Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tagrisso (osimertinib mesylate) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L01XE

Updated on site: 10-Oct-2017

Isem tal-MediċinaTagrisso
Kodiċi ATCL01XE
Sustanzaosimertinib mesylate
ManifatturAstraZeneca AB

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti dwar il-kura tas- saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

TAGRISSO 40 mg pilloli miksijin b’rita

TAGRISSO 80 mg pilloli miksijin b’rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

TAGRISSO 40 mg pilloli

Kull pillola fiha 40 mg osimertinib (bħala mesylate).

TAGRISSO 80 mg pilloli

Kull pillola fiha 80 mg osimertinib (bħala mesylate).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b'rita (pillola).

TAGRISSO 40 mg pilloli

Pillola ta’ kulur kafellatte, ta’ 9 mm, tonda, bikonvessa, imnaqqxa b’“AZ” u “40” fuq naħa waħda u xejn fuq in-naħa l-oħra

TAGRISSO 80 mg pilloli

Pillola ta' kulur kafellatte, ta' 7.25 x 14.5 mm, ovali, bikonvessa, imnaqqxa b'"AZ" u "80" fuq naħa waħda u xejn fuq in-naħa l-oħra.

.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

TAGRISSO huwa indikat għall-kura ta' pazjenti adulti b'kanċer tal-pulmun b'ċelloli mhux żgħar (non- small-cell lung cancer, NSCLC), pożittivi għall-mutazzjoni T790M tar-riċettur tal-fattur ta' tkabbir eipdermali (epidermal growth factor receptor, EGFR) lokalment avvanzat jew metastatiku.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura b'TAGRISSO għandha tinbeda minn tabib esperjenzat fl-użu ta' terapiji kontra l-kanċer.

Meta jiġi kkunsidrat l-użu ta' TAGRISSO bħala kura għal NSCLC lokalment avvanzat jew metastatiku, huwa meħtieġ li jiġi ddeterminat l-istatus tal-mutazzjoni T790M ta' EGFR. L-istatus ta' mutazzjoni T790M ta' EGFR għandu jiġi ddeterminat permezz ta' metodu ta' ttestjar ivvalidat (ara sezzjoni 4.4).

.

Pożoloġija

Id-doża rrakkomandata ta' hija 80 mg ta' osimertinib darba kuljum sa progressjoni tal-marda jew tossiċità mhux aċċettabbli.

Jekk tinqabeż doża ta' TAGRISSO, għandha tittieħed doża biex tagħmel tajjeb għaliha sakemm id- doża li jmiss ma tkunx fi żmien 12-il siegħa.

TAGRISSO jista' jittieħed mal-ikel jew fuq stonku vojt fl-istess ħin kuljum.

Aġġustamenti fid-doża

It-twaqqif tad-doża u/jew tnaqqis fid-doża jistgħu jkunu meħtieġa abbażi ta' sigurtà u tollerabbiltà individwali. Jekk ikun meħtieġ tnaqqis fid-doża, allura d-doża għandha titnaqqas għal 40 mg li tittieħed darba kuljum.

Il-linji gwida għat-tnaqqis fid-doża għal tossiċitajiet b'reazzjonijiet avversi huma pprovduti fit- Tabella 1.

Tabella 1: Modifiki fid-doża rrakkomandati għal TAGRISSO

Organu

Reazzjoni avversaa

 

fil-mira

Modifika fid-doża

Pulmonari

ILD/Pnewmonite

Waqqaf TAGRISSO għal kollox

Kardijaku

Intervall QTc ta' iktar minn

Waqqaf TAGRISSO sakemm l-intervall QTc

 

500 msec f'tal-inqas 2 ECGs

ikun inqas minn 481 msec jew irkupru sal-linja

 

separati

bażi jekk il-QTc fil-linja bażi ikun iktar jew

 

 

ugwali għal 481 msec, imbagħad erġa' ibdih

 

 

b'doża mnaqqsa (40 mg)

 

Titwil fl-intervall QTc

Waqqaf TAGRISSO għal kollox

 

b'sinjali/sintomi ta' arritmija serja

 

Oħrajn

Reazzjoni avversa ta' Grad 3 jew

 

 

ogħla

Waqqaf TAGRISSO għal sa 3 ġimgħat

 

Jekk reazzjoni avversa ta' Grad 3

TAGRISSO jista' jerġa' jinbeda bl-istess doża

 

(80 mg) jew doża iktar baxxa (40 mg)

 

wara li twaqqaf TAGRISSO għal

 

 

sa 3 ġimgħat

 

 

Reazzjoni avversa ta' Grad 3 jew

Waqqaf TAGRISSO għal kollox

 

 

 

wara twaqqif għal sa 3 ġimgħat

 

a Nota: L-intensità ta' avvenimenti klinikament avversi kklassifikata mill-verżjoni 4.0 tal-Kriterji tat-Terminoloġija Komuni għal Avvenimenti Avversi (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) tal-Istitut Nazzjonali tal-Kanċer (National Cancer Institute, NCI).

ECGs: Elettrokardjogrammi; QTc: Intervall ta’ QT ikkoreġut għar-rata ta’ taħbit tal-qalb

Popolazzjonijiet speċjali

Ma kien meħtieġ l-ebda aġġustament fid-doża minħabba l-età, il-piż tal-ġisem, is-sess, l-etniċità tal- pazjent u jekk pazjent ipejjipx jew le (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment tal-fwied

Ma sar l-ebda studju kliniku sabiex jiġi evalwat speċifikament l-effett tal-indeboliment tal-fwied fuq il-farmakokinetiċi ta’ osimertinib. L-ebda aġġustament fid-doża mhuwa rrakkomandat f'pazjenti b'indeboliment tal-fwied ħafif (bilirubina <limitu ta’ fuq tan-normal (ULN) u aspartate

aminotransferase (AST) >ULN jew bilirubina totali >1.0 sa 1.5x ULN u kwalunkwe AST) jew indeboliment tal-fwied moderat (bilirubin totali bejn 1.5 sa 3 darbiet ULN u kwalunkwe AST) iżda għandha tintuża kawtela meta TAGRISSO jingħata lil dawn il-pazjenti. Is-sigurtà u l-effikaċja ta' dan il-prodott mediċnali ma ġewx determinati f'pazjenti b'indeboliment tal-fwied sever. Sakemm issir disponibbli dejta addizzjonali, l-użu f'pazjenti b'indeboliment tal-fwied sever mhuwiex irrakkomandat (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment tal-kliewi

Ma sar l-ebda studju kliniku sabiex jiġi evalwat speċifikament l-effett tal-indeboliment tal-fwied fuq il-farmakokinetiċi ta’ osimertinib. Mhuwa rrakkomandat l-ebda aġġustament fid-doża f'pazjenti b'indeboliment tal-kliewi ħafif, moderat jew sever. Dejta limitata hija disponibbli f'pazjenti b'indeboliment sever tal-kliewi. Is-sigurtà u l-effikaċja ta' dan il-prodott mediċinali ma ġewx determinati f'pazjenti b'marda tal-kliewi fi stadju finali [eliminazzjoni tal-kreatinina (CLcr)

<15 mL/min, ikkalkolata bl-ekwazzjoni ta' Cockcroft u Gault], jew fuq dijaliżi. Għandha tiġi eżerċitata kawtela meta jiġu kkurati pazjenti b'indeboliment tal-kliewi sever u fi stadju finali (ara sezzjoni 5.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ TAGRISSO fit-tfal u l-adolexxenti li għandhom inqas minn 18-il sena ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Dan il-prodott mediċinali huwa għal użu orali. Il-pillola għandha tinbela' sħiħa mal-ilma u ma għandhiex titkisser, tinqasam jew tintmagħad.

Jekk il-pazjent ma jkunx jista' jibla' l-pillola, il-pillola l-ewwel tista' tinħall f'50 mL ta' ilma mhux karbonizzat. Din għandha titpoġġa fl-ilma, mingħajr ma titfarrak, u għandha titħallat sakemm tinħall u tinbela' mill-ewwel. Għandha tiżdied nofs tazza ilma oħra biex jiġi żgurat li ma jibqa' l-ebda fdalijiet u mbagħad din għandha tinbela' immedjatament. Ma għandu jiżdied l-ebda likwidu ieħor.

Jekk ikun meħtieġ għoti permezz ta' tubu nażogastriku, għandu jiġi segwit l-istess proċess bħal dan ta' hawn fuq iżda permezz ta' volumi ta' 15 mL għat-tixrid inizjali u 15 mL għat-tlaħlitiet residwi. It-

30 mL ta' likwidu li jirriżulta għandu jingħata skont l-istruzzjonijiet tal-manifattur tat-tubu nażogastriku bi tlaħlitiet tal-ilma xierqa. It-tixrid u r-residwi għandhom jingħataw fi żmien 30 minuta miż-żieda tal-pilloli mal-ilma.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

St. John’s Wort ma għandux jintuża flimkien ma’ TAGRISSO (ara sezzjoni 4.5)

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Valutazzjoni tal-istatus ta' mutazzjoni T790M ta' EGFR

Meta jiġi kkunsidat l-użu ta' TAGRISSO bħala kura għal NSCLC lokalment avvanzat jew metastatiku, huwa importanti li jiġi ddeterminat l-istatus tal-mutazzjoni T790M ta' EGFR. Għandu jitwettaq test ivvalidat permezz tad-DNA tat-tumur derivat minn kampjun ta' tessut jew DNA tat- tumur li jiċċirkola (circulating tumour DNA, ctDNA) li jinkiseb minn kampjun tal-plażma.

Għandhom jintużaw biss testijiet robusti, affidabbli u sensittivi b'utilità murija biex jiġi ddeterminat l- istatus tal-mutazzjoni T790M ta' DNA derivat mit-tumur (minn kampjun ta' tessut jew plażma).

Determinazzjoni pożittiva ta' status ta' mutazzjoni T790M permezz ta' test ibbażat fuq it-tessut jew ibbażat fuq il-plażma tindika l-eliġibbiltà għall-kura b'TAGRISSO. Madankollu, jekk jintuża test ctDNA bbażat fuq il-plażma u r-riżultat ikun negattiv, huwa rrakkomandat li jingħata segwitu b'test tat-tessut kull meta jkun possibbli minħabba l-potenzjal għal riżultati negattivi foloz permezz ta' test ibbażat fuq il-plażma

Mard tal-Interstizju tal-Pulmun (ILD)

Mard tal-Interstizju tal-Pulmun (ILD) sever, ta' periklu għall-ħajja jew fatali jew reazzjonijiet avversi qishom ta' ILD (eż. pnewmonite) ġew osservati f'pazjenti kkurati b'TAGRISSO fi studji kliniċi. Il- biċċa l-kbira tal-każijiet qelbu għall-aħjar jew fiequ bil-waqfien tal-kura. Il-pazjenti bi storja medika preċedenti ta' ILD, ILD ikkaġunat mill-mediċina, pulmonite tar-radjazzjoni li kienu jeħtieġu kura bl- isterojdi, jew kwalunkwe evidenza ta' ILD klinikament attiv kienu esklużi mill-istudji kliniċi (ara sezzjoni 4.8)

Mard tal-Interstizju tal-Pulmun (ILD) jew reazzjonijiet avversi qishom ta' ILD (eż. pnewmonite) kienu rraportati fi 3.5 % u kienu fatali f’0.6 % tat-833 pazjent li rċevew TAGRISSO fl-istudji AURA. L-inċidenza ta’ ILD kienet ta’ 8.2% f’pazjenti ta’ etniċità Ġappuniża, 1.9% f’pazjenti ta’ etniċità Asjatika u 2.9% f’pazjenti mhux Asjatiċi (ara sezzjoni 4.8)

Għandha titwettaq valutazzjoni bir-reqqa tal-pazjenti kollha b’bidu akut u/jew b’aggravar mhux spjegat tas-sintomi pulmonarji (dispnea, sogħla, deni) biex jiġi eskluż ILD. Il-kura b’dan il-prodott mediċinali għandha titwaqqaf sakemm titwettaq investigazzjoni ta’ dawn is-sintomi. Jekk tiġi dijanjostikata ILD, TAGRISSO għandu jitwaqqaf għal kollox u għandha tinbeda kura xierqa skont kif ikun meħtieġ.

Titwil fl-intervall QTc

Titwil fl-intervall QTc iseħħ f'pazjenti kkurati b'TAGRISSO. Titwil fl-intervall QTc jista' jwassal għal riskju ikbar għal takjarritmiji ventrikulari (eż. torsade de pointes) jew mewt f'daqqa. Ma ġie rrapportat l-ebda avveniment arritmijaku f'AURAex jew AURA2 (ara sezzjoni 4.8). Il-pazjenti b'anormalitajiet klinikament importanti fir-ritmu u l-konduzzjoni kif imkejjel minn elettrokardjogramma fi stat ta' mistrieħ (Electrocardiogram, ECG) (eż. intervall QTc ta' iktar minn 470 ms) kienu esklużi minn dawn l-istudji (ara sezzjoni 4.8).

Meta jkun possibbli, l-użu ta’ osimertinib f'pazjenti b'sindrome ta' QT twil konġenitali għandu jiġi evitat. Għandu jiġi kkunsidrat monitoraġġ perjodiku b'elettrokardjogrammi (ECGs) u elettroliti f'pazjenti b'insuffiċjenza konġestiva tal-qalb, anormalitajiet fl-elettroliti, jew dawk li qegħdin jieħdu prodotti mediċinali li huma magħrufin li jtawlu l-intervall QTc. Il-kura għandha titwaqqaf f'pazjenti li jiżviluppaw intervall QTc ta' iktar minn 500 msec f'tal-inqas 2 ECGs separati sakemm l-intervall ta' QTc ikun inqas minn 481 msec jew irkupru sal-linja bażi jekk l-intervall QTc ikun iktar minn jew ugwali għal 481 msec, imbagħad kompli TAGRISSO f'doża mnaqqsa kif deskritt fit-Tabella 1. Osimertinib għandu jitwaqqaf għal kollox f'pazjenti li jiżviluppaw titwil fl-intervall QTc flimkien ma' kwalunkwe wieħed minn dawn li ġejjin: Torsade de pointes, takikardija ventrikulari polimorfika, sinjali/sintomi ta' arritmija serja.

Tibdil fil-kontrattilità kardijaka

Fil-provi kliniċi, il-Frazzjoni tal-Ħruġ Ventrikolari tax-Xellug (LVEF, Left Ventricular Ejection Fraction) titnaqqas iktar minn jew daqs 10 % u seħħ tnaqqis sa inqas minn 50 % f’4.0 % (26/55) tal- pazjenti kkurati b’TAGRISSO li kellhom linja bażi u tal-inqas valutazzjoni waħda ta’ segwitu tal- LVEF. Abbażi tad-dejta tal-provi kliniċi disponibbli, mhuwiex possibbli li tiġi stabbilita relazzjoni kawżali bejn l-effetti fuq it-tibdil fil-kontrattilità kardijaka u TAGRISSO. F’pazjenti b’fatturi ta’ riskju kardijaku u f’dawk b’kundizzjonijiet li jistgħu jaffettwaw l-LVEF, għandu jiġi kkunsidrat monitoraġġ kardijaku, inkluż valutazzjoni tal-LVEF fil-linja bażi u matul il-kura. F’pazjenti li matul

il-kura jiżviluppaw sinjali/sintomi kardijaċi rilevanti, għandu jiġi kkunsidrat monitoraġġ kardijaku inkluż valutazzjoni tal-LVEF.

Keratite

Il-keratite ġiet irrappurtata f’0.7 % (n=6) tat-833 pazjent ikkurati b’TAGRISSO fl-istudji AURA. Il- pazjenti li jkollhom sinjali u sintomi li jissuġġerixxu l-keratite bħal akuta jew iggravar: infjammazzjoni fl-għajnejn, dmugħ, sensittività ħafifa, vista mċajpra, uġigħ fl-għajnejn u/jew għajnejn ħomor għandhom jiġu rreferuti minnufih għal speċjalista tal-oftalmoloġija (ara sezzjoni 4.2 Tabella 1).

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Interazzjonijiet farmakokinetiċi

Indutturi qawwija ta' CYP3A4 jistgħu jnaqqsu l-espożizzjoni ta' osimertinib. Osimertinib jista' jżid l- espożizzjoni tas-sottostrati ta' BCRP.

Sustanzi attivi li jistgħu jżidu l-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta' osimertinib

Studji in vitro urew li l-metaboliżmu ta' Fażi I ta' osimertinib prinċipalment isir permezz ta' CYP3A4 u CYP3A5. Fi studju kliniku farmakokinetiku fuq il-pazjenti, mogħti flimkien ma' 200 mg itraconazole darbtejn kuljum (inibitur qawwi ta' CYP3A4) ma kellu l-ebda effett klinikament sinifikanti fuq l-espożizzjoni ta' osimertinib (l-erja taħt il-kurva (AUC) żdiedet b'24% (90% CI 15, 35) u s-Cmax naqas b'20% (90% CI -27, -13). Għalhekk, mhuwiex probabbli li l-inibituri ta' CYP3A4 jaffettwaw l-espożizzjoni għal osimertinib. Ma ġewx identifikati aktar enzimi katalizzaturi.

Sustanzi attivi li jistgħu jnaqqsu l-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta' osimertinib

Fi studju kliniku farmakokinetiku, l-AUC fi stat fiss ta' osimertinib tnaqqset bi 78% (90% CI 81, 76) meta ngħata ma' rifampicin (600 mg kuljum għal 21 jum). Bl-istess mod, l-espożizzjoni għall- metabolit, AZ5104 naqset bi 82% għall-AUC u 78% għas-Cmax. Huwa rrakkomandat li l-użu konkomitanti ta' indutturi qawwija ta' CYP3A (eż. Phenytoin, rifampicin u carbamazepine) ma' TAGRISSO jiġi evitat. Jekk ma jkunx possibbli, issorvelja lill-pazjenti mill-qrib.

Effett ta' sustanzi attivi li jnaqqsu l-aċidu gastriku fuq osimertinib

Fi studji kliniku farmakokinetiku, l-għoti flimkien ta' omeprazole ma rriżultax f'tibdil klinikament rilevanti fl-espożizzjonijiet għal osimertinib. Aġenti li jimmodifikaw il-pH gastriku jistgħu jintużaw b'mod konkomitanti ma' TAGRISSO mingħajr ebda restrizzjoni.

Sustanzi attivi li l-konċentrazzjonijiet fil-plażma tagħhom jistgħu jinbidlu b'TAGRISSO

Abbażi ta' studji in vitro, osimertinib huwa inibitur kompetittiv tat-trasportaturi ta' BCRP.

Fi studju kliniku PK, l-għoti flimkien ta' TAGRISSO ma' rosuvastatin (Sottostrat sensittiv ta' BCRP) żid l-AUC u s-Cmax ta' rosuvastatin b'35% u bi 72% , rispettivament. Il-pazjenti li jkunu qegħdin jieħdu mediċini konkomitanti b'dispożizzjoni li tiddependi fuq il-BCRP u b'indiċi terapewtiku dejjaq għandhom jiġu ssorveljati mill-qrib għal sinjali ta' tibdil fit-tollerabbiltà tal-mediċini konkomitanti bħala riżultat ta' żieda fl-espożizzjoni waqt li jkunu qegħdin jirċievu TAGRISSO (ara sezzjoni 5.2).

Fi studju kliniku PK, l-għoti flimkien ta' TAGRISSO ma' simvastatin (sottostrat sensittiv ta' CYP3A4) naqqas l-AUC u s-Cmax ta' simvastatin b'9% u 23% rispettivament. Dawn il-bidliet huma żgħar u mhuwiex probabbli li jkunu ta' sinifikat kliniku. Interazzjonijiet kliniċi PK ma' sottostrati ta' CYP3A4 mhumiex probabbli. L-interazzjonijiet regolati tal-enżimi Pregnane X Receptor (PXR) ma ġewx studjati. Riskju għal esponiment imnaqqas ta' kontraċettivi ormonali ma jistax jiġi eskluż.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Kontraċezzjoni fl-irġiel u n-nisa

In-nisa li jista' jkollhom it-tfal għandhom jingħataw il-parir li jevitaw li jinqabdu tqal meta jkunu qegħdin jirċievu TAGRISSO. Il-pazjenti għandhom jingħataw il-parir biex jużaw kontraċezzjoni effikaċi għall-perjodi li ġejjin wara t-tlestija tal-kura b’dan il-prodott mediċinali: tal-inqas xahrejn għan-nisa u 4 xhur għall-irġiel. Riskju għal esponiment mnaqqas ta' kontraċettivi ormonali ma jistax jiġi eskluż.

Tqala

M’hemmx dejta jew hemm dejta limitata dwar l-użu ta’ osimertinib f’nisa tqal. Studji f’annimali urew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva (embrijoletalità, tnaqqis fit-tkabbir tal-fetu, u mwiet tal-frieħ, ara 5.3). Abbażi tal-mekkaniżmu ta' azzjoni u d-dejta ta' qabel l-użu kiniku tiegħu, osimertinib jista' jikkawża ħsara lill-fetu meta jingħata lil mara tqila. TAGRISSO m’għandux jingħata waqt it-tqala ħlief meta jkun hemm bżonn speċifiku tat-trattament b’osimertinib minћabba l-kundizzjoni klinika tal-mara.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk osimertinib/metaboliti j/tiġix/jiġux eliminat/i mill-ħalib tas-sider tal-bniedem. M’hemmx tagћrif biżżejjed dwar l-eliminazzjoni ta’ osimertinib/metaboliti fil-ħalib tas-sider tal- annimali. Madankollu, osimertinib u l-metaboliti tiegħu nstabu fil-frieħ li kienu qegħdin jitreddgħu u kien hemm effetti avversi fuq it-tkabbir u s-sopravivenza tal-frieħ (ara sezzjoni 5.3). Ir-riskju gћat- trabi tat-twelid mhux eskluż. It-treddigħ għandu jitwaqqaf waqt il-kura b'TAGRISSO.

Fertilità

M'hemm ebda dejta dwar l-effett ta' TAGRISSO fuq il-fertilità tal-bniedem. Ir-riżultati mill-istudji f''annimali wrew li osimertinib għandu effetti fuq l-organi riproduttivi tal-irġiel u n-nisa u jista' jkollu effett negattiv fuq il-fertilità (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni.

TAGRISSO m’għandu l-ebda effett jew ftit li xejn għandu effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Studji f’pazjenti b’NSCLC pożittivi għall-mutazzjoni EGFR T790M li qabel ġew ikkurati b’EGFR TKI

Id-dejta deskritta hawn taħt tirrifletti l-esponiment għal TAGRISSO f’690 pazjent b’kanċer tal- pulmun b’ċelloli mhux żgħar, pożittivi għall-mutazzjoni EFGR T790M li qabel irċivew terapija EGFR TKI. Dawn il-pazjenti rċivew TAGRISSO f’doża ta’ 80 mg kuljum fi studju wieħed ta’ Fażi 3 randomizzat (AURA3-tieni linja biss) u f’2 studji ta’ fergħa waħda (AURAex u AURA2-tieni linja jew akbar) (ara sezzjoni 5.1). F’AURA3, id-dewmien medjan tal-kura ta’ studju kien ta’ 8.1 xhur għal pazjenti fil-fergħa ta’ TAGRISSO (n=279) u ta’ 4.2 xhur għall-pazjenti fil-fergħa tal-kimoterapija (n=136). Il-maġġoranza tal-pazjenti fl-istudji miġbura ta’ Fażi 2 ngħataw kura qawwija qabel: 68 % kienu rċevew tal-inqas 2 reġimens tal-kura qabel u 46 % kienu rċevew 3 linji ta’ terapija qabel jew aktar. Barra mit-terapija EGFR-TKI, madwar żewġ terzi (63 %) tal-pazjenti kienu rċevew kimoterapija bbażata fuq il-platinu. Id-dewmien medjan ġenerali tal-kura ta’ studju f’AURAex u f’AURA2 kien ta’ 13-il xahar (N=411). Il-biċċa l-kbira tar-reazzjonijiet avversi kienu ta' Grad 1 jew 2 fis-severità tagħhom. L-iktar reazzjonijiet avversi għall-mediċina rrapportati b'mod komuni (ADRs) kienu dijarea (44%) u raxx (41%). Avvenimenti avversi ta' Grad 3 u Grad 4 fiż-żewġ studji kienu ta' 26% u 2%, rispettivament. F'pazjenti kkurati b'TAGRISSO 80 mg darba kuljum, it-tnaqqis fid-doża

minħabba reazzjonijiet avversi seħħew f'2.3% tal-pazjenti. It-twaqqif minħabba reazzjonijiet avversi jew parametri standard tal-laboratorju kien ta' 6.5%.

Il-pazjenti bi storja medika preċedenti ta’ ILD, ILD ikkaġunat mill-mediċina, pulmonite tar- radjazzjoni li kienu jeħtieġu kura bl-isterojdi, jew kwalunkwe evidenza ta' ILD klinikament attiv ġew esklużi mill-istudji kliniċi. Il-pazjenti b'anormalitajiet klinikament importanti fir-ritmu u l- konduzzjoni kif imkejla minn elettrokardjogramma fi stat ta' mistrieħ (electrocardiogram, ECG) (eż. intervall QTc ta' iktar minn 470 ms) ġew esklużi minn dawn l-istudji. Il-pazjenti ġew evalwati għal- LVEF fl-ittestjar u kull 12-il ġimgħa wara dan.

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi ġew assenjati lill-kategoriji ta’ frekwenza f’Tabella 2 u fejn possibbli, ġew ibbażati fuq l-inċidenza ta’ avvenimenti avversi komparabbli rrapportati f’sett ta’ dejta miġbur mis- 690 pazjent pożittiv għall-mutazzjoni EGFR T790M li ġew ikkurati qabel li rċevew TAGRISSO f’doża ta’ 80 mg kuljum fl-istudji AURA3, AURAex u AURA 2.

Ir-reazzjonijiet avversi huma elenkati skont is-sistema tal-klassifika tal-organi (SOC) f'MedDRA. Fi ħdan kull klassi tas-sistema tal-klassifika tal-organi, ir-reazzjonijiet avversi għall-mediċina huma kklassifikati skont il-frekwenza, bir-reazzjonijiet l-iktar frekwenti l-ewwel. Fi ħdan kull grupp ta' frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi għall-mediċina huma ppreżentati skont is-serjetà tagħhom. Barra minn hekk, il-kategorija ta' frekwenza korrispondenti għal kull reazzjoni avversa hija bbażata fuq il- konvenzjoni ta' CIOMS III u hija ddefinita bħala: komuni ħafna (≥1/10); komuni (1/100 sa <1/10); mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100); rari (≥1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000); mhux magħrufa (ma tistax tiġi stmata mid-dejta disponibbli). Tabella 2 tiġbor fil-qosor ir-reazzjonijiet avversi mill-istudji AURAex (Fażi 2), AURA2 u AURA3 għall-pazjenti li rċievew tal-inqas doża waħda ta’ TAGRISSO.

Tabella 2: Reazzjonijiet avversi f'studji AURAa

SOC ta' MedDRA

Terminu ta' MedDRA

Frekwenza globali /

Frekwenza tal-grad

 

 

deskrittur ta'

3 jew ogħla ta'

 

 

CIOMS (il-gradi ta'

CTCAE

 

 

CTCAE kollha)b

 

Disturbi respiratorji,

Mard tal-interstizju tal-

Komuni 3.2 %) d

1.3 %

toraċiċi u

pulmunc

 

 

medjastinali

 

 

 

Disturbi gastro-

Dijarea

Komuni ħafna (44 %)

1.0 %

intestinali

 

 

 

Stomatite

Komuni ħafna (15 %)

0%

 

 

 

 

 

Disturbi fl-għajnejn

Keratitee

Mhux komuni (0.9 %)

0 %

Disturbi fil-ġilda u

Raxxf

Komuni ħafna (41%)

0.7%

fit-tessuti ta’ taħt il-

 

 

 

ġilda

Ġilda xottag

Komuni ħafna (29 %)

0%

 

 

 

 

 

Paronikjah

Komuni ħafna (27 %)

0%

 

 

 

 

 

Ħakki

Komuni ħafna (15 %)

0%

 

 

 

 

SOC ta' MedDRA

Terminu ta' MedDRA

Frekwenza globali /

Frekwenza tal-grad

 

 

deskrittur ta'

3 jew ogħla ta'

 

 

CIOMS (il-gradi ta'

CTCAE

 

 

CTCAE kollha)b

 

Investigazzjonijiet

Titwil fl-intervall QTcj

Mhux komuni (0.7 %)

 

 

 

 

 

(Sejbiet ibbażati fuq

Tnaqqis fl-għadd ta'

Komuni ħafna (54%)

2.1 %

riżultati tat-testijiet

plejtlitsk

 

 

ippreżentati bħala

 

 

 

tibdil fil-gradi ta'

 

 

 

CTCAE)

 

 

 

 

Tnaqqis fil-lewkoċitik

Komuni ħafna (66 %)

2.4 %

 

 

 

 

 

Tnaqqis fin-newtrofilik

Komuni ħafna (32 %)

4.3 %

aId-dejta hija kumulattiva minn studji ta' Fażi 3 (AURA3) u ta’ Fażi 2 (studji AURAex u AURA 2); huma miġburin fil- qosor biss dawk l-avvenimenti għal pazjenti li qegħdin jirċievu tal-inqas doża waħda ta' TAGRISSO.

bKriterji tat-Terminoloġija Komuni għall-Avvenimenti Avversi tal-Istitut Nazzjonali tal-Kanċer, verżjoni 4.0.

cTinkludi każijiet irrapportati fi ħdan it-termini miġburin: Mard tal-Pulmun Interstizjali u pulmonite.

d4 Avvenimenti ta' grad 5 ta' CTCAE (fatali) kienu rrapportati.

eTinkludi każijiet irrapportati fi ħdan it-termini miġburin: Keratite, keratite ‘punctuate’, tnawwir korneali, difett fl-epitelju korneali, difett korneali.

fTinkludi każijiet irrapportati fi ħdan it-termini miġburin għal AEs ta' raxx: Raxx, raxx ġeneralizzat, raxx eritematuż, raxx makulari, raxx makulo-papulari, raxx papulari, raxx bil-ponot, eritema, follikulite, akne, dermatite u dermatite akneiforma.

gTinkludi każijiet irrapportati f'termini miġburin: Ġilda xotta, qsim fil-ġilda, xerożi, ekżema.

hTinkludi każijiet irrapportati fi ħdan termini miġburin: Mard tad-dwiefer, disturbi fil-bażi tad-dwiefer, infjammazzjoni fil-bażi tad-dwiefer, tenerezza fil-bażi tad-dwiefer, tibdil fil-kulur tad-dwiefer, disturb fid-dwiefer, tossiċità tad-dwiefer, distrofija tad-dwiefer, infezzjoni tad-dwiefer, ridging tad-dwiefer, onikoklażi, onikoliżi, onikomadeżi, paronikja.

iTinkludi każijiet irrapportati f’termini miġburin: ħakk, ħakk ġeneralizzat, ħakk fil-kappell tal-għajn.

jTirrappreżenta l-inċidenza tal-pazjenti li kellhom titwil fl-intervall QTcF>500 msec.

kTirrappreżenta l-inċidenza ta' sejbiet fil-laboratorju, mhux ta' avvenimenti avversi rrapportati.

Tabella 3. ADRs fl-istudju AURA3a

SOC ta' MedDRA

 

 

 

 

 

 

 

TAGRISSO

Kimoterapija (Pemetrexed/Cisplatin

 

 

frekwenza globali

jew Pemetrexed/Carboplatin)

 

 

(N=279)

frekwenza globali

 

 

 

 

(N=136)

Grad NCI

 

Kwalunkwe Grad

Grade 3 jew

Kwalunkwe grad

Grade 3 jew

 

 

(%)

ogħla (%)

(%)

ogħla (%)

Terminu Ppreferut ta’ MedDRA

 

 

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

 

Mard tal-interstizju

 

3.6

0.4

0.7

0.7

tal-pulmunb,c

 

Disturbi fl-għajnejn

 

 

 

 

Keratited

 

1.1

0.7

Disturbi gastrointestinali

 

 

 

Dijarea

 

1.1

1.5

Stomatite

 

1.5

SOC ta' MedDRA

 

 

 

 

 

TAGRISSO

Kimoterapija (Pemetrexed/Cisplatin

 

frekwenza globali

jew Pemetrexed/Carboplatin)

 

(N=279)

frekwenza globali

 

 

 

(N=136)

Grad NCI

Kwalunkwe Grad

Grade 3 jew

Kwalunkwe grad

Grade 3 jew

 

(%)

ogħla (%)

(%)

ogħla (%)

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

 

 

 

 

 

Raxxe

0.7

5.9

Ġilda xottaf

4.4

Paronikjag

1.5

Ħakkh

5.1

Investigazzjonijiet

1.4

0.7

Titwil fl-intervall

QTci

(Sejbiet ibbażati fuq riżultati tat-testijiet ippreżentati bħala tibdil fil-gradi ta' CTCAE)

Tnaqqis fl-għadd

0.7

7.4

ta' plejtlitsj

 

 

 

 

Tnaqqis fil-

1.1

5.3

lewkotiċij

 

 

 

 

Tnaqqis fin-

2.2

newtrofilij

 

 

 

 

aId-dejta hija kumulattiva mill-istudju AURA3; huma miġburin fil-qosor biss l-avvenimenti għall-pazjenti li rċevew tal- inqas doża waħda ta' TAGRISSO.

bTinkludi każijiet irrapportati fi ħdan it-termini miġburin: Mard tal-interstizju tal-pulmun u pulmonite.

cĠie rrapportat avveniment 1 ta' grad 5 ta' CTCAE (fatali).

dTinkludi każijiet irrapportati fi ħdan it-termini miġburin: Keratite, keratite ‘punctuate’, tnawwir korneali, difett fl-epitelju korneali, difett korneali.

eTinkludi każijiet irrapportati fi ħdan it-termini miġburin għal AEs ta' raxx: Raxx, raxx ġeneralizzat, raxx eritematuż, raxx makulari, raxx makulo-papulari, raxx papulari, raxx bil-ponot, eritema, follikulite, akne, dermatite u dermatite akneiforma.

fTinkludi każijiet irrapportati f'termini miġburin: Ġilda xotta, qsim fil-ġilda, xerożi, ekżema.

gTinkludi każijiet irrapportati fi ħdan termini miġburin: disturbi fid-dwiefer, disturbi fil-bażi tad-dwiefer, infjammazzjoni fil-bażi tad-dwiefer, tenerezza fil-bażi tad-dwiefer, tibdil fil-kulur tad-dwiefer, disturb fid-dwiefer, distrofija tad-dwiefer, infezzjoni tad-dwiefer, dwiefer imxaffra, onikoklażi, onikoliżi, onikomadeżi, paronikja.

hTinkludi każijiet irrapportati f’termini miġburin: ħakk, ħakk ġeneralizzat, ħakk fil-kappell tal-għajn.

iTirrappreżenta l-inċidenza tal-pazjenti li kellhom titwil fl-intervall QTcF>500 msec.

jTirrappreżenta l-inċidenza ta' sejbiet fil-laboratorju, mhux ta' avvenimenti avversi rrapportati.

Is-sejbiet dwar is-sigurtà fl-istudji ta’ fergħa waħda ta’ Fażi 2 AURAex u AURA2 ġeneralment kienu konsistenti ma’ dawk osservati fil-fergħa AURA3 ta’ TAGRISSO. Ma ġiet osservata l-ebda tossiċità addizzjonali jew mhux mistennija u l-avvenimenti avversi ġew allinjati skont it-tip, is-severità u l- frekwenza.

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Mard tal-interstizju tal-pulmun (ILD)

Fl-istudji AURA, l-inċidenza ta' ILD kienet ta' 8.2 % fil-pazjenti ta' etniċità Ġappuniża, 1.9 % f'pazjenti ta' etniċità Asjatika mhux Ġappuniża u 2.9 % f'pazjenti mhux Asjatiċi. Iż-żmien medjan għall-bidu tal-ILD jew reazzjonijiet avversi qishom tal-ILD kien ta' 2.8 xhur (ara sezzjoni 4.4).

Titwil fl-intervall QTc

Mit-833 pazjent fl-istudji AURA kkurati b’TAGRISSO 80 mg, 0.7 % tal-pazjenti (n=6) instab li għandhom QTc ta' iktar minn 500 msec, u 2.9 % tal-pazjenti (n=24) kellhom żieda mill-QTc fil-linja

bażi ta' iktar min 60 msec. Analiżi tal-farmakokinetika b'TAGRISSO bassret żieda li tiddependi fuq il-konċentrazzjoni fit-titwil tal-intervall QTc. Ma ġiet irrapportata l-ebda aritmija relatata mal-QTc fl- istudji AURA (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1).

Effetti gastrointestinali

Fl-istudji AURA, id-dijarea ġiet irrapportata fi 43.5% tal-pazjenti li 36.8% kienu episodji ta’ Grad 1, 5.5% ta’ Grad 2 u 1.0% kienu ta’ Grad 3; ma ġie rrapportat ebda episodju ta’ Grad 4 jew 5. F’0.3% tal-pazjenti kien meħtieġ tnaqqis fid-doża u f’0.7% kienet meħtieġa interruzzjoni tad-doża. Episodju wieħed (0.1%) wassal għal waqfien. F’AURA3, il-ħin medjan għall-feġġa kien ta’ 22 jum u d-durata medjana tal-episodji ta’ Grad 2 kienet ta’ 5.5 jiem.

Anzjani

F’AURA3 (N=279), 41 % tal-pazjenti kellhom 65 sena jew iktar, li 15 % minnhom kellhom 75 sena jew iktar. Meta mqabbel ma' individwi iżgħar (<65), iktar individwi ≥65 sena kienu rrappurtaw reazzjonijiet avversi li wasslu għal modifiki fid-doża tal-mediċina tal-istudju (interruzzjonijiet jew tnaqqis) (5.3 % meta mqabbel ma' 4.2 %). It-tipi ta' reazzjonijiet avversi rrappurtati kienu simili irrispettivment mill-età. Pazjenti ikbar fl-età rrappurtaw iktar reazzjonijiet avversi ta' Grad 3 jew ogħla meta mqabbel ma' pazjenti iżgħar (5.3 % meta mqabbel ma' 2.4 %). L-ebda differenza globali fl- effikaċja ma ġiet osservata bejn dawn l-individwi u individwi iżgħar. Fl-analiżi tal-istudji AURA ta’ Fażi 2, ġiet osservata tendenza konsistenti fir-riżultati tas-sigurtà u tal-effikaċja.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Fi studji kliniċi ta' TAGRISSO, numru limitat ta' pazjenti kienu kkurati b'dożi ta' kuljum sa 240 mg mingħajr tossiċitajiet li jillimitaw id-doża. F'dawn l-istudji, il-pazjenti li kienu kkurati b'dożi ta' kuljum ta' TAGRISSO ta' 160 mg u 240 mg esperjenzaw żieda fil-frekwenza u fis-severità f'numru ta' AEs tipiċi indotti mill-EGFR TKI (primarjament dijarea u raxx tal-ġilda) meta mqabbel ma' doża ta' 80 mg. Hemm esperjenza limitata b'dożi eċċessivi aċċidentali fil-bnedmin. Il-każijiet kollha kienu inċidenti iżolati ta' pazjenti li qegħdin jieħdu doża addizzjonali ta' kuljum ta' TAGRISSO bi żball, mingħajr ebda konsegwenza klinika li rriżultat.

M'hemm ebda kura speċifika fil-każ ta' doża eċċessiva ta' TAGRISSO. F’każ ta’ doża eċċessiva suspettata, TAGRISSO għandu jitwaqqaf u għandha tinbeda kura sintomatika.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: aġenti anti-neoplastiċi, inibituri ta' protein kinase, Kodiċi ATC: L01XE35.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Osimertinib huwa Inibitur ta' Tyrosine Kinase (Tyrosine Kinase Inhibitor, TKI). Huwa inibitur irriversibbli tar-Riċetturi tal-Fattur ta' Tkabbir Epidermali (EGFRs) li kellhom mutazzjonijiet ta' sensitizzazzjoni (EGFRm) u mutazzjoni ta' reżistenza għal TKI T790M.

Effetti farmakodinamiċi

Studji in vitro wrew li osimertinib għandu attività qawwija u inibitorja għolja kontra EGFR fil-medda ta' linji ta' ċelloli kollha ta' kanċer tal-pulmun ta' ċelloli mhux żgħar (NSCLC) b'mutazzjoni T790M u mutazzjoni sensitizzanti tal-EGFR klinikament rilevanti (IC50s evidenti minn 6 nM sa 54 nM kontra phospho-EGFR). Dan iwassal għal inibizzjoni tat-tkabbir taċ-ċelloli, filwaqt li juri attività ferm iktar baxxa kontra EGFR f'linji ta' ċelloli wildtype (IC50s evidenti minn 480 nM sa 1.8 μM kontra phospho- EGFR). L-għoti orali in vivo ta' osimertinib iwassal għal tiċkin tat-tumur fil-mudelli tat-tumur tal- ġrieden transġeniċi u xenograft kemm NSCLC EGFRm kif ukoll T790M

Elettrofiżjoloġija tal-qalb

Il-potenzjal ta' titwil fl-intervall QTc ta' TAGRISSO kien ivvalutat f'210 pazjenti li rċevew osimertinib 80 mg darba kuljum f'AURA2. ECGs serjali nġabru wara doża unika u fi stat fiss biex jiġi evalwat l-effett ta' osimertinib fl-intervalli QTc. Analiżi farmakokinetika bassret titwil fl-intervall QTc relatat mal-mediċina f'80 mg ta' 14 msec b'limitu massimu ta' 16 msec (90% CI).

Effikaċja klinika u sigurtà

Pazjenti-AURA3 b’NSCLC pożittiv għal T790M ikkurati minn qabel

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ TAGRISSO għall-kura tal-pazjenti b’NSCLC T790M avvanzat lokalment jew metastatiku li l-marda tagħhom marret għall-agħar waqt jew wara t-terapija EGFR TKI, intwerew fi studju ta’ Fażi 3 (AURA3), randomizzat, open-label, ikkontrollat b’mod attiv. Il-pazjenti kollha kienu meħtieġa jieħdu NSCLC pożittiv għall-mutazzjoni EFGR T790M identifikat mit-test ta' mutazzjoni ta' EGFR ta' cobas li sar f’laboratorju ċentrali qabel ir-randomizzazzjoni. L-istatus tal- mutazzjoni T790M ġie wkoll ivvalutat bl-użu ta’ ctDNA estratta minn kampjun tal-plażma meħud waqt l-ittestjar. L-eżitu primarju tal-effikaċja kien sopravivenza mingħajr progressjoni (PFS, progression-free survival) kif ivvalutat mill-investigatur. Il-miżuri addizzjonali tal-eżitu tal-effikaċja inkludew ORR, DoR u sopravivenza globali (OS, overall survival) kif ivvalutati mill-investigatur.

Il-pazjenti ġew randomizzati fi proporzjon 2:1 (TAGRISSO: kimoterapija doublet ibbażata fuq il- platinu) biex jirċievu TAGRISSO (n=279) jew kimoterapija doublet ibbażata fuq il-platinu (n=140). Ir-randomizzazzjoni ġiet stratifikata skont l-etniċità (Asjatiċi u mhux Asjatiċi). Il-pazjenti fil-fergħa ta’ TAGRISSO rċevew TAGRISSO 80 mg mill-ħalq darba kuljum sakemm ma ttollerawx it-terapija aktar, jew sakemm l-investigatur iddetermina li l-pazjent ma kienx għadu qed jesperjenza benefiċċju klniku. Il-kimoterapija kkonsistiet f’pemetrexed 500 mg/m2 b’carboplatin AUC5 jew pemetrexed 500 mg/m2 bi cisplatin 75 mg/m2 f’Jum 1 ta’ kull ċiklu ta’ 21 jum sa 6 ċikli. Il-pazjenti li l-marda tagħhom ma marritx għall-agħar wara erba’ ċikli ta’ kimoterapija bbażata fuq il-platinu jistgħu jirċievu terapija ta’ manteniment bi pemetrexed (pemetrexed 500 mg/m2 f’Jum 1 ta’ kull ċiklu ta’ 21 jum). L-individwi fuq il-fergħa tal-kimoterapija li kellhom progressjoni radjoloġika oġġettiva (mill-investigatur u kkonfermata minn reviżjoni ta’ immaġni ċentrali indipendenti) ingħataw l- opportunità li jibdew kura b’TAGRISSO.

Il-karatteristiċi demografiċi u tal-marda fil-linja bażi tal-popolazzjoni globali tal-istudju kienu: età medjana ta’ 62, ≥75 sena (15 %), nisa (64 %),bojod (32 %), Asjatiċi (65 %), qatt ma pejpu (68 %), status ta’ prestazzjoni tal-WHO 0 jew 1 (100 %). Erbgħa u ħamsin fil-mija (54 %) tal-pazjenti kellhom metastasi vixxerali estratoraċiċi, inkluż 34 % b’metastasi CNS (identifikati mis-sit ta’ leżjoni CNS fil-linja bażi, storja medika, u /jew qabel il-kirurġija. u/jew qabel ir-radjoterapija għall-metastasi CNS) u 23 % b’metastasi fil-fwied. Wieħed u erbgħin fil-mija (41 %) tal-pazjenti kellhom marda tal- għadam metastatika.

AURA3 wera titjib statistikament sinifikanti fil-PFS fil-pazjenti kkurati b’TAGRISSO meta mqabbel mal-kimoterapija. Ir-riżultati tal-effikaċja minn AURA3 minn valutazzjoni tal-investigatur huma miġbura fil-qosor f’Tabella 4, u l-kurva ta’ Kaplan-Meier għall-PFS qed tintwera f’Figura 1. Id-dejta tas-sopravivenza globali ma kinitx matura fi żmien din l-analiżi OS inizjali.

Tabella 4. Riżultati tal-efffikaċja minn AURA3 minn valutazzjoni tal-investigatur

Parametru tal-Effikaċja

TAGRISSO

 

Kimoterapija

 

(N=279)

 

(N=140)

 

 

 

 

Sopravivenza mingħajr progressjoni

 

 

 

 

 

 

 

Numru ta’ Avvenimenti (% maturità)

140 (50)

110 (79)

 

 

 

 

Medjan, Xhur (95 % CI)

10.1 (8.3, 12.3)

4.4 (4.2, 5.6)

 

 

 

 

HR (95 %CI); valur-P

0.30 (0.23,0.41); valur-P <0.001

 

 

 

 

Sopravivenza Globali1

 

 

 

 

 

 

 

Numru ta’ Mwiet (% maturità)

69 (24.7)

40 (28.6)

 

 

 

 

OS Medjana, Xhur (95 % CI)

NC (20.5, NC)

 

NC (20.5, NC)

 

 

 

 

HR (95 %CI); valur-P

0.72 (0.48, 1.09); valur-P = 0.121

 

 

 

 

Rata ta’ Rispons Oġġettiiva2

 

 

 

 

 

 

 

Numru ta’ risponsi, Rata ta’ Rispons (95 % CI)

 

71% (65, 76)

 

31% (24, 40)

 

 

 

 

 

Proporzjon ta’ odds (95 % CI); valur-P

5.4 (3.5, 8.5); valur-P <0.001

 

 

 

 

Durata tar-Rispons (DoR)2

 

 

 

 

 

 

Medjana, Xhur (9 5% CI)

9.7 (8.3, 11.6)

 

4.1 (3.0, 5.6)

 

 

 

 

HR=Propozjon ta’ Periklu; CI=intervall ta’ kunfidenza; NC=ma jistax jiġi kkalkulat Ir-riżultati kollha tal-effikaċja huma bbażati fuq valutazzjoni tal-investigatur RECIST

1L-ewwel analiżi ta’ OS saret madwar 4 xhur wara l-analiżi primarja ta’ PFS. L-analiżi OS ma ġietx aġġustata għall-effetti potenzjali ta’ konfużjoni ta’ ‘crossover’ (94 [67 %] Pazjenti fuq il-fergħa tal-kimoterapija rċevew kura sussegwenti b’osimertinib).

2 Ir-riżultati ta’ ORR u DoR mill-valutazzjoni tal-investigatur huma konsistenti ma’ dawk irrappurtati permezz tar-Reviżjoni Ċentrali Indipendenti Blinded (BICR, Blinded Independent Central Review); ORR mill-valutazzjoni BICR kien 64.9 %

[95 % CI: 59.0, 70.5] fuq osimertinib u 34.3 % [95 % CI: 26.5, 42.8] fuq il-kimoterapija; DoR mill-valutazzjoni BICR kien 11.2 xhur (95 % CI: 8.3, NC) fuq osimertinib u 3.1 xhur (95 % CI: 2.9, 4.3) fuq il-kimoterapija.

Figura 1. Il-kurvi ta’ Kaplan-Meier ta’ Sopravivenza Mingħajr Progressjoni mill-investigatur f’AURA3

1.0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

TAGRISSO (N=279)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Medjan 10.1 xhur

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kimoterapija (N=140)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Medjan 4.4 xhur

 

 

 

 

 

0.6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Proporzjon ta’ Periklu = 0.30

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95% CI (0.23, 0.41)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

valur P <0.001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.2

 

 

 

 

TAGRISSO

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.0

 

 

 

 

Kimoterapija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Żmien (Xhur)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Numru f’riskju

TAGRISSO

Kimoterapija

 

 

 

 

 

 

Il-marki ta’ ttikkjar jirrappreżentaw osservazzjonijiet iċċensurati

Analiżi tas-sensittività tal-PFS twettqet minn Reviżjoni Ċentrali Indipendenti Blinded (BICR, Blinded Independent Central Review) u wriet PFS medjana ta’ 11.0 xhur b’TAGRISSO meta mqabbel ma’ 4.2 xhur bil-kimoterapija. Din l-analiżi wriet effett konsistenti tal-kura (HR 0.28; 95 % CI: 0.20, 0.38) meta mqabbel ma’ dak osservat mill-valutazzjoni tal-investigatur.

Titjib klinikament sinifikanti fil-PFS b’HRs ta’ inqas minn 0.50 favur il-pazjenti li kienu qed jirċievu TAGRISSO meta mqabbel ma’ dawk li kienu qed jirċievu l-kimoterapija ġew osservati b’mod

konsistenti fis-sottogruppi definiti minn qabel analizzati kollha, inkluż, l-etniċità, l-età, is-sess, storja ta’ tipjip, u l-mutazzjoni ta’ EFGR (tneħħija ta’ Exon 19 u L858R)

Dejta tal-effikaċja tal-metastasi f’CNS fl-istudju AURA3

Il-pazjenti b’metastasi fil-moħħ asintomatika u stabbli li ma kellhomx bżonn ta’ sterojdi għal tal-inqas 4 ġimgħat qabel il-bidu tal-kura ta’ studju kienu eliġibbli biex jiġu randomizzati fl-istudju. Valutazzjoni BICR tal-effikaċja ta’ CNS minn RECIST v1.1 fis-sottogrupp ta’ 116/419 (28 %) pazjenti identifikati li għandhom metastasi CNS fi scan tal-moħħ fil-linja bażi huma miġbura fil-qosor f’Tabella 5.

Tabella 5. L-effikaċja ta’ CNS mill-BICR f’pazjenti b’metastasi ta’ CNS fi scan tal-moħħ fil- linja bażi f’AURA3

Parametru tal-Effikaċja

TAGRISSO

 

Kimoterapija

 

 

 

 

Rata ta’ Rispons Oġġettiva ta’ CNS1

 

 

 

 

 

 

 

Rata ta’ rispons ta’ CNS % (n/N)

70 % (21/30)

 

31 % (5/16)

(95 % CI)

(51, 85)

 

(11 %, 59%)

 

 

 

 

Propozjon ta’ probabilità (95 % CI);

5.1 (1.4, 21); 0.015

valur-P

 

 

 

 

 

 

 

Durata tar-Rispons ta’ CNS2

 

 

 

 

 

 

 

Medjana, Xhur (95 % CI)

8.9 (4.3, NC)

 

5.7 (NC, NC)

 

 

 

 

Rata ta’ kontroll tal-marda ta’ CNS

 

 

 

 

 

 

 

Numru b’kontroll tal-marda rata ta’

87 % (65/75)

 

68 % (28/41)

kontroll tal-marda ta’ CNS

(77, 93)

 

(52, 82)

 

 

 

 

Propozjon ta’ probabilità (95 % CI);

 

3 (1.2, 7.9); 0.021

valur-P

 

 

 

 

 

 

 

Sopravivenza mingħajr

N=75

 

N=41

progressjoni CNS

 

 

 

 

 

 

 

 

Numru ta’ Avvenimenti (% maturità)

19 (25)

 

16 (39)

 

 

 

 

Medjana, Xhur (95 % CI)

11.7 (10, NC)

 

5.6 (4.2, 9.7)

 

 

 

HR (95 % CI); valur-P

0.32 (0.15, 0.69); 0.004

1Ir-Rata’ Rispons Oġġettiva u d-Durata tar-Rispons CNS huma ddeterminati minn RECIST v1.1 minn CNS BICR fil-popolazzjoni ta’ rispons evalwabbli (leżjonijiet CNS li jistgħu jitkejlu fil-linja bażi minn BICR) n=30 għal TAGRISSO u n=16 għall-Kimoterapija

2Ibbażata fuq pazjenti b’rispons biss; DoR iddefinita bħala l-ħin mid-data tal-ewwel rispons iddokumentat (rispons komplet jew rispons parzjali) sa progressjoni jew avveniment ta’ mewt; DCR iddefinita bħala l- proporzjon tal-pazjenti b’rispons (rispons komplet jew parzjali), jew marda stabbli ≥ 6 ġimgħat

3Sopravivenza Mingħajr Progressjoni CNS iddeterminata minn RECIST v1.1 minn CNS BICR fil-grupp ta’ popolazzjoni tal-analiżi sħiħa (leżjonijiet tas-CNS li jistgħu jitkejlu u li ma jistgħux jitkejlu fil-linja bażi minn BICR) n=75 għal TAGRISSO u n=41 għall-Kimoterapija

HR<1 jiffavorixxi TAGRISSO

Sar sottogrupp tal-PFS speċifikat minn qabel ibbażat fuq l-istatus tal-metastasi ta’ CNS mad-dħul fl- istudju f’AURA3 u dan qed jintwera f’Figura 2.

Figura 2. PFS globali mill-valutazzjoni tal-investigatur mill-istatus tal-metastasi ta’ CNS mad- dħul fl-istudju, plott Kaplan-Meier (sett ta’ analiżi sħiħa) f’AURA3

Sopravivenza

1.0

Mingħajr

0.8

Progressjoni

0.4 0.6

Probabbiltà ta’

0.0 0.2

 

 

 

 

 

 

 

 

Metastasi CNS: Iva

Metastasi CNS: Le

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

TAGRISSO (N=93)

TAGRISSO (N=186)

 

 

 

 

 

 

 

 

Medjan 8.5 xhur

Medjan 10.8 xhur

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kimoterapija (N=51)

Kimoterapija (N=89)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Medjan 4.2 xhur

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Medjan 5.6 xhur

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Proporzjon ta’ Periklu = 0.32

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Proporzjon ta’ Periklu = 0.40

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95% CI (0.21, 0.49)

95 % CI (0.29, 0.55)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

valur P <0.001

valur P <0.001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Iva: TAGRISSO

Iva: Kimoterapija

Le: TAGRISSO

Le: Kimoterapija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Żmien (Xhur)

AURA3 wera titjib statistikament sinifikanti fil-PFS għall-pazjenti li kienu qed jirċievu TAGRISSO meta mqabbla ma’ dawk li kienu qed jirċievu l-kimoterapija irrispettivament mill-istatus tal-metastasi CNS mad-dħul fl-istudju.

Ir-Riżultati Rrappurtati mill-Pazjenti

Is-sintomi rrappurtati mill-pazjenti u l-kwalità tal-ħajja relatata mas-saħħa (HRQL, health-related quality of life) inġabru b’mod elettroniku bl-użu tal-EORTC QLQ-C30 u l-modulu tal-kanċer tal- pulmun tiegħu (EORTC QLQ-C30). L-LC13 għall-bidu ngħata darba fil-ġimgħa għall-ewwel

6 ġimgħat, imbagħad kull 3 ġimgħat qabel u wara l-progressjoni. Is-C30 ġie vvalutat kull 6 ġimgħat qabel u wara l-progressjoni.

Analiżi tas-sintomi ewlenin tal-kanċer tal-pulmun

TAGRISSO tejjeb is-sintomi tal-kanċer tal-pulmun irrappurtati mill-pazjenti meta mqabbla mal- kimoterapija billi wera differenza statistikament sinifikanti fil-bidla medja mil-linja bażi kontra l- kimoterapija matul il-perjodu ta’ żmien globali mir-randomizzazzjoni sa 6 xhur għal 5 sintomi PRO primarji speċifikati minn qabel (nuqqas ta’ aptit, sogħla, uġigħ fis-sider, dispnea u għeja) kif muri f’Tabella 6.

Tabella 6. Kejl Ripetut ta’ Mudell Imħallat – Sintomi ewlenin tal-kanċer tal-pulmun – bidla medja mil-linja bażi f’pazjenti ta’ TAGRISSO meta mqabbel mal-kimoterapija

 

Nuqqas ta’ aptit

Sogħla

Uġigħ fis-Sider

Dispnea

Għeja

 

 

 

 

 

 

Fergħat

TAGRIS

Kimoterap

TAGRIS

Kimoterap

TAGRIS

Kimoterap

TAGRIS

Kimoterap

TAGRIS

Kimoterap

 

SO

ija

SO

ija

SO

ija

SO

ija

SO

ija

 

(279)

(140)

(279)

(140)

(279)

(140)

(279)

(140)

(279)

(140)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Medja

-5.51

2.73

-12.22

-6.69

-5.15

0.22

-5.61

1.48

-5.68

4.71

Aġġ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Differen

-8.24

 

-5.53

 

-5.36

 

-7.09

 

-10.39

 

za

(-12.88, 3.60)

(-8.89, -2.17)

(-8.20, -2.53)

(-9.86, -4.33)

(-14.55, -6.23)

Stmata

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(95 %CI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

valur-P

p <0.001

 

p=0.001

 

p<0.001

 

p<0.001

 

p<0.001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Il-medja aġġustata u d-differenzi stmati huma miksuba mill-analiżi ta' Kejl Ripetut ta’ Mudell Imħallat (MMRM, Mixed Model Repeated Measures). Il-mudell inkluda pazjent, kura, vista, interazzjoni kura skont il-vista, punteġġ tas-sintomi fil-linja bażi, u interazzjoni punteġġ tas-sintomi fil-linja bażi skont il-vista u uża matriċi tal-kovarjanza mhux strutturata.

Analiżi tat-titjib fl-HRQL u fil-funzjonament fiżiku

Il-pazjenti fuq TAGRISSO kellhom ċansijiet ferm akbar li jiksbu titjib klinikament siewi ta’ aktar minn jew daqs 10 punti fuq l-istatus tas-saħħa u l-funzjonament fiżiku globali tal-kwestjonarju EORTC-C30 meta mqabbel mal-kimoterapija matul il-perjodu tal-istudju Proporzjon ta’ Probabilità (OR, Odds Ratio) status tas-saħħa globali: 2.11, (95 % CI 1.24, 3.67, p=0.007); JEW funzjonament fiżiku 2.79 (95 % CI 1.50, 5.46, p=0.002).

Pazjenti b’NSCLC pożittivi għal T790M ikkurati minn qabel – AURAex u AURA2

Twettqu żewġ studji kliniċi b'tikketta mikxufa, b'fergħa waħda, AURAex (koorti tal-Estensjoni ta' Fażi 2, (n=201)) u AURA2 (n=210) f'pazjenti b'kanċer tal-pulmun pożittivi għall-mutazzjoni T790M ta' EGFR li kellhom progressjoni fuq terapija sistemika waħda jew aktar preċedenti, inkluż EGFR TKI. Il-pazjenti kollha kienu mitluba li jkollhom NSCLC pożittiv għall-mutazzjoni T790M ta' EGFR identifikat minn test tal-mutazzjoni ta' EGFR ta' cobas imwettaq f'laboratorju ċentrali qabel il-kura. L- istatus tal-mutazzjoni T790M ukoll ġiet ivvalutata b’mod retrospettiv bl-użu ta’ ctDNA estratta mill- kampjun tal-plażma li ttieħed waqt l-iskrinjar. Il-pazjenti kollha rċevew TAGRISSO f'doża ta' 80 mg darba kuljum. Il-kejl primarju tal-eżitu tal-effikaċja ta' dawn iż-żewġ provi kienet ORR skont RECIST v.1.1 kif evalwat minn Reviżjoni Ċentrali Indipendenti Blinded (BICR). Il-metodi ta' kejl tal-eżitu tal- effikaċja sekondarju inkludew id-Durata tar-Rispons (DoR) u s-Sopravivenza mingħajr Progressjoni (PFS).

Il-karatteristiċi fil-linja bażi tal-popolazzjoni globali tal-istudju (AURAex u AURA2) kienu kif ġej: età medjana ta' 63 sena, 13% tal-pazjenti kienu ≥75 sena, nisa (68%), Bojod (36%), Asjatiċi (60%). Il- pazjenti kollha rċevew tal-inqas linja ta' terapija preċedenti waħda. Wieħed u tletin fil-mija (31%) (N=129) irċevew linja ta' terapija preċedenti waħda (kura ta' EGFR-TKI biss), 69% (N=282) kienu rċevew 2 linji preċedenti qabel jew iktar. Tnejn u sebgħin fil-mija (72%) tal-pazjenti qatt ma kienu pejpu qabel, 100% tal-pazjenti kellhom status ta' prestazzjoni tal-Organizzazzjoni Dinjija tas-Saħħa (WHO) ta' 0 jew 1. Disgħa u ħamsin fil-mija (59 %) tal-pazjenti kellhom mestastasi vixxerali estratoraċika inkluż 39 % b’metastasi tas-CNS (identifikata mis-sit tal-leżjoni CNS fil-linja bażi, storja medika, u/jew qabel il-kirurġija u/jew qabel ir-radjoterapija għall-metastasi CNS) u 29 % b’metastasi tal-fwied. Sebgħa u erbgħin fil-mija (47 %) tal-pazjenti kellhom marda tal-għadam metastatika Id-dewmien medjan tas-segwitu għal PFS kien ta' 12.6 xhur.

Fl-411-il pazjent pożittivi għal mutazzjoni T790M ta’ EFGR ikkurati minn qabel, it-total mir- Reviżjoni Ċentrali Indipendenti Blinded (BICR) kien ta’ 66 % (95 % CI: 61, 71). Fil-pazjenti b’rispons ikkonfermat mill-BICR, id-DoR medjana kienet ta’ 12.5 xhur (95% CI: 11.1, NE). L-ORR mill-BICR f’AURAex kienet ta’ 62 % (95 % CI: 55, 68) u ta’ 70 % (95 % CI: 63, 77) f’AURA2. Il- PFS medjana kienet ta’ 11.0-il xahar 95% CI (9.6, 12.4).

Rati ta' rispons oġġettivi mill-BICR ta' iktar minn 50% kienu osservati fis-sottogruppi ddefiniti minn qabel kollha li ġew analizzati, inkluż il-linja ta' terapija, l-etniċità, l-età u r-reġjun.

Fil-popolazzjoni evalwabbli għal rispons, 85 % (223/262) kellhom dokumentazzjoni ta' rispons fiż- żmien meta sar l-ewwel scan (6 ġimgħat); 94% (247/262) kellhom dokumentazzjoni ta' rispons fiż- żmien meta sar it-tieni scan (12-il ġimgħa).

Dejta tal-effikaċja tal-metastasi ta’ CNS fl-istudji ta’ Fażi 2 (AURAex u AURA2)

Saret valutazzjoni BICR tal-effikaċja ta’ CNS minn RECISTv 1.1 f’sottogrupp ta’ 50 (minn 411) pazjent identifikati li kellhom metastasi tas-CNS li setgħet titkejjel bi scan tal-moħħ fil-linja

bażi. Ġie osservat ORR tas-CNS ta’ 54 % (27/50 pazjent; 95 % CI: 39.3, 68.2) b’12 % ta’ dawn ir- risponsi li kienu risponsi kompleti.

Ma twettqux studji kliniċi fil-pazjenti b’NSCLC pożittiva għal mutazzjoni T790M ta’ EGFR de novo.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini irrinunzjat għall-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’TAGRISSO f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika f'NSCLC (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Il-parametri farmakokinetiċi ta' osimertinib ġew ikkaratterizzati f'individwi b'saħħithom u l-pazjenti b'NSCLC. Abbażi ta' analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni, it-tneħħija mill-plażma evidenti ta' osimertinib hija ta' 14.2 L/h, il-volum ta' distribuzzjoni evidenti huwa ta' 997 L u half-life terminali ta' madwar 48 siegħa. L-AUC u s-Cmax żdiedu b'mod proporzjonali fil-medda tad-doża ta' 20 sa 240 mg. L-għoti ta' osimertinib darba kuljum jirriżulta f'akkumulazzjoni ta' madwar 3 darbiet b'espożizzonijiet fi stat fiss li jintlaħqu sa 15-il jum wara d-dożaġġ. Fi stat fiss, il-konċentrazzjonijiet fil-plażma li jiċċirkolaw ġeneralment jinżammu f'medda ta' madwar 1.6 drabi fuq l-intervall ta' dożaġġ ta'

24 siegħa.

Assorbiment

Wara l-għoti orali ta' TAGRISSO, l-ogħla konċentrazzjonijiet fil-plażma ta' osimertinib intlaħqu b'tmax medjan (minimu-massimu) ta' 6 (3 - 24) sigħat, b'diversi livelli massimi osservati fl-ewwel 24 siegħa f'xi pazjenti. Il-bijodisponibbiltà assoluta ta' TAGRISSO hi ta’ 70 % (90 % CI 67, 73). Abbażi ta' studji kliniku farmakokinetiku f'pazjenti b'80 mg, l-ikel ma jibdilx il-bijodisponibbiltà ta' osimertinib sa punt klinikament sinifikanti. (Żieda fl-AUC ta' 6% (90% CI -5, 19) u tnaqqis fis-Cmax ta' 7% (90% CI -19, 6)). F'voluntiera b'saħħithom li ngħataw pillola ta' 80 mg fejn il-pH gastriku żdied bl-għoti ta' doża ta omeprazole għal 5 ijiem, l-espożizzjoni ta' osimertinib ma kinitx affettwata (żieda fl-AUC u s- Cmax b'7% u 2%, rispettivament) b'CI ta' 90% għal proporzjon ta' espożizzjoni fi ħdan il-limitu ta' 80- 125%.

Distribuzzjoni

Il-valur medju stmat tal-popolazzjoni tad-distribuzzjoni fi stat fiss (Vss/F) ta' osimertinib huwa ta'

997 L li jindika distribuzzjoni estensiva fit-tessut. It-twaħħil tal-proteina mal-plażma ma setax jitkejjel minħabba l-instabbiltà, iżda abbażi tal-proprjetajiet fiżikokimiċi tat-twaħħil tal-proteina mal-plażma ta' osimertinib x'aktarx li jkun għoli. Osimertinib intwera wkoll li jeħel b'mod kovalenti mal-proteini fil-plażma tal-firien u l-bniedem, l-albumina fis-serum tal-bniedem u l-epatoċiti tal-firien u l-bniedem.

Bijotrasformazzjoni

Studji in vitro jindikaw li osimertinib huwa prinċipalment metabolizzat minn CYP3A4, u CYP3A5. Madankollu, bid-dejta disponibbli attwalment, ma jistgħux jiġu esklużi b’mod sħiħ passaġġi metaboliċi alternattivi. Abbażi ta' studji in vitro , 2 metaboliti farmakoloġikament attivi (AZ7550 u AZ5104) ġew sussegwentement identifikati fil-plażma tal-ispeċijiet u l-bnedmin ta' qabel l-użu kliniku wara dożi orali b’osimertinib; AZ7550 wera profil farmakoloġikament simili għal TAGRISSO

filwaqt AZ5104 wera potenza ikbar kemm fl-EFGR tal-mutazzjoni kif ukoll f'dik wild-type. Iż-żewġ metaboliti dehru bil-mod fil-plażma wara l-għoti ta' TAGRISSO lill-pazjenti, b'tmax medjan (min- mass) ta' 24 (4-72) u 24 (6-72) siegħa, rispettivament. Fil-plażma tal-bniedem, osimertinib ewlieini ammonta għal 0.8%, biż-żewġ metaboliti jikkontribwixxu b'0.08% u 0.07% mir-radjuattività totali bil-biċċa l-kbira tar-radjuattività tkun marbuta b'mod kovalenti ma' proteini tal-plażma. L- espożizzjoni ġeometrika medja ta' AZ5104 u AZ7550, abbażi tal-AUC, kienet madwar 10% kull wieħed mill- espożizzjoni ta' osimertinib fi stat fiss.

Il-passaġġ metaboliku ewlieni ta' osimertinib kienu l-ossidazzjoni u d-dejalkilazzjoni. Tal-inqas 12-

il komponent kienu osservati fil-kampjuni miġbura tal-awrina u l-ippurgar fi bnedmin b' 5 komponenti li jammontaw għal >1% tad-doża ta' osimertinib mhux mibdula, AZ5104 u AZ7550, ammontaw għal madwar 1.9, 6.6 u 2.7% tad-doża filwaqt li cysteinyl adduct (M21) u metabolit mhux magħruf (M25) ammontaw għal 1.5% u 1.9% tad-doża, rispettivament.

Abbażi ta' studji in vitro, osimertinib huwa inibitur kompetittiv ta' CYP 3A4/5 iżda mhux ta' CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 u 2E1 f'konċentrazzjonijiet klinikament rilevanti. Abbażi ta' studji in vitro, osimertinib mhuwiex inibitur ta' UGT1A1 u UGT2B7 f'konċentrazzjonijiet klinikament rilevanti fil-fwied. L-inibizzjoni intestinali ta' UGT1A1 hija possibbli iżda l-impatt kliniku mhuwiex magħruf.

Eliminazzjoni

Wara doża orali waħda ta' 20 mg, 67.8% tad-doża kienet irkuprata fl-ippurgar (1.2% bħala ewlenija) filwaqt li 14.2% tad-doża mogħtija (0.8% bħala ewlenija) instabet fl-awrina sa 84 jum mill-ġbir tal- kampjun. Osimertinib mhux mibdul jammonta għal madwar 2% tal-eliminazzjoni b'0.8% fl-awrina u 1.2% fl-ippurgar.

Interazzjonijiet mal-proteini ta' trasport

Studji in vitro wrew li osimertinib mhuwiex sottostrat ta' OATP1B1 u OATP1B3. In vitro, osimertinib ma jinibixxix P-glycoprotein, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 u MATE2K f'konċentrazzjonijiet klinikament relevanti. Madankollu, interazzjonijiet ma’, sottostrati ta’ MATE1 u OCT2 ma jistgħux jiġu esklużi.

L-effetti ta' osimertinib fuq P-gp u BCRP

Abbażi ta' studji in vitro , osimertinib huwa sottostrat ta' P-glycoprotein u proteina reżistenti għall- kanċer tas-sider (BCRP), iżda mhuwiex probabbli li jirriżulta f'interazzjonijiet klinikament rilevanti ma' mediċini b'sustanzi attivi b'osimertinib f'dożi kliniċi. Abbażi ta' dejta in vitro, osimertinib huwa inibitur ta' BCRP. (ara sezzjoni 4.5).

Popolazzjonijiet speċjali

F'analiżijiet farmakokinetiċi bbażati fuq il-popolazzjoni (n=1088), ma ġew identifikati l-ebda relazzjonijiet klinikament sinifikanti bejn l-espożizzjoni fi stat fiss imbassra (AUCss) u l-età tal- pazjent (medda: 25 sa 91 sena), sess (65 % nisa), etniċità (inkluż pazjenti Bojod, Asjatiċi, Ġappuniżi, Ċiniżi u li la huma bojod u lanqas Asjatiċi) u jekk il-pazjent ipejjipx jew le (n=27 li bħalissa jpejpu, n=329 li qabel kienu jpejpu). Analiżi tal-PK tal-popolazzjoni indikat li l-piż tal-ġisem kien kovarjat sinifikanti b'bidla ta' inqas minn 20 % fl-AUCss ta' osimertinib mistenija f'medda ta' piż tal-ġisem ta' 89 kg sa 43kg rispettivament (quantiles ta' 95% sa 5%) meta mqabbel mal-AUCss għall-piż medjan tal-ġisem ta' 60 kg. Jekk jitqiesu l-livell estremi ta’ piż tal-ġisem, minn <43 kg sa >89 kg, il- proporzjonijiet tal-metabolit AZ5104 varjaw minn 11.8% sa 9.6% filwaqt li għal AZ7550 varjaw minn 12.8% sa 8.1 %, rispettivament. Abbażi tal-analiżi tal-PK tal-popolazzjoni, serum albumin ġie identifikat bħala kovarjat sinifikanti b’bidla ta’ -15 % sa +30 % fl-AUC ss ta' osimertinib mistenni fil- medda ta’ albumina ta’ 29 sa 46 g/L rispettivament (quantiles ta’ 95 % sa 5 %) meta mqabbel mal- AUC ss għall-medjan ta’ albumina fil-linja bażi ta’ 39 g/L. Dan it-tibdil fl-esponiment minħabba d- differenzi fil-piż tal-ġisem jew ta’ albumina fil-linja bażi mhuwiex ikkunsidrat klinikament rilevanti.

Indeboliment tal-fwied

Osimertinib jiġi eliminat prinċipalment mill-fwied, u għalhekk, il-pazjenti b'indeboliment tal-fwied jaf ikollhom żieda fl-espożizzjoni. Ma twettqitx prova farmakokinetika f'individwi b'indeboliment tal- fwied. Abbażi tal-analiżi PK tal-popolazzjoni, ma kien hemm ebda relazzjoni bejn il-markaturi tal- funzjoni tal-fwied (ALT, AST, bilirubina) u l-espożizzjoni għal osimertinib. Il-markatur tal- indeboliment tal-fwied albumina fis-serum wera effett fuq il-PK ta' osimertinib. L-istudji kliniċi li twettqu eskludew pazjenti b'limitu ta' fuq tan-normal (Upper Limit of Normal, ULN) ta' >2.5x AST jew ALT jew jekk minħabba tumur malinn, >5.0x ULN jew b'bilirubina totali ta' >1.5x ULN. Abbażi ta' analiżi farmakokinetika ta' 104 pazjent b'indeboliment tal-fwied ħafif, 8 pazjenti b’indeboliment tal-fwied moderat u 972 pazjent b'funzjoni tal-fwied normali l-espożizzjonijiet għal osimertinib kienu simili.Hija disponibbli dejta limitata dwar pazjenti b'indeboliment tal-fwied sever (ara sezzjoni 4.2).

Indeboliment tal-kliewi

Ma twettaqx studju farmakokinetiku f'pazjenti b'indeboliment tal-kliewi. Abbażi ta' analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni ta' 471 pazjent b'indeboliment tal-kliewi ħafif (CLcr 60 għal inqas minn 90 mL/min), 208 pazjenti b'indeboliment tal-kliewi moderat (CLcr 30 għal <minn 60 mL/min), 5 pazjenti b'indeboliment tal-kliewi sever (CLcr 15 sa <minn 30 mL/min) u 402 pazjenti b'funzjoni tal-kliewi normali (iktar minn jew daqs 90 mL/min), l-espożizzjonijiet ta' osimertinib kienu simili. Indeboliment tal-kliewi sever jista' jaffettwa l-eliminazzjoni ta' prodotti mediċinali li jitneħħew mill- fwied. Il-pazjenti b'CLcr ta' inqas minn 15 mL/min ma ġewx inklużi fil-provi kliniċi.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Is-sejbiet ewlenin fi studji dwar it-tossiċità b'dożi ripetuti fil-firien u l-klieb kienu jinkludu tibdil atropiku, infjammatorju u/jew diġenerattiv li jaffettwa l-epitelji tal-kornea (akkumpanjat minn transluċenti u opaċitajiet korneali fil-klieb fl-eżami tal-oftalmoloġija), l-apparat GI (inkluż l-ilsien), il- ġilda, u l-apparat riproduttiv tar-raġel u l-mara b’tibdil sekondarju fil-milsa. Dawn is-sejbiet seħħew f'konċentrazzjonijiet fil-plażma li kienu inqas minn dawk osservati f'pazjenti bid-doża terapewtika ta' 80 mg. Is-sejbiet preżenti wara xahar ta' għoti ta' dożi kienu fil-biċċa l-kbira riversibbli fi żmien xahar mit-twaqqif tal-għoti tad-doża bl-eċċezzjoni tal-irkupru parzjali ta’ xi parti mit-tibdil fi-kornea.

Dejta mhux klinika tindika li osimertinib u l-metabolit tiegħu (AZ5104) jinibixxu l-kanal h-ERG, u l- effett ta’ titwil tal-QTc ma jistax jiġi eskluż.

Karċinoġenesi u mutaġenesi

Ma twettqux studji tal-karċinoġeniċità b'osimertinib. Osimertinib ma kkawżax ħsara ġenetika f'assaġġi in vitro u in vivo.

Tossiċità fis-sistema riproduttiva

Tibdil diġenerattiv kien preżenti fit-testikoli tal-firien u tal-klieb esposti għal osimertinib għal ≥1 xahar u kien hemm tnaqqis fil-fertilità fil-firien irġiel wara espożizzjoni għal osimertinib għal 3 xhur. Dawn is-sejbiet kienu osservati f'konċentrazzjonijiet fil-plażma klinikament rilevanti. Is-

sejbiet patoloġiċi fit-testikoli osservati wara xahar dożaġġ kienu riversibbli fil-firien; madankollu, ma tistax issir dikjarazzjoni definittiva dwar ir-riversibbiltà ta' dawn il-feriti fil-klieb.

Abbażi ta’ studji fl-annimali, il-fertilità tan-nisa tista’ tkun indebolita bil-kura ta’ osimertinib. Fi studji dwar it-tossiċità b'doża ripetuta, żieda fl-inċidenża ta' anoestrus, deġenerazzjoni ta' corpora lutea fl- ovarji u traqqiq epiteljali fl-utru u fil-vaġina kienet osservata fil-firien esposti għal osimertinib għal ≥1 xahar f'konċentrazzjonijiet klinikament rilevanti fil-plażma. Is-sejbiet fl-ovarji li ġew osservati wara dożaġġ ta' xahar kienu riversibbli. Fi studju dwar il-fertilità tan-nisa fil-firien, l-għoti ta’ osimertinib b’20 mg/kg/ġurnata (bejn wieħed u ieħor daqs id-doża klinika rrakkomandata għal kuljum ta’ 80 mg) ma kellu l-ebda effett fuq iċ-ċiklaġġ tal-estru jew fuq in-numru ta’ nisa li joħorġu tqal, iżda

kkawża mwiet bikrin fl-embrijuni. Dawn is-sejbiet urew evidenza ta’ riversibbiltà wara xahar mingħajr doża.

Fi studju modifikat dwar l-iżvilupp embrijofetali fil-firien, osimertinib ikkawża embrijoletalità meta ngħata lil firien tqal qabel impjantazzjoni embrijonika. Dawn l-effetti kienu osservati f'doża ttollerata sew mill-omm ta' 20 mg/kg fejn espożizzjoni kienet ekwivalenti għall-espoiżizzjoni tal-bniedem fid- doża rakkomandata ta' 80 mg kuljum (abbażi tal-AUC totali). Espożizzjoni f'dożi ta' 20 mg/kg u iktar matul organoġeneżi kkawżat tnaqqis fil-piż tal-fetu iżda l-ebda effetti avversi fuq il-morfoloġija esterna jew vixxerali tal-fetu. Meta osimertinib ingħata lil firien nisa tqal matul il-ġestazzjoni u mbagħad permezz ta' treddigħ bikri, kien hemm espożizzjoni dimostrabbli għal osimertinib u l- metaboliti tiegħu fil-frieħ li kienu qegħdin jitreddgħu flimkien ma' tnaqqis fis-sopravivenza tal-frieħ u tkabbir dgħajjef tal-firien (f'dożi ta' 20 mg/kg u iktar).

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Qalba tal-pillola

Mannitol

Microcrystalline cellulose

Hydroxypropyl cellulose b'sostituzzjoni baxxa

Sodium stearyl fumarate

Kisja tal-pilloli

Polyvinyl alcohol

Titanium dioxide (E 171)

Macrogol 3350

Talc

Yellow iron oxide (E 172)

Red iron oxide (E 172)

Black iron oxide (E 172)

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali ma jeħtieġ l-ebda kundizzjoni speċjali ta’ ħażna.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folji ta’ doża waħda perforati Al/Al. Kartun ta’ 30 x 1 pillola (3 folji).

Folji ta’ doża waħda perforati Al/Al. Kartun ta’ 28 x 1 pillola (4 folji).

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

AstraZeneca AB

Gärtunavägen

SE-151 85 Södertälje

L-Iżvezja

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/16/1086/001

EU/1/16/1086/002

EU/1/16/1086/003

EU/1/16/1086/004

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 02 ta’ Frar 2016

Data tal-aħħar tiġdid: 12 ta’ Diċembru 2016

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati