Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Telzir (fosamprenavir calcium) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - J05AE07

Updated on site: 10-Oct-2017

Isem tal-MediċinaTelzir
Kodiċi ATCJ05AE07
Sustanzafosamprenavir calcium
ManifatturViiV Healthcare UK Limited  

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Telzir 700 mg pilloli miksijin b’rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola miksija b’rita fiha 700 milligramma ta’ fosamprenavir bħala fosamprenavir calcium (ekwivalenti bejn wieħed u ieħor għal 600 mg ta’ amprenavir).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita

Pilloli roża miksijin b’rita, għamla ta’ kapsuli, imbuzzati fuq iż-żewġ naħat, immarkati GXLL7 fuq naħa waħda.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Telzir flimkien ma’ doża żgħira ta’ ritonavir hu indikat fil-kura ta’ adulti, adolexxenti u tfal ta’ 6 snin u aktar infettati bil-Virus ta’ l-Immunodefiċjenza tal-Bniedem Tip 1 (HIV-1) flimkien ma’ prodotti mediċinali antiretrovirali oħra.

F’adulti li diġà ngħataw ammonti moderati ta’ antiretrovirali, Telzir flimkien ma’ doża żgħira ta’ ritonavir ma weriex l-istess effikaċja ta’ lopinavir / ritonavir. Ma sarux studji komparattivi fi tfal jew adolexxenti.

F’pazjenti li ngħataw kura qawwija minn qabel, l-użu ta’ Telzir flimkien ma’ doża żgħira ta’ ritonavir ma ġiex studjat biżżejjed.

F’pazjenti li diġà ngħataw l-impeditur protease (PI) l-għażla ta’ Telzir trid tkun ibbażata fuq it-testijiet tar-reżistenza għal virus ta’ l-individwu, u l-kura li kien ingħata qabel (ara sezzjoni 5.1).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Telzir għandu jingħata biss ma’ doża żgħira ta’ ritonavir bħala enħanser farmakokinetiku ta’ amprenavir u flimkien ma’ prodotti mediċinali antiretrovirali oħrajn. Is-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott ta’ ritonavir għandu għalhekk jinqara bir-reqqa qabel tinbeda l-kura b’Telzir

It-terapija għandha tinbeda minn tabib li għandu esperjenza fil-qasam tal-kura ta’ l-infezzjoni ta’ HIV.

Fosamprenavir huwa pro-droga ta’ amprenavir u mgħandux jingħata fl-istess ħin ma’ prodotti mediċinali oħra li jkun fihom amprenavir.

L-importanza li l-pazjenti kollha jsegwu eżatt ir-reġimen kif rakkomandat mit-tabib trid tiġi emfasizzata.

Għandha tiġi irrikkmandata l-kawtela jekk il-limiti tad-dożi ta’ Telzir ma’ ritonavir irrakkomandati hawn taħt jinqabżu (ara sezzjoni 4.4).

Il-pillola ta’ Telzir tingħata mill-ħalq.

Il-pillola ta’ Telzir tista’ tittieħdu bi jew mingħajr ikel.

Telzir issibu wkoll bħala suspensjoni li tittieħed mill-ħalq għall-użu fpazjenti li ma jistgħux jibilgħu pilloli, u pazjenti pedjatriċi li jiżnu anqas minn 39kg (jekk jogħġbok irreferi għas-Sommarju tal- Karatteristiċi tal-Prodott għas-suspensjoni orali ta’ Telzir.

Adulti

Id-doża rakkomandata hi ta’ 700 mg fosamprenavir darbtejn kuljum ma’ 100 mg ritonavir darbtejn kuljum.

Pazjenti pedjatriċi mill-età ta’ 6 snin

Id-doża tal-pilloli ta’ Telzir għall-kbar (700mg darbtejn kuljum ma’ ritonavir 100mg darbtejn kuljum) tista’ tintuża fit-tfal li jiżnu 39 kilo jew aktar u jibilgħu il-pilloli sħaħ.

Għal tfal li jiżnu anqas minn 39 kilo, is-suspensjoni orali ta’Telzir hija l-għażla rakkomandata għall- aktar dożaġġ eżatt fit-tfal ibbażat fuq il-piż tal-ġisem (jekk jogħġbok irreferi għas-Sommarju tal- Karatteristiċi tal-Prodott għas-suspensjoni orali ta’ Telzir).

Tfal ta’ anqas minn 6 snin

Telzir ma’ ritonavir m’huwiex rakkomandat fi tfal taħt is-6 snin minħabba li m'hemmx informazzjoni biżżejjed fuq farmakokinetika, sigurtà u rispons antivirali (ara sezzjoni 5.2).

Anzjani (’l fuq minn 65 sena)

Il-farmakokinetiċi ta’ fosamprenavir ma ġewx studjati f’dan il-grupp ta’ pazjenti (ara sezzjoni 5.2). Għalhekk, ma jistgħux isiru rakkomandazzjonijiet f’dan il-grupp ta’ pazjenti.

Indeboliment tal-kliewi

M’hemmx bżonn ta’ tibdil fid-doża għal pazjenti li għandhom indeboliment tal-kliewi (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment tal-fwied

Id-doża rakkomandata għall-adulti b’indeboliment tal-fwied ħafif (Child-Pugh score: 5-6) hija ta’ 700 mg fosamprenavir darbtejn kuljum ma’ 100 mg ritonavir darba kuljum.

Id-doża rakkomandata għall-adulti b’indeboliment tal-fwied moderat (Child-Pugh score: 7-9) hija ta’ 450 mg fosamprenavir darbtejn kuljum ma’ 100 mg ritonavir darba kuljum. Din id-doża aġġustata ma ġietx evalwata fi studju kliniku u ġiet derivata minn estrapolazzjoni (ara sezzjoni 5.2). Minħabba li mhux possibli li din id-doża tintlaħaq bl-użu tal-pilloli, dawn il-pazjenti għandhom jirċievu t- trattament permezz ta' suspensjoni orali ta' fosamprenavir.

Għal adulti b’indeboliment sever tal-fwied (Child-Pugh score: 10-15): fosamprenavir għandu jintuża b kawtela u f'dożi mnaqqsa ta300mg fosamprenavir darbtejn kuljum ma100mg ritonavir darba kuljum. Billi mhux possibli li tasal għal din id-doża tafosamprenavir billi tuża il-formulazzjoni tal- pilloli, dawn il-pazjenti għandhom ikunu kkurati bis-suspensjoni orali ta’ fosamprenavir.

Kollox ma’ kollox, anki b’dawn l-aġġustamenti fid-doża għal adulti b’indeboliment tal-fwied, xi pazjenti jista’ jkollhom konċentrazzjonijiet aktar għolja jew baxxi ta’ amprenavir jew/u ritonavir fil- plażma milli mistenni meta mqabbla ma’ pazjenti b’funzjoni normali tal-fwied, minħabba varjeta’ akbar bejn pazjent u ieħor (ara sezzjoni 5.2), għalhekk huwa indikat monitoraġġ mill-qrib tar-rispons tas-sigurta’ u viroloġika.

Ma jistgħux isiru rakkomandazzjonijiet ta’ doża għal tfal u adolexxenti b’indebboliment tal-fwied billi ma sarux studji f’dawn il-gruppi ta' eta’

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għal fosamprenavir, amprenavir, jew ritonavir, jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

Telzir m’għandux jingħata fl-istess ħin ma’ prodotti mediċinali b’windows terapewtiċi dojoq li huma substrati taċ-citokromju P450 3A4 (CYP3A4), eż. alfuzosin, amiodarone, astemizole, bepridil, cisapride, dihydroergotamine, ergotamine, pimozide, quetiapine, quinidine, terfenadine, midazolam mill-ħalq (kawtela meta midazolam jingħata mill-vina ara sezzjoni 4.5), triazolam mill-ħalq, sildenafil użat għall-kura ta’ pressjoni għolja fl-arterji tal-pulmuni (għall-użu ta’ sildenafil f’pazjenti b’disfunzjoni erettili, ara sezzjonijiet 4.4 u 4.5).

L-għoti ta’ paritaprevir flimkien ma’ fosamprenavir/ritonavir huwa kontroindikat minħabba żidiet mistennija tal-esponiment ta’ paritaprevir u n-nuqqas ta’ dejta klinika li tivvaluta d-daqs ta’ din iż- żieda (ara sezzjoni 4.5).

L-użu fl-istess ħin ta’ Telzir ma’ simvastatin jew lovastatin huwa kontraindikat minħabba żidiet fil- konċentrazzjonijiet ta’ lovastatin u simvastatin fil-plażma li jistgħu jżidu r-riskju ta’ mijopatija, inkluż rabdomajoliżi (ara sezzjoni 4.5).

Telzir ma’ ritonavir m’għandhomx jingħataw fl-istess ħin ma’ prodotti mediċinali b’therapeutic windows dojoq li jiddependu ħafna mill-metaboliżmu ta’ CYP2D6, e.ż. flecainide, u propafenone (ara sezzjoni 4.5).

Il-kombinazzjoni ta’ rifampicin ma’ Telzir flimkien ma’ doża baxxa ta’ ritonavir hija kontraindikata (ara sezzjoni 4.5).

Preparazzjonijiet tal-ħxejjex li fihom St John’s wort (Hypericum perforatum) m’għandhomx jintużaw fl-istess waqt li qed jintuża Telzir minħabba r-riskju ta’ tnaqqis fil-konċentrazzjoni fil-plażma u fl- effetti klinici mnaqqsa ta’ amprenavir (ara sezzjoni 4.5).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Filwaqt li trażżin virali effettiv b’terapija antiretrovirali ntwera li jnaqqas b’mod sostanzjali r-riskju ta’ trasmissjoni sesswali, riskju residwu ma jistax jiġi eskluż. Għandhom jittieħdu prekawzjonijiet skont linji gwida nazzjonali sabiex tiġi pprevenuta trasmissjoni.

Il-pazjenti għandhom jigu mgħarrfa li kura b’Telzir, jew kull xorta ta’ terapija antiretrovirali li teżisti bħalissa, ma jfejjaqx l-HIV u li xorta waħda jistgħu jiżviluppaw infezzjonijiet opportunistiċi u komplikazzjonijiet oħra marbuta ma’ l-HIV.

Fosamprenavir fih nofs li tikkonsisti f’sulphonamide. Il-potenzjal ta’ cross sensitivity bejn prodotti mediċinali tal-klassi tas-sulphonamides u fosamprenavir mhux magħruf. Fi studji pivotali dwar Telzir, f’pazjenti li qed jieħdu fosamprenavir ma’ ritonavir ma kien hemm l-ebda evidenza ta’ riskju akbar ta’ raxx f’pazjenti b’passat ta’ allergiji għas-sulfonamidi meta mqabbla ma’ dawk li ma kellhomx allerġiji għas-sulphonamides. Madankollu, Telzir għandu jintuża b’prekawzjoni f’pazjenti magħrufa li jsofru minn allerġija għas-sulphonamides.

L-użu ta’ Telzir 700 mg darbtejn kuljum ma’ ritonavir f’dożi akbar minn 100 mg darbtejn kuljum ma ġiex evalwat klinikament. L-użu ta’ doża akbar ta’ ritonavir jista’ jkollha effett fuq is-sigurtà ta’ din it- terapija kombinata u għalhekk dan mhux rakkomandat.

Mard tal-Fwied

Telzir flimkien ma’ ritonavir għandu jintuża b’prekawzjoni u b’doża mnaqqsa f’adulti b’mard tal- fwied ħafif, moderat jew sever (ara sezzjoni 4.2).

Pazjenti bl-epatite B jew C kronika u li jingħataw terapija antiretrovirali kombinata jinsabu f’riskju akbar li jsofru minn reazzjonijiet epatiċi avversi severi u li jistgħu jkunu fatali. Fil-każ ta’ terapija antivirali kombinata għall-epatite B jew C wieħed għandu dejjem jikkonsulta mas-Sommarju tal- Karatteristiċi tal-Prodott ta’ dawn il-prodotti mediċinali.

Pazjenti li jkollhom fwied diġà ma jaħdimx normali, inkluża l-epatite attiva u kronika, ibatu minn rata aktar frekwenti ta’ abnormalità fil-funzjoni tal-fwied meta jirċievu terapija kombinata antiretrovirali u għalhekk għandhom jinżammu taħt osservazzjoni kif isir issoltu f’dawn il-każijiet. Jekk ikun hemm evidenza li turi li l-mard tal-fwied mar għall-agħar, wieħed għandu jikkunsidra jwaqqafx it-terapija għal ftit taż-żmien jew anke għal kollox.

Prodotti mediċinali – interazzjonijiet

L-użu ta’ Telzir fl-istess ħin ma’ halofantrine jew lidocaine (sistemiku) mhux rakkomandat (ara sezzjoni 4.5).

Impedituri ta’ PDE5 użati għall-kura ta’ disfunzjoni erettili: L-użu ta’ Telzir fl-istess ħin ma’ impedituri PDE5 (eż. sildenafil, tadalafil, vardenafil) mhux rakkomandat (ara sezzjoni 4.5).

L-għoti ta’ Telzir u doża baxxa ta’ ritonavir flimkien ma’ dawn il-prodotti mediċinali huwa mistenni li jżid il-konċentrazzjonijiet tagħhom b’mod sostanzjali u jista’ jwassal għal każijiet avversi marbuta mal-impedituri PDE5 bħal ma huma pressjoni baxxa, tibdil fil-vista u prijapiżmu (ara sezzjoni 4.5). Innota li l-għoti ta’ Telzir u doża baxxa ta’ ritonavir flimkien ma’ sildenafil użat għall-kura ta’ pressjoni għolja fl-arterji tal-pulmuni huwa kontraindikat (ara sezzjoni 4.3).

Tnaqqis ta’ mill-anqas 75% tad-doża ta’ rifabutin huwa rakkomandat meta jittieħed ma’ Telzir flimkien ma’ ritonavir. Jista’ jkun hemm il-bżonn ta’ aktar tnaqqis fid-doża (ara sezzjoni 4.5).

Minħabba li jista jkun hemm riskju akbar li jogħlew il-livelli tat-transaminase fil-fwied u l-livelli ormonali jistgħu jinbidlu meta fosamprenavir, ritonavir u kontraċettivi li jittieħdu mill-ħalq jingħataw flimkien, metodi alternattivi ta’ kontraċezzjoni mhux ormonali huma rakkomandati għal nisa li jistgħu joħorġu tqal (ara sezzjoni 4.5).

Ma hemm l-ebda data fuq fosamprenavir u ritonavir meta jingħataw flimkien ma’ estroġeni u/jew proġestoġeni meta dawn jintużaw bħala terapija ta’ sostituzzjoni ta’ l-ormoni. Għada ma ġietx stabbilita l-effikaċja u s-sigurtà ta’ dawn it-terapiji ma’ fosamprenavir u ritonavir

Mediċini anti-konvulsivi (carbamazepine, phenobarbital) għandhom jintużaw b’prekawzjoni. Telzir jista’ jkun inqas effettiv minħabba tnaqqis tal-konċentrazzjonijiet ta’ amprenavir fil-plażma f’pazjenti li jkunu qed jieħdu dawn il-mediċini fl-istess ħin (ara sezzjoni 4.5).

Monitoraġġ ta’ konċentrazzjonijiet terapewtiċi hu rakkomandat għal meta prodotti mediċinali immunosuppressivi (cyclosporine, tacrolimus, rapamycin) jittieħdu flimkien ma’ Telzir (ara sezzjoni 4.5).

Monitoraġġ ta’ konċentrazzjonijiet terapewtiċi hu rakkomandat għal meta antidepressanti triċikliki (e.g desipramine u nortriptyline) jittieħdu flimkien ma’ Telzir (ara sezzjoni 4.5).

Meta warfarin u antikoagulanti oħra li jittieħdu mill-ħalq jingħataw flimkien ma’ Telzir hu rakkomandat monitoraġġ aktar strett ta’ l-INR (Proporzjon Internazzjonali Normalizzat) (ara sezzjoni 4.5).

L-użu ta’ Telzir flimkien ma’ ritonavir u fluticasone jew glukokortikojdi oħra li huma mmetaboliżżati minn CYP3A4 mhuhiex rakkomandat sakemm il-benefiċċju potenzjali tal-kura ma jkunx akbar mir- riskju ta’ effetti tal-kortikojdi fiċ-ċirkulazzjoni, bħas-sindromu ta’ Cushing u trażżin tal-glandola adrenali (ara sezzjoni 4.5)

Antivirali li Jaġixxu Direttament tal-virus tal-Epatite Ċ (HCV): Meta l-mediċini antivirali li jaġixxu direttament (DAA) tal-virus tal-epatite Ċ, li huma metabolizzati minn CYP3A4 jew huma indutturi/inibituri ta’ CYP3A4, jingħataw flimkien ma’ fosamprenavir/ritonavir, huwa mistenni tibdil fil-konċentrazzjonijiet tal-plażma tal-mediċini minħabba l-inibizzjoni jew l-induzzjoni tal-attività tal- enzima CYP3A4 (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.5)

Raxx/reazzjonijiet fil-ġilda

Il-maġġoranza ta’ pazjenti b’raxx ħafif jew moderat jistgħu jibqgħu jieħdu Telzir. Anti-istamini indikati (eż. cetirizine dihydrochloride) jistgħu jnaqqsu l-prurite u jħaffu l-proċess biex jgħaddi r-raxx. Reazzjonijiet fil-ġilda severi u li jipperikolaw il-ħajja, inkluża s-sindromu Stevens-Johnson, ġew rappurtati f’inqas minn 1% ta’ pazjenti li ħadu sehem fil-programm ta’ żvilupp kliniku. Telzir għandu jitwaqqaf għal kollox f’każ ta’ raxx severi, jew f’każ ta’ raxx b’intensità moderata b’sintomi sistemiċi jew mukużi (ara sezzjoni 4.8).

Pazjenti bl-emofilja

Kien hemm xi rapporti ta’ żieda fil-fsada inklużi ematomi spontanji u emartrożi fil-ġilda ta’ pazjenti bl-emofilja tat-tipi A u B fuq kura ta’ impedituri protease (PIs). Xi pazjenti kellhom il-bżonn li jingħataw fattur VIII. F’iżjed minn nofs il-każi rappurtati, il-kura b’impedituri protease tkompliet, jew reġgħat inbdiet wara li kienet twaqqfet. Relazzjoni kawżali kienet suġġerita, għalkemm il- mekkaniżmu ta’ l-azzjoni ma kienx iċċarat. Pazjenti bl-emofilja għandhom għalhekk jiġu nfurmati bil-possibiltà ta’ żieda fil-fsada.

Parametri tal-piż u metaboliċi

Żieda fil-piż u fil-livelli ta’ lipidi u glucose fid-demm tista’ sseħħ matul terapija antiretrovirali. Tibdil bħal dan jista’ jkun parzjalment relatat ma’ kontroll tal-marda u mal-istil tal-ħajja. Għal-lipidi, f’xi każijiet hemm evidenza għal effett ta’ kura, filwaqt li għal gwadann fil-piż ma hemm ebda evidenza b’saħħitha li tirrelata dan ma’ xi kura partikolari. Għall-monitoraġġ tal-lipidi u glucose fid-demm, issir referenza għal linji gwida ta’ kuri tal-HIV stabbiliti. Distrubi fil-lipidi għandhom jiġu ġestiti skont kif ikun klinikament xieraq.

Sindromu tar-Reattivazzjoni Immunitarja

F’pazjenti infettati bl-HIV b’deffiċjenza severa fl-immunità fiż-żmien li tkun bdiet it-terapija antiretrovirali konġunt (TARK), jista jkun hemm reazzjoni nfjammatorja għal mikrobi asintomatiċi jew mikrobi opportunistiċi residwali li jwasslu għal kundizzjonijiet kliniċi serji, jew sintomi li jmorru għall-agħar. Dawn ir-reazzjonijiet tipikament ġew osservati fl-ewwel ftit ġimgħat jew xhur mill-bidu tat-TARK. Eżempji relevanti jinkludu retinite minħabba cytomegalovirus, infezzjonijiet bil- mycobacterium mifruxa jew lokaliżżati u pulmonite bi Pneumocystis carinii. Kull sintomu ta’ infjammazzjoni għandu jiġi vvalutat u fejn neċessarju tinbeda l-kura. Disturbi awtoimmuni (bħall-

marda taGraves) ukoll kienu rrappurtati li jseħħu fl-isfond ta’ attivazzjoni immuni mill-ġdid;

madankollu, il-ħin irrappurtat sal-bidu huwa aktar varjabbli u jistgħu jseħħu diversi xhur wara l-bidu tal-kura.

Ostejonekrożi

Għalkemm il-kawża tista’ tkun minħabba ħafna fatturi, (li jinkludu l-użu ta’ kortikosterojdi, il-konsum ta’ alkoħol, trażżin severi fl-immunità, indiċi tal-massa tal-ġisem għoli), każijiet ta’ nekrożi fl-għadam partikolarment f’pazjenti b’HIVavvanzat u/jew esponiment għal CART fit-tul. Il-pazjenti għandhom ifittxu parir mediku jekk iħossu xi uġigħ jew egħbusija fil-ġogi jew isibuha diffiċli biex jiċċaqilqu.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Meta fosamprenavir u ritonavir jingħataw flimkien, il-profil ta’ interazzjoni metabolika tad-droga ta’ ritonavir jista’ jkun predominanti għaliex ritonavir hu impeditur CYP3A4 aktar potenti. L- informazzjoni kollha ta’ preskrizzjoni għal ritonavir għandha għalhekk tinqara sew qabel tinbeda t- terapija ta’ Telzir ma’ ritonavir. Ritonavir jimpedixxi wkoll is-CYP2D6 imma mhux daqs is- CYP3A4. Ritonavir jistimula CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 u glucuronosyl transferase .

Barra minn hekk, kemm amprenavir, il-metabolu attiv ta’ fosamprenavir, u kemm ritonavir huma primarjament metabolizzati fil-fwied b’CYP3A4. Għalhekk, kull prodott mediċinali li juża wkoll dan il- passaġġ metaboliku jew li jibdel l-attività ta’ CYP3A4 jista’ jibdel il-farmakokinetika ta’ amprenavir u ritonavir. Hekk ukoll meta fosamprenavir jingħata ma’ ritonavir dan jista’ jġib tibdil fil-farmakokinetika ta’ sustanzi attivi oħra li jużaw dan il-passaġġ metaboliku.

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss fl-adulti.

Sakemm mhux dikjarat mod ieħor, l-istudji msemmija fid-dettal hawn taħt sasru bid-doża rakkomandata ta’ fosamprenavir/ritonavir (i.e. 700mg/100mg darbtejn kuljum), u l-interazzjoni kienet assessjata taħt kondizzjonijiet fi stat stabbli fejn il-mediċini ittieħdu minn 10 sa 21 ġurnata.

Mediċini skond l-Erja

Interazzjoni

Rakkommandazzjoni dwar

Terapewtika

Bidla fil-medja ġeometrika

tehid flimkien

 

 

 

(%)

 

 

(Mekkaniżmu possibbli)

 

PRODOTTI MEDIĊINALI

 

 

ANTI-RETROVIRALI

 

 

Inibituri ta’ reverse

 

 

transcriptase mhux

 

 

nukleosidi:

 

 

 

 

 

Efavirenz

L-ebda interazzjoni

Ma kienx hemm bżonn ta’

600 mg darba kuljum

klinikament sinifikanti

aġġustament fid-doża.

 

osservata.

 

Nevirapine

L-ebda interazzjoni

Ma kienx hemm bżonn ta’

200mg darbtejn kuljum

klinikament sinifikanti

aġġustament fid-doża.

 

osservata.

 

Etravirine

Amprenavir AUC 69%

Jista’ jku hemm bżonn

 

Amprenavir Cmin 77%

tnaqqis fid-doża b’Telzir (bl-

(Studju li sar fi 8 pazjenti)

Amprenavir Cmax 62%

użu ta’ sospensjoni orali).

Etravirine AUC ↔a

 

 

 

 

Etravirine Cmina

 

 

Etravirine Cmaxa

 

 

a Tqabbil ibbażat fuq

 

 

kontroll fil-passat.

 

 

 

 

Inibituri ta’ reverse transcriptase nukleosidi/nukleotidi:

Abacavir

L-ebda interazzjoni

Ma kienx hemm bżonn ta’

Lamivudine

klinikament sinifikanti

aġġustament fid-doża..

Zidovudine

mistennija.

 

Studju li sar b’amprenavir.

 

 

L-ebda studji ta’ interazzoni

 

 

ta’ mediċina FPV/RTV.

 

 

 

 

 

Pillola li timgħad ta’

L-ebda interazzjoni

Ma kienx hemm bżonn ta’

Didanosine

klinikament sinifikanti

aġġustament fid-doża.(ara

L-ebda studji ta’ interazzjoni

mistennija.

Antiaċidi).

 

 

fuq mediċini.

 

 

 

 

 

Didanosine gastro-resistant

L-ebda interazzjoni

Ma kienx hemm bżonn ta’

capsule

klinikament sinifikanti

aġġustament fid-doża.

L-ebda studji ta’ interazzjoni

mistennija.

 

 

 

fuq mediċini.

 

 

 

 

 

Tenofovir

L-ebda interazzjoni

Ma kienx hemm bżonn ta’

300 mg darba kuljum

klinikament sinifikanti

aġġustament fid-doża.

 

osservata.

 

 

 

 

Inibituri protease:

Skond gwidi kurrenti ta' kura, terapija doppja b’inibituri ta’ protease ġeneralment ma hijiex rakkomandata

Lopinavir / ritonavir

Lopinavir: Cmax 30%

Mhuwiex rakkomandat l-użu

400 mg/100 mg

Lopinavir: AUC 37%

flimkien.

darbtejn kuljum

Lopinavir: Cmin 52%

 

 

Amprenavir: Cmax 58%

 

 

Amprenavir: AUC 63%

 

 

Amprenavir: Cmin 65%

 

 

Lopinavir: Cmax *

 

 

Lopinavir: AUC *

 

 

Lopinavir: Cmin *

 

 

* meta mqabbla ma’

 

 

lopinavir / ritonavir 400

 

 

mg/100 mgdartbejn kuljum

 

 

Amprenavir: Cmax 13%*

 

Lopinavir / ritonavir

Amprenavir: AUC 26%*

 

533 mg/133 mg darbtejn

Amprenavir: Cmin 42 %*

 

kuljum

* meta mqabbla ma’

 

 

fosamprenavir / ritonavir 700

 

(Telzir 1400 mg darbtejn

mg/100 mg darbtejn kuljum

 

(Induzzjoni/inibizzjoni

 

kuljum)

 

 

CYP3A4 mħallta, induzzjoni

 

 

Pgp)

 

Indinavir

 

Ma jistgħux jingħataw

Saquinavir

 

rakkomandazzjonijiet fuq

Nelfinavir

 

doża.

L-ebda studi ta’ interazzjoni

 

 

ta’ mediċini.

 

 

 

 

 

Atazanavir

Atazanavir: Cmax 24%*

Ma hemmx bżonn ta’

 

Atazanavir: AUC 22%*

aġġustament fid-doża.

300 mg darba kuljum

Atazanavir: Cmin *

 

 

*mqabbla ma’ atazanavir/

 

 

ritonavir 300 mg/ 100 mg

 

 

darba kuljum

 

 

Amprenavir: Cmax

 

 

Amprenavir: AUC

 

 

Amprenavir: Cmin

 

 

 

 

Inibituri ta’ integrase

 

 

 

 

 

Raltegravir

Stat ta’ sawm

L-użu tagħhom flimkien

400 mg darbtejn kuljum

Amprenavir :

mhux irrakkomandat.

Tnaqqis sinifikanti fl-

 

Cmax 14% (-36%; +15%)

esponiment u fis-Cmin

 

AUC 16% (-36%; +8%)

osservat kemm għal

 

Cmin 19% (-42%; +13%)

amprenavir kif ukoll għal

 

 

raltegravir (speċjalment fl-

 

Raltegravir:

istat mitmugħ) jista’ jwassal

 

Cmax 51% (-75%; -3%)

għal falliment viroloġiku fil-

 

AUC 55% (-76%; -16%)

pazjenti.

 

 

 

Cmin 36 % (-57%; -3%)

 

 

Stat mitmugħ

 

 

Amprenavir:

 

 

Cmax 25% (-41%; -4%)

 

 

AUC 25% (-42%; -3%)

 

 

Cmin 33% (-50%; -10%)

 

 

Raltegravir:

 

 

Cmax 56% (-70%; -34%)

 

 

AUC 54% (-66%; -37%)

 

 

Cmin 54 % (-74%; -18%)

 

 

 

 

Dolutegravir

Dolutegravir

Ma huwa irrakkomandat l-

 

 

ebda aġġustament fid-dożaġġ

50 mg darba kuljum

Cmax 24%

ta’ fosamprenavir jew

 

AUC 35%

dolutegravir abbażi tar-

 

Cτ 49%

relazzjonijiet tar-rispons

 

 

għall-espożizzjoni osservati

 

Amprenavir: Cmax

ta’ dejta klinika. Hija

 

Amprenavir: AUC

meħtieġa kawtela u huwa

 

rrakkomandat monitoraġġ

 

Amprenavir: Cmin

 

kliniku meta dawn il-

 

 

 

 

kombinazzjonijiet jingħataw

 

 

f’pazjenti reżistenti għall-

 

 

inibitur integrase.

Antagonisti tar-riċettur CCR5

 

 

Maraviroc

Maraviroc: AUC12 2.49

Użu flimkien mhux

300 mg darbtejn kuljum

Maraviroc: Cmax 1.52

irrakkomandat. Tnaqqis

Maraviroc: C12 4.74

sinifikanti osservat f’Cmin ta’

 

 

amprenavir jista’ jwassal

 

Amprenavir: AUC12 0.65

għal falliment viroloġiku fil-

 

Amprenavir: Cmax 0.66

pazjenti.

 

 

 

Amprenavir: C12 0.64

 

 

Ritonavir AUC12 0.66

 

 

Ritonavir Cmax 0.61

 

 

Ritonavir C12 0.86

 

 

 

 

Prodotti mediċinali kontra l-virus tal-epatite Ċ

 

Telaprevir

Amprenavir

Mhux irrakkomandat.

 

AUC 0.53 (0.49-0.58)

 

(Dejta PK minn

Cmax 0.65 (0.59-0.70)

 

informazzjoni dwar il-

Cmin 0.44 (0.40-0.50)

 

preskrizzjoni ta’ telaprevir)

Telaprevir

 

 

 

 

AUC 0.68 (0.63-0.72)

 

 

Cmax 0.67 (0.63-0.71)

 

 

Cmin 0.70 (0.64-0.77)

 

 

Mekkaniżmu mhux magħruf.

 

 

 

 

Boceprevir

Ma kienx studjat.

Mhux irrakkomandat.

 

Riżultati minn studji

 

 

b’inibituri oħra tal-protease

 

 

ta’ HIV u boceprevir

 

 

jissuġġerixxu li l-għoti ta’

 

 

fosamprenavir/ritonavir

 

 

flimkien ma’ boceprevir

 

 

x’aktarx li jwassal għal livelli

 

 

sottoterapewtiċi ta’

 

 

fosamprenavir u boceprevir.

 

Simeprevir

Ma ġewx studjati.

Mhux irrakkomandat.

Daclatasvir

Riżultati minn studji

 

 

b’inibituri oħra tal-protease

 

 

ta’ HIV u simeprevir jew

 

 

daclatasvir jissuġġerixxu li l-

 

 

għoti ma’

 

 

fosamprenavir/ritonavir

 

 

x’aktarx li jwassal għal żieda

 

 

fl-esponimenti tal-plażma ta’

 

 

simeprevir jew daclatasvir

 

 

minħabba l-inibizzjoni tal-

 

 

enzima CYP3A4.

 

Paritaprevir

Ma ġewx studjati.

Kontroindikat (ara sezzjoni

(imħallat flimkien ma’

Riżultati minn studji

4.3).

ritonavir u ombitasvir u

b’inibituri oħra tal-protease

 

mogħti flimkien ma’

ta’ HIV u

 

dasabuvir)

paritaprevir/ritonavir/

 

ombitasvir +/- dasabuvir

 

 

 

 

jissuġġerixxu li l-għoti ta’

 

 

fosamprenavir/ritonavir

 

 

flimkien ma’

 

 

paritaprevir/ritonavir/

 

 

ombitasvir +/- dasabuvir

 

 

x’aktarx li jwassal għal żieda

 

 

fl-esponimenti tal-plażma ta’

 

 

paritaprevir minħabba l-

 

 

inibizzjoni tal-enzima

 

 

CYP3A4 u doża ogħla ta’

 

 

ritonavir.

 

 

 

 

ANTI-ARRITMIĊI

 

 

 

 

 

Amiodarone

Amiodarone: mistennija

Kontraindikat (ara sezzjoni

Bepridil

Bepridil: mistennija

4.3). Potenzjal ta’

Quinidine

Quinidine: mistennija

reazzjonijiet serji u/jew ta’

Flecainide

 

 

Propafenone

(Inibizzjoni CYP3A-4 minn

periklu għall-ħajja bħal

 

arritmi tal-qalb.

 

FPV/RTV)

 

 

Flecainide: mistennija

 

 

Propafenone: mistennija

 

 

(Inibizzjoni CYP2D6 minn

 

 

RTV)

 

DERIVATTIVI TA’

 

 

ERGOT

 

 

 

 

 

Dihydroergotamine

Dihydroergotamine:

Kontraindikat (ara sezzjoni

Ergotamine

mistennija

4.3). Potenzjal ta’

Ergonovine

Ergonovine: mistennija

reazzjonijiet serji u/jew ta’

Methylergonovine

Ergotamine: mistennija

periklu għall-ħajja bħal

 

Methylergonovine:

tossicita’ akuta b’ergot

 

mistennija

ikkaratteriżżata bi spażmu ta’

 

(Inibizzjoni ta’ CYP3A4

l-arterji periferali u iskemja

 

ta’ l-dejn u s-saqajn u tessuti

 

minn FPV/RTV)

oħra.

MEDIĊINA LI

 

 

TAFFETTWA IL-

 

 

MOTIILITA’

 

 

GASTROINTESTINALI

 

 

 

 

 

Cisapride

Cisapride: mistennija

Kontraindikat (ara sezzjoni

 

(Inibizzjoni ta’ CYP3A4

4.3). Potenzjal ta’

 

reazzjonijiet serji u/jew ta’

 

minn FPV/RTV)

periklu għall-ħajja bħal

 

 

arritmi tal-qalb.

ANTI-ISTAMINIĊI

 

 

(ANTAGONISTI TAR-

 

 

RIĊEVITURI ANTI-

 

 

ISTAMINIĊI H1)

 

 

Astemizole

Astemizole: mistennija

Kontraindikat (ara sezzjoni

Terfenadine

Terfenadine: mistennija

4.3). Potenzjal ta’

 

(Inibizzjoni ta’ CYP3A4

reazzjonijiet serji u/jew ta’

 

periklu għall-ħajja bħal

 

minn FPV/RTV)

arritmi tal-qalb.

NEWROLEPTIĊI

 

 

 

 

 

Pimozide

Pimozide: mistennija

Kontraindikat (ara sezzjoni

 

(Inibizzjoni CYP3A4 minn

4.3). Potenzjal ta’

 

reazzjonijiet serji u/jew ta’

 

FPV/RTV)

periklu għall-ħajja bħal

 

 

arritmi tal-qalb.

ANTIPSIKOTIĊI

 

 

Quetiapine

Minħabba l-inibizzjoni ta’

L-għoti flimkien ta’ Telzir u

 

CYP3A minn Telzir, il-

quetiapine huwa kontra-

 

konċentrazzjonijiet ta’

indikat peress li dan jista' jżid

 

quetiapine huma mistennija li

it-tossiċità relatata ma’

 

jiżdiedu.

quetiapine.

 

 

Żieda fil-konċentrazzjonijiet

 

 

ta’ quetiapine fil-plasma tista'

 

 

twassal għal koma.

INFEZZJONI

 

 

Antibatteriċi:

 

 

 

 

 

Clarithromycin

Clarithromycin: moderata

Uża b’kawtela.

Studju li sar b’amprenavir.

mistennija

 

(Inibizzjoni ta’ CYP3A4)

 

L-ebda studju ta’ interazzjoni

 

 

 

ta’ mediċini FPV/RTV.

 

 

Erythromycin

Erythromycin: mistennija

Uża b’kawtela.

L-ebda studji ta’ interazzjoni

(Inibizzjoni ta’ CYP3A4

 

ta’ mediċini.

minn FPV/RTV)

 

 

 

 

Anti-mikobatteriċi:

 

 

 

 

 

Rifabutin

Rifabutin: Cmax 14%*

Iż-żieda ta’ 25-O-

150 mg ġurnata iva u oħra le

Rifabutin: AUC(0-48) *

desacetylrifabutin (prodott

 

25-O-desacetylrifabutin: Cmax

attiv tal-metaboliżmu)

 

potenzjalment jista’ jwassal

 

6-fold*

għal żieda fl-eventi avversi

 

25-O-desacetylrifabutin:

relatati ma’ rifabutin, l-aktar

 

AUC(0-48) 11-fold*

infjammazzjoni fl-uvea ta’ l-

 

*mqabbla ma’ rifabutin

għajn.

 

300 mg darba kuljum

Hu rakkomandat tnaqqis ta’

 

L-espożizzjoni ta’

 

75 % fid-doża bażika ta’

 

amprenavir mhix mibdula

rifabutin (i.e. għal 150 mg

 

meta mqabbla ma’ dejta

ġurnata iva u oħra le). Jista’

 

minn qabel.

jkun hemm bżonn ta’ aktar

 

(Induzzjoni/inibizzjoni ta’

tnaqqis fid-doża (ara sezzjoni

 

4.4).

 

CYP3A4 mħallta)

 

 

 

 

Rifampicin

Amprenavir: AUC 82%

Kontraindikat (ara sezzjoni

600 mg darba kuljum

 

4.3).

(Amprenavir mingħajr

sinifikanti f’APV mistenni

It-tnaqqis fl-AUC ta’

ritonavir)

 

amprenavir jista’ jirriżulta

Lebda studji ta’ interazzjoni

(Induzzjoni ta’ CYP3A4

f’falliment viroloġiku u l-

iżvilupp ta’ reżistenza.

fuq mediċina FPV/RTV

minn rifampicin)

Kienu innutati frekwenzi

 

 

għoljin ta’ reazzjonijiet fil-

 

 

fwied waqt attentati biex

 

 

jingħeleb it-tnaqqis fl-

 

 

espożizzjoni billi tiżdied id-

 

 

doża ta’ inibituri oħra ta'

 

 

protease ma' ritonavir.

 

 

 

Anti-fungali:

 

 

 

 

 

Ketoconazole

Ketoconazole: Cmax 25%

Mhumiex rakkomandati dożi

200 mg darba kuljum għal

Ketoconazole: AUC 2.69-

għoljin (> 200 mg/ġurnata)

erbat ijiem

fold.

ta’ ketoconazole jew

 

Amprenavir: Cmax

itraconazole.

 

 

 

Amprenavir: AUC

 

 

Amprenavir: Cmin

 

Itraconazole

Itraconazole: mistennija

 

L-ebda studji ta’ interazzjoni.

 

(Inibizzjoni ta’ CYP3A4

 

 

 

 

minn FPV/RTV)

 

 

 

 

ANTIAĊIDI,

 

 

ANTAGONIST TAR-

 

 

RIĊEVITUR

 

 

ISTAMINIKU H2 U

 

 

INIBITURI TAL-

 

 

PROTON-PUMP

 

 

 

 

 

Doża waħda ta’ 30 ml ta’

Amprenavir: Cmax 35%

L-ebda aġġustament tad-doża

suspensjoni ta’ antiaċidu

Amprenavir: AUC 18%

ma hu neċessarju bl-

(ekwivalenti għal 3.6 grams

Amprenavir: Cmin (C12h)

antiaċidi, inibituri tal-proton

aluminium hydroxide u

 

pump jew antagonisti tar-

1.8 grams magnesium

 

riċevituri istaminiċi.

hydroxide

 

 

(Doża waħda ta’ Telzir

 

 

1400 mg)

 

 

Ranitidine

Amprenavir: Cmax 51%

 

Doża waħda ta’ 300 mg

Amprenavir: AUC 30%

 

(Doża waħda ta’ Telzir

Amprenavir: Cmin (C12h)

 

 

 

1400 mg)

 

 

Esomeprazole

Amprenavir Cmax

 

20 mg darba kuljum

Amprenavir AUC

 

 

Amprenavir Cmin (C12h)

 

 

(Żieda fil-pH gastrika)

 

ANTIKONVULŻIVI

 

 

 

 

 

Phenytoin

Phenytoin: Cmax 20%

Huwa rakkomnadat li l-

300 mg darba kuljum

Phenytoin: AUC 22%

konċentrazzjoni ta’

 

Phenytoin: Cmin 29%

phenytoin fil-plażma tkun

 

(Induzzjoni modesta ta’

sorveljata u d-doża ta’

 

phenytoin miżjuda kif

 

CYP3A4 by FPV/RTV)

approprjat.

 

Amprenavir: Cmax

 

 

Amprenavir: AUC 20%

 

 

Amprenavir: Cmin 19%

 

 

 

 

Phenobarbital

Amprenavir: mistenni

Uża b’kawtela (ara sezzjoni

Carbamazepine

(Induzzjoni modesta ta’

4.4).

L-ebda studji ta’ interazzjoni

 

CYP3A4)

 

ta’ mediċina.

 

 

 

 

 

Lidocaine

Lidocaine: mistennija

 

L-użu flimkien mhuwiex

(mill-vina)

(InibizzjoniCYP3A4 minn

 

rakkomandat. Jista' jikkawża

L-ebda studji ta’ interazzjoni

 

reazzjonijiet avversi serji (ara

FPV/RTV)

 

sezzjoni 4.4).

ta’ mediċina.

 

 

 

 

Halofantrine

 

Halofantrine: mistennija

 

L-użu flimkien mhuwiex

L-ebda studji ta’ interazzjoni

 

(Inibizzjoni CYP3A4 minn

 

rakkomandat. Jista'

 

 

jikkawża reazzjonijiet

ta’ mediċina.

 

FPV/RTV)

 

avversi serji (ara sezzjoni

 

 

 

 

4.4).

INIBITURI PDE5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sildenafil

 

Inibituri PDE5: mistennija

 

L-użu flimkien mhuwiex

Vardenafil

 

 

 

rakkomandat. Jista’

Tadalafil

 

(Inibizzjoni CYP3A4 minn

 

jirriżulta f’żieda

L-ebda studji ta’ interazzjoni

 

FPV/RTV)

 

f’reazzjonijiet avversi

 

 

 

assoċjati ma’ żieda f’PDE5,

ta’ mediċina.

 

 

 

li jinkludu pressjoni baxxa,

 

 

 

 

bdil fil-vista u prijapiżmu

 

 

 

 

(irreferi għall-informazzjoni

 

 

 

 

dwar kif wieħed għandu

 

 

 

 

jippreskrivi impedituri

 

 

 

 

PDE5). Il-pazjenti

 

 

 

 

għandhom jiġu mwissija

 

 

 

 

dwar dawn l-effetti

 

 

 

 

sekondarji li jista’ jkun

 

 

 

 

hemm meta jużaw

 

 

 

 

impedituri ta’ PDE5

 

 

 

 

flimkien ma’ Telzir/ritonavir

 

 

 

 

(ara sezzjoni 4.4). Innota li l-

 

 

 

 

għoti flimkien taTelzir u

 

 

 

 

doża baxxa ta’ ritonavir

 

 

 

 

flimkien ma’ sildenafil użat

 

 

 

 

għall-kura tapressjoni

 

 

 

 

għolja fil-pulmuni huwa

 

 

 

 

kontraindikat (ara sezzjoni

 

 

 

 

4.3).

STEROJDI

 

 

 

 

INALATI/NAŻALI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fluticasone propionate

 

Fluticasone propionate:

 

L-użu flimkien mhuwiex

50 µg ġo l-imnieħer 4 darbiet

 

 

 

rakkomandat sakemm il-

kuljum) għal 7 ijiem

 

Livelli tal-kortisol fil-ġisem:

 

benefiċċju possibli tal-kura

(Kapsuli ta’ Ritonavir 100 mg

 

86 %.

 

ma tkunx akbar mir-riskju

 

 

 

ta’ l-effetti tal-

darbtejn kuljum għal 7 ijiem)

 

L-effetti ta’ espożizzjoni ta’

 

kortikosterojdi fid-demm

 

 

livelli għolja ta’ fluticasone

 

(ara sezzjoni 4.4). Tnaqqis

 

 

fid-demm mhumiex

 

fid-doża tal-glukokortikorjde

 

 

magħrufa.

 

b’sorveljanza mill-viċin ta’

 

 

Jistgħu ikunu mistennija

 

effetti lokali jew sistemiċi

 

 

 

għandha tiġi ikkonsidrata

 

 

benefiċċji akbar meta ikun

 

jew qlib għal

 

 

inalat fluticasone

 

glukokortikojde li ma

 

 

propionate.

 

huwiex substrat għal for

 

 

 

 

CYP3A4 (e.ż.

 

(Inibizzjoni CYP3A4 minn

beclomethasone). F’każ li l-

 

FPV/RTV)

glukokortikojdi jitwaqqfu,

 

 

jista' jkun hemm bżonn ta’

 

 

tnaqqis progressive fid-doża

 

 

fuq perjodu itwal ta’ żmien.

 

 

(ara sezzjoni 4.4).

 

 

 

ANTAGONIST TAL-

 

 

ADRENORIĊETTUR

 

 

ALPHA 1

 

 

Alfuzosin,

Jista’ jkun hemm żieda fil-

L-għoti ta’

 

konċentrazzjonijiet ta’

TELZIR/ritonavir flimkien

 

alfuzosin li jistgħu jwasslu

ma’ alfuzosin huwa

 

għal pressjoni baxxa. Il-

kontraindikat (ara

 

mekkaniżmu tal-interazzjoni

sezzjoni 4.3)

 

huwa l-impediment ta’

 

 

CYP3A4 permezz ta’

 

 

fosamprenavir/ritonavir.

 

 

 

 

PRODOTTI ERBALI

 

 

 

 

 

St. John’s wort (Hypericum

Amprenavir mistenni

Preparazzjonijiet erbali li

perforatum)

(Induzzjoni CYP3A4 minn

fihom St John’s wort

 

m’għandhomx jiġu

 

St.John’s wort)

ikkumbinati ma’ Telzir (ara

 

 

sezzjoni 4.3). Jekk pazjent

 

 

ikun diġa qed jieħu St John’s

 

 

wort, iċċekkja amprenavir,

 

 

ritonavir l-RNA ta’ HIV u

 

 

waqqaf St John’s wort. Il-

 

 

livelli ta’ amprenavir u

 

 

ritonavir jistgħu jiżdiedu kif

 

 

jitwaqqaf St John’s wort.

 

 

Dan l-effett ta’ induzzjoni

 

 

jista’ jippersisti għal amenu

 

 

ġimgħatejn wara li titwaqqaf

 

 

il-kura b’St John’s wort.

INIBITURI TA’ HMG-COA

 

 

REDUCTASE

 

 

 

 

 

Lovastatin

Lovastatin: mistennija

Kontraindikat (ara sezzjoni

Simvastatin

Simvastatin: mistennija

4.3).

 

Żieda fil-konċentrazzjonijiet

L-ebda studju ta’ interazzjoni

(Inibizzjoni CYP3A4 minn

ta’ inibituri ta’ HMG-CoA

tal-mediċina.

FPV/RTV)

reductase jistgħu jikkawżaw

 

 

mijopatija, inkluż

 

 

rabdomijoliżi. Pravastatin

 

 

jew fluvastatin huma

 

 

rakkomandati għax il-

 

 

metaboliżmu tagħhom ma

 

 

jiddependix fuq CYP 3A4

 

 

m’humiex mistennija

 

 

interazzjonijiet b’inibituri ta’

 

 

protease.

 

 

 

Atorvastatin

Atorvastatin: Cmax 184%

Għandhom jingħataw dożi

10 mg darba kuljum għal 4-

Atorvastatin: AUC 153%

ta’ atorvastatin ta’ mhux

ijiem

Atorvastatin: Cmin 73%

aktar minn 20 mg/kuljum

 

Amprenavir: Cmax

b’sorveljanza mill-qrib għal-

 

tossiċita’ b’atorvastatin.

 

Amprenavir: AUC

 

 

Amprenavir: Cmin

 

 

(Inibizzjoni CYP3A4 minn

 

 

FPV/RTV)

 

 

 

 

MEDIĊINA LI IDDAJJEF

 

 

IS-SISTEMA IMMUNI

 

 

Cyclosporin

Cyclosporin: mistennija

Hija rakkomandata

Rapamycin

Rapamycin: mistennija

sorveljanza ta’ spiss tal-

Tacrolimus

Tacrolimus: mistennija

konċentrazzjoni terapewtika

L-ebda studji ta’ interazzjoni

(Inibizzjoni CYP3A4 minn

ta’ livelli ta’ mediċina li

iddajjef is-sistema immuni

ta’ mediċina.

FPV/RTV)

sakemm jistabilixxu ruħhom

 

 

il-livelli. (ara sezzjoni 4.4).

 

 

 

BENZODIAZEPINES

 

 

 

 

 

Midazolam

Midazolam: mistennija

Telzir/ritonavir

L-ebda studji ta’ interazzjoni

(ta’ 3-4 aktar għal

m’għandhomx jingħataw

midazolam fil-vina)

flimkien ma’ midazolam

ta’ mediċina.

Fuq bażi ta’ dejta bi inibituri

mill-ħalq (ara sezzjoni 4.3),

 

filwaqt li għandha tintuża

 

ta’ protease oħra, il-

kawtela mat-tehid flimkien

 

konċentrazzjonijiet fil-

ta’ Telzir/ritonavir u

 

plażma ta’ midazolam

midazolam fil-vina.

 

mistennija li jkunu aktar

 

 

għoljin b’mod sinifikanti

Jekk Telzir/ritonavir jingħata

 

meta midazolam jingħata

flimkien ma’ midazolam fil-

 

mill-ħalq.

vina, dan għandu jsir

 

(Inibizzjoni CYP3A4 minn

f’taqsima ta’ kura intensiva

 

(ICU) jew ambjent simili li

 

FPV/RTV)

jassigura sorveljanza klinika

 

 

mill-viċin u trattament

 

 

mediku addattat f’kaz ta’

 

 

dipressjoni respiratorju u/

 

 

jew sedazzjoni fit-tul.

 

 

Għandha jkun ikkonsidrat

 

 

aġġustar tad-doża,

 

 

speċjalment jekk tingħata

 

 

aktar minn doża waħda.

ANTIDIPRESSANTI

TRIĊIKLIĊI

Desipramine

Tricyclic antidepressant:

Hija rakkomandata

Nortriptyline

mistennija

sorveljanza mill-qrib tar-

L-ebda studji ta’ interazzjoni

(Inibizzjoni ħafifa ta’

reazzjonijiet terapewtiċi u

avversi ta’ l-antidipressanti

ta’ mediċina.

CYP2D6 minn RTV)

triċikliċi (ara sezzjoni 4.4).

.

 

 

OPJOJDI

 

 

 

 

 

Methadone

(R-) methadone: Cmax

It-tnaqqis ta’ (R-) methadone

≤ 200 mg darba kuljum

21%

(enantiomer attiv) mhuwiex

 

(R-) methadone: AUC

mistenni li jkun klinikament

 

18%

sinifikanti.

 

 

Il-pazjenti għandhom ikunu

 

 

sorveljati għal sindromu ta’

 

(Induzzjoni ta’ CYP minn

withdrawal bħala

 

prekawzjoni.

 

FPV/RTV)

 

 

 

 

ANTIKOAGULANTI

 

 

MILL-ĦALQ

 

 

 

 

 

Warfarina

Possible jew ta’ effett

Hija rakkomandata

Anitkoagulanti mill-ħalq

antitrombotiku.

sorveljanza rinforzata ta’ l-

oħra

 

International Normalised

L-ebda studji ta’ interazzjoni

 

Ratio (ara sezzjoni 4.4).

 

 

ta’ mediċina.

(Induzzjoni u/jew

 

 

inibizzjoni ta’ CYP2C9

 

 

minn RTV)

 

KONTRAĊETTIVI LI

 

 

JITTIEĦDU MILL-ĦALQ

 

 

 

 

 

Ethinyl estradiol 0.035

Ethinyl estradiol: Cmax

Rakkomandati metodi ta’

mg/norethisterone 0.5 mg

28%

kontraċezzjoni mhux

darba kuljum

Ethinyl estradiol: AUC

ormonali alternattivi għal

 

37%

nisa li jista’ jkollhom it-tfal

 

Norethisterone: Cmax 38%

(ara sezzjoni 4.4).

 

 

 

Norethisterone: AUC 34%

 

 

Norethisterone: Cmin 26

 

 

Induzzjoni CYP3A4 minn

 

 

FPV/RTV

 

 

Amprenavir: Cmax *

 

 

Amprenavir: AUC *

 

 

Amprenavir: Cmin *

 

 

* meta mqabbla ma’ dejta

 

 

minn qabel

 

 

Ritonavir: Cmax 63%*

 

Ritonavir: AUC 45%* * meta mqabbla ma’ dejta minn qabel

Kien hemm żidiet sinifikanti klinikament fit-transaminase tal-fwied f'xi individwi.

INIBITURI SELETTIVI

TAT-TEHID LURA TA’

SEROTONINA(SSRIS)

Paroxetine

Paroxetine: Cmax 51%

Hija rakkomandata

20 mg darba kuljum

Paroxetine: AUC 55%

titrazzjoni tad-doża ta’

Amprenavir: Cmax *

paroxetine fuq bażi ta’

 

assessjar kliniku ta’ rispons

 

Amprenavir: AUC *

ta’ antidipressant. Pazjenti

 

Amprenavir: Cmin *

fuq doża stabbli ta’

 

* meta mqabbla ma’ dejta

paroxetine li jibdew kura

 

minn qabel

b’Telzir u ritonavir

 

Mekkaniżmu mhux

għandhom ikunu sorveljati

 

għal rispons antidepressanti.

 

magħruf.

 

 

 

 

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Għad m’hemmx esperjenza klinika dwar fosamprenavir f’nisa tqal. Fi studji fuq annimali b’esponimenti sistemiċi ta’ amprenavir fil-plażma (AUC) inqas minn esponimenti terapewtiċi f’pazjenti li jkunu qed jieħdu Telzir, ġie osservat xi żvilupp ta’ tossiċità (ara sezzjoni 5.3). Minħabba l-esponiment baxx fi studji dwar tossiċità fuq is-sistema riproduttiva, it-tossiċità potenzjali ta’ Telzir fuq l-iżvilupp għada ma ġietx stabbilita għal kollox.

Telzir għandu jintuża waqt it-tqala biss jekk il-benefiċċju li jista’ jkollu jiġġustifika r-riskju li jista’ jkun hemm għall-fetu.

Treddigħ

Sustanzi relatati ma’ amprenavir instabu fil-ħalib tal-firien, iżda mhux magħruf jekk amprenavir joħroġx fil-ħalib tal-bnedmin. Firien tat-twelid li kienu esposti għal amprenavir u fosamprenavir qabel u wara t-twelid urew tossiċità ta’ l-iżvilupp (ara sezzjoni 5.3).

Hu rakkomandat li nisa infettati bl-HIV m’għandhomx ireddgħu taħt l-ebda ċirkostanza biex ma jgħaddux il-marda ta’ l-HIV.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma sarux studji dwar l-effetti ta’ Telzir flimkien ma’ ritonavir fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Il-profil tar-reazzjonijiet avversi ta’ Telzir għandu jitqies meta tkun qed tiġi kkunsidrata l-ħila ta’ pazjent biex isuq jew iħaddem magni (ara sezzjoni 4.8).

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Il-profil ta’ sigurtà fil-qosor

Il-profil ta’ reazzjonijiet avversi kien simili għall-istudji kollha rispettivi f’adulti: gruppi ta’ pazjenti li m’għandhomx esperjenza ta’ trattament antiretrovirali (APV30002, ESS100732) u pazjenti b’esperjenza ta’ impedituri protease (doża ta’ darbtejn kuljum, APV30003). Dan huwa bbażat fuq dejta ta’ sigurtà minn total ta’ 864 pazjent esposti għal fosamprenavir/ritonavir f’dawn it-tliet l-istudji.

Ir-reazzjonijiet avversi li ġew irrappurtati bl-akbar frekwenza (> 5% ta’ suġġetti adulti li ħadu t- trattament) bit-taħlita ta’ fosamprenavir/ritonavir kienu reazzjonijiet gastro-intestinali (dardir, dijarea, uġigħ addominali u rimettar) u uġigħ ta’ ras. Ħafna mir-reazzjonijiet avversi assoċjati ma’ terapija kombinata ta’ fosamprenavir/ritonavir kienu ta’ serjetà ħafifa għal moderata, seħħew fil-bidu tat- trattament u rarament kellhom effett fuq it-tkomplija tat-trattament. Kienu rrappurtati wkoll reazzjonijiet avversi aktar serji bħal raxx serju fil-ġilda u livell ta’ transaminase tal-fwied li jogħla (cf paragrafu Deskrizzjoni ta’ għażla ta’ reazzjonijiet avversi).

Reazzjonijiet avversi fil-qosor miġbura f’tabella

Ir-reazzjonijiet avversi huma elenkati skond is-sistema MedDRA, klassi ta’ organi u frekwenza assoluta. Il-frekwenzi huma definiti bħala Komuni ħafna (≥1/10), Komuni (≥1/100 sa <1/10), Mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100), Rari (≥1/10,000 sa <1/1,000) jew Rari ħafna (≤1/10,000), jew Mhux magħruf.

Il-kategoriji ta’ frekwenza għal dawn ir-reazzjonijiet msemmija hawn taħt ġew ibbażati fuq studji kliniċi u informazzjoni wara t-tqegħid fis-suq.

Ħafna mir-reazzjonijiet avversi hawn taħt ġew irrapurtati minn tliet studji kliniċi kbar fuq adulti, fejn l-effetti avversi kienu għall-inqas ta’ intensità moderata (Grad 2 jew iżjed), li seħħew għall-inqas f’1% ta’ pazjenti u li l-investigaturi rrapurtawhom li jista’ jkunu attribwiti għal prodotti mediċinali wżati f’dawn l-istudji.huma nklużi.

Sistema tal-Ġisem

Reazzjoni avversa

Frekwenza

Disturbi fis-sistema nervuża

Uġigħ ta’ ras, sturdament,

Komuni

 

parasiteżija tal-ħalq

 

Disturbi gastro-intestinali

Dijarea

Komuni ħafna

 

Ippurgar maħlul, dardir,

Komuni

 

rimettar, uġigħ addominali

 

Disturbi fil-ġilda u fit- tessuti

Sindromu Stevens Johnson

Rari

ta’ taħt il-ġilda

Anġjoedema

Mhux komuni

 

 

Raxx (ara l-kliem hawn taħt

Komuni

 

"raxx/reazzjonijiet tal-ġilda”)

 

 

 

 

Disturbi ġenerali u

Għeja

Komuni

kondizzjonijiet ta’ mnejn

 

 

jingħata

 

 

 

 

 

Investigazzjonijiet

Żjieda ta’ kolesterol fid-demm

Komuni ħafna

 

Żjieda ta’ trigliċerides fid-

Komuni

 

demm

 

 

Żjieda f’Alanine

Komuni

 

aminotransferase

 

 

Żjieda f’Aspartate

Komuni

 

aminotransferase

 

 

Żjieda f’Lipase

Komuni

 

 

 

Deskrizzjoni ta’ għażla ta’ reazzjonijiet avversi

Raxx/Reazzjonijiet fil-ġilda: Ħruġ eritematuż jew makulopapulari fil-ġilda, bil- jew mingħajr ħakk fil- ġilda, jistgħu jiżviluppaw waqt it-terapija. Ġeneralment ir-raxx jgħaddi waħdu mingħajr il-bżonn li titwaqqaf il-kura ta’fosamprenavir b’ritonavir.

Każijiet ta’ raxx severi jew li jipperikolaw il-ħajja, inkluża s-sindromu Stevens-Johnson huma rari. It- terapija b’fosamprenavir ma’ ritonavir trid tiġi mwaqqfa għall-kollox fil-każ ta’ raxx severi jew fil-każ ta’ raxx ħafif jew moderat assoċjat ma’ sinjali sistemiċi jew mukużi (ara sezzjoni 4.4).

Anormalitajiet kliniċi ta’ kimika: anormalitajiet kliniċi ta’ kimika (Grad 3 jew 4) li setgħu kienu relatati ma’ kura b’fosamprenavir b’ritonavir u li ġew rappurtati f’1% jew aktar ta’ pazjenti adulti, kienu jinkludu: żieda ta’ ALT (komuni), ta’ AST (komuni), ta’ serum lipase (komuni) u ta’ trigliċeridi (komuni).

Parametri metaboliċi: Il-piż u l-livelli tal-lipidi u l-glucose fid-demm jistgħu jiżdiedu matul terapija antiretrovirali (ara sezzjoni 4.4).

Rabdomajoliżi: żieda ta’ CPK, mijalġa, mijosite, u rarament ta’ rabdomajoliżi ġew rappurtati ma’ impedituri protease, speċifikament aktar f’assoċjazzjoni ma’ analogi nuklejosidi.

Sindromu tar-Riattivazzjoni Immunitarja: f’pazjenti infettati bl-HIV b’defiċjenza severa fl-immunità fiż-żmien tal-bidu tat-terapija antiretrovirali kombinata (TARK), reazzjoni nfjammatorja tista’ tinħoloq ghal infezzjonijiet mingħajr sintomi jew opportunistiċi residwi. Disturbi awtoimmuni (bħall- marda ta’ Graves) ukoll kienu rrappurtati li jseħħu fl-isfond ta’ attivazzjoni immuni mill-ġdid; madankollu, il-ħin irrappurtat sal-bidu huwa aktar varjabbli u dawn l-avvenimenti jistgħu jseħħu diversi xhur wara l-bidu tal-kura (ara sezzjoni 4.4).

Ostejonekrożi: Każijet ta’ nekrożi fl-għadam ġew irrappurtati partikolarment f’pazjenti b’fatturi ta’ riskju magħrufa, b’HIVavvanzat u/jew esponiment għal CART fit-tul. Il-frekwenza ta’ din m’hijiex magħrufa (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjoni pedjatrika/popolazzjonijiet oħra

Tfal u adoloxxenti: Il-profil ta’ reazzjonijiet avversi fit-tfal u l-adoloxxenti hu bbażat fuq dejta integrata ta’ sigurtà minn żewġ studji (APV29005 dejta ta’ Ġimgħa 24 u APV20003 dejta ta’ Ġimgħa 168 [dejta finali]) fejn 158 individwu mill-età ta’ sentejn sa 18 il-sena infettati bl-HIV-1 irċivew fosamprenavir ma’ ritonavir bi sfond ta’ terapija ta’ inibitur nuklejosida ta’ reverse tanscriptase (ara sezzjoni 5.1 għal tagħrif dwar l-iskedi tad-doża applikati għal kull età). 79 % tal-individwi rċivew aktar minn 48 ġimgħa ta’ esponiment.

Globalment il-profil ta’ sigurtà f’dawn il-158 tifel u tifla u adolexxenti kien jixbah lil dak osservat fil- popolazzjoni adulta. Rimettar seħħ b'mod iktar frekwenti fost pazjenti pedjatriċi. Reazzjonijiet avversi marbuta mal-mediċina kienu aktar komuni f’APV20003 (57%) fejn l-individwi rċivew fosamprenavir/ritonavir darba kuljum meta mqabbla ma’ APV29005 (33%) fejn l-individwi rċivew fosamprenavir/ritonavir darbtejn kuljum.

L-ebda tħassib ġdid dwar is-sigurtà ma ġie identifikat minn analiżi ta' dejta ta’ 48 ġimgħa mill-istudji APV29005 jew APV20002, li fihom 54 individwu minn 4 ġimgħat sa <sentejn irċivew fosamprenavir/ritonavir darbtejn kuljum ma’ terapija ta’ inibitur nucleoside reverse transcriptase ta’ sfond u 5 individwi rċevew biss dożi waħdanin ta' fosamprenavir bi jew mingħajr ritonavir.

Pazjenti bl-emofilja: Kien hemm rapporti ta’ żieda fil-fsada spontanja f’pazjenti bl-emofilja meta dawn kienu qed jirċievu impedituri antiretrovirali ta’ protease (ara sezzjoni 4.4).

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V

4.9Doża eċċessiva

Ma hawnx antidotu magħruf għal Telzir. Mhux magħruf jekk amprenavir jistax jitneħħa b’dijaliżi peritonali jew b’dijaliżi tad-demm. F’każ ta’ doża eċċessiva, il-pazjent għandu jkun monitorat għal xi sinjali ta’ tossiċità (ara sezzjoni 4.8) u biex jingħata l-kura standard li hemm bżonn.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Antivirali għal użu sistemiku, impeditur protease, Kodiċi ATC: J05AE07.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

L-attività antivirali in vitro osservata b’fosamprenavir kienet minħabba il-preżenza ta’ traċċi ta’ amprenavir.Amprenavir huwa impeditur kompetittiv tal-HIV-1 protease. Amprenavir jeħel mas-sit attiv tal-protease HIV-1 li ma jħallix il-proċessar ta’ prekursuri virali ta’ gag u gag-pol polyprotein u b’hekk jiġu ffurmati partiċelli virali mhux maturi li ma jinfettawx.

L-għoti ta’ 700 mg fosamprenavir darbtejn kuljum ma’ 100 mg ritonavir darbtejn kuljum tirriżulta f’konċentrazzjonijiet ta’ amprenavir fil-plażma (data mill-istudju APV30003 f’pazjenti b’esperjenza ta’ kura antiretrovirali) li tirriżulta fil-medja ta’ proporzjon aġġustata ta’ proteina ta’ Cmin/IC50 u Cmin/IC50 ta’ 21.7 (medda 1.19-240) u 3.21 (medda 0.26-30.0) rispettivament

Attività antivirali in vitro

L-attività antivirali in vitro ta’ amprenavir ġiet valutata ma’ l-HIV-1 IIIB f’razzez ta’ ċelluli limfoblastiċi infettati b’mod akut u b’mod kroniku (MT-4, CEM-CCRF,H9) u f’limfoċiti periferali tad-demm. Il-50% konċentrazzjoni inibitorja (IC50) ta’ amprenavir infirxet minn 0.012 sa 0.08 µM f’ċelluli infettati b’mod akut u kienet 0.41 µM f’ċelluli infettati b’mod kroniku (1 µM=0.50µg/ml). Ir- relazzjoni bejn l-attività in vitro anti-HIV-1 ta’ amprenavir u l-impediment tar-replikazzjoni ta’ HIV-1 fil-bniedem għada ma ġietx definita.

Reżistenza

In vivo

a) Pazjenti mingħajr esperjenza ART jew PI

Ġew assessjati diversi sistemi ta’ kura differenti fil-programmi ta’ żvilupp amprenavir/fosamprenavir kemm meta jingħata ma’ ritonavir u kemm meta le. Analiżi ta’ kampjuni ta’ fallimenti virologiċi f’dawn is-sistemi ta’ kura iddefinixxew erba’ passaġġi ta’ reżistenza prinċipali: V32I+I47V, I50V, I54L/M and I84V. Mutazzjonijiet oħra osservati li jistgħu iwasslu għal reżistenza kienu : L10V/F/R,

II3V, K20R/T, L33F/V, M361, M461/L, 147V/L Q58E, 162V, L63P, V771, 185V, u

193L.

Meta pazjenti adulti mingħajr esperjenza ta’ kura ART ingħataw kura b’dożi approvati bħalissa ta’ fosamprenavir/ritonavir, bħal sistemi oħra ta’ kura PI imsaħħin b’ritonavir, il-mutazzjonijiet deskritti ma kienux osservati spiss. Sittax mill-434 pazjent mingħajr esperjenza ART li ingħataw fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg darbtejn kuljum f’ESS100732 esperjenzaw falliment viroloġiku sa Ġimgħa 48 b’14-iliżolat ġenotipat. Tlieta mill-14-il iżolat kellhom mutazzjonijiet ta’ reżistenza ta’ protease. Kienet osservata mutazzjoni ta’ reżistenza waħda f’kull waħda mit-tlett iżolati rispettivament: K20K/R, I54I/L and I93I/L.

Fost il-81 pazjent pedjatriku li qatt ma ħadu PI qabel, ikkurati b'fosamprenavir/ritonavir, 15-il pazjent issodisfaw falliment viroloġiku ddefinit bi protokoll tul 48 ġimgħa f’APV29005 u sa 108 ġimgħat f’APV20003. Mutazzjonijiet tal-protease maġġuri li rriżultaw wara l-kura jew assoċjati mal-APV ġew osservati fil-virus iżolat minn 2 pazjenti. Mudelli ta' reżistenza kienu simili għal dawk osservati fl- adulti.

b) Pazjenti b’esperjenza PI

Amprenavir

Fl-istudji ta’ pazjenti adulti b’esperjenza PI, PRO30017 (amprenavir 600 mg / ritonavir 100 mg darbtejn kuljum f’sotto-studju A u B bi 80 u 37 pazjent rispettivament), ħarġu dawn il-mutazzjonijiet li ġejjin f’pazjenti b’falliment viroloġiku: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M u I93L/M.

Fosamprenavir

Fl-istudji ta’ pazjenti adulti b’esperjenza PI, APV30003 u l-estensjoni tiegħu, APV30005 (fosamprenavir 700 mg / ritonavir 100 mg darbtejn kuljum: n=107), ħarġu dawn il-mutazzjonijiet li ġejjin f’pazjenti li esperjenzaw falliment viroloġiku matul 96 ġimgħa: L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V, u L90M.

Fl-istudji pedjatriċi APV20003 u APV29005, 77 pazjent b'esperjenza fil-PI ġew ikkurati b'korsijiet ibbażati fuq fosamprenavir/ritonavir u 43 pazjent issodisfaw il-kriterji ta’ falliment viroloġiku definiti mill-istudju tul 48 ġimgħa b’APV29005 u sa 108 ġimgħat f’APV20003. Ġew osservati mutazzjonijiet assoċjati ma’ APV jew protease maġġuri li ħarġu mit-trattament fil-virus iżolat minn pazjent 1 f’APV29005 u 6 pazjenti minn APV20003. Il-profili ta’ mutazzjonijiet kienu simili għal dawk deskritti għal adulti b'esperjenza PI ttrattati b'fosamprenavir/ritonavir.

Attività antivirali skont ir-reżistenza ġenotipika/fenotipika

Ittestjar għal reżistenza ġenotipika

Jistgħu jintużaw sistemi ta’ interpretazzjonijiet ġenotipiċi biex tagħmel stimi ta’ l-attività ta’ amprenavir/ritonavir jew fosamprenavir/ritonavir f’suġġetti b’iżolati reżistenti għal PI. L-algoritmu kurrenti (Lulju 2006) ANRS AC-11 għal fosamprenavir/ritonavir jiddefinixxi reżistenza bħala l- preżenza tal-mutazzjonijiet V32I+I47A/V, jew I50V, jew almenu erba’ mutazzjonijiet minn: L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V u L90M u hija assoċċjata ma’ żieda fir-reżistenza finotipika għal fosamprenavir ma’ ritonavir kif ukoll bħala ċans anqas ta’ rispons viroloġiku (reżistenza). Konklużżjonijiet dwar ir-rilevanza ta’ mutazzjonijiet partikolari jew ta’disinni ta’ mutazzjonijiet jistgħu jiżdiedu b’aktar data, u hu rrakkomandat li dejjem tikkonsulta sistemi ta’ interpretazzjoni kurrenti biex tanaliżża riżultati fuq testijiet ta’ reżistenza.

Ittestjar għal reżistenza fenotipika

Sistemi ta’ interpretazzjoni fenotipika valida klinikament tista’ tintuża flimkien ma’ data ġenotipika biex tagħmel stima ta’ l-attività ta’ amprenavir / ritonavir jew fosamprenavir / ritonavir f’pazjenti b’iżolati reżistenti għal PI. Kumpaniji dijanjostiċi li jittestjaw ir-reżistenza żviluppaw cut-offs kliniċi fenotipiċi għal FPV/RTV li jistgħu jintużaw biex jinterpretaw riżultati ta’ testijiet ta’ reżistenza.

Esperjenza klinika

L-esperjenza klinika b’fosamprenavir imsaħħaħ b’ritonavir hi bażata l-aktar fuq żewġ studji open- label, wieħed f’pazjenti li m’għandhomx esperjenza ta’ terapija antiretrovirali (studju ESS100732), u studju wieħed f’pazjenti b’esperjenza antiretrovirali (studju APV30003). Iż-żewġ studji qabblu

fosamprenavir/ritonavir ma’ lopinavir/ritonavir.

Pazjenti Adulti li mgħandhomx esperjenza ta’ kura Antiretrovirali

Fi studju randomised open label (ESS100732 - KLEAN) f’pazjenti li mgħandhomx esperjenza ta’ kura antiretrovirali, fosamprenavir (700mg) flimkien ma’ doża baxxa ta’ ritonavir (100mg) darbtejn kuljum flimkien ma’ pillola b’doża fissa ta’ abacavir/lamivudine (600mg/300mg) darba kuljum wriet fuq 48 ġimgħa effikaċja komparabbli ma’ lopinavir/ritonavir (400mg/100mg) darbtejn kuljum flimkien ma’ abacavir/lamivudine (600mg/300mg darba kuljum).

Intweriet nuqqas ta’ inferjorità bejn fosamprenavir flimkien maritonavir u lopinavir/ritonavir, ibbażat fuq il-proporzjon tapazjenti li jilħqu livelli taHIV-1 RNA fil-plażma ta<400 kopji /ml fit-48

ġimgħa (endpoint primarju). Fl-analiżi ta’ Żmien u t-telfa ta’ effett viroloġiku TLOVR) għall- popolazzjoni ITT(E), il-proporzjon ta’ pazjenti fil-grupp ta’ fosamprenavir ma’ ritonavir li laħqu <400 kopja/ml kienet 73% (315/434) meta mqabbla ma’ 71% (317/444) ta’ pazjenti li ngħataw lopinavir/ritonavir, b’95% intervall ta’ kunfidenza tad-differenza ta’ [ -4,84%; 7;05%].

Riżultati tal-effikaċja skont is-sottogruppi huma mfissra fit-tabella t’hawn taħt.

Tabella 1 Riżultat tal-Effikaċja fil-Ġimgħa 48 f’ESS100732 (Pazjenti mingħajr esperjenza ta’ kura b’ART)

 

FPV/RTV 700 mg/100 mg

LPV/RTV 400 mg/100 mg BID

 

BID (n= 434)

(n=444)

 

 

 

Popolazzjoni ITT-E

Proporzjon ta’ pazjenti b’RNA ta’ HIV-1 < 400 kopja/ml

Analiżi TLOVR

 

 

 

 

 

L-Individwi Kollha

72.5 %

71.4%

 

 

 

RNA ta’ HIV-1 fil-

69.5 % (n=197)

69.4% (n=209)

linja bażi

 

 

< 100,000 kopja/ml

 

 

 

 

 

RNA ta’ HIV-1 fil-

75.1% (n=237)

73.2% (n=235)

linja bażi

 

 

100,000 kopja/ml

 

 

 

 

 

 

Proporzjon ta’ pazjenti b’RNA ta’ HIV-1 < 50 kopja/ml

 

 

 

L-Individwi Kollha

66%

65%

 

 

 

RNA ta’ HIV-1 fil-

67% (n=197)

64% (n=209)

linja bażi

 

 

< 100,000 kopja/ml

 

 

 

 

 

RNA ta’ HIV-1 fil-

65% (n=237)

66% (n=235)

linja bażi

 

 

100,000 kopja/ml

 

 

 

 

 

 

Bidla Medjana fiċ-ċelluli CD4 (ċellula/ l) mill-linja bażi

 

 

 

Analiżi osservata ta’

176 (n=323)

191 (n=336)

ITT-E

 

 

 

 

 

Wara li temmew il-perjodu ta’ 48 ġimgħa ta’ kura, l-individwi fil-postijiet Ewropej u Kanadiżi kienu eliġibbli biex jipparteċipaw fi studju ta’ estensjoni sal-Ġimgħa 144 billi żammew l-istess kura li kellhom fir-randomisation oriġinali. 22% biss mill-popolazzjoni oriġinali tal-istudju KLEAN ipparteċipat fl-istudju ta’ estensjoni.

Ir-riżultati tal-effikaċja huma mfissra fit-tabella t’hawn taħt.

Tabella 2 Riżultat tal-Effikaċja fil-Ġimgħat 96 u 144 fl-Estensjoni ta’ ESS100732 (Pażjenti mingħajr esperjenza ta’ kura b’ART)

 

FPV/RTV 700 mg/100 mg

LPV/RTV 400 mg/100 mg BID

 

BID (n= 105)

(n=91)

 

 

 

Popolazzjoni ITT (Est)

Proporzjon ta’ pazjenti b’RNA ta’ HIV-1 < 400 kopja/ml

Analiżi TLOVR

 

 

 

 

 

Ġimgħa 96

93%

87%

 

 

 

Ġimgħa 144

83%

70%

 

 

 

 

Proporzjon ta’ pazjenti b’RNA ta’ HIV-1 < 50 kopja/ml

 

 

 

Ġimgħa 96

85%

75%

 

 

 

Ġimgħa 144

73%

60%

 

 

 

Analiżi osservata ITT

Bidla Medjana taċ-ċelluli CD4 (ċellula/ l) mill-linja bażi

(Est)

 

 

 

 

 

Ġimgħa 96

292 (n=100)

286 (n=84)

 

 

 

Ġimgħa 144

300 (n=87)

335 (n=66)

 

 

 

Pazjenti Adulti b’Esperjenza Antiretrovirali

Fi studju open-label randomised (APV30003) fuq pazjenti li kelhom l-impeditur protease bfalliment viroloġiku (inqas minn jew ugwali għal żewġ PIs) fosamprenavir flimkien ma’ ritonavir (700/100 mg darbtejn kuljum jew 1400/200 mg darba kuljum) ma wrewx nuqqas ta’ non-inferjorità għal lopinavir / ritonavir fir-rigward ta’ soppressjoni virali kif imkejla mill-medja ta’ l-erja ta’ taħt il-kurva (AAUCMB) għal HIV-1 RNA fil-plażma matul 48 ġimgħa (l-end-point primarju). Ir-riżultat kien favur il-grupp ta’ lopinavir / ritonavir kif dettaljat hawn taħt.

Il-kura b’impeditur protease li ngħatat qabel (definita bħala HIV-1 fil-plażma li qatt ma niżlet taħt l- 1000 kopji/ml wara għall-inqas 12-il ġimgħa ta’ terapija, jew soppressjoni inizjali ta’ l-HIV-1 RNA li wara reġgħet marret għal ≥1,000 kopji/ml) ma rnexxiet fl-ebda pazjent. Madankollu, 65% biss ta’ pazjenti kienu qegħdin jirċievu kura bbażata fuq PI meta bdew dan l-istudju.

Il-grupp ta’ pazjenti li ħadu sehem kien jikkonsisti primarjament minn pazjenti b’esperjenza antiretrovirali moderata. It-tul medjan ta’ esponimenti ta’ qabel għal NRTIs kien ta’ 257 ġimgħa għal pazjenti li kienu jieħdu fosamprenavir b’ritonavir darbtejn kuljum (79% ħadu ≥3 NRTIs minn qabel) u ta’ 210 ġimgħa għal pazjenti li kienu jieħdu lopinavir/ritonavir (64% ħadu ≥3 NRTIs minn qabel). It-tul medjan ta’ esponimenti ta’ qabel għal impedituri protease kien ta’ 149 ġimgħa għal pazjenti li kienu jieħdu fosamprenavir b’ritonavir darbtejn kuljum (49% ħadu ≥2 PIs minn qabel) u ta’ 130 ġimgħa għal pazjenti li kienu jieħdu lopinavir/ritonavir (40% ħadu ≥ PIs minn qabel).

Il-medja ta’ AAUCMBs (log10 c/ml) fil-grupp ITT (E) (Analiżi osservata) fit-48 ġimgħa (end-point primarju) u riżultati oħra ta’ effikaċja skont is-sottogrupp huma deskritti fit-tabelli t’hawn taħt:

Tabella 3 Effikaċja fil-Ġimgħa 48 mir-Riżultati fil-Popolazzjoni APV30003 ITT(E) (Pazjenti li kellhom esperjenza ta’ kura b’ART)

 

FPV/RTV BID

LPV/RTV BID

 

(N=107)

(N=103)

 

 

 

Analiżi Osservata AAUCMB

Medja (n)

Medja (n)

 

 

 

Il-Pazjenti Kollha

-1.53 (105)

-1.76 (103)

 

 

 

1000 – 10,000 kopji/ml

-1.53 (41)

-1.43 (43)

 

 

 

>10,000 – 100,000 kopji/ml

-1.59 (45)

-1.81 (46)

 

 

 

>100,000 kopji/ml

-1.38 (19)

-2.61 (14)

 

 

 

FPV/RTV BID vs LPV/RTV BID

Differenza Medja AAUCMB (97.5% CI)

 

 

Il-Pazjenti Kollha

0.244 (-0.047, 0.536)

 

 

1000 – 10,000 kopji/ml

-0.104 (-0.550, 0.342)

 

 

>10,000 – 100,000 kopji/ml

0.216 (-0.213, 0.664)

 

 

>100,000 kopji/ml

1.232 (0.512, 1.952)

 

 

 

Analiżi Osservata AAUCMB

Medja (n)

Medja (n)

 

 

 

Il-Pazjenti Kollha

-1.53 (105)

-1.76 (103)

 

 

 

L-għadd CD4 <50

-1.28 (7)

-2.45 (8)

 

 

 

-1.55 (98)

-1.70 (95)

 

 

 

<200

-1.68 (32)

-2.07 (38)

 

 

 

-1.46 (73)

-1.58 (65)

 

 

 

GSS għal OBT1 0

-1.42 (8)

-1.91 (4)

-1.30 (35)

-1.59 (23)

 

 

 

-1.68 (62)

-1.80 (76)

 

 

 

Il-Pazjenti Kollha, Analiżi2 RD=F

n (%)

n(%)

Individwi (%) b’RNA ta’ HIV-1 <50

49 (46%)

52 (50%)

kopja/ml fil-plażma

 

 

 

 

 

Individwi (%) b’RNA ta’ HIV-1 <400

62 (58%)

63 (61%)

kopja/ml fil-plażma

 

 

 

 

 

Individwi b’tibdil >1 log10 mill-linja bażi

62 (58%)

71 (69%)

fl-RNA ta’ HIV-1 fil-plażma

 

 

 

 

 

 

 

Tibdil mill-linja bażi fiċ-ċelluli CD4

Medjan (n)

Medjan (n)

(ċelluli/ l)

 

 

 

 

 

Il-Pazjenti Kollha

81 (79)

91 (85)

Spjegazzjoni: 1GSS għal OBT: Punteġġ ta’ Sensittività Ġenotipika għall-Aħjar kura fl-Isfond (Genotypic Sensitivity Score to Optimised Background). GSS inkiseb bl-użu tal-linji gwida ANRS 2007. 2RD=F: Analiżi ta’ mard li jfiġġ mill-ġdid jew kura li ma titkompliex li tfisser falliment li hija ekwivalenti għal TLOVR. FPV/RTV BID – Fosamprenavir mogħti flimkien ma’ ritonavir darbtejn kuljum , LPV/RTV BID – Lopinavir / ritonavir mogħtijin darbtejn kuljum

Tabella 4 AAUCMB fil-Ġimgħa 48 skont il-punteġġ ta’ sensittività ġenotipika għal OBT u r- reżistenza għal FPV/RTV fil-linja bażi

 

 

Ġimgħa 48 AAUCMB

 

 

 

(n)

 

 

 

 

 

Punteġġ ta’ Sensittività

L-Individwi Kollha

Suxxettibbli għal

Reżistenti għal

Ġenotipika għal OBT

 

FPV/RTV

FPV/RTV

 

 

< 4 mutazzjonijiet

4 mutazzjonijiet

 

 

mill-punteġġ

mill-punteġġ

 

 

 

 

-1.42 (8)

-1.83 (4)

-1.01 (4)

 

 

 

 

-1.30 (35)

-1.42 (29)

-0.69 (6)

 

 

 

 

-1.68 (62)

-1.76 (56)

-0.89 (6)

 

 

 

 

Il-pazjenti kollha

-1.53 (105)

-1.65 (89)

-0.85 (16)

 

 

 

 

Kif muri fit-tabella t’hawn fuq, kien hemm biss 16-il pazjent li kellhom virus reżistenti għal FPV/RTV fil-linja bażi skont il-punteġġ ANRS. Dejta minn dan in-numru żgħir analizzata aktar permezz ta’ sottogruppi ta’ GSS għandha tiġi interpretata b’kawtela.

M’hemmx tagħrif biżżejjed biex ikun jista’ jiġi rakkomandat l-użu ta’ fosamprenavir b’ritonavir f’pazjenti li kienu diġà fuq kura qawwija fil-passat.

Pazjenti tfal u adolexxenti ta’ età il-fuq minn 6 snin

Il-pilloli u s-suspensjoni orali ta’ fosamprenavir ma’ ritonavir flimkien ma’ NRTI kienu evalwati f’pazjenti tfal u adolexxenti li kienu ħadu kura u li qatt ma kienu ħadu kura ta’ inibitur tal-protease. Il-benefiċċju f’dan il-grupp ħareġ primarjament minn studju APV29005, studju open label ta’ 48 ġimgħa li jevalwa il-profili farmakokinetiċi, ta’ sigurtà, u attività antivirali ta’ fosamprenavir ma’ ritonavir li ingħataw darbtejn kuljum lil pazjenti ta’ bejn is-2 u t-18 il-sena bi u mingħajr esperjenza ta’ inibitur tal-protease. Ir-riżultati fuq 48 ġimgħa ta’ kura huma pprovduti hawn taħt.

APV29005 irreġistra 30 pazjent bejn is-6 u l-11 il-sena ( li l-maġġoranza tagħhom ġew trattati b’fosamprenavir/ritonavir 18/3mg/kg darbtejn kuljum jew bis-sistema ta’ kura ta’pilloli ta’ l-adulti) u 40 pazjent bejn it-12 u t-18 il-sena ( li l-maġġoranza tagħhom ġew trattati b’sistema ta’ kura ta’ pilloli ta’ l-adulti).

Tabella 5 Karatteristiċi tal-Linja Bażi u Riżultati tal-Effikaċja f'Ġimgħa 48 fil-Popolazzjoni ta’ APV29005 ITT(E)

 

Pazjenti ta’ età minn 6

Patients ta’ età 12 sa

 

sa 11

 

N=30

N=40

Karatteristiċi tal-Linja Bażi

 

 

 

Status ART/PI, n (%)

 

 

 

Mingħajr esperjenza ART

2 (7)

14 (35)

B’esperjenza ART, mingħajr esperjenza PI

8 (27)

(30)

B’esperjenza PI

20 (67)

(35)

Tul medjan ta' espożizzjoni ART preċedenti,

 

 

 

ġimgħat

 

 

 

NRTI

PI

Kopji medjani ta’ log10 RNA tal-HIV-1 fil-

4.6 (n=29)

4.7

 

plasma/mL

 

 

 

>100,000 kopja/ml, n (%)

9 (31)

(33)

Ċelloli CD4 medjani/μl

Għadd CD4 < 350 ċelluli/μl, n (%)

10 (33)

(68)

Riżultati tal-Effikaċja

 

 

 

Pazjenti bi plasma HIV-1 RNA <400 kopji/ml,

16 (53%)

(63%)

Analiżi snapshot

 

 

 

Bidla medjana mil-linja bażi f’ċelluli CD4

210 (n=21)

140 (n=35)

(ċelluli/μl), analiżi osservata

 

 

 

Din l-informazzjoni kienet aktar sostanzjata mill-istudju ta’ sapport APV20003; madankollu kienet użata sistema ta’ dożaġġ differenti minn dik ta’ l-istudju APV29005.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Wara li jingħata mill-ħalq, fosamprenavir jiġi idrolizzat malajr u kważi kompletament f’amprenavir u fosfat inorganiku qabel ma jasal fiċ-ċirkolazzjoni sistemika. Il-konverżjoni ta’ fosamprenavir għal amprenavir tidher li sseħħ primarjament fl-epitilju ta’ l-intestin.

Il-kwalitajiet farmakokinetiċi ta’ amprenavir wara li jkun ingħata flimkien ma’ Telzir b’ritonavir ġew valutati f’persuni adulti b’saħħithom u f’pazjenti bl-infezzjoni HIV u l-ebda differenzi sostanzjali ma’ ġew osservati bejn dawn iż-żewġ gruppi.

Il-formulazzjonijiet ta’ pilloli u suspensjoni orali Telzir, meħudin waqt sawma, ipproduċew valuri ekwivalenti ta’ AUCta’ amprenavir fil-plażma u l-formulazzjoni ta’ suspensjoni orali ta’ Telzir ipproduċiet 14% aktar ta’ Cmax ta’ amprenavir fil-plażma meta mqabbla mal-formulazzjoni ta’ pillola mill-ħalq.

Assorbiment

Wara li tittieħed doża waħda ta’ fosamprenavir, l-ogħla konċentrazzjonijiet ta’ amprenavir fil-plażma iseħħu wara xi sagħtejn li tingħata. Il-valuri AUC ta’ fosamprenavir ġeneralment huma inqas minn 1% ta’ dawk osservati minn amprenavir. Il-bijodisponibiltà assoluta ta’ fosamprenavir fil-bniedem għad ma ġietx stabbilita.

Wara t-teħid mill-ħalq ta’ dożi multipli ekwivalenti ta’ fosamprenavir u amprenavir, ġew osservati valuri komparabbli ta’ AUC ta’amprenavir; madankollu, il-valuri Cmax kienu madwar 30% aktar baxxi u l-valuri Cmin kienu madwar 28% ogħla b’fosamprenavir.

L-għoti ta’ ritonavir flimkien ma’ fosamprenavir żied l-AUC ta’ amprenavir fil-plażma b’madwar

darbtejn aktar u s-C ,ss tal-plażma minn 4- sa 6-darbiet aktar, meta mqabbel mal-valuri miksuba meta fosamprenavir ingħata waħdu.

Wara t-teħid mill-ħalq ta’ dożi multipli ta’ 700 mg fosamprenavir ma’ 100 mg ritonavir darbtejn kuljum, amprenavir ġie assorbit malajr ma’ l-ogħla konċentrazzjoni (Cmax) ta’ medja ġeometrika (95% CI) fl-istat fiss ta’ amprenavir fil-plażma ta’ 6.08(5.38-6.86) μg/ml li jkun hemm madwar 1.5 (0.75-

5.0) sigħat wara t-teħid tad-doża (tmax). Il-konċentrazzjoni medja fl-istat fiss ta’ amprenavir fil-plażma fl-aktar livell baxx kienet 2.12 (1.77-2.54) g/ml u AUC0-tau kienet 39.6 (34.5-45.3) h*g/ml.

It-teħid ta’ amprenavir fil-formolazzjoni ta’ pillola fi stat mitmugħ (ikla standardised b'ħafna xaħam: 967 kcal, 67 gramma ta’ xaħam, 33 gramma proteina, 58 gramma karboidrati) ma’ bidilx il-

farmakokinetiċi ta’ amprenavir fil-plażma (Cmax, Tmax jew AUC0- ) meta mqabbel ma’ t-teħid ta’ din il-formolazzjoni fi stat sajjem. Il-pilloli Telzir jistgħu jittieħdu bla konsiderazzjoni għall-ikel.

It-teħid ta’ amprenavir ma’ meraq tal-grejpfrut ma ġiex assoċjat ma’ xi tibdil kliniku sostanzjali fil- farmakokinetiċi ta’ amprenavir fil-plażma.

Distribuzzjoni

Jidher li l-volum tad-distribuzzjoni ta’ amprenavir wara li jittieħed Telzir, huwa ta’ madwar 430 1(6 1/kg jekk tieħu piż ta’ ġisem ta’ 70 kg), li jissuġġerixxi li l-volum tad-distribuzzjoni huwa kbir, b’amprenavir jippenetra liberament fit-tessuti tal-ġisem lil hinn sewwa miċ-cirkolazzjoni sistemika. Dan il-valur jonqos b’madwar 40% meta Telzir jingħata flimkien ma’ ritonavir, x’aktarx minħabba żieda fil-bijodisponibiltà ta’ amprenavir.

Fi studji in vitro, il-kwantità ta’ amprenavir li teħel mal-proteini hija ta’ madwar 90%. Din tkun imwaħħla l-biċċa l-kbira ma’ l-alpha-1-acid glycoprotein (AAG) u ma’ l-albumina, iżda għandha iżjed affinità għal AAG. Ġie muri li l-konċentrazzjoni ta’ AAG naqset waqt kura b’mediċini antiretrovirali. Dan it-tibdil iġib miegħu tnaqqis fil-konċentrazzjoni totali tas-sustanza attiva fil- plażma, iżda x’aktarx li l-kwantità ta’ amprenavir mhux imwaħħal, li hija l-parti attiva, ma tinbidilx.

Il-penetrazzjoni ta’ amprenavir fis-CSF fil-bniedem hi ftit li xejn. Jidher li amprenavir jidħol fis- semen, għalkemm il-konċentrazzjonijiet fis-semen huma inqas mill-konċentrazzjonijiet fil-plażma.

Bijotrasformazzjoni

Fosamprenavir jiġi idrolizzat malajr u kważi kompletament f’amprenavir u fosfat inorganiku waqt li jkun qed jiġi assorbit mill-epitelju ta’ l-intestin, wara li jittieħed mill-ħalq. Amprenavir hu primarjament metabolizzat mill-fwied b’inqas minn 1% jitneħħa bla ma’ jinbidel fl-awrina. Ir-rotta ewlenija tal-metaboliżmu hi permezz ta’ l-enzima ċitokromju P450 3A4. Il-metaboliżmu ta’ amprenavir hu impedit b’ritonavir, permezz ta’ l-impeditur CYP3A4, u dan jirriżulta f’konċentrazzjonijiet ogħla ta’ amprenavir fil-plażma. Barra minn hekk amprenavir huwa wkoll impeditur għall-enzima CYP3A4, għalkemm inqas minn ritonavir. Għalhekk prodotti mediċinali li huma indjusers, jew huma impedituri jew substrati ta’ CYP3A4 għandhom jintużaw b’prekawzjoni meta jingħataw flimkien ma’ Telzir b’ritonavir (ara t-taqsimiet 4.3 u 4.5)

Eliminazzjoni

Wara li jingħata Telzir, il-half-life ta’ amprenavir hi ta’ 7.7 sigħat. Meta Telzir jingħata flimkien ma’ ritonavir, il-half-life ta’ amprenavir tiżdied għal 15 – 23-il siegħa. Ir-rotta ewlenija ta’ mnejn jiġi eliminat amprenavir hi permezz ta’ metaboliżmu fil-fwied u l-ammont mhux metabolizzat li jispiċċa fl-awrina huwa ta’ inqas minn 1% u fil-purgar ma jkun hemm kważi xejn. Il-metaboliti fl-awrina jagħmlu tajjeb għal madwar 14% tad-doża ta’ amprenavir li tkun ingħatat, u għal madwar 75% fil- purgar.

Popolazzjonijiet speċjali

Pedjatriċi

Fi studju kliniku fuq il-farmakokinetika ta’ fosamprenavir f’pazjenti pedjatriċi, 8 suġġetti minn 12 sa 18 il-sena irċevew id-doża standard għall-kbar ta’ 700mg darbtejn kuljum għal pilloli ta ’ fosamprenavir (ma’ ritonavir 100mg darbtejn kuljum). Meta mqabbla ma’ popolazzjoni adulta li fil- passat kienet qed tieħu fosamprenavir / ritonavir 700mg / 100mg darbtejn kuljum, suġġetti ta’ bejn it-

12 u t-18 il-sena kellhom valuri ta’ AUC ta’ APV aktar baxx fil-plażma b’20% (0-24), Cmax aktar baxx bi 23% u Cmin aktar baxx b’20%. Tfal ta’ bejn is-6 u l-11 il-sena (n=9) li kienu qed jieħdu fosamprenavir / ritonavir 18 / 3 mg/kg darbtejn kuljum kellhom valuri ta’ AUC (0-24) aktar għolja

b’26% u valuri simili għal Cmax u Cmin meta mqabbla ma’ popolazzjoni adulta li fil-passat kienet qed tieħu fosamprenavir / ritonavir 700 / 100 mg darbtejn kuljum.

APV20002 huwa studju open label, Fażi II ta’ 48 ġimgħa iddisinjat biex jevalwa il-farmakokinetika, sigurtà, tolleranza u attività antivirali ta’ fosamprenavir bi jew mingħajr ritonavir f’suġġetti pedjatriċi minn 4 ġimgħat sa <sentejn. Meta mqabbla ma’ popolazzjoni adulta li fil-passat ħadu fosamprenavir ma' ritonavir 700mg / 100mg darbtejn kuljum, grupp sekondarju ta' ħames suġġetti pedjatriċi ta’ bejn is-6 u <24 xahar li ħadu fosamprenavir / ritonavir 45/7 mg/kg darbtejn kuljum urew li għalkemm kien hemm żieda ta’ bejn wieħed u ieħor 5 darbiet fid-doża ta’ fosamprenavir u ritonavir fuq bażi ta’

mg/kg, l-AUC (0-τ) ta’ amprenavir fil-plażma kien bejn wieħed u ieħor 48% aktar baxx, Cmax 26% aktar baxx u Cτ 29% aktar baxx f’suġġetti pedjatriċi. Ma jistgħux isiru rakkomandazzjonijiet fuq

dożaġġ fiż-żgħar ħafna (tfal <sentejn) u Telzir ma ritonavir m’huwiex rakkomandat għal din il- popolazzjoni ta’ pazjenti (ara sezzjoni 4.2).

Anzjani

Il-farmakokinetiċi ta’ fosamprenavir ma’ ġewx studjati f’pazjenti li l-età tagħhom hija minn 65 sena ’l fuq.

Indeboliment tal-kliewi

Ma sarux studji partikolari fuq nies li għandhom indeboliment tal-kliewi. Inqas minn 1% tad-doża terapewtika ta’ amprenavir tispiċċa fl-awrina mingħajr ma tinbidel. Anke t-tneħħija ta’ ritonavir mill- kliewi hi żgħira ħafna; għalhekk l-impatt ta’ l-indeboliment tal-kliewi fuq l-eliminazzjoni ta’ amprenavir u ritonavir għandu jkun minimu.

Indeboliment tal-fwied

Fil-bniedem fosamprenavir jiġi mibdul f’amprenavir. Ir-rotta ewlenija tat-tneħħija ta’ amprenavir u ritonavir hi l-metaboliżmu tal-fwied.

Il-farmakokinetiċi ta’ amprenavir fil-plażma ġew evalwati fi studju ta’ 14-il ġurnata b’doża ripetuta f’suġġetti adulti bl-infezzjoni HIV-1 u b’indeboliment tal-fwied ħafif, moderat jew sever li qegħdin jirċievu fosamprenavir flimkien ma’ ritonavir u dawn ġew mqabbla ma' suġġetti simili b’funzjoni tal- fwied normali bħala kontroll.

F’suġġetti b’indeboliment tal-fwied ħafif (Child-Pugh score ta’ 5-6), is-sistema ta’ dożaġġ ta’ fosamprenavir 700 mg darbtejn kuljum flimkien ma’ ritonavir 100mg bil-frekwenza tad-doża mnaqqsa

għal darba kuljum waslet għal Cmax ta' amprenavir ġol-plażma kemm kemm ogħla (17 %), għal AUC (0-12) ta’ amprenavir ġol-plażma kemm kemm ogħla (22 %), għall-livell simili ta’ C12 ta' amprenavir

totali fil-plażma u livell ta’ C12 ta’ amprenavir mhux marbut fil-plażma ta’ bejn wieħed u ieħor 117 % ogħla meta mqabbla ma’ dawk ta’ suġġetti b’funzjoni tal-fwied normali li qegħdin jirċievu s-sistema ta’ dożaġġ standard ta’ fosamprenavir / ritonavir 700 mg /100 mg darbtejn kuljum.

F’suġġetti b’indeboliment tal-fwied moderat (Child-Pugh score ta’ 7-9), huwa stmat li doża mnaqqsa ta’ fosamprenavir 450 mg darbtejn kuljum flimkien ma’ ritonavir 100mg bil-frekwenza tad-doża

mnaqqsa għal darba kuljum twassal għal-livell simili ta’ Cmax u AUC (0-12) ta' amprenavir ġol-plażma, imma twassal għal-livell ta’ C12 ta’ amprenavir totali fil-plażma ta’ bejn wieħed u ieħor 35% iżjed

baxx u livell ta’ C12 ta’ amprenavir mhux marbut fil-plażma ta’ bejn wieħed u ieħor 88 % ogħla min dik milqugħa f’suġġetti b’funzjoni tal-fwied normali li qed jirċievu s-sistema ta’ dożaġġ standard ta’ fosamprenavir / ritonavir 700 mg /100 mg darbtejn kuljum. Esponimenti mbassra huma bbażati fuq estrapolazzjoni minn dejta osservata wara l-għoti ta’ fosamprenavir 300 mg darbtejn kuljum flimkien ma’ ritonavir 100 mg darba kuljum f’individwi b’indeboliment moderat tal-fwied.

F’suġġetti b’indebboliment sever tal-fwied (Child-Pugh score ta’ 10-13), doża mnaqqsa ta’ fosamprenavir 300mg darbtejn kuljum bi frekwenza ta’ dożaġġ ta’ ritonavir imnaqqsa għal 100mg

darba kuljum wassal 19% ta’ amprenavir Cmax anqas fil-plażma, 23% anqas AUC (0-12), u 38% anqas fil-valur ta’ C12, imma valuri simili ta’ C12 ta’ amprenavir fil-plażma minn dawk f’suġġetti

b’funzjoni normali tal-fwied li ħadu sistema ta’ kura standard b’fosamprenavir ma’ ritonavir 700mg / 100mg darbtejn kuljum. Minkejja li kien tnaqqis fil-frekwenza tad-doża ta’ ritonavir, suġġetti b’indebboliment sever tal-fwied kellhom 64% ta’ Cmax ta’ ritonavir aktar għoli, 40% AUC(0-24) aktar għoli, u 38% ta’ C12 ta’ ritonavir aktar għoli minn dak li ntlaħaq f’suġġetti b’funzjoni normali tal- fwied li kienu fuq sistema ta’ kura standard ta’ fosamprenavir ma’ ritonavir ta’ 700mg / 100mg darbtejn kuljum.,

Il-biċċa l-kbira ta’ suġġetti b’indeboliment tal-fwied ħafif, moderat jew sever felħu għat-trattament b’ fosamprenavir ma’ ritonavir u dawn s-sistemi ta' trattament urew profil ta’ effetti avversi u profil kiniku tal-laboratorju simili għal dawk f’studji li saru qabel f’suġġetti bl-infezzjoni HIV-1 b’funzjoni tal-fwied normali.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

It-tossiċità kienet simili għal ta’ amprenavir u seħħet f’livelli ta’ esponiment ta’ amprevanir fil-plażma inqas mill-esponiment tal-bniedem wara l-kura b’fosamprenavir flimkien ma’ ritonavir skond id-doża rakkomandata.

Fi studji ripetuti tat-tossiċità tad-doża f’firien u klieb adulti, fosamprenavir wera evidenza ta’ disturbi gastro-intestinali (żieda fil-bżieq, rimettar u purgar artab jew maħlul), u tibdil fil-fwied, (żieda fil-piż tal-fwied, attivitajiet aktar ta’ enżimi tal-fwied fis-serum u tibdiliet mikroskopiċi, inkluża nekrosi ta’ l- epatoċiti). It-tossiċità ma aggravatx meta annimali minorenni ingħataw l-istess kura bħal annimali adulti, imma d-data uriet rispons fid-doża aktar wieqfa.

Fi studji b’fosamprenavir dwar tossicità riproduttiva fil-firien, il-fertilità maskili ma ġietx affettwata, imma fin-nisa kien hemm tnaqqis ta’ piż fl-utru waqt il-gravidanza, fin-numru ta’ corpora lutea ovarji u fis-siti ta’ impjantazzjoni fl-utru. F’firien u fniek tqal ma kienx hemm effetti sinifikanti fuq li żvilupp embrijo-fetali. Iżda, in-numru ta’ aborti żdied. Fil-fniek, esponiment sistemiku għal dożi għolja kien biss ta’ 0.3-il darba ta’l-esponiment tal-bniedem fl-ogħla dożi kliniċi u għalhekk it- tossiċità ta’ waqt l-iżvilupp ta’ fosamprenavir ma ġietx stabbilita għal kollox. F’firien li b’xi mod ħadu fosamprenavir qabel u wara t-twelid, iż-żgħar urew nuqqas ta’ żvilupp fiżiku u funzjonali u kibru bil-mod. Iż-żgħar li baqgħu ħajjin naqsu. Barra minn hekk, deher ukoll nuqqas ta’ siti ta’ impjantazzjoni għal kull boton u tqala aktar fit-tul meta ż-żgħar tgħammru wara li mmaturaw.

Fosamprenavir ma nstabx li kien mutaġeniku jew ġenotossiku f’analiżi in vitro u in vivo ta’ standard battery. Fi studji fit-tul dwar karċinoġeniċità b’fosamprenavir fi ġrieden u firien, kien hemm żidiet f’adenomi epatoċellulari u kanċer epatoċellulari fi ġrieden meta kienu esposti għall-livelli ekwivalenti għal 0.1 sa 0.3 darbiet dawk fi bnedmin li ħadu 700 mg ta’ fosamprenavir u 100 mg ritonavir darbtejn kuljum, u żidiet f’adenomi epatoċellulari u adenomi follikulari tat-tirojde fi firien meta kienu esposti għall-livelli ekwivalenti għal 0.3 sa 0.6 darbiet dawk fi bnedmin li ħadu 700 mg ta’fosamprenavir u 100 mg ta’ ritonavir darbtejn kuljum. Ma hijiex ċerta ir-rilevanza tas-sejbiet epatoċellulari f’kull animal gerriemi għall-bnedmin; madankollu m’hemm l-ebda evidenza minn studji kliniċi jew wara li jitqiegħed fis-suq li jissuġerixxi li dawn is-sejbiet fihom xi relevanza klinika. Studji b’dożi ripetuti ta’ fosamprenavir fil-firien ipproduċew effetti konsistenti ma’ induzzjoni ta’ enżima tal-fwied, li jippridisponi l-firien għal neoplażmi tat-tirojde. Il-potenzjal tumoriġeniku tat-tirojde huwa meqjus bħala speċifiku għall-ispeċi. Mhijiex magħrufa ir-rilevanza klinika ta’ dawn is-sejbiet. Fil-firien biss kien hemm żieda fl-iperplasija fiċ-ċelloli interstitial fl-irġiel li kienu esposti għal livelli ekwivalenti għal 0.5 darbiet dawk fil-bniedem, u żieda f’adenokarċinoma ta’ l-endometriju ta’ l-utru fin-nisa meta kienu esposti għall-livelli ekwivalenti għal 1.1 darbiet dawk fil-bniedem. L-inċidenza ta’ sejbiet fl- endometriju kienu ftit aktar minn kontrolli fl-istess żmien, imma ġewwa l-limiti ta’sfond fi firien nisa. Ir-rilevanza ta’ l-adenokarċinoma ta’ l-endometriju ta’ l-utru fil-bniedem hija nċerta; madankollu m’hemm l-ebda evidenza minn studi kliniċi jew wara li jitqiegħed fis-suq li tindika li dawn is-sejbiet huma klinikament sinifikanti.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċcipjenti

Il-qalba tal-pillola:

Microcrystalline cellulose

Croscarmellose sodium

Povidone K30

Magnesium stearate

Colloidal anhydrous silica

Kisja b’rita tal-pillola:

Hypromellose

Titanium dioxide (E 171)

Glycerol triacetate

Iron oxide aħmar (E 172)

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali m’għandux bżonn kondizzjonijiet ta’ ħażna speċjali.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Fliexken tal-HDPE li jingħalqu b’tapp tal-polypropylene li ma jistax jinfetaħ minn tfal u li jkun fihom 60 pillola.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DENTATUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/04/282/001

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 12 ta’ Lulju 2004

Data ta’ tiġdid tal-awtorizzazzjoni: 15 ta’ Mejju 2009.

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Medicini http://www.ema.europa.eu

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Suspensjoni orali ta’ 50 mg/ml Telzir

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull ml ta’ suspensjoni orali fih 50 mg ta’ fosamprenavir bħala fosamprenavir calcium (ekwivalenti għal 43 mg ta’ amprenavir)

Eċċipjenti b’effett magħruf:

 

Methyl parahydroxybenzoate (E218)

1.5 mg/ml

Propyl parahydroxybenzoate (E216)

0.2 mg/ml

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Suspensjoni orali

Il-kulur tas-suspensjoni jkun bejn abjad u offwajt.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Telzir flimkien ma’ doża żgħira ta’ ritonavir hu indikat fil-kura ta’ adulti, adolexxenti u tfal ta’ 6 snin u aktar, infettati bil-Virus ta’ l-Immunodefiċjenza tal-Bniedem Tip 1 (HIV-1) flimkien ma’ prodotti mediċinali antiretrovirali oħra.

F’adulti li diġà ngħataw ammonti moderati ta’ antiretrovirali, Telzir flimkien ma’ doża żgħira ta’ ritonavir ma weriex l-istess effikaċja ta’ lopinavir / ritonavir. Ma sarux studji komparattivi fi tfal jew adolexxenti.

F’pazjenti li ngħataw kura qawwija minn qabel, l-użu ta’ Telzir flimkien ma’ doża żgħira ta’ ritonavir ma ġiex studjat biżżejjed.

F’pazjenti li diġà ngħataw l-impeditur protease (PI) l-għażla ta’ Telzir trid tkun ibbażata fuq it-testijiet tar-reżistenza għal virus ta’ l-individwu, u l-kura li kien ingħata qabel (ara sezzjoni 5.1).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Telzir għandu jingħata biss ma’ doża żgħira ta’ ritonavir bħala enħanser farmakokinetiku ta’ amprenavir u flimkien ma’ prodotti mediċinali antiretrovirali oħrajn. Is-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott ta’ ritonavir għandu għalhekk jinqara bir-reqqa qabel tinbeda l-kura b’Telzir

It-terapija għandha tinbeda minn tabib li għandu esperjenza fil-qasam tal-kura ta’ l-infezzjoni ta’ HIV.

Fosamprenavir huwa pro-droga ta’ amprenavir u mgħandux jingħata fl-istess ħin ma’ prodotti mediċinali oħra li jkun fihom amprenavir.

L-importanza li l-pazjenti kollha jsegwu eżatt ir-reġimen kif rakkomandat mit-tabib trid tiġi emfasizzata.

Għandha tiġi irrikkmandata l-kawtela jekk il-limiti tad-dożi ta’ Telzir ma’ ritonavir irrakkomandati hawn taħt jinqabżu (ara sezzjoni 4.4).

Is-suspensjoni ta’ Telzir tingħata mill-ħalq.

Ħawwad il-flixkun sew għal 20 sekondi qabel titneħħa l-ewwel doża u 5 sekondi qabel kull doża li jmiss.

Telzir issibu wkoll bħala pilloli ta’ 700mg miksijin b’rita.

Adulti

Fl- adulti is-suspensjoni orali għandha tittieħed mingħajr ikel fuq stonku vojt.

Jekk jogħġbok irreferi għat-tabella hawn taħt għar-rakkomandazzjonijiet ta’ dożaġġ fil-kbar. Pazjenti pedjatriċi (mill-eta’ ta’ 6 snin)

F’pazjenti pedjatriċi, is-suspensjoni orali għandha tittieħed ma’ l-ikel biex tgħin fit-togħma u biex jeħduha aktar (ara sezzjoni 5.2).

Is-suspensjoni orali ta’ Telzir hija l-għażla rakkomandata għal dożaġġ l-aktar preċiż fit-tfal fuq bażi ta’ piż tal-ġisem.

Jekk jogħġbok irreferi għat-tabella hawn taħt għar-rakkomandazzjonijiet tad-doża f’pazjenti pedjatriċi. Ma jistgħux isiru rakkomandazzjonijiet fuq id-doża għal tfal li jiżnu anqas minn 25 kg.

Tfal ta’ anqas minn 6 snin

Telzir ma’ ritonavir m’huwiex rakkomandat fi tfal taħt is-6 snin minħabba li m'hemmx informazzjoni biżżejjed fuq farmakokinetika, sigurtà u rispons antivirali (ara sezzjoni 5.2).

Rakkomandazzjonijiet għad-dożaġġ ta’ Telzir ma’ ritonavir

Eta’

Piż tal-

Doża ta’ Telzir

Doża ta’ Ritonavir

 

ġisem

(DARBTEJN KULJUM)

(DARBTEJN KULJUM)

 

 

 

 

Adult

 

Pillola jew Suspensjoni orali

Kapsula jew Soluzzjoni

(>18 sena)

 

700mg (pillola 1 jew 14ml ta’

100mg

 

 

 

 

suspensjoni)

 

 

 

Suspensjoni orali għandha

 

 

 

tittieħed mingħajr ikel

 

 

 

 

 

6-17-il

>39 kg

Pillola jew Suspensjoni orali

Kapsula jew Soluzzjoni

sena

 

700mg (pillola 1 tablet jew

100mg

 

 

 

 

14ml ta’ suspensjoni)

 

 

 

Suspensjoni orali għandha

 

 

 

tittieħed ma' l-ikel

 

 

 

 

 

 

33-38 kg

Suspensjoni orali

Kapsula jew Soluzzjoni

 

 

18mg/kg (0.36 ml/kg );

100mg

 

 

massimu ta’ 700 mg jew 14

 

 

 

ml

 

 

 

Suspensjoni orali għandha

 

 

 

tittieħed ma' l-ikel

 

 

 

 

 

 

25-32 kg

Suspensjoni orali

Soluzzjoni

 

 

18mg/kg (0.36 ml/kg )

3mg/kg

 

 

Suspensjoni orali għandha

 

 

 

tittieħed ma' l-ikel

 

 

 

 

 

 

<25 kg

L-ebda rakkomandazzjonijiet

 

 

 

fuq id-doża

 

 

 

 

 

<6 snin

 

Mhux rakkomandat

 

 

 

 

 

Anzjani (’l fuq minn 65 sena)

Il-farmakokinetiċi ta’ fosamprenavir ma ġewx studjati f’dan il-grupp ta’ pazjenti (ara sezzjoni 5.2). Għalhekk, ma jistgħux isiru rakkomandazzjonijiet f’dan il-grupp ta’ pazjenti.

Indeboliment tal-kliewi

M’hemmx bżonn ta’ tibdil fid-doża għal pazjenti li għandhom indeboliment tal-kliewi (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment tal-fwied

Id-doża rakkomandata għall-adulti b’indeboliment tal-fwied ħafif (Child-Pugh score: 5-6) hija ta’ 700 mg fosamprenavir darbtejn kuljum ma’ 100 mg ritonavir darba kuljum.

Id-doża rakkomandata għall-adulti b’indeboliment tal-fwied moderat (Child-Pugh score: 7-9) hija ta’ 450 mg fosamprenavir (i.e. 9ml ta’ suspensjoni orali ta’ Telzir) darbtejn kuljum ma’ 100 mg ritonavir darba kuljum. Din id-doża aġġustata ma ġietx evalwata fi studju kliniku u ġiet derivata minn estrapolazzjoni (ara sezzjoni 5.2).

Għal adulti b’indeboliment sever tal-fwied (Child-Pugh score: 10-15): fosamprenavir għandu jintuża b’kawtela u f'dożi mnaqqsa ta’ 300mg fosamprenavir darbtejn kuljum ma’ 100mg ritonavir darba kuljum.

Kollox ma’ kollox, anki b’dawn l-aġġustamenti fid-doża għal adulti b’indeboliment tal-fwied, xi pazjenti jista’ jkollhom konċentrazzjonijiet aktar għolja jew baxxi ta’ amprenavir jew/u ritonavir fil- plażma milli mistenni meta mqabbla ma’ pazjenti b’funzjoni normali tal-fwied, minħabba varjeta’ akbar bejn pazjent u ieħor (ara sezzjoni 5.2), għalhekk huwa indikat monitoraġġ mill-qrib tar-rispons tas-sigurta’ u viroloġika.

F’din il-popalazzjoni ta' pazjenti, is-suspensjoni orali għandha tittieħed bi jew mingħajr ikel u fuq stonku vojt.

Ma jistgħux isiru rakkomandazzjonijiet ta’ doża għal tfal u adolexxenti b’indebboliment tal-fwied billi ma sarux studji f’dawn il-gruppi ta' eta’

4.3Kontra-indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għal fosamprenavir, amprenavir, jew ritonavir, jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

Telzir m’għandux jingħata fl-istess ħin ma’ prodotti mediċinali b’therapeutic windows dojoq li huma substrati taċ-ċitokromju P450 3A4 (CYP3A4), eż. alfuzosin, amiodarone, astemizole, bepridil, cisapride, dihydroergotamine, ergotamine, pimozide, quetiapine, quinidine, terfenadine midazolam mill-ħalq (kawtela meta midazolam jingħata mill-vina ara sezzjoni 4.5), triazolam mill-ħalq, sildenafil użat għall-kura ta’ pressjoni għolja fl-arterji tal-pulmuni (għall-użu ta’ sildenafil f’pazjenti b’disfunzjoni erettili, ara sezzjonijiet 4.4 u 4.5).

L-għoti ta’ paritaprevir flimkien ma’ fosamprenavir/ritonavir huwa kontroindikat minħabba żidiet mistennija tal-esponiment ta’ paritaprevir u n-nuqqas ta’ dejta klinika li tivvaluta d-daqs ta’ din iż- żieda (ara sezzjoni 4.5).

L-użu fl-istess ħin ta’ Telzir ma’ simvastatin jew lovastatin huwa kontraindikat minħabba żidiet fil- konċentrazzjonijiet ta’ lovastatin u simvastatin fil-plażma li jistgħu jżidu r-riskju ta’ mijopatija, inkluż rabdomajoliżi (ara sezzjoni 4.5).

Telzir ma’ritonavir m’għandhomx jingħataw fl-istess ħin ma’ prodotti mediċinali b’therapeutic windows dojoq li jiddependu ħafna mill-metaboliżmu ta’ CYP2D6, e.ż. flecainide u propafenone (ara sezzjoni 4.5).

Il-kumbinazzjoni ta’ rifampicin u Telzir flimkien ma’ doża baxxa ta’ ritonavir hija kontraindikata (ara sezzjoni 4.5).

Preparazzjonijiet tal-ħxejjex li fihom St John’s wort (Hypericum perforatum) m’għandhomx jintużaw fl-istess waqt li qed jintuża Telzir minħabba r-riskju ta’ tnaqqis fil-konċentrazzjoni fil-plażma u fl- effetti klinici mnaqqsa ta’ amprenavir (ara sezzjoni 4.5).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Filwaqt li trażżin virali effettiv b’terapija antiretrovirali ntwera li jnaqqas b’mod sostanzjali r-riskju ta’ trasmissjoni sesswali, riskju residwu ma jistax jiġi eskluż. Għandhom jittieħdu prekawzjonijiet skont linji gwida nazzjonali sabiex tiġi pprevenuta trasmissjoni.

Il-pazjenti għandhom jigu mgħarrfa li kura b’Telzir, jew kull xorta ta’ terapija antiretrovirali li teżisti bħalissa, ma jfejjaqx l-HIV u li xorta waħda jistgħu jiżviluppaw infezzjonijiet opportunistiċi u komplikazzjonijiet oħra marbuta ma’ l-HIV.

Fosamprenavir fih nofs li tikkonsisti f’sulphonamide. Il-potenzjal ta’ cross-sensitivity bejn prodotti mediċinali tal-klassi tas-sulphonamides u fosamprenavir mhux magħruf. Fi studji pivotali dwar Telzir, f’pazjenti li qed jieħdu fosamprenavir ma’ritonavir ma ma kien hemm l-ebda evidenza ta’ riskju akbar ta’ raxx f’pazjenti b’passat ta’ allergiji għas-sulphonamides meta mqabbla ma’ dawk li ma kellhomx allerġiji għas-sulphonamides. Madankollu, Telzir għandu jintuża b’prekawzjoni f’pazjenti magħrufa li jsofru minn allerġija għas-sulphonamides.

Is-suspensjoni orali Telzir fiha propyl u methyl parahydroxybenzoate. Dawn il-prodotti jistgħu jikkaġunaw reazzjoni allerġika f’xi individwi. Din ir-reazzjoni tista’ ma sseħħx mill-ewwel.

L-użu ta’ Telzir 700mg darbtejn kuljum ma’ ritonavir f’dożi akbar minn 100mg darbtejn kuljum ma ġiex evalwat klinikament. L-użu ta’ doża akbar ta’ ritonavir jista’ jkollha effett fuq is-sigurtà ta’ din it- terapija kombinata u għalhekk dan mhux rakkomandat.

Mard tal-Fwied

Telzir flimkien ma’ ritonavir għandu jintuża b’prekawzjoni u b’doża mnaqqsa f’adulti b’mard tal- fwied ħafif, moderat jew sever (ara sezzjoni 4.2).

Pazjenti b’ l-epatite B jew C kronika u li jingħataw terapija antiretrovirali kombinata jinsabu f’riskju akbar li jsofru minn reazzjonijiet epatiċi severi u li jistgħu jkunu fatali. Fil-każ ta’ terapija anti- retrovirali kombinata għall-epatite B jew C, wieħed għandu dejjem jikkonsulta mas-Sommarju tal- Karatteristiċi tal-Prodott ta’ dawn il-prodotti mediċinali.

Pazjenti li jkollhom fwied diġà ma jaħdimx normali, inkluża l-epatite attiva u kronika, ibatu minn rata aktar frekwenti ta’ abnormalità fil-funzjoni tal-fwied meta jirċievu terapija kombinata antiretrovirali u għalhekk għandhom jinżammu taħt osservazzjoni kif isir issoltu f’dawn il-każijiet. Jekk ikun hemm evidenza li juru li l-mard tal-fwied mar għall-agħar, wieħed għandu jikkunsidra jwaqqafx it-terapija għal ftit taż-żmien jew anke għal kollox.

Prodotti mediċinali – interazzjonijiet

L-użu ta’ Telzir fl-istess ħin ma’ halofantrine jew lidocaine (sistemiku) mhux rakkomandat.

Impedituri ta’ PDE5 użati għall-kura ta’ disfunzjoni erettili: L-użu ta’ Telzir fl-istess ħin ma’ impedituri PDE5 (eż. sildenafil, tadalafil, vardenafil) mhux rakkomandat (ara sezzjoni 4.5).

L-għoti ta’ Telzir u doża baxxa ta’ ritonavir flimkien ma’ dawn il-prodotti mediċinali huwa mistenni li jżid il-konċentrazzjonijiet tagħhom b’mod sostanzjali u jista’ jwassal għal każijiet avversi marbuta mal-impedituri PDE5 bħal ma huma pressjoni baxxa, tibdil fil-vista u prijapiżmu (ara sezzjoni 4.5). Innota li l-għoti ta’ Telzir u doża baxxa ta’ ritonavir flimkien ma’ sildenafil użat għall-kura ta’ pressjoni għolja fl-arterji tal-pulmuni huwa kontraindikat (ara sezzjoni 4.3).

Tnaqqis ta’ mill-anqas 75% tad-doża ta’ rifabutin huwa rakkomandat meta jittieħed ma’ Telzir flimkien ma’ ritonavir. Jista’ jkun hemm il-bżonn ta’ aktar tnaqqis fid-doża (ara sezzjoni 4.5).

Minħabba li jista jkun hemm riskju akbar li jogħlew il-livelli tat-transaminase fil-fwied u l-livelli ormonali jistgħu jinbidlu meta fosamprenavir, ritonavir u kontraċettivi li jittieħdu mill-ħalq jingħataw

flimkien, metodi alternattivi ta’ kontraċezzjoni mhux ormonali huma rakkomandati għal nisa li jistgħu joħorġu tqal (ara sezzjoni 4.5).

Ma hemm l-ebda data fuq fosamprenavir u ritonavir meta jingħataw flimkien ma’ estrogeni jew progestogeni meta dawn jintużaw bħala terapija ta’ sostituzzjoni ta’ l-ormoni. Għada ma ġietx stabbilita l-effikaċja u s-sigurtà ta’ dawn it-terapiji ma’ fosamprenavir u ritonavir

Mediċini anti-konvulsivi (carbamazepine, phenobarbital) għandhom jintużaw b’prekawzjoni. Telzir jista’ jkun inqas effettiv minħabba tnaqqis tal-konċentrazzjonijiet ta’ amprenavir fil-plażma f’pazjenti li jkunu qed jieħdu dawn il-mediċini fl-istess ħin (ara sezzjoni 4.5).

Monitoraġġ ta’ konċentrazzjonijiet terapewtiċi hu rakkomandat għal meta prodotti mediċinali immunosuppressivi (cyclosporine, tacrolimus, rapamycin) jittieħdu flimkien ma’ Telzir (ara sezzjoni 4.5).

Monitoraġġ ta’ konċentrazzjonijiet terapewtiċi hu rakkomandat għal meta antidepressanti triċikliċi (e.g desipramine u nortriptyline) jittieħdu flimkien ma’ Telzir (ara sezzjoni 4.5).

Meta warfarin u antikoagulanti oħra li jittieħdu mill-ħalq jingħataw flimkien ma’ Telzir hu rakkomandat monitoraġġ aktar strett ta’ l-INR (Proporzjon Internazzjonali Normalizzat) (ara sezzjoni 4.5).

L-użu ta’ Telzir flimkien ma’ ritonavir u fluticasone jew glukokortikojdi oħra li huma mmetaboliżżati minn CYP3A4 mhuhiex rakkomandat sakemm il-benefiċċju potenzjali tal-kura ma tkunx akbar mir- riskju ta’ effetti tal-kortikojde fiċ-cirkulazzjoni, bħas-sindromu ta’ Cushing u trażżin tal-glandola adrenali (ara sezzjoni 4.5)

Inibituri tal-protease tal-virus tal-Epatite Ċ (HCV): L-għoti ta’ fosamprenavir flimkien ma’ ritonavir u l-inibitur tal-protease ta’ HCV telaprevir jew boceprevir jista’ jwassal għal livelli sottoterapewtiċi ta’ fosamprenavir kif ukoll ta’ telaprevir jew boceprevir, rispettivament. Għalhekk, l-għoti ta’ Telzir flimkien ma’ dawn l-inibituri tal-protease ta’ HCV mhux irrakkomandat (ara sezzjoni 4.5).

Antivirali li Jaġixxu Direattament tal-virus tal-Epatite Ċ (HCV): Meta l-mediċini antivirali li jaġixxu direttament (DAA) tal-virus tal-epatite Ċ, li huma metabolizzati minn CYP3A4 jew huma indutturi/inibituri ta’ CYP3A4, jingħataw flimkien ma’ fosamprenavir/ritonavir, huwa mistenni tibdil fil-konċentrazzjonijiet tal-plażma tal-mediċini minħabba l-inibizzjoni jew l-induzzjoni tal-attività tal- enzima CYP3A4 (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.5)

Raxx/reazzjonijiet fil-ġilda

Il-maġġoranza ta’ pazjenti b’raxx ħafif jew moderat jistgħu jibqgħu jieħdu Telzir. Anti-istamini indikati (eż. cetirizine dihydrochloride) jistgħu jnaqqsu l-ħakk u jħaffu l-proċess biex jgħaddi r-raxx. Reazzjonijiet fil-ġilda severi u li jipperikolaw il-ħajja, inkluża s-sindromu Stevens-Johnson, ġew rappurtati f’inqas minn 1% ta’ pazjenti li ħadu sehem fil-programm ta’ żvilupp kliniku. Telzir għandu jitwaqqaf għal kollox f’każ ta’ raxx severi, jew f’każ ta’ raxx b’intensità moderata b’sintomi sistemiċi jew mukużi (ara sezzjoni 4.8).

Pazjenti bl-emofilja

Kien hemm xi rapporti ta’ żieda fil-fsada inklużi ematomi spontanji u emartrożi fil-ġilda ta’ pazjenti bl-emofilja tat-tipi A u B fuq kura ta’ impedituri protease (PIs). Xi pazjenti kellhom il-bżonn li li jingħataw fattur VIII. F’iżjed minn nofs il-każi rappurtati, il-kura b’impedituri protease tkompliet, jew reġgħat inbdiet wara li kienet twaqqfet. Relazzjoni kawżali kienet suġġerita, għalkemm il- mekkaniżmu ta’ l-azzjoni ma kienx iċċarat. Pazjenti bl-emofilja għandhom għalhekk jiġu nfurmati bil-possibiltà ta’ żieda fil-fsada.

Parametri tal-piż u metaboliċi

Żieda fil-piż u fil-livelli ta’ lipidi u glucose fid-demm tista’ sseħħ matul terapija antiretrovirali. Tibdil bħal dan jista’ jkun parzjalment relatat ma’ kontroll tal-marda u mal-istil tal-ħajja. Għal-lipidi, f’xi każijiet hemm evidenza għal effett ta’ kura, filwaqt li għal gwadann fil-piż ma hemm ebda evidenza b’saħħitha li tirrelata dan ma’ xi kura partikolari. Għall-monitoraġġ tal-lipidi u glucose fid-demm, issir referenza għal linji gwida ta’ kuri tal-HIV stabbiliti. Distrubi fil-lipidi għandhom jiġu ġestiti skont kif ikun klinikament xieraq.

Sindromu tar-Reattivazzjoni Immunitarja

F’pazjenti infettati bl-HIV b’deffiċjenza aeveri fl-immunità fiż-żmien li tkun bdiet it-terapija antiretrovirali konġunt (TARK), jista jkun hemm reazzjoni nfjammatorja għal mikrobi asintomatiċi jew mikrobi opportunistiċi residwali li jwasslu għal kundizzjonijiet kliniċi serji, jew sintomi li jmorru għall-agħar. Dawn ir-reazzjonijiet tipikament ġew osservati fl-ewwel ftit ġimgħat jew xhur mill-bidu tat-TARK. Eżempji relevanti jinkludu retinite minħabba cytomegalovirus, infezzjonijiet bil- mycobacterium mifruxa jew lokaliżżati u pnemojnja bi Pneumocystis carinii. Kull sintomu ta’ nfjammazzjoni għandu jiġi vvalutat u fejn neċessarju tinbeda l-kura. Disturbi awtoimmuni (bħall- marda ta’ Graves) ukoll kienu rrappurtati li jseħħu fl-isfond ta’ attivazzjoni immuni mill-ġdid; madankollu, il-ħin irrappurtat sal-bidu huwa aktar varjabbli jistgħu jseħħu diversi xhur wara l-bidu tal- kura.

Ostejonekrożi

Għalkemm il-kawża tista’ tkun minħabba ħafna fatturi, (li jinkludu l-użu ta’ kortikosterojdi, il-konsum ta’ alkoħol, trażżin severi fl-immunita’, indiċi tal-massa tal-ġisem għoli), każijet ta’ nekrożi fl-għadam instab li huwa partikolarment aktar komuni f’pazjenti b’HIVavvanzat u/jew esponiment għal CART fit-tul. Il-pazjenti għandhom ifittxu parir mediku jekk iħossu xi uġigħ jew egħbusija fil-ġogi jew isibuha diffiċli biex jiċċaqilqu.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Meta fosamprenavir u ritonavir jingħataw flimkien, il-profil ta’ interazzjoni metabolika tad- droga ta’ ritonavir jista’ jkun predominanti għaliex ritonavir hu impeditur CYP3A4 aktar potenti. L-informazzjoni kollha ta’ preskrizzjoni għal ritonavir għandha għalhekk tinqara sew qabel tinbeda t-terapija ta’ Telzir ma’ ritonavir. Ritonavir jimpedixxi wkoll CYP2D6 imma mhux daqs CYP3A4. Ritonavir jistimula CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 u glucuronosyl transferase.

Barra hekk, kemm amprenavir, il-metabolu attiv ta’ fosamprenavir, u kemm ritonavir huma primarjament metabolizzati fil-fwied b‘ CYP3A4. Għalhekk, kull prodott mediċinali li juża wkoll dan il-passaġġ metaboliku jew jibdel l-attività CYP3A4 jista’ jibdel il-farmakokinetiċi ta’ amprenavir u ritonavir. Hekk ukoll meta fosamprenavir jingħata ma’ ritonavir jista’ jġib tibdil fil-farmakokinetiċi ta’ sustanzi attivi oħra li jużaw dan il-passaġġ metaboliku.

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss fl-adulti.

Sakemm mhux dikjarat mod ieħor, l-istudji msemmija fid-dettal hawn taħt sasru bid-doża rakkomandata ta’ fosamprenavir/ritonavir (i.e. 700mg/100mg darbtejn kuljum), u l-interazzjoni kienet assessjata taħt kondizzjonijiet fi stat stabbli fejn il-mediċini ittieħdu minn 10 sa 21 ġurnata.

Mediċini skond l-Erja

Interazzjoni

Rakkommandazzjoni dwar

Terapewtika

Bidla fil-medja ġeometrika

tehid flimkien

 

 

 

(%)

 

 

(Mekkaniżmu possibbli)

 

PRODOTTI MEDIĊINALI

 

 

ANTI-RETROVIRALI

 

 

Inibituri ta’ reverse

 

 

transcriptase mhux

 

 

nukleosidi:

 

 

 

 

 

Efavirenz

L-ebda interazzjoni

Ma kienx hemm bżonn ta’

600 mg darba kuljum

klinikament sinifikanti

aġġustament fid-doża.

 

osservata.

 

Etravirine

Amprenavir AUC 69%

Jista’ jku hemm bżonn

 

Amprenavir Cmin 77%

tnaqqis fid-doża b’Telzir (bl-

(Studju li sar fi 8 pazjenti)

Amprenavir Cmax 62%

użu ta’ sospensjoni orali).

Etravirine AUC ↔a

 

 

 

 

Etravirine Cmina

 

 

Etravirine Cmaxa

 

 

a Tqabbil ibbażat fuq

 

 

kontroll fil-passat.

 

 

 

 

Nevirapine

L-ebda interazzjoni

Ma kienx hemm bżonn ta’

200 mg darbtejn kuljum

klinikament sinifikanti

aġġustament fid-doża.

 

osservata.

 

Inibituri ta’ reverse

 

 

transcriptase

 

 

nukleosidi/nukleotidi:

 

 

 

 

 

Abacavir

L-ebda interazzjoni

Ma kienx hemm bżonn ta’

Lamivudine

klinikament sinifikanti

aġġustament fid-doża..

Zidovudine

mistennija.

 

Studju li sar b’amprenavir.

 

 

L-ebda studji ta’ interazzoni

 

 

ta’ mediċina FPV/RTV.

 

 

 

 

 

Pillola li timgħad ta’

L-ebda interazzjoni

Ma kienx hemm bżonn ta’

Didanosine

klinikament sinifikanti

aġġustament fid-doża.(ara

L-ebda studji ta’ interazzjoni

mistennija.

Antiaċidi).

 

 

fuq mediċini.

 

 

 

 

 

Didanosine gastro-resistant

L-ebda interazzjoni

Ma kienx hemm bżonn ta’

capsule

klinikament sinifikanti

aġġustament fid-doża.

L-ebda studji ta’ interazzjoni

mistennija.

 

 

 

fuq mediċini.

 

 

 

 

 

Tenofovir

L-ebda interazzjoni

Ma kienx hemm bżonn ta’

300 mg darba kuljum

klinikament sinifikanti

aġġustament fid-doża.

 

osservata.

 

 

 

 

Inibituri protease:

Skond gwidi kurrenti ta' kura, terapija doppja b’inibituri ta’ protease ġeneralment ma hijiex rakkomandata

Lopinavir / ritonavir

Lopinavir: Cmax 30%

Mhuwiex rakkomandat l-użu

400 mg/100 mg

Lopinavir: AUC 37%

flimkien.

darbtejn kuljum

Lopinavir: Cmin 52%

 

 

Amprenavir: Cmax 58%

 

 

Amprenavir: AUC 63%

 

 

Amprenavir: Cmin 65%

 

 

Lopinavir: Cmax *

 

 

Lopinavir: AUC *

 

 

Lopinavir: Cmin *

 

 

* meta mqabbla ma’

 

 

lopinavir / ritonavir 400

 

 

mg/100 mgdartbejn kuljum

 

 

Amprenavir: Cmax 13%*

 

Lopinavir / ritonavir

Amprenavir: AUC 26%*

 

533 mg/133 mg darbtejn

Amprenavir: Cmin 42 %*

 

kuljum

* meta mqabbla ma’

 

 

fosamprenavir / ritonavir 700

 

(Telzir 1400 mg darbtejn

mg/100 mg darbtejn kuljum

 

(Induzzjoni/inibizzjoni

 

kuljum)

 

 

CYP3A4 mħallta, induzzjoni

 

 

Pgp)

 

Indinavir

 

Ma jistgħux jingħataw

Saquinavir

 

rakkomandazzjonijiet fuq

Nelfinavir

 

doża.

L-ebda studi ta’ interazzjoni

 

 

ta’ mediċina.

 

 

 

 

 

Atazanavir

Atazanavir: Cmax 24%*

Ma hemmx bżonn ta’

 

Atazanavir: AUC 22%*

aġġustament fid-doża.

300 mg darba kuljum

Atazanavir: Cmin *

 

 

*mqabbla ma’ atazanavir/

 

 

ritonavir 300 mg/ 100 mg

 

 

darba kuljum

 

 

Amprenavir: Cmax

 

 

Amprenavir: AUC

 

 

Amprenavir: Cmin

 

 

 

 

Inibituri ta’ integrase

 

 

 

 

 

Raltegravir

Stat ta’ sawm

L-użu tagħhom flimkien

400 mg darbtejn kuljum

Amprenavir :

mhux irrakkomandat.

Tnaqqis sinifikanti fl-

 

Cmax 14% (-36%; +15%)

esponiment u fis-Cmin

 

AUC 16% (-36%; +8%)

osservat kemm għal

 

Cmin 19% (-42%; +13%)

amprenavir kif ukoll għal

 

 

raltegravir (speċjalment fl-

 

Raltegravir:

istat mitmugħ) jista’ jwassal

 

Cmax 51% (-75%; -3%)

għal falliment viroloġiku fil-

 

AUC 55% (-76%; -16%)

pazjenti.

 

 

 

Cmin 36 % (-57%; -3%)

 

 

Stat mitmugħ

 

 

Amprenavir:

 

 

Cmax 25% (-41%; -4%)

 

 

AUC 25% (-42%; -3%)

 

 

Cmin 33% (-50%; -10%)

 

 

Raltegravir:

 

 

Cmax 56% (-70%; -34%)

 

 

AUC 54% (-66%; -37%)

 

 

Cmin 54 % (-74%; -18%)

 

 

 

 

Dolutegravir

Dolutegravir

Ma huwa irrakkomandat l-

 

 

ebda aġġustament fid-dożaġġ

50 mg darba kuljum

Cmax 24%

ta’ fosamprenavir jew

 

AUC 35%

dolutegravir abbażi tar-

 

Cτ 49%

relazzjonijiet tar-rispons

 

 

għall-espożizzjoni osservati

 

Amprenavir: Cmax

ta’ dejta klinika. Hija

 

Amprenavir: AUC

meħtieġa kawtela u huwa

 

rrakkomandat monitoraġġ

 

Amprenavir: Cmin

 

kliniku meta dawn il-

 

 

 

 

kombinazzjonijiet jingħataw

 

 

f’pazjenti reżistenti għall-

 

 

inibitur integrase.

Antagonisti tar-riċettur CCR5

 

 

Maraviroc

Maraviroc: AUC12 2.49

Użu flimkien mhux

300 mg darbtejn kuljum

Maraviroc: Cmax 1.52

irrakkomandat. Tnaqqis

Maraviroc: C12 4.74

sinifikanti osservat f’Cmin ta’

 

 

amprenavir jista’ jwassal

 

Amprenavir: AUC12 0.65

għal falliment viroloġiku fil-

 

Amprenavir: Cmax 0.66

pazjenti.

 

 

 

Amprenavir: C12 0.64

 

 

Ritonavir AUC12 0.66

 

 

Ritonavir Cmax 0.61

 

 

Ritonavir C12 0.86

 

 

 

 

Prodotti mediċinali kontra l-virus tal-epatite Ċ

 

Telaprevir

Amprenavir

Mhux irrakkomandat.

(Dejta PK minn

AUC 0.53 (0.49-0.58)

 

Cmax 0.65 (0.59-0.70)

 

informazzjoni dwar il-

Cmin 0.44 (0.40-0.50)

 

preskrizzjoni ta’ telaprevir)

Telaprevir

 

 

 

 

AUC 0.68 (0.63-0.72)

 

 

Cmax 0.67 (0.63-0.71)

 

 

Cmin 0.70 (0.64-0.77)

 

 

Mekkaniżmu mhux magħruf.

 

 

 

 

Boceprevir

Ma kienx studjat.

Mhux irrakkomandat.

 

Riżultati minn studji

 

 

b’inibituri oħra tal-protease

 

 

ta’ HIV u boceprevir

 

 

jissuġġerixxu li l-għoti ta’

 

 

fosamprenavir/ritonavir

 

 

flimkien ma’ boceprevir

 

 

x’aktarx li jwassal għal livelli

 

 

sottoterapewtiċi ta’

 

 

fosamprenavir u boceprevir.

 

Simeprevir

Ma ġewx studjati.

Mhux irrakkomandat.

Daclatasvir

Riżultati minn studji

 

 

b’inibituri oħra tal-protease

 

 

ta’ HIV u simeprevir jew

 

 

daclatasvir jissuġġerixxu li l-

 

 

għoti ma’

 

 

fosamprenavir/ritonavir

 

 

x’aktarx li jwassal għal żieda

 

 

fl-esponimenti tal-plażma ta’

 

 

simeprevir jew daclatasvir

 

 

minħabba l-inibizzjoni tal-

 

 

enzima CYP3A4.

 

Paritaprevir

Ma ġewx studjati.

Kontroindikat (ara sezzjoni

(imħallat flimkien ma’

Riżultati minn studji

4.3).

ritonavir u ombitasvir u

b’inibituri oħra tal-protease

 

mogħti flimkien ma’

ta’ HIV u

 

dasabuvir)

paritaprevir/ritonavir/

 

 

ombitasvir +/- dasabuvir

 

 

jissuġġerixxu li l-għoti ta’

 

 

fosamprenavir/ritonavir

 

 

flimkien ma’

 

paritaprevir/ritonavir/ ombitasvir+/-dasabuvir x’aktarx li jwassal għal żieda fl-esponimenti tal-plażma ta’ paritaprevir minħabba l- inibizzjoni tal-enzima CYP3A4 u doża ogħla ta’ ritonavir.

ANTI-ARRITMIĊI

 

 

 

 

 

Amiodarone

Amiodarone: mistennija

Kontraindikat (ara sezzjoni

Bepridil

Bepridil: mistennija

4.3). Potenzjal ta’

Quinidine

Quinidine: mistennija

reazzjonijiet serji u/jew ta’

Flecainide

 

periklu għall-ħajja bħal

Propafenone

(Inibizzjoni CYP3A-4 minn

arritmi tal-qalb.

 

 

 

FPV/RTV)

 

 

Flecainide: mistennija

 

 

Propafenone: mistennija

 

 

(Inibizzjoni CYP2D6 minn

 

 

RTV)

 

 

 

 

DERIVATTIVI TA’

 

 

ERGOT

 

 

 

 

 

Dihydroergotamine

Dihydroergotamine:

Kontraindikat (ara sezzjoni

Ergotamine

mistennija

4.3). Potenzjal ta’

Ergonovine

Ergonovine: mistennija

reazzjonijiet serji u/jew ta’

Methylergonovine

Ergotamine: mistennija

periklu għall-ħajja bħal

 

Methylergonovine:

tossicita’ akuta b’ergot

 

mistennija

ikkaratteriżżata bi spażmu ta’

 

(Inibizzjoni ta’ CYP3A4

l-arterji periferali u iskemja

 

ta’ l-dejn u s-saqajn u tessuti

 

minn FPV/RTV)

oħra.

MEDIĊINA LI

 

 

TAFFETTWA IL-

 

 

MOTIILITA’

 

 

GASTROINTESTINALI

 

 

 

 

 

Cisapride

Cisapride: mistennija

Kontraindikat (ara sezzjoni

 

(Inibizzjoni ta’ CYP3A4

4.3). Potenzjal ta’

 

reazzjonijiet serji u/jew ta’

 

minn FPV/RTV)

periklu għall-ħajja bħal

 

 

arritmi tal-qalb.

ANTI-ISTAMINIĊI

 

 

(ANTAGONISTI TAR-

 

 

RIĊEVITURI ANTI-

 

 

ISTAMINIĊI H1)

 

 

Astemizole

Astemizole: mistennija

Kontraindikat (ara sezzjoni

Terfenadine

Terfenadine: mistennija

4.3). Potenzjal ta’

 

(Inibizzjoni ta’ CYP3A4

reazzjonijiet serji u/jew ta’

 

periklu għall-ħajja bħal

 

minn FPV/RTV)

arritmi tal-qalb.

NEWROLEPTIĊI

 

 

 

 

 

Pimozide

Pimozide: mistennija

Kontraindikat (ara sezzjoni

 

(Inibizzjoni CYP3A4 minn

4.3). Potenzjal ta’

 

reazzjonijiet serji u/jew ta’

 

FPV/RTV)

periklu għall-ħajja bħal

 

 

arritmi tal-qalb.

 

 

 

ANTIPSIKOTIĊI

 

 

Quetiapine

Minħabba l-inibizzjoni ta’

L-għoti flimkien ta’ Telzir u

 

CYP3A minn Telzir, il-

quetiapine huwa kontra-

 

konċentrazzjonijiet ta’

indikat peress li dan jista' jżid

 

quetiapine huma mistennija li

it-tossiċità relatata ma’

 

jiżdiedu.

quetiapine.Żieda fil-

 

 

konċentrazzjonijiet ta’

 

 

quetiapine fil-plasma tista'

 

 

twassal għal koma.

 

 

 

INFEZZJONI

 

 

Antibatteriċi:

 

 

 

 

 

Clarithromycin

Clarithromycin: moderata

Uża b’kawtela.

Studju li sar b’amprenavir.

mistennija

 

(Inibizzjoni ta’ CYP3A4)

 

L-ebda studju ta’ interazzjoni

 

 

 

ta’ mediċini FPV/RTV.

 

 

Erythromycin

Erythromycin: mistennija

Uża b’kawtela.

L-ebda studji ta’ interazzjoni

(Inibizzjoni ta’ CYP3A4

 

ta’ mediċini.

minn FPV/RTV)

 

 

 

 

Anti-mikobatteriċi:

 

 

 

 

 

Rifabutin

Rifabutin: Cmax 14%*

Iż-żieda ta’ 25-O-

150 mg ġurnata iva u oħra le

Rifabutin: AUC(0-48) *

desacetylrifabutin (prodott

 

25-O-desacetylrifabutin:

attiv tal-metaboliżmu)

 

potenzjalment jista’ jwassal

 

Cmax 6-fold*

għal żieda fl-eventi avversi

 

25-O-desacetylrifabutin:

relatati ma’ rifabutin, l-aktar

 

AUC(0-48) 11-fold*

infjammazzjoni fl-uvea ta’ l-

 

*mqabbla ma’ rifabutin

għajn.

 

300 mg darba kuljum

Hu rakkomandat tnaqqis ta’

 

L-espożizzjoni ta’

 

75 % fid-doża bażika ta’

 

amprenavir mhix mibdula

rifabutin (i.e. għal 150 mg

 

meta mqabbla ma’ dejta

ġurnata iva u oħra le). Jista’

 

minn qabel.

jkun hemm bżonn ta’ aktar

 

(Mixed CYP3A4

tnaqqis fid-doża (ara sezzjoni

 

4.4).

 

induction/inhibition)

 

 

 

 

Rifampicin

Amprenavir: AUC 82%

Kontraindikat (ara sezzjoni

600 mg darba kuljum

 

4.3.)

(Amprenavir mingħajr

sinifikanti f’APV mistenni

 

ritonavir)

 

It-tnaqqis fl-AUC ta’

Lebda studji ta’ interazzjoni

(Induzzjoni ta’ CYP3A4

amprenavir jista’ jirriżulta

f’falliment viroloġiku u l-

fuq mediċina FPV/RTV

minn rifampicin)

iżvilupp ta’ reżistenza.

 

 

Kienu innutati frekwenzi

 

 

għoljin ta’ reazzjonijiet fil-

 

 

fwied waqt attentati biex

 

 

jingħeleb it-tnaqqis fl-

 

 

espożizzjoni billi tiżdied id-

 

 

doża ta’ inibituri oħra ta'

 

 

protease ma' ritonavir.

Anti-fungali:

 

 

 

 

 

Ketoconazole

Ketoconazole: Cmax 25%

Mhumiex rakkomandati dożi

200 mg darba kuljum għal

Ketoconazole: AUC 2.69-

għoljin (> 200 mg/ġurnata)

erbat ijiem

fold.

ta’ ketoconazole jew

 

Amprenavir: Cmax

itraconazole.

 

 

 

Amprenavir: AUC

 

 

Amprenavir: Cmin

 

Itraconazole

Itraconazole: mistennija

 

L-ebda studji ta’ interazzjoni.

 

(Inibizzjoni ta’ CYP3A4

 

 

 

 

minn FPV/RTV)

 

 

 

 

ANTIAĊIDI,

ANTAGONIST TAR-

RIĊEVITUR

ISTAMINIKU H2 U

INIBITURI TAL-

PROTON-PUMP

Doża waħda ta’ 30 ml ta’

Amprenavir: Cmax 35%

L-ebda aġġustament tad-doża

suspensjoni ta’ antiaċidu

Amprenavir: AUC 18%

ma hu neċessarju bl-

(ekwivalenti għal 3.6 grams

Amprenavir: Cmin (C12h)

antiaċidi, inibituri tal-proton

aluminium hydroxide u

 

pump jew antagonisti tar-

1.8 grams magnesium

 

riċevituri istaminiċi.

hydroxide

 

 

(Doża waħda ta’ Telzir

 

 

1400 mg)

 

 

Ranitidine

Amprenavir: Cmax 51%

 

Doża waħda ta’ 300 mg

Amprenavir: AUC 30%

 

(Doża waħda ta’ Telzir

Amprenavir: Cmin (C12h)

 

 

 

1400 mg)

 

 

Esomeprazole

Amprenavir Cmax

 

20 mg darba kuljum

Amprenavir AUC

 

 

Amprenavir Cmin (C12h)

 

 

(Żieda fil-pH gastrika)

 

ANTIKONVULŻIVI

 

 

 

 

 

Phenytoin

Phenytoin: Cmax 20%

Huwa rakkomnadat li l-

300 mg darba kuljum

Phenytoin: AUC 22%

konċentrazzjoni ta’

 

Phenytoin: Cmin 29%

phenytoin fil-plażma tkun

 

(Induzzjoni modesta ta’

sorveljata u d-doża ta’

 

phenytoin miżjuda kif

 

CYP3A4 by FPV/RTV)

approprjat.

 

Amprenavir: Cmax

 

 

Amprenavir: AUC 20%

 

 

Amprenavir: Cmin 19%

 

 

 

 

Phenobarbital

Amprenavir: mistenni

Uża b’kawtela (ara sezzjoni

Carbamazepine

(Induzzjoni modesta ta’

4.4).

L-ebda studji ta’ interazzjoni

 

CYP3A4)

 

ta’ mediċina.

 

 

 

 

 

Lidocaine

Lidocaine: mistennija

L-użu flimkien mhuwiex

(mill-vina)

(InibizzjoniCYP3A4 minn

rakkomandat. Jista' jikkawża

L-ebda studji ta’ interazzjoni

reazzjonijiet avversi serji (ara

FPV/RTV)

sezzjoni 4.4).

ta’ mediċina.

 

 

Halofantrine

Halofantrine: mistennija

L-użu flimkien mhuwiex

L-ebda studji ta’ interazzjoni

(Inibizzjoni CYP3A4 minn

rakkomandat. Jista'

jikkawża reazzjonijiet

ta’ mediċina.

FPV/RTV)

avversi serji (ara sezzjoni

 

 

4.4).

INIBITURI PDE5

 

 

 

 

 

Sildenafil

Inibituri PDE5: mistennija

L-użu flimkien mhuwiex

Vardenafil

 

rakkomandat. Jista’

Tadalafil

(Inibizzjoni CYP3A4 minn

jirriżulta f’żieda

L-ebda studji ta’ interazzjoni

FPV/RTV)

f’reazzjonijiet avversi

 

assoċjati ma’ żieda f’PDE5,

ta’ mediċina.

 

li jinkludu pressjoni baxxa,

 

 

bdil fil-vista u prijapiżmu

 

 

(irreferi għall-informazzjoni

 

 

dwar kif wieħed għandu

 

 

jippreskrivi impedituri

 

 

PDE5). Il-pazjenti

 

 

għandhom jiġu mwissija

 

 

dwar dawn l-effetti

 

 

sekondarji li jista’ jkun

 

 

hemm meta jużaw

 

 

impedituri ta’ PDE5

 

 

flimkien ma’ Telzir/ritonavir

 

 

(ara sezzjoni 4.4). Innota li l-

 

 

għoti flimkien taTelzir u

 

 

doża baxxa ta’ ritonavir

 

 

flimkien ma’ sildenafil użat

 

 

għall-kura ta’ pressjoni

 

 

għolja fil-pulmuni huwa

 

 

kontraindikat (ara sezzjoni

 

 

4.3).

STEROJDI

 

 

INALATI/NAŻALI

 

 

 

 

 

Fluticasone propionate

Fluticasone propionate:

L-użu flimkien mhuwiex

50 µg ġo l-imnieħer 4 darbiet

 

rakkomandat sakemm il-

kuljum) għal 7 ijiem

Livelli tal-kortisol fil-ġisem:

benefiċċju possibli tal-kura

(Kapsuli ta’ Ritonavir 100 mg

86 %.

ma tkunx akbar mir-riskju

 

ta’ l-effetti tal-

darbtejn kuljum għal 7 ijiem)

L-effetti ta’ espożizzjoni ta’

kortikosterojdi fid-demm

 

livelli għolja ta’ fluticasone

(ara sezzjoni 4.4). Tnaqqis

 

fid-demm mhumiex

fid-doża tal-glukokortikorjde

 

magħrufa.

b’sorveljanza mill-viċin ta’

 

Jistgħu ikunu mistennija

effetti lokali jew sistemiċi

 

għandha tiġi ikkonsidrata

 

benefiċċji akbar meta ikun

jew qlib għal

 

inalat fluticasone

glukokortikojde li ma

 

propionate.

huwiex substrat għal for

 

(Inibizzjoni CYP3A4 minn

CYP3A4 (e.ż.

 

beclomethasone). F’każ li l-

 

FPV/RTV)

glukokortikojdi jitwaqqfu,

 

 

jista' jkun hemm bżonn ta’

 

 

tnaqqis progressive fid-doża

 

 

fuq perjodu itwal ta’ żmien.

 

 

(ara sezzjoni 4.4).

ANTAGONIST TAL-

 

 

ADRENORIĊETTUR

 

 

ALPHA 1

 

 

Alfuzosin,

Jista’ jkun hemm żieda fil-

L-għoti ta’

 

konċentrazzjonijiet ta’

TELZIR/ritonavir flimkien

 

alfuzosin li jistgħu jwasslu

ma’ alfuzosin huwa

 

għal pressjoni baxxa. Il-

kontraindikat (ara

 

mekkaniżmu tal-interazzjoni

sezzjoni 4.3).

 

huwa l-impediment ta’

 

 

CYP3A4 permezz ta’

 

 

fosamprenavir/ritonavir.

 

PRODOTTI ERBALI

 

 

 

 

 

St. John’s wort (Hypericum

Amprenavir mistenni

Preparazzjonijiet erbali li

perforatum)

(Induzzjoni CYP3A4 minn

fihom St John’s wort

 

m’għandhomx jiġu

 

St.John’s wort)

ikkumbinati ma’ Telzir (ara

 

 

sezzjoni 4.3). Jekk pazjent

 

 

ikun diġa qed jieħu St John’s

 

 

wort, iċċekkja amprenavir,

 

 

ritonavir l-RNA ta’ HIV u

 

 

waqqaf St John’s wort. Il-

 

 

livelli ta’ amprenavir u

 

 

ritonavir jistgħu jiżdiedu kif

 

 

jitwaqqaf St John’s wort.

 

 

Dan l-effett ta’ induzzjoni

 

 

jista’ jippersisti għal amenu

 

 

ġimgħatejn wara li titwaqqaf

 

 

il-kura b’St John’s wort.

INIBITURI TA’ HMG-COA

 

 

REDUCTASE

 

 

 

 

 

Lovastatin

Lovastatin: mistennija

Kontraindikat (ara sezzjoni

Simvastatin

Simvastatin: mistennija

4.3)

 

Żieda fil-konċentrazzjonijiet

L-ebda studji ta’ interazzjoni

(Inibizzjoni CYP3A4 minn

ta’ inibituri ta’ HMG-CoA

ta’medicina.

FPV/RTV)

reductase jistgħu jikkawżaw

 

 

mijopatija, inkluż

 

 

rabdomijoliżi. Pravastatin

 

 

jew fluvastatin huma

 

 

rakkomandati għax il-

 

 

metaboliżmu tagħhom ma

 

 

jiddependix fuq CYP 3A4

 

 

m’humiex mistennija

 

 

interazzjonijiet b’inibituri ta’

 

 

protease.

Atorvastatin

Atorvastatin: Cmax 184%

Għandhom jingħataw dożi

10 mg darba kuljum għal 4-

Atorvastatin: AUC 153%

ta’ atorvastatin ta’ mhux

ijiem

Atorvastatin: Cmin 73%

aktar minn 20 mg/kuljum

 

Amprenavir: Cmax

b’sorveljanza mill-qrib għal-

 

tossiċita’ b’atorvastatin.

 

Amprenavir: AUC

 

Amprenavir: Cmin

(Inibizzjoni CYP3A4 minn FPV/RTV)

MEDIĊINA LI IDDAJJEF

IS-SISTEMA IMMUNI

Cyclosporin

Cyclosporin: mistennija

Hija rakkomandata

Rapamycin

Rapamycin: mistennija

sorveljanza ta’ spiss tal-

Tacrolimus

Tacrolimus: mistennija

konċentrazzjoni terapewtika

L-ebda studji ta’ interazzjoni

(Inibizzjoni CYP3A4 minn

ta’ livelli ta’ mediċina li

iddajjef is-sistema immuni

ta’ mediċina.

FPV/RTV)

sakemm jistabilixxu ruħhom

 

 

il-livelli. (ara sezzjoni 4.4).

 

 

 

BENZODIAZEPINES

 

 

 

 

 

Midazolam

Midazolam: mistennija

Telzir/ritonavir

L-ebda studji ta’ interazzjoni

(ta’ 3-4 aktar għal

m’għandhomx jingħataw

midazolam fil-vina)

flimkien ma’ midazolam

ta’ mediċina.

Fuq bażi ta’ dejta bi inibituri

mill-ħalq (ara sezzjoni 4.3),

 

filwaqt li għandha tintuża

 

ta’ protease oħra, il-

kawtela mat-tehid flimkien

 

konċentrazzjonijiet fil-

ta’ Telzir/ritonavir u

 

plażma ta’ midazolam

midazolam fil-vina.

 

mistennija li jkunu aktar

 

 

għoljin b’mod sinifikanti

Jekk Telzir/ritonavir jingħata

 

meta midazolam jingħata

flimkien ma’ midazolam fil-

 

mill-ħalq.

vina, dan għandu jsir

 

(Inibizzjoni CYP3A4 minn

f’taqsima ta’ kura intensiva

 

(ICU) jew ambjent simili li

 

FPV/RTV)

jassigura sorveljanza klinika

 

 

mill-viċin u trattament

 

 

mediku addattat f’kaz ta’

 

 

dipressjoni respiratorju u/

 

 

jew sedazzjoni fit-tul.

 

 

Għandha jkun ikkonsidrat

 

 

aġġustar tad-doża,

 

 

speċjalment jekk tingħata

 

 

aktar minn doża waħda.

ANTIDIPRESSANTI

 

 

TRIĊIKLIĊI

 

 

 

 

 

Desipramine

Tricyclic antidepressant:

Hija rakkomandata

Nortriptyline

mistennija

sorveljanza mill-qrib tar-

L-ebda studji ta’ interazzjoni

(Inibizzjoni ħafifa ta’

reazzjonijiet terapewtiċi u

avversi ta’ l-antidipressanti

ta’ mediċina.

CYP2D6 minn RTV)

triċikliċi (ara sezzjoni 4.4).

.

 

 

OPJOJDI

 

 

 

 

 

Methadone

(R-) methadone: Cmax

It-tnaqqis ta’ (R-) methadone

≤ 200 mg darba kuljum

21%

(enantiomer attiv) mhuwiex

 

(R-) methadone: AUC

mistenni li jkun klinikament

 

18%

sinifikanti.

 

(Induzzjoni ta’ CYP minn

Il-pazjenti għandhom ikunu

 

FPV/RTV)

sorveljati għal sindromu ta’

 

 

withdrawal bħala

 

 

prekawzjoni.

ANTIKOAGULANTI

 

 

MILL-ĦALQ

 

 

 

 

 

Warfarina

Possible jew ta’ effett

Hija rakkomandata

Anitkoagulanti mill-ħalq

antitrombotiku.

sorveljanza rinforzata ta’ l-

oħra

 

International Normalised

L-ebda studji ta’ interazzjoni

(Induzzjoni u/jew

Ratio (ara sezzjoni 4.4).

inibizzjoni ta’ CYP2C9

 

ta’ mediċina.

minn RTV)

 

 

 

 

KONTRAĊETTIVI LI

 

 

JITTIEĦDU MILL-ĦALQ

 

 

 

 

 

Ethinyl estradiol 0.035

Ethinyl estradiol: Cmax

Rakkomandati metodi ta’

mg/norethisterone 0.5 mg

28%

kontraċezzjoni mhux

darba kuljum

Ethinyl estradiol: AUC

ormonali alternattivi għal

 

37%

nisa li jista’ jkollhom it-tfal

 

Norethisterone: Cmax 38%

(ara sezzjoni 4.4).

 

 

 

Norethisterone: AUC 34%

 

 

Norethisterone: Cmin 26

 

 

Induzzjoni CYP3A4 minn

 

 

FPV/RTV

 

 

Amprenavir: Cmax *

 

 

Amprenavir: AUC *

 

 

Amprenavir: Cmin *

 

 

* meta mqabbla ma’ dejta

 

 

minn qabel

 

 

Ritonavir: Cmax 63%*

 

 

Ritonavir: AUC 45%*

 

 

* meta mqabbla ma’ dejta

 

 

minn qabel

 

 

Kien hemm żidiet sinifikanti

 

 

klinikament fit-transaminase

 

 

tal-fwied f'xi individwi.

 

 

 

 

INIBITURI SELETTIVI

TAT-TEHID LURA TA’

SEROTONINA(SSRIS)

Paroxetine

Paroxetine: Cmax 51%

Hija rakkomandata

20 mg darba kuljum

Paroxetine: AUC 55%

titrazzjoni tad-doża ta’

Amprenavir: Cmax *

paroxetine fuq bażi ta’

 

assessjar kliniku ta’ rispons

 

Amprenavir: AUC *

ta’ antidipressant. Pazjenti

 

Amprenavir: Cmin *

fuq doża stabbli ta’

 

* meta mqabbla ma’ dejta

paroxetine li jibdew kura

 

minn qabel

b’Telzir u ritonavir

 

Mekkaniżmu mhux

għandhom ikunu sorveljati

 

għal rispons antidepressanti.

 

magħruf.

 

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Għad m’hemmx esperjenza klinika dwar fosamprenavir f’nisa tqal. Fi studji fuq annimali b’esponimenti sistemiċi ta’ amprenavir fil-plażma(AUC) inqas minn esponimenti terapewtiċi f’pazjenti li jkunu qed jieħdu Telzir, ġie osservat xi żvilupp ta’ tossiċità (ara sezzjoni 5.3). Minħabba l- esponiment baxx fi studji dwar tossiċità fuq is-sistema riproduttiva, it-tossiċità potenzjali ta’ Telzir fuq l-iżvilupp għada ma ġietx stabbilita għal kollox.

Telzir għandu jintuża waqt it-tqala biss jekk il-benefiċċju li jista’ jkollu jiġġustifika r-riskju li jista’ jkun hemm għall-fetu.

Treddigħ

Sustanzi relatati ma’ amprenavir instabu fil-ħalib tal-firien, iżda mhux magħruf jekk amprenavir joħroġx fil-ħalib tal-bnedmin. Firien tat-twelid li kienu esposti għal amprenavir u fosamprenavir qabel u wara t-twelid urew tossiċità ta’ l-iżvilupp (ara sezzjoni 5.3).

Hu rakkomandat li nisa infettati bl-HIV m’għandhomx ireddgħu taħt l-ebda ċirkostanza biex ma jgħaddux il-marda ta’ l-HIV.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma sarux studji dwar l-effetti ta’ Telzir flimkien ma’ ritonavir fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Il-profil tar-reazzjonijiet avversi ta’ Telzir għandu jitqies meta tkun qed tiġi kkunsidrata l-ħila ta’ pazjent biex isuq jew iħaddem magni (ara sezzjoni 4.8).

4.8Effetti mhux mixtieqa

Wieħed irid iżomm f’rasu li s-suspensjoni orali Telzir ma ġietx valutata klinikament fl-adulti u li l- profil ta’ reazzjonijiet ħżiena dettaljat f’din is-sezzjoni hu bażat fuq l-esperjenza fl-adulti tal-pilloli Telzir miksijin b’rita.

Il-profil ta’ sigurtà fil-qosor

Il-profil ta’ reazzjonijiet avversi kien simili għall-istudji kollha rispettivi f’adulti: gruppi ta’ pazjenti li m’għandhomx esperjenza ta’ trattament antiretrovirali (APV30002, ESS100732) u pazjenti b’esperjenza ta’ impedituri protease (doża ta’ darbtejn kuljum, APV30003). Dan huwa bbażat fuq dejta ta’ sigurtà minn total ta’ 864 pazjent esposti għal fosamprenavir/ritonavir f’dawn l-istudji.

Ir-reazzjonijiet avversi li ġew irrappurtati bl-akbar frekwenza (> 5% ta’ suġġetti adulti li ħadu t- trattament) bit-taħlita ta’ fosamprenavir/ritonavir kienu reazzjonijiet gastro-intestinali (dardir, dijarea, uġigħ addominali u rimettar) u uġigħ ta’ ras. Ħafna mir-reazzjonijiet avversi assoċjati ma’ terapija kombinata ta’ fosamprenavir/ritonavir kienu ta’ serjetà ħafifa għal moderata, seħħew fil-bidu tat- trattament u rarament kellhom effett fuq it-tkomplija tat-trattament. Kienu rrappurtati wkoll Reazzjonijiet avversi aktar serji bħal raxx serju fil-ġilda u livell ta’ transaminase tal-fwied li jogħla (cf paragrafu Deskrizzjoni ta’ għażla ta’ reazzjonijiet avversi).

Reazzjonijiet avversi fil-qosor miġbura f’tabella

Ir-reazzjonijiet avversi huma elenkati skond is-sistema MedRA, klassi ta’ organi u frekwenza assoluta. Il-frekwenzi huma definiti bħala Komuni ħafna (≥1/10), Komuni (≥1/100 sa <1/10), Mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100), Rari (≥1/10,000 sa <1/1,000), jew Rari ħafna (≤1/10,000), jew Mhux magħruf.

Il-kategoriji ta’ frekwenza għal dawn ir-reazzjonijiet msemmija hawn taħt ġew ibbażati fuq studji kliniċi u informazzjoni wara t-tqegħid fis-suq.

Ħafna mir-reazzjonijiet avversi hawn taħt ġew irrapurtati minn tliet studji kliniċi kbar fuq adulti, fejn l-effetti avversi kienu għall-inqas ta’ intensità moderata (Grad 2 jew iżjed), li seħħew għall-inqas f’1% ta’ pazjenti u li ġew rappurtati minn investigaturi li kienu attribwibbli għal prodotti mediċinali wżati f’dawn l-istudji.

Sistema tal-Ġisem

Reazzjoni avversa

Frekwenza

Disturbi fis-sistema nervuża

Uġigħ ta’ ras, sturdament,

Komuni

 

parasteżija tal-ħalq

 

Disturbi gastro-intestinali

Dijarea

Komuni ħafna

 

Ippurgar maħlul, dardir,

Komuni

 

rimettar, uġigħ addominali

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti

Sindromu ta’ Stevens Johnson

Rari

ta’ taħt il-ġilda

Anġjoedema

Mhux komuni

 

 

Raxx (ara l-kliem hawn taħt

Komuni

 

"raxx/reazzjonijiet tal-ġilda”)

 

 

 

 

Disturbi ġenerali u

Għeja

Komuni

kondizzjonijiet ta’ mnejn

 

 

jingħata

 

 

 

 

 

Investigazzjonijiet

Żjieda ta’ kolesterol fid-demm

Komuni ħafna

 

Żjieda ta’ trigliċerides fid-

Komuni

 

demm

 

 

Żjieda f’Alanine

Komuni

 

aminotransferase

 

 

Żjieda f’Aspartate

Komuni

 

aminotransferase

 

 

Żjieda f’Lipase

Komuni

 

 

 

Deskrizzjoni ta’ għażla ta’ reazzjonijiet avversi

Raxx/Reazzjonijiet fil-ġilda: Ħruġ eritematuż jew makulopapulari fil-ġilda, bil- jew mingħajr ħakk fil- ġilda, jistgħu jiżviluppaw waqt it-terapija. Ġeneralment ir-raxx jgħaddi waħdu mingħajr il-bżonn li titwaqqaf il-kura ta’ fosamprenavir b’ritonavir.

Każijiet ta’ raxx severi jew li jipperikolaw il-ħajja, inkluża s-sindromu Stevens-Johnson huma rari. It- terapija b’fosamprenavir ma’ ritonavir trid tiġi imwaqqfa għall-kollox fil-każ ta’ raxx severi jew fil- każ ta’ raxx ħafif jew moderat assoċjat ma’ sinjali sistemiċi jew mukużi (ara sezzjoni 4.4).

Anormalitajiet kliniċi ta’ kimika: anormalitajiet kliniċi ta’ kimika (Grad 3 jew 4) li setgħu kienu relatati ma’ kura b’fosamprenavir b’ritonavir u li ġew rappurtati f’1% jew aktar ta’ pazjenti adulti, kienu jinkludu:

żieda ta’ ALT (komuni), ta’ AST (komuni), ta’ serum lipase (komuni) u ta’ trigliċeridi (komuni).

Parametri metaboliċi: il-piż u l-livelli tal-lipidi u l-glucose fid-demm jistgħu jiżdiedu matul terapija antiretrovirali (ara sezzjoni 4.4).

Rabdomajoliżi: żieda ta’ CPK, mijalġa, mijosite, u rarament ta’ rabdomajoliżi ġiet rappurtata ma’ impedituri protease, speċifikament aktar f’assoċjazzjoni ma analogi nuklejosidi.

Sindromu tar-Riattivazzjoni Immunitarja: f’pazjenti infettati bl-HIV b’defiċjenza severa fl-immunità fiż-żmien tal-bidu tat-terapija antiretrovirali kombinata (TARK), reazzjoni nfjammatorja tista’ tinħoloq ghal infezzjonijiet mingħajr sintomi jew opportunistiċi residwi. Disturbi awtoimmuni (bħall- marda ta’ Graves) ukoll kienu rrappurtati li jseħħu fl-isfond ta’ attivazzjoni immuni mill-ġdid; madankollu, il-ħin irrappurtat sal-bidu huwa aktar varjabbli u dawn l-avvenimenti jistgħu jseħħu diversi xhur wara l-bidu tal-kura (ara sezzjoni 4.4).

Ostejonekrożi: Każijet ta’ nekrożi fl-għadam ġew irrapurtati partikolarment f’pazjenti b’fatturi ta’ riskju magħrufa, b’HIVavvanzat u/jew esponiment għal CART fit-tul. Il-frekwenza ta’ din m’hijiex magħrufa (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjoni pedjatrika/popolazzjonijiet oħra

Tfal u adoloxxenti: il-profil ta’ reazzjonijiet avversi fit-tfal u l-adoloxxenti hu bbażat fuq dejta integrata ta’ sigurtà minn żewġ studji (APV29005 dejta ta’ Ġimgħa 24 u APV20003 dejta ta’ Ġimgħa 168 [dejta finali]) fejn 158 individwu mill-età ta’ sentejn sa 18 il-sena infettati bl-HIV-1 irċivew fosamprenavir ma’ ritonavir bi sfond ta’ terapija ta’ inibitur nuklejosida ta’ reverse tanscriptase (ara sezzjoni 5.1 għal tagħrif dwar l-iskedi tad-doża applikati għal kull età). 79 % tal-individwi rċivew aktar minn 48 ġimgħa ta’ esponiment.

Globalment il-profil ta’ sigurtà f’dawn il-158 tifel u tifla u adolexxenti kien jixbah lil dak osservat fil- popolazzjoni adulta. Rimettar seħħ b'mod iktar frekwenti fost pazjenti pedjatriċi. Reazzjonijiet avversi marbuta mal-mediċina kienu aktar komuni f’APV20003 (57%) fejn l-individwi rċivew fosamprenavir/ritonavir darba kuljum meta mqabbla ma’ APV29005 (33%) fejn l-individwi rċivew fosamprenavir/ritonavir darbtejn kuljum.

L-ebda tħassib ġdid dwar is-sigurtà ma ġie identifikat minn analiżi ta' dejta ta’ 48 ġimgħa mill-istudji APV29005 jew APV20002, li fihom 54 individwu minn 4 ġimgħat sa <sentejn irċivew fosamprenavir/ritonavir darbtejn kuljum ma’ terapija ta’ inibitur nucleoside reverse transcriptase ta’ sfond u 5 individwi rċevew biss dożi waħdanin ta' fosamprenavir bi jew mingħajr ritonavir.

Pazjenti bl-emofilja: kien hemm rapporti ta’ żieda fil-fsada spontanja f’pazjenti bl-emofilja meta dawn kienu qed jirċievu impedituri antiretrovirali ta’ protease (ara sezzjoni 4.4).

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Ma hawnx antidotu magħruf għal Telzir. Mhux magħruf jekk amprenavir jistax jitneħħa b’dijaliżi peritonali jew b’dijaliżi tad-demm. F’każ ta’ doża eċċessiva, il-pazjent għandu jkun monitorat għal xi sinjali ta’ tossiċità (ara sezzjoni 4.8) u biex jingħata l-kura standard li hemm bżonn.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Antivirali għal użu sistemiku, impeditur protease, Kodiċi ATC: J05AE07

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

L-attivita’ antivirali in vitro osservata b’fosamprenavir kienet minħabba l-preżenza ta’ traċċi ta’ amprenavir Amprenavir huwa impeditur kompetittiv tal-HIV-1 protease. Amprenavir jeħel mas-sit attiv tal-protease HIV-1 li ma jħallix il-proċessar ta’ prekursuri virali ta’ gag u gag-pol polyprotein u b’hekk jiġu ffurmati partiċelli virali mhux maturi li ma jinfettawx.

L-għoti ta’ 700 mg fosamprenavir darbtejn kuljum ma’ 100 mg ritonavir darbtejn kuljum tirriżulta f’konċentrazzjonijiet amprenavir fil-plażma (data mill-istudju APV30003 f’pazjenti b’esperjenza ta’ kura antiretrovirali) li tirriżulta fil-medja ta’ proporzjon aġġustata ta’ proteina ta’ Cmin/IC50 u Cmin/IC95 ta’ 21.7 (medda 1.19-240) u 3.21 (medda 0.26-30.0) rispettivament.

Attività antivirali in vitro

L-attività antivirali in vitro osservata ma’ amprenavir hi dovuta għall-preżenza ta’ traċċi ta’ ammonti ta’ amprenavir. L-attività antivirali in vitro ta’ amprenavir ġiet valutata ma’ l-HIV-1 IIIB f’razzez ta’ ċelluli limfoblastiċi infettati b’mod akut u b’mod kroniku (MT-4, CEM-CCRF,H9) u f’limfoċiti periferali tad-demm. Il-50% konċentrazzjoni inibitorja (IC50) ta’ amprenavir infirxet minn 0.012 sa 0.08 µM f’ċelluli infettati b’mod akut u kienet 0.41 µM f’ċelluli infettati b’mod kroniku (1 µM=0.50µg/ml). Ir-relazzjoni bejn l-attività in vitro anti-HIV-1 ta’ amprenavir u l-impediment tar- replikazzjoni ta’ HIV-1 fil-bniedem għad ma ġietx definita.

Reżistenza

In vivo

a) Pazjenti mingħajr esperjenza ART jew PI

Ġew assessjati diversi sistemi ta’ kura differenti fil-programmi ta’ żvilupp amprenavir/fosamprenavir kemm meta jingħata ma’ ritonavir u kemm meta le. Analiżi ta’ kampjuni ta’ fallimenti virologiċi f’dawn is-sistemi ta’ kura iddefinixxew erba’ passaġġi ta’ reżistenza prinċipali: V32I+I47V, I50V, I54L/M and I84V. Mutazzjonijiet oħra osservati li jistgħu iwasslu għal reżistenza kienu : L10V/F/R,

II3V, K20R/T, L33F/V, M361, M461/L, 147V/L Q58E, 162V, L63P, V771, 185V, u

193L.

Meta pazjenti adulti mingħajr esperjenza ta’ kura ART ingħataw kura b’dożi approvati bħalissa ta’ fosamprenavir/ritonavir, bħal sistemi oħra ta’ kura PI imsaħħin b’ritonavir, il-mutazzjonijiet deskritti ma kienux osservati spiss. Sittax mill-434 pazjent mingħajr esperjenza ART li ingħataw fosamprenavir 70 0mg/ritonavir 100 mg darbtejn kuljum f’ESS100732 esperjenzaw falliment viroloġiku sa Ġimgħa 48 b’14-iliżolat ġenotipat. Tlieta mill-14-il iżolat kellhom mutazzjonijiet ta’ reżistenza ta’ protease. Kienet osservata mutazzjoni ta’ reżistenza waħda f’kull waħda mit-tlett iżolati rispettivament: K20K/R, I54I/L and I93I/L.

Fost il-81 pazjent pedjatriku li qatt ma ħadu PI qabel, ikkurati b'fosamprenavir/ritonavir, 15-il pazjent issodisfaw falliment viroloġiku ddefinit bi protokoll tul 48 ġimgħa f’APV29005 u sa 108 ġimgħat f’APV20003. Mutazzjonijiet tal-protease maġġuri li rriżultaw wara l-kura jew assoċjati mal-APV ġew osservati fil-virus iżolat minn 2 pazjenti. Mudelli ta' reżistenza kienu simili għal dawk osservati fl-adulti

b) Pazjenti b’esperjenza PI

Amprenavir

Fl-istudji ta’ pazjenti adulti b’esperjenza PI, PRO30017 (amprenavir 600 mg / ritonavir 100 mg darbtejn kuljum f’sotto-studju A u B bi 80 u 37 pazjent rispettivament), ħarġu dawn il-mutazzjonijiet li ġejjin f’pazjenti b’falliment viroloġiku: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M u I93L/M.

Fosamprenavir

Fl-istudji ta’ pazjenti adulti b’esperjenza PI, APV30003 u l-estensjoni tiegħu, APV30005 (fosamprenavir 700 mg / ritonavir 100 mg darbtejn kuljum: n=107), ħarġu dawn il-mutazzjonijiet li ġejjin f’pazjenti li esperjenzaw falliment viroloġiku matul 96 ġimgħa: L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V, u L90M.

Fl-istudji pedjatriċi APV20003 u APV29005, 77 pazjent b'esperjenza fil-PI ġew ikkurati b'korsijiet ibbażati fuq fosamprenavir/ritonavir u 43 pazjent issodisfaw il-kriterji ta’ falliment viroloġiku definiti mill-istudju tul 48 ġimgħa b’APV29005 u sa 108 ġimgħat f’APV20003. Ġew osservati mutazzjonijiet assoċjati ma’ APV jew protease maġġuri li ħarġu mit-trattament fil-virus iżolat minn pazjent 1 f’APV29005 u 6 pazjenti minn APV20003. Il-profili ta’ mutazzjonijiet kienu simili għal dawk deskritti għal adulti b'esperjenza PI ttrattati b'fosamprenavir/ritonavir.

Attività antivirali skont ir-reżistenza ġenotipika/fenotipika

Ittestjar għal reżistenza ġenotipika

Jistgħu jintużaw sistemi ta’ interpretazzjonijiet ġenotipiċi biex tagħmel estimi ta’ l-attivita’ ta’ amprenavir/ritonavir jew fosamprenavir/ritonavir f’suġġetti b’iżolati reżistenti għal PI. L-algoritmu kurrenti (Lulju 2006) ANRS AC-11 għal fosamprenavir/ritonavir jiddefinixxi reżistenza bħala l- preżenza ta’ l-mutazzjonijiet V32I+I47A/V, jew I50V, jew almenu erba’ mutazzjonijiet minn: L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V u L90M u hija assoċċjata ma’ żieda fir-reżistenza finotipika għal fosamprenavir ma’ ritonavir kif ukoll bħala ċans anqas ta’ rispons viroloġiku (reżistenza). Konklużżjonijiet dwar ir-rilevanza ta’ mutazzjonijiet partikolari jew ta’disinni ta’ mutazzjonijiet jistgħu jiżdiedu b’aktar data, u hu rrakkomandat li dejjem tikkonsulta sistemi ta’ interpretazzjoni kurrenti biex tanaliżża riżultati fuq testijiet ta’ reżistenza.

Ittestjar għal reżistenza fenotipika

Sistemi ta’ interpretazzjoni fenotipika valida klinikament tista’ tintuża flimkien ma’ data ġenotipika biex tagħmel stima ta’ l-attività ta’ amprenavir / ritonavir jew fosamprenavir / ritonavir f’pazjenti b’iżolati reżistenti għal PI. Kumpaniji dijanjostiċi li jittestjaw ir-reżistenza żviluppaw cut-offs kliniċi fenotipiċi għal FPV/RTV li jistgħu jintużaw biex jinterpretaw riżultati ta’ testijiet ta’ reżistenza.

Esperjenza klinika

L-esperjenza klinika b’fosamprenavir imsaħħaħ b’ritonavir hi bażata l-aktar fuq żewġ studji open- label, wieħed f’pazjenti li m’għandhomx esperjenza ta’ terapija antiretrovirali (studju ESS100732), u studju wieħed f’pazjenti b’esperjenza antiretrovirali (studju APV30003). Iż-żewġ studji qabblu

fosamprenavir/ritonavir ma’ lopinavir/ritonavir.

Pazjenti Adulti li mgħandhomx esperjenza ta’ kura Antiretrovirali

Fi studju randomised open label li ġie wara (ESS100732 - KLEAN) f’pazjenti li mgħandhomx esperjenza ta’ kura antiretrovirali, fosamprenavir 700mg flimkien ma’ doża baxxa ta’ ritonavir (100mg) darbtejn kuljum flimkien ma’ pillola b’doża fissa ta’ abacavir/lamivudine (600mg/300mg) darba kuljum wriet fuq 48 ġimgħa effikaċja komparabbli ma’ lopinavir/ritonavir (400mg/100mg) darbtejn kuljum flimkien ma’ abacavir/lamivudine (600mg/300mg darba kuljum).

Intweriet nuqqas ta’ inferjorità bejn fosamprenavir flimkien maritonavir u lopinavir/ritonavir, ibbażat fuq il-proporzjon tapazjenti li jilħu livelli taHIV-1 RNA fil-plażma ta<400 kopji /ml fit-48 ġimgħa (endpoint primarju). Fl-analiżi ta’ Żmien u t-telfa ta’ effett viroloġiku (TLOVR) għall-popolazzjoni ITT(E), il-proporzjon ta’ pazjenti fil-grupp ta’ fosamprenavir ma’ ritonavir li laħqu <400 kopja/ml kienet 73% (315/434) meta mqabbla ma’ 71% (317/444) ta’ pazjenti li ngħataw lopinavir/ritonavir, b’95% intervall ta’ kunfidenza tad-differenza ta’ [ -4,84%; 7;05%].

Riżultati tal-effikaċja skont is-sottogruppi huma mfissra fit-tabella t’hawn taħt.

Tabella 1 Riżultat tal-Effikaċja fil-Ġimgħa 48 f’ESS100732 (Pazjenti mingħajr esperjenza ta’ kura b’ART)

 

FPV/RTV 700 mg/100 mg

LPV/RTV 400 mg/100 mg BID

 

BID (n= 434)

(n=444)

 

 

 

Popolazzjoni ITT-E

Proporzjon ta’ pazjenti b’RNA ta’ HIV-1 < 400 kopja/ml

Analiżi TLOVR

 

 

 

 

 

L-Individwi Kollha

72.5 %

71.4%

 

 

 

RNA ta’ HIV-1 fil-

69.5 % (n=197)

69.4% (n=209)

linja bażi

 

 

< 100,000 kopja/ml

 

 

 

 

 

RNA ta’ HIV-1 fil-

75.1% (n=237)

73.2% (n=235)

linja bażi

 

 

100,000 kopja/ml

 

 

 

 

 

 

Proporzjon ta’ pazjenti b’RNA ta’ HIV-1 < 50 kopja/ml

 

 

 

L-Individwi Kollha

66%

65%

 

 

 

RNA ta’ HIV-1 fil-

67% (n=197)

64% (n=209)

linja bażi

 

 

< 100,000 kopja/ml

 

 

 

 

 

RNA ta’ HIV-1 fil-

65% (n=237)

66% (n=235)

linja bażi

 

 

100,000 kopja/ml

 

 

 

 

 

 

Bidla Medjana fiċ-ċelluli CD4 (ċellula/ l) mill-linja bażi

 

 

 

Analiżi osservata ta’

176 (n=323)

191 (n=336)

ITT-E

 

 

 

 

 

Wara li temmew il-perjodu ta’ 48 ġimgħa ta’ kura, l-individwi fil-postijiet Ewropej u Kanadiżi kienu eliġibbli biex jipparteċipaw fi studju ta’ estensjoni sal-Ġimgħa 144 billi żammew l-istess kura li kellhom fir-randomisation oriġinali. 22% biss mill-popolazzjoni oriġinali tal-istudju KLEAN ipparteċipat fl-istudju ta’ estensjoni.

Ir-riżultati tal-effikaċja huma mfissra fit-tabella t’hawn taħt.

Tabella 2 Riżultat tal-Effikaċja fil-Ġimgħat 96 u 144 fl-Estensjoni ta’ ESS100732 (Pażjenti mingħajr esperjenza ta’ kura b’ART)

 

FPV/RTV 700 mg/100 mg

LPV/RTV 400 mg/100 mg BID

 

BID (n= 105)

(n=91)

 

 

 

Popolazzjoni ITT (Est)

Proporzjon ta’ pazjenti b’RNA ta’ HIV-1 < 400 kopja/ml

Analiżi TLOVR

 

 

 

 

 

Ġimgħa 96

93%

87%

 

 

 

 

 

Ġimgħa 144

83%

70%

 

 

 

 

Proporzjon ta’ pazjenti b’RNA ta’ HIV-1 < 50 kopja/ml

 

 

 

Ġimgħa 96

85%

75%

 

 

 

Ġimgħa 144

73%

60%

 

 

 

Analiżi osservata ITT

Bidla Medjana taċ-ċelluli CD4 (ċellula/ l) mill-linja bażi

(Est)

 

 

 

 

 

Ġimgħa 96

292 (n=100)

286 (n=84)

 

 

 

Ġimgħa 144

300 (n=87)

335 (n=66)

 

 

 

Pazjenti Adulti b’Esperjenza Antiretrovirali

Fi studju open-label randomised (APV30003) fuq pazjenti li kelhom l-impeditur protease b’falliment viroloġiku (inqas minn jew ugwali għal żewġ PIs) fosamprenavir flimkien ma’ ritonavir (700/100 mg darbtejn kuljum jew 1400/200 mg darba kuljum) ma wrewx nuqqas ta’ non-inferjorità għal lopinavir/ritonavir fir-rigward ta’ soppressjoni virali kif imkejla mill-medja ta’ l-erja ta’ taħt il-kurva bil-linja bażi imnaqqsa (AAUCMB) għal HIV-1 RNA fil-plażma matul 48 ġimgħa (l-endpoint primarju). Ir-riżultat kien favur il-grupp ta’ lopinavir / ritonavir kif dettaljat hawn taħt.

Il-kura b’impeditur protease li ngħatat qabel (definita bħala HIV-1 fil-plażma li qatt ma niżlet taħt l- 1000 kopji/ml wara għall-inqas 12-il ġimgħa ta’ terapija, jew soppressjoni inizjali ta’ l-HIV-1 RNA li wara reġgħet marret għal ≥kopji/ml) ma rnexxiet fl-ebda pazjent. Madankollu, 65% biss ta’ pazjenti kienu qegħdin jirċievu kura bbażata fuq PI meta bdew dan l-istudju.

Il-grupp ta’ pazjenti li ħadu sehem kien jikkonsisti primarjament minn pazjenti b’esperjenza antiretrovirali moderata. It-tul medju ta’ esponimenti ta’ qabel għal NRTIs kien ta’ 257 ġimgħa għal pazjenti li kienu jieħdu fosamprenavir b’ritonavir darbtejn kuljum (79% ħadu ≥3 NRTIs minn qabel) u ta’ 210 ġimgħa għal pazjenti li kienu jieħdu lopinavir/ritonavir (64% ħadu ≥3 NRTIs minn qabel). It-tul medju ta’ esponimenti ta’ qabel għal impedituri protease kien ta’ 149 ġimgħa għal pazjenti li kienu jieħdu fosamprenavir b’ritonavir darbtejn kuljum (49% ħadu ≥2 PIs minn qabel) u ta’ 130 ġimgħa għal pazjenti li kienu jieħdu lopinavir/ritonavir (40% ħadu ≥ PIs minn qabel).

Il-medja ta’ AAUCMBs (log10 c/ml) fil-grupp ITT (E) (Analiżi osservata) fit-48 ġimgħa (end-point primarju) u riżultati oħra ta’ effikaċja skont is-sottogrupp huma deskritti fit-tabelli t’hawn taħt:

Tabella 3 Effikaċja fil-Ġimgħa 48 mir-Riżultati fil-Popolazzjoni APV30003 ITT(E) (Pazjenti li kellhom esperjenza ta’ kura b’ART)

 

FPV/RTV BID

LPV/RTV BID

 

(N=107)

(N=103)

 

 

 

Analiżi Osservata AAUCMB

Medja (n)

Medja (n)

 

 

 

Il-Pazjenti Kollha

-1.53 (105)

-1.76 (103)

 

 

 

1000 – 10,000 kopji/ml

-1.53 (41)

-1.43 (43)

 

 

 

>10,000 – 100,000 kopji/ml

-1.59 (45)

-1.81 (46)

 

 

 

>100,000 kopji/ml

 

-1.38 (19)

-2.61 (14)

 

 

 

FPV/RTV BID vs LPV/RTV BID

Differenza Medja AAUCMB (97.5% CI)

 

 

 

Il-Pazjenti Kollha

 

0.244 (-0.047, 0.536)

 

 

1000 – 10,000 kopji/ml

-0.104 (-0.550, 0.342)

 

 

>10,000 – 100,000 kopji/ml

0.216 (-0.213, 0.664)

 

 

 

>100,000 kopji/ml

 

1.232 (0.512, 1.952)

 

 

 

Analiżi Osservata AAUCMB

Medja (n)

Medja (n)

 

 

 

 

Il-Pazjenti Kollha

 

-1.53 (105)

-1.76 (103)

 

 

 

 

L-għadd CD4 <50

 

-1.28 (7)

-2.45 (8)

 

 

 

 

 

-1.55 (98)

-1.70 (95)

 

 

 

 

<200

 

-1.68 (32)

-2.07 (38)

 

 

 

 

 

-1.46 (73)

-1.58 (65)

 

 

 

 

GSS għal OBT1

-1.42 (8)

-1.91 (4)

 

-1.30 (35)

-1.59 (23)

 

 

 

 

 

-1.68 (62)

-1.80 (76)

 

 

 

Il-Pazjenti Kollha, Analiżi2 RD=F

n (%)

n(%)

Individwi (%) b’RNA ta’ HIV-1 <50

49 (46%)

52 (50%)

kopja/ml fil-plażma

 

 

 

 

 

 

Individwi (%) b’RNA ta’ HIV-1 <400

62 (58%)

63 (61%)

kopja/ml fil-plażma

 

 

 

 

 

 

Individwi b’tibdil >1 log10 mill-linja bażi

62 (58%)

71 (69%)

fl-RNA ta’ HIV-1 fil-plażma

 

 

 

 

 

Tibdil mill-linja bażi fiċ-ċelluli CD4

Medjan (n)

Medjan (n)

(ċelluli/ l)

 

 

 

 

 

 

 

Il-Pazjenti Kollha

 

81 (79)

91 (85)

Spjegazzjoni: 1GSS għal OBT: Punteġġ ta’ Sensittività Ġenotipika għall-Aħjar kura fl-Isfond (Genotypic Sensitivity Score to Optimised Background). GSS inkiseb bl-użu tal-linji gwida ANRS 2007. 2RD=F: Analiżi ta’ mard li jfiġġ mill-ġdid jew kura li ma titkompliex li tfisser falliment li hija ekwivalenti għal TLOVR. FPV/RTV BID – Fosamprenavir mogħti flimkien ma’ ritonavir darbtejn kuljum , LPV/RTV BID – Lopinavir / ritonavir mogħtijin darbtejn kuljum

Tabella 4 AAUCMB fil-Ġimgħa 48 skont il-punteġġ ta’ sensittività ġenotipika għal OBT u r- reżistenza għal FPV/RTV fil-linja bażi

 

 

Ġimgħa 48 AAUCMB

 

 

 

(n)

 

 

 

 

 

Punteġġ ta’ Sensittività

L-Individwi Kollha

Suxxettibbli għal

Reżistenti għal

Ġenotipika għal OBT

 

FPV/RTV

FPV/RTV

 

 

< 4 mutazzjonijiet

4 mutazzjonijiet

 

 

mill-punteġġ

mill-punteġġ

 

 

 

 

-1.42 (8)

-1.83 (4)

-1.01 (4)

 

 

 

 

-1.30 (35)

-1.42 (29)

-0.69 (6)

 

 

 

 

-1.68 (62)

-1.76 (56)

-0.89 (6)

 

 

 

 

Il-pazjenti kollha

-1.53 (105)

-1.65 (89)

-0.85 (16)

 

 

 

 

Kif muri fit-tabella t’hawn fuq, kien hemm biss 16-il pazjent li kellhom virus reżistenti għal FPV/RTV fil-linja bażi skont il-punteġġ ANRS. Dejta minn dan in-numru żgħir analizzata aktar permezz ta’ sottogruppi ta’ GSS għandha tiġi interpretata b’kawtela.

M’hemmx tagħrif biżżejjed biex ikun jista’ jiġi rakkomandat l-użu ta’ fosamprenavir b’ritonavir f’pazjenti li kienu diġà fuq kura qawwija fil-passat.

Pazjenti tfal u adolexxenti ta’ età il-fuq minn 6 snin

Il-pilloli u s-suspensjoni orali ta’ fosamprenavir ma’ ritonavir flimkien ma’ NRTI kienu evalwati f’pazjenti tfal u adolexxenti li kienu ħadu kura u li qatt ma kienu ħadu kura ta’ inibitur tal-protease. Il-benefiċċju f’dan il-grupp ħareġ primarjament minn studju APV29005, studju open label ta’ 48 ġimgħa li jevalwa il-profili farmakokinetiċi, ta’ sigurtà, u attività antivirali ta’ fosamprenavir ma’ ritonavir li ingħataw darbtejn kuljum lil pazjenti ta’ bejn is-2 u t-18 il-sena bi u mingħajr esperjenza ta’ inibitur tal-protease. Ir-riżultati fuq 48 ġimgħa ta’ kura huma pprovduti hawn taħt.

APV29005 irreġistra 30 pazjent bejn is-6 u l-11 il-sena ( li l-maġġoranza tagħhom ġew trattati b’fosamprenavir/ritonavir 18/3mg/kg darbtejn kuljum jew bis-sistema ta’ kura ta’pilloli ta’ l-adulti) u 40 pazjent bejn it-12 u t-18 il-sena ( li l-maġġoranza tagħhom ġew trattati b’sistema ta’ kura ta’ pilloli ta’ l-adulti).

Tabella 5. Karatteristiċi tal-Linja Bażi u Riżultati tal-Effikaċja f'Ġimgħa 48 fil-Popolazzjoni ta’ APV29005 ITT(E)

 

Pazjenti ta’ età minn 6

Patients ta’ età 12 sa

 

sa 11

 

N=30

N=40

Karatteristiċi tal-Linja Bażi

 

 

Status ART/PI, n (%)

 

 

Mingħajr esperjenza ART

2 (7)

14 (35)

B’esperjenza ART, mingħajr esperjenza PI

8 (27)

12 (30)

B’esperjenza PI

20 (67)

14 (35)

Tul medjan ta' espożizzjoni ART preċedenti,

 

 

ġimgħat

 

 

NRTI

PI

Kopji medjani ta’ log10 RNA tal-HIV-1 fil-

4.6 (n=29)

4.7

 

plasma/mL

 

 

 

>100,000 kopja/ml, n (%)

9 (31)

(33)

Ċelloli CD4 medjani/μl

Għadd CD4 < 350 ċelluli/μl, n (%)

10 (33)

(68)

Riżultati tal-Effikaċja

 

 

 

Pazjenti bi plasma HIV-1 RNA <400 kopji/ml,

16 (53%)

(63%)

Analiżi snapshot

 

 

 

Bidla medjana mil-linja bażi f’ċelluli CD4

210 (n=21)

140 (n=35)

(ċelluli/μl), analiżi osservata

 

 

 

Din l-informazzjoni kienet aktar sostanzjata mill-istudju ta’ sapport APV20003; madankollu kienet użata sistema ta’ dożaġġ differenti minn dik ta’ l-istudju APV29005.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Wara li jingħata mill-ħalq, fosamprenavir jiġi idrolizzat malajr u kważi kompletament f’amprenavir u fosfat inorganiku qabel ma jasal fiċ-ċirkolazzjoni sistemika. Il-konverżjoni ta’ fosamprenavir għal amprenavir tidher li sseħħ primarjament fl-epitilju ta’ l-imsaren.

Il-kwalitajiet farmakokinetiċi ta’ amprenavir wara li jkun ingħata flimkien ma’ Telzir b’ritonavir ġew valutati f’persuni adulti b’saħħithom u f’pazjenti bl-infezzjoni HIV u l-ebda differenzi sostanzjali ma’ ġew osservati bejn dawn iż-żewġ gruppi.

Il-formulazzjonijiet ta’ pilloli u suspensjoni orali Telzir, it-tnejn kemm huma meħudin waqt sawma, ipproduċew valuri ekwivalenti ta’ AUCta’ amprenavir fil-plażma u l-formulazzjoni ta’ suspensjoni

orali ta’ Telzir ipproduċiet 14% aktar ta’ Cmax ta’ amprenavir fil-plażma meta mqabbla mal- formulazzjoni ta’ pillola mill-ħalq. Madankollu, il-bijoekwivalenza ma setgħatx tidher meta s-

suspensjoni orali ingħatat ma’ l-ikel. Għalhekk f’pazjenti adulti is-suspensjoni orali Telzir trid tittieħed mhux ma’ l-ikel u fuq stonku vojt (ara sezzjoni 4.2)

Assorbiment

Wara li tittieħed doża waħda ta’ fosamprenavir, l-ogħla konċentrazzjonijiet ta’ amprenavir fil-plażma iseħħu wara xi sagħtejn li tingħata. Il-valuri AUC ta’ fosamprenavir ġeneralment huma inqas minn 1% ta’ dawk osservati minn amprenavir. Il-bijodisponibiltà assoluta ta’ fosamprenavir fil-bniedem għad ma ġietx stabbilita.

Wara t-teħid mill-ħalq ta’ dożi multipli ekwivalenti ta’ fosamprenavir u amprenavir, ġew osservati valuri komparabbli ta’ AUC ta’amprenavir; madankollu, il-valuri Cmax kienu madwar 30% aktar baxxi u l-valuri Cmin kienu madwar 28% ogħla b’fosamprenavir.

L-għoti ta’ ritonavir flimkien ma’ fosamprenavir żied l-AUC ta’ amprenavir fil-plażma b’madwar

darbtejn aktar u s-C ,ss tal-plażma minn 4- sa 6-darbiet aktar, meta mqabbel mal-valuri miksuba meta fosamprenavir ingħata waħdu.

Wara t-teħid mill-ħalq ta’ dożi multipli ta’ 700 mg fosamprenavir ma’ 100 mg ritonavir darbtejn kuljum, amprenavir ġie assorbit malajr ma’ l-ogħla konċentrazzjoni (Cmax) ta’ medja ġeometrika (95% CI) fl-istat fiss ta’ amprenavir fil-plażma ta’ 6.08(5.38-6.86)μg/ml li jkun hemm madwar 1.5(0.75-5.0) sigħat wara t-teħid tad-doża (tmax). Il-konċentrazzjoni medja fl-istat fiss ta’ amprenavir fil-plażma fl- aktar livell baxx kienet 2.12 (1.77-2.54) g/ml u AUC0-tau kienet 39.6 (34.5-45.3) h*g/ml.

It-teħid ta’ fosamprenavir fil-formolazzjoni ta’ suspensjoni orali ma’ ikla b’ħafna xaħam (967 kcal, 67 gramma ta’ xaħam, 33 gramma proteina, 58 gramma karboidrati) naqqas l-AUC (0-∞) ta’ amprenavir

fil-plażma b’madwar 28% u s-Cmax b’ 46% u ttardja Tmax b’0.72 siegħa. Għal pazjenti adulti is- suspensjoni orali ta’ fosamprenavir għandha tittieħed mingħajr ikel fuq stonku vojt. Fi tfal u

adolexxenti is-suspensjoni orali ta’ fosamprenavir għandha tittieħed ma’ l-ikel. Għaldaqstant ir-

rakkomandazzjonijiet għad-doża għal din il-popolazzjoni jieħdu f’kunsiderazzjoni l-effett osservat bl- ikel (ara sezzjoni 4.2)

It-teħid ta’ amprenavir ma’ meraq tal-grejpfrut ma ġiex assoċjat ma’ xi tibdil kliniku sostanzjali fil- farmakokinetiċi ta’ amprenavir fil-plażma.

Distribuzzjoni

Jidher li l-volum tad-distribuzzjoni ta’ amprenavir wara li jittieħed Telzir, huwa ta’ madwar 430 1(6 1/kg jekk tieħu piż ta’ ġisem ta’ 70kg), li jissuġġerixxi li l-volum tad-distribuzzjoni huwa kbir, b’amprenavir jippenetra liberament fit-tessuti tal-ġisem lil hinn sewwa miċ-cirkolazzjoni sistemika. Dan il-valur jonqos b’madwar 40% meta Telzir jingħata flimkien ma’ ritonavir, x’aktarx minħabba żieda fil-bijodisponibiltà ta’ amprenavir.

Fi studji in vitro, il-kwantità ta’ amprenavir li teħel mal-proteini hija ta’ madwar 90%. Din tkun imwaħħla l-biċċa l-kbira ma’ l-alpha-1-acid glycoprotein (AAG) u ma’ l-albumina, iżda għandha iżjed affinità għal AAG. Ġie muri li l-konċentrazzjonijiet ta’ AAG naqsu waqt kura b’mediċini antiretrovirali. Dan it-tibdil iġib miegħu tnaqqis fil-konċentrazzjoni totali tas-sustanza attiva fil- plażma, iżda x’aktarx li l-kwantità ta’ amprenavir mhux imwaħħal, li hija l-parti attiva, ma tinbidilx.

Il-penetrazzjoni CSF ta’ amprenavir fis-CSF fil-bniedem hi ftit li xejn. Jidher li amprenavir jidħol fis- semen, għalkemm il-konċentrazzjonijiet fis-semen huma inqas mill-konċentrazzjonijiet fil-plażma.

Bijotrasformazzjoni

Fosamprenavir jiġi idrolizzat malajr u kważi kompletament f’amprenavir u fosfat inorganiku waqt li jkun qed jiġi assorbit mill-epitelju ta’ l-imsaren, wara li jittieħed mill-ħalq. Amprenavir hu primarjament metabolizzat mill-fwied b’inqas minn 1% jitneħħa bla ma’ jinbidel fl-awrina. Ir-rotta ewlenija tal- metaboliżmu hi permezz ta’ l-enzima ċitokromju P450 3A4. Il-metaboliżmu ta’ amprenavir hu impedit b’ritonavir, permezz ta’ l-impeditur CYP3A4, u dan jirriżulta f’konċentrazzjonijiet ogħla ta’ amprenavir fil-plażma. Barra minn hekk amprenavir huwa wkoll impeditur għall-enzima CYP3A4, għalkemm inqas minn ritonavir. Għalhekk prodotti mediċinali li huma indjusers jew huma impedituri jew substrati ta’ CYP3A4 għandhom jintużaw b’prekawzjoni meta jingħataw flimkien ma’ Telzir b’ritonavir (ara t-taqsimiet 4.3 u 4.5)

Eliminazzjoni

Wara li jingħata Telzir, il-half-life ta’ amprenavir hi ta’ 7.7 sigħat. Meta Telzir jingħata flimkien ma’ ritonavir, il-half-life ta’ amprenavir tiżdied għal 15 – 23-il siegħa. Ir-rotta ewlenija ta’ mnejn jiġi eliminat amprenavir hi permezz ta’ metaboliżmu fil-fwied u l-ammont mhux metabolizzat li jispiċċa fl-awrina huwa ta’ inqas minn 1% u fil-purgar ma jkun hemm kważi xejn. Il- metaboliti fl-awrina jagħmlu tajjeb għal madwar 14% tad-doża ta’ amprenavir li tkun ingħatat, u għal madwar 75% fil- purgar.

Popolazzjonijiet speċjali

Pedjatriċi

Fi studju kliniku fuq il-farmakokinetika ta’ fosamprenavir f’pazjenti pedjatriċi, 8 suġġetti minn 12 sa 18 il-sena irċevew id-doża standard għall-kbar ta’ 700mg darbtejn kuljum għal pilloli ta ’ fosamprenavir (ma’ ritonavir 100mg darbtejn kuljum). Meta mqabbla ma’ popolazzjoni adulta li fil- passat kienet qed tieħu fosamprenavir / ritonavir 700mg / 100mg darbtejn kuljum, suġġetti ta’ bejn it-

12 u t-18 il-sena kellhom valuri ta’ AUC ta’ APV aktar baxx fil-plażma b’20% (0-24), Cmax aktar baxx bi 23% u Cmin aktar baxx b’20%. Tfal ta’ bejn is-6 u l-11 il-sena (n=9) li kienu qed jieħdu fosamprenavir / ritonavir 18 / 3 mg/kg darbtejn kuljum kellhom valuri ta’ AUC (0-24) aktar għolja

b’26% u valuri simili għal Cmax u Cmin meta mqabbla ma’ popolazzjoni adulta li fil-passat kienet qed tieħu fosamprenavir / ritonavir 700 / 100 mg darbtejn kuljum.

APV20002 huwa studju open label, Fażi II ta’ 48 ġimgħa iddisinjat biex jevalwa il-farmakokinetika, sigurtà, tolleranza u attività antivirali ta’ fosamprenavir bi jew mingħajr ritonavir f’suġġetti pedjatriċi minn 4 ġimgħat sa <sentejn. Meta mqabbla ma’ popolazzjoni adulta li fil-passat ħadu fosamprenavir ma' ritonavir 700mg / 100mg darbtejn kuljum, grupp sekondarju ta' ħames suġġetti pedjatriċi ta’ bejn is-6 u <24 xahar li ħadu fosamprenavir / ritonavir 45/7 mg/kg darbtejn kuljum urew li għalkemm kien hemm żieda ta’ bejn wieħed u ieħor 5 darbiet fid-doża ta’ fosamprenavir u ritonavir fuq bażi ta’

mg/kg, l-AUC (0-τ) ta’ amprenavir fil-plażma kien bejn wieħed u ieħor 48% aktar baxx, Cmax 26% aktar baxx u Cτ 29% aktar baxx f’suġġetti pedjatriċi. Ma jistgħux isiru rakkomandazzjonijiet fuq

dożaġġ fiż-żgħar ħafna (tfal <sentejn) u Telzir ma ritonavir m’huwiex rakkomandat għal din il- popolazzjoni ta’ pazjenti (ara sezzjoni 4.2).

Anzjani

Il-farmakokinetiċi ta’ fosamprenavir ma’ ġewx studjati f’pazjenti li l-età tagħhom hija minn 65 sena ’l fuq.

Indeboliment tal-kliewi

Ma sarux studji partikolari fuq nies li għandhom indeboliment tal-kliewi. Inqas minn 1% tad-doża terapewtika ta’ amprenavir tispiċċa fl-awrina mingħajr ma tinbidel. Anke t-tneħħija ta’ ritonavir mill- kliewi hi żgħira ħafna; għalhekk l-impatt ta’ l-indeboliment tal-kliewi fuq l-eliminazzjoni ta’ amprenavir u ritonavir għandu jkun minimu.

Indeboliment tal-fwied

Fil-bniedem fosamprenavir jiġi mibdul f’amprenavir. Ir-rotta ewlenija tat-tneħħija ta’ amprenavir u ritonavir hi l-metaboliżmu tal-fwied.

Il-farmakokinetiċi ta’ amprenavir fil-plażma ġew evalwati fi studju ta’ 14-il ġurnata b’doża ripetuta f’suġġetti adulti bl-infezzjoni HIV-1 u b’indeboliment tal-fwied ħafif, moderat jew sever li qegħdin jirċievu fosamprenavir flimkien ma’ ritonavir u dawn ġew mqabbla ma' suġġetti simili b’funzjoni tal- fwied normali bħala kontroll.

F’suġġetti b’indeboliment tal-fwied ħafif (Child-Pugh score ta’ 5-6), is-sistema ta’ dożaġġ ta’ fosamprenavir 700 mg darbtejn kuljum flimkien ma’ ritonavir 100mg bil-frekwenza tad-doża mnaqqsa

għal darba kuljum waslet għal Cmax ta' amprenavir ġol-plażma kemm kemm ogħla (17 %), għal AUC (0-12) ta’ amprenavir ġol-plażma kemm kemm ogħla (22 %), għall-livell simili ta’ C12 ta' amprenavir

totali fil-plażma u livell ta’ C12 ta’ amprenavir mhux marbut fil-plażma ta’ bejn wieħed u ieħor 117 % ogħla meta mqabbla ma’ dawk ta’ suġġetti b’funzjoni tal-fwied normali li qegħdin jirċievu s-sistema ta’ dożaġġ standard ta’ fosamprenavir / ritonavir 700 mg /100 mg darbtejn kuljum.

F’suġġetti b’indeboliment tal-fwied moderat (Child-Pugh score ta’ 7-9), huwa stmat li doża mnaqqsa ta’ fosamprenavir 450 mg darbtejn kuljum flimkien ma’ ritonavir 100mg bil-frekwenza tad-doża

mnaqqsa għal darba kuljum twassal għal-livell simili ta’ Cmax u AUC (0-12) ta' amprenavir ġol-plażma, imma twassal għal-livell ta’ C12 ta’ amprenavir totali fil-plażma ta’ bejn wieħed u ieħor 35% iżjed

baxx u livell ta’ C12 ta’ amprenavir mhux marbut fil-plażma ta’ bejn wieħed u ieħor 88 % ogħla min dik milqugħa f’suġġetti b’funzjoni tal-fwied normali li qed jirċievu s-sistema ta’ dożaġġ standard ta’ fosamprenavir / ritonavir 700 mg /100 mg darbtejn kuljum. Esponimenti mbassra huma bbażati fuq estrapolazzjoni minn dejta osservata wara l-għoti ta’ fosamprenavir 300 mg darbtejn kuljum flimkien ma’ ritonavir 100 mg darba kuljum f’individwi b’indeboliment moderat tal-fwied.

F’suġġetti b’indebboliment sever tal-fwied (Child-Pugh score ta’ 10-13), doża mnaqqsa ta’ fosamprenavir 300mg darbtejn kuljum bi frekwenza ta’ dożaġġ ta’ ritonavir imnaqqsa għal 100mg darba kuljum wassal 19% ta’ amprenavir Cmax anqas fil-plażma, 23% anqas AUC (0-12), u 38% anqas fil-valur ta’ C12, imma valuri simili ta’ C12 ta’ amprenavir fil-plażma minn dawk f’suġġetti b’funzjoni normali tal-fwied li ħadu sistema ta’ kura standard b’fosamprenavir ma’ ritonavir 700mg /

100mg darbtejn kuljum. Minkejja li kien tnaqqis fil-frekwenza tad-doża ta’ ritonavir, suġġetti b’indebboliment sever tal-fwied kellhom 64% ta’ Cmax ta’ ritonavir aktar għoli, 40% AUC(0-24) aktar għoli, u 38% ta’ C12 ta’ ritonavir aktar għoli minn dak li ntlaħaq f’suġġetti b’funzjoni normali tal-fwied li kienu fuq sistema ta’ kura standard ta’ fosamprenavir ma’ ritonavir ta’ 700mg / 100mg darbtejn kuljum.,

Il-biċċa l-kbira ta’ suġġetti b’indeboliment tal-fwied ħafif, moderat jew sever felħu għat-trattament b’ fosamprenavir ma’ ritonavir u dawn s-sistemi ta' trattament urew profil ta’ effetti avversi u profil kiniku tal-laboratorju simili għal dawk f’studji li saru qabel f’suġġetti bl-infezzjoni HIV-1 b’funzjoni tal-fwied normali.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

It-tossiċità kienet simili għal ta’ amprenavir u seħħet f’livelli ta’ esponiment ta’ amprevanir fil-plażma inqas mill-esponiment tal-bniedem wara l-kura b’fosamprenavir flimkien ma’ ritonavir skond id-doża rakkomandata.

Fi studji ripetuti tat-tossiċità tad-doża f’firien u klieb adulti, fosamprenavir wera evidenza ta’ disturbi gastro-intestinali (żieda fil-bżieq, rimettar u purgar artab jew maħlul), u tibdil fil-fwied, (żieda fil-piż tal-fwied, attivitajiet aktar ta’ enżimi tal-fwied fis-serum u tibdiliet mikroskopiċi, inkluża nekrosi ta’ l- epatoċiti). It-tossiċità ma aggravatx meta annimali minorenni ingħataw l-istess kura bħal annimali adulti, imma d-data uriet rispons fid-doża aktar wieqfa.

Fi studji b’fosamprenavir dwar tossicità riproduttiva fil-firien, il-fertilità maskili ma ġietx affettwata, imma fin-nisa kien hemm tnaqqis ta’ piż fl-utru waqt il-gravidanza, fin-numru ta’ corpora lutea ovarji u fis-siti ta’ impjantazzjoni fl-utru. F’firien u fniek tqal ma kienx hemm effetti sinifikanti fuq li żvilupp embrijo-fetali. Iżda, in-numru ta’ aborti żdied. Fil-fniek, esponiment sistemiku għal dożi għolja kien biss ta’ 0.3-il darba ta’ l-esponiment tal-bniedem fl-ogħla dożi kliniċi u għalhekk it- tossiċità ta’ waqt l-iżvilupp ta’ fosamprenavir ma ġietx stabbilita għal kollox. F’firien li ħadu fosamprenavir qabel u wara t-twelid, iż-żgħar urew nuqqas ta’ żvilupp fiżiku u funzjonali u kibru bil- mod. Iż-żgħar li baqgħu ħajjin naqsu. Barra minn hekk, deher ukoll nuqqas ta’ siti ta’ impjantazzjoni għal kull boton u tqala aktar fit-tul meta ż-żgħar tgħammru wara li mmaturaw.

Fosamprenavir ma nstabx li kien mutaġeniku jew ġenotossiku f’analiżi in vitro u in vivo ta’ standard battery. Fi studji fit-tul dwar karċinoġeniċità b’fosamprenavir fi ġrieden u firien, kien hemm żiediet f’adenomi epatoċellulari u kanċer epatoċellulari fi ġrieden meta kienu esposti għall-livelli ekwivalenti għal 0.1 sa 0.3 darbiet dawk fi bnedmin li ħadu 700 mg ta’ fosamprenavir u 100 mg ritonavir darbtejn kuljum, u żidiet f’adenomi epatoċellulari u adenomi follikulari tat-tirojde fi firien meta kienu esposti għall-livelli ekwivalenti għal 0.3 sa 0.6 darbiet dawk fi bnedmin li ħadu 700 mg ta’fosamprenavir u 100 mg ta’ ritonavir darbtejn kuljum. Ma hijiex ċerta ir-rilevanza tas-sejbiet epatoċellulari f’kull animal gerriemi għall-bnedmin; madankollu m’hemm l-ebda evidenza minn studji kliniċi jew wara li jitqiegħed fis-suq li jissuġerixxi li dawn is-sejbiet fihom xi relevanza klinika. Studji b’dożi ripetuti ta’ fosamprenavir fil-firien ipproduċew effetti konsistenti ma’ induzzjoni ta’ enżima tal-fwied, li jippridisponi l-firien, imma mhux il-bniedem, għal neoplażmi tat-tirojde. Fil-firien biss kien hemm żieda fl-iperplasija fiċ-ċelloli interstitial fl-irġiel li kienu esposti għal livelli ekwivalenti għal 0.5 darbiet dawk fil-bniedem, u żieda f’adenokarċinoma ta’ l-endometriju ta’ l-utru fin-nisa meta kienu esposti għall-livelli ekwivalenti għal 1.1 darbiet dawk fil-bniedem. L-inċidenza ta’ sejbiet fl- endometriju kienu ftit aktar minn kontrolli fl-istess żmien, imma ġewwa l-limiti ta’sfond fi firien nisa. Ir-rilevanza ta’ l-adenokarċinoma ta’ l-endometriju ta’ l-utru fil-bniedem hija nċerta; madankollu m’hemm l-ebda evidenza minn studi kliniċi jew wara li jitqiegħed fis-suq li tindika li dawn is-sejbiet huma klinikament sinifikanti.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċcipjenti

Hypromellose

Sucralose

Propylene glycol

Methyl parahydroxybenzoate (E218)

Propyl parahydroxybenzoate (E216)

Polysorbate 80

Calcium chloride dihydrate

Essenza artifiċjali ta’ bubblegum ta’ l-għeneb

Essenza ta’ peppermint naturali

Ilma ippurifikat

6.2Inkompatibbiltajiet

Fin-nuqqas ta’ studji ta’ kompatibbiltà, dan il-prodott mediċinali mgħandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Sentejn.

Għandu jintrema 28 jum wara li jinfetaħ.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Tiffriżahx.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Fliexken tal-HDPE li jingħalqu b’tapp tal-polypropylene li ma jistax jinfetaħ minn tfal u li jkun fihom 225 millilitri ta’ suspensjoni orali. Il-pakkett jinkludi wkoll adapter tal-polyethylene għas-siringa u siringa ta’ 10 ml biex tingħata d-doża mill-ħalq li hija magħmula minn bettija tal-polypropylene (b’marki tal-kejl bil-ml) u planġer tal-polyethylene.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/04/282/002

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 12 ta’ Lulju 2004

Data ta’ tiġdid tal-awtorizzazzjoni: 15 ta’ Mejju 2009.

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Medicini http://www.ema.europa.eu

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati