Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Sirturo (bedaquiline fumarate) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - J04A

Updated on site: 10-Oct-2017

Isem tal-MediċinaSirturo
Kodiċi ATCJ04A
Sustanzabedaquiline fumarate
ManifatturJanssen-Cilag International N.V.

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

SIRTURO 100 mg pilloli

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola fiha bedaquiline fumarate ekwivalenti għal 100 mg ta’ bedaquiline.

Eċċipjent b’effett magħruf: Kull pillola fiha 145 mg ta’ lactose (bħala monoidrat).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola.

Pillola mhux miksija, bajda għal kważi bajda mżaqqa fuq żewġ naħat, 11-il mm f’dijametru, b’"T" intaljata fuq "207" fuq naħa waħda u "100" fuq in-naħa l-oħra.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

SIRTURO hu indikat għall-użu bħala parti minn terapija ta’ kombinazzjoni għal tuberkolosi pulmonari reżistenti għal diversi mediċini (MDR-TB) f’pazjenti adulti meta programm ta’ kura effettiva ma jistax jiġi kompost għal raġunijiet ta’ reżistenza jew tollerabilitijiet. Ara sezzjonijiet 4.2, 4.4 u 5.1.

Għandha tingħata konsiderazzjoni għall-gwida uffiċjali dwar l-użu xieraq ta’ sustanzi antibatteriċi.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura b’SIRTURO għandha tiġi mibdija u sorveljata minn tabib b’esperjenza fil-ġestjoni ta’ Mycobacterium tuberculosis reżistenti għal diversi mediċini.

SIRTURO għandu jingħata f’kombinazzjoni ma’ tal-anqas tliet prodotti mediċinali li għalih l-iżolat tal-pazjent intwera li hu suxxetibbli in vitro. Trattament b’sustanzi oħra fil-programm ta’ kura għandu jitkompla wara t-tlestija ta’ trattament b’SIRTURO. Jekk it-testijiet in vitro mhumiex disponibbli, it- trattament għandu jiġi mibdi b’SIRTURO f’kombinazzjoni ma’ tal-anqas erba’ prodotti mediċinali li għalihom l-iżolat tal-pazjent x’aktarx ikun suxxetibbli. Irreferi għas-Sommarju tal-Karatteristiċi tal- Prodott tal-prodotti mediċinali użati f’kombinazzjoni ma’ SIRTURO għar-rakkomandazzjonijiet speċifiċi dwar id-dożaġġ.

Huwa rakkomandat li SIRTURO jingħata b’terapija amministrata direttament (DOT).

Pożoloġija

Id-doża rakkomandata hija:

Ġimgħat 1-2: 400 mg (4 pilloli ta’ 100 mg) darba kuljum

Ġimgħat 3-24: 200 mg (2 pilloli ta’ 100 mg) tliet darbiet kull ġimgħa (b’tal-anqas 48 siegħa bejn id-dożi).

It-tul totali ta’ kura b’SIRTURO hu ta’ 24 ġimgħa. Tagħrif dwar perijodu itwal ta’ trattament huwa ristrett ħafna. F’pazjenti b’reżistenza estensiva għal mediċina, meta SIRTURO huwa kkonsidrat meħtieġ għal aktar minn 24 ġimgħa sabiex jinkiseb trattament kurattiv, perijodu itwal ta’ terapija għandu jiġi kkonsidrat biss fuq bażi ta’ kull każ għalih u taħt sorvelljanza ta’ sigurtà stretta (ara sezzjonijiet (4.4 u 4.8).

Dożi li ma ttieħdux

Il-pazjenti għandhom jingħataw parir li jieħdu SIRTURO eżatt kif ordnat, u sabiex jtemmu l-kors sħiħ ta’ terapija.

Jekk doża ma tittieħidx fl-ewwel ġimagħtejn ta’ kura, il-pazjenti m’għandhomx jagħmlu tajjeb għad- doża li ma jkunux ħadu u għandhom ikomplu jieħdu skont l-iskeda tad-doża tas-soltu.

Jekk doża ma tittieħditx mit-tielet ġimgħa ’l quddiem, il-pazjenti għandhom jieħdu d-doża ta’ 200 mg kemm jista’ jkun malajr u mbagħad jkomplu fil-programm ta’ kura ta’ tliet darbiet fil-gimgħa.

Popolazzjoni anzjana (≥ 65 sena)

Hemm tagħrif kliniku ristrett (n = 2) dwar l-użu ta’ SIRTURO f’pazjenti anzjani.

Indeboliment tal-fwied

L-ebda aġġustament tad-doża ma huwa meħtieġ għal SIRTURO f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied minn ħafif għal moderat (ara sezzjoni 5.2). SIRTURO għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti b’indeboliment moderat tal-fwied (ara sezzjoni 5.2). Sirturo ma ġiex studjat f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied sever u mhux rakkomandat f’din il-popolazzjoni.

Indeboliment tal-kliewi

L-ebda aġġustament fid-doża ma huwa meħtieġ f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi minn ħafif għal moderat. F’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi sever (tneħħija ta’ kreatinina < 30 ml/min) jew li jinsabu fl-aħħar fażi tal-mard tal-kliewi u li jeħtieġu emodijalisi jew dijalisi peritoneali, SIRTURO għandu jintuża b’kawtela (ara sezzjoni 5.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ SIRTURO fit-tfal li għadhom m’għalqux 18-il sena ma ġewx determinati s’issa.

Dejta mhux disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

SIRTURO għandu jittieħed mill-ħalq mal-ikel, peress li t-teħid mal-ikel iżid il-bijodisponibilità b’madwar darbtejn (ara sezzjoni 5.2). Il-pilloli ta’ SIRTURO għandhom jinbelgħu sħaħ mal-ilma.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieħed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

M’hemmx tagħrif dwar it-trattament b’Sirturo għal aktar minn 24 ġimgħa fil-provi kliniċi C208 u C209 (ara sezzjoni 5.1).

M’hemmx tagħrif kliniku dwar l-użu ta’ SIRTURO bħala trattament għal

tuberkolosi ekstrapulmonari (eż. is-sistema nervuża ċentrali, għadam)

infezzjonijiet dovuti għal speċji mikobatteriċi li mhumiex Mycobacterium tuberculosis

infezzjoni li ma tidhirx b’Mycobacterium tuberculosis

M’hemmx tagħrif kliniku dwar l-użu ta’ SIRTURO bħala parti minn programmi ta’ kura ta’ kombinazzjoni użati biex jikkuraw Mycobacterium tuberculosis suxxetibbli għall-mediċina

Mortalità

Fil-prova C208 ta’ 120 ġimgħa meta SIRTURO kien amministrat għal 24 ġimgħa flimkien ma’ programm ta’ kura fl-isfond, kien hemm aktar imwiet fil-grupp ta’ kura b’SIRTURO milli fil-grupp tal-plaċebo (ara sezzjoni 4.8). L-iżbilanċ dwar l-imwiet ma jistax jiġi spjegat; l-ebda evidenza ma nstabet għal relazzjoni każwali bi trattament b’SIRTURO. Għal tagħrif addizzjonali fuq imwiet fil-prova C209, ara sezzjoni 4.8.

Sigurtà kardjovaskulari

Bedaquiline jtawwal l-intervall ta’ QTc. Elettrokardjogramma għandha tittieħed qabel l-bidu tat-trattament u tal-anqas kull xahar wara li jinbeda t-trattament b’bedaquline. Il-potassju, kalċju u manjesju fis-serum għandhom jinkisbu fil-linja bażi u kkoreġuti jekk abnormali. Monitoraġġ ta’ elettroliti għandu jsir jekk it-titwil tal-QT jiġi osservat (ara sezzjonijiet 4.5 u 4.8).

Meta bedaquiline jiġi mogħti ma’ prodotti mediċinali oħra li jtawwlu l-intervall ta’ QTc (inklużi delamanid u levofloxacin), effett addittiv jew sinerġistiku fuq it-titwil ta’ QT ma jistax jiġi eskluż (ara sezzjoni 4.5). Kawtela hija rakkomandata meta bedaquiline jiġi ordnat fuq riċetta fl-istess waqt ma’ prodotti mediċinali b’riskju magħruf ta’ titwil ta’ QT. Fil-każ li l-għoti ta’ bedaquiline ma’ dawn il- prodotti mediċinali fl-istess waqt hu meħtieġ, monitoraġġ kliniku li jinkludi stima b’elettrokardjogrammi hu rakkomandat.

F’każ ta’ għoti li jrid jingħata fl-istess waqt ta’ clofazimine ma’ bedaquiniline, monitoraġġ mill-qrib li jinkludi analiżi frekwenti b’elettrokardjogrammi huwa meħtieġ (ara sezzjoni 4.5).

Kura b’SIRTURO mhux rakkomandata li tinbeda f’pazjenti b’dan li ġej, għajr meta l-benefiċċji ta’ bedaquiline huma kkonsidrati li jegħlbu r-riskji potenzjali:

Insuffiċjenza tal-qalb;

Intervall ta’ QT kif ikkoreġut bil-metodu Fridericia (QTcF) > 450 ms (ikkonfermat b’ripetizzjoni ta’ elettrokardjogramma);

Storja personali jew familjari ta’ titwil konġenitali ta’ QT;

Storja ta’ jew ipotirojdiżmu attwali;

Storja ta’ jew bradiarritimija attwali;

Storja ta’ Torsade de Pointes;

L-għoti fl-istess waqt ta’ antibijotiċi ta’ fluoroquinolone li għandhom potenzjal ta’ titwil sinifikanti tal-QT (i.e., gatifloxacin, moxifloxacin u sparfloxacin).

Ipokalemija

Il-kura b’SIRTURO għandha titwaqqaf jekk il-pazjent jiżviluppa:

Arritimija ventrikulari klinikament sinifikanti

Intervall ta’ QTcF ta’ > 500 ms (ikkonfermat b’ripetizzjoni tal-elettrokardjogramma).

Jekk iseħħ sinkope, elettrokardjogramma hi meħtieġa sabiex jiġi osservat it-titwil ta’ QT.

Sigurtà epatika

Ġew osservati żidiet fi transaminases jew żidiet f’aminotransferase akkumpanjati minn bilirubin totali ≥ 2x limitu normali ta’ fuq (ULN) fi provi kliniċi waqt l-għoti ta’ SIRTURO bil-programm ta’ kura fl-isfond (ara sezzjoni 4.8). Il-pazjenti għandhom jiġu sorveljati matul il-kors tatal-kura, peress li l- livelli ogħla ta’ enzimi tal-fwied damu ma dehru u żdiedu b’mod gradwali waqt l-24 ġimgħa. Issorvelja s-sintomi u t-testijiet tal-laboratorju (ALT, AST, alkaline phosphatase, u bilirubin) fil-linja bażi, kull xahar wara t-trattament, u kif meħtieġ. Jekk AST jew ALT jaqbżu 5 darbiet l-ogħla livell tan-normal allura l-programm ta’ kura għandu jiġi rivedut u SIRTURO u/jew kull prodott mediċinali epatotossiku fl-isfond għandu jitwaqqaf.

Prodotti mediċinali epatotossiċi oħra u alkoħol għandhom jiġu evitati waqt li l-pazjent ikun fuq SIRTURO, speċjalment f’pazjenti li jkollhom riserva epatika mnaqqsa.

Interazzjonijiet ma’ prodotti mediċinali oħra

Indutturi ta’ CYP3A4

Bedaquiline jiġi metabolizzat b’CYP3A4. L-għoti fl-istess waqt ta’ bedaquiline u prodotti mediċinali li jinduċu CYP3A4 jista’ jnaqqas il-konċentrazzjonijiet ta’ bedaquiline fil-plażma u jnaqqas l-effett terapewtiku tiegħu. L-għoti fl-istess waqt ta’ bedaquiline u indutturi moderati jew qawwija ta’ CYP3A4 użati sistemikament għandhom għalhekk jiġi evitati (ara sezzjoni 4.5).

Impedituri ta’ CYP3A4

L-għoti fl-istess waqt ta’ bedaquiline u impedituri moderati jew qawwija ta’ CYP3A4 jista’ jżid l-esponiment sistemiku ta’ bedaquiline, li potenzjalment jista’ jżid ir-riskju ta’ reazzjonijiet avversi (ara sezzjoni 4.5). Għalhekk, il-kombinazzjoni ta’ bedaquiline u impedituri moderati u qawwija ta’ CYP3A4 użati sistemikament għal aktar minn 14-il jum għandha tiġi evitata. Jekk l-għoti konġunt hu meħtieġ, monitoraġġ aktar frekwenti b’elettrokardjogramma u monitoraġġ ta’ transaminases huwa rakkomandat.

Pazjenti infettati bil-virus ta’ immunodefiċjenza umana (HIV)

M’hemmx tagħrif kliniku dwar is-sigurtà u l-effikaċja ta’ bedaquiline meta jingħata fl-istess waqt na’ sustanzi antiretrovirali.

Hemm biss tagħrif kliniku ristrett dwar l-effikaċja ta’ bedaquiline f’pazjenti infettati b’HIV li ma jkunux qed jirċievu terapija antiretrovirali (ARV – antiretroviral). Dawk il-pazjenti studjati lkoll kellhom l-għadd ta’ ċelluli ta’ CD4+ akbar minn 250 x 106 celluli/l (N = 22; ara sezzjoni 4.5).

Intolleranza għal lactose u defiċjenza ta’ lactase

SIRTURO fih lactose. Pazjenti bi problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għal galactose, defiċjenza ta’ Lapp lactase jew assorbiment ħażin ta’ glucose-galactose m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

L-eliminazzjoni ta’ bedaquiline ma ġiex ikkaraterizzat b’mod sħiħ in vivo. CYP3A4 huwa l-isoenzim CYP prinċipali involut in vitro fil-metaboliżmu ta’ bedaquiline u l-formazzjoni tal-metabolit N- monodesmethyl (M2). L-eliminazzjoni awrinarja ta’ bedaquiline hija ftit li xejn. Bedaquiline u M2 mhumiex sottostrati jew impedituri ta’ P-glycoprotein.

Indutturi ta’ CYP3A4

L-esponiment ta’ bedaquiline jista’ jonqos waqt l-għoti konġunt b’indutturi ta’ CYP3A4.

Fi studju ta’ interazzjoni b’doża waħda kuljum ta’ bedaquiline u doża waħda kuljum ta’ rifampicin (sensibilizzatur qawwi) f’individwi b’saħħithom, l-esponiment (AUC) għal bedaquiline tnaqqas bi 52% [90% CI (-57; -46)]. Minħabba l-possibilità ta’ tnaqqis fl-effett terapewtiku ta’ bedaquiline minħabba tnaqqis fl-esponiment sistemiku, l-għoti konġunt ta’ bedaquiline u indutturi moderati jew qawwija ta’ CYP3A4 (eż. efavirenz, etravirine, rifamycins li jinkludi rifampicin, rifapentine u rifabutine, carbamazepine, phenytoin, St. John’s wort (Hypericum perforatum)) użati sistemikament għandu jiġi evitat.

Impedituri ta’ CYP3A4

L-esponiment ta’ bedaquiline jista’ jiżdied waqt l-għoti konġunt b’impedituri ta’ CYP3A4.

L-għoti konġunt ta’ bedaquiline u ketoconazole (impeditur ta’ CYP3A4 qawwi) għal żmien qasir f’individwi b’saħħithom żied l-esponiment (AUC) għal bedaquiline bi 22% [90% CI (12; 32)]. Effett aktar notevoli fuq bedaquiline jista’ jiġi osservat waqt l-għoti prolongat ta’ ketoconazole jew impedituri oħra ta’ CYP3A4.

M’hemmx tagħrif dwar is-sigurtà minn provi b’dożi multipli bi bedaquiline li utilizzaw doża ogħla mid-doża indikata. Minħabba r-riskju potenzjali ta’ reazzjonijiet avversi dovuti għal żieda fl- esponiment sistemiku, it-teħid prolongat ta’ bedaquiline u impedituri moderati jew qawwija ta’ CYP3A4 (eż. ciprofloxacin, erythromycin, fluconazole, clarithromycin, ketoconazole, ritonavir) użati sistemikament għal aktar minn 14-il jum għandu jiġi evitat. Jekk l-għoti konġunt hu meħtieġ, monitoraġġ aktar frekwenti b’elettrokardjogramma u monitoraġġ ta’ transaminases huwa rakkomandat (ara sezzjoni 4.4).

Prodotti mediċinali oħra ta’ kontra t-tuberkolosi

L-għoti konġunt ta’ bedaquiline ma’ isoniazid/pyrazinamide għal żmien qasir f’individwi b’saħħithom ma rriżultatx f’bidliet klinikament rilevanti fl-esponiment (AUC) ta’ bedaquiline, isoniazid jew pyrazinamide. L-ebda aġġustament fid-doża ta’ isoniazid jew pyrazinamide ma hu meħtieġ waqt l- għoti konġunt ma’ bedaquiline.

Fi studju kliniku bil-plaċebo bħala kontroll f’pazjenti b’ Mycobacterium tuberculosis reżistenti għal diversi mediċini, ma ġie osservat l-ebda impatt maġġuri ta’ bedaquiline fuq il-farmakokinetiċi ta’ ethambutol, kanamycin, pyrazinamide, ofloxacin jew cycloserine.

Prodotti mediċinali antiretrovirali

Fi studju ta’ interazzjoni b’doża waħda ta’ bedaquiline u doża multipli ta’ lopinavir/ritonavir, l-esponiment (AUC) għal bedaquiline żdied bi 22% [90% CI (11; 34)]. Effett aktar notevoli ta’ esponiment ta’ bedaquiline fil-plażma jista’ jiġi osservat waqt teħid konġunt ma’ lopinavir/ritonavir fuq tul ta’ żmien. Dejta ppublikata dwar pazjenti ttrattati b’bedaquiline bħala parti minn terapija għal TB reżistenti għall-mediċini u ART ibbażat fuq lopinavir/ritonavir urew li l-esponiment għal bedaquiline (AUC) fuq 48 siegħa żdied madwar darbtejn aktar. Din iż-żieda x’aktarx hija dovuta minn ritonavir. Jekk il-benefiċċju jisboq ir-riskju, SIRTURO jista’ jintuża b’kawtela meta jingħata flimkien ma’ lopinavir/ritonavir. Żidiet fl-esponiment fil-plażma ta’ bedaquiline huma mistennija meta jingħata flimkien ma’ impedituri oħra ta’ protease li jkunu ġew imqawwa b’ritonavir. Ta min jinnota li ma hija rrakkomandata l-ebda bidla fl-għoti tad-dożi ta’ bedaquiline f’każ ta’ trattament flimkien ma’ lopinavir/ritonavir jew ma’ impedituri oħra ta’ protease tal-HIV imsaħħa b’ritonavir. Ma hemm l-ebda dejta li ssostni doża ta’ bedaquiline mnaqqsa f’ċirkustanzi bħal dawn.

L-għoti fl-istess waqt ta’ doża waħda ta’ bedaquiline u doża multipla ta’ nevirapine ma rriżultatx f’tibdil kliniku rilevanti fl-esponiment għal bedaquiline. Tagħrif kliniku dwar l-għoti konġunt ta’ bedaquiline u sustanzi antiretrovirali f’pazjenti koinfettati bil-virus ta’ immunodefiċjenza umana u Mycobacterium tuberculosis reżistenti għal diversi mediċini mhuwiex disponibbli (ara sezzjoni 4.4). Efavirenz huwa sensibilizzatur moderat ta’ attività ta’ CYP3A4 u l-għoti fl-istess waqt ma’ bedaquiine jista’ jirriżulta f’esponiment imnaqqas ta’ bedaquiline u telf t’attivita, u, għalhekk, mhux rakkomandat.

Prodotti mediċinali li jtawwlu l-intervall ta’ QT

Hemm informazzjoni limitata disponibbli dwar il-potenzjal għal interazzjoni farmakodinamika bejn bedaquiline u prodotti mediċinali li jtawwlu l-intervall ta’ QT. Fi studju ta’ interazzjoni bejn bedaquiline u ketoconazole, effett akbar fuq il-QTc kien osservat wara dożi ripetuti bi bedaquiline u ketoconazole f’kombinazzjoni milli wara dożi ripetuti bil-prodotti mediċinali individwali. Effett addittiv jew sinerġistiku fuq it-titwil ta’ QT ta’ bedaquiline meta jingħata flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra li jtawwlu l-intervall ta’ QT ma jistax jiġi eskluż u monitoraġġ frekwenti hu rakkomandat (ara sezzjoni 4.4).

Intervall ta’ QT u użu fl-istess waqt bi clofazimine

Fi prova ta’ Fażi IIb bit-tikketta tingħaraf, żidiet medji fi QTcF kienu akbar fis-17-il individwu li kienu qed jużaw clofazimine fl-istess waqt f’ġimgħa 24 (bidla medja mir-referenza ta’ 31.9 ms) milli f’individwi li ma kienux qed jieħdu clofazimine fl-istess waqt f’ġimgħa 24 (bidla medja mir-referenza ta’ 12.3 ms) (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjoni pedjatrika

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss f’adulti.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Hemm dejta limitata dwar l-użu ta’ SIRTURO f’nisa tqal. F’esponimenti klinikament rilevanti studji fl-annimali ma jurux effetti diretti jew indiretti li jistgħu jkunu ta’ ħsara fir-rigward tat-tossiċità riproduttiva (ara sezzjoni 5.3).

Bћala miżura ta’ prekawzjoni huwa rakkomandat li SIRTURO ma jintuzax waqt it-tqala, għajr meta l-benefiċċju ta’ terapija hu kkonsidrat li jisboq ir-riskji.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk bedaquiline jew il-metaboliti tiegħu jiġux eliminati mill-ħalib tas-sider tal- bniedem.

Fil-firien, il-konċentrazzjonijiet ta’ bedaquiline fil-ħalib kien minn 6 sa 12-il darba aktar mill-konċentrazzjoni massima osservata fil-plażma materna. Tnaqqis fil-piż tal-ġisem tal-frieħ kien innotat fil-gruppi li ngħataw dożi għoljin waqt il-perjodu ta’ treddigħ (ara sezzjoni 5.3).

Minħabba l-potenzjal ta’ reazzjonijiet avversi fi trabi li qed jitreddgħu, tkun trid tittieħed deċiżjoni jekk twaqqafx it-treddigħ jew twaqqafx/tastjeni mit-terapija b’SIRTURO meta wieħed iqis il- benefiċċju ta’ treddigħ għat-tarbija u l-benefiċċju tat-terapija għall-omm.

Fertilità

M’hemm l-ebda tagħrif disponibbli dwar l-effett ta’ bedaquiline fuq il-fertilità. Fil-firien nisa ma kienx hemm effett fuq it-tgħammir jew il-fertilità bil-kura bi bedaquiline, madanakollu xi effetti dehru fil- firien irġiel (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Bedaquiline għandu effett żgħir fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Reazzjonijiet avversi bħal sturdament, jistgħu jaffettwaw il-ħila tas-sewqan jew l-użu ta’ magni. Il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex ma jsuqux jew iħaddmu magni, jekk jesperjemzaw sturdament waqt li jkunu qed jieħdu SIRTURO.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Reazzjonijiet avversi għall-mediċina għal SIRTURO kienu identifikati minn tagħrif miġbur mill-prova klinika ta’ Fażi IIb (kemm b’kontrolli u mingħajr kontrolli) li fiha ħadu sehem 335 pazjent li rċevew SIRTURO flimkien ma’ programm ta’ kura fl-isfond ta’ prodotti mediċinali għat tuberkolosi. Il-bażi ta’ analiżi ta’ każwalità bejn ir-reazzjonijiet avversi għall-mediċina u SIRTURO ma kienx ristrett għal dawn il-provi imma wkoll għal reviżjoni tat-tagħrif kollu miġbur dwar is-sigurtà fil-Fażi I u Fażi IIa. L-aktar reazzjonijiet avversi komuni (> 10.0% ta’ pazjenti) waqt il-kura b’SIRTURO fil-provi kliniċi kkontrollati kienu dardir (35.3% fil-grupp ta’ SIRTURO kontra 25.7% fil-grupp tal-plaċebo), artralġja (29.4% kontra 20.0%), uġigħ ta’ ras (23.5% vs 11.4%), remettar (20.6% kontra 22.9%) u stordament (12.7% kontra 11.4%). Irreferi għas-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott tal-prodotti mediċinali użati f’kombinazzjoni ma’ SIRTURO għar-reazzjonijiet avversi rispettivi tagħhom.

Lista f’għamla tabulari ta’ reazzjonijiet avversi

Reazzjonijet avversi għall-mediċina għal SIRTURO rapportati minn provi kkontrollati f’102 pazjenti kkurati b’SIRTURO huma preżentati fit-tabella hawn taħt.

Ir-reazzjonijiet avversi għall-mediċina huma elenkati skont is-sistema tal-klassifika tal-organi u l-frekwenza. Il-kategoriji ta’ frekwenza huma mfissra bħala: komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100).

Sistema tal-Klassifika

Kategorija ta’

Reazzjonijiet Avversi

tal-Organi (SOC)

Frekwenza

għall-Mediċina

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni ħafna

Uġigħ ta’ ras, sturdament

Disturbi fil-qalb

Komuni

Elettrokardjogramma b’QT

 

 

mtawwla

Disturbi gastrointestinali

Komuni ħafna

Dardir, rimettar

 

Komuni

Dijarea

Disturbi marbuta mal-fwied u

Komuni

Żieda fit-transaminases*

l-marrara

 

 

Disturbi muskolu-skeletriċi u

Komuni ħafna

Artralġja

tat-tessuti konnettivi

Komuni

Mjalġja

*Termini rappreżentati b’ ‘żieda fit-transaminases’ jinkludu żieda fl-AST, żieda fl-ALT, żieda fl-enzima tal-fwied, funzjoni tal-fwied abnormali, u żieda fi transaminases (ara sezzjoni hawn isfel).

Deskrizzjoni ta’ każijiet avversi magħżula

Imwiet

Fl-istudju każwali ta’ fażi IIb (C208, stadju 2) rata ogħla ta’ imwiet ġiet osservata fil-grupp ta’ kura ta’ SIRTURO (12.7%;10/79 pazjent) meta mqabbel mal-grupp ta’ kura bil-plaċebo (3.7%; 3/81 pazjent). Mewta waħda fil-grupp ta’ SIRTURO u mewta waħda fil-grupp ta’ plaċebo ġew irrapportati wara t-tieqa ta’ ġimgħa 120. Fil-grupp ta’ SIRTURO, kull wieħed mill-ħames imwiet minħabba tuberkolosi seħħ f’pazjenti li l-istat tal-kultura tal-isputum tagħhom fl-aħħar vista ma ‘ġietx konvertita’. Il-kawżi tal-mewt fl-individwi l-oħra li kienu fuq SIRTURO kienu avvelenament alkoħoliku, epatite/ċirrosi epatika, xokk settiku/peritonite, aċċident ċerebrovaskulari u aċċident b’vettura li fiha mutur. Wieħed mill-għaxar imwiet fil-grupp ta’ SIRTURO (minħabba avvelenament bl-alkoħol) seħħ matul il- perijodu ta’ kura ta’ 24 ġimgħa. Id-disa’ mwiet l-oħra fost dawk ikkurati b’SIRTURO seħħew wara t- tlestija ta’ trattament b’din is-sustanza (firxa ta’ 86-911-il jum wara SIRTURO; medjan 344 jum). L- iżbilanċ tal-imwiet bejn iż-żewġ gruppi ta’ kura ma jistax jiġi spjegat. Ma setgħet tiġi osservata l-ebda skema ċara bejn il-mewt u konverżjoni fil-kultura tal-isputum, irkadar, sensitività għal prodotti mediċinali oħra użati għall-kura ta’ tuberkolosi, l-istat dwar il-virus ta’ immunodefiċjenza umana, jew s-severità għal marda. Matul il-prova ma kien hemm l-ebda anteċedent sinifikanti ta’ titwil ta’ QT jew disritmija sinifikanti f’xi wieħed mill-pazjenti li miet.

Fl-istudju (C209) ta’ Fażi IIb, tikketta li tingħaraf, 6.9% (16/233) tal-pazjenti mietu. L-aktar kawża komuni ta’ mewt kif irrapportata mill-investigatur kienet it-tuberkolosi (9 pazjenti). Il-pazjenti kollha ħlief wieħed li mietu minn tuberkolosi ma kinux ikkonvertu jew irkadew. Il-kawżi tal-mewt fil-pazjenti li baqgħu kienu jvarjaw.

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Kardjovaskulari

Fl-istudju kontrollat ta’ Fażi IIb (C208), żidiet medji mill-valuri fil-linja bażi fi QTcF kienu osservati mill-ewwel analiżi ta’ trattament ’il quddiem (9.9 ms f’ġimgħa 1 għal SIRTURO u 3.5 ms għall- placebo). L-akbar żieda medja mill-valuri fil-linja bażi fil-QTcF matul l-24 ġimgħa ta’ kura b’SIRTURO kienet 15.7 ms (f’ġimgħa 18). Wara t-tmiem ta’ kura b’SIRTURO (i.e. wara ġimgħa 24), iż-żieda ta’ QTcF fil-grupp ta’ SIRTURO gradwalment ġie inqas notevoli. L-akbar żieda medja mill- valuri fil-linja bażi fil-QTcF fil-grupp tal-plaċebo waqt l-ewwel 24 ġimgħa kien ta’ 6.2 ms (anke f’ġimgħa 18) (ara sezzjoni 4.4).

Fl-istudju ta’ Fażi IIb, bit-tikketta tingħaraf (C209), fejn pazjenti mingħajr għażliet ta’ kura rċevew prodotti mediċinali oħra li jtawwlu l-QT użati fil-kura tat-tuberkolosi, li jinkludu clofazimine, l-użu fl-istess waqt ta’ SIRTURO rriżulta f’titwil addittiv ta’ QT, b’mod proporzjonali għall-għadd ta’ prodotti mediċinali li jtawwlu l-QT fil-programm ta’ kura.

Pazjenti li rċevew SIRTURO waħdu u l-ebda prodott mediċinali ieħor li ttawwal il-QT żviluppaw QTcF medju massimu ogħla fuq il-linja bażi ta’ 23.7 ms mingħajr ebda tul żejjed minn 480 ms, filwaqt li pazjenti b’tal-anqas 2 prodotti mediċinali oħra li jtawwlu l-QT żviluppaw QTcF medju massimu ta’ 30.7 ms fuq il-linja bażi, li rriżulta f’aktar minn 500 ms f’pazjent wieħed.

Ma kien hemm l-ebda każ dokumentat ta’ Torsade de Pointes fid-database tas-sigurtà (ara

sezzjoni 4.4). Ara sezzjoni 4.5, intervall ta’ QT u l-użu fl-istess waqt ta’ clofazimine, għal aktar tagħrif dwar pazjenti li jużaw clofazimine fl-istess waqt.

Żieda fi transaminases

Fl-istudju C208 (stadju 1 u 2), żidiet fl-aminotransferase ta’ mill-inqas 3x il-livell normali ta’ fuq (ULN) żviluppaw aktar ta’ spiss fil-grupp ta’ kura b’SIRTURO (11/102 [10.8%] kontra 6/105 [5.7%]) milli fil-grupp ta’ kura għall-plaċebo. Fil-grupp ta’ kura ta’ SIRTURO il-maġġoranza ta’ dawn iż- żidiet seħħew matul l- 24 ġimgħa ta’ kura u kienu riversibbli. Matul l-istadju ta’ stħarriġ f’Fażi 2 ta’ studju C208, livelli ogħla ta’ aminotransferases ġew rapportati f’7/79 (8.9 %) tal-pazjenti fil-grupp ta’ kura ta’ SIRTURO meta mqabbla ma’ 1/81 (1.2%) fil-grupp ta’ kura tal-plaċebo.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Każjiet ta’ doża eċċessiva akuta maħsuba jew aċċidentali bi bedaquiline ma kinux rapportati waqt il- provi kliniċi. Fi studju b’44 individwu b’saħħtu li kienu qed jirċievu doża waħda ta’ 800 mg ta’ SIRTURO, ir-reazzjonijiet avversi kienu konsistenti ma’ dawk osservati fi studji kliniċi fid-doża rakkomandata (ara sezzjoni 4.8).

M’hemmx esperjenza għall-kura ta’ doża eċċessiva akuta b’SIRTURO. Miżuri ġenerali t’appoġġ tal-funzjonijiet vitali jinkludu monitoraġġ tal-organi vitali u monitoraġġ b’elettrokardjogramma (intervall QT) għandhom jittieħdu f’każ ta’ doża eċċessiva apposta jew aċċidentali. It-tneħħija ta’ bedaquiline mhux assorbit jista’ jiġi mgħejjun bl-għoti ta’ charcoal attivat. Peress li bedaquiline jintrabat malajr mal-proteini, id-dijalisi mhux mistenni li jneħħi b’mod sinifikanti bedaquiline mill-plażma. Monitoraġġ kliniku għandu jkun ikkonsidrat.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Antimikobatteriċi, mediċini għall-kura tat-tuberkolosi, Kodiċi ATC: J04AK05

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Bedaquiline huwa diarylquinoline. Bedaquiline jimpedixxi speċifikament l-ATP (adenosine 5’-triphosphate) synthase tal-majkobatterja, enzima essenzjali għall-ġenerazzjoni ta’ enerġija f’ Mycobacterium tuberculosis. L-impediment ta’ ATP synthase jwassal għal effetti batteriċidali kemm għal baċilli li jkunu qed jirreplikaw u dawk li ma jkunux jirreplikaw.

Effetti farmakodinamiċi

Bedaquiline jaġixxi kontra Mycobacterium tuberculosis b’konċentrazzjoni impeditorja minima (MIC) għal razez li huma sensittivi għall-mediċina kif ukoll razez reżistenti għal mediċini (reżistenti għal diversi mediċini li jinkludu razez reżistenti estensivament minn qabel għal mediċina, mediċini li jinkludu razez reżistenti estensivament għal mediċina) fil-firxa ta’ ≤ 0.008-0.12 mg/l. Il-metabolit N- monodesmethyl (M2) mhux maħsub li jikkontribwixxi b’mod sinifikanti għall-effikaċja klinika minħabba l-esponiment medju aktar baxx (23% sa 31%) fil-bniedem u l-attività antimikobatterika aktar baxxa (minn 3 sa 6 darbiet aktar baxxa) meta mqabbla mal-kompost ewlieni.

L-attività intraċellulari batteriċida ta’ bedaquiline f’makrofaġi peritoneali primarji u f’razza ċellulari bħal ta’ makrofaġi kienet akbar mill-attività ekstraċellulari. Bedaquiline huwa wkoll batteriċida kontra baċilli tuberkli rieqda (mhux li qed jirreplikaw). F’mudell tal-ġurdien għal infezzjoni bit-TB, bedaquiline wera attivitajiet batteriċida u sterilizzanti.

Bedaquiline hu batterjostatiku għal ħafna speċi mikobatteriċi mhux tuberkolotiċi. Mycobacterium xenopi, Mycobacterium novocastrense, Mycobacterium shimoidei u speċi mhux mikobatteriċi huma kkonsidrati reżistenti b’mod inerenti għal bedaquiline.

Relazzjoni farmakokinetika/farmakodinamika

Fi ħdan il-medda ta’ konċentrazzjoni milħuqa bid-doża terapewtika, ma ġiet osservata l-ebda relazzjoni farmakokinetika/farmakodinamika fil-pazjenti.

Mekkaniżmi ta’ reżistenza

Mekkaniżmi ta’ reżistenza miksuba li jaffettwaw l-MIC ta’ bedaquiline jinkludu mutazzjonijiet fil-ġene ta’ atpE, li jikkodifika għall-ATP synthase fil-mira, u fil-ġene Rv0678 li jirregola l-espressjoni tal-pompa ta’ effluss MmpS5-MmpL5. Mutazzjonijiet bażati fuq il-mira ġġenerati fi studji ta’ qabel l- użu kliniku wassli għal żidiet ta’ 8 sa 133 darba l-MIC ta’ bedaquiline, li rriżulta l-MIC ivarja minn 0.25 sa 4.0. Mutazzjonijiet bażati fuq l-effluss ġew osservati f’iżolati ta’ qabel l-użu kliniku u f’użu kliniku. Dawn wasslu għal żidiet għal darbtejn sa 8 darbiet l-MIC ta’ bedaquiline li rriżulta fl-MIC ta’ bedaquiline jvarja minn 0.25 sa 0.50 mg/l. Iżolati b’mutazzjonijiet bażati fuq l-effluss huma wkoll inqas suxxetibbli għal clofazimine.

Madanakollu ma ġiet osservata l-ebda relazzjoni bejn żieda fl-MIC ta’ bedaquiline wara l-linja bażi u eżiti mikrobijoloġiċi fil-provi ta’ fażi 2 meta bedaquiline ngħata għal 24 ġimgħa, segwiti bil-kontinwazzjoni tal-programm ta’ kura fl-isfond.

Punti ta’ referenza għal testijiet ta’ suxxetibilità

Meta disponibbli, il-laboratorju mikrobijoloġiku kliniku għandu jipprovdi lit-tabib bir-riżultati ta’ testijiet ta’ suxxetibilità in vitro għal prodotti mediċinali antimikrobijali użati fi sptarijiet residenti bħala rapporti perjodiċi li jiddiskrivu l-profil ta’ suxxetibilità ta’ patoġeni nosokomijali u dawk akwiżiti mill-komunità. Dawn ir-rapporti għandhom jgħinu lit-tabib jagħżel kombinazzjoni ta’ prodotti mediċinali antibatteriċi għal trattament.

Punti ta’ Riferiment

Il-punti ta’ riferiment a ta’ konċentrazzjoni impeditorja minima (MIC) huma kif ġejjin:

Riferiment Epidemjoloġiku

0.25 mg/l

Punti ta’ riferiment kliniku

S ≤ 0.25 mg/l; R > 0.25 mg/l

S = suxxetibbli

 

R = reżistenti

 

Speċijiet komunament suxxetibbli

Mycobacterium tuberculosis

Organiżmi reżistenti inerenti

Mycobacterium xenopi

Mycobacterium novocastrense

Mycobacterium shimoidei

Speċi mhux mikobatteriċi

Effikaċja klinika u sigurtà

Id-definizzjonijiet li ġejjin japplikaw għal kategoriji ta’ reżistenzi użati:

Mycobacterium tuberculosis (MDRH&R-TB) reżistenti għal diversi mediċini: iżolati reżistenti għal tal-anqas isoniazid u rifampicin, imma suxxetibbli għal fluoroquinolones u sustanzi injetabbli bħala t-tieni linja ta’ preferenza.

Tuberkulosi reżistenti b’mod estensiv minn qabel għal mediċini (pre-XDR-TB): iżolati reżistenti għal isoniazid, rifampicin, u jew xi fluoroquinolone jew tal-anqas sustanza injetabbli bħala t-tieni linja ta’ preferenza (imma mhux kemm fluoroquinolone u t-tieni linja ta’ preferenza).

Tuberkulosi reżistenti b’mod estensiv għal mediċini (XDR-TB): iżolat reżistenti għal isoniazid, rifampicin, xi fluoroquinolone, u tal-anqas sustanza injetabbli tat-tieni linja ta’ preferenza.

Prova każwali ta’ Fażi IIb, ikkontrollata bi plaċebo, u double-blind, (C208) evalwat l-attività antibatterika, is-sigurtà, u t-tollerabilità ta’ SIRTURO f’pazjenti li jkunu għadhom kif ġew dijanjozzati b’MDRH&R- u pre-XDR-TB minn msiħ pulmonari pożittiv minn sputum. Il-pazjenti irċevew jew SIRTURO (n = 79) jew il-plaċebo (n = 81) għal 24 ġimgħa it-tnejn f’kombinazzjoni, ma’programm ta’ kura fl-isfond ta’ 5 mediċini (BR) li jikkonsistu minn ethionamide, kanamycin, pyrazinamide, ofloxacin, u cycloserine/terizidone. Wara l-perjodu ta’ stħarriġ ta’ 24 ġimgħa, il-programm ta’ kura fl- isfond kien issoktat biex jitlestaw 18 sa 24 xahar ta’ kura għal Mycobacterium tuberculosis reżistenti għal diversi mediċini. Evalwazzjoni finali saret f’Ġimgħa 120. Id-demografiji ewlenin kienu kif ġej: 63.1% kienu rġiel, età medjana ta’ 34 sena, 35% kienu Suwed, u 15% kienu pożittivi għal virus ta’ immunodefiċjenza umana. Toqba f’wieħed mill-pulmuni ġiet osservata f’58 % tal-pazjenti, toqba fiż- żewġ pulmuni kienet osservata f’16%. Għal pazjent li kellhom iżolati bil-karatteristiċi kollha tal-istat ta’ reżistenza. 76 % (84/111) kienu infettati b’razza ta’ MDRH&R-TB u 24% (27/111) b’razza ta’ pre- XDR-TB.

SIRTURO kien mogħti bħala doża waħda kuljum ta’ 400 mg għall-ewwel ġimagħtejn, u bħala doża ta’ 200 mg 3 darbiet/ġimgħa għall-kumplament tat-22 ġimgħa.

Il-parametru prinċipali kien il-ħin tal-konverżjoni tal-kultura tal-isputum (i.e. l-intervall f’jiem bejn l-ewwel teħid ta’ SIRTURO u l-ewwel minn żewġ kulturi likwidi konsekuttivi li rriżultaw fin-negattiv minn sputum miġbur tal-anqas f’intervall ta’ 25 jum) waqt il-kura b’SIRTURO jew plaċebo (iż-żmien medjan ta’ konverżjoni kienet ta’ 83 jum għall-grupp ta’ SIRTURO, 125 jum għall-grupp ta’ plaċebo (proporzjon ta’ periklu, 95 %CI: 2.44 [1.57; 3.80]), p < 0.0001).

Fil-grupp ta’ SIRTURO, ma kien hemm l-ebda differenza jew differenza minuri biss fiż-żmien għal konverżjoni ta’ kultura u rati ta’ konverżjoni ta’ kultura kienu osservati f’pazjenti bi pre-XDR-TB u pazjenti b’MDRH&R-TB.

Ir-rati ta’ rispons f’ġimgħa 24 u ġimgħa 120 (i.e. madwar 6 xhur wara l-waqfien tat-terapija) huma preżentati f’tabella 1.

Tabella 1: Stat ta’ Konverżjoni ta’ Kultura

Stat ta’ Konverżjoni ta’

 

 

 

mITT population

 

Kultura, n (%)

N

SIRTURO/BR

 

N

 

Plaċebo/BR

Rispons globali sa

(78.8%)

 

 

38 (57.6%)

Ġimgħa 24

 

 

 

 

 

 

 

Pazjenti b’

(82.1%)

 

 

28 (62.2%)

MDRH&R-TB

 

 

 

 

 

 

 

Pazjenti infettati bi

(73.3%)

 

 

4 (33.3%)

pre-XDR-TB

 

 

 

 

 

 

 

Persuni li globalment*

(21.2%)

 

 

28 (42.4%)

ma rrispoondewx sa

 

 

 

 

 

 

 

Ġimgħa 24

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rispons globali sa

(62.1%)

 

 

29 (43.9%)

Ġimgħa 120

 

 

 

 

 

 

 

Pazjenti b’

39#

(69.2%)

 

46

 

20 (43.5%)

MDRH&R-TB

 

 

 

 

 

 

 

Pazjenti infettati bi

15#

9 (60.0%)

 

12#

 

5 (41.7%)

pre-XDR-TB

 

 

 

 

 

 

 

Persuni li globalment*

(37.9%)

 

 

37 (56.1%)

ma rrispondewx sa

 

 

 

 

 

 

 

Ġimgħa 120

 

 

 

 

 

 

 

Nuqqas ta’

8 (12.1%)

 

 

15 (22.7%)

konverżjoni

 

 

 

 

 

 

 

Irkadar

(9.1%)

 

 

10 (15.2%)

Imwaqqaf imma

11 (16.7%)

12 (18.2%)

kkonverta

 

 

 

 

*Pazjenti li mietu waqt il-prova jew waqqfu waqt il-prova kienu kkonsidrati bħala persuni li ma rrispondewx.

L-irkadar kien infisser waqt il-prova bħala li kien hemm kultura pożittiva fl-isputum wara jew waqt il-kura wara konverżjoni fil-kultura tal-isputum.

#Il-firxa ta’ reżistenza bażata fuq riżultati ta’ testijiet dwar is-suxxetibilità ta’ mediċina li saru f’laboratorju ċentrali ma kinux disponibbli għal 20 individwu fil-popolazzjoni mITT (12 fil-grupp ta’ SIRTURO u 8 fil-grupp tal-plaċebo). Dawn l-individwi kienu esklużi mill-analiżi tas-sottogrupp skont il-firxa ta’ reżistenza tar-razza ta’ M tuberculosis.

§Għal individwu wieħed li kien fuq il-plaċebo ir-riżultati ta’ testijiet dwar is-suxxetibilità tal-mediċina f’laboratorju ċentrali saru disponibbli wara l-analiżi interim ta’ ġimgħa 24.

L-istudju C209 evalwa s-sigurtà, it-tollerabilità u l-effikaċja ta’ 24 ġimgħa ta’ kura b’SIRTURO bit- tikketta tingħaraf bħala parti minn programm ta’ kura individwalizzata f’233 pazjent li kienu pożittivi għall-imsiħ mill-isputum fi żmien 6 xhur qabel l-iskrining. Dan lis-studju inkluda pazjenti reżistenti

ghal kull 3 tipi ta’ kategoriji (MDRH&R-, pre-XDR- and XDR-TB).

L-ewwel punt ta’ riferiment aħħari ta’ effikaċja kien iż-żmien ta’ konverżjoni ta’ kultura tal-isputum waqt il-kura b’SIRTURO (medjan ta’ 57 jum, għal 205 pazjenti b’tagħrif suffiċjenti). Fil-ġimgħa 24, il-konverżjoni ta’ kultura ta’ sputum ġiet osservata f’163/205 (79.5%) pazjent. Rati ta’ konverżjoni f’ġimgħa 24 kienu l-ogħla (87.1%; 81/93) f’pazjenti b’MDRH&R-TB, 77.3% (34/44) fi pre-XDR-TB u l-inqas (54.1%; 20/37) ) f’pazjenti b’XDR-TB. Il-firxa ta’ reżistenza fuq riżultati ta’ testijiet dwar is- suxxetibilità ta’ mediċina li saru f’laboratorju ċentrali ma kinux disponibbli għal 32 individwu fil- popolazzjoni mITT. Dawn l-individwi kienu esklużi mill-analiżi tas-sottogrupp skont il-firxa ta’ reżistenza tar-razza ta’ Mycobacterium tuberculosis.

Fil-ġimgħa 120, il-konverżjoni ta’ kultura ta’ sputum ġiet osservata f’148/205 (72.2%) pazjenti. Ir-rati ta’ konverżjoni f’ġimgħa 120 kienu l-ogħla (73.1%; 68/93) f’pazjenti b’MDRH&R-TB, 70.5% (31/44) f’pazjenti bi pre-XDR-TB u l-inqas (62.2%; 23/37) f’pazjenti b’XDR-TB.

Kemm fil-ġimgħa 24 u l-ġimgħa 120, ir-rati ta’ rispons kien ogħla għal pazjenti fuq 3 sustanzi attivi jew aktar (in vitro) fil-programm ta’ kura fl-isfond.

Mill-163 pazjent li rrispondew f’ġimgħa 24, 139 pazjent (85.3%) kienu għadhom qed jirrispondu fil-ġimgħa 120. Erbgħaugħoxrin minn fost dawk li rrispondew wara 24 ġimgħa (14.7%) kienu kkonsidrati bħala li ma rrispondewx f’ġimgħa 120, li minnhom 19-il pazjent kienu waqfu minn qabel il-prova waqt li kienu qed jiġu konvertiti f’kultura u 5 pazjenti kienu esperjenzaw irkadar.

Mit-42 pazjent li ma kinux irrispondew f’ġimgħa 24, il-konverżjoni ta’ kultura kkonfermata wara ġimgħa 24 (i.e., wara li doża ta’ bedaquinine intemmet imma l-programm ta’ kultura fl-isfond baqa’ għaddej) ġiet osservata f’9 pazjenti (21.4%) u baqgħet tinżamm f’ġimgħa 120.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini iddifferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji b’SIRTURO f’wieħed jew iktar settijiet tal-popolazzjoni pedjatrika fil-kura ta’ Mycobacterium tuberculosis reżistenti għal diversi mediċini (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

Dan il-prodott mediċinali kien awtorizzat taħt dik li tissejjaħ skema ta’ ‘approvazzjoni kondizzjonali’. Dan ifisser li għad trid tingħata aktar evidenza dwar dan il-prodott mediċinali.

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini ser tirrevedi l-informazzjoni l-ġdida dwar dan il-prodott mediċinali gћallinqas darba fis-sena u ser taġġorna dan is-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott, skont il-bżonn.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Il-proprjetajiet farmakokinetiċi ta’ bedaquiline ġew evalwati f’individwi adulti b’saħħithom u f’pazjenti adulti infettati b’tuberkolosi reżistenti għal diversi mediċini. L-esponiment għal bedaquiline kien inqas f’individwi b’pazjenti infettati bit-tuberkolosi reżistenti għal diversi mediċini milli għal individwi b’saħħithom.

Assorbiment

Konċentrazzjonijiet massimi ta’ plażma (Cmax) huma ġeneralment miksuba fi żmien 5 sigħat minn wara d-doża. Cmax u ż-żona ta’ taħt il-kurva tal-konċentrazzjoni tal-plażma mal-ħin (AUC) żdiedet proporzjonalment sal-ogħla dożi studjati (700 mg doża waħda u waħda kuljum ta’ 400 mg f’dożi multipli). L-għot ta’ bedaquiline mal-ikel żied id-disponibilità relattiva b’madwar darbtejn meta mqabbel mal-għoti taħt kundizzjonijiet ta’ sawm. Għalhekk, bedaquiline għandu jingħata sabiex ikabbar il-bijodisponibilità orali tiegħu.

Distribuzzjoni

Ir-rabta mal-proteini fil-plażma ta’ bedaquiline hi > 99.9% fl-ispeċi kollha ttestjati, li jinkludi l- bniedem. Ir-rabta mal-proteini fil-plażma tal-metabolit N-monodesmethyl (M2) fil-bniedem hi tal- anqas 99.8%. Fl-annimali, bedaquiline u l-metabolit (M2) attiv tiegħu N-monodesmethyl huma mferrxa b’mod estensiv f’ħafna tessuti, madanakollu it-teħid mill-moħħ kien batut.

Bijotrasformazzjoni

CYP3A4 huwa l-isoenzim prinċipali involut in vitro fil-metaboliżmu ta’ bedaquiline u l-formazzjoni tal-metabolit N-monodesmethyl (M2).

In vitro, bedaquiline ma jimpedixxix b’mod sinifikanti l-attività ta’ xi wieħed mill-enzimi ta’ CYP450 ittestjati (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A4/5 u CYP4A) u ma jinduċix l-attivitajiet ta’ CYP1A2, CYP2C9, jew CYP2C19.

Bedaquiline u M2 ma kinux sottostrati ta’ P-gp in vitro. Bedaquiline kien sottostrat dgħajjef in vitro ta’ OCT 1, OATP1B1 u OATP1B3, filwaqt li M2 ma kienx. Bedaquiline ma kienx sottostrat ta’ MRP2 u BCRP in vitro, Bedaquiline u M2 ma impedixxux it-trasportaturi P-gp, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 u MATE2 f’konċentrazzjonijiet klinikament rilevanti in vitro. Studju in vitro indika l-potenzjal għal bedaquiline li jimpedixxi BCRP fil-konċentrazzjonijiet miksuba fl-imsaren wara l-għoti orali. Ir-rilevanza klinika mhijiex magħrufa.

Eliminazzjoni

Abbażi tal-istudji ta’ qabel l-użu kliniku, il-maġġoranza tad-doża amministrata tiġi eliminata mal-ippurgar. L-eliminazzjoni awrinarja ta’ bedaquiline mhux mibdul kien ta’ < 0.001% tad-doża fl-istudji kliniċi, li jindika li t-tneħħija mill-kliewi tas-sustanza attiva mhux mibdula huwa insinjifikanti. Wara li jintlaħaq Cmax, il-konċentrazzjonijiet ta’ bedaquiline jonqsu b’mod tri- esponenzjali. Il-half-life ta’ eliminazzjoni terminali medja ta’ bedaquiline u l-metabolit attiv N- monodesmethyl (M2) huwa ta’ madwar 5 xhur (li tvarja minn 2 sa 8 xhur). Din il-fażi ta’ eliminazzjoni twila x’aktarx tirrifletti tnixxija bil-mod ta’ bedaquiline u M2 mit-tessuti periferali.

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment tal-fwied

Studju ta-għoti ta’ doża waħda ta’ SIRTURO fi 8 individwi b’indeboliment tal-fwied moderat (Child-

Pugh B), l-esponiment għal bedaquiline u M2 (AUC672h) kien ta’ 19% inqas meta mqabbel ma’ individwi b’saħħithom. L-ebda aġġustament fid-doża ma huwa kkunsidrat meħtieġ f’pazjenti

b’indeboliment tal-kliewi ħafif jew moderat. Bedaquiline ma ġiex studjat f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied sever (ara sezzjoni 4.2).

Indeboliment tal-kliewi

SIRTURO ġie studjat prinċipalment f’pazjenti b’funzjoni tal-kliewi normali. L-eliminazzjoni mill- kliewi ta’ bedaquiline mhux mibdul hi insinifikanti (< 0.001%).

F’analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni ta’ pazjenti bit-tuberkolosi kurati b’SIRTURO 200 mg tliet darbiet f’ġimgħa, it-tneħħija ta’ kreatinina (firxa: 40 sa 227 ml/min) ma nstabitx li kienet tinfluwenza l-parametri farmakokinetiċi ta’ bedaquiline. Għalhekk mhux mistenni li indeboliment ħafif jew moderat ser ikollu effett klinikament rilevanti fuq l-esponiment ta’ bedaquiline. Madanakollu, f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi sever (tneħħija ta’ kreatinina < 30 ml/min) jew mard tal-kliewi tal- aħħar stadju li jeħtieġ emodijalisi jew dijalisi peritoneali, il-konċentrazzjonijiet ta’ bedaquiline jistgħu

jiżdiedu minħabba l-alterazzjoni ta’ sustanzi attivi assorbiti, distribuzzjoni, u metaboliżmu sekondarju għal funzjonament abnormali tal-kliewi. Peress li bedaquiline jintrabat tajjeb ma’ proteini fil-plażma, huwa improbabbli li ser jitneħħa b’mod sinifikanti mill-plażma b’emodijalisi jew dijalisi peritoneali.

Pazjenti pedjatriċi

Il-farmakokinetiċi ta’ SIRTURO f’pazjenti pedjatriċi ma ġewx evalwati.

Pazjenti anzjani

Hemm tagħrif kliniku ristrett (n = 2) dwar l-użu ta’ SIRTURO f’pazjenti b’tuberkolosi li għandhom 65 sena u aktar.

F’analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni ta’ pazjenti b’tuberkolosi (firxa ta’ etajiet bejn 18-il sena sa 68 sena) ikkurati b’SIRTURO l-età ma nstabitx li kienet ser tinfluwenza l-farmakokinetiċi ta’ bedaquiline.

Razza

F’analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni ta’ pazjenti b’tuberkolosi kurati b’SIRTURO, l-esponiment għal bedaquiline ġie osservat li hu inqas f’pazjenti suwed milli f’pazjenti f’kategoriji ta’ razez oħra. Dan l-esponiment baxx ma kienx ikkonsidrat li hu klinikament rilevanti peress li ma ġiet osservata ebda relazzjoni ċara bejn esponiment għal bedaquiline u rispons fil-provi kliniċi. Minbarra hekk ir-rati ta’ risponsi f’pazjenti li temmew il-perjodu ta’ trattament bi bedaquiline kienu komparabbli bejn kategoriji ta’ razez differenti fil-provi kliniċi.

Generu sesswali

F’analiżi farmakokinetika ta’ popolazzjoni ta’ pazjenti b’tuberkolosi kurati b’SIRTURO ma ġiet osservata l-ebda differenza klinikament rilevanti fl-esponiment bejn irġiel u nisa.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Saru studji dwar it-tossikoloġija fuq l-annimali bl-għoti ta’ bedaquiline sa 3 xhur fil-ġrieden, sa 6 xhur fil-firien, u sa 9 xhur fil-klieb. L-esponiment ta’ bedaquiline fil-plażma (AUC) fil-firien u l-klieb kien simili għal dak osservat fil-bniedem. Bedaquiline kien assoċjat ma’ effetti f’organi bersalljati li kienu jinkludu s-sistema fagoċitika monoċitika (MPS), il-muskoli skeletriċi, il-fwied, l-istonku, il-frixa u l- muskolu tal-qalb. Kull wieħed minn dawn it-tossiċitajiet ħlief effetti fuq l-MPS kienu klinikament immonitorati. Fl-MPS ta’ kull speċi, ġew osservati pigments u/jew makrofaġi bil-fowm f’tessuti diversi, konsistenti ma’ fosfolipidosi. Is-sinifikat ta’ fosfolipidosi fil-bniedem mhux magħruf. Ħafna mill-bidliet osservati seħħew wara dożaġġ prolongat li ngħata kuljum u żidiet sussegwenti fil- konċentrazzjonijiet tal-plażma u t-tessut tas-sustanza attiva. Wara l-waqfien tal-kura, l-indikazzjonijiet kollha ta’ tossiċità wrew tal-anqas irkupru parzjali għal irkupru tajjeb.

Fi studju ta’ karċinoġeniċità fil-firien, bedaquiline, fid-dożi għoljin ta’ 20 mg/kg/jum fl-irġiel u

10 mg/kg/jum fin-nisa, ma qanqal ebda żieda fl-inċidenza ta’ tumuri marbuta mat-trattament. Meta mqabbla mal-esponimenti (AUC) osservati f’individwi b’MDR-TB fil-provi ta’ bedaquiline ta’ fażi II, l-esponimenti (AUC) fil-firien f’dożi għoljin kienu simili fl-irġiel u darbtejn aktar fin-nisa għal bedaquiline, u 3 darbiet ogħla fl-irġiel u darbtejn aktar fin-nisa għal M2.

Testijiet ta’ ġenotossiċità in vitro u in vivo indikaw li bedaquiline ma għandux effetti mutageniċi jew klastoġeniċi.

Bedaquiline ma kellux effetti fuq il-fertilità meta ġie evalwat fuq firien nisa. Tlieta mill-24 far raġel ikkurati b’dożi għoljin ta’ bedaquiline naqsu milli jipproduċu wild fl-istudju dwar il-fertilità. Spermatoġenesi normali u ammont normali ta’ spermatożoa fl-epididimide ġew innotati f’dawn l-annimali. Ma ġew osservati l-ebda abnormalità fit-testikoli u l-epididimide sa perijodu ta’ 6 xhur ta’ kura bi bedaquiline. Ma ġie osservat l-ebda effett marbut ma’ bedaquiline fuq parametri ta’ żvilupp ta’ tossiċità fil-firien u l-fniek. L-esponiment korrispondenti fil-plażma (AUC) kien darbtejn aktar fil-frien meta mqabbla mal-bniedem. Fil-far, ma’ kien osservat l-ebda effett avvers fi studju tal-iżvilupp qabel u wara t-twelid fl-esponiment tal-plażma maternali ( AUC ) simili għall-bnedmin u l-esponiment fil-

frieħ 3 darbiet ogħla milli fil-bniedem adult. Ma kien hemm l-ebda effett fuq il-kura maternali bi bedaquiline fi kwalunkwe livell ta’ doża fuq il-maturazzjoni sesswali, żvilupp ta’ mġieba, prestazzjoni fit-tgħammir, kapaċità ta’ fertilità jew riproduttiva ta’ annimali fil-ġenerazzjoni F1. Tnaqqis fil-piż tal- ġisem fil-frieħ kien innotat fi gruppi li ngħataw doża għolja waqt il-perjodu ta’ treddigħ wara l- esponiment għal bedaquiline permezz tal-ħalib u ma kinux konsegwenzjali għal esponiment in utero. Il-konċentrazzjonijiet ta’ bedaquiline fil-ħalib kien minn 6 sa 12-il darba aktar mill-konċentrazzjoni massima osservata fil-plażma materna.

Rapport ta’ Stima tar-Riskju Ambjentali (ERA)

Rapporti ta’ stima tar-riskju ambjentali wrew li bedaquiline għandu l-potenzjal li jkun persistenti, bijoakkumulattiv u tossiku għall-ambjent (ara sezzjoni 6.6).

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Lactose monohydrate

Maize starch

Hypromellose

Polysorbate 20

Microcrystalline cellulose

Croscarmellose sodium

Silica, kollojdali anidru

Magnesium stearate

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Pilloli ppakkjati:

-f’folji tal-fojl tal-aluminju/aluminju: 3 snin

-fi fliexken bojod tal-polyethylene b’densità għolja (HDPE - high density polyethylene): 3 snin

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali m’għandux bżonn l-ebda kundizzjoni ta' temperatura speċjali għall-ħażna

Aħżen fil-kontenitur jew il-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mid-dawl.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

188 pillola ppakkjati fi flixkun abjad ta’ HDPE b’għatu tal-polypropylene (PP) reżistenti għal ftuħ mit- tfal b’inforra siġillata ta’ induzzjoni tal-aluminju.

Kartuna li fiha 4 folji li tista’ timbotta’ minnhom (li fihom 6 pilloli f’kull folja). Il-pilloli huma ppakkjati f’folji tal-aluminju/fojl tal-aluminju.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Dan il-prodott mediċinali jista’ jkun ta’ riskju għall-ambjent.

Kull fdal tal-prodott li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali (ara sezzjoni 5.3).

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Il-Belġju

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/13/901/001

EU/1/13/901/002

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 5 ta’ Marzu 2014

Data tal-aħħar tiġdid: 23 ta’ Dicembru 2016

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati