Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Stivarga (regorafenib) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L01XE21

Updated on site: 10-Oct-2017

Isem tal-MediċinaStivarga
Kodiċi ATCL01XE21
Sustanzaregorafenib
ManifatturBayer Pharma AG

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti dwar il-kura tas- saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Stivarga 40 mg pilloli miksija b’rita.

2.Għamla kwalitattiva u kwantitattiva

Kull pillola miksija b’rita fiha 40 mg ta’ regorafenib.

Eċċipjenti b’effett magħruf:

Kull doża ta’ kuljum ta’ 160 mg fiha 2.427 mmol (jew 55.8 mg) ta’ sodium (ara sezzjoni 4.4). Kull doża ta’ kuljum ta’ 160 mg fiha 1.68 mg ta’ lecithin (derivat mis-sojja) (ara sezzjoni 4.4).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita.

Pilloli miksija b’rita roża ċari, b’forma ovali, b’tul ta’ 16-il mm u wisa’ ta’ 7 mm immarkati b’‘BAYER’ fuq naħa u ‘40’ fuq in-naħa l-oħra.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Stivarga huwa indikat għall-kura ta’ pazjenti adulti b’:

-kanċer metastatiku tal-kolon u tar-rektum (CRC - colorectal cancer) li kienu kkurati qabel bi, jew li mhumiex ikkunsidrati bħala kandidati għal, terapiji disponibbli. Dawn jinkludu kimoterapija ibbażata fuq fluoropyrimidine, terapija kontra VEGF u terapija kontra EGFR (ara sezzjoni 5.1).

-tumuri tal-istroma gastro-intestinali (GIST - gastrointestinal stromal tumors) li ma jistgħux jitneħħew jew li huma metastatiċi li kellhom progressjoni waqt kura preċedenti b’imatinib u sunitinib jew li huma intolleranti għal din il-kura.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Stivarga għandu jiġi preskritt minn tobba b’esperjenza fl-għoti ta’ terapija kontra l-kanċer.

Pożoloġija

Id-doża rrakkomandata ta’ regorafenib hija ta’ 160 mg (4 pilloli ta’ 40 mg) meħuda darba kuljum għal

3 ġimgħat segwit minn ġimgħa waħda mingħajr terapija. Dan il-perjodu ta’ 4 ġimgħat huwa meqjus bħala ċiklu ta’ kura.

Jekk tinqabeż doża, din għandha tittieħed fl-istess ġurnata hekk kif jiftakar il-pazjent. Il-pazjent m’għandux jieħu żewġ dożi fl-istess ġurnata biex ipatti għal doża maqbuża. F’każ ta’ rimettar wara l- għoti ta’ regorafenib, il-pazjent m’għandux jieħu pilloli addizzjonali.

Il-kura għandha titkompla sakemm ikun osservat benefiċċju jew sakemm isseħħ tossiċità mhux aċċettabbli (ara sezzjoni 4.4).

Pazjenti bi stat ta’ ħila (PS - performance status) ta’ 2 jew aktar kienu esklużi mill-istudji kliniċi. Hemm dejta limitata f’pazjenti li għandhom PS ta’ ≥2.

Aġġustamenti fil-pożoloġija

Interruzzjonijiet fid-doża u/jew tnaqqis fid-doża għandhom mnejn ikunu meħtieġa ibbażat fuq is- sigurtà u t-tollerabilità individwali. Modifikazzjonijiet fid-doża għandhom jiġu applikati f’passi ta’ 40 mg (pillola waħda). L-inqas doża rrakkomandata kuljum hija 80 mg. Id-doża massima ta’ kuljum hija 160 mg.

Għal modifikazzjonijiet u kejl tad-doża rrakkomandat f’każ ta’ reazzjoni tal-ġilda fl-idejn u s-saqajn (HFSR / sindrome ta’ eritrodisestesija palmari-plantari) ara Tabella 1.

Tabella 1: Modifikazzjonijiet tad-doża u miżuri għal HFSR irrakkomandati

Grad ta’ tossiċità tal-ġilda

Okkorrenza

Modifikazzjoni tad-doża u miżuri

rrakkomandati

 

 

Grad 1

Kwalunkwe

Żomm il-livell tad-doża u ibda’ minnufih

miżuri ta’ sapport għas-serħan tas-sintomi.

 

 

 

 

Naqqas id-doża b’40 mg (pillola waħda) u

 

 

ibda’ minnufih miżuri ta’ sapport.

 

L-ewwel

Jekk ma jkun hemm l-ebda titjib minkejja t-

 

tnaqqis tad-doża, waqqaf it-terapija għal tal-

 

okkorrenza

inqas 7 ijiem, sakemm it-tossiċità titjieb għal

 

 

Grad 0-1.

 

 

Żieda mill-ġdid tad-doża hija permessa skont

 

 

il-ġudizzju tat-tabib.

 

 

Waqqaf it-terapija sakemm it-tossiċità titjieb

 

L-ebda titjib fi

għal Grad 0-1.

Grad 2

żmien 7 ijiem jew

Meta terġa’ tibda l-kura, naqqas id-doża

it-tieni

b’40 mg (pillola waħda).

 

 

okkorrenza

Żieda mill-ġdid tad-doża hija permessa skont

 

 

il-ġudizzju tat-tabib.

 

 

Waqqaf it-terapija sakemm it-tossiċità titjieb

 

 

għal Grad 0-1.

 

It-tielet okkorenza

Meta terġa’ tibda l-kura, naqqas id-doża

 

b’40 mg (pillola waħda).

 

 

Żieda mill-ġdid tad-doża hija permessa skont

 

 

il-ġudizzju tat-tabib.

 

Ir-raba’

Waqqaf il-kura b’Stivarga b’mod

 

okkorrenza

permanenti.

 

 

Ibda’ minnufih miżuri ta’ sapport.

 

 

Waqqaf it-terapija għal minimu ta’ 7 ijiem,

 

L-ewwel

sakemm it-tossiċità titjieb għal Grad 0-1.

Grad 3

Meta terġa’ tibda l-kura, naqqas id-doża

okkorenza

 

b’40 mg (pillola waħda).

 

 

 

 

Żieda mill-ġdid fid-doża hija permessa skont

 

 

il-ġudizzju tat-tabib.

Grad ta’ tossiċità tal-ġilda

Okkorrenza

Modifikazzjoni tad-doża u miżuri

rrakkomandati

 

 

 

 

Ibda’ minnufih miżuri ta’ sapport.

 

 

Waqqaf it-terapija għal minimu ta’ 7 ijiem,

 

It-tieni okkorenza

sakemm it-tossiċità titjieb għal Grad 0-1.

 

 

Meta terġa’ tibda l-kura, naqqas id-doża

 

 

b’40 mg (pillola waħda).

 

It-tielet okkorenza

Waqqaf il-kura b’Stivarga b’mod

 

 

permanenti.

Għal miżuri u modifikazzjonijiet tad-doża rrakkomandati f’każ ta’ deterjorament tat-testijiet tal- funzjoni tal-fwied ikkunsidrati bħala relatati ma’ kura b’Stivarga ara Tabella 2 (ara wkoll sezzjoni 4.4).

Tabella 2: Miżuri u modifikazzjonijiet tad-doża rrakkomandati f’każ ta’ anormalitajiet fit- testijiet tal-funzjoni tal-fwied relatati mal-mediċina

Elevazzjonijiet ta’

 

Miżuri u modifikazzjoni tad-doża

ALT u/jew AST

Okkorrenza

rrakkomandati

osservati

 

 

 

≤5 darbiet il-limitu ta’

Kwalunkwe

Kompli l-kura b’Stivarga.

Issorvelja l-funzjoni tal-fwied kull ġimgħa sakemm

fuq tan-normal (ULN)

okkorrenza

it-transaminases jirritornaw għal < 3 darbiet ULN

(massimu Grad 2)

 

(Grad 1) jew għal-linja bażi.

 

 

> 5 darbiet ULN

 

Waqqaf il-kura b’Stivarga.

 

Issorvelja it-transaminases kull ġimgħa sakemm

≤20 darba ULN

 

 

jirritornaw għal < 3 darbiet ULN jew għal-linja

(Grad 3)

 

 

bażi.

 

L-ewwel okkorenza

 

Erġa’ ibda’: Jekk il-benefiċċju potenzjali jegħleb ir-

 

 

riskju ta’ epatotossiċità, erġa’ ibda l-kura

 

 

b’Stivarga, naqqas id-doża b’40 mg (pillola waħda),

 

 

u ssorvelja l-funzjoni tal-fwied kull ġimgħa għal

 

 

mill-inqas 4 ġimgħat.

 

Okkorrenza mill-

Waqqaf għal kollox il-kura b’Stivarga.

 

ġdid

 

 

>20 darba ULN

Kwalunkwe

Waqqaf għal kollox il-kura b’Stivarga.

(Grad 4)

okkorrenza

 

 

 

Waqqaf għal kollox il-kura b’Stivarga.

 

 

Issorvelja l-funzjoni tal-fwied kull ġimgħa sakemm

>3 darbiet ULN

 

terġa’ lura għan-normal jew għal-linja bażi.

(Grad 2 jew ogħla)

Kwalunkwe

Eċċezzjoni: pazjenti bis-sindrome ta’ Gilbert li

flimkien ma’ bilirubin

okkorrenza

jiżviluppaw transaminases elevati għandhom jiġu

>2 darbiet ULN

 

mmaniġġati skont ir-rakkomandazzjonijiet deskritti

 

 

fuq għall-elevazzjoni osservata ta’ ALT u/jew AST

 

 

rispettivi.

Indeboliment epatiku

Regorafenib fil-biċca l-kbira jiġi eliminat permezz tar-rotta epatika.

Fi studji kliniċi, ma kienet osservata l-ebda differenza rilevanti fl-esponiment, fis-sigurtà jew fl- effikaċja bejn pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif (Child-Pugh A) u dawk b’funzjoni epatika normali. Mhux meħtieġ aġġustament tad-doża f’pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif. Peress li dejta limitata biss hija disponibbli għall-pazjenti b’indeboliment epatiku moderat (Child Pugh B), ma tistax tingħata rakkomandazzjoni ta’ doża. Sorveljanza mill-qrib tas-sigurtà globali hija rrakkomandata f’dawn il-pazjenti (ara wkoll sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Stivarga mhux irrakkomandat għall-użu f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever (Child-Pugh C) peress li Stivarga ma kienx studjat f’din il-popolazzjoni.

Indeboliment renali

Dejta klinika disponibbli tindika esponiment simili għal regorafenib u l-metaboliti tiegħu M-2 u M-5 f’pazjenti b’indeboliment renali ħafif, moderat jew sever meta mqabbel ma’ pazjenti b’funzjoni renali normali. Mhux meħtieġ aġġustament tad-doża f’pazjenti b’indeboliment renali ħafif, moderat jew sever (ara wkoll sezzjoni 5.2).

Popolazzjoni anzjana

Fi studji kliniċi, ma kienet osservata l-ebda differenza rilevanti fl-esponiment, fis-sigurtà jew fl- effikaċja bejn anzjani (età minn 65 sena ’l fuq) u pazjenti iżgħar (ara wkoll sezzjoni 5.2).

Sess

Fi studji kliniċi, ma kienet osservata l-ebda differenza rilevanti fl-esponiment, fis-sigurtà jew fl- effikaċja bejn pazjenti rġiel u nisa. Mhux meħtieġ aġġustament fid-doża bbażat fuq is-sess (ara wkoll sezzjoni 5.2).

Differenzi etniċi

Fi studji kliniċi, ma kienet osservata l-ebda differenza rilevanti fl-esponiment jew fl-effikaċja bejn pazjenti ta’ gruppi etniċi differenti. Inċidenza ogħla ta’ reazzjoni tal-ġilda tal-idejn u s-saqajn (HFSR - hand foot skin reaction) / sindrome ta’ eritrodisestesija palmari-plantari, anormalitajiet severi fit-test tal-funzjoni tal-fwied u disfunzjoni tal-fwied, ġiet osservata f’pazjenti Asjatiċi (b’mod partikulari Ġappuniżi) ikkurati b’Stivarga meta mqabbla ma’ pazjenti Kawkasi. Il-pazjenti Asjatiċi kkurati b’Stivarga fl-istudji kliniċi kienu primarjament mill-Asja tal-Lvant (~90%). Hemm dejta limitata dwar regorafenib fil-popolazzjoni ta’ pazjenti suwed.

Mhux meħtieġ aġġustament fid-doża bbażat fuq l-etniċità (ara sezzjoni 5.2).

Popolazzjoni pedjatrika

M’hemm l-ebda użu rilevanti ta’ Stivarga fil-popolazzjoni pedjatrika fl-indikazzjoni ta’ kanċer metastatiku tal-kolon u tar-rektum.

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ regorafenib f’pazjenti b’età inqas minn 18-il sena fl-indikazzjoni ta’ tumuri tal-stroma gastro-intestinali (GIST) ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Stivarga huwa għall-użu orali.

Stivarga għandu jittieħed fl-istess ħin kuljum. Il-pilloli għandhom jinbelgħu sħaħ mal-ilma wara ikla ħafifa li jkun fiha inqas minn 30% xaħam. Eżempji ta’ ikla ħafifa (kontenut ta’ xaħam baxx) jinkludu porzjon wieħed ta’ ċereali (madwar 30 g), tazza waħda ta’ ħalib xkumat, porzjon wieħed ta’ ħobż mixwi bil-ġamm, tazza waħda ta’ meraq tat-tuffieħ, u kikkra waħda ta’ kafè jew tè (520 kalorija, 2 g xaħam).

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Effetti epatiċi

Anormalitajiet fit-testijiet tal-funzjoni tal-fwied (alanine aminotransferase [ALT], aspartate aminotransferase [AST] u bilirubin) kienu osservati b’mod frekwenti f’pazjenti kkurati b’Stivarga.

Anormalitajiet severi fit-testijiet tal-funzjoni tal-fwied (Grad 3 sa 4) u disfunzjoni epatika b’manifestazzjonijiet kliniċi (inkluż riżultati fatali) kienu rrappurtati fi proporzjon żgħir ta’ pazjenti (ara sezzjoni 4.8). Fi provi kliniċi, ġiet osservata inċidenza ogħla ta’ anormalitajiet severi fit-test tal- funzjoni tal-fwied u disfunzjoni tal-fwied f’pazjenti Asjatiċi (b’mod partikulari Ġappuniżi) ikkurati b’Stivarga meta mqabbla ma’ pazjenti Kawkasi (ara sezzjoni 4.2).

Huwa rrakkomandat li jsiru testijiet tal-funzjoni tal-fwied (ALT, AST u bilirubin) qabel tinbeda l-kura b’Stivarga u ssorvelja mill-qrib (mill-inqas kull ġimagħtejn) matul l-ewwel xahrejn ta’ kura. Wara dan, sorvlejanza perjodika għandha titkompla mill-inqas kull xahar u kif indikat klinikament.

Regorafenib huwa inibitur ta’ uridine diphosphate glucuronosyl transferase (UGT) 1A1 (ara sezzjoni 4.5). F’pazjenti bis-sindrome ta’ Gilbert tista’ sseħħ iperbilirubinemija indirett (mhux konjugata) ħafifa.

Għall-pazjenti b’irkadar osservat tat-testijiet tal-funzjoni tal-fwied ikkunsidrati relatati ma’ kura b’Stivarga (jiġifieri fejn ma tkun evidenti l-ebda kawża alternattiva, bħal kolestasi post-epatika jew progressjoni tal-marda), il-modifikazzjoni tad-doża u l-parir ta’ sorveljanza f’Tabella 2 għandhom jiġu segwiti (ara sezzjoni 4.2).

Regorafenib fil-biċċa l-kbira jiġi eliminat permezz tar-rotta epatika.

Sorveljanza mill-qrib tas-sigurtà globali hija rrakkomandata f’pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif jew moderat (ara wkoll sezzjonijiet 4.2 u 5.2). Stivarga mhux irrakkomandat biex jintuża f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever (Child Pugh Ċ) peress li Stivarga ma ġiex studjat f’din il-popolazzjoni u l-esponiment jista’ jiżdied f’dawn il-pazjenti.

Emorraġija

Stivarga kien assoċjat ma’ inċidenza akbar ta’ avvenimenti emorraġiċi, li wħud minnhom kienu fatali

(ara sezzjoni 4.8). Għadd tad-demm u parametri tal-koagulazzjoni għandhom jiġu ssorveljati f’pazjenti b’kondizzjonijiet li jippredisponu għall-fsada, u f’dawk ikkurati wkoll b’sustanzi kontra il- koagulazzjoni tad-demm (eż. warfarin u phenprocoumon) jew prodotti mediċinali oħra li jżidu r-riskju ta’ fsada. F’każ ta’ fsada severa li teħtieġ intervent mediku urġenti, għandu jiġi kkunsidrat il-waqfien permanenti ta’ Stivarga .

Iskemija u infart kardijaku

Stivarga kien assoċjat ma’ inċidenza akbar ta’ iskemija u infart mijokardijaku (ara sezzjoni 4.8).

Pazjenti b’anġina mhux stabbli jew anġina ġdida li għada kif tfaċcat (fi żmien 3 xhur mill-bidu ta’ terapija b’Stivarga), infart mijokardijaku reċenti (fi żmien 6 xhur mill-bidu ta’ terapija b’Stivarga) u dawk b’insuffiċjenza kardijaka Klassifika 2 jew ogħla tal-Assoċjazzjoni tal-Qalb ta’ New York (NYHA - New York Heart Association) ġew esklużi mill-istudji kliniċi.

Pazjenti b’passat ta’ mard iskemiku tal-qalb għandhom jiġu ssorveljati għal sinjali u sintomi kliniċi ta’ iskemija mijokardijaka. F’pazjenti li jiżviluppaw iskemija u/jew infart kardijaku, huwa rrakkomandat interruzzjoni ta’ Stivarga sakemm ikun hemm fejqan. Id-deċiżjoni li terġa’ tinbeda terapija b’Stivarga għandha tkun ibbażata fuq konsiderazzjoni bir-reqqa tal-benefiċċji u r-riskji potenzjali għall-pazjent individwali. Stivarga għandu jitwaqqaf għal kollox jekk ma jkunx hemm fejqan.

Sindrome ta’ enċefalopatija posterjuri riversibbli (PRES - posterior reversible encephalopathy syndrome)

PRES kienet irrappurtata f’assoċjazzjoni ma’ kura b’Stivarga (ara sezzjoni 4.8). Sinjali u sintomi ta’ PRES jinkludu aċċessjonijiet, uġigħ ta’ ras, stat mentali mibdul, disturbi fil-vista jew telf ta’ vista kortikali, flimkien ma’ pressjoni għolja jew mingħajrha. Dijanjożi ta’ PRES teħtieġ konferma minn immaġini tal-moħħ. F’pazjenti li jkunu qed jiżviluppaw PRES, huwa rrakkomandat waqfien ta’ Stivarga, flimkien ma’ kontroll tal-pressjoni għolja u mmaniġġar mediku ta’ appoġġ ta’ sintomi oħra.

Perforazzjoni u fistula gastro-intestinali

Perforazzjoni (inkluż riżultat fatali) u fistli gastro-intestinali kienu rrappurtati f’pazjenti kkurati b’Stivarga (ara sezzjoni 4.8). Dawn l-avvenimenti huma magħrufa wkoll li huma kumplikazzjonijiet komuni relatati mal-marda f’pazjenti b’tumuni intra-addominali malinni. Waqfien ta’ Stivarga huwa rrakkomandat f’pazjenti li qed jiżviluppaw perforazzjoni jew fistula gastro-intestinali.

Pressjoni arterjali għolja

Stivarga kien assoċjat ma’ inċidenza akbar ta’ pressjoni arterjali għolja (ara sezzjoni 4.8). Il-pressjoni għandha tkun ikkontrollata qabel tinbeda kura b’Stivarga. Huwa rrakkomandat li l-pressjoni tiġi ssorveljata u kkurata skont il-prattika medika standàrd. F’każijiet ta’ pressjoni għolja severa jew persistenti minkejja immaniġġar mediku adegwat, il-kura għandha titwaqqaf temporanjament u/jew id- doża għandha titnaqqas skont id-diskrezzjoni tat-tabib responsabbli (ara sezzjoni 4.2). F’każ ta’ kriżi ipertensiva, Stivarga għandu jitwaqqaf.

Komplikazzjonijiet fil-fejqan ta’ feriti

Peress li prodotti mediċinali bi kwalitajiet anti-anġjoġeniċi jistgħu jissopprimu jew jinterferixxu mal- fejqan tal-feriti, waqfien temporanju ta’ Stivarga huwa rrakkomandat għal raġunijiet ta’ prekawzjoni f’pazjenti li għaddejjin minn proċeduri kirurġiċi maġġuri. Id-deċiżjoni li terġa’ tinbeda kura b’Stivarga wara intervent kirurġiku maġġuri għandha tkun ibbażata fuq ġudizzju kliniku ta’ fejqan adegwat tal- ferita.

Tossiċità dermatoloġika

Reazzjoni tal-ġilda tal-idejn u s-saqajn HFSR - hand-foot skin reaction) jew sindrome ta’ eritrodisestesija palmari-plantari u raxx jirrappreżentaw l-aktar reazzjonijiet avversi dermatoloġiċi osservati b’mod frekwenti b’Stivarga (ara sezzjoni 4.8). Fi provi kliniċi, ġiet osservata inċidenza ogħla ta’ HFSR f’pazjenti Asjatiċi (b’mod partikulari Ġappuniżi) ikkurati b’Stivarga meta mqabbla ma’ pazjenti Kawkasi (ara sezzjoni 4.2). Miżuri għall-prevenzjoni ta’ HFSR jinkludu kontroll tal-kallijiet u l-użu ta’ kuxxini taż-żraben u ingwanti biex jiġi evitat stress minn pressjoni lill-qiegħ tas-saqajn u l- pali tal-idejn. Immaniġġar ta’ HFSR jista’ jinkludi l-użu ta’ krema keratolitika (eż. krema bbażata fuq urea, salicylic acid jew alpha hydroxyl acid applikata bil-qies biss fuq żoni affettwati) u krema idratanti (applikata b’mod ġeneruż skont il-bżonn) għal serħan sintomatiku. Tnaqqis fid-doża u/jew interruzzjoni temporanja ta’ Stivarga, jew f’każijiet severi jew persistenti, waqfien permanenti ta’

Stivarga għandu jiġi kkunsidrat (ara sezzjoni 4.2).

Anormalitajiet bijokimiċi u metaboliċi fit-testijiet tal-laboratorju

Stivarga kien assoċjat ma’ inċidenza akbar ta’ anormalitajiet fl-elektroliti (inkluż ipofosfatimija, ipokalċimija, iponatrimija u ipokalimja) u anormalitajiet metaboliċi (inkluż żidiet fl-ormon li jistimola t-tirojde, fil-lipase u fl-amylase). L-anormalitajiet ġeneralment huma ta’ severità ħafifa sa moderata, mhumiex assoċjati ma’ manifestazzjonijiet kliniċi, u ġeneralment ma jkollhomx bżonn interruzzjonijiet jew tnaqqis tad-doża. Huwa rrakkomandat li l-parametri bijokimiċi u metaboliċi jiġu ssorveljati waqt kura b’Stivarga u jekk meħtieġ għandha tinbeda terapija ta’ sostituzzjoni xierqa skont il-prattika klinika normali. Interruzzjoni jew tnaqqis tad-doża, jew waqfien permanenti ta’ Stivarga għandhom jiġu kkunsidrati f’każ ta’ anormalitajiet sinifikanti persistenti jew rikorrenti (ara

sezzjoni 4.2).

Tagħrif importanti dwar xi wħud mill-ingredjenti

Kull doża ta’ kuljum ta’ 160 mg fiha 2.427 mmol (jew 55.8 mg) ta’ sodium. Dan għandu jiġi kkunsidrat minn pazjenti fuq dieta ta’ sodium ikkontrollat. Kull doża ta’ kuljum ta’ 160 mg fiha 1.68 mg ta’ lecithin (derivat mis-sojja).

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Inibituri ta’ CYP3A4 u UGT1A9 / induttutri ta’ CYP3A4

Dejta in vitro tindika li regorafenib huwa metabolizzat miċ-ċitokromju CYP3A4 u minn uridine diphosphate glucuronosyl transferase UGT1A9.

L-għoti ta’ ketoconazole (400 mg għal 18-il ġurnata), inibitur qawwi ta’ CYP3A4, ma’ doża waħda ta’ regorafenib (160 mg f’jum 5) wassal għal żieda ta’ madwar 33% fl-esponiment medju (AUC) għal regorafenib , u għal tnaqqis ta’ madwar 90% fl-esponiment medju għall-metaboliti attivi, M-2 (N-oxide) u M-5 (N-oxide u N-desmethyl). Huwa rrakkomandat li jiġi evitat użu fl-istess waqt ta’ inibituri qawwija tal-attività ta’ CYP3A4 (eż. clarithromycin, meraq tal-grejpfrut, itraconazole, ketoconazole, posaconazole, telithromycin u voriconazole) peress li l-influwenza tagħhom fuq l- esponiment fi stat fiss għal regorafenib ma ġietx studjata.

L-għoti ta’ inibitur qawwi ta’ UGT1A9 (eż. mefenamic acid, diflunisal, u niflumic acid) waqt kura b’regorafenib għandu jiġu evitat, peress li l-influwenza tagħhom fuq l-esponiment fi istat fiss għal regorafenib u l-metaboliti tiegħu ma ġietx studjata.

L-għoti ta’ rifampicin (600 mg għal 9 ijiem), induttur qawwi ta’ CYP3A4, ma’ doża waħda ta’ regorafenib (160 mg f’jum 7) wassal għal tnaqqis fl-AUC ta’ regorafenib , għal żieda ta’ 3 sa 4 darbiet fl-esponiment medju għall-metabolit attiv M-5, u għall-ebda bidla fl-esponiment għall-metabolit attiv M-2. Indutturi qawwija oħra ta’ CYP3A4 (eż. phenytoin, carbamazepine, phenobarbital u St. John’s Wort) ukoll jistgħu jżidu l-metaboliżmu ta’ regorafenib. Indutturi qawwija ta’ CYP3A4 għandhom jiġu evitati, jew għandha tiġi kkunsidrata għażla ta’ prodott mediċinali alternattiv fl-istess waqt, bi ftit jew bl-ebda potenzjal li jinduċi CYP3A4.

Sustrati UGT1A1 u UGT1A9

Dejta in vitro tindika li regorafenib kif ukoll il-metabolit attiv tiegħu M-2 jinibixxu l- glukuronidazzjoni medjata minn UGT1A1 u UGT1A9 filwaqt li M-5 jinibixxi UGT1A1 biss f’konċentrazzjonijiet li huma miksuba in vivo fi stat fiss. L-għoti ta’ regorafenib b’waqfa ta’ 5 ijiem qabel l-għoti ta’ irinotecan wassal għal żieda ta’ madwar 44% fl-AUC ta’ SN-38, substrat ta’ UGT1A1 u metabolit attiv ta’ irinotecan. Kienet osservata wkoll żieda ta’ madwar 28% fl-AUC ta’ irinotecan. Dan jindika li l-għoti fl-istess waqt ta’ regorafenib jista’ jżid l-esponiment sistemiku għas-substrati UGT1A1 u UGT1A9.

Sustrati tal-proteina ta’ reżistenza tal-kanċer tas-sider (BCRP - Breast cancer resistance protein) u ta’ glikoproteina P

L-għoti ta’ regorafenib (160 mg għal 14-il ġurnata) qabel l-għoti ta’ doża waħda ta’ rosuvastatin (5 mg), sustrat ta’ BCRP, wassal għal żieda ta’ 3.8 darbiet fl-espożizzjoni medja (AUC) ta’ rosuvastatin u żieda ta’ 4.6 darbiet f’Cmax.

Dan jindika li l-għoti ta’ regorafenib fl-istess waqt jista’ jżid il-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ sustrati ta’ BCRP oħrajn (eż. methotrexate, fluvastatin, atorvastatin) mogħtija fl-istess waqt. Għalhekk, huwa rakkomandat li tissorvelja l-pazjenti mill-qrib għal sinjali u sintomi ta’ żieda fl-espożizzjoni għal sustrati ta’ BCRP.

Dejta klinika tindika li regorafenib m’għandu l-ebda effett fuq il-farmakokinetika ta’ digoxin, għalhekk jista’ jingħata flimkien ma’ sustrati ta’ glikoproteina p, bħal digoxin, mingħajr interazzjoni klinikament sinifikanti.

Inibituri ta’ glikoproteina P u BCRP / Indutturi ta’ glikoproteina P u BCRP

Studji in vitro jindikaw li l-metaboliti attivi M-2 u M-5 huma sottostrati għall-glikoproteina P u BCRP. Inibituri u indutturi ta’ BCRP u ta’ glikorpoteina P jistgħu jinterferu mal-esponiment għal M-2 u M-5. Is-sinifikat kliniku ta’ dawn is-sejbiet mhux magħruf (ara wkoll sezzjoni 5.2).

Sustrati selettivi tal-isoforma CYP

Dejta in vitro tindika li regorafenib huwa inibitur kompetittiv taċ-ċitokromi CYP2C8 (valur Ki ta’ 0.6 mikromolari), CYP2C9 (valur Ki ta’ 4.7 mikromolari), CYP2B6 (valur Ki ta’ 5.2 mikromolari) f’konċentrazzjonijiet li huma miksuba in vivo fi stat fiss ( konċentrazzjoni massima fil-plażma ta’

8.1 mikromolari). Il-qawwa inibitorja in vitro lejn CYP3A4 (valur Ki ta’ 11.1 mikromolari) u CYP2C19 (valur Ki ta’ 16.4 mikromolari) kienet inqas ovvja.

Sar studju kliniku investigattiv ta’ sustrat biex jiġi evalwat l-effett ta’ 14-il ġurnata ta’ dożaġġ b’160 mg regorafenib fuq il-farmakokinetika ta’ sustrati taħt investigazzjoni ta’ CYP2C8 (rosiglitazone), CYP2C9 (S-warfarin), CYP 2C19 (omeprazole) u CYP3A4 (midazolam).

Dejta farmakokinetika tindika li regorafenib jista’ jingħata flimkien ma’ sustrati ta’ CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, u CYP2C19 mingħajr interazzjoni klinikament sinifikanti tal-mediċina (ara wkoll sezzjoni 4.4).

Antibijotiċi

Il-profil ta’ konċentrazzjoni-ħin jindika li regorafenib u l-metaboliti tiegħu għandhom mnejn jgħaddu minn ċirkolazzjoni entero-epatika (ara sezzjoni 5.2). L-għoti flimkien ma’ neomycin, sustanza kontra l-mikrobi assorbita ħażin użata għall-eradikazzjoni tal-mikroflora gastro-intestinali (li tista’ tinterferixxi maċ-ċirkolazzjoni entero-epatika ta’ regorafenib) ma kellu l-ebda effett fuq l-esponiment għal regorafenib, iżda kien hemm tnaqqis ta’ madwar 80% fl-esponiment għall-metaboliti attivi M-2 u M-5 li wrew attività farmakoloġika in vitro u in vivo komparabbli ma’ dik ta’ regorafenib. Is-sinifikat kliniku ta’ din l-interazzjoni ta’ neomycin mhux magħruf, iżda tista’ twassal għal tnaqqis fl-effikaċja ta’ regorafenib. Ma ġewx studjati interazzjonijiet farmakokinetiċi ta’ antibijotiċi oħra.

Sustanzi li jissekwestraw il-melħ tal-bili

Regorafenib, M-2 u M-5 x’aktarx li jgħaddu miċ-ċirkolazzjoni enteroepatika (ara sezzjoni 5.2). Sustanzi li jissekwestraw il-melħ tal-bili bħal cholestyramine u cholestagel jistgħu jinteraġixxu ma’ regorafenib billi jiffurmaw kumplessi li ma jinħallux u dan jista’ jkollu impatt fuq l-assorbiment (jew l-assorbiment mill-ġdid), u b’hekk iwassal għal tnaqqis potenzjali fl-esponiment. Is-sinifikat kliniku ta’ dawn l-interazzjonijiet potenzjali mhux magħruf, iżda jistgħu jwasslu għal tnaqqis fl-effikaċja ta’ regorafenib.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jistgħu joħorġu tqal / Kontraċezzjoni fl-irġiel u n-nisa

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jiġu nfurmati li regorafenib jista’ jikkawża ħsara lill-fetu.

Nisa li jistgħu joħorġu tqal u rġiel għandhom jkunu ċerti li jużaw kontraċezzjoni effettiva waqt il-kura u sa 8 ġimgħat wara li tintemm it-terapija.

Tqala

M’hemmx dejta dwar l-użu ta’ regorafenib f’nisa tqal.

Ibbażat fuq il-mekkaniżmu ta’ azzjoni tiegħu regorafenib huwa suspettat li jikkawża ħsara lill-fetu meta jingħata waqt it-tqala. Studji fuq l-annimali wrew tossiċità fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3).

Stivarga m’għandux jintuża waqt it-tqala sakemm ma jkunx hemm bżonn ċar u wara konsiderazzjoni b’attenzjoni tal-benefiċċji għall-omm u r-riskju għall-fetu.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk regorafenib jew il-metaboliti tiegħu jitneħħewx fil-ħalib tal-bniedem.

Fil-firien, regorafenib jew il-metaboliti tiegħu jiġu eliminati fil-ħalib. Ma jistax jiġi eskluż riskju għat- tarbija li qed terda’. Regorafenib jista’ jkollu effett ħażin fuq it-tkabbir u l-iżvilupp tat-trabi (ara sezzjoni 5.3).

It-treddigħ għandu jitwaqqaf waqt kura b’Stivarga.

Fertilità

M’hemmx dejta dwar l-effett ta’ Stivarga fuq il-fertilità umana. Riżultati minn studji fuq l-annimali jindikaw li regorafenib jista’ jtellef il-fertilità maskili u femminili (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma sarux studji dwar l-effetti ta’ Stivarga fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Jekk il-pazjenti ikollhom sintomi li jaffettwaw il-ħila biex jikkonċentraw u jirreaġixxu waqt kura b’Stivarga, huwa rrakkomandat li ma jsuqux jew iħaddmu magni qabel ma jgħaddi l-effett.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Il-profil globali tas-sigurtà ta’ Stivarga huwa bbażat fuq dejta minn iktar minn 1,200 pazjent ikkurati fi provi kliniċi inkluż dejta ta’ fażi III ikkontrollata bil-plaċebo għal 500 pazjent b’kanċer metastatiku tal-kolon u tar-rektum (CRC) u 132 pazjent b’tumuri tal-istroma gastro-intestinali (GIST).

Il-profil tas-sigurtà ta’ regorafenib f’dawn l-istudji kien konsistenti mar-riżultati tas-sigurtà ta’ studju ta’ fażi III B li twettaq fuq 2872 pazjent b’kanċer metastatiku tal-kolon u tar-rektum li l-marda tagħhom kienet avanzat wara trattament b’terapiji standard.

L-aktar reazzjonijiet avversi serji tal-mediċina f’pazjenti li jirċievu Stivarga huma korriment sever tal-fwied, emorraġija u perforazzjoni gastro-intestinali.

Ir- reazzjonijiet avversi tal-mediċina osservati l-aktar frekwenti (≥30%) f’pazjenti li kienu qed jirċievu Stivarga huma astenja/għeja, reazzjoni tal-ġilda tal-idejn u s-saqajn, dijarea, tnaqqis fl-aptit u u fil-konsum tal-ikel, pressjoni għolja, disfonija u infezzjoni.

Lista ta’ reazzjonijiet avversi f’tabella

Ir-reazzjonijiet avversi tal-mediċina rrappurtati fi provi kliniċi f’pazjenti kkurati b’Stivarga huma mniżżla f’Tabella 3. Huma kklassifikati skont is-Sistema tal-Klassifika tal-Organi u l-aktar terminu MedDRA xierqa huwa wżat biex jiddeskrivi ċertu reazzjoni u s-sinonimi u l-kondizzjonijiet relatati tagħha.

Reazzjonijiet avversi tal-mediċina huma miġbura skont il-frekwenza tagħhom. Gruppi ta’ frekwenza huma definiti skont il-konvenzjoni li ġejja: komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100 sa <1/10); mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100); u rari (≥1/10,000 sa < 1/1,000).

F’kull grupp ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skond is-serjetà tagħhom bl-aktar serji imniżżla l-ewwel.

Tabella 3: Reazzjonijiet avversi tal-mediċina (ADRs - Adverse drug reactions) rrappurtati fi provi kliniċi f’pazjenti kkurati b’Stivarga

Sistema tal-

 

 

 

 

klassifika tal-

Komuni ħafna

Komuni

Mhux komuni

Rari

Organi

 

 

 

 

(MedDRA)

 

 

 

 

Infezzjonijiet u

Infezzjoni

 

 

 

infestazzjonijiet

 

 

 

 

Neoplażmi beninni,

 

 

 

Keratoakantoma/

malinni u dawk

 

 

 

Karċinoma taċ-

mhux speċifikati

 

 

 

ċellula skwamuża

(inklużi ċesti u

 

 

 

tal-ġilda

polipi)

 

 

 

 

Disturbi tad-demm

Tromboċitopenija

Lewkopenija

 

 

u tas-sistema

Anemija

 

 

 

limfatika

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema

 

 

Reazzjoni ta’

 

immuni

 

 

sensittività

 

 

 

 

eċċessiva

 

Disturbi fis-sistema

 

Ipotirojdiżmu

 

 

endokrinarja

 

 

 

 

Disturbi fil-

Tnaqqis fl-aptit u

Ipokalimja

 

 

metaboliżmu u n-

fit-teħid ta’ ikel

Ipofosfatimija

 

 

nutrizzjoni

 

Ipokalċimija

 

 

 

 

Iponatrimija

 

 

 

 

Ipomanjesimja

 

 

 

 

Iperuriċimija

 

 

 

 

Deidratazzjoni

 

 

Disturbi fis-sistema

Uġigħ ta’ ras

Rogħda

 

Sindrome ta’

nervuża

 

 

 

enċefalopatija

 

 

 

 

posterjuri

 

 

 

 

riversibbli

 

 

 

 

(RPES)

Disturbi fil-qalb

 

 

Infart

 

 

 

 

mijokardijaku

 

 

 

 

Iskemija

 

 

 

 

mijokardijaka

 

Disturbi vaskulari

Emorraġija*

 

Kriżi ipertensiva

 

 

Pressjoni għolja

 

 

 

Disturbi

Disfonija

 

 

 

respiratorji, toraċiċi

 

 

 

 

u medjastinali

 

 

 

 

Disturbi gastro-

Dijarea

Disturbi fit-

Perforazzjoni

 

intestinali

Stomatite

togħma

gastro-

 

 

Rimettar

Ħalq xott

intestinali*

 

 

Tqalligħ

Rifluss gastro-

Fistula gastro-

 

 

 

esofagali

intestinali

 

 

 

Gastro-enterite

 

 

Disturbi fil-fwied u

Iperbilirubinimja

Żieda fit-

Korriment serju

 

fil-marrara

 

transaminases

tal-fwied*#

 

Disturbi fil-ġilda u

Reazzjoni tal-ġilda

Ġilda xotta

Disturb fid-

Sindrome ta’

fit-tessuti ta’ taħt

tal-idejn u s-

Raxx bil-qxur

dwiefer

Stevens-Johnson

 

 

 

 

Sistema tal-

 

 

 

 

klassifika tal-

Komuni ħafna

Komuni

Mhux komuni

Rari

Organi

 

 

 

 

(MedDRA)

 

 

 

 

il-ġilda

saqajn**

 

Eritema

Nekrolisi tossika

 

Raxx

 

multiforme

tal-epidermide

 

Alopeċja

 

 

 

Disturbi muskolu-

 

Ebusija

 

 

skeletriċi u tat-

 

muskolu-

 

 

tessuti konnettivi

 

skeletrika

 

 

Disturbi fil-kliewi

 

Proteina fl-

 

 

u fis-sistema

 

awrina

 

 

urinarja

 

 

 

 

Disturbi ġenerali u

Astenja/

 

 

 

kondizzjonijiet ta’

għeja

 

 

 

mnejn jingħata

Uġigħ

 

 

 

 

Deni

 

 

 

 

Infjammazzjoni

 

 

 

 

tal-mukuża

 

 

 

Investigazzjonijiet

Telf ta’ piż

Żieda f’amylase

 

 

 

 

Żieda f’lipase

 

 

 

 

Proporzjon

 

 

 

 

normalizzat

 

 

 

 

internazzjonali

 

 

 

 

mhux normali

 

 

*kienu irrappurtati każijiet fatali

**sindrome ta’ eritrodisasteżija palmari-plantari fit-terminoloġija MedDRA

#skont il-kriterju ta’ korriment tal-fwied indott mill-mediċina(DILI - drug-induced liver injury) tal- grupp internazzjonali ta’ esperti li qed jaħdmu fuq DILI

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Fil-biċċa l-kbira tal-każijiet ta’ ħsara severa fil-fwied, disfunzjoni tal-fwied kellha bidu fi żmien l- ewwel xaharejn ta’ terapija, u kienet ikkaratterizzata minn disinn ta’ ħsara epatoċellulari b’elevazzjonijiet ta’ transaminase ta’ >20xULN, segwit minn żieda fil-bilirubina. Fi provi kliniċi, kienet osservata inċidenza ogħla ta’ ħsara severa fil-fwied b’riżultat fatali f’pazjenti Ġappuniżi

(~1.5%) ikkurati b’Stivarga meta mqabbla ma’ pazjenti mhux Ġappuniżi (<0.1%).

Fiż-żewġ provi ta’ fażi III ikkontrollati bil-plaċebo, l-inċidenza globali ta’ emorraġija kienet ta’ 19.3% f’pazjenti kkurati b’Stivarga. Il-biċċa l-kbira tal-każijiet ta’ avvenimenti ta’ fsada f’pazjenti kkurati b’Stivarga kienu ta’ severità ħafifa sa moderata (Gradi 1 u 2: 16.9%), bl-aktar notevoli epistassi (7.6%). Avvenimenti fatali f’pazjenti kkurati b’Stivarga ma kienux komuni (0.6%), u kienu jinvolu l- apparati respiratorji, gastro-intestinali u ġenitourinarju.

Fiż-żewġ provi ta’ fażi III ikkontrollati bil-plaċebo, infezzjonijiet kienu osservati aktar spiss f’pazjenti kkurati b’Stivarga meta mqabbel ma’ pazjenti li rċevew plaċebo (gradi kollha: 31.0% kontra 14.4%). Il-biċċa l-kbira tal-infezzjonijiet f’pazjenti kkurati b’Stivarga kienu ta’ severità ħafifa sa moderata (Gradi 1 u 2: 22.9%), u kienu jinkludu infezzjonijiet fl-apparat tal-awrina (6.8%), nażofarinġite (4.2%) kif ukoll infezzjonijiet mukokutanji u infezzjonijiet sistemiċi kkawżati mill-moffa (2.4%). Ma kienet osservata l-ebda differenza fir-riżultati fatali assoċjati ma’ infezzjoni bejn il-gruppi ta’ kura (0.6%, grupp ta’ Stivarga kontra 0.6%, grupp tal-plaċebo)

Fil-prova ta’ fażi III ikkontrollata bil-plaċebo dwar CRC metastatiku, l-inċidenza globali ta’ reazzjoni tal-ġilda tal-idejn u s-saqajn kienet ta’ 45.2% f’pazjenti kkurati b’Stivarga meta mqabbel ma’ 7.1% f’pazjenti li ħadu plaċebo. Fil-prova ta’ fażi III ikkontrollata bil-plaċebo dwar GIST, l-inċidenza

globali ta’ reazzjoni tal-ġilda tal-idejn u s-saqajn kienet ta’ 66.7% f’pazjenti kkurati b’Stivarga meta mqabbel ma’ 15.2% f’pazjenti li ħadu plaċebo. Fiż-żewġ provi, il-biċċa l-kbira tal-każijiet ta’ reazzjoni tal-ġilda tal-idejn u s-saqajn f’pazjenti kkurati b’Stivarga dehru matul l-ewwel ċiklu ta’ kura u kienu ta’ severità ħafifa sa moderata (Gradi 1 u 2: 28.6%, CRC u 44.7%, GIST). L-inċidenza ta’ reazzjoni tal-ġilda tal-idejn u s-saqajn ta’ Grad 3 kienet ta’ 16.6% (CRC) u 22.0% (GIST). Fiż-żewġ provi, l-inċidenza globali ta’ reazzjoni tal-ġilda tal-idejn u s-saqajn (78.4%, CRC u 88.2%, GIST) kienet ogħla f’pazjenti Asjatiċi kkurati b’Stivarga meta mqabbla ma’ razzez oħra. L-inċidenza ta’ reazzjoni tal-ġilda tal-idejn u s-saqajn ta’ Grad 3 fl-Asjatiċi kienet ta’ 28.4% (CRC) u 23.5% (GIST) (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Fil-prova ta’ fażi III ikkontrollata bil-plaċebo dwar CRC metastatiku, l-inċidenza globali ta’ pressjoni għolja kienet ta’ 30.4% f’pazjenti kkurati b’Stivarga meta mqabbel ma’ 7.9% f’pazjenti li ħadu plaċebo. Fil-prova ta’ fażi III ikkontrollata bil-plaċebo dwar GIST, l-inċidenza globali ta’ pressjoni għolja kienet ta’ 59.1% f’pazjenti kkurati b’Stivarga meta mqabbel ma’ 27.3% f’pazjenti li ħadu plaċebo. Fiż-żewġ provi, il-biċċa l-kbira tal-każijiet ta’ pressjoni għolja f’pazjenti kkurati b’Stivarga dehru matul l-ewwel ċiklu ta’ kura u kienu ta’ severità ħafifa sa moderata (Gradi 1 u 2: 22.8%, CRC u 31.1%, GIST).. L-inċidenza ta’ pressjoni għolja ta’ Grad 3 kienet ta’ 7.6% (CRC) u 27.3% (GIST). Fil-prova dwar GIST kien irrappurtat każ wieħed ta’ pressjoni għolja ta’ Grad 4.

Fil-prova ta’ fażi III ikkontrollata bil-plaċebo f’pazjenti b’CRC metastatiku, l-inċidenza globali ta’ proteina fl-awrina li tfaċċat wara li bdiet il-kura kienet ta’ 7.4% f’pazjenti kkurati b’Stivarga meta mqabbel ma’ 2.4% f’pazjenti li ħadu plaċebo. Minn dawn l-avvenimenti, 40.5% fil-grupp ta’ Stivarga u 66.7% fil-grupp tal-plaċebo ġew irrappurtati bħala li ma fiequx. Fil-prova ta’ fażi III ikkontrollata bil-plaċebo dwar GIST, l-inċidenza globali ta’ proteina fl-awrina kienet ta’ 6.8% f’pazjenti kkurati b’Stivarga meta mqabbel ma’ 1.5% f’pazjenti li ħadu plaċebo.

Fil-provi kliniċi kollha, avvenimenti ta’ disturbi fil-qalb (gradi kollha) kienu rrappurtati b’mod aktar frekwenti (20.5% kontra 10.4%) f’pazjenti kkurati b’Stivarga b’età ta’ 75 sena jew aktar (N=78) meta mqabbel ma’ pazjenti kkurati b’Stivarga b’età inqas minn 75 sena (N=995).

Anormalitajiet fit-testijiet tal-laboratorju

Anormalitajiet tal-laboratorju li dehru mal-kura osservati fil-provi ta’ fażi III ikkontrollati bil-plaċebo huma mniżżla f’Tabella 4, Tabella 4a u Tabella 5 (ara wkoll sezzjoni 4.4).

Tabella 4: Anormalitajiet fit-testijiet tal-laboratorju li dehru mal-kura rrappurtati fil-prova ta’ fażi III ikkontrollata bil-plaċebo f’pazjenti b’CRC metastatiku (CORRECT)

Parametru tal-laboratorju,

Stivarga flimkien ma’ BSC§

Plaċebo flimkien ma’ BSC§

 

(N=500)

 

 

(N=253)

 

(f’% ta’ kampjuni

 

 

 

 

 

 

Gradi

 

 

Gradi

 

 

investigati)

Grad 3*

Grad 4*

Grad 3*

Grad 4*

kollha*

kollha*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi tad-demm u tas-

 

 

 

 

 

 

sistema limfatika

 

 

 

 

 

 

Tnaqqis fl-emoglobina

78.5

4.7

0.6

66.3

2.8

Tnaqqis fl-għadd tal-plejtlits

40.5

2.4

0.4

16.8

0.4

Tnaqqis fl-għadd tan-

2.8

0.6

newtrofili

 

 

 

 

 

 

Tnaqqis fl-għadd tal-limfoċiti

54.1

9.3

34.4

3.2

Disturbi fil-metaboliżmu u

 

 

 

 

 

 

n-nutrizzjoni

 

 

 

 

 

 

Tnaqqis fil-kalċju

59.3

1.0

0.2

18.3

1.2

Tnaqqis fil-potassju

25.7

4.3

8.3

0.4

Tnaqqis fil-fosfat

57.4

30.5

0.6

11.1

3.6

Disturbi fil-fwied u fil-

 

 

 

 

 

 

marrara

 

 

 

 

 

 

Żieda fil-bilirubin

44.6

9.6

2.6

17.1

5.2

3.2

Żieda f’AST

65.0

5.3

0.6

45.6

4.4

0.8

Żieda f’ALT

45.2

4.9

0.6

29.8

2.8

0.4

Disturbi fil-kliewi u fis-

 

 

 

 

 

 

sistema urinarja

 

 

 

 

 

 

Proteina fl-awrina

59.7

0.4

34.1

0.4

 

 

 

 

 

 

 

Investigazzjonijiet

 

 

 

 

 

 

Żieda fl-INR**

23.7

4.2

-#

16.6

1.6

-#

Żieda fil-lipase

46.0

9.4

2.0

18.7

2.8

1.6

Żieda fl-amylase

25.5

2.2

0.4

16.7

2.0

0.4

§ L-Aħjar kura ta’ appoġġ

 

 

 

 

 

 

*Kriterji ta’ Terminoloġija Komuni għall-Avvenimenti Avversi (CTCAE - Common Terminology Criteria for Adverse Events), Verżjoni 3.0

**Proporzjon normalizzat internazzjonali

# L-ebda Grad 4 imniżżel f’CTCAE, Verżjoni 3.0

Meta mqabbel mal-prova globali ta’ fażi III dwar CRC (CORRECT) fejn il-biċċa l-kbira tal-pazjenti rreġistrati kienu Kawkasi (~80%), ġiet osservata inċidenza ogħla ta’ żidiet fl-enzimi tal-fwied f’pazjenti kkurati b’Stivarga fil-prova Asjatika ta’ fażi III dwar CRC (CONCUR) fejn il-biċċa l-kbira tal-pazjenti rreġistrati kienu mill-Asja tal-Lvant (>90%).

Tabella 4a: Anormalitajiet fit-testijiet tal-laboratorju tal-enzimi tal-fwied li dehru mal-kura rrappurtati fil-prova ta’ fażi III ikkontrollata bil-plaċebo f’pazjenti Asjatiċi b’CRC metastatiku

(CONCUR)

 

 

Stivarga u BSC§

 

Plaċebo u BSC§

Parametru tal-

 

 

(N=136)

 

 

 

(N=68)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

laboratorju, (f’% tal-

Gradi

 

 

 

Gradi

 

 

 

kampjuni investigati)

 

Grad 3*

Grad 4*

 

Grad 3*

Grad 4*

Kollha*

Kollha*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Żieda fil-bilirubina

66.7

 

7.4

4.4

32.8

 

4.5

0.0

Żieda fl-AST

69.6

 

10.4

0.7

47.8

 

3.0

0.0

Żieda fl-ALT

54.1

 

8.9

0.0

29.9

 

1.5

0.0

§ L-Aħjar Kura ta’ Appoġġ

 

 

 

 

 

 

 

 

*Kriterji ta’ Terminoloġija Komuni għall-Avvenimenti Avversi (CTCAE - Common Terminology Criteria for Adverse Events), Verżjoni 4.0

Tabella 5: Anormalitajiet fit-testijiet tal-laboratorju li dehru mal-kura rrappurtati fil-prova ta’ fażi III ikkontrollata bil-plaċebo (fażi double-blind) f’pazjenti b’GIST (GRID)

 

Stivarga flimkien ma’ BSC§

Plaċebo flimkien ma’ BSC§

Parametru tal-laboratorju,

 

(N=132)

 

 

(N=66)

 

(f’% ta’ kampjuni

 

 

 

Gradi

 

 

investigati)

Gradi

Grad 3*

Grad 4*

Grad 3*

Grad 4*

kollha*

 

kollha*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi tad-demm u tas-

 

 

 

 

 

 

sistema limfatika

 

 

 

 

 

 

Tnaqqis fl-emoglobina

75.0

3.0

72.7

1.5

Tnaqqis fl-għadd tal-plejtlits

12.9

0.8

1.5

1.5

Tnaqqis fl-għadd tan-

15.9

2.3

12.1

3.0

newtrofili

 

 

 

 

 

 

Tnaqqis fl-għadd tal-limfoċiti

29.5

7.6

24.2

3.0

Disturbi fil-metaboliżmu u

 

 

 

 

 

 

n-nutrizzjoni

 

 

 

 

 

 

Tnaqqis fil-kalċju

16.7

1.5

4.5

Tnaqqis fil-potassju

20.5

3.0

3.0

Tnaqqis fil-fosfat

54.5

19.7

1.5

3.1

1.5

Disturbi fil-fwied u fil-

 

 

 

 

 

 

marrara

 

 

 

 

 

 

Żieda fil-bilirubin

33.3

3.0

0.8

12.1

1.5

Żieda f’AST

58.3

3.0

0.8

47.0

3.0

Żieda f’ALT

39.4

3.8

0.8

39.4

1.5

Disturbi fil-kliewi u fis-

 

 

 

 

 

 

sistema urinarja

 

 

 

 

 

 

Proteina fl-awrina

38.5

1.5

-

39.0

1.7

-

 

 

 

 

 

 

 

Investigazzjonijiet

 

 

 

 

 

 

Żieda fl-INR**

9.3

1.6

-

12.5

4.7

-

Żieda fil-lipase

14.4

0.8

4.6

§ L-Aħjar kura ta’ appoġġ

 

 

 

 

 

 

*Kriterji ta’ Terminoloġija Komuni għall-Avvenimenti Avversi (CTCAE), Verżjoni 4.0

**Proporzjon normalizzat internazzjonali

-L-ebda Grad 4 imniżżel f’CTCAE, Verżjoni 4.0

Fiż-żewġ provi ta’ fażi III ikkontrollati bil-plaċebo, testijiet dwar l-ormon li jistimula t-tirojde (TSH - thyroid-stimulating hormone) urew livell ta’ > ULN wara l-linja bażi f’26.1% tal-pazjenti kkurati b’Stivarga u fi 15.1% tal-pazjenti li ħadu plaċebo. TSH ta’ > 4 darbiet ULN wara l-linja bażi kienet irrappurtata f’6.9% tal-pazjenti kkurati b’Stivarga u f’0.7% tal-pazjenti li ħadu plaċebo. Konċentrazzjoni ta’ triiodothyronine ħieles (FT3 - free triiodothyronine) taħt il-limitu l-aktar baxx tan- normal (<LLN - below lower limit of normal) wara l-linja bażi kienet irrappurtata f’25.6% tal-pazjenti kkurati b’Stivarga u f’20.9% tal-pazjenti li ħadu plaċebo. Konċentrazzjoni ta’ thyroxin ħieles (FT4 - free thyroxin) <LLN wara l-linja bażi kienet irrappurtata fi 8.0% tal-pazjenti kkurati b’Stivarga u f’6.6% tal-pazjenti li ħadu plaċebo. B’mod globali madwar 7% tal-pazjenti kkurati b’Stivarga

żviluppaw ipotirojdiżmu bi ħtieġa ta’ kura ta’ sostituzzjoni tal-ormoni.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

L-ogħla doża ta’ Stivarga studjata klinikament kienet ta’ 220 mg kuljum. L-aktar reazzjonijiet avversi tal-mediċina osservati b’mod frekwenti b’din id-doża kienu avvenimenti dermatoloġiċi, disfonija, dijarea, infjammazzjoni tal-mukuża, ħalq xott, tnaqqis fl-aptit, pressjoni għolja, u għeja.

M’hemm l-ebda antidotu speċifiku għal doża eċċessiva ta’ Stivarga. F’każ ta’ suspett ta’ doża eċċessiva, Stivarga għandu jitwaqqaf immedjatament, l-aħjar kura ta’ appoġġ għandha tinbeda minn professjonist mediku, u l-pazjent għandu jiġi osservat sa stabbilizzazzjoni klinika.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Sustanzi antineoplastiċi, inibitur ta’ protein kinase;

Kodiċi ATC: L01XE21

Mekkaniżmu ta’ azzjoni u effetti farmakodinamiċi

Regorafenib huwa sustanza orali li jneħħi l-attività tat-tumur billi jimblokka b’mod qawwi bosta protein kinases, inkluż kinases involuti fl-anġjoġenesi (VEGFR1, -2, -3, TIE2), fl-onkoġenesi (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E), u fil-mikroambjent tat-tumur (PDGFR, FGFR). B’mod partikolari, regorafenib jinibixxi KIT mutat, fattur onkoġeniku maġġuri f’tumuri tal-istroma gastro-intestinali, u b’hekk jimblokka l-proliferazzjoni taċ-ċelluli tat-tumur. Fi studji ta’ qabel l-użu kliniku regorafenib wera attività potenti kontra t-tumur f’firxa wiesa’ ta’ mudelli ta’ tumuri inkluż mudelli ta’ tumur tal- kolon u tar-rektum u tal-istroma gastro-intestinali li huwa medjat mill-effetti anti-anġjoġeneċi u anti-proliferattivi tiegħu. Barra dan, regorafenib wera effetti kontra l-metastasi in vivo. Il-metaboliti maġġuri fil-bniedem (M-2 u M-5) urew effikaċja simili meta mqabbla ma’ regorafenib f’mudelli in vitro u f’dawk in vivo.

Effikaċja u sigurtà klinika

Kanċer metastatiku tal-kolon u tar-rektum (CRC)

L-effikaċja u s-sigurtà klinika ta’ Stivarga kienu evalwati fi studju internazzjonali, b’aktar minn ċentru wieħed, randomised, double-blind u ikkontrollat bil-plaċebo ta’ fażi III (CORRECT) f’pazjenti

b’kanċer metastatiku tal-kolon u tar-rektum li kellhom progressjoni wara falliment ta’ terapija standard.

Il-mira primarja tal-effikaċja kienet is-Sopravivenza Globali (OS- Overall Survival). Miri sekondarji kienu Sopravivenza Mingħajr Progressjoni (PFS - Progression Free Survival), rata oġġettiva ta’ rispons tat-tumur u rata ta’ kontroll tal-marda.

B’kollox, 760 pazjent kienu randomised 2:1 biex jirċievu 160 mg regorafenib (4 pilloli Stivarga li kull waħda fiha 40 mg regorafenib) mill-ħalq darba kuljum (N=505) flimkien mal-Aħjar Kura ta’ Appoġġ (BSC - Best Supportive Care) jew plaċebo li jaqbel (N=255) flimkien ma’ BSC għal 3 ġimgħat fuq terapija segwit minn ġimgħa waħda mingħajr terapija. Id-doża medja ta’ kuljum ta’ regorafenib kienet ta’ 147 mg.

Il-pazjenti komplew it-terapija sal-progressjoni tal-marda jew sa tossiċità inaċċettabbli. Saret analiżi interim ippjanata minn qabel tal-effikaċja wara li seħħew 432 mewt. L-istudju kien un-blinded wara li din l-analiżi interim ippjanata ta’ OS qabżet il-limitu tal-effikaċja speċifikat minn qabel.

Mis-760 pazjent li kienu randomised, l-età medjana kienet ta’ 61 sena, 61% kienu rġiel, 78% kienu Kawkasi, u l-pazjenti kollha kellhom Stat ta’ Ħila (PS - Performance Status) ta’ ECOG fil-linja bażi ta’ 0 jew 1. Waqt kura b’Stivarga PS ta’ ≥2 kien irrappurtat fi 11.4% tal-pazjenti. It-tul medjan tal- kura u d-doża ta’ kuljum, kif ukoll ir-rata ta’ tibdil u ta’ tnaqqis fid-doża kienu simili għal dawk osservati f’pazjenti b’PS irrappurtat ta’ ≥2 li kienu qed jirċievu plaċebo (8.3%). Il-maġġoranza tal- pazjenti b’PS ta’ ≥2 waqqfu l-kura għall-marda progressiva. Is-sit primarju tal-marda kien il-kolon (65%), ir-rektum (29%), jew it-tnejn (6%). Mutazzjoni KRAS kienet irrappurtata f’57% tal-pazjenti mad-dħul fl-istudju.

Il-maġġoranza tal-pazjenti (52%) irċevew 3 jew inqas linji preċedenti ta’ kura għall-marda metastatika. It-terapiji kienu jinkludu kura b’kimoterapija bbażata fuq fluoropyrimidine, terapija kontra VEGF, u jekk il-pazjent kellu KRAS tat-tip salvaġġ, terapija kontra EGFR.

Iż-żieda ta’ Stivarga ma’ BSC wasslet għal sopravivenza sinifikatament itwal meta mqabbel mal- plaċebo flimkien ma’ BSC bi proporzjon ta’ periklu ta’ 0.774 (p=0.005178 test log rank stratifikat) u OS medjana ta’ 6.4 xhur kontra 5.0 xhur [95% CI 0.636, 0.942] (ara Tabella 6 u Figura 1). PFS kienet itwal b’mod sinifikanti f’pazjenti li kienu qed jirċievu Stivarga flimkien ma’ BSC (proporzjon ta’ periklu: 0.494, p<0.000001, ara Tabella 6). Ir-rata ta’ rispons (rispons komplut jew rispons parzjali) kienet ta’ 1% u 0.4% għall-pazjenti kkurati b’Stivarga u bil-plaċebo, rispettivament (p=0.188432, naħa waħda). Ir-rata ta’ kontroll tal-marda (rispons komplut jew rispons parzjali jew marda stabbli) kienet ogħla b’mod sinifikanti f’pazjenti kkurati b’Stivarga (41.0% kontra 14.9%, p<0.000001, naħa waħda).

Tabella 6: Riżultati tal-effikaċja mill-istudju CORRECT

Parametru

Proporzjon ta’

Valur p

Medjan (95% CI)

 

 

periklu* (95%

(naħa

Stivarga ma’ BSC§

Plaċebo ma’

tal-effikaċja

CI)

waħda)

(N=505)

BSC§

 

 

 

 

(N=255)

Sopravivenza

0.774

0.005178

6.4 xhur

5.0 xhur

Globali

(0.636, 0.942)

 

(5.9, 7.3)

(4.4, 5.8)

Sopravivenza

0.494

<0.000001

1.9 xhur

1.7 xhur

Mingħajr

(0.419, 0.582)

 

(1.9, 2.1)

(1.7, 1.7)

Progressjoni**

 

 

 

 

§ L-Aħjar kura ta’ appoġġ

*Proporzjon ta’ periklu < 1 jiffavorixxi Stivarga

**ibbażata fuq valutazzjoni tar-ripsons tat-tumur tal-investigatur

Figura 1. Kurva Kaplan-Meier ta’ sopravivenza globali

Stivarga (N=505)

Plaċebo (N=255)

Probabbiltà ta’ Sopravivenza (%)

Xhur wara r-Randomisation

Pazjenti f’Riskju

Stivarga

Plaċebo

Analiżi tas-sottogrupp għas-sopravivenza globali u għas-sopravivenza mingħajr progressjoni skont let à (<65; ≥65), sess, ECOG PS, sit primarja tal-marda, iż-żmien mill-ewwel dijanjosi tal-marda metastatika, kura preċedenti kontra l-kanċer, linji ta’ kura preċedenti għall-marda metastatika, u l-istat ta’ mutazzjoni KRAS uriet effett tal-kura li jiffavorixxi l-kors ta’ regorafenib fuq il-kors tal-plaċebo.

Riżultati tal-analiżi tas-sottogrupp skont l-istat storiku ta’ mutazzjoni KRAS urew effett tal-kura għal OS favur regorafenib fuq il-plaċebo għal pazjenti b’tumuri bi KRAS tat-tip selvaġg, filwaqt li effett numerikament aktar baxx kien irrappurtat f’pazjenti b’tumuri bi KRAS mutant; l-effett tal-kura għall- PFS li jiffavorixxi regorafenib kien osservat irrispettivament mill-istat ta’ mutazzjoni ta’ KRAS. Il- proporzjon ta’ periklu (CI ta’ 95%) tas-sopravivenza globali kien ta’ 0.653 (0.476 sa 0.895) għall- pazjenti b’tumuri bi KRAS tat-tip selvaġġ u ta’ 0.867 (0.670 sa 1.123) għall-pazjenti b’tumuri bi KRAS mutant, bl-ebda evidenza ta’ eteroġeneità fl-effett tal-kura (test ta’ interazzjoni mhux sinifikanti). Il-proporzjon ta’ periklu (CI ta’ 95%) tas-sopravivenza mingħajr progressjoni kien ta’ 0.475 (0.362 sa 0.623) għall-pazjenti b’tumuri bi KRAS tat-tip selvaġġ u ta’ 0.525 (0.425 sa 0.649) għall-pazjenti b’tumuri bi KRAS mutant.

It-tieni studju ta’ fażi III, internazzjonali, multiċentriku, li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, double-blind, ikkontrollat bi plaċebo (CONCUR), evalwa l-effikaċja u s-sigurtà ta’ Stivarga

f’204 pazjenti Asjatiċi kkurati minn qabel (> 90% mill-Asja tal-Lvant) b’kanċer metastatiku tal- kolorektum li kellhom progressjoni wara falliment ta’ kimoterapija bbażata fuq fluoropyrimidine.

59.5% biss tal-pazjenti rreġistrati fl-istudju CONCUR kienu wkoll ikkurati fil-passat b’mediċini li jimmiraw VEGF jew EGFR. Il-punt aħħari primarju tal-effikaċja kien OS. Iż-żieda ta’ Stivarga ma’ BSC irriżultat f’sopravivenza itwal b’mod sinifikanti, meta mqabbel ma’ plaċebo flimkien ma’ BSC bi proporzjon ta’ periklu ta’ 0.550 (p = 0.000159 test log rank stratifikat) u OS medjana ta’ 8.8 xhur vs. 6.3 xhur [CI ta’ 95% 0.395, 0.765]. PFS kienet ukoll itwal b’mod sinifikanti f’pazjenti li kienu qed jirċievu Stivarga flimkien ma’ BSC (proporzjon ta’ periklu: 0.311, p<0.000001), PFS medjana ta’ 3.2 xhur b’Stivarga vs. 1.7 xhur bi plaċebo. Il-profil tas-sigurtà ta’ Stivarga flimkien ma’ BSC fl-istudju CONCUR kien konsistenti mal-profil tas-sigurtà osservat fl-istudju CORRECT.

Tumuri tal-istroma gastro-intestinali (GIST)

L-effikaċja klinika u s-sigurtà ta’ Stivarga ġew evalwati fi studju ta’ fażi IIII internazzjonali, b’aktar minn ċentru wieħed, randomised, double-blind u kkontrollat bil-plaċebo (GRID) f’pazjenti b’tumuri tal-istroma gastro-intestinali (GIST) li qabel kienu kkurati b’2 inibituri ta’ tyrosine kinase (imatinib u sunitinib).

L-analiżi tal-punt finali primarju tal-effikaċja is-Sopravivenza Mingħajr Progressjoni (PFS- Progression-Free Survival) sar wara 144 avveniment ta’ PFS (valutazzjoni ċentrali blinded). Kienu evalwati wkoll punti finali sekondarji inkluż Żmien sal-Progressjoni (TTP - Time To Progression) u Sopravivenza Globali (OS - Overall Survival) (analiżi interim).

B’kollox, 199 pazjent b’GIST kienu randomised 2:1 biex jirċievu 160 mg regorafenib flimkien mal-

Aħjar Kura ta’ Appoġġ (BSC - Best Supportive Care; N=133) mill-ħalq darba kuljum jew plaċebo li jikkorrispondi flimkien ma’ BSC (N=66) għal 3 ġimgħat fuq terapija segwit minn ġimgħa waħda mingħajr terapija. Id-doża medja ta’ kuljum ta’ regorafenib riċevuta kienet ta’ 140 mg.

Il-pazjent komplew it-terapija sal-progressjoni tal-marda jew sa tossiċità inaċċettabbli. Pazjenti li kienu qed jirċievu plaċebo li esperjenzaw progressjoni tal-marda kienu offruti regorafenib open-label

(għażla ta’ cross-over). Pazjenti li kienu qed jirċievu regorafenib li esperjenzaw progressjoni tal-marda u li għalihom fl-opinjoni tal-investigatur, il-kura b’regorafenib kienet qed tipprovdi benefiċċju kliniku, kienu offruti l-opportunità li jkomplu b’regorafenib open-label.

Mill-199 pazjent randomised, l-età medja kienet ta’ 58 sena, 64% kienu rġiel, 68% kienu Kawkażi, u l- pazjenti kollha kellhom Stat ta’ Ħila (PS - Performance Status) ta’ ECOG fil-linja bażi ta’ 0 jew 1. Iż- żmien globali medjan mill-progressjoni jew rikaduta l-aktar reċenti sar-randomization kien 6 ġimgħat.

Regorafenib flimkien ma’ BSC wassal għal PFS itwal b’mod sinifikanti meta mqabbel mal-plaċebo flimkien ma’ BSC bi proporzjon ta’ periklu ta’ 0.268 [CI ta’ 95% 0.185, 0.388] u PFS medjana ta’ 4.8 xhur kontra 0.9 xhur (p < 0.000001). Ir-riskju relattiv ta’ progressjoni tal-marda jew ta’ mewt tnaqqas b’madwar 73.2% f’pazjenti kkurati b’regorafenib meta mqabbel ma’ pazjenti kkurati b’plaċebo (ara Tabella 7 , Figura 2). Iż-żieda f’PFS kienet konsistenti indipendenti mill-età, sess, reġjun ġeografiku, linji ta’ kura preċedenti, ECOG PS.

TTP kien itwal b’mod sinifikanti f’pazjenti li rċevew regorafenib flimkien ma’ BSC milli f’pazjenti li ħadu plaċebo flimkien ma’ BSC bi proporzjon ta’ periklu ta’ 0.248 [CI ta’ 95 % 0.170, 0.364], u TTP medjan ta’ 5.4 xhur kontra 0.9 xhur (p < 0.000001) (ara t-Tabella 7).

L-HR ta’ OS kienet 0.772 (95% CI, 0.423, 1.408; p = 0.199; OS medjana ma ntlaħqet fl-ebda grupp); 85% tal-pazjenti li inizjalment kienu randomised għall-grupp tal-plaċebo rċevew kura wara l- progressjoni b’regorafenib (ara Tabella 7, Figura 3).

Tabella 7: Riżultati tal-Effikaċja mill-istudju GRID

Parametru ta’

Proporzjon ta’

Valur p

Medjan (CI ta’ 95%)

 

 

Periklu* (CI ta’

Stivarga flimkien

Placebo flimkien

effikaċja

(naħa waħda)

95%)

ma’ BSC§

ma’ BSC§

 

 

 

(N=133)

(N=66)

Sopravivenza

0.268

<0.000001

4.8 xhur

0.9 xhur

Mingħajr

(0.185, 0.388)

 

(4.0, 5.7)

(0.9, 1.1)

Progressjoni

 

 

 

 

Żmien sal-

0.248

<0.000001

5.4 xhur

0.9 xhur

Progressjoni

(0.170,0.364)

 

(4.1, 5.7)

(0.9, 1.1)

Sopravivenza

0.772

0.199

NR**

NR**

Globali

(0.423, 1.408)

 

 

 

§ L-Aħjar kura ta’ appoġġ

*Proporzjoni ta’ Periklu < 1 jiffavorixxi lil Stivarga

**NR: ma ntlaħaqx

Figura 2: Kurvi Kaplan-Meier tas-Sopravivenza Mingħajr Progressjoni

Stivarga (N=133)

Plaċebo (N=66)

Stivarga

Plaċebo

Figura 3: Kurvi Kaplan-Meier tas-Sopravivenza Globali

Stivarga (N=133)

Plaċebo (N=66)

Stivarga

Plaċebo

Barra dan, 56 pazjent fuq plaċebo flimkien ma’ BSC ħadu Stivarga open-label wara cross-over minħabba progressjoni tal-marda u total ta’ 41 pazjent fuq Stivarga flimkien ma’ BSC komplew il- kura b’Stivarga wara progressjoni tal-marda. PFS sekondarja medjana (kif imkejla mill-valutazzjoni tal-investigatur) kienet ta’ 5.0 u 4.5 xhur, rispettivament.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini irrinunzjat l-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’Stivarga f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika fil-kura ta’ adenokarċinoma tal-kolon u tar-rektum

(ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini iddifferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji b’Stivarga f’wieħed jew iktar settijiet tal-popolazzjoni pedjatrika fil-kura ta’ tumuri malinni solidi (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Regorafenib jilħaq livelli massimi medji fil-plażma ta’ madwar 2.5 mg/l f’madwar 3 sa 4 sigħat wara doża orali waħda ta’ 160 mg mogħtija bħala 4 pilloli li kull waħda fiha 40 mg. Wara dożi waħdanin ta’

60 mg jew100 mg, il-bijodisponibiltà relattiva medja tal-pilloli mqabbla ma’ soluzzjoni orali kienet ta’ 69% u 83%, rispettivament.

Il-konċentrazzjonijiet ta’ regorafenib u tal-metaboliti attivi farmakoloġikament prinċipali (M-2 u M-5) tiegħu kienu l-ogħla meta ingħataw wara kolazzjon (ħafifa) bi ftit xaħmijiet meta mqabbel ma’ kolazzjon b’ħafna xaħmijiet jew stat sajjem. L-esponiment għal regorafenib kien miżjud b’48% meta ngħata ma’ kolazzjon b’ħafna xaħmijiet, u b’36% meta ngħata ma’ kolazzjon bi ftit xaħmijiet. L- esponiment għall-metaboliti M-2 (N-oxide) u M-5 (N-oxide u N-desmethyl) huwa ogħla meta regorafenib jingħata ma’ kolazzjon bi ftit xaħmijiet meta mqabbel ma’ stat sajjem u inqas meta jingħata ma’ ikla b’ħafna xaħmijiet meta mqabbel ma’ stat sajjem.

Distribuzzjoni

Profili tal-konċentrazzjoni u l-ħin fil-plażma għal regorafenib kif ukoll għall-metaboliti prinċipali fiċ- ċirkolazzjoni wrew bosta livelli għoljin tul l-intervall ta’ dożaġġ ta’ 24 siegħa, li huma attribwiti għaċ-

ċirkolazzjoni enteroepatika. In vitro it-twaħħil mal-proteini ta’ regorafenib mal-proteini tal-plażma umana huwa għoli (99.5%). In vitro it-twaħħil mal-proteini ta’ M-2 u M-5 huwa ogħla (99.8% u 99.95%, rispettivament) minn dak ta’ regorafenib. Il-metaboliti M-2 u M-5 huma sustrati dgħajjfa ta’ P-gp. Il-metabolit M-5 huwa sustrat dgħajjef ta’ BCRP.

Bijotrasformazzjoni

Regorafenib huwa metabolizzat primarjament fil-fwied permezz ta’ metaboliżmu ossidattiv medjat minn CYP3A4, kif ukoll minn glukuronidazzjoni medjata minn UGT1A9. Fil-plażma kienu identifikati żewġ metaboliti prinċipali ta’ regorafenib u sitta minuri. Il-metaboliti prinċipali ta’ regorafenib li jiċċirkolaw fil-plażma umana huma M-2 (N-oxide) u M-5 (N-oxide u N-desmethyl), li huma farmakoloġikament attivi u li għandhom konċentrazzjonijiet simili għal regorafenib fi stat fiss. M-2 huwa metabolizzat aktar permezz ta’ metaboliżmu ossidattiv medjat minn CYP3A4, kif ukoll minn glukuronidazzjoni medjata minn UGT1A9.

Il-metaboliti jistgħu jitnaqqsu jew jiġu idrolizzati fl-apparat gastro-intestinali mill-flora mikrobika, li tippermetti assorbiment mill-ġdid tas-sustanza attiva u tal-metaboliti mhux konjugati (ċirkolazzjoni enteroepatika).

Eliminazzjoni

Wara għoti mill-ħalq, il-half life medja tal-eliminazzjoni ta’ regorafenib u tal-metabolit tiegħu M-2 fil- plażma tvarja minn 20 sa 30 siegħa fi studji differenti. Il-half life medja tal-eliminazzjoni għall- metabolit M-5 hija madwar 60 siegħa (firxa minn 40 sa 100 siegħa).

Madwar 90% tad-doża radjuattiva kienet irkuprata fi żmien 12-il jum wara l-għoti, b’madwar 71% tad- doża mneħħija fl-ippurgar (47% bħala mediċina mhux mibdula, 24% bħala metaboliti), u madwar 19% tad-doża mneħħija fl-awrina bħala glucuronides. It-tneħħija fl-awrina ta’ glucouronides naqset għal inqas minn 10% f’kondizzjonijiet fissi. Il-komponent oriġinali misjub fl-ippurgar jista’ jiġi derivat minn degradazzjoni fl-intestini ta’ glucuronides jew tnaqqis tal-metabolit M-2 (N-oxide), , kif ukoll minn regorafrnib mhux assorbit.

M-5 jista’ jiġi mnaqqas għal M-4 fl-apparat gastro-intestinali mill-flora ta’ mikrobi, u dan jippermetti assorbiment mill-ġdid ta’ M-4 (ċirkolazzjoni entero-epatika). M-5 finalment jiġi mneħħi permezz ta’

M-4 bħala M-6 (carboxylic acid) fl-ippurgar.

Linearità/nuqqas ta’ linearità

L-esponiment sistemiku għal regorafenib fi stat fiss jiżdied b’mod proporzjonali mad-doża sa 60 mg u inqas minn proporzjonali b’dożi akbar minn 60 mg. Akkumulazzjoni ta’ regorafenib fi stat fiss tirriżulta f’żieda ta’ madwar darbtejn fil-konċentrazzjonijiet fil-plażma, li hija konsistenti mal-half-life tal-eliminazzjoni u mal-frekwenza tad-dożaġġ. Fi stat fiss, regorafenib jilħaq livelli massimi medji fil- plażma ta’ madwar 3.9 mg/L (8.1 mikromolari) wara għoti orali ta’ 160 mg regorafenib u l-proporzjon tal-konċentrazzjonijiet massimi sa minimi medji fil-plażma huwa inqas minn 2.

Iż-żewġ metaboliti, M-2 u M-5, juru akkumulazzjoni mhux lineari, li tista’ tkun ikkawżata minn riċiklaġg entero-epatiku jew saturazzjoni tar-rotta UGT1A9. Filwaqt li l-konċentrazzjonijiet ta’ M-2 u M-5 fil-plażma wara doża waħda ta’ regorafenib huma ħafna aktar baxxi minn dawk tal-komponent oriġinali, il-konċentrazzjonijiet ta’ M-2 u M-5 fi stat fiss fil-plażma huma komparabbli ma’ dawk ta’ regorafenib.

Indeboliment epatiku

L-esponiment għal regorafenib u l-metaboliti M-2 u M-5 tiegħu huwa komparabbli f’pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif (Child-Pugh A) u f’pazjenti b’funzjoni epatika normali.

Dejta limitata f’pazjenti b’indeboliment epatiku moderat (Child-Pugh B) tindika esponiment simili meta mqabbla ma’ pazjenti b’funzjoni epatika normali wara doża waħda ta’ 100 mg regorafenib. M’hemmx dejta għall-pazjenti b’indeboliment epatiku Child-Pugh Ċ (sever). Fil-biċca l-kbira

Regorafenib huwa eliminat permezz tal-fwied, u l-esponiment jista’ jiżdied f’din il-popolazzjoni ta’ pazjenti.

Indeboliment renali

Dejta klinika disponibbli u mmudellar farmakokinetiku bbażat fuq il-fiżjoloġija jindikaw esponiment simili għal regorafenib u l-metaboliti tiegħu M-2 u M-5 fi stat fiss f’pazjenti b’indeboliment renali ħafif jew moderat meta mqabbel ma’ pazjenti b’funzjoni renali normali. F’pazjenti b’indeboliment renali sever meta mqabbla ma’ pazjenti b’funzjoni renali normali, l-esponiment għal regorafenib kien simili waqt li l-esponiment għal M-2 u M-5 ġie mnaqqas b’madwar 30% taħt kondizzjonijiet ta’ stat fiss, li mhux meqjus rilevanti.

Il-farmakokinetika ta’ regorafenib ma ġietx studjata f’pazjenti b’indeboliment renali sever jew b’marda tal-kliewi tal-aħhar stadju. Madankollu, immudellar farmakokinetiku bbażat fuq il-fiżjoloġija ma jbassarx tibdil rilevanti fl-esponiment f’dawn il-pazjenti.

Anzjani

L-età ma affettwatx il-farmakokinetika ta’ regorafenib fuq il-firxa ta’ età studjata (29 - 85 sena).

Sess

Il-farmakokinetika ta’ regorafenib mhux influwenzata mis-sess.

Differenzi etniċi

L-esponiment ta’ regorafenib f’diversi popolazzjonijiet Asjatiċi (Ċiniżi, Ġappuniżi, Korejani) huwa fl- istess firxa kif osservat fil-Kawkasi.

Elettrofiżjoloġija tal-qalb/titwil ta’ QT

Ma kienux osservati effetti ta’ titwil ta’ QTc wara għoti ta’ 160 mg regorafenib fi stat fiss fi studju dwar QT f’pazjenti maskili u femminili bil-kanċer.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tossiċità sistemika

Wara dożaġġ ripetut lill-ġrieden, firien u klieb, effetti avversi kienu osservati f’numru ta’ organi, primarjament fil-kliewi, fwied, apparat diġestiv, glandola tat-tirojde, sistema limfo-/ematopoetika, sistema endokrinarja, sistema riproduttiva u fil-ġilda. Fl-istudju ta’ 26 ġimgħa fuq il-firien dwar l- effett tossiku minn dożi ripetuti kienet osservata inċidenza kemmxejn ogħla ta’ tħaxxin tal-valvs atrijoventrikulari tal-qalb. Dan jista’ jkun minħabba aċċelerazzjoni tal-proċess fiżjoloġiku marbut mal- età. Dawn l-effetti seħħew f’esponimenti sistemiċi fil-firxa ta’ jew inqas mill-esponimenti mistenni fil- bniedem (ibbażat fuq paragun tal-AUC).

Bidliet fis-snien u l-għadam u effetti avversi fuq is-sistema riproduttiva kienu aktar evidenti f’annimali

żgħar u li qed jikbru kif ukoll f’firien ta’ età żgħira u jindikaw riskju potenzjali għat-tfal u l- adoloxxenti.

Tossiċità fuq is-sistema riporduttiva u fuq l-iżvilupp

Ma sarux studji speċifiċi dwar il-fertilità. Madankollu, il-potenzjal ta’ regorafenib li jaffettwa ħażin ir- riproduzzjoni maskili u femminili għandu jiġi kkunsidrat ibbażat fuq il-bidliet morfoloġiċi fil-testikoli, ovarji, u utru osservati wara dożaġġ ripetut fil-firien u l-klieb f’esponimenti inqas mill-esponiment mistenni fil-bniedem (ibbażat fuq paragun tal-AUC). Il-bidliet osservati kienu parzjalment riversibbli biss.

Effett ta’ regorafenib fuq l-iżvilupp fil-ġuf intwera fil-fniek b’esponimenti inqas mill-esponiment mistenni fil-bniedem (ibbażat fuq paragun tal-AUC). Sejbiet ewlenin kienu jikkonsistu f’malformazzjonijiet tal-apparat tal-awrina, tal-qalb u l-kanali maġġuri, u tal-iskeletru.

Ġenotossiċità u karċinoġeniċità

Ma kien hemm l-ebda indikazzjoni ta’ potenzjal ġenotossiku ta’ regorafenib ttestjati f’analiżi standard in vitro u in vivo fil-ġrieden.

Ma sarux studji dwar il-potenzjal karċinoġeniku ta’ regorafenib.

Rapport ta’ Stima tar-Riskju Ambjentali (ERA)

Studji dwar stima tar-riskju ambjentali wrew li regorafenib għandu l-potenzjal li jkun persistenti, bijoakkumulattiv u tossiku għall-ambjent u jista’ joħloq riskju għall-ilma tal-wiċċ u għall- kompartiment tas-sediment (ara sezzjoni 6.6).

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Qalba tal-pillola

Cellulose microcrystalline

Croscarmellose sodium

Magnesium stearate

Povidone (K-25)

Silica, colloidal anhydrous

Kisja b’rita

Iron oxide aħmar (E172)

Iron oxide isfar (E172)

Lecithin (derivat mis-sojja)

Macrogol 3350

Polyvinyl alcohol, parzjalment idrolizzat

TalkTitanium dioxide (E171)

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin.

Ladarba l-flixkun jinfetaħ il-prodott mediċinali intwera li huwa stabbli għal 7 ġimgħat. Wara dan, il- prodott mediċinali għandu jintrema.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mid-dawl.

Żomm il-flixkun magħluq sew u żomm id-dessikant fil-flixkun.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Flixkun abjad opâk tal-HDPE magħluq b’għatu bil-kamin magħmul minn PP/PP (polypropylene) b’inserzjoni li tissiġilla u b’dessikant ta’ passatur molekulari.

Kull flixkun fih 28 pillola miksija b’rita.

Daqsijiet tal-pakkett:

Pakkett ta’ 28 pillola miksija b’rita.

Pakkett ta’ 84 (3 fliexken ta’ 28) pillola miksija b’rita.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Dan il-prodott mediċinali jista’ jkun ta’ riskju għall-ambjent (ara sezzjoni 5.3).

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Bayer Pharma AG

13342 Berlin

Il-Ġermanja

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/13/858/001

EU/1/13/858/002

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 26 ta' Awwissu 2013

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati