenti, insuffiċjenza konġestiva tal-qalb, anġina mhux stabbli jew bradikardija klinikament qawwija.

-li qed jieħdu prodotti mediċinali antiarritmiċi jew sustanzi oħrajn magħrufa li jwasslu għal titwil tal-QT (ara sezzjoni 4.5).

-b’ipokalimija u/jew ipomagnesemija.

Huwa rrakkomandat ECG fil-linja bażi qabel titnieda t-terapija b’Signifor. Għandu jkun hemm monitoraġġ tal-effett fuq l-intervall tal-QTc 21 jum war li tinbeda l-kura u wara skont kif indikat klinikament. Għandha ssir korrezzjoni tal-ipokalimija u/jew l-ipomagnesemija qabel ma jingħata Signifor u għandu jkun hemm monitoraġġ minn żmien għal żmien matul it-terapija.

Ipokortisoliżmu

Il-kura b’Signifor tista’ twassal għal trażżin malajr tat-tnixxija ta’ ACTH (ormon tal- adrenokortikotropiku). Każijiet mhux frekwenti ta’ ipokortisoliżmu kienu rrappurtati waqt studji kliniċi b’pasireotide f’pazjenti b’akromegalija.

Għaldaqstant huwa meħtieġ li jsir monitoraġġ u li l-pazjenti jingħataw tagħrif dwar is-sinjali u s- sintomi b’rabta mal-ipokortisoliżmu (eż. dgħufija, għeja, anoressija, dardir, rimettar, pressjoni baxxa, iperkalimija, iponatremija, ipogliċemija). Fil-każ ta’ ipokortisoliżmu ddokumentat, tista’ tkun meħtieġa terapija ta' sostituzzjoni temporanja tal-isterojd esoġenu (glukokortikojd) u/jew tnaqqis tad- doża jew twaqqif tat-terapija b’Signifor.

Il-bużżieqa tal-marrara u episodji relatati

Il-kolelitijasi hija reazzjoni mhux mixtieqa magħrufa marbuta mal-użu fit-tul ta’ analogi ta’ somatostatin u kienet irrappurtata spiss waqt studji kliniċi b'pasireotide (ara sezzjoni 4.8). Għaldaqstant huwa rrakkomandat li jsir eżami ultrasoniku tal-bużżieqa tal-marrara qabel it-terapija b’Signifor u kull bejn 6 xhur u 2-il xahar. Il-preżenza tal-ġebla fil-marrara f’pazjenti kkurati b’Signifor hi ħafna drabi asintomatika; wieħed jista’ jikkura l-ġebla sintomatika skont prattiċi kliniċi.

Ormoni pitwitarji

Minħabba li l-attività farmakoloġika ta’ pasireotide tixbah lil dik ta’ somatostatin, wieħed ma jistax jeskludi l-inibizzjoni tal-ormoni pitwitarji ħlief tal-GH u/jew IGF-1. Għaldaqstant wieħed għandu jikkunsidra li jsir monitoraġġ tal-funzjoni pitwitarja (eż. TSH/liberu T4, ACTH/kortisol) qabel it- terapija b’Signifor u minn żmien għal żmien waqtha, kif jixraq klinikament.

Effett fuq il-fertilità fin-nisa

Il-benefiċċji terapewtiċi ta’ tnaqqis fil-livelli tal-ormon tat-tkabbir (GH) u normalizzazzjoni tal- konċentrazzjoni tal-fattur tat-tkabbir 1 simili għall-insulina (IGF-1) f’pazjenti nisa b’akromegalija jistgħu jwasslu sabiex terġa’ tinġieb lura l-fertilità. Pazjenti nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jingħataw parir sabiex jużaw kontraċezzjoni xierqa jekk meħtieġ waqt il-kura b’Signifor (ara sezzjoni 4.6).

Anormalitajiet ta’ koagulazzjoni

Pazjenti b’żieda qawwija fil-ħin tal-valuri ta' protrombin (PT) u fil-ħin parzjali ta' tromboplastin (PTT) jew pazjenti mogħtija antikoagulanti derivattivi ta’ kumarin jew derivattivi ta’ eparin kienu esklużi mill-istudji klinċi b’pasireotide minħabba li s-sigurtà tal-kombinazzjoni ma’ antikoagulanti bħal dawn ma ġietx stabbilita. Jekk l-użu konkomitanti ta’ antikoagulanti derivattivi ta' kumarin jew derivattivi ta' eparin b'Signifor użu għal ġol-muskoli ma jistax ikun evitat, il-pazjenti għandhom ikunu mmontorjati ta’ spiss għal tibdil fil-parametri tal-koagulazzjoni tagħhom (PT u PTT) u d-doża antikoagulanti tiġi aġġustata kif jixraq.

Indeboliment tal-kliewi

Minħabba ż-żieda fl-espożizzjoni libera tal-mediċina, Signifor għandu jintuża b’għaqal f’pazjenti b’indeboliment gravi tal-kliewi jew b’mard tal-kliewi fl-aħħar stadju (ara s-sezzjoni 5.2).

Kontenut ta’ sodium

Dan il-prodott mediċinali fih anqas minn 1 mmol sodium (23 mg) f'kull doża, jiġifieri essenzjalment

‘ħieles mis-sodium’.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Interazzjonijiet farmakokinetiċi mbassra li jaffettwaw pasireotide

L-influwenza tal-inibitur ta’ P-gp verapamil fuq il-farmakokinetika ta’ pasireotide taħt il-ġilda kienet ittestjata fi studju dwar l-interazzjoni bejn mediċina u oħra f’voluntiera f’saħħithom. Ma kienet osservata l-ebda bidla fil-farmakokinetika (rata jew medda ta’ esponiment) ta’ pasireotide.

Interazzjonijiet farmakokinetiċi mbassra li jaffettwaw prodotti mediċinali oħrajn

Pasireotide jista’ jnaqqas il-bijodisponibbiltà relattiva ta’ ċiklosporin. L-għoti flimkien ta’ pasireotide u ċiklosporin jista’ jirrikjedi aġġustament tad-doża ta’ ċiklosporin sabiex jinżammu l-livelli terapewtiċi.

Interazzjonijiet farmakodinamiċi mbassra

Prodotti mediċinali li jtawlu l-intervall tal-QT

Pasireotide għandu jintuża b’għaqal f’pazjenti li qed jingħataw fl-istess ħin prodotti mediċinali li jtawlu l-intervall tal-QT, bħalma huma l-antiarritmiċi ta’ klassi Ia (eż. quinidine, procainamide, disopyramide), antiarritmiċi ta’ klassi III (eż. amiodarone, dronedarone, sotalol, dofetilide, ibutilide),

ċerti antibatteriċi (erythromycin fil-vini, injezzjoni b’pentamidine, clarithromycin, moxifloxacin), ċerti antipsikotiċi (eż. chlorpromazine, thioridazine, fluphenazine, pimozide, haloperidol, tiapride, amisulpride, sertindole, methadone), ċerti antiistamini (eż. terfenadine, astemizole, mizolastine), antimalarjali (eż. chloroquine, halofantrine, lumefantrine), ċerti antifungali (ketoconazole, ħlief fix- xampù) (ara wkoll sezzjoni 4.4).

Prodotti mediċinali bradikardijaċi

Huwa rrakkomandat monitoraġġ kliniku tar-rata tat-taħbit tal-qalb, l-aktar fil-bidu tal-kura, f’pazjenti li qed jingħataw pasireotide flimkien ma’ prodotti mediċinali bradikardijaċi, bħalma huma mblukkaturi beta (eż. metoprolol, carteolol, propranolol, sotalol), impedituri ta’ acetylcholinesterase (eż. rivastigmine, physostigmine), ċerti antagonisti tal-kalċju (eż. verapamil, diltiazem, bepridil), ċerti antiarritmiċi (ara wkoll sezzjoni 4.4).

Insulina u prodotti mediċinali antidijabetiċi

Jista’ jkun hemm bżonn ta’ aġġustament tad-doża (tnaqqis jew żieda) tal-insulina u ta’ prodotti (eż. metformin, liraglutide, vildagliptin, nateglinide) mediċinali antidijabetiċi meta jingħataw flimkien ma’ pasireotide (ara wkoll sezzjoni 4.4).

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Hemm ammont limitat ta’ informazzjoni dwar l-użu ta’ pasireotide f’nisa tqal. Studji f’annimali li ngħataw pasireotide minn taħt il-ġilda wrew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3). Pasireotide mhux irrakkomandat li jintuża waqt it-tqala u f’nisa li jistgħu joħorġu tqal li mhumiex jużaw kontraċettiv effettiv (ara sezzjoni 4.4).

Treddigħ

Mhux magħruf jekk pasireotide jiġix eliminat mill-ħalib tas-sider tal-bniedem. Informazzjoni disponibbli dwar il-firien li ngħataw pasireotide minn taħt il-ġilda wriet eliminazzjoni ta’ pasireotide mill-ħalib (ara sezzjoni 5.3). It-treddigħ għandu jitwaqqaf waqt il-kura b’Signifor.

Fertilità

Studji f’firien li ngħataw pasireotide minn taħt il-ġilda wrew effetti fuq il-parametri riproduttivi femminili (ara sezzjoni 5.3). Ir-relevanza klinika ta’ dawn l-effetti fuq il-bnedmin mhijiex magħrufa.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Signifor jista’ jkollu effett żgħir fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Wieħed għandu jwissi lill- pazjenti biex joqogħdu attenti meta jsuqu jew jużaw magni jekk qed iħossuhom għajjenin, storduti jew għandhom uġigħ ta' ras waqt il-kura b'Signifor.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

L-evalwazzjoni tas-sigurtà saret fuq 491 pazjent b'akromegalija li ngħataw pasireotide (419-il pazjent ngħataw pasireotide użu għal ġol-muskoli u 72 ingħataw pasireotide użu għal taħt il-ġilda) fi studji f’fażi I, II u III. Il-profil ta’ sigurtà ta’ pasireotide użu għal ġol-muskoli kien konsistenti mal-klassi tal- analogi ta’ somatostatin, ħlief għall-ogħla grad u frekwenza ta’ ipergliċemija murija b'pasireotide użu għal ġol-muskoli.

L-aktar reazzjonijiet mhux mixtieqa komuni (inċidenza ta’ ≥1/10) mid-dejta miġmugħa dwar is-sigurtà mill-istudji f’fażi III C2305 u C2402 kienu (mill-ogħla sal-inqas frekwenti): dijarrea (l-aktar komuni fl-istudju C2305), kolelitijasi, ipergliċemija (l-aktar komuni fl-istudju C2402) u dijabete mellitus. Ir- reazzjonijiet mhux mixtieqa skont il-Kriterji ta’ Tossiċità Komuni Grad 3 u 4 kienu marbuta l-aktar ma’ ipergliċemija.

Lista ttabulata tal-effetti mhux mixtieqa

Analiżi miġmugħa ta’ reazzjonijiet mhux mixtieqa rrappurtati sad-data li fiha ntemmet l-analiżi għall- istudji C2305 u C2402 jinsabu f’Tabella 1. Ir-reazzjonijiet avversi jinsabu mniżżla skont is-sistema tal-klassifika tal-organi MedDRA. F’kull sistema ta’ klassifika tal-organi, ir-reazzjonijiet avversi qed jidhru skont il-frekwenza. F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel. Il-frekwenzi kienu ddefiniti kif ġej: Komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100 sa <1/10); mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100).

Tabella 1 Reazzjonijiet mhux mixtieqa skont it-terminu ppreferut għal pasireotide użu għal ġol-muskoli fiż-żewġ studji ta’ fażi III f’pazjenti b’akromegalija

Sistema tal-klassifika

Komuni ħafna

Komuni

Mhux komuni

tal-organi

 

 

 

Disturbi tad-demm u

 

Anemija

 

tas-sistema limfatika

 

 

 

Disturbi fis-sistema

 

Insuffiċjenza adrenali*

 

endokrinarja

 

 

 

Disturbi fil-

Ipergliċemija, dijabete

Dijabete mellitus tat-

 

metaboliżmu u n-

mellitus

tip 2, indeboliment tat-

 

nutrizzjoni

 

tolleranza għall-

 

 

 

glukosju

 

Disturbi fis-sistema

 

Uġigħ ta’ ras,

 

nervuża

 

sturdament

 

Disturbi fil-qalb

 

Bradikardija tas-

 

 

 

sinus**, titwil tal-QT

 

Disturbi

Dijarrea

Dardir, distensjoni

 

gastrointestinali

 

addominali, uġigħ

 

 

 

addominali

 

Disturbi fil-fwied u

Kolelitijasi

 

 

fil-marrara

 

 

 

Disturbi fil-ġilda u

 

Allopeċja

 

fit-tessuti ta’ taħt il-

 

 

 

ġilda

 

 

 

Disturbi ġenerali u

 

Reazzjoni fis-sit tal-

 

kondizzjonijiet ta'

 

injezzjoni***

 

mnejn jingħata

 

 

 

Investigazzjonijiet

 

Żieda fl-emoglobina

Żieda fl-amilasi

 

 

ta’ glycosylated, żieda

 

 

 

fl-alanina

 

 

 

aminotransferasi, żieda

 

 

 

fil-glukosju fid-demm,

 

 

 

żieda fil-fosfokinasi

 

 

 

tal-kreatina fid-demm

 

*Insuffiċjenza adrenali tinkludi t-termini ppreferuti li ġejjin: insuffiċjenza adrenali u tnaqqis tal- kortisol fid-demm.

**Bradikardija tas-sinus tinkludi t-termini ppreferuti li ġejjin: bradikardija u bradikardija tas- sinus.

***Reazzjoni fis-sit tal-injezzjoni tinkludi t-termini ppreferuti li ġejjin: uġigħ fis-sit tal-injezzjoni, boċċa fis-sit tal-injezzjoni, skumdità fis-sit tal-injezzjoni, tbenġil tas-sit tal-injezzjoni, ħakk fis- sit tal-injezzjoni, reazzjoni fis-sit tal-injezzjoni u nefħa fis-sit tal-injezzjoni.

Deskrizzjoni ta’ effetti mhux mixtieqa magħżula

Disturbi fil-metaboliżmu tal-glukosju

L-aktar anormalità tal-laboratorju fi Grad 3/4 rrappurtata spiss kienet żieda fil-glukosju f’persuni sajma fiż-żewġ studji f'fażi III. Fl-istudju C2305, il-livelli għoljin ta’ glukosju f’persuni sajma kienu rrappurtati bi grad 3 f’9.7% u f’0.6% u bi grad 4 f’0.6% u f’0% tal-pazjenti b’akromegalija kkurati b’pasireotide użu għal ġol-muskoli u octreotide użu għal ġol-muskoli, rispettivament. Fl-istudju C2403,il-livelli għoljin ta’ glukosju f’persuni sajma kienu rrappurtati bi grad 3 f’14.3% u fi 17.7% tal- pazjenti b’akromegalija kkurati b’pasireotide użu għal ġol-muskoli 40 mg u 60 mg, rispettivament, u fl-ebda pazjent fil-grupp ikkontrollat bl-attiv. Kienu rrappurtati żewġ każijiet ta’ emerġenzi relatati ma’ ipergliċemija (ketoaċidożi dijabetika u koma kkawżata minn ipergliċemija dijabetika) wara żieda fid-doża ta’ pasireotide għal 60 mg f’pazjenti li qatt ma rċevew kura medika qabel; wieħed f’pazjent b’ipergliċemija mhux ikkurata u HbA1cta’ > 8% qabel il-bidu ta’ pasireotide u l-ieħor f’pazjent b’ipergliċemija mhux ikkurata u livell ta’ glucose fil-plażma fi stat sajjem ta’ 359 mg/dl, rispettivament. Fiż-żewġ studji, il-medja tal-livelli ta’ FPG u HbA1c laħqu l-quċċata matul l-ewwel tliet xhur tal-kura b’pasireotide użu għal ġol-muskoli irrispettivament mill-valuri fil-linja bażi.

Iż-żidiet fil-glukosju tal-plasma f’pazjenti sajma u fl-HbA1c osservati waqt il-kura b’pasireotide użu għal ġol-muskoli huma riversibbli wara li titwaqqaf il-kura.

Huwa rrakkomant monitoraġġ tal-livelli tal-glukosju fid-demm f’pazjenti ttrattati b’Signifor (ara sezzjoni 4.4).

Disturbi gastrointestinali

Id-disturbi gastrointestinali kienu spiss irrappurtati b’Signifor. Dawn ir-reazzjonijiet kienu normalment fi grad baxx, u ma kienu jeħtieġu l-ebda intervent u tjiebu bit-tkomplija tal-kura. Disturbi gastrointestinali kienu anqas frekwenti f’pazjenti mhux ikkontrollati kif jixraq imqabblin ma’ pazjenti medikament naivi.

Reazzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni

Fl-istudji f’fażi III, ir-reazzjonijiet kollha b’rabta mas-sit tal-injezzjoni (eż. uġigħ fis-sit tal-injezzjoni, skumdità fis-sit tal-injezzjoni) kellhom gravità ta’ grad 1 jew 2 u tqabblu bejn pazjenti kkurati b’pasireotide użu għal ġol-muskoli u octreotide użu għal ġol-muskoli. L-inċidenza ta’ dawn l-episodji kienet ogħla fl-ewwel 3 xhur ta’ kura. L-episodji ta’ reazzjonijiet avversi b’rabta mas-sit tal-injezzjoni kienu anqas frekwenti f’pazjenti mhux ikkontrollati kif jixraq imqabblin ma’ pazjenti medikament naivi.

Titwil tal-QT

Fi studju C2305 il-proporzjon ta’ pazjenti b’intervalli notevoli tal-QT/QTC li seħħew għall-ewwel darba kienet komparabbli bejn il-grupp mogħti pasireotide użu għal ġol-muskoli u l-grupp mogħti octreotide użu għal ġol-muskoli u li waslu biex jaqilbu l-grupp, bi ftit valuri remoti notevoli. L-ebda pazjent ma’ kellu valur tal-QTcF ta’ >500 ms. QTcF ta’ >480 ms kien irrappurtat għal 3 kontra

2 pazjenti fil-grupp mogħti pasireotide użu għal ġol-muskoli u fil-grupp mogħti octreotide użu għal ġol-muskoli, u kien irrappurtat QTcF ta’ >60 ms imtawwal mil-linja bażi għal 2 kontra pazjent 1 fil- gruppi rispettivi tagħhom. Fi studju C2402, l-uniku valur remot kien il-valur ta’ QTcF >480 ms f’pazjent 1 fil-grupp mogħti 40 mg pasireotide użu għal ġol-muskoli.

Enzimi tal-fwied

Kienu rrappurtati żidiet tranżitorji fl-enzimi tal-fwied bl-użu tal-analogi ta’ somatostatin u dehru wkoll f’pazjenti u parteċipanti b’saħħithom mogħtija pasireotide waqt studji kliniċi. Iż-żidiet kienu ħafna drabi asintomatiċi, fi grad baxx u riversibbli bit-tkomplija tal-kura. Kienu osservati xi każijiet ta’ żidiet konkurrenti fl-ALT ta’ aktar minn 3 x ULN u ta’ bilirubin ta’ aktar minn 2 x ULN b’formulazzjoni għal taħt il-ġilda, madanakollu mhux pazjenti b’akromegalija kkurati b’pasireotide użu għal ġol- muskoli. Il-każijiet kollha osservati ta’ żidiet konkurrenti kienu identifikati fi żmien għaxart ijiem mit- tnedija tal-kura. Il-pazjenti rkupraw mingħajr konsegwenzi kliniċi u r-riżultati tat-test tal-funzjoni tal- fwied reġgħu lura għall-valuri fil-linja bażi wara t-twaqqif tal-kura.

Huwa rrakkomandat monitoraġġ tal-enzimi tal-fwied qabel u waqt il-kura b’Signifor (ara sezzjoni 4.4), skont kif jixraq klinikament.

Enzimi pankreatiċi

Dehru żidiet assintomatiċi fil-lapase u l-amilasi f’pazjenti mogħtija pasireotide waqt studji kliniċi. Iż-

żidiet kienu l-aktar fi grad baxx u kienu riversibbli bit-tkomplija tal-kura. Il-pankreatite hija reazzjoni mhux mixtieqa potenzjali marbuta mal-użu tal-analogi ta’ somatostatin minħabba r-rabta bejn kolelitijasi u pankreatite qawwija.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali mniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

F’każ ta’ doża eċċessiva, huwa rrakkomandat li tinbeda kura xierqa ta’ għajnuna, skont il-qagħda klinika tal-pazjent, sakemm ma jgħaddux is-sintomi.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Ormoni u analogy pitwitarji u ipotalamiċi, somatostatin u analogi, Kodiċi ATC: H01CB05

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Pasireotide hu cyclohexapeptide, analogu ta’ somatostatin injettabbli. L-istess bħall-ormoni peptide naturali ta’ somatostatin-14 u somatostatin-28 (magħrufin ukoll bħala fattur ta’ inibizzjoni li jerħi s- somatotropin [SRIF]) u ta’ analogi oħrajn ta’ somatostatin, pasireotide jissokkta bl-attività farmakoloġika tiegħu billi jeħel mar-riċetturi ta' somatostatin. Huma magħrufa ħames sottotipi ta’ riċetturi umani ta’ somatostatin: hsst1, 2, 3, 4, u 5. Dawn is-sottotipi ta’ riċetturi huma espressi f’tessuti differenti taħt kundizzjonijiet fiżjoloġiċi normali. L-analogi ta’ somatostatin jeħlu ma’ riċetturi ta’ hsst b’qawwiet differenti (ara Tabella 2). Pasireotide jeħel b’affinità għolja ma’ erba’ mill- ħames hssts.

Tabella 2 Affinitajiet ta’ twaħħil ta’ somatostatin (SRIF-14), pasireotide, octreotide u lanreotide mal-ħames sottotipi ta’ riċetturi somatostatin (hsst1-5)

Kompost

hsst1

hsst2

hsst3

hsst4

hsst5

Somatostatin

0.93 0.12

0.15 0.02

0.56 0.17

1.5 0.4

0.29 0.04

(SRIF-14)

 

 

 

 

 

Pasireotide

9.3 0.1

1.0 0.1

1.5 0.3

>100

0.16 0.01

Octreotide

280 80

0.38 0.08

7.1 1.4

>1,000

6.3 1.0

Lanreotide

180 20

0.54 0.08

14 9

230 40

17 5

Ir-riżultati huma l-valuri tal-medja SEM ta’ IC50 espressi bħala nmol/l.

Effetti farmakodinamiċi

Ir-riċetturi ta’ somatostatin joħorġu f'ħafna tessuti, b'mod speċjali f'tumuri newroendokrini li fihom l- ormoni jnixxu b'qawwa, inkluż il-GH f’akromegalija.

Minħabba l-profil wiesa’ tiegħu li jeħel ma' riċetturi ta' somatostatin, pasireotide għandu l-potenzjal li jqanqal ir-riċetturi kemm tas-sottotip hsst2 u anke hsst5 relevanti għall-inibizzjoni tas-sekrezzjoni ta’

GH u IGF-1 u għaldaqstant biex ikun effettiv għat-trattament ta' akromegalija.

Il-metaboliżmu tal-glukosju

Fi studju randomizzat b’mekkaniżmu double-blind magħmul fost voluntiera b’saħħithom, l-iżvilupp ta’ ipergliċemija b’pasireotide mogħti bħala pasireotide użu għal taħt il-ġilda b’dożi ta’ 0.6 u 0.9 mg darbtejn kuljum kien releatat ma’ tnaqqis qawwi fis-sekrezzjoni tal-insulina kif ukoll bħala ormoni tal- inkretin (i.e. peptide-1 li jixbah il-glukagon [GLP-1] u polipeptide insulinotropiku dipendenti fuq il- glukosju [GIP]). Pasireotide ma affettwax is-sensittività għall-insulina.

Effikaċja klinika u sigurtà

L-effikaċja ta’ pasireotide użu għal ġol-muskoli ntweriet f’żewġ studji multiċentriċi f’fażi III.

Studju C2402, pazjenti mhux ikkontrollati b’mod xieraq

L-istudju C2402 kien studju fost tliet gruppi f’fażi III, multiċentriku, randomizzat bi gruppi paralleli b’40 u 60 mg pasireotide użu għal ġol-muskoli double-blind kontra 30 mg octreotide użu għal ġol- muskoli jew 120 mg lanreotide injezzjoni għal taħt il-ġilda fil-fond open-label f’pazjenti b’akromegalija mhux ikkontrollati kif jixraq. Total ta’ 198 pazjent kienu randomizzati sabiex jirċievu 40 mg pasireotide użu għal ġol-muskoli (n=65), 60 mg pasireotide użu għal ġol-muskoli (n=65) u kontroll bl-attiv (n=68). 192 pazjent kienu kkurati. Total ta’ 181 pazjent temmew il-fażi ewlenija

(24 ġimgħa) tal-istudju.

Fl-istudju C2402 pazjenti mhux ikkontrollati kif jixraq huma ddefiniti bħala pazjenti b’medja tal- konċentrazzjoni ta’ GH bi profil ta’ 5-punti tul medda ta’ sagħtejn >2.5 μg/l u IGF-1 >1.3 × ULN aġġustat skont is-sess u l-età. Il-pazjenti kellhom jiġu kkurati bl-ogħla dożi indikati ta’ octreotide użu għal ġol-muskoli (30 mg) jew lanreaotide injezzjoni għal taħt il-ġilda fil-fond (120 mg) għal mill-inqas 6 xhur qabel ir-randomizzazzjoni. Tliet kwarti tal-pazjenti kienu diġà ġew ikkurati b’octreotide użu għal ġol-muskoli u kwart minnhom b’lanreotide injezzjoni għal taħt il-ġilda fil-fond. Kważi nofs il- pazjenti kellhom diġà kura medika addizzjonali għall-akromegalija minbarra bl-analogi ta’ somatostatin. Żewġ terzi tal-pazjenti kollha kien kellhom operazzjoni. Il-medja ta’ GH fil-linja bażi kienet ta’ 17.6 µg/l, 12.1 µg/l u 9.5 µg/l, fil-gruppi mogħtija 40 mg, 60 mg u l-grupp ikkontrollat bl- attiv, rispettivament. Il-valuri tal-medja ta’ IGF-1 fil-linja bażi kienu ta’ 2.6, 2.8 u 2.9 x ULN, rispettivament.

L-endpoint primarju tal-effikaċja kien li jqabbel il-proporzjon ta’ pazjenti li kisbu kontroll bijokimiku (iddefinit bħala medja tal-livelli ta’ GH ta’ <2.5 μg/l u n-normalizzazzjoni tal-IGF-1 aġġustat skont is- sess u l-età) fl-24 ġimgħa b’40 mg jew 60 mg pasireotide użu għal ġol-muskoli kontra kura kontinwa bil-kontroll tal-attiv (30 mg octreotide għal ġol-muskoli jew 120 mg lanreotide injezzjoni għal taħt il- ġilda fil-fond), separatament. L-istudju laħaq l-endpoint primarju tal-effikaċja għaż-żewġ dożi ta’ pasireotide użu għal ġol-muskoli. Il-proporzjon ta’ pazjenti li kisbu kontroll bijokimiku kienet ta’ 15.4% (valur-p = 0.0006) u ta’ 20.0% (valur-p ta’ <0.0001) għal 20 mg u 60 mg pasireotide użu għal ġol-muskoli, rispettivament f’ġimgħa 24 imqabbel ma’ żero fil-grupp ikkontrollat bl-attiv (Tabella 3).

Tabella 3 Riżultati ewlenin f'ġimgħa 24 (Studju C2402)

 

Signifor

Signifor

Kontroll bl-

 

użu għal ġol-

użu għal ġol-

attiv

 

muskoli

muskoli

N=68

 

40 mg

60 mg

n (%)

 

N=65

N=65

 

 

 

n (%), valur p

n (%), valur p

 

 

 

 

 

 

 

GH<2.5 μg/l u IGF-1 normalizzat*

10 (15.4%),

13 (20.0%),

(0%)

 

p=0.0006

p<0.0001

 

 

Normalizzazzjoni ta’ IGF-1

16 (24.6%),

17 (26.2%),

(0%)

 

p<0.0001

p<0.0001

 

 

GH<2.5 μg/l

23 (35.4%)-

28 (43.1%)-

(13.2%)

* Endpoint primarju (pazjenti b’IGF-1 < mil-limitu l-aktar baxx tan-normal (LLN) ma tqisux bħala “dawk li rrispondew”).

F’pazjenti kkurati b’pasireotide użu għal ġol-muskoli li kellhom tnaqqis fil-livelli ta’ GH u IGF-1, dawn it-tibdiliet seħħew matul l-ewwel 3 xhur mit-trattament u baqgħu jinżammu sal-24 ġimgħa.

Il-proporzjon ta’ pazjenti bi tnaqqis jew bl-ebda bidla fil-volum tat-tumur pitwitarju f'ġimgħa 24 kienet ta’ 81.0% u 70.3% b’40 u 60 mg pasireotide użu għal ġol-muskoli, u ta’ 50.0% bil-kontroll tal- attiv. Barra minn hekk, kien hemm proporzjon akbar ta’ pazjenti mogħtija pasireotide użu għal ġol- muskoli (18.5% u 10.8% għal 40 mg u 60 mg, rispettivament) mill-komparatur attiv (1.5%) li kisbu tnaqqis fil-volum tat-tumur ta’ mill-inqas 25%.

Il-kwalità tal-ħajja b’rabta mas-saħħa kif imkejla minn AcroQol wriet titjib qawwi statistikament mil- linja bażi f’ġimgħa 24 skont l-iskors Physical, Psychological-Appearance and Global fil-grupp mogħti

60 mg u s-sottoskor Physical fil-grupp mogħti 40 mg. It-tibdiliet fil-grupp mogħti octreotide użu għal ġol-muskoli jew fil-grupp mogħti lanreotide injezzjoni għal taħt il-ġilda fil-fond ma kenux qawwija statistikament. It-titjib osservat sal-24 ġimgħa bejn il-gruppi mogħtija l-kura wkoll ma kienx qawwi statistikament.

Studju C2305, pazjenti li ma ngħatawx kura medika qabel

Kien sar studju blinded, multiċentriku, randomizzat f’fażi III sabiex jevalwa s-sigurtà u l-effikaċja ta’ pasireotide użu għal ġol-muskoli kontra octreotide użu għal ġol-muskoli f’pazjenti naivi medikament b’akromegalija attiva. Total ta’ 358 pazjent kienu randomizzati u kkurati. Il-pazjenti kienu randomizzati bi proporzjoni ta’ 1:1 f’wieħed miż-żewġ gruppi ta’ kura f’kull waħda miż-żewġ strati li ġejjin: 1) pazjenti li kienu għamlu operazzjoni pitwitarja waħda jew aktar imma li ma kenux ikkurati medikament jew 2) pazjenti de novo li ppreżentaw adenoma pitwitarja viżibbli fl-MRI u li rrifjutaw li ssirilhom operazzjoni pitwitarja jew li għalihom operazzjoni pitwitarja kienet kontraindikata.

Iż-żewġ gruppi ta’ kura kienu bbilanċjati sew fil-linja bażi fejn jidħlu elementi demografiċi u karatterestiċi tal-mard. 59.7% u 56% tal-pazjenti fil-gruppi ta' kura mogħtija pasireotide użu għal ġol- muskoli u octreotide użu għal ġol-muskoli, rispettivament, kienu pazjenti li ma saritilhomx operazzjoni pitwitarja qabel (de novo).

Id-doża inizjali kienet ta’ 40 mg għal pasireotide użu għal ġol-muskoli u ta’ 20 mg għal octreotide użu għal ġol-muskoli. Kienet permessa żieda fid-doża bil-għan li tissaħħaħ l-effikaċja u dan fid- diskrezzjoni tal-investigaturi wara tliet jew sitt xuhur mill-kura jekk il-parametri bijokimiċi kienu juru medja ta' GH ≥2.5 µg/l u/jew IGF-1 >ULN (b’rabta mal-età u s-sess). L-ogħla doża permessa kienet ta’ 60 mg għal pasireotide użu għal ġol-muskoli u ta’ 30 mg għal octreotide użu għal ġol-muskoli.

L-endpoint primarju tal-effikaċja kien il-proporzjon ta’ pazjenti bi tnaqqis fil-medja tal-livell ta’ GH għal <2.5 μg/l u bin-normalizzazzjoni ta’ IGF-1 fi ħdan il-limiti normali (b’rabta mal-età u s-sess) fit- 12-il xahar. L-endpoint primarju tal-effikaċja ntlaħaq; il-perċentwali ta’ pazjenti li kisbu kontroll bijokimiku kien ta’ 31.3% u 19.2% għal pasireotide użu għal ġol-muskoli u octreotide użu għal ġol- muskoli, rispettivament, li juri riżultat superjuri u sinjifikanti statistikament favur pasireotide użu għal ġol-muskoli (valur-p = 0.007) (Tabella 4).

Tabella 4 Riżultati ewlenin fit-12-il xahar - studju f’fażi III fost pazjenti b’akromegalija

 

Pasireotide użu għal

Octreotide użu

valur-p

 

ġol-muskoli

għal ġol-muskoli

 

 

n (%)

n (%)

 

 

N=176

N=182

 

GH <2.5 μg/l u IGF-1 normalizzat*

31.3%

19.2%

p=0.007

GH <2.5 μg/l u IGF-1 ≤ULN

35.8%

20.9%

-

IGF-1 normalizzat

38.6%

23.6%

p=0.002

GH <2.5 μg/l

48.3%

51.6%

p=0.536

* Endpoint primarju (pazjenti b’IGF-1< mil-limitu l-aktar baxx tan-normal (LLN) ma tqisux bħala “dawk li rrispondew”).

ULN = l-ogħla limitu tan-normal

Il-kontroll bijokimiku nkiseb kmieni fl-istudju (i.e. fit-3 xahar) minn proporzjon ogħla ta’ pazjenti fil- grupp mogħti pasireotide użu għal ġol-muskoli milli fil-grupp mogħti octreotide użu għal ġol-muskoli (30.1% u 21.4%) u nżamm fl-evalwazzjonijiet kollha ta’ wara matul il-fażi ewlenija.

Fit-12-il xahar, it-tnaqqis fil-volum tat-tumur kien komparabbli bejn iż-żewġ gruppi u f’pazjenti li kellhom operazzjoni pitwitarja qabel u li ma kellhomx. Il-proporzjon ta’ pazjenti bi tnaqqis fil-volum tat-tumur ta’ aktar minn 20% fit-12-il xahar kien ta' 80.8% għal pasireotide użu għal ġol-muskoli u ta' 77.4% għal octreotide użu għal ġol-muskoli.

Il-kwalità tal-ħajja b’rabta mas-saħħa kif imkejla minn AcroQol wriet titjib qawwi statistikament fit- 12-il xahar skont l-iskors Physical, Psychological-Appearance and Global fiż-żewġ gruppi ta’ kura. It- titjib medju fil-linja bażi kien akbar għall-grupp mogħti pasireotide użu għal ġol-muskoli milli għall- grupp mogħti octreotide użu għal ġol-muskoli imma mhux meqjus sinjifikanti statistikament.

Fażi ta’ estensjoni

Fi tmiem il-fażi ewlenija, il-pazjenti li kisbu kontroll bijokimiku jew li bbenefikaw mill-kura skont l- evalwazzjoni tal-investigatur setgħu jkomplu jieħdu l-kura tul il-fażi ta' estensjoni fl-istudju dwar il- kura li għalih għall-ewwel kienu ntgħażlu b’mod randomizzat.

Matul il-fażi ta’ estensjoni, 74 pazjent baqgħu jingħataw kura b’pasireotide użu għal ġol-muskoli u 46 pazjenti baqgħu jingħataw kura b’octreotide użu għal ġol-muskoli. Fil-25 xahar, 48.6% tal-pazjenti

(36/74) fil-grupp mogħti pasireotide użu għal ġol-muskoli u 45.7% (21/46) fil-grupp mogħti octreotide użu għal ġol-muskoli kisbu kontroll bijokimiku. Il-perċentwali ta' pazjenti li kellhom il-medja tal- valuri GH ta’ <2.5 µg/l u n-normalizzazzjoni tal-IGF-1 fl-istess ħin kienet ukoll komparabbli bejn iż-

żewġ gruppi ta’ kura.

Matul il-fażi ta’ estensjoni, il-volum tat-tumur kompla jonqos.

Il-fażi ta’ bidla fil-kura

Fi tmiem il-fażi ewlenija, il-pazjenti li ma rrispondewx b’mod xieraq għat-terapija inizjali tħallew ibiddlu l-kura. 81 pazjent għaddew minn octreotide użu għal ġol-muskoli għal pasireotide użu għal ġol-muskoli, u 38 pazjent qalbu minn pasireotide użu għal ġol-muskoli għal octreotide użu għal ġol- muskoli.

Tnax-il xahar wara din il-bidla, il-perċentwali ta’ pazjenti li kisbu kontroll bijokimiku kienet ta' 17.3%

(14/81) għal pasireotide użu għal ġol-muskoli u 0% (0/38) għal octreotide użu għal ġol-muskoli. Il- perċentwali ta' pazjenti li kisbu kontroll bijokimiku, inkluż dawk il-pazjenti b’IGF-1 ta’ <LLN kienet ta’ 25.9% fil-grupp mogħti pasireotide użu għal ġol-muskoli u ta’ 0% fil-grupp mogħti octreotide użu għal ġol-muskoli.

Kien hemm aktar tnaqqis fil-volum tat-tumur fit-12-il xahar wara l-bidla fiż-żewġ gruppi ta’ kura, u kien ogħla fost il-pazjenti li qalbu għal pasireotide użu għal ġol-muskoli (-24.7%) milli fost il-pazjenti li qalbu għal octreotide użu għal ġol-muskoli (-17.9%).

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini rrinunzjat għall-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’Signifor f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika morda bil-marda ta’ Cushing dipendenti fuq il- pitwitarja, bi produzzjoni eċċessiva tal-pitwitarja tal-ACTH u b’iperadrenokortisiżmu dipendenti fuq il-pitwitarja (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Il-bijodisponibbiltà relattiva ta’ pasireotide użu għal ġol-muskoli fuq pasireotide użu għal ġol-muskoli hi sħiħa. L-ebda studju ma sar sabiex jevalwa l-bijodisponibbiltà ta’ pasireotide fil-bnedmin.

Distribuzzjoni

F’voluntiera b’saħħithom, pasireotide użu għal ġol-muskoli jinfirex ħafna bil-volum ta' distribuzzjoni jidher kbir (Vz/F >100 litru). Id-distribuzzjoni bejn iċ-ċelluli tad-demm u l-plażma hi indipendenti mill-konċentrazzjoni u turi li pasireotide hu primarjament lokalizzat fil-plażma (91%). It-twaħħil mal- proteina tal-plażma hu moderat (88%) u indipendenti mill-konċentrazzjoni.

Skont tagħrif in vitro pasireotide jidher li hu sottostrat tat-trasportatur tal-effluss P-gp (P- glikoproteina). Skont tagħrif in vitro pasireotide mhuwiex sottstrat tat-trasportatur tal-effluss BCRP (proteina li tirreżisti l-kanċer tas-sider) u lanqas tat-trasportaturi tal-influss OCT1 (trasportatur organiku kazzjoni 1), OATP (polipeptide trasportatur organiku anjoni) 1B1, 1B3 jew 2B1. F’livelli ta’ dożi terapewtiċi pasireotide mhuwiex inibitur ta’ UGT1A1, OATP1B1 jew 1B3, OAT1 jew OAT3, OCT1 jew OCT2, P-gp, BCRP, MRP2, u BSEP.

Bijotrasformazzjoni

Pasireotide huwa mill-aktar stabbli metabolikament u tagħrif in vitro juri li pasireotide mhuwiex sottostrat, inibitur jew induttur ta’ CYP450. F’voluntiera b’saħħithom, pasireotide jinsab l-aktar f’forma mhux mibdula fil-plażma, l-awrina u l-ippurgar.

Eliminazzjoni

Pasireotide hu eliminat primarjament billi jitneħħa mill-fwied (eskrezzjoni biljari), bi ftit minnu jgħaddi mill-kliewi. Fi studju dwar l-ADME fil-bnedmin 55.9±6.63% tad-doża radjuattiva ta’ pasireotide għal taħt il-ġilda kienet irkuprata matul l-ewwel 10t ijiem wara l-għoti tal-mediċina, inkluż

48.3±8.16% tar-radjuattività fl-ippurgar u 7.63±2.03% fl-awrina.

It-tneħħija apparenti (CL/F) ta’ pasireotide użu għal ġol-muskoli f’voluntiera b'saħħithom hi medjament ta' 4.5-8.5 litri/h.

Linearità u dipendenza fuq il-ħin

L-istat wieqaf tal-farmakokinetiċi għal pasireotide użu għal ġol-muskoli jinkiseb wara tliet xhur. Wara dożi multipli fix-xahar, pasireotide użu għal ġol-muskoli juri espożizzjoni farmakokinetika proporzjonali approssimattiva għad-doża meta tingħata doża ta’ bejn 20 mg u 60 mg kull 4 ġimgħat lil pazjenti b’akromegalija.

Popolazzjonijiet speċjali

Popolazzjoni pedjatrika

Ma sar l-ebda studju f’pazjenti pedjatriċi.

Pazjenti b’indeboliment tal-kliewi

It-tneħħija mill-kliewi għandha sehem żgħir fl-eliminazzjoni ta’ pasireotide fil-bnedmin. Waqt studju kliniku li fih ingħatat doża waħda minn taħt il-ġilda ta’ 900 µg pasireotide lil pazjenti b’indeboliment fil-funzjoni tal-kliewi, b’indeboliment moderat tal-kliewi, bi grad moderat jew gravi, jew b’marda ta’ insuffiċjenza tal-kliewi fl-aħħar stadju (ESRD) ma kienx hemm impatt qawwi fuq l-espożizzjoni totali ta’ pasireotide fil-plażma. L-espożizzjoni libera ta’ pasireotide fil-plażma (AUCinf,u) żdiedet f’suġġetti b’indeboliment tal-kliewi (ħafifa: 33%; moderata: 25%; qawwija: 99%, ESRD: 143%) imqabbla mas- suġġetti kkontrollati.

Pazjenti b’indeboliment tal-fwied

Ma sarux studji kliniċi f’parteċipanti b’indeboliment tal-fwied mogħtija pasireotide użu għal ġol- muskoli. Fi studju kliniku ta’ doża waħda ta’ pasireotide mogħtija minn taħt il-ġilda f’pazjenti b’indeboliment fil-funzjoni tal-fwied, instabu differenzi klinikament qawwija f'pazjenti b’indeboliment tal-fwied moderat u gravi (Child-Pugh B u C). F’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi moderat u gravi, l-AUCinf żdied b’60% u b’79%, is-Cmax żdied b’67% u 69%, u s-CL/F naqas b’37% u b’44%, rispettivament.

Pazjenti adulti (≥65 sena)

L-età mhijiex kovarjant qawwi fl-analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni f'pazjenti b’akromegalija.

Demografiċi

Analiżijiet farmakokinetiċi tal-popolazzjoni (PK) mogħtija pasireotide użu għal ġol-muskoli jissuġġerixxu li r-razza ma tinfluwenzax il-parametri tal-PK. L-espożizzjonijiet tal-PK kellhom korrelazzjoni ħafifa mal-piż fl-istudju fost pazjenti naivi għall-kura medika, imma mhux fl-istudju fost pazjenti mhux ikkontrollati kif jixraq. Pazjenti nisa b’akromegalija kellhom espożizzjoni akbar ta’

32% u 51% imqabbel mal-pazjenti rġiel fi studji b'pazjenti naivi għall-kura medika u pazjenti mhux ikkontrollati kif jixraq, rispettivament; dawn id-differenzi fl-espożizzjoni ma kenux relevanti klinikament skont l-informazzjoni dwar l-effikaċja u s-sigurtà.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku dwar is-sigurtà bbażat fuq studji magħmulin b’pasireotide mogħti minn taħt il- ġilda, magħmula fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni, riskju ta’ kanċer, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin. Barra minn hekk, minn studji dwar it-tollerabbiltà u t-tossiċità minn dożi ripetuti twettqu b’pasireotide mogħti minn ġol-muskoli. Bosta mis-sejbiet li dehru fi studji rripetuti dwar it-tossiċità kienu riversibbli u attribwiti għall-farmakoloġija ta’ pasireotide. Fi studji mhux kliniċi dehru effetti waqt l- espożizzjonijiet biss meqjusa li jmorru biżżejjed lil hinn mill-espożizzjoni massima fil-bnedmin u li jindikaw relevanza żgħira għall-użu kliniku.

Pasireotide mogħti minn taħt il-ġilda ma affettwax il-fertilità tal-firien irġiel imma, kif mistenni mill- farmakoloġija ta’ pasireotide, in-nisa ppreżentaw ċikli mhux normali jew aċikliċità, u nuqqas fl-għadd ta’ corpora lutea u ta’ postijiet ta’ impjantazzjoni. Dehret tossiċità fl-embriju ta’ firien u fniek meta ngħataw dożi li wasslu għal tossiċità tal-omm imma ma deher l-ebda potenzjal teratoġeniku. Fi studju fost il-firien qabel u wara t-twelid, pasireotide ma kellu l-ebda effett fuq l-uġigħ tal-ħlas u l-ħlas, imma wassal għal ħarira titwil fl-iżvilupp tas-separazzjoni tal-pinna u għal tnaqqis fil-piż tal-ġisem tal-wild.

Tagħrif tossikoloġiku disponibbli fl-annimali wera li pasireotide jgħaddi mal-ħalib.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Trab

Poly(D,L-lactide-co-glycolide) (50-60:40-50)

Poly(D,L-lactide-co-glycolide) (50:50)

Solvent

Carmellose sodium

Mannitol

Poloxamer 188

Ilma għall-injezzjonijiet

6.2Inkompatibbiltajiet

Fin-nuqqas ta’ studji ta’ kompatibbiltà, dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2 C – 8 C). Tagħmlux fil-friża.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Trab: kunjett (tal-ħġieġ) wieħed jagħti fil-kannella bi stopper tal-lastku (lastku tal-chlorobutyl), li fih 20 mg pasireotide.

Solvent: siringa (tal-ħġieġ) mingħajr kulur mimlija għal-lest bi stopper fuq quddiem u mal-planġer (tal-lastku tal-chlorobutyl), li fiha 2 ml solvent.

Kull pakkett b’wieħed fih sett b’injezzjoni waħda f’folja (kunjett wieħed u, f’parti separata ssiġillata, siringa waħda mimlija għal-lest, adattur wieħed għall-kunjett u b’labra għall-injezzjoni b’sistema protettiva).

6.6Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi u għal immaniġġar ieħor

Hemm żewġ stadji kritiċi fir-rikostituzzjoni ta’ Signifor. Jekk ma timxix magħhom jista' jwassal sabiex l-injezzjoni ma tingħatax kif jixraq.

L-injezzjoni trid tilħaq it-temperatura tal-kamra. Oħroġ il-pakkett bl-injezzjoni mill-friġġ u ħalli l-pakkett joqgħod sakemm jilħaq it-temperatura tal-kamra għal mill-inqas 30 minuta qabel ir-rikostituzzjoni imma tħallihx jaqbeż l-24 siegħa.

Wara li żżid is-solvent, ħawwad il-kunjett bil-mod għal mill-inqas 30 sekonda sakemm tifforma suspensjoni uniformi.

Inkluż fil-pakkett bl-injezzjoni:

aKunjett wieħed li fih it-trab

bSiringa waħda mimlija għal-lest li fiha s-solvent

ċ Adattur wieħed għall-kunjett għar-rikostituzzjoni tal-prodott mediċinali d Labra waħda b’sistema protettiva (20G x 1.5″)

Imxi mal-istruzzjonijiet ta’ hawn taħt b'attenzjoni biex tkun ċert li qed tirrikostitwixxi kif suppost il- prodott Signifor trab u solvent għas-suspensjoni għall-injezzjoni qabel ma tinjettah fil-fond ġol- muskoli.

Is-suspensjoni Signifor għandha titħejja biss minnufih qabel ma tintuża.

Signifor għandu jingħata biss minn professjonist imħarreġ mill-qasam tal-kura tas-saħħa.

Sabiex tħejji Signifor għal injezzjoni fil-fond għal ġol-muskoli, jekk jogħġbok imxi mal-istruzzjonijiet li ġejjin:

1.Oħroġ il-pakkett bl-injezzjoni Signifor mill-friġġ. ATTENZJONI: Importanti li l- proċess ta’ rikostituzzjoni tibdieh biss wara li l-pakkett bl-injezzjoni jilħaq it- temperatura tal-kamra. Ħalli l-pakkett joqgħod sakemm jilħaq it-temperatura tal- kamra għal mill-inqas 30 minuta qabel ir-rikostituzzjoni imma tħallihx jaqbeż l- 24 siegħa. Jekk mhux se jintuża fi żmien 24 siegħa, il-pakkett bl-injezzjoni jista’ jerġa’ jiddaħħal fil-friġġ.

2.Aqla’ t-tapp tal-plastik tal-kunjett u naddaf l-istopper tal-lastku tal-kunjett b’tajjara bl- alkoħol.

3.Neħħi l-plastik ta’ madwar l-għatu tal-adattur tal-kunjett, imma TOĦROĠX l-adattur tal- kunjett mill-ippakkjar tiegħu.

4.Filwaqt li żżomm l-adattur tal-kunjett mill-ippakkjar, qiegħed l-adattur tal-kunjett fuq il- kunjett u agħfsu kollu ‘l isfel sakemm jidħol f’postu. Tinduna li daħal f’postu għax tisma’ “klikk”.

5.Neħħi l-ippakkjar li hemm mal-adattur tal-kunjett billi tgħollih minnufih.

6.Aqla’ t-tokka tas-siringa mimlija għal-lest bis-solvent u orbot is-siringa mal-adattur tal- kunjett.

7.Imbotta l-planġer bil-mod s’isfel sabiex tgħaddi s-solvent kollu fil-kunjett.

8.ATTENZJONI: Żomm il-planġer magħfus u ħawwad il-kunjett bil-mod għal mill-inqas 30 sekonda biex b’hekk it-trab ikun sospiż kollu. Erġa’ ħawwad bil-mod għal

30 sekonda oħra jekk it-trab mhuwiex sospiż kollu.

9.Dawwar is-siringa u l-kunjett rashom ’l isfel, u bilmod iġbed il-planġer 'il barra u iġbed il-kontenut kollu mill-kunjett għal ġos-siringa.

10.Ħoll is-siringa mill-adattur għall-kunjett.

11.Orbot is-sistema protettiva tal-labra għall-injezzjoni mas-siringa.

12.Aqla’ t-tokka protettiva minnufih mil-labra. Sabiex tevita li jkun hemm sedimentazzjoni, tista’ tħawwad is-siringa bilmod sabiex ikollok suspensjoni uniformi. Bilmod tektek mas- siringa sabiex tneħħi kull bużżieqa li hemm tidher u toħroġha mis-siringa. Is-Signifor rikostitwit issa huwa lest sabiex jintuża minnufih.

13.Signifor għandu jingħata biss permezz ta’ injezzjoni fil-fond ġol-muskoli. Ħejji l-post tal- injezzjoni permezz ta’ tajjara bl-alkoħol. Daħħal il-labra kollha fil-gluteu tax-xellug jew tal-lemin f’angolu ta’ 90° mal-ġilda. Iġbed bilmod il-planġer ’il barra biex tiċċekkja li l- ebda vina tad-demm ma ttaqqbet (erġa' daħħal jekk xi vina tad-demm ittaqqbet). Agħfas il-planġer bil-mod sakemm titbattal is-siringa. Oħroġ il-labra mis-sit tal-injezzjoni u attiva t-tokka protettiva.

14.Attiva t-tokka protettiva tal-labra, b’wieħed miż-żewġ metodi li ġejjin:

-jew billi tagħfas il-parti mmullata tat-tokka protettiva ma' x'imkien iebes

-jew billi timbotta l-molla ’l quddiem b’sebgħek

Għandek tisma’ “klikk” li tikkonferma li s-sistema ġiet attivata kif jixraq. Armi s-siringa minnufih f’kontenitur apposta.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/12/753/013

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 24 April 2012

Data tal-aħħar tiġdid:

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Signifor 40 mg trab u solvent għal suspensjoni għall-injezzjoni

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kunjett wieħed fih 40 mg pasireotide (bħala pasireotide pamoate).

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Trab u solvent għal suspensjoni għall-injezzjoni (trab għall-injezzjoni).

Trab: trab bejn ħarira fl-isfar għal isfar.

Solvent: soluzzjoni ċara, mingħajr kulur għal ħarira fl-isfar jew ħarira fil-kannella.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Signifor huwa indikat għall-kura ta’ pazjenti adulti morda b’akromegalija fejn operazzjoni mhux għażla jew li ma wasslet għall-ebda kura u li mhumiex ikkontrollati kif jixraq fuq kura b’analogu ieħor ta’ somatostatin.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Id-doża rrakkomandata tal-bidu hi ta’ 40 mg pasireotide kull 4 ġimgħat.

Id-doża tista’ tiżdied sa massimu ta' 60 mg għal pazjenti li l-livelli tal-ormon tat-tkabbir (GH) u/jew tal-fattur tat-tkabbir simili għall-insulina (IGF-1) mhumiex ikkontrollati għal kollox wara 3 xhur ta’ kura b’40 mg Signifor.

Il-kura ta’ reazzjonijiet mhux mixtieqa ssusspettati jew rispons żejjed għall-kura (IGF-1 < limitu l-aktar baxx tan-normal) tistgħu jitolbu tnaqqis temporanju tad-doża ta’ Signifor. Id-doża tista’ titnaqqas kemm temporanjament kif ukoll b’mod permanenti b’20 mg.

Jekk tinqabeż doża ta’ Signifor, l-injezzjoni maqbuża għandha tingħata minnufih. Id-doża li jmiss għandha tingħata fi żmien 4 ġimgħat wara li tingħata l-injezzjoni ħalli tkun tista’ titkompla l-iskeda normali ta’ doża waħda kull 4 ġimgħat.

Popolazzjonijiet speċjali

Pazjenti adulti (≥65 sena)

M’hemmx biżżejjed tagħrif dwar l-użu ta’ Signifor f’pazjenti akbar minn 65 sena, imma ma teżisti l- ebda evidenza li tissuġġerixxi l-ħtieġa ta’ aġġustament tad-doża f’dawn il-pazjenti (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment tal-kliewi

Mhux meħtieġ aġġustament tad-doża f’pazjenti b’indeboliment fil-funzjoni tal-kliewi (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment tal-fwied

Mhuwiex meħtieġ aġġustament tad-doża f’pazjenti b'indeboliment ħafif u moderat fil-funzjoni tal- kliewi (Child Pugh A). Id-doża inizjali rrakkomandata għal pazjenti b’indeboliment moderat tal-fwied (Child Pugh B) hi ta’ 20 mg kull 4 ġimgħat (ara sezzjoni 5.2). L-ogħla doża rrakkomandata għal dawn il-pazjenti hi ta’ 40 mg kull 4 ġimgħat. Signifor m’għandux jintuża f’pazjenti b’indeboliment gravi tal- fwied (Child Pugh C) (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Signifor fit-tfal u fl-adoloxxenti minn età 0 sa 18-il sena ma ġewx determinati s’issa. M’hemm l-ebda data disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Signifor għandu jingħata permezz ta’ injezzjoni intramuskolari fil-fond minn professjonist fil-qasam tal-kura tas-saħħa mħarreġ. Is-suspensjoni ta’ Signifor għandha titħejja biss minnufih qabel ma tingħata.

Il-post fejn jingħataw injezzjonijiet ripetuti intramuskolari għandu jitbiddel bejn il-muskolu gluteali tax-xellug u tal-lemin.

Għal istruzzjonijiet fuq ir-rikostituzzjoni tal-prodott mediċinali qabel l-amministrazzjoni, ara sezzjoni 6.6.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis- sezzjoni 6.1.

Indeboliment gravi tal-fwied (Child Pugh C).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Il-metaboliżmu tal-glukosju

Ta' spiss kienu rrappurtati alterazzjonijiet fil-livelli tal-glukosju fid-demm f'voluntiera b'saħħithom u f'pazjenti ttrattati b’pasireotide. Ipergliċemija u, anqas frekwenti, ipogliċemija, dehru f’pazjenti li ħadu sehem fi studji kliniċi b’pasireotide (ara sezzjoni 4.8).

Il-grad u l-frekwenza ta’ ipergliċemija osservata f’żewġ studji pivotali f’pazjenti b’akromegalija kienu ogħla b’Signifor użu għal ġol-muskoli milli bil-kontroll bl-attiv (octreotide użu għal ġol-muskoli jew lanreotide injezzjoni għal taħt il-ġilda fil-fond). Permezz ta’ analiżi miġmugħa miż-żewġ studji pivotali, l-inċidenza sħiħa ta' reazzjonijiet avversi minħabba ipergliċemija kienet ta' 58.6% (il-gradi kollha) u 9.9% (Kriterji ta’ Tossiċità Komuni Grad 3 u 4) għal Signifor użu għal ġol-muskoli kontra 18.0% (il-gradi kollha) u 1.1% (KTK Grad 3 u 4) bil-kontroll tal-attiv. Fl-istudju pivotali fost pazjenti mhux ikkontrollati kif jixraq b’analogu ta’ somatostatin ieħor, il-proporzjon ta’ pazjenti li qabel ma kenux ikkurati b’aġenti antidijabetiċi li kellhom bżonn li jibdew terapija antidijabetika matul l-istudju kien ta’ 17.5% u 16.1% fil-gruppi mogħtija 40 mg u 60 mg Signifor imqabblin mal-1.5% fil-grupp ikkontrollat bl-attiv; fl-istudju pivotali fost pazjenti li ma ngħatawx kura medika qabel, il-proporzjon ta’ pazjenti li kellhom bżonn jibdew terapija antidijabetika matul l-istudju kienet ta’ 36% fil-grupp mogħti Signifor imqabbel mal-4.4% fil-grupp ikkontrollat bl-attiv.

F’pazjenti b’akromegalija li żviluppaw ipergliċemija, il-kundizzjoni ġeneralment feġġet sabiex tirreaġixxi għat-terapija antidijabetika. Tnaqqis fid-doża jew twaqqif tal-kura b’pasireotide minħabba ipergliċemija ma kenux frekwenti waqt l-istudji klinċi b’pasireotide.

L-iżvilupp ta’ ipergliċemija jidher li hu relatat mat-tnaqqis fit-tnixxija tal-insulina u tal-ormoni tal- inkretin (i.e. peptide-1 li jixbah il-glukagon [GLP-1] u polipeptide insulinotropiku dipendenti fuq il- glukosju [GIP]).

Wieħed għandu jkejjel l-istat gliċemiku (il-livell tal-glukosju fil-plażma/emoglobina A1c [FPG/HbA1c] f’pazjenti sajmin) qabel ma tinbeda l-kura b'pasireotide. Il-monitoraġġ ta’ FPG/HbA1c waqt il-kura għandu jsir skont linji gwida stabbiliti. L-awtomonitoraġġ tal-glukosju fid-demm u/jew l- evalwazzjonijiet tal-FPG għandhom isiru kull ġimgħa għall-ewwel tliet xhur u mbagħad minn żmien għal żmien, kif jixraq klinikament, kif ukoll matul l-ewwel erba’ sa sitt ġimgħat wara kwalunkwe żieda fid-doża. Barra minn hekk, irid isir monitoraġġ tal-4 ġimgħat FPG u tat-3 xhur HbA1c wara t- tmiem tal-kura.

Jekk pazjenti ttrattat b'Signifor jiżviluppaw l-ipergliċemija, huwa rrakkomandat li jinbeda jew li jsir aġġustament tal-kura antidijabetika, wara l-linji gwida stabbiliti dwar kura għall-immaniġġar tal- ipergliċemija. Jekk l-ipergliċemija tibqa’ mhux ikkontrollata minkejja kura medika xierqa, id-doża ta’ Signifor għandha titnaqqas jew titwaqqaf il-kura b’Signifor (ara wkoll sezzjoni 4.5).

Pazjenti b’kontroll gliċemiku batut (kif iddefinit bil-valuri ta' HbA1c >8% huma u jingħataw terapija antidijabetika) jista' jkollhom aktar riskju li jiżviluppaw ipergliċemija u kumplikazzjonijiet gravi relatati (eż. ketoaċidożi). F’pazjenti li għandhom kontroll gliċemiku dgħajjef, għandhom jissaħħu l- immniġġar u l-monitoraġġ tad-dijabete qabel ma tinbeda t-terapija b'pasireotide u waqt li tkun għaddejja.

Testijiet tal-fwied

Jidhru spiss elevazzjonijiet tranżitorji fl-aminotransferasi f’pazjenti ttrattati b’pasireotide. Kienu osservati wkoll każijiet rari ta’ elevazzjonijiet fl-istess ħin tal-ALT (alanine aminotransferase) ta’ aktar minn 3 x ULN u tal-bilirubin ta’ aktar minn 2 x ULN (ara sezzjoni 4.8). Hu rrakkomandat monitoraġġ tal-funzjoni tal-fwied qabel il-kura b'pasireotide użu għal ġol-muskoli, u wara l-ewwel ġimagħtejn sa tliet ġimgħat, u wara kull xahar għal tliet xhur waqt il-kura. Għaldaqstant għandu jkun hemm monitoraġġ tal-funzjoni tal-fwied kif indikat klinikament.

Għandu jkun hemm monitoraġġ frekwenti tal-pazjenti li jiżviluppaw żidiet fil-livelli tat-transaminasi sakemm il-valuri ma jerġgħux lura għal-livelli ta’ qabel il-kura. Għandha titwaqqaf it-terapija b’pasireotide jekk il-pazjent jiżviluppa s-suffejra jew sinjali oħrajn li jissuġġerixxu disfunzjoni klinikament qawwija tal-fwied, f’każ ta’ żieda sostenibbli fl-AST (aspartate aminotransferase) jew fl- ALT ta’ 5 x ULN jew aktar, jew jekk l-elevazzjonijiet fl-ALT jew l-AST ta’ aktar minn 3 x ULN iseħħu fl-istess ħin li l-elevazzjonijiet fil-bilirubin ikunu aktar minn 2 x ULN. Wara li titwaqqaf il-kura b’pasireotide, il-pazjenti għandhom ikunu mmonitorjati sakemm tissolva l-kwistjoni. Il-kura m’għandhiex terġa’ tinbeda jekk ikun issuspettat li l-anormalitajiet tal-funzjoni tal-fwied huma marbuta ma’ pasireotide.

Episodji b’rabta kardjovaskulari

Kienet irrappurtata bradikardija bl-użu ta' pasireotide (ara sezzjoni 4.8). Huwa rrakkomandat li jkun hemm monitoraġġ xieraq ta’ pazjenti b’mard tal-qalb u/jew li għandhom fatturi riskjużi ta’ bradikardija, bħalma huma storja ta’ bradikardija qawwija klinikament jew infart mijokardijaku gravi, livell għoli ta’ mblokk fil-qalb, insuffiċjenza konġestiva tal-qalb (NYHA Klassi III jew IV), anġina instabbli, takikardija ventrikulari sostnuta, tferfir ventrikulari. Jista’ jkun meħtieġ aġġustament tad- doża ta’ prodotti mediċinali bħalma huma mblukkaturi beta, imblukkaturi tal-antagonisti tal-kalċju, jew ta’ prodotti mediċinali sabiex jikkontrollaw il-bilanċ elettrolite (ara wkoll sezzjoni 4.5).

Intwera li pasireotide itawwal l-intervall tal-QT fl-ECG waqt żewġ studji magħmulin permezz ta’ formulazzjoni minn taħt il-ġilda fuq volontiera b'saħħithom iddedikati. L-importanza klinika ta’ dan it- titwil mhijiex magħrufa. L-istudji kliniċi f’fażi III fost pazjenti b’akromegalija ma identifikawx xi differenzi sinjifikanti klinikament fl-episodji ta’ titwil tal-QT bejn pasireotide użu għal ġol-muskoli u

l-analogi ta’ somatostatin li kienu ttestjati bħala komparatur attiv. L-episodji kollha b’rabta mal-QT kienu temporanji u għaddew mingħajr intervent terapewtiku.

Ma kenux osservati episodji ta’ torsade de pointes fi kwalunkwe studju kliniku b’pasireotide.

Pasireotide għandu jintuża b'għaqal u wieħed għandu jiżen il-benefiċċji u r-riskji f'pazjenti li jinsabu f'riskju qawwi li jiżviluppaw titwil tal-QT, bħalma huma dawk:

-b’sindromu konġenitali ta’ QT imtawwal.

-b’mard tal-qalb mhux ikkontrollat jew qawwi, li jinkludi infart mijokardijaku riċenti, insuffiċjenza konġestiva tal-qalb, anġina mhux stabbli jew bradikardija klinikament qawwija.

-li qed jieħdu prodotti mediċinali antiarritmiċi jew sustanzi oħrajn magħrufa li jwasslu għal titwil tal-QT (ara sezzjoni 4.5).

-b’ipokalimija u/jew ipomagnesemija.

Huwa rrakkomandat ECG fil-linja bażi qabel titnieda t-terapija b’Signifor. Għandu jkun hemm monitoraġġ tal-effett fuq l-intervall tal-QTc 21 jum war li tinbeda l-kura u wara skont kif indikat klinikament. Għandha ssir korrezzjoni tal-ipokalimija u/jew l-ipomagnesemija qabel ma jingħata Signifor u għandu jkun hemm monitoraġġ minn żmien għal żmien matul it-terapija.

Ipokortisoliżmu

Il-kura b’Signifor tista’ twassal għal trażżin malajr tat-tnixxija ta’ ACTH (ormon tal- adrenokortikotropiku). Każijiet mhux frekwenti ta’ ipokortisoliżmu kienu rrappurtati waqt studji kliniċi b’pasireotide f’pazjenti b’akromegalija.

Għaldaqstant huwa meħtieġ li jsir monitoraġġ u li l-pazjenti jingħataw tagħrif dwar is-sinjali u s- sintomi b’rabta mal-ipokortisoliżmu (eż. dgħufija, għeja, anoressija, dardir, rimettar, pressjoni baxxa, iperkalimija, iponatremija, ipogliċemija). Fil-każ ta’ ipokortisoliżmu ddokumentat, tista’ tkun meħtieġa terapija ta' sostituzzjoni temporanja tal-isterojd esoġenu (glukokortikojd) u/jew tnaqqis tad- doża jew twaqqif tat-terapija b’Signifor.

Il-bużżieqa tal-marrara u episodji relatati

Il-kolelitijasi hija reazzjoni mhux mixtieqa magħrufa marbuta mal-użu fit-tul ta’ analogi ta’ somatostatin u kienet irrappurtata spiss waqt studji kliniċi b'pasireotide (ara sezzjoni 4.8). Għaldaqstant huwa rrakkomandat li jsir eżami ultrasoniku tal-bużżieqa tal-marrara qabel it-terapija b’Signifor u kull bejn 6 xhur u 2-il xahar. Il-preżenza tal-ġebla fil-marrara f’pazjenti kkurati b’Signifor hi ħafna drabi asintomatika; wieħed jista’ jikkura l-ġebla sintomatika skont prattiċi kliniċi.

Ormoni pitwitarji

Minħabba li l-attività farmakoloġika ta’ pasireotide tixbah lil dik ta’ somatostatin, wieħed ma jistax jeskludi l-inibizzjoni tal-ormoni pitwitarji ħlief tal-GH u/jew IGF-1. Għaldaqstant wieħed għandu jikkunsidra li jsir monitoraġġ tal-funzjoni pitwitarja (eż. TSH/liberu T4, ACTH/kortisol) qabel it- terapija b’Signifor u minn żmien għal żmien waqtha, kif jixraq klinikament.

Effett fuq il-fertilità fin-nisa

Il-benefiċċji terapewtiċi ta’ tnaqqis fil-livelli tal-ormon tat-tkabbir (GH) u normalizzazzjoni tal- konċentrazzjoni tal-fattur tat-tkabbir 1 simili għall-insulina (IGF-1) f’pazjenti nisa b’akromegalija jistgħu jwasslu sabiex terġa’ tinġieb lura l-fertilità. Pazjenti nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jingħataw parir sabiex jużaw kontraċezzjoni xierqa jekk meħtieġ waqt il-kura b’Signifor (ara sezzjoni 4.6).

Anormalitajiet ta’ koagulazzjoni

Pazjenti b’żieda qawwija fil-ħin tal-valuri ta' protrombin (PT) u fil-ħin parzjali ta' tromboplastin (PTT) jew pazjenti mogħtija antikoagulanti derivattivi ta’ kumarin jew derivattivi ta’ eparin kienu esklużi mill-istudji klinċi b’pasireotide minħabba li s-sigurtà tal-kombinazzjoni ma’ antikoagulanti bħal dawn ma ġietx stabbilita. Jekk l-użu konkomitanti ta’ antikoagulanti derivattivi ta' kumarin jew derivattivi ta' eparin b'Signifor użu għal ġol-muskoli ma jistax ikun evitat, il-pazjenti għandhom ikunu mmontorjati ta’ spiss għal tibdil fil-parametri tal-koagulazzjoni tagħhom (PT u PTT) u d-doża antikoagulanti tiġi aġġustata kif jixraq.

Indeboliment tal-kliewi

Minħabba ż-żieda fl-espożizzjoni libera tal-mediċina, Signifor għandu jintuża b’għaqal f’pazjenti b’indeboliment gravi tal-kliewi jew b’mard tal-kliewi fl-aħħar stadju (ara s-sezzjoni 5.2).

Kontenut ta’ sodium

Dan il-prodott mediċinali fih anqas minn 1 mmol sodium (23 mg) f'kull doża, jiġifieri essenzjalment

‘ħieles mis-sodium’.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Interazzjonijiet farmakokinetiċi mbassra li jaffettwaw pasireotide

L-influwenza tal-inibitur ta’ P-gp verapamil fuq il-farmakokinetika ta’ pasireotide taħt il-ġilda kienet ittestjata fi studju dwar l-interazzjoni bejn mediċina u oħra f’voluntiera f’saħħithom. Ma kienet osservata l-ebda bidla fil-farmakokinetika (rata jew medda ta’ esponiment) ta’ pasireotide.

Interazzjonijiet farmakokinetiċi mbassra li jaffettwaw prodotti mediċinali oħrajn

Pasireotide jista’ jnaqqas il-bijodisponibbiltà relattiva ta’ ċiklosporin. L-għoti flimkien ta’ pasireotide u ċiklosporin jista’ jirrikjedi aġġustament tad-doża ta’ ċiklosporin sabiex jinżammu l-livelli terapewtiċi.

Interazzjonijiet farmakodinamiċi mbassra

Prodotti mediċinali li jtawlu l-intervall tal-QT

Pasireotide għandu jintuża b’għaqal f’pazjenti li qed jingħataw fl-istess ħin prodotti mediċinali li jtawlu l-intervall tal-QT, bħalma huma l-antiarritmiċi ta’ klassi Ia (eż. quinidine, procainamide, disopyramide), antiarritmiċi ta’ klassi III (eż. amiodarone, dronedarone, sotalol, dofetilide, ibutilide),

ċerti antibatteriċi (erythromycin fil-vini, injezzjoni b’pentamidine, clarithromycin, moxifloxacin), ċerti antipsikotiċi (eż. chlorpromazine, thioridazine, fluphenazine, pimozide, haloperidol, tiapride, amisulpride, sertindole, methadone), ċerti antiistamini (eż. terfenadine, astemizole, mizolastine), antimalarjali (eż. chloroquine, halofantrine, lumefantrine), ċerti antifungali (ketoconazole, ħlief fix- xampù) (ara wkoll sezzjoni 4.4).

Prodotti mediċinali bradikardijaċi

Huwa rrakkomandat monitoraġġ kliniku tar-rata tat-taħbit tal-qalb, l-aktar fil-bidu tal-kura, f’pazjenti li qed jingħataw pasireotide flimkien ma’ prodotti mediċinali bradikardijaċi, bħalma huma mblukkaturi beta (eż. metoprolol, carteolol, propranolol, sotalol), impedituri ta’ acetylcholinesterase (eż. rivastigmine, physostigmine), ċerti antagonisti tal-kalċju (eż. verapamil, diltiazem, bepridil), ċerti antiarritmiċi (ara wkoll sezzjoni 4.4).

Insulina u prodotti mediċinali antidijabetiċi

Jista’ jkun hemm bżonn ta’ aġġustament tad-doża (tnaqqis jew żieda) tal-insulina u ta’ prodotti (eż. metformin, liraglutide, vildagliptin, nateglinide) mediċinali antidijabetiċi meta jingħataw flimkien ma’ pasireotide (ara wkoll sezzjoni 4.4).

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Hemm ammont limitat ta’ informazzjoni dwar l-użu ta’ pasireotide f’nisa tqal. Studji f’annimali li ngħataw pasireotide minn taħt il-ġilda wrew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3).

Pasireotide mhux irrakkomandat li jintuża waqt it-tqala u f’nisa li jistgħu joħorġu tqal li mhumiex jużaw kontraċettiv effettiv (ara sezzjoni 4.4).

Treddigħ

Mhux magħruf jekk pasireotide jiġix eliminat mill-ħalib tas-sider tal-bniedem. Informazzjoni disponibbli dwar il-firien li ngħataw pasireotide minn taħt il-ġilda wriet eliminazzjoni ta’ pasireotide mill-ħalib (ara sezzjoni 5.3). It-treddigħ għandu jitwaqqaf waqt il-kura b’Signifor.

Fertilità

Studji f’firien li ngħataw pasireotide minn taħt il-ġilda wrew effetti fuq il-parametri riproduttivi femminili (ara sezzjoni 5.3). Ir-relevanza klinika ta’ dawn l-effetti fuq il-bnedmin mhijiex magħrufa.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Signifor jista’ jkollu effett żgħir fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Wieħed għandu jwissi lill- pazjenti biex joqogħdu attenti meta jsuqu jew jużaw magni jekk qed iħossuhom għajjenin, storduti jew għandhom uġigħ ta' ras waqt il-kura b'Signifor.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

L-evalwazzjoni tas-sigurtà saret fuq 491 pazjent b'akromegalija li ngħataw pasireotide (419-il pazjent ngħataw pasireotide użu għal ġol-muskoli u 72 ingħataw pasireotide użu għal taħt il-ġilda) fi studji f’fażi I, II u III. Il-profil ta’ sigurtà ta’ pasireotide użu għal ġol-muskoli kien konsistenti mal-klassi tal- analogi ta’ somatostatin, ħlief għall-ogħla grad u frekwenza ta’ ipergliċemija murija b'pasireotide użu għal ġol-muskoli.

L-aktar reazzjonijiet mhux mixtieqa komuni (inċidenza ta’ ≥1/10) mid-dejta miġmugħa dwar is-sigurtà mill-istudji f’fażi III C2305 u C2402 kienu (mill-ogħla sal-inqas frekwenti): dijarrea (l-aktar komuni fl-istudju C2305), kolelitijasi, ipergliċemija (l-aktar komuni fl-istudju C2402) u dijabete mellitus. Ir- reazzjonijiet mhux mixtieqa skont il-Kriterji ta’ Tossiċità Komuni Grad 3 u 4 kienu marbuta l-aktar ma’ ipergliċemija.

Lista ttabulata tal-effetti mhux mixtieqa

Analiżi miġmugħa ta’ reazzjonijiet mhux mixtieqa rrappurtati sad-data li fiha ntemmet l-analiżi għall- istudji C2305 u C2402 jinsabu f’Tabella 1. Ir-reazzjonijiet avversi jinsabu mniżżla skont is-sistema tal-klassifika tal-organi MedDRA. F’kull sistema ta’ klassifika tal-organi, ir-reazzjonijiet avversi qed jidhru skont il-frekwenza. F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel. Il-frekwenzi kienu ddefiniti kif ġej: Komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100 sa <1/10); mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100).

Tabella 1 Reazzjonijiet mhux mixtieqa skont it-terminu ppreferut għal pasireotide użu għal ġol-muskoli fiż-żewġ studji ta’ fażi III f’pazjenti b’akromegalija

Sistema tal-klassifika

Komuni ħafna

Komuni

Mhux komuni

tal-organi

 

 

 

Disturbi tad-demm u

 

Anemija

 

tas-sistema limfatika

 

 

 

Disturbi fis-sistema

 

Insuffiċjenza adrenali*

 

endokrinarja

 

 

 

Disturbi fil-

Ipergliċemija, dijabete

Dijabete mellitus tat-

 

metaboliżmu u n-

mellitus

tip 2, indeboliment tat-

 

nutrizzjoni

 

tolleranza għall-

 

 

 

glukosju

 

Disturbi fis-sistema

 

Uġigħ ta’ ras,

 

nervuża

 

sturdament

 

Disturbi fil-qalb

 

Bradikardija tas-

 

 

 

sinus**, titwil tal-QT

 

Disturbi

Dijarrea

Dardir, distensjoni

 

gastrointestinali

 

addominali, uġigħ

 

 

 

addominali

 

Disturbi fil-fwied u

Kolelitijasi

 

 

fil-marrara

 

 

 

Disturbi fil-ġilda u

 

Allopeċja

 

fit-tessuti ta’ taħt il-

 

 

 

ġilda

 

 

 

Disturbi ġenerali u

 

Reazzjoni fis-sit tal-

 

kondizzjonijiet ta'

 

injezzjoni***

 

mnejn jingħata

 

 

 

Investigazzjonijiet

 

Żieda fl-emoglobina

Żieda fl-amilasi

 

 

ta’ glycosylated, żieda

 

 

 

fl-alanina

 

 

 

aminotransferasi, żieda

 

 

 

fil-glukosju fid-demm,

 

 

 

żieda fil-fosfokinasi

 

 

 

tal-kreatina fid-demm

 

*Insuffiċjenza adrenali tinkludi t-termini ppreferuti li ġejjin: insuffiċjenza adrenali u tnaqqis tal- kortisol fid-demm.

**Bradikardija tas-sinus tinkludi t-termini ppreferuti li ġejjin: bradikardija u bradikardija tas- sinus.

***Reazzjoni fis-sit tal-injezzjoni tinkludi t-termini ppreferuti li ġejjin: uġigħ fis-sit tal-injezzjoni, boċċa fis-sit tal-injezzjoni, skumdità fis-sit tal-injezzjoni, tbenġil tas-sit tal-injezzjoni, ħakk fis- sit tal-injezzjoni, reazzjoni fis-sit tal-injezzjoni u nefħa fis-sit tal-injezzjoni.

Deskrizzjoni ta’ effetti mhux mixtieqa magħżula

Disturbi fil-metaboliżmu tal-glukosju

L-aktar anormalità tal-laboratorju fi Grad 3/4 rrappurtata spiss kienet żieda fil-glukosju f’persuni sajma fiż-żewġ studji f'fażi III. Fl-istudju C2305, il-livelli għoljin ta’ glukosju f’persuni sajma kienu rrappurtati bi grad 3 f’9.7% u f’0.6% u bi grad 4 f’0.6% u f’0% tal-pazjenti b’akromegalija kkurati b’pasireotide użu għal ġol-muskoli u octreotide użu għal ġol-muskoli, rispettivament. Fl-istudju C2403,il-livelli għoljin ta’ glukosju f’persuni sajma kienu rrappurtati bi grad 3 f’14.3% u fi 17.7% tal- pazjenti b’akromegalija kkurati b’pasireotide użu għal ġol-muskoli 40 mg u 60 mg, rispettivament, u fl-ebda pazjent fil-grupp ikkontrollat bl-attiv. Kienu rrappurtati żewġ każijiet ta’ emerġenzi relatati ma’ ipergliċemija (ketoaċidożi dijabetika u koma kkawżata minn ipergliċemija dijabetika) wara żieda fid-doża ta’ pasireotide għal 60 mg f’pazjenti li qatt ma rċevew kura medika qabel; wieħed f’pazjent b’ipergliċemija mhux ikkurata u HbA1cta’ > 8% qabel il-bidu ta’ pasireotide u l-ieħor f’pazjent b’ipergliċemija mhux ikkurata u livell ta’ glucose fil-plażma fi stat sajjem ta’ 359 mg/dl, rispettivament. Fiż-żewġ studji, il-medja tal-livelli ta’ FPG u HbA1c laħqu l-quċċata matul l-ewwel tliet xhur tal-kura b’pasireotide użu għal ġol-muskoli irrispettivament mill-valuri fil-linja bażi.

Iż-żidiet fil-glukosju tal-plasma f’pazjenti sajma u fl-HbA1c osservati waqt il-kura b’pasireotide użu għal ġol-muskoli huma riversibbli wara li titwaqqaf il-kura.

Huwa rrakkomant monitoraġġ tal-livelli tal-glukosju fid-demm f’pazjenti ttrattati b’Signifor (ara sezzjoni 4.4).

Disturbi gastrointestinali

Id-disturbi gastrointestinali kienu spiss irrappurtati b’Signifor. Dawn ir-reazzjonijiet kienu normalment fi grad baxx, u ma kienu jeħtieġu l-ebda intervent u tjiebu bit-tkomplija tal-kura. Disturbi gastrointestinali kienu anqas frekwenti f’pazjenti mhux ikkontrollati kif jixraq imqabblin ma’ pazjenti medikament naivi.

Reazzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni

Fl-istudji f’fażi III, ir-reazzjonijiet kollha b’rabta mas-sit tal-injezzjoni (eż. uġigħ fis-sit tal-injezzjoni, skumdità fis-sit tal-injezzjoni) kellhom gravità ta’ grad 1 jew 2 u tqabblu bejn pazjenti kkurati b’pasireotide użu għal ġol-muskoli u octreotide użu għal ġol-muskoli. L-inċidenza ta’ dawn l-episodji kienet ogħla fl-ewwel 3 xhur ta’ kura. L-episodji ta’ reazzjonijiet avversi b’rabta mas-sit tal-injezzjoni kienu anqas frekwenti f’pazjenti mhux ikkontrollati kif jixraq imqabblin ma’ pazjenti medikament naivi.

Titwil tal-QT

Fi studju C2305 il-proporzjon ta’ pazjenti b’intervalli notevoli tal-QT/QTC li seħħew għall-ewwel darba kienet komparabbli bejn il-grupp mogħti pasireotide użu għal ġol-muskoli u l-grupp mogħti octreotide użu għal ġol-muskoli u li waslu biex jaqilbu l-grupp, bi ftit valuri remoti notevoli. L-ebda pazjent ma’ kellu valur tal-QTcF ta’ >500 ms. QTcF ta’ >480 ms kien irrappurtat għal 3 kontra

2 pazjenti fil-grupp mogħti pasireotide użu għal ġol-muskoli u fil-grupp mogħti octreotide użu għal ġol-muskoli, u kien irrappurtat QTcF ta’ >60 ms imtawwal mil-linja bażi għal 2 kontra pazjent 1 fil- gruppi rispettivi tagħhom. Fi studju C2402, l-uniku valur remot kien il-valur ta’ QTcF >480 ms f’pazjent 1 fil-grupp mogħti 40 mg pasireotide użu għal ġol-muskoli.

Enzimi tal-fwied

Kienu rrappurtati żidiet tranżitorji fl-enzimi tal-fwied bl-użu tal-analogi ta’ somatostatin u dehru wkoll f’pazjenti u parteċipanti b’saħħithom mogħtija pasireotide waqt studji kliniċi. Iż-żidiet kienu ħafna drabi asintomatiċi, fi grad baxx u riversibbli bit-tkomplija tal-kura. Kienu osservati xi każijiet ta’ żidiet konkurrenti fl-ALT ta’ aktar minn 3 x ULN u ta’ bilirubin ta’ aktar minn 2 x ULN b’formulazzjoni għal taħt il-ġilda, madanakollu mhux pazjenti b’akromegalija kkurati b’pasireotide użu għal ġol- muskoli. Il-każijiet kollha osservati ta’ żidiet konkurrenti kienu identifikati fi żmien għaxart ijiem mit- tnedija tal-kura. Il-pazjenti rkupraw mingħajr konsegwenzi kliniċi u r-riżultati tat-test tal-funzjoni tal- fwied reġgħu lura għall-valuri fil-linja bażi wara t-twaqqif tal-kura.

Huwa rrakkomandat monitoraġġ tal-enzimi tal-fwied qabel u waqt il-kura b’Signifor (ara sezzjoni 4.4), skont kif jixraq klinikament.

Enzimi pankreatiċi

Dehru żidiet assintomatiċi fil-lapase u l-amilasi f’pazjenti mogħtija pasireotide waqt studji kliniċi. Iż-

żidiet kienu l-aktar fi grad baxx u kienu riversibbli bit-tkomplija tal-kura. Il-pankreatite hija reazzjoni mhux mixtieqa potenzjali marbuta mal-użu tal-analogi ta’ somatostatin minħabba r-rabta bejn kolelitijasi u pankreatite qawwija.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali mniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

F’każ ta’ doża eċċessiva, huwa rrakkomandat li tinbeda kura xierqa ta’ għajnuna, skont il-qagħda klinika tal-pazjent, sakemm ma jgħaddux is-sintomi.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Ormoni u analogy pitwitarji u ipotalamiċi, somatostatin u analogi, Kodiċi ATC: H01CB05

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Pasireotide hu cyclohexapeptide, analogu ta’ somatostatin injettabbli. L-istess bħall-ormoni peptide naturali ta’ somatostatin-14 u somatostatin-28 (magħrufin ukoll bħala fattur ta’ inibizzjoni li jerħi s- somatotropin [SRIF]) u ta’ analogi oħrajn ta’ somatostatin, pasireotide jissokkta bl-attività farmakoloġika tiegħu billi jeħel mar-riċetturi ta' somatostatin. Huma magħrufa ħames sottotipi ta’ riċetturi umani ta’ somatostatin: hsst1, 2, 3, 4, u 5. Dawn is-sottotipi ta’ riċetturi huma espressi f’tessuti differenti taħt kundizzjonijiet fiżjoloġiċi normali. L-analogi ta’ somatostatin jeħlu ma’ riċetturi ta’ hsst b’qawwiet differenti (ara Tabella 2). Pasireotide jeħel b’affinità għolja ma’ erba’ mill- ħames hssts.

Tabella 2 Affinitajiet ta’ twaħħil ta’ somatostatin (SRIF-14), pasireotide, octreotide u lanreotide mal-ħames sottotipi ta’ riċetturi somatostatin (hsst1-5)

Kompost

hsst1

hsst2

hsst3

hsst4

hsst5

Somatostatin

0.93 0.12

0.15 0.02

0.56 0.17

1.5 0.4

0.29 0.04

(SRIF-14)

 

 

 

 

 

Pasireotide

9.3 0.1

1.0 0.1

1.5 0.3

>100

0.16 0.01

Octreotide

280 80

0.38 0.08

7.1 1.4

>1,000

6.3 1.0

Lanreotide

180 20

0.54 0.08

14 9

230 40

17 5

Ir-riżultati huma l-valuri tal-medja SEM ta’ IC50 espressi bħala nmol/l.

Effetti farmakodinamiċi

Ir-riċetturi ta’ somatostatin joħorġu f'ħafna tessuti, b'mod speċjali f'tumuri newroendokrini li fihom l- ormoni jnixxu b'qawwa, inkluż il-GH f’akromegalija.

Minħabba l-profil wiesa’ tiegħu li jeħel ma' riċetturi ta' somatostatin, pasireotide għandu l-potenzjal li jqanqal ir-riċetturi kemm tas-sottotip hsst2 u anke hsst5 relevanti għall-inibizzjoni tas-sekrezzjoni ta’

GH u IGF-1 u għaldaqstant biex ikun effettiv għat-trattament ta' akromegalija.

Il-metaboliżmu tal-glukosju

Fi studju randomizzat b’mekkaniżmu double-blind magħmul fost voluntiera b’saħħithom, l-iżvilupp ta’ ipergliċemija b’pasireotide mogħti bħala pasireotide użu għal taħt il-ġilda b’dożi ta’ 0.6 u 0.9 mg darbtejn kuljum kien releatat ma’ tnaqqis qawwi fis-sekrezzjoni tal-insulina kif ukoll bħala ormoni tal- inkretin (i.e. peptide-1 li jixbah il-glukagon [GLP-1] u polipeptide insulinotropiku dipendenti fuq il- glukosju [GIP]). Pasireotide ma affettwax is-sensittività għall-insulina.

Effikaċja klinika u sigurtà

L-effikaċja ta’ pasireotide użu għal ġol-muskoli ntweriet f’żewġ studji multiċentriċi f’fażi III.

Studju C2402, pazjenti mhux ikkontrollati b’mod xieraq

L-istudju C2402 kien studju fost tliet gruppi f’fażi III, multiċentriku, randomizzat bi gruppi paralleli b’40 u 60 mg pasireotide użu għal ġol-muskoli double-blind kontra 30 mg octreotide użu għal ġol- muskoli jew 120 mg lanreotide injezzjoni għal taħt il-ġilda fil-fond open-label f’pazjenti b’akromegalija mhux ikkontrollati kif jixraq. Total ta’ 198 pazjent kienu randomizzati sabiex jirċievu 40 mg pasireotide użu għal ġol-muskoli (n=65), 60 mg pasireotide użu għal ġol-muskoli (n=65) u kontroll bl-attiv (n=68). 192 pazjent kienu kkurati. Total ta’ 181 pazjent temmew il-fażi ewlenija

(24 ġimgħa) tal-istudju.

Fl-istudju C2402 pazjenti mhux ikkontrollati kif jixraq huma ddefiniti bħala pazjenti b’medja tal- konċentrazzjoni ta’ GH bi profil ta’ 5-punti tul medda ta’ sagħtejn >2.5 μg/l u IGF-1 >1.3 × ULN aġġustat skont is-sess u l-età. Il-pazjenti kellhom jiġu kkurati bl-ogħla dożi indikati ta’ octreotide użu għal ġol-muskoli (30 mg) jew lanreaotide injezzjoni għal taħt il-ġilda fil-fond (120 mg) għal mill-inqas 6 xhur qabel ir-randomizzazzjoni. Tliet kwarti tal-pazjenti kienu diġà ġew ikkurati b’octreotide użu għal ġol-muskoli u kwart minnhom b’lanreotide injezzjoni għal taħt il-ġilda fil-fond. Kważi nofs il- pazjenti kellhom diġà kura medika addizzjonali għall-akromegalija minbarra bl-analogi ta’ somatostatin. Żewġ terzi tal-pazjenti kollha kien kellhom operazzjoni. Il-medja ta’ GH fil-linja bażi kienet ta’ 17.6 µg/l, 12.1 µg/l u 9.5 µg/l, fil-gruppi mogħtija 40 mg, 60 mg u l-grupp ikkontrollat bl- attiv, rispettivament. Il-valuri tal-medja ta’ IGF-1 fil-linja bażi kienu ta’ 2.6, 2.8 u 2.9 x ULN, rispettivament.

L-endpoint primarju tal-effikaċja kien li jqabbel il-proporzjon ta’ pazjenti li kisbu kontroll bijokimiku (iddefinit bħala medja tal-livelli ta’ GH ta’ <2.5 μg/l u n-normalizzazzjoni tal-IGF-1 aġġustat skont is- sess u l-età) fl-24 ġimgħa b’40 mg jew 60 mg pasireotide użu għal ġol-muskoli kontra kura kontinwa bil-kontroll tal-attiv (30 mg octreotide għal ġol-muskoli jew 120 mg lanreotide injezzjoni għal taħt il- ġilda fil-fond), separatament. L-istudju laħaq l-endpoint primarju tal-effikaċja għaż-żewġ dożi ta’ pasireotide użu għal ġol-muskoli. Il-proporzjon ta’ pazjenti li kisbu kontroll bijokimiku kienet ta’ 15.4% (valur-p = 0.0006) u ta’ 20.0% (valur-p ta’ <0.0001) għal 20 mg u 60 mg pasireotide użu għal ġol-muskoli, rispettivament f’ġimgħa 24 imqabbel ma’ żero fil-grupp ikkontrollat bl-attiv (Tabella 3).

Tabella 3 Riżultati ewlenin f'ġimgħa 24 (Studju C2402)

 

Signifor

Signifor

Kontroll bl-

 

użu għal ġol-

użu għal ġol-

attiv

 

muskoli

muskoli

N=68

 

40 mg

60 mg

n (%)

 

N=65

N=65

 

 

 

n (%), valur p

n (%), valur p

 

 

 

 

 

 

 

GH<2.5 μg/l u IGF-1 normalizzat*

10 (15.4%),

13 (20.0%),

(0%)

 

p=0.0006

p<0.0001

 

 

Normalizzazzjoni ta’ IGF-1

16 (24.6%),

17 (26.2%),

(0%)

 

p<0.0001

p<0.0001

 

 

GH<2.5 μg/l

23 (35.4%)-

28 (43.1%)-

(13.2%)

* Endpoint primarju (pazjenti b’IGF-1 < mil-limitu l-aktar baxx tan-normal (LLN) ma tqisux bħala “dawk li rrispondew”).

F’pazjenti kkurati b’pasireotide użu għal ġol-muskoli li kellhom tnaqqis fil-livelli ta’ GH u IGF-1, dawn it-tibdiliet seħħew matul l-ewwel 3 xhur mit-trattament u baqgħu jinżammu sal-24 ġimgħa.

Il-proporzjon ta’ pazjenti bi tnaqqis jew bl-ebda bidla fil-volum tat-tumur pitwitarju f'ġimgħa 24 kienet ta’ 81.0% u 70.3% b’40 u 60 mg pasireotide użu għal ġol-muskoli, u ta’ 50.0% bil-kontroll tal- attiv. Barra minn hekk, kien hemm proporzjon akbar ta’ pazjenti mogħtija pasireotide użu għal ġol- muskoli (18.5% u 10.8% għal 40 mg u 60 mg, rispettivament) mill-komparatur attiv (1.5%) li kisbu tnaqqis fil-volum tat-tumur ta’ mill-inqas 25%.

Il-kwalità tal-ħajja b’rabta mas-saħħa kif imkejla minn AcroQol wriet titjib qawwi statistikament mil- linja bażi f’ġimgħa 24 skont l-iskors Physical, Psychological-Appearance and Global fil-grupp mogħti

60 mg u s-sottoskor Physical fil-grupp mogħti 40 mg. It-tibdiliet fil-grupp mogħti octreotide użu għal ġol-muskoli jew fil-grupp mogħti lanreotide injezzjoni għal taħt il-ġilda fil-fond ma kenux qawwija statistikament. It-titjib osservat sal-24 ġimgħa bejn il-gruppi mogħtija l-kura wkoll ma kienx qawwi statistikament.

Studju C2305, pazjenti li ma ngħatawx kura medika qabel

Kien sar studju blinded, multiċentriku, randomizzat f’fażi III sabiex jevalwa s-sigurtà u l-effikaċja ta’ pasireotide użu għal ġol-muskoli kontra octreotide użu għal ġol-muskoli f’pazjenti naivi medikament b’akromegalija attiva. Total ta’ 358 pazjent kienu randomizzati u kkurati. Il-pazjenti kienu randomizzati bi proporzjoni ta’ 1:1 f’wieħed miż-żewġ gruppi ta’ kura f’kull waħda miż-żewġ strati li ġejjin: 1) pazjenti li kienu għamlu operazzjoni pitwitarja waħda jew aktar imma li ma kenux ikkurati medikament jew 2) pazjenti de novo li ppreżentaw adenoma pitwitarja viżibbli fl-MRI u li rrifjutaw li ssirilhom operazzjoni pitwitarja jew li għalihom operazzjoni pitwitarja kienet kontraindikata.

Iż-żewġ gruppi ta’ kura kienu bbilanċjati sew fil-linja bażi fejn jidħlu elementi demografiċi u karatterestiċi tal-mard. 59.7% u 56% tal-pazjenti fil-gruppi ta' kura mogħtija pasireotide użu għal ġol- muskoli u octreotide użu għal ġol-muskoli, rispettivament, kienu pazjenti li ma saritilhomx operazzjoni pitwitarja qabel (de novo).

Id-doża inizjali kienet ta’ 40 mg għal pasireotide użu għal ġol-muskoli u ta’ 20 mg għal octreotide użu għal ġol-muskoli. Kienet permessa żieda fid-doża bil-għan li tissaħħaħ l-effikaċja u dan fid- diskrezzjoni tal-investigaturi wara tliet jew sitt xuhur mill-kura jekk il-parametri bijokimiċi kienu juru medja ta' GH ≥2.5 µg/l u/jew IGF-1 >ULN (b’rabta mal-età u s-sess). L-ogħla doża permessa kienet ta’ 60 mg għal pasireotide użu għal ġol-muskoli u ta’ 30 mg għal octreotide użu għal ġol-muskoli.

L-endpoint primarju tal-effikaċja kien il-proporzjon ta’ pazjenti bi tnaqqis fil-medja tal-livell ta’ GH għal <2.5 μg/l u bin-normalizzazzjoni ta’ IGF-1 fi ħdan il-limiti normali (b’rabta mal-età u s-sess) fit- 12-il xahar. L-endpoint primarju tal-effikaċja ntlaħaq; il-perċentwali ta’ pazjenti li kisbu kontroll bijokimiku kien ta’ 31.3% u 19.2% għal pasireotide użu għal ġol-muskoli u octreotide użu għal ġol- muskoli, rispettivament, li juri riżultat superjuri u sinjifikanti statistikament favur pasireotide użu għal ġol-muskoli (valur-p = 0.007) (Tabella 4).

Tabella 4 Riżultati ewlenin fit-12-il xahar - studju f’fażi III fost pazjenti b’akromegalija

 

Pasireotide użu għal

Octreotide użu

valur-p

 

ġol-muskoli

għal ġol-muskoli

 

 

n (%)

n (%)

 

 

N=176

N=182

 

GH <2.5 μg/l u IGF-1 normalizzat*

31.3%

19.2%

p=0.007

GH <2.5 μg/l u IGF-1 ≤ULN

35.8%

20.9%

-

IGF-1 normalizzat

38.6%

23.6%

p=0.002

GH <2.5 μg/l

48.3%

51.6%

p=0.536

* Endpoint primarju (pazjenti b’IGF-1< mil-limitu l-aktar baxx tan-normal (LLN) ma tqisux bħala “dawk li rrispondew”).

ULN = l-ogħla limitu tan-normal

Il-kontroll bijokimiku nkiseb kmieni fl-istudju (i.e. fit-3 xahar) minn proporzjon ogħla ta’ pazjenti fil- grupp mogħti pasireotide użu għal ġol-muskoli milli fil-grupp mogħti octreotide użu għal ġol-muskoli (30.1% u 21.4%) u nżamm fl-evalwazzjonijiet kollha ta’ wara matul il-fażi ewlenija.

Fit-12-il xahar, it-tnaqqis fil-volum tat-tumur kien komparabbli bejn iż-żewġ gruppi u f’pazjenti li kellhom operazzjoni pitwitarja qabel u li ma kellhomx. Il-proporzjon ta’ pazjenti bi tnaqqis fil-volum tat-tumur ta’ aktar minn 20% fit-12-il xahar kien ta' 80.8% għal pasireotide użu għal ġol-muskoli u ta' 77.4% għal octreotide użu għal ġol-muskoli.

Il-kwalità tal-ħajja b’rabta mas-saħħa kif imkejla minn AcroQol wriet titjib qawwi statistikament fit- 12-il xahar skont l-iskors Physical, Psychological-Appearance and Global fiż-żewġ gruppi ta’ kura. It- titjib medju fil-linja bażi kien akbar għall-grupp mogħti pasireotide użu għal ġol-muskoli milli għall- grupp mogħti octreotide użu għal ġol-muskoli imma mhux meqjus sinjifikanti statistikament.

Fażi ta’ estensjoni

Fi tmiem il-fażi ewlenija, il-pazjenti li kisbu kontroll bijokimiku jew li bbenefikaw mill-kura skont l- evalwazzjoni tal-investigatur setgħu jkomplu jieħdu l-kura tul il-fażi ta' estensjoni fl-istudju dwar il- kura li għalih għall-ewwel kienu ntgħażlu b’mod randomizzat.

Matul il-fażi ta’ estensjoni, 74 pazjent baqgħu jingħataw kura b’pasireotide użu għal ġol-muskoli u 46 pazjenti baqgħu jingħataw kura b’octreotide użu għal ġol-muskoli. Fil-25 xahar, 48.6% tal-pazjenti

(36/74) fil-grupp mogħti pasireotide użu għal ġol-muskoli u 45.7% (21/46) fil-grupp mogħti octreotide użu għal ġol-muskoli kisbu kontroll bijokimiku. Il-perċentwali ta' pazjenti li kellhom il-medja tal- valuri GH ta’ <2.5 µg/l u n-normalizzazzjoni tal-IGF-1 fl-istess ħin kienet ukoll komparabbli bejn iż- żewġ gruppi ta’ kura.

Matul il-fażi ta’ estensjoni, il-volum tat-tumur kompla jonqos.

Il-fażi ta’ bidla fil-kura

Fi tmiem il-fażi ewlenija, il-pazjenti li ma rrispondewx b’mod xieraq għat-terapija inizjali tħallew ibiddlu l-kura. 81 pazjent għaddew minn octreotide użu għal ġol-muskoli għal pasireotide użu għal ġol-muskoli, u 38 pazjent qalbu minn pasireotide użu għal ġol-muskoli għal octreotide użu għal ġol- muskoli.

Tnax-il xahar wara din il-bidla, il-perċentwali ta’ pazjenti li kisbu kontroll bijokimiku kienet ta' 17.3% (14/81) għal pasireotide użu għal ġol-muskoli u 0% (0/38) għal octreotide użu għal ġol-muskoli. Il- perċentwali ta' pazjenti li kisbu kontroll bijokimiku, inkluż dawk il-pazjenti b’IGF-1 ta’ <LLN kienet ta’ 25.9% fil-grupp mogħti pasireotide użu għal ġol-muskoli u ta’ 0% fil-grupp mogħti octreotide użu għal ġol-muskoli.

Kien hemm aktar tnaqqis fil-volum tat-tumur fit-12-il xahar wara l-bidla fiż-żewġ gruppi ta’ kura, u kien ogħla fost il-pazjenti li qalbu għal pasireotide użu għal ġol-muskoli (-24.7%) milli fost il-pazjenti li qalbu għal octreotide użu għal ġol-muskoli (-17.9%).

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini rrinunzjat għall-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’Signifor f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika b’akromegalija u ġgantiżmu pitwitarju (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Il-bijodisponibbiltà relattiva ta’ pasireotide użu għal ġol-muskoli fuq pasireotide użu għal ġol-muskoli hi sħiħa. L-ebda studju ma sar sabiex jevalwa l-bijodisponibbiltà ta’ pasireotide fil-bnedmin.

Distribuzzjoni

F’voluntiera b’saħħithom, pasireotide użu għal ġol-muskoli jinfirex ħafna bil-volum ta' distribuzzjoni jidher kbir (Vz/F >100 litru). Id-distribuzzjoni bejn iċ-ċelluli tad-demm u l-plażma hi indipendenti mill-konċentrazzjoni u turi li pasireotide hu primarjament lokalizzat fil-plażma (91%). It-twaħħil mal- proteina tal-plażma hu moderat (88%) u indipendenti mill-konċentrazzjoni.

Skont tagħrif in vitro pasireotide jidher li hu sottostrat tat-trasportatur tal-effluss P-gp (P- glikoproteina). Skont tagħrif in vitro pasireotide mhuwiex sottstrat tat-trasportatur tal-effluss BCRP (proteina li tirreżisti l-kanċer tas-sider) u lanqas tat-trasportaturi tal-influss OCT1 (trasportatur organiku kazzjoni 1), OATP (polipeptide trasportatur organiku anjoni) 1B1, 1B3 jew 2B1. F’livelli ta’ dożi terapewtiċi pasireotide mhuwiex inibitur ta’ UGT1A1, OATP1B1 jew 1B3, OAT1 jew OAT3, OCT1 jew OCT2, P-gp, BCRP, MRP2, u BSEP.

Bijotrasformazzjoni

Pasireotide huwa mill-aktar stabbli metabolikament u tagħrif in vitro juri li pasireotide mhuwiex sottostrat, inibitur jew induttur ta’ CYP450. F’voluntiera b’saħħithom, pasireotide jinsab l-aktar f’forma mhux mibdula fil-plażma, l-awrina u l-ippurgar.

Eliminazzjoni

Pasireotide hu eliminat primarjament billi jitneħħa mill-fwied (eskrezzjoni biljari), bi ftit minnu jgħaddi mill-kliewi. Fi studju dwar l-ADME fil-bnedmin 55.9±6.63% tad-doża radjuattiva ta’ pasireotide għal taħt il-ġilda kienet irkuprata matul l-ewwel 10t ijiem wara l-għoti tal-mediċina, inkluż

48.3±8.16% tar-radjuattività fl-ippurgar u 7.63±2.03% fl-awrina.

It-tneħħija apparenti (CL/F) ta’ pasireotide użu għal ġol-muskoli f’voluntiera b'saħħithom hi medjament ta' 4.5-8.5 litri/h.

Linearità u dipendenza fuq il-ħin

L-istat wieqaf tal-farmakokinetiċi għal pasireotide użu għal ġol-muskoli jinkiseb wara tliet xhur. Wara dożi multipli fix-xahar, pasireotide użu għal ġol-muskoli juri espożizzjoni farmakokinetika proporzjonali approssimattiva għad-doża meta tingħata doża ta’ bejn 20 mg u 60 mg kull 4 ġimgħat lil pazjenti b’akromegalija.

Popolazzjonijiet speċjali

Popolazzjoni pedjatrika

Ma sar l-ebda studju f’pazjenti pedjatriċi.

Pazjenti b’indeboliment tal-kliewi

It-tneħħija mill-kliewi għandha sehem żgħir fl-eliminazzjoni ta’ pasireotide fil-bnedmin. Waqt studju kliniku li fih ingħatat doża waħda minn taħt il-ġilda ta’ 900 µg pasireotide lil pazjenti b’indeboliment fil-funzjoni tal-kliewi, b’indeboliment moderat tal-kliewi, bi grad moderat jew gravi, jew b’marda ta’ insuffiċjenza tal-kliewi fl-aħħar stadju (ESRD) ma kienx hemm impatt qawwi fuq l-espożizzjoni totali ta’ pasireotide fil-plażma. L-espożizzjoni libera ta’ pasireotide fil-plażma (AUCinf,u) żdiedet f’suġġetti b’indeboliment tal-kliewi (ħafifa: 33%; moderata: 25%; qawwija: 99%, ESRD: 143%) imqabbla mas- suġġetti kkontrollati.

Pazjenti b’indeboliment tal-fwied

Ma sarux studji kliniċi f’parteċipanti b’indeboliment tal-fwied mogħtija pasireotide użu għal ġol- muskoli. Fi studju kliniku ta’ doża waħda ta’ pasireotide mogħtija minn taħt il-ġilda f’pazjenti b’indeboliment fil-funzjoni tal-fwied, instabu differenzi klinikament qawwija f'pazjenti b’indeboliment tal-fwied moderat u gravi (Child-Pugh B u C). F’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi moderat u gravi, l-AUCinf żdied b’60% u b’79%, is-Cmax żdied b’67% u 69%, u s-CL/F naqas b’37% u b’44%, rispettivament.

Pazjenti adulti (≥65 sena)

L-età mhijiex kovarjant qawwi fl-analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni f'pazjenti b’akromegalija.

Demografiċi

Analiżijiet farmakokinetiċi tal-popolazzjoni (PK) mogħtija pasireotide użu għal ġol-muskoli jissuġġerixxu li r-razza ma tinfluwenzax il-parametri tal-PK. L-espożizzjonijiet tal-PK kellhom korrelazzjoni ħafifa mal-piż fl-istudju fost pazjenti naivi għall-kura medika, imma mhux fl-istudju fost pazjenti mhux ikkontrollati kif jixraq. Pazjenti nisa b’akromegalija kellhom espożizzjoni akbar ta’

32% u 51% imqabbel mal-pazjenti rġiel fi studji b'pazjenti naivi għall-kura medika u pazjenti mhux ikkontrollati kif jixraq, rispettivament; dawn id-differenzi fl-espożizzjoni ma kenux relevanti klinikament skont l-informazzjoni dwar l-effikaċja u s-sigurtà.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku dwar is-sigurtà bbażat fuq studji magħmulin b’pasireotide mogħti minn taħt il- ġilda, magħmula fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni, riskju ta’ kanċer, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin. Barra minn hekk, minn studji dwar it-tollerabbiltà u t-tossiċità minn dożi ripetuti twettqu b’pasireotide mogħti minn ġol-muskoli. Bosta mis-sejbiet li dehru fi studji rripetuti dwar it-tossiċità kienu riversibbli u attribwiti għall-farmakoloġija ta’ pasireotide. Fi studji mhux kliniċi dehru effetti waqt l- espożizzjonijiet biss meqjusa li jmorru biżżejjed lil hinn mill-espożizzjoni massima fil-bnedmin u li jindikaw relevanza żgħira għall-użu kliniku.

Pasireotide mogħti minn taħt il-ġilda ma affettwax il-fertilità tal-firien irġiel imma, kif mistenni mill- farmakoloġija ta’ pasireotide, in-nisa ppreżentaw ċikli mhux normali jew aċikliċità, u nuqqas fl-għadd ta’ corpora lutea u ta’ postijiet ta’ impjantazzjoni. Dehret tossiċità fl-embriju ta’ firien u fniek meta ngħataw dożi li wasslu għal tossiċità tal-omm imma ma deher l-ebda potenzjal teratoġeniku. Fi studju fost il-firien qabel u wara t-twelid, pasireotide ma kellu l-ebda effett fuq l-uġigħ tal-ħlas u l-ħlas, imma wassal għal ħarira titwil fl-iżvilupp tas-separazzjoni tal-pinna u għal tnaqqis fil-piż tal-ġisem tal-wild.

Tagħrif tossikoloġiku disponibbli fl-annimali wera li pasireotide jgħaddi mal-ħalib.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Trab

Poly(D,L-lactide-co-glycolide) (50-60:40-50)

Poly(D,L-lactide-co-glycolide) (50:50)

Solvent

Carmellose sodium

Mannitol

Poloxamer 188

Ilma għall-injezzjonijiet

6.2Inkompatibbiltajiet

Fin-nuqqas ta’ studji ta’ kompatibbiltà, dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2 C – 8 C). Tagħmlux fil-friża.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Trab: kunjett (tal-ħġieġ) wieħed jagħti fil-kannella bi stopper tal-lastku (lastku tal-chlorobutyl), li fih 40 mg pasireotide.

Solvent: siringa (tal-ħġieġ) mingħajr kulur mimlija għal-lest bi stopper fuq quddiem u mal-planġer (tal-lastku tal-chlorobutyl), li fiha 2 ml solvent.

Kull pakkett b’wieħed fih sett b’injezzjoni waħda f’folja (kunjett wieħed u, f’parti separata ssiġillata, siringa waħda mimlija għal-lest, adattur wieħed għall-kunjett u b’labra għall-injezzjoni b’sistema protettiva).

Kull pakkett b’ħafna fih 3 kaxxi ta’ daqs medju, kull waħda fiha sett b’injezzjoni waħda f’folja (kunjett wieħed u, f’parti separata ssiġillata, siringa waħda mimlija għal-lest, adattur wieħed għall- kunjett u b’labra għall-injezzjoni b’sistema protettiva).

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi u għal immaniġġar ieħor

Hemm żewġ stadji kritiċi fir-rikostituzzjoni ta’ Signifor. Jekk ma timxix magħhom jista' jwassal sabiex l-injezzjoni ma tingħatax kif jixraq.

L-injezzjoni trid tilħaq it-temperatura tal-kamra. Oħroġ il-pakkett bl-injezzjoni mill-friġġ u ħalli l-pakkett joqgħod sakemm jilħaq it-temperatura tal-kamra għal mill-inqas 30 minuta qabel ir-rikostituzzjoni imma tħallihx jaqbeż l-24 siegħa.

Wara li żżid is-solvent, ħawwad il-kunjett bil-mod għal mill-inqas 30 sekonda sakemm tifforma suspensjoni uniformi.

Inkluż fil-pakkett bl-injezzjoni:

aKunjett wieħed li fih it-trab

bSiringa waħda mimlija għal-lest li fiha s-solvent

ċ Adattur wieħed għall-kunjett għar-rikostituzzjoni tal-prodott mediċinali d Labra waħda b’sistema protettiva (20G x 1.5″)

Imxi mal-istruzzjonijiet ta’ hawn taħt b'attenzjoni biex tkun ċert li qed tirrikostitwixxi kif suppost il- prodott Signifor trab u solvent għas-suspensjoni għall-injezzjoni qabel ma tinjettah fil-fond ġol- muskoli.

Is-suspensjoni Signifor għandha titħejja biss minnufih qabel ma tintuża.

Signifor għandu jingħata biss minn professjonist imħarreġ mill-qasam tal-kura tas-saħħa.

Sabiex tħejji Signifor għal injezzjoni fil-fond għal ġol-muskoli, jekk jogħġbok imxi mal-istruzzjonijiet li ġejjin:

1.Oħroġ il-pakkett bl-injezzjoni Signifor mill-friġġ. ATTENZJONI: Importanti li l- proċess ta’ rikostituzzjoni tibdieh biss wara li l-pakkett bl-injezzjoni jilħaq it- temperatura tal-kamra. Ħalli l-pakkett joqgħod sakemm jilħaq it-temperatura tal- kamra għal mill-inqas 30 minuta qabel ir-rikostituzzjoni imma tħallihx jaqbeż l- 24 siegħa. Jekk mhux se jintuża fi żmien 24 siegħa, il-pakkett bl-injezzjoni jista’ jerġa’ jiddaħħal fil-friġġ.

2.Aqla’ t-tapp tal-plastik tal-kunjett u naddaf l-istopper tal-lastku tal-kunjett b’tajjara bl- alkoħol.

3.Neħħi l-plastik ta’ madwar l-għatu tal-adattur tal-kunjett, imma TOĦROĠX l-adattur tal- kunjett mill-ippakkjar tiegħu.

4.Filwaqt li żżomm l-adattur tal-kunjett mill-ippakkjar, qiegħed l-adattur tal-kunjett fuq il- kunjett u agħfsu kollu ‘l isfel sakemm jidħol f’postu. Tinduna li daħal f’postu għax tisma’ “klikk”.

5.Neħħi l-ippakkjar li hemm mal-adattur tal-kunjett billi tgħollih minnufih.

6.Aqla’ t-tokka tas-siringa mimlija għal-lest bis-solvent u orbot is-siringa mal-adattur tal- kunjett.

7.Imbotta l-planġer bil-mod s’isfel sabiex tgħaddi s-solvent kollu fil-kunjett.

8.ATTENZJONI: Żomm il-planġer magħfus u ħawwad il-kunjett bil-mod għal mill-inqas 30 sekonda biex b’hekk it-trab ikun sospiż kollu. Erġa’ ħawwad bil-mod għal

30 sekonda oħra jekk it-trab mhuwiex sospiż kollu.

9.Dawwar is-siringa u l-kunjett rashom ’l isfel, u bilmod iġbed il-planġer 'il barra u iġbed il-kontenut kollu mill-kunjett għal ġos-siringa.

10.Ħoll is-siringa mill-adattur għall-kunjett.

11.Orbot is-sistema protettiva tal-labra għall-injezzjoni mas-siringa.

12.Aqla’ t-tokka protettiva minnufih mil-labra. Sabiex tevita li jkun hemm sedimentazzjoni, tista’ tħawwad is-siringa bilmod sabiex ikollok suspensjoni uniformi. Bilmod tektek mas- siringa sabiex tneħħi kull bużżieqa li hemm tidher u toħroġha mis-siringa. Is-Signifor rikostitwit issa huwa lest sabiex jintuża minnufih.

13.Signifor għandu jingħata biss permezz ta’ injezzjoni fil-fond ġol-muskoli. Ħejji l-post tal- injezzjoni permezz ta’ tajjara bl-alkoħol. Daħħal il-labra kollha fil-gluteu tax-xellug jew tal-lemin f’angolu ta’ 90° mal-ġilda. Iġbed bilmod il-planġer ’il barra biex tiċċekkja li l- ebda vina tad-demm ma ttaqqbet (erġa' daħħal jekk xi vina tad-demm ittaqqbet). Agħfas il-planġer bil-mod sakemm titbattal is-siringa. Oħroġ il-labra mis-sit tal-injezzjoni u attiva t-tokka protettiva.

14.Attiva t-tokka protettiva tal-labra, b’wieħed miż-żewġ metodi li ġejjin:

-jew billi tagħfas il-parti mmullata tat-tokka protettiva ma' x'imkien iebes

-jew billi timbotta l-molla ’l quddiem b’sebgħek

Għandek tisma’ “klikk” li tikkonferma li s-sistema ġiet attivata kif jixraq. Armi s-siringa minnufih f’kontenitur apposta.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/12/753/014

EU/1/12/753/015

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 24 April 2012

Data tal-aħħar tiġdid:

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Signifor 60 mg trab u solvent għal suspensjoni għall-injezzjoni

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kunjett wieħed fih 60 mg pasireotide (bħala pasireotide pamoate).

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Trab u solvent għal suspensjoni għall-injezzjoni (trab għall-injezzjoni).

Trab: trab bejn ħarira fl-isfar għal isfar.

Solvent: soluzzjoni ċara, mingħajr kulur għal ħarira fl-isfar jew ħarira fil-kannella.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Signifor huwa indikat għall-kura ta’ pazjenti adulti morda b’akromegalija fejn operazzjoni mhux għażla jew li ma wasslet għall-ebda kura u li mhumiex ikkontrollati kif jixraq fuq kura b’analogu ieħor ta’ somatostatin.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Id-doża rrakkomandata tal-bidu hi ta’ 40 mg pasireotide kull 4 ġimgħat.

Id-doża tista’ tiżdied sa massimu ta' 60 mg għal pazjenti li l-livelli tal-ormon tat-tkabbir (GH) u/jew tal-fattur tat-tkabbir simili għall-insulina (IGF-1) mhumiex ikkontrollati għal kollox wara 3 xhur ta’ kura b’40 mg Signifor.

Il-kura ta’ reazzjonijiet mhux mixtieqa ssusspettati jew rispons żejjed għall-kura (IGF-1 < limitu l-aktar baxx tan-normal) tistgħu jitolbu tnaqqis temporanju tad-doża ta’ Signifor. Id-doża tista’ titnaqqas kemm temporanjament kif ukoll b’mod permanenti b’20 mg.

Jekk tinqabeż doża ta’ Signifor, l-injezzjoni maqbuża għandha tingħata minnufih. Id-doża li jmiss għandha tingħata fi żmien 4 ġimgħat wara li tingħata l-injezzjoni ħalli tkun tista’ titkompla l-iskeda normali ta’ doża waħda kull 4 ġimgħat.

Popolazzjonijiet speċjali

Pazjenti adulti (≥65 sena)

M’hemmx biżżejjed tagħrif dwar l-użu ta’ Signifor f’pazjenti akbar minn 65 sena, imma ma teżisti l- ebda evidenza li tissuġġerixxi l-ħtieġa ta’ aġġustament tad-doża f’dawn il-pazjenti (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment tal-kliewi

Mhux meħtieġ aġġustament tad-doża f’pazjenti b’indeboliment fil-funzjoni tal-kliewi (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment tal-fwied

Mhuwiex meħtieġ aġġustament tad-doża f’pazjenti b'indeboliment ħafif u moderat fil-funzjoni tal- kliewi (Child Pugh A). Id-doża inizjali rrakkomandata għal pazjenti b’indeboliment moderat tal-fwied (Child Pugh B) hi ta’ 20 mg kull 4 ġimgħat (ara sezzjoni 5.2). L-ogħla doża rrakkomandata għal dawn il-pazjenti hi ta’ 40 mg kull 4 ġimgħat. Signifor m’għandux jintuża f’pazjenti b’indeboliment gravi tal- fwied (Child Pugh C) (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Signifor fit-tfal u fl-adoloxxenti minn età 0 sa 18-il sena ma ġewx determinati s’issa. M’hemm l-ebda data disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Signifor għandu jingħata permezz ta’ injezzjoni intramuskolari fil-fond minn professjonist fil-qasam tal-kura tas-saħħa mħarreġ. Is-suspensjoni ta’ Signifor għandha titħejja biss minnufih qabel ma tingħata.

Il-post fejn jingħataw injezzjonijiet ripetuti intramuskolari għandu jitbiddel bejn il-muskolu gluteali tax-xellug u tal-lemin.

Għal istruzzjonijiet fuq ir-rikostituzzjoni tal-prodott mediċinali qabel l-amministrazzjoni, ara sezzjoni 6.6.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis- sezzjoni 6.1.

Indeboliment gravi tal-fwied (Child Pugh C).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Il-metaboliżmu tal-glukosju

Ta' spiss kienu rrappurtati alterazzjonijiet fil-livelli tal-glukosju fid-demm f'voluntiera b'saħħithom u f'pazjenti ttrattati b’pasireotide. Ipergliċemija u, anqas frekwenti, ipogliċemija, dehru f’pazjenti li ħadu sehem fi studji kliniċi b’pasireotide (ara sezzjoni 4.8).

Il-grad u l-frekwenza ta’ ipergliċemija osservata f’żewġ studji pivotali f’pazjenti b’akromegalija kienu ogħla b’Signifor użu għal ġol-muskoli milli bil-kontroll bl-attiv (octreotide użu għal ġol-muskoli jew lanreotide injezzjoni għal taħt il-ġilda fil-fond). Permezz ta’ analiżi miġmugħa miż-żewġ studji pivotali, l-inċidenza sħiħa ta' reazzjonijiet avversi minħabba ipergliċemija kienet ta' 58.6% (il-gradi kollha) u 9.9% (Kriterji ta’ Tossiċità Komuni Grad 3 u 4) għal Signifor użu għal ġol-muskoli kontra 18.0% (il-gradi kollha) u 1.1% (KTK Grad 3 u 4) bil-kontroll tal-attiv. Fl-istudju pivotali fost pazjenti mhux ikkontrollati kif jixraq b’analogu ta’ somatostatin ieħor, il-proporzjon ta’ pazjenti li qabel ma kenux ikkurati b’aġenti antidijabetiċi li kellhom bżonn li jibdew terapija antidijabetika matul l-istudju kien ta’ 17.5% u 16.1% fil-gruppi mogħtija 40 mg u 60 mg Signifor imqabblin mal-1.5% fil-grupp ikkontrollat bl-attiv; fl-istudju pivotali fost pazjenti li ma ngħatawx kura medika qabel, il-proporzjon ta’ pazjenti li kellhom bżonn jibdew terapija antidijabetika matul l-istudju kienet ta’ 36% fil-grupp mogħti Signifor imqabbel mal-4.4% fil-grupp ikkontrollat bl-attiv.

F’pazjenti b’akromegalija li żviluppaw ipergliċemija, il-kundizzjoni ġeneralment feġġet sabiex tirreaġixxi għat-terapija antidijabetika. Tnaqqis fid-doża jew twaqqif tal-kura b’pasireotide minħabba ipergliċemija ma kenux frekwenti waqt l-istudji klinċi b’pasireotide.

L-iżvilupp ta’ ipergliċemija jidher li hu relatat mat-tnaqqis fit-tnixxija tal-insulina u tal-ormoni tal- inkretin (i.e. peptide-1 li jixbah il-glukagon [GLP-1] u polipeptide insulinotropiku dipendenti fuq il- glukosju [GIP]).

Wieħed għandu jkejjel l-istat gliċemiku (il-livell tal-glukosju fil-plażma/emoglobina A1c [FPG/HbA1c] f’pazjenti sajmin) qabel ma tinbeda l-kura b'pasireotide. Il-monitoraġġ ta’ FPG/HbA1c waqt il-kura għandu jsir skont linji gwida stabbiliti. L-awtomonitoraġġ tal-glukosju fid-demm u/jew l- evalwazzjonijiet tal-FPG għandhom isiru kull ġimgħa għall-ewwel tliet xhur u mbagħad minn żmien għal żmien, kif jixraq klinikament, kif ukoll matul l-ewwel erba’ sa sitt ġimgħat wara kwalunkwe żieda fid-doża. Barra minn hekk, irid isir monitoraġġ tal-4 ġimgħat FPG u tat-3 xhur HbA1c wara t- tmiem tal-kura.

Jekk pazjenti ttrattat b'Signifor jiżviluppaw l-ipergliċemija, huwa rrakkomandat li jinbeda jew li jsir aġġustament tal-kura antidijabetika, wara l-linji gwida stabbiliti dwar kura għall-immaniġġar tal- ipergliċemija. Jekk l-ipergliċemija tibqa’ mhux ikkontrollata minkejja kura medika xierqa, id-doża ta’ Signifor għandha titnaqqas jew titwaqqaf il-kura b’Signifor (ara wkoll sezzjoni 4.5).

Pazjenti b’kontroll gliċemiku batut (kif iddefinit bil-valuri ta' HbA1c >8% huma u jingħataw terapija antidijabetika) jista' jkollhom aktar riskju li jiżviluppaw ipergliċemija u kumplikazzjonijiet gravi relatati (eż. ketoaċidożi). F’pazjenti li għandhom kontroll gliċemiku dgħajjef, għandhom jissaħħu l- immniġġar u l-monitoraġġ tad-dijabete qabel ma tinbeda t-terapija b'pasireotide u waqt li tkun għaddejja.

Testijiet tal-fwied

Jidhru spiss elevazzjonijiet tranżitorji fl-aminotransferasi f’pazjenti ttrattati b’pasireotide. Kienu osservati wkoll każijiet rari ta’ elevazzjonijiet fl-istess ħin tal-ALT (alanine aminotransferase) ta’ aktar minn 3 x ULN u tal-bilirubin ta’ aktar minn 2 x ULN (ara sezzjoni 4.8). Hu rrakkomandat monitoraġġ tal-funzjoni tal-fwied qabel il-kura b'pasireotide użu għal ġol-muskoli, u wara l-ewwel ġimagħtejn sa tliet ġimgħat, u wara kull xahar għal tliet xhur waqt il-kura. Għaldaqstant għandu jkun hemm monitoraġġ tal-funzjoni tal-fwied kif indikat klinikament.

Għandu jkun hemm monitoraġġ frekwenti tal-pazjenti li jiżviluppaw żidiet fil-livelli tat-transaminasi sakemm il-valuri ma jerġgħux lura għal-livelli ta’ qabel il-kura. Għandha titwaqqaf it-terapija b’pasireotide jekk il-pazjent jiżviluppa s-suffejra jew sinjali oħrajn li jissuġġerixxu disfunzjoni klinikament qawwija tal-fwied, f’każ ta’ żieda sostenibbli fl-AST (aspartate aminotransferase) jew fl- ALT ta’ 5 x ULN jew aktar, jew jekk l-elevazzjonijiet fl-ALT jew l-AST ta’ aktar minn 3 x ULN iseħħu fl-istess ħin li l-elevazzjonijiet fil-bilirubin ikunu aktar minn 2 x ULN. Wara li titwaqqaf il-kura b’pasireotide, il-pazjenti għandhom ikunu mmonitorjati sakemm tissolva l-kwistjoni. Il-kura m’għandhiex terġa’ tinbeda jekk ikun issuspettat li l-anormalitajiet tal-funzjoni tal-fwied huma marbuta ma’ pasireotide.

Episodji b’rabta kardjovaskulari

Kienet irrappurtata bradikardija bl-użu ta' pasireotide (ara sezzjoni 4.8). Huwa rrakkomandat li jkun hemm monitoraġġ xieraq ta’ pazjenti b’mard tal-qalb u/jew li għandhom fatturi riskjużi ta’ bradikardija, bħalma huma storja ta’ bradikardija qawwija klinikament jew infart mijokardijaku gravi, livell għoli ta’ mblokk fil-qalb, insuffiċjenza konġestiva tal-qalb (NYHA Klassi III jew IV), anġina instabbli, takikardija ventrikulari sostnuta, tferfir ventrikulari. Jista’ jkun meħtieġ aġġustament tad- doża ta’ prodotti mediċinali bħalma huma mblukkaturi beta, imblukkaturi tal-antagonisti tal-kalċju, jew ta’ prodotti mediċinali sabiex jikkontrollaw il-bilanċ elettrolite (ara wkoll sezzjoni 4.5).

Intwera li pasireotide itawwal l-intervall tal-QT fl-ECG waqt żewġ studji magħmulin permezz ta’ formulazzjoni minn taħt il-ġilda fuq volontiera b'saħħithom iddedikati. L-importanza klinika ta’ dan it- titwil mhijiex magħrufa. L-istudji kliniċi f’fażi III fost pazjenti b’akromegalija ma identifikawx xi differenzi sinjifikanti klinikament fl-episodji ta’ titwil tal-QT bejn pasireotide użu għal ġol-muskoli u l-analogi ta’ somatostatin li kienu ttestjati bħala komparatur attiv. L-episodji kollha b’rabta mal-QT kienu temporanji u għaddew mingħajr intervent terapewtiku.

Ma kenux osservati episodji ta’ torsade de pointes fi kwalunkwe studju kliniku b’pasireotide.

Pasireotide għandu jintuża b'għaqal u wieħed għandu jiżen il-benefiċċji u r-riskji f'pazjenti li jinsabu f'riskju qawwi li jiżviluppaw titwil tal-QT, bħalma huma dawk:

-b’sindromu konġenitali ta’ QT imtawwal.

-b’mard tal-qalb mhux ikkontrollat jew qawwi, li jinkludi infart mijokardijaku riċenti, insuffiċjenza konġestiva tal-qalb, anġina mhux stabbli jew bradikardija klinikament qawwija.

-li qed jieħdu prodotti mediċinali antiarritmiċi jew sustanzi oħrajn magħrufa li jwasslu għal titwil tal-QT (ara sezzjoni 4.5).

-b’ipokalimija u/jew ipomagnesemija.

Huwa rrakkomandat ECG fil-linja bażi qabel titnieda t-terapija b’Signifor. Għandu jkun hemm monitoraġġ tal-effett fuq l-intervall tal-QTc 21 jum war li tinbeda l-kura u wara skont kif indikat klinikament. Għandha ssir korrezzjoni tal-ipokalimija u/jew l-ipomagnesemija qabel ma jingħata Signifor u għandu jkun hemm monitoraġġ minn żmien għal żmien matul it-terapija.

Ipokortisoliżmu

Il-kura b’Signifor tista’ twassal għal trażżin malajr tat-tnixxija ta’ ACTH (ormon tal- adrenokortikotropiku). Każijiet mhux frekwenti ta’ ipokortisoliżmu kienu rrappurtati waqt studji kliniċi b’pasireotide f’pazjenti b’akromegalija.

Għaldaqstant huwa meħtieġ li jsir monitoraġġ u li l-pazjenti jingħataw tagħrif dwar is-sinjali u s- sintomi b’rabta mal-ipokortisoliżmu (eż. dgħufija, għeja, anoressija, dardir, rimettar, pressjoni baxxa, iperkalimija, iponatremija, ipogliċemija). Fil-każ ta’ ipokortisoliżmu ddokumentat, tista’ tkun meħtieġa terapija ta' sostituzzjoni temporanja tal-isterojd esoġenu (glukokortikojd) u/jew tnaqqis tad- doża jew twaqqif tat-terapija b’Signifor.

Il-bużżieqa tal-marrara u episodji relatati

Il-kolelitijasi hija reazzjoni mhux mixtieqa magħrufa marbuta mal-użu fit-tul ta’ analogi ta’ somatostatin u kienet irrappurtata spiss waqt studji kliniċi b'pasireotide (ara sezzjoni 4.8). Għaldaqstant huwa rrakkomandat li jsir eżami ultrasoniku tal-bużżieqa tal-marrara qabel it-terapija b’Signifor u kull bejn 6 xhur u 2-il xahar. Il-preżenza tal-ġebla fil-marrara f’pazjenti kkurati b’Signifor hi ħafna drabi asintomatika; wieħed jista’ jikkura l-ġebla sintomatika skont prattiċi kliniċi.

Ormoni pitwitarji

Minħabba li l-attività farmakoloġika ta’ pasireotide tixbah lil dik ta’ somatostatin, wieħed ma jistax jeskludi l-inibizzjoni tal-ormoni pitwitarji ħlief tal-GH u/jew IGF-1. Għaldaqstant wieħed għandu jikkunsidra li jsir monitoraġġ tal-funzjoni pitwitarja (eż. TSH/liberu T4, ACTH/kortisol) qabel it- terapija b’Signifor u minn żmien għal żmien waqtha, kif jixraq klinikament.

Effett fuq il-fertilità fin-nisa

Il-benefiċċji terapewtiċi ta’ tnaqqis fil-livelli tal-ormon tat-tkabbir (GH) u normalizzazzjoni tal- konċentrazzjoni tal-fattur tat-tkabbir 1 simili għall-insulina (IGF-1) f’pazjenti nisa b’akromegalija jistgħu jwasslu sabiex terġa’ tinġieb lura l-fertilità. Pazjenti nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jingħataw parir sabiex jużaw kontraċezzjoni xierqa jekk meħtieġ waqt il-kura b’Signifor (ara sezzjoni 4.6).

Anormalitajiet ta’ koagulazzjoni

Pazjenti b’żieda qawwija fil-ħin tal-valuri ta' protrombin (PT) u fil-ħin parzjali ta' tromboplastin (PTT) jew pazjenti mogħtija antikoagulanti derivattivi ta’ kumarin jew derivattivi ta’ eparin kienu esklużi mill-istudji klinċi b’pasireotide minħabba li s-sigurtà tal-kombinazzjoni ma’ antikoagulanti bħal dawn ma ġietx stabbilita. Jekk l-użu konkomitanti ta’ antikoagulanti derivattivi ta' kumarin jew derivattivi ta' eparin b'Signifor użu għal ġol-muskoli ma jistax ikun evitat, il-pazjenti għandhom ikunu mmontorjati ta’ spiss għal tibdil fil-parametri tal-koagulazzjoni tagħhom (PT u PTT) u d-doża antikoagulanti tiġi aġġustata kif jixraq.

Indeboliment tal-kliewi

Minħabba ż-żieda fl-espożizzjoni libera tal-mediċina, Signifor għandu jintuża b’għaqal f’pazjenti b’indeboliment gravi tal-kliewi jew b’mard tal-kliewi fl-aħħar stadju (ara s-sezzjoni 5.2).

Kontenut ta’ sodium

Dan il-prodott mediċinali fih anqas minn 1 mmol sodium (23 mg) f'kull doża, jiġifieri essenzjalment

‘ħieles mis-sodium’.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Interazzjonijiet farmakokinetiċi mbassra li jaffettwaw pasireotide

L-influwenza tal-inibitur ta’ P-gp verapamil fuq il-farmakokinetika ta’ pasireotide taħt il-ġilda kienet ittestjata fi studju dwar l-interazzjoni bejn mediċina u oħra f’voluntiera f’saħħithom. Ma kienet osservata l-ebda bidla fil-farmakokinetika (rata jew medda ta’ esponiment) ta’ pasireotide.

Interazzjonijiet farmakokinetiċi mbassra li jaffettwaw prodotti mediċinali oħrajn

Pasireotide jista’ jnaqqas il-bijodisponibbiltà relattiva ta’ ċiklosporin. L-għoti flimkien ta’ pasireotide u ċiklosporin jista’ jirrikjedi aġġustament tad-doża ta’ ċiklosporin sabiex jinżammu l-livelli terapewtiċi.

Interazzjonijiet farmakodinamiċi mbassra

Prodotti mediċinali li jtawlu l-intervall tal-QT

Pasireotide għandu jintuża b’għaqal f’pazjenti li qed jingħataw fl-istess ħin prodotti mediċinali li jtawlu l-intervall tal-QT, bħalma huma l-antiarritmiċi ta’ klassi Ia (eż. quinidine, procainamide, disopyramide), antiarritmiċi ta’ klassi III (eż. amiodarone, dronedarone, sotalol, dofetilide, ibutilide),

ċerti antibatteriċi (erythromycin fil-vini, injezzjoni b’pentamidine, clarithromycin, moxifloxacin), ċerti antipsikotiċi (eż. chlorpromazine, thioridazine, fluphenazine, pimozide, haloperidol, tiapride, amisulpride, sertindole, methadone), ċerti antiistamini (eż. terfenadine, astemizole, mizolastine), antimalarjali (eż. chloroquine, halofantrine, lumefantrine), ċerti antifungali (ketoconazole, ħlief fix- xampù) (ara wkoll sezzjoni 4.4).

Prodotti mediċinali bradikardijaċi

Huwa rrakkomandat monitoraġġ kliniku tar-rata tat-taħbit tal-qalb, l-aktar fil-bidu tal-kura, f’pazjenti li qed jingħataw pasireotide flimkien ma’ prodotti mediċinali bradikardijaċi, bħalma huma mblukkaturi beta (eż. metoprolol, carteolol, propranolol, sotalol), impedituri ta’ acetylcholinesterase (eż. rivastigmine, physostigmine), ċerti antagonisti tal-kalċju (eż. verapamil, diltiazem, bepridil), ċerti antiarritmiċi (ara wkoll sezzjoni 4.4).

Insulina u prodotti mediċinali antidijabetiċi

Jista’ jkun hemm bżonn ta’ aġġustament tad-doża (tnaqqis jew żieda) tal-insulina u ta’ prodotti (eż. metformin, liraglutide, vildagliptin, nateglinide) mediċinali antidijabetiċi meta jingħataw flimkien ma’ pasireotide (ara wkoll sezzjoni 4.4).

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Hemm ammont limitat ta’ informazzjoni dwar l-użu ta’ pasireotide f’nisa tqal. Studji f’annimali li ngħataw pasireotide minn taħt il-ġilda wrew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3).

Pasireotide mhux irrakkomandat li jintuża waqt it-tqala u f’nisa li jistgħu joħorġu tqal li mhumiex jużaw kontraċettiv effettiv (ara sezzjoni 4.4).

Treddigħ

Mhux magħruf jekk pasireotide jiġix eliminat mill-ħalib tas-sider tal-bniedem. Informazzjoni disponibbli dwar il-firien li ngħataw pasireotide minn taħt il-ġilda wriet eliminazzjoni ta’ pasireotide mill-ħalib (ara sezzjoni 5.3). It-treddigħ għandu jitwaqqaf waqt il-kura b’Signifor.

Fertilità

Studji f’firien li ngħataw pasireotide minn taħt il-ġilda wrew effetti fuq il-parametri riproduttivi femminili (ara sezzjoni 5.3). Ir-relevanza klinika ta’ dawn l-effetti fuq il-bnedmin mhijiex magħrufa.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Signifor jista’ jkollu effett żgħir fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Wieħed għandu jwissi lill- pazjenti biex joqogħdu attenti meta jsuqu jew jużaw magni jekk qed iħossuhom għajjenin, storduti jew għandhom uġigħ ta' ras waqt il-kura b'Signifor.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

L-evalwazzjoni tas-sigurtà saret fuq 491 pazjent b'akromegalija li ngħataw pasireotide (419-il pazjent ngħataw pasireotide użu għal ġol-muskoli u 72 ingħataw pasireotide użu għal taħt il-ġilda) fi studji f’fażi I, II u III. Il-profil ta’ sigurtà ta’ pasireotide użu għal ġol-muskoli kien konsistenti mal-klassi tal- analogi ta’ somatostatin, ħlief għall-ogħla grad u frekwenza ta’ ipergliċemija murija b'pasireotide użu għal ġol-muskoli.

L-aktar reazzjonijiet mhux mixtieqa komuni (inċidenza ta’ ≥1/10) mid-dejta miġmugħa dwar is-sigurtà mill-istudji f’fażi III C2305 u C2402 kienu (mill-ogħla sal-inqas frekwenti): dijarrea (l-aktar komuni fl-istudju C2305), kolelitijasi, ipergliċemija (l-aktar komuni fl-istudju C2402) u dijabete mellitus. Ir- reazzjonijiet mhux mixtieqa skont il-Kriterji ta’ Tossiċità Komuni Grad 3 u 4 kienu marbuta l-aktar ma’ ipergliċemija.

Lista ttabulata tal-effetti mhux mixtieqa

Analiżi miġmugħa ta’ reazzjonijiet mhux mixtieqa rrappurtati sad-data li fiha ntemmet l-analiżi għall- istudji C2305 u C2402 jinsabu f’Tabella 1. Ir-reazzjonijiet avversi jinsabu mniżżla skont is-sistema tal-klassifika tal-organi MedDRA. F’kull sistema ta’ klassifika tal-organi, ir-reazzjonijiet avversi qed jidhru skont il-frekwenza. F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel. Il-frekwenzi kienu ddefiniti kif ġej: Komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100 sa <1/10); mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100).

Tabella 1 Reazzjonijiet mhux mixtieqa skont it-terminu ppreferut għal pasireotide użu għal ġol-muskoli fiż-żewġ studji ta’ fażi III f’pazjenti b’akromegalija

Sistema tal-klassifika

Komuni ħafna

Komuni

Mhux komuni

tal-organi

 

 

 

Disturbi tad-demm u

 

Anemija

 

tas-sistema limfatika

 

 

 

Disturbi fis-sistema

 

Insuffiċjenza adrenali*

 

endokrinarja

 

 

 

Disturbi fil-

Ipergliċemija, dijabete

Dijabete mellitus tat-

 

metaboliżmu u n-

mellitus

tip 2, indeboliment tat-

 

nutrizzjoni

 

tolleranza għall-

 

 

 

glukosju

 

Disturbi fis-sistema

 

Uġigħ ta’ ras,

 

nervuża

 

sturdament

 

Disturbi fil-qalb

 

Bradikardija tas-

 

 

 

sinus**, titwil tal-QT

 

Disturbi

Dijarrea

Dardir, distensjoni

 

gastrointestinali

 

addominali, uġigħ

 

 

 

addominali

 

Disturbi fil-fwied u

Kolelitijasi

 

 

fil-marrara

 

 

 

Disturbi fil-ġilda u

 

Allopeċja

 

fit-tessuti ta’ taħt il-

 

 

 

ġilda

 

 

 

Disturbi ġenerali u

 

Reazzjoni fis-sit tal-

 

kondizzjonijiet ta'

 

injezzjoni***

 

mnejn jingħata

 

 

 

Investigazzjonijiet

 

Żieda fl-emoglobina

Żieda fl-amilasi

 

 

ta’ glycosylated, żieda

 

 

 

fl-alanina

 

 

 

aminotransferasi, żieda

 

 

 

fil-glukosju fid-demm,

 

 

 

żieda fil-fosfokinasi

 

 

 

tal-kreatina fid-demm

 

*Insuffiċjenza adrenali tinkludi t-termini ppreferuti li ġejjin: insuffiċjenza adrenali u tnaqqis tal- kortisol fid-demm.

**Bradikardija tas-sinus tinkludi t-termini ppreferuti li ġejjin: bradikardija u bradikardija tas- sinus.

***Reazzjoni fis-sit tal-injezzjoni tinkludi t-termini ppreferuti li ġejjin: uġigħ fis-sit tal-injezzjoni, boċċa fis-sit tal-injezzjoni, skumdità fis-sit tal-injezzjoni, tbenġil tas-sit tal-injezzjoni, ħakk fis- sit tal-injezzjoni, reazzjoni fis-sit tal-injezzjoni u nefħa fis-sit tal-injezzjoni.

Deskrizzjoni ta’ effetti mhux mixtieqa magħżula

Disturbi fil-metaboliżmu tal-glukosju

L-aktar anormalità tal-laboratorju fi Grad 3/4 rrappurtata spiss kienet żieda fil-glukosju f’persuni sajma fiż-żewġ studji f'fażi III. Fl-istudju C2305, il-livelli għoljin ta’ glukosju f’persuni sajma kienu rrappurtati bi grad 3 f’9.7% u f’0.6% u bi grad 4 f’0.6% u f’0% tal-pazjenti b’akromegalija kkurati b’pasireotide użu għal ġol-muskoli u octreotide użu għal ġol-muskoli, rispettivament. Fl-istudju C2403,il-livelli għoljin ta’ glukosju f’persuni sajma kienu rrappurtati bi grad 3 f’14.3% u fi 17.7% tal- pazjenti b’akromegalija kkurati b’pasireotide użu għal ġol-muskoli 40 mg u 60 mg, rispettivament, u fl-ebda pazjent fil-grupp ikkontrollat bl-attiv. Kienu rrappurtati żewġ każijiet ta’ emerġenzi relatati ma’ ipergliċemija (ketoaċidożi dijabetika u koma kkawżata minn ipergliċemija dijabetika) wara żieda fid-doża ta’ pasireotide għal 60 mg f’pazjenti li qatt ma rċevew kura medika qabel; wieħed f’pazjent b’ipergliċemija mhux ikkurata u HbA1cta’ > 8% qabel il-bidu ta’ pasireotide u l-ieħor f’pazjent b’ipergliċemija mhux ikkurata u livell ta’ glucose fil-plażma fi stat sajjem ta’ 359 mg/dl, rispettivament. Fiż-żewġ studji, il-medja tal-livelli ta’ FPG u HbA1c laħqu l-quċċata matul l-ewwel tliet xhur tal-kura b’pasireotide użu għal ġol-muskoli irrispettivament mill-valuri fil-linja bażi.

Iż-żidiet fil-glukosju tal-plasma f’pazjenti sajma u fl-HbA1c osservati waqt il-kura b’pasireotide użu għal ġol-muskoli huma riversibbli wara li titwaqqaf il-kura.

Huwa rrakkomant monitoraġġ tal-livelli tal-glukosju fid-demm f’pazjenti ttrattati b’Signifor (ara sezzjoni 4.4).

Disturbi gastrointestinali

Id-disturbi gastrointestinali kienu spiss irrappurtati b’Signifor. Dawn ir-reazzjonijiet kienu normalment fi grad baxx, u ma kienu jeħtieġu l-ebda intervent u tjiebu bit-tkomplija tal-kura. Disturbi gastrointestinali kienu anqas frekwenti f’pazjenti mhux ikkontrollati kif jixraq imqabblin ma’ pazjenti medikament naivi.

Reazzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni

Fl-istudji f’fażi III, ir-reazzjonijiet kollha b’rabta mas-sit tal-injezzjoni (eż. uġigħ fis-sit tal-injezzjoni, skumdità fis-sit tal-injezzjoni) kellhom gravità ta’ grad 1 jew 2 u tqabblu bejn pazjenti kkurati b’pasireotide użu għal ġol-muskoli u octreotide użu għal ġol-muskoli. L-inċidenza ta’ dawn l-episodji kienet ogħla fl-ewwel 3 xhur ta’ kura. L-episodji ta’ reazzjonijiet avversi b’rabta mas-sit tal-injezzjoni kienu anqas frekwenti f’pazjenti mhux ikkontrollati kif jixraq imqabblin ma’ pazjenti medikament naivi.

Titwil tal-QT

Fi studju C2305 il-proporzjon ta’ pazjenti b’intervalli notevoli tal-QT/QTC li seħħew għall-ewwel darba kienet komparabbli bejn il-grupp mogħti pasireotide użu għal ġol-muskoli u l-grupp mogħti octreotide użu għal ġol-muskoli u li waslu biex jaqilbu l-grupp, bi ftit valuri remoti notevoli. L-ebda pazjent ma’ kellu valur tal-QTcF ta’ >500 ms. QTcF ta’ >480 ms kien irrappurtat għal 3 kontra

2 pazjenti fil-grupp mogħti pasireotide użu għal ġol-muskoli u fil-grupp mogħti octreotide użu għal ġol-muskoli, u kien irrappurtat QTcF ta’ >60 ms imtawwal mil-linja bażi għal 2 kontra pazjent 1 fil- gruppi rispettivi tagħhom. Fi studju C2402, l-uniku valur remot kien il-valur ta’ QTcF >480 ms f’pazjent 1 fil-grupp mogħti 40 mg pasireotide użu għal ġol-muskoli.

Enzimi tal-fwied

Kienu rrappurtati żidiet tranżitorji fl-enzimi tal-fwied bl-użu tal-analogi ta’ somatostatin u dehru wkoll f’pazjenti u parteċipanti b’saħħithom mogħtija pasireotide waqt studji kliniċi. Iż-żidiet kienu ħafna drabi asintomatiċi, fi grad baxx u riversibbli bit-tkomplija tal-kura. Kienu osservati xi każijiet ta’ żidiet konkurrenti fl-ALT ta’ aktar minn 3 x ULN u ta’ bilirubin ta’ aktar minn 2 x ULN b’formulazzjoni għal taħt il-ġilda, madanakollu mhux pazjenti b’akromegalija kkurati b’pasireotide użu għal ġol- muskoli. Il-każijiet kollha osservati ta’ żidiet konkurrenti kienu identifikati fi żmien għaxart ijiem mit- tnedija tal-kura. Il-pazjenti rkupraw mingħajr konsegwenzi kliniċi u r-riżultati tat-test tal-funzjoni tal- fwied reġgħu lura għall-valuri fil-linja bażi wara t-twaqqif tal-kura.

Huwa rrakkomandat monitoraġġ tal-enzimi tal-fwied qabel u waqt il-kura b’Signifor (ara sezzjoni 4.4), skont kif jixraq klinikament.

Enzimi pankreatiċi

Dehru żidiet assintomatiċi fil-lapase u l-amilasi f’pazjenti mogħtija pasireotide waqt studji kliniċi. Iż-

żidiet kienu l-aktar fi grad baxx u kienu riversibbli bit-tkomplija tal-kura. Il-pankreatite hija reazzjoni mhux mixtieqa potenzjali marbuta mal-użu tal-analogi ta’ somatostatin minħabba r-rabta bejn kolelitijasi u pankreatite qawwija.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali mniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

F’każ ta’ doża eċċessiva, huwa rrakkomandat li tinbeda kura xierqa ta’ għajnuna, skont il-qagħda klinika tal-pazjent, sakemm ma jgħaddux is-sintomi.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Ormoni u analogy pitwitarji u ipotalamiċi, somatostatin u analogi, Kodiċi ATC: H01CB05

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Pasireotide hu cyclohexapeptide, analogu ta’ somatostatin injettabbli. L-istess bħall-ormoni peptide naturali ta’ somatostatin-14 u somatostatin-28 (magħrufin ukoll bħala fattur ta’ inibizzjoni li jerħi s- somatotropin [SRIF]) u ta’ analogi oħrajn ta’ somatostatin, pasireotide jissokkta bl-attività farmakoloġika tiegħu billi jeħel mar-riċetturi ta' somatostatin. Huma magħrufa ħames sottotipi ta’ riċetturi umani ta’ somatostatin: hsst1, 2, 3, 4, u 5. Dawn is-sottotipi ta’ riċetturi huma espressi f’tessuti differenti taħt kundizzjonijiet fiżjoloġiċi normali. L-analogi ta’ somatostatin jeħlu ma’ riċetturi ta’ hsst b’qawwiet differenti (ara Tabella 2). Pasireotide jeħel b’affinità għolja ma’ erba’ mill- ħames hssts.

Tabella 2 Affinitajiet ta’ twaħħil ta’ somatostatin (SRIF-14), pasireotide, octreotide u lanreotide mal-ħames sottotipi ta’ riċetturi somatostatin (hsst1-5)

Kompost

hsst1

hsst2

hsst3

hsst4

hsst5

Somatostatin

0.93 0.12

0.15 0.02

0.56 0.17

1.5 0.4

0.29 0.04

(SRIF-14)

 

 

 

 

 

Pasireotide

9.3 0.1

1.0 0.1

1.5 0.3

>100

0.16 0.01

Octreotide

280 80

0.38 0.08

7.1 1.4

>1,000

6.3 1.0

Lanreotide

180 20

0.54 0.08

14 9

230 40

17 5

Ir-riżultati huma l-valuri tal-medja SEM ta’ IC50 espressi bħala nmol/l.

Effetti farmakodinamiċi

Ir-riċetturi ta’ somatostatin joħorġu f'ħafna tessuti, b'mod speċjali f'tumuri newroendokrini li fihom l- ormoni jnixxu b'qawwa, inkluż il-GH f’akromegalija.

Minħabba l-profil wiesa’ tiegħu li jeħel ma' riċetturi ta' somatostatin, pasireotide għandu l-potenzjal li jqanqal ir-riċetturi kemm tas-sottotip hsst2 u anke hsst5 relevanti għall-inibizzjoni tas-sekrezzjoni ta’

GH u IGF-1 u għaldaqstant biex ikun effettiv għat-trattament ta' akromegalija.

Il-metaboliżmu tal-glukosju

Fi studju randomizzat b’mekkaniżmu double-blind magħmul fost voluntiera b’saħħithom, l-iżvilupp ta’ ipergliċemija b’pasireotide mogħti bħala pasireotide użu għal taħt il-ġilda b’dożi ta’ 0.6 u 0.9 mg darbtejn kuljum kien releatat ma’ tnaqqis qawwi fis-sekrezzjoni tal-insulina kif ukoll bħala ormoni tal- inkretin (i.e. peptide-1 li jixbah il-glukagon [GLP-1] u polipeptide insulinotropiku dipendenti fuq il- glukosju [GIP]). Pasireotide ma affettwax is-sensittività għall-insulina.

Effikaċja klinika u sigurtà

L-effikaċja ta’ pasireotide użu għal ġol-muskoli ntweriet f’żewġ studji multiċentriċi f’fażi III.

Studju C2402, pazjenti mhux ikkontrollati b’mod xieraq

L-istudju C2402 kien studju fost tliet gruppi f’fażi III, multiċentriku, randomizzat bi gruppi paralleli b’40 u 60 mg pasireotide użu għal ġol-muskoli double-blind kontra 30 mg octreotide użu għal ġol- muskoli jew 120 mg lanreotide injezzjoni għal taħt il-ġilda fil-fond open-label f’pazjenti b’akromegalija mhux ikkontrollati kif jixraq. Total ta’ 198 pazjent kienu randomizzati sabiex jirċievu 40 mg pasireotide użu għal ġol-muskoli (n=65), 60 mg pasireotide użu għal ġol-muskoli (n=65) u kontroll bl-attiv (n=68). 192 pazjent kienu kkurati. Total ta’ 181 pazjent temmew il-fażi ewlenija

(24 ġimgħa) tal-istudju.

Fl-istudju C2402 pazjenti mhux ikkontrollati kif jixraq huma ddefiniti bħala pazjenti b’medja tal- konċentrazzjoni ta’ GH bi profil ta’ 5-punti tul medda ta’ sagħtejn >2.5 μg/l u IGF-1 >1.3 × ULN aġġustat skont is-sess u l-età. Il-pazjenti kellhom jiġu kkurati bl-ogħla dożi indikati ta’ octreotide użu għal ġol-muskoli (30 mg) jew lanreaotide injezzjoni għal taħt il-ġilda fil-fond (120 mg) għal mill-inqas 6 xhur qabel ir-randomizzazzjoni. Tliet kwarti tal-pazjenti kienu diġà ġew ikkurati b’octreotide użu għal ġol-muskoli u kwart minnhom b’lanreotide injezzjoni għal taħt il-ġilda fil-fond. Kważi nofs il- pazjenti kellhom diġà kura medika addizzjonali għall-akromegalija minbarra bl-analogi ta’ somatostatin. Żewġ terzi tal-pazjenti kollha kien kellhom operazzjoni. Il-medja ta’ GH fil-linja bażi kienet ta’ 17.6 µg/l, 12.1 µg/l u 9.5 µg/l, fil-gruppi mogħtija 40 mg, 60 mg u l-grupp ikkontrollat bl- attiv, rispettivament. Il-valuri tal-medja ta’ IGF-1 fil-linja bażi kienu ta’ 2.6, 2.8 u 2.9 x ULN, rispettivament.

L-endpoint primarju tal-effikaċja kien li jqabbel il-proporzjon ta’ pazjenti li kisbu kontroll bijokimiku (iddefinit bħala medja tal-livelli ta’ GH ta’ <2.5 μg/l u n-normalizzazzjoni tal-IGF-1 aġġustat skont is- sess u l-età) fl-24 ġimgħa b’40 mg jew 60 mg pasireotide użu għal ġol-muskoli kontra kura kontinwa bil-kontroll tal-attiv (30 mg octreotide għal ġol-muskoli jew 120 mg lanreotide injezzjoni għal taħt il- ġilda fil-fond), separatament. L-istudju laħaq l-endpoint primarju tal-effikaċja għaż-żewġ dożi ta’ pasireotide użu għal ġol-muskoli. Il-proporzjon ta’ pazjenti li kisbu kontroll bijokimiku kienet ta’ 15.4% (valur-p = 0.0006) u ta’ 20.0% (valur-p ta’ <0.0001) għal 20 mg u 60 mg pasireotide użu għal ġol-muskoli, rispettivament f’ġimgħa 24 imqabbel ma’ żero fil-grupp ikkontrollat bl-attiv (Tabella 3).

Tabella 3 Riżultati ewlenin f'ġimgħa 24 (Studju C2402)

 

Signifor

Signifor

Kontroll bl-

 

użu għal ġol-

użu għal ġol-

attiv

 

muskoli

muskoli

N=68

 

40 mg

60 mg

n (%)

 

N=65

N=65

 

 

 

n (%), valur p

n (%), valur p

 

 

 

 

 

 

 

GH<2.5 μg/l u IGF-1 normalizzat*

10 (15.4%),

13 (20.0%),

(0%)

 

p=0.0006

p<0.0001

 

 

Normalizzazzjoni ta’ IGF-1

16 (24.6%),

17 (26.2%),

(0%)

 

p<0.0001

p<0.0001

 

 

GH<2.5 μg/l

23 (35.4%)-

28 (43.1%)-

(13.2%)

* Endpoint primarju (pazjenti b’IGF-1 < mil-limitu l-aktar baxx tan-normal (LLN) ma tqisux bħala “dawk li rrispondew”).

F’pazjenti kkurati b’pasireotide użu għal ġol-muskoli li kellhom tnaqqis fil-livelli ta’ GH u IGF-1, dawn it-tibdiliet seħħew matul l-ewwel 3 xhur mit-trattament u baqgħu jinżammu sal-24 ġimgħa.

Il-proporzjon ta’ pazjenti bi tnaqqis jew bl-ebda bidla fil-volum tat-tumur pitwitarju f'ġimgħa 24 kienet ta’ 81.0% u 70.3% b’40 u 60 mg pasireotide użu għal ġol-muskoli, u ta’ 50.0% bil-kontroll tal- attiv. Barra minn hekk, kien hemm proporzjon akbar ta’ pazjenti mogħtija pasireotide użu għal ġol- muskoli (18.5% u 10.8% għal 40 mg u 60 mg, rispettivament) mill-komparatur attiv (1.5%) li kisbu tnaqqis fil-volum tat-tumur ta’ mill-inqas 25%.

Il-kwalità tal-ħajja b’rabta mas-saħħa kif imkejla minn AcroQol wriet titjib qawwi statistikament mil- linja bażi f’ġimgħa 24 skont l-iskors Physical, Psychological-Appearance and Global fil-grupp mogħti

60 mg u s-sottoskor Physical fil-grupp mogħti 40 mg. It-tibdiliet fil-grupp mogħti octreotide użu għal ġol-muskoli jew fil-grupp mogħti lanreotide injezzjoni għal taħt il-ġilda fil-fond ma kenux qawwija statistikament. It-titjib osservat sal-24 ġimgħa bejn il-gruppi mogħtija l-kura wkoll ma kienx qawwi statistikament.

Studju C2305, pazjenti li ma ngħatawx kura medika qabel

Kien sar studju blinded, multiċentriku, randomizzat f’fażi III sabiex jevalwa s-sigurtà u l-effikaċja ta’ pasireotide użu għal ġol-muskoli kontra octreotide użu għal ġol-muskoli f’pazjenti naivi medikament b’akromegalija attiva. Total ta’ 358 pazjent kienu randomizzati u kkurati. Il-pazjenti kienu randomizzati bi proporzjoni ta’ 1:1 f’wieħed miż-żewġ gruppi ta’ kura f’kull waħda miż-żewġ strati li ġejjin: 1) pazjenti li kienu għamlu operazzjoni pitwitarja waħda jew aktar imma li ma kenux ikkurati medikament jew 2) pazjenti de novo li ppreżentaw adenoma pitwitarja viżibbli fl-MRI u li rrifjutaw li ssirilhom operazzjoni pitwitarja jew li għalihom operazzjoni pitwitarja kienet kontraindikata.

Iż-żewġ gruppi ta’ kura kienu bbilanċjati sew fil-linja bażi fejn jidħlu elementi demografiċi u karatterestiċi tal-mard. 59.7% u 56% tal-pazjenti fil-gruppi ta' kura mogħtija pasireotide użu għal ġol- muskoli u octreotide użu għal ġol-muskoli, rispettivament, kienu pazjenti li ma saritilhomx operazzjoni pitwitarja qabel (de novo).

Id-doża inizjali kienet ta’ 40 mg għal pasireotide użu għal ġol-muskoli u ta’ 20 mg għal octreotide użu għal ġol-muskoli. Kienet permessa żieda fid-doża bil-għan li tissaħħaħ l-effikaċja u dan fid- diskrezzjoni tal-investigaturi wara tliet jew sitt xuhur mill-kura jekk il-parametri bijokimiċi kienu juru medja ta' GH ≥2.5 µg/l u/jew IGF-1 >ULN (b’rabta mal-età u s-sess). L-ogħla doża permessa kienet ta’ 60 mg għal pasireotide użu għal ġol-muskoli u ta’ 30 mg għal octreotide użu għal ġol-muskoli.

L-endpoint primarju tal-effikaċja kien il-proporzjon ta’ pazjenti bi tnaqqis fil-medja tal-livell ta’ GH għal <2.5 μg/l u bin-normalizzazzjoni ta’ IGF-1 fi ħdan il-limiti normali (b’rabta mal-età u s-sess) fit- 12-il xahar. L-endpoint primarju tal-effikaċja ntlaħaq; il-perċentwali ta’ pazjenti li kisbu kontroll bijokimiku kien ta’ 31.3% u 19.2% għal pasireotide użu għal ġol-muskoli u octreotide użu għal ġol- muskoli, rispettivament, li juri riżultat superjuri u sinjifikanti statistikament favur pasireotide użu għal ġol-muskoli (valur-p = 0.007) (Tabella 4).

Tabella 4 Riżultati ewlenin fit-12-il xahar - studju f’fażi III fost pazjenti b’akromegalija

 

Pasireotide użu għal

Octreotide użu

valur-p

 

ġol-muskoli

għal ġol-muskoli

 

 

n (%)

n (%)

 

 

N=176

N=182

 

GH <2.5 μg/l u IGF-1 normalizzat*

31.3%

19.2%

p=0.007

GH <2.5 μg/l u IGF-1 ≤ULN

35.8%

20.9%

-

IGF-1 normalizzat

38.6%

23.6%

p=0.002

GH <2.5 μg/l

48.3%

51.6%

p=0.536

* Endpoint primarju (pazjenti b’IGF-1< mil-limitu l-aktar baxx tan-normal (LLN) ma tqisux bħala “dawk li rrispondew”).

ULN = l-ogħla limitu tan-normal

Il-kontroll bijokimiku nkiseb kmieni fl-istudju (i.e. fit-3 xahar) minn proporzjon ogħla ta’ pazjenti fil- grupp mogħti pasireotide użu għal ġol-muskoli milli fil-grupp mogħti octreotide użu għal ġol-muskoli (30.1% u 21.4%) u nżamm fl-evalwazzjonijiet kollha ta’ wara matul il-fażi ewlenija.

Fit-12-il xahar, it-tnaqqis fil-volum tat-tumur kien komparabbli bejn iż-żewġ gruppi u f’pazjenti li kellhom operazzjoni pitwitarja qabel u li ma kellhomx. Il-proporzjon ta’ pazjenti bi tnaqqis fil-volum tat-tumur ta’ aktar minn 20% fit-12-il xahar kien ta' 80.8% għal pasireotide użu għal ġol-muskoli u ta' 77.4% għal octreotide użu għal ġol-muskoli.

Il-kwalità tal-ħajja b’rabta mas-saħħa kif imkejla minn AcroQol wriet titjib qawwi statistikament fit- 12-il xahar skont l-iskors Physical, Psychological-Appearance and Global fiż-żewġ gruppi ta’ kura. It- titjib medju fil-linja bażi kien akbar għall-grupp mogħti pasireotide użu għal ġol-muskoli milli għall- grupp mogħti octreotide użu għal ġol-muskoli imma mhux meqjus sinjifikanti statistikament.

Fażi ta’ estensjoni

Fi tmiem il-fażi ewlenija, il-pazjenti li kisbu kontroll bijokimiku jew li bbenefikaw mill-kura skont l- evalwazzjoni tal-investigatur setgħu jkomplu jieħdu l-kura tul il-fażi ta' estensjoni fl-istudju dwar il- kura li għalih għall-ewwel kienu ntgħażlu b’mod randomizzat.

Matul il-fażi ta’ estensjoni, 74 pazjent baqgħu jingħataw kura b’pasireotide użu għal ġol-muskoli u 46 pazjenti baqgħu jingħataw kura b’octreotide użu għal ġol-muskoli. Fil-25 xahar, 48.6% tal-pazjenti

(36/74) fil-grupp mogħti pasireotide użu għal ġol-muskoli u 45.7% (21/46) fil-grupp mogħti octreotide użu għal ġol-muskoli kisbu kontroll bijokimiku. Il-perċentwali ta' pazjenti li kellhom il-medja tal- valuri GH ta’ <2.5 µg/l u n-normalizzazzjoni tal-IGF-1 fl-istess ħin kienet ukoll komparabbli bejn iż- żewġ gruppi ta’ kura.

Matul il-fażi ta’ estensjoni, il-volum tat-tumur kompla jonqos.

Il-fażi ta’ bidla fil-kura

Fi tmiem il-fażi ewlenija, il-pazjenti li ma rrispondewx b’mod xieraq għat-terapija inizjali tħallew ibiddlu l-kura. 81 pazjent għaddew minn octreotide użu għal ġol-muskoli għal pasireotide użu għal ġol-muskoli, u 38 pazjent qalbu minn pasireotide użu għal ġol-muskoli għal octreotide użu għal ġol- muskoli.

Tnax-il xahar wara din il-bidla, il-perċentwali ta’ pazjenti li kisbu kontroll bijokimiku kienet ta' 17.3% (14/81) għal pasireotide użu għal ġol-muskoli u 0% (0/38) għal octreotide użu għal ġol-muskoli. Il- perċentwali ta' pazjenti li kisbu kontroll bijokimiku, inkluż dawk il-pazjenti b’IGF-1 ta’ <LLN kienet ta’ 25.9% fil-grupp mogħti pasireotide użu għal ġol-muskoli u ta’ 0% fil-grupp mogħti octreotide użu għal ġol-muskoli.

Kien hemm aktar tnaqqis fil-volum tat-tumur fit-12-il xahar wara l-bidla fiż-żewġ gruppi ta’ kura, u kien ogħla fost il-pazjenti li qalbu għal pasireotide użu għal ġol-muskoli (-24.7%) milli fost il-pazjenti li qalbu għal octreotide użu għal ġol-muskoli (-17.9%).

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini rrinunzjat għall-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’Signifor f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika b’akromegalija u ġgantiżmu pitwitarju (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Il-bijodisponibbiltà relattiva ta’ pasireotide użu għal ġol-muskoli fuq pasireotide użu għal ġol-muskoli hi sħiħa. L-ebda studju ma sar sabiex jevalwa l-bijodisponibbiltà ta’ pasireotide fil-bnedmin.

Distribuzzjoni

F’voluntiera b’saħħithom, pasireotide użu għal ġol-muskoli jinfirex ħafna bil-volum ta' distribuzzjoni jidher kbir (Vz/F >100 litru). Id-distribuzzjoni bejn iċ-ċelluli tad-demm u l-plażma hi indipendenti mill-konċentrazzjoni u turi li pasireotide hu primarjament lokalizzat fil-plażma (91%). It-twaħħil mal- proteina tal-plażma hu moderat (88%) u indipendenti mill-konċentrazzjoni.

Skont tagħrif in vitro pasireotide jidher li hu sottostrat tat-trasportatur tal-effluss P-gp (P- glikoproteina). Skont tagħrif in vitro pasireotide mhuwiex sottstrat tat-trasportatur tal-effluss BCRP (proteina li tirreżisti l-kanċer tas-sider) u lanqas tat-trasportaturi tal-influss OCT1 (trasportatur organiku kazzjoni 1), OATP (polipeptide trasportatur organiku anjoni) 1B1, 1B3 jew 2B1. F’livelli ta’ dożi terapewtiċi pasireotide mhuwiex inibitur ta’ UGT1A1, OATP1B1 jew 1B3, OAT1 jew OAT3, OCT1 jew OCT2, P-gp, BCRP, MRP2, u BSEP.

Bijotrasformazzjoni

Pasireotide huwa mill-aktar stabbli metabolikament u tagħrif in vitro juri li pasireotide mhuwiex sottostrat, inibitur jew induttur ta’ CYP450. F’voluntiera b’saħħithom, pasireotide jinsab l-aktar f’forma mhux mibdula fil-plażma, l-awrina u l-ippurgar.

Eliminazzjoni

Pasireotide hu eliminat primarjament billi jitneħħa mill-fwied (eskrezzjoni biljari), bi ftit minnu jgħaddi mill-kliewi. Fi studju dwar l-ADME fil-bnedmin 55.9±6.63% tad-doża radjuattiva ta’ pasireotide għal taħt il-ġilda kienet irkuprata matul l-ewwel 10t ijiem wara l-għoti tal-mediċina, inkluż

48.3±8.16% tar-radjuattività fl-ippurgar u 7.63±2.03% fl-awrina.

It-tneħħija apparenti (CL/F) ta’ pasireotide użu għal ġol-muskoli f’voluntiera b'saħħithom hi medjament ta' 4.5-8.5 litri/h.

Linearità u dipendenza fuq il-ħin

L-istat wieqaf tal-farmakokinetiċi għal pasireotide użu għal ġol-muskoli jinkiseb wara tliet xhur. Wara dożi multipli fix-xahar, pasireotide użu għal ġol-muskoli juri espożizzjoni farmakokinetika proporzjonali approssimattiva għad-doża meta tingħata doża ta’ bejn 20 mg u 60 mg kull 4 ġimgħat lil pazjenti b’akromegalija.

Popolazzjonijiet speċjali

Popolazzjoni pedjatrika

Ma sar l-ebda studju f’pazjenti pedjatriċi.

Pazjenti b’indeboliment tal-kliewi

It-tneħħija mill-kliewi għandha sehem żgħir fl-eliminazzjoni ta’ pasireotide fil-bnedmin. Waqt studju kliniku li fih ingħatat doża waħda minn taħt il-ġilda ta’ 900 µg pasireotide lil pazjenti b’indeboliment fil-funzjoni tal-kliewi, b’indeboliment moderat tal-kliewi, bi grad moderat jew gravi, jew b’marda ta’ insuffiċjenza tal-kliewi fl-aħħar stadju (ESRD) ma kienx hemm impatt qawwi fuq l-espożizzjoni totali ta’ pasireotide fil-plażma. L-espożizzjoni libera ta’ pasireotide fil-plażma (AUCinf,u) żdiedet f’suġġetti b’indeboliment tal-kliewi (ħafifa: 33%; moderata: 25%; qawwija: 99%, ESRD: 143%) imqabbla mas- suġġetti kkontrollati.

Pazjenti b’indeboliment tal-fwied

Ma sarux studji kliniċi f’parteċipanti b’indeboliment tal-fwied mogħtija pasireotide użu għal ġol- muskoli. Fi studju kliniku ta’ doża waħda ta’ pasireotide mogħtija minn taħt il-ġilda f’pazjenti b’indeboliment fil-funzjoni tal-fwied, instabu differenzi klinikament qawwija f'pazjenti b’indeboliment tal-fwied moderat u gravi (Child-Pugh B u C). F’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi moderat u gravi, l-AUCinf żdied b’60% u b’79%, is-Cmax żdied b’67% u 69%, u s-CL/F naqas b’37% u b’44%, rispettivament.

Pazjenti adulti (≥65 sena)

L-età mhijiex kovarjant qawwi fl-analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni f'pazjenti b’akromegalija.

Demografiċi

Analiżijiet farmakokinetiċi tal-popolazzjoni (PK) mogħtija pasireotide użu għal ġol-muskoli jissuġġerixxu li r-razza ma tinfluwenzax il-parametri tal-PK. L-espożizzjonijiet tal-PK kellhom korrelazzjoni ħafifa mal-piż fl-istudju fost pazjenti naivi għall-kura medika, imma mhux fl-istudju fost pazjenti mhux ikkontrollati kif jixraq. Pazjenti nisa b’akromegalija kellhom espożizzjoni akbar ta’

32% u 51% imqabbel mal-pazjenti rġiel fi studji b'pazjenti naivi għall-kura medika u pazjenti mhux ikkontrollati kif jixraq, rispettivament; dawn id-differenzi fl-espożizzjoni ma kenux relevanti klinikament skont l-informazzjoni dwar l-effikaċja u s-sigurtà.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku dwar is-sigurtà bbażat fuq studji magħmulin b’pasireotide mogħti minn taħt il- ġilda, magħmula fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni, riskju ta’ kanċer, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin. Barra minn hekk, minn studji dwar it-tollerabbiltà u t-tossiċità minn dożi ripetuti twettqu b’pasireotide mogħti minn ġol-muskoli. Bosta mis-sejbiet li dehru fi studji rripetuti dwar it-tossiċità kienu riversibbli u attribwiti għall-farmakoloġija ta’ pasireotide. Fi studji mhux kliniċi dehru effetti waqt l- espożizzjonijiet biss meqjusa li jmorru biżżejjed lil hinn mill-espożizzjoni massima fil-bnedmin u li jindikaw relevanza żgħira għall-użu kliniku.

Pasireotide mogħti minn taħt il-ġilda ma affettwax il-fertilità tal-firien irġiel imma, kif mistenni mill- farmakoloġija ta’ pasireotide, in-nisa ppreżentaw ċikli mhux normali jew aċikliċità, u nuqqas fl-għadd ta’ corpora lutea u ta’ postijiet ta’ impjantazzjoni. Dehret tossiċità fl-embriju ta’ firien u fniek meta ngħataw dożi li wasslu għal tossiċità tal-omm imma ma deher l-ebda potenzjal teratoġeniku. Fi studju fost il-firien qabel u wara t-twelid, pasireotide ma kellu l-ebda effett fuq l-uġigħ tal-ħlas u l-ħlas, imma wassal għal ħarira titwil fl-iżvilupp tas-separazzjoni tal-pinna u għal tnaqqis fil-piż tal-ġisem tal-wild.

Tagħrif tossikoloġiku disponibbli fl-annimali wera li pasireotide jgħaddi mal-ħalib.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Trab

Poly(D,L-lactide-co-glycolide) (50-60:40-50)

Poly(D,L-lactide-co-glycolide) (50:50)

Solvent

Carmellose sodium

Mannitol

Poloxamer 188

Ilma għall-injezzjonijiet

6.2Inkompatibbiltajiet

Fin-nuqqas ta’ studji ta’ kompatibbiltà, dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2 C – 8 C). Tagħmlux fil-friża.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Trab: kunjett (tal-ħġieġ) wieħed jagħti fil-kannella bi stopper tal-lastku (lastku tal-chlorobutyl), li fih 60 mg pasireotide.

Solvent: siringa (tal-ħġieġ) mingħajr kulur mimlija għal-lest bi stopper fuq quddiem u mal-planġer (tal-lastku tal-chlorobutyl), li fiha 2 ml solvent.

Kull pakkett b’wieħed fih sett b’injezzjoni waħda f’folja (kunjett wieħed u, f’parti separata ssiġillata, siringa waħda mimlija għal-lest, adattur wieħed għall-kunjett u b’labra għall-injezzjoni b’sistema protettiva).

Kull pakkett b’ħafna fih 3 kaxxi ta’ daqs medju, kull waħda fiha sett b’injezzjoni waħda f’folja (kunjett wieħed u, f’parti separata ssiġillata, siringa waħda mimlija għal-lest, adattur wieħed għall- kunjett u b’labra għall-injezzjoni b’sistema protettiva).

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi u għal immaniġġar ieħor

Hemm żewġ stadji kritiċi fir-rikostituzzjoni ta’ Signifor. Jekk ma timxix magħhom jista' jwassal sabiex l-injezzjoni ma tingħatax kif jixraq.

L-injezzjoni trid tilħaq it-temperatura tal-kamra. Oħroġ il-pakkett bl-injezzjoni mill-friġġ u ħalli l-pakkett joqgħod sakemm jilħaq it-temperatura tal-kamra għal mill-inqas 30 minuta qabel ir-rikostituzzjoni imma tħallihx jaqbeż l-24 siegħa.

Wara li żżid is-solvent, ħawwad il-kunjett bil-mod għal mill-inqas 30 sekonda sakemm tifforma suspensjoni uniformi.

Inkluż fil-pakkett bl-injezzjoni:

aKunjett wieħed li fih it-trab

bSiringa waħda mimlija għal-lest li fiha s-solvent

ċ Adattur wieħed għall-kunjett għar-rikostituzzjoni tal-prodott mediċinali d Labra waħda b’sistema protettiva (20G x 1.5″)

Imxi mal-istruzzjonijiet ta’ hawn taħt b'attenzjoni biex tkun ċert li qed tirrikostitwixxi kif suppost il- prodott Signifor trab u solvent għas-suspensjoni għall-injezzjoni qabel ma tinjettah fil-fond ġol- muskoli.

Is-suspensjoni Signifor għandha titħejja biss minnufih qabel ma tintuża.

Signifor għandu jingħata biss minn professjonist imħarreġ mill-qasam tal-kura tas-saħħa.

Sabiex tħejji Signifor għal injezzjoni fil-fond għal ġol-muskoli, jekk jogħġbok imxi mal-istruzzjonijiet li ġejjin:

1.Oħroġ il-pakkett bl-injezzjoni Signifor mill-friġġ. ATTENZJONI: Importanti li l- proċess ta’ rikostituzzjoni tibdieh biss wara li l-pakkett bl-injezzjoni jilħaq it- temperatura tal-kamra. Ħalli l-pakkett joqgħod sakemm jilħaq it-temperatura tal- kamra għal mill-inqas 30 minuta qabel ir-rikostituzzjoni imma tħallihx jaqbeż l- 24 siegħa. Jekk mhux se jintuża fi żmien 24 siegħa, il-pakkett bl-injezzjoni jista’ jerġa’ jiddaħħal fil-friġġ.

2.Aqla’ t-tapp tal-plastik tal-kunjett u naddaf l-istopper tal-lastku tal-kunjett b’tajjara bl- alkoħol.

3.Neħħi l-plastik ta’ madwar l-għatu tal-adattur tal-kunjett, imma TOĦROĠX l-adattur tal- kunjett mill-ippakkjar tiegħu.

4.Filwaqt li żżomm l-adattur tal-kunjett mill-ippakkjar, qiegħed l-adattur tal-kunjett fuq il- kunjett u agħfsu kollu ‘l isfel sakemm jidħol f’postu. Tinduna li daħal f’postu għax tisma’ “klikk”.

5.Neħħi l-ippakkjar li hemm mal-adattur tal-kunjett billi tgħollih minnufih.

6.Aqla’ t-tokka tas-siringa mimlija għal-lest bis-solvent u orbot is-siringa mal-adattur tal- kunjett.

7.Imbotta l-planġer bil-mod s’isfel sabiex tgħaddi s-solvent kollu fil-kunjett.

8.ATTENZJONI: Żomm il-planġer magħfus u ħawwad il-kunjett bil-mod għal mill-inqas 30 sekonda biex b’hekk it-trab ikun sospiż kollu. Erġa’ ħawwad bil-mod għal

30 sekonda oħra jekk it-trab mhuwiex sospiż kollu.

9.Dawwar is-siringa u l-kunjett rashom ’l isfel, u bilmod iġbed il-planġer 'il barra u iġbed il-kontenut kollu mill-kunjett għal ġos-siringa.

10.Ħoll is-siringa mill-adattur għall-kunjett.

11.Orbot is-sistema protettiva tal-labra għall-injezzjoni mas-siringa.

12.Aqla’ t-tokka protettiva minnufih mil-labra. Sabiex tevita li jkun hemm sedimentazzjoni, tista’ tħawwad is-siringa bilmod sabiex ikollok suspensjoni uniformi. Bilmod tektek mas- siringa sabiex tneħħi kull bużżieqa li hemm tidher u toħroġha mis-siringa. Is-Signifor rikostitwit issa huwa lest sabiex jintuża minnufih.

13.Signifor għandu jingħata biss permezz ta’ injezzjoni fil-fond ġol-muskoli. Ħejji l-post tal- injezzjoni permezz ta’ tajjara bl-alkoħol. Daħħal il-labra kollha fil-gluteu tax-xellug jew tal-lemin f’angolu ta’ 90° mal-ġilda. Iġbed bilmod il-planġer ’il barra biex tiċċekkja li l- ebda vina tad-demm ma ttaqqbet (erġa' daħħal jekk xi vina tad-demm ittaqqbet). Agħfas il-planġer bil-mod sakemm titbattal is-siringa. Oħroġ il-labra mis-sit tal-injezzjoni u attiva t-tokka protettiva.

14.Attiva t-tokka protettiva tal-labra, b’wieħed miż-żewġ metodi li ġejjin:

-jew billi tagħfas il-parti mmullata tat-tokka protettiva ma' x'imkien iebes

-jew billi timbotta l-molla ’l quddiem b’sebgħek

Għandek tisma’ “klikk” li tikkonferma li s-sistema ġiet attivata kif jixraq. Armi s-siringa minnufih f’kontenitur apposta.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/12/753/016

EU/1/12/753/017

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 24 April 2012

Data tal-aħħar tiġdid:

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati