Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tasigna (nilotinib) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L01XE08

Updated on site: 10-Oct-2017

Isem tal-MediċinaTasigna
Kodiċi ATCL01XE08
Sustanzanilotinib
ManifatturNovartis Europharm Ltd

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Tasigna 150 mg kapsuli ibsin

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kapsula iebsa waħda fiha 150 mg nilotinib (bħala hydrochloride monohydrate).

Eċċipjent(i) b’effett magħruf

Kapsula iebsa waħda fiha 117.08 mg lactose (bħala monohydrate).

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Kapsula iebsa

Trab abjad jagħti fl-isfar f’kapsuli ħomor opaki ibsin tal-ġelatina, daqs 1 b’timbru iswed ma’ l-assi “NVR/BCR”.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Tasigna jintuża għall-kura ta’ pazjenti adulti li fid-dijanjosi l-ġdida nstab li jinsabu fil-fażi kronika tal- lewkemija majeloġena kronika għall-kromosoma pożittiva ta’ Filadelfja (CML).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

It-terapija għandha tinbeda minn tabib b’esperjenza fid-dijanjosi u l-kura ta’ pazjenti b’CML.

Pożoloġija

Id-doża rakkomandata ta’ Tasigna hija 300 mg darbtejn kuljum. Il-kura għandha tkompli sakemm il- pazjent jibqa’ jikseb benefiċċju.

Għal doża ta’ 400 mg darba kuljum (ara l-aġġustamenti tad-doża hawn isfel), jeżistu kapsuli ibsin ta’

200 mg.

Jekk tinqabeż doża il-pazjent m’għandux jieħu doża doppja, iżda għandu jieħu d-doża preskritta tas- soltu li jkun imiss.

Pazjenti ta’ CML fil-fażi kronika pożittivi għall-kromożomu ta’ Philadelphia li ġew ittrattati b’Tasigna bħala terapija preferuta u li kisbu rispons molekulari profond sostenibbli (MR4.5)

It-twaqqif għal kollox tat-trattament jista’ jitqies f’pazjenti b’CML fil-fażi kronika eliġibbli u li huma pożittivi għall-kromożomu ta’ Philadelphia (PH+) li ġew ittrattati bi 300 mg Tasigna darbtejn kuljum għal mill-inqas 3 snin kemm-il darba jinżamm rispons molekulari profond għal mill-inqas sena immedjatament qabel it-twaqqif għal kollox tat-terapija. It-twaqqif għal kollox tat-terapija b’Tasigna għandu jinbeda minn tabib bl-esperjenza fit-trattament ta’ pazjenti b’CML (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1).

Il-livelli tat-traskritti BCR-ABL u tal-ammont sħiħ tad-demm ta’ pazjenti eliġibbli li jwaqqfu għal kollox it-terapija b’Tasigna għandhom ikunu ċċekkjati kull xahar b’metodi differenti għal sena waħda, u wara kull 6 ġimgħat għat-tieni sena, u wara kull 12-il ġimgħa. Għandu jitwettaq monitoraġġ tal- livelli tat-traskritti BCR-ABL b’test dijanjostiku kwantitattiv ivvalidat biex jitkejlu l-livelli ta’ rispons molekulari fuq l-Iskala Internazzjonali (IS) b’sensittività ta’ mill-inqas MR4.5 (BCR-ABL/ABL

≤0.0032% IS).

Għal pazjenti li jitilfu MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL≤0.01%IS) iżda mhux MMR (MMR=BCR- ABL/ABL≤0.1%IS) matul il-fażi mingħajr trattament, il-livelli tat-traskritti BCR-ABL għandhom jiġu mmonitorjati kull ġimagħtejn sakemm il-livelli ta’ BCR-ABL jerġgħu lura għal firxa ta’ bejn MR4 u MR4.5. Pazjenti li jżommu livelli BCR-ABL bejn MMR u MR4 għal tal-inqas 4 miżuri konsekuttivi jistgħu jerġgħu lura għall-iskeda ta’ monitoraġġ oriġinali.

Pazjenti li jitilfu l-MMR għandhom jerġgħu jibdew it-trattament fi żmien 4 ġimgħat minn meta nstab li seħħ tnaqqis fir-remissjoni. It-terapija b’Tasigna għandha terġa’ titnieda bi 300 mg darbtejn kuljum jew b’livell imnaqqas tad-doża ta’ 400 mg darba kuljum jekk il-pazjent kellu tnaqqis tad-doża qabel ma waqqaf għal kollox it-terapija. Pazjenti li reġgħu bdew jieħdu terapija b’Tasigna għandu jkollhom il-livelli tat-traskritti ta’ BCR-ABL tagħhom immonitorati kull xahar sakemm l-MMR ma jerġax jistabilixxi ruħu u mbagħad kull 12-il ġimgħa (ara sezzjoni 4.4).

Aġġustamenti tad-doża jew tibdil

Tasigna jista’ jkun imwaqqaf b’mod temporanju u/jew id-doża titnaqqas minħabba tossiċitajiet ematoloġiċi (newtropenja, tromboċitopenja) li mhumiex relatati mal-lewkemija li jkun hemm (ara Tabella 1).

Tabella 1 Aġġustamenti tad-doża għal newtropenja u tromboċitopenja

Pazjenti b’dijanjosi

ANC*<1.0 x 109/l u/jew għadd

1.

Il-kura b’Tasigna għandha titwaqqaf u l-

ġdida fil-fażi

tal-plejtlits <50 x 109/l

 

għadd tad-demm għandu jiġi mmonitorjat.

kronika CML

 

2.

Il-kura għandha terġa’ tinbeda fi żmien

bi 300 mg

 

 

ġimgħatejn bid-doża ta’ qabel jekk ANC

darbtejn

 

 

>1.0 x 109/l u/jew il-plejtlits >50 x 109/l.

kuljum

 

3.

Jekk l-għadd tad-demm jibqa baxx, tnaqqis

 

 

 

għal 400 mg darba kuljum jista’ jkun

 

 

 

meħtieġ.

*ANC = għadd assolut tan-newtrofili

 

 

Jekk tiżviluppa tossiċità mhux ematoloġika klinikament sinifikanti moderata jew severa, id-dożi għandhom jitwaqqfu, u jistgħu jerġgħu jitkomplew b’400 mg darba kuljum ladarba t-tossiċità tgħaddi. Jekk ikun klinikament xieraq, jista’ jiġi kkonsidrat li d-doża terġa tiżdied għal 300 mg darbtejn kuljum.

Lipase tas-serum għoli: Għal żiediet fis-serum lipase ta’ Grad 3-4, id-dożi għandhom jitnaqqsu għal 400 mg darba kuljum jew imwaqqfa. Il-livelli ta’ lipase fis-serum għandhom jiġu eżaminati kull xahar jew kif ikun indikat b’mod kliniku (ara sezzjoni 4.4).

Il-bilirubin u l-livelli ta’ transaminases tal-fwied: Għal żiediet tal-bilirubin u tat-transaminases tal- fwied ta’ Grad 3-4, id-dożi għandhom jitnaqqsu għal 400 mg darba kuljum jew imwaqqfa. Il-livelli ta’ bilirubin u transaminases tal-fwied għandhom jiġu eżaminati kull xahar jew kif ikun indikat b’mod kliniku.

Popolazzjonijiet speċjali

Anzjani

Madwar 12% ta’ l-individwi fl-istudju kliniku kellhom 65 sena jew aktar. Ma deherx li kien hemm differenzi kbar fis-sigurtà u l-effikaċja f’pazjenti ≥65 sena kif imqabbla ma’ adulti ta’ bejn 18 u

65 sena.

Indeboliment renali

Ma sarux studji kliniċi f’pazjenti b’indeboliment tal-funzjoni renali.

Peress li nilotinib u l-metaboli tiegħu ma jitkeċċewx b’mod renali, mhux mistenni li jkun hemm tnaqqis fit-tneħħija totali mill-ġisem f’pazjenti b’indeboliment renali.

Indeboliment epatiku

Indeboliment epatiku għadu effett żgħir fuq il-farmakokinetika ta’ nilotinib. Aġġustament fid-doża mhuwiex ikkunsidrat meħtieġ f’pazjenti b’indeboliment epatiku. Madankollu, pazjenti b’indeboliment epatiku għandhom jingħataw il-kura b’attenzjoni (ara sezzjoni 4.4).

Disturbi tal-qalb

Fi studji kliniċi, pazjenti b’ mard kardijaku mhux kontrollat jew sinifikanti (eż infart mijokardijaku reċenti, insuffiċjenza tal-qalb konġestiva, anġina mhux stabbli jew bradikardija klinikament sinifikanti) kienu esklużi. Għandha ssir attenzjoni f’pazjenti b’disturbi tal-qalb rilevanti (ara sezzjoni 4.4).

Kienu rrappurtati żidiet fil-livelli totali tal-kolesterol fis-serum b’terapija b’Tasigna (ara sezzjoni 4.4). Il-profili tal-lipidi għandhom ikunu determinati sabiex tinbeda t-terapija b’Tasigna, evalwati f’xahar

3 u 6 wara l-bidu tat-terapija u mill-inqas kull sena matul terapija kronika.

Kienu rrappurtati żidiet fil-livelli tal-glucose fid-demm b’terapija b’Tasigna (ara sezzjoni 4.4). Il- livelli tal-glucose fid-demm għandhom ikunu evalwati sabiex tinbeda t-terapija b’Tasigna u mmonitorjati matul it-trattament.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Tasigna fit-tfal mit-twelid sa taħt it-18-il sena ma ġewx determinati s’issa (ara sezzjoni 5.1). Għalhekk, l-użu tiegħu f’pazjenti pedjatriċi mhuwiex rakkomandat peress li hemm nuqqas ta’ dejta dwar is-sigurtà u l-effikaċja.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Tasigna għandu jittieħed darbtejn kuljum b’dożi madwar 12-il siegħa ’il bogħod minn xulxin u m’għandux jittieħed mal-ikel. Il-kapsuli ibsin għandhom jinbelgħu sħaħ mal-ilma. M’għandux jittieħed ikel għal sagħtejn qabel ma tittieħed id-doża u m’għandux jittieħed ikel sa siegħa wara li tittieħed id-doża.

Għal pazjenti li mhumiex kapaċi jibilgħu l-kapsuli ibsin, il-kontenut ta’ kull kapsula iebsa jista’ jitħallat ma’ kuċċarina waħda purè tat-tuffieħ (tuffieħ mgħolli mgħaffeġ) u għandu jittieħed minnufih. M’għandhiex tittieħed aktar minn kuċċarina waħda purè tat-tuffieħ u m'għandu jitħallat ma' l-ebda ikel ieħor ħlief mal-purè tat-tuffieħ (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis- sezzjoni 6.1.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Majelosuppressjoni

Il-kura b’Tasigna hija assoċjata ma’ (Kriterji dwar it-Tossiċità Komuni ta’ L-Istitut Nazzjonali tal- Kanċer grad 3-4) tromboċitopenja, newtropenja u anemija. L-għadd komplet tad-demm għandu jsir kull ġimgħatejn għall-ewwel xahrejn u imbagħad kull xahar minn hemm ‘l quddiem, jew hekk kif ikun indikat b’mod kliniku. Il-majelosuppressjoni kienet ġeneralment riversibbli u normalment setgħet tiġi kkontrollata billi titwaqqaf Tasigna b’mod temporanju jew bill titnaqqas id-doża (ara sezzjoni 4.2).

Titwil tal-QT

Intwera li Tasigna jtawwal ir-ripolarizzazzjoni ventrikulari kardijaka hekk kif imkejjel mill-intervall QT fuq l-ECG tas-superfiċi b’mod dipendenti mill-konċentrazzjoni.

Fl-istudju tal-Fażi III fost pazjenti b’dijanjosi ġdida ta’ CML fil-fażi kronika li kienu qed jirċievu

300 mg nilotinib darbtejn kuljum, il-bidla mill-linja bażi għall-medja tal-ħin medju ta’ l-intervall

QTcF fi stat fiss kienet ta’ 6 msek. L-ebda pazjent ma kellu QTcF >480 msek. Ma dehrux episodji ta’ torsade de pointes.

Fi studju fuq voluntiera b’saħħithom li kellhom esponimenti li setgħu jitqabblu ma’ l-esponimenti li dehru f’pazjenti, il-bidla mill-linja bażi tal-QTcF imnaqqas mill-ħin medju tal-medja tal-plaċebo kien

7 msek (CI ±4 msek). L-ebda individwu ma kellu QTcF >450 msek. Minbarra hekk, ma dehru l-ebda arritmiji ta’ rilevanza klinika waqt li kienet għaddejja l-prova. B’mod partikolari, l-ebda episodju ta’ torsade de pointes (mumentanju jew fit-tul) ma deher.

Jista’ jkun hemm titwil sinifikanti fl-intervall QT meta nilotinib jittieħed b’mod mhux xieraq ma’ impedituri CYP3A4 qawwija u/jew prodotti mediċinali li huma magħrufa li jistgħu jtawwlu l-QT, u/jew l-ikel (ara sezzjoni 4.5). Jekk ikun hemm ipokalimja jew ipomagneżimja, dan l-effett jista’ jkun aktar qawwi. Titwil ta’ l-intervall QT jista’ jesponi l-pazjenti għal riskju li jwassal għal mewt.

Tasigna għandha tintuża b’attenzjoni f’pazjenti li għandhom jew qegħdin f’riskju sinifikanti li jiżviluppaw titwil tal-QTc, bħal dawk:

-bi QT imtawwal b’mod konġenitu.

-b’mard kardijaku mhux kontrollat jew sinifikanti inkluż infart mijokardijaku reċenti, insuffiċjenza tal-qalb konġestiva, anġina instabbli jew bradikardija klinikament sinifikanti.

-li jkunu qed jiehħdu prodotti mediċinali kontra l-arritmiji tal-qalb jew sustanzi oħra jwasslu għal

QT mtawwal.

Monitoraġġ mill-qrib għal effett fuq l-intervall QTc huwa konsiljat u ECG tal-linja bażi huwa rakkomandat qabel ma tinbeda terapija b’Tasigna hekk kif ikun indikat b’mod kliniku. Ipokalimja jew ipomagneżimja għandhom jiġu kontrollati qabel tingħata Tasigna u għandhom jiġu monitorati perjodikament waqt it-terapija.

Mewt zoptu

Każijiet mhux komuni (0.1 to 1%) ta’ mwiet zoptu kienu rrappurtati f’pazjenti b'reżistenza għal imatinib jew CML intolleranti fil-fażi kronika jew fil-fażi aċċellerata li kellhom storja medika ta’ mard tal-qalb u fatturi sinifikanti ta’ riskji tal-qalb. Komorbiditajiet oħra flimkien mat-tumur malinn li kien hemm diġà kienu wkoll preżenti b’mod frekwenti kif kienu prodotti mediċinali konkomitanti. Anormalitajiet ta’ polarizzazzjoni mill-ġdid tal-ventrikulu setgħu kienu fatturi li kkontribwixxew għal dan. Ma kien irrappurtat l-ebda każ ta’ mewt zoptu waqt l-istudju tal-Fażi III fost pazjenti b’dijanjosi ġdida ta’ CML fil-fażi kronika.

Retenzjoni fluwida u edima

Kienu osservati, għalkemm ma kenux komuni (minn 0.1 sa 1%), forom gravi ta’ retenzjoni fluwida bħalma huma effużjoni tal-plewra, edima pulmonarja, u effużjoni fil-perikardju fost pazjenti ġodda b’dijanjosi b’CML waqt studju f’Fażi III. Kienu osservati episodji simili miġbura f’rapporti wara t- tqegħid tal-prodott fis-suq. Wieħed għandu jistħarreġ b’għaqal żieda fil-piż mhux mistennija u mgħaġġla. Jekk jidhru sinjali ta’ retenzjoni fluwida gravi matul it-trattament b’nilotinib, l-aetjoloġija għandha tiġi evalwata u l-pazjenti ttrattati kif jixraq (ara sezzjoni 4.2 għal istruzzjonijiet dwar l- immaniġġjar tat-tossiċitajiet mhux ematoloġiċi).

Episodji kardjovaskulari

Kienu rrappurtati episodji kardjovaskulari waqt studju randomizzat f’Fażi III fost pazjenti ġodda b’dijanjosi b’CML u osservati f’rapporti wara t-tqegħid tal-prodott fis-suq. F’dan l-istudju kliniku b’ħin medju ta’ terapija attiva ta’ 60.5 xhur, episodji kardjovaskulari fi Grad 3-4 kienu jinkludu mard okklussiv arterjali periferali (1.4% u 1.1% bi 300 mg u 400 mg nilotinib darbtejn kuljum, rispettivament), mard iskemiku tal-qalb (2.2% u 6.1% bi 300 mg u 400 mg nilotinib darbtejn kuljum, rispettivament) u episodji ċelebrovaskulari iskemiċi (1.1% u 2.2% bi 300 mg u 400 mg nilotinib darbtejn kuljum, rispettivament). Il-pazjenti għandhom jingħataw il-parir li jfittxu attenzjoni medika minnufih jekk jesperjenzaw sinjali akuti jew sintomi ta’ episodji kardjovaskulari. L-istat kardjovaskulari tal-pazjenti għandhom jiġu evalwati u l-fatturi ta’ riskju kardjovaskulari mmonitorati u mmanġġjati b’mod attiv matul it-terapija b’Tasigna skont il-linji gwida standard. Għandha tingħata terapija xierqa sabiex timmaniġġja l-fatturi ta’ riskju kardjovaskulari (ara sezzjoni 4.2 għal istruzzjonijiet dwar l-immaniġġjar ta’ tossiċitajiet mhux ematoloġiċi).

Riattivazzjoni tal-epatite B

Seħħet riattivazzjoni tal-epatite B f'pazjenti li huma portaturi kroniċi ta' dan il-virus wara li dawn il- pazjenti rċevew inibituri tat-tirożina kinażi BCR-ABL. Xi każijiet irriżultaw f'kollass akut tal-fwied jew f'epatite fuliminanti li jwasslu għal trapjant tal-fwied jew għal riżultat fatali.

Il-pazjenti għandhom jiġu ttestjati għal infezzjoni tal-HBV qabel ma tinbeda l-kura bi Tasigna. L- esperti fil-mard tal-fwied u fil-kura tal-epatite B għandhom jiġu kkonsultati qabel ma tibda l-kura f'pazjenti b'seroloġija pożittiva tal-epatite B (inklużi dawk bil-marda attiva) u għal dawk il-pazjenti li nstabu pożittivi għall-infezzjoni tal-HBV matul il-kura. Portatuti tal-HBV li jeħtieġu l-kura b'Tasigna għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib għal sinjali u għal sintomi tal-infezzjoni attiva tal-HBV waqt il- kura u għal diversi xhur wara li tintemm il-kura (ara sezzjoni 4.8).

Monitoraġġ speċjali ta’ pazjenti b’CML fil-fażi kronika b’Ph+ li kisbu rispons molekulari ewlieni profond sostenibbli

Eliġibilità għat-twaqqif għal kollox tat-trattament

Pazjenti eliġibbli li huma kkonfermati li jesprimu t-traskritti tipiċi ta’ BCR-ABL, e13a2/b2a2 jew e14a2/b3a2, jistgħu jitqiesu għat-twaqqif għal kollox tat-trattament. Il-pazjenti għandu jkollhom traskritti tipiċi ta’ BCR-ABL li jippermettu l-kwantifikazzjoni ta’ BCR-ABL, l-evalwazzjoni tar- rispons molekulari profond, u d-determinazzjoni ta’ nuqqas ta’ remissjoni molekulari possibbli wara t- twaqqif għal kollox tat-trattament b’Tasigna.

Monitoraġġ ta’ pazjenti li waqqfu għal kollox it-terapija

Monitoraġġ frekwenti tal-livelli tat-traskritti ta’ BCR-ABL f’pazjenti eliġibbli għat-twaqqif għal kollox tat-trattament għandu jsir permezz ta’ test dijanjostiku kwantitattiv li jkejjel il-livelli tar-rispons molekulari b’sensittività ta’ mill-inqas MR4.5 (BCR-ABL/ABL≤0.0032%IS). Il-livelli tat-traskritti ta’ BCR-ABL għandhom jiġu assessjati qabel u waqt it-twaqqif għal kollox tat-trattament (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.1).

Telf tar-rispons molekulari ewlieni (MMR=BCR-ABL/ABL≤0.1%IS) jew telf ikkonfermat ta’ MR4 (żewġ miżuri konsekuttivi mifruda b’mill-inqas 4 ġimgħat li juru telf ta’ MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0.01%IS) se jwasslu għat-tnedija mill-ġdid tat-trattament fi żmien 4 ġimgħat minn mindu sar magħruf li seħħ nuqqas ta’ remissjoni. Matul il-fażi mingħajr trattament tista’ sseħħ rikaduta molekulari, u dejta dwar l-eżitu fit-tul għadha mhijiex disponibbli. Huwa għalhekk kruċjali li jitwettaq monitoraġġ frekwenti tal-livelli ta’ BCR-ABL u tal-ammont sħiħ tad-demm b’metodi differenti sabiex wieħed jintebaħ b’telf possibbli ta’ remissjoni (ara sezzjoni 4.2). Għal pazjenti li ma jirnexxilhomx jiksbu MMR wara tliet xhur minn meta jerġgħu jibdew it-trattament, għandu jitwettqilhom ittestjar tal- mutazzjoni fid-domain kinase ta’ BCR-ABL.

Testijiet fil-laboratorju u moniteraġġ

Lipidi fid-demm

Fi studju f’Fażi III fost pazjenti li fid-dijanjożi li saritilhom instabu b’CML, 1.1% tal-pazjenti ttrattati b’400 mg nilotinib darbtejn kuljum urew żieda fil-kolesterol totali għal Grad 3-4; madanakollu ma dehret l-ebda żieda għal Grad 3-4 fil-grupp mogħti 300 mg darbtejn kuljum (ara sezzjoni 4.8). Hu rrakkomandat li l-profili tal-lipidi jkunu determinati qabel ma jitnieda t-trattament b’Tasigna, evalwati f’xahar 3 u 6 wara l-bidu tat-terapija u mill-inqas kull sena matul terapija kronika (ara sezzjoni 4.2).

Jekk ikun meħtieġ inibitur ta’ HMG-CoA reductase (aġent li jbaxxi l-lipidi), jekk jogħġbok irreferi għas-sezzjoni 4.5 qabel ma tibda t-terapija minħabba li ċertu inibituri ta’ HMG-CoA reductase huma wkoll immetabolizzati bil-mogħdija ta' CYP3A4.

Glucose fid-demm

Fi studju f’Fażi III fost pazjenti li fid-dijanjożi li saritilhom instabu b’CML, 6.9% u 7.2% tal-pazjenti ttrattati b’400 mg nilotinib u 300 mg nilotinib darbtejn kuljum, rispettivament, urew żieda fil-glucose fid-demm għal Grad 3-4. Hu rrakkomandat li l-livelli tal-glucose ikunu evalwati qabel ma jitnieda t- trattament b’Tasigna u jkun hemm monitoraġġ matul it-trattament, kif indikat klinikament (ara sezzjoni 4.2). Jekk ir-riżultati tat-testijiet jiggarantixxu l-bżonn tat-terapija, it-tobba għandhom jimxu mal-istandards lokali tagħhom fid-dawl tal-linji gwida dwar il-prattika u t-trattament.

Interazzjonijiet ma’ prodotti mediċinali oħrajn

L-għotja ta’ Tasigna ma’ sustanzi li huma inibituri qawwija ta’ CYP3A4 (inkluż, iżda mhux biss, ketoconazole, itraconazole, voriconazole, clarithromycin, telithromycin, ritonavir) għandha tiġi evitata. Jekk ikun meħtieġ li tingħata kura b’xi wieħed minn dawn is-sustanzi, huwa rakkomandat li jekk ikun possibli l-kura b’Tasigna titwaqqaf (ara sezzjoni 4.5). Jekk ma jkunx possibli li l-kura titwaqqaf għal xi żmien, huwa indikat li jkun hemm monitoraġġ mill-qrib għal titwil ta’ l-intervall QT (ara sezzjonijiet 4.2, 4.5 u 5.2).

L-użu fl-istess ħin ta’ Tasigna ma’ prodotti mediċinali li jinduċu b’mod potenti s-CYP3A4 (eż phenytoin, rifampicin, carbamazepine, phenobarbital and St. John’s Wort) x’aktarx inaqqas l- esponiment għal nilotinib għal punt klinikament rilevanti. Għalhekk, f’pazjenti li qed jirċievu Tasigna, għandhom jintgħażlu biex jingħataw fl-istess ħin sustanzi alternattivi b’potenzjal inqas li jinduċu s- CYP3A4 (ara sezzjoni 4.5).

Effett ta’ l-ikel

Il-biodisponibilità ta’ nilotinib tiżdied bl-ikel. Tasigna m’għandux jingħata ma ikel (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.5) u għandu jittieħed sagħtejn wara ikla. M’għandux jittieħed ikel għal mill-anqas siegħa wara li tittieħed doża. Il-meraq tal-grejpfrut u ikel ieħor magħruf li jinibixxi CYP3A4 għandu jiġi evitat. Għal pazjenti li mhumiex kapaċi jibilgħu l-kapsuli ibsin, il-kontenut ta’ kull kapsula iebsa jista’ jitħallat ma’ kuċċarina waħda purè tat-tuffieħ u għandu jittieħed minnufih. M’għandhiex tittieħed aktar minn kuċċarina waħda purè tat-tuffieħ u m'għandu jitħallat ma' l-ebda ikel ieħor ħlief mal-purè tat- tuffieħ (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment epatiku

Indeboliment epatiku għandu effett żgħir fuq il-farmakokinetika ta’ nilotinib. L-għoti ta’ dożi waħdiet ta’ 200 mg ta’ nilotinib wassal għal żidiet fl-AUC ta’ 35%, 35% u 19% f’pazjenti b’indeboliment tal- fwied ħafif, moderat u sever, rispettivament, meta mqabbel ma’ grupp ta’ individwi bħala kontroll b’funzjoni tal-fwied normali. It-tbassir tas-Cmax ta’ nilotinib fl-istat fiss wera żieda ta’ 29%, 18% u 22%, rispettivament. Studji kliniċi eskludew pazjenti b’alanine transaminase (ALT) u/jew aspartate transaminase (AST) >2.5 (jew >5, jekk relatat mal-marda) darbiet aktar fuq il-limitu ta’ fuq tal-medda normali u/jew bilirubin totali ta’ >1.5 darbiet aktar fuq il-limitu ta’ fuq tal-medda normali. Il- metaboliżmu ta’ nilotinib huwa fil-parti l-kbira epatiku. Pazjenti b’indeboliment epatiku għalhekk jista’ jkollhom esponiment akbar għal nilotinib u għandhom jiġu kkurati b’attenzjoni (ara sezzjoni

4.2).

Lipase fis-serum

Żiediet tal-lipase fis-serum dehru. L-attenzjoni hija rakkomandata f’pazjenti li fil-passat kellhom pankrejatite. Fil-każ li ż-żidiet fil-lipase jkunu akkumpanjati b’sintomi fl-addome, Tasigna għandha titwaqqaf u għandhom jittieħdu l-miżuri dijanjostiċi li jixirqu meqjusa li jeskludu l-pankrejatite.

Gastrektomija totali

Il-bijodisponibiltà ta’ nilotinib tista’ tonqos f’pazjenti b’gastrektomija totali (ara sezzjoni 5.2). Għandu jiġi kkunsidrat li dawn il-pazjenti jiġu segwiti b’mod aktar frekwenti.

Sindrome tad-diżentigrazzjoni tat-tumur

Minħabba l-possibbiltà li jista’ jkun hemm sindrome tad-diżintegrazzjoni tat-tumur (TLS), huwa rrakkomandat li ssir korrezzjoni tad-deidrazzjoni klinikament sinifikanti u li jkun hemm kura tal-livelli għoljin tal-aċidu uriku qabel ma tingħata terapija b’Tasigna (ara sezzjoni 4.8).

Lactose

Il-kapsuli ibsin Tasigna fihom lactose. Pazjenti li għandhom problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-galactose, nuqqas ta’ Lapp lactase jew malassorbiment tal-glucose-galactose m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Tasigna jista’ jingħata f’kombinazzjoni ma’ fatturi emopojetiċi ta’ tkabbir bħal erythropoeitin jew fattur li jistimula l-kolonji tal-granuloċiti (G-CSF) jekk ikun indikat b’mod kliniku. Huwa jista’ jingħata ma’ hydroxyurea jew anagrelide jekk ikun indikat b’mod kliniku.

Nilotinib jiġi metabolizzat fil-parti l-kbira fil-fwied u huwa sottostrat ukoll għall-pompa ta’ effluss ta’ ħafna mediċini, glikoproteina-P (P-gp - P-glycoprotein). Għalhekk, l-assorbiment u l-eliminazzjoni sussegwenti ta’ nilotinib li jkun ġie assorbit b’mod sistemiku jistgħu jiġu influwenzati minn sustanzi li jaffettwaw CYP3A4 u/jew P-gp.

Sustanzi li jistgħu jgħollu l-konċentrazzjoni ta’ nilotinib fis-serum

L-għoti ta’ nilotinib flimkien ma’ imatinib (sustrat u moderatur ta’ P-gp u CYP3A4), kellu effett kemxejn inibitorju fuq CYP3A4 u/jew P-gp. L-AUC ta’ imatinib żdiedet bejn 18% u 39%, u l-AUC ta’ nilotinib żdiedet bejn 18% u 40%. Dawn it-tibdiliet mhumiex mistennija li jkunu klinikament importanti.

L-esponiment għal nilotinib f’individwi b’saħħithom żdied bi 3 darbiet meta ngħata flimkien ma’ inibitur qawwi tas-CYP3A4, ketoconazole. Il-kura fl-istess ħin ma’ inibituri qawwija ta’ CYP3A4, inklużi ketoconazole, itraconazole, voriconazole, ritonavir, clarithromycin, u telithromycin għalhekk għandha tiġi evitata (ara sezzjoni 4.4). Żieda fl-esponiment għal nilotinib jista’ jkun mistenni wkoll b’inibituri moderati tas-CYP3A4. Prodotti mediċinali konkomitanti oħra li ma jikkawżawx l- inibizzjoni ta’ CYP3A4 jew jikkawżawh b’mod minimu għandhom jitqiesu.

Sustanzi li jistgħu jnaqqsu l-konċentrazzjonijiet ta’ nilotinib fis-serum

Rifampicin, induttur CYP3A4 potenti, inaqqas nilotinib Cmax b’64% u inaqqas nilotinib AUC b’80%. Rifampicin u nilotinib m’ghandhoms jintuzaw flimkien.

L-għotja fl-istess ħin ta’ prodotti oħra mediċinali li jinduċu CYP3A4 (eż. phenytoin, carbamazepine, phenobarbital u St. John’s Wort) x’aktarx jnaqqsu l-esponiment għal nilotinib għal punt klinikament rilevanti. F’pazjenti li jkollhom bżonn indutturi ta’ CYP3A4, sustanzi oħra li jikkawżaw anqas induzzjoni ta’ l-enzimi għandhom jintgħażlu.

Is-solubilità ta’ nilotinib tiddependi mill-pH, b’solubilità aktar baxxa f’pH ogħla. F’individwi b’saħħithom li kienu qed jirċievu esomeprazole f’doża ta’ 40 mg darba kuljum għal 5 ijiem, il-pH tal- istonku żdiedet b’mod qawwi, iżda l-assorbiment ta’ nilotinib ma naqasx b’ħafna (tnaqqis ta’ 27% fisC max u tnaqqis ta’ 34% fl-AUC0-∞). Nilotinib jista’ jintuża fl-istess ħin ma’ esomeprazole jew ma’ inibituri oħra tal-pompa tal-proton skont kif meħtieġ.

Fi studju ta’ individwi f’saħħithom, ma kien osservat l-ebda tibdil snifikanti fil-farmakokinetika ta’ nilotinib meta doża waħda ta’ 400 mg ta’ Tasigna ngħatat 10 sigħat wara u sagħtejn qabel famotidine. Għalhekk, meta jkun meħtieġ l-użu ta’ imblokkatur ta’ H2 fl-istess ħin, dan jista’ jingħata madwar 10 sigħat qabel u madwar sagħtejn wara d-doża ta’ Tasigna.

Fl-istess studju t’hawn fuq, l-għoti ta’ antaċidu (aluminium hydroxide/magnesium hydroxide/simethicone) sagħtejn qabel jew wara doża waħda ta’ 400 mg ta’ Tasigna wkoll ma biddilx il-farmakokinetika ta’ nilotinib. Għalhekk, jekk meħtieġ, antaċidu jista’ jingħata madwar sagħtejn qabel jew madwar sagħtejn wara d-doża ta’ Tasigna.

Sustanzi li jista’ jkollhom il-konċentrazzjoni sistemika tagħhom mibdula minn nilotinib

In vitro, nilotinib huwa inibitur relattivament qawwi ta’ CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 and UGT1A1, bil-valur ta’ Ki fost l-aktar baxxi għal CYP2C9 (Ki=0.13 mikroM).

Waqt studju fost voluntiera b’saħħithom li ngħataw doża waħda b’interazzjoni bejn il-mediċini jiġifieri 25 mg warfarin, substrat sensittiv ta' CYP2C9, u 800 mg nilotinib ma ġabx xi tibdil fil- parametri farmakokinetiċi ta’ warfarin jew fil-farmakodinamiċità ta’ warfarin kif imkejla skont il-ħin ta’ protrombin (PT) u l-proporzjon normalizzat internazzjonali (INR). M’hemmx dejta dwar l-istat fiss. Dan l-istudju jissuġġerixxi li mhuwiex probabbli li jkun interazzjoni klinikament sinifikanti bejn nilotinib u warfarin sa doża ta’ 25 mg warfarin. Minħabba nuqqas ta' dejta dwar l-istat fiss, huwa rrakkomandat li jkun hemm kontroll tal-markaturi farmakodinamiċi ta’ warfarin (INR jew PT) wara li tinbeda t-terapija b’nilotinib (għall-anqas matul l-ewwel ġimagħtejn).

F’pazjenti b’CML, nilotinib mogħi bħala 400 mg darbtejn kuljum għal 12-il ġurnata żied l-esponiment sistemiku (AUC u Cmax) għal midazolam orali (sottostrat ta’ CYP3A4) b’2.6 darbiet u 2.0 darbiet rispettivament. Nilotinib huwa inibitur moderat ta’ CYP3A4. Bħala riżultat, l-esponiment sistemiku għal mediċini oħra metabolizzati primarjament minn CYP3A4 (eż. ċerti inibituri ta’ HMG CoA reductase) jista’ jiżdied meta jingħataw flimkien ma’ nilotinib. Għandu mnejn ikun meħtieġ monitoraġġ xieraq u aġġustament fid-doża għal mediċini li huma sottostrati ta’ CYP3A4 u li għandhom indiċi terapewtiku dejjaq (inklużi iżda mhux limitat għal alfentanil, cyclosporine, dihydroergotamine, ergotamine, fentanyl, sirolimus u tacrolimus) meta jingħataw flimkien ma’ nilotinib.

Prodotti mediċinali kontra l-arritmiji u sustanzi oħrajn li jistgħu jtawwlu l-intervall tal-QT Nilotinib għandu jintuża b’attenzjoni f’pazjenti li jkollhom jew ikunu jistgħu jiżviluppaw titwil tal- intervall QT inklużi dawk il-pazjenti li jkunu qed jieħdu prodotti mediċinali kontra l-arritmiji bħal amiodarone, disopyramide, procainamide, quinidine u sotalol jew prodotti mediċinali oħra li jistgħu

jtawwlu l-QT bħal chloroquine, halofantrine, clarithromycin, haloperidol, methadone u moxifloxacin

(ara sezzjoni 4.4).

Interazzjonijiet mal-ikel

L-assorbiment u l-bijodisponibilità ta’ Tasigna jiżdiedu jekk tingħata ma’ l-ikel, u dan iwassal għal konċentrazzjoni ogħla fis-serum (ara sezzjonijiet 4.2, 4.4 u 5.2). Il-meraq tal-grejpfrut u ikel ieħor li huma magħrufa li jinibixxu CYP3A4 għandhom jiġu evitati.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa f’età li jista’ jkollhom it-tfal

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jużaw kontraċettiv effettiv ħafna waqt it-trattament b’Tasigna u sa ġimagħtejn wara li jintemm it-trattament.

Tqala

M’hemmx dejta jew hemm dejta limitata dwar l-użu ta’ nilotinib f’nisa tqal. Studji f’annimali wrew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3). Tasigna m’għandux jintuża waqt it-tqala

ħlief jekk il-kundizzjoni klinika tal-mara tkun teħtieġ kura b’nilotinib. Jekk jintuża waqt it-tqala, il- pazjent għandu jkun infurmat dwar ir-riskju potenzjali għall-fetu.

Jekk mara li tkun qed tiġi ttrattata b’nilotinib tkun qed tikkunsidra li tinqabad tqila, jista’ jiġi kkunsidrat li jitwaqqaf it-trattament abbażi tal-kriterji tal-eliġibbiltà għat-twaqqif tat-trattament kif deskritt fis-sezzjonijiet 4.2 u 4.4. Hemm ammont limitat ta’ dejta dwar tqala f’pazjenti waqt li jkunu qegħdin jippruvaw titjib mingħajr trattament (TFR). Jekk it-tqala hija ppjanata waqt il-fażi TFR, il- pazjent għandu jiġi infurmat dwar il-ħtieġa potenzjali li jerġa’ jibda t-trattament b’Tasigna waqt it- tqala (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Treddigħ

Mhux magħruf jekk nilotinib jiġix eliminat mill-ħalib tas-sider tal-bniedem. Dejta tossikoloġika disponibbli fl-annimali uriet li kien hemm eliminazzjoni ta’ nilotinib fil-ħalib tas-sider (ara sezzjoni 5.3). Ir-riskju gћat-trabi/trabi tat-twelid ma jistax jiġi eskluż. Tasigna m’għandux jintuża waqt it- treddigħ.

Fertilità

Studji fl-annimali ma wrewx effett fuq il-fertilità fil-firien irġiel u nisa (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Pazjenti li jħossu sturdament, għeja, tnaqqis fil-vista jew effetti oħra mhux mixtieqa li jista’ jkollhom impatt fuq il-ħila biex isuqu jew iħaddmu magni b’mod sigur għandhom jevitaw li jgħamlu dawn l- attivitajiet sakemm l-effetti mhux mixtieqa jippersistu (ara sezzjoni 4.8).

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Id-dejta deskritta hawn taħt tirrifletti l-esponiment għal Tasigna f’279 pazjent minn studju randomizzat tal-Fażi III fost pazjenti b’dijanjosi ġdida ta’ Ph+ CML fil-fażi kronika kkurati bi 300 mg ta’ nilotinib darbtejn kuljum. Qed jingħata wkoll tagħrif minn studju dwar twaqqif tat-trattament b’Tasigna f’pazjenti b’CML li kienu ttrattati b’Tasigna bħala terapija preferita.

Il-medja tat-tul ta’ l-esponiment kienet ta’ 60.5 xhur (medda ta’ 0.1-70.8 xhur).

L-aktar reazzjonijiet avversi frekwenti (≥10%) mhux ematoloġiċi kienu raxx, ħakk, uġigħ ta’ ras, dardir, għeja, alopeċja, mijalġja u uġigħ fil-parti ta’ fuq tal-addome. Bosta minn dawn ir-reazzjonijiet avversi kienu minn ħfief għal moderati fis-severità tagħhom. Stitikezza, ġilda xotta, astejna, spażmi fil-muskoli, dijarea, artralġja, uġigħ addominali, rimettar u edima periferali dehru b'mod anqas komuni

(<10% u ≥ 5%), kienu ħfief jew moderati fis-severità tagħhom, maneġibbli u ġeneralment ma kenux jeħtieġu tnaqqis tad-doża.

Tossiċitajiet ematoloġiċi li ħarġu mill-kura jinkludu mijelosoppressjoni: tromboċitopenja (18%), newtropenja (15%) u anemija (8%). Reazzjonijiet bijokimiċi avversi tal-mediċina jinkludu żieda ta’ alanine aminotransferase (24%), iperbilirubinemija (16%), żieda ta’ aspartate aminotransferase (12%), żieda ta’ lipase (11%), żieda ta’ bilirubina fid-demm (10%), ipergliċemija (4%), iperkolesterolemija (3%) u ipertrigliċeridemija (<1%). Efużjonijiet fil-plewra u perikardijaċi, irrispettivament hux ikkawżati, seħħew f’2% u <1% tal-pazjenti, rispettivament, li kienu qed jirċievu Tasigna 300 mg darbtejn kuljum. Emorraġija gastro-intestinali, irrispettivament hux ikkawżata, dehret fi 3% ta’ dawn il-pazjenti.

Il-bidla mil-linja bażi għall-medja tal-ħin ta’ l-intervall QTcF fi stat fiss kien ta’ 6 msek. L-ebda pazjent ma kellu QTcF assolut ta’ >500 msek waqt li kellhom sehem fl-istudju tal-prodott mediċinali. Dehret żieda fil-QTcF mil-linja bażi li taqbeż is-60 msek f’<1% tal-pazjenti waqt li kellhom sehem fl- istudju tal-prodott mediċinali. Ma dehrux episodji ta’ mewt zoptu jew torsade de pointes (għal żmien qasir jew sostnuti). Ma deher l-ebda tnaqqis mil-linja bażi għall-medja tal-frazzjoni ta’ tfigħ ’il barra ventrikulari tax-xellug (LVEF) fl-ebda mument waqt l-għoti tal-kura. L-ebda pazjent ma kellu LVEF ta’ <45% waqt l-għoti tal-kura u lanqas ma kellu tnaqqis assolut f’LVEF ta’ aktar minn 15%.

Twaqqif minħabba reazzjonijiet avversi tal-mediċina kien osservat f’10% tal-pazjenti.

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi huma elenkati taħt it-titlu tal-frekwenza bil-konvenzjoni li ġejja: komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100 sa <1/10), mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100), rari (≥1/10,000 sa <1/1,000), rari ħafna (<1/10,000) u mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-dejta disponibbli). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi jitniżżlu skont is-serjetà tagħhom. L-effetti li huma l- aktar serji jitniżżlu l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji.

Ir-reazzjonijiet avversi rrappurtati l-aktar ta’ spiss fl-istudji kliniċi b’Tasigna

Reazzjonijiet avversi mhux ematoloġiċi (esklużi anormalitajiet tal-laboratorju) li huma rrappurtati f’mill-anqas 5% tal-pazjenti ikkurati bi 300 mg ta’ nilotinib darbtejn kuljum waqt studju randomizzat fil-Fażi III qed jidhru f’Tabella 2.

Tabella 2 Reazzjonijiet avversi mhux ematoloġiċi (≥5% tal-pazjenti kollha)*

Sistema tal-klassifika tal-organi

Frekwenza

Reazzjoni avversa

Gradi

 

 

 

kollha

 

 

 

 

%

%

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni ħafna

Uġigħ ta’ ras

Disturbi gastro-intestinali

Komuni ħafna

Dardir

<1

 

Komuni ħafna

Uġigħ fil-parti ta’ fuq

 

 

tal-addome

 

 

 

Komuni

Stitikezza

 

Komuni

Dijarea

<1

 

Komuni

Uġigħ addominali

 

Komuni

Rimettar

 

Komuni

Dispepsja

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti

Komuni ħafna

Raxx

<1

ta’ taħt il-ġilda

 

 

 

 

 

Komuni ħafna

Ħakk

<1

 

Komuni ħafna

Alopeċja

 

Komuni

Ġilda xotta

Disturbi muskolu-skelettriċi u

Komuni ħafna

Mijalġja

<1

tat-tessuti konnettivi

 

 

 

 

 

Komuni

Spażmi fil-muskoli

 

Komuni

Artralġja

<1

 

Komuni

Uġigħ fl-estremitajiet

<1

Disturbi ġenerali u

Komuni ħafna

Għeja

kondizzjonijiet ta' mnejn

 

 

 

 

jingħata

 

 

 

 

 

Komuni

Astenja

<1

 

 

 

 

 

 

Komuni

Edima periferali

<1

*Fil-preżentazzjoni ta’ din it-tabella, il-persentaġġi qed jingħataw skont l-eqreb numru sħiħ . Madanakollu, qed jintużaw persentaġġi bi preċiżjoni għal numru wieħed deċimali sabiex ikunu identifkati termini bi frekwenza ta’ mill-inqas 5% u biex it-termini jkunu kklassifikati skont il- kategoriji ta’ frekwenza.

Ir-reazzjonijiet avversi li ġejjin kienu rrappurtati fi studji b’Tasigna fil-Fażi III bi frekwenza ta’ anqas minn 5%. Għal anormalitajiet tal-laboratorju, każijiet komuni ħafna ( 1/10) mhux inklużi f’Tabella 2 huma rrappurtati wkoll. Dawn ir-reazzjonijiet avversi huma inklużi bbażati fuq ir-rilevanza klinika tagħhom u huma elenkati skond is-serjetà tagħhom b’dik l-aktar serja l-ewwel f’kull kategorija billi ntużat il-konvenzjoni li ġejja: komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100 sa <1/10), mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet:

Komuni: follikulite, infezzjoni tal-parti ta’ fuq tal-passaġġ respiratorju (inkluż farinġite, nażofarinġite, rinite).

Mhux magħruf: infezzjoni bil-virus tal-erpete, kandidijażi orali, axxess taħt il-ġilda, axxess anali, fungu fis-saqajn, riattivazzjoni tal-epatite B.

Neoplażmi beninni, malinni u dawk mhux speċifikati (inklużi ċesti u polipi):

Komuni: papilloma tal-ġilda.

Mhux magħruf: papilloma orali, paraproteinemija.

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika:

Komuni: lewkopenija, eosinofilija, limfopenija.

Mhux komuni: panċitopenja.

Mhux magħruf: newtropenja bid-deni.

Disturbi fis-sistema immuni:

Mhux magħruf: ipersensittività.

Disturbi fis-sistema endokrinarja:

Mhux magħruf: iperparatirojdiżmu sekondarju.

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni:

Komuni ħafna: ipofospatemija (inkluż tnaqqis tal-fosfru fid-demm).

Komuni: dijabete mellitus, iperkolesterolemija, iperlipidemija, ipertrigliċeridemija, ipergliċemija, tnaqqis fl-aptit, ipokalċemija, ipokalimja.

Mhux komuni: iperkalimja, dislipidemija, gotta.

Mhux magħruf: iperurikemijia, ipogliċemija, disturb fl-aptit.

Disturbi psikjatriċi:

Komuni: nuqqas ta’ rqad, dipressjoni, ansjetà.

Mhux magħruf: amneżija, disforja.

Disturbi fis-sistema nervuża:

Komuni: sturdament, ipoesteżija, newropatija periferali.

Mhux komuni: puplesija iskemika, infart ċerebrali, emigranja, parasteżija.

Mhux magħruf: inċident ċerebrovaskulari, stenożi tal-arterja basilari, sinkope, tregħid, letarġija, disesteżija, sindrome tas-saqajn mingħajr serħan, iperesteżija.

Disturbi fl-għajnejn:

Komuni: ħakk fl-għajnejn, konġunktivite, għajnejn xotti (inkluż kseroftalmija).

Mhux komuni: edema mad-dawra ta’ l-għajnejn, fotopsja, emorraġija konġunktivali, iperimija (sklerali, konġunktivali, ta’ l-għajn).

Mhux magħruf: edema mal-kappell ta’ l-għajnejn, blefarite, uġigħ fl-għajnejn, korjoretinopatija, konġunktivite allerġika, mard fuq barra ta’ l-għajn, viżta mċajpra.

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema labirintika:

Komuni: vertigo.

Disturbi fil-qalb*:

Komuni: angina pectoris, arritmija (inkluż imblokk atrijoventrikulari, takikardija, fibrillazzjoni arterjali, ekstrasistoli verntrikolari, bradikardija), QT ta’ l-elettrokardjogramma mtawwal, palpitazzjonijiet, infart mijokardijaku.

Mhux komuni: insuffiċjenza tal-qalb, ċjanożi.

Mhux magħruf: tnaqqis fil-frazzjoni ta’ tfigħ ‘il barra, effużjoni fil-perikardju, perikardite, disfunzjoni dijastolika, imblokk tal-fergħa tax-xellug.

*irrappurtati bi 300 mg darbtejn kuljum u/jew b’400 mg darbtejn kuljum lill-grupp ta’ kura waqt studju f’fażi III

Disturbi vaskulari:

Komuni: pressjoni għolja, fwawar.

Mhux komuni: klawdikazzjoni intermittenti, mard okklussiv tal-arterji periferali, arterijosklerożi.

Mhux magħruf: ematoma, stenożi tal-arterja periferali.

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali:

Komuni: dispnea, sogħla.

Mhux komuni: effużjoni fil-plewra

Mhux magħruf: qtugħ ta’ nifs waqt sforz, plewriżi, epistassi, uġigħ orofarinġali.

Disturbi gastro-intestinali:

Komuni: distensjoni ta’ l-addome, fastidju fl-addome, disgweżja, tifwiq.

Mhux komuni: pankrejatite, gastrite, sensittività tas-snien.

Mhux magħruf: ulċera fl-esofagu, ulċera gastrika, uġigħ fl-esofagu, stomatite, ħalq xott, enterokolite, murliti, hiatus hernia, fsada rettali, infjammazzjoni tas-snien.

Disturbi fil-fwied u fil-marrara:

Komuni ħafna: iperbilirubinemija (inkluż żieda tal-bilirubina fid-demm).

Komuni: funzjoni tal-fwied mhux normali.

Mhux komuni: suffejra.

Mhux magħruf: epatite tossika.

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda:

Komuni: eritema, iperidrożi, tbenġil, akne, dermatite (inkluż allerġika, eksfoljattiva u akneiforma), togħroq ħafna matul il-lejl, ekżema.

Mhux komuni: eruzzjoni tal-mediċina, uġigħ fil-ġilda.

Mhux magħruf: eritima multiforma, urtikarja, nuffata, ċesti fil-ġilda, iperplasija sebaċea, nefħa tal- wiċċ, atrofija tal-ġilda, ipertrofija tal-ġilda, il-ġilda ssir qxur qxur, iperpigmentazzjoni tal-ġilda, il-

ġilda titlef il-kulur, iperkeratosi, psorjasi.

Disturbi muskolu-skelettriċi u tat-tessuti konnettivi:

Komuni: uġigħ fl-għadam, uġigħ fid-dahar, dgħufija muskolari.

Mhux magħruf: uġigħ muskolu-skelettrali, uġigħ fil-ġenb bejn il-kustilji u l-koxxa.

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja:

Mhux magħruf: disurja, tgħaddi l-awrina ta’ spiss ħafna, kromaturja.

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider:

Mhux komuni: disturbi fl-erezzjoni.

Mhux magħruf: ginekomastja, ebusija tas-sider, mestrwazzjoni esaġerata, beżżula minfuħa.

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta' mnejn jingħata:

Komuni: deni, uġigħ fis-sider (inkluż uġigħ fis-sider mhux b’rabta mal-qalb), skumdità fis-sider. Mhux komuni: uġigħ, dehxiet ta’ bard, tħoss bidla fit-temperatura tal-ġisem (inkluż tħoss is-sħana, tħoss il-bard), tħossok ma tiflaħx.

Mhux magħruf: edema tal-wiċċ, edima lokalizzata.

Investigazzjonijiet:

Komuni ħafna: żieda fl-aminotransferasi ta’ l-analina, żieda fl-aminotransferasi tal-aspartat, żieda tal- lipase, żieda fil-kolesterol tal-lipoproteini (inkluż dak ta’ densità baxxa u ta’ densità għolja), żieda fil- kolesterol totali, żieda fit-trigliċeridi fid-demm.

Komuni: tnaqqis fl-emoglobina, żieda ta’ l-amylase fid-demm, żieda ta’ l-alkaline phosphatase fid- demm, żieda fil-gamma-glutamyltransferase, żieda fil-piż, żieda ta’ l-insulina fid-demm, tnaqqis fil- globulini.

Mhux magħruf: żieda tal-ormon tal-paratirojde fid-demm, tnaqqis ta’ l-insulina fid-demma, tnaqqis ta’

C-peptide ta’ l-insulina, tnaqqis fil-piż.

Anormalitajiet klinikament rilevanti jew severi tal-valuri ematoloġiċi jew biokimiċi f’rutina tal- laboratorju qed jintwerew f’Tabella 3.

Tabella 3 Anormalitajiet tal-laboratorju ta’ Grad 3-4*

 

n=279

 

(%)

Parametri ematoloġiċi

 

Mijelosoppressjoni

 

 

 

- Newtropenja

- Tromboċitopenja

- Anemija

Parametri biokimiċi

 

- Kreatinina għolja

 

 

- Lipase għoli

- SGOT (AST) għoli

 

 

- SGPT (ALT) għoli

 

 

- Ipofosfatemija

- Bilirubin (totali) għoli

 

 

- Glucose għoli

- Kolesterol (total) għoli

 

 

- Trigliċeridi għolja

 

 

* Fejn tidħol il-preżentazzjoni f’din it-tabella, qed jintużaw persentaġġi bi preċiżjoni għal numru wieħed deċimali u mqarrba għall-eqreb numru sħiħ.

Twaqqif għal kollox tat-trattament f’pazjenti b’CML fil-fażi kronika b’Ph+ li kisbu rispons molekulari ewlieni profond sostenibbli

Wara t-twaqqif għal kollox tat-terapija b’Tasigna fi ħdan il-qafas ta’ attentat mill-ġdid ta’ remissjoni ħielsa mit-trattament (TFR), il-pazjenti jistgħu jġarrbu sintomi muskoliskelettriċi b’aktar frekwenza minn qabel ma twaqqaf għal kollox it-trattament, eż. mijalġja, uġigħ fl-estremitajiet, artralġja, uġigħ fl-għadam, uġigħ fix-xewka tad-dahar jew uġigħ muskoluskelettriku.

Waqt stduju kliniku f’Fażi II fost pazjenti b’dijanjosi ġdida ta’ CML fil-fażi kronika b’Ph+ (N=190), is-sintomi muskoluskelettriċi kienu rrappurtati fi żmien sena mit-twaqqif għal kollox ta’ Tasigna f’24.7% kontra s-16.3% fis-sena ta’ qabel waqt li kienu qed jingħataw trattament b’Tasigna.

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Riattivazzjoni tal-epatite B

Riattivazzjoni tal-epatite B ġiet irraportata f'assoċjazzjoni ma' BCR-ABL TKIs. Xi każijiet irriżultaw f'kollass akut tal-fwied jew f'epatite fuliminanti li jwasslu għal trapjant tal-fwied jew għal riżultat fatali(ara sezzjoni 4.4).

L-esperjenza wara t-tqegħid tal-prodott fis-suq

Ir-reazzjonijiet mhux mixtieqa li ġejjin ġew minn esperjenza wara t-tqegħid ta’ Tasigna fis-suq permezz ta’ każijiet irrappurtati b'mod spontanju, minn każijiet li dehru fil-letteratura, minn programmi ta' aċċess mifrux, u minn studji kliniċi oħrajn minbarra dawk miksuba waqt provi ta’ reġistrazzjoni globali. Minħabba li dawn ir-reazzjonijiet huma rrappurtati b’mod volontarju minn popolazzjoni ta’ daqs mhux ċert, mhuwiex dejjem possibbli li tittieħed stima adekwata tal-frekwenza tagħhom jew li tkun stabbilita xi relazzjoni każwali mal-espożizzjoni għal nilotinib.

Frekwenza rari: Każijiet ta’ sindrome tad-diżentigrazzjoni tat-tumur kienu rrappurtati f’pazjenti ttrattati b'Tasigna.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Rapporti iżolati ta’ doża eċċessiva b’intenzjoni b’nilotinib kienu rrappurtati fejn numru mhux speċifikat ta’ kapsuli ibsin Tasigna inbelgħu flimkien mal-alkoħol u prodotti mediċinali oħra. Fost il- każijiet kien hemm newtropenija, rimettar u ngħas. L-ebda tibdil fl-ECG jew tossiċità tal-fwied ma ġew irrappurtati. Ir-riżultati ta’ dawn kienu rrappurtat bħala fejqan.

F’każ ta’ doża eċċessiva, il-pazjent għandu jinżamm taħt osservazzjoni u kura ta’ support xierqa għandha tingħata.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Sustanzi antineoplastiċi, inibituri tal-protein kinase, Kodiċi ATC: L01XE08

Nilotinib huwa inibitur potenti ta’ l-attività ABL tyrosine kinase tal-BCR-ABL onkoproteina sew fil- linji ta’ ċelluli u fiċ-ċelluli tal-lewkemija pożittivi għall-kromosoma ta’ Filadelfja primarja. Is-sustanza teħel b’affinità għolja mas-sit mnejn teħel l-ATP b’tali mod li hija inibitur potenti tal-BCR-ABL tat-tip aħrax u jibqa attiv kontra l-forom 32/33 mutanti reżistenti għal imatinib BCR-ABL. Minħabba din l- attività biokimika, nilotinib jinibixxi b’mod silettiv il-proliferazzjoni u jinduċi apoptożi f’linji ta’ ċelluli u f’ċelluli ta’ lewkemija pożittivi għall-kromosoma ta’ Filadelfja primarja minn pazjenti b’CML. F’mudelli ta’ ġrieden b’CML, nilotinib mogħti waħdu naqqas it-tagħbija tat-tumur u tawwal is-sopravivenza wara l-għotja mill-ħalq.

Nilotinib għandu ftit li xejn jew l-ebda effett kontra l-maġġoranza tal-protein kinases oħra li ġew eżaminati, inkluż Src, minbarra l-PDGF, KIT u Ephrin receptor kinases, li tinibixxi b’konċentrazzjonijiet fil-medda li tinkiseb wara l-għotja mill-ħalq b’dożi terapewtiċi rakkomandati għall-kura ta’ CML (ara Tabella 4).

Tabella 4 Profil kinase ta’ nilotinib (fosforilazzjoni IC50 nM)

BCR-ABL

PDGFR

KIT

Studji kliniċi b’dijanjosi ġdida ta’ CML fil-fażi kronika

Sar studju tal-Fażi III multiċentriku, open-label u randomizzat sabiex tinsab l-effikaċja ta’ nilotinib meta mqabbel ma’ imatinib fost 846 pazjent adulti b’dijanjosi ġdida kkonfermata ċitoġenetikament għall-kromosoma pożittiva ta’ Filadelfja CML fil-fażi kronika. Il-pazjenti kienu għaddewlhom sa sitt xhur mid-dijanjosi u ma kienu ngħataw l-ebda kura qabel, ħlief għal hydroxyurea u/jew anagrelide. Il- pazjenti tqassmu kif ġie ġie 1:1:1 biex jingħataw jew 300 mg nilotinib darbtejn kuljum (n=282),

400 mg nilotinib darbtejn kuljum (n=281) jew 400 mg darba kuljum (n=283). Saret stratifikazzjoni tar- randomizzazzjoni permezz tal-punteġġ tar-riskju Sokal fil-mument tad-dijanjosi.

Il-karatteristiċi fil-linja bażi kienu bbilanċjati sew fost it-tliet gruppi ta’ kura. L-età medja kienet ta’ 47 sena fil-gruppi mogħtija nilotinib u ta’ 46 sena fil-grupp mogħti imatinib, b’12.8%, 10.0% u 12.4% tal-pazjenti b’età ta’ ≥65 sena fil-gruppi kkurati bi 300 mg nilotinib darbtejn kuljum, 400 mg nilotinib darbtejn kuljum u 400 mg imatinib darba kuljum, rispettivament. Kien hemm ftit aktar pazjenti rġiel milli nisa (56.0%, 62.3% u 55.8%, fil-gruppi mogħtija 300 mg nilotinib darbtejn kuljum, 400 mg

nilotinib darbtejn kuljum u fil-grupp mogħti 400 mg imatinib darba kuljum, rispettivament). Aktar minn 60% tal-pazjenti kollha kienu Kawkażjatiċi u 25% tal-pazjenti kollha kienu Ażjatiċi.

It-time-point tal-analiżi tad-dejta primarja kien meta t-846 pazjent kollha temmew 12-il xahar ta' kura (jew waqqfuha qabel). Analiżi sussegwenti tirrifletti meta l-pazjenti temmew 24, 36, 48, 60 u 72 xahar ta’ trattament (jew waqfu qabel). Iż-żmien medju tal-kura kien ta’ madwar 70 xahar fil-gruppi ta’ trattament ta’ nilotinib u 64 xahar fil-grupp ta’ imatinib. Il-qawwa tad-doża medja attwali kienet ta’ 593 mg/kuljum fil-każ ta' 300 mg nilotinib darbtejn kuljum, 772 mg/kuljum fil-każ ta’ 400 mg nilotinib darbtejn kuljum u ta' 400 mg/kuljum fil-każ ta’ 400 mg imatinib darba kuljum. Dan hu studju li jibqa’ għaddej.

L-endpoint ta’ l-effikaċja primarja kien ir-rispons molekulari maġġuri (MMR) fi żmien 12-il xahar. L-

MMR kien definit bħala ≤0.1% BCR-ABL/ABL% skont skala internazzjonali (IS) mkejla b’RQ-PCR, li jikkorrispondi għal riduzzjoni ≥ log 3 tat-traskrizzjoni BCR-ABL mil-linja bażi standardizzata. Ir- rata tal-MMR fi żmien 12-il xahar kienet statistikament ogħla sew fil-każ ta' 300 mg nilotinib darbtejn kuljum meta mqabbel ma' 400 mg imatinib darba kuljum (44.3% kontra 22.3%, p<0.0001). Ir-rata tal-

MMR fi żmien 12-il xahar, kienet ukoll statistikament ogħla sew fil-każ ta’ 400 mg nilotinib darbtejn kuljum meta mqabbel ma’ 400 mg imatinib darba kuljum (42.7% kontra 22.3%, p<0.0001).

Ir-rati tal-MMR fi żmein 3, 6, 9 u 12-il xahar kienu 8.9%, 33.0%, 43.3% u 44.3% fil-każ ta’ 300 mg nilotinib darbtejn kuljum, 5.0%, 29.5%, 38.1% u 42.7% fil-każ ta’ 400 mg nilotinib darbtejn kuljum u 0.7%, 12.0%, 18.0% u 22.3% fil-każ ta’ 400 mg imatinib darba kuljum.

Ir-rata ta’ l-MMR fit-12, l-24, is-36, t-48, s-60 u t-72 xahar qed tidher f’Tabella 5.

Tabella 5 Ir-rata ta’ l-MMR

 

Tasigna

Tasigna

Imatinib

 

300 mg darbtejn

400 mg darbtejn

400 mg darba

 

kuljum

kuljum

kuljum

 

n=282

n=281

n=283

 

(%)

(%)

(%)

MMR fit-12-il xahar

 

 

 

Rispons (95% CI)

44.31 (38.4; 50.3)

42.71 (36.8; 48.7)

22.3 (17.6; 27.6)

MMR fl-24 xahar

 

 

 

Rispons (95% CI)

61.71 (55.8; 67.4)

59.11 (53.1; 64.9)

37.5 (31.8; 43.4)

MMR fis-36 xahar2

 

 

 

Risponse (95% CI)

58.51 (52.5; 64.3)

57.31 (51.3; 63.2)

38.5 (32.8; 44.5)

MMR fit-48 xahar3

 

 

 

Rispons (95% CI)

59.91 (54.0; 65.7)

55.2 (49.1; 61.1)

43.8 (38.0; 49.8)

MMR fis-60 xahar4

 

 

 

Rispons (95% CI)

62.8 (56.8; 68.4)

61.2 (55.2; 66.9)

49.1 (43.2; 55.1)

MMR fit-72 xahar5

 

 

 

Rispons (95% CI)

52.5 (46.5; 58.4)

57.7 (51.6; 63.5)

41.7 (35.9; 47.7)

1It-test tal-valur-p ta’ Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) għar-rata ta’ rispons (vs. imatinib 400 mg) <0.0001

2Pazjenti biss li kienu fl-MMR f’mument partikulari huma inklużi bħala parti mir-rispons għal dak il- mument. Total ta’ 199 (35.2%) tal-pazjenti kollha ma setgħux ikunu evalwati għal MMR fis-36 xahar (87 fil-grupp mogħti 300 mg nilotinib darbtejn kuljum u 112 fil-grupp mogħti imatinib) minħabba nuqqas ta’ evalwazzjonijiet tal-PCR (n=17), traskrizzjonijiet atipiċi fil-linja bażi (n=7), jew twaqqif qabel il-perjodu ta’ 36 xahar (n=175).

3Pazjenti biss li kienu fl-MMR f’mument partikulari huma inklużi bħala parti mir-rispons għal dak il- mument. Total ta’ 305 (36.1%) tal-pazjenti kollha ma setgħux ikunu evalwati għal MMR fit-48 xahar (98 fil-grupp mogħti 300 mg nilotinib darbtejn kuljum, 88 fil-grupp mogħti 400 mg imatinib darbtejn kuljum u 119 fil-grupp mogħti imatinib) minħabba nuqqas ta’ evalwazzjonijiet tal-PCR (n=18), traskrizzjonijiet atipiċi fil-linja bażi (n=8), jew twaqqif qabel il-perjodu ta’ 48 xahar (n=279).

4Pazjenti li kienu f’MMR f’mument partikulari biss huma nklużi bħala parti mir-rispons għal dak il-

mument. Total ta’ 322 (38.1%) tal-pazjenti kollha ma setgħux ikunu evalwati għal MMR fis-60 xahar (99 fil-grupp mogħti 300 mg nilotinib darbtejn kuljum, 93 fil-grupp mogħti 400 mg imatinib darbtejn kuljum u 130 fil-grupp mogħti imatinib) minħabba nuqqas ta’ evalwazzjonijiet tal-PCR (n=9), traskrizzjonijiet atipiċi fil-linja bażi (n=8), jew twaqqif qabel il-perjodu ta’ 60 xahar (n=305).

5 Pazjenti li kienu f’MMR f’mument partikulari biss huma inklużi bħala li rrispondew għal dak il- mument. Total ta’ 395 (46.7%) mill-pazjenti kollha ma setgħux jiġu evalwati għal MMR fit-72 xahar (130 fil-grupp ta’ nilotinib 300 mg darbtejn kuljum, 110 fil-grupp ta’ nilotinib 400 mg darbtejn kuljum u 155 fil-grupp ta’ imatinib) minħabba valutazzjonijiet ta’ PCR nieqsa/li ma jistgħux jiġu evalwati

(n=25), traskrizzjonijiet atipiċi fil-linja bażi (n=8) jew twaqqif qabel il-perjodu ta’ 72 xahar (n=362).

Ir-rati tal-MMR f’mumenti differenti (inkluż pazjenti li kisbu MMR f’dawk il-mumenti, jew qabilhom, li fihom urew rispons) qed jidhru fl-inċidenza akkumulattivi ta’ MMR (ara Figura 1).

Figura 1 Inċidenza akkumulattiva ta’ MMR

%

MMR,

ta’

 

umulattivaK

 

Inċidenza

 

Tasigna 300 mg darbtejn kuljum (n = 282) Tasigna 400 mg darbtejn kuljum (n = 281) Imatinib 400 mg darba kuljum (n = 283)

 

Sa sentejn

Sa 3 snin

 

 

 

71%; P < .0001

73%; P < .0001

 

 

Sa sena

 

70%; P < .0001

55%; P < .0001

61%;

 

P < .0001

 

51%;

 

 

 

P < .0001

 

53%

 

44%

 

27%

 

 

Sa 4 snin

Sa 5 snin

Sa 6 snin

 

 

 

76%; P < .0001

77%; P < .0001

79%; P < .0001

 

 

 

 

77%; P < .0001

77%; P < .0001

 

 

73%; P < .0001

 

 

 

60%

61%

 

 

56%

 

 

Xhur mir-Randomisation

Għall-gruppi kollha ta’ riskju Sokal, ir-rati ta’ l-MMR f’kull mument baqgħu l-ħin kollu għoljin fiż- żewġ gruppi mogħtija nilotinib mqabbel mal-grupp mogħti imatinib.

Skont analiżi retrospettiva, 91% (234/258) tal-pazjenti mogħtija 300 mg nilotinib darbtejn kuljum kisbu livelli tal-BCR-ABL ta’ ≤10% wara 3 xhur ta’ trattament imqabbel mas-67% (176/264) tal- pazjenti mogħtija 400 mg imatinib darbtejn kuljum. Il-pazjenti b’livelli ta’ BCR-ABL ta’ ≤10% wara 3 xhur ta’ trattament urew sopravivenza totali akbar fis-72 xahar imqabbel ma’ dawk li ma kisbux livell ta’ rispons molekulari (94.5% vs. 77.1% rispettivament [p=0.0005]).

Skont l-analiżi tal-ħin Kaplan-Meier għall-ewwel MMR il-probabbiltà li jinkiseb MMR f'time-points differenti kienet aktar fil-każ ta' 300 mg u 400 mg nilotinib darbtejn kuljum meta mqabbel ma’ 400 mg imatinib darba kuljum (HR=2.17 u log-rank stratifikat ta’ p<0.0001 bejn 300 mg nilotinib darbtejn kuljum u 400 mg imatinib darba kuljum, HR=1.88 u log-rank stratifikat ta’ p<0.0001 bejn 400 mg nilotinib darbtejn kuljum u 400 mg imatinib darba kuljum).

Il-proporzjon ta’ pazjenti li kellhom rispons molekulari ta’ ≤0.01% u ≤0.0032% b’IS f’mumenti differenti qed jidhru f’Tabella 6 u l-proporzjon ta’ pazjenti li kellhom rispons molekulari ta’ ≤0.01% u ≤0.0032% b’IS skont il-mumenti differenti qed jidhru f’Figuri 2 u 3. Ir-risponsi molekulari ta’ ≤0.01% u ≤0.0032% b’IS korrispondenti għal riduzzjoni log ≥4 u għal riduzzjoni log ≥4.5, rispettivament, tat- traskrizzjonijiet BCR-ABL minn linja bażi standardizzata.

Tabella 6 Proporzjon ta’ pazjenti li kellhom rispons molekulari ta’ ≤0.01% (riduzzjoni log 4) u ≤0.0032% (riduzzjoni log 4.5 log)

 

 

Tasigna

 

Tasigna

 

Imatinib

 

300 mg darbtejn kuljum

400 mg darbtejn kuljum

400 mg darba kuljum

 

 

n=282

 

n=281

 

n=283

 

 

(%)

 

(%)

 

(%)

 

≤0.01%

 

≤0.0032%

≤0.01%

 

≤0.0032%

≤0.01%

 

≤0.0032%

Fit-12-il xahar

11.7

 

4.3

8.5

 

4.6

3.9

 

0.4

Fl-24 xahar

24.5

 

12.4

22.1

 

7.8

10.2

 

2.8

Fis-36 xahar

29.4

 

13.8

23.8

 

12.1

14.1

 

8.1

Fit-48 xahar

33.0

 

16.3

29.9

 

17.1

19.8

 

10.2

Fis-60 xahar

47.9

 

32.3

43.4

 

29.5

31.1

 

19.8

Fit-72 xahar

44.3

 

31.2

45.2

 

28.8

27.2

 

18.0

Figura 2 Inċidenza kumulattiva ta’ rispons molekulari ta’ ≤0.01% (riduzzjoni 4-log)

Inċidenza Kumulattiva ta’ MR4

%

 

Internazzjonali),

 

 

Iskala-l

 

fuq

0.01%

 

-ABL

BCR(

 

 

Tasigna 300 mg darbtejn kuljum (n = 282) Tasigna 400 mg darbtejn kuljum (n = 281) Imatinib 400 mg darba kuljum (n = 283)

Sa 3 snin

50%; P < .0001

Sa sentejn

Sa sena

39%; P < .0001

20%; P < .000144%; P < .0001

15%; P = .0004

33%;

 

P < .0001

 

 

26%

 

 

 

18%

 

6%

 

 

 

Sa 5 snin

Sa 6 snin

 

 

Sa 4 snin

66%; P < .0001

67%; P < .0001

 

56%; P < .0001

63%;

65%; P < .0001

 

 

 

P < .0001

 

50%; P < .0001

 

 

 

42%

43%

 

 

32%

 

 

Xhur mir-Randomisation

Figura 3 Inċidenza kumulattiva ta’ rispons molekulari ta’ ≤0.0032% (4.5 log reduction)

 

MRta’

%

Internazzjonali),

 

4.5

 

 

umulattivaK

-Iskala50

Inċidenza

fuql

0.0032%≤

 

 

 

-ABL10

 

(BCR 0

Tasigna 300 mg darbtejn kuljum (n = 282) Tasigna 400 mg darbtejn kuljum (n = 281) Imatinib 400 mg darba kuljum (n = 283)

 

 

Sa 3 snin

Sa sena

Sa sentejn

32%; P < .0001

 

 

11%; P < .0001

25%; P < .0001

 

 

 

7%; P < .0001

 

28%;

 

P = .0003

1%

19%;

 

 

P = .0006

15%

 

 

 

9%

 

 

Sa 5 snin

Sa 6 snin

 

 

 

 

56%; P < .0001

 

54%; P < .0001

 

Sa 4 snin

 

 

 

 

55%; P < .0001

40%; P < .0001

52%;

 

 

 

 

P < .0001

 

37%;

 

33%

P = .0002

31%

 

23%

 

 

Xhur mir-Randomisation

Imsejsa fuq l-istimi ta’ Kaplan-Meier tat-tul tal-ewwel MMR, il-proporzjonijiet ta’ pazjenti li baqgħu juru reazzjoni għal 72 xahar fost pazjenti li laħqu MMR kienu 92.5% (95% CI: 88.6-96.4%) mill- grupp mogħti 300 mg nilotinib darbtejn kuljum, 92.2% (95% CI: 88.5-95.9%) mill-grupp mogħti 400 mg nilotinib darbtejn kuljum u 88.0% (95% CI: 83.0-93.1%) mill-grupp mogħti 400 mg imatinib darba kuljum.

Ir-rispons ċitoġenetiku sħiħ (CCyR) kien definit bħala 0% Ph+ metafażijiet fil-mudullun imsejjes fuq minimu ta’ 20 metafażi evalwata. L-aħjar rata tas-CcyR fi żmien 12-il xahar (inkluż pazjenti li bħala dawk li wrew rispons, kisbu CCyR fit-time point tat-12-il xahar jew qabel) kienet statistikament ogħla fil-każ ta’ 300 mg u ta’ 400 mg nilotinib darbtejn kuljum meta mqabbel ma’ 400 mg imatinib darba kuljum, ara Tabella 7.

Ir-rata tas-CcyR sal-24 xahar (inkluż pazjenti li bħala dawk li wrew rispons, kisbu CCyR fit-time point tal-24 xahar jew qabel) kienet statistikament ogħla sew fiż-żewġ gruppi mogħtija 300 mg u 400 mg nilotinib darbtejn kuljum meta mqabbla mal-grupp mogħti 400 mg imatinib darba kuljum.

Tabella 7 L-aħjar rata ta’ rispons ċitoġenetiku sħiħ (CCyR)

 

Tasigna (nilotinib)

Tasigna (nilotinib)

Glivec (imatinib)

 

300 mg darbtejn

400 mg darbtejn

400 mg darba

 

kuljum

kuljum

kuljum

 

n=282

n=281

n=283

 

(%)

(%)

(%)

 

 

 

 

Fi żmien 12-il xahar

 

 

 

Rispons (95% CI)

80.1 (75.0; 84.6)

77.9 (72.6; 82.6)

65.0 (59.2; 70.6)

L-ebda rispons

19.9

22.1

35.0

Test CMH valur-p għar-rata ta’

<0.0001

0.0005

 

rispons (kontra imatinib 400 mg

 

 

 

darba kuljum)

 

 

 

Żmien 24 xahar

 

 

 

Rispons (95% CI)

86.9 (82.4; 90.6)

84.7 (79.9; 88.7)

77.0 (71.7; 81.8)

L-ebda rispons

13.1

15.3

23.0

Test CMH* valur-p għar-rata ta’

0.0018

0.0160

 

rispons (kontra imatinib 400 mg

 

 

 

darba kuljum)

 

 

 

Imsejsa fuq l-istimi ta’ Kaplan-Meier, il-proporzjonijiet ta’ pazjenti li baqgħu juru reazzjoni għal

72 xahar fost pazjenti li laħqu CcyR kienu 99.1% (95% CI: 97.9-100%) mill-grupp mogħti 300 mg nilotinib darbtejn kuljum, 98.7% (95% CI: 97.1-100%) mill-grupp mogħti 400 mg nilotinib darbtejn kuljum u 97.0% (95% CI: 94.7-99.4%) mill-grupp mogħti 400 mg imatinib darba kuljum.

Il-progress għall-fażi aċċelerata (AP) jew blast crisis (BC) fit-trattament huwa ddefinit bħala l-ħin mid-data tar-randomizzazzjoni sal-ewwel progress iddokumentat tal-marda għall-fażi aċċelerata jew blast crisis jew mewt minħabba CML. Waqt il-kura deher avvanz għall-fażi aċċellerata jew blast crisis f’total ta’ 17-il pazjent: 2 pazjenti li ngħataw 300 mg nilotinib darbtejn kuljum, 3 pazjenti li ngħataw 400 mg darbtejn kuljum u 12-il pazjent li ngħataw 400 mg imatinib darba kuljum. Ir-rati stmati ta’ pazjenti li ma pprogressawx għall-fażi aċċellerata jew blast crisis fit-72 xahar kienu ta’ 99.3%, 98.7% u 95.2%, rispettivament (HR=0.1599 u log-rank stratifikat ta’ p=0.0059 bejn 300 mg nilotinib darbtejn kuljum u imatinib darba kuljum, HR=0.2457 u log-rank stratifikat ta’ p=0.0185 bejn 400 mg nilotinib darbtejn kuljum u imatinib darba kuljum). Ma kinux irrappurtati avvenimenti ġodda ta’ progressjonijiet għal AP/BC waqt il-kura sa mill-analiżi ta’ sentejn.

Wara li fost il-kriterji ta’ progress kienet inkluża l-evoluzzjoni klonali, total ta’ 25 pazjent ipprogressaw għall-fażi aċċellerata jew blast crisis fit-trattament sad-data ta’ interruzzjoni (3 fil-grupp mogħti 300 mg nilotinib darbtejn kuljum, 5 fil-grupp mogħti 400 mg nilotinib darbtejn kuljum u 17 fil-grupp mogħti 400 mg imatinib darba kuljum). Ir-rati stmati ta’ pazjenti li ma pprogressawx għall- fażi aċċellerata jew blast crisis inkluż evoluzzjoni klonali fit-72 xahar kienu ta’ 98.7%, 97.9% u 93.2%, rispettivament (HR=0.1626 u log-rank stratifikat ta’ p=0.0009 bejn 300 mg nilotinib darbtejn kuljum u imatinib darba kuljum, HR=0.2848 u log-rank stratifikat ta’ p=0.0085 bejn 400 mg nilotinib darbtejn kuljum u imatinib darba kuljum.

Total ta’ 55 pazjent mietu matul it-trattament jew wara li twaqqaf it-trattament (21 fil-grupp mogħti 300 mg nilotinib darbtejn kuljum, 11 fil-grupp mogħti 400 mg nilotinib darbtejn kuljum u 23 fil-grupp mogħti 400 mg imatinib darba kuljum). Sitta u għoxrin (26) minn dawn il-55 mewt kienu relatati ma’ CML (6 fil-grupp mogħti 300 mg nilotinib darbtejn kuljum, 4 fil-grupp mogħti 400 mg nilotinib darbtejn kuljum u 16 fil-grupp mogħti 400 mg imatinib darba kuljum). Ir-rati stmati ta’ pazjenti ħajjin fit-72 xahar kienu ta’ 91.6%, 95.8% u 91.4%, rispettivament (HR=0.8934 u log-rank stratifikat ta’ p=0.7085 bejn 300 mg nilotinib darbtejn kuljum u imatinib, HR=0.4632 u log-rank stratifikat ta’ p=0.0314 bejn 400 mg nilotinib darbtejn kuljum u imatinib). Jekk inqisu bħala episodji biss dawk l- imwiet relatati ma’ CML, ir-rati ġenerali stmati ta’ pazjenti li ma mitux fit-72 xahar kienu ta’ 97.7%, 98.5% u 93.9%, rispettivament (HR=0.3694 u log-rank stratifikat ta’ p=0.0302 bejn 300 mg nilotinib darbtejn kuljum u imatinib, HR=0.2433 u log-rank stratifikat ta’ p=0.0061 bejn 400 mg nilotinib darbtejn kuljum u imatinib).

Twaqqif għal kollox tat-trattament f’pazjenti b’CML fil-fażi kronika li għadha kif ġiet iddijanjostikata b’Ph+ li kisbu rispons molekulari ewlieni profond sostenibbli

Fi studju open-label fost grupp wieħed ta’ pazjenti, issieħbu 215-il pazjent adulti b’CML fil-fażi kronika b’Ph+ ittrattati b’nilotinib fl-ewwel linja għal ≥sentejn li kisbu MR4.5 kif imkejjel bit-test MolecularMD MRDx™ BCR-ABL sabiex ikomplu t-trattament b’nilotinib għal 52 ġimgħa oħra (fażi ta’ tisħiħ b’nilotinib). 190 mill-215-il pazjent (88.4%) issieħbu fil-fażi ta’ Trattament ħieles minn

Remissjoni (TFR) wara li kisbu rispons molekulari profond sostenibbli tul il-fażi ta’ tisħiħ, iddefinita skont il-kriterji li ġejjin:

-l-aħħar 4 evalwazzjonijiet kwaternali (meħuda kull 12-il ġimgħa) kienu mill-inqas MR4 (BCR- ABL/ABL ≤0.01% IS), u baqgħu hekk għal sena waħda

-l-anqas evalwazzjoni tkun ta’ MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0.0032% IS)

-mhux aktar minn żewġ evalwazzjonijiet li jaqgħu bejn MR4 u MR4.5 (0.0032% IS < BCR- ABL/ABL ≤0.01% IS).

L-endpoint primarju kien il-perċentwali ta’ pazjenti b’MMR fit-48 ġimgħa wara t-tnedija tal-fażi TFR (li tqis kwalunkwe pazjent li ħtieġlu jerġa’ jibda mill-ġdid it-trattament bħala li mhux jirrispondi).

Mill-190 pazjent li daħlu fil-fażi ta’ TFR, 98 pazjent (51.6% [95% CI: 44.2, 58.9]) kienu fl-MMR fit- 48 ġimgħa.

Tmienja u tmenin pazjent (46.3%) waqfu għal kollox il-fażi ta’ TFR minħabba telf tal-MMR, u 1 (0.5%), 1 (0.5%), u 3 pazjenti (1.6%) minħabba mewt minn kawża mhux magħrufa, id-deċiżjoni tat- tabib u d-deċiżjoni tas-suġġett, rispettivament. Fost dawn it-88 pazjent, 86 pazjent reġgħu bdew it- trattament b’nilotinib u 2 pazjenti waqfu mill-istudju qabel iż-żmien. Ħamsa u tmenin minn dawn is- 86 pazjent (98.8%) reġgħu kisbu MMR, (pazjent wieħed waqaf għal kollox mill-istudju qabel iż-żmein minħabba deċiżjoni tas-suġġett) u 76 pazjent (88.4%) reġgħu kisbu MR4.5 sa dakinhar li ntemm l- istudju.

Iż-żmien medju stmat skont il-Kaplan-Meier (KM) għal pazjenti ttrattati b’nilotinib sabiex jiksbu MMR u MR4.5 kien ta’ 7.9 ġimgħat (95% CI: 5.1, 8.0) u 13.1 ġimgħat (95% CI: 12.3, 15.7), rispettivament. Ir-rati stmati skont il-KM ta’ MMR u MR4.5 fl-24 ġimgħa minn mindu reġa’ nbeda t- trattament kien ta’ 98.8 % (95% CI: 94.2, 99.9) u 90.9 % (95% CI: 83.2, 96.0), rispettivament.

Iż-żmien medju stmat skont il-KM ta’ sopravivenza ħielsa minn trattament (TFS) għandu ma ntlaħaqx (Figura 4); 99 mill-190 pazjent (52.1%) ma kellhomx episodju ta’ TFS.

Figura 4 L-istima skont Kaplan-Meier tas-sopravivenza ħielsa minn trattament wara t- tnedija ta’ TFR (Sett ta’ Analiżi Sħiħa)

Sopravivenza ħielsa minn Trattament(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pat

Evt

Cen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Osservazzjonijiet iċċensjurati

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

F’riskju : Episodji

 

Żmien minn TFR (ġimgħat)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

190:0

 

165:25

120:70

108:81

90:89

38:91

12:91

1:91

0:91

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini iddifferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji b’Tasigna f’pazjenti pedjatriċi mit-twelid sa anqas minn 18-il sena fil-kura ta’ lewkemija majeloġena kronika pożittiva għall-kromosoma ta’ Filadelfja (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

L-ogħla konċentrazzjonijiet ta’ nilotinib jintlaħqu 3 sigħat wara li jingħata mill-ħalq. L-assorbiment ta’ nilotinib wara li ngħata mill-ħalq kienet madwar 30%. Il-bijodisponibbilta` assoluta ta’ nilotinib ma ġietx stmata. Meta mqabbla ma’ soluzzjoni mill-ħalq bħala xarba (pH ta’ 1.2 sa 1.3), il- bijodisponibbilta` relattiva ta’ kapsula ta’ nilotinib hija ta’ madwar 50%. F’voluntiera b’saħħithom, is- Cmax u l-erja taħt il-kurva tal-konċentrazzjoni tas-serum-ħin (AUC) ta’ nilotinib jiżdiedu b’112% u 82%, rispettivament, mqabbla ma’ kundizzjonijiet ta’ sawm meta Tasigna jingħata ma’ l-ikel. L-għotja ta’ Tasigna 30 minuta jew sagħtejn wara l-ikel iżid il-biodisponibilità ta’ nilotinib b’29% jew 15%, rispettivament (ara sezzjonijiet 4.2, 4.4 u 4.5).

L-assorbiment (il-bijodisponibiltà relattiva) ta’ nilotinib tista’ tonqos b’madwar 48% u 22% f’pazjenti b’gastrektomija totali jew gastrektomija parzjali, rispettivament.

Distribuzzjoni

Il-proporzjon tad-demm-għal-plażma ta’ imatinib huwa 0.71. It-twaħħil mal-proteina tal-plażma huwa madwar 98% fuq bażi ta’ esperimenti in vitro.

Bijotrasformazzjoni

Il-mezzi metaboliċi maġġuri li kienu identifikati f’individwi b’saħħithom huma ossidazzjoni u idrosilazzjoni. Nilotinib huwa l-komponent ewlieni li jkun jiċċirkola fis-serum. L-ebda wieħed mill- metaboli ma jikkontribwixxi b’mod sinifikanti għall-attività farmakoloġika ta’ nilotinib. Nilotinib huwa metabolizzat l-aktar permezz ta’ CYP3A4, u jista’ jkun hemm kontribuzzjoni minuri minn

CYP2C8.

Eliminazzjoni

Wara doża waħda ta’ nilotinib radjutikkettat f’individwi b’saħħithom, aktar minn 90% tad-doża tneħħiet fi żmien 7 ijiem, l-aktar fl-ippurgar (94% tad-doża). Nilotinib mhux mibdul kien jammonta għal 69% tad-doża.

Il-half-life ta’ eliminazzjoni apparenti stmata mill-farmakokinetika b’dożi multipli b’iddożar ta’ kuljum kienet ta’ madwar 17-il siegħa. Varjabilità bejn il-pazjenti fil-farmakokinetika ta’ nilotinib kienet moderata għal għolja.

Linearità/nuqqas ta’ linearità

L-esponiment ta’ nilotinib fi stat fiss kien jiddependi mid-doża, b’żiediet li kienu anqas proporzjonali mid-doża f’esponiment sistemiku b’livelli ta’ dożi ogħla minn 400 mg mogħtija darba kuljum. Esponiment sistemiku għal nilotinib ta’ kuljum b’400 mg darbtejn kuljum fi stat fiss kien 35% ogħla milli b’doża ta’ 800 mg darba kuljum. L-espożizzjoni sistemika (AUC) ta’ nilotinib fi stadju wieqaf b’doża fil-livell ta’ 400 mg darbtejn kuljum kienet bejn wieħed u ieħor 13.4% ogħla mid-doża fil-livell ta’ 300 mg darbtejn kuljum. L-ogħla u l-anqas konċentrazzjonijiet medji ta’ nilotinib fuq perjodu ta’ 12-il xahar kienu bejn wieħed u ieħor 15.7% u 14.8% ogħla wara doża ta’ 400 mg darbtejn kuljum meta mqabbel ma’ 300 mg darbtejn kuljum. Ma kienx hemm żieda rilevanti fl-esponiment għal nilotinib meta d-doża żdiedet minn 400 mg darbtejn kuljum għal 600 mg darbtejn kuljum.

Kondizzjonijiet ta’ stat fiss essenzjalment kienu miksuba sa jum 8. Żieda fl-esponiment għal nilotinib fis-serum bejn l-ewwel doża u stat fiss kienet madwar darbtejn għal dożi mogħtija darba kuljum u 3.8 darbiet għal dożi mogħtija darbtejn kuljum.

Studji ta’ bijodisponibilità/bijoekwivalenza

L-għoti ta’ doża waħda ta’ 400 mg nilotinib, billi jintużaw 2 kapsuli ibsin ta’ 200 mg fejn il-kontenut ta’ kull kapsula iebsa tħallat ma’ kuċċarina ta’ purè tat-tuffieħ, deher li kien bijoekwivalenti għall- għoti ta’ doża waħda ta’ żewġ kapsuli ibsin sħaħ ta’ 200 mg.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Nilotinib ġie evalwat fi studji ta’ sigurtà farmakoloġika, kif ukoll dwar tossiċità minn dożi ripetuti, ġenotossiċità, tossiċità fis-sistema riproduttiva, studji fototossiċi u dwar il-karċinoġenità (firien u

ġrieden).

Nilotinib ma kellux effetti fuq is-CNS jew funzjonijiet respiratorji. Studji dwar is-sigurtà kardijaka in vitro wrew sinjal ta’ qabel l-użu kliniku għal titwil tal-QT, bażat minn imblukkar tal-kurrenti hERG u titwil ta’ kemm idum l-action potential fil-qlub ta’ fniek iżolati minn nilotinib. Ma dehrux effetti fuq il-miżuri ta’ l-ECG fil-klieb u xadini ikkuurati sa’ 39 ġimgħa jew fi studju speċjali b’telemetrija fil- klieb.

Studji dwar tossiċità minn dożi ripetuti fi klieb sa’ 4 ġimgħat u f’xadini cynomolgus sa’ 9 xhur wrew li l-fwied huwa l-organu ewlieni li jintlaqat b’tossiċità minn nilotinib. Tibdil kien jinkludi żiediet ta’ l- alanine aminotransferase u l-attivita ta’ l-alkaline phosphatase u sejbiet istopatoloġiċi (l-aktar taċ- ċelluli sinusojdali jew iperplażja/ipertrofija taċ-ċelluli Kupffer, iperplażja tat-tubu tal-marrara u fibrożi periportali). B’mod ġenerali, il-bidliet fil-kimika klinika kienu riversibbli għall-kollox wara perijodu ta’ rkupru ta’ erba’ ġimgħat u l-bidliet istopatoloġiċi wrew riversibilità parzjali. L-esponimenti bl- aktar dożi baxxi li bihom dehru l-effetti fuq il-fwied kienu aktar baxxi mill-esponimenti fil-bniedem b’doża ta’ 800 mg/jum. Bidliet fil-fwied minuri biss dehru fi ġrieden jew firien ikkurati għal

26 ġimgħa. Żiediet fil-parti l-kbira riversibbli fil-livelli ta’ kolesterol dehru fil-firien, klieb u xadini.

Studji dwar ġenotossiċità fuq sistemi bil-batteri in vitro u fuq sistemi mammali in vitro u in vivo b’attivazzjoni metabolika jew mingħajrha ma wrew l-ebda evidenza li nilotinib jista’ jkollu effett mutaġeniku.

Fl-istudju li sar tul sentejn rigward il-karċinoġeniċità fil-firien, l-organu ewlieni li ntlaqat minn leżjonijiet mhux neoplastiċi kien l-utru (twessigħ, ectażja vaskulari, iperplasija taċ-ċelluli endoteljali, infjammazzjoni u/jew iperplażja epiteljali). Ma kien hemm l-ebda evidenza dwar il-karċinoġeniċità bl- għoti ta’ dożi ta’ 5, 15 u 40 mg/kg nilotinib kuljum. Espożizzjonijiet (f'termini ta’ AUC) meta kienu qed jingħataw l-akbar dożi rrappreżentaw espożizzjoni fi stat fiss fil-bnedmin ta’ madwar 2x u 3x (ibbażat fuq l-AUC) għal nilotinib bid-doża ta’ 800 mg/jum.

Fl-istudju dwar il-karċinoġeniċità fil-ġrieden Tg.rasH2 li dam għaddej 26 ġimgħa, li fih nilotinib ingħata f’dożi ta’ 30, 100 u 300 mg/kg/kuljum, dehru papillomi/karċinomi fil-ġilda meta ngħataw 300 mg/kuljum, li jirrappreżentaw madwar 30 sa 40 darba (skond l-AUC) l-espożizzjoni fil-bniedem tad-doża massima approvata ta’ 800 mg/kuljum (mogħtija bħala 400 mg darbtejn kuljum). Il-Livell- Fejn-Ma-Jidhirx-Effett-Avvers għall-feriti neoplastiċi fil-ġilda kien ta’ 100 mg/kg/kuljum, li jirrappreżentaw madwar 10 sa 20 darba l-espożizzjoni fil-bniedem tad-doża massima approvata ta’

800 mg/kuljum (mogħtija bħala 400 mg darbtejn kuljum). L-organi ewlenin milquta għall-feriti mhux- neoplastiċi kienu l-ġilda (iperplasija epidermika), is-snien li qed jikbru (deġenerazzjoni/atrofija tal- organu tal-enemel tas-snien inċiżuri u infjammazzjoni tal-ħanek/epitelju odontoġeniku tas-snien inċiżuri) u t-thymus (żieda fl-inċidenza u/jew gravità tal-limfoċiti mnaqqsa).

Nilotinib ma ikkaġunax teratoġeniċità, iżda wera tossiċità fl-embriju u l-fetu b’dożi li kienu wkoll tossiċi għall-omm. Żieda fit-telf wara l-impjant dehret kemm fl-istudju dwar il-fertilità, li kien jinvolvi kura kemm ta’ annimali maskili kif ukoll femminili, u fl-istudju dwar it-tossiċita għall-embriju, li kien jinvolvi kura ta’ annimali femminili. Il-mewt ta’ l-embriju u effetti fuq il-fetu (l-aktar tnaqqis fil-piż tal-fetu, fużjoni prematura fl-għadam tal-wiċċ (xedaq/żigomatiku fuzi) bidliet fl-intern u fl-għadam) fil-firien u żieda tar-risorbiment tal-feti u bidliet fl-għadam tal-fniek seħħew fl-istudji dwar tossiċita għall-embriju. Fi studju dwar l-iżvilupp ta’ qabel u wara t-twelid fil-firien, l-esponiment għal nilotinib ikkawża tnaqqis fil-piż tal-wild assoċjat ma’ tibdil fil-parametri ta’ l-iżvilupp fiżiku kif ukoll fl-indiċi tat-tgħammir u fertilità tal-wild. L-esponiment għal nilotinib fl-annimali femminili b’Livelli-Fejn-Ma- Jidhirx-Effett-Avvers kien b’mod ġenerali anqas jew daqs dak fil-bnedmin b’800 mg/jum.

Waqt studju ta’ żvilupp fost ġrieden mhux adulti, nilotinib ingħata lil ġrieden mhux adulti permezz ta’ tubu li mill-ħalq jagħti għall-istonku mill-ewwel ġimgħa wara t-twelid sa meta saru adulti żgħar

(70 jum wara t-twelid) b’dożi ta’ 2, 6 u 20 mg/kg/kuljum. Minbarra l-parametri normali ta’ l-istudju, saru wkoll evalwazzjonijiet tal-mumenti kruċjali ta’ l-iżvilupp, l-effetti tas-CNS, it-tgħammir u l- fertilità. Skont it-tnaqqis fil-piż kemm fin-nisa kif ukoll fl-irġiel u d-dewmien fis-separazzjoni tal- prepuzju fl-irġiel (li jista’ jkun assoċjat ma’ tnaqqis fil-piż), il-Livell b’Ebda Effett Osservat fi ġrieden mhux adulti kien meqjus li kien 6 mg/kg/kuljum. L-annimali mhux adulti ma wrewx żieda fis- sensittività għal nilotinib relattiv għall-adulti. Barra minn hekk, il-profil ta’ tossiċità fil-firien mhux adulti kien jitqabbel ma’ dak osservat fil-firien adulti.

Ma dehrux effetti fuq l-għadd/motilità ta’ l-isperma jew fuq il-fertilità fil-firien maskili u femminili sa l-ogħla doża li ġiet eżaminata, madwar 5 darbiet id-dożaġġ rakkomandat għall-bnedmin.

Intwera li nilotinib jassorbi d-dawl fil-medda tal-UV-B u UV-A, jinfirex ġol-ġilda u wera li jista’ jkun fototossiku in vitro, iżda ma dehrux effetti in vivo. Għaldaqstant ir-riskju li nilotinib jista’ jikkawża fotosenitizzazzjoni fil-pazjenti huwa meqjus baxx ħafna.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Kontenut tal-kapsula iebsa

Lactose monohydrate

Crospovidone

Poloxamer 188

Silica, colloidal anhydrous

Magnesium stearate

Qoxra tal-kapsula iebsa

Gelatin

Titanium dioxide (E171)

Red iron oxide (E172)

Yellow iron oxide (E172)

Inka tat-timbru

Shellac

Black iron oxide (E172)

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 30 C.

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mill-umdità.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

PVC/PVDC/Alu folji.

Tasigna jiġi f’pakketti fid-daqsijiet li ġejjin:

Il-pakketti li fihom 28 kapsula iebsa (7 folji waħda għal kull jum, li kull waħda fiha 4 kapsuli ibsin) jew 40 kapsula iebsa (5 folji, li kull waħda fiha 8 kapsuli ibsin).

Il-pakketti b’ħafna li fihom 112-il kapsula iebsa (4 pakketti ta’ 28), 120 kapsula iebsa (3 pakketti ta’ 40) jew 392 kapsula iebsa (14-il pakkett ta’ 28).

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi u għal immaniġġar ieħor

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/07/422/005-006

EU/1/07/422/009-010

EU/1/07/422/013

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 19 ta’ Novembru 2007

Data tal-aħħar tiġdid: 19 ta’ Novembru 2012

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Tasigna 200 mg kapsuli ibsin

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kapsula iebsa waħda fiha 200 mg nilotinib (bħala hydrochloride monohydrate).

Eċċipjent(i) b’effett magħruf

Kapsula iebsa waħda fiha 156.11 mg lactose (bħala monohydrate).

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Kapsula iebsa

Trab abjad jagħti fl-isfar f’kapsuli sofor ċari opaki ibsin tal-ġelatina, daqs 0 b’timbru aħmar ma’ l-assi “NVR/TKI”.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Tasigna jintuża għall-kura ta’ pazjenti adulti li:

-fid-dijanjosi l-ġdida nstab li jinsabu fil-fażi kronika tal-lewkemija majeloġena kronika għall- kromosoma pożittiva ta’ Filadelfja (CML),

-jinsabu fil-fażi kronika u l-fażi aċċellerata għall-kromosoma pożittiva ta’ Filadelfja CML b’reżistenza għal jew b’intolleranza għal terapija li jkunu ngħataw qabel inkluż imatinib. Dejta dwar l-effikaċja f’pazjenti b’CML fi blast crisis mhijiex disponibbli.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

It-terapija għandha tinbeda minn tabib b’esperjenza fid-dijanjosi u l-kura ta’ pazjenti b’CML.

Pożoloġija

Id-doża rakkomandata ta’ Tasigna hija:

-300 mg darbtejn kuljum lil pazjenti li fid-dijanjosi l-ġdida nstab CML fil-fażi kronika,

-400 mg darbtejn kuljum lil pazjenti b’CML fil-fażi kronika jew fil-fażi aċċellerata b’reżistenza

jew intolleranza għat-terapija ta’ qabel.

Il-kura għandha tkompli sakemm il-pazjent jibqa’ jikseb benefiċċju.

Għal doża ta’ 300 mg darbtejn kuljum, jeżistu kapsuli ibsin ta’ 150 mg.

Jekk tinqabeż doża il-pazjent m’għandux jieħu doża doppja, iżda għandu jieħu d-doża preskritta tas- soltu li jkun imiss.

Pazjenti ta’ CML fil-fażi kronika pożittivi għall-kromożomu ta’ Philadelphia li ġew ittrattati b’Tasigna bħala terapija preferuta u li kisbu rispons molekulari profond sostenibbli (MR4.5)

It-twaqqif għal kollox tat-trattament jista’ jitqies f’pazjenti b’CML fil-fażi kronika eliġibbli u li huma pożittivi għall-kromożomu ta’ Philadelphia (PH+) li ġew ittrattati bi 300 mg Tasigna darbtejn kuljum għal mill-inqas 3 snin kemm-il darba jinżamm rispons molekulari profond għal mill-inqas sena immedjatament qabel it-twaqqif għal kollox tat-terapija. It-twaqqif għal kollox tat-terapija b’Tasigna għandu jinbeda minn tabib bl-esperjenza fit-trattament ta’ pazjenti b’CML (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1).

Il-livelli tat-traskritti BCR-ABL u tal-ammont sħiħ tad-demm ta’ pazjenti eliġibbli li jwaqqfu għal kollox it-terapija b’Tasigna għandhom ikunu ċċekkjati kull xahar b’metodi differenti għal sena waħda, u wara kull 6 ġimgħat għat-tieni sena, u wara kull 12-il ġimgħa. Għandu jitwettaq monitoraġġ tal- livelli tat-traskritti BCR-ABL b’test dijanjostiku kwantitattiv ivvalidat biex jitkejlu l-livelli ta’ rispons molekulari fuq l-Iskala Internazzjonali (IS) b’sensittività ta’ mill-inqas MR4.5 (BCR-ABL/ABL

≤0.0032% IS).

Għal pazjenti li jitilfu MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL≤0.01%IS) iżda mhux MMR (MMR=BCR- ABL/ABL≤0.1%IS) matul il-fażi mingħajr trattament, il-livelli tat-traskritti BCR-ABL għandhom jiġu mmonitorjati kull ġimagħtejn sakemm il-livelli ta’ BCR-ABL jerġgħu lura għal firxa ta’ bejn MR4 u MR4.5. Pazjenti li jżommu livelli BCR-ABL bejn MMR u MR4 għal tal-inqas 4 miżuri konsekuttivi jistgħu jerġgħu lura għall-iskeda ta’ monitoraġġ oriġinali.

Pazjenti li jitilfu l-MMR għandhom jerġgħu jibdew it-trattament fi żmien 4 ġimgħat minn meta nstab li seħħ tnaqqis fir-remissjoni. It-terapija b’Tasigna għandha terġa’ titnieda bi 300 mg darbtejn kuljum jew b’livell imnaqqas tad-doża ta’ 400 mg darba kuljum jekk il-pazjent kellu tnaqqis tad-doża qabel ma waqqaf għal kollox it-terapija. Pazjenti li reġgħu bdew jieħdu terapija b’Tasigna għandu jkollhom il-livelli tat-traskritti ta’ BCR-ABL tagħhom immonitorati kull xahar sakemm l-MMR ma jerġax jistabilixxi ruħu u mbagħad kull 12-il ġimgħa (ara sezzjoni 4.4).

Pazjenti b’CML fil-fażi kronika li huma pożittivi għall-kromożomu ta’ Philadelphia u li kisbu rispons molekulari profond sostenibbli (MR4.5) b’Tasigna wara li ngħataw terapija b’imatinib

It-twaqqif għal kollox tat-trattament jista’ jitqies f’pazjenti b’CML fil-fażi kronika eliġibbli u li huma pożittivi għall-kromożomu ta’ Philadelphia (PH+) li ġew ittrattati b’Tasigna għal mill-inqas 3 snin kemm-il darba jinżamm rispons molekulari profond għal mill-inqas sena immedjatament qabel it- twaqqif għal kollox tat-terapija. It-twaqqif għal kollox tat-terapija b’Tasigna għandu jinbeda minn tabib bl-esperjenza fit-trattament ta’ pazjenti b’CML (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1).

Il-livelli tat-traskritti BCR-ABL u tal-ammont sħiħ tad-demm ta’ pazjenti eliġibbli li jwaqqfu għal kollox it-terapija b’Tasigna għandhom ikunu ċċekkjati kull xahar b’metodi differenti għal sena waħda, u wara kull 6 ġimgħat għat-tieni sena, u wara kull 12-il ġimgħa. Għandu jitwettaq monitoraġġ tal- livelli tat-traskritti BCR-ABL b’test dijanjostiku kwantitattiv ivvalidat biex jitkejlu l-livelli ta’ rispons molekulari fuq l-Iskala Internazzjonali (IS) b’sensittività ta’ mill-inqas MR4.5 (BCR-ABL/ABL

≤0.0032% IS).

Pazjenti kkonfermati li tilfu l-MR4 (MR4= BCR-ABL/ABL ≤0.01%IS) waqt il-fażi ħielsa minn trattament (żewġ miżuri konsekuttivi mifruda b’mill-inqas 4 ġimgħat u li juru telf ta’ MR4) jew li tiflu r-rispons molekulari ewlieni (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0.1%IS) għandhom jerġgħu jibdew it- trattament fi żmien 4 ġimgħat minn meta nstab li seħħ tnaqqis fir-remissjoni. It-terapija b’Tasigna għandha terġa’ titnieda bi 300 mg jew 400 mg darbtejn kuljum. Pazjenti li reġgħu bdew jieħdu terapija b’Tasigna għandu jkollhom il-livelli tat-traskritti ta’ BCR-ABL tagħhom immonitorati kull xahar sakemm r-rispons molekaluri ewlieni ta’ qabel jew il-livell ta’ MR 4 ma jerġax jistabilixxi ruħu u mbagħad kull 12-il ġimgħa (ara sezzjoni 4.4).

Aġġustamenti tad-doża jew tibdil

Tasigna jista’ jkun imwaqqaf b’mod temporanju u/jew id-doża titnaqqas minħabba tossiċitajiet ematoloġiċi (newtropenja, tromboċitopenja) li mhumiex relatati mal-lewkemija li jkun hemm (ara Tabella 1).

Tabella 1 Aġġustamenti tad-doża għal newtropenja u tromboċitopenja

Pazjenti b’dijanjosi

ANC*<1.0 x 109/l u/jew għadd

1.

Il-kura b’Tasigna għandha titwaqqaf u l-

ġdida ta’ CML fil-

tal-plejtlits <50 x 109/l

 

għadd tad-demm għandu jiġi mmonitorjat.

fażi kronika bi

 

2.

Il-kura għandha terġa’ tinbeda fi żmien

300 mg darbtejn

 

 

ġimgħatejn bid-doża ta’ qabel jekk ANC

kuljum u pazjenti

 

 

>1.0 x 109/l u/jew il-plejtlits >50 x 109/l.

reżistenti għal

 

3.

Jekk l-għadd tad-demm jibqa baxx, tnaqqis

imatinib jew CML

 

 

għal 400 mg darba kuljum jista’ jkun

intolleranti fil-fażi

 

 

meħtieġ.

kronika b’400 mg

 

 

 

darbtejn kuljum

 

 

 

Pazjenti reżistenti

ANC* <0.5 x 109/l u/jew għadd

1.

Il-kura b’Tasigna għandha titwaqqaf u l-

għal imatinib u CML

tal-plejtlits <10 x 109/l

 

għadd tad-demm għandu jiġi mmonitorjat.

intolleranti fil-fażi

 

2.

Il-kura għandha terġa’ tinbeda fi żmien

aċċellerata b’400 mg

 

 

ġimgħatejn bid-doża ta’ qabel jekk l-ANC

darbtejn kuljum

 

 

>1.0 x 109/l u/jew il-plejtlits >20 x 109/l.

 

 

3.

Jekk l-għadd tad-demm jibqa baxx, tnaqqis

 

 

 

tad-doża għal 400 mg darba kuljum jista’

 

 

 

jkun meħtieġ.

*ANC = għadd assolut tan-newtrofili

 

 

Jekk tiżviluppa tossiċità mhux ematoloġika klinikament sinifikanti moderata jew severa, id-dożi għandhom jitwaqqfu, u jistgħu jerġgħu jitkomplew b’400 mg darba kuljum ladarba t-tossiċità tgħaddi. Jekk ikun klinikament xieraq, jista’ jiġi kkonsidrat li d-doża terġa tiżdied għad-doża tal-bidu jiġifieri ta’ 300 mg darbtejn kuljum għal pazjenti b’dijanjosi ġdida ta’ CML fil-fażi kronika jew għal 400 mg darbtejn kuljum għal pazjenti reżistenti għal imatinib u CML intolleranti fil-fażi kronika u fil-fażi aċċellerata.

Lipase tas-serum għoli: Għal żiediet fis-serum lipase ta’ Grad 3-4, id-dożi għandhom jitnaqqsu għal

400 mg darba kuljum jew imwaqqfa. Il-livelli ta’ lipase fis-serum għandhom jiġu eżaminati kull xahar jew kif ikun indikat b’mod kliniku (ara sezzjoni 4.4).

Il-bilirubin u l-livelli ta’ transaminases tal-fwied: Għal żiediet tal-bilirubin ta’ Grad 3-4 u tat- transaminases tal-fwied, id-dożi għandhom jitnaqqsu għal 400 mg darba kuljum jew imwaqqfa. Il- livelli ta’ bilirubin u transaminases tal-fwied għandhom jiġu eżaminati kull xahar jew kif ikun indikat b’mod kliniku.

Popolazzjonijiet speċjali

Anzjani

Madwar 12% ta’ l-individwi fi studju tal-Fażi III fost pazjenti b’dijanjosi ġdida ta’ CML fil-fażi kronika u madwar 30% ta’ l-individwi fi studju tal-Fażi II fost pazjenti b’reżistenza għal imatinib jew

CML intolleranti fil-fażi kronika u fil-fażi aċċellerata kellhom 65 sena jew aktar. Ma deherx li kien hemm differenzi kbar fis-sigurtà u l-effikaċja f’pazjenti ≥65 sena kif imqabbla ma’ adulti ta’ bejn 18 u

65 sena.

Indeboliment renali

Ma sarux studji kliniċi f’pazjenti b’indeboliment tal-funzjoni renali.

Peress li nilotinib u l-metaboli tiegħu ma jitkeċċewx b’mod renali, mhux mistenni li jkun hemm tnaqqis fit-tneħħija totali mill-ġisem f’pazjenti b’indeboliment renali.

Indeboliment epatiku

Indeboliment epatiku għadu effett żgħir fuq il-farmakokinetika ta’ nilotinib. Aġġustament fid-doża mhuwiex ikkunsidrat meħtieġ f’pazjenti b’indeboliment epatiku. Madankollu, pazjenti b’indeboliment epatiku għandhom jingħataw il-kura b’attenzjoni (ara sezzjoni 4.4).

Disturbi tal-qalb

Fi studji kliniċi, pazjenti b’ mard kardijaku mhux kontrollat jew sinifikanti (eż infart mijokardijaku reċenti, insuffiċjenza tal-qalb konġestiva, anġina mhux stabbli jew bradikardija klinikament sinifikanti) kienu esklużi. Għandha ssir attenzjoni f’pazjenti b’disturbi tal-qalb rilevanti (ara sezzjoni 4.4).

Kienu rrappurtati żidiet fil-livelli totali tal-kolesterol fis-serum b’terapija b’Tasigna (ara sezzjoni 4.4). Il-profili tal-lipidi għandhom ikunu determinati sabiex tinbeda t-terapija b’Tasigna, evalwati f’xahar

3 u 6 wara l-bidu tat-terapija u mill-inqas kull sena matul terapija kronika.

Kienu rrappurtati żidiet fil-livelli tal-glucose fid-demm b’terapija b’Tasigna (ara sezzjoni 4.4). Il- livelli tal-glucose fid-demm għandhom ikunu evalwati sabiex tinbeda t-terapija b’Tasigna u mmonitorjati matul it-trattament.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Tasigna fit-tfal mit-twelid sa taħt it-18-il sena ma ġewx determinati s’issa (ara sezzjoni 5.1). Għalhekk, l-użu tiegħu f’pazjenti pedjatriċi mhuwiex rakkomandat peress li hemm nuqqas ta’ dejta dwar is-sigurtà u l-effikaċja.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Tasigna għandu jittieħed darbtejn kuljum b’dożi madwar 12-il siegħa ’il bogħod minn xulxin u m’għandux jittieħed mal-ikel. Il-kapsuli ibsin għandhom jinbelgħu sħaħ mal-ilma. M’għandux jittieħed ikel għal sagħtejn qabel ma tittieħed id-doża u m’għandux jittieħed ikel sa siegħa wara li tittieħed id-doża.

Għal pazjenti li mhumiex kapaċi jibilgħu l-kapsuli ibsin, il-kontenut ta’ kull kapsula iebsa jista’ jitħallat ma’ kuċċarina purè tat-tuffieħ (tuffieħ mgħolli mgħaffeġ) u għandu jittieħed minnufih. M’għandhiex tittieħed aktar minn kuċċarina waħda purè tat-tuffieħ u m'għandu jitħallat ma' l-ebda ikel ieħor ħlief mal-purè tat-tuffieħ (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis- sezzjoni 6.1.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Majelosuppressjoni

Il-kura b’Tasigna hija assoċjata ma’ (Kriterji dwar it-Tossiċità Komuni ta’ L-Istitut Nazzjonali tal- Kanċer grad 3-4) tromboċitopenja, newtropenja u anemija. Dawn iseħħu aktar ta’ spiss f’pazjenti b'reżistenza għal imatinib jew CML intolleranti, b’mod partikulari f’pazjenti li jkunu fil-fażi- aċċellerata CML. L-għadd komplet tad-demm għandu jsir kull ġimgħatejn għall-ewwel xahrejn u imbagħad kull xahar minn hemm ‘l quddiem, jew hekk kif ikun indikat b’mod kliniku. Il- majelosuppressjoni kienet ġeneralment riversibbli u normalment setgħet tiġi kkontrollata billi titwaqqaf Tasigna b’mod temporanju jew bill titnaqqas id-doża (ara sezzjoni 4.2).

Titwil tal-QT

Intwera li Tasigna jtawwal ir-ripolarizzazzjoni ventrikulari kardijaka hekk kif imkejjel mill-intervall QT fuq l-ECG tas-superfiċi b’mod dipendenti mill-konċentrazzjoni.

Fl-istudju tal-Fażi III fost pazjenti b’dijanjosi ġdida ta’ CML fil-fażi kronika li kienu qed jirċievu

300 mg nilotinib darbtejn kuljum, il-bidla mil-linja bażi għall-medja tal-ħin ta’ l-intervall QTcF fi stat fiss kien ta’ 6 msek. L-ebda pazjent ma kellu QTcF >480 msek. Ma dehrux episodji ta' torsade de pointes.

Fl-istudju tal-Fażi II f’pazjenti reżistenti għal imatinib u CML intolleranti fil-fażi kronika u aċċelerata li kienu qed jirċievu 400 mg nilotinib darbtejn kuljum, il-bidla mill-linja bażi għall-medja tal-ħin medju ta’ l-intervall QTcF fi stat fiss kien 5 u 8 msek, rispettivament. QTcF ta’ >500 msek dehret f’<1% ta’ dawn il-pazjenti. Ma dehrux episodji ta’ torsade de pointes fl-istudji kliniċi.

Fi studju fuq voluntiera b’saħħithom li kellhom esponimenti li setgħu jitqabblu ma’ l-esponimenti li dehru f’pazjenti, il-bidla mill-linja bażi tal-QTcF imnaqqas mill-ħin medju tal-medja tal-plaċebo kien

7 msek (CI ±4 msek). L-ebda individwu ma kellu QTcF >450 msek. Minbarra hekk, ma dehru l-ebda arritmiji ta’ rilevanza klinika waqt li kienet għaddejja l-prova. B’mod partikolari, l-ebda episodju ta’ torsade de pointes (mumentanju jew fit-tul) ma deher.

Jista’ jkun hemm titwil sinifikanti fl-intervall QT meta nilotinib jittieħed b’mod mhux xieraq ma’ impedituri CYP3A4 qawwija u/jew prodotti mediċinali li huma magħrufa li jistgħu jtawwlu l-QT, u/jew l-ikel (ara sezzjoni 4.5). Jekk ikun hemm ipokalimja jew ipomagneżimja, dan l-effett jista’ jkun aktar qawwi. Titwil ta’ l-intervall QT jista’ jesponi l-pazjenti għal riskju li jwassal għal mewt.

Tasigna għandha tintuża b’attenzjoni f’pazjenti li għandhom jew qegħdin f’riskju sinifikanti li jiżviluppaw titwil tal-QTc, bħal dawk:

bi QT imtawwal b’mod konġenitu.

b’mard kardijaku mhux kontrollat jew sinifikanti inkluż infart mijokardijaku reċenti, insuffiċjenza tal-qalb konġestiva, anġina instabbli jew bradikardija klinikament sinifikanti.

li jkunu qed jiehħdu prodotti mediċinali kontra l-arritmiji tal-qalb jew sustanzi oħra jwasslu għal QT mtawwal.

Monitoraġġ mill-qrib għal effett fuq l-intervall QTc huwa konsiljat u ECG tal-linja bażi huwa rakkomandat qabel ma tinbeda terapija b’Tasigna hekk kif ikun indikat b’mod kliniku. Ipokalimja jew ipomagneżimja għandhom jiġu kontrollati qabel tingħata Tasigna u għandhom jiġu monitorati perjodikament waqt it-terapija.

Mewt zoptu

Każijiet mhux komuni (0.1 to 1%) ta’ mwiet zoptu kienu rrappurtati f’pazjenti b'reżistenza għal imatinib jew CML intolleranti fil-fażi kronika jew fil-fażi aċċellerata li kellhom storja medika ta’ mard tal-qalb u fatturi sinifikanti ta’ riskji tal-qalb. Komorbiditajiet oħra flimkien mat-tumur malinn li kien hemm diġà kienu wkoll preżenti b’mod frekwenti kif kienu prodotti mediċinali konkomitanti. Anormalitajiet ta’ polarizzazzjoni mill-ġdid tal-ventrikulu setgħu kienu fatturi li kkontribwixxew għal dan. Ma kien irrappurtat l-ebda każ ta’ mewt zoptu waqt l-istudju tal-Fażi III fost pazjenti b’dijanjosi ġdida ta’ CML fil-fażi kronika.

Retenzjoni fluwida u edima

Kienu osservati, għalkemm ma kenux komuni (minn 0.1 sa 1%), forom gravi ta’ retenzjoni fluwida bħalma huma effużjoni tal-plewra, edima pulmonarja, u effużjoni fil-perikardju fost pazjenti ġodda b’dijanjosi b’CML waqt studju f’Fażi III. Kienu osservati episodji simili miġbura f’rapporti wara t- tqegħid tal-prodott fis-suq. Wieħed għandu jistħarreġ b’għaqal żieda fil-piż mhux mistennija u mgħaġġla. Jekk jidhru sinjali ta’ retenzjoni fluwida gravi matul it-trattament b’nilotinib, l-aetjoloġija għandha tiġi evalwata u l-pazjenti ttrattati kif jixraq (ara sezzjoni 4.2 għal istruzzjonijiet dwar l- immaniġġjar tat-tossiċitajiet mhux ematoloġiċi).

Episodji kardjovaskulari

Kienu rrappurtati episodji kardjovaskulari waqt studju randomizzat f’Fażi III fost pazjenti ġodda b’dijanjosi b’CML u osservati f’rapporti wara t-tqegħid tal-prodott fis-suq. F’dan l-istudju kliniku b’ħin medju ta’ terapija attiva ta’ 60.5 xhur, episodji kardjovaskulari fi Grad 3-4 kienu jinkludu mard okklussiv arterjali periferali (1.4% u 1.1% bi 300 mg u 400 mg nilotinib darbtejn kuljum, rispettivament), mard iskemiku tal-qalb (2.2% u 6.1% bi 300 mg u 400 mg nilotinib darbtejn kuljum,

rispettivament) u episodji ċelebrovaskulari iskemiċi (1.1% u 2.2% bi 300 mg u 400 mg nilotinib darbtejn kuljum, rispettivament). Il-pazjenti għandhom jingħataw il-parir li jfittxu attenzjoni medika minnufih jekk jesperjenzaw sinjali akuti jew sintomi ta’ episodji kardjovaskulari. L-istat kardjovaskulari tal-pazjenti għandhom jiġu evalwati u l-fatturi ta’ riskju kardjovaskulari mmonitorati u mmanġġjati b’mod attiv matul it-terapija b’Tasigna skont il-linji gwida standard. Għandha tingħata terapija xierqa sabiex timmaniġġja l-fatturi ta’ riskju kardjovaskulari (ara sezzjoni 4.2 għal istruzzjonijiet dwar l-immaniġġjar ta’ tossiċitajiet mhux ematoloġiċi).

Riattivazzjoni tal-epatite B

Seħħet riattivazzjoni tal-epatite B f'pazjenti li huma portaturi kroniċi ta' dan il-virus wara li dawn il- pazjenti rċevew inibituri tat-tirożina kinażi BCR-ABL. Xi każijiet irriżultaw f'kollass akut tal-fwied jew f'epatite fuliminanti li jwasslu għal trapjant tal-fwied jew għal riżultat fatali.

Il-pazjenti għandhom jiġu ttestjati għal infezzjoni tal-HBV qabel ma tinbeda l-kura bi Tasigna. L- esperti fil-mard tal-fwied u fil-kura tal-epatite B għandhom jiġu kkonsultati qabel ma tibda l-kura f'pazjenti b'seroloġija pożittiva tal-epatite B (inklużi dawk bil-marda attiva) u għal dawk il-pazjenti li nstabu pożittivi għall-infezzjoni tal-HBV matul il-kura. Portatuti tal-HBV li jeħtieġu l-kura b'Tasigna għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib għal sinjali u għal sintomi tal-infezzjoni attiva tal-HBV waqt il- kura u għal diversi xhur wara li tintemm il-kura (ara sezzjoni 4.8).

Monitoraġġ speċjali ta’ pazjenti b’CML fil-fażi kronika b’Ph+ li kisbu rispons molekulari ewlieni profond sostenibbli

Eliġibilità għat-twaqqif għal kollox tat-trattament

Pazjenti eliġibbli li huma kkonfermati li jesprimu t-traskritti tipiċi ta’ BCR-ABL, e13a2/b2a2 jew e14a2/b3a2, jistgħu jitqiesu għat-twaqqif għal kollox tat-trattament. Il-pazjenti għandu jkollhom traskritti tipiċi ta’ BCR-ABL li jippermettu l-kwantifikazzjoni ta’ BCR-ABL, l-evalwazzjoni tar- rispons molekulari profond, u d-determinazzjoni ta’ nuqqas ta’ remissjoni molekulari possibbli wara t- twaqqif għal kollox tat-trattament b’Tasigna.

Monitoraġġ ta’ pazjenti li waqqfu għal kollox it-terapija

Monitoraġġ frekwenti tal-livelli tat-traskritti ta’ BCR-ABL f’pazjenti eliġibbli għat-twaqqif għal kollox tat-trattament għandu jsir permezz ta’ test dijanjostiku kwantitattiv li jkejjel il-livelli tar-rispons molekulari b’sensittività ta’ mill-inqas MR4.5 (MR4.5=BCR-ABL/ABL≤0.0032%IS). Il-livelli tat- traskritti ta’ BCR-ABL għandhom jiġu assessjati qabel u waqt it-twaqqif għal kollox tat-trattament (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.1).

Telf tar-rispons molekulari ewlieni (MMR=BCR-ABL/ABL≤0.1%IS) jew telf ikkonfermat ta’ MR4 (żewġ miżuri konsekuttivi mifruda b’mill-inqas 4 ġimgħat li juru telf ta’ MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0.01%IS) se jwasslu għat-tnedija mill-ġdid tat-trattament fi żmien 4 ġimgħat minn mindu sar magħruf li seħħ nuqqas ta’ remissjoni. Matul il-fażi mingħajr trattament tista’ sseħħ rikaduta molekulari, u dejta dwar l-eżitu fit-tul għadha mhijiex disponibbli. Huwa għalhekk kruċjali li jitwettaq monitoraġġ frekwenti tal-livelli ta’ BCR-ABL u tal-ammont sħiħ tad-demm b’metodi differenti sabiex wieħed jintebaħ b’telf possibbli ta’ remissjoni (ara sezzjoni 4.2). Għal pazjenti li ma jirnexxilhomx jiksbu MMR wara tliet xhur minn meta jerġgħu jibdew it-trattament, għandu jitwettqilhom ittestjar tal- mutazzjoni fid-domain kinase ta’ BCR-ABL.

Testijiet fil-laboratorju u moniteraġġ

Lipidi fid-demm

Fi studju f’Fażi III fost pazjenti li fid-dijanjożi li saritilhom instabu b’CML, 1.1% tal-pazjenti ttrattati b’400 mg nilotinib darbtejn kuljum urew żieda fil-kolesterol totali għal Grad 3-4; madanakollu ma dehret l-ebda żieda għal Grad 3-4 fil-grupp mogħti 300 mg darbtejn kuljum (ara sezzjoni 4.8). Hu rrakkomandat li l-profili tal-lipidi jkunu determinati qabel ma jitnieda t-trattament b’Tasigna, evalwati f’xahar 3 u 6 wara l-bidu tat-terapija u mill-inqas kull sena matul terapija kronika (ara sezzjoni 4.2).

Jekk ikun meħtieġ inibitur ta’ HMG-CoA reductase (aġent li jbaxxi l-lipidi), jekk jogħġbok irreferi għas-sezzjoni 4.5 qabel ma tibda t-terapija minħabba li ċertu inibituri ta’ HMG-CoA reductase huma wkoll immetabolizzati bil-mogħdija ta' CYP3A4.

Glucose fid-demm

Fi studju f’Fażi III fost pazjenti li fid-dijanjożi li saritilhom instabu b’CML, 6.9% u 7.2% tal-pazjenti ttrattati b’400 mg nilotinib u 300 mg nilotinib darbtejn kuljum, rispettivament, urew żieda fil-glucose fid-demm għal Grad 3-4. Hu rrakkomandat li l-livelli tal-glucose ikunu evalwati qabel ma jitnieda t- trattament b’Tasigna u jkun hemm monitoraġġ matul it-trattament, kif indikat klinikament (ara sezzjoni 4.2). Jekk ir-riżultati tat-testijiet jiggarantixxu l-bżonn tat-terapija, it-tobba għandhom jimxu mal-istandards lokali tagħhom fid-dawl tal-linji gwida dwar il-prattika u t-trattament.

Interazzjonijiet ma’ prodotti mediċinali oħrajn

L-għotja ta’ Tasigna ma’ sustanzi li huma inibituri qawwija ta’ CYP3A4 (inkluż, iżda mhux biss, ketoconazole, itraconazole, voriconazole, clarithromycin, telithromycin, ritonavir) għandha tiġi evitata. Jekk ikun meħtieġ li tingħata kura b’xi wieħed minn dawn is-sustanzi, huwa rakkomandat li jekk ikun possibli l-kura b’Tasigna titwaqqaf (ara sezzjoni 4.5). Jekk ma jkunx possibli li l-kura titwaqqaf għal xi żmien, huwa indikat li jkun hemm monitoraġġ mill-qrib għal titwil ta’ l-intervall QT (ara sezzjonijiet 4.2, 4.5 u 5.2).

L-użu fl-istess ħin ta’ Tasigna ma’ prodotti mediċinali li jinduċu b’mod potenti s-CYP3A4 (eż phenytoin, rifampicin, carbamazepine, phenobarbital and St. John’s Wort) x’aktarx inaqqas l- esponiment għal nilotinib għal punt klinikament rilevanti. Għalhekk, f’pazjenti li qed jirċievu Tasigna, għandhom jintgħażlu biex jingħataw fl-istess ħin sustanzi alternattivi b’potenzjal inqas li jinduċu s- CYP3A4 (ara sezzjoni 4.5).

Effett ta’ l-ikel

Il-biodisponibilità ta’ nilotinib tiżdied bl-ikel. Tasigna m’għandux jingħata ma ikel (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.5) u għandu jittieħed sagħtejn wara ikla. M’għandux jittieħed ikel għal mill-anqas siegħa wara li tittieħed doża. Il-meraq tal-grejpfrut u ikel ieħor magħruf li jinibixxi CYP3A4 għandu jiġi evitat. Għal pazjenti li mhumiex kapaċi jibilgħu l-kapsuli ibsin, il-kontenut ta’ kull kapsula iebsa jista’ jitħallat ma’ kuċċarina purè tat-tuffieħ u għandu jittieħed minnufih. M’għandhiex tittieħed aktar minn kuċċarina waħda purè tat-tuffieħ u m'għandu jitħallat ma' l-ebda ikel ieħor ħlief mal-purè tat-tuffieħ

(ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment epatiku

Indeboliment epatiku għandu effett żgħir fuq il-farmakokinetika ta’ nilotinib. L-għoti ta’ dożi waħdiet ta’ 200 mg ta’ nilotinib wassal għal żidiet fl-AUC ta’ 35%, 35% u 19% f’pazjenti b’indeboliment tal- fwied ħafif, moderat u sever, rispettivament, meta mqabbel ma’ grupp ta’ individwi bħala kontroll b’funzjoni tal-fwied normali. It-tbassir tas-Cmax ta’ nilotinib fl-istat fiss wera żieda ta’ 29%, 18% u

22%, rispettivament. Studji kliniċi eskludew pazjenti b’alanine transaminase (ALT) u/jew aspartate transaminase (AST) >2.5 (jew >5, jekk relatat mal-marda) darbiet aktar fuq il-limitu ta’ fuq tal-medda normali u/jew bilirubin totali ta’ >1.5 darbiet aktar fuq il-limitu ta’ fuq tal-medda normali. Il- metaboliżmu ta’ nilotinib huwa fil-parti l-kbira epatiku. Pazjenti b’indeboliment epatiku għalhekk jista’ jkollhom esponiment akbar għal nilotinib u għandhom jiġu kkurati b’attenzjoni (ara sezzjoni

4.2).

Lipase fis-serum

Żiediet tal-lipase fis-serum dehru. L-attenzjoni hija rakkomandata f’pazjenti li fil-passat kellhom pankrejatite. Fil-każ li ż-żidiet fil-lipase jkunu akkumpanjati b’sintomi fl-addome, Tasigna għandha titwaqqaf u għandhom jittieħdu l-miżuri dijanjostiċi li jixirqu meqjusa li jeskludu l-pankrejatite.

Gastrektomija totali

Il-bijodisponibiltà ta’ nilotinib tista’ tonqos f’pazjenti b’gastrektomija totali (ara sezzjoni 5.2). Għandu jiġi kkunsidrat li dawn il-pazjenti jiġu segwiti b’mod aktar frekwenti.

Sindrome tad-diżentigrazzjoni tat-tumur

Minħabba l-possibbiltà li jista’ jkun hemm sindrome tad-diżintegrazzjoni tat-tumur (TLS), huwa rrakkomandat li ssir korrezzjoni tad-deidrazzjoni klinikament sinifikanti u li jkun hemm kura tal-livelli għoljin tal-aċidu uriku qabel ma tingħata terapija b’Tasigna (ara sezzjoni 4.8).

Lactose

Il-kapsuli ibsin Tasigna fihom lactose. Pazjenti li għandhom problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-galactose, nuqqas ta’ Lapp lactase jew malassorbiment tal-glucose-galactose m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Tasigna jista’ jingħata f’kombinazzjoni ma’ fatturi emopojetiċi ta’ tkabbir bħal erythropoeitin jew fattur li jistimula l-kolonji tal-granuloċiti (G-CSF) jekk ikun indikat b’mod kliniku. Huwa jista’ jingħata ma’ hydroxyurea jew anagrelide jekk ikun indikat b’mod kliniku.

Nilotinib jiġi metabolizzat fil-parti l-kbira fil-fwied u huwa sottostrat ukoll għall-pompa ta’ effluss ta’ ħafna mediċini, glikoproteina-P (P-gp - P-glycoprotein). Għalhekk, l-assorbiment u l-eliminazzjoni sussegwenti ta’ nilotinib li jkun ġie assorbit b’mod sistemiku jistgħu jiġu influwenzati minn sustanzi li jaffettwaw CYP3A4 u/jew P-gp.

Sustanzi li jistgħu jgħollu l-konċentrazzjoni ta’ nilotinib fis-serum

L-għoti ta’ nilotinib flimkien ma’ imatinib (sustrat u moderatur ta’ P-gp u CYP3A4), kellu effett kemxejn inibitorju fuq CYP3A4 u/jew P-gp. L-AUC ta’ imatinib żdiedet bejn 18% u 39%, u l-AUC ta’ nilotinib żdiedet bejn 18% u 40%. Dawn it-tibdiliet mhumiex mistennija li jkunu klinikament importanti.

L-esponiment għal nilotinib f’individwi b’saħħithom żdied bi 3 darbiet meta ngħata flimkien ma’ inibitur qawwi tas-CYP3A4, ketoconazole. Il-kura fl-istess ħin ma’ inibituri qawwija ta’ CYP3A4, inklużi ketoconazole, itraconazole, voriconazole, ritonavir, clarithromycin, u telithromycin għalhekk għandha tiġi evitata (ara sezzjoni 4.4). Żieda fl-esponiment għal nilotinib jista’ jkun mistenni wkoll b’inibituri moderati tas-CYP3A4. Prodotti mediċinali konkomitanti oħra li ma jikkawżawx l- inibizzjoni ta’ CYP3A4 jew jikkawżawh b’mod minimu għandhom jitqiesu.

Sustanzi li jistgħu jnaqqsu l-konċentrazzjonijiet ta’ nilotinib fis-serum

Rifampicin, induttur CYP3A4 potenti, inaqqas nilotinib Cmax b’64% u inaqqas nilotinib AUC b’80%. Rifampicin u nilotinib m’ghandhoms jintuzaw flimkien.

L-għotja fl-istess ħin ta’ prodotti oħra mediċinali li jinduċu CYP3A4 (eż. phenytoin, carbamazepine, phenobarbital u St. John’s Wort) x’aktarx jnaqqsu l-esponiment għal nilotinib għal punt klinikament rilevanti. F’pazjenti li jkollhom bżonn indutturi ta’ CYP3A4, sustanzi oħra li jikkawżaw anqas induzzjoni ta’ l-enzimi għandhom jintgħażlu.

Is-solubilità ta’ nilotinib tiddependi mill-pH, b’solubilità aktar baxxa f’pH ogħla. F’individwi b’saħħithom li kienu qed jirċievu esomeprazole f’doża ta’ 40 mg darba kuljum għal 5 ijiem, il-pH tal- istonku żdiedet b’mod qawwi, iżda l-assorbiment ta’ nilotinib ma naqasx b’ħafna (tnaqqis ta’ 27% fisC max u tnaqqis ta’ 34% fl-AUC0-∞). Nilotinib jista’ jintuża fl-istess ħin ma’ esomeprazole jew ma’ inibituri oħra tal-pompa tal-proton skont kif meħtieġ.

Fi studju ta’ individwi f’saħħithom, ma kien osservat l-ebda tibdil snifikanti fil-farmakokinetika ta’ nilotinib meta doża waħda ta’ 400 mg ta’ Tasigna ngħatat 10 sigħat wara u sagħtejn qabel famotidine. Għalhekk, meta jkun meħtieġ l-użu ta’ imblokkatur ta’ H2 fl-istess ħin, dan jista’ jingħata madwar 10 sigħat qabel u madwar sagħtejn wara d-doża ta’ Tasigna.

Fl-istess studju t’hawn fuq, l-għoti ta’ antaċidu (aluminium hydroxide/magnesium hydroxide/simethicone) sagħtejn qabel jew wara doża waħda ta’ 400 mg ta’ Tasigna wkoll ma biddilx il-farmakokinetika ta’ nilotinib. Għalhekk, jekk meħtieġ, antaċidu jista’ jingħata madwar sagħtejn qabel jew madwar sagħtejn wara d-doża ta’ Tasigna.

Sustanzi li jista’ jkollhom il-konċentrazzjoni sistemika tagħhom mibdula minn nilotinib

In vitro, nilotinib huwa inibitur relattivament qawwi ta’ CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 and UGT1A1, bil-valur ta’ Ki fost l-aktar baxxi għal CYP2C9 (Ki=0.13 mikroM).

Waqt studju fost voluntiera b’saħħithom li ngħataw doża waħda b’interazzjoni bejn il-mediċini jiġifieri 25 mg warfarin, substrat sensittiv ta' CYP2C9, u 800 mg nilotinib ma ġabx xi tibdil fil- parametri farmakokinetiċi ta’ warfarin jew fil-farmakodinamiċità ta’ warfarin kif imkejla skont il-ħin ta’ protrombin (PT) u l-proporzjon normalizzat internazzjonali (INR). M’hemmx dejta dwar l-istat fiss. Dan l-istudju jissuġġerixxi li mhuwiex probabbli li jkun interazzjoni klinikament sinifikanti bejn nilotinib u warfarin sa doża ta’ 25 mg warfarin. Minħabba nuqqas ta' dejta dwar l-istat fiss, huwa rrakkomandat li jkun hemm kontroll tal-markaturi farmakodinamiċi ta’ warfarin (INR jew PT) wara li tinbeda t-terapija b’nilotinib (għall-anqas matul l-ewwel ġimagħtejn).

F’pazjenti b’CML, nilotinib mogħi bħala 400 mg darbtejn kuljum għal 12-il ġurnata żied l-esponiment sistemiku (AUC u Cmax) għal midazolam orali (sottostrat ta’ CYP3A4) b’2.6 darbiet u 2.0 darbiet rispettivament. Nilotinib huwa inibitur moderat ta’ CYP3A4. Bħala riżultat, l-esponiment sistemiku għal mediċini oħra metabolizzati primarjament minn CYP3A4 (eż. ċerti inibituri ta’ HMG CoA reductase) jista’ jiżdied meta jingħataw flimkien ma’ nilotinib. Għandu mnejn ikun meħtieġ monitoraġġ xieraq u aġġustament fid-doża għal mediċini li huma sottostrati ta’ CYP3A4 u li għandhom indiċi terapewtiku dejjaq (inklużi iżda mhux limitat għal alfentanil, cyclosporine, dihydroergotamine, ergotamine, fentanyl, sirolimus u tacrolimus) meta jingħataw flimkien ma’ nilotinib.

Prodotti mediċinali kontra l-arritmiji u sustanzi oħrajn li jistgħu jtawwlu l-intervall tal-QT Nilotinib għandu jintuża b’attenzjoni f’pazjenti li jkollhom jew ikunu jistgħu jiżviluppaw titwil tal- intervall QT inklużi dawk il-pazjenti li jkunu qed jieħdu prodotti mediċinali kontra l-arritmiji bħal amiodarone, disopyramide, procainamide, quinidine u sotalol jew prodotti mediċinali oħra li jistgħu

jtawwlu l-QT bħal chloroquine, halofantrine, clarithromycin, haloperidol, methadone u moxifloxacin

(ara sezzjoni 4.4).

Interazzjonijiet mal-ikel

L-assorbiment u l-bijodisponibilità ta’ Tasigna jiżdiedu jekk tingħata ma’ l-ikel, u dan iwassal għal konċentrazzjoni ogħla fis-serum (ara sezzjonijiet 4.2, 4.4 u 5.2). Il-meraq tal-grejpfrut u ikel ieħor li huma magħrufa li jinibixxu CYP3A4 għandhom jiġu evitati.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa f’età li jista’ jkollhom it-tfal

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jużaw kontraċettiv effettiv ħafna waqt it-trattament b’Tasigna u sa ġimagħtejn wara li jintemm it-trattament.

Tqala

M’hemmx dejta jew hemm dejta limitata dwar l-użu ta’ nilotinib f’nisa tqal. Studji f’annimali wrew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3). Tasigna m’għandux jintuża waqt it-tqala

ħlief jekk il-kundizzjoni klinika tal-mara tkun teħtieġ kura b’nilotinib. Jekk jintuża waqt it-tqala, il- pazjent għandu jkun infurmat dwar ir-riskju potenzjali għall-fetu.

Jekk mara li tkun qed tiġi ttrattata b’nilotinib tkun qed tikkunsidra li tinqabad tqila, jista’ jiġi kkunsidrat li jitwaqqaf it-trattament abbażi tal-kriterji tal-eliġibbiltà għat-twaqqif tat-trattament kif deskritt fis-sezzjonijiet 4.2 u 4.4. Hemm ammont limitat ta’ dejta dwar tqala f’pazjenti waqt li jkunu qegħdin jippruvaw titjib mingħajr trattament (TFR). Jekk it-tqala hija ppjanata waqt il-fażi TFR, il- pazjent għandu jiġi infurmat dwar il-ħtieġa potenzjali li jerġa’ jibda t-trattament b’Tasigna waqt it- tqala (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Treddigħ

Mhux magħruf jekk nilotinib jiġix eliminat mill-ħalib tas-sider tal-bniedem. Dejta tossikoloġika disponibbli fl-annimali uriet li kien hemm eliminazzjoni ta’ nilotinib fil-ħalib tas-sider (ara sezzjoni 5.3). Ir-riskju gћat-trabi/trabi tat-twelid ma jistax jiġi eskluż. Tasigna m’għandux jintuża waqt it- treddigħ.

Fertilità

Studji fl-annimali ma wrewx effett fuq il-fertilità fil-firien irġiel u nisa (ara sezzjoni 5.3).

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Pazjenti li jħossu sturdament, għeja, tnaqqis fil-vista jew effetti oħra mhux mixtieqa li jista’ jkollhom impatt fuq il-ħila biex isuqu jew iħaddmu magni b’mod sigur għandhom jevitaw li jgħamlu dawn l- attivitajiet sakemm l-effetti mhux mixtieqa jippersistu (ara sezzjoni 4.8).

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Id-dejta deskritta hawn taħt tirrifletti l-esponiment għal Tasigna f’total ta’ 717-il pazjent minn studju randomizzat tal-Fażi III fost pazjenti b’dijanjosi ġdida ta’ Ph+ CML fil-fażi kronika kkurati bid-doża rrakkomandata ta’ 300 mg darbtejn kuljum (n=279) u minn studju tal-Fażi II open-label multriċentriku fost pazjenti b'reżistenza għal imatinib jew CML intolleranti fil-fażi kronika (n=321) u fil-fażi aċċellerata (n=137) ikkurati bid-doża rrakkomandata ta' 400 mg darbtejn kuljum. Qed jingħata wkoll tagħrif dwar is-sigurtà minn żewġ studji dwar it-twaqqif għal kollox tat-trattament b’Tasigna.

F'pazjenti b’dijanjosi ġdida ta’ CML fil-fażi kronika

Il-medja tat-tul ta’ l-esponiment kienet ta’ 60.5 xhur (medda ta’ 0.1-70.8 xhur).

L-aktar reazzjonijiet avversi frekwenti (≥10%) mhux ematoloġiċi kienu raxx, ħakk, uġigħ ta’ ras, dardir, għeja, alopeċja, mijalġja u uġigħ fil-parti ta’ fuq tal-addome. Bosta minn dawn ir-reazzjonijiet avversi kienu minn ħfief għal moderati fis-severità tagħhom. Stitikezza, ġilda xotta, astejna, spażmi fil-muskoli, dijarea, artralġja, uġigħ addominali, rimettar u edima periferali dehru b'mod anqas komuni

(<10% u ≥ 5%), kienu ħfief jew moderati fis-severità tagħhom, maneġibbli u ġeneralment ma kenux jeħtieġu tnaqqis tad-doża.

Tossiċitajiet ematoloġiċi li ħarġu mill-kura jinkludu mijelosoppressjoni: tromboċitopenja (18%), newtropenja (15%) u anemija (8%). Reazzjonijiet bijokimiċi avversi tal-mediċina jinkludu żieda ta’ alanine aminotransferase (24%), iperbilirubinemija (16%), żieda ta’ aspartate aminotransferase (12%), żieda ta’ lipase (11%), żieda ta’ bilirubina fid-demm (10%), ipergliċemija (4%), iperkolesterolemija (3%) u ipertrigliċeridemija (<1%). Efużjonijiet fil-plewra u perikardijaċi, irrispettivament hux ikkawżati, seħħew f’2% u <1% tal-pazjenti, rispettivament, li kienu qed jirċievu Tasigna 300 mg darbtejn kuljum. Emorraġija gastro-intestinali, irrispettivament hux ikkawżata, dehret fi 3% ta’ dawn il-pazjenti.

Il-bidla mil-linja bażi għall-medja tal-ħin ta’ l-intervall QTcF fi stat fiss kien ta’ 6 msek. L-ebda pazjent ma kellu QTcF assolut ta’ >500 msek waqt li kellhom sehem fl-istudju tal-prodott mediċinali. Dehret żieda fil-QTcF mil-linja bażi li taqbeż is-60 msek f’<1% tal-pazjenti waqt li kellhom sehem fl- istudju tal-prodott mediċinali. Ma dehrux episodji ta’ mewt zoptu jew torsade de pointes (għal żmien qasir jew sostnuti). Ma deher l-ebda tnaqqis mil-linja bażi għall-medja tal-frazzjoni ta’ tfigħ ’il barra ventrikulari tax-xellug (LVEF) fl-ebda mument waqt l-għoti tal-kura. L-ebda pazjent ma kellu LVEF ta’ <45% waqt l-għoti tal-kura u lanqas ma kellu tnaqqis assolut f’LVEF ta’ aktar minn 15%.

Twaqqif minħabba reazzjonijiet avversi tal-mediċina kien osservat f’10% tal-pazjenti.

F'pazjenti b'reżistenza għal imatinib jew CML intolleranti fil-fażi kronika u fil-fażi aċċellerata

Id-dejta deskritta hawn taħt tirrifletti l-esponiment għal Tasigna f’458 pazjent fi studju open-label multriċentriku tal-Fażi II f’pazjenti b’CML reżistenti jew intolleranti għal imatinib fil-fażi kronika (n=321) jew fil-fażi aċċellerata (n=137) kkurati bid-doża rrakkomandata ta’ 400 mg darbtejn kuljum.

Il-każijiet avversi l-aktar frekwenti (≥10%) mhux ematoloġiċi li għandhom x’jaqsmu mal-mediċina kienu raxx, ħakk, dardir, għeja, uġigħ ta’ ras, rimettar, mijalġja, stitikezza u dijarea. Ħafna minn dawn il-każijiet avversi kienu ħfief għal moderati fis-severità tagħhom. Alopeċja, spażmi fil-muskoli, tnaqqis fl-aptit, artralġja, uġigħ fl-addome, uġigħ fl-għadam, edema periferali, astenja, uġigħ fil-parti ta’ fuq tal-addome, ġilda xotta, eritema uġigħ fl-idejn u fis-saqajn dehru b’mod anqas komuni (<10% u ≥5%) u kienu ħfief jew moderati fis-severità tagħhom (Grad 1 jew 2). It-twaqqif minħabba reazzjonijiet avversi marbuta mal-mediċina dehru f’16% tal-pazjenti fil-fażi kronika u 10% tal- pazjenti fil-fażi aċċellerata.

Tossiċitajiet ematoloġiċi li ħarġu mill-kura jinkludu mijelosoppressjoni: tromboċitopenja (31%), newtropenja (17%) u anemija (14%). Effużjonijiet fil-plewra u perikardijaċi kif ukoll komplikazzjonijiet ta’ ritenzjoni fluwida seħħew f’<1% tal-pazjenti li kienu qed jirċievu Tasigna. Insuffiċjenza tal-qalb dehret f’<1% tal-pazjenti. Emorraġġiji gastro-intestinali u tas-CNS kienu rrappurtati f’1% u <1% tal-pazjenti, rispettivament.

QTcF li qabżet il-500 msek dehret f’<1% tal-pazjenti. L-ebda episodju ta’ torsade de pointes (mumentanju jew sostnut) ma kien osservat.

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi huma elenkati taħt it-titlu tal-frekwenza bil-konvenzjoni li ġejja: komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100 sa <1/10), mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100), rari (≥1/10,000 sa <1/1,000), rari ħafna (<1/10,000) u mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-dejta disponibbli). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi jitniżżlu skont is-serjetà tagħhom. L-effetti li huma l- aktar serji jitniżżlu l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji.

Ir-reazzjonijiet avversi rrappurtati l-aktar ta’ spiss fl-istudji kliniċi b’Tasigna

Reazzjonijiet avversi mhux ematoloġiċi (esklużi anormalitajiet tal-laboratorju) li huma rrappurtati f’mill-anqas 5% tal-pazjenti fi studji kliniċi b’Tasigna li jservu ta’ bażi għall-indikazzjonijiet approvati qed jidhru f’Tabella 2.

Tabella 2 Reazzjonijiet avversi mhux ematoloġiċi (≥5% tal-pazjenti kollha)*

 

Pazjenti b’dijanjosi ġdida

Pazjenti b’reżistenza għal imatinib

 

ta’ CML-CP

 

jew CML-CP u CML-AP intolleranti

 

300 mg darbtejn kuljum

 

400 mg darbtejn kuljum

 

 

n=279

 

 

 

 

n=458

 

 

 

Analiżi ta' 60 xahar

 

 

Analiżi ta' 24 xahar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CML-

CML-

Sistema tal-

Frekwenza

Gradi

Gradi

Frekwenza

 

Gradi

Gradi

FK

FA

klassifika tal-

 

kollha

 

 

kollha

n=321

n=137

organi/

 

 

 

 

 

 

 

Gradi

Gradi

Reazzjoni

 

 

 

 

 

 

 

Avversa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

%

%

 

%

%

%

%

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

 

 

 

 

 

 

Tnaqqis fl-aptit

Komuni

Komuni

 

<1

<1

**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema nervuża

 

 

 

 

 

 

 

 

Uġigħ ta’ ras

Komuni

Komuni

 

<1

 

ħafna

 

 

ħafna

 

 

 

 

 

Disturbi gastro-intestinali

Dardir

Komuni

<1

Komuni

<1

<1

<1

 

ħafna

 

 

ħafna

 

 

 

 

Stitikezza

Komuni

Komuni

<1

<1

 

 

 

 

ħafna

 

 

 

 

Dijarea

Komuni

<1

Komuni

<1

 

 

 

 

ħafna

 

 

 

 

Rimettar

Komuni

Komuni

<1

<1

 

 

 

 

ħafna

 

 

 

 

Uġigħ fil-parti

Komuni

Komuni

<1

<1

ta’ fuq ta’ l-

ħafna

 

 

 

 

 

 

 

addome

 

 

 

 

 

 

 

 

Uġigħ

Komuni

Komuni

<1

<1

<1

fl-addome

 

 

 

 

 

 

 

 

Dispepsja

Komuni

Komuni

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

 

 

 

Raxx

Komuni

<1

Komuni

 

ħafna

 

 

ħafna

 

 

 

 

Ħakk

Komuni

<1

Komuni

<1

<1

 

ħafna

 

 

ħafna

 

 

 

 

Alopeċja

Komuni

Komuni

 

ħafna

 

 

 

 

 

 

 

Ġilda xotta

Komuni

Komuni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Eritema

Komuni

Komuni

<1

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi muskolu-skelettriċi u tat-tessuti konnettivi

 

 

 

 

Mijalġja

Komuni

<1

Komuni

<1

<1

<1

 

ħafna

 

 

ħafna

 

 

 

 

Spażmi

Komuni

Komuni

<1

<1

fil-muskoli

 

 

 

 

 

 

 

 

Artralġja

Komuni

<1

Komuni

<1

Uġigħ

Komuni

Komuni

<1

<1

fl-għadam

 

 

 

 

 

 

 

 

Uġigħ fl-idejn u

Komuni

<1

Komuni

<1

<1

<1

fis-saqajn

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta' mnejn jingħata

 

 

 

 

Għeja

Komuni

Komuni

<1

 

ħafna

 

 

ħafna

 

 

 

 

Astenja

Komuni

<1

Komuni

<1

<1

Edima

Komuni

Komuni

periferali

 

 

 

 

 

 

 

 

*Fil-preżentazzjoni ta’ din it-tabella, il-persentaġġi qed jingħataw skont l-eqreb numru sħiħ . Madanakollu, qed jintużaw persentaġġi bi preċiżjoni għal numru wieħed deċimali sabiex ikunu identifkati termini bi frekwenza ta’ mill-inqas 5% u biex it-termini jkunu kklassifikati skont il- kategoriji ta’ frekwenza.

**Tinkludi wkoll anoressija ta' terminu preferut

Ir-reazzjonijiet avversi li ġejjin kienu rrappurtati f’pazjenti fi studji kliniċi b’Tasigna li jservu ta’ bażi għall-indikazzjonijiet approvati bi frekwenza ta’ anqas minn 5%. Għal anormalitajiet tal-laboratorju, reazzjonijiet avversi komuni ħafna ( 1/10) mhux inklużi f’Tabella 2 huma rrappurtati wkoll. Dawn ir- reazzjonijiet avversi huma inklużi bbażati fuq ir-rilevanza klinika tagħhom.

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet:

Komuni: follikulite, infezzjoni fin-naħa ta’ fuq tal-apparat tan-nifs (inkluż farinġite, nażofarinġite, rinite)

Mhux komuni: pulmonite, infezzjoni tal-passaġġ ta’ l-awrina, gastro-enterite, bronkite, infezzjoni bil- virus tal-herpes, kandidijażi (inkluż kandidijażi orali).

Mhux magħruf: sepsis, axxess taħt il-ġilda, axxess anali, furunklu, fungu fis-saqajn, riattivazzjoni tal- epatite B.

Neoplażmi beninni, malinni u dawk mhux speċifikati (inklużi ċesti u polipi):

Komuni: papilloma tal-ġilda.

Mhux magħruf: papilloma orali, paraproteinemija.

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika:

Komuni: lewkopenija, eosinofilija, newtropenja bid-deni, panċitopenja, limfopenija. Mhux komuni: tromboċitemja, lewkoċitożi.

Disturbi fis-sistema immuni:

Mhux magħruf: ipersensittività.

Disturbi fis-sistema endokrinarja:

Mhux komuni: ipertirojdiżmu, ipotirojdiżmu.

Mhux magħruf: iperparatirojdiżmu sekondarju, tirojdite.

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni:

Komuni ħafna: ipofospatemija (inkluż tnaqqis tal-fosfru fid-demm).

Komuni: żbilanċ fl-elettroliti (li jinkludi ipomagneżimja, iperkalimja, ipokalimja, iponatremja, ipokalċemija, iperkalċimija, iperfosfatimja) dijabete mellitus, ipergliċemija iperkolesterolemija, iperlipidemija, ipertrigliċeridemija.

Mhux komuni: deidratazzjoni, żieda fl-aptit, gotta, dislipidemija. Mhux magħruf: iperurikemijia, ipogliċemija.

Disturbi psikjatriċi:

Komuni: dipressjoni, nuqqas ta’ rqad, ansjetà.

Mhux magħruf: disorjentament, stat konfużjonali, amneżija, disforja.

Disturbi fis-sistema nervuża:

Komuni: sturdament, newropatija periferali, ipoesteżija, parasteżija.

Mhux komuni: emorraġija ġol-kranju, puplesija iskemika, infart ċerebrali, emigranja, telf mis-sensi (inkluż sinkope), tregħid, disturb fl-attenzjoni, iperesteżija.

Mhux magħruf: inċident ċerebrovaskulari, edema fil-moħħ, nevrite ottika, letarġija, disesteżija, sindrome tas-saqajn mingħajr serħan.

Disturbi fl-għajnejn:

Komuni: emorraġija fl-għajn, edema mad-dawra ta’ l-għajnejn, ħakk fl-għajnejn, kunġunktivite, għajnejn xotti (inkluż kseroftalmija).

Mhux komuni: indeboliment fil-vista, vista mċajpra, emorraġija konġunktivali, tnaqqis fl-akkutezza viżiva, edema mal-kappell ta’ l-għajnejn, fotopsja, iperimija (sklerali, konġunktivali, ta’ l-għajn), irritazzjoni ta’ l-għajnejn.

Mhux magħruf: papilloedema, korjoretinopatija, diplopja, fotofobija, għajnejn minfuħin, blefarite, uġigħ fl-għajnejn, konġunktivite allerġika, mard fuq barra ta’ l-għajn.

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema labirintika:

Komuni: vertigo.

Mhux magħruf: jonqos is-smigħ, uġigħ fil-widnejn, tinnitus.

Disturbi fil-qalb:

Komuni: angina pectoris, arritmija (li tinkludi imblokk atrijoventrikulari, tħabbit mgħaġġel tal-qalb, extrasystoles, takikardija, fibrillazzjoni ta’ l-atrija, bradikardija) palpitazzjonijiet, QT ta’ l- elettrokardjogramma mtawwal.

Mhux komuni: insuffiċjenza kardijaka, infart mijokardijaku, mard tal-arterja koronarja, ħsejjes fil- qalb, effużjoni fil-perikardju, ċjanożi.

Mhux magħruf: funzjoni ħażina tal-ventrikoli, perikardite, tnaqqis fil-frazzjoni ta’ tfigħ ’il barra.

Disturbi vaskulari:

Komuni: pressjoni għolja, fwawar, stenożi tal-arterja periferali.

Mhux komuni: kriżi ta’ pressjoni għolja, mard okklussiv tal-arterji periferali, klawdazzjoni intermittenti, stenożi arterjali tar-riġlejn u d-dirgħajn, ematoma, arterijosklerożi.

Mhux magħruf: xokk emorraġiku, pressjoni baxxa, trombożi.

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali:

Komuni: qtugħ ta’ nifs, qtugħ ta’ nifs waqt sforz, epistassi, sogħla, disfonija.

Mhux komuni: edema fil-pulmun, effużjoni fil-plewra, mard fl-interstizzju tal-pulmun, uġigħ fil- plewra, plewriżi, uġigħ fil-farinġi u fil-larinġi, irritazzjoni fil-grieżem.

Mhux magħruf: pressjoni għolja fil-pulmun, tħarħir, uġigħ orofarinġali.

Disturbi gastro-intestinali:

Komuni: pankrejatite, fastidju fl-addome, nefħa fl-addome, disgweżja, gass.

Mhux komuni: emorraġija gastro-intestinali, melenja, ulċeri fil-ħalq, ittella’ mill-istonku, stomatite, uġigħ fl-esofagu, ħalq xott, gastrite, sensittività tas-snien.

Mhux magħruf: ulċera fl-istonku tittaqqab, emorraġija retroperitonali, rimettar ta’ demm, ulċera fl- istonku, infjammazzjoni ta’ l-esofagu bl-ulċeri, imblukkar parzjali, enterokolite, murliti, hiatus hernia, fsada rettali, infjammazzjoni tal-ħniek.

Disturbi fil-fwied u fil-marrara:

Komuni ħafna: iperbilirubinemija (inkluż żieda tal-bilirubina fid-demm).

Komuni: funzjoni tal-fwied mhux normali.

Mhux komuni: epatotossiċità, epatite tossika, suffejra.

Mhux magħruf: kolestażi, epatomegalija.

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda:

Komuni: tgħereq ħafna matul il-lejl, ekżema, urtikarja, iperidrożi, tbenġil, akne, dermatite (inkluż allerġika, eksfoljattiva u akneiforma).

Mhux komuni: raxx esfoljattiv, eruzzjoni tal-mediċina, uġigħ fil-ġilda, ekkimożi, nefħa tal-wiċċ. Mhux magħruf: eritima multiforma, erythema nodosum, ulċera tal-ġilda, sindrome ta’ palmar-plantar eritrodisastesija, petekje, sensittività għad-dawl, nuffata, ċesti fil-ġilda, iperplasija sebaċea, atrofija tal- ġilda, il-ġilda titlef il-kulur, il-ġilda ssir qxur qxur, iperpigmentazzjoni tal-ġilda, ipertrofija tal-ġilda, iperkeratosi, psorjasi.

Disturbi muskolu-skelettriċi u tat-tessuti konnettivi:

Komuni: uġigħ muskoluskeletriku fis-sider, uġigħ muskoluskeletriku, uġigħ fid-dahar, uġigħ fil-ġenb bejn il-kustilji u l-koxxa, uġigħ fl-għonq, dgħufija muskolari.

Mhux komuni: ebusija muskoluskelettrika, nefħa fil-ġogi. Mhux magħruf: artrite.

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja:

Komuni: pollakijurja.

Mhux komuni: disurja, urġenza biex tgħaddi l-awrina, nokturja.

Mhux magħruf: insuffiċjenza renali, ematurja, inkontinenza ta’ l-awrina, kromaturja.

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider:

Mhux komuni: uġigħ tas-sider, ġinekomastja, funzjoni ħażina ta’ l-erezzjoni.

Mhux magħruf: ebusija tas-sider, mestrwazzjoni esaġerata, beżżula minfuħa.

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta' mnejn jingħata:

Komuni: uġigħ fis-sider (inkluż uġigħ fis-sider mhux b’rabta mal-qalb), uġigħ, deni, skumdità fis- sider, tħossok ma tiflaħx.

Mhux komuni: edema tal-wiċċ, edema gravitazzjonali, mard bħal ta’ l-influwenza, dehxiet ta’ bard, tħoss bidla fit-temperatura tal-ġisem (inkluż tħoss is-sħana, tħoss il-bard).

Mhux magħruf: edima lokalizzata.

Investigazzjonijiet:

Komuni ħafna: żieda fl-aminotransferasi tal-analina, żieda fl-aminotransferasi tal-aspartat, żieda tal- lipase, żieda fil-kolesterol tal-lipoproteini (inkluż dak ta’ densità baxxa u ta’ densità għolja), żieda fil- kolesterol totali, żieda fit-trigliċeridi fid-demm.

Komuni: tnaqqis fl-emoglobina, żieda fl-amylase fid-demm, żieda fl-alkaline phosphatase fid-demm, żieda fil-gamma-glutamyltransferase, żieda fil-creatinine phosphokinase fid-demm, tnaqqis fil-piż, żieda fil-piż, żieda ta’ l-insulina fid-demm, tnaqqis fil-globulini.

Mhux komuni: żieda fil-lactate dehydrogenase fid-demm, tnaqqis fil-glucose fid-demm, żieda fil-urea fid-demm.

Mhux magħruf: żieda fit-troponina, żieda bil-bilirubina tad-demm mhux konjugata, tnaqqis tal- insulina fid-demm, tnaqqis ta' C-peptide tal-insulina, żieda tal-ormon tal-paratirojde fid-demm.

Anormalitajiet klinikament rilevanti jew severi tal-valuri ematoloġiċi jew biokimiċi f’rutina tal- laboratorju qed jintwerew f’Tabella 3.

Tabella 3 Anormalitajiet tal-laboratorju ta’ Grad 3-4*

 

Pazjenti b’

Pazjenti reżistenti għal

 

dijanjosi ġdida ta’

 

imatinib jew

 

CML-CP

CML-CP u CML-AP

 

300 mg darbtejn

intolleranti

 

kuljum

400 mg darbtejn kuljum

 

 

CML-CP

 

CML-AP

 

n=279

n=321

 

n=137

 

(%)

(%)

 

(%)

Parametri ematoloġiċi

 

 

 

 

Mijelosoppressjoni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

- Newtropenja

 

 

 

 

 

 

- Tromboċitopenja

 

- Anemija

 

 

 

 

 

 

Parametri biokimiċi

 

 

 

 

- Krejatinina għolja

 

<1

- Lipase għoli

 

 

 

 

 

 

- SGOT (AST) għoli

 

- SGPT (ALT) għoli

 

 

 

 

 

 

- Ipofosfatemija

 

 

 

 

 

 

- Bilirubin (totali) għoli

 

 

 

 

 

 

- Glucose għoli

 

 

 

 

 

 

- Kolesterol (total) għoli

**

 

**

- Trigliċeridi għolja

**

 

**

 

 

 

 

 

* Fejn tidħol il-preżentazzjoni f’din it-tabella, qed jintużaw persentaġġi bi preċiżjoni għal numru wieħed deċimali u mqarrba għall-eqreb numru sħiħ.

**Parametri mhux miġbura

Twaqqif għal kollox tat-trattament f’pazjenti b’CML fil-fażi kronika b’Ph+ li kisbu rispons molekulari ewlieni profond sostenibbli

Wara t-twaqqif għal kollox tat-terapija b’Tasigna fi ħdan il-qafas ta’ attentat mill-ġdid ta’ remissjoni ħielsa mit-trattament (TFR), il-pazjenti jistgħu jġarrbu sintomi muskoliskelettriċi b’aktar frekwenza minn qabel ma twaqqaf għal kollox it-trattament, eż. mijalġja, uġigħ fl-estremitajiet, artralġja, uġigħ fl-għadam, uġigħ fix-xewka tad-dahar jew uġigħ muskoluskelettriku.

Waqt stduju kliniku f’Fażi II fost pazjenti b’dijanjosi ġdida ta’ CML fil-fażi kronika b’Ph+ (N=190), is-sintomi muskoluskelettriċi kienu rrappurtati fi żmien sena mit-twaqqif għal kollox ta’ Tasigna f’24.7% kontra s-16.3% fis-sena ta’ qabel waqt li kienu qed jingħataw trattament b’Tasigna.

Waqt stduju kliniku f’Fażi II fost pazjenti b’CML fil-fażi kronika b’Ph+ fuq trattament b’Tasigna u li qabel kienu ttrattati b’imatinib (N=126), is-sintomi muskoluskelettriċi kienu rrappurtati fi żmien sena mit-twaqqif għal kollox f’42.1% kontra l-14.3% fis-sena ta’ qabel waqt li kienu qed jingħataw trattament b’Tasigna.

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Mewt zoptu

Każijiet mhux komuni (0.1 to 1%) ta’ mwiet zoptu kienu rrappurtati fi provi kliniċi b’Tasigna u/jew fi programmi ta’ użu ta’ kompassjoni f’pazjenti li b’reżistenza għal imatinib jew CML intolleranti fil- fażi kronika jew fil-fażi aċċellerata bi storja medika ta’ mard tal-qalb jew fatturi sinifikanti ta’ riskju tal-qalb (ara sezzjoni 4.4).

Riattivazzjoni tal-epatite B

Riattivazzjoni tal-epatite B ġiet irraportata f'assoċjazzjoni ma' BCR-ABL TKIs. Xi każijiet irriżultaw f'kollass akut tal-fwied jew f'epatite fuliminanti li jwasslu għal trapjant tal-fwied jew għal riżultat fatali.(ara sezzjoni 4.4).

L-esperjenza wara t-tqegħid tal-prodott fis-suq

Ir-reazzjonijiet mhux mixtieqa li ġejjin ġew minn esperjenza wara t-tqegħid ta’ Tasigna fis-suq permezz ta’ każijiet irrappurtati b'mod spontanju, minn każijiet li dehru fil-letteratura, minn programmi ta' aċċess mifrux, u minn studji kliniċi oħrajn minbarra dawk miksuba waqt provi ta’ reġistrazzjoni globali. Minħabba li dawn ir-reazzjonijiet huma rrappurtati b’mod volontarju minn popolazzjoni ta’ daqs mhux ċert, mhuwiex dejjem possibbli li tittieħed stima adekwata tal-frekwenza tagħhom jew li tkun stabbilita xi relazzjoni każwali mal-espożizzjoni għal nilotinib.

Frekwenza rari: Każijiet ta’ sindrome tad-diżentigrazzjoni tat-tumur kienu rrappurtati f’pazjenti ttrattati b'Tasigna.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Rapporti iżolati ta’ doża eċċessiva b’intenzjoni b’nilotinib kienu rrappurtati fejn numru mhux speċifikat ta’ kapsuli ibsin Tasigna inbelgħu flimkien mal-alkoħol u prodotti mediċinali oħra. Fost il- każijiet kien hemm newtropenija, rimettar u ngħas. L-ebda tibdil fl-ECG jew tossiċità tal-fwied ma ġew irrappurtati. Ir-riżultati ta’ dawn kienu rrappurtat bħala fejqan.

F’każ ta’ doża eċċessiva, il-pazjent għandu jinżamm taħt osservazzjoni u kura ta’ support xierqa għandha tingħata.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Sustanzi antineoplastiċi, inibituri tal-protein kinase, Kodiċi ATC:

L01XE08

Nilotinib huwa inibitur potenti ta’ l-attività ABL tyrosine kinase tal-BCR-ABL onkoproteina sew fil- linji ta’ ċelluli u fiċ-ċelluli tal-lewkemija pożittivi għall-kromosoma ta’ Filadelfja primarja. Is-sustanza teħel b’affinità għolja mas-sit mnejn teħel l-ATP b’tali mod li hija inibitur potenti tal-BCR-ABL tat-tip aħrax u jibqa attiv kontra l-forom 32/33 mutanti reżistenti għal imatinib BCR-ABL. Minħabba din l- attività biokimika, nilotinib jinibixxi b’mod silettiv il-proliferazzjoni u jinduċi apoptożi f’linji ta’ ċelluli u f’ċelluli ta’ lewkemija pożittivi għall-kromosoma ta’ Filadelfja primarja minn pazjenti b’CML. F’mudelli ta’ ġrieden b’CML, nilotinib mogħti waħdu naqqas it-tagħbija tat-tumur u tawwal is-sopravivenza wara l-għotja mill-ħalq.

Nilotinib għandu ftit li xejn jew l-ebda effett kontra l-maġġoranza tal-protein kinases oħra li ġew eżaminati, inkluż Src, minbarra l-PDGF, KIT u Ephrin receptor kinases, li tinibixxi b’konċentrazzjonijiet fil-medda li tinkiseb wara l-għotja mill-ħalq b’dożi terapewtiċi rakkomandati għall-kura ta’ CML (ara Tabella 4).

Tabella 4 Profil kinase ta’ nilotinib (fosforilazzjoni IC50 nM)

BCR-ABL

PDGFR

KIT

Studji kliniċi b’dijanjosi ġdida ta’ CML fil-fażi kronika

Sar studju tal-Fażi III multiċentriku, open-label u randomizzat sabiex tinsab l-effikaċja ta’ nilotinib meta mqabbel ma’ imatinib fost 846 pazjent adulti b’dijanjosi ġdida kkonfermata ċitoġenetikament għall-kromosoma pożittiva ta’ Filadelfja CML fil-fażi kronika. Il-pazjenti kienu għaddewlhom sa sitt xhur mid-dijanjosi u ma kienu ngħataw l-ebda kura qabel, ħlief għal hydroxyurea u/jew anagrelide. Il- pazjenti tqassmu kif ġie ġie 1:1:1 biex jingħataw jew 300 mg nilotinib darbtejn kuljum (n=282),

400 mg nilotinib darbtejn kuljum (n=281) jew 400 mg darba kuljum (n=283). Saret stratifikazzjoni tar- randomizzazzjoni permezz tal-punteġġ tar-riskju Sokal fil-mument tad-dijanjosi.

Il-karatteristiċi fil-linja bażi kienu bbilanċjati sew fost it-tliet gruppi ta’ kura. L-età medja kienet ta’ 47 sena fil-gruppi mogħtija nilotinib u ta’ 46 sena fil-grupp mogħti imatinib, b’12.8%, 10.0% u 12.4% tal-pazjenti b’età ta’ ≥65 sena fil-gruppi kkurati bi 300 mg nilotinib darbtejn kuljum, 400 mg nilotinib darbtejn kuljum u 400 mg imatinib darba kuljum, rispettivament. Kien hemm ftit aktar pazjenti rġiel milli nisa (56.0%, 62.3% u 55.8%, fil-gruppi mogħtija 300 mg nilotinib darbtejn kuljum, 400 mg nilotinib darbtejn kuljum u fil-grupp mogħti 400 mg imatinib darba kuljum, rispettivament). Aktar minn 60% tal-pazjenti kollha kienu Kawkażjatiċi u 25% tal-pazjenti kollha kienu Ażjatiċi.

It-time-point tal-analiżi tad-dejta primarja kien meta t-846 pazjent kollha temmew 12-il xahar ta' kura

(jew waqqfuha qabel). Analiżi sussegwenti tirrifletti meta l-pazjenti temmew 24, 36, 48, 60 u 72 xahar ta’ trattament (jew waqfu qabel). Iż-żmien medju tal-kura kien ta’ madwar 70 xahar fil-gruppi ta’ trattament ta’ nilotinib u 64 xahar fil-grupp ta’ imatinib. Il-qawwa tad-doża medja attwali kienet ta’

593 mg/kuljum fil-każ ta' 300 mg nilotinib darbtejn kuljum, 772 mg/kuljum fil-każ ta’ 400 mg nilotinib darbtejn kuljum u ta' 400 mg/kuljum fil-każ ta’ 400 mg imatinib darba kuljum. Dan hu studju li jibqa’ għaddej.

L-endpoint ta’ l-effikaċja primarja kien ir-rispons molekulari maġġuri (MMR) fi żmien 12-il xahar. L- MMR kien definit bħala ≤0.1% BCR-ABL/ABL% skont skala internazzjonali (IS) mkejla b’RQ-PCR, li jikkorrispondi għal riduzzjoni ≥ log 3 tat-traskrizzjoni BCR-ABL mil-linja bażi standardizzata. Ir- rata tal-MMR fi żmien 12-il xahar kienet statistikament ogħla sew fil-każ ta' 300 mg nilotinib darbtejn kuljum meta mqabbel ma' 400 mg imatinib darba kuljum (44.3% kontra 22.3%, p<0.0001). Ir-rata tal-

MMR fi żmien 12-il xahar, kienet ukoll statistikament ogħla sew fil-każ ta’ 400 mg nilotinib darbtejn kuljum meta mqabbel ma’ 400 mg imatinib darba kuljum (42.7% kontra 22.3%, p<0.0001).

Ir-rati tal-MMR fi żmein 3, 6, 9 u 12-il xahar kienu 8.9%, 33.0%, 43.3% u 44.3% fil-każ ta’ 300 mg nilotinib darbtejn kuljum, 5.0%, 29.5%, 38.1% u 42.7% fil-każ ta’ 400 mg nilotinib darbtejn kuljum u 0.7%, 12.0%, 18.0% u 22.3% fil-każ ta’ 400 mg imatinib darba kuljum.

Ir-rata ta’ l-MMR fit-12, l-24, is-36, t-48, s-60 u t-72 xahar qed tidher f’Tabella 5.

Tabella 5 Ir-rata ta’ l-MMR

 

Tasigna

Tasigna

Imatinib

 

300 mg darbtejn

400 mg darbtejn

400 mg darba

 

kuljum

kuljum

kuljum

 

n=282

n=281

n=283

 

(%)

(%)

(%)

MMR fit-12-il xahar

 

 

 

Rispons (95% CI)

44.31 (38.4; 50.3)

42.71 (36.8; 48.7)

22.3 (17.6; 27.6)

MMR fl-24 xahar

 

 

 

Rispons (95% CI)

61.71 (55.8; 67.4)

59.11 (53.1; 64.9)

37.5 (31.8; 43.4)

MMR fis-36 xahar2

 

 

 

Risponse (95% CI)

58.51 (52.5; 64.3)

57.31 (51.3; 63.2)

38.5 (32.8; 44.5)

MMR fit-48 xahar3

 

 

 

Rispons (95% CI)

59.91 (54.0; 65.7)

55.2 (49.1; 61.1)

43.8 (38.0; 49.8)

MMR fis-60 xahar4

 

 

 

Rispons (95% CI)

62.8 (56.8; 68.4)

61.2 (55.2; 66.9)

49.1 (43.2; 55.1)

MMR fit-72 xahar5

 

 

 

Rispons (95% CI)

52.5 (46.5; 58.4)

57.7 (51.6; 63.5)

41.7 (35.9; 47.7)

1It-test tal-valur-p ta’ Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) għar-rata ta’ rispons (vs. imatinib 400 mg) <0.0001

2Pazjenti biss li kienu fl-MMR f’mument partikulari huma inklużi bħala parti mir-rispons għal dak il- mument. Total ta’ 199 (35.2%) tal-pazjenti kollha ma setgħux ikunu evalwati għal MMR fis-36 xahar (87 fil-grupp mogħti 300 mg nilotinib darbtejn kuljum u 112 fil-grupp mogħti imatinib) minħabba nuqqas ta’ evalwazzjonijiet tal-PCR (n=17), traskrizzjonijiet atipiċi fil-linja bażi (n=7), jew twaqqif qabel il-perjodu ta’ 36 xahar (n=175).

3Pazjenti biss li kienu fl-MMR f’mument partikulari huma inklużi bħala parti mir-rispons għal dak il- mument. Total ta’ 305 (36.1%) tal-pazjenti kollha ma setgħux ikunu evalwati għal MMR fit-48 xahar (98 fil-grupp mogħti 300 mg nilotinib darbtejn kuljum, 88 fil-grupp mogħti 400 mg imatinib darbtejn kuljum u 119 fil-grupp mogħti imatinib) minħabba nuqqas ta’ evalwazzjonijiet tal-PCR (n=18), traskrizzjonijiet atipiċi fil-linja bażi (n=8), jew twaqqif qabel il-perjodu ta’ 48 xahar (n=279).

4Pazjenti li kienu f’MMR f’mument partikulari biss huma nklużi bħala parti mir-rispons għal dak il- mument. Total ta’ 322 (38.1%) tal-pazjenti kollha ma setgħux ikunu evalwati għal MMR fis-60 xahar (99 fil-grupp mogħti 300 mg nilotinib darbtejn kuljum, 93 fil-grupp mogħti 400 mg imatinib darbtejn kuljum u 130 fil-grupp mogħti imatinib) minħabba nuqqas ta’ evalwazzjonijiet tal-PCR (n=9), traskrizzjonijiet atipiċi fil-linja bażi (n=8), jew twaqqif qabel il-perjodu ta’ 60 xahar (n=305).

5Pazjenti li kienu f’MMR f’mument partikulari biss huma inklużi bħala li rrispondew għal dak il- mument. Total ta’ 395 (46.7%) mill-pazjenti kollha ma setgħux jiġu evalwati għal MMR fit-72 xahar (130 fil-grupp ta’ nilotinib 300 mg darbtejn kuljum, 110 fil-grupp ta’ nilotinib 400 mg darbtejn kuljum u 155 fil-grupp ta’ imatinib) minħabba valutazzjonijiet ta’ PCR nieqsa/li ma jistgħux jiġu evalwati

(n=25), traskrizzjonijiet atipiċi fil-linja bażi (n=8) jew twaqqif qabel il-perjodu ta’ 72 xahar (n=362).

Ir-rati tal-MMR f’mumenti differenti (inkluż pazjenti li kisbu MMR f’dawk il-mumenti, jew qabilhom, li fihom urew rispons) qed jidhru fl-inċidenza akkumulattivi ta’ MMR (ara Figura 1).

Figura 1 Inċidenza akkumulattiva ta’ MMR

%

MMR,

ta’

 

umulattivaK

 

Inċidenza

 

Tasigna 300 mg darbtejn kuljum (n = 282) Tasigna 400 mg darbtejn kuljum (n = 281) Imatinib 400 mg darba kuljum (n = 283)

 

Sa sentejn

Sa 3 snin

 

 

 

71%; P < .0001

73%; P < .0001

 

 

Sa sena

 

70%; P < .0001

55%; P < .0001

61%;

 

P < .0001

 

51%;

 

 

 

P < .0001

 

53%

 

44%

 

27%

 

 

Sa 4 snin

Sa 5 snin

Sa 6 snin

 

 

 

76%; P < .0001

77%; P < .0001

79%; P < .0001

 

 

 

 

77%; P < .0001

77%; P < .0001

 

 

73%; P < .0001

 

 

 

60%

61%

 

 

56%

 

 

Xhur mir-Randomisation

Għall-gruppi kollha ta’ riskju Sokal, ir-rati ta’ l-MMR f’kull mument baqgħu l-ħin kollu għoljin fiż- żewġ gruppi mogħtija nilotinib mqabbel mal-grupp mogħti imatinib.

Skont analiżi retrospettiva, 91% (234/258) tal-pazjenti mogħtija 300 mg nilotinib darbtejn kuljum kisbu livelli tal-BCR-ABL ta’ ≤10% wara 3 xhur ta’ trattament imqabbel mas-67% (176/264) tal- pazjenti mogħtija 400 mg imatinib darbtejn kuljum. Il-pazjenti b’livelli ta’ BCR-ABL ta’ ≤10% wara 3 xhur ta’ trattament urew sopravivenza totali akbar fis-72 xahar imqabbel ma’ dawk li ma kisbux livell ta’ rispons molekulari (94.5% vs. 77.1% rispettivament [p=0.0005]).

Skont l-analiżi tal-ħin Kaplan-Meier għall-ewwel MMR il-probabbiltà li jinkiseb MMR f'time-points differenti kienet aktar fil-każ ta' 300 mg u 400 mg nilotinib darbtejn kuljum meta mqabbel ma’ 400 mg imatinib darba kuljum (HR=2.17 u log-rank stratifikat ta’ p<0.0001 bejn 300 mg nilotinib darbtejn kuljum u 400 mg imatinib darba kuljum, HR=1.88 u log-rank stratifikat ta’ p<0.0001 bejn 400 mg nilotinib darbtejn kuljum u 400 mg imatinib darba kuljum).

Il-proporzjon ta’ pazjenti li kellhom rispons molekulari ta’ ≤0.01% u ≤0.0032% b’IS f’mumenti differenti qed jidhru f’Tabella 6 u l-proporzjon ta’ pazjenti li kellhom rispons molekulari ta’ ≤0.01% u ≤0.0032% b’IS skont il-mumenti differenti qed jidhru f’Figuri 2 u 3. Ir-risponsi molekulari ta’ ≤0.01% u ≤0.0032% b’IS korrispondenti għal riduzzjoni log ≥4 u għal riduzzjoni log ≥4.5, rispettivament, tat- traskrizzjonijiet BCR-ABL minn linja bażi standardizzata.

Tabella 6 Proporzjon ta’ pazjenti li kellhom rispons molekulari ta’ ≤0.01% (riduzzjoni log 4) u ≤0.0032% (riduzzjoni log 4.5 log)

 

 

Tasigna

 

Tasigna

 

Imatinib

 

300 mg darbtejn kuljum

400 mg darbtejn kuljum

400 mg darba kuljum

 

 

n=282

 

n=281

 

n=283

 

 

(%)

 

(%)

 

(%)

 

≤0.01%

 

≤0.0032%

≤0.01%

 

≤0.0032%

≤0.01%

 

≤0.0032%

Fit-12-il xahar

11.7

 

4.3

8.5

 

4.6

3.9

 

0.4

Fl-24 xahar

24.5

 

12.4

22.1

 

7.8

10.2

 

2.8

Fis-36 xahar

29.4

 

13.8

23.8

 

12.1

14.1

 

8.1

Fit-48 xahar

33.0

 

16.3

29.9

 

17.1

19.8

 

10.2

Fis-60 xahar

47.9

 

32.3

43.4

 

29.5

31.1

 

19.8

Fit-72 xahar

44.3

 

31.2

45.2

 

28.8

27.2

 

18.0

Figura 2 Inċidenza kumulattiva ta’ rispons molekulari ta’ ≤0.01% (riduzzjoni 4-log)

Inċidenza Kumulattiva ta’ MR4

%

 

Internazzjonali),

 

 

Iskala-l

 

fuq

0.01%

 

-ABL

BCR(

 

 

Tasigna 300 mg darbtejn kuljum (n = 282) Tasigna 400 mg darbtejn kuljum (n = 281) Imatinib 400 mg darba kuljum (n = 283)

Sa 3 snin

50%; P < .0001

Sa sentejn

Sa sena

39%; P < .0001

20%; P < .000144%; P < .0001

15%; P = .0004

33%;

 

P < .0001

 

 

26%

 

 

 

18%

 

6%

 

 

 

Sa 5 snin

Sa 6 snin

 

 

Sa 4 snin

66%; P < .0001

67%; P < .0001

 

56%; P < .0001

63%;

65%; P < .0001

 

 

 

P < .0001

 

50%; P < .0001

 

 

 

42%

43%

 

 

32%

 

 

Xhur mir-Randomisation

Figura 3 Inċidenza kumulattiva ta’ rispons molekulari ta’ ≤0.0032% (4.5 log reduction)

 

MRta’

%

Internazzjonali),

 

4.5

 

 

umulattivaK

-Iskala50

Inċidenza

fuql

0.0032%≤

 

 

 

-ABL10

 

(BCR 0

Tasigna 300 mg darbtejn kuljum (n = 282) Tasigna 400 mg darbtejn kuljum (n = 281) Imatinib 400 mg darba kuljum (n = 283)

 

 

Sa 3 snin

Sa sena

Sa sentejn

32%; P < .0001

 

 

11%; P < .0001

25%; P < .0001

 

 

 

7%; P < .0001

 

28%;

 

P = .0003

1%

19%;

 

 

P = .0006

15%

 

 

 

9%

 

 

Sa 5 snin

Sa 6 snin

 

 

 

 

56%; P < .0001

 

54%; P < .0001

 

Sa 4 snin

 

 

 

 

55%; P < .0001

40%; P < .0001

52%;

 

 

 

 

P < .0001

 

37%;

 

33%

P = .0002

31%

 

23%

 

 

Xhur mir-Randomisation

Imsejsa fuq l-istimi ta’ Kaplan-Meier tat-tul tal-ewwel MMR, il-proporzjonijiet ta’ pazjenti li baqgħu juru reazzjoni għal 72 xahar fost pazjenti li laħqu MMR kienu 92.5% (95% CI: 88.6-96.4%) mill- grupp mogħti 300 mg nilotinib darbtejn kuljum, 92.2% (95% CI: 88.5-95.9%) mill-grupp mogħti 400 mg nilotinib darbtejn kuljum u 88.0% (95% CI: 83.0-93.1%) mill-grupp mogħti 400 mg imatinib darba kuljum.

Ir-rispons ċitoġenetiku sħiħ (CCyR) kien definit bħala 0% Ph+ metafażijiet fil-mudullun imsejjes fuq minimu ta’ 20 metafażi evalwata. L-aħjar rata tas-CcyR fi żmien 12-il xahar (inkluż pazjenti li bħala dawk li wrew rispons, kisbu CCyR fit-time point tat-12-il xahar jew qabel) kienet statistikament ogħla fil-każ ta’ 300 mg u ta’ 400 mg nilotinib darbtejn kuljum meta mqabbel ma’ 400 mg imatinib darba kuljum, ara Tabella 7.

Ir-rata tas-CcyR sal-24 xahar (inkluż pazjenti li bħala dawk li wrew rispons, kisbu CCyR fit-time point tal-24 xahar jew qabel) kienet statistikament ogħla sew fiż-żewġ gruppi mogħtija 300 mg u 400 mg nilotinib darbtejn kuljum meta mqabbla mal-grupp mogħti 400 mg imatinib darba kuljum.

Tabella 7 L-aħjar rata ta’ rispons ċitoġenetiku sħiħ (CCyR)

 

Tasigna (nilotinib)

Tasigna (nilotinib)

Glivec (imatinib)

 

300 mg darbtejn

400 mg darbtejn

400 mg darba

 

kuljum

kuljum

kuljum

 

n=282

n=281

n=283

 

(%)

(%)

(%)

 

 

 

 

Fi żmien 12-il xahar

 

 

 

Rispons (95% CI)

80.1 (75.0; 84.6)

77.9 (72.6; 82.6)

65.0 (59.2; 70.6)

L-ebda rispons

19.9

22.1

35.0

Test CMH valur-p għar-rata ta’

<0.0001

0.0005

 

rispons (kontra imatinib 400 mg

 

 

 

darba kuljum)

 

 

 

Żmien 24 xahar

 

 

 

Rispons (95% CI)

86.9 (82.4; 90.6)

84.7 (79.9; 88.7)

77.0 (71.7; 81.8)

L-ebda rispons

13.1

15.3

23.0

Test CMH* valur-p għar-rata ta’

0.0018

0.0160

 

rispons (kontra imatinib 400 mg

 

 

 

darba kuljum)

 

 

 

Imsejsa fuq l-istimi ta’ Kaplan-Meier, il-proporzjonijiet ta’ pazjenti li baqgħu juru reazzjoni għal 72 xahar fost pazjenti li laħqu CcyR kienu 99.1% (95% CI: 97.9-100%) mill-grupp mogħti 300 mg nilotinib darbtejn kuljum, 98.7% (95% CI: 97.1-100%) mill-grupp mogħti 400 mg nilotinib darbtejn kuljum u 97.0% (95% CI: 94.7-99.4%) mill-grupp mogħti 400 mg imatinib darba kuljum.

Il-progress għall-fażi aċċelerata (AP) jew blast crisis (BC) fit-trattament huwa ddefinit bħala l-ħin mid-data tar-randomizzazzjoni sal-ewwel progress iddokumentat tal-marda għall-fażi aċċelerata jew blast crisis jew mewt minħabba CML. Waqt il-kura deher avvanz għall-fażi aċċellerata jew blast crisis f’total ta’ 17-il pazjent: 2 pazjenti li ngħataw 300 mg nilotinib darbtejn kuljum, 3 pazjenti li ngħataw

400 mg darbtejn kuljum u 12-il pazjent li ngħataw 400 mg imatinib darba kuljum. Ir-rati stmati ta’ pazjenti li ma pprogressawx għall-fażi aċċellerata jew blast crisis fit-72 xahar kienu ta’ 99.3%, 98.7% u 95.2%, rispettivament (HR=0.1599 u log-rank stratifikat ta’ p=0.0059 bejn 300 mg nilotinib darbtejn kuljum u imatinib darba kuljum, HR=0.2457 u log-rank stratifikat ta’ p=0.0185 bejn 400 mg nilotinib darbtejn kuljum u imatinib darba kuljum). Ma kinux irrappurtati avvenimenti ġodda ta’ progressjonijiet għal AP/BC waqt il-kura sa mill-analiżi ta’ sentejn.

Wara li fost il-kriterji ta’ progress kienet inkluża l-evoluzzjoni klonali, total ta’ 25 pazjent ipprogressaw għall-fażi aċċellerata jew blast crisis fit-trattament sad-data ta’ interruzzjoni (3 fil-grupp mogħti 300 mg nilotinib darbtejn kuljum, 5 fil-grupp mogħti 400 mg nilotinib darbtejn kuljum u 17 fil-grupp mogħti 400 mg imatinib darba kuljum). Ir-rati stmati ta’ pazjenti li ma pprogressawx għall- fażi aċċellerata jew blast crisis inkluż evoluzzjoni klonali fit-72 xahar kienu ta’ 98.7%, 97.9% u

93.2%, rispettivament (HR=0.1626 u log-rank stratifikat ta’ p=0.0009 bejn 300 mg nilotinib darbtejn kuljum u imatinib darba kuljum, HR=0.2848 u log-rank stratifikat ta’ p=0.0085 bejn 400 mg nilotinib darbtejn kuljum u imatinib darba kuljum.

Total ta’ 55 pazjent mietu matul it-trattament jew wara li twaqqaf it-trattament (21 fil-grupp mogħti 300 mg nilotinib darbtejn kuljum, 11 fil-grupp mogħti 400 mg nilotinib darbtejn kuljum u 23 fil-grupp mogħti 400 mg imatinib darba kuljum). Sitta u għoxrin (26) minn dawn il-55 mewt kienu relatati ma’

CML (6 fil-grupp mogħti 300 mg nilotinib darbtejn kuljum, 4 fil-grupp mogħti 400 mg nilotinib darbtejn kuljum u 16 fil-grupp mogħti 400 mg imatinib darba kuljum). Ir-rati stmati ta’ pazjenti ħajjin fit-72 xahar kienu ta’ 91.6%, 95.8% u 91.4%, rispettivament (HR=0.8934 u log-rank stratifikat ta’ p=0.7085 bejn 300 mg nilotinib darbtejn kuljum u imatinib, HR=0.4632 u log-rank stratifikat ta’ p=0.0314 bejn 400 mg nilotinib darbtejn kuljum u imatinib). Jekk inqisu bħala episodji biss dawk l- imwiet relatati ma’ CML, ir-rati ġenerali stmati ta’ pazjenti li ma mitux fit-72 xahar kienu ta’ 97.7%,

98.5% u 93.9%, rispettivament (HR=0.3694 u log-rank stratifikat ta’ p=0.0302 bejn 300 mg nilotinib darbtejn kuljum u imatinib, HR=0.2433 u log-rank stratifikat ta’ p=0.0061 bejn 400 mg nilotinib darbtejn kuljum u imatinib).

Studji kliniċi fost pazjenti b’reżistenza għal imatinib jew CML intolleranti fil-fażi kronika u fil-fażi aċċellerata

Sar studju tal-Fażi II multiċentriku, mhux bil-kontroll, open-label sabiex tinsab l-effikaċja ta’ Tasigna f’pazjenti reżistenti għal imatinib jew intolleranti għal CML b’fergħat ta’ kura separati għal marda fil- fażi kronika u aċċelerata. L-effikaċja kienet ibbażata fuq it-321 pazjent CP u l-137 pazjent AP li ħadu sehem. Il-medjan ta’ kemm damet il-kura kienet 561 jum għall-pazjenti CP u 264 jiem għall-pazjenti AP (ara Tabella 8). Tasigna ingħata fuq bażi kontinwa (darbtejn kuljum sagħtejn wara ikla u ma ngħatax ikel mill-anqas siegħa wara li ngħatat d-doża) sakemm ma kienx hemm evidenza ta’ rispons mhux adegwat jew avvanz tal-marda. Id-doża kienet 400 mg darbtejn kuljum u kien permess li d-doża titella sa 600 mg darbtejn kuljum.

Tabella 8 Tul ta’ l-esponiment b’Tasigna

 

Fażi kronika

Fażi aċċellerata

 

n=321

n=137

 

 

 

Medjan tat-tul tat-terapija f’jiem

(il-25-il-75 perċentwali)

(196-852)

(115-595)

Reżistenza għal imatinib kienet tinkludi nuqqas li jinkiseb rispons ematoloġiku komplet (fi żmien

3 xhur), rispons ċitoġenetiku (fi żmien 6 xhur) jew rispons ċitoġenetiku maġġuri (fi żmien 12-il xahar) jew avvanz tal-marda wara li jkun hemm rispons ċitoġenetiku jew ematoloġiku. Intolleranza għal imatinib kien jinkludi pazjenti li kellhom iwaqqfu imatinib minħabba tossiċità u li ma kellhomx rispons ċitoġenetiku maġġuri fi żmien meta daħlu fl-istudju.

B’mod globali, 73% tal-pazjenti kienu reżistenti għal imatinib, filwaqt li 27% kienu intolleranti għal imatinib. Il-maġġoranza tal-pazjenti kellhom passat twil ta’ CML li kien jinkludi kura estensiva minn qabel b’sustanzi antineoplastiċi oħrajn, inkluż imatinib, hydroxyurea, interferon, u xi wħud li kienu saħansitra tilfu trapjant ta’ organu (Tabella 9). Il-medjan ta’ l-ogħla doża ta’ imatinib li ngħatat qabel kienet 600 mg/jum. L-ogħla doża ta’ imatinib li ngħatat qabel kienet ta’ 600 mg/jum f’74% tal- pazjenti kollha, b’40% tal-pazjenti li kienu qed jirċievu dożi b’imatinib ta’ 800 mg/jum.

Tabella 9 Karatteristiċi tal-passat tal-marda CML

 

Fażi kronika

Fażi aċċellerata

 

(n=321)

(n=137)*

Ħin medjan minn meta saret id-dijanjosi

(medda)

(5-275)

(2-298)

Imatinib

 

 

Reżistenti

226 (70%)

109 (80%)

Intolleranti mingħajr MCyR

95 (30%)

27 (20%)

Ħin medjan tal-kura b’imatinib f’jiem

(il-25-il-75 perċentwali)

(519-1,488)

(424-1,497)

 

 

 

Ingħataw hydroxyurea qabel

83%

91%

Ingħataw interferon qabel

58%

50%

Kellhom trapjant tal-mudullun qabel

7%

8%

* Informazzjoni dwar l-istat ta’ reżistenza/intolleranza għal imatinib ta’ pazjent wieħed nieqsa.

Ir-riżultat ewlieni f’pazjenti CP kien rispons ċitoġenetiku maġġuri (McyR), definit bħala it-tneħħija (CcyR, rispons ċitoġenetiku komplet) jew tnaqqis sinifikanti għal <35% Ph+ metafażi (rispons ċitoġenetiku parzjali) taċ-ċelluli impoietiċi Ph+. Rispons ematoloġiku komplet (CHR) f’pazjenti CP kien evalwat bħala r-riżultat sekondarju. Ir-riżultat ewlieni fil-pazjenti AP kien ir-rispons ematoloġiku (HR) ikkonfermat b’mod globali, definit jew bħala rispons ematoloġiku komplet, bħala l-ebda evidenza ta’ lewkemija jew bħala ritorn għall-fażi kronika.

Il-Fażi Kronika

Ir-rata ta’ MCyR f’321 pazjent CP kienet 51%. Il-parti l-kbira ta’ dawk li kellhom rispons kisbu l- MCyR tagħhom malajr fi żmien 3 xhur (medjan ta’ 2.8 xhur) minn meta bdew il-kura b’Tasigna u dawn baqgħu sostenibbli. Iż-żmien medjan biex jinkiseb CCyR kien eżatt malli għaddew it-3 xhur (medjan 3.4 xhur). Mill-pazjenti li kisbu MCyR, 77% (95% CI: 70% - 84%) kien għad kellhom ir- rispons fl-24 xahar. It-tul ta’ żmien medjan għal MCyR għadu ma ntlaħaqx. Mill-pazjenti li kisbu CCyR, 85% (95% CI: 78% - 93%) kien għad kellhom ir-rispons fl-24 xahar. It-tul ta’ żmien medjan għal CCyR għadu ma ntlaħaqx. Pazjenti b’CHR fil-linja bażi kisbu MCyR aktar malajr (1.9 kontra

2.8 xhur). Mill-pazjenti CP mingħajr CHR fil-linja bażi, 70% kisbu CHR, il-ħin medju għas-CHR kien xahar 1 u t-tul medjan tas-CHR kien ta’ 32.8 xhur. L-istima tar-rata globali ta’ sopravivenza għal 24 xahar f’pazjenti b’CML-CP kienet ta’ 87%.

Il-Fażi Aċċellerata

Ir-rata globali ta’ HR konfermata f’137 tal-pazjenti AP kienet 50%. Ħafna minn dawk li kellhom rispons kisbu HR minn kmieni bil-kura Tasigna (medjan xahar 1.0) u dawn baqgħu fit-tul (it-tul ta’ żmien medjan ta’ HR konfermata kien 24.2 xhur). Mill-pazjenti li kisbu HR, 53% (95% CI: 39% - 67%) kien għad kellhom ir-rispons fl-24 xahar. Ir-rata MCyR kienet 30% bi żmien medjan għar- rispons ta’ 2.8 xhur. Mill-pazjenti li kisbu MCyR, 63% (95% CI: 45% - 80%) kien għad kellhom ir- rispons fl-24 xahar. It-tul ta’ żmien medjan għal MCyR kien 32.7 xhur. L-istima tar-rata globali ta’ sopravivenza għal 24 xahar f’pazjenti b’CML-AP kien ta’ 70%.

Ir-rati ta’ rispons għaż-żewġ fergħat ta’ kura huma rrappurtati f’Tabella 10.

Tabella 10 Rispons f’CML

(L-aqwa Rata ta’

 

Fażi Kronika

 

Fażi Aċċelerata

Rispons)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Intolleran

 

Reżistenti

 

Total

Intolleran

Reżistenti

Total*

 

ti

 

(n=226)

 

(n=321)

ti

(n=109)

(n=137)

 

(n=95)

 

 

 

 

(n=27)

 

 

Rispons

 

 

 

 

 

 

 

 

Ematoloġiku (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

(95%CI) Globali

-

 

-

 

-

48 (29-68)

51 (42-61)

50 (42-59)

Komplet

87 (74-94)

 

65 (56-72)

 

NEL

-

 

-

 

(63-76)

Marru lura għall-CP

-

 

-

 

-

 

 

 

 

 

-

 

 

 

Rispons

 

 

 

 

 

 

 

 

Ċitoġenetiku (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Maġġuri (95%CI)

57 (46-67)

 

49 (42-56)

 

51 (46-57)

33 (17-54)

29 (21-39)

30 (22-38)

Komplet

 

 

Parzjali

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NEL = l-ebda evidenza ta’ lewkemija/rispons tal-mudullun

1 114 pazjent CP kellhom CHR fil-linja bażi u għalhekk ma setgħux jiġu stmati għal rispons ematoloġiku komplet.

* Informazzjoni dwar l-istat ta’ reżistenza/intolleranza għal imatinib ta’ pazjent wieħed nieqsa.

Dejta dwar l-effikaċja f’pazjenti b’CML-BC għada mhux disponibbli. Fergħat ta’ kura separati kienu wkoll inklużi fl-istudju ta’ Fażi II sabiex jiġi investigat Tasigna fi grupp ta’ pazjenti CP u pazjenti AP li qabel kienu ġew ikkurati b’mod estensiv b’ħafna terapiji inkluż l-inibitur ta’ tyrosine kinase flimkien ma’ imatinib. Minn dawn il-pazjenti 30/36 (83%) kienu reżistenti għall-kura u mhux intolleranti.

F’22 pazjent CP evalwati għall-effikaċja Tasigna inudċit rata ta MCyR ta’ 32% u rata ta’ CHR ta’ 50%. Fi 11-il pazjent AP, evlawati għall-effikaċja, il-kura induċit rata ta’ HR globali ta’ 36%.

Wara li imatinib falla, 24 mutazzjonijiet BCR-ABL differenti kienu nnutati f’42% tal-fażi kronika u 54% tal-fażi aċċelerata tal-pazjenti b’CML li kienu evalwati għall-mutazzjonijiet. Tasigna wera effikaċja f’pazjenti li kellhom vajetà ta’ mutazzjonijiet BCR-ABL assoċjati ma’ reżistenza għal imatinib, ħlief T315I.

Twaqqif għal kollox tat-trattament f’pazjenti ta’ CML fil-fażi kronika b’Ph+ li ġew ittrattati b’Tasigna bħala terapija preferuta u li kisbu rispons molekulari ewlieni profond sostenibbli

Fi studju open-label fost grupp wieħed ta’ pazjenti, issieħbu 215-il pazjent adulti b’CML fil-fażi kronika b’Ph+ ittrattati b’nilotinib fl-ewwel linja għal ≥sentejn li kisbu MR4.5 kif imkejjel bit-test

MolecularMD MRDx™ BCR-ABL sabiex ikomplu t-trattament b’nilotinib għal 52 ġimgħa oħra (fażi ta’ tisħiħ b’nilotinib). 190 mill-215-il pazjent (88.4%) issieħbu fil-fażi ta’ Trattament ħieles minn

Remissjoni (TFR) wara li kisbu rispons molekulari profond sostenibbli tul il-fażi ta’ tisħiħ, iddefinita skont il-kriterji li ġejjin:

-l-aħħar 4 evalwazzjonijiet kwaternali (meħuda kull 12-il ġimgħa) kienu mill-inqas MR4 (BCR- ABL/ABL ≤0.01% IS), u baqgħu hekk għal sena waħda

-l-anqas evalwazzjoni tkun ta’ MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0.0032% IS)

-mhux aktar minn żewġ evalwazzjonijiet li jaqgħu bejn MR4 u MR4.5 (0.0032% IS < BCR- ABL/ABL ≤0.01% IS).

L-endpoint primarju kien il-perċentwali ta’ pazjenti b’MMR fit-48 ġimgħa wara t-tnedija tal-fażi TFR

(li tqis kwalunkwe pazjent li ħtieġlu jerġa’ jibda mill-ġdid it-trattament bħala li mhux jirrispondi).

Mill-190 pazjent li daħlu fil-fażi ta’ TFR, 98 pazjent (51.6% [95% CI: 44.2, 58.9]) kienu fl-MMR fit- 48 ġimgħa.

Tmienja u tmenin pazjent (46.3%) waqfu għal kollox il-fażi ta’ TFR minħabba telf tal-MMR, u 1 (0.5%), 1 (0.5%), u 3 pazjenti (1.6%) minħabba mewt minn kawża mhux magħrufa, id-deċiżjoni tat- tabib u d-deċiżjoni tas-suġġett, rispettivament. Fost dawn it-88 pazjent, 86 pazjent reġgħu bdew it- trattament b’nilotinib u 2 pazjenti waqfu mill-istudju qabel iż-żmien. Ħamsa u tmenin minn dawn is- 86 pazjent (98.8%) reġgħu kisbu MMR, (pazjent wieħed waqaf għal kollox mill-istudju qabel iż-żmein minħabba deċiżjoni tas-suġġett) u 76 pazjent (88.4%) reġgħu kisbu MR4.5 sa dakinhar li ntemm l- istudju.

Iż-żmien medju stmat skont il-Kaplan-Meier (KM) għal pazjenti ttrattati b’nilotinib sabiex jiksbu MMR u MR4.5 kien ta’ 7.9 ġimgħat (95% CI: 5.1, 8.0) u 13.1 ġimgħat (95% CI: 12.3, 15.7), rispettivament. Ir-rati stmati skont il-KM ta’ MMR u MR4.5 fl-24 ġimgħa minn mindu reġa’ nbeda t- trattament kien ta’ 98.8 % (95% CI: 94.2, 99.9) u 90.9 % (95% CI: 83.2, 96.0), rispettivament.

Iż-żmien medju stmat skont il-KM ta’ sopravivenza ħielsa minn trattament (TFS) għandu ma ntlaħaqx (Figura 4); 99 mill-190 pazjent (52.1%) ma kellhomx episodju ta’ TFS.

Figura 4 L-istima skont Kaplan-Meier tas-sopravivenza ħielsa minn trattament wara t- tnedija ta’ TFR (Sett ta’ Analiżi Sħiħa)

Sopravivenza ħielsa minn Trattament(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pat

Evt

Cen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Osservazzjonijiet iċċensjurati

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

F’riskju : Episodji

 

Żmien minn TFR (ġimgħat)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

190:0

 

165:25

120:70

108:81

90:89

38:91

12:91

1:91

0:91

Twaqqif għal kollox tat-trattament f’pazjenti b’ CML fil-fażi kronika li kisbu rispons molekulari ewlieni profond sostenibbli bit-trattament b’nilotinib wara li ngħataw terapija b’imatinib

Fi studju open-label fost grupp wieħed ta’ pazjenti, 163 pazjent adulti b’CML fil-fażi kronika b’Ph+ mogħtija inibituri ta’ tyrosine kinase (TKIs) għal ≥3 snin (imatinib bħala terapija inizjali b’TKI għal aktar minn 4 ġimgħat mingħajr MR4.5 iddokumentat meta mogħti imatinib fil-perjodu meta wieħed għadda għal nilotinib, u wara reġa’ għadda għal nilotinib għal mill-inqas sentejn), u li kisbu MR4.5 meta mogħti trattament b’nilotinib kif imkejjel bit-test MolecularMD MRDx™ BCR-ABL issieħbu sabiex ikomplu t-trattament b’nilotinib għal 52 ġimgħa oħra (fażi ta’ tisħiħ b’nilotinib). 126 minn 163 pazjent (77.3%) daħlu fil-fażi TFR wara li kisbu rispons molekulari profond sostenibbli matul il- fażi ta’ tisħiħ, iddefinit skont il-kriterji li ġejjin:

-L-aħħar 4 evalwazzjonijiet kwaternali (meħuda kull 12-il ġimgħa) ma wrew l-ebda telf ikkonfermat ta’ MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0.01032% IS) tul sena waħda.

L-endpoint primarju kien il-proporzjon ta’ pazjenti mingħajr telf ikkonfermat ta’ MR4.0 jew telf ta’ MMR fi żmien 48 ġimgħa wara t-twaqqif għal kollox tat-trattament. Mill-126 pazjent li ssieħbu fil- fażi TFR, 73 pazjent (57.9%, [95% CI: 48.8, 66.7]) ma kellhom l-ebda telf ta’ MMR, l-ebda telf ikkonfermat ta’ MR4.0, u l-ebda teħid mill-ġdid ta’ nilotinib fi żmien 48 ġimgħa.

Fost it-53 pazjent li waqfu għal kollox il-fażi ta’ TFR minħabba telf ikkonfermat ta’ MR4.0 jew telf ta’ MMR, 51 pazjent reġgħu bdew jieħdu nilotinib u 2 pazjenti waqfu għal kollox mill-istudju. Tmienja u erbgħin minn dawn il-51 pazjent (94.1%) reġgħu kisbu MR4.0 u 47 pazjent (92.2%) reġgħu kisbu

MR4.5 sa dakinhar li ntemm l-istudju.

Iż-żmien medju stmat skont il-Kaplan-Meier (KM) għal pazjenti ttrattati b’nilotinib sabiex jiksbu mill- ġdid MR4.0 u MR4.5 kien ta’ 12.0 ġimgħat (95% CI: 8.3, 12.7) u 13.1 ġimgħat (95% CI: 12.4, 16.1), rispettivament. Ir-rati stmati skont il-KM ta’ MR4.0 u MR4.5 fit-48 ġimgħa minn mindu reġa’ nbeda t- trattament kien ta’ 100.0 % (95% CI: mhux stmat) u 94.8 % (95% CI: 85.1, 99.0), rispettivament.

Il-medja tat-TFS għadha ma ntlaħqitx (Figura 5); 74 tal-126 pazjent (58.7%) ma kellhomx episodju ta’ TFS.

Figura 5 L-istima skont Kaplan-Meier tas-sopravivenza ħielsa minn trattament wara t- tnedija ta’ TFR (Sett ta’ Analiżi Sħiħa)

Sopravivenza ħielsa minn Trattament (%)

20Pat Evt Cen 126 52 74

 

 

 

 

Osservazzjonijiet Iċċensurati

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0 12 24 36 48 60 72 84 96

F’riskju : Episodji

 

 

Żmien minn TFR (ġimgħat)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

126:0

107:19

76:49

74:51

61:52

36:52

14:52

1:52

0:52

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini ddifferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji b’Tasigna f’pazjenti pedjatriċi mit-twelid sa anqas minn 18-il sena fil-kura ta’ lewkemija majeloġena kronika pożittiva għall-kromosoma ta’ Filadelfja (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

L-ogħla konċentrazzjonijiet ta’ nilotinib jintlaħqu 3 sigħat wara li jingħata mill-ħalq. L-assorbiment ta’ nilotinib wara li ngħata mill-ħalq kienet madwar 30%. Il-bijodisponibbilta` assoluta ta’ nilotinib ma ġietx stmata. Meta mqabbla ma’ soluzzjoni mill-ħalq bħala xarba (pH ta’ 1.2 sa 1.3), il- bijodisponibbilta` relattiva ta’ kapsula ta’ nilotinib hija ta’ madwar 50%. F’voluntiera b’saħħithom, is- Cmax u l-erja taħt il-kurva tal-konċentrazzjoni tas-serum-ħin (AUC) ta’ nilotinib jiżdiedu b’112% u 82%, rispettivament, mqabbla ma’ kundizzjonijiet ta’ sawm meta Tasigna jingħata ma’ l-ikel. L-għotja ta’ Tasigna 30 minuta jew sagħtejn wara l-ikel iżid il-biodisponibilità ta’ nilotinib b’29% jew 15%, rispettivament (ara sezzjonijiet 4.2, 4.4 u 4.5).

L-assorbiment (il-bijodisponibiltà relattiva) ta’ nilotinib tista’ tonqos b’madwar 48% u 22% f’pazjenti b’gastrektomija totali jew gastrektomija parzjali, rispettivament.

Distribuzzjoni

Il-proporzjon tad-demm-għal-plażma ta’ imatinib huwa 0.71. It-twaħħil mal-proteina tal-plażma huwa madwar 98% fuq bażi ta’ esperimenti in vitro.

Bijotrasformazzjoni

Il-mezzi metaboliċi maġġuri li kienu identifikati f’individwi b’saħħithom huma ossidazzjoni u idrosilazzjoni. Nilotinib huwa l-komponent ewlieni li jkun jiċċirkola fis-serum. L-ebda wieħed mill- metaboli ma jikkontribwixxi b’mod sinifikanti għall-attività farmakoloġika ta’ nilotinib. Nilotinib huwa metabolizzat l-aktar permezz ta’ CYP3A4, u jista’ jkun hemm kontribuzzjoni minuri minn

CYP2C8.

Eliminazzjoni

Wara doża waħda ta’ nilotinib radjutikkettat f’individwi b’saħħithom, aktar minn 90% tad-doża tneħħiet fi żmien 7 ijiem, l-aktar fl-ippurgar (94% tad-doża). Nilotinib mhux mibdul kien jammonta għal 69% tad-doża.

Il-half-life ta’ eliminazzjoni apparenti stmata mill-farmakokinetika b’dożi multipli b’iddożar ta’ kuljum kienet ta’ madwar 17-il siegħa. Varjabilità bejn il-pazjenti fil-farmakokinetika ta’ nilotinib kienet moderata għal għolja.

Linearità/nuqqas ta’ linearità

L-esponiment ta’ nilotinib fi stat fiss kien jiddependi mid-doża, b’żiediet li kienu anqas proporzjonali mid-doża f’esponiment sistemiku b’livelli ta’ dożi ogħla minn 400 mg mogħtija darba kuljum. Esponiment sistemiku għal nilotinib ta’ kuljum b’400 mg darbtejn kuljum fi stat fiss kien 35% ogħla milli b’doża ta’ 800 mg darba kuljum. L-espożizzjoni sistemika (AUC) ta’ nilotinib fi stadju wieqaf b’doża fil-livell ta’ 400 mg darbtejn kuljum kienet bejn wieħed u ieħor 13.4% ogħla mid-doża fil-livell ta’ 300 mg darbtejn kuljum. L-ogħla u l-anqas konċentrazzjonijiet medji ta’ nilotinib fuq perjodu ta’ 12-il xahar kienu bejn wieħed u ieħor 15.7% u 14.8% ogħla wara doża ta’ 400 mg darbtejn kuljum meta mqabbel ma’ 300 mg darbtejn kuljum. Ma kienx hemm żieda rilevanti fl-esponiment għal nilotinib meta d-doża żdiedet minn 400 mg darbtejn kuljum għal 600 mg darbtejn kuljum.

Kondizzjonijiet ta’ stat fiss essenzjalment kienu miksuba sa jum 8. Żieda fl-esponiment għal nilotinib fis-serum bejn l-ewwel doża u stat fiss kienet madwar darbtejn għal dożi mogħtija darba kuljum u 3.8 darbiet għal dożi mogħtija darbtejn kuljum.

Studji ta’ bijodisponibilità/bijoekwivalenza

L-għoti ta’ doża waħda ta’ 400 mg nilotinib, billi jintużaw 2 kapsuli ibsin ta’ 200 mg fejn il-kontenut ta’ kull kapsula iebsa tħallat ma’ kuċċarina ta’ purè tat-tuffieħ, deher li kien bijoekwivalenti għall- għoti ta’ doża waħda ta’ żewġ kapsuli ibsin sħaħ ta’ 200 mg.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Nilotinib ġie evalwat fi studji ta’ sigurtà farmakoloġika, kif ukoll dwar tossiċità minn dożi ripetuti, ġenotossiċità, tossiċità fis-sistema riproduttiva, studji fototossiċi u dwar il-karċinoġenità (firien u

ġrieden).

Nilotinib ma kellux effetti fuq is-CNS jew funzjonijiet respiratorji. Studji dwar is-sigurtà kardijaka in vitro wrew sinjal ta’ qabel l-użu kliniku għal titwil tal-QT, bażat minn imblukkar tal-kurrenti hERG u titwil ta’ kemm idum l-action potential fil-qlub ta’ fniek iżolati minn nilotinib. Ma dehrux effetti fuq il-miżuri ta’ l-ECG fil-klieb u xadini ikkuurati sa’ 39 ġimgħa jew fi studju speċjali b’telemetrija fil- klieb.

Studji dwar tossiċità minn dożi ripetuti fi klieb sa’ 4 ġimgħat u f’xadini cynomolgus sa’ 9 xhur wrew li l-fwied huwa l-organu ewlieni li jintlaqat b’tossiċità minn nilotinib. Tibdil kien jinkludi żiediet ta’ l- alanine aminotransferase u l-attivita ta’ l-alkaline phosphatase u sejbiet istopatoloġiċi (l-aktar taċ- ċelluli sinusojdali jew iperplażja/ipertrofija taċ-ċelluli Kupffer, iperplażja tat-tubu tal-marrara u fibrożi periportali). B’mod ġenerali, il-bidliet fil-kimika klinika kienu riversibbli għall-kollox wara perijodu ta’ rkupru ta’ erba’ ġimgħat u l-bidliet istopatoloġiċi wrew riversibilità parzjali. L-esponimenti bl- aktar dożi baxxi li bihom dehru l-effetti fuq il-fwied kienu aktar baxxi mill-esponimenti fil-bniedem b’doża ta’ 800 mg/jum. Bidliet fil-fwied minuri biss dehru fi ġrieden jew firien ikkurati għal

26 ġimgħa. Żiediet fil-parti l-kbira riversibbli fil-livelli ta’ kolesterol dehru fil-firien, klieb u xadini.

Studji dwar ġenotossiċità fuq sistemi bil-batteri in vitro u fuq sistemi mammali in vitro u in vivo b’attivazzjoni metabolika jew mingħajrha ma wrew l-ebda evidenza li nilotinib jista’ jkollu effett mutaġeniku.

Fl-istudju li sar tul sentejn rigward il-karċinoġeniċità fil-firien, l-organu ewlieni li ntlaqat minn leżjonijiet mhux neoplastiċi kien l-utru (twessigħ, ectażja vaskulari, iperplasija taċ-ċelluli endoteljali, infjammazzjoni u/jew iperplażja epiteljali). Ma kien hemm l-ebda evidenza dwar il-karċinoġeniċità bl- għoti ta’ dożi ta’ 5, 15 u 40 mg/kg nilotinib kuljum. Espożizzjonijiet (f'termini ta’ AUC) meta kienu qed jingħataw l-akbar dożi rrappreżentaw espożizzjoni fi stat fiss fil-bnedmin ta’ madwar 2x u 3x (ibbażat fuq l-AUC) għal nilotinib bid-doża ta’ 800 mg/jum.

Fl-istudju dwar il-karċinoġeniċità fil-ġrieden Tg.rasH2 li dam għaddej 26 ġimgħa, li fih nilotinib ingħata f’dożi ta’ 30, 100 u 300 mg/kg/kuljum, dehru papillomi/karċinomi fil-ġilda meta ngħataw 300 mg/kuljum, li jirrappreżentaw madwar 30 sa 40 darba (skond l-AUC) l-espożizzjoni fil-bniedem tad-doża massima approvata ta’ 800 mg/kuljum (mogħtija bħala 400 mg darbtejn kuljum). Il-Livell- Fejn-Ma-Jidhirx-Effett-Avvers għall-feriti neoplastiċi fil-ġilda kien ta’ 100 mg/kg/kuljum, li jirrappreżentaw madwar 10 sa 20 darba l-espożizzjoni fil-bniedem tad-doża massima approvata ta’

800 mg/kuljum (mogħtija bħala 400 mg darbtejn kuljum). L-organi ewlenin milquta għall-feriti mhux- neoplastiċi kienu l-ġilda (iperplasija epidermika), is-snien li qed jikbru (deġenerazzjoni/atrofija tal- organu tal-enemel tas-snien inċiżuri u infjammazzjoni tal-ħanek/epitelju odontoġeniku tas-snien inċiżuri) u t-thymus (żieda fl-inċidenza u/jew gravità tal-limfoċiti mnaqqsa).

Nilotinib ma ikkaġunax teratoġeniċità, iżda wera tossiċità fl-embriju u l-fetu b’dożi li kienu wkoll tossiċi għall-omm. Żieda fit-telf wara l-impjant dehret kemm fl-istudju dwar il-fertilità, li kien jinvolvi kura kemm ta’ annimali maskili kif ukoll femminili, u fl-istudju dwar it-tossiċita għall-embriju, li kien jinvolvi kura ta’ annimali femminili. Il-mewt ta’ l-embriju u effetti fuq il-fetu (l-aktar tnaqqis fil-piż tal-fetu, fużjoni prematura fl-għadam tal-wiċċ (xedaq/żigomatiku fuzi) bidliet fl-intern u fl-għadam) fil-firien u żieda tar-risorbiment tal-feti u bidliet fl-għadam tal-fniek seħħew fl-istudji dwar tossiċita għall-embriju. Fi studju dwar l-iżvilupp ta’ qabel u wara t-twelid fil-firien, l-esponiment għal nilotinib ikkawża tnaqqis fil-piż tal-wild assoċjat ma’ tibdil fil-parametri ta’ l-iżvilupp fiżiku kif ukoll fl-indiċi tat-tgħammir u fertilità tal-wild. L-esponiment għal nilotinib fl-annimali femminili b’Livelli-Fejn-Ma- Jidhirx-Effett-Avvers kien b’mod ġenerali anqas jew daqs dak fil-bnedmin b’800 mg/jum.

Waqt studju ta’ żvilupp fost ġrieden mhux adulti, nilotinib ingħata lil ġrieden mhux adulti permezz ta’ tubu li mill-ħalq jagħti għall-istonku mill-ewwel ġimgħa wara t-twelid sa meta saru adulti żgħar

(70 jum wara t-twelid) b’dożi ta’ 2, 6 u 20 mg/kg/kuljum. Minbarra l-parametri normali ta’ l-istudju, saru wkoll evalwazzjonijiet tal-mumenti kruċjali ta’ l-iżvilupp, l-effetti tas-CNS, it-tgħammir u l- fertilità. Skont it-tnaqqis fil-piż kemm fin-nisa kif ukoll fl-irġiel u d-dewmien fis-separazzjoni tal- prepuzju fl-irġiel (li jista’ jkun assoċjat ma’ tnaqqis fil-piż), il-Livell b’Ebda Effett Osservat fi ġrieden mhux adulti kien meqjus li kien 6 mg/kg/kuljum. L-annimali mhux adulti ma wrewx żieda fis- sensittività għal nilotinib relattiv għall-adulti. Barra minn hekk, il-profil ta’ tossiċità fil-firien mhux adulti kien jitqabbel ma’ dak osservat fil-firien adulti.

Ma dehrux effetti fuq l-għadd/motilità ta’ l-isperma jew fuq il-fertilità fil-firien maskili u femminili sa l-ogħla doża li ġiet eżaminata, madwar 5 darbiet id-dożaġġ rakkomandat għall-bnedmin.

Intwera li nilotinib jassorbi d-dawl fil-medda tal-UV-B u UV-A, jinfirex ġol-ġilda u wera li jista’ jkun fototossiku in vitro, iżda ma dehrux effetti in vivo. Għaldaqstant ir-riskju li nilotinib jista’ jikkawża fotosenitizzazzjoni fil-pazjenti huwa meqjus baxx ħafna.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Kontenut tal-kapsula iebsa

Lactose monohydrate

Crospovidone

Poloxamer 188

Silica, colloidal anhydrous

Magnesium stearate

Qoxra tal-kapsula iebsa

Gelatin

Titanium dioxide (E171)

Yellow iron oxide (E172)

Inka tat-timbru

Shellac (E904)

Red iron oxide (E172)

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 30C.

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mill-umdità.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folji tal-PVC/PVDC/Alu u PA/Alu/PVC/Alu.

Tasigna jiġi f’pakketti fid-daqsijiet li ġejjin:

Il-pakketti li fihom 28 kapsula iebsa f’wolit.

Il-pakketti li fihom 28 kapsula iebsa (7 folji waħda għal kull jum, li kull waħda fiha 4 kapsuli ibsin) jew 40 kapsula iebsa (5 folji, li kull waħda fiha 8 kapsuli ibsin.

Il-pakketti b’ħafna li fihom 112-il kapsula iebsa (4 wolits ta’ 28).

Il-pakketti b’ħafna li fihom 112-il kapsula iebsa (4 pakketti ta’ 28), 120 kapsula iebsa (3 pakketti ta’ 40) jew 392 kapsula iebsa (14-il pakkett ta’ 28).

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi u għal immaniġġar ieħor

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/07/422/001-004

EU/1/07/422/007-008

EU/1/07/422/011-012

EU/1/07/422/014

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 19 ta’ Novembru 2007

Data tal-aħħar tiġdid: 19 ta’ Novembru 2012

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati