Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tecfidera (dimethyl fumarate) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - N07XX09

Updated on site: 10-Oct-2017

Isem tal-MediċinaTecfidera
Kodiċi ATCN07XX09
Sustanzadimethyl fumarate
ManifatturBiogen Idec Ltd

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Tecfidera 120 mg kapsuli ibsin gastroreżistenti

Tecfidera 240 mg kapsuli ibsin gastroreżistenti

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Tecfidera 120mg kapsula

Kull kapsula fiha 120 mg ta’ dimethyl fumarate.

Tecfidera 240mg kapsula

Kull kapsula fiha 240 mg ta’ dimethyl fumarate

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Kapsula iebsa gastroreżistenti

Tecfidera 120mg kapsula

Kapsula iebsa gastroreżistenti ħadra u bajda stampata b’‘BG-12 120 mg’.

Tecfidera 240mg kapsula

Kapsula iebsa gastroreżistenti ħadra stampata b’’BG-12 240 mg’.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Tecfidera hu indikat għall-kura ta’ pazjenti adulti li għandhom sklerożi multipla li tirkadi u tbatti (Jekk jogħġbok irreferi għal sezzjoni 5.1 għal informazzjoni importanti dwar il-popolazzjonijiet li għalihom l-effikaċja ġiet determinata).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura għandha tinbeda taħt is-superviżjoni ta’ tabib li għandu esperjenza fil-kura tal-marda.

Pożoloġija

Id-doża tal-bidu hi ta’ 120 mg darbtejn kuljum. Wara 7 ijiem, id-doża tiżdied għad-doża rakkomandata ta’ 240 mg darbtejn kuljum.

Tnaqqis temporanju fid-doża għal 120 mg darbtejn kuljum jista’ jnaqqas l-okkorrenza ta’ fwawar u reazzjonijiet avversi gastrointestinali. Fi żmien xahar, id-doża rakkomandata ta’ 240 mg darbtejn kuljum għandha titkompla.

Tecfidera għandu jittieħed mal-ikel (ara sezzjoni 5.2). Għal dawk il-pazjenti li jista’ jkollhom reazzjonijiet avversi ta’ fwawar jew gastrointestinali, li jieħdu Tecfidera mal-ikel jista’ jtejjeb it- tollerabilità (ara sezzjonijiet 4.4, 4.5 u 4.8).

Anzjani

Studji kliniċi dwar Tecfidera kellhom esponiment limitat għal pazjenti ta’ 55 sena jew aktar, u ma inkludewx numri suffiċjenti ta’ pazjenti li kellhom 65 sena jew aktar biex jiġi stabbilit jekk dawn jirrispondux b’mod differenti minn individwi iżgħar (ara sezzjoni 5.2). Ibbażat fuq il-mod ta’ azzjoni tas-sustanza attiva, m’hemm l-ebda raġunijiet teoretiċi għal kwalunkwe ħtieġa ta’ aġġustamenti fl- anzjani.

Indeboliment tal-kliewi u tal-fwied

Tecfidera ma ġiex studjat f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi jew tal-fwied. Ibbażat fuq studji kliniċi dwar il-farmakoloġija, l-ebda aġġustamenti fid-doża mhuma meħtieġa (ara sezzjoni 5.2). Għalhekk kawtela għandha tintuża meta pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi jew tal-fwied jiġu kkurati (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Tecfidera fi tfal u adolexxenti minn età ta’ 10 sa 18-il sena ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli. M’hemmx użu rilevanti ta’ Tecfidera fi tfal ta’ inqas minn

10 snin għall-indikazzjoni ta’ sklerożi multipla li tirkadi u tbatti.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Għal użu orali.

Il-kapsula jew il-kontenut tagħha m’għandhomx jitfarrku, jinqasmu, jinħallu, jiġu msoffa jew jintmagħdu, għax il-kisja enterika tal-mikropilloli timpedixxi effetti irritant fuq l-imsaren.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Testijiet tal-laboratorju/demm

Tibdil fir-riżultati fit-testijiet tal-laboratorju tal-kliewi ġew osservati fi provi kliniċi f’individwi kkurati b’Tecfidera (ara sezzjoni 4.8). L-implikazzjonijiet kliniċi ta’ dan it-tibdil mhumiex magħrufa. Evalwazzjoni tal-funzjoni tal-kliewi (eż. kreatinina, urea nitrogen fid-demm u analiżi tal-awrina) hi rakkomandata qabel il-bidu tal-kura, wara 3 u 6 xhur ta’ kura, kull 6 sa 12-il xahar wara dak il- perjodu, u kif indikat klinikament.

Ħsara fil-fwied ikkawżata mill-mediċina, li tinkludi żieda fl-enzimi tal-fwied (≥ 3 tal-ULN) u żieda fil-livelli totali tal-bilirubina (≥ 2 ULN) tista’ tirriżulta mill-kura b’Tecfidera. Il-ħin li jibda jista’ jkun dirett, diversi ġimgħat jew aktar. Il-fejqan tal-avvenimenti avversi ġie osservat wara li l-kura twaqqfet. L-evalwazzjoni ta’ aminotransferases tas-serum (eż. ALT, AST) u l-livelli totali tal-bilirubina huma rakkomandati qabel il-bidu tal-kura u matul il-kura, kif indikat klinikament.

Pazjenti kkurati b’Tecfidera jistgħu jiżviluppw limfopenija severa fit-tul (ara sezzjoni 4.8). Tecfidera ma ġiex studjat f’pazjenti b’għadd baxx ta’ limfoċiti li kien jeżisti minn qabel u għandu jkun hemm kawtela meta pazjenti bħal dawn jiġu kkurati. Qabel ma tinbeda l-kura b’Tecfidera, għadd sħiħ kurrenti tad-demm, li jinkludi l-limfoċiti, irid jitwettaq. Jekk jinstab li l-għadd tal-limfoċiti jkun taħt il- medda normali, evalwazzjoni bir-reqqa tal-kawżi possibbli għandha titlesta qabel il-bidu tal-kura b’Tecfidera.

Wara li tinbeda t-terapija, l-għadd sħiħ tad-demm, li jinkludi l-limfoċiti, irid jitwettaq kull 3 xhur.

Ikkunsidra l-interruzzjoni ta’ Tecfidera f’pazjenti b’għadd ta’ limfoċiti ta’ <0.5x109/L li jippersisti għal aktar minn 6 xhur. Il-bilanċ tal-benefiċċju/riskju tat-terapija għandu jiġi kkunsidrat mill-ġdid f’diskussjoni mal-pazjent fil-kuntest ta’ għażliet terapewtiċi oħrajn disponibbli. Fatturi kliniċi, evalwazzjoni ta’ kwalunkwe investigazzjonijiet tal-laboratorju u immaġini jistgħu jiġu inklużi bħala parti minn dan il-kunsiderazzjoni mill-ġdid. Jekk il-kura titkompla minkejja għadd persistenti ta’ limfoċiti ta’ < 0.5x109/L, hi rakkomandata viġilanza mtejba (ara wkoll is-sottosezzjoni fuq PML). L- għadd ta’ limfoċiti għandu jiġi segwit sal-irkupru. Mal-irkupru u fl-assenza ta’ għażliet alternattivi ta’ kura, deċiżjonijiet dwar jekk jerġax jibda Tecfidera jew le wara li tkun twaqqfet il-kura, għandhom ikunu bbażati fuq ġudizzju kliniku.

Evalwa l-benefiċċju/riskju f’pazjenti b’għadd ta’ limfoċiti ta’ ≥0.5 x 109/L u <0.8 x 109/L għal aktar minn sitt xhur.

Immaġni MR

Qabel tinbeda l-kura b’Tecfidera, MRI fil-linja bażi għandha tkun disponibbli (normalment fi żmien 3 xhur) bħala referenza. Il-ħtieġa għal skannjar MRI addizzjonali għandha tiġi kkunsidrata skont ir- rakkomandazzjonijiet nazzjonali u lokali. Immaġini MRI jistgħu jiġu kkunsidrati bħala parti minn viġilanza miżjuda f’pazjenti kkunsidrati li huma f’riskju akbar ta’ PML. F’każ ta’ suspett kliniku ta' PML, l-MRI għandha titwettaq immedjatament għal skopijiet dijanjostiċi.

Lewkoenċefalopatija Multifokali Progressiva (PML)

Każijiet ta’ PML seħħew b’Tecfidera u prodotti oħrajn li fihom fumarates fl-isfond ta’ limfopenija moderata sa severa u fit-tul. PML hi infezzjoni opportunistika kkawżata mill-John-Cunningham virus (JCV), li tista’ tkun fatali jew tirriżulta f’diżabilità severa. PML tista’ sseħħ biss fil-preżenza ta’ infezzjoni b’JCV. Jekk isir l-ittestjar għal JCV, għandu jiġi kkunsidrat li l-influwenza tal-limfopenija fuq il-preċiżjoni tat-test tal-antikorpi anti-JCV ma ġietx studjata f’pazjenti kkurati b’Tecfidera.

Għandu jiġi nnutat ukoll li test tal-antikorpi anti-JCV b’riżultat negattiv (fil-preżenza ta’ għadd normali ta’ limfoċiti) ma jipprekludix il-possibbiltà ta’ infezzjoni sussegwenti b’JCV.

Mal-ewwel sinjal jew sintomu li jissuġġerixxi PML, waqqaf Tecfidera u wettaq evalwazzjonijiet dijanjostiċi adattati. Is-sintomi ta’ PML jistgħu jkunu simili għal rikaduta ta’ MS. Sintomi tipiċi assoċjati ma’ PML huma ħafna, li jseħħu fuq perjodu ta’ minn jiem sa ġimgħat, u jinkludu dgħufija progressiva fuq naħa waħda tal-ġisem jew guffaġni tad-dirgħajn/riġlejn, disturb tal-vista, u tibdil ta’ kif wieħed jaħseb, fil-memorja, u fl-orjentazzjoni, li twassal għal konfużjoni u tibdil fil-personalità.

Kura fil-passat b’terapiji immunosoppressivi jew immunomodulanti

Ma twettqux studji biex jevalwaw l-effikaċja u s-sigurtà ta’ Tecfidera meta l-pazjenti jaqilbu minn terapiji oħrajn li jimmodifikaw il-marda, għal Tecfidera. Il-kontribuzzjoni ta’ terapija immunosoppressiva fil-passat għall-iżvilupp ta’ PML f’pazjenti kkurati b’Tecfidera mhijiex magħrufa. Meta l-pazjenti jaqilbu minn terapiji oħrajn li jimmodifikaw il-marda, għal Tecfidera, il-half-life u l- mod ta’ azzjoni tat-terapija l-oħra, għandhom jiġu kkunsidrati sabiex jiġi evitat effett immuni addittiv filwaqt li fl-istess ħin jiġi jitnaqqas ir-riskju tal-attivazzjoni mill-ġdid tal-marda ta’ MS.

Għadd sħiħ tad-demm hu rakkomandat qabel ma jinbeda Tecfidera u b’mod regolari matul il-kura (ara testijiet tad-Demm/laboratorju hawn fuq).

Tecfidera ġeneralment jista’ jinbeda immedjatament wara t-twaqqif ta’ interferon jew glatiramer acetate.

Indeboliment sever tal-kliewi u tal-fwied

Minħabba li Tecfidera ma ġiex studjat f’pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi jew indeboliment sever tal-fwied, għandha tintuża kawtela f’dawn il-pazjenti (ara sezzjoni 4.2).

Mard gastrointestinali sever attiv

Tecfidera għadu ma ġiex studjat f’pazjenti b’mard gastrointestinali sever attiv u għalhekk għandha tintuża kawtela f’dawn il-pazjenti.

Fwawar

Fil-provi kliniċi, 34% tal-pazjenti kkurati b’Tecfidera kellhom il-fwawar. Fil-maġġoranza tal-pazjenti li kellhom il-fwawar, dawn kienu ħfief jew moderati fis-severità.

Fil-provi kliniċi, 3 pazjenti minn total ta’ 2,560 pazjent kkurati b’Tecfidera kellhom sintomi ta’ fwawar serji li probabbli kienu sensittività eċċessiva jew reazzjonijiet anafilattojdi. Dawn l- avvenimenti ma kinux ta’ periklu għall-ħajja, iżda wasslu biex il-pazjenti ddaħħlu l-isptar. Dawk li jagħtu riċetta u l-pazjenti għandhom ikunu konxji minn din il-possibbiltà f’każ ta’ reazzjonijiet severi ta’ fwawar (ara sezzjonijiet 4.2, 4.5 u 4.8).

Infezzjonijiet

Fi studji ta’ fażi III ikkontrollati bi plaċebo, l-inċidenza ta’ infezzjonijiet (60% kontra 58%) u infezzjonijiet serji (2% kontra 2%) kienet simili f’pazjenti kkurati b’Tecfidera jew plaċebo, rispettivament. Ma kien hemm l-ebda żieda fl-inċidenza ta’ infezzjonijiet serji osservata f’pazjenti b’għadd ta’ limfoċiti ta’ <0.8x109/L jew <0.5x109/L. Matul il-kura b’Tecfidera fil-provi dwar MS ikkontrollati bi plaċebo, il-medja tal-għadd tal-limfoċiti naqset b’madwar 30% mil-linja bażi wara sena u mbagħad stabbilizzat (ara sezzjoni 4.8). Il-medja tal-għadd tal-limfoċiti baqgħet fil-limiti normali. Pazjenti b’għadd ta’ limfoċiti ta’ <0.5x109/l ġew osservati f’<1% ta’ pazjenti kkurati bi plaċebo u f’6% ta’ pazjenti kkurati b’Tecfidera. Fl-istudji kliniċi (kemm ikkontrollati kif ukoll mhux ikkontrollati), 9% tal-pazjenti kellhom għadd ta’ limfoċiti ta’ ≥0.5 x 109/L u <0.8 x 109/L għal mill- inqas sitt xhur. 2% tal-pazjenti kellhom għadd ta’ limfoċiti ta’ <0.5 x 109/L għal mill-inqas sitt xhur. F’dawn il-pazjenti, il-maġġoranza tal-għadd ta’ limfoċiti baqgħet ta’ <0.5 x 109/L b’terapija kontinwa.

Jekk it-terapija titkompla fil-preżenza ta’ limfopenija fit-tul moderata sa severa, ir-riskju ta’ infezzjoni opportunistika, li tinkludi Lewkoenċefalopatija Multifokali Progressiva (PML), ma jistax jiġi eskluż (jekk jogħġbok irreferi għas-sottosezzjoni PML hawn fuq għal aktar dettalji).

Jekk pazjent jiżviluppa infezzjoni serja, is-sospensjoni tal-kura b’Tecfidera għandha tiġi kkunsidrata u l-benefiċċji u r-riskji għandhom jiġu evalwati mill-ġdid qabel il-bidu mill-ġdid tat-terapija. Pazjenti li jkunu qegħdin jirċievu Tecfidera għandhom jingħataw istruzzjonijiet biex jirrappurtaw sintomi ta’ infezzjonijiet lil tabib. Pazjenti b’infezzjonijiet serji m’għandhomx jibdew il-kura b’Tecfidera sakemm l-infezzjoni(jiet) ifiequ.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Tecfidera ma ġiex studjat flimkien ma’ terapiji antineoplastiċi jew immunosoppressivi u għalhekk għandha tintuża kawtela matul l-għoti fl-istess ħin. Fi studji kliniċi dwar sklerożi multipla, il-kura fl- istess ħin ta’ rikaduti b’kors qasir ta’ kortikosterojdi ġol-vini ma ġietx assoċjata ma’ żieda klinikament rilevanti ta’ infezzjoni.

It-tilqim matul il-kura b’Tecfidera ma ġiex studjat. Mhux magħruf jekk il-kura b’Tecfidera tistax tnaqqas l-effettività ta’ xi tilqim. Tilqim ħaj jista’ jikkawża żieda fir-riskju ta’ infezzjoni klinika u m’għandux jingħata lil pazjenti kkurati b’Tecfidera ħlief jekk, f’każijiet eċċezzjonali, dan ir-riskju potenzjali jiġi kkunsidrat li jingħeleb mir-riskju għall-individwu li ma jingħatax it-tilqima.

Matul il-kura b’Tecfidera, l-użu fl-istess ħin ta’ derivattivi oħrajn ta’ fumaric acid (topiku jew sistemiku) għandu jiġi evitat.

Fil-bnedmin, dimethyl fumarate jiġi metabolizzat b’mod estensiv permezz ta’ esterases qabel jilħaq iċ- ċirkolazzjoni sistemika u metaboliżmu addizzjonali jseħħ permezz taċ-ċiklu ta’ tricarboxylic acid, mingħajr ebda involviment tas-sistema ta’ ċitokrom P450 (CYP). Riskji potenzjali ta’ interazzjonijiet tal-mediċina ma ġewx identifikati minn studji in vitro dwar inibizzjoni ta’ CYP u studji ta’ induzzjoni, studju dwar p-glikoproteina, jew studji dwar it-twaħħil mal-proteini ta’ dimethyl fumarate u monomethyl fumarate (metabolit primarju ta’ dimethyl fumarate).

Prodotti mediċinali komunement użati f’pazjenti bi sklerożi multipla, interferon beta-1a u glatiramer acetate mogħtija ġol-muskoli, kienu klinikament ittestjati għal interazzjonijiet potenzjali ma’ dimethyl fumarate u ma bidlux il-profil farmakokinetiku ta’ dimethyl fumarate.

L-għoti ta’ 325 mg (jew ekwivalenti) ta’ acetylsalicylic acid pilloli mhux b’kisja enterika, 30 minuta qabel Tecfidera, fuq perjodu ta’ 4 ijiem ta’ dożaġġ, ma bidilx il-profil farmakokinetiku ta’ Tecfidera u naqqas l-okkorrenza u s-severità ta’ fwawar fi studju fuq voluntiera b’saħħithom. Madankollu, l-użu fit-tul ta’ acetylsalicylic acid mhuwiex rakkomandat għall-immaniġġjar tal-fwawar. Riskji potenzjali assoċjati mat-terapija b’acetylsalicylic acid għandhom jiġu kkunsidrati qabel l-għoti flimkien ma’

Tecfidera (ara sezzjonijiet 4.2, 4.4 u 4.8).

Terapija fl-istess ħin bi prodotti mediċinali nefrotossiċi (bħal aminoglycosides, dijuretiċi, NSAIDs jew lithium) jista’ jżid il-potenzjal ta’ reazzjonijiet avversi tal-kliewi (eż. proteinurija) f’pazjenti li jkunu qed jieħdu Tecfidera (ara sezzjoni 4.8).

Il-konsum ta’ ammonti moderati ta’ alkoħol ma bidlux l-esponiment għal Tecfidera u ma kienx assoċjat ma’ żieda fir-reazzjonijiet avversi. Il-konsum ta’ kwantitajiet kbar ta’ xorb alkoħoliku qawwi mhux dilwit (iktar minn 30% ta’ alkoħol skont il-volum) jista’ jwassal għal żieda fir-rati ta’ dissoluzzjoni ta’ Tecfidera u, għalhekk, jista’ jżid il-frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi gastrointestinali.

Studji dwar induzzjoni ta’ CYP in vitro ma wrewx interazzjoni bejn Tecfidera u kontraċettivi orali. Fi studju in vivo, l-għoti flimkien ta’ Tecfidera ma’ kontraċettiv orali kombinat (norgestimate u ethinyl estradiol) ma kkawża l-ebda bidla rilevanti fl-esponiment tal-kontraċettiv orali. Ma saru l-ebda studji dwar l-interazzjoni b’kontraċettivi orali li jkun fihom progestogens oħrajn, madankollu, effett ta’ Tecfidera fuq l-esponiment tagħhom mhuwiex mistenni.

Popolazzjoni pedjatrika

Studji ta’ interazzjoni saru biss fuq l-adulti.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx dejta jew hemm dejta limitata dwar l-użu ta’ dimethyl fumarate f’nisa tqal. Studji f’annimali urew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva (ara 5.3). Tecfidera mhux irrikkmandat waqt it-tqala u f’nisa li jistgħu joħorġu tqal li ma jkunux qed jużaw kontraċettivi adattati (ara sezzjoni 4.5). Tecfidera għandu jintuża biss waqt it-tqala jekk ikun meħtieġ b’mod ċar u jekk il-benefiċċju potenzjali jiġġustifika r-riskju potenzjali lill-fetu.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk dimethyl fumarate jew il-metaboliti tiegħu jiġux eliminati mill-ħalib tas-sider tal- bniedem. Ir-riskju gћat-trabi tat-twelid/tfal żgħar mhux eskluż. Gћandha tittieћed deċiżjoni jekk il- mara twaqqafx it-treddigћ jew twaqqafx it-trattament b’Tecfidera. Il-benefiċċju tat-treddigћ gћat- tarbija u l-benefiċċju tat-trattament gћall-mara għandhom jiġu kkunsidrati.

Fertilità

M’hemm l-ebda dejta klinika dwar l-effetti ta’ Tecfidera fuq il-fertilità tal-bniedem. Dejta minn studji ta’ qabel l-użu kliniku ma tissuġġerixxix li dimethyl fumarate se jkun assoċjat ma’ żieda fir-riskju ta’ fertilità mnaqqsa (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma sarux studji fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

L-iktar reazzjonijiet avversi komuni (inċidenza ta’ ≥10%) għal pazjenti kkurati b’Tecfidera kienu fwawar u avvenimenti gastrointestinali (i.e. dijarea, dardir, uġigħ addominali, uġigħ addominali fin- naħa ta’ fuq). Fwawar u avvenimenti gastrointestinali għandhom tendenza li jibdew kmieni fil-kors ta’ kura (primarjament matul l-ewwel xahar) u f’pazjenti li jkollhom avvenimenti ta’ fwawar u gastrointestinali, dawn l-avvenimenti jistgħu jseħħu b’mod intermittenti matul il-kura b’Tecfidera. L- iktar reazzjonijiet avversi rrappurtati b’mod komuni wasslu għat-twaqqif tal-kura (inċidenza ta’ >1%) f’pazjenti kkurati b’Tecfidera kienu fwawar (3%) u avvenimenti gastrointestinali (4%).

Fi studji kliniċi kkontrollati bi plaċebo u mhux ikkontrollati, total ta’ 2,468 pazjent irċivew Tecfidera u kienu segwiti għal perjodi sa 4 snin b’esponiment totali ekwivalenti għal 3,588 sena ta’ persuni. Madwar 1,056 pazjenti rċivew iktar minn sentejn ta’ kura b’Tecfidera. L-esperjenza fi provi kliniċi mhux ikkontrollati hi konsistenti mal-esperjenza fil-provi kliniċi kkontrollati bi plaċebo.

Sommarju tabulat ta’ reazzjonijiet avversi

Reazzjonijiet avversi, li kienu rrappurtati iktar b’mod frekwenti f’pazjenti kkurati b’Tecfidera meta mqabbla ma’ pazjenti kkurati bi plaċebo, qed jiġu ppreżentati fit-tabella hawn taħt. Din id-dejta nkisbet minn 2 provi kliniċi importanti ħafna ta’ Fażi 3, ikkontrollati bi plaċebo, double-blind, b’total ta’ 1,529 pazjenti kkurati b’Tecfidera u għal sa 24 xahar b’esponiment totali ta’ 2371 sena ta’ persuni (ara sezzjoni 5.1). Il-frekwenzi deskritti fit-tabella hawn taħt huma bbażati fuq 769 pazjent ikkurati b’Tecfidera 240 mg darbtejn kuljum u 771 pazjent ikkurati bi plaċebo.

Ir-reazzjonijiet avversi huma ppreżentati bħala termini ppreferuti MedDRA taħt is-Sistema tal- Klassifika tal-Organi MedDRA. L-inċidenza tar-reazzjonijiet avversi hawn taħt huma espressi skont il- kategoriji li ġejjin:

-Komuni ħafna (≥1/10)

-Komuni (≥1/100 sa <1/10)

-Mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100)

-Rari (≥1/10,000 sa <1/1,000)

-Rari ħafna (<1/10,000)

-Mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli)

Sistema tal-Klassifika tal-

Reazzjoni avversa

Kategorija ta’ frekwenza

Organi MedDRA

 

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Gastroenterite

Komuni

 

Lewkoenċefalopatija multifokali

Mhux magħruf

 

progressiva (PML) 1

Disturbi tad-demm u tas-sistema

Limfopenija

Komuni

limfatika

Lewkopenija

Komuni

Disturbi fis-sistema immuni

Sensittività eċċessiva

Mhux komuni

Disturbi fis-sistema nervuża

Sensazzjoni ta’ ħruq

Komuni

Disturbi vaskulari

Fwawar

Komuni ħafna

 

Fwawar jaħarqu

Komuni

Disturbi gastro-intestinali

Dijarea

Komuni ħafna

 

Dardir

Komuni ħafna

 

Uġigħ addominali fin-naħa ta’

Komuni ħafna

 

fuq

 

 

 

Uġigħ addominali

Komuni ħafna

 

Rimettar

Komuni

 

Dispepsja

Komuni

 

Gastrite

Komuni

 

Disturbi gastro-intestinali

Komuni

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Żieda f’aspartate

Komuni

 

aminotransferase

 

 

 

Żieda f’alanine aminotransferase

Komuni

 

Ħsara fil-fwied ikkawżata mill-

Mhux magħruf

 

mediċina1

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’

Ħakk tal-ġilda

Komuni

taħt il-ġilda

Raxx

Komuni

 

Eritema

Komuni

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema

Proteinurija

Komuni

urinarja

 

 

Disturbi ġenerali u

 

 

kondizzjonijiet ta’ mnejn

Tħoss is-sħana

Komuni

jingħata

 

 

Investigazzjonijiet

Ketoni mkejla fl-awrina

Komuni ħafna

 

Tinstab l-albumina fl-awrina

Komuni

 

Tnaqqis fl-għadd ta’ ċelluli tad-

Komuni

 

demm bojod

 

 

1 Reazzjonijiet avversi derivati biss

matul l-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq.

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Fwawar

Fi studji kkontrollati bi plaċebo, l-inċidenza ta’ fwawar (34% kontra 4%) u fwawar jaħarqu (7% kontra 2%) żdiedet f’pazjenti kkurati b’Tecfidera meta mqabbla ma’ plaċebo, rispettivament. Il-fwawar normalment huma deskritti bħala fwawar jew fwawar jaħarqu, iżda jistgħu jinkludu avvenimenti oħrajn (eż. sħana, ħmura, ħakk, u sensazzjoni ta’ ħruq). Avvenimenti ta’ fwawar għandhom tendenza li jibdew kmieni fil-kors ta’ kura (primarjament matul l-ewwel xahar) u f’pazjenti li jkollhom il- fwawar, dawn l-avvenimenti jistgħu jkomplu jseħħu b’mod intermittenti matul il-kura b’Tecfidera. F’pazjenti bi fwawar, il-maġġoranza kellhom avvenimenti ta’ fwawar li kienu ħfief jew moderati fis- severità. B’kollox, 3% tal-pazjenti kkurati b’Tecfidera waqqfu l-kura minħabba l-fwawar. L-inċidenza ta’ fwawar serji li jistgħu jkunu kkaratterizzati minn eritema ġeneralizzata, raxx u/jew ħakk tal-ġilda ġiet osservata f’inqas minn 1% tal-pazjenti kkurati b’Tecfidera (ara sezzjonijiet 4.2, 4,4 u 4.5).

Gastrointestinali

L-inċidenza ta’ avvenimenti gastrointestinali (eż. dijarea [14% kontra 10%], dardir [12% kontra 9%], uġigħ addominali fin-naħa ta’ fuq [10% kontra 6%], uġigħ addominali [9% kontra 4%], rimettar [8% kontra 5%] u dispepsja [5% kontra 3%]) żdiedet f’pazjenti kkurati b’Tecfidera meta mqabbla mal-plaċebo, rispettivament. Avvenimenti gastrointestinali għandhom tendenza li jibdew kmieni fil- kors ta’ kura (primarjament matul l-ewwel xahar) u f’pazjenti li jkollhom avvenimenti gastrointestinali, dawn l-avvenimenti jistgħu jkomplu jseħħu b’mod intermittenti matul il-kura b’Tecfidera. Fil-maġġoranza tal-pazjenti li kellhom avvenimenti gastrointestinali, dawn kienu ħfief

jew moderati fis-severità. Erba’ fil-mija (4%) tal-pazjenti kkurati b’Tecfidera waqqfu l-kura minħabba avvenimenti gastrointestinali. L-inċidenza ta’ avvenimenti gastrointestinali serji, li jinkludu gastroenterite u gastrite, ġiet osservata f’1% tal-pazjenti kkurati b’Tecfidera (ara sezzjoni 4.2).

Funzjoni tal-fwied

Fi studji kkontrollati bi plaċebo, ġew osservati żidiet fit-transaminases tal-fwied. Il-maġġoranza ta’ pazjenti biż-żidiet kellhom transaminases tal-fwied li kienu <3 darbiet il-limitu ta’ fuq tan-normal (ULN). Iż-żieda fl-inċidenza ta’ żidiet fit-transaminases tal-fwied f’pazjenti kkurati b’Tecfidera meta mqabbla mal-plaċebo ġiet osservata primarjament matul l-ewwel 6 xhur ta’ kura. Żidiet ta’ alanine aminotransferase u aspartate aminotransferase li kienu ≥3 darbiet il-ULN, rispettivament, ġew osservati f’5% u 2% tal-pazjenti kkurati bi plaċebo u f’6% u 2% tal-pazjenti kkurati b’Tecfidera. It- twaqqif tal-kura minħabba transaminases tal-fwied għolja kien ta’ <1% u kien simili f’pazjenti kkurati b’Tecfidera jew plaċebo. Żidiet fit-transaminases ta’ ≥ 3 darbiet tal-ULN b’żidiet fl-istess ħin fil- bilirubina totali ta’ > darbtejn tal-ULN, ma kinux osservati fl-istudji kkontrollati bi plaċebo.

Iż-żieda tal-enzimi tal-fwied u każijiet ta’ ħsara fil-fwied ikkawżata mill-mediċina (żidiet fit- transaminases ta’ ≥ 3 darbiet tal-ULN b’żidiet fl-istess ħin fil-bilirubina totali ta’ > darbtejn tal-ULN), ġew irrappurtati fl-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq wara l-għoti ta’ Tecfidera, li fiequ meta twaqqfet il-kura.

Kliewi

Fi studji kkontrollati bi plaċebo, l-inċidenza ta’ proteinurija kienet ogħla f’pazjenti kkurati b’Tecfidera (9%) meta mqabbla ma’ plaċebo (7%). L-inċidenza totali ta’ avvenimenti avversi tal-kliewi u urinarji kienet simili għal pazjenti kkurati b’Tecfidera u bi plaċebo. Ma kien hemm l-ebda rapporti ta’ insuffiċjenza serja tal-kliewi. Dwar l-analiżi tal-awrina, il-perċentwali ta’ pazjenti b’valuri tal-proteina ta’ 1+ jew iktar kienet simili għal pazjenti kkurati b’Tecfidera (43%) u bi plaċebo (40%). Tipikament, l-osservazzjonijiet tal-laboratorju ta’ proteinurija ma kinux progressivi. Meta mqabbla ma’ pazjenti kkurati bi plaċebo, l-istima tar-rata tal-filtrazzjoni glomerulari (eGFR) ġiet osservata li tiżdied f’pazjenti kkurati b’Tecfidera, li jinkludu dawk il-pazjenti b’2 okkorrenzi konsekuttivi ta’ proteinurija

(≥1+).

Ematoloġiċi

Fl-istudji kkontrollati bi plaċebo, il-biċċa l-kbira tal-pazjenti (>98%) kellhom valuri normali ta’ limfoċiti qabel ma bdew il-kura. Meta ġew ikkurati b’Tecfidera, il-medja tal-għadd ta’ limfoċiti naqset matul l-ewwel sena b’perjodu relattivament stabbli sussegwenti. Bħala medja, l-għadd ta’ limfoċiti naqas b’madwar 30% tal-valur fil-linja bażi. Il-medja u l-medjan tal-għadd ta’ limfoċiti baqgħu fil- limiti normali. Għadd ta’ limfoċiti ta’ <0.5x109/l ġie osservat f’<1% tal-pazjenti kkurati bi plaċebo u f’6% tal-pazjenti kkurati b’Tecfidera. Għadd ta’ limfoċiti ta’ <0.2x109/l ġie osservat f’1 pazjent ikkurat b’Tecfidera u fl-ebda pazjent ikkurat bi plaċebo.

L-inċidenza ta’ infezzjonijiet (58% kontra 60%) u infezzjonijiet serji (2% kontra 2%) kienet simili f’pazjenti kkurati bi plaċebo jew b’Tecfidera. Żieda fl-inċidenza ta’ infezzjonijiet u infezzjonijiet serji ma ġietx osservata f’pazjenti b’għadd ta’ limfoċiti ta’ <0.8x109/l jew 0.5x109/l. PML seħħet fl-isfond ta’ limfopenija moderata sa severa u fit-tul (ara sezzjoni 4.4). Żieda temporanja fil-medja tal-għadd ta’ eosinofili ġiet osservata matul l-ewwel xahrejn tat-terapija.

Anormalitajiet fir-riżultati tat-testijiet tal-laboratorju

Fl-istudji kkontrollati bi plaċebo, il-kejl ta’ ketoni fl-awrina (1+ jew iktar) kien ogħla f’pazjenti kkurati b’Tecfidera (45%) meta mqabbel mal-plaċebo (10%). L-ebda konsegwenzi kliniċi negattivi ma ġew osservati fil-provi kliniċi.

Il-livelli ta’ 1,25-dihydroxyvitamin D naqsu fil-pazjenti kkurati b’Tecfidera meta mqabbla mal- plaċebo (medjan ta’ tnaqqis perċentwali mil-linja bażi wara sentejn ta’ 25% kontra 15%, rispettivament) u l-livelli tal-ormon tal-paratirojde (PTH) żdiedu fil-pazjenti kkurati b’Tecfidera meta mqabbla mal-plaċebo (medjan taż-żieda perċentwali mil-linja bażi wara sentejn ta’ 29% kontra 15%, rispettivament). Il-medja tal-valuri għaż-żewġ parametri baqgħet fil-medda normali.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Każijiet ta’ doża eċċessiva ġew irrappurtati b’Tecfidera. Is-sintomi deskritti f’dawn il-każijiet kienu konsistenti mal-profil ta’ avvenimenti avversi magħrufa ta’ Tecfidera. M’hemm l-ebda interventi terapewtiċi magħrufa biex itejbu l-eliminazzjoni ta’ Tecfidera, u lanqas m’hemm antidot magħruf. Fil- każ ta’ doża eċċessiva, hu rakkomandat li tinbeda kura ta’ appoġġ sintomatiku, kif indikat klinikament.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċini oħrajn tas-sistema nervuża, Kodiċi ATC: N07XX09

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Il-mekkaniżmu li permezz tiegħu dimethyl fumarate jeżerċita l-effetti terapewtiċi fi sklerożi multipla mhuwiex mifhum b’mod sħiħ. Studji ta’ qabel l-użu kliniku jindikaw li r-risponsi farmakodinamiċi ta’ dimethyl fumarate jidhru li jiġu medjati primarjament permezz tal-attivazzjoni tal-passaġġ traskrizzjonali tal-fattur Nukleari (erythroid-derived 2)-like 2 (Nrf2). Intwera li dimethyl fumarate jirregola ’l fuq ġeni antiossidanti dipendenti fuq Nrf2 fil-pazjenti (eż. NAD(P)H dehydrogenase, quinone 1; [NQO1]).

Effetti farmakodinamiċi

Effetti fuq is-sistema immuni

Fi studji kliniċi ta’ qabel l-użu kliniku u fi studji kliniċi, Tecfidera wera propjetajiet kontra l- infjammazzjoni u immunomodulatorji. Dimethyl fumarate u monomethyl fumarate, il-metabolit primarju ta’ dimethyl fumarate, naqqas b’mod sinifikanti l-attivazzjoni taċ-ċelluli immuni u l-ħruġ sussegwenti ta’ cytokines proinfjammatorji b’risposta għal stimuli infjammatorji f’mudelli ta’ qabel l- użu kliniku. Fi studji kliniċi f’pazjenti bi psorjasi, dimethyl fumarate affettwata l-fenotipi tal-limfoċiti permezz ta’ regolazzjoni ’l isfel ta’ profili ta’ cytokine proinfjammatorji (TH1, TH17), u għandu tendenza lejn il-produzzjoni kontra l-infjammazzjoni (TH2). Dimethyl fumarate wera attività terapewtika f’mudelli multipli ta’ ħsara infjammatorja u newroinfjammatorja. Fi studji ta’ Fażi 3, meta kien hemm kura b’Tecfidera, il-medja tal-għadd ta’ limfoċiti naqas bħala medja b’madwar 30% mill- valur fil-linja bażi matul l-ewwel sena b’perjodu relattivament stabbli sussegwenti.

Effett fuq is-sistema kardjovaskulari

Dożi singoli ta’ 240 mg jew 360 mg ta’ Tecfidera ma kellhom l-ebda effett fuq l-intervall tal-QTc meta meta mqabbla ma’ plaċebo fi studju dwar il-QTc.

Effikaċja klinika u sigurtà

Saru żewġ studji kkontrollati bi plaċebo li damu sentejn, li fihom il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, double-blind, [Studju 1 (DEFINE), b’1234 individwu u Studju 2 (CONFIRM) b’1417-il individwu] fuq individwi bi sklerożi multipla li tirkadi u tbatti (RRMS). Individwi b’forom progressivi ta’ MS ma kinux inklużi f’dawn l-istudji. L-effikaċja (ara t-tabella hawn taħt) u s-sigurtà ntwerew f’individwi b’punteġġi tal-Expanded Disability Status Scale (EDSS) li jvarjaw minn 0 sa 5 inklużivi, li kellhom mill-inqas 1 rikaduta matul is-sena qabel ma ntgħażlu b’mod każwali, jew, fi żmien

6 ġimgħat minn meta ntgħażlu b’mod każwali kellhom Immaġni bir-Riżonanza Manjetika (MRI) li turi mill-inqas leżjoni waħda li ttejjeb gadolinium (Gd+). Studju 2 kien jinkludi komparatur ta’ referenza rater-blinded (i.e. it-tabib tal-istudju/investigatur li evalwaw ir-rispons għall-kura tal-istudju kien blinded) ta’ glatiramer acetate.

Fi Studju 1, il-pazjenti kellhom il-medjan li ġej tal-karatteristiċi fil-linja bażi: età ta’ 39 sena, tul ta’

żmien tal-marda ta’ 7 snin, punteġġ EDSS ta’ 2.0. Flimkien ma’ dan, 16% tal-pazjenti kellhom punteġġ EDSS ta’ >3.5, 28% kellhom ≥2 rikaduti fis-sena ta’ qabel u 42% fil-passat kienu rċivew kuri approvati oħrajn kontra MS. Fil-koorti tal-MRI, 36% tal-pazjenti li daħlu fl-istudju kellhom leżjonijiet Gd+ fil-linja bażi (medja tan-numru ta’ leżjonijiet Gd+ 1.4).

Fi Studju 2, il-pazjenti kellhom il-medjan li ġej fil-linja bażi: età ta’ 37 sena, tul ta’ żmien tal-marda ta’ 6.0 snin, punteġġ EDSS ta’ 2.5. Flimkien ma’ dan, 17% tal-pazjenti kellhom punteġġ EDSS ta’ >3.5, 32% kellhom ≥2 rikaduti fis-sena ta’ qabel u 30% fil-passat kienu rċivew kuri approvati oħrajn kontra MS. Fil-koorti tal-MRI, 45% tal-pazjenti li daħlu fl-istudju kellhom leżjonijiet Gd+ fil-linja bażi (medja tan-numru ta’ leżjonijiet Gd+ ta’ 2.4).

Meta mqabbla mal-plaċebo, individwi kkurati b’Tecfidera kellhom tnaqqis klinikament sinifikanti u statistikament sinifikanti fuq dawn iż-żewġ punt aħħarin: il-punt aħħari primarju fi Studju 1, il- proporzjon ta’ individwi li rkadew wara sentejn; u l-punt aħħari primarju fi Studju 2, ir-rata ta’ rikaduta annwalizzata wara sentejn.

Ir-rata ta’ rikaduta annwalizzata għal glatiramer acetate u plaċebo kienet ta’ 0.286 u 0.401 rispettivament fi Studju 2, li tikkorrispondi għal tnaqqis ta’ 29% (p=0.013), li hu konsistenti mal- informazzjoni approvata ta’ kif jiġi preskritt..

 

 

DEFINE

 

CONFIRM

 

 

Plaċebo

 

Tecfidera

Plaċebo

Tecfidera

Glatiramer

 

 

 

240 mg

 

240 mg

acetate

 

 

 

darbtejn

 

darbtejn

 

 

 

 

kuljum

 

kuljum

 

Punti Aħħarin Kliniċia

 

 

 

 

 

 

Nru. ta’ individwi

 

Rata annwalizzata ta’

0.364

 

0.172***

0.401

0.224***

0.286*

rikaduti

 

 

 

 

 

 

Proporzjon ta’ rata

 

 

0.47

 

0.56

0.71

(95% CI)

 

 

(0.37, 0.61)

 

(0.42, 0.74)

(0.55, 0.93)

Proporzjon li rkadew

0.461

 

0.270***

0.410

0.291**

0.321**

Proporzjon ta’

 

 

0.51

 

0.66

0.71

periklu (hazard

 

 

(0.40, 0.66)

 

(0.51, 0.86)

(0.55, 0.92)

ratio)

 

 

 

 

 

 

(95% CI)

 

 

 

 

 

 

Proporzjon bi

0.271

 

0.164**

0.169

0.128#

0.156#

progressjoni ta’ diżabilità

 

 

 

 

 

 

kkonfermata ta’ 12-il

 

 

 

 

 

 

ġimgħa

 

 

 

 

 

 

Proporzjon ta’

 

 

0.62

 

0.79

0.93

periklu

 

 

(0.44, 0.87)

 

(0.52, 1.19)

(0.63, 1.37)

(95% CI)

 

 

 

 

 

 

Proporzjon bi

0.169

 

0.128#

0.125

0.078#

0.108#

progressjoni ta’ diżabilità

 

 

 

 

 

 

kkonfermata ta’ 24

 

 

 

 

 

 

ġimgħa

 

 

 

 

 

 

Proporzjon ta’

 

 

0.77

 

0.62

0.87

periklu (hazard

 

 

(0.52, 1.14)

 

(0.37, 1.03)

(0.55, 1.38)

ratio)

 

 

 

 

 

 

(95% CI)

 

 

 

 

 

 

Punti Aħħarin ta’ MRIb

 

 

 

 

 

 

Nru. ta’ individwi

 

Medja (medjan) tan-

16.5

 

3.2

19.9

5.7

9.6

numru ta’ leżjonijiet

(7.0)

 

(1.0)***

(11.0)

(2.0)***

(3.0)***

ġodda jew leżjonijiet T2 li

 

 

 

 

 

 

qed jikbru fuq sentejn

 

 

 

 

 

 

Proporzjon tal-

 

 

0.15

 

0.29

0.46

medja ta’ leżjonijiet

 

 

(0.10, 0.23)

 

(0.21, 0.41)

(0.33, 0.63)

(95% CI)

 

 

 

 

 

 

Medja (medjan) numru ta’

1.8

 

0.1

2.0

0.5

0.7

leżjonijiet Gd wara

(0)

 

(0)***

(0.0)

(0.0)***

(0.0)**

sentejn

 

 

 

 

 

 

Proporzjon tal-

 

 

0.10

 

0.26

0.39

Odds

 

 

(0.05, 0.22)

 

(0.15, 0.46)

(0.24, 0.65)

(95% CI)

 

 

 

 

 

 

Medja (medjan) tan-

5.7

 

2.0

8.1

3.8

4.5

numru ta’ leżjonijiet

(2.0)

 

(1.0)***

(4.0)

(1.0)***

(2.0)**

ipointensi T1 ġodda fuq

 

 

 

 

 

 

perjodu ta’ sentejn

 

 

 

 

 

 

Proporzjon tal-

 

 

0.28

 

0.43

0.59

medja ta’ leżjonijiet

 

 

(0.20, 0.39)

 

(0.30, 0.61)

(0.42, 0.82)

(95% CI)

 

 

 

 

 

 

aL-analiż kollha tal-punti kliniċi aħħarin

kienu tat-tip intenzjoni-biex

-tikkura; bL-analiżi bl-MRI użat

koorti MRI

 

 

 

 

 

 

*valur P < 0.05; **valur P < 0.01; ***valur P < 0.0001; #mhux statistikament sinifikanti

 

 

 

 

 

Effikacja f’pazjenti b’attività qawwija tal-marda:

Ġie osservat effett ta’ kura konsistenti fuq ir-rikaduti f’sottogrupp ta’ pazjenti b’attività qawwija tal- marda, filwaqt li l-effett fuq iż-żmien għal progressjoni ta’ diżabilità sostnuta ta’ 3 xhur ma ġiex stabbilit b’mod ċar. Minħabba d-disinn tal-istudji, attività qawwija tal-marda kienet definita kif ġej:

-Pazjenti b’2 rikaduti jew iktar f’sena, u b’leżjoni waħda li ttejjeb Gd jew iżjed fuq MRI tal- moħħ (n=42 f’DEFINE; n=51 f’CONFIRM jew,

-Pazjenti li ma jkunux irrispondew għal kors sħiħ u adegwat (mill-inqas sena ta’ kura) ta’ beta- interferon, u li kellhom mill-inqas 1 rikaduta fis-sena ta’ qabel waqt li kienu qegħdin fuq it- terapija, u mill-inqas 9 leżjonijiet T2-hyperintense f’MRI kranjali jew mill-inqas 1 leżjoni li ttejjeb Gd, jew pazjenti li jkollhom rata mhux mibdula jew miżjuda ta’ rikaduti fis-sena ta’ qabel meta mqabbla mas-sentejn ta’ qabel (n=177 f’DEFINE; n=141 f’CONFIRM).

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini iddifferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji b’Tecfidera f’wieħed jew iktar settijiet tal-popolazzjoni pedjatrika bi sklerożi multipla {ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku}.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Tecfidera (dimethyl fumarate) mogħti mill-ħalq jgħaddi minn idrolisi presistemika mgħaġġla minn esterases u jinbidel għall-metabolit primarju tiegħu, monomethyl fumarate, li hu attiv ukoll. Dimethyl fumarate mhuwiex kwantifikabbli fil-plażma wara l-għoti orali ta’ Tecfidera. Għalhekk, l-analiżijiet farmakokinetiċi kollha relatati ma’ dimethyl fumarate twettqu b’konċentrazzjonijiet ta’ monomethyl fumarate fil-plażma. Dejta farmakokinetika nkisbet f’individwi bi sklerożi multipla u f’voluntiera b’saħħithom.

Assorbiment

It-Tmax ta’ monomethyl fumarate hu minn sagħtejn sa 2.5 sigħat. Billi Tecfidera kapsuli ibsin gastroreżistenti fihom mikropilloli, li huma protetti minn kisja enterika, l-assorbiment ma jibdiex qabel iħallu l-istonku (ġeneralment wara inqas minn siegħa). Wara l-għoti ta’ 240 mg darbtejn kuljum mal- ikel, il-medjan massimu (Cmax) kien ta’ 1.72 mg/l u l-esponiment totali (AUC) kien ta’ 8.02 h.mg/l f’individwi bi sklerożi multipla. B’kollox, is-Cmax u l-AUC żdiedu bejn wieħed u ieħor b’mod proporzjonali mad-doża fil-medda tad-doża studjata (120 mg sa 360 mg). F’individwi bi sklerożi multipla, żewġ dożi ta’ 240 mg ingħataw f’intervall ta’ 4 sigħat bħala parti minn kors ta’ dożaġġ ta’ tliet darbiet kuljum. Dan irriżulta f’akkumulazzjoni minima ta’ esponiment li tirriżulta f’żieda fil- medjan tas-Cmax ta’ 12% meta mqabbla mad-dożaġġ ta’ darbtejn kuljum (1.72 mg/l għal darbtejn kuljum meta mqabbel ma’ 1.93 mg/l għal tliet darbiet kuljum) mingħajr ebda implikazzjonijiet tas- sigurtà.

L-ikel ma kellux effett klinikament sinifikanti fuq l-esponiment ta’ dimethyl fumarate. Madankollu,

Tecfidera għandu jittieħed mal-ikel minħabba tollerabilità mtejba fir-rigward ta’ fwawar jew avvenimenti gastrointestinali avversi (ara sezzjoni 4.2).

Distribuzzjoni

Il-volum apparenti tad-distribuzzjoni wara l-għoti orali ta’ 240 mg ta’ Tecfidera jvarja bejn 60 L u

90 L. It-twaħħil mal-proteini fil-plażma tal-bniedem ta’ monomethyl fumarate ġeneralment ivarja bejn 27% u 40%.

Bijotrasformazzjoni

Fil-bnedmin, dimethyl fumarate jiġi metabolizzat b’mod estensiv b’inqas minn 0.1% tad-doża li titneħħa bħala dimethyl fumarate mhux mibdul fl-awrina. Jiġi metabolizzat inizjalment minn esterases, li huma preżenti kullimkien fl-apparat gastrointestinali, fid-demm u fit-tessut, qabel ma jilħaq iċ-

ċirkolazzjoni sistemika. Metaboliżmu addizzjonali jseħħ permezz taċ-ċiklu ta’ tricarboxylic acid. mingħajr l-ebda involviment tas-sistema ta’ ċitokrom P450 (CYP). Studju dwar doża waħda ta’

240 mg ta’ 14C-dimethyl fumarate identifika lil glucose bħala l-metabolit predominanti fil-plażma tal- bniedem. Metaboliti oħrajn li jkunu jiċċirkolaw kienu jinkludu fumaric acid, citric acid u monomethyl fumarate. Il-metaboliżmu downstream ta’ fumaric acid iseħħ permezz taċ-ċiklu ta’ tricarboxylic acid, bit-tneħħija mill-imnifsejn ta’ CO2 li sservi bħala r-rotta primarja tal-eliminazzjoni.

Eliminazzjoni

It-tneħħija mill-imnifsejn ta’ CO2 hi r-rotta primarja tal-eliminazzjoni ta’ dimethyl fumarate li tammonta għal 60% tad-doża. L-eliminazzjoni mill-kliewi u mal-ippurgar huma rotot sekondarji tal- eliminazzjoni, li jammontaw għal 15.5% u 0.9% tad-doża rispettivament.

Il-half-life terminali ta’ monomethyl fumarate hi qasira (madwar siegħa) u l-ebda monomethyl fumarate li jkun jiċċirkola ma nstab wara 24 siegħa fil-maġġoranza tal-individwi. L-akkumulazzjoni tal-mediċina prinċipali jew ta’ monomethyl fumarate ma sseħħx b’dożi multipli ta’ dimethyl fumarate fil-kors terapewtiku.

Linearità

L-esponiment għal dimethyl fumarate jiżdied b’mod bejn wieħed u ieħor proporzjonali mad-doża b’dożi waħidhom u dożi multipli fil-medda ta’ doża ta’ 120 mg sa 360 mg li ġiet studjata.

Il-farmakokinetika fi gruppi ta’ pazjenti speċjali

Ibbażat fuq ir-riżultati ta’ Analiżi ta’ Varjanza (ANOVA), il-piż tal-ġisem hu l-kovarjant ewlieni tal- esponiment (skont is-Cmax u l-AUC) f’individwi bi sklerożi multipla li tirkadi u tbatti (RRMS), iżda ma affettwax il-miżuri tas-sigurtà u l-effikaċja evalwati fl-istudji kliniċi.

Is-sess u l-età ma kellhomx impatt klinikament sinifikanti fuq il-farmakokinetika ta’ dimethyl fumarate. Il-farmakokinetika f’pazjenti li kellhom 65 sena u iktar ma ġietx studjata.

Popolazzjoni pedjatrika

Il-farmakokinetika f’pazjenti taħt it-18-il sena ma ġietx studjata.

Indeboliment tal-kliewi

Billi l-passaġġ mill-kliewi hi rotta sekondarja ta’ eliminazzjoni għal dimethyl fumarate li tammonta għal inqas minn 16% tad-doża mogħtija, ma saritx evalwazzjoni tal-farmakokinetika f’individwi b’indeboliment tal-kliewi.

Indeboliment tal-fwied

Billi dimethyl fumarate u monomethyl fumarate huma metabolizzati minn esterases, mingħajr l- involviment tas-sistema CYP450, ma saritx evalwazzjoni tal-farmakokinetika f’individwi b’indeboliment tal-fwied.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Ir-reazzjonijiet avversi deskritti fis-sezzjonijiet Tossikoloġija u Riproduzzjoni hawn taħt ma ġewx osservati fl-istudji kliniċi, iżda ġew osservati fl-annimali f’livelli ta’ esponiment li kienu simili għall- livelli ta’ esponiment kliniku.

Mutaġenesi

Dimethyl fumarate u mono-methylfumarate kienu negattivi f’sensiela ta’ assaġġi in vitro assaġġi (Ames, aberrazzjoni kromosomali f’ċelluli mammiferi). Dimethyl fumarate kien negattiv in vivo fl- assaġġ tal-mikronukleu fil-firien.

Karċinoġenesi

Studji dwar il-karċinoġeneċità ta’ dimethyl fumarate saru għal perjodu ta’ sa sentejn fil-ġrieden u l- firien. Dimethyl fumarate ingħata mill-ħalq f’dożi ta’ 25, 75, 200 u 400 mg/kg/jum fil-ġrieden, u f’dożi ta’ 25, 50, 100, u 150 mg/kg/jum fil-firien. Fil-ġrieden, l-inċidenza ta’ karċinoma tubulari tal- kliewi żdiedet f’doża ta’ 75 mg/kg/jum, f’esponiment ekwivalenti (AUC) għad-doża rakkomandata fil- bniedem. Fil-firien, l-inċidenza ta’ karċinoma tubulari tal-kliewi żdiedet f’doża ta’ 100 mg/kg/jum, esponiment ta’ madwar darbtejn ogħla mid-doża rakkomandata fil-bniedem. Ir-rilevanza ta’ dawn is- sejbiet għar-riskju fil-bnedmin mhijiex magħrufa.

L-inċidenza ta’ papilloma taċ-ċelluli skwamużi u karċinoma fl-istonku mhux glandulari (il-parti ta’ quddiem tal-istonku) żdiedet f’esponiment ekwivalenti għad-doża rakkomandata fil-bniedem fil- ġrieden, u taħt l-esponiment għad-doża rakkomandata fil-bniedem fil-firien (ibbażat fuq l-AUC). M’hemmx parti ekwivalenti korrispondenti fil-bniedem għall-parti ta’ quddiem tal-istonku f’annimali gerriema.

Tossikoloġija

Saru studji mhux kliniċi f’annimali gerriema, fil-fniek, u fix-xadini b’suspensjoni ta’ dimethyl fumarate (dimethyl fumarate f’0.8% ta’ hydroxypropyl methylcellulose) mogħti permezz ta’ gavage orali. L-istudju kroniku fil-klieb sar bl-għoti orali tal-kapsula ta’ dimethyl fumarate.

Tibdil fil-kliewi ġie osservat wara għoti orali ripetut ta’ dimethyl fumarate fil-ġrieden, fil-firien, fil- klieb, u fix-xadini. Ir-riġenerazzjoni epiteljali tat-tubuli tal-kliewi, li tissuġġerixxi li kien hemm ħsara, ġiet osservata fl-ispeċi kollha. Iperplasija tubulari tal-kliewi ġiet osservata fil-firien b’dożaġġ matul ħajjithom (studju li dam sentejn). Fil-klieb li rċivew dożi orali kuljum ta’ dimethyl fumarate għal 11-il xahar, il-marġni kkalkulata għal atrofija kortikali ġiet osservata f’livell ta’ 3 darbiet tad-doża rakkomandata, ibbażat fuq l-AUC. Fix-xadini li rċivew dożi orali kuljum ta’ dimethyl fumarate għal 12-il xahar, ġiet osservata nekrożi ta’ ċellula waħda f’livell ta’ darbtejn tad-doża rakkomandata, ibbażat fuq l-AUC. Fibrożi interstizjali u atrofija kortikali ġew osservati f’livell li kien 6 darbiet tad- doża rakkomandata bbażat fuq l-AUC. Ir-rilevanza ta’ dawn is-sejbiet għall-bnedmin mhijiex magħrufa.

Fit-testikoli, ġiet osservata deġenerazzjoni tal-epitelju seminiferuż fil-firien u fil-klieb. Is-sejbiet ġew osservati f’bejn wieħed u ieħor il-livell tad-doża rakkomandata fil-firien u 3 darbiet tad-doża rakkomandata fil-klieb (ibbażat fuq l-AUC). Ir-rilevanza ta’ dawn is-sejbiet għall-bnedmin mhijiex magħrufa.

Sejbiet fil-parti ta’ quddiem tal-istonku tal-ġrieden u tal-firien kienu jikkonsistu minn iperplasija skwamuża epiteljali u iperkeratożi; infjammazzjoni; u papilloma taċ-ċelluli skwamużi u karċinoma fi studji li damu 3 xhur jew iktar. M’hemmx parti ekwivalenti korrispondenti fil-bniedem għall-parti ta’ quddiem tal-istonku tal-ġrieden u tal-firien.

Tossiċità riproduttiva

L-għoti orali ta’ dimethyl fumarate lil firien irġiel f’doża ta’ 75, 250, u 375 mg/kg/jum qabel u waqt it- tgħammir ma kellu l-ebda effetti fuq il-fertilità tal-irġiel sal-ogħla doża ttestjata (mill-inqas darbtejn tad-doża rakkomandata bbażata fuq l-AUC). L-għoti orali ta’ dimethyl fumarate lil firien nisa f’doża ta’ 25, 100, u 250 mg/kg/jum qabel u waqt it-tgħammir, li kompla sa Jum 7 tat-tqala, ikkaġuna tnaqqis fin-numru ta’ stadji estrous kull 14-il jum u żied in-numru ta’ annimali b’diestrus imtawwal fl-ogħla doża ttestjata (11-il darba tad-doża rakkomandata bbażata fuq l-AUC). Madankollu, dan it-tibdil ma affettwax il-fertilità jew in-numru ta’ feti vijabbli li ġew prodotti.

Intwera li dimethyl fumarate jaqsam l-ostakolu tal-plaċenta għal ġod-demm tal-fetu fil-firien u fil- fniek, bi proporzjonijiet ta’ konċentrazzjonijiet fil-plażma tal-fetu mqabbla ma’ dawk tal-omm ta’ 0.48 sa 0.64 u 0.1 rispettivament. Ma ġew osservati l-ebda malformazzjonijiet fi kwalunkwe doża ta’ dimethyl fumarate fil-firien jew fil-fniek. L-għoti ta’ dimethyl fumarate f’dożi orali ta’

25, 100, u 250 mg/kg/jum lil firien tqal matul il-perjodu ta’ organoġenesi rriżulta f’effetti avversi materni f’doża li kienet 4 darbiet tad-doża rakkomandata bbażata fuq l-AUC, u piż baxx fetali u ossifikazzjoni li ttardjat (metatarsali u falanġi tar-riġlejn ta’ wara) f’doża li kienet 11-il darba tad-doża rakkomandata bbażata fuq l-AUC. Il-piż iktar baxx tal-ġisem fetali u d-dewmien fl-ossifikazzjoni kienu kkunsidrati li huma sekondarji għat-tossiċità materna (tnaqqis fil-piż tal-ġisem u konsum tal- ikel).

L-għoti orali ta’ dimethyl fumarate f’dożi ta’ 25, 75, u 150 mg/kg/jum lil fniek tqal matul l- organoġenesi ma kellu l-ebda effett fuq l-iżvilupp embrijufetali u rriżulta fi tnaqqis fil-piż tal-ġisem tal-omm f’doża li kienet 7 darbiet tad-doża rakkomandata u żied l-abort f’doża li kienet 16-il darba tad-doża rakkomandata bbażat fuq l-AUC .

L-għoti orali ta’ dimethyl fumarate f’dożi ta’ 25, 100, u 250 mg/kg/jum lil firien matul it-tqala u t- treddigħ irriżulta f’piż tal-ġisem iktar baxx fil-frieħ F1, u dewmien fil-maturazzjoni sesswali f’irġiel F1 f’doża li kienet 11-il darba tad-doża rakkomandata bbażata fuq l-AUC. Ma kien hemm l-ebda effetti fuq il-fertilità fil-frieħ F1. Il-piż tal-ġisem iktar baxx fil-frieħ kien ikkunsidrat li hu sekondarju għat-tossiċità materna.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Mikropilloli b’kisja enterika

Microcrystalline cellulose

Croscarmellose sodium

Talc

Silica colloidal anhydrous

Magnesium stearate

Triethyl citrate

Methacrylic acid – methyl methacrylate copolymer (1:1)

Methacrylic acid – ethyl acrylate copolymer (1:1) dispersion 30%

Simeticone

Sodium laurilsulfate

Polysorbate 80

Qoxra tal-kapsula

Gelatin

Titanium dioxide (E171)

Brilliant Blue FCF (E133)

Yellow iron oxide (E172)

Stampar tal-kapsula (linka sewda)

Shellac

Potassium hydroxide

Black iron oxide (E172)

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Kapsuli ibsin gastroreżistenti ta’ 120 mg: 4 snin

Kapsuli ibsin gastroreżistenti ta’ 240 mg: 4 snin

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 30ºC.

Żomm il-folji fil-kartuna ta’ barra sabiex tilqa’ mid-dawl.

6.5In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Kapsuli ta’ 120 mg: 14-il kapsula f’pakketti bil-folji tal-PVC/PE/PVDC-PVC aluminju. Kapsuli ta’ 240 mg: 56 jew 168 kapsula f’pakketti bil-folji tal-PVC/PE/PVDC-PVC aluminju.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Biogen Idec Ltd

Innovation House

70 Norden Road

Maidenhead

Berkshire

SL6 4AY

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/13/837/001

EU/1/13/837/002

EU/1/13/837/003

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 30 jannar 2014

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

{XX/SSSS}

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati