Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tandemact (pioglitazone / glimepiride) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - A10BD06

Updated on site: 10-Oct-2017

Isem tal-MediċinaTandemact
Kodiċi ATCA10BD06
Sustanzapioglitazone / glimepiride
ManifatturTakeda Pharma A/S

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Pilloli Tandemact 30 mg/2 mg

Pilloli Tandemact 30 mg/4 mg

Pilloli Tandemact 45 mg/4 mg

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Pilloli Tandemact 30 mg/2 mg

Kull pillola fiha 30 mg ta’ pioglitazone (bħala hydrochloride) u 2 mg glimepiride.

Eċċipjent b’effett magħruf:

Kull pillola fiha madwar 125 mg lattosju monohydrate (ara sezzjoni 4.4).

Pilloli Tandemact 30 mg/4 mg

Kull pillola fiha 30 mg ta’ pioglitazone (bħala hydrochloride) u 4 mg glimepiride.

Eċċipjent b’effett magħruf:

Kull pillola fiha madwar 177 mg lattosju monohydrate (ara sezzjoni 4.4).

Pilloli Tandemact 45 mg/4 mg

Kull pillola fiha 45 mg ta’ pioglitazone (bħala hydrochloride) u 4 mg glimepiride.

Eċċipjent b’effett magħruf:

Kull pillola fiha madwar 214 mg lattosju monohydrate (ara sezzjoni 4.4).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola.

Pilloli Tandemact 30 mg/2 mg

Il-pilloli huma bojod għal abjad maħmuġ, tondi, konvessi u mmarkati b’‘4833 G’ fuq naħa u b’‘30/2’ fuq in-naħa l-oħra.

Pilloli Tandemact 30 mg/4 mg

Il-pilloli huma bojod għal abjad maħmuġ, tondi, konvessi u mmarkati b’‘4833 G’ fuq naħa u b’‘30/4’ fuq in-naħa l-oħra.

Pilloli Tandemact 45 mg/4 mg

Il-pilloli huma bojod għal abjad maħmuġ, tondi, ċatti u mmarkati b’‘4833 G’ fuq naħa u b’‘45/4’ fuq in-naħa l-oħra.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Tandemact hu indikat bħala kura sekondarja ta’ pazjenti adulti b’dijabete mellitus tat-tip 2 li juru ntolleranza għal metformin jew għal dawk li metformin huwa kontra-indikat u li diġà huma kkurati b’taħlita ta’ pioglitazone u glimepiride.

Wara bidu tat-terapija b'pioglitazone, il-pazjenti għandhom jiġu eżaminati mill-ġdid wara 3 sa 6 xhur sabiex tiġi evalwata s-suffiċjenza tar-rispons għat-trattament (eż. tnaqqis fl-HbA1c). F'pazjenti li juru

nuqqas ta’ rispons suffiċjenti, pioglitazone għandu jitwaqqaf. Fid-dawl ta' riskji potenzjali marbuta ma' terapija fit-tul, it-tobba għandhom jikkonfermaw f’evalwazzjonijiet ta’ rutina sussegwenti li l-benefiċċju ta' pioglitazone hu mmantenut (ara sezzjoni 4.4).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Id-doża rakkomandata ta’ Tandemact hija pillola waħda darba kuljum.

Jekk il-pazjenti jirrappurtaw ipogliċemija, id-doża ta’ Tandemact għandha titnaqqas jew għandha tiġi kkunsidrata terapija kombinata ħielsa.

Jekk il-pazjenti qed jirċievu pioglitazone f’taħlita ma’ sulphonylurea minbarra glimepiride, il-pazjenti għandhom jiġu stabbilizzati b’terapija ta’ pioglitazone u glimepiride fl-istess ħin qabel ma jinqalbu fuq Tandemact.

Popolazzjoni speċjali

Anzjani

It-tobba għandhom jibdew it-trattament bl-inqas doża possibbli u d-doża tizdied gradwalment, speċjalment meta pioglitazone jingħata flimkien ma’ l-insulina (ara sezzjoni 4.4 Żamma ta’ fluwidu u insuffiċjenza kardijaka).

Indeboliment renaliTandemact m’għandux jintuża f’pazjenti b’disturbi serji fil-funzjoni renali (tneħħijja ta’ creatinine < 30 ml/min, ara sezzjoni 4.3).

Indeboliment epatikuTandemact m’għandux jintuża f’pazjenti b’indeboliment epatiku (ara sezzjoni 4.3 u 4.4).

Popolazzjoni pedjatrikaIs-sigurtà u l-effikaċja ta’ Tandemact fit-tfal u adolexxenti taħt l-età ta’ 18-il sena ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-pilloli huma meħuda mill-ħalq ftit qabel jew ma’ l-ewwel ikla prinċipali. Il-pilloli għandhom jinbelgħu sħaħ ma’ tazza ilma.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Tandemact huwa kontraindikat f’pazjenti b’:

-Sensittività eċċessiva għas-sustanzi attivi jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1, jew għal sulphonylureas jew sulphonamides oħra

-Insuffiċjenza kardijaka jew passat ta’ insuffiċjenza kardijaka (NYHA stadju I sa IV)

-Kancer tal-bużżieqa attwali jew storja ta’ kancer tal-bużżieqa

-Ematurja makroskopika mhux mistħarrga

-Indeboliment epatiku

-Dijabete mellitus tat-tip I

-Koma dijabetika

-Ketoaċidożi dijabetika

-Disturbi severi fil-funzjoni renali (tnehħija ta’ kreatinina < 30 ml/min)

-Tqala

-Treddigħ (ara sezzjoni 4.6)

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

M’hemmx esperjenza minn prova klinika ta’ prodotti mediċinali anti-ipergliċemiċi oħra miżjuda ma’ kura b’Tandemact jew ma’ l-għotja fl-istess ħin ta’ glimepiride u pioglitazone.

Ipogliċemija

Meta l-ikliet jittieħdu f’sigħat irregolari jew jinqabżu għal kollox, kura b’Tandemact tista’ twassal għal ipogliċemija minħabba l-komponent ta’ sulphonylurea. Is-sintomi jistgħu jiġu kkontrollati minnufih kważi dejjem b’teħid immedjat ta’ karboidrati (żokkor). Sweeteners arifiċjali m’għandhom l-ebda effett.

Minn sulphonylureas oħra, huwa magħruf li minkejja li l-miżuri ta’ kontroll li jittieħdu, ikollhom suċċess fil-bidu, ipogliċemija tista’ terġa sseħħ. Ipogliċemija severa jew ipogliċemija mtawwla, kkontrollata temporanjament biss mill-kwantitajiet tas-soltu ta’ żokkor, jinħtieġu kura medika immedjata u kull tant żamma l-isptar.

Kura b’Tandemact tinħtieġ sorveljanza regolari tal-kontroll gliċemiku.

Żamma ta’ fluwidu u insuffiċjenza kardijaka

Pioglitazone jista’ jikkawża żamma ta’ fluwidu, li tista’ tirkada jew twassal għall-insuffiċjenza tal-qalb. Meta jiġu kkurati pazjenti li għandhom ta’ l-inqas fattur ta’ riskju wieħed għall-iżvilupp ta’ insuffiċjenza tal-qalb konġestiva (e.ż. infart mijokardijaku minn qabel jew marda sintomatika ta’ l-arterji koronarji jew fl-anzjani), it-tobba għandhom jibdew bl-inqas doża disponibbli ta’ pioglitazone u jżidu d-doża bil-mod. Il-pazjenti għandhom jiġu osservati għal sinjali u sintomi ta’ insuffiċjenza tal-qalb, żieda fil-piż jew edima; speċjalment dawk b’riserva kardijaka mnaqqsa. Kien hemm każijiet ta’ insuffiċjenza kardijaka rrappurtati wara t-tqegħid fis-suq meta pioglitazone intuża flimkien ma’ l-insulina jew f’pazjenti b’passat ta’ insuffiċjenza kardijaka. Minħabba li insulina u pioglitazone huma t-tnejn assoċjati ma’ żamma ta’ fluwidu, l-għotja flimkien tista’ żżid ir-riskju ta’ edema. Wara li l- prodott tqiegħed fis-suq każijiet ta’ edema periferali u insuffiċjenza kardijaka kienu rrappurtati wkoll f’pazjenti b’użu konkomitanti ta’ pioglitazone u mediċini anti-infjammatorji mhux sterojdi, li jinkludu inibituri selettivi COX-2. Tandemact għandu jitwaqqaf jekk iseħħ xi deterjorament fl-istat kardijaku.

Twettaq studju dwar l-effett kardjovaskulari ta’ pioglitazone f’pazjenti taħt 75 sena b’dijabete mellitus tat-tip 2 u b’marda makrovaskulari maġġuri eżistenti minn qabel. Pioglitazone jew plaċebo kienu miżjuda mat-terapija antidijabetika u kardjovaskulari eżistenti sa 3.5 snin. Dan l-istudju wera żieda fir-rapporti ta’ insuffiċjenza tal-qalb, iżda dan ma wassalx għall-żieda fil-mortalità f’dan l-istudju.

Anzjani

L-użu flimkien ma’ l-insulina għandu jiġi kkunsidrat b’attenzjoni fl-anzjani minħabba r-riskju ogħla ta’ insuffiċjenza serja tal-qalb.

Fid-dawl tar- riskji relatati ma’ l-eta’ (speċjalment kancer fil-bużżieqa, ksur u insuffiċjenza tal-qalb), il-bilanċ tal-benefiċċji u r-riskji għandhom jiġu kkunsidrati bir-reqqa kemm qabel kif ukoll waqt il-kura fl-anzjani .

Kanċer fil-bużżieqa ta’ l-awrina

Każijiet ta' kanċer tal-bużżieqa tal-awrina kienu rrappurtati b'mod aktar frekwenti f’meta-analiżi ta' provi kliniċi kkontrollati b'pioglitazone (19-il każ minn 12,506 pazjent, 0.15%) milli fil-gruppi ta' kontroll (7 każijiet minn 10,212 pazjent, 0.07%) HR = 2.64 (95% CI 1.11-6.31, P = 0.029). Wara l-esklużjoni ta’ pazjenti fejn l-espożizzjoni għall-mediċina tal-istudju kien ta’ inqas minn sena fiż-żmien id-dijanjosi tal-kanċer tal-bużżieqa tal-awrina, kien hemm 7 każijiet (0.06%) fuq pioglitazone u 2 każijiet (0.02%) fil-gruppi ikkontrollati. Studji epidemoloġiċi issuġġerixxew ukoll

riskju ta’ żieda żgħira fil-kanċer tal-bużżieqa tal-awrina f'pazjenti dijabetiċi kkurati b'pioglitazone, għalkemm mhux l-istudji kollha identifikaw żieda statistikament sinifikanti fir- riskju.

Fatturi ta’ riskju għal kanċer tal-bużżieqa għandha tiġi evalwata qabel ma tinbeda kura b'pioglitazone (ir-riskji jinkludu l-età, l-istorja tat-tipjip, l-espożizzjoni għal xi aġenti okkupazzjonali jew kimoterapija e.ż. cyclophosphamide jew qabel it-trattament tar-radjazzjoni fir-reġjun pelviku). Kull ematurja makroskopiċi għandhom jiġu investigati qabel ma tinbeda terapija b'pioglitazone.

Il-pazjenti għandhom jiġu avżati biex iffitxu l-attenzjoni tat-tabib tagħhom jekk ematurja makroskopika jew sintomi oħra bħal tagħmel l-awrina jew urġenza tal-awrina jiżviluppaw waqt it-trattament.

Funzjoni tal-fwied

Kien hemm rapporti rari ta’ livelli ogħla ta’ enżimi tal-fwied u ta’ disfunzjoni epatoċellolari waqt l-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq b’pioglitazone u glimepiride (ara sezzjoni 4.8). Għalkemm f’każijiet rari ħafna riżultat fatali kien irrapurtat, relazzjonijiet kawsali ma kienux stabbiliti.

Għalhekk, huwa rakkomandat li, pazjenti kkurati b’Tandemact jagħmlu sorveljanza perjodika ta’ l-emżimi tal-fwied. L-enżimi tal-fwied għandhom jiġu ċċekkjati qabel ma tinbeda terapija b’Tandemact f’kull pazjent. Terapija b’Tandemact m’għandiex tinbeda f’pazjenti b’livelli ta’ l-enżimi tal-fwied fil-linja bażika miżjuda (ALT > 2.5 x l-għola limitu tan-normal) jew b’xi evidenza oħra ta’ mard tal-fwied.

Wara l-bidu tat-terapija b’Tandemact, huwa rakkomandat li l-enżimi tal-fwied ikunu sorveljati perjodikament ibbażat fuq ġudizzju kliniku. Jekk il-livelli ta’ ALT jiżdiedu sa 3 x l-għola limitu tan-normal waqt it-terapija b’Tandemact, il-livelli ta’ l-enżimi tal-fwied għandhom jerġu jiġu ċċekkjati mill-aktar fis possibli. Jekk il-livelli ta’ ALT jibqgħu > 3 x l-għola limitu tan-normal, it-terapija għandha titwaqqaf. Jekk xi pazjent jiżviluppa sintomi li jissuġġerixxu disfunzjoni epatika, li jistgħu jinkludu tqallih mhux spjegat, rimettar, uġigħ addominali, għeja, anoressija u/jew awrina skura, l-enżimi tal-fwied iridu jiġu ċċekkjati. Id-deċiżjoni dwar jekk il-pazjent għandux jitkompla bit-terapija b’Tandemact għandha tiġi ggwidata minn ġudiżżju kliniku sakemm isiru l-valutazzjonijiet tal-laboratorju. Jekk tkun osservata s-suffejra, il-prodott mediċinali għandhu jitwaqqaf.

Żieda fil-piż

Fi provi kliniċi b’monoterapija jew b’taħlita ta’ pioglitazone u sulphonylurea kien hemm evidenza ta’ żieda fil-piż relatata mad-doża, li tista’ tkun minħabba akkumulazzjoni ta’ xaħam u f’xi każijiet assoċjata ma’ żamma ta’ fluwidu. F’xi każijiet żieda fil-piż tista’ tkun sintomu ta’ insuffiċjenza kardijaka, għalhekk il-piż għandu jiġi sorveljat mill-viċin. Parti mill-kura ta’ dijabete hija kontroll tad-dieta. Il-pazjenti għandhom jiġu rakkomandati biex isegwu b’reqqa dieta li tikkontrolla l-ammont ta’ kaloriji.

Ematoloġija

Tibdiliet rari fl-ematoloġija kienu osservati b’kura b’glimepiride (ara sezzjoni 4.8). Għalhekk kura b’Tandemact tinħtieġ sorveljanza ematoloġika regolari (speċjalment il-lewkoċiti u l-plejtlits).

Kien hemm tnaqqis żgħir fil-medja ta’ l-emoglobina (tnaqqis relattiv ta’ 4%) u l-ematokrita (tnaqqis relattiv ta’ 4.1%) konsistenti ma’ emodiluzzjoni, waqt terapija b’pioglitazone. Tibdiliet simili dehru fi provi komparattivi kkontrollati b’pioglitazone f’pazjenti kkurati b’metformin (tnaqqis relattiv fl-emoglobina ta’ 3-4% u fl-ematokrita ta’ 3.6-4.1%) u fi kwantità inqas b’sulphonylurea u insulina (tnaqqis relattiv fl-emoglobina ta’ 1-2% u fl-ematokrita ta’ 1-3.2%).

Kura ta’ pazjenti b’nuqqas ta’ G6PD b’sustanzi minn sulfonylurea tista’ twassal għal anemija emolitika. Minħabba li glimepiride jagħmel parti mill-klassi kimika ta’prodotti mediċinali minn sulfonylurea, ġħandha tittieħed kawtela f’pazjenti b’nuqqas ta’ G6PD u għandha tiġi kkunsidrata alternattiva li mhix sulfonylurea.

Mard fl-għajnejn

Rapporti ta’ wara t-tqegħid fis-suq ta’ żvilupp ġdid jew irkadar ta’ edema makulari dijabetika bi tnaqqis fl-akutezza viżiva kienu rrappurtati b’thiazolidinediones, inkluż pioglitazone. Ħafna minn dawn il-pazjenti rrappurtaw edema periferali fl-istess ħin. Mhux ċar jekk hemmx assoċjazzjoni diretta bejn pioglitazone u l-edema makulari, iżda it-tobba għandhom joqgħodu attenti għall-possibilità ta’ edema makulari jekk il-pazjenti jirrappurtaw disturbi fl-akutezza viżiva; għandha tiġi kkunsidrata referenza oftalmoloġika xieraq.

Sindromu poliċistiku fl-ovarji

Bħala konsegwenza ta’ azzjoni msaħħa ta’ l-insluina, kura b’pioglitazone f’pazjenti bis-sindromu ta’ ovarji poliċistiċi tista’ twassal għall-bidu mill-ġdid tal-ovulazzjoni. Dawn il-pazjenti jistgħu jkunu f’riskju ta’ tqala. Il-pazjenti għandhom ikunu konxji tar-riskju ta’ tqala u jekk il-pazjenta tixtieq toħroġ tqila jew jekk it-tqala sseħħ, il-kura għandha titwaqqaf (ara sezzjoni 4.6).

Oħrajn

Kienet osservata żieda fl-inċidenza ta’ fratturi fl-għadam fin-nisa f’analiżi globali ta’ rapporti ta’ reazzjonijiet avversi ta’ fratturi fl-għadam miksuba minn provi kliniċi randomised, ikkontrollati u double blind (ara sezzjoni 4.8)

L-inċidenza ta’ fratturi kkalkulata kienet ta’ 1.9 fratturi kull 100 sena ta’ pazjent f’nisa kkurati b’pioglitazone u 1.1 fratturi kull 100 sena ta’ pazjent f’nisa kkurati bi prodott ta’ paragun. Iż-żieda osservata fir-riskju ta’ fratturi għan-nisa f’dan id-dataset fuq pioglitazone għalhekk huwa ta’

0.8 fratturi kull 100 sena ta’ pazjent ta’ użu.

Xi studji epidemjoloġiċi ssuġġerew riskju akbar ta’ ksur b’mod simili kemm fl-irġiel u n-nisa.

Ir-riskju ta’ fratturi għandu jiġi kkunsidrat fil-kura fit-tul ta’ pazjenti kkurati b’pioglitazone (ara sezzjoni 4.8).

Pioglitazone għandu jintuża b’attenzjoni waqt l-għotja fl-istess ħin ta’ inibituri (e.ż. gemfibrozil) jew indutturi (e.ż. rifampicin) taċ-ċitokromju P450 2C8. Il-kontroll gliċemiku għandu jiġi sorveljat mill-viċin. Għandhom jiġu kkunsidrati aġġustament fid-doża ta’ pioglitazone fil-firxa ta’ dożaġġ rakkomandat jew bidliet fil-kura dijabetika (ara sezzjoni 4.5).

Il-pilloli fihom lattosju monohydrate u għalhekk m’għandhomx jingħataw lill-pazjenti bi problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-galaktosju, defiċjenza Lapp lactase jew assorbiment ħażin ta’ glukosju-galaktosju.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Għal Tandemact, ma twettaq l-ebda studju formali ta’ interazzjoni, iżda l-użu fl-istess ħin ta’ sustanzi attivi f’pazjenti waqt l-użu kliniku ma wasslux għall-effetti mhux mistennija. Id-dikjarazzjonijiet li ġejjin jirriflettu l-informazzjoni disponibbli dwar is-sustanzi attivi individwali (pioglitazone u glimepiride).

Pioglitazone

Huwa rrappurtat li l-għotja ta’ pioglitazone flimkien ma’ gemfibrozil (inibitur taċ-ċitokromju P450 2C8) twassal għall-żieda ta’ 3-darbiet fl-AUC ta’ pioglitazone. Jista’ jkun hemm bżonn ta’ tnaqqis fid-doża ta’ pioglitazone meta gemfibrozil jingħata fl-sitess ħin. Sorveljanza mill-viċin tal-kontroll gliċemiku għandha tiġi kkunsidrata (ara sezzjoni 4.4). Ħuwa rrappurtat li l-għotja ta’

pioglitazone flimkien ma’ rifampicin (induttur taċ-ċitokromju P450 2C8) twassal għal tnaqqis ta’ 54% fl-AUC ta’ pioglitazone. Jista’ jkun hemm bżonn li d-doża ta’ pioglitazone tiżdied meta rifampicin

jingħata fl-istess ħin. Sorveljanza mill-viċin tal-kontroll gliċemiku għandha tiġi kkunsidrata (ara sezzjoni 4.4).

Studji dwar l-effett ta’ mediċini jew ta’ affarijiet oħra fuq l-effett farmaċewtiku tal-prodott urew li pioglitazone m’għandu l-ebda effett rilevanti la fuq il-farmakokinetika u l-anqas fuq il-farmakodinamika ta’ digoxin, warfarin, phenprocoumon u metformin. L-għotja ta’ pioglitazone flimkien ma’ sulphonylureas ma tidhirx li taffettwa il-farmakokinetika ta’ sulphonylurea. Studji fil-bniedem jissuġġerixxu li m’hemm l-ebda induzzjoni taċ-ċitokromju prinċipali induċibbli P450, 1A, 2C8/9 u 3A4. Studji in vitro wrew li m’hemm l-ebda induzzjoni ta’ l-ebda sottotip ta’ ċitokromju P450. Mhumiex mistennija interazzjonijiet ma’ sustanzi metabolizzati minn dawn l-enżimi,

e.ż. kontraċettivi mill-ħalq, cyclosporin, imblokkaturi tal-kanali tal-kalċju, u inibituri ta’ HMGCoA reductase.

Glimepiride

Jekk glimepiride jittieħed fl-istess ħin ma’ ċertu prodotti mediċinali oħra, jista’ jkun hemm kemm żiediet kif ukoll tnaqqis mhux mixtieqa fl-azzjoni ipogliċemika ta’ glimepiride. Minħabba f’hekk, prodotti mediċinali oħra għandhom jittieħdu ma’ Tandemact biss b’kunsens (jew b’riċetta) tat-tabib.

Ibbażat fuq l-esperjenza b’glimepiride u b’sulphonylurea oħra l-interazzjonijiet li ġejjin għandhom jissemmew.

Żieda fl-effett li jbaxxi l-glukosju fid-demm u għalhekk, xi kultant, tista’ sseħħ ipogliċemija meta jittieħed wieħed minn dawn is-sustanżi attivi li ġejjin, per eżempju:

phenylbutazone, azapropazon u oxyfenbutazone insulina u prodotti anti-dijabetiċi orali metformin

salicylates u p-amino-salicylic acid

sterojdi anaboliċi u ormoni sesswali ta’ l-irġiel chloramphenicol

clarithromycin coumarin anticoagulants disopyramide fenfluramine

fibrates inibituri ACE fluoxetine allopurinol sympatholytics

cyclo-, tro- u iphosphamides sulphinpyrazone

ċertu sulphonamides li jaħdmu fit-tul tetracyclines

inibituri MAO anti-bijotiċi quinolone probenecid miconazole

pentoxyfylline (doża għolja mogħtija b’mod parenterali) tritoqualine

fluconazole

Tnaqqis fl-effett li jbaxxi l-glukosju fid-demm u għalhekk jista’ jkun hemm żieda fil-livelli ta’ glukosju fid-demm meta jittieħed wieħed minn dawn is-sustanzi attivi li ġejjin, per eżempju:

oestrogens u progestagens, saluretics, dijuretiċi thiazide,

aġenti li jistimolaw it-tirojde, glukokortikojdi, derivati minn phenothiazine, chlorpromazine, adrenalina u sympathicomimetics,

nicotinic acid (dożi għolja) u derivanti minn nicotinic acid, porog (użu fit-tul),

phenytoin, diazoxide,

glucagon, barbiturates u rifampicin. acetozolamide

Antagonisti H2, imblukkaturi beta, clonidine u reserpine jistgħu jwasslu għal żieda jew għal tnaqqis fl-effett li jbaxxi l-glukosju fid-demm.

Taħt l-influwenza ta’ sustanzi attivi simpatolitiċi bħal imblukkaturi beta, clonidine, guanethidine u reserpine, is-sinjali ta’ kontra-regolazzjoni adrinerġika għall-ipogliċemija jistgħu jkunu mnaqqsa jew assenti.

It-teħid ta’ alkoħol jista’ jsaħħaħ jew idgħajjef l-azzjoni ipogliċemika ta’ glimepiride f’mod mhux predikabbli.

Glimepiride jista’ jsaħħaħ jew idgħajjef l-effetti ta’ derivati ta’ coumarin.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jistgħu joħorgu tqal / Kontraċezzjoni f’nisa u f’irġiel

Tandemact mhux irrakkomandat f’nisa li jistgħu joħorgu tqal li mhumiex jużaw kontraċettivi. Jekk pazjenta tixtieq toħrog tqila, trattament b’Tandemact għandu jitwaqqaf.

Tqala

Riskju relatat ma’ pioglitazone

M’hemmx dejta biżżejjed dwar l-użu ta’ pioglitazone f’nisa tqal. Studji dwar pioglitazone fuq l- annimali urew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3). Mhux magħruf ir-riskju potenzjali għall-bniedem.

Riskju relatat ma’glimepiride

M’hemmx dejta biżżejjed dwar l-użu ta’ glimepiride f’nisa tqal. Studji fuq l-annimali urew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva x’aktarx marbuta mal-azzjoni farmakodinamika (ipogliċemja) ta’ glimepiride.

Tandemact huwa kontraindikat waqt it-tqala (ara sezzjoni 4.3). Jekk isseħħ tqala, it-trattament b’Tandemact għandu jitwaqqaf.

Treddigħ

Derivati ta’ sulphonylurea bħal glimepiride jgħaddu fil-ħalib tas-sider. Pioglitazone intwera li huwa preżenti fil-ħalib ta’ firien li qed ireddgħu. Mhux magħruf jekk pioglitazone jiġix eliminat fil-ħalib tas- sider tal-bniedem.

Tandemact huwa kontraindikat waqt it-treddigħ (ara sezzjoni 4.3).

Fertilità

Fi studji dwar il-fertilità fuq l-annimali b’pioglitazone, ma kien hemm l-ebda effett fuq kopulazzjoni, tħabbil jew indiċi ta’ fertilità.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Tandemact għandu effett żgħir fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Il-ħila tal-pazjent biex jikkonċentra u jirreaġixxi tista’ tkun imnaqqsa minħabba l-ipogliċemija jew ipergliċemija minn glimepiride jew, per eżmpju, bħala riżultat ta’ indeboliment tal-vista. Din tista’ tkun riskju f’sitwazzjonijiet fejn dawn il-ħiliet huma ta’ importanza speċjali (e.ż. sewqan ta’ karozza jew użu ta’ magni).

Il-pazjenti għandhom jiġu avżati biex jieħdu prekawzjonijiet sabiex jevitaw l-ipogliċemija waqt is-sewqan. Dan huwa partikolarment importanti f’dawk li għandhom sensazzjoni mnaqqsa jew nieqsa għat-twissijiet ta’ ipogliċemija jew għandhom episodji frekwenti ta’ ipogliċemija. F’dawn iċ-ċirkostanzi għandu jiġi kkunsidrat jekk huwiex xieraq li ssuq jew tuża magni.

Pazjenti li jesperjenzaw disturbi viżwali għandhom ikunu kawta meta’ jsuqu jew jużaw magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurta’

Saru provi kliniċi meta’ pioglitazone u glimepiride ingħataw flimkien (ara sezzjoni 5.1). Reazzjonijiet ipoglimici l-iktar li jsiru ezatt wara minhabba il-komponent ta’ sulphonylurea ta’ Tandemact. Sintomi jistgħu kwazi jkunu kkontrollati fil-pront billi immedjatament jittieħdu karboidrati (zokkor). Din hija reazzjoni serja li tista sseħħ mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100) (ara sezzjoni 4.4). Tromboċitopenija, leukopenija, eritroċitopenija, agranuloċitopenija, agranuloċitosi, anemija emolitika u panċito-penija moderata għal severa jistgħu jseħħu rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000) (ara sezzjoni 4.4). Reazzjonijiet oħra, bħal fratturi fl-għadam, żieda fil-pis u edema jistgħu ikunu komuni (≥ 1/100 sa < 1/10). (ara sezzjoni 4.4).

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Reazzjonijiet avversi fi studji double-blind u esperjenzi wara t-tqeghid fis-suq huma mniżżla hawn taħt bit-terminu ppreferut tal-MedDRA skont il-klassi tas-sistemi u tal-organi u l-frekwenza assoluta. Il-frekwenzi huma definiti bħala: komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 to < 1/10); mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100); rari ( ≥ 1/10,000 sa < 1/1,000); rari ħafna (< 1/10,000); mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli). F’kull klassi tas-sistemi u tal-organi, ir-reazzjonijiet avversi huma mniżżla skont il-frekwenza, bl-aktar frekwenti l-ewwel, segwit minn kemm huma serji, bl-aktar serji mniżżla l-ewwel.

Reazzjoni avversa

Frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi

 

Pioglitazone

Glimepiride

Tandemact

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

 

 

 

infezzjoni fil-passaġġ respiratorju ta’ fuq

komuni

 

Komuni

sinusite

mhux komuni

 

mhux komuni

Neoplażmi bennini, malanni u dawk

 

 

 

mhux speċifikati (inklużi ċesti u polipi)

 

 

 

kanċer tal-bużżieqa

mhux komuni

 

mhux komuni

Disturbi tad-demm u tas-sistema

 

 

 

limfatika

 

 

 

bidliet fl’ematoloġija1

 

rari

Rari

Reazzjoni avversa

Frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi

 

Pioglitazone

Glimepiride

Tandemact

Disturbi fis-sistema immuni

 

 

 

xokk allerġiku 2

 

rari ħafna

rari ħafna

vaskulite allerġika 2

 

rari ħafna

rari ħafna

sensittività eċċessiva u reazzjonijiet

mhux magħruf

 

mhux magħruf

allerġiċi 3

 

 

 

Disturbi fil-metabolizmu u

 

 

 

n-nutrizzjoni

 

 

 

ipoglicemija

 

 

mhux komuni

żieda fl-aptit

 

 

mhux komuni

Disturbi fis-sistema nervuża

 

 

 

sturdament

 

 

Komuni

ipoesteżija

komuni

 

Komuni

uġigħ ta’ ras

 

 

mhux komuni

insomnja

mhux komuni

 

mhux komuni

Disturbi fl-għajnejn

 

 

 

disturbi viżwali 4

komuni

 

mhux komuni

edima makulari

mhux magħruf

 

mhux magħruf

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema

 

 

 

labirintika

 

 

 

vertigo

 

 

mhux komuni

Disturbi gastro-intestinali5

 

 

 

gass

 

 

Komuni

rimettar

 

rari ħafna

rari ħafna

dijarea

 

rari ħafna

rari ħafna

dardir

 

rari ħafna

rari ħafna

uġigħ addominali

 

rari ħafna

rari ħafna

pressjoni addominali

 

rari ħafna

rari ħafna

sensazzjoni ta’ mili fl-istonku

 

rari ħafna

rari ħafna

Disturbi fil-fwied u fil-marrara6

 

 

 

epatatite

 

rari ħafna

rari ħafna

indeboliment tal-funzjoni tal-fwied

 

rari ħafna

rari ħafna

(b’kolestasi u suffejra)

 

 

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt

 

 

 

il-ġilda

 

 

 

għaraq

 

 

mhux komuni

ipersensittivita’ għad-dawl

 

rari ħafna

rari ħafna

urtikarja2

 

mhux magħruf

mhux magħruf

ħakk2

 

mhux magħruf

mhux magħruf

raxx2

 

mhux magħruf

mhux magħruf

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-

 

 

 

tessuti konnettivi

 

 

 

ksur ta’ għadam7

komuni

 

Komuni

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema

 

 

 

urinarja

 

 

 

glikosurja

 

 

mhux komuni

proteina fl-awrina

 

 

mhux komuni

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’

 

 

 

mnejn jingħata

 

 

 

 

 

 

 

edima8

 

 

Komuni

għejja

 

 

mhux komuni

Reazzjoni avversa

Frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi

 

Pioglitazone

Glimepiride

Tandemact

Investigazzjonijiet

 

 

 

żieda fil-piż 9

komuni

komuni

Komuni

żieda ta’ lactic dehydrogenase

 

 

mhux komuni

tnaqqis fil-konċentrazzjoni tas-sodju

 

rari ħafna

rari ħafna

fis-serum

 

 

 

żieda f’alanine aminotransferase10

mhux magħruf

 

mhux magħruf

Descrizzjoni tar-reazzjonijiet avversi magħżula

1Tromboċitopenija, leukopenija, eritroċitopenija, agranuloċitopenija, agranuloċitosi, anemija emolitika u panċito-penija moderata għal severa jistgħu jseħħu. Ġeneralment dawn huma riversibbli mal-waqfien tat-trattament.

2F’każijiet rari ħafna reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva jistgħu jiżviluppaw f’reazzjonijiet serji bi qtugħ ta’ nifs, tnaqqis qawwi fil-pressjoni tad-demm u xi kultant xokk. Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva tal-ġilda jistgħu jseħħu bħala ħakk, raxx u urtikarja. Allerġeniċità ma’ sulphonylureas, sulphonamides jew sustanzi relatati hija possibbli.

3Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva f’pazjenti kkurati b’pioglitazone kienu rrappurtati wara li l- prodott tqiegħed fis-suq. Dawn ir-reazzjonijiet jinkludu anafilassi, anġjoedima u urtikarja.

4Disturbi viżwali ġew irrappurtati l-aktar fil-bidu tal-kura u huma relatati ma’ bidliet fiż-żokkor fid-demm minħabba alterazzjoni temporanja fit-turġidità u fl-indiċi refrattiv tal-lenti kif osservat b’prodotti mediċinali ipogliċemiċi.

5Problemi gastro-intestinali huma rari ħafna u rarament iwasslu għall-waqfien tat-terapija.

6Jista’ jkun hemm żieda fl-enżimi tal-fwied. F’każijiet rari ħafna, jista’ jiżviluppa indeboliment tal-funżjoni tal-fwied (e.ż. b’kolestasi u suffejra), kif ukoll epatite li tista’ tiżviluppa f’insuffiċjenza tal-fwied.

7Twettqet analiżi ta’ tagħrif miġbur ta’ rapporti ta’ avvennimenti avversi ta’ fratturi fl-għadam minn provi kliniċi randomised, ikkontrollati b’paragun, u double blind b’aktar minn 8,100 pazjent fil-gruppi kkurati b’pioglitazone u 7,400 pazjent fil-gruppi kkurrati bi prodott paragun li damu sa 3.5 snin. Kienet osservata rata akbar ta’ fratturi fl-għadam f’nisa li kienu qed jieħdu pioglitazone (2.6%) meta mqabbla mal-paragun (1.7%). Ma kienux osservati żidiet fir-rati ta’ fratturi fl-irġiel kkurati b’pioglitazone (1.3%) meta mqabbel mal-prodott ta’ paragun (1.5%). Fl-istudju PROactive ta’

3.5 snin, 44/870 (5.1%; 1.0 ksur għal kull 100 sena ta’ pazjent) tal-pazjenti nisa kkurati b’pioglitazone kellhom esperjenza ta’ fratturi meta mqabbel ma’ 23/905 (2.5%; 0.5 ksur għal kull 100 sena ta’ pazjent) tal-pazjenti nisa kkurati bi prodott paragun. Ir-riskju żejjed ta’ ksur osservat għal nisa fuq pioglitazone f’dan l-istudju għalhekk hu ta’ 0.5 ksur għal kull 100 sena ta’ pazjent ta’ użu. Ma kinietx osservata żieda fir-rata ta’ fratturi f’irġiel ikkurati b’pioglitazone (1.7%) meta mqabbla ma’ prodott paragun (2.1%). Wara t-tqegħid fis-suq, ġie rrappurtat ksur fl-għadam kemm f’pazjenti rġiel kif ukoll f’pazjenti nisa (ara sezzjoni 4.4).

8Edema kienet irrappurtata f’6- 9% tal-pazjenti kkurati b’pioglitazone fuq medda ta’ sena fi provi kliniċi kkontrollati. Ir-rati ta’ edema għall-gruppi ta’ paragun (sulphonylurea, metformin) kienu ta’ 2-5%. Ir-rapporti ta’ edema ġeneralment kienu ħfief għal moderati u normalment ma kienux jinħtieġu l-waqfien tal-kura.

9Fi provi attivi kkontrollati ta’ paragun, iż-żieda medja fil-piż bi pioglitazone mogħti bħala monoterapija kienet ta’ 2 – 3 kg fuq medda ta’ sena. Dan huwa simili għal dak osservat fi grupp attiv ta’ paragun b’sulphonylurea. Fi provi ta’ taħlita, pioglitazone miżjud ma’ sulphonylurea wassal għall-żieda medja fil-piż ta’ 2.8 kg fuq medda ta’ sena.

10Fi provi kliniċi b’pioglitazone l-inċidenża ta’ elevazzjonijiet ta’ ALT aktar minn tlett darbiet l-għola limitu tan-normal kienet daqs il-plaċebo iżda inqas minn dik li deheret fil-gruppi ta’ paragun b’metformin jew b’sulphonylurea. Livelli medji tal-enżimi tal-fwied naqsu b’kura b’pioglitazone.

Fi provi kliniċi kkontrollati l-inċidenza ta’ rapporti ta’ insuffiċjenza tal-qalb b’kura ta’ pioglitazone kienet l-istess bħall-gruppi ta’ kura bil-plaċebo, metformin u sulphonylurea, iżda kienet miżjuda meta wżata f’terapija kombinata ma’ insulina. Fi studju dwar l-effett ta’ pazjenti b’marda makrovaskulari eżistenti minn qabel, l-inċidenza ta’ insuffiċjenza tal-qalb serja kienet 1.6% ogħla b’pioglitazone milli bil-plaċebo, meta miżjud ma’ terapija li kienet tinkludi l-insulina. Madankollu, dan ma wassalx għal żieda fil-mortalità f’dan l-istudju. F’dan l-istudju f’pazjenti li qed jirċievu pioglitazone u l-insulina, kien osservat persentaġġ ogħla ta’ pazjenti b’insuffiċjenza tal-qalb f’pazjenti li għandhom ≥ 65 sena meta mqabbla ma’dawk iżgħar minn 65 sena (9.7% meta mqabbla ma’4.0%). F’pazjenti fuq l-insulina mingħajr pioglitazone l-inċidenża ta’insuffiċjenza tal-qalb kienet 8.2% f'dawk ≥ 65 sena meta mqabbla ma’ 4.0% f’pazjenti li għandhom inqas minn 65 sena. Insuffiċjenza tal-qalb kienet irrappurtata bl-użu ta’ pioglitazone wara t-tqegħid fis-suq, u b’mod aktar frekwenti meta pioglitazone intuża flimkien ma’ insulina jew f’pazjenti b’passat ta’ insuffiċjenza kardijaka (ara sezzjoni 4.4).

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Fi studji kliniċi, pazjenti ħadu pioglitazone f’doża aktar mill-għola doża rakkomandata ta’ 45 mg kuljum. Id-doża massima rrappurtata ta’ 120 mg/kuljum għal erbat ijiem, u wara 180 mg/kuljum għal sebat ijiem ma kienet assoċjat ma’ l-ebda sintomi.

Wara t-teħid ta’ doża eċċessiva ta’ glimepiride, tista sseħħ ipogliċemija, li ddum minn 12 sa 72 siegħa, u tista’ terġa’ sseħħ wara l-irkupru iniżjali. Is-sintomi jistgħu ma jidrhux sa 24 siegħa wara t-teħid. Ġeneralment, ossevazzjoni fi sptar hija rakkomandata. Jista’ jkun hemm tqalliħ, remettar w uġigħ epigastriku. L-ipogliċemija tista’ ħafna drabi tkun akkompanjata minn sintomi newroloġiċi bħal irrekwitezza, rogħda, disturbi fil-vista, problemi ta’ koordinazzjoni, ngħas, koma u konvulżjonijiet.

Kura ta’ doża eċċessiva ta’ Tandemact tikkonsisti primarjament minn impediment ta’ l-assorbiment ta’ glimepiride billi jiġi ndott ir-remettar u wara jinxtorob ilma jew luminata b’faħam attivat (assorbent) u sodium-sulphate (lassattiv). Jekk ittieħdu kwantitajiet kbar, tlaħliħ ta’ l-istonku huwa ndikat, segwit minn faħam attivat u sodium-sulphate. F’każ ta’ doża eċċessiva (severa) huwa indikat li wieħed jiddaħħal l-isptar f’dipartiment ta’ kura intensiva. Ibda l-għotja ta’ glukosju mill-aktar fis possibbli, jekk hemm bżonn b’injezzjoni bolus ġol-vina ta’ 50 ml ta’ soluzzjoni ta’ 50%, segwita minn infużjoni ta’ soluzzjoni ta’ 10% b’sorveljanza stretta ta’ glukosju fid-demm. Aktar kura għandha tkun sintomatika.

Speċjalment meta qed tiġi kkurata l-ipogliċemija minħabba t-teħid bi żball ta’ Tandemact fit-trabi u tfal żgħar, id-doża ta’ glukosju li tingħata għandha tiġi kkontrollata sew biex tiġi evitata l-possibilità li tipproduċi ipergliċemija perikoluża. Il-glukosju fid-demm għandu jiġi sorveljat mill-viċin.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċini li jittieħdu għad-dijabete, taħlitiet ta’ mediċini mill-ħalq li jbaxxu ż-żokkor fid-demm; Kodiċi ATC: A10BD06.

Tandemact jikkombina żewġ sustanzi attivi anti-ipergliċemiċi b’mekkaniżmi ta’ azzjoni li jikkumplimentaw lil xulxin biex itejbu l-kontroll gliċemiku f’pazjenti b’dijabete mellitus tat-tip 2: pioglitazone, membru tal-klassi thiazolidinedione u glimepiride, membru tal-klassi sulphonylurea. Thiazolidinediones jaħdmu primarjament billi jnaqqsu r-reżistenza għal l-insulina u sulphonylureas jaħdmu primarjament billi jinduċu r-reħa ta’ l-insulina miċ-ċelloli beta tal-frixa.

Pioglitazone

L-effetti ta’ pioglitazone jistgħu jkunu medjati minn tnaqqis fir-reżistenza għall-insulina. Pioglitazone jidher li jaħdem permezz ta’ attivazzjoni ta’ riċetturi nuklejari speċifiċi (peroxisome proliferator activated receptor gamma) li twassal għal żieda fis-sensittività għall-insulina tal-fwied, xaħam u ċelloli tal-muskoli skeletrali fl-annimali. Kura b’pioglitazone intweriet li tnaqqas il-produzzjoni ta’ glukosju mill-fwied u żżid it-tneħħijja periferali ta’ glukosju f’każ ta’ reżistenza għall-insulina.

Kontroll gliċemiku waqt is-sawm jew wara l-ikel jitjieb f’pazjenti b’dijabete mellitus tat-tip 2. Il-kontroll gliċemiku mtejjeb huwa assoċjat ma’ tnaqqis fil-konċentrazzjonijiet tal-insulina fil-plażma kemm waqt is-sawm kif ukoll wara l-ikel. Prova klinika ta’ pioglitazone vs. gliclazide bħala monoterapija ġiet estiża għal sentejn sabiex jiġi studjat il-ħin sal-falliment tal-kura (definit bħala d-dehra ta’ HbA1c ≥ 8.0% wara l-ewwel sitt xhur ta’ terapija). Analiżi Kaplan-Meier wriet ħin iqsar għall-falliment tal-kura f’pazjenti kkurati b’gliclazide, meta mqabbla ma’ pioglitazone. Wara sentejn, il-kontroll gliċemiku (iddefinit bħala HbA1c < 8.0%) inżamm f’69% tal-pazjenti kkurati b’pioglitazone, meta mqabbla ma’ 50% tal-pazjenti fuq gliclazide. Fi studju ta’ sentejn b’terapija kombinata li qabbel pioglitazone ma’ gliclazide meta miżjuda ma’ metformin, il-kontroll gliċemiku mkejjel bħala it-tibdil medju mill-linja bażika ta’ HbA1c kien simili bejn il-gruppi ta’ kura wara l-ewwel sena. Ir-rata ta’ deterjorazzjoni ta’ HbA1c waqt it-tieni sena kienet inqas b’pioglitazone milli b’gliclazide.

Fi prova kkontrollata bil-plaċebo, pazjenti b’kontroll gliċemiku inadegwat minkejja perjodu ta’ tliet xhur ta’ ottimazzjoni bl-insulina kienu randomised għal pioglitazone jew plaċebo għal 12-il xahar. Pazjenti li kienu qed jirċievu pioglitazone kellhom tnaqqis medju f’HbA1c ta’ 0.45% meta mqabbel ma dawk li komplew b’insulina waħedha, u tnaqqis fid-doża ta’ l-insulina fil-grupp ikkurat b’pioglitazone.

Analiżi HOMA turi li pioglitazone itejjeb il-funzjoni taċ-ċellola beta kif ukoll iżid is-sensittività għall-insulina. Studji klinċi ta’ sentejn urew żamma ta’ dan l-effett.

Fi provi kliniċi ta’ sena, pioglitazone b’mod konsistenti wassal għal tnaqqis statistikament sinifikanti fil-proporzjon ta’ albumin/krejatinina meta mqabbel mal-linja bażika.

L-effett ta’ pioglitazone (45 mg monoterapija vs. plaċebo) kien studjat fi prova żgħira ta’ 18-il ġimgħa f’pazjenti bid-dijabete tat-tip 2. Pioglitazone kien assoċjat ma’ żieda sinifikanti fil-piż. Xaħam fil-vixxri naqas b’mod sinifikanti, filwaqt li kien hemm żieda fil-massa ta’ xaħam ekstra-addominali. Tibdiliet simili fid-distribuzzjoni tax-xaħam fil-ġisem b’pioglitazone saru flimkien ma’ titjib fis-sensitività għall-insulina. Fil-biċċa l-kbira tal-provi kliniċi, kienu osservati tnaqqis fit-triġliċeridi totali fil-plażma u fil-fatty acids ħielsa, u żieda fil-livelli ta’ HDL-kolesterol meta mqabbel mal-plaċebo, b’żiediet żgħar, iżda mhux ta’ rilevanza klinika fil-livelli ta’ LDL-kolesterol. Fi provi kliniċi li damu sa sentejn, pioglitazone naqqas it-triġliċeridi totali fil-plażma u l-fatty acids ħielsa, u żied l-livelli ta’ HDL kolesterol, meta mqabbel mal-plaċebo, metformin jew gliclazide. Pioglitazone ma wassalx għall-żieda statistikament sinifikanti fil-livell ta’ LDL cholesterol meta mqabbel mal-plaċebo, filwaqt li tnaqqis kien osservat b’metformin u gliclazide. Fi studju ta’ 20 ġimgħa, minbarra li naqqas it-triġliċeridi waqt is-sawm, pioglitazone naqqas l-ipertrigliċeridemija wara l-ikel permezz ta’ effett kemm fuq it-trigliċeridi assorbiti kif ukoll fuq dawk prodotti mill-fwied. Dawn l-effetti kienu indipendenti mill-effetti ta’ pioglitazone fuq il-gliċemija u kienu differenti b’mod statistikament sinifikanti minn dawk ta’ glibenclamide.

Fi PROactive, studju dwar l-effett kardjovaskulari, 5,238 pazjent b’dijabete mellitus tat-tip 2 u b’marda makrovaskulari maġġuri eżistenti minn qabel kienu randomised għal pioglitazone jew plaċebo flimkien ma’ terapija antidijabetika u kardjovaskulari eżistenti, sa 3.5 snin. Il-popolazzjoni ta’

studju kellha età medja ta’ 62 sena; it-tul medju ta’ dijabete kien 9.5 sena. Madwar terz tal-pazjenti kienu qed jirċievu insulina flimkien ma’ metformin u/jew sulphonylurea. Biex ikunu eliġibbli, pazjenti kellu jkollhom wieħed jew aktar minn dawn li ġejjin: infart mijokardijaku, puplesijja, intervent kardijaku perkutanju jew bypass graft tal-arterja koronarja, sindrome koronarju akut, marda ta’ l-arterji koronarji, jew marda ostruttiva ta’ l-arterji periferali. Kważi nofs il-pazjenti kellhom infart mijokardijaku minn qabel u madwar 20% kellhom puplesija minn qabel. Madwar nofs il-popolazzjoni ta’ l-istudju kellhom minn ta’ l-inqas żewġ kriterji ta’ dħul ta’ passat kardjovaskulari. Kważi l-individwi kollha (95%) kienu qed jirċievu prodotti mediċinali kardjovaskulari (imblokkaturi tar-riċetturi beta, inibituri ACE, antagonisti ta’ angiotensin II, imblokkaturi tal-kanali tal-kalċju, nitrati, dijuretiċi,aspirina, statins, fibrates).

Għalkemm l-istudju falla rigward il-mira primarja tiegħu, li kienet komposta minn mortalità tal-kawżi kollha, infart mijokardijaku mhux fatali, puplesija, sindrome koronarju akut, amputazzjoni maġġuri tas-sieq, vaskularizazzjoni koronarja mill-ġdid u vaskularizazzjoni tas-sieq mill-ġdid, ir-riżultati jissuġġerixxu li ma hemm l-ebda riskji kardjovakulari fit-tul dwar l-użu ta’ pioglitazone. Iżda, l-inċidenza ta’ edima, żieda fil-piż u insuffiċjenza tal-qalb kienet miżjuda. Ma kienet osservata l-ebda żieda fil-mortalità kkawżata minn insuffiċjenza tal-qalb.

Glimepiride

Glimepiride jaħdem prinċipalment billi jistimola r-reħa ta’ insulina minn ċelloli beta tal-frixa.

Bħal b’sulphonylureas oħra, dan l-effett huwa bbażat fuq żieda fis-sensibilità ta’ ċelloli beta tal-firxa għal l-stimolu fiżjoloġiku ta’ glukosju. Barra minn hekk, glimepiride jidher li għandu effetti extrapankrejatiċi qawwija li jidrhu f’sulphonylureas oħra.

Reħa ta’ insulina

Sulphonylureas jirregolaw ir-reħa ta’ insulina billi jagħlqu l-kanali tal-potassju sensittivi għal ATP fil-membrana taċ-ċellola beta. L-għeluq tal-kanal tal-potassju jwassal għal depolarizzazzjoni taċ-ċellola beta u jirriżulta – billi jiftaħ il-kanali tal-kalċju – f’żieda fid-dħul ta’ kalċju fiċ-ċellola. Dan iwassal għar-reħa ta’ insulina permezz ta’ exoċitożi. Glimepiride jeħel b’rata għolja ma’ proteina tal-membrana taċ-ċellola beta li hija assoċjata mal-kanal tal-potassju sensittiv għal ATP iżda li hija differenti mis-sit ta’ twaħħil tas-soltu ta’ sulphonylurea.

Attività extrapankrejatika

L-effetti extrapankrejatiċi huma per eżempju titjib fis-sensittività tat-tessuti periferali għall-insulina u tnaqqis fit-tneħħija ta’ l-insulina mill-fwied.

It-teħid ta’ glukosju mid-demm għal ġol-muskoli periferali u t-tessuti tax-xaħam iseħħ permezz ta’ proteini ta’ trasport speċjali, li jinstabu fil-membrana taċ-ċelloli. It-trasport ta’ glukosju f’dawn it-tessuti huwa l-pass li jillimita r-rata fl-użu ta’ glukosju. Glimepiride iżid malajr ħafna in-numru ta’ molekoli attivi għat-trasport ta’ glukosju fil-membrani tal-plażma ta’ ċelloli tal-muskoli u tax-xaħam, u jirriżulta fi tneħħija stimolata ta’ glukosju. Glimepiride iżid l-attività ta’ phospholipase C sepċifiku għal glycosyl-phosphatidylinositol li tista’ tiġi kkorrelata mal-lipoġenesi u glikoġnesi indotta f’ċellolli iżolati tax-xaħam u tal-muskoli. Glimepiride jinibixxi l-produzzjoni ta’ glukosju fil-fwied billi jżid il-konċentrazzjoni intraċellolari ta’ fructose-2,6-bisphosphate, li wara huwa wholl jinibixxi l-glukoneoġenesi.

Ġenerali

F’persuni b’saħħithom, id-doża orali minima effettiva hija ta’ madwar 0.6 mg. L-effett ta’ glimepiride huwa dipendenti mid-doża u riprodottiv. Ir-rispons fiżjoloġiku għall-eżerċizzju fiżiku akut, tnaqqis fir-reħa ta’ l-insulina, xorta huwa preżenti b’glimepiride.

Meta glimepiride ingħata 30 minuta qabel ikla jew eżatt qabel, ma kienx hemm differenza sinifikanti fl-effett. F’pazjenti dijabetiċi, kontroll metaboliku tajjeb fuq medda ta’ 24 siegħa jista’ jintlaħaq b’doża waħda kuljum.

Għalkemm il-metabolit hydroxy ta’ glimepiride wassal għal tnaqqis żgħir iżda sinifikanti ta’ glukosju fis-serum f’persuni b’saħħithom, huwa responsabli biss għall-parti minuri tal-effett totali.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini irrinunzjat l-obbligu li jiġu pprezentati r-riżultati tal-istudji b’Tandemact f’kull set tal-popolazzjoni pedjatrika f’dijabete mellitus tip 2. Ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Tandemact

Studji ta’ bijoekwivalenza f’volontiera b’saħħithom urew li Tandemact huwa bijoekwivalenti għal għotja ta’ pioglitazone u glimepiride mogħtija bħala pilloli separati.

Id-dikjarazzjonijiet li ġejjin jirriflettu il-proprjetajiet farmakokinetiċi tas-sustanzi attivi individwali f’Tandemact.

Pioglitazone

Assorbiment

Wara għotja mill-ħalq, pioglitazone jiġi assorbit malajr, u l-għola konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ pioglitazone mhux mibdul normalment jintlaħqu sagħtejn wara l-għotja. Żieda proporzjonali fil-konċentrazzjoni fil-plażma kienet osservata f’dozi minn 2-60 mg. Stat stabbli jintlaħaq wara erba’ sa sebat ijiem ta’ dożaġġ. Dożaġġ ripetut ma jwassalx f’akkumulazzjoni tal-mediċina jew tal-metaboliti. L-assorbiment mhux influwenzat mit-teħid ta’ ikel. Il-bijodisponibilità assoluta hija aktar minn 80%.

Distribuzzjoni

Il-volum stmat ta’ distribuzzjoni fil-bnedmin huwa ta’ 0.25 L/kg.

Pioglitazone u l-metaboliti attivi kollha huma marbuta b’mod estensiv mal-proteini fil-plażma (> 99%).

Bijotransformazzjoni

Pioglitazone jgħaddi minn metaboliżmu epatiku estensiv permeżż ta’ idroksilazzjoni tal-gruppi ta’ aliphatic methylene. Dan isir primarjament permeżż taċ-ċitokromju P450 2C8, għalkemm isoformi oħra jistgħu jkunu involuti f’ammont inqas. Tlieta mis-sitt metaboliti identifikati huma attivi (M-II, M-III, u M-IV). Meta l-attività, konċentrazzjonijiet u twaħħil mal-proteini jittieħdu f’konsiderazzjoni, pioglitazone u l-metabolita M-III jikkontribwew l-istess għall-effikaċja. Fuq din il-bażi, il-kontribut ta’ M-IV għall-effikaċja huwa madwar tliet-darbiet dik ta’ pioglitazone, filwaqt li l-effikaċja relattiva ta’ M-II hija minima.

Studji in vitro ma wrew l-ebda evidenza li pioglitazone jinibixxi xi sottotip taċ-ċitokromju P450. Ma hemm l-ebda induzzjoni tal-isożimi prinċipali ta’ P450 induċibbli 1A, 2C8/9, u 3A4 fil-bniedem.

Studji dwar interazzjoni wrew li pioglitazone m’għandu l-ebda effett relevanti la fuq il-farmakokinetika u lanqas fuq il-farmakodinamika ta’ digoxin, warfarin, phenprocoumon u metformin. L-għotja ta’ pioglitazone flimkien ma’ gemfibrozil (inibitur taċ-ċitokromju P450 2C8) jew ma’ rifampicin (induttur taċ-ċitokromju P450 2C8) hija rrappurtata li żżid jew tnaqqas, rispettivament, il-konċentrazzjoni ta’ pioglitazone fil-plażma (ara sezzjoni 4.5).

Eliminazzjoni

Wara għotja ta’ pioglitazone radjutikketjat mill-ħalq lill-bniedem, it-tikkettjar miġbur kien l-aktar fil-feċi (55%) u f’ammont inqas fl-awrina (45%). Fl-annimali, jista’ jiġi osservat ammont żgħir biss ta’ pioglitazone mhux mibdul fl-awrina jew fil-feċi. Il-half-life medja ta’ eliminazzjoni mill-plażma ta’

pioglitazone mhux mibdul fil-bniedem hija 5 sa 6 sigħat u għall-metaboliti attivi kollha tiegħu, 16 sa 23 siegħa.

Linearità/nuqqas ta’ linearità

Studji ta’ doża waħda juru linearita’ farmakokinetika fil-medda tad-doża terapewtika.

Anzjani

Il-farmakokinetika fi stat stabbli ta’ pazjenti b’eta’ ta’ 65 sena jew aktar hija simili għal dik ta’ pazjenti żgħar.

Pazjenti b’indeboliment renali

F’pazjenti b’indeboliment renali, il-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ pioglitazone u l-metaboliti tiegħu huma inqas minn dawk li dehru f’soġġetti b’funzjoni renali normali, iżda t-tneħħija mill-ħalq tas-sustanża oriġinali hija simili. Għalhekk il-konċentrazzjoni ta’ pioglitazone ħieles (mhux marbut) baqgħet ma nbidletx.

Pazjenti b’indeboliment epatiku

Il-konċentrazzjoni totali fil-plażma ta’ pioglitazone ma mbidletx, iżda b’volum ta’ distribuzzjoni miżjud. Tneħħija intrinsika hija għalhekk imnaqqsa, flimkien ma’ porzjon ikbar ta’ pioglitazone mhux marbut.

Glimepiride

Assorbiment

Il-bijodisponibilità ta’ glimepiride wara għotja orali hija kompluta. It-teħid ta’ l-ikel m’għandu l-ebda nfluwenza rilevanti fuq l-assorbiment, ir-rata ta’ l-assorbiment biss hija kemmxejn imnaqqsa. Konċentrazzjonijiet massimi fis-serum (Cmax) jintlaħqu f’madwar 2.5 sigħat wara t-teħid orali (medja ta’ 0.3 µg/ml waqt dożaġġ multiplu ta’ 4 mg kuljum).

Distribuzzjoni

Glimepiride għandu volum ta’ distribuzzjoni żgħir ħafna (madwar 8.8 litri) li huwa bejn wieħed u ieħor ugwali għal l-ispazju ta’ distribuzzjoni ta’ l-albumina, twaħħil għoli mal-proteini (> 99%), u tneħħijja baxxa (madwar 48 ml/min).

Fil-bhejjem, glimepiride jitneħħa fil-ħalib. Glimepiride jiġi trasferit għal ġol-plaċenta. Passaġġ tal-barriera ta’ bejn id-demm u l-moħħ huwa baxx.

Bijotransformazzjoni u eliminazzjoni

Il-medja tal-half-life dominanti fis-serum, li hija ta’ rilevanza għall-konċentrazzjonijiet fis-serum f’kundizzjonijiet ta’ dożi multipli, hija ta’ madwar 5 sa 8 sigħat. Wara dożi għolja, kienu osservati half-lives kemmxejn itwal.

Wara doża waħda ta’ glimepiride radjulabiljat, 58% tar-radjuattività kienet irkuprata fl-awrina, u 35% fil-feċi. Ma nstabet l-ebda sustanza mhux mibdula fl-awrina. Żewġ metaboliti – wisq probabbli rriżultaw minn metaboliżmu epatika (l-enżima prinċipali hija CYP2C9) – kienu identifikati kemm fl-awrina kif ukoll fil-feċi: id-derivat ta’ hydroxyl u d-derivat ta’ carboxy. Wara għotja orali ta’ glimepiride, il-half-lives terminali ta’ dawk il-metaboliti kienu 3 sa 6 u 5 sa 6 sigħat rispettivament.

Paragun ta’ dożaġġ ta’ darba kuljum u ta’ aktar minn darba kuljum ma wera l-ebda differenza sinifikanti fil-farmakokinetika, u l-varjabilità bejn l-individwi kienet baxxa ħafna. Ma kienx hemm akkumulazzjoni rilevanti.

Il-farmakokinetika kienet simili fl-irġiel u fin-nisa, kif ukoll f’pazjenti żgħar u anżjani (’l fuq minn 65 sena). F’pazjenti bi tneħħija ta’ krejatinina baxxa, kien hemm tendenza li t-tneħħija ta’ glimepiride tiżdied u li l-konċentrazzjonijiet medji fis-serum jonqsu, wisq probabbli r-riżultat ta’ eliminazzjoni aktar malajr minħabba twaħħil aktar baxx mal-proteini. Eliminazzjoni renali taż-żewġ metaboliti

kienet imnaqqsa. Globalment wieħed m’għandux jassumi riskju akbar ta’ akkumulazzjoni f’dawn il-pazjenti.

Il-farmakokinetika f’ħames pazjenti mhux dijabetiċi wara kirurġija fil-kanal tal-bili kienet simili għal dik f’persuni b’saħħithom.

Linearità/nuqqas ta’ linearità

Hemm relazzjoni lineari bejn id-doża u kemm Cmax u l-AUC (erja taħt il-kurva ta’ ħin/konċentrazzjoni).

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Ma sarux studji fuq l-annimali bil-prodotti kombinati ta’ Tandemact. It-tagħrif li ġej huma sejbiet minn studji li twettqu b’pioglitazone jew b’glimepiride individwalment.

Pioglitazone

Fi studji dwar l-effett tossiku, l-espansjoni tal-volum tal-plażma permeżz ta’ emodiluzzjoni, anemija u ipertrofija kardijaka eċċentrika riversibbli kienet apparenti b’mod konsistenti wara dożaġġ ripetut fil-ġrieden, firien, klieb u xadini. Kienet osservata wkoll żieda fid-depożizzjoni u l-infiltrazzjoni tax-xaħam. Dawn is-sejbiet kienu osservati fi speċi differenti b’konċentrazzjonijiet fil-plażma 4 darbiet l-espożizzjoni klinika. Restrizzjoni fit-tkabbir tal-fetu kienet apparenti fi studji fl-annimali b’pioglitazone. Dan kien attribwit lill-azzjoni ta’ pioglitazone li tnaqqas l-iperinsulinemija fl-omm u liż-żieda fir-reżistenza għall-insulina li sseħħ waqt it-tqala, li b’hekk inaqqsu d-disponibilità ta’ substrati metaboliċi għat-tkabbir tal-fetu.

Pioglitazone ma kellux potenzjal ta’ effett tossiku fuq il-ġeni f’sensiela kompluta ta’ analiżi ġenotossika in vivo u in vitro. Żieda fl-inċidenza ta’ iperplażja (rġiel u nisa) u ta’ tumuri (rġiel) fl-epitilju tal-bużżieqa tal-awrina kienet apparenti fil-firien ikkurati b’pioglitazone sa sentejn.

Il-formazzjoni u l- preżenza ta’ kalkuli fis-sistema urinarja b’irritazzjoni sussegwenti u iperplażja ġie postulat bħala l-bażi mekkanistiku għar-rispons tumuroġeniku osservat fil-firien irġiel. Studju mekkanistiku ta’24 xahar fil-firien irġiel wera’ li l-amministrazzjoni ta' pioglitazone rriżulta f'inċidenza akbar ta’ bidliet iperplażji fil-bużżieqa tal-awrina. Dieta ta’ aċidifikazzjoni naqset b’mod sinifikanti iżda ma neħħitx l-inċidenza ta’ tumuri. Il-preżenza ta’microkristalli ħraxet ir-rispons iperplastiku imma ma kienx meqjus bħala l-kawża primarja ta' bidliet iperplażji. Ir-rilevanza għall-bniedem tas-sejbiet tumuroġenici fil-far raġel ma tistax tiġi eskluża.

Fl-ebda sess ma kien hemm rispons tumuroġeniku fil-ġrieden. Fil-klieb jew xadini kkurat bil-pioglitazone sa 12-il xahar ma dehritx iperplażja tal-bużżieqa tal-awrina.

F’mudell tal-annimali ta’ adenomatous polyposis familjali (FAP), kura b’żewġ thiazolidinediones oħra żiedet il-multipliċità tat-tumuri fil-musrana. Ir-rilevanza ta’ din is-sejba mhix magħrufa.

Glimepiride

L-effetti preklinċi osservati seħħew b’espożizzjonijiet suffiċjentament akbar mill-ogħla espożizzjoni umana biex jindikaw ftit rilevanza għall-użu kliniku, jew seħħew minħabba l-azzjoni farmakodinamika (ipogliċemja) tal-prodott. Din is-sejba hija bbażata fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni, riskju ta’ kanċer u effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva. F’dan ta’ l-aħħar, (li tkopri effett tossiku fuq l-embriju, teratoġeniċità u effett tossiku fuq l-iżvilupp), l-effetti mhux mixtieqa osservati kienu kkunsidrati bħala sekondarji għall-effetti ipogliċemiċi indotti mill-prodott fl-ommijiet u l-frieħ.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Cellulose microcrystalline

Croscarmellose sodium

Hydroxypropylcellulose

Lattosju monohydrate

Magnesium stearate

Polysorbate 80

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali m’għandu bżonn l-ebda kondizzjoni speċjali għall-ħażna.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Aluminju/folji tal-aluminju; pakketti ta’ 14, 28, 30, 50, 90 jew 98 pillola. Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Id-Danimarka

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/06/366/005

EU/1/06/366/006

EU/1/06/366/007

EU/1/06/366/008

EU/1/06/366/009

EU/1/06/366/010

EU/1/06/366/011

EU/1/06/366/012

EU/1/06/366/013

EU/1/06/366/014

EU/1/06/366/015

EU/1/06/366/016

EU/1/06/366/017

EU/1/06/366/018

EU/1/06/366/019

EU/1/06/366/020

EU/1/06/366/021

EU/1/06/366/022

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 8 ta’ Jannar 2007

Data tal-aħħar tiġdid: 22 ta’ Marzu 2012

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati