Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tasmar (tolcapone) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - N04BX01

Updated on site: 10-Oct-2017

Isem tal-MediċinaTasmar
Kodiċi ATCN04BX01
Sustanzatolcapone
ManifatturMeda AB

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Tasmar 100 mg pilloli miksija b’rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola miksija b’rita fiha 100 mg tolcapone.

Eċċipjenti b’effett magħruf: Kull pillola fiha 7.5mg lactose

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita.

Pillola miksija b’rita li jkanġi minn kulur ċar għal isfar ċar, b’sitt naħat u biconvex. “TASMAR” u “100” huma mnaqqxa fuq naħa waħda.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Tasmar jiġi indikat flimkien ma’ levodopa/benserazide jew levodopa/carbidopa għall-użu f’pazjenti bil-marda Parkinson idjopatika u li tirrispondi għal-levodopa u b’varjazzjonijiet tal-movimenti, li ma jittollerawx jew li naqsu milli jirrispondu għal inibituri catechol-O-methyltransferase COMT oħrajn

(ara sezzjoni 5.1). Minħabba r-riskju potenzjalment fatali ta’ dannu akut fil-fwied, Tasmar m’għandux jiġi kkunsidrat bħala l-ewwel terapija aġġunta għal-levodopa/benserazide jew levodopa/carbidopa (ara sezzjoni 4.4 u 4.8). Jekk ma jidhrux benefiċċji kliniċi sostanzjali fi żmien 3 ġimgħat mill-bidu tat- trattament, Tasmar għandu jitwaqqaf.

Minħabba li Tasmar għandu jintuża biss flimkien ma’ levodopa/benserazide u levodopa/carbidopa, it- tagħrif tal-preskrizzjoni għal dawn it-taħlitiet ta’ levodopa jgħodd ukoll għall-użu tagħhom flimkien ma’ Tasmar.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Popolazzjoni pedjatrika

Tasmar mhux irrakkomandat għall-użu fi tfal b’età inqas minn 18 il-sena għax ma hemmx dejta suffiċjenti dwar is-sigurtà jew l-effikaċja. Ma hemm l-ebda indikazzjoni relevanti għall-użu fi tfal u adoloxxenti.

Pazjenti anzjani

Mhux irrakkomandat aġġustament fid-doża ta’ Tasmar għal pazjenti anzjani.

Pazjenti b’indeboliment epatiku (ara sezzjoni 4.3)

Tasmar huwa kontra-indikat għal pazjenti b’mard tal-fwied jew b’żieda fl-enzimi tal-fwied.

Pazjenti b’indeboliment tal-kliewi (ara sezzjoni 5.2)

Mhux irrakkomandat aġġustament fid-doża ta’ Tasmar għal pazjenti b’indeboliment ħafif jew moderat tal-kliewi (tneħħija tal-krejatinina ta’ 30 ml/min jew aktar). Pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi (tneħħija tal-krejatinina ta’ <30 ml/min) għandhom ikunu kkurati b’attenzjoni. Mhux disponibbli informazzjoni dwar it-tolerabilità ta’ tolcapone f’dawn il-popolazzjonijiet (ara sezzjoni 5.2).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

L-għoti ta’ Tasmar huwa ristrett għall-preskrizzjoni u s-superviżjoni ta’ tobba b’esperjenza fl- immaniġġar ta’ marda ta’ Parkinson avanzata.

Tasmar jingħata mill-ħalq tliet darbiet kuljum.

Tasmar jista’ jittieħed mal-ikel jew mingħajr ikel (ara sezzjoni 5.2).

Il-pilloli Tasmar huma miksija b’rita u għandhom jinbelgħu sħaħ għaliex tolcapone għandu togħma morra.

Tasmar jista’ jittieħed mal-formulazzjonijiet farmaċewtiċi kollha ta’ levodopa/benserazide u levodopa/carbidopa (ara ukoll sezzjoni 4.5).

L-ewwel doża tal-ġurnata ta’ Tasmar għandha tingħataata flimkien ma’ l-ewwel doża tal- ġurnata tal- preparazzjoni tal-levodopa, u id-dożi sekwenti għandhom jingħataw bejn wieħed u ieħor 6 u 12 il- siegħa wara. Tasmar jista’ jingħata flimkien ma’ l-ikel jew mingħajr ikel (ara sezzjoni 5.2).

Id-doża rakkomandata ta’ Tasmar hija ta’ 100 mg tliet darbiet kuljum, dejjem bħala aġġunt għat- terapija levodopa/benserazide jew levodopa/carbidopa. F’ċirkostanzi eċċezzjonali biss, meta l- benefiċċju kliniku inkrimentali antiċipat jiġġustifika iż-żjieda tar-riskju ta’ reazzjonijiet fil-fwied, it- terapija għandha tiżdied għal 200 mg tliet darbiet kuljum (ara sezzjoni 4.4 u 4.8). Jekk il-pazjent jonqos milli juri il-benefiċċji inkrimentali mistennija fuq id-doża ta’ 200 mg wara total ta’ 3 ġimgħat ta’ trattament (tkun xi tkun id-doża), Tasmar għandu jitwaqqaf. Id-doża terapewtika massima ta’ 200 mg tliet darbiet fil-ġimgħa m’għandhiex tinqabeż, minħabba li m’hemmx evidenza ta’ effikaċja miżjuda fil-każ ta’ dożi ogħla.

Il-funzjoni tal-fwied għandha tiġi ċċekkjata qabel ma jinbeda t-trattament b’Tasmar, imbagħad tiġi monitorata kull ġimagħtejn għall-ewwel sena, kull 4 ġimgħat għas-6 xhur ta’ wara u kull 8 ġimgħat minn hemm ‘il quddiem. Jekk id-doża tiżdied għal 200 mg tid, il-monitoraġġ ta’ l-enżimi tal-fwied għandu jsir qabel iż-żjieda fid-doża biex imbagħad jissokta bl-istess frekwenzi msemmija hawn fuq (ara sezzjoni 4.4 u 4.8).

Trattament b’Tasmar għandha titwaqqaf ukoll jekk ALT (alanine amino transferase) u/jew AST (aspartate amino transferase) jeċedu l-limitu ta’ fuq tas-sintomi normali jew sinjali jissuġġerixxu l- bidu ta’ insuffiċjenza epatika (ara sezzjoni 4.4).

Aġġustamenti fil-levodopa waqt trattament b’Tasmar:

Minħabba li Tasmar jnaqqas it-tkissir tal-levodopa fil-ġisem, effetti mhux mixtieqa minħabba żjieda fil-konċentrazzjonijiet ta’ levodopa jistgħu isseħħu fil-bidu tat-trattament b’Tasmar. Fi provi kliniċi, iktar minn 70 % tal-pazjenti kellhom bżonn tnaqqis fid-doża tagħhom ta’ levodopa fejn id-doża ta’ kuljum ta’ levodopa kienet >600 mg jew jekk il-pazjenti kellhom diskinesija severa jew moderata qabel it-trattament.

Il-medja ta’ tnaqqis fid-doża ta’ levodopa ta’ kuljum f’pazjenti li jkunu jeħtieġu tnaqqis fid-doża ta’ levodopa, kienet ta’ 30%. Meta jibdew it-terapija b’Tasmar, il-pazjenti kollha għandhom jiġu informati bis-sintomi kkawżati minn wisq levodopa u b’x’għandhom jagħmlu jekk jiġri dan.

Aġġustamenti ta’ Levodopa meta Tasmar jitwaqqaf:

Is-suġġerimenti segwenti huma bbażati fuq konsiderazzjonijiet farmakoloġiċi u ma ġewx evalwati fi provi kliniċi. Id-doża ta’ levodopa m’għandhiex titnaqqas meta t-terapija b’Tasmar titwaqqaf minħabba effetti oħra li jkollhom x’jaqsmu ma’ levodopa eċċessiva. Madanakollu, meta t-terapija Tasmar titwaqqaf għal raġunijiet oħra, li ma huwiex eċċess ta’ levodopa, jista’ jkun li d-doża ta’ levodopa ikollha tiżdied għal livelli daqs jew akbar minn qabel ma tkun inbdiet it-terapija b’Tasmar, speċjalment jekk il-pazjent ikollu nuqqasijiet kbar fil-levodopa meta jinbeda Tasmar. F’kull każ, il- pazjenti għandhom jiġu monitorati u edukati dwar is-sintomi ta’ ftit wisq levodopa u dwar x’għandhom jagħmlu jekk jiġri dan. X’aktarx l-aktar li jkunu meħtieġa aġġustamenti fil-levodopa huwa fi żmien ġurnata jew tnejn minn meta Tasmar jitwaqqaf.

4.3Kontra-indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għal tolcapone jew għal kwalunkwe wieħed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

Evidenza ta’ mard tal-fwied jew żjieda fl-enżimi tal-fwied

Diskinesija severa

Passat ta’ Kumpless Sintomatiku tas-Sindromu Malinn Newroleptiku (NMS) u/jew Rhabdomyolysis mhux trawmatika jew ipertermja.

Phaeochromocytoma

Trattament flimkien mal-inhibituri mhux selettivi tal-mono amino ossidażi (MAOI)

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

It-terapija Tasmar għandha tinbeda biss minn tobba b’esperjenza fil-kontroll tal-marda Parkinson’s avvanzata, sabiex tiġi assigurata evalwazzjoni xierqa tar-riskji u l-benefiċċji. Tasmar m’għandux jiġi preskritt sakemm ma tkun saret diskussjoni informattiva kompleta dwar ir-riskji mal-pazjent.

Tasmar għandu jitwaqqaf jekk fi żmien 3 ġimgħat mill-bidu tat-trattament ma jidhrux benefiċċji kliniċi sostanzjali irrispettivament mid-doża.

Ħsara fil-fwied:

Minħabba r-riskju ta’ dannu fil-fwied akut, rari iżda potenzjalment fatali, Tasmar jiġi indikat biss għall-użu f’pazjenti bil-marda ta’ Parkinson idjopatika u li tirrispondi għal-levodopa u b’varjazzjonijiet tal-moviment, li ma jittollerawx jew li naqsu milli jirrispondu għal inibituri COMT oħrajn. Monitoraġġ perijodiku ta’ l-enżimi tal-fwied ma jistax jbassar b’mod dipendenti l-okkorrenza ta’ epatite fulminanti. Iżda huwa ta’ kunsens ġenerali li detezzjoni kmieni tad-dannu tal-fwied kkawżat mill-mediċina flimkien ma’ twaqqif immeddjat tal-mediċina suspettata ttejjeb il-probabilità ta’ rkupru. Ħsara fil-fwied saret l-iżjed bejn xahar u 6 xhur wara li beda t -trattament b’Tasmar. Addizzjonalment kienu irrapurtati kazi rari ta’ epatite wara 18 il-xahar ta’ trattament.

Għandek tinnota ukoll li pazjenti femminili jistgħu jkollhom riskju ikbar ta’ ħsara fil-fwied. (ara sezzjoni 4.8)

Qabel jinbeda t-trattament: Tasmar m’għandux jiġi preskritt jekk it-testijiet tal-funzjoni tal-fwied ma jkunux normali jew ikun hemm sinjali ta’ funzjoni tal-fwied ħażina. Jekk Tasmar għandu jiġi preskritt, il-pazjent għandu jkun mgħarraf bis-sinjali u s-sintomi li jistgħu jindikaw dannu fil-fwied u jikkuntattja lil tabib immedjatament.

Waqt it-trattament: Il-funzjoni tal-fwied għandha tiġi monitorata kull ġimagħtejn għall-ewwel sena ta’ terapija, kull 4 ġimgħat għas-6 xhur ta’ wara u kull 8 ġimgħat minn hemm ‘il quddiem. Jekk id-doża tiżdied għal 200 mg tid, il-monitoraġġ ta’ l-enżimi tal-fwied għandu jsir qabel iż-żjieda fid-doża biex imbagħad jissokta skond is-sekwenza tal-frekwenzi msemmija hawn fuq. It-trattament għandu jitwaqqaf immedjatament jekk l-ALT u/jew l-AST jeċċedu l-limitu ta’ fuq għan-normal jew jekk jiżviluppaw sintomi jew sinjali li jissuġġerixxu nuqqas epatiku (nawżea persistenti, għeja, letarġija, anoressija, suffejra, urina skura, ħakk, u rtubija fil-kwadrant lemini tal-parti ta’ fuq).

Jekk it-trattament jitwaqqaf: Pazjenti li juru evidenza ta’ dannu fil-fwied akut waqt li jkunu qegħdin jieħdu Tasmar, u li tkun twaqqfitilhom il-mediċina, jistgħu jkunu f’riskju akbar ta’ dannu fil-fwied jekk Tasmar jerġa’ jinbdielhom. Għaldaqstant, dawn il-pazjenti m’għandhomx jiġu kkunsidrati għal trattament mill-ġdid.

Sindromu Malinn Newroleptiku (NMS):

F’pazjenti tal-Parkinsons, hemm tendenza li sseħħ NMS meta mediċini li jtejbu dopaminerġikament, jitnaqqsu jew jitwaqqfu. Għalhekk, jekk wara li titwaqqaf Tasmar jidhru sintomi li jissuġġerixxu l- NMS, it-tobba għandhom jikkunsidraw żjieda fid-doża ta’ levodopa tal-pazjent (ara sezzjoni 4.2).

Każi iżolati li huma konsistenti ma’ NMS kienu assoċjati ma’ trattament ta’ Tasmar. Is-sintomi s-soltu jibdew waqt t-trattament b’ Tasmar jew ftit wara li twaqqaf it-trattament b’Tasmar. L-NMS huwa karatterizat minn sintomi tal-moviment (riġidità, mijoklonus, u rogħda), bdil fl-istat mentali (aġitazzjoni, konfużjoni, stat ta’ skantament u koma), temperatura elevata, disfunzjoni awtonomika

(pressjoni li tvarja, takikardija) u creatine phosphokinase tas-serum elevat (CPK), li jista’ jkun konsegwenza ta’ mijolisi. Għandha tkun kkunsidrata dijagnożi ta’ NMS anke jekk dawn kollha ma jkunux preżenti. Taħt dijagnożi bħal din Tasmar għandha titwaqqaf immedjatament u l-pazjent għandu jkun kurat b’attenzjoni.

Qabel jinbeda t-trattament: Sabiex jitnaqqas ir-riskju ta’ NMS, Tasmar m’għandux jiġi preskritt għal pazjenti b’diskinesija severa jew b’passat ta’ NMS inkluża rhabdomyolysis jew ipertermija (ara sezzjoni 4.3). Pazjenti li jkunu qegħdin jirċievu medikazzjonijiet multipli b’effetti fuq mogħdiji tas- sistema ċentrali tan-nervituri (CNS) (eż. antidipressanti, newrolettiċi, antikolinerġiċi) jistgħu jkunu f’riskju akbar li jiżviluppaw l-NMS.

Disturbi fil-kontroll tal-impuls: Il-pazjenti għandhom jiġu ssorveljati b’mod regolari għall-iżvilupp ta’ disturbi fil-kontroll tal-impuls. Il-pazjenti u dawk li jieħdu ħsiebhom għandhom jiġu mgħarrfa li sintomi ta’ mġiba ta’ disturbi fil-kontroll tal-impuls inkluż logħob tal-azzard patoloġiku, żjieda fil- libido, ipersesswalità, xiri jew bejgħ koerċittiv, teħid ta’ ammonti kbar ta’ ikel b’mod frekwenti u teħid ta’ ikel b’mod koerċittiv jistgħu jseħħu f’pazjenti kkurati b’agonisti ta’ dopamine u/jew kura dopaminerġika oħra bħal Tasmar f’assoċjazzjoni ma’ levodopa. Jekk jiżiluppaw sintomi bħal dawn hija rrakkomandata analiżi mill-ġdid tal-kura .

Diskinesija, nawżea u reazzjonijiet avversi oħra assoċjati mal-levodopa: Il-pazjenti jistgħu jesperjenzaw żjieda fir-reazzjonijiet avversi oħra assoċjati mal-levodopa. It-tnaqqis fid-doża ta’ levodopa (ara 4.2) spiss jista’ jnaqqas dawn ir-reazzjonijiet avversi.

Dijarrea: Fi provi kliniċi, żviluppat dijarrea f’16% u 18% tal-pazjenti li kienu qegħdin jingħataw

Tasmar 100 mg tid u 200 mg tid rispettivament, imqabbla mat-8% tal-pazjenti li kienu qegħdin jingħataw plaċebo. Id-dijarrea assoċjata ma’ Tasmar ġeneralment bdiet xahrejn sa 4 xhur wara l-bidu tat-terapija. Id-dijarrea wasslet għall-waqfien ta’ 5% u 6% tal-pazjenti fuq Tasmar 100 mg tid u 200 mg tid rispettivament, imqabbla mal-1% tal-pazjenti li ngħataw plaċebo.

L-interazzjonijiet ma’ Benserazide: Minħabba effett farmaċewtiku għoli bejn benserazide f’doża għolja u tolcapone (li jirriżulta f’żjieda fil-livelli ta’ benserazide), sakemm tinkiseb aktar esperjenza, min jippreskrivi għandu josserva reazzjonijiet avversi li jkollhom x’jaqsmu mad-doża (ara sezzjoni 4.5).

Inibituri MAO: Tasmar ma għandux jingħata flimkien ma' monoamine oxidase mhux selettiv (MAO) inibituri (eż. phenelzine u tranylcypromine). Il – ko-amministrazzjoni ta’ inibituri MAO-A u MAO-B huwa ekwivalenti għal inibizzjoni MAO mhux selettiv, għalhekk ma għandhomx jingħataw it-tnejn flimkien ma’ preparazzjonijiet ta’ Tasmar u levodopa (ara ukoll sezzjoni 4.5). Inibituri selettivi MAO-

B ma għandhomx jintużaw f’dożi għola minn dawk rrikkmandati (eż. Selegiline 10 mg/kuljum) meta ko-amministrati ma’ Tasmar.

Warfarina: Peress li informazzjoni klinika rigward il-ko-amministrazzjoni ta’ warfarin flimkien ma’ tolcapone, il-parametri tal-koagulazzjoni għandhom ikunu monitorati meta dawn il-mediċini huma ko- amministrati.

Popolazzjonijiet speċjali: Pazjenti bi ħsara tal-kliewi severa (tneħħija ta’ kreatinina <30 ml/min) għandhom jiġu trattati b’attenzjoni. Informazzjoni dwar it-tollerabilità għal tolcapone f’dawn il- popolazzjonijiet mhix disponibbli (ara sezzjoni 5.2).

Intolleranza għal-lactose: Tasmar għandu il-lactose. Pazjenti b’problemi ta’ intolleranza tal-galactose ereditarja, d-defiċjenza tal-Lapp lactose jew malassorbazzjoni tal-glucose- galactose ma għandhomx jieħdu din il-mediċina.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Tasmar, bħala inibitur ta’ COMT, huwa magħruf li jżid il-bio-disponabilitá tal-ko-amministrat ledovopa. Iż-żjieda b'konsegwenza fl-istimulazzjoni dopaminerġika jista’ jwassal għal reazzjonijiet avversi dopaminerġiċi li kienu osservati wara trattament b’inibituri COMT. L-aktar komuni huma diskinesija miżjuda, nawżea, remettar, uġigħ abdominali, syncope, problemi ortostatiċi, stitikezza, diżordni ta’ l-irqad, sonollenza, alluċinazzjoni.

Levodopa kien assoċjat ma’ sonollenza u episodji ta’ rqad f’daqqa. Kienu rrapportati rari ħafna rqad b’daqqa waqt attivitajiet ta’ matul il-ġurnata, f’ċerti każijiet mingħajr rikkonoxximent jew sinjali.

Pazjenti għandhom ikunu infomrati b’dan u huwa ta’ parir li jkunu kawtili waqt sewqan jew operazzjoni ta’ makkinarju waqt it-trattament b’levodopa. Pazjenti li esperjenzaw sonollenza u/jew episodju ta’ rqad f’daqqa ma għandhomx isuqu jew joperaw makkinarju (ara sezzjoni 4.7). Barra minn dan tnaqqis tad-doża ta’ levodopa jew terminazzjoni tat-terapija jista’ jkun kkunsidrat.

Catechols u mediċini oħra metabolizzati bil-catechol-O-methyltransferase (COMT): Tolcapone jista’ jinfluwenza l-farmakokinetiċi ta’ mediċini metabolizzati bil-COMT. Ma dehru l-ebda effetti fuq il- farmakokinetiċi ta’ carbidopa substrata tal-COMT. Kienet osservata reazzjoni ma’ benserazide, li tista’ twassal għal żjieda fil-livelli ta’ benserazide u tal-metabolit attiv tiegħu. Il-kobor ta’ l-effett kien jiddependi mid-doża ta’ benserazide. Il-konċentrazzjonijiet ta’ plażma ta’ benserazide osservati wara l- amministrazzjoni f’daqqa ta’tolcapone u benserazide-25 mg/levodopa xorta waħda kienu fil-medda ta’ valuri osservati b’levodopa/benserazide waħdu. Min-naħa l-oħra, wara l-amministrazzjoni f’daqqa ta’ tolcapone u benserazide-50 mg/levodopa il-konċentrazzjonijiet ta’ plażma ta’ benserazide setgħu jiżdiedu aktar mil-livelli normalment osservati b’ levodopa/benserazide waħedhom. L-effett ta’

tolcapone fuq il-farmakokinetiċi ta’ mediċini oħrajn metabolizzati bil-COMT bħall- α-methyldopa, dobutamina, apomorphine, adrenalina u isoprenaline ma’ ġiex evalwat. Min jippreskrivi għandu josserva reazzjonijiet avversi kkawżati minn żidiet magħrufa fil-livelli ta’ plażma ta’ dawn il-mediċini meta kkumbinati ma’ Tasmar.

L-effett ta’ tolcapone fuq il-metaboliżmu ta’ mediċini oħrajn: Minħabba l-affinità tiegħu maċ- ċitokromju CYP2C9 in vitro, tolcapone jista’ jinterferi ma’ mediċini li t-tneħħija tagħhom tiddependi fuq dan il-passaġġ metaboliku, bħal tolbutamide u warfarina. Fi studju dwar l-interazzjonijiet, tolcapone ma bidilx il-farmakokinetiċi ta’ tolbutamide. Għalhekk, m’humiex probabbli interazzjonijiet klinikament relevanti li jinvolvu ċ-ċitokromju CYP2C9.

Minħabba l-limitazzjoni fl-informazzjoni klinika dwar l-interazzjoni ta’ warfarina u tolcapone, meta dawn il-mediċini jingħataw f’daqqa, il-parametri ta’ koagulazzjoni għandhom ikunu monitorati.

Mediċini li jżidu l-katekolamini: Minħabba li tolcapone jinterferi mal-metaboliżmu tal-katekolamini, interazzjoni ma’ mediċini oħra li jaffetwaw il-livelli ta’ katekolamina huwa teoretikament possibbli.

Meta Tasmar ingħatat flimkien mal-levodopa/carbidopa u d-desipramina, ma kienx hemm bdil sinjifikanti fil-pressjoni, ir-rata tat-taħbit tal-qalb u l-konċentrazzjonijiet ta’ plażma ta’ desipramine. Ġeneralment, il-frekwenza ta’ eventi avversi żdiedet bi ftit. Dawn ir-reazzjonijiet avversi kienu prevedibbli, ibbażati fuq ir-reazzjonijiet avversi magħrufa għal kull waħda mit-tliet mediċini individwalment. Għalhekk, għandha tingħata attenzjoni meta jingħataw lil pazjenti li jsofru bil-marda ta’ Parkinson inibituri biex jassorbu n-noradrenalina potenti bħal desipramina, maprotiline, jew venlafaxine waqt li dawn ikunu qegħdin jingħataw trattament b’Tasmar u preparazzjonijiet ta’ levodopa.

Fi provi kliniċi, pazjenti li kienu qegħdin jingħataw preparazzjonijiet ta’ Tasmar/levodopa rrappurtaw profil tar-reazzjonijiet avversi simili indipendentament minn jekk kienu qegħdin jingħataw ukoll is- selegilina (inibitur MAO-B).

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx tagħrif biżżejjed dwar l-użu ta’ tolcapone f’nisa tqal. Għalhekk, Tasmar għandu jintuża waqt it-tqala biss jekk il-benefiċċju potenzjali jiġġustifika r-riskju potenzjali għall-fetu.

Treddigħ

Fi studji fuq l-annimali, tolcapone infirex fil-ħalib tal-omm.

Is-sigurtà ta’ tolcapone fit-tfal mhix magħrufa; għalhekk, in-nisa m’għandhomx ireddgħu waqt trattament b’Tasmar.

Fertilità

Fil-firien u l-fniek kienet osservata tossiċità fuq l-embriju/fetu wara għoti ta’ tolcapone (ara sezzjoni 5.3). Mhux magħruf ir-riskju potenzjali fuq in-nies.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma sarux studji dwar l-effetti fuq il-ħila biex issuq jew tħaddem magni.

M’hemm l-ebda evidenza minn studji kliniċi li Tasmar jinfluwenza ħażin il-ħila ta’ pazjent li jsuq u jħaddem magni. Madanakollu, il-pazjenti għandhom ikunu mgħarrfa li l-ħila tagħhom li jsuqu jew li jħaddmu magni tista’ tkun kompromessa minħabba s-sintomi tal-marda ta’ Parkinson tagħhom.

Tasmar, bħala inibitur ta’ COMT, huwa magħruf li jżid il-bio-disponabilitá tal-levodopa ko- amministrata. Iż-żjieda ta’ konsegwenza ta’ stimulu dopaminerġiku jista’ jwassal għal effetti mhux mixtieqa dopaminerġici li kienu osservati b’inibituri ta’ COMT. Pazjenti trattati b’levodopa u jsoffru minn sonollenza u/jew b’episodji ta’ rqad f’daqqa ma għandhomx isuqu jew jagħmlu attivitajiet fejn nuqqas ta’ attenzjoni jista’ jqegħdom jew jqiegħed lil oħrajn f’riskju serju ta’ korriment jew mewt (eż operazzjoni ta’ makkinarju) sakemm tali episodji rikorrenti u sonollenza ma jkunux risolti (ara ukoll sezzjoni 4.4).

4.8Effetti mhux mixtieqa

Ir-reazzjonijiet avversi assoċjati ma’ l-użu ta’ Tasmar l-aktar osservati, li dehru aktar spiss milli fuq pazjenti li ngħataw plaċebo, huma elenkati fit-tabella ta’ hawn taħt. Iżda Tasmar, bħala inibittur ta’ COMT, huwa magħruf li jżid il-bio-attività tal-levodopa li huwa ko-amministrat. B’konsegwenza ta’ dan iż-żjieda ta’ stimulazzjoni dopaminerġiku jista’ jwassal għal effetti mhux mixtieqa dopaminerġiċi li kienu osservati wara t-trattament ta’ inibitturi ta’ COMT. L-iktar komuni huma żjieda tad- diskinesija, nawżea, remettar, uġigħ abdominali, syncope problemi ortostatiċi, stitikezza, disturbi fl- irqad, sonnolenza , alluċinazzjoni u dijarrea.

L-unika reazzjoni avversa li normalment twassal għall-waqfien ta’ Tasmar fi provi kliniċi kienet id- dijarrea (ara sezzjoni 4.4).

Komuni ħafna (>1/10)

Komuni (>1/100 > 1/10)

Mhux komuni (>1/1,000 > 1/100) Rari (>1/10,000 > 1/1,000)

Rari ħafna (< 1/10,000), mhux magħrufa (ma jistgħux jkunu estimati mill-informazzjoni provduta)

L-esperjenza b’Tasmar miksuba fi studji sperimentali paralleli magħmula għall-għarrieda fuq pazjenti tal-marda ta’ Parkinson jidhru fit-tabella segwenti, li tellenka r-reazzjonijiet avversi b’relazzjoni potenzjali ma’ Tasmar.

Sommarju tar-reazzjonijiet avversi li potenzjalment għandhom x’jaqsmu ma’ Tasmar, b’rati ta’ inċidenza approssimattivi għal studji tal-plaċebo ta’ fażi III:

Sistema tal-Klassifika ta’ l-

Inċidenza

Eventi avversi

Organi

 

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Komuni

Infezzjoni fil-Parti Respiratorja ta’

 

 

Fuq

Disturbi psikjatriċi

Komuni ħafna

Disturb ta’ l-irqad

 

 

Ħolm eċċessiv

 

 

Sonnolenza

 

 

Konfużjoni

 

 

Alluċinazzjoni

 

Mhux magħruf

Disturbi fil-kontroll ta’ impulsi

 

 

(Żieda fil-libido, ipersesswalità,

 

 

logħob tal-ażżard patologiku, infiq

 

 

jew xiri kompulsiv, teħid ta’

 

 

ammonti kbar ta’ ikel b’mod

 

 

frekwenti, teħid ta’ ikel b’mod

 

 

kompulsiv (ara sezzjoni 4.4))

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni ħafna

Diskinesija

 

 

Distonija

 

 

Uġigħ ta’ ras

 

 

Sturdament

 

 

Ħedla ta’ ngħas

 

 

Ilmenti ortostatiċi

 

Rari ħafna

Kumpless ta’ Sintomi tas-

 

 

Sindrome Newrolettiku Malinn

 

 

(ara sezzjoni 4.4)

 

Komuni

Ipokinessija

 

 

 

 

 

Syncope

 

 

 

Disturbi gastro-intestinali

Komuni ħafna

Nawżea

 

 

 

 

 

Dijarrea

 

Komuni

Remettar

 

 

Kostipazzjoni

 

 

Xerostomija

 

 

Uġigħ abdominali

 

 

Dispepsija

Disturbi fil-metaboliżmu u n-

Komuni ħafna

Anoreksja

nutrizzjoni

 

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’

Komuni

Tagħriq eċċessiv

taħt il-ġilda

 

 

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema

Komuni

Bdil fil-kulur ta’ l-urina

urinarja

 

 

Disturbi ġenerali u kundizzjonijiet

Komuni

Uġigħ fis-sider

ta’ mnejn

 

 

Jingħata

 

 

 

 

Marda tixbaħ lill-influwenza

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Rari

Ħsara fiċ-ċelluli tal-fwied (ara

 

 

sezzjoni 4.4)

Investigazzjonijiet

Mhux magħruf

Żieda ta’ alanine aminotransferase

 

 

(ALT)

Żieda ta’ alanine aminotransferase

 

 

Żjidiet għal aktar minn tliet darbiet daqs il-limitu massimu tan-normal (ULN) fl-alanine aminotransferase (ALT) dehru f’1% tal-pazjenti li ngħataw Tasmar 100 mg tliet darbiet kuljum, u fi 3% tal-pazjenti fuq 200 mg tliet darbiet kuljum. Iż-żidiet kienu bejn wieħed u ieħor darbtejn aktar probabbli fin-nisa. Iż-żidiet normalment dehru fi żmien 6 sa 12-il ġimgħa mill-bidu tat-trattament, u ma kinux assoċjati ma’ xi sinjali jew sintomi kliniċi. F’madwar nofs il-każijiet il-livelli ta’ transaminase irritornaw għall-valuri normali b’mod spontanju waqt li l-pazjenti komplew it- trattament b’Tasmar. Fil-bqija, meta t-trattament twaqqaf, il-livelli ta’ transaminase irritornaw għal- livelli ta’ qabel it-trattament.

Ħsara fiċ-ċelluli tal-fwied

Waqt l-użu fis-suq ġew irrappurtati każijiet rari ta’ dannu epatoċellulari li rriżulta fil-mewt (ara sezzjoni 4.4).

Kumpless ta’ Sintomi tas-Sindrome Newrolettiku Malinn

Wara t-tnaqqis jew il-waqfien ta’ Tasmar u wara l-introduzzjoni ta’ Tasmar meta din tingħata waqt li jitnaqqsu b’mod sinjifikanti medikazzjonijiet dopaminerġiċi oħrajn, ġew rappurtati każijiet iżolati ta’ pazjenti b’sintomi suġġestivi tal-Kumpless Sintomatiku tas-Sindromu Malinn Newroleptiku (ara sezzjoni 4.4). Barra minn hekk, ġiet ossevata r-rhabdomyolysis, sekondarja għall-NMS jew diskinesija severa.

Bdil fil-kulur ta’ l-urina: Tolcapone u l-metaboliti tiegħu huma sofor u jistgħu jikkawżaw intensità fil- kulur ta’ l-urina tal-pazjent li ma tikkawża l-ebda dannu.

Disturbi fil-kontroll tal-impuls: Logħob tal-azzard patoloġiku, żjieda fil-libido, ipersesswalità, xiri jew bejgħ koerċittiv, teħid ta’ ammonti kbar ta’ ikel b’mod frekwenti u teħid ta’ ikel b’mod koerċittiv jistgħu jseħħu f’pazjenti kkurati b’agonisti ta’ dopamine u/jew kura dopaminerġika oħra bħal Tasmar f’assoċjazzjoni ma’ levodopa (ara sezzjoni 4.4 “Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu”).

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V*.

4.9Doża eċċessiva

Każi iżolati ta’ doża eċċessiva intenzjonali jew aċċidentali bil-pilloli tolcapone kienu rrapportati. Iżda tant kemm kienu diversi ċ-ċirkostanza kliniċi ta’ dawn il-każi, li ma huma deduttibbli l-ebda konklużjonijiet ġenerali.

L-ogħla doża ta’ tolcapone amministrata lil umani kienet ta’ 800 mg tliet darbiet kuljum, kemm flimkien ma’ amministrazzjoni ta’ levodopa u kemm mingħajrha, fi studju ta’ ġimgħa fuq voluntiera anzjani b’saħħithom. L-ogħla konċentrazzjonijiet ta’ plażma ta’ tolcapone b’din id-doża kienu medja ta’ 30 µg/ml (ikkumparati ma’ 3 u 6 µg/ml b’100 mg tid u 200 mg tid ta’ tolcapone rispettivament).

Ġew osservati nawżea, remettar u sturdament, partikolarment meta mogħti flimkien mal-levodopa.

Kontroll ta’ dożi eċċessivi: Huwa rakkomandat li l-pazjent jintbagħat l-isptar. Hija indikata wkoll il- kura ta’ appoġġ ġenerali. Mhux probabbli d-dijaliżi tad-demm tkun ta’ benefiċċju, meta wieħed jikkunsidra t-tagħrif fiżikokimiku tat-taħlita.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċina Anti-Parkinson, aġenti dopaminerġiċi Kodiċi ATC:

NO4BX01

Mekkaniżmu ta’ azzjoni:

Tolcapone huwa inibitur catechol-O-methyltransferase (COMT) oralment attiv, selettiv u riversibbli. Meta amministrat flimkien ma’ levodopa u inibitur ta’ l-amino acid decarboxylase aromatiku (AADC-I), jista’ jwassal għal livelli ta’ plażma ta’ levodopa aktar stabbli billi jnaqqas il-metaboliżmu ta’ levodopa għal 3-methoxy-4-hydroxy-L-phenylalanine (3-OMD).

Livelli ta’ plażma 3-OMD għoljin ġew assoċjati ma’ rispons fqir għal-levodopa f’pazjenti jsofru mill- marda ta’ Parkinson. Tolcapone inaqqas b’mod evidenti il-formazzjoni ta’ 3-OMD.

Effetti farmakodinamiċi:

Studji fuq voluntiera b’saħħithom urew li wara l-amministrazzjoni orali tolcapone jinibixxi riversibilment l-attività ta’ eritroċit COMT uman. L-inibizzjoni hija relatata mill-qrib mal- konċentrazzjoni ta’ tolcapone tal-plażma. B’200 mg ta’ tolcapone, l-inibizzjoni massima ta’ l-attività ta’ l-eritroċit COMT tkun, bħala medja, aktar minn 80%. Waqt id-doża ta’ Tasmar 200 mg tliet darbiet kuljum, l-inibizzjoni ta’ eritroċit COMT fil-kontenitur hija ta’ 30% sa 45%, mingħajr żvilupp ta’ tolleranza.

Wara li twaqqaf tolcapone ġiet osservata elevazzjoni temporanja ‘il fuq mil-livelli ta’ qabel it- trattament ta’ l-attività ta’ eritroċit COMT. Madanakollu, studju fuq pazjenti jsofru mill-marda ta’ Parkinson ikkonferma li wara li twaqqaf it-trattament ma kien hemm l-ebda bidla sinifikanti fil- farmakokinetiċi ta’ levodopa jew fir-rispons tal-pazjent għal levodopa meta mqabbel mal-livelli ta’ qabel it-trattament.

Meta Tasmar tingħata flimkien ma’ levodopa, iżżid il-biodisponibilità (AUC) relattiva ta’ levodopa b’madwar id-doppju. Dan minħabba nuqqas fit-tneħħija ta’ L-dopa li jwassal biex titwal il-half-life ta’ l-eliminazzjoni terminali (t1/2) ta’ levodopa. Ġeneralment, l-ogħla livell ta’ konċentrazzjoni ta’ plażma tal-levodopa, bħala medja (Cmax), u l-ħin ta’ l-event tagħha (tmax) ma kinux affetwati. L-effett jidher wara l-ewwel amministrazzjoni. Studji fuq voluntiera b’saħħithom u fuq pazjenti jsofru mill-marda ta’ Parkinson ikkonfermaw li l-effett massimu jidher b’100 – 200 mg ta’ tolcapone. Il-livelli ta’ plażma ta’ 3-OMD tnaqqsu, b’mod evidenti u indipendentement mid-doża, b’tolcapone meta dan kien mogħti ma’ levodopa/AADC-I (aromatic amino acid decarboxylase - inhibitor) (benserazide jew carbidopa).

L-effett ta’tolcapone fuq il-farmakokinetiċi ta’ levodopa huwa simili fuq il-formulazzjonijiet farmaċewtiċi kollha ta’ levodopa/benserazide u levodopa/karbidopa; huwa indipendenti mid-doża ta’ levodopa, il-proporzjon levodopa/AADC-I (benserazide jew karbidopa) u l-użu ta’ formulazzjonijiet li jerħu il-mediċina b’mod modifikat..

Effikaċja Klinika u Sigurtà:

Studji kliniċi tal-plaċebo double-blind kkontrollati wrew tnaqqis sinifikanti ta’ madwar 20% sa 30% fil-ħin OFF u żjieda simili fil-ħin ON, akkumpanjat minn tnaqqis fis-severità tas-sintomi f’pazjenti li jvarjaw waqt li jkunu qegħdin jingħataw Tasmar. L-evalwazzjonijiet ta’ l-effikaċja globali ta’ l- investigatur ukoll urew titjib.

Prova double-blind qabblet Tasmar ma’ entacapone fil-pazjenti jsofru mill-marda ta’ Parkinson li kellhom mill-inqas tliet sigħat ta’ ħin OFF kuljum waqt li kienu qegħdin jingħataw terapija ta’ levodopa ottimizzata. Ir-riżultat prinċipali kien il-proporzjon ta’ pazjenti b’siegħa jew aktar ta’ żjieda fil-ħin ON (ara Tabella 1).

Tab. 1 Riżultat Prinċipali u Riżultat Sekondarju ta’ Prova double-blind

 

Entacapone

Tolcapone

Valur p

95% CI

 

N=75

N=75

 

 

Riżultat Prinċipali

 

 

 

 

Numru (proporzjon) b’ ≥1 siegħa ta’ rispons f’ħin ON

32 (43 %)

40 (53 %)

p=0.191

-5.2;26.6

Riżultat Sekondarju

 

 

 

 

Numru (proporzjon) b’titjib moderat jew li jinħass

19 (25 %)

29 (39 %)

p=0.080

-1.4;28.1

Numru (proporzjon) imtejjeb fuq kemm ir-riżultat

13 (17 %)

24 (32 %)

NA

NA

prinċipali kif ukoll dak sekondarju

 

 

 

 

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Fil-firxa terapewtika, il-farmakokinetika ta’tolcapone hija linejari u indipendenti mill- amministrazzjoni flimkien mal-levodopa/AADC-I (benserazide jew carbidopa).

Assorbiment: Tolcapone jiġi assorbit malajr b’ tmax ta’ madwar sagħtejn. Il-biodisponibilità ta’ amministrazzjoni orali hija ta’ madwar 65%. Tolcapone ma jakkumulax b’doża ta’ tliet darbiet kuljum ta’ 100 jew 200 mg. B’dawn id-dożi, Cmax ikun ta’ madwar 3 u 6 µg/ml, rispettivament. L-ikel jista’ jdewwem jew jnaqqas l-assorbiment tat-tolcapone, iżda l-biodisponibilità relattiva ta’ doża ta’ tolcapone meħuda ma’ l-ikel xorta hija ta’ 80% sa 90%.

Distribuzzjoni: Il-volum ta’ distribuzzjoni (Vss) ta’tolcapone huwa żgħir (9 l). Tolcapone ma jiġix distribwit ħafna fit-tessut minħabba l-irbit mal-proteini tal-plażma għoli tiegħu (>99.9%). Esperimenti in vitro urew li tolcapone jorbot l-aktar ma’ l-albumin tas-serum.

Bijotrasformazzjoni/Eliminazzjoni: Tolcapone jiġi kważi kompletament metabolizzat qabel l- eskrezzjoni, b’ammont żgħir ħafna biss (0.5% tad-doża) li jibqa’ mhux mibdul fl-urina. Il-mod metaboliku prinċipali ta’ tolcapone huwa l-konjugazzjoni ma’ l-glukuronid inattiv tiegħu. Barra minn hekk, it-taħlita tiġi methylated b’COMT sa 3-O-methyl-tolcapone u metabolizzat biċ-ċitokromi P450 3A4 u P450 2A6 għal alkoħol primarju (idrossillazzjoni tal-kategorija ta’ methyl), li sussegwentement jiġi ossidizzat għall-aċtu karbossilliku. It-tnaqqis għal ammina putattiva, kif ukoll bħala l-N- aċetilazzjoni sussegwenti, jidher ftit inqas. Wara l-amministrazzjoni orali, 60% tal-materjal relatat mal-mediċina joħroġ ma’ l-urina u 40% ma’ l-ippurgar.

Tolcapone hija mediċina bi proporzjon ta’ estrazzjoni baxx (proporzjon ta’ estrazzjoni = 0.15), bi tneħħija sistemika moderata ta’ madwar 7 L/h. Il- t1/2 ta’tolcapone huwa ta’ madwar sagħtejn.

Indeboliment epatiku: Minħabba r-riskju ta’ ħsara fil-fwied osservata waqt l-użu wara li l-prodott tpoġġa fuq is-suq, Tasmar m’għandux jittieħed minn pazjenti b’mard tal-fwied jew b’żjieda ta’ enżimi fil-fwied. Studju fuq pazjenti b’indeboliment epatiku wera li marda tal-fwied mhux ċirrotika moderata ma kellhiex impatt fuq il-farmakokinetiċi ta’ tolcapone. Madanakollu, f’pazjenti b’marda tal-fwied ċirrotika moderata, it-tneħħija ta’ tolcapone mhux marbut kienet imnaqqsa bi kważi 50 %. Dan it- tnaqqis jista’ jżid il-konċentrazzjoni medja tal-mediċina mhux marbut għal darbtejn.

Indeboliment renali: Il-farmakokinetiċi ta’tolcapone għadhom ma ġewx investigati f’pazjenti b’indeboliment renali. Madanakollu, ir-relazzjoni bejn il-funzjoni tal-kliewi u l-farmakokinetiċi ta’tolcapone ġiet investigata fuq farmakokinetiċi tal-popolazzjoni waqt provi kliniċi. L-informazzjoni ta’ aktar minn 400 pazjent ikkonfermat li fuq firxa wiesa ta’ valuri ta’ tneħħija ta’ kreatinina (30- 130 mL/min) il-farmakokinetiċi ta’tolcapone ma jiġux affetwati mill-funzjoni tal-fwied. Dan jista’ jiġi spjegat mill-fatt li ammont żgħir biss ta’ tolcapone mhux mibdul joħroġ ma’ l-urina, u l-metabolit prinċipali, glukuronid tat-tolcapone, joħroġ kemm fl-urina u kemm ma’ l-ippurgar.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi repetuti, effett tossiku fuq il-ġeni, riskju ta’ kanċer, effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

Karċinoġenesi, mutaġenesi: 3% u 5% tal-firien fil-gruppi ta’ doża moderata u dik għolja, rispettivament, fl-istudju fuq 24 xahar dwar il-karċinoġeniċità dehru li għandhom tumuri epitelijali fil- kliewi (adenoma jew karċinoma). Fil-grupp b’doża għolja fl-istudju dwar il-karċinoġeniċità tal-firien dehret żjieda fl-inċidenza ta’ adenokarċinoma fl-utru. Iżda ma ġiet osservata l-ebda evidenza ta’ tossiċità fil-kliewi tal-grupp fuq doża baxxa. Ma kien hemm l-ebda sejbiet renali simili fl-istudji karċinoġenetiċi tal-ġrieden u tal-klieb.

Mutaġnesi: F’serje kompleta ta’ studji tal-mutaġeniċità intwera li tolcapone mhux ġenotossiku.

Tossiċità għar-riproduzzjoni: Meta amministrat waħdu tolcapone wera li la huwa teratoġeniku u lanqas ma għandu effetti relevanti fuq il-fertilità.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Il-pillola minn ġewwa:

Calcium hydrogen phosphate (anhydrous)

Microcrystalline cellulose

Povidone K30

Sodium starch glycollate

Lactose monohydrate

Talc

Magnesium stearate

Kisi b’rita:

Methylhydroxypropylcellulose,

Talc

Yellow iron oxide (E 172)

Ethylcellulose

Titanium dioxide (E 171)

Triacetin

Sodium lauril sulfate

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

5 snin

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali ma għandu bżonn l-ebda kondizzjonijiet speċjali għal ħażna.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Tasmar hija disponibbli f’folji PVC/PE/PVDC (daqsijiet tal-pakkett ta’ 30 u ta’ 60 pillola miksija b’rita) u fi fliexken tal-ħġieġ ambra mingħajr dessikant (daqsijiet tal-pakkett ta’ 30, 60, 100 u 200 pillola miksija b’rita).

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali għar-rimi.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Meda AB

Pipers vag 2A

S-170 09 Solna

L-Isvezja

8.NUMRI TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/97/044/001-3, 7, 8, 10

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 27 ta’ Awwissu 1997

Tiġdid tal-awtorizzazzjoni: 31 ta’ Awwissu 2004

Data tal-aħħar tiġdid: 21 ta’ Lulju 2014

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Tasmar 200 mg pilloli miksija b’rita

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola miksija b’rita fiha 200 mg tolcapone.

Eċċipjenti b’effett magħruf: Kull pillola fiha 15mg lactose

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita.

Safra fl-oranġjo li jkanġi għal isfar fil-kannella, b’sitt naħat u biconvex. “TASMAR” u “200” huma mnaqqxa fuq naħa waħda.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Tasmar jiġi indikat flimkien ma’ levodopa/benserazide jew levodopa/carbidopa għall-użu f’pazjenti bil-marda Parkinson idjopatika u li tirrispondi għal-levodopa u b’varjazzjonijiet tal-movimenti, li ma jittollerawx jew li naqsu milli jirrispondu għal inibituri catechol-O-methyltransferase (COMT) oħrajn

(ara sezzjoni 5.1). Minħabba r-riskju potenzjalment fatali ta’ dannu akut fil-fwied, Tasmar m’għandux jiġi kkunsidrat bħala l-ewwel terapija aġġunta għal-levodopa/benserazide jew levodopa/carbidopa (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8). Jekk ma jidhrux benefiċċji kliniċi sostanzjali fi żmien 3 ġimgħat mill-bidu tat- trattament, Tasmar għandu jitwaqqaf.

Minħabba li Tasmar għandu jintuża biss flimkien ma’ levodopa/benserazide u levodopa/carbidopa, it- tagħrif tal-preskrizzjoni għal dawn it-taħlitiet ta’ levodopa jgħodd ukoll għall-użu tagħhom flimkien ma’ Tasmar.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Popolazzjoni pedjatrika

Tasmar mhux irrakkomandat għall-użu fi tfal b’età inqas minn 18 il-sena għax ma hemmx dejta suffiċjenti dwar is-sigurtà jew l-effikaċja. Ma hemm l-ebda indikazzjoni relevanti għall-użu fi tfal u adoloxxenti.

Pazjenti anzjani

Mhux irrakkomandat aġġustament fid-doża ta’ Tasmar għal pazjenti anzjani.

Pazjenti b’indeboliment epatiku (ara sezzjoni 4.3)

Tasmar huwa kontra-indikat għal pazjenti b’mard tal-fwied jew b’żieda fl-enzimi tal-fwied.

Pazjenti b’indeboliment tal-kliewi (ara sezzjoni 5.2)

Mhux irrakkomandat aġġustament fid-doża ta’ Tasmar għal pazjenti b’indeboliment ħafif jew moderat tal-kliewi (tneħħija tal-krejatinina ta’ 30 ml/min jew aktar). Pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi (tneħħija tal-krejatinina ta’ <30 ml/min) għandhom ikunu kkurati b’attenzjoni. Mhux disponibbli informazzjoni dwar it-tolerabilità ta’ tolcapone f’dawn il-popolazzjonijiet (ara sezzjoni 5.2).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

L-għoti ta’ Tasmar huwa ristrett għall-preskrizzjoni u s-superviżjoni ta’ tobba b’esperjenza fl- immaniġġar ta’ marda ta’ Parkinson avanzata.

Tasmar jingħata mill-ħalq tliet darbiet kuljum.

Tasmar jista’ jittieħed mal-ikel jew mingħajr ikel (ara sezzjoni 5.2).

Il-pilloli Tasmar huma miksija b’rita u għandhom jinbelgħu sħaħ għaliex tolcapone għandu togħma morra.

Tasmar jista’ jittieħed mal-formulazzjonijiet farmaċewtiċi kollha ta’ levodopa/benserazide u levodopa/carbidopa (ara ukoll sezzjoni 4.5).

L-ewwel doża tal-ġurnata ta’ Tasmar għandha tingħataata flimkien ma’ l-ewwel doża tal- ġurnata tal- preparazzjoni tal-levodopa, u id-dożi sekwenti għandhom jingħataw bejn wieħed u ieħor 6 u 12 il- siegħa wara. Tasmar jista’ jingħata flimkien ma’ l-ikel jew mingħajr ikel (ara sezzjoni 5.2).

Id-doża rakkomandata ta’ Tasmar hija ta’ 100 mg tliet darbiet kuljum, dejjem bħala aġġunt għat- terapija levodopa/benserazide jew levodopa/carbidopa. F’ċirkostanzi eċċezzjonali biss, meta l- benefiċċju kliniku inkrimentali antiċipat jiġġustifika iż-żjieda tar-riskju ta’ reazzjonijiet fil-fwied, it- terapija għandha tiżdied għal 200 mg tliet darbiet kuljum (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8). Jekk il-pazjent jonqos milli juri il-benefiċċji inkrimentali mistennija fuq id-doża ta’ 200 mg wara total ta’ 3 ġimgħat ta’ trattament (tkun xi tkun id-doża), Tasmar għandu jitwaqqaf. Id-doża terapewtika massima ta’ 200 mg tliet darbiet fil-ġimgħa m’għandhiex tinqabeż, minħabba li m’hemmx evidenza ta’ effikaċja miżjuda fil-każ ta’ dożi ogħla.

Il-funzjoni tal-fwied għandha tiġi ċċekkjata qabel ma jinbeda t-trattament b’Tasmar, imbagħad tiġi monitorata kull ġimagħtejn għall-ewwel sena, kull 4 ġimgħat għas-6 xhur ta’ wara u kull 8 ġimgħat minn hemm ‘il quddiem. Jekk id-doża tiżdied għal 200 mg tid, il-monitoraġġ ta’ l-enżimi tal-fwied għandu jsir qabel iż-żjieda fid-doża biex imbagħad jissokta bl-istess frekwenzi msemmija hawn fuq. (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8)

Trattament b’Tasmar għandha titwaqqaf ukoll jekk ALT (alanine amino transferase) u/jew AST (aspartate amino transferase) jeċedu l-limitu ta’ fuq tas-sintomi normali jew sinjali jissuġġerixxu l- bidu ta’ insuffiċjenza epatika (ara sezzjoni 4.4).

Aġġustamenti fil-levodopa waqt trattament b’Tasmar:

Minħabba li Tasmar jnaqqas it-tkissir tal-levodopa fil-ġisem, effetti mhux mixtieqa minħabba żjieda fil-konċentrazzjonijiet ta’ levodopa jistgħu isseħħu fil-bidu tat-trattament b’Tasmar. Fi provi kliniċi, iktar minn 70 % tal-pazjenti kellhom bżonn tnaqqis fid-doża tagħhom ta’ levodopa fejn id-doża ta’ kuljum ta’ levodopa kienet >600 mg jew jekk il-pazjenti kellhom diskinesija severa jew moderata qabel it-trattament.

Il-medja ta’ tnaqqis fid-doża ta’ levodopa ta’ kuljum f’pazjenti li jkunu jeħtieġu tnaqqis fid-doża ta’ levodopa, kienet ta’ 30%. Meta jibdew it-terapija b’Tasmar, il-pazjenti kollha għandhom jiġu informati bis-sintomi kkawżati minn wisq doża ta’ levodopa u b’x’għandhom jagħmlu jekk jiġri dan.

Aġġustamenti ta’ Levodopa meta Tasmar jitwaqqaf:

Is-suġġerimenti segwenti huma bbażati fuq konsiderazzjonijiet farmakoloġiċi u ma ġewx evalwati fi provi kliniċi. Id-doża ta’ levodopa m’għandhiex titnaqqas meta t-terapija b’Tasmar titwaqqaf minħabba effetti oħra li jkollhom x’jaqsmu ma’ levodopa eċċessiva. Madanakollu, meta t-terapija Tasmar titwaqqaf għal raġunijiet oħra, li ma huwiex eċċess ta’ levodopa, jista’ jkun li d-doża ta’ levodopa ikollha tiżdied għal livelli daqs jew akbar minn qabel ma tkun inbdiet it-terapija b’Tasmar, speċjalment jekk il-pazjent ikollu nuqqasijiet kbar fil-levodopa meta jinbeda Tasmar. F’kull każ, il- pazjenti għandhom jiġu monitorati u edukati dwar is-sintomi ta’ ftit wisq levodopa u dwar x’għandhom jagħmlu jekk jiġri dan. X’aktarx l-aktar li jkunu meħtieġa aġġustamenti fil-levodopa huwa fi żmien ġurnata jew tnejn minn meta Tasmar jitwaqqaf.

4.3 Kontra-indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għal tolcapone jew għal kwalunkwe wieħed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

Evidenza ta’ mard tal-fwied jew żjieda fl-enżimi tal-fwied

Diskinesija severa

Passat ta’ Kumpless Sintomatiku tas-Sindromu Malinn Newroleptiku (NMS) u/jew Rhabdomyolysis mhux trawmatika jew ipertermja.

Phaeochromocytoma

Trattament flimkien mal-inhibituri mhux selettivi tal-mono amino ossidażi (MAOI).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

It-terapija Tasmar għandha tinbeda biss minn tobba b’esperjenza fil-kontroll tal-marda Parkinson’s avvanzata, sabiex tiġi assigurata evalwazzjoni xierqa tar-riskji u l-benefiċċji. Tasmar m’għandux jiġi preskritt sakemm ma tkun saret diskussjoni informattiva kompleta dwar ir-riskji mal-pazjent.

Tasmar għandu jitwaqqaf jekk fi żmien 3 ġimgħat mill-bidu tat-trattament ma jidhrux benefiċċji kliniċi sostanzjali irrispettivament mid-doża.

Ħsara fil-fwied:

Minħabba r-riskju ta’ dannu fil-fwied akut, rari iżda potenzjalment fatali, Tasmar jiġi indikat biss għall-użu f’pazjenti bil-marda ta’ Parkinson idjopatika u li tirrispondi għal-levodopa u b’varjazzjonijiet tal-moviment, li ma jittollerawx jew li naqsu milli jirrispondu għal inibituri COMT oħrajn. Monitoraġġ perijodiku ta’ l-enżimi tal-fwied ma jistax jbassar b’mod dipendenti l-okkorrenza ta’ epatite fulminanti. Iżda huwa ta’ kunsens ġenerali li detezzjoni kmieni tad-dannu tal-fwied kkawżat mill-mediċina flimkien ma’ twaqqif immeddjat tal-mediċina suspettata ttejjeb il-probabilità ta’ rkupru. Ħsara fil-fwied saret l-iżjed bejn xahar u 6 xhur wara li beda t -trattament b’Tasmar. Addizzjonalment kienu irrapurtati kazi rari ta’ epatite wara 18 il-xahar ta’ trattament.

Għandek tinnota ukoll li pazjenti femminili jistgħu jkollhom riskju ikbar ta’ ħsara fil-fwied. (ara sezzjoni 4.8)

Qabel jinbeda t-trattament: Tasmar m’għandux jiġi preskritt jekk it-testijiet tal-funzjoni tal-fwied ma jkunux normali jew ikun hemm sinjali ta’ funzjoni tal-fwied ħażina. Jekk Tasmar għandu jiġi preskritt, il-pazjent għandu jkun mgħarraf bis-sinjali u s-sintomi li jistgħu jindikaw dannu fil-fwied u jikkuntattja lil tabib immedjatament.

Waqt it-trattament: Il-funzjoni tal-fwied għandha tiġi monitorata kull ġimagħtejn għall-ewwel sena ta’ terapija, kull 4 ġimgħat għas-6 xhur ta’ wara u kull 8 ġimgħat minn hemm ‘il quddiem. Jekk id-doża tiżdied għal 200 mg tid, il-monitoraġġ ta’ l-enżimi tal-fwied għandu jsir qabel iż-żjieda fid-doża biex imbagħad jissokta skond is-sekwenza tal-frekwenzi msemmija hawn fuq. It-trattament għandu jitwaqqaf immedjatament jekk l-ALT u/jew l-AST jeċċedu l-limitu ta’ fuq għan-normal jew jekk jiżviluppaw sintomi jew sinjali li jissuġġerixxu nuqqas epatiku (nawżea persistenti, għeja, letarġija, anoressija, suffejra, urina skura, ħakk, u rtubija fil-kwadrant lemini tal-parti ta’ fuq).

Jekk it-trattament jitwaqqaf: Pazjenti li juru evidenza ta’ dannu fil-fwied akut waqt li jkunu qegħdin jieħdu Tasmar, u li tkun twaqqfitilhom il-mediċina, jistgħu jkunu f’riskju akbar ta’ dannu fil-fwied jekk Tasmar jerġa’ jinbdielhom. Għaldaqstant, dawn il-pazjenti m’għandhomx jiġu kkunsidrati għal trattament mill-ġdid.

Sindromu Malinn Newroleptiku (NMS):

F’pazjenti tal-Parkinsons, hemm tendenza li sseħħ NMS meta mediċini li jtejbu dopaminerġikament, jitnaqqsu jew jitwaqqfu. Għalhekk, jekk wara li titwaqqaf Tasmar jidhru sintomi li jissuġġerixxu l- NMS, it-tobba għandhom jikkunsidraw żjieda fid-doża ta’ levodopa tal-pazjent (ara sezzjoni 4.2).

Każi iżolati li huma konsistenti ma’ NMS kienu assoċjati ma’ trattament ta’ Tasmar. Is-sintomi s-soltu jibdew waqt t-trattament b’ Tasmar jew ftit wara li twaqqaf it-trattament b’Tasmar. L-NMS huwa karatterizat minn sintomi tal-moviment (riġidità, mijoklonus, u rogħda), bdil fl-istat mentali (aġitazzjoni, konfużjoni, stat ta’ skantament u koma), temperatura elevata, disfunzjoni awtonomika

(pressjoni li tvarja, takikardija) u creatine phosphokinase tas-serum elevat (CPK), li jista’ jkun konsegwenza ta’ mijolisi. Għandha tkun kkunsidrata dijagnożi ta’ NMS anke jekk dawn kollha ma jkunux preżenti. Taħt dijagnożi bħal din Tasmar għandha titwaqqaf immedjatament u l-pazjent għandu jkun kurat b’attenzjoni.

Qabel jinbeda t-trattament: Sabiex jitnaqqas ir-riskju ta’ NMS, Tasmar m’għandux jiġi preskritt għal pazjenti b’diskinesija severa jew b’passat ta’ NMS inkluża rhabdomyolysis jew ipertermija (ara sezzjoni 4.3). Pazjenti li jkunu qegħdin jirċievu medikazzjonijiet multipli b’effetti fuq mogħdiji tas- sistema ċentrali tan-nervituri CNS (eż. antidipressanti, newrolettiċi, antikolinerġiċi) jistgħu jkunu f’riskju akbar li jiżviluppaw l-NMS.

Disturbi fil-kontroll tal-impuls: Il-pazjenti għandhom jiġu ssorveljati b’mod regolari għall-iżvilupp ta’ disturbi fil-kontroll tal-impuls. Il-pazjenti u dawk li jieħdu ħsiebhom għandhom jiġu mgħarrfa li sintomi ta’ mġiba ta’ disturbi fil-kontroll tal-impuls inkluż logħob tal-azzard patoloġiku, żjieda fil- libido, ipersesswalità, xiri jew bejgħ koerċittiv, teħid ta’ ammonti kbar ta’ ikel b’mod frekwenti u teħid ta’ ikel b’mod koerċittiv jistgħu jseħħu f’pazjenti kkurati b’agonisti ta’ dopamine u/jew kura dopaminerġika oħra bħal Tasmar f’assoċjazzjoni ma’ levodopa. Jekk jiżiluppaw sintomi bħal dawn hija rrakkomandata analiżi mill-ġdid tal-kura.

Diskinesija, nawżea u reazzjonijiet avversi oħra assoċjati mal-levodopa: Il-pazjenti jistgħu jesperjenzaw żjieda fir-reazzjonijiet avversi oħra assoċjati mal-levodopa. It-tnaqqis fid-doża ta’ levodopa (ara sezzjoni 4.2) spiss jista’ jnaqqas dawn ir-reazzjonijiet avversi.

Dijarrea: Fi provi kliniċi, żviluppat dijarrea f’16% u 18% tal-pazjenti li kienu qegħdin jingħataw

Tasmar 100 mg tid u 200 mg tid rispettivament, imqabbla mat-8% tal-pazjenti li kienu qegħdin jingħataw plaċebo. Id-dijarrea assoċjata ma’ Tasmar ġeneralment bdiet xahrejn sa 4 xhur wara l-bidu tat-terapija. Id-dijarrea wasslet għall-waqfien ta’ 5% u 6% tal-pazjenti fuq Tasmar 100 mg tid u 200 mg tid rispettivament, imqabbla mal-1% tal-pazjenti li ngħataw plaċebo.

L-interazzjonijiet ma’ Benserazide: Minħabba effett farmaċewtiku għoli bejn benserazide f’doża għolja u tolcapone (li jirriżulta f’żjieda fil-livelli ta’ benserazide), sakemm tinkiseb aktar esperjenza, min jippreskrivi għandu josserva reazzjonijiet avversi li jkollhom x’jaqsmu mad-doża (ara sezzjoni 4.5).

Inibituri MAO: Tasmar ma għandux jingħata flimkien ma' monoamine oxidase mhux selettiv (MAO) inibituri (eż. phenelzine u tranylcypromine). Il – ko-amministrazzjoni ta’ inibituri MAO-A u MAO-B huwa ekwivalenti għal inibizzjoni MAO mhux selettiv, għalhekk ma għandhomx jingħataw it-tnejn flimkien ma’ preparazzjonijiet ta’ Tasmar u levodopa (ara ukoll sezzjoni 4.5). Inibituri selettivi MAO-

B ma għandhomx jintużaw f’dożi għola minn dawk rrikkmandati (eż. Selegiline 10 mg/kuljum) meta ko-amministrati ma’ Tasmar.

Warfarina: Peress li informazzjoni klinika rigward il-ko-amministrazzjoni ta’ warfarin flimkien ma’ tolcapone, il-parametri tal-koagulazzjoni għandhom ikunu monitorati meta dawn il-mediċini huma ko- amministrati.

Popolazzjonijiet speċjali: Pazjenti bi ħsara tal-kliewi severa (tneħħija ta’ kreatinina <30 ml/min) għandhom jiġu trattati b’attenzjoni. Informazzjoni dwar it-tollerabilità għal tolcapone f’dawn il- popolazzjonijiet mhix disponibbli (ara sezzjoni 5.2).

Intolleranza għal-lactose: Tasmar fih lactose. Pazjenti b’problemi ta’ intolleranza tal-galactose ereditarja, d-defiċjenza tal-Lapp lactose jew malassorbazzjoni tal-glucose-galactose ma għandhomx jieħdu din il-mediċina.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Tasmar, bħala inibitur ta’ COMT, huwa magħruf li jżid il-bio-disponabilitá tal-ko-amministrat ledovopa. Iż-żjieda b'konsegwenza fl-istimulazzjoni dopaminerġika jista’ jwassal għal reazzjonijiet mhux mixtieqa dopaminerġiċi li kienu osservati wara trattament b’inibituri COMT. L-aktar komuni huma diskinesija miżjuda, nawżea, remettar, uġigħ abdominali, syncope, problemi ortostatiċi, stitikezza, diżordni ta’ l-irqad, sonollenza, alluċinazzjoni.

Levodopa kien assoċjat ma’ sonollenza u episodji ta’ rqad f’daqqa. Kienu rrapportati rari ħafna rqad b’daqqa waqt attivitajiet ta’ matul il-ġurnata, f’ċerti każijiet mingħajr rikkonoxximent jew sinjali. Pazjenti għandhom ikunu infomrati b’dan u huwa ta’ parir li jkunu kawtili waqt sewqan jew operazzjoni ta’ makkinarju waqt it-trattament b’levodopa. Pazjenti li esperjenzaw sonollenza u/jew episodju ta’ rqad f’daqqa ma għandhomx isuqu jew joperaw makkinarju. Barra minn dan tnaqqis tad- doża ta’ levodopa jew terminazzjoni tat-terapija jista’ jkun kkunsidrat (ara sezzjoni 4.7).

Catechols u mediċini oħra metabolizzati bil-catechol-O-methyltransferase (COMT): Tolcapone jista’ jinfluwenza l-farmakokinetiċi ta’ mediċini metabolizzati bil-COMT. Ma dehru l-ebda effetti fuq il- farmakokinetiċi ta’ carbidopa substrata tal-COMT. Kienet osservata reazzjoni ma’ benserazide, li tista’ twassal għal żjieda fil-livelli ta’ benserazide u tal-metabolit attiv tiegħu. Il-kobor ta’ l-effett kien jiddependi mid-doża ta’ benserazide. Il-konċentrazzjonijiet ta’ plażma ta’ benserazide osservati wara l- amministrazzjoni f’daqqa ta’tolcapone u benserazide-25 mg/levodopa xorta waħda kienu fil-medda ta’ valuri osservati b’levodopa/benserazide waħdu. Min-naħa l-oħra, wara l-amministrazzjoni f’daqqa ta’ tolcapone u benserazide-50 mg/levodopa il-konċentrazzjonijiet ta’ plażma ta’ benserazide setgħu jiżdiedu aktar mil-livelli normalment osservati b’ levodopa/benserazide waħedhom. L-effett ta’

tolcapone fuq il-farmakokinetiċi ta’ mediċini oħrajn metabolizzati bil-COMT bħall- α-methyldopa, dobutamina, apomorphine, adrenalina u isoprenaline ma’ ġiex evalwat. Min jippreskrivi għandu josserva r-reazzjonijiet avversi kkawżati minn żidiet magħrufa fil-livelli ta’ plażma ta’ dawn il- mediċini meta kkumbinati ma’ Tasmar.

L-effett ta’ tolcapone fuq il-metaboliżmu ta’ mediċini oħrajn: Minħabba l-affinità tiegħu maċ- ċitokromju CYP2C9 in vitro, tolcapone jista’ jinterferi ma’ mediċini li t-tneħħija tagħhom tiddependi fuq dan il-passaġġ metaboliku, bħal tolbutamide u warfarina. Fi studju dwar l-interazzjonijiet, tolcapone ma bidilx il-farmakokinetiċi ta’ tolbutamide. Għalhekk, m’humiex probabbli interazzjonijiet klinikament relevanti li jinvolvu ċ-ċitokromju CYP2C9.

Minħabba l-limitazzjoni fl-informazzjoni klinika dwar l-interazzjoni ta’ warfarina u tolcapone, meta dawn il-mediċini jingħataw f’daqqa, il-parametri ta’ koagulazzjoni għandhom ikunu monitorati.

Mediċini li jżidu l-katekolamini: Minħabba li tolcapone jinterferi mal-metaboliżmu tal-katekolamini, interazzjoni ma’ mediċini oħra li jaffetwaw il-livelli ta’ katekolamina huwa teoretikament possibbli.

Meta Tasmar ingħatat flimkien mal-levodopa/carbidopa u d-desipramina, ma kienx hemm bdil sinjifikanti fil-pressjoni, ir-rata tat-taħbit tal-qalb u l-konċentrazzjonijiet ta’ plażma ta’ desipramine. Ġeneralment, il-frekwenza ta’ eventi avversi żdiedet bi ftit. Dawn ir-reazzjonijiet avversi kienu prevedibbli, ibbażati fuq ir-reazzjonijiet avversi magħrufa għal kull waħda mit-tliet mediċini individwalment. Għalhekk, għandha tingħata attenzjoni meta jingħataw lil pazjenti li jsofru bil-marda ta’ Parkinson inibituri biex jassorbu n-noradrenalina potenti bħal desipramina, maprotiline, jew venlafaxine waqt li dawn ikunu qegħdin jingħataw trattament b’Tasmar u preparazzjonijiet ta’ levodopa.

Fi provi kliniċi, pazjenti li kienu qegħdin jingħataw preparazzjonijiet ta’ Tasmar/levodopa rrappurtaw profil ta’ reazzjonijiet avversi simili indipendentament minn jekk kienu qegħdin jingħataw ukoll is- selegilina (inibitur MAO-B).

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx tagħrif biżżejjed dwar l-użu ta’ tolcapone f’nisa tqal. Għalhekk, Tasmar għandu jintuża waqt it-tqala biss jekk il-benefiċċju potenzjali jiġġustifika r-riskju potenzjali għall-fetu.

Treddigħ

Fi studji fuq l-annimali, tolcapone infirex fil-ħalib tal-omm.

Is-sigurtà ta’ tolcapone fit-tfal mhix magħrufa; għalhekk, in-nisa m’għandhomx ireddgħu waqt trattament b’Tasmar.

Fertilità

Fil-firien u l-fniek kienet osservata tossiċità fuq l-embriju/fetu wara għoti ta’ tolcapone (ara sezzjoni

5.3). Mhux magħruf ir-riskju potenzjali fuq in-nies.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma sarux studji dwar l-effetti fuq il-ħila biex issuq jew tħaddem magni.

M’hemm l-ebda evidenza minn studji kliniċi li Tasmar jinfluwenza ħażin il-ħila ta’ pazjent li jsuq u jħaddem magni. Madanakollu, il-pazjenti għandhom ikunu mgħarrfa li l-ħila tagħhom li jsuqu jew li jħaddmu magni tista’ tkun kompromessa minħabba s-sintomi tal-marda ta’ Parkinson tagħhom.

Tasmar, bħala inibitur ta’ COMT, huwa magħruf li jżid il-bio-disponabilitá tal-levodopa ko- amministrata. Iż-żjieda ta’ konsegwenza ta’ stimulu dopaminerġiku jista’ jwassal għal effetti mhux mixtieqa dopaminerġici li kienu osservati b’inibituri ta’ COMT. Pazjenti trattati b’levodopa u jsoffru minn sonollenza u/jew b’episodji ta’ rqad f’daqqa ma għandhomx isuqu jew jagħmlu attivitajiet fejn nuqqas ta’ attenzjoni jista’ jqegħdom jew jqiegħed lil oħrajn f’riskju serju ta’ korriment jew mewt (eż operazzjoni ta’ makkinarju) sakemm tali episodji rikorrenti u sonollenza ma jkunux risolti (ara ukoll sezzjoni 4.4).

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Ir-reazzjonijiet avversi assoċjati ma’ l-użu ta’ Tasmar l-aktar osservati, li dehru aktar spiss milli fuq pazjenti li ngħataw plaċebo, huma elenkati fit-tabella ta’ hawn taħt. Iżda Tasmar, bħala inibittur ta’ COMT, huwa magħruf li jżid il-bio-attività tal-levodopa li huwa ko-amministrat. B’konsegwenza ta’ dan iż-żjieda ta’ stimulazzjoni dopaminerġiku jista’ jwassal għal effetti mhux mixtieqa dopaminerġiċi li kienu osservati wara t-trattament ta’ inibitturi ta’ COMT. L-iktar komuni huma żjieda tad- diskinesija, nawżea, remettar, uġigħ abdominali, syncope problemi ortostatiċi, stitikezza, disturbi fl- irqad, sonnolenza , alluċinazzjoni u dijarrea

L-unika reazzjoni avversa li normalment twassal għall-waqfien ta’ Tasmar fi provi kliniċi kienet id- dijarrea (ara sezzjoni 4.4).

Komuni ħafna (>1/10)

Komuni (>1/100 > 1/10)

Mhux komuni (>1/1,000 > 1/100) Rari (>1/10,000 > 1/1,000)

Rari ħafna (< 1/10,000), mhux magħrufa (ma jistgħux jkunu estimati mill-informazzjoni provduta)

L-esperjenza b’Tasmar miksuba fi studji sperimentali paralleli magħmula għall-għarrieda fuq pazjenti tal-marda ta’ Parkinson jidhru fit-tabella segwenti, li tellenka r-reazzjonijiet avversi b’relazzjoni potenzjali ma’ Tasmar.

Sommarju tar-reazzjonijiet avversi li potenzjalment għandhom x’jaqsmu ma’ Tasmar, b’rati ta’ inċidenza approssimattivi għal studji tal-plaċebo ta’ fażi III:

Sistema tal-Klassifika ta’ l-

Inċidenza

Eventi avversi

Organi

 

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Komuni

Infezzjoni fil-Parti Respiratorja ta’

 

 

Fuq

Disturbi psikjatriċi

Komuni ħafna

Disturb ta’ l-irqad

 

 

Ħolm eċċessiv

 

 

Sonnolenza

 

 

Konfużjoni

 

 

Alluċinazzjoni

 

Mhux magħruf

Disturbi fil-kontroll ta’ impulsi

 

 

(Żieda fil-libido, ipersesswalità,

 

 

logħob tal-ażżard patologiku, infiq

 

 

jew xiri kompulsiv, teħid ta’

 

 

ammonti kbar ta’ ikel b’mod

 

 

frekwenti, teħid ta’ ikel b’mod

 

 

kompulsiv (ara sezzjoni 4.4))

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni ħafna

Diskinesija

 

 

Distonija

 

 

Uġigħ ta’ ras

 

 

Sturdament

 

 

Ħedla ta’ ngħas

 

 

Ilmenti ortostatiċi

 

Rari ħafna

Kumpless ta’ Sintomi tas-

 

 

Sindrome Newrolettiku Malinn

 

 

(ara sezzjoni 4.4)

 

Komuni

Ipokinessija

 

 

 

 

 

Syncope

 

 

 

Disturbi gastro-intestinali

Komuni ħafna

Nawżea

 

 

 

 

 

Dijarrea

 

Komuni

Remettar

 

 

Kostipazzjoni

 

 

Xerostomija

 

 

Uġigħ abdominali

 

 

Dispepsija

Disturbi fil-metaboliżmu u n-

Komuni ħafna

Anoreksja

nutrizzjoni

 

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’

Komuni

Tagħriq eċċessiv

taħt il-ġilda

 

 

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema

Komuni

Bdil fil-kulur ta’ l-urina

urinarja

 

 

Disturbi ġenerali u kundizzjonijiet

Komuni

Uġigħ fis-sider

ta’ mnejn

 

 

Jingħata

 

 

 

 

Marda tixbaħ lill-influwenza

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Rari

Ħsara fiċ-ċelluli tal-fwied (ara

 

 

sezzjoni 4.4)

Sistema tal-Klassifika ta’ l-

Inċidenza

Eventi avversi

Organi

 

 

Investigazzjonijiet

Mhux magħruf

Żieda ta’ alanine aminotransferase

 

 

(ALT)

Żieda ta’ alanine aminotransferase

Żjidiet għal aktar minn tliet darbiet daqs il-limitu massimu tan-normal (ULN) fl-alanine aminotransferase (ALT) dehru f’1% tal-pazjenti li ngħataw Tasmar 100 mg tliet darbiet kuljum, u fi 3% tal-pazjenti fuq 200 mg tliet darbiet kuljum. Iż-żidiet kienu bejn wieħed u ieħor darbtejn aktar probabbli fin-nisa. Iż-żidiet normalment dehru fi żmien 6 sa 12-il ġimgħa mill-bidu tat-trattament, u ma kinux assoċjati ma’ xi sinjali jew sintomi kliniċi. F’madwar nofs il-każijiet il-livelli ta’ transaminase irritornaw għall-valuri normali b’mod spontanju waqt li l-pazjenti komplew it- trattament b’Tasmar. Fil-bqija, meta t-trattament twaqqaf, il-livelli ta’ transaminase irritornaw għal- livelli ta’ qabel it-trattament.

Ħsara fiċ-ċelluli tal-fwied

Waqt l-użu fis-suq ġew irrappurtati każijiet rari ta’ dannu epatoċellulari li rriżulta fil-mewt (ara sezzjoni 4.4).

Kumpless ta’ Sintomi tas-Sindrome Newrolettiku Malinn

Wara t-tnaqqis jew il-waqfien ta’ Tasmar u wara l-introduzzjoni ta’ Tasmar meta din tingħata waqt li jitnaqqsu b’mod sinjifikanti medikazzjonijiet dopaminerġiċi oħrajn, ġew rappurtati każijiet iżolati ta’ pazjenti b’sintomi suġġestivi tal-Kumpless Sintomatiku tas-Sindromu Malinn Newroleptiku (ara sezzjoni 4.4). Barra minn hekk, ġiet ossevata r-rhabdomyolysis, sekondarja għall-NMS jew diskinesija severa.

Bdil fil-kulur ta’ l-urina: Tolcapone u l-metaboliti tiegħu huma sofor u jistgħu jikkawżaw intensità fil- kulur ta’ l-urina tal-pazjent li ma tikkawża l-ebda dannu.

Disturbi fil-kontroll tal-impuls: Logħob tal-azzard patoloġiku, żjieda fil-libido, ipersesswalità, xiri jew bejgħ koerċittiv, teħid ta’ ammonti kbar ta’ ikel b’mod frekwenti u teħid ta’ ikel b’mod koerċittiv jistgħu jseħħu f’pazjenti kkurati b’agonisti ta’ dopamine u/jew kura dopaminerġika oħra bħal Tasmar f’assoċjazzjoni ma’ levodopa (ara sezzjoni 4.4 “Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu”).

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V*.

4.9 Doża eċċessiva

Każi iżolati ta’ doża eċċessiva intenzjonali jew aċċidentali bil-pilloli tolcapone kienu rrapportati. Iżda tant kemm kienu diversi ċ-ċirkostanza kliniċi ta’ dawn il-każi, li ma huma deduttibbli l-ebda konklużjonijiet ġenerali.

L-ogħla doża ta’ tolcapone amministrata lil umani kienet ta’ 800 mg tliet darbiet kuljum, kemm flimkien ma’ amministrazzjoni ta’ levodopa u kemm mingħajrha, fi studju ta’ ġimgħa fuq voluntiera anzjani b’saħħithom. L-ogħla konċentrazzjonijiet ta’ plażma ta’ tolcapone b’din id-doża kienu medja ta’ 30 µg/ml (ikkumparati ma’ 3 u 6 µg/ml b’100 mg tid u 200 mg tid ta’ tolcapone rispettivament).

Ġew osservati nawżea, remettar u sturdament, partikolarment meta mogħti flimkien mal-levodopa.

Kontroll ta’ dożi eċċessivi: Huwa rakkomandat li l-pazjent jintbagħat l-isptar. Hija indikata wkoll il- kura ta’ appoġġ ġenerali. Mhux probabbli d-dijaliżi tad-demm tkun ta’ benefiċċju, meta wieħed jikkunsidra t-tagħrif fiżikokimiku tat-taħlita.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċina Anti-Parkinson, aġenti dopaminerġiċi Kodiċi ATC:

NO4BX01

Mekkaniżmu ta’ azzjoni:

Tolcapone huwa inibitur catechol-O-methyltransferase (COMT) oralment attiv, selettiv u riversibbli. Meta amministrat flimkien ma’ levodopa u inibitur ta’ l-amino acid decarboxylase aromatiku (AADC-I), jista’ jwassal għal livelli ta’ plażma ta’ levodopa aktar stabbli billi jnaqqas il-metaboliżmu ta’ levodopa għal 3-methoxy-4-hydroxy-L-phenylalanine (3-OMD).

Livelli ta’ plażma 3-OMD għoljin ġew assoċjati ma’ rispons fqir għal-levodopa f’pazjenti jsofru mill- marda ta’ Parkinson. Tolcapone inaqqas b’mod evidenti il-formazzjoni ta’ 3-OMD.

Effetti farmakodinamiċi:

Studji fuq voluntiera b’saħħithom urew li wara l-amministrazzjoni orali tolcapone jinibixxi riversibilment l-attività ta’ eritroċit COMT uman. L-inibizzjoni hija relatata mill-qrib mal- konċentrazzjoni ta’ tolcapone tal-plażma. B’200 mg ta’ tolcapone, l-inibizzjoni massima ta’ l-attività ta’ l-eritroċit COMT tkun, bħala medja, aktar minn 80%. Waqt id-doża ta’ Tasmar 200 mg tliet darbiet kuljum, l-inibizzjoni ta’ eritroċit COMT fil-kontenitur hija ta’ 30% sa 45%, mingħajr żvilupp ta’ tolleranza.

Wara li twaqqaf tolcapone ġiet osservata elevazzjoni temporanja ‘il fuq mil-livelli ta’ qabel it- trattament ta’ l-attività ta’ eritroċit COMT. Madanakollu, studju fuq pazjenti jsofru mill-marda ta’ Parkinson ikkonferma li wara li twaqqaf it-trattament ma kien hemm l-ebda bidla sinifikanti fil- farmakokinetiċi ta’ levodopa jew fir-rispons tal-pazjent għal levodopa meta mqabbel mal-livelli ta’ qabel it-trattament.

Meta Tasmar tingħata flimkien ma’ levodopa, iżżid il-biodisponibilità (AUC) relattiva ta’ levodopa b’madwar id-doppju. Dan minħabba nuqqas fit-tneħħija ta’ L-dopa li jwassal biex titwal il-half-life ta’ l-eliminazzjoni terminali (t1/2) ta’ levodopa. Ġeneralment, l-ogħla livell ta’ konċentrazzjoni ta’ plażma tal-levodopa, bħala medja (Cmax), u l-ħin ta’ l-event tagħha (tmax) ma kinux affetwati. L-effett jidher wara l-ewwel amministrazzjoni. Studji fuq voluntiera b’saħħithom u fuq pazjenti jsofru mill-marda ta’ Parkinson ikkonfermaw li l-effett massimu jidher b’100 – 200 mg ta’ tolcapone. Il-livelli ta’ plażma ta’ 3-OMD tnaqqsu, b’mod evidenti u indipendentement mid-doża, b’tolcapone meta dan kien mogħti ma’ levodopa/AADC-I (aromatic amino acid decarboxylase - inhibitor) (benserazide jew carbidopa).

L-effett ta’tolcapone fuq il-farmakokinetiċi ta’ levodopa huwa simili fuq il-formulazzjonijiet farmaċewtiċi kollha ta’ levodopa/benserazide u levodopa/karbidopa; huwa indipendenti mid-doża ta’ levodopa, il-proporzjon levodopa/AADC-I (benserazide jew karbidopa) u l-użu ta’ formulazzjonijiet li jerħu il-mediċina b’mod modifikat..

Effikaċja Klinika u Sigurtà:

Studji kliniċi tal-plaċebo double-blind kkontrollati wrew tnaqqis sinifikanti ta’ madwar 20% sa 30% fil-ħin OFF u żjieda simili fil-ħin ON, akkumpanjat minn tnaqqis fis-severità tas-sintomi f’pazjenti li jvarjaw waqt li jkunu qegħdin jingħataw Tasmar. L-evalwazzjonijiet ta’ l-effikaċja globali ta’ l- investigatur ukoll urew titjib.

Prova double-blind qabblet Tasmar ma’ entacapone fil-pazjenti jsofru mill-marda ta’ Parkinson li kellhom mill-inqas tliet sigħat ta’ ħin OFF kuljum waqt li kienu qegħdin jingħataw terapija ta’ levodopa ottimizzata. Ir-riżultat prinċipali kien il-proporzjon ta’ pazjenti b’siegħa jew aktar ta’ żjieda fil-ħin ON (ara Tabella 1).

Tab. 1 Riżultat Prinċipali u Riżultat Sekondarju ta’ Prova double-blind

 

Entacapone

Tolcapone

Valur p

95% CI

 

N=75

N=75

 

 

Riżultat Prinċipali

 

 

 

 

Numru (proporzjon) b’ ≥1 siegħa ta’ rispons f’ħin ON

32 (43 %)

40 (53 %)

p=0.191

-5.2;26.6

Riżultat Sekondarju

 

 

 

 

Numru (proporzjon) b’titjib moderat jew li jinħass

19 (25 %)

29 (39 %)

p=0.080

-1.4;28.1

Numru (proporzjon) imtejjeb fuq kemm ir-riżultat

13 (17 %)

24 (32 %)

NA

NA

prinċipali kif ukoll dak sekondarju

 

 

 

 

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Fil-firxa terapewtika, il-farmakokinetika ta’tolcapone hija linejari u indipendenti mill- amministrazzjoni flimkien mal-levodopa/AADC-I (benserazide jew carbidopa).

Assorbiment: Tolcapone jiġi assorbit malajr b’ tmax ta’ madwar sagħtejn. Il-biodisponibilità ta’ amministrazzjoni orali hija ta’ madwar 65%. Tolcapone ma jakkumulax b’doża ta’ tliet darbiet kuljum ta’ 100 jew 200 mg. B’dawn id-dożi, Cmax ikun ta’ madwar 3 u 6 µg/ml, rispettivament. L-ikel jista’ jdewwem jew jnaqqas l-assorbiment tat-tolcapone, iżda l-biodisponibilità relattiva ta’ doża ta’ tolcapone meħuda ma’ l-ikel xorta hija ta’ 80% sa 90%.

Distribuzzjoni: Il-volum ta’ distribuzzjoni (Vss) ta’tolcapone huwa żgħir (9 l). Tolcapone ma jiġix distribwit ħafna fit-tessut minħabba l-irbit mal-proteini tal-plażma għoli tiegħu (>99.9%). Esperimenti in vitro urew li tolcapone jorbot l-aktar ma’ l-albumin tas-serum.

Bijotrasformazzjoni/Eliminazzjoni: Tolcapone jiġi kważi kompletament metabolizzat qabel l- eskrezzjoni, b’ammont żgħir ħafna biss (0.5% tad-doża) li jibqa’ mhux mibdul fl-urina. Il-mod metaboliku prinċipali ta’ tolcapone huwa l-konjugazzjoni ma’ l-glukuronid inattiv tiegħu. Barra minn hekk, it-taħlita tiġi methylated b’COMT sa 3-O-methyl-tolcapone u metabolizzat biċ-ċitokromi P450 3A4 u P450 2A6 għal alkoħol primarju (idrossillazzjoni tal-kategorija ta’ methyl), li sussegwentement jiġi ossidizzat għall-aċtu karbossilliku. It-tnaqqis għal ammina putattiva, kif ukoll bħala l-N- aċetilazzjoni sussegwenti, jidher ftit inqas. Wara l-amministrazzjoni orali, 60% tal-materjal relatat mal-mediċina joħroġ ma’ l-urina u 40% ma’ l-ippurgar.

Tolcapone hija mediċina bi proporzjon ta’ estrazzjoni baxx (proporzjon ta’ estrazzjoni = 0.15), bi tneħħija sistemika moderata ta’ madwar 7 L/h. Il- t1/2 ta’tolcapone huwa ta’ madwar sagħtejn.

Indeboliment epatiku: Minħabba r-riskju ta’ ħsara fil-fwied osservata waqt l-użu wara li l-prodott tpoġġa fuq is-suq, Tasmar m’għandux jittieħed minn pazjenti b’mard tal-fwied jew b’żjieda ta’ enżimi fil-fwied. Studju fuq pazjenti b’indeboliment epatiku wera li marda tal-fwied mhux ċirrotika moderata ma kellhiex impatt fuq il-farmakokinetiċi ta’ tolcapone. Madanakollu, f’pazjenti b’marda tal-fwied

ċirrotika moderata, it-tneħħija ta’ tolcapone mhux marbut kienet imnaqqsa bi kważi 50 %. Dan it- tnaqqis jista’ jżid il-konċentrazzjoni medja tal-mediċina mhux marbut għal darbtejn.

Indeboliment renali: Il-farmakokinetiċi ta’tolcapone għadhom ma ġewx investigati f’pazjenti b’indeboliment renali. Madanakollu, ir-relazzjoni bejn il-funzjoni tal-kliewi u l-farmakokinetiċi ta’tolcapone ġiet investigata fuq farmakokinetiċi tal-popolazzjoni waqt provi kliniċi. L-informazzjoni ta’ aktar minn 400 pazjent ikkonfermat li fuq firxa wiesa ta’ valuri ta’ tneħħija ta’ kreatinina (30- 130 mL/min) il-farmakokinetiċi ta’tolcapone ma jiġux affetwati mill-funzjoni tal-fwied. Dan jista’ jiġi spjegat mill-fatt li ammont żgħir biss ta’ tolcapone mhux mibdul joħroġ ma’ l-urina, u l-metabolit prinċipali, glukuronid tat-tolcapone, joħroġ kemm fl-urina u kemm ma’ l-ippurgar.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà tal-farmakoloġika, effett tossiku minn dożi repetuti, effett tossiku fuq il-ġeni, riskju ta’ kanċer, effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

Karċinoġenesi, mutaġenesi: 3% u 5% tal-firien fil-gruppi ta’ doża moderata u dik għolja, rispettivament, fl-istudju fuq 24 xahar dwar il-karċinoġeniċità dehru li għandhom tumuri epitelijali fil- kliewi (adenoma jew karċinoma). Fil-grupp b’doża għolja fl-istudju dwar il-karċinoġeniċità tal-firien dehret żjieda fl-inċidenza ta’ adenokarċinoma fl-utru. Iżda ma ġiet osservata l-ebda evidenza ta’ tossiċità fil-kliewi tal-grupp fuq doża baxxa. Ma kien hemm l-ebda sejbiet renali simili fl-istudji karċinoġenetiċi tal-ġrieden u tal-klieb.

Mutaġnesi: F’serje kompleta ta’ studji tal-mutaġeniċità intwera li tolcapone mhux ġenotossiku.

Tossiċità għar-riproduzzjoni: Meta amministrat waħdu tolcapone wera li la huwa teratoġeniku u lanqas ma għandu effetti relevanti fuq il-fertilità.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Il-pillola minn ġewwa:

Calcium hydrogen phosphate (anhydrous)

Microcrystalline cellulose

Polvidone K30

Sodium starch glycollate

Lactose monohydrate

Talc

Magnesium stearate

Kisi b’rita:

Methylhydroxypropylcellulose,

Talc

Yellow iron oxide (E 172)

Ethylcellulose

Titanium dioxide (E 171)

Triacetin

Sodium lauril sulfate

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

5 snin

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali ma għandu bżonn l-ebda kondizzjonijiet speċjali għal ħażna.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Tasmar hija disponibbli f’folji PVC/PE/PVDC (daqsijiet tal-pakkett ta’ 30 u ta’ 60 pillola miksija b’rita) u fi fliexken tal-ħġieġ ambra mingħajr dessikant (daqsijiet tal-pakkett ta’ 100 pillola miksija b’rita).

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali għar-rimi.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Meda AB

Pipers vag 2A

S-170 09 Solna

L-Isvezja

8. NUMRI TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 27 ta’ Awwissu 1997

Tiġdid tal-awtorizzazzjoni: 31 ta’ Awwissu 2004

Data tal-aħħar tiġdid: 21 ta’ Lulju 2014

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati