Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tafinlar (dabrafenib mesylate) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L01XE23

Updated on site: 10-Oct-2017

Isem tal-MediċinaTafinlar
Kodiċi ATCL01XE23
Sustanzadabrafenib mesylate
ManifatturNovartis Europharm Limited

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Tafinlar 50 mg kapsuli ibsin

Tafinlar 75 mg kapsuli ibsin

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Tafinlar 50 mg kapsuli ibsin

Kull kapsula iebsa fiha dabrafenib mesilate ekwivalenti għal 50 mg ta’ dabrafenib.

Tafinlar 75 mg kapsuli ibsin

Kull kapsula iebsa fiha dabrafenib mesilate ekwivalenti għal 75 mg ta’ dabrafenib.

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Kapsula iebsa (kapsula).

Tafinlar 50 mg kapsuli ibsin

Kapsuli opaki ħomor skuri, twal madwar 18 mm, bil-qoxra tal-kapsula stampata b’‘GS TEW’ u ‘50 mg’.

Tafinlar 75 mg kapsuli ibsin

Kapsuli opaki ħomor skuri, twal madwar 19 mm, bil-qoxra tal-kapsula stampata b’‘GS LHF’ u ‘75 mg’.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Melanoma

Dabrafenib bħala monoterapija jew flimkien ma’ trametinib huwa indikat għall-kura ta’ pazjenti adulti b’melanoma li ma tistax titneħħa jew metastatika b’mutazzjoni BRAF V600 (ara sezzjonijiet 4.4

u 5.1).

Kanċer tal-pulmun taċ-ċelloli mhux żgħar (NSCLC)

Dabrafenib flimkien ma’ trametinib huwa indikat għall-kura ta’ pazjenti adulti b’kanċer tal-pulmun taċ-ċelloli mhux żgħar avvanzat b’mutazzjoni BRAF V600.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Kura b’dabrafenib għandha tinbeda u tkun taħt is-superviżjoni ta’ tabib kwalifikat bl-esperjenza fl-użu ta’ prodotti mediċinali kontra l-kanċer.

Qabel jieħdu dabrafenib, il-pazjenti għandu jkollhom konferma tal-mutazzjoni BRAF V600 tat-tumur permezz ta’ test ivvalidat.

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ dabrafenib ma ġewx determinati f’pazjenti b’melanoma bi BRAF tat-tip selvaġġ jew NSCLC bi BRAF tat-tip selvaġġ għalhekk dabrafenib ma għandux jintuża f’pazjenti b’melanoma bi BRAF tat-tip selvaġġ jew NSCLC bi BRAF tat-tip selvaġġ (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1).

Pożoloġija

Id-doża rakkomandata ta’ dabrafenib, użata bħala monoterapija jew inkella flimkien ma’ trametinib, hija ta’ 150 mg (żewġ kapsuli ta’ 75 mg) darbtejn kuljum (li jikkorrispondu għal doża totali ta’ kuljum ta’ 300 mg). Id-doża rakkomandata ta’ trametinib, meta użata flimkien ma’ dabrafenib, hija ta’ 2 mg darba kuljum.

Tul ta’ kura

Il-kura għandha tkompli sakemm il-pazjent ma jibqax jikseb benefiċċju jew ikun hemm l-iżvilupp ta’ tossiċità inaċċettabbli (ara Tabella 2).

Dożi maqbuża

Jekk doża ta’ dabrafenib tinqabeż, ma għandhiex tittieħed jekk tkun anqas minn 6 siegħat il-bogħod mid-doża skedata li jmiss.

Jekk doża ta’ trametinib tinqabeż, meta dabrafenib tingħata flimkien ma’ trametinib, id-doża ta’ trametinib għandha tittieħed biss jekk ikun għad baqa’ aktar minn 12-il siegħa sad-doża skedata li jmiss.

Modifikazzjoni tad-doża

Hemm disponibbli żewġ qawwiet tal-kapsuli ta’ dabrafenib, 50 mg u 75 mg, biex jimmaniġġjaw b’mod effettiv il-ħtiġijiet tal-modifikazzjoni tad-doża.

L-immaniġġjar ta’ reazzjonijiet avversi jista' jeħtieġ li l-kura tiġi interrotta, id-doża titnaqqas, jew li l- kura titwaqqaf (ara Tabelli 1 u 2).

Modifikazzjonijiet jew interruzzjonijiet tad-doża mhumiex rakkomandati għal reazzjonijiet avversi ta’ karċinoma taċ-ċelluli skwamużi tal-ġilda (cuSCC) jew ta’ melanoma primarja ġdida (ara sezzjoni 4.4).

It-terapija għandha tiġi interrotta jekk it-temperatura tal-pazjent tkun ≥ 38.5ºC. Il-pazjenti għandhom jiġu evalwati għal sinjali u sintomi ta’ infezzjoni (ara sezzjoni 4.4).

Mhux meħtieġa modifikazzjonijiet fid-doża għal uveite sakemm terapiji effettivi lokali jistgħu jikkontrollaw l-infjammazzjoni fl-għajnejn. Jekk uveite ma tirrispondix għal terapija lokali fl-għajnejn, waqqaf dabrafenib sakemm l-infjammazzjoni fl-għajnejn tgħaddi u wara ibda dabrafenib mill-ġdid imnaqqas b’livell wieħed tad-doża (ara sezzjoni 4.4).

Tnaqqis rakkomandat fil-livell tad-doża u r-rakkomandazzjonijiet għal modifikazzjonijiet tad-doża huma pprovduti fit-Tabella 1 u t-Tabella 2, rispettivament.

Tabella 1 Tnaqqis rakkomandat fil-livell tad-doża

 

 

 

 

Il-livelli tad-doża

Doża ta’ Dabrafenib

Doża ta’ Trametinib*

 

Użata bħala monoterapija jew

Meta użata flimkien ma’ dabrafenib biss

 

flimkien ma’ trametinib

 

 

150 mg darbtejn kuljum

2 mg darba kuljum

Doża tal-bidu

 

 

 

100 mg darbtejn kuljum

1.5 mg darba kuljum

Tnaqqis tal-ewwel doża

 

 

 

75 mg darbtejn kuljum

1 mg darba kuljum

Tnaqqis tat-tieni doża

 

 

 

50 mg darbtejn kuljum

1 mg darba kuljum

Tnaqqis tat-tielet doża

 

 

Mhuwiex rakkomandat aġġustament tad-doża għal dabrafenib taħt 50 mg darbtejn kuljum, kemm jekk użata bħala monoterapija jew flimkien ma’ trametinib. Mhuwiex rakkomandat aġġustament tad-doża għal trametinib taħt 1 mg darba kuljum, meta użata flimkien ma’ dabrafenib.

*Jekk jogħġbok irreferi għall-SmPC ta’ trametinib, Pożoloġija u meta ta’ kif jingħata, għal struzzjonijiet dwar id- dożaġġ għal kura b’monoterapija bi trametinib.

Tabella 2 Skeda tal-modifikazzjoni tad-doża abbażi tal-grad ta’ xi Avvenimenti Avversi (AE –

Adverse Events)

Grad (CTC-AE)*

Modifikazzjonijiet rakkomandati fid-doża ta’ dabrafenib

 

Użat bħala monoterapija jew flimkien ma’ trametinib

 

 

Grad 1 jew Grad 2

Kompli l-kura u mmonitorja kif klinikament indikat.

(Tollerabbli)

 

 

 

Grad 2 (Intollerabbli) jew

Waqqaf it-terapija sakemm it-tossiċità tkun ta’ Grad 0 sa 1 u naqqas b’livell

Grad 3

wieħed tad-doża meta terġa’ tibda t-terapija.

 

 

Grad 4

Waqqaf għal kollox, jew waqqaf it-terapija sa Grad 0 sa 1 u naqqas b’livell

 

wieħed tad-doża meta terġa’ tibda t-terapija.

* L-intensità ta’ avvenimenti avversi kliniċi kklassifikati mill-Kriterji ta’ Terminoloġija. Komuni għall- Avvenimenti Avversi (CTC-AE) v4.0

Meta r-reazzjonijiet avversi ta’ individwu jkunu immaniġġjati b’mod effettiv, tista' terġa’ tiġi kkunsidrata żieda fid-doża billi jiġu segwiti l-istess passi tad-dożaġġ bħat-tnaqqis. Id-doża ta’ dabrafenib m’għandhiex taqbeż 150 mg darbtejn kuljum.

Jekk iseħħu tossiċitajiet relatati mal-kura meta dabrafenib jintuża flimkien ma’ trametinib, mela allura ż-żewġ trattamenti għandu jkollhom id-doża mnaqqsa, interrotta jew imwaqqfa simultanjament. L- eċċezzjonijiet, meta jkun hemm bżonn ta’ modifika fid-doża għal wieħed biss miż-żewġ trattamenti, huma spjegati fid-dettall hawn taħt għal deni, uveite, tumuri malinni mhux tal-ġilda pożittivi għal mutazzjoni RAS (primarjament b’rabta ma’ dabrafenib), tnaqqis tal-frazzjoni tal-ħruġ ventrikolari tax- xellug (LVEF), okklużjoni tal-vina retinali (RVO), distakkament epiteljali tal-pigment retinali (RPED) u mard interstizjali tal-pulmun (ILD)/pulmonite (primarjament b’rabta ma’ trametinib).

L-eċċezzjonijiet ta’ tnaqqis tad-doża (meta titnaqqas id-doża ta’ waħda miż-żewġ terapiji biss) għal reazzjonijiet avversi magħżula

Deni

Meta dabrafenib jintuża waħdu u flimkien ma’ trametinib, it-terapija b’dabrafenib għandha tiġi interrotta jekk it-temperatura tal-pazjent tkun ≥ 38.5oC (jekk jogħġbok irreferi għal Tabella 2 għal gwida dwar il-modifika fid-doża). Il-kura bi trametinib għandha titkompla bl-istess doża. Għandha tinbeda kura b’anti-pyretics bħal ibuprofen jew acetaminophen/paracetamol. L-użu ta’ kortikosterojdi orali għandu jiġi kkunsidrat f’dawk il-każijiet fejn l-anti-pyretics ikunu insuffiċjenti. Il-pazjenti għandhom jiġu evalwati għal sinjali u sintomi ta’ infezzjoni u, jekk ikun meħtieġ, jiġu kkurati skont il-

prattika lokali (ara sezzjoni 4.4).

Malli jiġi riżolt id-deni, għandu jerġa’ jinbeda dabrafenib bi profilassi xierqa ta’ anti-pyretic, jew 1) fl- istess livell tad-doża, jew 2) imnaqqas b’livell wieħed tad-doża jekk id-deni jkun rikorrenti u/jew kien akkumpanjat minn sintomi severi oħrajn, inklużi deidratazzjoni, pressjoni baxxa jew insuffiċjenza renali.

Uveite

Ma hija meħtieġa ebda modifika fid-doża għal uveite sakemm ikun hemm terapiji lokali effettivi li jkunu jistgħu jikkontrollaw l-infjammazzjoni okulari. Jekk l-uveite ma tirrispondix għat-terapija okulari lokali, dabrafenib għandu jitwaqqaf sakemm tiġi riżolta l-infjammazzjoni okulari u mbagħad jerġa’ jinbeda dabrafenib imnaqqas b’livell wieħed tad-doża. Ma hija meħtieġa ebda modifika ta’ trametinib meta dan jittieħed flimkien ma’ dabrafenib (ara sezzjoni 4.4).

Tumuri malinni mhux tal-ġilda pożittivi għal mutazzjoni RAS

Il-benefiċċji u r-riskji għandhom jiġu kkunsidrati qabel titkompla l-kura b’dabrafenib f’pazjenti b’tumur malinn mhux tal-ġilda li jkollu mutazzjoni RAS. Ma hija meħtieġa ebda modifika fid-doża ta’ trametinib meta dan jittieħed flimkien ma’ dabrafenib.

Tnaqqis tal-frazzjoni tal-ħruġ ventrikolari tax-xellug (LVEF)/ disfunzjoni ventrikulari tax-xellug

Jekk dabrafenib qiegħed jintuża flimkien ma’ trametinib u tnaqqis assolut ta' > 10% fl-LVEF meta mqabbel mal-linja bażi u l-frazzjoni tal-ħruġ huwa taħt il-limitu minimu tal-istituzzjoni tan-normal

(LLN), jekk jogħġbok irreferi għall-SmPC ta’ trametinib (ara sezzjoni 4.2) għal struzzjonijiet dwar il- modifika fid-doża għal trametinib. Ma hija meħtieġa ebda modifika fid-doża ta’ dabrafenib meta dan jittieħed flimkien ma’ trametinib.

Okklużjoni tal-vina retinali (RVO - Retinal vein occlusion) u distakkament epiteljali tal-pigment retinali (RPED - Retinal pigment epithelial detachment)

Jekk il-pazjenti jirrapportaw disturbi viżivi ġodda bħal vista ċentrali mnaqqsa, viżjoni mċajpra, jew telf fil-vista fi kwalunkwe żmien waqt it-terapija ta’ kombinazzjoni b’dabrafenib u trametinib, jekk jogħġbok irreferi għall-SmPC ta’ trametinib (ara sezzjoni 4.2) għal struzzjonijiet dwar il-modifika fid- doża ta’ trametinib. Ma hija meħtieġa ebda modifika fid-doża ta’ dabrafenib meta dan jittieħed flimkien ma’ trametinib għal każijiet ikkonfermati ta’ RVO jew RPED.

Mard interstizjali tal-pulmun (ILD)/pulmonite

F’pazjenti kkurati b’dabrafenib flimkien ma’ trametinib b’ILD suspettat jew b'pulmonite suspettata, inklużi pazjenti li jippreżentaw sintomi u sejbiet pulmonari ġodda jew progressivi inklużi sogħla, qtugħ ta' nifs, ipoksja, effużjoni plewrali, jew infiltrati, sakemm isiru investigazzjonijiet kliniċi, jekk jogħġbok irreferi għall-SmPC ta’ trametinib (ara sezzjoni 4.2) għal struzzjonijiet dwar il-modifika fid- doża ta’ trametinib. Ma hija meħtieġa ebda modifika fid-doża ta’ dabrafenib meta dan jittieħed flimkien ma’ trametinib għall-każijiet ta’ ILD jew pulmonite.

Indeboliment renali

Ma hemm l-ebda ħtieġa għal aġġustament tad-doża f’pazjenti b’indeboliment renali ħafif jew moderat. Ma hemm l-ebda dejta klinika fuq individwi b’indeboliment renali sever u ma tistax tiġi determinata l- ħtieġa potenzjali għal aġġustament tad-doża (ara sezzjoni 5.2). Dabrafenib għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti b’indeboliment renali sever meta jingħata bħala monoterapija jew flimkien ma’ trametinib.

Indeboliment epatiku

Ma hemm l-ebda ħtieġa għal aġġustament tad-doża f’pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif. Ma hemm l-ebda dejta klinika fuq individwi b’indeboliment epatiku moderat għal sever u ma tistax tiġi determinata l-ħtieġa potenzjali għal aġġustament tad-doża (ara sezzjoni 5.2). Il-metaboliżmu epatiku u t-tnixxija biljari huma r-rotot ewlenin ta’ eliminazzjoni ta’ dabrafenib u tal-metaboliti tiegħu u pazjenti b’indeboliment epatiku moderat għal sever jista' jkollhom żieda fl-espożizzjoni. Dabrafenib għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti b’indeboliment epatiku moderat jew sever meta jingħata bħala monoterapija jew flimkien ma’ trametinib.

Pazjenti mhux Kawkasi

Inġabret dejta limitata dwar is-sigurtà u l-effikaċja ta’ dabrafenib f’pazjenti mhux Kawkasi. L-analiżi tal-farmakokinetika tal-popolazzjoni ma wriet l-ebda differenza sinifikanti fil-farmakokinetika ta’ dabrafenib bejn il-pazjenti Asjatiċi u Kawkasi. Mhux meħtieġ aġġustament fid-doża ta’ dabrafenib f’pazjenti Asjatiċi.

L-anzjani

Ma hemm l-ebda ħtieġa għal aġġustament tad-doża tal-bidu f’pazjenti > 65 sena.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ dabrafenib għadhom ma ġewx determinati s’issa fit-tfal u fl-

adolexxenti (< 18-il sena). M’hemm l-ebda data klinika disponibbli. Studji fuq annimali żgħar wrew effetti avversi ta’ dabrafenib li ma kinux osservati f’annimali adulti (ara sezzjoni 5.3).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kapsuli ta’ dabrafenib għandhom jinbelgħu sħaħ mal-ilma. Il-kapsuli m'għandhomx jintmagħdu jew jinfetħu u m'għandhomx jitħalltu mal-ikel jew ma’ likwidi minħabba l-instabbiltà kimika ta’ dabrafenib.

Huwa rakkomandat li d-dożi ta’ dabrafenib jittieħdu f’ħinijiet simili kuljum, billi jitħalla intervall ta’ madwar 12-il siegħa bejn id-dożi. Meta dabrafenib u trametinib jittieħdu flimkien, għandha tittieħed id-doża ta’ darba kuljum ta’ trametinib fl-istess ħin kuljum mad-doża ta’ filgħodu jew mad-doża ta’ filgħaxija ta’ dabrafenib.

Dabrafenib għandu jittieħed mill-inqas siegħa qabel, jew għall-inqas sagħtejn wara l-ikel.

Jekk pazjent jirremetti wara li jieħu dabrafenib, il-pazjent m'għandux jerġa jieħu d-doża u għandu jieħu d-doża skedata li jmiss.

Jekk jogħġbok irreferi għall-SmPC ta’ trametinib għal tagħrif dwar il-metodu ta’ kif għandu jingħata meta jingħata flimkien ma’ dabrafenib.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis- sezzjoni 6.1.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Meta dabrefinib jingħata flimkien ma’ trametinib, l-SmPC ta’ trametinib għandu jiġi kkonsultat qabel tinbeda l-kura. Għal tagħrif addizzjonali dwar it-twissijiet u l-prekawzjonijiet assoċjati mal-kura bi trametinib, jekk jogħġbok irreferi għall-SmPC ta’ trametinib.

Ittestjar ta' BRAF V600

Is-sigurtà u l-effikaċja u ta’ dabrafenib ma ġewx determinati f’pazjenti b’melanoma bi BRAF tat-tip selvaġġ jew NSCLC bi BRAF tat-tip selvaġġ għalhekk dabrafenib ma għandux jintuża f’pazjenti b’melanoma bi BRAF tat-tip selvaġġ jew NSCLC bi BRAF tat-tip selvaġġ (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.1).

Dabrafenib flimkien ma’ trametinib f’pazjenti b’melanoma li għamlu progress fuq inibitur BRAF

Teżisti dejta limitata dwar il-pazjenti li jieħdu l-kombinazzjoni ta’ dabrafenib ma’ trametinib illi wrew progress fuq inibitur preċedenti ta’ BRAF. Din id-dejta turi li l-effikaċja tal-kombinazzjoni tkun aktar baxxa f’dawn il-pazjenti (ara sezzjoni 5.1). Għalhekk, għandhom jiġu kkunsidrati alternattivi ta’ kura oħrajn qabel tingħata l-kura bil-kombinazzjoni f’din il-popolazzjoni kkurata b’inibitur preċedenti ta’ BRAF. Is-sekwenzar tat-trattamenti wara l-progressjoni fuq terapija b’inibitur BRAF ma ġiex stabbilit.

Trametinib flimkien ma’ dabrafenib f’pazjenti b’metastażijiet fil-moħħ

Is-sigurtà u l-effikaċja tal-kombinazzjoni ta’ trametinib u dabrafenib ma ġewx evalwati f’pazjenti li għandhom melanoma ittestjata pożittiva għall-mutazzjoni BRAF V600 li metastasizzat għall-moħħ.

Tumuri malinni ġodda

Jista’ jkun hemm tumuri malinni ġodda, kemm dawk tal-ġilda kif ukoll dawk li mhumiex tal-ġilda, meta dabrafenib jintuża bħala monoterapija jew flimkien ma’ trametinib.

Karċinoma taċ-ċelluli skwamużi tal-ġilda (cuSCC)

Każijiet ta’ cuSCC (inkluża keratoakantoma) kienu rrapportati f’pazjenti li kienu qed jirċievu kura b’dabrafenib waħdu jew flimkien ma’ trametinib (ara sezzjoni 4.8). Fl-istudji tal-Fażi III MEK115306 u MEK116513 f’pazjenti b’melanoma metastatika, cuSCC dehret f’10% (22/211) tal-pazjenti li ngħataw dabrafenib bħala aġent waħdieni u fi 18% (63/349) tal-pazjenti li ngħataw vemurafenib bħala aġent wieħed, rispettivament. Fil-popolazzjoni ta’ sigurtà integrata tal-pazjenti b’melanoma metastatika u NSCLC avvanzat, cuSCC seħħ fi 2% (13/641) tal-pazjenti li ngħataw dabrafenib flimkien ma’ trametinib. Iż-żmien medjan għad-dijanjożi tal-ewwel okkorrenza ta’ cuSCC fl-istudju MEK115306 kien ta’ 223 jum (medda ta’ bejn 56 jum u 510 ijiem) fil-fergħa tat-terapija ta’ kombinazzjoni u ta’ 60 jum (medda ta’ bejn 9 ijiem u 653 jum) fil-fergħa tal-monoterapija b’dabrafenib.

Huwa rrakkomandat li jsir eżami tal-ġilda qabel il-bidu tat-terapija b’dabrafenib u kull xahar matul il- kura u sa sitt xhur wara l-kura għal cuSCC. Il-monitoraġġ għandu jkompli għal 6 xhur wara li dabrafenib jitwaqqaf jew sakemm tinbeda terapija anti-neoplastika oħra.

Każijiet ta’ cuSCC għandhom jiġu mmaniġġjati permezz ta’ qtugħ fil-ġilda u l-kura b’dabrafenib jew, jekk meħuda f’kombinazzjoni, dabrafenib u trametinib, għandha titkompla mingħajr ebda aġġustament tad-doża. Il-pazjenti għandhom jingħataw istruzzjonijiet biex jinfurmaw lit-tabib tagħhom minnufih jekk jiżviluppaw leżjonijiet ġodda.

Melanoma primarja ġdida

Melanomi primarji ġodda ġew irrapportati fi provi kliniċi f’pazjenti kkurati b’dabrafenib. Fil-provi kliniċi f’melanoma metastatika, dawn il-każijiet kienu identifikati fl-ewwel 5 xhur ta’ monoterapija b’dabrafenib. Il-każijiet ta’ melanoma primarja ġdida jistgħu jiġu ġestiti bi qtugħ u ma jeħtieġu ebda modifika fil-kura. Il-monitoraġġ għal leżjonijiet tal-ġilda għandu jsir kif deskritt għal cuSCC.

Tumuri malinni mhux tal-ġilda

Esperimenti in vitro urew attivazzjoni paradossali ta’ sinjalazzjoni ta’ kinase tal-proteini attivata b’mitoġen (MAP kinase) f’ċelloli tat-tip selvaġġ ta’ BRAF b’mutazzjonijiet RAS meta esposti għal inibituri BRAF. Dan jista’ jwassal għal riskju miżjud ta’ malinni mhux kutanji b’esponiment għal dabrafenib (ara sezzjoni 4.8) meta jkunu preżenti mutazzjonijiet RAS. Ġew irrapportati malinni assoċjati ma’ RAS fi provi kliniċi, kemm ma’ inibitur BRAF ieħor (lewkimja majelomonoċitika kronika u SCC mhux kutanji tar-ras u tal-għonq) kif ukoll ma’ monoterapija b’dabrafenib (adenokarċinoma pankreatika, adenokarċinoma fil-kanal tal-bila) u ma’ dabrafenib f’kombinazzjoni mal-inibitur tal-MEK, trametinib (kanċer kolorettali, kanċer tal-frixa).

Qabel il-bidu tal-kura, il-pazjenti għandhom jagħmlu eżami tar-ras u tal-għonq bi spezzjoni viżiva minimali tal-mukoża orali u tal-palpitazzjoni tan-nodi tal-limfa, kif ukoll sken ta’ tomografija kompjuterizzat tas-sider/addome. Matul il-kura, il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati skont kif ikun klinikament xieraq, u dan jista’ jinkludi eżami tar-ras u tal-għonq kull 3 xhur u sken CT tas- sider/addome kull 6 xhur. Eżamijiet anali u eżamijiet tal-pelvis (għan-nisa) huma rrakkomandati qabel u fi tmiem il-kura jew meta jkun ikkunsidrat klinikament indikat. Għandhom isiru diversi għadd komplet taċ-ċelloli tad-demm skont kif ikun klinikament indikat.

Il-benefiċċji u r-riskji għandhom jiġu kkunsidrati qabel dabrafenib jingħata f’pazjenti li qabel kellhom kanċer jew li bħalissa għandhom kanċer assoċjat ma’ mutazzjonijiet RAS. Ma hija meħtieġa ebda modifika fid-doża ta’ trametinib meta dan jittieħed flimkien ma’ dabrafenib.

Wara l-waqfien ta’ dabrafenib, il-monitoraġġ għal malinni sekondarji/rikorrenti mhux kutanji għandu jissokta għal mill-inqas 6 xhur jew sakemm tinbeda kura anti-neoplastika oħra. Sejbiet mhux normali għandhom jiġu ġestiti skont prattiċi kliniċi.

Emorraġija

Avvenimenti emorraġiċi, inklużi avvenimenti emorraġiċi ewlenin u emorraġiji fatali, seħħew f’pazjenti li kienu qegħdin jieħdu l-kombinazzjoni ta’ dabrafenib ma’ trametinib (ara sezzjoni 4.8). Jekk jogħġbok irreferi għall-SmPC ta’ trametinib għal tagħrif addizzjonali (ara sezzjoni 4.4).

Indeboliment fil-vista

Fi provi kliniċi, ġew irrapportati reazzjonijiet oftalmoloġiċi, inkluż uveite, iridoċiklite u irite, f’pazjenti kkurati b’dabrafenib bħala monoterapija u flimkien ma’ trametinib. Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati ta’ spiss għal sinjali viżwali u sintomi (bħal, tibdil fil-vista, fotofobija u uġigħ fl- għajnejn) waqt li jkunu fuq it-terapija.

Mhux meħtieġa modifikazzjonijiet fid-doża sakemm terapiji effettivi lokali jistgħu jikkontrollaw l- infjammazzjoni fl-għajnejn. Jekk uveite ma tirrispondix għal terapija lokali fl-għajnejn, waqqaf dabrafenib sakemm l-infjammazzjoni fl-għajnejn tgħaddi u wara ibda dabrafenib mill-ġdid imnaqqas b’livell wieħed tad-doża. Ma hija meħtieġa ebda modifika fid-doża ta’ trametinib meta dan jittieħed flimkien ma’ dabrafenib wara dijanjożi ta’ uveite.

RPED u RVO jistgħu jseħħu b’dabrafenib flimkien ma’ trametinib. Jekk jogħġbok irreferi għall-SmPC ta’ trametinib (ara sezzjoni 4.4). Ma hija meħtieġa ebda modifika fid-doża ta’ dabrafenib meta dan jittieħed flimkien ma’ trametinib wara dijanjożi ta’ RVO jew RPED.

Deni

Id-deni kien irrapportat fi provi kliniċi b’dabrafenib bħala monoterapija u flimkien ma’ trametinib (ara sezzjoni 4.8). F’1 % tal-pazjenti fil-provi kliniċi b’monoterapija b’dabrafenib, ġew identifikati avvenimenti serji mhux infettivi ta’ deni definiti bħala deni akkumpanjat minn tertir sever, deidratazzjoni, pressjoni baxxa u/jew insuffiċjenza renali akuta ta’ oriġini pre-renali f’individwi b’funzjoni renali normali fil-linja bażi (ara sezzjoni 4.8). Dawn l-avvenimenti serji mhux infettivi ta’ deni ġeneralment bdew matul l-ewwel xahar ta’ dabrafenib bħala monoterapija. Pazjenti b’avvenimenti serji mhux infettivi ta’ deni rrispondew sew għall-interruzzjoni tad-doża u/jew għat- tnaqqis fid-doża u l-kura ta’ appoġġ.

L-inċidenza u s-severità tad-deni jiżdiedu bit-terapija ta’ kombinazzjoni. Fil-fergħa tat-terapija ta’ kombinazzjoni tal-istudju MEK115306 f’pazjenti b’melanoma metastatika, id-deni kien irrapportat f’57% (119/209) tal-pazjenti b’7% fil-Grad 3, imqabbla mal-fergħa tal-monoterapija b’dabrafenib, fejn id-deni kien irrapportat f’33% (69/211) tal-pazjenti bi 2% fil-Grad 3. Fl-istudju ta’ Fażi II BRF113928 f’pazjenti b’NSCLC avvanzat l-inċidenza u s-severità ta’ deni żdiedu xi ftit meta dabrafenib intuża flimkien ma’ trametinib (48%, 3% Grad 3) meta mqabbel ma’ monoterapija b’dabrafenib (39%, 2%

Grad 3).

Għall-pazjenti b’melanoma metastatika li ngħataw dabrafenib flimkien ma’ trametinib u żviluppaw deni, madwar nofs l-ewwel okkorrenzi ta’ deni seħħew fl-ewwel xahar tat-terapija u madwar terz tal- pazjenti kellhom 3 avvenimenti jew aktar.

It-terapija b’dabrafenib għandha tiġi interrotta jekk it-temperatura tal-pazjent tkun ≥ 38.5ºC (jekk jogħġbok irreferi għal Tabella 2 għal gwida dwar il-modifika fid-doża). Il-pazjenti għandhom jiġu evalwati għal sinjali u sintomi ta’ infezzjoni. Dabrafenib jista' jerġa jinbeda ladarba d-deni jgħaddi bi profilassi adegwata bl-użu ta’ prodotti mediċinali anti-infjammatorji mhux sterojdi jew paracetamol. L-użu ta’ kortikosterojdi orali għandu jiġi kkunsidrat f’dawk il-każijiet fejn l-anti-pyretics ma jkunux biżżejjed. Jekk id-deni jkun assoċjat ma’ sinjali jew sintomi severi oħra, dabrafenib għandu jerġa jinbeda f’doża mnaqqsa ladarba d-deni jirrisolvi u kif klinikament xieraq (ara sezzjoni 4.2). Ma hija meħtieġa ebda modifika fid-doża ta’ trametinib meta dan jittieħed flimkien ma’ dabrafenib.

Tnaqqis f'LVEF/Disfunzjoni ventrikulari tax-xellug

Dabrafenib flimkien ma’ trametinib ġie rrappurtat li jnaqqas LVEF (ara sezzjoni 4.8). Jekk jogħġbok irreferi għall-SmPC ta’ trametinib għal tagħrif addizzjonali (ara sezzjoni 4.4). Ma hija meħtieġa ebda modifika fid-doża ta’ dabrafenib meta dan jittieħed flimkien ma’ trametinib.

Insuffiċjenza tal-kliewi

Insuffiċjenza tal-kliewi ġiet identifikata f’< 1 % tal-pazjenti kkurati b’dabrafenib waħdu u f’≤ 1 % tal- pazjenti kkurati b’dabrafenib flimkien ma’ trametinib. Ġeneralment, il-każijiet osservati kienu assoċjati ma’ deni u deidratazzjoni u rrispondew sew għal interruzzjoni tad-doża u għal miżuri ta’ appoġġ ġenerali. Ġiet irrappurtata nefrite granulomatuża (ara sezzjoni 4.8). Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati regolarment għal kreatinina tas-serum waqt li jkunu qegħdin jingħataw it-terapija. Jekk il-kreatinina tiżdied, jista’ jkun meħtieġ li dabrafenib jiġi interrott kif klinikament xieraq. Dabrafenib ma ġiex studjat f’pazjenti b’insuffiċjenza tal-kliewi (definita bħala kreatinina > 1.5 x ULN), għalhekk, għandha tintuża kawtela f’dan il-kuntest (ara sezzjoni 5.2).

Avvenimenti epatiċi

Avvenimenti avversi epatiċi ġew irrapportati fi provi kliniċi b’dabrafenib flimkien ma’ trametinib (ara sezzjoni 4.8). Huwa rrakkomandat li l-pazjenti li jirċievu kura b’dabrafenib flimkien ma’ trametinib ikollhom il-funzjoni tal-fwied monitorata kull erba' ġimgħat għal 6 xhur wara l-bidu tal-kura bi trametinib. Monitoraġġ tal-fwied jista’ jitkompla wara dan, skont kif ikun indikat klinikament. Jekk jogħġbok irreferi għall-SmPC ta’ trametinib għal tagħrif addizzjonali.

Pressjoni għolja

Żidiet fil-pressjoni tad-demm kienu rrappurtati b'assoċjazzjoni ma' dabrafenib flimkien ma’ trametinib f'pazjenti li kellhom jew li ma kellhomx pressjoni għolja pre-eżistenti (ara sezzjoni 4.8). Jekk jogħġbok irreferi għall-SmPC ta’ trametinib għal tagħrif addizzjonali.

Mard interstizjali tal-pulmun (ILD)/pulmonite

Ġew irrappurtati każijiet ta’ pulmonite jew ILD fi provi kliniċi b’dabrafenib flimkien ma’ trametinib. Jekk jogħġbok irreferi għal sezzjoni 4.4 tal-SmPC ta’ trametinib għal tagħrif addizzjonali. Jekk ikun qiegħed jintuża dabrafenib flimkien ma’ trametinib, mela allura t-terapija b’dabrafenib tista’ titkompla bl-istess doża.

Raxx

Ir-raxx kien osservat f’madwar 25% tal-pazjenti fi studji meta dabrafenib jintuża flimkien ma’ trametinib. Jekk jogħġbok irreferi għal sezzjoni 4.4 tal-SmPC ta’ trametinib għal tagħrif addizzjonali.

Rabdomijolożi

Rabdomijolożi ġiet irrapportata f’pazjenti li kienu qegħdin jieħdu dabrafenib flimkien ma’ trametinib (ara sezzjoni 4.8). Jekk jogħġbok irreferi għal sezzjoni 4.4 tal-SmPC ta’ trametinib għal tagħrif addizzjonali.

Pankreatite

Pankreatite kienet irrapportata f’< 1 % tal-pazjenti kkurati b’dabrafenib bħala monoterapija u flimkien ma’ trametinib fi provi kliniċi ta’ melanoma metastatika u madwar 4% tal-pazjenti kkurati b’dabrafenib flimkien ma’ trametinib fil-prova klinika ta’ NSCLC. Wieħed mill-avvenimenti seħħ fl- ewwel jum tal-għoti tad-doża ta’ dabrafenib ta’ pazjent b’melanoma u reġa' seħħ wara li reġa' ngħata f’doża mnaqqsa. Uġigħ addominali inspjegabbli għandu jiġi investigat minnufih li għandu jinkludi kejl tal-amilażi u l-lipażi fis-serum. Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib meta jerġgħu jibdew dabrafenib wara episodju ta’ pankreatite.

Trombożi tal-vini fondi (DVT)/Emboliżmu pulmonari (PE)

Emboliżmu pulmonari jew trombożi tal-vini fondi jistgħu jseħħu meta dabrafenib jintuża flimkien ma’ trametinib. Jekk il-pazjenti jiżviluppaw sintomi ta’ emboliżmu pulmonari jew trombożi tal-vini fondi bħal qtugħ ta’ nifs, uġigħ fis-sider, jew nefħa fid-dirgħajn jew fir-riġlejn, huma għandhom ifittxu kura medika minnufih. Trametinib u dabrafenib għandhom jitwaqqfu b’mod permanenti għal emboliżmu pulmonari ta’ jkun ta’ theddida għall-ħajja.

Disturbi gastrointestinali

Kienu rrappurtati kolite u perforazzjoni gastrointestinali, uħud minnhom saħansitra fatali, f’pazjenti li jieħdu dabrafenib flimkien ma’ trametinib (ara sezzjoni 4.8). Jekk jogħġbok irreferi għall-SmPC ta’ trametinib għal tagħrif addizzjonali (ara sezzjoni 4.4).

Effetti ta’ prodotti mediċinali oħra fuq dabrafenib

Dabrafenib huwa substrat ta’ CYP2C8 u CYP3A4. Indutturi qawwija ta’ dawn l-enzimi għandhom jiġu evitati meta jkun possibbli peress li dawn l-aġenti jistgħu jnaqqsu l-effikaċja ta’ dabrafenib (ara sezzjoni 4.5).

Aġenti li jżidu l-pH gastriku jistgħu jnaqqsu l-bijodisponibilità ta’ dabrafenib u għandhom jiġu evitati meta jkun possibbli (ara sezzjoni 4.5).

Effetti ta’ dabrafenib fuq prodotti mediċinali oħra

Dabrafenib huwa induttur ta’ enzimi metabolizzanti li jista' jwassal għal tnaqqis fl-effikaċja ta’ prodotti mediċinali użati b’mod komuni (ara l-eżempji fis-sezzjoni 4.5). Għalhekk hija essenzjali li ssir reviżjoni dwar l-użu tal-mediċina (DUR) meta tinbeda kura b’dabrafenib. L-użu konkomitanti ta’ dabrafenib ma’ prodotti mediċinali li huma substrati sensittivi ta’ ċertu enzimi metabolizzanti jew trasportaturi (ara sezzjoni 4.5) għandu ġeneralment jiġi evitati jekk ma jkunx possibbli li jsir monitoraġġ għall-effikaċja u aġġustament tad-doża.

Għoti fl-istess ħin ta’ dabrafenib ma’ warfarin jirriżulta f’esponiment imnaqqas għal warfarin. Għandha tiġi eżerċitata kawtela u huwa rakkomandat li jsir monitoraġġ addizzjonali tal-Proporzjon Normalizzat Internazzjonali (INR) meta dabrafenib jintuża flimkien ma’ warfarin u wara waqfien ta’ dabrafenib (ara sezzjoni 4.5).

Għoti fl-istess ħin ta’ dabrafenib ma’ warfarin jista’ jirriżulta f’esponiment imnaqqas għal warfarin. Għandha tiġi eżerċitata kawtela u huwa rakkomandat li jsir monitoraġġ addizzjonali ta’ digoxin meta digoxin (substrat trasportatur) meta dabrafenib jintuża flimkien ma’ warfarin u wara waqfien ta’ dabrafenib (ara sezzjoni 4.5).

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Effetti ta’ prodotti mediċinali oħra fuq dabrafenib

Dabrafenib huwa substrat għall-enzimi metabolizzanti CYP2C8 u CYP3A4, filwaqt li l-metaboliti attivi hydroxy-dabrafenib u desmethyl-dabrafenib huma substrati ta’ CYP3A4. Għalhekk, prodotti mediċinali li huma inibituri jew indutturi qawwija ta’ CYP2C8 jew CYP3A4 x'aktarx li jżidu jew inaqqsu, rispettivament, il-konċentrazzjonijiet ta’ dabrafenib. Meta jkun possibbli għandhom jiġu kkunsidrati aġenti alternattivi waqt l-għoti b’dabrafenib. Uża l-kawtela jekk inibituri qawwija (eż. ketoconazole, gemfibrozil, nefazodone, clarithromycin, ritonavir, saquinavir, telithromycin, itraconazole, voriconazole, posaconazole, atazanavir) jingħataw flimkien ma’ dabrafenib. Evita l-għoti flimkien ta’ dabrafenib ma’ indutturi qawwija (eż. rifampicin, phenytoin, carbamazepine, phenobarbital jew St John' s wort (Hypericum perforatum)) ta’ CYP2C8 jew CYP3A4.

L-għoti ta’ ketoconazole (inibitur ta’ CYP3A4) 400 mg darba kuljum, ma’ dabrafenib 75 mg darbtejn kuljum, irriżulta f’żieda ta’ 71 % fl-AUC ta’ dabrafenib u f’żieda ta’ 33 % fis-Cmax ta’ dabrafenib meta mqabbel mal-għoti ta’ dabrafenib 75 mg darbtejn kuljum waħdu. L-għoti flimkien irriżulta f’żidiet fl-

AUC ta’ hydroxy- u desmethyl-dabrafenib (żidiet ta’ 82 % u 68 %, rispettivament). Ġie nnotat tnaqqis ta’ 16 % fl-AUC għal carboxy-dabrafenib.

L-għoti ta’ gemfibrozil (inibitur ta’ CYP2C8) 600 mg darbtejn kulljum ma’ dabrafenib 75 mg darbtejn kuljum, irriżulta f’żieda ta’ 47 % fl-AUC ta’ dabrafenib iżda ma bidilx is-Cmax ta’ dabrafenib meta mqabbel mal-għoti ta’ dabrafenib 75 mg darbtejn kuljum waħdu. Gemfibrozil ma kellu ebda effett klinikament relevanti fuq l-espożizzjoni sistemika għall-metaboliti ta’ dabrafenib (≤ 13 %).

L-għoti ta’ rifampin (induttur ta’ CYP3A4/CYP2C8) 600 mg darba kuljum ma’ dabrafenib 150 mg darbtejn kuljum wassal għal tnaqqis fis-Cmax (27%) u l-AUC (34%) ta’ doża ripetuta ta’ dabrafenib. Ma ġiet innotata l-ebda bidla rilevanti fl-AUC għal hydroxy-dabrafenib. Kien hemm żieda fl-AUC ta’ 73% għal carboxy-dabrafenib u tnaqqis fl-AUC ta’ 30% għal desmethyl-dabrafenib.

L-għoti flimkien ta’ dożi ripetuti ta’ dabrafenib 150 mg darbtejn kuljum u s-sustanza li żżid il-pH rabeprazole 40 mg darba kuljum wassal għal żieda ta’ 3% fl-AUC u tnaqqis ta’ 12% fis-Cmax ta’ dabrafenib. Dawn il-bidliet fl-AUC u s-Cmax ta’ dabrafenib huma kkunsidrati li mhumiex ta’ sinifikat kliniku. Prodotti mediċinali li jbiddlu l-pH tal-parti ta’ fuq tal-passaġġ gastrointestinali (GI - gastrointestinal) (eż. inibituri tal-pompa tal-protoni, antagonisti tar-riċettur ta’ H2, antaċidi) mhumiex mistennija li jnaqqsu l-bijodisponibilità ta’ dabrafenib.

Effett ta’ dabrafenib fuq prodotti mediċinali oħra

Dabrafenib huwa induttur tal-enzimi u jżid is-sintesi ta’ enzimi li jimmetabolizzaw il-mediċina inkluż CYP3A4, CYP2Cs u CYP2B6 u jista' jżid is-sintesi ta’ trasportaturi. Dan iwassal għal tnaqqis fil- livelli ta’ prodotti mediċinali metabolizzati b’dawn l-enzimi fil-plasma, u jista' jaffettwa xi prodotti mediċinali ttrasportati. It-tnaqqis fil-konċentrazzjonijiet fil-plasma jista' jwassal għal telf jew tnaqqis fl-effett kliniku ta’ dawn il-prodotti mediċinali. Hemm ukoll riskju ta’ żieda fil-formazzjoni tal- metaboliti attivi ta’ dawn il-prodotti mediċinali. Enzimi li jistgħu jiġu indotti jinkludu CYP3A fil- fwied u fl-imsaren, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, u UGTs (enzimi li jgħaqqdu l- glukuronidi). Il-proteina ta’ trasport Pgp tista' tiġi indotta wkoll kif ukoll trasportaturi oħra, eż MRP-2, BCRP u OATP1B1/1B3.

In vitro, dabrafenib ipproduċa żidiet dipendenti fuq id-doża f’CYP2B6 u CYP3A4. Fi studju kliniku dwar l-interazzjoni tal-mediċina, is-Cmax u l-AUC ta’ midazolam (substrat ta’ CYP3A4) orali naqas b’61 % u b’74 %, rispettivament bl-għoti ta’ dożi ripetuti ta’ dabrafenib bl-użu ta’ formulazzjoni b’bijodisponibilità aktar baxxa mill-formulazzjoni ta’ dabrafenib.

L-għoti ta’ dabrafenib 150 mg darbtejn kuljum u warfarin irriżulta fi tnaqqis fl-AUC ta’ S- u R- warfarin ta’ 37 % u 33 %, rispettivament, meta mqabbel mal-għoti ta’ warfarin waħdu. Is-Cmax ta’ S- u R-warfarin żdied bi 18 % u bi 19 %.

Interazzjonijiet ma’ ħafna prodotti mediċinali li jiġu eliminati permezz tal-metaboliżmu jew bi trasport attiv huma mistennija. Jekk l-effett terapewtiku tagħhom huwa ta’ importanza kbira għall-pazjent, u l- aġġustamenti fid-doża ma jsirux faċilment abbażi tal-monitoraġġ tal-effikaċja jew tal- konċentrazzjonijiet fil-plasma, dawn il-prodotti mediċinali għandhom jiġu evitati jew jintużaw b’kawtela. Ir-riskju għal ħsara fil-fwied wara l-għoti ta’ paracetamol huwa ssuspettat li jkun ogħla f’pazjenti li qed jirċievu kura konkomitanti b’indutturi tal-enzimi.

L-għadd ta’ prodotti mediċinali affettwati huwa mistenni li jkun kbir; għalkemm id-daqs tal- interazzjoni se jvarja. Gruppi ta’ prodotti mediċinali li jistgħu jiġu affettwati jinkludu, imma mhumiex limitati għal:

Analġesiċi (eż. fentanyl, methadone)

Antibijotiċi (eż. clarithromycin, doxycyline)

Aġenti kontra l-kanċer (eż. cabazitaxel)

Antikoagulanti (eż. acenocoumarol, warfarin, ara sezzjoni 4.4)

Antiepilettiċi (eż. carbamazepine, phenytoin, primidone, valproic acid)

Antipsikotiċi (eż. haloperidol)

Imblokkaturi tal-kanal tal-kalċju (eż. diltiazem, felodipine, nicardipine, nifedipine, verapamil)

Glikosidi kardijaċi (eż. digoxin, ara sezzjoni 4.4)

Kortikosterojdi (eż. dexamethasone, methylprednisolone)

Antivirali tal-HIV (eż. amprenavir, atazanavir, darunavir, delavirdine, efavirenz, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir)

Kontraċettivi ormonali (ara sezzjoni 4.6)

Ipnotiċi (eż. diazepam, midazolam, zolpidem)

Immunosuppressanti (eż. cyclosporin, tacrolimus, sirolimus)

Statins metabolizzati b’CYP3A4 (eż. atorvastatin, simvastatin)

Il-bidu tal-induzzjoni huwa probabbli li jseħħ wara 3 ijiem ta’ dożi ripetuti b’dabrafenib. Wara l- waqfien ta’ dabrafenib l-offset tal-induzzjoni huwa gradwali, il-konċentrazzjonijiet ta’ substrati sensittivi ta’ CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 u CYP2C19, UDP glucuronosyl transferase (UGT) u tat-trasportaturi jistgħu jiżdiedu u l-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati għal tossiċità u d- doża ta’ dawn l-aġenti tista' teħtieġ tiġi aġġustata.

In vitro, dabrafenib huwa inibitur ta’ CYP3A4 bbażat fuq il-mekkaniżmu. Għalhekk, tista' tiġi osservata inibizzjoni temporanja ta’ CYP3A4 matul l-ewwel ftit jiem ta’ kura.

Effetti ta’ dabrafenib fuq sistemi tat-trasport ta’ sustanzi

Dabrafenib huwa inibitur in vitro ta’ human organic anion transporting polypeptide (OATP) 1B1 (OATP1B1) u OATP1B3 u r-rilevanza klinika ma tistax tiġi eskluża. Għalhekk hija rakkomandata kawtela waqt l-għoti flimkien ta’ dabrafenib u ta’ substrati ta’ OATP1B1 jew OATP1B3 bħal statins.

Kombinazzjoni ma’ trametinib

L-għoti flimkien ta’ dożi ripetuti ta’ trametinib 2 mg darba kuljum u dabrafenib 150 mg darbtejn kuljum ma rriżulta f’ebda bidla klinikament sinjifikanti fi trametinib jew dabrafenib Cmax u AUC b’żidiet ta’ 16 u 23 %, rispettivament, f’dabrafenib Cmax u AUC. Kien stmat tnaqqis żgħir fil- bijodisponibbiltà ta’ trametinib, li jikkorrespondi għal tnaqqis f’AUC ta’ 12 %, meta trametinib jingħata flimkien ma’ dabrafenib, induttur CYP3A4, bl-użu ta’ analiżi PK tal-popolazzjoni.

Meta dabrafenib jintuża flimkien ma’ trametinib, irreferi għall-gwida għal interazzjonijiet tal-prodotti mediċinali misjuba f’sezzjonijiet 4.4 u 4.5 tal-SmPC ta’ dabrafenib u trametinib.

Effett tal-ikel fuq dabrafenib

Pazjenti għandhom jieħdu dabrafenib bħala monoterapija jew flimkien ma’ trametinib mill-inqas siegħa qabel jew sagħtejn wara ikla minħabba l-effett tal-ikel fuq l-assorbiment ta’ dabrafenib (ara sezzjoni 5.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss fuq l-adulti.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa f’età li jista’ jkollhom it-tfal/Kontraċezzjoni fin-nisa

Nisa f’età li jista’ jkollhom it-tfal għandhom jużaw metodi effettivi ta’ kontraċezzjoni matul it-terapija u għal 4 ġimgħat wara li titwaqqaf dabrafenib u 4 xhur wara l-aħħar doża ta’ trametinib meta jingħata flimkien ma’ dabrafenib. Dabrafenib jista' jnaqqas l-effikaċja ta’ kontraċettivi ormonali u għadu jintuża metodu alternattiv ta’ kontraċezzjoni, bħal metodu ta’ barriera (ara sezzjoni 4.5).

Tqala

Ma hemm l-ebda dejta mill-użu ta’ dabrafenib f’nisa tqal. Studji fuq l-annimali wrew tossiċità riproduttiva u tossiċitajiet fl-iżvilupp embrijofetali, inkluż effetti teratoġeniċi (ara sezzjoni 5.3). Dabrafenib ma għandux jingħata lil nisa tqal sakemm il-benefiċċju potenzjali lill-omm ma jegħlibx ir- riskju possibbli lill-fetu. Jekk il-pazjenta toħroġ tqila waqt li qed tieħu dabrafenib, il-pazjenta għandha tiġi nfurmata bil-periklu potenzjali għall-fetu. Jekk jogħġbok ara l-SmPC ta’ trametinib (ara

sezzjoni 4.6) meta jintuża flimkien ma’ trametinib.

Treddigħ

Mhuwiex magħruf jekk dabrafenib jiġix eliminat fil-ħalib uman. Minħabba li ħafna prodotti mediċinali jiġu eliminati fil-ħalib uman, ma jistax jiġi eskluż riskju lill-tarbija li qed titreddgħa. Għandha tittieħed deċiżjoni dwar jekk jitwaqqafx it-treddigħ jew jitwaqqafx dabrafenib, b’kunsiderazzjoni tal-benefiċċju tat-treddigħ għat-tarbija u l-benefiċċju tat-terapija għall-mara.

Fertilità

Ma hemm l-ebda dejta fuq il-bnedmin għal dabrafenib bħala monoterapija jew flimkien ma’ trametinib. Dabrafenib jista' jfixkel il-fertilità tal-irġiel u tan-nisa peress li fl-annimali dehru effetti avversi fuq l-organi riproduttivi tal-irġiel u tan-nisa (ara sezzjoni 5.3). Pazjenti rġiel li jieħdu dabrafenib bħala monoterapija jew flimkien ma’ trametinib għandhom jiġu informati dwar ir-riskju potenzjali għall-ispermatoġenesi indebolita, li tista’ tkun irriversibbli.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Dabrafenib għandu effett żgħir fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Wieħed irid iżomm f’moħħu l- istatus kliniku tal-pazjent u l-profil ta’ avvenimenti avversi ta’ dabrafenib meta tiġi kkunsidrata l- kapaċità tal-pazjent li jwettaq kompiti li jeħtieġu ġudizzju, ħiliet konjittivi jew ta’ moviment. Il- pazjenti għandhom ikunu konxji tal-potenzjal għal għeja u problemi fl-għajnejn li jaffettwaw dawn l- attivitajiet.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

Is-sigurtà tal-monoterapija b’dabrafenib huwa bbażat fuq il-popolazzjoni ta’ sigurtà integrata minn ħames studji kliniċi li jinkludu 578 pazjent b’melanoma metastatika jew li ma titneħħiex b’intervent kirurġiku tal-mutazzjoni BRAF V600 ikkurati b’dabrafenib 150 mg darbtejn kuljum. L-aktar reazzjonijiet avversi tal-mediċina (ADR) komuni (inċidenza ta’ 15 %) li seħħew b’mod frekwenti rapportata b’dabrafenib kienu iperkeratożi, uġigħ ta’ ras, deni, artralġja, għeja, dardir, papilloma, alopeċja, raxx u rimettar.

Is-sigurtà ta’ dabrafenib flimkien ma’ trametinib ġiet evalwata fil-popolazzjoni ta’ sigurtà integrata ta’ 641 pazjent b’melanoma li jew għandha mutazzjoni BRAF V600 u ma titneħħiex b’intervent krurġiku jew li hija metastatika u NSCLC avvanzat ikkurati b’dabrafenib 150 mg darbtejn kuljum u trametinib 2 mg darba kuljum. Minn dawn il-pazjenti, 559 kienu kkurati bil-kombinazzjoni għal melanoma b’mutazzjoni BRAF V600 f’żewġ studji randomizzati ta’ Fażi III, MEK115306 (COMBI-d) u MEK116513 (COMBI-v), u 82 kienu kkurati bil-kombinazzjoni għal NSCLC b’mutazzjoni BRAF

V600 fi studju mhux randomizzat, b’diversi gruppi ta’ Fażi II BRF113928 (ara sezzjoni 5.1).

L-aktar reazzjonijiet avversi komuni (inċidenza ta’ ≥ 20%) għal trametinib flimkien ma’ dabrafenib kienu: deni, dardir, dijarrea, għejja, tertir ta’ bard, uġigħ ta’ ras, rimettar, artralġja, pressjoni għolja, raxx u sogħla.

Sommarju tabulat ta’ reazzjonijiet avversi

L-ADRs li kienu rrapportati huma elenkati hawn taħt skont is-sistema tal-klassifika tal-organi MedDRA u skont il-frekwenza. Il-konvenzjoni li ġejja ntużat għall-klassifikazzjoni tal-frekwenza:

Komuni ħafna

1/10

Komuni

1/100 sa < 1/10

Mhux komuni

1/1,000 sa < 1/100

Rari

1/10,000 sa < 1/1,000

Mhux magħruf

(ma tistax tittieħed stima mid-dejta disponibbli)

Tabella 3 Reazzjonijiet avversi rrapportati fil-popolazzjoni ta’ sigurtà integrata ta’ monoterapija b’dabrafenib (n = 578)

Sistema tal-Klassifika tal-

Frekwenza (gradi kollha)

Reazzjonijiet avversi

Organi

 

 

 

Komuni ħafna

Papilloma

 

 

 

 

 

Karċinoma taċ-ċelluli skwamużi tal-

Neoplażmi beninni, malinni

 

ġilda

Komuni

Keratosi seborrejika

u dawk mhux speċifikati

(inklużi ċesti u polipi)

 

Acrochordon (skin tags)

 

 

 

 

 

Karċinoma taċ-ċelloli bażali

 

Mhux komuni

Melanoma primarja ġdida

Disturbi fis-sistema immuni

Mhux komuni

Sensittività eċċessiva

Disturbi fil-metaboliżmu u

Komuni ħafna

Tnaqqis fl-aptit

 

Ipofosfatimja

n-nutrizzjoni

Komuni

Ipergliċemja

 

 

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni ħafna

Uġigħ ta’ ras

Disturbi fl-għajnejn

Mhux komuni

Uveite

Disturbi respiratorji,

Komuni ħafna

Sogħla

toraċiċi u medjastinali

 

 

 

 

Dardir

 

Komuni ħafna

Rimettar

Disturbi gastro-intestinali

 

Dijarea

 

Komuni

Stitikezza

 

Mhux komuni

Pankreatite

 

 

Iperkeratożi

 

 

Alopeċja

 

Komuni ħafna

Raxx

 

 

Sindromu ta’ eritrodisasteżija palmari-

 

 

plantari

Disturbi komuni fil-ġilda u

 

Ġilda xotta

fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

Ħakk

 

Komuni

Keratosi aktinika

 

Leżjoni fil-ġilda

 

 

 

 

Eritema

 

 

Reazzjoni ta’ fotosensittività

 

Mhux komuni

Pannikulite

Disturbi muskolu-skeletriċi

 

Artralġja

Komuni ħafna

 

u tat-tessuti konnettivi

Majalġja

 

 

 

Uġigħ fl-estremitajiet

Disturbi fil-kliewi u fis-

 

Insuffiċjenza renali, insuffiċjenza

Mhux komuni

renali akuta

sistema urinarja

 

Nefrite

 

 

 

 

 

 

 

Deni

Disturbi ġenerali u

Komuni ħafna

Għeja

kondizzjonijiet ta' mnejn

Tertir ta’ bard

 

jingħata

 

Astenja

 

Komuni

Mard bħal tal-influwenza

Tabella 4 Reazzjonijiet avversi rrapportati fil-popolazzjoni ta’ sigurtà integrata ta’ dabrafenib flimkien ma’ trametinib (n = 641)

Sistema ta’ Klassifika tal-

Frekwenza (il-gradi kollha)

Reazzjonijiet Avversi

Organi

 

 

 

Komuni ħafna

Infezzjoni fl-apparat tal-awrina

 

Nażofarinġite

 

 

Infezzjonijiet u

 

Ċellulite

infestazzjonijiet

Komuni

Follikulite

 

Paronikja

 

 

 

 

Raxx pustulari

 

 

Karċinoma taċ-ċelluli skwamużi tal-

Neoplażmi beninni, malinni u

Komuni

ġildaa

Papillomab

dawk mhux speċifikati (inklużi

 

 

 

Keratosi seborrejika

ċesti u polipi)

 

Mhux komuni

Melanoma primarja ġdida

 

 

 

Acrochordon (felul tal-ġilda)

 

Komuni ħafna

Newtropenija

Disturbi tad-demm u tas-

 

Anemija

sistema limfatika

Komuni

Tromboċitopenija

 

 

Lewkopenja

Disturbi tas-sistema

Mhux komuni

Sensittività eċċessivac

immunitarja

 

 

 

Komuni ħafna

Tnaqqis fl-aptit

Disturbi tal-metaboliżmu u

 

Deidratazzjoni

 

Iponatrimija

tan-nutrizzjoni

Komuni

Ipofosfatimja

 

 

 

 

Ipergliċemija

Disturbi tas-sistema nervuża

Komuni ħafna

Uġigħ ta’ ras

Sturdament

 

 

 

Komuni

Vista mċajpra

 

Vista batuta

 

 

Disturbi tal-għajnejn

 

Korjoretinopatija

Mhux komuni

Uveite

 

 

Distakkament retinali

 

 

 

 

Edema periorbitali

 

Komuni

Frazzjoni ta’ ħruġ imnaqqsa

Disturbi kardijaċi

Mhux komuni

Bradikardija

 

Mhux magħruf

Mijokardite

 

Komuni ħafna

Pressjoni għolja

Disturbi vaskulari

Emorraġijad

 

Komuni

Pressjoni baxxa

 

 

Limfoedema

 

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

Komuni ħafna

Sogħla

 

Dispnea

medjastinali

Komuni

 

Pulmonite

 

 

 

 

 

 

 

Uġigħ addominali

 

 

Stitikezza

 

Komuni ħafna

Dijarrea

 

 

Dardir

Disturbi gastrointestinali

 

Rimettar

Komuni

Ħalq xott

 

 

Stomatite

 

 

 

Mhux komuni

Pankreatite

 

 

Perforazzjoni gastrointestinali

 

 

Kolite

 

 

Ġilda xotta

 

Komuni ħafna

Ħakk

 

Raxx

 

 

 

 

Eritema

 

 

Dermatite akneiforme

 

 

Keratosi aktinika

 

 

Għaraq bil-lejl

Disturbi tal-ġilda u ta’ taħt il-

 

Iperkeratosi

ġilda

 

Alopeċja

 

Komuni

Sindrome ta’ eritrodisaestesija palmar-

 

plantar

 

 

 

 

Ġilda maqsuma

 

 

Iperidrożi

 

 

Pannikulite

 

 

 

 

 

Fissuri fil-ġilda

 

 

Reazzjoni ta’ fotosensittività

 

Komuni ħafna

Artralġja

Disturbi muskuloskeletali u

 

Majalġja

tat-tessuti konnettivi

 

Uġigħ fl-estremitajiet

 

 

Spażmi fil-muskoli

Disturbi renali u urinarji

Komuni

Insuffiċjenza renali

Mhux komuni

Nefrite

 

 

 

 

 

 

Għejja

 

 

Tertir ta’ bard

Disturbi ġenerali u l-

Komuni ħafna

Astenja

 

Edema periferali

kundizzjonijiet tas-sit minn

 

 

Deni

fejn tingħata l-kura

 

Komuni

Infjammazzjoni mukosali

 

 

 

 

 

 

Mard bħal tal-influwenza

 

 

Edema fil-wiċċ

 

Komuni ħafna

Żieda fl-alanine aminotransferase

 

Żieda fl-aspartate aminotransferase

 

 

Investigazzjonijiet

 

Żieda fl-alkaline phosphatase fid-demm

Komuni

Żieda fil-gamma-glutamyltransferase

 

 

Żieda fil-creatine phosphokinase fid-

 

 

 

 

demm

a cu SCC: SCC, SCC tal-ġilda, SCC in situ (il-marda ta’ Bowen) u keratoakantoma b Papilloma, papilloma tal-ġilda

c Tinkludi sensittività eċċessiva għall-mediċina

d Fsada minn diversi postijiet, inklużi fsada intrakranjali u fsada fatali

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Karċinoma taċ-ċelluli skwamużi tal-ġilda

Għal monoterapija b’dabrafenib fl-istudju MEK115306, karċinomi taċ-ċelluli skwamużi tal-ġilda (inkluż dawk ikklassifikati bħala keratoakantoma jew sottotip imħallat ta’ keratoakantoma) seħħew f’10 % tal-pazjenti u madwar 70% tal-avvenimenti seħħew fl-ewwel 12-il ġimgħa tal-kura bi żmien medjan għall-bidu ta’ 8 ġimgħat. Fil-popolazzjoni ta’ sigurtà integrata għal dabrafenib flimkien ma’ trametinib, 2% tal-pazjenti żviluppaw cuCSS u l-avvenimenti seħħew aktar tard milli bil-monoterapija b’dabrafenib bi żmien medjan għall-bidu ta’ 31 ġimgħa. Il-pazjenti kollha li jingħataw dabrafenib bħala monoterapija jew f’kombinazzjoni ma’ trametinib li żviluppaw cuSCC komplew bil-kura mingħajr modifikazzjoni tad-doża.

Melanoma primarja ġdida

Melanomi primarji ġodda kienu rrapportata fi provi kliniċi b’dabrafenib bħala monoterapija u flimkien ma’ trametinib fl-istudji dwar il-melanoma. Il-każijiet kienu mmaniġġjati bi qtugħ u ma kinux jeħtieġu modifikazzjoni tal-kura (ara sezzjoni 4.4). L-ebda melanoma primarja ma kienet irrapportata mill- istudju NSCLC ta’ Fażi II (BRF113928).

Tumuri malinni mhux tal-ġilda

L-attivazzjoni ta’ sinjalazzjoni ta’ MAP-kinasi f’ċelloli bi BRAF tat-tip selvaġġ esposti għal inibituri ta’ BRAF tista' twassal għal żieda fir-riskju ta’ tumuri malinni mhux tal-ġilda, inkluż dawk b’mutazzjonijiet RAS (ara sezzjoni 4.4). Ġew irrappurtati tumuri malinni mhux tal-ġilda f’1 % (6/586) tal-pazjenti fil-popolazzjoni ta’ sigurtà integrata ta’ monoterapija b’dabrafenib u 1 % (7/641) tal- pazjenti fil-popolazzjoni ta’ sigurtà integrata ta’ dabrafenib flimkien ma’ trametinib. Każijiet ta’ tumuri malinni minħabba RAS dehru b’dabrafenib bħala monoterapija u flimkien ma’ trametinib. Il- pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati kif klinikament xieraq.

Emorraġija

Avvenimenti emorraġiċi, inklużi avvenimenti emorraġiċi ewlenin u emorraġiji fatali, seħħew f’pazjenti li kienu qegħdin jieħdu dabrafenib flimkien ma’ trametinib. Jekk jogħġbok irreferi għall- SmPC ta’ trametinib.

Tnaqqis fl-LVEF/Disfunzjoni ventrikulari tax-xellug

Ġie rrapportat tnaqqis fl-LVEF f’8% (54/641) tal-pazjenti fil-popolazzjoni ta’ sigurtà integrata ta’ dabrafenib flimkien ma’ trametinib . Ħafna mill-każijiet kienu mingħajr sintomi u riversibbli. Pazjenti b’LVEF aktar baxx mill-aktar limitu istituzzjonali baxx tan-normal ma kinux inklużi fil-provi kliniċi b’dabrafenib. Dabrafenib flimkien ma’ trametinib għandu jintuża b'kawtela f'pazjenti b'kundizzjonijiet li jistgħu jfixklu l-funzjoni ventrikulari tax-xellug Jekk jogħġbok irreferi għas-Sommarju tal- Karatteristiċi tal-Prodott (SmPC).

Deni

Ġie rrapportat deni fi provi kliniċi b’dabrafenib bħala monoterapija u flimkien ma’ trametinib; l- inċidenza u s-severità tad-deni jiżdiedu bit-terapija kkombinata (ara sezzjoni 4.4). Għall-pazjenti li ngħataw dabrafenib flimkien ma’ trametinib u żviluppaw deni, madwar nofs l-ewwel okkorrenzi ta’ deni seħħew fl-ewwel xahar tat-terapija u madwar terz tal-pazjenti kellhom 3 avvenimenti jew aktar.

F’1 % tal-pazjenti li ngħataw dabrafenib bħala monoterapija fil-popolazzjoni ta’ sigurtà integrata, avvenimenti serji mhux infettivi ta’ deni ġew definiti bħala deni akkumpanjat minn tertir sever, deidratazzjoni, pressjoni baxxa u/jew insuffiċjenza renali akuta ta’ oriġini pre-renali f’individwi b’funzjoni renali normali fil-linja bażi. Il-bidu ta’ dawn l-avvenimenti serji mhux infettivi ta’ deni ġeneralment kien fl-ewwel xahar tat-terapija. Il-pazjenti b’avvenimenti serji mhux infettivi ta’ deni rrispondew sew għall-interruzzjoni tad-doża u/jew għat-tnaqqis fid-doża u l-kura ta’ appoġġ (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Avvenimenti epatiċi

Avvenimenti avversi epatiċi ġew irrapportati fi provi kliniċi b’dabrafenib flimkien ma’ trametinib. Jekk jogħġbok irreferi għall-SmPC ta’ trametinib.

Pressjoni għolja

Żidiet fil-pressjoni tad-demm ġew irrrappurtati f'assoċjazzjoni ma’ dabrafenib flimkien ma’ trametinib, f'pazjenti li kellhom jew ma kellhomx pressjoni għolja pre-eżistenti. Il-pressjoni tad-demm għandha titkejjel fil-linja bażi u għandha tiġi ssorveljata matul il-kura, b’kontroll tal-pressjoni għolja b’terapija standard kif xieraq.

Artralġja

Artralġja kienet irrapportata b’mod komuni ħafna fil-popolazzjoni ta’ sigurtà integrata ta’ monoterapija b’dabrafenib (25%) u dabrafenib flimkien ma’ trametinib (26 %) għalkemm dawn kienu prinċipalment ta-Grad 1 u 2 ta’ severità tal-Grad 3 jseħħ b’mod mhux komuni (< 1 %) u ma ġie rrapportat l-ebda każ tal-Grad 4.

Ipofosfatimja

Ipofosfatimja kienet irrapportata b’mod komuni fil-popolazzjoni ta’ sigurtà integrata ta’ monoterapija b’dabrafenib (7 %) u ta’ dabrafenib flimkien ma’ trametinib (4%). Għandu jiġi nnotat li madwar nofs dawn l-okkorrenzi b’monoterapija b’dabrafenib (4%) u 1 % b’dabrafenib flimkien ma’ trametinib kienu ta’ severità tal-Grad 3.

Pankreatite

Pankreatite kienet irrapportata f’monoterapija b’dabrafenib u b’dabrafenib flimkien ma’ trametinib. Uġigħ addominali inspjegabbli għandu jiġi investigat minnufih li għandu jinkludi kejl tal-amilażi u l- lipażi fis-serum. Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib meta jerġgħu jibdew dabrafenib wara episodju ta’ pankreatite (ara sezzjoni 4.4).

Insuffiċjenza renali

Insuffiċjenza renali minħabba ażotemija pre-renali assoċjata mad-deni jew nefrite granulomatika ma kinitx komuni; madankollu dabrafenib ma ġiex studjat f’pazjenti b’insuffiċjenza renali (definita bħala kreatinina > 1.5 x ULN). Għandha tintuża kawtela f’din is-sitwazzjoni (ara sezzjoni 4.4),

Popolazzjonijiet speċjali

Anzjani

Mill-għadd totali ta’ pazjenti fil-popolazzjoni ta’ sigurtà integrata ta’ monoterapija b’dabrafenib (n=578), 22 % kellhom aktar minn 65 sena, u 6 % kellhom aktar minn 75 sena. Meta mqabbla ma’ individwi iżgħar fl-età (< 65), kien hemm aktar individwi 65 sena li kellhom reazzjonijiet avversi li wasslu għal tnaqqis fid-doża tal-mediċina tal-istudju (22 % kontra 12 %) jew interruzzjonijiet (39 % kontra 27 %). Barra minn hekk, pazjenti akbar fl-età esperjenzaw aktar reazzjonijiet avversi serji meta mqabbla ma’ pazjenti iżgħar fl-età (41 % kontra 22 %). Ma ġiet osservata l-ebda differenza globali fl- effikaċja bejn dawn l-individwi u individwi iżgħar fl-età.

Fil-popolazzjoni ta’ sigurtà integrata ta’ dabrafenib flimkien ma’ trametinib (n = 641) 180 pazjent (8%) kellhom età ta’ ≥ 65 sena; 50 pazjent (8%) kellhom età ta’ ≥ 75 sena. Il-proporzjon ta’ pazjenti li esperjenzaw AEs kien simili f’dawk fl-età ta’ < 65 sena u f’dawk fl-età ta’ ≥ 65 sena fl-istudji kollha. Il-pazjenti ta’ ≥ 65 sena kellhom probabbiltà akbar li jesperjenzaw SAEs u AEs li jwasslu għal twaqqif permanenti ta’ prodott mediċinali, tnaqqis tad-doża u interruzzjoni tad-doża minn dawk fl-età ta’

< 65 sena.

4.9Doża eċċessiva

Ma hemm l-ebda kura speċifika għal doża eċċessiva ta’ dabrafenib. Jekk ikun hemm doża eċċessiva, il-pazjent għandu jiġi ttrattat b’appoġġ b'monitoraġġ xieraq kif meħtieġ.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Aġenti antineoplastiċi, inibitur tal-proteina kinase, Kodiċi ATC:

L01XE23

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Dabrafenib huwa inibitur ta’ kinases RAF. Il-mutazzjonijiet onkoġeniċi f’BRAF wasslu għall- attivazzjoni kostituttiva tal-passaġġ RAS/RAF/MEK/ERK. Il-mutazzjonijiet BRAF ġew identifikati bi frekwenza għolja f’kanċers speċifiċi, inkluż f’madwar 50 % tal-melanoma. Il-mutazzjoni BRAF li ġiet osservata b’mod l-aktar komuni hija V600E li tammonta għal madwar 90 % tal-mutazzjonijiet BRAF li jidhru fil-melanoma.

Tagħrif prekliniku ġġenerata f’analiżi bijokimika wera li dabrafenib jinibixxi kinases BRAF mal- attivazzjoni tal-mutazzjonijiet ta’ codon 600 (Tabella 5).

Tabella 5 Attività inibitorja tal-kinases ta’ dabrafenib kontra kinases RAF

Kinase

Konċentrazzjoni inibitorja ta’ 50 (nM)

BRAF V600E

0.65

BRAF V600E

0.50

BRAF V600E

1.8

BRAF WT

3.2

CRAF WT

5.0

Dabrafenib wera soppressjoni ta’ bijomarkatur farmakodinamiku downstream (ERK fosforilat) u tkabbir inibit taċ-ċelloli tal-linji ta’ celloli ta’ melanoma mutanti BRAF V600, in vitro u f’mudelli ta’ annimali.

F’individwi b’melanoma pożittiva għall-mutazzjoni BRAF V600, l-għoti ta’ dabrafenib irriżulta fl- inibizzjoni ta’ tumur ERK fosforilat relattiv għal-linja bażi.

Kombinazzjoni ma’ trametinib

Trametinib huwa inibitur allosteriku, riversibbli u selettiv ħafna ta’ kinase 1 (MEK1) u attivazzjoni MEK2 regolati b’sinjal ekstraċellulari attivat b’mitoġenu. Proteini MEK huma komponenti tal- mogħdija tal-kinase relatata mas-sinjal ekstraċellulari (Erk). B’hekk, trametinib u dabrafenib jinibixxu żewġ kinases f’din il-mogħdija, MEK u RAF, u għalhekk il-kombinazzjoni tipprovdi inibizzjoni konkomitanti tal-mogħdija. Il-kombinazzjoni ta’ dabrafenib ma’ trametinib uriet attività anti-tumur f’linji ta’ ċelloli tal-melanoma pożittiva għall-mutazzjoni BRAF V600 in vitro u ddewwem l- emerġenza tar-reżistenza in vivo f’xenografts tal-melanoma pożittiva għall-mutazzjoni BRAF V600.

Determinazzjoni tal-istatus ta’ mutazzjoni ta’ BRAF

Qabel ma jieħdu dabrafenib jew kombinazzjoni ma’ trametinib, il-pazjenti għandu jkollhom status ta’ tumur pożittiv għall-mutazzjoni BRAF V600 ikkonfermat minn test ivvalidat. Fil-provi kliniċi tal-

Fażi II u III, l-iskrinjar għall-eliġibbiltà meħtieġa kien jeħtieġ ittestjar ċentrali għall-mutazzjoni BRAF V600 permezz ta’ analiżi tal-mutazzjoni BRAF imwettqa fuq il-kampjun l-aktar riċenti disponibbli tat- tumur. Tumur primarju jew tumur minn sit metastatiku kien ittestjat b’analiżi bi skop investigattiv

(IUO) biss. L-IUO hija reazzjoni katina tal-polimerażi (PCR) speċifika għall-allele mwettqa fuq DNA estratt minn tessut ta’ tumur inkorporat fil-paraffina mwaħħal mal-formalina (FFPE). L-analiżi kienet speċifikament maħsuba biex tagħmel differenza bejn il-mutazzjonijiet V600E u V600K. L-individwi b’tumuri pożittivi għall-mutazzjonjiet BRAF V600E jew V600K biss kienu eliġibbi għall- parteċipazzjoni fl-istudju.

Sussegwentement, il-kampjuni kollha ta’ pazjenti ġew ittestjati mill-ġdid permezz tal-analiżi vvalidata ta’ BRAF ThxID bioMerieux (bMx), li għandha marka CE. L-analiżi ta’ BRAF ThxID bMX hija PCR speċifika għall-allele mwettqa fuq DNA estratt minn tessut tat-tumur FFPE. L-analiżi kienet maħsuba biex tidentifika l-mutazzjonijiet V600E u V600K BRAF b’sensittività għolja (sa 5 % ta’ sekwenza V600E u V600K fi sfond ta’ sekwenza ta’ tip selvaġġ billi jintuża DNA estratt minn tessut FFPE). Studji kliniċi u mhux kliniċi b’analiżi ta’ sekwenzar Sanger retrospettiv u bidirezzjonali wrew li t-test jiskopri wkoll il-mutazzjoni l-inqas komuni BRAF V600D u l-mutazzjoni V600E/K601E b’anqas sensittività. Mill-kampjuni mill-istudji kliniċi u mhux kliniċi (n=876) li rriżultaw pożittivi għall- mutazzjoni mill-analiżi BRAF THxID u sussegwentement kienu sekwenzjati permezz tal-metodu ta’ referenza, l-ispeċifiċità tal-analiżi kienet 94 %.

Effikaċja klinika u sigurtà

Melanoma

Dabrafenib flimkien ma’ trametinib

Pazjenti li qatt ma ħadu l-kura

L-effikaċja u s-sigurtà tad-doża rrakkomandata ta’ trametinib (2 mg darba kuljum) flimkien ma’ dabrafenib (150 mg darbtejn kuljum) għall-kura ta’ pazjenti adulti b’melanoma metastatika jew li ma tistax titneħħa b’mutazzjoni BRAF V600 ġew studjati f’żewġ studji tal-Fażi III u fi studju ta’ sostenn wieħed tal-Fażi I/II.

MEK115306 (COMBI-d):

MEK115306 kien studju randomizzat u double-blinded tal-Fażi III li jqabbel il-kombinazzjoni ta’ dabrafenib u trametinib ma’ dabrafenib u plaċebo f’terapija tal-ewwel linja għal individwi b’melanoma tal-ġilda pożittiva għal mutazzjoni BRAF V600E/K li ma tistax titneħħa (Stadju IIIC) jew metastatika (Stadju IV). L-endpoint primarju tal-istudju kien sopravivenza mingħajr progressjoni (PFS), b’endpoint sekondarju ewlieni ta’ sopravivenza globali (OS). L-individwi kienu stratifikati b’livell ta’ lactate dehydrogenase (LDH) (> il-limitu massimu tan-normal (ULN) versus ULN) u mutazzjoni BRAF (V600E versus V600K).

Għadd totali ta’ 423 individwu ġew randomizzati 1:1 għal kombinazzjoni (N = 211) jew għal dabrafenib (N = 212). Il-biċċa l-kbira tal-individwi kienu Kawkasi (>99 %) u Rġiel (53 %), b’età medja ta’ 56 sena (28 % kellhom l-età ta’ ≥ 65 sena). Il-maġġoranza tal-individwi kellhom marda fl- Istadju IVM1c (67 %). Il-biċċa l-kbira tal-individwi kellhom LDH ≤ULN (65 %), status tal- prestazzjoni tal-Grupp taal-Onkoloġija Kooperattiva tal-Lvant (Eastern Cooperative Oncology Group

– ECOG) ta’ 0 (72 %) u marda vixxerali (73 %) fil-linja bażi. Il-maġġoranza tal-individwi kellhom mutazzjoni BRAF V600E (85 %). L-individwi b’metastases fil-moħħ ma ġewx inklużi fil-prova.

L-analiżi tal-OS finali (it-12 ta’ Jannar 2015) uriet titjib statistikament sinjifikanti fl-OS għall- kombinazzjoni mqabbla mal-monoterapija b’dabrafenib (Figura 1). L-estimi tal-OS ta’ sena waħda (74 %) u ta’ sentejn (51 %) għall-fergħa tal-kombinazzjoni kienu ogħla minn dawk għall-monoterapija b’dabrafenib (68% u 42 % rispettivament).

Figura 1 Il-kurvi tas-sopravivenza globali Kaplan-Meier għall-Istudju MEK115306 (popolazzjoni ITT)

 

Dabrafenib +

Dabrafenib + plaċebo

 

trametinib (N=211)

(N=212)

Sopravivenza Globali 12 ta’ Jannar 2015

 

Għadd ta’ avvenimenti (%)

99 (47%)

123 (58%)

OS medja (xhur)

25.1

18.7

Proporzjon tal-Periklu Aġġustat

0.71 (0.55, 0.92)

(95% CI)

 

 

Valur P Log-Rank Stratifikat

0.011

Ġie osservat titjib statistikament sinjifikanti għall-endpoint primarju tal-PFS u endpoint sekondarju tar-rata tar-rispons globali (Overall Response Rate - ORR). Huwa osservat ukoll tul tar-rispons (Duration of Response - DoR) itwal (Tabella 6).

Tabella 6 Riżultati tal-effikaċja għall-Istudju MEK115306 (COMBI-d)

Endpoint

Dabrafenib +

 

Dabrafenib +

Dabrafenib +

 

Dabrafenib +

 

Trametinib

 

Plaċebo (N=212)

Trametinib

 

Plaċebo (N=212)

 

(N=211)

 

 

(N=211)

 

 

Data tal-limitu tad-

Is-26 ta’ Awwissu 2013

It-12 ta’ Jannar 2015

dejta

 

 

 

 

 

 

PFSa

 

 

 

 

 

 

Marda progressiva jew

102 (48)

 

109 (51)

139 (66)

 

162 (76)

mewt, n (%)

 

 

 

 

 

 

PFS medja (xhur) (95 %

9.3

 

8.8

11.0

 

8.8

CI)

(7.7, 11.1)

 

(5.9, 10.9)

(8.0, 13.9)

 

(5.9, 9.3)

Proporzjon tal-Periklu

 

0.75

 

0.67

(95 % CI)

(0.57, 0.99)

(0.53, 0.84)

Valur P

 

0.035

<0.001

ORRb

 

 

(95 % CI)

(59.9, 73.0)

 

(44.5, 58.4)

(61.8,74.8)

 

(46.3, 60.2)

Differenza tal-ORR

 

15e

 

15e

(95 % CI)

(5.9, 24.5)

(6.0, 24.5)

Valur P

0.0015

0.0014

DoRc (xhur)

9.2d

 

10.2d

12.9

 

10.6

Medju

(7.4, NR)

 

(7.5, NR)

(9.4,19.5)

 

(9.1, 13.8)

(95% CI)

 

 

 

 

 

 

a – Sopravivenza mingħajr progressjoni (ivvalutata mill-investigatur) b – Rata ta’ Rispons Globali = Rispons Sħiħ + Rispons Parzjali

ċ – Tul tar-rispons

d – Fil-ħin tar-rappurtar, il-maġġoranza (≥59 %) tar-reazzjonijiet ivvalutati mill-investigatur kienu għadhom għaddejjin e – Id-differenza tal-ORR ikkalkolata abbażi tar-riżultat tal-ORR mhux arrotondat

NR = Ma ntlaħaqx

MEK116513 (COMBI-v):

L-istudju MEK116513 kien studju 2-arm, randomizzat u open-label tal-Fażi III li qabbel it-terapija b’kombinazzjoni ta’ dabrafenib u trametinib mal-monoterapija b’vemurafenib f’pazjenti b’melanoma metastatika pożittiva għal mutazzjoni BRAF V600. L-endpoint primarju tal-istudju kien OS b’endpoint sekondarju ewlieni ta’ PFS. L-individwi kienu stratifikati b’livell ta’ lactate dehydrogenase

(LDH) (> il-limitu massimu tan-normal (ULN) versus ULN) u mutazzjoni BRAF (V600E versus V600K).

Għadd totali ta’ 704 individwu ġew randomizzati 1:1 għal kombinazzjoni jew għal vemurafenib. Il- biċċa l-kbira tal-individwi kienu Kawkasi (>96 %) u Rġiel (55 %), b’età medja ta’ 55 sena (24 % kellhom l-età ta’ ≥ 65 sena). Il-maġġoranza tal-individwi kellhom marda fl-Istadju IV M1c (61 % b’kollox). Il-biċċa l-kbira tal-individwi kellhom LDH ≤ULN (67 %), status tal-prestazzjoni ECOG ta’

0 (70 %) u marda vixxerali (78 %) fil-linja bażi. B’kollox, 54 % tal-individwi kellhom < 3 siti ta’ mard fil-Linja Bażi. Il-maġġoranza tal-individwi kellhom melanoma pożittiva għal mutazzjoni BRAF

V600E (89 %). L-individwi b’metastases fil-moħħ ma ġewx inklużi fil-prova.

L-analiżi aġġornata tal-OS (it-13 ta’ Marzu 2015) uriet titjib statistikament sinjifikanti fl-OS għall- kombinazzjoni mqabbla ma’ monoterapija b’vemurafenib (Figura 2). L-istima tal-OS fuq 12-il xahar kienet ta’ 72% għat-terapija ta’ kombinazzjoni u 65% għal vemurafenib.

Figura 2 Il-kurvi Kaplan-Meier Analiżi aġġornata tal-OS għall-Istudju MEK116513

Dabrafenib + trametinib Vemurafenib (N=352)

 

(N=352)

 

 

Sopravivenza Globali 13 ta’ Marzu 2015

 

 

 

Għadd ta’ avvenimenti (%)

155 (44%)

 

195 (55%)

OS medja (xhur)

25.6

 

18.0

Proporzjon tal-Periklu Aġġustat (95% CI)

0.66 (0.53, 0.81)

Valur P Log-Rank Stratifikat

 

<0.001

 

 

 

 

Ġie osservat titjib statistikament sinjifikanti għall-endpoints sekondarji tal-PFS u tal-ORR. Huwa osservat ukoll DoR itwal (Tabella 7).

Tabella 7 Riżultati tal-effikaċja għall-Istudju MEK116513 (COMBI-v)

Endpoint

Dabrafenib +

 

Vemurafenib

 

Trametinib

 

(N=352)

 

(N=352)

 

 

PFS

 

 

 

 

 

 

Marda progressiva jew mewt,

166 (47)

 

217 (62)

N (%)

 

 

 

PFS medja (xhur)

11.4

 

7.3

(95 % CI)

(9.9, 14.9)

 

(5.8, 7.8)

Proporzjon tal-Periklu

 

0.56

(95 % CI)

 

(0.46, 0.69)

Valur P

 

<0.001

 

 

 

ORRb

226 (64)

 

180 (51)

(95 % CI)

(59.1, 69.4)

 

(46.1, 56.8)

Differenza tal-ORR

 

(95 % CI)

 

(5.7, 20.2)

Valur P

 

0.0005

 

 

 

 

DoR (xhur)

 

 

 

Medju

13.8

 

7.5

(95 % CI)

(11.0, NR)

 

(7.3, 9.3)

Terapija b’inibitur preċedenti ta’ BRAF

Teżisti dejta limitata dwar il-pazjenti li jieħdu l-kombinazzjoni ta’ trametinib ma’ dabrafenib illi wrew progress fuq inibitur preċedenti ta’ BRAF.

Il-Parti B tal-istudju BRF113220 kienet tinkludi koorti ta’ 26 pazjent li wrew progress fuq inibitur BRAF. Il-kombinazzjoni ta’ trametinib 2 mg darba kuljum u dabrafenib 150 mg darbtejn kuljum uriet attività klinika limitata f’pazjenti li wrew progress fuq inibitur BRAF. Ir-rata tar-rispons ikkonfermata vvalutata mill-investigatur kienet ta’ 15% (95 % CI: 4.4, 34.9) u l-PFS medja kienet ta’ 3.6 xhur (95 % CI: 1.9, 5.2). Ġew osservati riżultati simili fil-45 pazjent li qasmu mill-monoterapija b’dabrafenib għat-terapija b’kombinazzjoni ta’ trametinib 2 mg darba kuljum u dabrafenib 150 mg darbtejn kuljum fil-Parti Ċ ta’ dan l-istudju. F’dawn il-pazjenti ġiet osservata rata ta’ rispons ikkonfermata ta’ 13 % (95 % CI: 5.0, 27.0) b’PFS medja ta’ 3.6 xhur (95 % CI: 2, 4).

Monoterapija b’dabrafenib

L-effikaċja ta’ dabrafenib fil-kura ta’ pazjenti adulti b’melanoma li ma tistax titneħħa jew metastatika pożittiva għall-mutazzjoni BRAF V600 ġiet evalwata fi 3 studji (BRF113683 [BREAK 3], BRF113929 [BREAK MB], u BRF113710 [BREAK 2]) inklużi pazjenti bil-mutazzjonijiet BRAF V600E u/jew V600K.

F’dawn l-istudji ħadu sehem total ta’ 402 individwu b’BRAF V600E u 49 individwu bil-mutazzjoni BRAF V600K. Il-pazjenti b’melanoma xprunata minn mutazzjonijiet BRAF għajr minn V600E kienu esklużi mill-prova ta’ konferma u fir-rigward tal-pazjenti bil-mutazzjoni V600K fi studji ta’ fergħa waħda, l-attività tidher aktar baxxa milli f’tumuri V600E.

Mhemm l-ebda dejta disponibbli dwar pazjenti b’mutazzjonijiet BRAF V600 li jospitaw il-melanoma għajr minn V600E u V600K. L-effikaċja ta’ debrafenib f’individwi li ġew ikkurati qabel b’inibitur tal- proteina kinase ma ġietx investigata.

Il-pazjenti li ma ġewx ikkurati qabel (Riżultati mill-istudju tal-Fażi III [BREAK 3])

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ dabrafenib kienu evalwati fi studju b’tikketta miftuħa u b’mod każwali tal- Fażi III [BREAK 3] fejn dabrafenib tqabbel ma’ dacarbazine (DTIC) f’pazjenti b’melanoma avvanzata (Stadju III li ma tistax titneħħa) jew metastatika (Stadju IV) pożittiva għall-mutazzjoni BRAF V600E

li ma ġewx ikkurati qabel. Il-pazjenti b’melanoma xprunata minn mutazzjonijiet BRAF għajr V600E ġew esklużi.

L-għan primarju tal-istudju kien li jevalwa l-effikaċja ta’ dabrafenib meta mqabbel ma’ DTIC fir- rigward tal-PFS għal kull valutazzjoni ta’ investigatur. Il-pazjenti li kienu jagħmlu parti mill-fergħa DTIC ingħataw l-possibbiltà li jeqilbu għal dabrafenib wara konferma radjografika indipendenti tal- progressjoni inizjali. Il-karatteristiċi tal-linja bażi kienu bbilanċjati bejn il-gruppi kkurati. Sittin fil- mija tal-pazjenti kienu rġiel u 99.6 % kienu Kawkasi; l-età medja kienet ta’ 52 sena b’21 % tal- pazjenti kellhom aktar minn 65 sena, 98.4 % kellhom status ECOG ta’ 0 jew 1, u 97 % tal-pazjenti kellhom marda metastatika.

Fl-analiżi speċifikata minn qabel datata d-19 ta’ Diċembru 2011għall-punt ta’ ġbir tal-aħħar ta’ dejta, intlaħaq titjib sinifikanti fil-punt ta’ tmiem primarju tal-PFS (HR = 0.30; 95 % Cl 0.18, 0.51;

p < 0.0001). Ir-riżultati tal-effikaċja mill-analiżi primarja u analiżi post-hoc b’segwitu ta’ 6 xhur oħra huma miġbura fil-qosor fit-Tabella 8. Id-dejta OS minn analiżi post-hoc oħra datata mit-

18 ta’ Diċembru 2012 ’il quddiem huma indikati fil-Figura 3.

Tabella 8 Effikaċja f’pazjenti li ma ġewx ikkurati qabel (Studju tal-BREAK-3, 25 ta’ Ġunju 2012)

 

Dejta mid-

Dejta mill-

 

19 ta’ Diċembru 2011

25 ta’ Ġunju 2012

 

Dabrafenib

DTIC

Dabrafenib

DTIC

 

N=187

N=63

N=187

N=63

Sopravivenza mingħajr progressjoni

 

 

 

Medjan, xhur (95 %

5.1 (4.9, 6.9)

2.7 (1.5, 3.2)

6.9 (5.2,9.0)

2.7 (1.5,3.2)

CI)

 

 

 

 

HR (95 % CI)

0.30 (0.18, 0.51)

0.37 (0.24, 0.58)

 

P < 0.0001

P < 0.0001

Rispons globalia

 

 

 

 

HR (95 % CI)

53 (45.5, 60.3)

19 (10.2, 30.9)

59 (51.4, 66.0)

24 (14, 36.2)

Dewmien tar-rispons

 

 

 

 

Medjan, xhur (95 %

N=99

N=12

N=110

N=15

CI)

5.6 (4.8, NR)

5.6 (5.0, NR)

8.0 (6.6, 11.5)

7.6 (5.0, 9.7)

Taqsiriet: CI: intervall ta’ fiduċja; DTIC: dacarbazine; HR: proporzjon ta’ periklu; NR: mhux milħuq a Definit bħala rispons parzjali + komplut ikkonfermat.

Mid-data tal-25 ta’ Ġunju 2012, ħamsa u tletin (55.6 %) mis-63 randomizzati għall-DTIC kienu qelbu għal dabrafenib u 63 % tal-individwi randomizzati għal dabrafenib u 79 % tal-individwi randomizzati għal DTIC avvanzaw fil-marda jew mietu. Il-PFS medjan wara l-qlib kien ta’ 4.4 xhur.

Tabella 9 Dejta ta’ sopravivenza mill-analiżi primarja u analiżijiet post-hoc

Data minn

Kura

Numru ta’

Proporzjon ta’ Periklu

 

 

mwiet (%)

(95% CI)

 

 

 

 

19 ta’ Diċembru 2011

DTIC

9 (14%)

0.61 (0.25, 1.48) (a)

 

dabrafenib

21 (11%)

 

25 ta’ Ġunju 2012

DTIC

21 (33%)

0.75 (0.44, 1.29) (a)

 

dabrafenib

55 (29%)

 

18 ta’ Diċembru 2013

DTIC

28 (44%)

0.76 (0.48, 1.21) (a)

 

dabrafenib

78 (42%)

 

 

 

 

 

(a) Il-pazjenti ma ġewx ċensurati meta sar il-qlib

Id-dejta OS minn analiżi post-hoc oħra bbażata fuq id-data mit-18 ta’ Diċembru 2012 uriet rata ta’ OS ta’ tnax-il xahar ta’ 63 % u 70 % għall-kuri b’DTIC jew dabrafenib, rispettivament.

Figura 3 Kurvi Kaplan-Meier ta’ sopraviveva globali (BREAK 3) (18 ta’ Diċembru 2012)

Pazjenti b’metastasi fil-moħħ (Riżultati mill-istudju tal-Fażi II (BREAK-MB)

BREAK-MB kien studju b’aktar minn ċentru wieħed tal-Fażi II b’tikketta mikxufa u żewġ koorti maħsub biex jevalwa r-rispons intrakranjali ta’ dabrafenib f’individwi b’melanoma pożittiva għall- mutazzjoni-BRAF (V600E jew V600K) ikkonfermata b’mod istoloġiku (Stadju IV) li hija metastatika għall-moħħ. L-individwi kienu rreġistrati f’Koort A (f’individiwi bl-ebda terapija lokali preċedenti għall-metastasi fil-moħħ) jew Koort B (individwi li rċevew terapija lokali preċedenti għall-metastasi fil-moħħ).

Il-punt ta’ tmiem primarju tal-istudju kienet ir-rata globali ta’ rispons intrakranjali (OIRR) fil- popolazzjoni ta’ pazjenti V600E, kif ivvalutat mill-investigaturi. L-OIRR ikkonfermat u riżultati oħrajn tal-effikaċja għal kull valutazzjoni ta’ investigatur huma ppreżentati fit-Tabella 10.

Tabella 10: Dejta dwar l-effikaċja f’pazjenti b’metastasi fil-moħħ (Studju BREAK-MB)

 

Il-Popolazzjoni ta’ Suġġetti Kkurati Kollha

 

 

BRAF V600E (Primarja)

 

BRAF V600E

 

Koorti A

Koorti B

 

Koorti A

 

Koort iB

 

N=74

N=65

 

N=15

 

N=18

Rata ġenerali ta’ rispons intrakranjali, % (95 % CI)a

 

 

 

 

39% (28.0, 51.2)

31% (19.9, 43.4)

 

7% (0.2, 31.9)

 

22% (6.4, 47.6)

 

P < 0.001b

P < 0.001b

 

 

 

 

Dewmien tar-rispons intrakranjali, medjan, xhur (95% CI)

 

 

 

 

N=29

N=20

 

N=1

 

N=4

 

4.6 (2.8, NR)

6.5 (4.6, 6.5)

 

2.9 (4.8, NR)

 

3.8 (NR, NR)

Rispons globali, % (95% CI)a

 

 

 

 

 

 

38% (26.8, 49.9)

31% (19.9, 43.4)

 

0 (0, 21.8)

 

28% (9.7, 53.5)

Dewmien tar-rispons intrakranjali, medjan, xhur (95% CI)

 

 

 

 

N=28

N=20

 

NA

 

N=5

 

5.1 (3.7, NR)

4.6 (4.6, 6.5)

 

 

 

3.1 (2.8, NR)

Sopravivenza mingħajr progressjoni, medjan, xhur (95% CI)

 

 

 

 

3.7 (3.6, 5.0)

3.8 (3.6, 5.5)

 

1.9 (0.7, 3.7)

 

3.6 (1.8, 5.2)

Sopravivenza mingħajr progressjoni, medjan, xhur (95% CI)

 

 

 

Medjan, xhur

7.6 (5.9, NR)

7.2 (5.9, NR)

 

3.7 (1.6, 5.2)

 

5.0 (3.5, NR)

Taqsiriet: CI: intervall ta’ fiduċja; NR: mhux milħuq; NA: mhux applikabbli a – Rispons ikkonfermat.

b –Dan l-istudju kien maħsub biex isostni jew jirrifjuta l-ipoteżi nulla ta’ OIRR ≤ 10 % (ibbażata fuq ir-riżultati tal-passat) favur l-ipoteżi alternattiva ta’ OIRR ≥ 30 % f’individwi pożittivi għall-mutazzjoni V600E BRAF.

Pazjenti li ma ġewx ikkurati qabel jew qabżu tal-anqas waħda mit-terapiji sistemiċi preċedenti (Riżultati mill-Fażi II [BREAK-2])

BRF113710 (BREAK-2) kien studju b’aktar minn ċentru wieħed, b’fergħa waħda, li rreġistra 92 individwu b’melanoma metastatika (Stadju IV) b’melanoma pożittiva kkonfermata għall- mutazzjoni V600E jew V600K BRAF.

Ir-rata ta’ rispons ikkonfermata u vvalutata mill-investigatur f’pazjenti b’melanoma metastatika BRAF V600E (n=76) kienet ta’ 59 % (95 % CI: 48.2, 70.3) u d-DoR kien ta’ 5.2 xhur (95 % CI: 3.9, mhux kalkulabbli) ibbażata fuq ħin ta’ segwitu medju ta’ 6.5 xhur. F’pazjenti b’melanoma metastatika pożittiva għall-mutazzjoni BRAF V600K (n=16), ir-rata ta’ rispons keient ta’ 13 % (95 % CI: 0.0, 28.7) b’DoR li kien ta’ 5.3 xhur (95 % CI: 3.7, 6.8). Minkejja li limitat min-numru ta’ pazjenti baxx, l- OS medju deher li huwa konsistenti mad-dejta ta’ pazjenti b’tumuri pożittivi għal BRAF V600E.

Kanċer tal-pulmun taċ-ċelluli mhux żgħar

Studju BRF113928

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ dabrafenib flimkien ma’ trametinib kienu studjati fi studju open label ta’ Fażi II bi tliet gruppi, multiċentrikuu mhux randomizzat, li fih kienu rreġistrati pazjenti b’NSCLC b’mutazzjoni BRAF V600E ta’ stadju IV. L-endpoint primarju kien l-ORR permezz tal-‘Kriterji ta’

Evalwazzjoni tar-Rispons f’Tumuri Solidi’ (RECIST 1.1 - Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) ivvalutati mill-investigatur. L-endpoints sekondarji inkludew DoR, PFS, OS, u l- farmakokinetika tas-sigurtà u tal-popolazzjoni. L-ORR, id-DoR u l-PFS kienu vvalutati wkoll minn

Kumitat ta’ Reviżjoni Indipendenti (Independent Review Committee - IRC) bħala analiżi tas- sensittività.

Il-gruppi kienu rreġistrati f’sekwenza:

Grupp A: Monoterapija (dabrafenib 150 mg darbtejn kuljum), 84 pazjent irreġistrati. 78 pazjent kienet ingħatgħatilhom kura sistemika preċedenti għall-mard metastatiku tagħhom.

Grupp B: Terapija ta’ kombinazzjoni (dabrafenib 150 mg darbtejn kuljum u trametinib 2 mg darba biss), 59 pazjent irreġistrati. 57 pazjent kellhom waħda sa tliet kuri sistemiċi preċedenti għall-mard metastatiku tagħhom. Żewġ pazjenti ma kienet saritilhom l-ebda kura metastatika preċedenti u kienu inklużi fl-analiżi ta’ pazjenti rreġistrati fi grupp Ċ.

Grupp C: Terapija ta’ kombinazzjoni (dabrafenib 150 mg darbtejn kuljum u trametinib 2 mg darba kuljum), 34 pazjent. Il-pazjenti kollha ngħataw medikazzjoni ta’ studju bħala kura tal- ewwel linja għal mard metastatiku.

Fost it-total ta’ 93 pazjent li kienu rreġistrati fil-gruppi B u C ta’ terapija ta’ kombinazzjoni, il-biċċa l- kbira tal-pazjenti kienu Kawkasi (>90%), kien hemm ammont simili ta’ nisa u rġiel (54% f’paragun ma’ 46%), b’età medjana ta’ 64 sena f’pazjenti fuq terapija tat-tieni linja u ogħla u 68 sena fil-pazjenti fuq terapija tal-ewwel linja. Il-biċċa l-kbira tal-pazjenti (94%) irreġistrati fil-gruppi kkurati b’terapija ta’ kombinazzjoni kellhom status ta’ prestazzjoni ta’ ECOG ta’ 0 jew 1. 26 (28%) qatt ma kienu pejpu qabel. Il-maġġoranza tal-pazjenti kellhom istoloġija mhux skwamuża. Fil-popolazzjoni kkurata qabel, 38 pazjent (67%) kellhom tip wieħed ta’ terapija sistemika kontra l-kanċer għal mard metastatiku.

Għall-endpoint primarju tal-ORR ivvalutat mill-investigatur, l-ORR fil-popolazzjoni tal-ewwel linja kien ta’ 61.1% (95% CI, 43.5%, 76.9%) u fil-popolazzjoni kkurata qabel kien ta’ 66.7% (95% CI, 52.9%, 78.6%). Dawn laħqu punt statistikament sinifikanti biex tiġi rrifjutata l-ipoteżi nulla li l-ORR ta’ dabrafenib flimkien ma’ trametinib għal din il-popolazzjoni b’NSCLC kien ugwali għal 30% jew anqas. Ir-riżultati tal-ORR ivvalutati mill-IRC kienu konsistenti mal-valutazzjoni tal-investigatur. Ir- rispons kien durabbli bid-DoR medjan fil-popolazzjoni kkurata qabel jilħaq id-9.8 xhur (95% CI, 6.9, 16.0) fil-valutazzjoni tal-investigatur. Fil-popolazzjoni tal-ewwel linja, 68% tal-pazjenti ma wrew l- ebda progressjoni fil-marda wara 9 xhur. Id-DoR u l-PFS medjani kienu għadhom ma setgħux jiġu stmati (Tabella 11). L-effikaċja tal-kombinazzjoni ma’ trametinib kienet superjuri meta mqabbla indirettament mal-monoterapija b’dabrafenib fil-Grupp A.

Tabella 11 Sommarju tal-effikaċja fil-gruppi ta’ kura ta’ kombinazzjoni bbażat fuq reviżjoni tar- radjoloġija tal-investigatur u indipendenti

Endpoint

Analiżi

Kombinazzjoni tal-

Kombinazzjoni tat-Tieni

 

 

Ewwel Linja

Linja Plus

 

 

N=361

N=571

Rispons ikkonfermat

Mill-Investigatur

22 (61.1%)

38 (66.7%)

globali n (%)

 

(43.5, 76.9)

(52.9, 78.6)

 

 

(95% CI)

Mill-IRC

22 (61.1%)

36 (63.2%)

 

 

 

(43.5, 76.9)

(49.3, 75.6)

 

 

 

 

DoR Medjan

Mill-Investigatur

NE2 (8.3, NE)

9.8 (6.9, 16.0)

Xhur (95% CI)

Mill-IRC

NE (6.9, NE)

12.6 (5.8, NE)

 

 

 

 

PFS Medjana

Mill-Investigatur

-3

10.2 (6.9, 16.7)

Xhur (95% CI)

Mill-IRC

-3

8.6 (5.2, 16.8)

 

 

 

 

OS Medjana

-

24.6 (11.7, NE)4

18.2 (14.3, NE)

Xhur (95% CI)

 

 

 

1 data cut-off: 8 ta’ Awwissu 2016

2 NE: Mhux Evalwabbli

3 PFS medjana bħalissa ma tistax tiġi stmata

4 Ir-rata ta’ avvenimenti għall-kalkolu tal-OS kienet ta’ 28% u għalhekk il-valur medjan iddefinit għadu jrid jimmatura

Titwil tal-QT

L-agħar każ ta’ titwil tal-QTc ta’ > 60 millisekonda (msek) kien osservat fi 3 % tal-individwi li kienu qed jirċievu kura b’dabrafenib (Wieħed > 500 msek fil-popolazzjoni ta’ sigurtà integrata). Fl-istudju tal-Fażi III MEK115306, ebda pazjent ikkurat bi trametinib flimkien ma’ dabrafenib ma kellu l-agħar każ ta’ titwil tal-QTcB sa > 500 msek; QTcB żdied b’aktar minn 60 msek mil-linja bażi f’1 % (3/209) tal-pazjenti. Fl-istudju tal-Fażi III MEK116513, erba’ pazjenti (1 %) ikkurati bi trametinib flimkien ma’ dabrafenib kellhom żieda tal-QTcB fil-Grad 3 (> 500 msek). Tnejn minn dawn il-pazjenti kellhom

żieda tal-QTcB fil-Grad 3 (> 500 msek) li kienet ukoll żieda ta’ > 60 msek mil-linja bażi.

L-effett potenzjali ta’ dabrafenib fuq it-titwil tal-QT tkejjel permezz ta’ doża multipla ddedikata fl- istudju dwar il-QT. Ingħatat doża supraterapewtika ta’ 300 mg dabrafenib darbtejn kuljum lil

32 suġġett b’tumuri pożittivi għall-mutazzjoni BRAF V600. Ma kien osservat l-ebda effett relevanti klinikament ta’ dabrafenib jew il-metaboliti tiegħu fuq l-intervall tal-QTc.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini ddiferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji b’dabrafenib f’wieħed jew iktar kategoriji tal-popolazzjoni pedjatrika fil-melanoma u tumuri malinni solidi (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Dabrafenib huwa assorbit oralment b’ħin medju biex jintlaħaq l-ogħla konċentrazzjoni ta’ plażma ta’ sagħtejn wara d-doża. Il-bijodisponibbiltà assoluta medja ta’ dabrafenib orali hija ta’ 95 % (90 % CI: 81, 110 %). L-espożizzjoni ta’ dabrafenib (Cmax u AUC) żdiedet b’mod proporzjonali mad-doża bejn 12 u 300 mg wara l-għoti ta’ doża waħda, iżda ż-żieda kienet anqas minn proporzjonali għad-doża wara dożaġġ ta’ kuljum ripetut darbtejn. Ġie osservat tnaqqis fl-espożizzjoni b’dożaġġ ripetut, probabbilment minħabba l-induzzjoni tal-metaboliżmu tiegħu stess. L-akkumulazzjoni medja tal- proporzjonijiet tal-Jum 18/Jum 1 AUC kienet ta’ 0.73. Wara l-għoti ta’ 150 mg darbtejn kuljum, is- Cmax medju ġejometriku, l-AUC(0-) u l-konċentrazzjoni ta’ qabel id-doża (C) kienu 1478 ng/ml, 4341 ng*hr/ml u 26 ng/ml, rispettivament.

L-għoti ta’ dabrafenib mal-ikel naqqas il-bijodisponibbiltà (Cmax u AUC naqsu b’51 % u 31 % rispettivament) u dewwem l-assorbiment ta’ pilloli ta’ dabrafenib meta mqabbel mal-istat sajjem.

Distribuzzjoni

Dabrafenib jeħel mal-proteina fil-plażma tal-bniedem u huwa 99.7 % marbut. Il-volum fi stat fiss ta’ distribuzzjoni wara l-għoti ta’ mikrodoża ġol-vina huwa ta’ 46 L.

Bijotrasformazzjoni

Il-metaboliżmu ta’ dabrafenib huwa medjat primarjament minn CYP2C8 u CYP3A4 biex jifforma hydroxy-dabrafenib, li huwa ossidizzat ulterjorment permezz ta’ CYP3A4 biex jiġi ffurmat carboxy- dabrafenib. Carboxy-dabrafenib jista’ jitneħħielu d-dijossidu tal-karbonju, permezz ta’ proċess mhux enzimatiku biex jiġi ffurmat desmethyl-dabrafenib. Carboxy-dabrafenib jitneħħa mis-sistema biljari u l-awrina. Desmethyl-dabrafenib jistgħu jkunu ffurmati wkoll fil-musrana u assorbit mil-ġdid. Desmethyl-dabrafenib huwa metabolizzat minn CYP3A4 għal metaboliti ossidattivi. Il-half-life terminali ta’ Hydroxy-dabrafenib hija parallela ma dik ta’ ġenitur b’half-life ta’ 10 sigħat filwaqt li l- metaboliti ta’ carboxy u desmethyl esibew half-life itwal (21-22 siegħa). Il-proporzjonijiet tal-AUC tal-metabolit għal ġenitur wara għoti ripetut ta’ dożi kienu 0.9, 11 u 0.7 0 għal dabrafenib hydroxy-, carboxy-, u desmethyl-, rispettivament. Ibbażat fuq espożizzjoni, potenza relattiva, u l-proprjetajiet farmakokinetiċi, kemm dabrafenib-hydroxy u desmethyl-x’aktarx li jikkontribwixxu għall-attività

klinika ta’ dabrafenib, filwaqt li l-attività ta’ carboxy-dabrafenib mhijiex probabbli li tkun sinifikanti.

Dabrafenib huwa sottostratt ta’ P-glycoprotein (Pgp) tal-bniedem u BCRP tal-firien in vitro. Madankollu, dawn it-trasportaturi għandhom impatt minimu fuq il-bijodisponibbiltà orali ta’ dabrafenib u l-eliminazzjoni u r-riskju ta’ interazzjonijiet bejn mediċina u oħra klinikament rilevanti ma’ inibituri ta’ Pgp jew BCRP huwa baxx. La dabrafenib u lanqas it-3 metaboliti ewlenin tiegħu ma ntwerew li huma inibituri ta’ Pgp in vitro. Dabrafenib u desmethyl-dabrafenib intwerew ukoll li huma inibituri moderati tal-proteina ta’ reżistenza tal-kanċer tas-sider (BCRP) fil-bniedem: madankollu, abbażi ta’ esponiment kliniku, ir-riskju ta’ interazzjoni bejn mediċina u oħra huwa minimu.

Għalkemm dabrafenib u l-metaboliti tiegħu, hydroxy-dabrafenib, carboxy-dabrafenib u desmethyl- dabrafenib, kienu inibituri tat-trasportatur tal-anjon organiku (OAT) 1 u OAT3 tal-bniedem (human organic anion transporter) in vitro, ir-riskju ta’ interazzjoni bejn mediċina u oħra huwa minimu abbażi tal-esponiment kliniku.

Eliminazzjoni

Il-half-life terminali ta’ dabrafenib wara mikrodoża waħda ġol-vina hija ta’ 2.6 sigħat. Il-half-life terminali ta’ dabrafenib wara doża orali waħda hija ta’ 8 sigħat minħabba eliminazzjoni limitata għal assorbiment wara għoti orali (farmakokinetika flip-flop). It-tneħħija tal-plażma IV hija ta’ 12 l/siegħa.

Wara doża orali, ir-rotta ewlenija tal-eliminazzjoni ta’ dabrafenib huwa l-metaboliżmu, medjat minn CYP3A4 u CYP2C8. Il-materjal relatat ma’ dabrafenib jitneħħa primarjament mal-ippurgar, b’71 % tad-doża orali rkuprata fl-ippurgar; 23 % tad-doża kienet irkuprata fl-awrina fil-forma ta’ metaboliti biss.

Popolazzjonijiet ta’ pazjenti speċjali

Indeboliment tal-fwied

Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni tindika li livelli AST u/jew ta’ bilirubin kemmxejn għoljin

(skont klassifikazzjoni tal-Istitut Nazzjonali tal-Kanċer [NCI]) ma jaffettwawx b’mod sinifikanti t- tneħħija b’mod orali ta’ dabrafenib. Barra minn hekk, l-indeboliment ħafif tal-fwied kif iddefinit minn bilirubin u AST ma kellux effett sinifikanti fuq il-konċentrazzjonijiet fil-plażma tal-metabolit ta’ dabrafenib. Mhemm disponibbli l-ebda dejta f’pazjenti b’indeboliment minn moderat sa qawwi tal- fwied. Peress li l-metaboliżmu tal-fwied u s-sekrezzjoni biljari huma r-rotot primarji għall- eliminazzjoni ta’ dabrafenib u l-metaboliti tiegħu, l-għoti ta’ dabrafenib għandu jsir b’kawtela f’pazjenti b’indeboliment moderat sa qawwi tal-fwied (ara s-Sezzjoni 4.2).

Indeboliment renali

Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni tissuġġerixxi li indeboliment renali ħafif ma jaffettwax it- tneħħija orali ta’ dabrafenib. Għalkemm id-dejta dwar l-indeboliment renali hija moderata, din id-dejta jaf ma tindika l-ebda effett klinikament rilevanti. Mhija disponibbbli l-ebda dejta f’individwi b’indeboliment renali qawwi (ara s-Sezzjoni 4.2).

Anzjani

Abbażi tal-analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni, l-età ma kellha l-ebda effett sinifikanti fuq il- farmakokinetika ta’ dabrafenib. Età ta’ aktar minn 75 sena kienet bassar sinifikanti ta’ konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ carboxy- u desmethyl-dabrafenib b’espożizzjoni ta’ 40 % ogħla f’individwi li għandhom 75 sena u aktar, meta mqabbel ma’ individwi li għandhom inqas minn

75 sena.

Piż tal-ġisem u s-sess

Abbażi tal-analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni, is-sess u l-piż instabu li jinfluwenzaw it-tneħħija orali ta’ dabrafenib; il-piż ħalla wkoll impatt fuq il-volum orali tad-distribuzzjoni u t-tneħħija ta’ distribuzzjoni. Dawn id-differenzi farmakokinetiċi ma tqisux bħala klinikament rilevanti.

Razza

L-analiżi tal-farmakokinetika tal-popolazzjoni ma wriet l-ebda differenza sinifikanti fil- farmakokinetika ta’ dabrafenib bejn il-pazjenti Asjatiċi u Kawkasi. M’hemmx biżżejjed dejta biex jiġi evalwat l-effett potenzjali ta’ razez oħra fuq il-farmakokinetika ta’ dabrafenib.

Popolazzjoni pedjatrika

Ma sar l-ebda studju biex tiġi investigata l-farmakokinetika ta’ dabrafenib f’pazjenti pedjatriċi.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Ma sarux studji dwar il-karċinoġeniċità b’dabrafenib. Dabrafenib ma kienx mutaġeniku jew klastoġeniku meta ntużaw testijiet in vitro f’batterji u kultura ta’ ċelloli mammiferi, u assaġġ ta’ mikronuklei ta’ annimali gerriema in vivo.

Fi studji kombinati dwar il-fertilità tal-mara, l-iżvilupp bikri tal-embriju u l-iżvilupp tal-embriju u l- fetu fil-firien, l-ammonti tal-corpora lutea tal-ovarju naqsu fin-nisa tqal meta dawn ingħataw doża ta’

300 mg/kg/jum (madwar 3 darbiet aktar mid-doża klinika umana abbażi tal-AUC), iżda ma kien hemm l-ebda effett fuq iċ-ċiklu estruwi, it-tgħammir jew l-indiċijiet tal-fertilità. Deher effett tossiku fuq l- iżvilupp li kien jinkludi letalità tal-embriju u difetti fis-septum ventrikolari u varjazzjoni fil-forma tat- timu b’dożi ta’ 300 mg/kg/jum, u dewmien fl-iżvilupp skeletali u tnaqqis fil-piż tal-ġisem tal-fetu b’doża ta’ ≥ 20 mg/kg/jum (≥ 0.5 darbiet l-esponiment kliniku tal-bniedem abbażi tal-AUC).

Ma sarux studji dwar il-fertilità tar-raġel b’dabrafenib. Madankollu, fi studji b’dożi ripetuti, kienu osservati deġenerazzjoni/tnaqqis testikolari fil-firien u l-klieb (≥ 0.2 darbiet l-esponiment kliniku tal- bniedem abbażi tal-AUC). Il-bidliet testikolari fil-firien u l-klieb kienu għadhom preżenti wara perjodu ta’ rkupru ta’ 4 ġimgħat (ara sezzjoni 4.6).

Kienu osservati effetti kardjovaskulari, inkluż deġenerazzjoni/nekrożi tal-arterji koronarji u/jew emorraġija, ipertrofija tal-valv atrijuventrikolari tal-qalb/emorraġija u proliferazzjoni fibrovaskulari atrijali fil-klieb (≥ darbtejn l-esponiment kliniku abbażi tal-AUC). Fil-ġrieden, kienet osservata infjammazzjoni fokali fl-arterji/perivaskulari f’diversi tessuti u fil-firien kienet osservata żieda fl- inċidenza tad-deġenerazzjoni tal-arterji tal-fwied u deġenerazzjoni spontanja tal-kardjomijoċiti b’infjammazzjoni (kardjomijopatija spontanja) (≥ 0.5 u 0.6 drabi l-esponiment kliniku għall-firien u għall-ġrieden rispettivament). Effetti tal-fwied, inkluż nekrożi u infjammazzjoni epatoċellulari kienu osservati fil-ġrieden (≥ 0.6 drabi l-esponiment kliniku). Kienet osservata infjammazzjoni bronkoalveolari tal-pulmuni f’diversi klieb b’doża ta’ ≥ 20 mg/kg/jum (≥ 9 darbiet l-esponiment kliniku tal-bniedem abbażi tal-AUC) u kienet assoċjata ma’ nifs qasir u mgħaġġel u/jew teħid tan-nifs bit-tbatija.

Kienu osservati effetti ematoloġiċi riversibbli fil-klieb u l-firien li ngħataw dabrafenib. Fi studji li damu għaddejjin sa 13-il ġimgħa, kien osservat tnaqqis fl-għadd tar-retikuloċiti u/jew fil-massa taċ-

ċelloli ħomor fil-klieb u l-firien (≥10 u 1.4 darbiet aktar mill-esponiment kliniku, rispettivament).

Fi studji tal-effett tossiku fuq iż-żgħar fil-firien, kienu osservati effetti fuq it-tkabbir (tul iqsar tal- għadam it-twil), tossiċità renali (depożiti tubulari, żieda fl-inċidenza ta’ ċisti kortikali u bażofilja tubulari u żidiet riversibbli fl-urea u/jew fil-konċentrazzjonijiet tal-krejatinina) u effett tossiku fuq it- testikoli (deġenerazzjoni u dilazzjoni tubulari) (≥ 0.2 drabi l-espożizzjoni klinika f’individwi adulti msejsa fuq l-AUC).

Dabrafenib kien fototossiku f’assaġġ in vitro tan-Neutral Red Uptake (NRU) tal-fibroblast 3T3 tal-

ġurdien u in vivo f’dożi ta’ ≥ 100mg/kg (> 44 darba l-espożizzjoni klinika msejsa fuq Cmax) fi studju fototossiku orali fi ġrieden mingħajr pil.

Kombinazzjoni ma’ trametinib

Fi studju fuq klieb li ngħataw trametinib u dabrafenib flimkien għal 4 ġimgħat, ġew osservati sinjali ta’ tossiċità gastro-intestinali u ċellularità fil-limfojde mnaqqsa tat-timus f’espożizzjonijiet aktar baxxi milli fi klieb li ngħataw trametinib waħdu. Altrimenti, ġew osservati tossiċitajiet simili bħal fl-istudji ta’ monoterapija komparabbli.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Kontenut tal-kapsula

Microcrystalline cellulose

Magnesium stearate

Colloidal silicone dioxide

Qoxra tal-kapsula

Red iron oxide (E172)

Titanium dioxide (E171)

Hypromellose (E464)

Linka tal-istampar:

Black iron oxide (E172)

Shellac

Propylene glycol

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Sentejn.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali m’għandux bżonn ħażna speċjali.

6.5In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Flixkun abjad opak tal-polyethylene ta’ densità għolja (HDPE) b’għatu tal-polypropylene bil-kamin u dessikant tas-silica gel.

Kull flixkun fih 28 jew 120 kapsula iebsa

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi u għal immaniġġar ieħor

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ir Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Taflinar 50 mg kapsuli ibsin

EU/1/13/865/001

EU/1/13/865/002

Taflinar 75 mg kapsuli ibsin

EU/1/13/865/003

EU/1/13/865/004

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

26 ta’ Awwissu 2013

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati