Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Temodal (temozolomide) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L01AX03

Updated on site: 10-Oct-2017

Isem tal-MediċinaTemodal
Kodiċi ATCL01AX03
Sustanzatemozolomide
ManifatturMerck Sharp

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Temodal 5 mg kapsuli ibsin

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kapsula iebsa fiha 5 mg ta’ temozolomide.

Eċċipjent b’effett magħruf:

Kull kapsula iebsa fiha 132.8 mg anhydrous lactose.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Kapsula iebsa (kapsula).

Il-kapsuli ibsin għandhom naħa bajda opaka, b’għatu opak aħdar, u ttimbrati b’inka sewda. L-għatu huwa ttimbrat b’“Temodal”. In-naħa l-oħra hija ttimbrata b’“5 mg”, il-logo ta’ Schering-Plough u żewġ strixxi.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Temodal huwa indikat għall-kura ta’:

-pazjenti adulti bi glioblastoma multiforme li tkun għadha kemm ġiet iddijanjostikata flimkien ma’ radjuterapija (RT) u wara bħala monoterapija

-tfal minn tliet snin ’il fuq, adolexxenti, u pazjenti adulti bi glijoma malinna, bħal glioblastoma multiforme jew astroċitoma anaplastika, li jerġgħu jirkadu jew ikollhom avvanz tal-marda wara li tkun ingħatat terapija standard.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Temodal għandu jiġi preskritt biss minn tobba b’esperjenza fil-kura onkoloġika ta’ tumuri tal-moħħ.

Kura anti-emetika tista’ tingħata (ara sezzjoni 4.4).

Pożoloġija

Pazjenti adulti li jkunu għadhom kif ġew iddijanjostikati bi glioblastoma multiforme

Temodal jingħata flimkien ma’ radjuterapija fokali (fażi konkomitanti) segwit b’mhux aktar minn 6 ċikli b’monoterapiji ta’ temozolomide (TMZ) (fażi ta’ monoterapija).

Fażi meta jingħataw flimkien

TMZ jingħata mill-ħalq b’doża ta’ 75 mg/m2 kuljum għal 42 jum flimkien ma’ radjuterapija fokali (60 Gy mogħtija fi 30 frazzjoni). Mhux irrakkomandat li jitnaqqsu d-dożi, iżda ttardjar jew waqfien tal-għoti ta’ TMZ għandu jiġi deċiż kull ġimgħa skont kriterji ta’ tossiċità ematoloġika u dik mhux ematoloġika. L-għoti ta’ TMZ jista’ jitkompla fil-perijodu ta’ 42 jum meta jkunu qed jingħataw flimkien (sa 49 jum) jekk jintlaħqu l-kundizzjonijiet kollha li ġejjin:

-għadd assolut tan-newtrofili (ANC) ≥ 1.5 x 109/l

-għadd tat-tromboċiti ≥ 100 x 109/l

-tossiċità mhux ematoloġika ta’ kriterju komuni tat-tossiċità (CTC) ta’ ≤ Grad 1 (ħlief għal

alopeċja, tqalligħ u rimettar).

Waqt il-kura, l-għadd komplet tad-demm għandu jinkiseb kull ġimgħa. L-għoti ta’ TMZ għandu jitwaqqaf għal xi żmien jew għal kollox waqt il-fażi meta jkunu qed jingħataw flimkien skont il- kriterji ta’ tossiċità ematoloġika u mhux ematoloġika kif jidher f’Tabella 1.

Tabella 1. It-twaqqif momentanju jew definit tad-dożi ta’ TMZ meta jkunu qed jingħataw flimkien ir-radjuterapija u TMZ

Tossiċità

Twaqqif momentanju ta’

Twaqqif definit ta’ TMZ

 

TMZ a

 

Għadd assolut tan-newtrofili

0.5 u < 1.5 x 109/l

< 0.5 x 109/l

Għadd tat-tromboċiti

10 u < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

Tossiċità mhux ematoloġika ta’ CTC

 

 

(ħlief għal alopeċja, tqalligħ, rimettar)

CTC Grad 2

CTC Grad 3 u 4

a:Il-kura b’TMZ mogħti b’mod konkomitanti tista’ titkompla meta jintlaħqu dawn il-kondizzjonijiet kollha li ġejjin: għadd assolut tan-newtrofili 1.5 x 109/l; għadd tat-tromboċiti 100 x 109/l; tossiċità mhux ematoloġika ta’ CTC ta’Grad 1 (ħlief għal alopeċja, tqalligħ, rimettar).

Fażi ta’ Monoterapija

Erba’ ġimgħat wara li ntemmet il-fażi konkomitanti ta’ TMZ + RT, TMZ ikompli jingħata sa 6 ċikli ta’ kura b’monoterapija. Id-doża f’Ċiklu 1 (monoterapija) hija 150 mg/m2 darba kuljum għal 5 ijiem segwiti minn 23 jum mingħajr kura. Fil-bidu ta’ Ċiklu 2, id-doża tiżdied għal 200 mg/m2 jekk it- tossiċità mhux ematoloġika CTC għal Ċiklu 1 huwa Grad ≤ 2 (ħlief għal alopeċja, tqalligħ u rimettar), jekk l-għadd assolut tan-newtrofili (ANC) jkun ≥ 1.5 x 109/l, u l-għadd tat-tromboċiti jkun

≥ 100 x 109/l. Jekk id-doża ma tkunx ġiet miżjuda ma’ Ċiklu 2, m’għandux ikun hemm żieda fid-doża fiċ-ċikli ta’ wara. Ladarba d-doża tkun ġiet miżjuda, tinżamm għal 200 mg/m2 kuljum fl-ewwel 5 ijiem ta’ kull ċiklu li jkun imiss ħlief jekk isseħħ tossiċità. It-tnaqqis u t-twaqqif tad-dożi waqt il-fażi ta’ monoterapija għandhom isiru skond f’Tabelli 2 u 3.

Waqt il-kura, l-għadd komplet tad-demm għandu jinkiseb f’Jum 22 (21 jum wara l-ewwel doża ta’ TMZ). Id-doża għandha titnaqqas jew l-għoti jitwaqqaf skont Tabella 3.

Tabella 2. Il-livelli tad-doża ta’ TMZ għall-kura bħala monoterapija

Livell tad-doża Doża ta’ TMZKummenti (mg/m2/jum)

–1

Tnaqqis għal tossiċità li kienet seħħet qabel

Doża waqt Ċiklu 1

Dożi waqt Ċikli 2-6 jekk ma jkunx hemm tossiċità

Tabella 3. Tnaqqis jew twaqqif tad-doża ta’ Temodal waqt kura b’monoterapija

TossiċitàNaqqas TMZ b’livell ta’Waqqaf TMZ doża 1a

Għadd assolut tan-newtrofili

< 1.0 x 109/l

Ara n-nota b ta’ taħt

Għadd tat-tromboċiti

< 50 x 109/l

Ara n-nota b ta’ taħt

Tossiċità mhux ematoloġika ta’ CTC (ħlief

 

CTC Grad 4b

għal alopeċja, tqalligħ, rimettar)

CTC Grad 3

a:Livelli tad-doża ta’ TMZ huma elenkati f’Tabella 2.

b:TMZ għandu jitwaqqaf jekk:

Livell tad-doża -1 (100 mg/m2) jibqa jirriżulta f’tossiċità inaċċettabbli

L-istess tossiċità mhux ematoloġika ta’ Grad 3 (ħlief għal alopeċja, tqalligħ, rimettar) terġa tiġri wara tnaqqis fid-doża

Pazjenti adulti u pedjatriċi minn 3 snin ’il fuq bi glijoma malinna rikorrenti jew progressiva:

Ċiklu ta’ kura jikkonsisti fi 28 jum. F’pazjenti li qabel ma kinux ikkurati bil-kimoterapija, TMZ jittieħed mill-ħalq f’doża ta’ 200 mg/m2 darba kuljum għall-ewwel 5 ijiem, segwiti minn 23 jum ta’ waqfien mill-kura (total ta’ 28 jum). F’pazjenti li qabel kienu kkurati bil-kimoterapija, id-doża tal-bidu

hija 150 mg/m2 darba kuljum, li tkun miżjuda fit-tieni ċiklu għal 200 mg/m2 kuljum, għal 5 ijiem jekk ma jkunx hemm tossiċità ematoloġika (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjonijiet speċjali

Popolazzjoni pedjatrika

F’pazjenti ta’ 3 snin jew akbar, TMZ jintuża biss f’każ ta’ glijoma malinna rikurrenti jew progressiva. L-esperjenza f’dawn it-tfal hija limitata ħafna (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1). Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ TMZ fit-tfal ta’ taħt it-3 snin ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli.

Pazjenti b’indeboliment epatiku jew renali

Il-farmakokinetika ta’ TMZ kienet kumparabbli f'pazjenti b’funzjoni epatika normali u f’dawk b’indeboliment epatiku ħafif jew moderat. M’hemmx informazzjoni disponibbli dwar l-għoti ta’ TMZ f’pazjenti b’indeboliment epatiku serju (Child’s Class C) jew b’indeboliment renali. Ibbażat fuq il- karatteristiċi tal-farmakokinetika ta’ TMZ, tnaqqis fid-doża x’aktarx li ma jkunx meħtieġ f’pazjenti b’indeboliment epatiku serju jew kwalunkwe grad ta’ indeboliment renali. Madankollu, attenzjoni hi meħtieġa meta TMZ jingħata f’dawn il-pazjenti.

Pazjenti anzjani

Ibbażat fuq analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni f’pazjenti ta’ età bejn 19-78 sena, it-tneħħija ta’ TMZ mhijiex affettwata mill-età. Madankollu, jidher li pazjenti anzjani (> 70 sena) għandhom riskju akbar li jkollhom newtropenija u tromboċitopenija (ara sezzjoni 4.4).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Temodal kapsuli ibsin għandhom jittieħdu meta wieħed ikun sajjem.

Il-kapsuli għandhom jinbelgħu sħaħ ma’ tazza ilma u m’għandhomx jiftħuhom jew jomgħoduhom.

Jekk ir-rimettar iseħħ wara l-għoti tad-doża, it-tieni doża m’għandhiex tingħata dakinhar.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

Sensittività eċċessiva għal dacarbazine (DTIC).

Majelosoppressjoni severa (ara sezzjoni 4.4).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Infezzjonijiet opportunistiċi u attivazzjoni mill-ġdid ta’ infezzjonijiet

Ġew osservati infezzjonijiet opportunistiċi (bħal pnewmonja kkawżata minn Pneumocystis jirovecii) u attivazzjoni mill-ġdid ta’ infezzjonijiet (bħal HBV, CMV) waqt il-kura b’TMZ (ara sezzjoni 4.8).

Meningoenċefalite ħerpetika

Fʼkażijiet taʼ wara t-tqegħid fis-suq, kienet osservata meningoenċefalite ħerpetika (inklużi każijiet fatali) f'pazjenti li kienu qed jingħataw TMZ fʼkombinazzjoni maʼ radjuterapija, inklużi każijiet ta' għoti konkomitanti taʼ sterojdi.

Pnewmonja bi Pneumocystis jirovecii

Pazjenti li ngħataw TMZ flimkien ma’ RT fi prova gwida għall-iskeda mtawla ta’ 42 jum intwerew li kellhom riskju partikolari li taqbadhom pulmonite b’ Pneumocystis jirovecii (PCP). Għalhekk, hija meħtieġa profilassi kontra PCP għall-pazjenti kollha li jkunu qegħdin jirċievu TMZ flimkien ma’ RT għall-kors ta’ 42 jum (b’massimu ta’ 49 jum), irrispettivament mill-għadd tal-limfoċiti. Jekk isseħħ limfopenija, huma għandhom jibqgħu għaddejjin bil-profilassi sakemm jirkupraw mil-limfopenija għal grad ≤ 1.

Jista’ jkun hemm aktar każijiet ta’ PCP meta TMZ jingħata għal kors itwal. Madankollu, il-pazjenti kollha li qed jirċievu TMZ, l-aktar dawk li qed jirċievu sterojdi, għandhom jinżammu taħt osservazzjoni mill-qrib għall-PCP, ikun xi jkun il-kors. Każijiet ta’ insuffiċjenza respiratorja fatali kienu rrappurtati f’pazjenti li jużaw TMZ, speċjalment flimkien ma’ dexamethasone jew sterojdi oħrajn.

HBV

Kienet irrappurtata epatite minħabba l-attivazzjoni mill-ġdid tal-virus tal-epatite B (HBV - hepatitis B virus), li f’xi każijiet wasslet għall-mewt. Għandhom jiġu kkonsultati esperti fuq mard tal-fwied qabel tinbeda l-kura f’pazjenti b’seroloġija pożittiva għall-epatite B (inkluż dawk b’mard attiv). Waqt il-kura l-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati u mmaniġġjati kif xieraq.

Tossiċità fil-fwied

Ħsara fil-fwied, li tinkludi insuffiċjenza fatali tal-fwied, kienet irrappurtata f’pazjenti kkurati b’TMZ (ara sezzjoni 4.8). Testijiet tal-funzjoni tal-fwied fil-linja bażi għandhom isiru qabel il-bidu tal-kura. Jekk dawn ma jkunux normali, it-tobba għandhom jistmaw il-benefiċċju u r-riskju qabel ma jibdew temozolomide, inkluża l-possibbiltà ta’ insuffiċjenza fatali tal-fwied. Għall-pazjenti fuq ċiklu ta’ kura ta’ 42 jum it-testijiet tal-funzjoni tal-fwied għandhom jiġu ripetuti f’nofs dan iċ-ċiklu. Għall-pazjenti kollha, it-testijiet tal-funzjoni tal-fwied għandhom jiġu ċċekkjati wara kull ċiklu ta’ kura. Għall- pazjenti b’anormalitajiet sinifikanti fil-funzjoni tal-fwied, it-tobba għandhom jistmaw il-benefiċċju u r-riskju li jkomplu l-kura. Tossiċità fil-fwied tista’ sseħħ diversi ġimgħat jew aktar wara l-aħħar kura b’temozolomide.

Tumuri malinni

Każijiet ta’ sindrome majelodisplastika u tumuri sekondarji, inkluża lewkimja majelojde kienu irrappurtati b’mod rari ħafna (ara sezzjoni 4.8).

Terapija kontra t-tqalligħ

Dardir u rimettar iseħħu b’mod komuni ħafna b’TMZ.

Terapija kontra t-tqalligħ tista’ tingħata qabel jew wara li jingħata TMZ.

Pazjenti adulti bi glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata

Kura biex tilqa’ għat-tqalligħ hija rrakkomandata qabel l-ewwel doża tal-fażi konkomitanti u hija rrakkomandata ħafna waqt il-fazi b’monoterapija.

Pazjenti bi glijoma malinna rikorrenti jew progressiva

Pazjenti li fiċ-ċikli ta’ kura li ngħataw qabel irrimettew ħafna (Grad 3 jew 4) jista’ jkollhom bżonn kura kontra t-tqalligħ.

Parametri tal-laboratorju

Pazjenti kkurati b’TMZ jista’ jkollhom majelosoppressjoni, inkluż panċitopenija għal tul ta’ żmien, li tista’ twassal għal anemija aplastika, li f’xi każijiet kellha riżultat fatali. F’xi każijiet, esponiment fl- istess ħin għal prodotti mediċinali assoċjati ma’ anemija aplastika, inkluż carbamazepine, phenytoin, u sulfamethoxazole/trimethoprim, jikkumplika l-valutazzjoni. Qabel id-dożaġġ, dawn il-parametri tal- laboratorji li ġejjin iridu jintlaħqu: ANC 1.5 x 109/l u għadd tal-plejtlets 100 x 109/l. Għadd komplet tad-demm għandu jinkiseb fit-22 jum (21 jum wara l-ewwel doża) jew sa 48 siegħa minn dak il-jum, u kull ġimgħa sakemm l-ANC ikun >1.5 x 109/l u l-għadd tal-plejtlets ikun >100 x 109/l. Jekk l-ANC jaqa’ għal < 1.0 x 109/l jew l-għadd tal-plejtlets ikun < 50 x 109/l waqt xi ċiklu, iċ-ċiklu li jmiss għandu jitnaqqas b’livell wieħed ta’ doża (ara sezzjoni 4.2). Il-livelli tad-doża jinkludu 100 mg/m2, 150 mg/m2, u 200 mg/m2. L-inqas doża rrikkmandata hija ta’ 100 mg/m2.

Popolazzjoni pedjatrika

M’hemmx esperjenza klinika bl-użu ta’ TMZ fi tfal li għandhom inqas minn 3 snin. Esperjenza fi tfal akbar u adolexxenti hija limitata ħafna (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.1).

Pazjenti anzjani (>70 sena)

Pazjenti anzjani jidhru li huma f'riskju akbar li jkollhom newtropenija u tromboċitopenija, meta mqabbla ma’ pazjenti iżgħar. Għalhekk, attenzjoni speċjali trid tingħata meta TMZ jingħata lill- pazjenti anzjani.

Pazjenti rġiel

Irġiel li qed ikunu ttrattati b’TMZ huma kunsiljati biex ma jkollhomx tfal sa 6 xhur wara li jkunu irċievew l-aħħar doża u biex jieħdu parir dwar il-krijokonservazzjoni ta’ l-isperma qabel it-trattament (ara sezzjoni 4.6).

Lactose

Dan il-prodott mediċinali fih lactose. Pazjenti li għandhom problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-galactose, nuqqas ta’ Lapp lactase jew assorbiment ħażin ta’ glucose-galactose m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Fi studju separat ta’ fażi I, l-għoti ta’ TMZ ma’ ranitidine ma bidilx il-grad ta’ assorbiment ta’ temozolomide jew l-esponiment għall-metabolit attiv tiegħu monomethyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC).

L-għoti ta’ TMZ mal-ikel irriżulta fi tnaqqis ta’ 33 % fis-Cmax u fi tnaqqis ta’ 9 % fl-erja taħt il-kurva (AUC).

Billi ma jistax ikun eskluż li t-tibdil f’Cmax huwa klinikament sinifikanti, TMZ għandu jittieħed mingħajr ikel.

Ibbażat fuq analiżi tal-farmakokinetika tal-popolazzjoni fi provi ta’ fażi II, l-għoti flimkien ta’ dexamethasone, prochlorperazine, phenytoin, carbamazepine, ondansetron, antagonisti tar-riċettur ta’ l-H2, jew phenobarbital ma biddlux it-tneħħija ta’ TMZ. L-għoti flimkien ma’ valproic acid kien assoċjat ma’ tnaqqis żgħir iżda statistikament rilevanti fit-tneħħija ta’ TMZ.

Ma saru l-ebda studji biex jiddeterminaw l-effett ta’ TMZ fuq il-metaboliżmu jew l-eliminazzjoni ta’ prodotti mediċinali oħra. Madankollu, billi TMZ ma jgħaddix minn metaboliżmu tal-fwied u ma tantx jeħel mal-proteini tad-demm, x’aktarx li ma jaffettwax il-farmakokinetiċi ta’ prodotti mediċinali oħra (ara sezzjoni 5.2).

L-użu ta’ TMZ flimkien ma’ sustanzi majelosoppressivi oħra jista’ jżid il-possibilità ta’ majelosoppressjoni.

Popolazzjoni pedjatrika

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss f’adulti.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx dejta dwar nisa tqal. Fi studji ta’ qabel l-użu kliniku fuq firien u fniek li kienu qed jirċievu 150 mg/m2 TMZ, intwerew teratoġeniċità u/jew effett tossiku fuq il-fetu (ara sezzjoni 5.3).

Temodal m’għandux jingħata lil nisa tqal. Jekk l-użu waqt it-tqala jkun ikkunsidrat, il-pazjenta għandha tkun infurmata dwar ir-riskju potenzjali għall-fetu.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk TMZ jiġix eliminat fil-ħalib tas-sider tal-bniedem; għalhekk, it-treddigħ għandu jitwaqqaf waqt il-kura b’TMZ.

Nisa li jistgħu joħorġu tqal

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jingħataw parir biex jużaw kontraċettiv effettiv biex jevitaw it- tqala waqt li jkunu qed jieħdu TMZ.

Fertilità tar-raġel

TMZ jista’ jkollu effetti ġenotossiċi. Għalhekk, irġiel li qed ikunu ttrattati għandhom ikunu kkunsiljati biex ma jkollhomx tfal sa 6 xhur wara l-aħħar doża, u biex jieħdu parir dwar il-krijokonservazzjoni ta’ l-isperma qabel il-kura minħabba l-possibbiltà ta’ infertilità irreversibbli minħabba t-terapija b’TMZ.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

TMZ għandu effett żgħir fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni minħabba għeja kbira u ngħas (ara sezzjoni 4.8).

4.8Effetti mhux mixtieqa

Esperjenza mill-provi kliniċi

F’pazjenti kkurati b’TMZ, kemm kombinat ma’ RT, kif ukoll bħala monoterapija wara RT għal glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata, jew bħala monoterapija f’pazjenti bi glijoma rikorrenti jew progressiva, ir-reazzjonijiet avversi komuni ħafna rrappurtati kienu simili: tqalligħ, rimettar, stitikezza, anoressija, uġigħ ta’ ras u għeja. Aċċessjonijiet kienu rrappurtati b’mod komuni ħafna f’pazjenti bi glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata li kienu qed jirċievu monoterapija, u raxx kien irrappurtat b’mod komuni ħafna f’pazjenti bi glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata li kienu qed jirċievu TMZ flimkien ma’ RT kif ukoll bħala monoterapija, u b’mod komuni fi glijoma rikorrenti. Il-biċċa l-kbira tar-reazzjonijiet ematoloġiċi avversi kienu rrappurtati b’mod komuni jew komuni ħafna fiż-żewġ indikazzjonijiet (Tabelli 4 u 5); il-frekwenza tas-sejbiet tal-laboratorju ta’ grad 3-4 tidher wara kull tabella.

Fit-tabelli, l-effetti mhux mixtieqa huma klassifikati skont is-Sistema tal-Klassifika tal-Organi u l- frekwenza. Il-gruppi tal-frekwenza huma mqassma skont il-konvenzjoni li ġejja: Komuni ħafna (≥ 1/10); Komuni (≥ 1/100 sa < 1/10); Mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100); Rari (≥1/10,000 sa <1/1,000); Rari ħafna (<1/10,000). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skont kemm huma serji, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata

Tabella 4 turi effetti avversi li ħarġu mal-kura f’pazjenti li jkunu għadhom kif ġew iddijanjostikati bi glioblastoma multiforme waqt il-fażijiet ta’ terapija konkomitanti u monoterapija.

Tabella 4. Kundizzjonijiet li ħarġu mill-kura meta ngħataw flimkien u meta ngħata waħdu f’pazjenti bi glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata

Sistema tal-

TMZ + RT flimkien

TMZ waħdu

klassifika tal-organi

n=288*

n=224

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

 

 

 

 

Komuni:

Infezzjoni, Herpes simplex, infezzjoni

Infezzjoni, kandidijasi fil-ħalq

 

tal-ġerħa, farinġite, kandidijasi fil-ħalq

 

Mhux komuni:

 

Herpes simplex, herpes zoster,

 

 

sintomi bħal ta’ l-influwenza

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

 

 

 

 

Komuni:

Newtropenija, tromboċitopenija,

Newtropenija bid-deni,

 

limfopenija, lewkopenija

tromboċitopenija, anemija,

 

 

lewkopenija

Mhux komuni:

Newtropenija bid-deni, anemija

Limfopenija, petekje

Disturbi fis-sistema endokrinarja

 

 

 

 

Mhux komuni:

Cushingoid

Cushingoid

 

 

 

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Anoressja

Anoressja

 

 

 

Komuni:

Ipergliċemija, tnaqqis tal-piż

Tnaqqis tal-piż

 

 

 

Mhux komuni:

Ipokalimja, żieda ta’ alkaline

Ipergliċemija, żieda fil-piż

 

phosphatase, żieda fil-piż

 

Disturbi psikjatriċi

 

 

 

 

 

Komuni:

Ansjetà, burdati emozzjonali, nuqqas ta’

Ansjetà, dipressjoni, burdati

 

rqad

emozzjonali, nuqqas ta’ rqad

Mhux komuni:

Aġitazzjoni, apatija, disturbi fl-imġiba,

Alluċinazzjoni, amnesija

 

dipressjoni, alluċinazzjoni

 

Disturbi fis-sistema nervuża

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Uġigħ ta’ ras

Konvulżjonijiet, uġigħ ta’ ras

 

 

 

Tabella 4. Kundizzjonijiet li ħarġu mill-kura meta ngħataw flimkien u meta ngħata waħdu f’pazjenti bi glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata

Sistema tal-

TMZ + RT flimkien

TMZ waħdu

klassifika tal-organi

n=288*

n=224

Komuni:

Konvulżjonijiet, tnaqqis tal-konxjetà,

Emipareżi, afażia, telf ta’ l-

 

ngħas, afażja, telf ta’ l-ekwilibriju,

ekwilibriju, ngħas, konfużjoni,

 

sturdament, konfużjoni, indeboliment

sturdament, indeboliment tal-

 

tal-memorja, indeboliment tal-

memorja, indeboliment tal-

 

konċentrazzjoni, newropatija,

konċentrazzjoni, disfażja, disturbi

 

parasteżija, ma jitkellmux tajjeb, tregħid

newroloġiċi (NOS), newropatija,

 

 

newropatija periferali, parasteżija,

 

 

ma jitkellmux tajjeb, tregħid

Mhux komuni:

Status epilepticus, disturbi

Emipleġja, atassja, koordinament

 

ekstrapiramidali, emipareżi, atassja,

anormali, mixja mhux normali,

 

għarfien imxekkel, disfażja, mixja mhux

iperesteżija, disturbi sensorjali

 

normali, iperesteżija, ipoesteżija,

 

 

disturbi newroloġiċi (NOS),

 

 

newropatija periferali

 

Disturbi fl-għajnejn

 

 

 

 

 

Komuni:

Vista mċajpra

Difett fil-kamp viżiv, vista mċajpra,

 

 

diplopja

Mhux komuni:

Emijanopja, il-vista ma tibqax ċara,

Il-vista ma tibqax ċara, uġigħ fl-

 

disturbi viżwali, difett fil-kamp viżiv,

għajnejn, għajnejn xotti

 

uġigħ fl-għajnejn

 

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema labirintika

 

 

 

 

Komuni:

Is-smigħ jonqos

Is-smigħ jonqos, tisfir fil-widnejn

 

 

 

Mhux komuni:

Otitis media, tisfir fil-widnejn,

Telf tas-smigħ, vertigo, uġigħ fil-

 

iperakużis, uġigħ fil-widnejn

widnejn

Disturbi fil-qalb

 

 

 

 

 

Mhux komuni

Palpitazzjonijiet

 

 

 

 

Disturbi vaskulari

 

 

 

 

 

Komuni:

Emorraġija, edima, edima fir-riġlejn

Emorraġija, deep vein trombosis,

 

 

edima fir-riġlejn

Mhux komuni:

Emorraġija ċerebrali, pressjoni għolja

Emboliżmu fil-pulmun, edima,

 

 

edima periferali

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

 

 

 

Komuni:

Qtugħ ta’ nifs, sogħla

Qtugħ ta’ nifs, sogħla

 

 

 

Mhux komuni:

Pulmonite, infezzjoni fil-parti ta’ fuq

Pulmonite, sinusite, infezzjoni fil-

 

tal-apparat respiratorju, imnieħer

parti ta’ fuq tal-apparat respiratorju,

 

imblukkat

bronkite

Disturbi gastro-intestinali

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Stitikezza, tqalligħ, rimettar

Stitikezza, tqalligħ, rimettar

 

 

 

Komuni:

Stomatite, dijarea, uġigħ addominali,

Stomatite, dijarea, dispepsja,

 

dispepsja, disfaġja

disfaġja, ħalq xott

Tabella 4. Kundizzjonijiet li ħarġu mill-kura meta ngħataw flimkien u meta ngħata waħdu f’pazjenti bi glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata

Sistema tal-

TMZ + RT flimkien

TMZ waħdu

klassifika tal-organi

n=288*

n=224

Mhux komuni:

 

Nefħa addominali, inkontinenza ta’

 

 

l-ippurgar, disturbi gastro-intestinali

 

 

(NOS), gastroenterite, emorrojdi

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Raxx, alopeċja

Raxx, alopeċja

 

 

 

Komuni:

Dermatite, ġilda xotta, ħmura, ħakk

Ġilda xotta, ħakk

 

 

 

Mhux komuni:

Ġilda titqaxxar, reazzjoni ta’ sensitività

Ħmura, lewn tal-ġilda anormali,

 

għad-dawl, lewn tal-ġilda anormali

żieda fl-għaraq

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

 

 

 

 

Komuni:

Dgħjufija fil-muskoli, artralġja

Dgħjufija fil-muskoli, artralġja,

 

 

uġigħ muskolu-skeletrali, mijalġja

Mhux komuni:

Mijopatija, uġigħ fid-dahar, uġigħ

Mijopatija, uġigħ fid-dahar

 

muskolu-skeletrali, mijalġja

 

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

 

 

 

 

Komuni:

Żieda fil-frekwenza ta’ l-awrinar,

Inkontinenza ta’ l-awrina

 

inkontinenza ta’ l-awrina

 

Mhux komuni:

 

Diżurja

 

 

 

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

 

 

 

 

Mhux komuni:

Impotenza

Emorraġija vaġinali, menorraġja,

 

 

amenorreja, vaġinite, uġigħ fis-sider

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Għeja

Għeja

 

 

 

Komuni:

Reazzjoni allerġika, deni, ħsara mir-

Reazzjoni allerġika, deni, ħsara mir-

 

radjazzjoni, edima tal-wiċċ, uġigħ,

radjazzjoni, uġigħ, perverżjoni tat-

 

perverżjoni tat-togħma

togħma

 

 

 

Mhux komuni:

Astenja, fwawar, fwawar tal-

Astenja, edima tal-wiċċ, uġigħ, il-

 

menopawsa, il-kundizzjoni taggrava,

kundizzjoni taggrava, tertir, disturbi

 

tertir, l-ilsien jitlef lewnu, parosmja,

tas-snien

 

għatx

 

Investigazzjonijiet

 

 

 

 

 

Komuni:

Żieda ta’ ALT

Żieda ta’ ALT

 

 

 

Mhux komuni:

Żieda ta’ l-enzimi epatiċi, żieda ta’

 

 

gamma GT, żieda ta’ AST

 

*Pazjent li kien randomised għal fergħa ta’ RT biss, ingħata TMZ + RT.

Riżultati tal-laboratorju

Kienet osservata majelosuppressjoni (newtropenija u tromboċitopenija), li hija magħrufa bħala tossiċità li tillimita d-doża għal ħafna sustanzi ċitotossiċi, inkluż TMZ. Meta l-anormalitajiet tal-

laboratorju u l-avvenimenti avversi kienu kkombinati tul il-fażijiet ta’ kura konkomitanti u dik bħala monoterapija, kienu osservati anormalitajiet ta’ Grad 3 jew ta’ Grad 4 fin-newtrofili, inklużi avvenimenti newtropeniċi, fi 8% tal-pazjenti. Anormalitajiet ta’ Grad 3 jew ta’ Grad 4 fit-tromboċiti, inklużi effetti tromboċitopeniċi, dehru f’14 % tal-pazjenti li ngħataw TMZ.

Glijoma malinna rekurrenti jew progressiva

Fi provi kliniċi, l-aktar effetti mhux mixtieqa relatati mal-kura li seħħew ta’ spiss kienu disturbi gastro-intestinali, speċifikament tqalligħ (43 %) u rimettar (36 %). Dawn ir-reazzjonijet kienu normalment Grad 1 jew 2 (0 – 5 episodji ta’ rimettar f’24 siegħa) u jew waqfu waħidhom jew kienu kontrollati b’terapija kontra t-tqalligħ standard. Il-frekwenza ta’ tqalligħ sever u rimettar kienet 4 %.

Tabella 5 tinkludi reazzjonjiet avversi li kienu rrappurtati fi provi kliniċi għall-glijoma malinna rikurrenti jew progressiva u wara t-tqegħid fis-suq ta’ Temodal.

Tabella 5. Reazzjonijiet avversi f’pazjenti bi glijoma malinna rikurrenti jew progressiva

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Rari:

Infezzjonijiet opportunistiċi, inkluż PCP

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

 

 

 

Komuni ħafna:

Newtropenija jew limfopenija (grad 3-4),

 

tromboċitopenija (grad 3-4)

Mhux komuni

Panċitopenija, anemija (grad 3-4), lewkopenija

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

 

 

 

Komuni ħafna:

Anoressja

 

 

Komuni:

Telf tal-piż

Disturbi fis-sistema nervuża

 

 

 

Komuni ħafna:

Uġigħ ta’ ras

 

 

Komuni:

Ngħas, sturdament, parasteżija

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

 

 

Komuni:

Qtugħ ta’ nifs

Disturbi gastro-intestinali

 

 

 

Komuni ħafna:

Rimettar, tqalligħ, stitikezza

 

 

Komuni:

Dijarea, uġigħ addominali, dispepsja

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

 

Komuni:

Raxx, ħakk, alopeċja

Rari ħafna:

Erythema multiforme, eritroderma, urtikarja,

 

eksantema

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

 

 

Komuni ħafna:

Għeja

Komuni:

Deni, astenja, tertir, tħossok ma tiflaħx, uġigħ,

 

perverżjoni tat-togħma

Rari ħafna:

Reazzjonijiet allerġiċi, inkluża anafilassi, anġjoedima

Riżultati tal-laboratorju

Tromboċitopenija u newtropenija ta’ Grad 3 jew 4 seħħew f’19 % u 17 %, rispettivament, tal-pazjenti kkurati għal glijoma malinna. Minħabba f’hekk kellhom jittieħdu l-isptar u/jew kellu jitwaqqaf TMZ

f’8 % u 4 %, rispettivament. Majelosuppressjoni setgħet tkun imbassra (normalment fl-ewwel ftit ċikli, bl-aktar punt baxx ma’ jum 21 u jum 28), u l-irkupru kien mg ħaġġel, normalment fi żmien

1-2 ġimgħat. Ma kienx hemm sinjali ta’ majelosuppressjoni kumulattiva. It-tromboċitopenija żżid ir- riskju ta’ emorraġija, u meta jkun hemm newtropenija jew lewkopenija jkun hemm riskju akbar ta’ infezzjoni.

Sess

F’analiżi bil-farmakokinetiċi ta’popolazzjoni fl-esperjenza bi prova klinika kien hemm 101 mara u 169 raġel li għalihom il-valuri l-aktar baxxi tan-newtrofili kienu disponibbli u 110 mara u 174 raġel li għalihom il-valuri l-aktar baxxi tal-plejtlets kienu disponibbli. Kien hemm rati ogħla ta’ newtropenija ta’ Grad 4 (ANC < 0.5 x 109/l), 12 % vs 5 %, u tromboċitopenija (< 20 x 109/l), 9 % vs 3 % fin-nisa vs l-irġiel fl-ewwel ċiklu tat-terapija. F’set ta’ dejta għal glijoma b’400 individwu, newtropenija ta’ Grad 4 seħħet fi 8 % tan-nisa vs 4 % ta’ l-irġiel u tromboċitopenija ta’ Grad 4 fi 8 % tan-nisa vs 3 % ta’ l-irġiel fl-ewwel ċiklu tat-terapija. Fi studju b’288 individwu bi glioblastoma multiforme li għadha kif ġiet iddijanjostikata, newtropenija ta’ Grad 4 seħħet fi 3 % tan-nisa vs 0 % tal-irġiel u tromboċitopenija ta’ Grad 4 seħħet f’1 % tan-nisa vs 0 % tal-irġiel fl-ewwel ċiklu tat-terapija.

Popolazzjoni pedjatrika

TMZ mill-ħalq ġie studjat f’pazjenti pedjatriċi (età ta’ 3-18-il sena) bi glijoma rikorrenti taz-zokk ċentrali tal-moħħ jew astroċitoma rikorrenti ta’ grad għoli, f’kors fejn ingħata kuljum għal 5 ijiem kull 28 jum. Għalkemm id-dejta hija limitata, it-tolleranza fit-tfal hija mistennija li tkun l-istess bħal dik fl- adulti. Is-sigurtà ta’ TMZ fi tfal ta’ taħt it-3 snin għadha ma ġietx stabbilita.

Esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Ir-reazzjonijiet avversi serji addizzjonali li ġejjin ġew identifikati waqt esponiment wara t-tqegħid fis- suq:

Tabella 6. Sommarju ta’ każijiet irrappurtati b’temozolomide fl-isfond ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet*

Mhux komuni:

infezzjoni b’cytomegalovirus, attivazzjoni mill-ġdid

 

ta’ infezzjonijiet bħal cytomegalovirus, u virus tal-

 

epatite B, meningoenċefalite ħerpetika

Disturbi tad-demm u tas-sistema

 

limfatika

 

Rari ħafna:

panċitopenija li tieħu fit-tul, anemija aplastika

Neoplażmi beninni, malinni u dawk mhux speċifikati

 

 

Rari ħafna:

sindrome majelodisplastiku (MDS - myelodysplastic

 

syndrome), mard sekondarju malinn, inkluż lewkimja

 

majelojde

Disturbi fis-sistema endokrinarja*

 

 

 

Mhux komuni:

dijabete insipidus

 

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Rari ħafna:

pulmonite tal-interstizju/pulmonite, fibrożi tal-

 

pulmuni, insuffiċjenza respiratorja

Disturbi fil-fwied u fil-marrara*

 

Komuni:

jogħlew il-livelli tal-enzimi tal-fwied

 

 

Mhux komuni:

iperbilirubinimja, kolestasi, epatite, ħsara fil-fwied,

 

insuffiċjenza tal-fwied

Tabella 6. Sommarju ta’ każijiet irrappurtati b’temozolomide fl-isfond ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Rari ħafna:

nekrolisi tossika tal-ġilda, sindrome ta’ Stevens-

 

Johnson

Inkluż każijiet b’riżultat fatali

 

* Il-frekwenzi stmati kienu bbażati fuq provi kliniċi rilevanti.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi ssuspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Dożi ta’ 500, 750, 1,000, u 1,250 mg/m2 (doża totali kull ċiklu matul 5 ijiem) ġew evalwati klinikament f’pazjenti. Kien hemm limitazzjoni tad-doża minħabba tossiċita` ematoloġika li kienet irrappurtata ma’ kwalunkwe doża iżda hu mistenni li tkun aktar serja b’dożi aktar qawwija. Doża eċċessiva ta’ 10,000 mg (doża totali f’ċiklu wieħed, matul 5 ijiem) ittieħdet minn pazjent u r- reazzjonijiet avversi rrappurtati kienu panċitopenija, deni, kollass ta’ diversi organi u mewt. Hemm rapporti ta’ pazjenti li ħadu d-doża rrakkomandata għal aktar mill-5 ijiem tat-trattament (sa 64 jum) b’effetti avversi rrappurtati li jinkludu soppressjoni tal-mudullun, b’infezzjoni jew mingħajr infezzjoni, f’xi każijiet li kienu serji u fit-tul u li wasslu għall-mewt. Fil-każ ta’ doża eċċessiva, evalwazzjoni ematoloġika hija meħtieġa. Miżuri ta' appoġġ għandhom ikunu pprovduti kif meħtieġ.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Aġenti antineoplastiċi – alkylating agents oħra, kodiċi ATC L01A X03

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Temozolomide huwa triazene, li fil-pH fiżjoloġiku jinbidel malajr f’sustanza attiva monomethyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC). Huwa maħsub li ċ-ċitotossiċità ta’ monomethyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC) hija primarjament minħabba l-alkylation f’pożizzjoni O6 ta’ guanine, b’alkylation addizzjonali li sseħħ ukoll f’pożizzjoni N7. Ġrieħi ċitotossiċi li jiżviluppaw sussegwentement huma maħsuba li jinvolvu t-tiswija anormali tal-methyl adduct.

Effikaċja klinika u sigurtà

Glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata

Total ta’ 573 pazjent ġew randomised biex jirċievu jew TMZ + RT (n=287) jew RT waħdu (n=286). Il-pazjenti fil-fergħa ta’ TMZ + RT irċevew flimkien TMZ (75 mg/m2) darba kuljum, bdew fl-ewwel jum ta’ RT sa l-aħħar jum ta’ RT għal 42 jum (sa mhux aktar minn 49 jum). Dan kien segwit b’monoterapija ta’ TMZ (150 – 200 mg/m2) f’Jiem 1 – 5 ta’ kull ċiklu ta’ 28 jum sa 6 ċikli, bdew

4 ġimgħat wara li ntemmet r-RT. Pazjenti fil-fergħa tal-kontroll ingħataw RT biss. Terapija biex tilqa għall-pulmonite b’Pneumocystis jirovecii (PCP) kienet meħtieġa waqt it-terapija bl-RT u b’dik ikkombinata ma’ TMZ.

TMZ kien mogħti bħala terapija tas-salvataġġ fil-fażi ta’ follow-up f’161 pazjent mill-282 (57 %) fil- fergħa b’RT waħdu, u f’62 pazjent mill-277 (22 %) fil-fergħa ta’ TMZ + RT.

Il-proporzjon tal-periklu (HR) għas-sopravivenza ġenerali kienet ta’ 1.59 (95 % CI għal

HR=1.33 - 1.91) b’log rank p < 0.0001 favur il-fergħa ta’ TMZ. Il-probabilità stmata li jkun hemm sopravivenza ta’ sentejn jew aktar (26 % vs 10 %) hija ogħla għall-fergħa ta’ RT + TMZ. Iż-żieda ta’ TMZ flimkien ma’ RT, segwit b’TMZ waħdu fil-kura ta’ pazjenti bi glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata wasslet għal titjib fis-sopravivenza ġenerali (OS) b’mod statistikament sinifikanti meta mqabbel ma’ RT biss (Figura 1).

Figura 1 Kurvi Kaplan-Meier għas-sopravivenza ġenerali (popolazzjoni intent-to-treat)

Ir-riżultati mill-prova ma kinux konsistenti fis-sottogrupp ta’ pazjenti bi status baxx ta’ prestazzjoni (WHO PS=2, n=70), fejn is-sopravivenza globali u ż-żmien sal-progressjoni tal-marda kienu simili fiż- żewġ gruppi. Madankollu, ma jidhirx li hemm xi riskji li ma jistgħux jiġu aċċettati f’dan is-sottogrupp ta’ pazjenti.

Glijoma malinna rikorrenti jew progressiva

Dejta dwar l-effikaċja klinika f’pazjenti bi glioblastoma multiforme (Status ta’ prestazzjoni ta’ Karnofsky [KPS] 70), progressiva jew rikorrenti wara operazzjoni u RT, kienet ibbażata fuq żewġ provi kliniċi b’TMZ orali. Waħda kienet prova mhux komparattiva f’138 pazjent (29 % kienu rċevew il-kemoterapija qabel), u l-oħra kienet prova randomized kontrollata b’mod attiv ta’ TMZ vs procarbazine f’total ta’ 225 pazjent (67 % kienu rċivew trattament qabel bil-kemoterapija bbażata fuq nitrosourea). Fiż-żewġ provi, il-fini primarju kien is-sopravivenza mingħajr progressjoni (PFS) kif definita minn skans ta’ MRI jew mis-sistema newroloġika li tmur għall-agħar. Fl-istudju mhux komparattiv, il-PFS wara 6 xhur kien ta’ 19 %, is-sopravivenza mingħajr progressjoni medjana kienet ta’ 2.1. xhur, u l-medjan tas-sopravivenza totali kien ta’ 5.4 xhur. Ir-rata ta’ rispons oġġettiv (ORR) ibbażata fuq skans ta’ MRI kienet ta’ 8 %.

Fil-prova randomised ikkontrollata b’mod attiv, l-PFS ma’ 6 xhur kien akbar b’mod sinifikanti għal TMZ milli għal procarbazine (21 % vs 8 %, rispettivament – chi-square p = 0.008) bil-PFS medjan ta’ 2.89 u 1.88 xhur rispettivament (log rank p = 0.0063). Is-sopravivenza medjana kienet ta’ 7.34 u

5.66 xhur għal TMZ u procarbazine, rispettivament (log rank p = 0.33). Mas-6 xhur, il-porzjon tal- pazjenti li baqgħu ħajjin kien ogħla b’mod sinifikanti fil-fergħa ta’ TMZ (60 %) meta mqabbel mal- fergħa ta’ procarbazine (44 %) (chi-square p = 0.019). F’pazjenti li ngħataw il-kemoterapija qabel, il- benefiċċju kien indikat f’dawk b’KPS ta’ 80.

Tagħrif dwar iż-żmien meta l-istat newroloġiku mar għall-agħar iffavorixxa TMZ fuq procarbazine, kif għamel it-tagħrif dwar iż-żmien meta l-istatus ta’ prestazzjoni mar għall-agħar (tnaqqis għal KPS ta’ < 70 jew tnaqqis b’mill-inqas 30 punt). Iż-żminijiet medjani għall-progressjoni f’dawn l-endpoints varja minn 0.7 sa 2.1 xhur aktar għal TMZ milli għal procarbazine (log rank p = < 0.01 sa 0.03).

Astroċitoma anaplastika rikorrenti

Fi prova multiċentrika, prospettiva ta’ fażi II li evalwat is-sigurtà u l-effikaċja ta’ TMZ orali fit- trattament ta’ pazjenti b’astroċitoma anaplastika wara l-ewwel rikaduta, wara 6 xhur il-PFS kienet ta’ 46 %. Il-PFS medjana kienet ta’ 5.4 xhur. Il-medjan tas-sopravivenza totali kien ta’ 14.6 xhur. Ir-rata ta’ rispons, ibbażata fuq il-valutazzjoni tal-verifikatur ċentrali, kienet ta’ 35 % (13 CR u 43 PR) għall- popolazzjoni intent-to-treat (ITT) n=162 . Fi 43 pazjent, mard stabbli kien irrappurtat. Is-sopravivenza mingħajr eventi wara 6 xhur għall-popolazzjoni ITT kienet ta’ 44 % b’medjan ta’ sopravivenza mingħajr eventi ta’ 4.6 xhur, li kienet tixbah lir-riżultati tas-sopravivenza mingħajr progressjoni. Għall-popolazzjoni eliġibbli għall-istoloġija, ir-riżultati tal-effikaċja kienu simili. Li jintlaħaq rispons oġġettiv radjuloġiku jew li l-istat mingħajr progressjoni jinżamm, kien assoċjat ħafna ma’ kemm inżammet jew tjiebet il-kwalità tal-ħajja.

Popolazzjoni pedjatrika

TMZ orali kien studjat f’pazjenti pedjatriċi (età ta’ 3-18-il sena) bi glijoma rikorrenti taz-zokk ċentrali tal-moħħ jew b’astroċitoma rikorrenti ta’ grad għoli, f’kors mogħti kuljum għal 5 ijiem kull 28 jum. It- tolleranza għal TMZ hija simili għal dik tal-adulti.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

TMZ huwa idrolizzat b’mod spontanju fil-pH fiżjoloġika għall-ispeċi attiva, 3-methyl-(triazen-1-yl)imidazole-4-carboxamide (MTIC). MTIC huwa idrolizzat b’mod spontanju għal 5-amino-imidazole-4-carboxamide (AIC), intermedju magħruf fil-bijosintesi ta’ purine u aċidi nuklejiċi, u għal methylhydrazine, li hu maħsub li jkun l-ispeċi alkylating attiva. Iċ-ċitotossiċità ta’ MTIC huwa maħsub li ġejja primarjament mill-alkylation ta’ DNA l-aktar fil-pożizzjonijiet O6 u N7 ta’ guanine. L-esponiment għal MTIC u AIC relattiv għall-AUC ta’ TMZ huwa ~ 2.4 % u 23 %, rispettivament. In vivo it-t1/2 ta’ MTIC kien simili għal dak ta’ TMZ, 1.8 hr.

Assorbiment

Wara għoti orali lil pazjenti adulti, TMZ jiġi assorbit malajr, bl-ogħla konċentrazzjonijiet jintlaħqu anki 20 minuta wara li jkun ingħata (ħin medju bejn 0.5 u 1.5 sigħat). Wara li jingħata mill-ħalq, TMZ ittikkettat b’14C, il-medja tal-ammont ta’ 14C fl-ippurgar matul is-7 ijiem wara d-doża kienet 0.8% li tindika assorbiment komplet.

Distribuzzjoni

TMZ jeħel b’mod ħafif mal-proteini (10% sa 20%), u għalhekk mhux mistenni li jinteraġixxi ma’ sustanzi li jeħlu ħafna mal-proteini.

Studji PET fil-bniedem u dejta ta’ qabel l-użu kliniku jindikaw li TMZ jaqsam malajr mill-barriera ta’ bejn id-demm u l-moħħ u jinstab fis-CSF. Il-fatt li jippenetra fis-CSF kien konfermat f’pazjent wieħed; l-esponiment għal CSF ibbażata fuq l-AUC ta’ TMZ kien ta’ madwar 30 % ta’ dik fil-plażma, li huwa konsistenti mad-dejta mill-annimali.

Eliminazzjoni

Il-half-life (t1/2) fil-plażma hija ta’ madwar 1.8 sigħat. Il-mod ewlieni ta’ l-eliminazzjoni ta’ 14C huwa dak renali. Wara għoti orali, madwar 5 % sa 10 % tad-doża tiġi rkuprata mhux mibdula fl-awrina fuq medda ta’ 24 siegħa, u l-bqija tiġi eliminata bħala aċidu temozolomide, 5-aminoimidazole-4-carboxamide (AIC) jew metaboliti polari li ma ġewx identifikati.

Il-konċentrazzjonijiet tal-plażma jiżdiedu b’mod skond id-doża. It-tneħħija tal-plażma, il-volum tad- distribuzzjoni u l-half-life huma indipendenti mid-doża.

Popolazzjonijiet speċjali

Analiżi tal-farmakokinetika ta’ TMZ ibbażata fuq il-popolazzjoni wrew li t-tneħħija mill-plażma ta’ TMZ kienet indipendenti mill-età, funzjoni tal-kliewi jew l-użu tat-tabakk. Fi studju farmakokinetiku separat, il-profili farmakokinetiċi tal-plażma f’pazjenti b’indeboliment ħafif sa moderat tal-fwied kienu jixbhu lil dawk osservati f’pazjenti b’funzjoni tal-fwied normali.

Pazjenti pedjatriċi kellhom AUC ogħla minn dak ta’ pazjenti adulti; madankollu, id-doża massima ttollerata (MTD) kienet ta’ 1,000 mg/m2 kull ċiklu kemm fit-tfal u kemm fl-adulti.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Studi dwar l-effett tossiku minn ċiklu wieħed (dożaġġ ta’ 5 ijiem, 23 jum mingħajr trattament), 3- u 6-ċikli kienu magħmula fuq firien u klieb. It-targits primarji tat-tossiċità inkludew il-mudullun, is- sistema limforetikulari, it-testikoli u l-apparat gastro-intestinali u, f’dożi aktar qawwija, li kkaġunaw il-mewt lil 60 % sa 100 % tal-firien u l-klieb ittestjati, seħħet deġenerazzjoni tar-retina. Kien hemm evidenza li l-biċċa l-kbira tat-tossiċità kienet riversibbli, ħlief f’eventi avversi fis-sistema riproduttiva ta’ l-irġiel u fid-deġenerazzjoni tar-retina. Madankollu, minħabba li d-dożi implikati fid- deġenerazzjoni tar-retina kienu fil-medda tad-doża li tikkaġuna l-mewt, u l-ebda effett komparabbli ma kien osservat fi studji kliniċi, din is-sejba ma kinetx ikkunsidrata li għandha rilevanza klinika.

TMZ huwa aġent alkylating embrijotossiku, teratoġeniku, u ġenotossiku. TMZ huwa aktar tossiku għall-firien u għall-klieb milli għall-bnedmin, u d-doża klinika tqarreb lejn id-doża minima li tikkaġuna l-mewt fil-firien u fil-klieb. It-tnaqqis fil-lewkoċiti u fil-plejtlets relatat mad-doża jidher li huwa indikatur sensittiv tat-tossiċità. Varjetà ta’ neoplażmi, li jinkudu karċinomi mammarji, keratokantoma tal-ġilda u basal cell adenoma kienu osservati fi studju ta’ 6-ċikli fuq il-firien, filwaqt li l-ebda tumuri jew tibdil pri-neoplastiku ma kien evidenti fi studji fuq il-klieb. Il-firien jidhru li huma partikularment sensittivi għall-effetti onkoġeniċi ta’ TMZ, bl-ewwel tumuri li jseħħu fi żmien 3-xhur mill-bidu tad-dożaġġ. Il-perijodu ta’ latency huwa qasir ħafna, anke għal alkylating agent.

Ir-riżultati ta’ chromosome aberration tests ta’ l-Ames/salmonella u l-Limfoċit tad-Demm Periferali Uman (HPBL) urew rispons pożittiv għall-mutaġeniċità.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Kontenut tal-kapsula: anhydrous lactose, colloidal anhydrous silica,

sodium starch glycolate tip A, tartaric acid,

stearic acid.

Qoxra tal-kapsula: gelatin,

titanium dioxide (E 171), sodium lauril sulfate, yellow iron oxide (E 172), indigo carmin (E 132).

Linka tal-istampar:shellac, propylene glycol,

ilma purifikat, ammonium hydroxide, potassium hydroxide,

black iron oxide (E 172).

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

L-għamla tal-flixkun

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 30 C

Aħżen fil-flixkun oriġinali sabiex tilqa’ mill-umdità. Żomm il-flixkun magħluq sewwa.

L-għamla tal-qratas

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 30 C

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

L-għamla tal-flixkun

Fliexken tal-ħġieġ kannella jagħti fl-oranġjo tat-Tip I b’għeluq tal-polypropylene li ma jinfetaħx mit- tfal u li fihom 5 jew 20 kapsula iebsa.

Il-kartuna fiha flixkun wieħed.

Għamla tal-qratas

Il-qratas huma magħmula minn polyethylene lineari ta’ densità baxxa (saff ta’ ġewwa nett), aluminju u polyethylene terephthalate.

Kull qartas fih kapsula iebsa 1 u jingħata f’kartuna tal-kardbord.

Il-kartuna fiha 5 jew 20 kapsula iebsa, issiġillati b’mod individwali fi qratas.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Il-kapsuli m’għandhomx jinfetħu. Jekk il-kapsula tiġrilha l-ħsara, il-kuntatt tat-trab li jkun fiha mal- ġilda jew mal-membrani mukużi għandu jiġi evitat. Jekk Temodal jiġi f’kuntatt mal-ġilda jew mal- mukuża, għandu jiġi maħsul mill-ewwel u sew bis-sapun u bl-ilma.

Il-pazjenti għandhom jingħataw parir bex iżommu l-kapsuli fejn ma jidhrux u ma jintlaħqux mit-tfal, l-aħjar f’armarju maqful. Jekk jibilgħuh b’mod aċċidentali jista’ joqtolhom.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/98/096/001

EU/1/98/096/002

EU/1/98/096/024

EU/1/98/096/025

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 26 ta’ Jannar, 1999

Data tal-aħħar tiġdid: 26 ta’ Jannar, 2009

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni ddettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal- Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Temodal 20 mg kapsuli ibsin

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kapsula iebsa fiha 20 mg ta’ temozolomide.

Eċċipjent b’effett magħruf:

Kull kapsula iebsa fiha 182.2 mg anhydrous lactose.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Kapsula iebsa (kapsula).

Il-kapsuli ibsin għandhom naħa bajda opaka, b’għatu opak isfar, u ttimbrati b’inka sewda. L-għatu huwa ttimbrat b’“Temodal”. In-naħa l-oħra hija ttimbrata b’“20 mg”, il-logo ta’ Schering-Plough u żewġ strixxi.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Temodal huwa indikat għall-kura ta’:

-pazjenti adulti bi glioblastoma multiforme li tkun għadha kemm ġiet iddijanjostikata flimkien ma’ radjuterapija (RT) u wara bħala monoterapija

-tfal minn tliet snin ’il fuq, adolexxenti, u pazjenti adulti bi glijoma malinna, bħal glioblastoma multiforme jew astroċitoma anaplastika, li jerġgħu jirkadu jew ikollhom avvanz tal-marda wara li tkun ingħatat terapija standard.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Temodal għandu jiġi preskritt biss minn tobba b’esperjenza fil-kura onkoloġika ta’ tumuri tal-moħħ.

Kura anti-emetika tista’ tingħata (ara sezzjoni 4.4).

Pożoloġija

Pazjenti adulti li jkunu għadhom kif ġew iddijanjostikati bi glioblastoma multiforme

Temodal jingħata flimkien ma’ radjuterapija fokali (fażi konkomitanti) segwit b’mhux aktar minn 6 ċikli b’monoterapiji ta’ temozolomide (TMZ) (fażi ta’ monoterapija).

Fażi meta jingħataw flimkien

TMZ jingħata mill-ħalq b’doża ta’ 75 mg/m2 kuljum għal 42 jum flimkien ma’ radjuterapija fokali (60 Gy mogħtija fi 30 frazzjoni). Mhux irrakkomandat li jitnaqqsu d-dożi, iżda ttardjar jew waqfien tal-għoti ta’ TMZ għandu jiġi deċiż kull ġimgħa skont kriterji ta’ tossiċità ematoloġika u dik mhux ematoloġika. L-għoti ta’ TMZ jista’ jitkompla fil-perijodu ta’ 42 jum meta jkunu qed jingħataw flimkien (sa 49 jum) jekk jintlaħqu l-kundizzjonijiet kollha li ġejjin:

-għadd assolut tan-newtrofili (ANC) ≥ 1.5 x 109/l

-għadd tat-tromboċiti ≥ 100 x 109/l

-tossiċità mhux ematoloġika ta’ kriterju komuni tat-tossiċità (CTC) ta’ ≤ Grad 1 (ħlief għal

alopeċja, tqalligħ u rimettar).

Waqt il-kura, l-għadd komplet tad-demm għandu jinkiseb kull ġimgħa. L-għoti ta’ TMZ għandu jitwaqqaf għal xi żmien jew għal kollox waqt il-fażi meta jkunu qed jingħataw flimkien skont il- kriterji ta’ tossiċità ematoloġika u mhux ematoloġika kif jidher f’Tabella 1.

Tabella 1. It-twaqqif momentanju jew definit tad-dożi ta’ TMZ meta jkunu qed jingħataw flimkien ir-radjuterapija u TMZ

Tossiċità

Twaqqif momentanju ta’

Twaqqif definit ta’ TMZ

 

TMZ a

 

Għadd assolut tan-newtrofili

0.5 u < 1.5 x 109/l

< 0.5 x 109/l

Għadd tat-tromboċiti

10 u < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

Tossiċità mhux ematoloġika ta’ CTC

 

 

(ħlief għal alopeċja, tqalligħ, rimettar)

CTC Grad 2

CTC Grad 3 u 4

a:Il-kura b’TMZ mogħti b’mod konkomitanti tista’ titkompla meta jintlaħqu dawn il-kondizzjonijiet kollha li ġejjin: għadd assolut tan-newtrofili 1.5 x 109/l; għadd tat-tromboċiti 100 x 109/l; tossiċità mhux ematoloġika ta’ CTC ta’Grad 1 (ħlief għal alopeċja, tqalligħ, rimettar).

Fażi ta’ Monoterapija

Erba’ ġimgħat wara li ntemmet il-fażi konkomitanti ta’ TMZ + RT, TMZ ikompli jingħata sa 6 ċikli ta’ kura b’monoterapija. Id-doża f’Ċiklu 1 (monoterapija) hija 150 mg/m2 darba kuljum għal 5 ijiem segwiti minn 23 jum mingħajr kura. Fil-bidu ta’ Ċiklu 2, id-doża tiżdied għal 200 mg/m2 jekk it- tossiċità mhux ematoloġika CTC għal Ċiklu 1 huwa Grad ≤ 2 (ħlief għal alopeċja, tqalligħ u rimettar), jekk l-għadd assolut tan-newtrofili (ANC) jkun ≥ 1.5 x 109/l, u l-għadd tat-tromboċiti jkun

≥ 100 x 109/l. Jekk id-doża ma tkunx ġiet miżjuda ma’ Ċiklu 2, m’għandux ikun hemm żieda fid-doża fiċ-ċikli ta’ wara. Ladarba d-doża tkun ġiet miżjuda, tinżamm għal 200 mg/m2 kuljum fl-ewwel 5 ijiem ta’ kull ċiklu li jkun imiss ħlief jekk isseħħ tossiċità. It-tnaqqis u t-twaqqif tad-dożi waqt il-fażi ta’ monoterapija għandhom isiru skond f’Tabelli 2 u 3.

Waqt il-kura, l-għadd komplet tad-demm għandu jinkiseb f’Jum 22 (21 jum wara l-ewwel doża ta’ TMZ). Id-doża għandha titnaqqas jew l-għoti jitwaqqaf skont Tabella 3.

Tabella 2. Il-livelli tad-doża ta’ TMZ għall-kura bħala monoterapija

Livell tad-doża Doża ta’ TMZKummenti (mg/m2/jum)

–1

Tnaqqis għal tossiċità li kienet seħħet qabel

Doża waqt Ċiklu 1

Dożi waqt Ċikli 2-6 jekk ma jkunx hemm tossiċità

Tabella 3. Tnaqqis jew twaqqif tad-doża ta’ Temodal waqt kura b’monoterapija

TossiċitàNaqqas TMZ b’livell ta’Waqqaf TMZ doża 1a

Għadd assolut tan-newtrofili

< 1.0 x 109/l

Ara n-nota b ta’ taħt

Għadd tat-tromboċiti

< 50 x 109/l

Ara n-nota b ta’ taħt

Tossiċità mhux ematoloġika ta’ CTC (ħlief

 

CTC Grad 4b

għal alopeċja, tqalligħ, rimettar)

CTC Grad 3

a:Livelli tad-doża ta’ TMZ huma elenkati f’Tabella 2.

b:TMZ għandu jitwaqqaf jekk:

Livell tad-doża -1 (100 mg/m2) jibqa jirriżulta f’tossiċità inaċċettabbli

L-istess tossiċità mhux ematoloġika ta’ Grad 3 (ħlief għal alopeċja, tqalligħ, rimettar) terġa tiġri wara tnaqqis fid-doża

Pazjenti adulti u pedjatriċi minn 3 snin ’il fuq bi glijoma malinna rikorrenti jew progressiva:

Ċiklu ta’ kura jikkonsisti fi 28 jum. F’pazjenti li qabel ma kinux ikkurati bil-kimoterapija, TMZ jittieħed mill-ħalq f’doża ta’ 200 mg/m2 darba kuljum għall-ewwel 5 ijiem, segwiti minn 23 jum ta’ waqfien mill-kura (total ta’ 28 jum). F’pazjenti li qabel kienu kkurati bil-kimoterapija, id-doża tal-bidu

hija 150 mg/m2 darba kuljum, li tkun miżjuda fit-tieni ċiklu għal 200 mg/m2 kuljum, għal 5 ijiem jekk ma jkunx hemm tossiċità ematoloġika (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjonijiet speċjali

Popolazzjoni pedjatrika

F’pazjenti ta’ 3 snin jew akbar, TMZ jintuża biss f’każ ta’ glijoma malinna rikurrenti jew progressiva. L-esperjenza f’dawn it-tfal hija limitata ħafna (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1). Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ TMZ fit-tfal ta’ taħt it-3 snin ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli.

Pazjenti b’indeboliment epatiku jew renali

Il-farmakokinetika ta’ TMZ kienet kumparabbli f'pazjenti b’funzjoni epatika normali u f’dawk b’indeboliment epatiku ħafif jew moderat. M’hemmx informazzjoni disponibbli dwar l-għoti ta’ TMZ f’pazjenti b’indeboliment epatiku serju (Child’s Class C) jew b’indeboliment renali. Ibbażat fuq il- karatteristiċi tal-farmakokinetika ta’ TMZ, tnaqqis fid-doża x’aktarx li ma jkunx meħtieġ f’pazjenti b’indeboliment epatiku serju jew kwalunkwe grad ta’ indeboliment renali. Madankollu, attenzjoni hi meħtieġa meta TMZ jingħata f’dawn il-pazjenti.

Pazjenti anzjani

Ibbażat fuq analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni f’pazjenti ta’ età bejn 19-78 sena, it-tneħħija ta’ TMZ mhijiex affettwata mill-età. Madankollu, jidher li pazjenti anzjani (> 70 sena) għandhom riskju akbar li jkollhom newtropenija u tromboċitopenija (ara sezzjoni 4.4).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Temodal kapsuli ibsin għandhom jittieħdu meta wieħed ikun sajjem.

Il-kapsuli għandhom jinbelgħu sħaħ ma’ tazza ilma u m’għandhomx jiftħuhom jew jomgħoduhom.

Jekk ir-rimettar iseħħ wara l-għoti tad-doża, it-tieni doża m’għandhiex tingħata dakinhar.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

Sensittività eċċessiva għal dacarbazine (DTIC).

Majelosoppressjoni severa (ara sezzjoni 4.4).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Infezzjonijiet opportunistiċi u attivazzjoni mill-ġdid ta’ infezzjonijiet

Ġew osservati infezzjonijiet opportunistiċi (bħal pnewmonja kkawżata minn Pneumocystis jirovecii) u attivazzjoni mill-ġdid ta’ infezzjonijiet (bħal HBV, CMV) waqt il-kura b’TMZ (ara sezzjoni 4.8).

Meningoenċefalite ħerpetika

Fʼkażijiet taʼ wara t-tqegħid fis-suq, kienet osservata meningoenċefalite ħerpetika (inklużi każijiet fatali) f'pazjenti li kienu qed jingħataw TMZ fʼkombinazzjoni maʼ radjuterapija, inklużi każijiet ta' għoti konkomitanti taʼ sterojdi.

Pnewmonja bi Pneumocystis jirovecii

Pazjenti li ngħataw TMZ flimkien ma’ RT fi prova gwida għall-iskeda mtawla ta’ 42 jum intwerew li kellhom riskju partikolari li taqbadhom pulmonite b’ Pneumocystis jirovecii (PCP). Għalhekk, hija meħtieġa profilassi kontra PCP għall-pazjenti kollha li jkunu qegħdin jirċievu TMZ flimkien ma’ RT għall-kors ta’ 42 jum (b’massimu ta’ 49 jum), irrispettivament mill-għadd tal-limfoċiti. Jekk isseħħ limfopenija, huma għandhom jibqgħu għaddejjin bil-profilassi sakemm jirkupraw mil-limfopenija għal grad ≤ 1.

Jista’ jkun hemm aktar każijiet ta’ PCP meta TMZ jingħata għal kors itwal. Madankollu, il-pazjenti kollha li qed jirċievu TMZ, l-aktar dawk li qed jirċievu sterojdi, għandhom jinżammu taħt osservazzjoni mill-qrib għall-PCP, ikun xi jkun il-kors. Każijiet ta’ insuffiċjenza respiratorja fatali kienu rrappurtati f’pazjenti li jużaw TMZ, speċjalment flimkien ma’ dexamethasone jew sterojdi oħrajn.

HBV

Kienet irrappurtata epatite minħabba l-attivazzjoni mill-ġdid tal-virus tal-epatite B (HBV - hepatitis B virus), li f’xi każijiet wasslet għall-mewt. Għandhom jiġu kkonsultati esperti fuq mard tal-fwied qabel tinbeda l-kura f’pazjenti b’seroloġija pożittiva għall-epatite B (inkluż dawk b’mard attiv). Waqt il-kura l-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati u mmaniġġjati kif xieraq.

Tossiċità fil-fwied

Ħsara fil-fwied, li tinkludi insuffiċjenza fatali tal-fwied, kienet irrappurtata f’pazjenti kkurati b’TMZ (ara sezzjoni 4.8). Testijiet tal-funzjoni tal-fwied fil-linja bażi għandhom isiru qabel il-bidu tal-kura. Jekk dawn ma jkunux normali, it-tobba għandhom jistmaw il-benefiċċju u r-riskju qabel ma jibdew temozolomide, inkluża l-possibbiltà ta’ insuffiċjenza fatali tal-fwied. Għall-pazjenti fuq ċiklu ta’ kura ta’ 42 jum it-testijiet tal-funzjoni tal-fwied għandhom jiġu ripetuti f’nofs dan iċ-ċiklu. Għall-pazjenti kollha, it-testijiet tal-funzjoni tal-fwied għandhom jiġu ċċekkjati wara kull ċiklu ta’ kura. Għall- pazjenti b’anormalitajiet sinifikanti fil-funzjoni tal-fwied, it-tobba għandhom jistmaw il-benefiċċju u r-riskju li jkomplu l-kura. Tossiċità fil-fwied tista’ sseħħ diversi ġimgħat jew aktar wara l-aħħar kura b’temozolomide.

Tumuri malinni

Każijiet ta’ sindrome majelodisplastika u tumuri sekondarji, inkluża lewkimja majelojde kienu irrappurtati b’mod rari ħafna (ara sezzjoni 4.8).

Terapija kontra t-tqalligħ

Dardir u rimettar iseħħu b’mod komuni ħafna b’TMZ.

Terapija kontra t-tqalligħ tista’ tingħata qabel jew wara li jingħata TMZ.

Pazjenti adulti bi glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata

Kura biex tilqa’ għat-tqalligħ hija rrakkomandata qabel l-ewwel doża tal-fażi konkomitanti u hija rrakkomandata ħafna waqt il-fazi b’monoterapija.

Pazjenti bi glijoma malinna rikorrenti jew progressiva

Pazjenti li fiċ-ċikli ta’ kura li ngħataw qabel irrimettew ħafna (Grad 3 jew 4) jista’ jkollhom bżonn kura kontra t-tqalligħ.

Parametri tal-laboratorju

Pazjenti kkurati b’TMZ jista’ jkollhom majelosoppressjoni, inkluż panċitopenija għal tul ta’ żmien, li tista’ twassal għal anemija aplastika, li f’xi każijiet kellha riżultat fatali. F’xi każijiet, esponiment fl- istess ħin għal prodotti mediċinali assoċjati ma’ anemija aplastika, inkluż carbamazepine, phenytoin, u sulfamethoxazole/trimethoprim, jikkumplika l-valutazzjoni. Qabel id-dożaġġ, dawn il-parametri tal- laboratorji li ġejjin iridu jintlaħqu: ANC 1.5 x 109/l u għadd tal-plejtlets 100 x 109/l. Għadd komplet tad-demm għandu jinkiseb fit-22 jum (21 jum wara l-ewwel doża) jew sa 48 siegħa minn dak il-jum, u kull ġimgħa sakemm l-ANC ikun >1.5 x 109/l u l-għadd tal-plejtlets ikun >100 x 109/l. Jekk l-ANC jaqa’ għal < 1.0 x 109/l jew l-għadd tal-plejtlets ikun < 50 x 109/l waqt xi ċiklu, iċ-ċiklu li jmiss għandu jitnaqqas b’livell wieħed ta’ doża (ara sezzjoni 4.2). Il-livelli tad-doża jinkludu 100 mg/m2, 150 mg/m2, u 200 mg/m2. L-inqas doża rrikkmandata hija ta’ 100 mg/m2.

Popolazzjoni pedjatrika

M’hemmx esperjenza klinika bl-użu ta’ TMZ fi tfal li għandhom inqas minn 3 snin. Esperjenza fi tfal akbar u adolexxenti hija limitata ħafna (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.1).

Pazjenti anzjani (> 70 sena)

Pazjenti anzjani jidhru li huma f'riskju akbar li jkollhom newtropenija u tromboċitopenija, meta mqabbla ma’ pazjenti iżgħar. Għalhekk, attenzjoni speċjali trid tingħata meta TMZ jingħata lill- pazjenti anzjani.

Pazjenti rġiel

Irġiel li qed ikunu ttrattati b’TMZ huma kunsiljati biex ma jkollhomx tfal sa 6 xhur wara li jkunu irċievew l-aħħar doża u biex jieħdu parir dwar il-krijokonservazzjoni ta’ l-isperma qabel it-trattament (ara sezzjoni 4.6).

Lactose

Dan il-prodott mediċinali fih lactose. Pazjenti li għandhom problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-galactose, nuqqas ta’ Lapp lactase jew assorbiment ħażin ta’ glucose-galactose m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Fi studju separat ta’ fażi I, l-għoti ta’ TMZ ma’ ranitidine ma bidilx il-grad ta’ assorbiment ta’ temozolomide jew l-esponiment għall-metabolit attiv tiegħu monomethyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC).

L-għoti ta’ TMZ mal-ikel irriżulta fi tnaqqis ta’ 33 % fis-Cmax u fi tnaqqis ta’ 9 % fl-erja taħt il-kurva (AUC).

Billi ma jistax ikun eskluż li t-tibdil f’Cmax huwa klinikament sinifikanti, TMZ għandu jittieħed mingħajr ikel.

Ibbażat fuq analiżi tal-farmakokinetika tal-popolazzjoni fi provi ta’ fażi II, l-għoti flimkien ta’ dexamethasone, prochlorperazine, phenytoin, carbamazepine, ondansetron, antagonisti tar-riċettur ta’ l-H2, jew phenobarbital ma biddlux it-tneħħija ta’ TMZ. L-għoti flimkien ma’ valproic acid kien assoċjat ma’ tnaqqis żgħir iżda statistikament rilevanti fit-tneħħija ta’ TMZ.

Ma saru l-ebda studji biex jiddeterminaw l-effett ta’ TMZ fuq il-metaboliżmu jew l-eliminazzjoni ta’ prodotti mediċinali oħra. Madankollu, billi TMZ ma jgħaddix minn metaboliżmu tal-fwied u ma tantx jeħel mal-proteini tad-demm, x’aktarx li ma jaffettwax il-farmakokinetiċi ta’ prodotti mediċinali oħra (ara sezzjoni 5.2).

L-użu ta’ TMZ flimkien ma’ sustanzi majelosoppressivi oħra jista’ jżid il-possibilità ta’ majelosoppressjoni.

Popolazzjoni pedjatrika

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss f’adulti.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx dejta dwar nisa tqal. Fi studji ta’ qabel l-użu kliniku fuq firien u fniek li kienu qed jirċievu 150 mg/m2 TMZ, intwerew teratoġeniċità u/jew effett tossiku fuq il-fetu (ara sezzjoni 5.3).

Temodal m’għandux jingħata lil nisa tqal. Jekk l-użu waqt it-tqala jkun ikkunsidrat, il-pazjenta għandha tkun infurmata dwar ir-riskju potenzjali għall-fetu.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk TMZ jiġix eliminat fil-ħalib tas-sider tal-bniedem; għalhekk, it-treddigħ għandu jitwaqqaf waqt il-kura b’TMZ.

Nisa li jistgħu joħorġu tqal

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jingħataw parir biex jużaw kontraċettiv effettiv biex jevitaw it- tqala waqt li jkunu qed jieħdu TMZ.

Fertilità tar-raġel

TMZ jista’ jkollu effetti ġenotossiċi. Għalhekk, irġiel li qed ikunu ttrattati għandhom ikunu kkunsiljati biex ma jkollhomx tfal sa 6 xhur wara l-aħħar doża, u biex jieħdu parir dwar il-krijokonservazzjoni ta’ l-isperma qabel il-kura minħabba l-possibbiltà ta’ infertilità irreversibbli minħabba t-terapija b’TMZ.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

TMZ għandu effett żgħir fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni minħabba għeja kbira u ngħas (ara sezzjoni 4.8).

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Esperjenza mill-provi kliniċi

F’pazjenti kkurati b’TMZ, kemm kombinat ma’ RT, kif ukoll bħala monoterapija wara RT għal glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata, jew bħala monoterapija f’pazjenti bi glijoma rikorrenti jew progressiva, ir-reazzjonijiet avversi komuni ħafna rrappurtati kienu simili: tqalligħ, rimettar, stitikezza, anoressija, uġigħ ta’ ras u għeja. Aċċessjonijiet kienu rrappurtati b’mod komuni ħafna f’pazjenti bi glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata li kienu qed jirċievu monoterapija, u raxx kien irrappurtat b’mod komuni ħafna f’pazjenti bi glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata li kienu qed jirċievu TMZ flimkien ma’ RT kif ukoll bħala monoterapija, u b’mod komuni fi glijoma rikorrenti. Il-biċċa l-kbira tar-reazzjonijiet ematoloġiċi avversi kienu rrappurtati b’mod komuni jew komuni ħafna fiż-żewġ indikazzjonijiet (Tabelli 4 u 5); il-frekwenza tas-sejbiet tal-laboratorju ta’ grad 3-4 tidher wara kull tabella.

Fit-tabelli, l-effetti mhux mixtieqa huma klassifikati skont is-Sistema tal-Klassifika tal-Organi u l- frekwenza. Il-gruppi tal-frekwenza huma mqassma skont il-konvenzjoni li ġejja: Komuni ħafna (≥ 1/10); Komuni (≥ 1/100 sa < 1/10); Mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100); Rari (≥1/10,000 sa <1/1,000); Rari ħafna (<1/10,000). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skont kemm huma serji, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata

Tabella 4 turi effetti avversi li ħarġu mal-kura f’pazjenti li jkunu għadhom kif ġew iddijanjostikati bi glioblastoma multiforme waqt il-fażijiet ta’ terapija konkomitanti u monoterapija.

Tabella 4. Kundizzjonijiet li ħarġu mill-kura meta ngħataw flimkien u meta ngħata waħdu f’pazjenti bi glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata

Sistema tal-

TMZ + RT flimkien

TMZ waħdu

klassifika tal-organi

n=288*

n=224

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

 

 

 

 

Komuni:

Infezzjoni, Herpes simplex, infezzjoni

Infezzjoni, kandidijasi fil-ħalq

 

tal-ġerħa, farinġite, kandidijasi fil-ħalq

 

Mhux komuni:

 

Herpes simplex, herpes zoster,

 

 

sintomi bħal ta’ l-influwenza

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

 

 

 

 

Komuni:

Newtropenija, tromboċitopenija,

Newtropenija bid-deni,

 

limfopenija, lewkopenija

tromboċitopenija, anemija,

 

 

lewkopenija

Mhux komuni:

Newtropenija bid-deni, anemija

Limfopenija, petekje

Disturbi fis-sistema endokrinarja

 

 

 

 

Mhux komuni:

Cushingoid

Cushingoid

 

 

 

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Anoressja

Anoressja

 

 

 

Komuni:

Ipergliċemija, tnaqqis tal-piż

Tnaqqis tal-piż

 

 

 

Mhux komuni:

Ipokalimja, żieda ta’ alkaline

Ipergliċemija, żieda fil-piż

 

phosphatase, żieda fil-piż

 

Disturbi psikjatriċi

 

 

 

 

 

Komuni:

Ansjetà, burdati emozzjonali, nuqqas ta’

Ansjetà, dipressjoni, burdati

 

rqad

emozzjonali, nuqqas ta’ rqad

Mhux komuni:

Aġitazzjoni, apatija, disturbi fl-imġiba,

Alluċinazzjoni, amnesija

 

dipressjoni, alluċinazzjoni

 

Disturbi fis-sistema nervuża

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Uġigħ ta’ ras

Konvulżjonijiet, uġigħ ta’ ras

 

 

 

Tabella 4. Kundizzjonijiet li ħarġu mill-kura meta ngħataw flimkien u meta ngħata waħdu f’pazjenti bi glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata

Sistema tal-

TMZ + RT flimkien

TMZ waħdu

klassifika tal-organi

n=288*

n=224

Komuni:

Konvulżjonijiet, tnaqqis tal-konxjetà,

Emipareżi, afażia, telf ta’ l-

 

ngħas, afażja, telf ta’ l-ekwilibriju,

ekwilibriju, ngħas, konfużjoni,

 

sturdament, konfużjoni, indeboliment

sturdament, indeboliment tal-

 

tal-memorja, indeboliment tal-

memorja, indeboliment tal-

 

konċentrazzjoni, newropatija,

konċentrazzjoni, disfażja, disturbi

 

parasteżija, ma jitkellmux tajjeb, tregħid

newroloġiċi (NOS), newropatija,

 

 

newropatija periferali, parasteżija,

 

 

ma jitkellmux tajjeb, tregħid

Mhux komuni:

Status epilepticus, disturbi

Emipleġja, atassja, koordinament

 

ekstrapiramidali, emipareżi, atassja,

anormali, mixja mhux normali,

 

għarfien imxekkel, disfażja, mixja mhux

iperesteżija, disturbi sensorjali

 

normali, iperesteżija, ipoesteżija,

 

 

disturbi newroloġiċi (NOS),

 

 

newropatija periferali

 

Disturbi fl-għajnejn

 

 

 

 

 

Komuni:

Vista mċajpra

Difett fil-kamp viżiv, vista mċajpra,

 

 

diplopja

Mhux komuni:

Emijanopja, il-vista ma tibqax ċara,

Il-vista ma tibqax ċara, uġigħ fl-

 

disturbi viżwali, difett fil-kamp viżiv,

għajnejn, għajnejn xotti

 

uġigħ fl-għajnejn

 

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema labirintika

 

 

 

 

Komuni:

Is-smigħ jonqos

Is-smigħ jonqos, tisfir fil-widnejn

 

 

 

Mhux komuni:

Otitis media, tisfir fil-widnejn,

Telf tas-smigħ, vertigo, uġigħ fil-

 

iperakużis, uġigħ fil-widnejn

widnejn

Disturbi fil-qalb

 

 

 

 

 

Mhux komuni

Palpitazzjonijiet

 

 

 

 

Disturbi vaskulari

 

 

 

 

 

Komuni:

Emorraġija, edima, edima fir-riġlejn

Emorraġija, deep vein trombosis,

 

 

edima fir-riġlejn

Mhux komuni:

Emorraġija ċerebrali, pressjoni għolja

Emboliżmu fil-pulmun, edima,

 

 

edima periferali

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

 

 

 

Komuni:

Qtugħ ta’ nifs, sogħla

Qtugħ ta’ nifs, sogħla

 

 

 

Mhux komuni:

Pulmonite, infezzjoni fil-parti ta’ fuq

Pulmonite, sinusite, infezzjoni fil-

 

tal-apparat respiratorju, imnieħer

parti ta’ fuq tal-apparat respiratorju,

 

imblukkat

bronkite

Disturbi gastro-intestinali

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Stitikezza, tqalligħ, rimettar

Stitikezza, tqalligħ, rimettar

 

 

 

Komuni:

Stomatite, dijarea, uġigħ addominali,

Stomatite, dijarea, dispepsja,

 

dispepsja, disfaġja

disfaġja, ħalq xott

Tabella 4. Kundizzjonijiet li ħarġu mill-kura meta ngħataw flimkien u meta ngħata waħdu f’pazjenti bi glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata

Sistema tal-

TMZ + RT flimkien

TMZ waħdu

klassifika tal-organi

n=288*

n=224

Mhux komuni:

 

Nefħa addominali, inkontinenza ta’

 

 

l-ippurgar, disturbi gastro-intestinali

 

 

(NOS), gastroenterite, emorrojdi

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Raxx, alopeċja

Raxx, alopeċja

 

 

 

Komuni:

Dermatite, ġilda xotta, ħmura, ħakk

Ġilda xotta, ħakk

 

 

 

Mhux komuni:

Ġilda titqaxxar, reazzjoni ta’ sensitività

Ħmura, lewn tal-ġilda anormali,

 

għad-dawl, lewn tal-ġilda anormali

żieda fl-għaraq

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

 

 

 

 

Komuni:

Dgħjufija fil-muskoli, artralġja

Dgħjufija fil-muskoli, artralġja,

 

 

uġigħ muskolu-skeletrali, mijalġja

Mhux komuni:

Mijopatija, uġigħ fid-dahar, uġigħ

Mijopatija, uġigħ fid-dahar

 

muskolu-skeletrali, mijalġja

 

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

 

 

 

 

Komuni:

Żieda fil-frekwenza ta’ l-awrinar,

Inkontinenza ta’ l-awrina

 

inkontinenza ta’ l-awrina

 

Mhux komuni:

 

Diżurja

 

 

 

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

 

 

 

 

Mhux komuni:

Impotenza

Emorraġija vaġinali, menorraġja,

 

 

amenorreja, vaġinite, uġigħ fis-sider

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Għeja

Għeja

 

 

 

Komuni:

Reazzjoni allerġika, deni, ħsara mir-

Reazzjoni allerġika, deni, ħsara mir-

 

radjazzjoni, edima tal-wiċċ, uġigħ,

radjazzjoni, uġigħ, perverżjoni tat-

 

perverżjoni tat-togħma

togħma

 

 

 

Mhux komuni:

Astenja, fwawar, fwawar tal-

Astenja, edima tal-wiċċ, uġigħ, il-

 

menopawsa, il-kundizzjoni taggrava,

kundizzjoni taggrava, tertir, disturbi

 

tertir, l-ilsien jitlef lewnu, parosmja,

tas-snien

 

għatx

 

Investigazzjonijiet

 

 

 

 

 

Komuni:

Żieda ta’ ALT

Żieda ta’ ALT

 

 

 

Mhux komuni:

Żieda ta’ l-enzimi epatiċi, żieda ta’

 

 

gamma GT, żieda ta’ AST

 

*Pazjent li kien randomised għal fergħa ta’ RT biss, ingħata TMZ + RT.

Riżultati tal-laboratorju

Kienet osservata majelosuppressjoni (newtropenija u tromboċitopenija), li hija magħrufa bħala tossiċità li tillimita d-doża għal ħafna sustanzi ċitotossiċi, inkluż TMZ. Meta l-anormalitajiet tal-

laboratorju u l-avvenimenti avversi kienu kkombinati tul il-fażijiet ta’ kura konkomitanti u dik bħala monoterapija, kienu osservati anormalitajiet ta’ Grad 3 jew ta’ Grad 4 fin-newtrofili, inklużi avvenimenti newtropeniċi, fi 8% tal-pazjenti. Anormalitajiet ta’ Grad 3 jew ta’ Grad 4 fit-tromboċiti, inklużi effetti tromboċitopeniċi, dehru f’14 % tal-pazjenti li ngħataw TMZ.

Glijoma malinna rekurrenti jew progressiva

Fi provi kliniċi, l-aktar effetti mhux mixtieqa relatati mal-kura li seħħew ta’ spiss kienu disturbi gastro-intestinali, speċifikament tqalligħ (43 %) u rimettar (36 %). Dawn ir-reazzjonijet kienu normalment Grad 1 jew 2 (0 – 5 episodji ta’ rimettar f’24 siegħa) u jew waqfu waħidhom jew kienu kontrollati b’terapija kontra t-tqalligħ standard. Il-frekwenza ta’ tqalligħ sever u rimettar kienet 4 %.

Tabella 5 tinkludi reazzjonjiet avversi li kienu rrappurtati fi provi kliniċi għall-glijoma malinna rikurrenti jew progressiva u wara t-tqegħid fis-suq ta’ Temodal.

Tabella 5. Reazzjonijiet avversi f’pazjenti bi glijoma malinna rikurrenti jew progressiva

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Rari:

Infezzjonijiet opportunistiċi, inkluż PCP

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

 

 

 

Komuni ħafna:

Newtropenija jew limfopenija (grad 3-4),

 

tromboċitopenija (grad 3-4)

Mhux komuni

Panċitopenija, anemija (grad 3-4), lewkopenija

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

 

 

 

Komuni ħafna:

Anoressja

 

 

Komuni:

Telf tal-piż

Disturbi fis-sistema nervuża

 

 

 

Komuni ħafna:

Uġigħ ta’ ras

 

 

Komuni:

Ngħas, sturdament, parasteżija

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

 

 

Komuni:

Qtugħ ta’ nifs

Disturbi gastro-intestinali

 

 

 

Komuni ħafna:

Rimettar, tqalligħ, stitikezza

 

 

Komuni:

Dijarea, uġigħ addominali, dispepsja

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

 

Komuni:

Raxx, ħakk, alopeċja

Rari ħafna:

Erythema multiforme, eritroderma, urtikarja,

 

eksantema

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

 

 

Komuni ħafna:

Għeja

Komuni:

Deni, astenja, tertir, tħossok ma tiflaħx, uġigħ,

 

perverżjoni tat-togħma

Rari ħafna:

Reazzjonijiet allerġiċi, inkluża anafilassi, anġjoedima

Riżultati tal-laboratorju

Tromboċitopenija u newtropenija ta’ Grad 3 jew 4 seħħew f’19 % u 17 %, rispettivament, tal-pazjenti kkurati għal glijoma malinna. Minħabba f’hekk kellhom jittieħdu l-isptar u/jew kellu jitwaqqaf TMZ

f’8 % u 4 %, rispettivament. Majelosuppressjoni setgħet tkun imbassra (normalment fl-ewwel ftit ċikli, bl-aktar punt baxx ma’ jum 21 u jum 28), u l-irkupru kien mg ħaġġel, normalment fi żmien

1-2 ġimgħat. Ma kienx hemm sinjali ta’ majelosuppressjoni kumulattiva. It-tromboċitopenija żżid ir- riskju ta’ emorraġija, u meta jkun hemm newtropenija jew lewkopenija jkun hemm riskju akbar ta’ infezzjoni.

Sess

F’analiżi bil-farmakokinetiċi ta’popolazzjoni fl-esperjenza bi prova klinika kien hemm 101 mara u 169 raġel li għalihom il-valuri l-aktar baxxi tan-newtrofili kienu disponibbli u 110 mara u 174 raġel li għalihom il-valuri l-aktar baxxi tal-plejtlets kienu disponibbli. Kien hemm rati ogħla ta’ newtropenija ta’ Grad 4 (ANC < 0.5 x 109/l), 12 % vs 5 %, u tromboċitopenija (< 20 x 109/l), 9 % vs 3 % fin-nisa vs l-irġiel fl-ewwel ċiklu tat-terapija. F’set ta’ dejta għal glijoma b’400 individwu, newtropenija ta’ Grad 4 seħħet fi 8 % tan-nisa vs 4 % ta’ l-irġiel u tromboċitopenija ta’ Grad 4 fi 8 % tan-nisa vs 3 % ta’ l-irġiel fl-ewwel ċiklu tat-terapija. Fi studju b’288 individwu bi glioblastoma multiforme li għadha kif ġiet iddijanjostikata, newtropenija ta’ Grad 4 seħħet fi 3 % tan-nisa vs 0 % tal-irġiel u tromboċitopenija ta’ Grad 4 seħħet f’1 % tan-nisa vs 0 % tal-irġiel fl-ewwel ċiklu tat-terapija.

Popolazzjoni pedjatrika

TMZ mill-ħalq ġie studjat f’pazjenti pedjatriċi (età ta’ 3-18-il sena) bi glijoma rikorrenti taz-zokk ċentrali tal-moħħ jew astroċitoma rikorrenti ta’ grad għoli, f’kors fejn ingħata kuljum għal 5 ijiem kull 28 jum. Għalkemm id-dejta hija limitata, it-tolleranza fit-tfal hija mistennija li tkun l-istess bħal dik fl- adulti. Is-sigurtà ta’ TMZ fi tfal ta’ taħt it-3 snin għadha ma ġietx stabbilita.

Esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Ir-reazzjonijiet avversi serji addizzjonali li ġejjin ġew identifikati waqt esponiment wara t-tqegħid fis- suq:

Tabella 6. Sommarju ta’ każijiet irrappurtati b’temozolomide fl-isfond ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet*

Mhux komuni:

infezzjoni b’cytomegalovirus, attivazzjoni mill-ġdid

 

ta’ infezzjonijiet bħal cytomegalovirus, u virus tal-

 

epatite B, meningoenċefalite ħerpetika

Disturbi tad-demm u tas-sistema

 

limfatika

 

Rari ħafna:

panċitopenija li tieħu fit-tul, anemija aplastika

Neoplażmi beninni, malinni u dawk mhux speċifikati

 

 

Rari ħafna:

sindrome majelodisplastiku (MDS - myelodysplastic

 

syndrome), mard sekondarju malinn, inkluż lewkimja

 

majelojde

Disturbi fis-sistema endokrinarja*

 

 

 

Mhux komuni:

dijabete insipidus

 

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Rari ħafna:

pulmonite tal-interstizju/pulmonite, fibrożi tal-

 

pulmuni, insuffiċjenza respiratorja

Disturbi fil-fwied u fil-marrara*

 

Komuni:

jogħlew il-livelli tal-enzimi tal-fwied

 

 

Mhux komuni:

iperbilirubinimja, kolestasi, epatite, ħsara fil-fwied,

 

insuffiċjenza tal-fwied

Tabella 6. Sommarju ta’ każijiet irrappurtati b’temozolomide fl-isfond ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Rari ħafna:

nekrolisi tossika tal-ġilda, sindrome ta’ Stevens-

 

Johnson

Inkluż każijiet b’riżultat fatali

 

* Il-frekwenzi stmati kienu bbażati fuq provi kliniċi rilevanti.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi ssuspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Dożi ta’ 500, 750, 1,000, u 1,250 mg/m2 (doża totali kull ċiklu matul 5 ijiem) ġew evalwati klinikament f’pazjenti. Kien hemm limitazzjoni tad-doża minħabba tossiċita` ematoloġika li kienet irrappurtata ma’ kwalunkwe doża iżda hu mistenni li tkun aktar serja b’dożi aktar qawwija. Doża eċċessiva ta’ 10,000 mg (doża totali f’ċiklu wieħed, matul 5 ijiem) ittieħdet minn pazjent u r- reazzjonijiet avversi rrappurtati kienu panċitopenija, deni, kollass ta’ diversi organi u mewt. Hemm rapporti ta’ pazjenti li ħadu d-doża rrakkomandata għal aktar mill-5 ijiem tat-trattament (sa 64 jum) b’effetti avversi rrappurtati li jinkludu soppressjoni tal-mudullun, b’infezzjoni jew mingħajr infezzjoni, f’xi każijiet li kienu serji u fit-tul u li wasslu għall-mewt. Fil-każ ta’ doża eċċessiva, evalwazzjoni ematoloġika hija meħtieġa. Miżuri ta' appoġġ għandhom ikunu pprovduti kif meħtieġ.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Aġenti antineoplastiċi – alkylating agents oħra, kodiċi ATC L01A X03

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Temozolomide huwa triazene, li fil-pH fiżjoloġiku jinbidel malajr f’sustanza attiva monomethyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC). Huwa maħsub li ċ-ċitotossiċità ta’ monomethyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC) hija primarjament minħabba l-alkylation f’pożizzjoni O6 ta’ guanine, b’alkylation addizzjonali li sseħħ ukoll f’pożizzjoni N7. Ġrieħi ċitotossiċi li jiżviluppaw sussegwentement huma maħsuba li jinvolvu t-tiswija anormali tal-methyl adduct.

Effikaċja klinika u sigurtà

Glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata

Total ta’ 573 pazjent ġew randomised biex jirċievu jew TMZ + RT (n=287) jew RT waħdu (n=286). Il-pazjenti fil-fergħa ta’ TMZ + RT irċevew flimkien TMZ (75 mg/m2) darba kuljum, bdew fl-ewwel jum ta’ RT sa l-aħħar jum ta’ RT għal 42 jum (sa mhux aktar minn 49 jum). Dan kien segwit b’monoterapija ta’ TMZ (150 – 200 mg/m2) f’Jiem 1 – 5 ta’ kull ċiklu ta’ 28 jum sa 6 ċikli, bdew

4 ġimgħat wara li ntemmet r-RT. Pazjenti fil-fergħa tal-kontroll ingħataw RT biss. Terapija biex tilqa għall-pulmonite b’Pneumocystis jirovecii (PCP) kienet meħtieġa waqt it-terapija bl-RT u b’dik ikkombinata ma’ TMZ.

TMZ kien mogħti bħala terapija tas-salvataġġ fil-fażi ta’ follow-up f’161 pazjent mill-282 (57 %) fil- fergħa b’RT waħdu, u f’62 pazjent mill-277 (22 %) fil-fergħa ta’ TMZ + RT.

Il-proporzjon tal-periklu (HR) għas-sopravivenza ġenerali kienet ta’ 1.59 (95 % CI għal

HR=1.33 - 1.91) b’log rank p < 0.0001 favur il-fergħa ta’ TMZ. Il-probabilità stmata li jkun hemm sopravivenza ta’ sentejn jew aktar (26 % vs 10 %) hija ogħla għall-fergħa ta’ RT + TMZ. Iż-żieda ta’ TMZ flimkien ma’ RT, segwit b’TMZ waħdu fil-kura ta’ pazjenti bi glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata wasslet għal titjib fis-sopravivenza ġenerali (OS) b’mod statistikament sinifikanti meta mqabbel ma’ RT biss (Figura 1).

Figura 1 Kurvi Kaplan-Meier għas-sopravivenza ġenerali (popolazzjoni intent-to-treat)

Ir-riżultati mill-prova ma kinux konsistenti fis-sottogrupp ta’ pazjenti bi status baxx ta’ prestazzjoni (WHO PS=2, n=70), fejn is-sopravivenza globali u ż-żmien sal-progressjoni tal-marda kienu simili fiż- żewġ gruppi. Madankollu, ma jidhirx li hemm xi riskji li ma jistgħux jiġu aċċettati f’dan is-sottogrupp ta’ pazjenti.

Glijoma malinna rikorrenti jew progressiva

Dejta dwar l-effikaċja klinika f’pazjenti bi glioblastoma multiforme (Status ta’ prestazzjoni ta’ Karnofsky [KPS] 70), progressiva jew rikorrenti wara operazzjoni u RT, kienet ibbażata fuq żewġ provi kliniċi b’TMZ orali. Waħda kienet prova mhux komparattiva f’138 pazjent (29 % kienu rċevew il-kemoterapija qabel), u l-oħra kienet prova randomized kontrollata b’mod attiv ta’ TMZ vs procarbazine f’total ta’ 225 pazjent (67 % kienu rċivew trattament qabel bil-kemoterapija bbażata fuq nitrosourea). Fiż-żewġ provi, il-fini primarju kien is-sopravivenza mingħajr progressjoni (PFS) kif definita minn skans ta’ MRI jew mis-sistema newroloġika li tmur għall-agħar. Fl-istudju mhux komparattiv, il-PFS wara 6 xhur kien ta’ 19 %, is-sopravivenza mingħajr progressjoni medjana kienet ta’ 2.1. xhur, u l-medjan tas-sopravivenza totali kien ta’ 5.4 xhur. Ir-rata ta’ rispons oġġettiv (ORR) ibbażata fuq skans ta’ MRI kienet ta’ 8 %.

Fil-prova randomised ikkontrollata b’mod attiv, l-PFS ma’ 6 xhur kien akbar b’mod sinifikanti għal TMZ milli għal procarbazine (21 % vs 8 %, rispettivament – chi-square p = 0.008) bil-PFS medjan ta’ 2.89 u 1.88 xhur rispettivament (log rank p = 0.0063). Is-sopravivenza medjana kienet ta’ 7.34 u

5.66 xhur għal TMZ u procarbazine, rispettivament (log rank p = 0.33). Mas-6 xhur, il-porzjon tal- pazjenti li baqgħu ħajjin kien ogħla b’mod sinifikanti fil-fergħa ta’ TMZ (60 %) meta mqabbel mal- fergħa ta’ procarbazine (44 %) (chi-square p = 0.019). F’pazjenti li ngħataw il-kemoterapija qabel, il- benefiċċju kien indikat f’dawk b’KPS ta’ 80.

Tagħrif dwar iż-żmien meta l-istat newroloġiku mar għall-agħar iffavorixxa TMZ fuq procarbazine, kif għamel it-tagħrif dwar iż-żmien meta l-istatus ta’ prestazzjoni mar għall-agħar (tnaqqis għal KPS ta’ < 70 jew tnaqqis b’mill-inqas 30 punt). Iż-żminijiet medjani għall-progressjoni f’dawn l-endpoints varja minn 0.7 sa 2.1 xhur aktar għal TMZ milli għal procarbazine (log rank p = < 0.01 sa 0.03).

Astroċitoma anaplastika rikorrenti

Fi prova multiċentrika, prospettiva ta’ fażi II li evalwat is-sigurtà u l-effikaċja ta’ TMZ orali fit- trattament ta’ pazjenti b’astroċitoma anaplastika wara l-ewwel rikaduta, wara 6 xhur il-PFS kienet ta’ 46 %. Il-PFS medjana kienet ta’ 5.4 xhur. Il-medjan tas-sopravivenza totali kien ta’ 14.6 xhur. Ir-rata ta’ rispons, ibbażata fuq il-valutazzjoni tal-verifikatur ċentrali, kienet ta’ 35 % (13 CR u 43 PR) għall- popolazzjoni intent-to-treat (ITT) n=162 . Fi 43 pazjent, mard stabbli kien irrappurtat. Is-sopravivenza mingħajr eventi wara 6 xhur għall-popolazzjoni ITT kienet ta’ 44 % b’medjan ta’ sopravivenza mingħajr eventi ta’ 4.6 xhur, li kienet tixbah lir-riżultati tas-sopravivenza mingħajr progressjoni. Għall-popolazzjoni eliġibbli għall-istoloġija, ir-riżultati tal-effikaċja kienu simili. Li jintlaħaq rispons oġġettiv radjuloġiku jew li l-istat mingħajr progressjoni jinżamm, kien assoċjat ħafna ma’ kemm inżammet jew tjiebet il-kwalità tal-ħajja.

Popolazzjoni pedjatrika

TMZ orali kien studjat f’pazjenti pedjatriċi (età ta’ 3-18-il sena) bi glijoma rikorrenti taz-zokk ċentrali tal-moħħ jew b’astroċitoma rikorrenti ta’ grad għoli, f’kors mogħti kuljum għal 5 ijiem kull 28 jum. It- tolleranza għal TMZ hija simili għal dik tal-adulti.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

TMZ huwa idrolizzat b’mod spontanju fil-pH fiżjoloġika għall-ispeċi attiva, 3-methyl-(triazen-1-yl)imidazole-4-carboxamide (MTIC). MTIC huwa idrolizzat b’mod spontanju għal 5-amino-imidazole-4-carboxamide (AIC), intermedju magħruf fil-bijosintesi ta’ purine u aċidi nuklejiċi, u għal methylhydrazine, li hu maħsub li jkun l-ispeċi alkylating attiva. Iċ-ċitotossiċità ta’ MTIC huwa maħsub li ġejja primarjament mill-alkylation ta’ DNA l-aktar fil-pożizzjonijiet O6 u N7 ta’ guanine. L-esponiment għal MTIC u AIC relattiv għall-AUC ta’ TMZ huwa ~ 2.4 % u 23 %, rispettivament. In vivo it-t1/2 ta’ MTIC kien simili għal dak ta’ TMZ, 1.8 hr.

Assorbiment

Wara għoti orali lil pazjenti adulti, TMZ jiġi assorbit malajr, bl-ogħla konċentrazzjonijiet jintlaħqu anki 20 minuta wara li jkun ingħata (ħin medju bejn 0.5 u 1.5 sigħat). Wara li jingħata mill-ħalq, TMZ ittikkettat b’14C, il-medja tal-ammont ta’ 14C fl-ippurgar matul is-7 ijiem wara d-doża kienet 0.8% li tindika assorbiment komplet.

Distribuzzjoni

TMZ jeħel b’mod ħafif mal-proteini (10% sa 20%), u għalhekk mhux mistenni li jinteraġixxi ma’ sustanzi li jeħlu ħafna mal-proteini.

Studji PET fil-bniedem u dejta ta’ qabel l-użu kliniku jindikaw li TMZ jaqsam malajr mill-barriera ta’ bejn id-demm u l-moħħ u jinstab fis-CSF. Il-fatt li jippenetra fis-CSF kien konfermat f’pazjent wieħed; l-esponiment għal CSF ibbażata fuq l-AUC ta’ TMZ kien ta’ madwar 30 % ta’ dik fil-plażma, li huwa konsistenti mad-dejta mill-annimali.

Eliminazzjoni

Il-half-life (t1/2) fil-plażma hija ta’ madwar 1.8 sigħat. Il-mod ewlieni ta’ l-eliminazzjoni ta’ 14C huwa dak renali. Wara għoti orali, madwar 5 % sa 10 % tad-doża tiġi rkuprata mhux mibdula fl-awrina fuq medda ta’ 24 siegħa, u l-bqija tiġi eliminata bħala aċidu temozolomide, 5-aminoimidazole-4-carboxamide (AIC) jew metaboliti polari li ma ġewx identifikati.

Il-konċentrazzjonijiet tal-plażma jiżdiedu b’mod skond id-doża. It-tneħħija tal-plażma, il-volum tad- distribuzzjoni u l-half-life huma indipendenti mid-doża.

Popolazzjonijiet speċjali

Analiżi tal-farmakokinetika ta’ TMZ ibbażata fuq il-popolazzjoni wrew li t-tneħħija mill-plażma ta’ TMZ kienet indipendenti mill-età, funzjoni tal-kliewi jew l-użu tat-tabakk. Fi studju farmakokinetiku separat, il-profili farmakokinetiċi tal-plażma f’pazjenti b’indeboliment ħafif sa moderat tal-fwied kienu jixbhu lil dawk osservati f’pazjenti b’funzjoni tal-fwied normali.

Pazjenti pedjatriċi kellhom AUC ogħla minn dak ta’ pazjenti adulti; madankollu, id-doża massima ttollerata (MTD) kienet ta’ 1,000 mg/m2 kull ċiklu kemm fit-tfal u kemm fl-adulti.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Studi dwar l-effett tossiku minn ċiklu wieħed (dożaġġ ta’ 5 ijiem, 23 jum mingħajr trattament), 3- u 6-ċikli kienu magħmula fuq firien u klieb. It-targits primarji tat-tossiċità inkludew il-mudullun, is- sistema limforetikulari, it-testikoli u l-apparat gastro-intestinali u, f’dożi aktar qawwija, li kkaġunaw il-mewt lil 60 % sa 100 % tal-firien u l-klieb ittestjati, seħħet deġenerazzjoni tar-retina. Kien hemm evidenza li l-biċċa l-kbira tat-tossiċità kienet riversibbli, ħlief f’eventi avversi fis-sistema riproduttiva ta’ l-irġiel u fid-deġenerazzjoni tar-retina. Madankollu, minħabba li d-dożi implikati fid- deġenerazzjoni tar-retina kienu fil-medda tad-doża li tikkaġuna l-mewt, u l-ebda effett komparabbli ma kien osservat fi studji kliniċi, din is-sejba ma kinetx ikkunsidrata li għandha rilevanza klinika.

TMZ huwa aġent alkylating embrijotossiku, teratoġeniku, u ġenotossiku. TMZ huwa aktar tossiku għall-firien u għall-klieb milli għall-bnedmin, u d-doża klinika tqarreb lejn id-doża minima li tikkaġuna l-mewt fil-firien u fil-klieb. It-tnaqqis fil-lewkoċiti u fil-plejtlets relatat mad-doża jidher li huwa indikatur sensittiv tat-tossiċità. Varjetà ta’ neoplażmi, li jinkudu karċinomi mammarji, keratokantoma tal-ġilda u basal cell adenoma kienu osservati fi studju ta’ 6-ċikli fuq il-firien, filwaqt li l-ebda tumuri jew tibdil pri-neoplastiku ma kien evidenti fi studji fuq il-klieb. Il-firien jidhru li huma partikularment sensittivi għall-effetti onkoġeniċi ta’ TMZ, bl-ewwel tumuri li jseħħu fi żmien 3-xhur mill-bidu tad-dożaġġ. Il-perijodu ta’ latency huwa qasir ħafna, anke għal alkylating agent.

Ir-riżultati ta’ chromosome aberration tests ta’ l-Ames/salmonella u l-Limfoċit tad-Demm Periferali Uman (HPBL) urew rispons pożittiv għall-mutaġeniċità.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Kontenut tal-kapsula: anhydrous lactose, colloidal anhydrous silica,

sodium starch glycolate tip A, tartaric acid,

stearic acid.

Qoxra tal-kapsula: gelatin,

titanium dioxide (E 171), sodium lauril sulfate, yellow iron oxide (E 172)

Linka tal-istampar:shellac, propylene glycol,

ilma purifikat, ammonium hydroxide, potassium hydroxide, black iron oxide (E 172).

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

L-għamla tal-flixkun

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 30 C

Aħżen fil-flixkun oriġinali sabiex tilqa’ mill-umdità. Żomm il-flixkun magħluq sewwa.

L-għamla tal-qratas

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 30 C

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

L-għamla tal-flixkun

Fliexken tal-ħġieġ kannella jagħti fl-oranġjo tat-Tip I b’għeluq tal-polypropylene li ma jinfetaħx mit- tfal u li fihom 5 jew 20 kapsula iebsa.

Il-kartuna fiha flixkun wieħed.

Għamla tal-qratas

Il-qratas huma magħmula minn polyethylene lineari ta’ densità baxxa (saff ta’ ġewwa nett), aluminju u polyethylene terephthalate.

Kull qartas fih kapsula iebsa 1 u jingħata f’kartuna tal-kardbord.

Il-kartuna fiha 5 jew 20 kapsula iebsa, issiġillati b’mod individwali fi qratas.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Il-kapsuli m’għandhomx jinfetħu. Jekk il-kapsula tiġrilha l-ħsara, il-kuntatt tat-trab li jkun fiha mal- ġilda jew mal-membrani mukużi għandu jiġi evitat. Jekk Temodal jiġi f’kuntatt mal-ġilda jew mal- mukuża, għandu jiġi maħsul mill-ewwel u sew bis-sapun u bl-ilma.

Il-pazjenti għandhom jingħataw parir bex iżommu l-kapsuli fejn ma jidhrux u ma jintlaħqux mit-tfal, l-aħjar f’armarju maqful. Jekk jibilgħuh b’mod aċċidentali jista’ joqtolhom.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/98/096/003

EU/1/98/096/004

EU/1/98/096/013

EU/1/98/096/014

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 26 ta’ Jannar, 1999

Data tal-aħħar tiġdid: 26 ta’ Jannar, 2009

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni ddettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Temodal 100 mg kapsuli ibsin

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kapsula iebsa fiha 100 mg ta’ temozolomide.

Eċċipjent b’effett magħruf:

Kull kapsula iebsa fiha 175.7 mg anhydrous lactose.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Kapsula iebsa (kapsula).

Il-kapsuli ibsin għandhom naħa bajda opaka, b’għatu opak roża, u ttimbrati b’inka sewda. L-għatu huwa ttimbrat b’“Temodal”. In-naħa l-oħra hija ttimbrata b’“100 mg”, il-logo ta’ Schering-Plough u żewġ strixxi.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Temodal huwa indikat għall-kura ta’:

-pazjenti adulti bi glioblastoma multiforme li tkun għadha kemm ġiet iddijanjostikata flimkien ma’ radjuterapija (RT) u wara bħala monoterapija

-tfal minn tliet snin ’il fuq, adolexxenti, u pazjenti adulti bi glijoma malinna, bħal glioblastoma multiforme jew astroċitoma anaplastika, li jerġgħu jirkadu jew ikollhom avvanz tal-marda wara li tkun ingħatat terapija standard.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Temodal għandu jiġi preskritt biss minn tobba b’esperjenza fil-kura onkoloġika ta’ tumuri tal-moħħ.

Kura anti-emetika tista’ tingħata (ara sezzjoni 4.4).

Pożoloġija

Pazjenti adulti li jkunu għadhom kif ġew iddijanjostikati bi glioblastoma multiforme

Temodal jingħata flimkien ma’ radjuterapija fokali (fażi konkomitanti) segwit b’mhux aktar minn 6 ċikli b’monoterapiji ta’ temozolomide (TMZ) (fażi ta’ monoterapija).

Fażi meta jingħataw flimkien

TMZ jingħata mill-ħalq b’doża ta’ 75 mg/m2 kuljum għal 42 jum flimkien ma’ radjuterapija fokali (60 Gy mogħtija fi 30 frazzjoni). Mhux irrakkomandat li jitnaqqsu d-dożi, iżda ttardjar jew waqfien tal-għoti ta’ TMZ għandu jiġi deċiż kull ġimgħa skont kriterji ta’ tossiċità ematoloġika u dik mhux ematoloġika. L-għoti ta’ TMZ jista’ jitkompla fil-perijodu ta’ 42 jum meta jkunu qed jingħataw flimkien (sa 49 jum) jekk jintlaħqu l-kundizzjonijiet kollha li ġejjin:

-għadd assolut tan-newtrofili (ANC) ≥ 1.5 x 109/l

-għadd tat-tromboċiti ≥ 100 x 109/l

-tossiċità mhux ematoloġika ta’ kriterju komuni tat-tossiċità (CTC) ta’ ≤ Grad 1 (ħlief għal

alopeċja, tqalligħ u rimettar).

Waqt il-kura, l-għadd komplet tad-demm għandu jinkiseb kull ġimgħa. L-għoti ta’ TMZ għandu jitwaqqaf għal xi żmien jew għal kollox waqt il-fażi meta jkunu qed jingħataw flimkien skont il- kriterji ta’ tossiċità ematoloġika u mhux ematoloġika kif jidher f’Tabella 1.

Tabella 1. It-twaqqif momentanju jew definit tad-dożi ta’ TMZ meta jkunu qed jingħataw flimkien ir-radjuterapija u TMZ

Tossiċità

Twaqqif momentanju ta’

Twaqqif definit ta’ TMZ

 

TMZ a

 

Għadd assolut tan-newtrofili

0.5 u < 1.5 x 109/l

< 0.5 x 109/l

Għadd tat-tromboċiti

10 u < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

Tossiċità mhux ematoloġika ta’ CTC

 

 

(ħlief għal alopeċja, tqalligħ, rimettar)

CTC Grad 2

CTC Grad 3 u 4

a:Il-kura b’TMZ mogħti b’mod konkomitanti tista’ titkompla meta jintlaħqu dawn il-kondizzjonijiet kollha li ġejjin: għadd assolut tan-newtrofili 1.5 x 109/l; għadd tat-tromboċiti 100 x 109/l; tossiċità mhux ematoloġika ta’ CTC ta’Grad 1 (ħlief għal alopeċja, tqalligħ, rimettar).

Fażi ta’ Monoterapija

Erba’ ġimgħat wara li ntemmet il-fażi konkomitanti ta’ TMZ + RT, TMZ ikompli jingħata sa 6 ċikli ta’ kura b’monoterapija. Id-doża f’Ċiklu 1 (monoterapija) hija 150 mg/m2 darba kuljum għal 5 ijiem segwiti minn 23 jum mingħajr kura. Fil-bidu ta’ Ċiklu 2, id-doża tiżdied għal 200 mg/m2 jekk it- tossiċità mhux ematoloġika CTC għal Ċiklu 1 huwa Grad ≤ 2 (ħlief għal alopeċja, tqalligħ u rimettar), jekk l-għadd assolut tan-newtrofili (ANC) jkun ≥ 1.5 x 109/l, u l-għadd tat-tromboċiti jkun

≥ 100 x 109/l. Jekk id-doża ma tkunx ġiet miżjuda ma’ Ċiklu 2, m’għandux ikun hemm żieda fid-doża fiċ-ċikli ta’ wara. Ladarba d-doża tkun ġiet miżjuda, tinżamm għal 200 mg/m2 kuljum fl-ewwel 5 ijiem ta’ kull ċiklu li jkun imiss ħlief jekk isseħħ tossiċità. It-tnaqqis u t-twaqqif tad-dożi waqt il-fażi ta’ monoterapija għandhom isiru skond f’Tabelli 2 u 3.

Waqt il-kura, l-għadd komplet tad-demm għandu jinkiseb f’Jum 22 (21 jum wara l-ewwel doża ta’ TMZ). Id-doża għandha titnaqqas jew l-għoti jitwaqqaf skont Tabella 3.

Tabella 2. Il-livelli tad-doża ta’ TMZ għall-kura bħala monoterapija

Livell tad-doża Doża ta’ TMZKummenti (mg/m2/jum)

–1

Tnaqqis għal tossiċità li kienet seħħet qabel

Doża waqt Ċiklu 1

Dożi waqt Ċikli 2-6 jekk ma jkunx hemm tossiċità

Tabella 3. Tnaqqis jew twaqqif tad-doża ta’ Temodal waqt kura b’monoterapija

TossiċitàNaqqas TMZ b’livell ta’Waqqaf TMZ doża 1a

Għadd assolut tan-newtrofili

< 1.0 x 109/l

Ara n-nota b ta’ taħt

Għadd tat-tromboċiti

< 50 x 109/l

Ara n-nota b ta’ taħt

Tossiċità mhux ematoloġika ta’ CTC (ħlief

 

CTC Grad 4b

għal alopeċja, tqalligħ, rimettar)

CTC Grad 3

a:Livelli tad-doża ta’ TMZ huma elenkati f’Tabella 2.

b:TMZ għandu jitwaqqaf jekk:

Livell tad-doża -1 (100 mg/m2) jibqa jirriżulta f’tossiċità inaċċettabbli

L-istess tossiċità mhux ematoloġika ta’ Grad 3 (ħlief għal alopeċja, tqalligħ, rimettar) terġa tiġri wara tnaqqis fid-doża

Pazjenti adulti u pedjatriċi minn 3 snin ’il fuq bi glijoma malinna rikorrenti jew progressiva:

Ċiklu ta’ kura jikkonsisti fi 28 jum. F’pazjenti li qabel ma kinux ikkurati bil-kimoterapija, TMZ jittieħed mill-ħalq f’doża ta’ 200 mg/m2 darba kuljum għall-ewwel 5 ijiem, segwiti minn 23 jum ta’ waqfien mill-kura (total ta’ 28 jum). F’pazjenti li qabel kienu kkurati bil-kimoterapija, id-doża tal-bidu

hija 150 mg/m2 darba kuljum, li tkun miżjuda fit-tieni ċiklu għal 200 mg/m2 kuljum, għal 5 ijiem jekk ma jkunx hemm tossiċità ematoloġika (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjonijiet speċjali

Popolazzjoni pedjatrika

F’pazjenti ta’ 3 snin jew akbar, TMZ jintuża biss f’każ ta’ glijoma malinna rikurrenti jew progressiva. L-esperjenza f’dawn it-tfal hija limitata ħafna (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1). Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ TMZ fit-tfal ta’ taħt it-3 snin ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli.

Pazjenti b’indeboliment epatiku jew renali

Il-farmakokinetika ta’ TMZ kienet kumparabbli f'pazjenti b’funzjoni epatika normali u f’dawk b’indeboliment epatiku ħafif jew moderat. M’hemmx informazzjoni disponibbli dwar l-għoti ta’ TMZ f’pazjenti b’indeboliment epatiku serju (Child’s Class C) jew b’indeboliment renali. Ibbażat fuq il- karatteristiċi tal-farmakokinetika ta’ TMZ, tnaqqis fid-doża x’aktarx li ma jkunx meħtieġ f’pazjenti b’indeboliment epatiku serju jew kwalunkwe grad ta’ indeboliment renali. Madankollu, attenzjoni hi meħtieġa meta TMZ jingħata f’dawn il-pazjenti.

Pazjenti anzjani

Ibbażat fuq analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni f’pazjenti ta’ età bejn 19-78 sena, it-tneħħija ta’ TMZ mhijiex affettwata mill-età. Madankollu, jidher li pazjenti anzjani (>70 sena) għandhom riskju akbar li jkollhom newtropenija u tromboċitopenija (ara sezzjoni 4.4).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Temodal kapsuli ibsin għandhom jittieħdu meta wieħed ikun sajjem.

Il-kapsuli għandhom jinbelgħu sħaħ ma’ tazza ilma u m’għandhomx jiftħuhom jew jomgħoduhom.

Jekk ir-rimettar iseħħ wara l-għoti tad-doża, it-tieni doża m’għandhiex tingħata dakinhar.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

Sensittività eċċessiva għal dacarbazine (DTIC).

Majelosoppressjoni severa (ara sezzjoni 4.4).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Infezzjonijiet opportunistiċi u attivazzjoni mill-ġdid ta’ infezzjonijiet

Ġew osservati infezzjonijiet opportunistiċi (bħal pnewmonja kkawżata minn Pneumocystis jirovecii) u attivazzjoni mill-ġdid ta’ infezzjonijiet (bħal HBV, CMV) waqt il-kura b’TMZ (ara sezzjoni 4.8).

Meningoenċefalite ħerpetika

Fʼkażijiet taʼ wara t-tqegħid fis-suq, kienet osservata meningoenċefalite ħerpetika (inklużi każijiet fatali) f'pazjenti li kienu qed jingħataw TMZ fʼkombinazzjoni maʼ radjuterapija, inklużi każijiet ta' għoti konkomitanti taʼ sterojdi.

Pnewmonja bi Pneumocystis jirovecii

Pazjenti li ngħataw TMZ flimkien ma’ RT fi prova gwida għall-iskeda mtawla ta’ 42 jum intwerew li kellhom riskju partikolari li taqbadhom pulmonite b’ Pneumocystis jirovecii (PCP). Għalhekk, hija meħtieġa profilassi kontra PCP għall-pazjenti kollha li jkunu qegħdin jirċievu TMZ flimkien ma’ RT għall-kors ta’ 42 jum (b’massimu ta’ 49 jum), irrispettivament mill-għadd tal-limfoċiti. Jekk isseħħ limfopenija, huma għandhom jibqgħu għaddejjin bil-profilassi sakemm jirkupraw mil-limfopenija għal grad ≤ 1.

Jista’ jkun hemm aktar każijiet ta’ PCP meta TMZ jingħata għal kors itwal. Madankollu, il-pazjenti kollha li qed jirċievu TMZ, l-aktar dawk li qed jirċievu sterojdi, għandhom jinżammu taħt osservazzjoni mill-qrib għall-PCP, ikun xi jkun il-kors. Każijiet ta’ insuffiċjenza respiratorja fatali kienu rrappurtati f’pazjenti li jużaw TMZ, speċjalment flimkien ma’ dexamethasone jew sterojdi oħrajn.

HBV

Kienet irrappurtata epatite minħabba l-attivazzjoni mill-ġdid tal-virus tal-epatite B (HBV - hepatitis B virus), li f’xi każijiet wasslet għall-mewt. Għandhom jiġu kkonsultati esperti fuq mard tal-fwied qabel tinbeda l-kura f’pazjenti b’seroloġija pożittiva għall-epatite B (inkluż dawk b’mard attiv). Waqt il-kura l-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati u mmaniġġjati kif xieraq.

Tossiċità fil-fwied

Ħsara fil-fwied, li tinkludi insuffiċjenza fatali tal-fwied, kienet irrappurtata f’pazjenti kkurati b’TMZ (ara sezzjoni 4.8). Testijiet tal-funzjoni tal-fwied fil-linja bażi għandhom isiru qabel il-bidu tal-kura. Jekk dawn ma jkunux normali, it-tobba għandhom jistmaw il-benefiċċju u r-riskju qabel ma jibdew temozolomide, inkluża l-possibbiltà ta’ insuffiċjenza fatali tal-fwied. Għall-pazjenti fuq ċiklu ta’ kura ta’ 42 jum it-testijiet tal-funzjoni tal-fwied għandhom jiġu ripetuti f’nofs dan iċ-ċiklu. Għall-pazjenti kollha, it-testijiet tal-funzjoni tal-fwied għandhom jiġu ċċekkjati wara kull ċiklu ta’ kura. Għall- pazjenti b’anormalitajiet sinifikanti fil-funzjoni tal-fwied, it-tobba għandhom jistmaw il-benefiċċju u r-riskju li jkomplu l-kura. Tossiċità fil-fwied tista’ sseħħ diversi ġimgħat jew aktar wara l-aħħar kura b’temozolomide.

Tumuri malinni

Każijiet ta’ sindrome majelodisplastika u tumuri sekondarji, inkluża lewkimja majelojde kienu irrappurtati b’mod rari ħafna (ara sezzjoni 4.8).

Terapija kontra t-tqalligħ

Dardir u rimettar iseħħu b’mod komuni ħafna b’TMZ.

Terapija kontra t-tqalligħ tista’ tingħata qabel jew wara li jingħata TMZ.

Pazjenti adulti bi glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata

Kura biex tilqa’ għat-tqalligħ hija rrakkomandata qabel l-ewwel doża tal-fażi konkomitanti u hija rrakkomandata ħafna waqt il-fazi b’monoterapija.

Pazjenti bi glijoma malinna rikorrenti jew progressiva

Pazjenti li fiċ-ċikli ta’ kura li ngħataw qabel irrimettew ħafna (Grad 3 jew 4) jista’ jkollhom bżonn kura kontra t-tqalligħ.

Parametri tal-laboratorju

Pazjenti kkurati b’TMZ jista’ jkollhom majelosoppressjoni, inkluż panċitopenija għal tul ta’ żmien, li tista’ twassal għal anemija aplastika, li f’xi każijiet kellha riżultat fatali. F’xi każijiet, esponiment fl- istess ħin għal prodotti mediċinali assoċjati ma’ anemija aplastika, inkluż carbamazepine, phenytoin, u sulfamethoxazole/trimethoprim, jikkumplika l-valutazzjoni. Qabel id-dożaġġ, dawn il-parametri tal- laboratorji li ġejjin iridu jintlaħqu: ANC 1.5 x 109/l u għadd tal-plejtlets 100 x 109/l. Għadd komplet tad-demm għandu jinkiseb fit-22 jum (21 jum wara l-ewwel doża) jew sa 48 siegħa minn dak il-jum, u kull ġimgħa sakemm l-ANC ikun >1.5 x 109/l u l-għadd tal-plejtlets ikun >100 x 109/l. Jekk l-ANC jaqa’ għal < 1.0 x 109/l jew l-għadd tal-plejtlets ikun < 50 x 109/l waqt xi ċiklu, iċ-ċiklu li jmiss għandu jitnaqqas b’livell wieħed ta’ doża (ara sezzjoni 4.2). Il-livelli tad-doża jinkludu 100 mg/m2, 150 mg/m2, u 200 mg/m2. L-inqas doża rrikkmandata hija ta’ 100 mg/m2.

Popolazzjoni pedjatrika

M’hemmx esperjenza klinika bl-użu ta’ TMZ fi tfal li għandhom inqas minn 3 snin. Esperjenza fi tfal akbar u adolexxenti hija limitata ħafna (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.1).

Pazjenti anzjani (> 70 sena)

Pazjenti anzjani jidhru li huma f'riskju akbar li jkollhom newtropenija u tromboċitopenija, meta mqabbla ma’ pazjenti iżgħar. Għalhekk, attenzjoni speċjali trid tingħata meta TMZ jingħata lill- pazjenti anzjani.

Pazjenti rġiel

Irġiel li qed ikunu ttrattati b’TMZ huma kunsiljati biex ma jkollhomx tfal sa 6 xhur wara li jkunu irċievew l-aħħar doża u biex jieħdu parir dwar il-krijokonservazzjoni ta’ l-isperma qabel it-trattament (ara sezzjoni 4.6).

Lactose

Dan il-prodott mediċinali fih lactose. Pazjenti li għandhom problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-galactose, nuqqas ta’ Lapp lactase jew assorbiment ħażin ta’ glucose-galactose m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Fi studju separat ta’ fażi I, l-għoti ta’ TMZ ma’ ranitidine ma bidilx il-grad ta’ assorbiment ta’ temozolomide jew l-esponiment għall-metabolit attiv tiegħu monomethyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC).

L-għoti ta’ TMZ mal-ikel irriżulta fi tnaqqis ta’ 33 % fis-Cmax u fi tnaqqis ta’ 9 % fl-erja taħt il-kurva (AUC).

Billi ma jistax ikun eskluż li t-tibdil f’Cmax huwa klinikament sinifikanti, TMZ għandu jittieħed mingħajr ikel.

Ibbażat fuq analiżi tal-farmakokinetika tal-popolazzjoni fi provi ta’ fażi II, l-għoti flimkien ta’ dexamethasone, prochlorperazine, phenytoin, carbamazepine, ondansetron, antagonisti tar-riċettur ta’ l-H2, jew phenobarbital ma biddlux it-tneħħija ta’ TMZ. L-għoti flimkien ma’ valproic acid kien assoċjat ma’ tnaqqis żgħir iżda statistikament rilevanti fit-tneħħija ta’ TMZ.

Ma saru l-ebda studji biex jiddeterminaw l-effett ta’ TMZ fuq il-metaboliżmu jew l-eliminazzjoni ta’ prodotti mediċinali oħra. Madankollu, billi TMZ ma jgħaddix minn metaboliżmu tal-fwied u ma tantx jeħel mal-proteini tad-demm, x’aktarx li ma jaffettwax il-farmakokinetiċi ta’ prodotti mediċinali oħra (ara sezzjoni 5.2).

L-użu ta’ TMZ flimkien ma’ sustanzi majelosoppressivi oħra jista’ jżid il-possibilità ta’ majelosoppressjoni.

Popolazzjoni pedjatrika

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss f’adulti.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx dejta dwar nisa tqal. Fi studji ta’ qabel l-użu kliniku fuq firien u fniek li kienu qed jirċievu 150 mg/m2 TMZ, intwerew teratoġeniċità u/jew effett tossiku fuq il-fetu (ara sezzjoni 5.3).

Temodal m’għandux jingħata lil nisa tqal. Jekk l-użu waqt it-tqala jkun ikkunsidrat, il-pazjenta għandha tkun infurmata dwar ir-riskju potenzjali għall-fetu.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk TMZ jiġix eliminat fil-ħalib tas-sider tal-bniedem; għalhekk, it-treddigħ għandu jitwaqqaf waqt il-kura b’TMZ.

Nisa li jistgħu joħorġu tqal

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jingħataw parir biex jużaw kontraċettiv effettiv biex jevitaw it- tqala waqt li jkunu qed jieħdu TMZ.

Fertilità tar-raġel

TMZ jista’ jkollu effetti ġenotossiċi. Għalhekk, irġiel li qed ikunu ttrattati għandhom ikunu kkunsiljati biex ma jkollhomx tfal sa 6 xhur wara l-aħħar doża, u biex jieħdu parir dwar il-krijokonservazzjoni ta’ l-isperma qabel il-kura minħabba l-possibbiltà ta’ infertilità irreversibbli minħabba t-terapija b’TMZ.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

TMZ għandu effett żgħir fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni minħabba għeja kbira u ngħas (ara sezzjoni 4.8).

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Esperjenza mill-provi kliniċi

F’pazjenti kkurati b’TMZ, kemm kombinat ma’ RT, kif ukoll bħala monoterapija wara RT għal glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata, jew bħala monoterapija f’pazjenti bi glijoma rikorrenti jew progressiva, ir-reazzjonijiet avversi komuni ħafna rrappurtati kienu simili: tqalligħ, rimettar, stitikezza, anoressija, uġigħ ta’ ras u għeja. Aċċessjonijiet kienu rrappurtati b’mod komuni ħafna f’pazjenti bi glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata li kienu qed jirċievu monoterapija, u raxx kien irrappurtat b’mod komuni ħafna f’pazjenti bi glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata li kienu qed jirċievu TMZ flimkien ma’ RT kif ukoll bħala monoterapija, u b’mod komuni fi glijoma rikorrenti. Il-biċċa l-kbira tar-reazzjonijiet ematoloġiċi avversi kienu rrappurtati b’mod komuni jew komuni ħafna fiż-żewġ indikazzjonijiet (Tabelli 4 u 5); il-frekwenza tas-sejbiet tal-laboratorju ta’ grad 3-4 tidher wara kull tabella.

Fit-tabelli, l-effetti mhux mixtieqa huma klassifikati skont is-Sistema tal-Klassifika tal-Organi u l- frekwenza. Il-gruppi tal-frekwenza huma mqassma skont il-konvenzjoni li ġejja: Komuni ħafna (≥ 1/10); Komuni (≥ 1/100 sa < 1/10); Mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100); Rari (≥1/10,000 sa <1/1,000); Rari ħafna (<1/10,000). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skont kemm huma serji, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata

Tabella 4 turi effetti avversi li ħarġu mal-kura f’pazjenti li jkunu għadhom kif ġew iddijanjostikati bi glioblastoma multiforme waqt il-fażijiet ta’ terapija konkomitanti u monoterapija.

Tabella 4. Kundizzjonijiet li ħarġu mill-kura meta ngħataw flimkien u meta ngħata waħdu f’pazjenti bi glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata

Sistema tal-

TMZ + RT flimkien

TMZ waħdu

klassifika tal-organi

n=288*

n=224

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

 

 

 

 

Komuni:

Infezzjoni, Herpes simplex, infezzjoni

Infezzjoni, kandidijasi fil-ħalq

 

tal-ġerħa, farinġite, kandidijasi fil-ħalq

 

Mhux komuni:

 

Herpes simplex, herpes zoster,

 

 

sintomi bħal ta’ l-influwenza

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

 

 

 

 

Komuni:

Newtropenija, tromboċitopenija,

Newtropenija bid-deni,

 

limfopenija, lewkopenija

tromboċitopenija, anemija,

 

 

lewkopenija

Mhux komuni:

Newtropenija bid-deni, anemija

Limfopenija, petekje

Disturbi fis-sistema endokrinarja

 

 

 

 

Mhux komuni:

Cushingoid

Cushingoid

 

 

 

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Anoressja

Anoressja

 

 

 

Komuni:

Ipergliċemija, tnaqqis tal-piż

Tnaqqis tal-piż

 

 

 

Mhux komuni:

Ipokalimja, żieda ta’ alkaline

Ipergliċemija, żieda fil-piż

 

phosphatase, żieda fil-piż

 

Disturbi psikjatriċi

 

 

 

 

 

Komuni:

Ansjetà, burdati emozzjonali, nuqqas ta’

Ansjetà, dipressjoni, burdati

 

rqad

emozzjonali, nuqqas ta’ rqad

Mhux komuni:

Aġitazzjoni, apatija, disturbi fl-imġiba,

Alluċinazzjoni, amnesija

 

dipressjoni, alluċinazzjoni

 

Disturbi fis-sistema nervuża

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Uġigħ ta’ ras

Konvulżjonijiet, uġigħ ta’ ras

 

 

 

Tabella 4. Kundizzjonijiet li ħarġu mill-kura meta ngħataw flimkien u meta ngħata waħdu f’pazjenti bi glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata

Sistema tal-

TMZ + RT flimkien

TMZ waħdu

klassifika tal-organi

n=288*

n=224

Komuni:

Konvulżjonijiet, tnaqqis tal-konxjetà,

Emipareżi, afażia, telf ta’ l-

 

ngħas, afażja, telf ta’ l-ekwilibriju,

ekwilibriju, ngħas, konfużjoni,

 

sturdament, konfużjoni, indeboliment

sturdament, indeboliment tal-

 

tal-memorja, indeboliment tal-

memorja, indeboliment tal-

 

konċentrazzjoni, newropatija,

konċentrazzjoni, disfażja, disturbi

 

parasteżija, ma jitkellmux tajjeb, tregħid

newroloġiċi (NOS), newropatija,

 

 

newropatija periferali, parasteżija,

 

 

ma jitkellmux tajjeb, tregħid

Mhux komuni:

Status epilepticus, disturbi

Emipleġja, atassja, koordinament

 

ekstrapiramidali, emipareżi, atassja,

anormali, mixja mhux normali,

 

għarfien imxekkel, disfażja, mixja mhux

iperesteżija, disturbi sensorjali

 

normali, iperesteżija, ipoesteżija,

 

 

disturbi newroloġiċi (NOS),

 

 

newropatija periferali

 

Disturbi fl-għajnejn

 

 

 

 

 

Komuni:

Vista mċajpra

Difett fil-kamp viżiv, vista mċajpra,

 

 

diplopja

Mhux komuni:

Emijanopja, il-vista ma tibqax ċara,

Il-vista ma tibqax ċara, uġigħ fl-

 

disturbi viżwali, difett fil-kamp viżiv,

għajnejn, għajnejn xotti

 

uġigħ fl-għajnejn

 

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema labirintika

 

 

 

 

Komuni:

Is-smigħ jonqos

Is-smigħ jonqos, tisfir fil-widnejn

 

 

 

Mhux komuni:

Otitis media, tisfir fil-widnejn,

Telf tas-smigħ, vertigo, uġigħ fil-

 

iperakużis, uġigħ fil-widnejn

widnejn

Disturbi fil-qalb

 

 

 

 

 

Mhux komuni

Palpitazzjonijiet

 

 

 

 

Disturbi vaskulari

 

 

 

 

 

Komuni:

Emorraġija, edima, edima fir-riġlejn

Emorraġija, deep vein trombosis,

 

 

edima fir-riġlejn

Mhux komuni:

Emorraġija ċerebrali, pressjoni għolja

Emboliżmu fil-pulmun, edima,

 

 

edima periferali

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

 

 

 

Komuni:

Qtugħ ta’ nifs, sogħla

Qtugħ ta’ nifs, sogħla

 

 

 

Mhux komuni:

Pulmonite, infezzjoni fil-parti ta’ fuq

Pulmonite, sinusite, infezzjoni fil-

 

tal-apparat respiratorju, imnieħer

parti ta’ fuq tal-apparat respiratorju,

 

imblukkat

bronkite

Disturbi gastro-intestinali

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Stitikezza, tqalligħ, rimettar

Stitikezza, tqalligħ, rimettar

 

 

 

Komuni:

Stomatite, dijarea, uġigħ addominali,

Stomatite, dijarea, dispepsja,

 

dispepsja, disfaġja

disfaġja, ħalq xott

Tabella 4. Kundizzjonijiet li ħarġu mill-kura meta ngħataw flimkien u meta ngħata waħdu f’pazjenti bi glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata

Sistema tal-

TMZ + RT flimkien

TMZ waħdu

klassifika tal-organi

n=288*

n=224

Mhux komuni:

 

Nefħa addominali, inkontinenza ta’

 

 

l-ippurgar, disturbi gastro-intestinali

 

 

(NOS), gastroenterite, emorrojdi

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Raxx, alopeċja

Raxx, alopeċja

 

 

 

Komuni:

Dermatite, ġilda xotta, ħmura, ħakk

Ġilda xotta, ħakk

 

 

 

Mhux komuni:

Ġilda titqaxxar, reazzjoni ta’ sensitività

Ħmura, lewn tal-ġilda anormali,

 

għad-dawl, lewn tal-ġilda anormali

żieda fl-għaraq

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

 

 

 

 

Komuni:

Dgħjufija fil-muskoli, artralġja

Dgħjufija fil-muskoli, artralġja,

 

 

uġigħ muskolu-skeletrali, mijalġja

Mhux komuni:

Mijopatija, uġigħ fid-dahar, uġigħ

Mijopatija, uġigħ fid-dahar

 

muskolu-skeletrali, mijalġja

 

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

 

 

 

 

Komuni:

Żieda fil-frekwenza ta’ l-awrinar,

Inkontinenza ta’ l-awrina

 

inkontinenza ta’ l-awrina

 

Mhux komuni:

 

Diżurja

 

 

 

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

 

 

 

 

Mhux komuni:

Impotenza

Emorraġija vaġinali, menorraġja,

 

 

amenorreja, vaġinite, uġigħ fis-sider

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Għeja

Għeja

 

 

 

Komuni:

Reazzjoni allerġika, deni, ħsara mir-

Reazzjoni allerġika, deni, ħsara mir-

 

radjazzjoni, edima tal-wiċċ, uġigħ,

radjazzjoni, uġigħ, perverżjoni tat-

 

perverżjoni tat-togħma

togħma

 

 

 

Mhux komuni:

Astenja, fwawar, fwawar tal-

Astenja, edima tal-wiċċ, uġigħ, il-

 

menopawsa, il-kundizzjoni taggrava,

kundizzjoni taggrava, tertir, disturbi

 

tertir, l-ilsien jitlef lewnu, parosmja,

tas-snien

 

għatx

 

Investigazzjonijiet

 

 

 

 

 

Komuni:

Żieda ta’ ALT

Żieda ta’ ALT

 

 

 

Mhux komuni:

Żieda ta’ l-enzimi epatiċi, żieda ta’

 

 

gamma GT, żieda ta’ AST

 

*Pazjent li kien randomised għal fergħa ta’ RT biss, ingħata TMZ + RT.

Riżultati tal-laboratorju

Kienet osservata majelosuppressjoni (newtropenija u tromboċitopenija), li hija magħrufa bħala tossiċità li tillimita d-doża għal ħafna sustanzi ċitotossiċi, inkluż TMZ. Meta l-anormalitajiet tal-

laboratorju u l-avvenimenti avversi kienu kkombinati tul il-fażijiet ta’ kura konkomitanti u dik bħala monoterapija, kienu osservati anormalitajiet ta’ Grad 3 jew ta’ Grad 4 fin-newtrofili, inklużi avvenimenti newtropeniċi, fi 8% tal-pazjenti. Anormalitajiet ta’ Grad 3 jew ta’ Grad 4 fit-tromboċiti, inklużi effetti tromboċitopeniċi, dehru f’14 % tal-pazjenti li ngħataw TMZ.

Glijoma malinna rekurrenti jew progressiva

Fi provi kliniċi, l-aktar effetti mhux mixtieqa relatati mal-kura li seħħew ta’ spiss kienu disturbi gastro-intestinali, speċifikament tqalligħ (43 %) u rimettar (36 %). Dawn ir-reazzjonijet kienu normalment Grad 1 jew 2 (0 – 5 episodji ta’ rimettar f’24 siegħa) u jew waqfu waħidhom jew kienu kontrollati b’terapija kontra t-tqalligħ standard. Il-frekwenza ta’ tqalligħ sever u rimettar kienet 4 %.

Tabella 5 tinkludi reazzjonjiet avversi li kienu rrappurtati fi provi kliniċi għall-glijoma malinna rikurrenti jew progressiva u wara t-tqegħid fis-suq ta’ Temodal.

Tabella 5. Reazzjonijiet avversi f’pazjenti bi glijoma malinna rikurrenti jew progressiva

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Rari:

Infezzjonijiet opportunistiċi, inkluż PCP

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

 

 

 

Komuni ħafna:

Newtropenija jew limfopenija (grad 3-4),

 

tromboċitopenija (grad 3-4)

Mhux komuni

Panċitopenija, anemija (grad 3-4), lewkopenija

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

 

 

 

Komuni ħafna:

Anoressja

 

 

Komuni:

Telf tal-piż

Disturbi fis-sistema nervuża

 

 

 

Komuni ħafna:

Uġigħ ta’ ras

 

 

Komuni:

Ngħas, sturdament, parasteżija

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

 

 

Komuni:

Qtugħ ta’ nifs

Disturbi gastro-intestinali

 

 

 

Komuni ħafna:

Rimettar, tqalligħ, stitikezza

 

 

Komuni:

Dijarea, uġigħ addominali, dispepsja

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

 

Komuni:

Raxx, ħakk, alopeċja

Rari ħafna:

Erythema multiforme, eritroderma, urtikarja,

 

eksantema

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

 

 

Komuni ħafna:

Għeja

Komuni:

Deni, astenja, tertir, tħossok ma tiflaħx, uġigħ,

 

perverżjoni tat-togħma

Rari ħafna:

Reazzjonijiet allerġiċi, inkluża anafilassi, anġjoedima

Riżultati tal-laboratorju

Tromboċitopenija u newtropenija ta’ Grad 3 jew 4 seħħew f’19 % u 17 %, rispettivament, tal-pazjenti kkurati għal glijoma malinna. Minħabba f’hekk kellhom jittieħdu l-isptar u/jew kellu jitwaqqaf TMZ

f’8 % u 4 %, rispettivament. Majelosuppressjoni setgħet tkun imbassra (normalment fl-ewwel ftit ċikli, bl-aktar punt baxx ma’ jum 21 u jum 28), u l-irkupru kien mg ħaġġel, normalment fi żmien

1-2 ġimgħat. Ma kienx hemm sinjali ta’ majelosuppressjoni kumulattiva. It-tromboċitopenija żżid ir- riskju ta’ emorraġija, u meta jkun hemm newtropenija jew lewkopenija jkun hemm riskju akbar ta’ infezzjoni.

Sess

F’analiżi bil-farmakokinetiċi ta’popolazzjoni fl-esperjenza bi prova klinika kien hemm 101 mara u 169 raġel li għalihom il-valuri l-aktar baxxi tan-newtrofili kienu disponibbli u 110 mara u 174 raġel li għalihom il-valuri l-aktar baxxi tal-plejtlets kienu disponibbli. Kien hemm rati ogħla ta’ newtropenija ta’ Grad 4 (ANC < 0.5 x 109/l), 12 % vs 5 %, u tromboċitopenija (< 20 x 109/l), 9 % vs 3 % fin-nisa vs l-irġiel fl-ewwel ċiklu tat-terapija. F’set ta’ dejta għal glijoma b’400 individwu, newtropenija ta’ Grad 4 seħħet fi 8 % tan-nisa vs 4 % ta’ l-irġiel u tromboċitopenija ta’ Grad 4 fi 8 % tan-nisa vs 3 % ta’ l-irġiel fl-ewwel ċiklu tat-terapija. Fi studju b’288 individwu bi glioblastoma multiforme li għadha kif ġiet iddijanjostikata, newtropenija ta’ Grad 4 seħħet fi 3 % tan-nisa vs 0 % tal-irġiel u tromboċitopenija ta’ Grad 4 seħħet f’1 % tan-nisa vs 0 % tal-irġiel fl-ewwel ċiklu tat-terapija.

Popolazzjoni pedjatrika

TMZ mill-ħalq ġie studjat f’pazjenti pedjatriċi (età ta’ 3-18-il sena) bi glijoma rikorrenti taz-zokk ċentrali tal-moħħ jew astroċitoma rikorrenti ta’ grad għoli, f’kors fejn ingħata kuljum għal 5 ijiem kull 28 jum. Għalkemm id-dejta hija limitata, it-tolleranza fit-tfal hija mistennija li tkun l-istess bħal dik fl- adulti. Is-sigurtà ta’ TMZ fi tfal ta’ taħt it-3 snin għadha ma ġietx stabbilita.

Esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Ir-reazzjonijiet avversi serji addizzjonali li ġejjin ġew identifikati waqt esponiment wara t-tqegħid fis- suq:

Tabella 6. Sommarju ta’ każijiet irrappurtati b’temozolomide fl-isfond ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet*

Mhux komuni:

infezzjoni b’cytomegalovirus, attivazzjoni mill-ġdid

 

ta’ infezzjonijiet bħal cytomegalovirus, u virus tal-

 

epatite B, meningoenċefalite ħerpetika

Disturbi tad-demm u tas-sistema

 

limfatika

 

Rari ħafna:

panċitopenija li tieħu fit-tul, anemija aplastika

Neoplażmi beninni, malinni u dawk mhux speċifikati

 

 

Rari ħafna:

sindrome majelodisplastiku (MDS - myelodysplastic

 

syndrome), mard sekondarju malinn, inkluż lewkimja

 

majelojde

Disturbi fis-sistema endokrinarja*

 

 

 

Mhux komuni:

dijabete insipidus

 

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Rari ħafna:

pulmonite tal-interstizju/pulmonite, fibrożi tal-

 

pulmuni, insuffiċjenza respiratorja

Disturbi fil-fwied u fil-marrara*

 

Komuni:

jogħlew il-livelli tal-enzimi tal-fwied

 

 

Mhux komuni:

iperbilirubinimja, kolestasi, epatite, ħsara fil-fwied,

 

insuffiċjenza tal-fwied

Tabella 6. Sommarju ta’ każijiet irrappurtati b’temozolomide fl-isfond ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Rari ħafna:

nekrolisi tossika tal-ġilda, sindrome ta’ Stevens-

 

Johnson

Inkluż każijiet b’riżultat fatali

 

* Il-frekwenzi stmati kienu bbażati fuq provi kliniċi rilevanti.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi ssuspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Dożi ta’ 500, 750, 1,000, u 1,250 mg/m2 (doża totali kull ċiklu matul 5 ijiem) ġew evalwati klinikament f’pazjenti. Kien hemm limitazzjoni tad-doża minħabba tossiċita` ematoloġika li kienet irrappurtata ma’ kwalunkwe doża iżda hu mistenni li tkun aktar serja b’dożi aktar qawwija. Doża eċċessiva ta’ 10,000 mg (doża totali f’ċiklu wieħed, matul 5 ijiem) ittieħdet minn pazjent u r- reazzjonijiet avversi rrappurtati kienu panċitopenija, deni, kollass ta’ diversi organi u mewt. Hemm rapporti ta’ pazjenti li ħadu d-doża rrakkomandata għal aktar mill-5 ijiem tat-trattament (sa 64 jum) b’effetti avversi rrappurtati li jinkludu soppressjoni tal-mudullun, b’infezzjoni jew mingħajr infezzjoni, f’xi każijiet li kienu serji u fit-tul u li wasslu għall-mewt. Fil-każ ta’ doża eċċessiva, evalwazzjoni ematoloġika hija meħtieġa. Miżuri ta' appoġġ għandhom ikunu pprovduti kif meħtieġ.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Aġenti antineoplastiċi – alkylating agents oħra, kodiċi ATC L01A X03

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Temozolomide huwa triazene, li fil-pH fiżjoloġiku jinbidel malajr f’sustanza attiva monomethyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC). Huwa maħsub li ċ-ċitotossiċità ta’ monomethyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC) hija primarjament minħabba l-alkylation f’pożizzjoni O6 ta’ guanine, b’alkylation addizzjonali li sseħħ ukoll f’pożizzjoni N7. Ġrieħi ċitotossiċi li jiżviluppaw sussegwentement huma maħsuba li jinvolvu t-tiswija anormali tal-methyl adduct.

Effikaċja klinika u sigurtà

Glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata

Total ta’ 573 pazjent ġew randomised biex jirċievu jew TMZ + RT (n=287) jew RT waħdu (n=286). Il-pazjenti fil-fergħa ta’ TMZ + RT irċevew flimkien TMZ (75 mg/m2) darba kuljum, bdew fl-ewwel jum ta’ RT sa l-aħħar jum ta’ RT għal 42 jum (sa mhux aktar minn 49 jum). Dan kien segwit b’monoterapija ta’ TMZ (150 – 200 mg/m2) f’Jiem 1 – 5 ta’ kull ċiklu ta’ 28 jum sa 6 ċikli, bdew

4 ġimgħat wara li ntemmet r-RT. Pazjenti fil-fergħa tal-kontroll ingħataw RT biss. Terapija biex tilqa għall-pulmonite b’Pneumocystis jirovecii (PCP) kienet meħtieġa waqt it-terapija bl-RT u b’dik ikkombinata ma’ TMZ.

TMZ kien mogħti bħala terapija tas-salvataġġ fil-fażi ta’ follow-up f’161 pazjent mill-282 (57 %) fil- fergħa b’RT waħdu, u f’62 pazjent mill-277 (22 %) fil-fergħa ta’ TMZ + RT.

Il-proporzjon tal-periklu (HR) għas-sopravivenza ġenerali kienet ta’ 1.59 (95 % CI għal

HR=1.33 - 1.91) b’log rank p < 0.0001 favur il-fergħa ta’ TMZ. Il-probabilità stmata li jkun hemm sopravivenza ta’ sentejn jew aktar (26 % vs 10 %) hija ogħla għall-fergħa ta’ RT + TMZ. Iż-żieda ta’ TMZ flimkien ma’ RT, segwit b’TMZ waħdu fil-kura ta’ pazjenti bi glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata wasslet għal titjib fis-sopravivenza ġenerali (OS) b’mod statistikament sinifikanti meta mqabbel ma’ RT biss (Figura 1).

Figura 1 Kurvi Kaplan-Meier għas-sopravivenza ġenerali (popolazzjoni intent-to-treat)

Ir-riżultati mill-prova ma kinux konsistenti fis-sottogrupp ta’ pazjenti bi status baxx ta’ prestazzjoni (WHO PS=2, n=70), fejn is-sopravivenza globali u ż-żmien sal-progressjoni tal-marda kienu simili fiż- żewġ gruppi. Madankollu, ma jidhirx li hemm xi riskji li ma jistgħux jiġu aċċettati f’dan is-sottogrupp ta’ pazjenti.

Glijoma malinna rikorrenti jew progressiva

Dejta dwar l-effikaċja klinika f’pazjenti bi glioblastoma multiforme (Status ta’ prestazzjoni ta’ Karnofsky [KPS] 70), progressiva jew rikorrenti wara operazzjoni u RT, kienet ibbażata fuq żewġ provi kliniċi b’TMZ orali. Waħda kienet prova mhux komparattiva f’138 pazjent (29 % kienu rċevew il-kemoterapija qabel), u l-oħra kienet prova randomized kontrollata b’mod attiv ta’ TMZ vs procarbazine f’total ta’ 225 pazjent (67 % kienu rċivew trattament qabel bil-kemoterapija bbażata fuq nitrosourea). Fiż-żewġ provi, il-fini primarju kien is-sopravivenza mingħajr progressjoni (PFS) kif definita minn skans ta’ MRI jew mis-sistema newroloġika li tmur għall-agħar. Fl-istudju mhux komparattiv, il-PFS wara 6 xhur kien ta’ 19 %, is-sopravivenza mingħajr progressjoni medjana kienet ta’ 2.1. xhur, u l-medjan tas-sopravivenza totali kien ta’ 5.4 xhur. Ir-rata ta’ rispons oġġettiv (ORR) ibbażata fuq skans ta’ MRI kienet ta’ 8 %.

Fil-prova randomised ikkontrollata b’mod attiv, l-PFS ma’ 6 xhur kien akbar b’mod sinifikanti għal TMZ milli għal procarbazine (21 % vs 8 %, rispettivament – chi-square p = 0.008) bil-PFS medjan ta’ 2.89 u 1.88 xhur rispettivament (log rank p = 0.0063). Is-sopravivenza medjana kienet ta’ 7.34 u

5.66 xhur għal TMZ u procarbazine, rispettivament (log rank p = 0.33). Mas-6 xhur, il-porzjon tal- pazjenti li baqgħu ħajjin kien ogħla b’mod sinifikanti fil-fergħa ta’ TMZ (60 %) meta mqabbel mal- fergħa ta’ procarbazine (44 %) (chi-square p = 0.019). F’pazjenti li ngħataw il-kemoterapija qabel, il- benefiċċju kien indikat f’dawk b’KPS ta’ 80.

Tagħrif dwar iż-żmien meta l-istat newroloġiku mar għall-agħar iffavorixxa TMZ fuq procarbazine, kif għamel it-tagħrif dwar iż-żmien meta l-istatus ta’ prestazzjoni mar għall-agħar (tnaqqis għal KPS ta’ < 70 jew tnaqqis b’mill-inqas 30 punt). Iż-żminijiet medjani għall-progressjoni f’dawn l-endpoints varja minn 0.7 sa 2.1 xhur aktar għal TMZ milli għal procarbazine (log rank p = < 0.01 sa 0.03).

Astroċitoma anaplastika rikorrenti

Fi prova multiċentrika, prospettiva ta’ fażi II li evalwat is-sigurtà u l-effikaċja ta’ TMZ orali fit- trattament ta’ pazjenti b’astroċitoma anaplastika wara l-ewwel rikaduta, wara 6 xhur il-PFS kienet ta’ 46 %. Il-PFS medjana kienet ta’ 5.4 xhur. Il-medjan tas-sopravivenza totali kien ta’ 14.6 xhur. Ir-rata ta’ rispons, ibbażata fuq il-valutazzjoni tal-verifikatur ċentrali, kienet ta’ 35 % (13 CR u 43 PR) għall- popolazzjoni intent-to-treat (ITT) n=162 . Fi 43 pazjent, mard stabbli kien irrappurtat. Is-sopravivenza mingħajr eventi wara 6 xhur għall-popolazzjoni ITT kienet ta’ 44 % b’medjan ta’ sopravivenza mingħajr eventi ta’ 4.6 xhur, li kienet tixbah lir-riżultati tas-sopravivenza mingħajr progressjoni. Għall-popolazzjoni eliġibbli għall-istoloġija, ir-riżultati tal-effikaċja kienu simili. Li jintlaħaq rispons oġġettiv radjuloġiku jew li l-istat mingħajr progressjoni jinżamm, kien assoċjat ħafna ma’ kemm inżammet jew tjiebet il-kwalità tal-ħajja.

Popolazzjoni pedjatrika

TMZ orali kien studjat f’pazjenti pedjatriċi (età ta’ 3-18-il sena) bi glijoma rikorrenti taz-zokk ċentrali tal-moħħ jew b’astroċitoma rikorrenti ta’ grad għoli, f’kors mogħti kuljum għal 5 ijiem kull 28 jum. It- tolleranza għal TMZ hija simili għal dik tal-adulti.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

TMZ huwa idrolizzat b’mod spontanju fil-pH fiżjoloġika għall-ispeċi attiva, 3-methyl-(triazen-1-yl)imidazole-4-carboxamide (MTIC). MTIC huwa idrolizzat b’mod spontanju għal 5-amino-imidazole-4-carboxamide (AIC), intermedju magħruf fil-bijosintesi ta’ purine u aċidi nuklejiċi, u għal methylhydrazine, li hu maħsub li jkun l-ispeċi alkylating attiva. Iċ-ċitotossiċità ta’ MTIC huwa maħsub li ġejja primarjament mill-alkylation ta’ DNA l-aktar fil-pożizzjonijiet O6 u N7 ta’ guanine. L-esponiment għal MTIC u AIC relattiv għall-AUC ta’ TMZ huwa ~ 2.4 % u 23 %, rispettivament. In vivo it-t1/2 ta’ MTIC kien simili għal dak ta’ TMZ, 1.8 hr.

Assorbiment

Wara għoti orali lil pazjenti adulti, TMZ jiġi assorbit malajr, bl-ogħla konċentrazzjonijiet jintlaħqu anki 20 minuta wara li jkun ingħata (ħin medju bejn 0.5 u 1.5 sigħat). Wara li jingħata mill-ħalq, TMZ ittikkettat b’14C, il-medja tal-ammont ta’ 14C fl-ippurgar matul is-7 ijiem wara d-doża kienet 0.8% li tindika assorbiment komplet.

Distribuzzjoni

TMZ jeħel b’mod ħafif mal-proteini (10% sa 20%), u għalhekk mhux mistenni li jinteraġixxi ma’ sustanzi li jeħlu ħafna mal-proteini.

Studji PET fil-bniedem u dejta ta’ qabel l-użu kliniku jindikaw li TMZ jaqsam malajr mill-barriera ta’ bejn id-demm u l-moħħ u jinstab fis-CSF. Il-fatt li jippenetra fis-CSF kien konfermat f’pazjent wieħed; l-esponiment għal CSF ibbażata fuq l-AUC ta’ TMZ kien ta’ madwar 30 % ta’ dik fil-plażma, li huwa konsistenti mad-dejta mill-annimali.

Eliminazzjoni

Il-half-life (t1/2) fil-plażma hija ta’ madwar 1.8 sigħat. Il-mod ewlieni ta’ l-eliminazzjoni ta’ 14C huwa dak renali. Wara għoti orali, madwar 5 % sa 10 % tad-doża tiġi rkuprata mhux mibdula fl-awrina fuq medda ta’ 24 siegħa, u l-bqija tiġi eliminata bħala aċidu temozolomide, 5-aminoimidazole-4-carboxamide (AIC) jew metaboliti polari li ma ġewx identifikati.

Il-konċentrazzjonijiet tal-plażma jiżdiedu b’mod skond id-doża. It-tneħħija tal-plażma, il-volum tad- distribuzzjoni u l-half-life huma indipendenti mid-doża.

Popolazzjonijiet speċjali

Analiżi tal-farmakokinetika ta’ TMZ ibbażata fuq il-popolazzjoni wrew li t-tneħħija mill-plażma ta’ TMZ kienet indipendenti mill-età, funzjoni tal-kliewi jew l-użu tat-tabakk. Fi studju farmakokinetiku separat, il-profili farmakokinetiċi tal-plażma f’pazjenti b’indeboliment ħafif sa moderat tal-fwied kienu jixbhu lil dawk osservati f’pazjenti b’funzjoni tal-fwied normali.

Pazjenti pedjatriċi kellhom AUC ogħla minn dak ta’ pazjenti adulti; madankollu, id-doża massima ttollerata (MTD) kienet ta’ 1,000 mg/m2 kull ċiklu kemm fit-tfal u kemm fl-adulti.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Studi dwar l-effett tossiku minn ċiklu wieħed (dożaġġ ta’ 5 ijiem, 23 jum mingħajr trattament), 3- u 6-ċikli kienu magħmula fuq firien u klieb. It-targits primarji tat-tossiċità inkludew il-mudullun, is- sistema limforetikulari, it-testikoli u l-apparat gastro-intestinali u, f’dożi aktar qawwija, li kkaġunaw il-mewt lil 60 % sa 100 % tal-firien u l-klieb ittestjati, seħħet deġenerazzjoni tar-retina. Kien hemm evidenza li l-biċċa l-kbira tat-tossiċità kienet riversibbli, ħlief f’eventi avversi fis-sistema riproduttiva ta’ l-irġiel u fid-deġenerazzjoni tar-retina. Madankollu, minħabba li d-dożi implikati fid- deġenerazzjoni tar-retina kienu fil-medda tad-doża li tikkaġuna l-mewt, u l-ebda effett komparabbli ma kien osservat fi studji kliniċi, din is-sejba ma kinetx ikkunsidrata li għandha rilevanza klinika.

TMZ huwa aġent alkylating embrijotossiku, teratoġeniku, u ġenotossiku. TMZ huwa aktar tossiku għall-firien u għall-klieb milli għall-bnedmin, u d-doża klinika tqarreb lejn id-doża minima li tikkaġuna l-mewt fil-firien u fil-klieb. It-tnaqqis fil-lewkoċiti u fil-plejtlets relatat mad-doża jidher li huwa indikatur sensittiv tat-tossiċità. Varjetà ta’ neoplażmi, li jinkudu karċinomi mammarji, keratokantoma tal-ġilda u basal cell adenoma kienu osservati fi studju ta’ 6-ċikli fuq il-firien, filwaqt li l-ebda tumuri jew tibdil pri-neoplastiku ma kien evidenti fi studji fuq il-klieb. Il-firien jidhru li huma partikularment sensittivi għall-effetti onkoġeniċi ta’ TMZ, bl-ewwel tumuri li jseħħu fi żmien 3-xhur mill-bidu tad-dożaġġ. Il-perijodu ta’ latency huwa qasir ħafna, anke għal alkylating agent.

Ir-riżultati ta’ chromosome aberration tests ta’ l-Ames/salmonella u l-Limfoċit tad-Demm Periferali Uman (HPBL) urew rispons pożittiv għall-mutaġeniċità.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Kontenut tal-kapsula: anhydrous lactose, colloidal anhydrous silica,

sodium starch glycolate tip A, tartaric acid,

stearic acid.

Qoxra tal-kapsula: gelatin,

titanium dioxide (E 171), sodium lauril sulfate, red iron oxide (E 172).

Linka tal-istampar:shellac, propylene glycol,

ilma purifikat, ammonium hydroxide, potassium hydroxide, black iron oxide (E 172).

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

L-għamla tal-flixkun

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 30 C

Aħżen fil-flixkun oriġinali sabiex tilqa’ mill-umdità. Żomm il-flixkun magħluq sewwa.

L-għamla tal-qratas

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 30 C

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

L-għamla tal-flixkun

Fliexken tal-ħġieġ kannella jagħti fl-oranġjo tat-Tip I b’għeluq tal-polypropylene li ma jinfetaħx mit- tfal u li fihom 5 jew 20 kapsula iebsa.

Il-kartuna fiha flixkun wieħed.

Għamla tal-qratas

Il-qratas huma magħmula minn polyethylene lineari ta’ densità baxxa (saff ta’ ġewwa nett), aluminju u polyethylene terephthalate.

Kull qartas fih kapsula iebsa 1 u jingħata f’kartuna tal-kardbord.

Il-kartuna fiha 5 jew 20 kapsula iebsa, issiġillati b’mod individwali fi qratas.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Il-kapsuli m’għandhomx jinfetħu. Jekk il-kapsula tiġrilha l-ħsara, il-kuntatt tat-trab li jkun fiha mal- ġilda jew mal-membrani mukużi għandu jiġi evitat. Jekk Temodal jiġi f’kuntatt mal-ġilda jew mal- mukuża, għandu jiġi maħsul mill-ewwel u sew bis-sapun u bl-ilma.

Il-pazjenti għandhom jingħataw parir bex iżommu l-kapsuli fejn ma jidhrux u fejn ma jintlaħqux mit-tfal, l- aħjar f’armarju maqful. Jekk jibilgħuh b’mod aċċidentali jista’ joqtolhom.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/98/096/005

EU/1/98/096/006

EU/1/98/096/015

EU/1/98/096/016

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 26 ta’ Jannar, 1999

Data tal-aħħar tiġdid: 26 ta’ Jannar, 2009

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni ddettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal- Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Temodal 140 mg kapsuli ibsin

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kapsula iebsa fiha 140 mg ta’ temozolomide.

Eċċipjent b’effett magħruf:

Kull kapsula iebsa fiha 246 mg anhydrous lactose.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Kapsula iebsa (kapsula).

Il-kapsuli ibsin għandhom naħa bajda opaka, b’għatu opak blu, u ttimbrati b’inka sewda. L-għatu huwa ttimbrat b’“Temodal”. In-naħa l-oħra hija ttimbrata b’“140 mg”, il-logo ta’ Schering-Plough u żewġ strixxi.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Temodal huwa indikat għall-kura ta’:

-pazjenti adulti bi glioblastoma multiforme li tkun għadha kemm ġiet iddijanjostikata flimkien ma’ radjuterapija (RT) u wara bħala monoterapija

-tfal minn tliet snin ’il fuq, adolexxenti, u pazjenti adulti bi glijoma malinna, bħal glioblastoma multiforme jew astroċitoma anaplastika, li jerġgħu jirkadu jew ikollhom avvanz tal-marda wara li tkun ingħatat terapija standard.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Temodal għandu jiġi preskritt biss minn tobba b’esperjenza fil-kura onkoloġika ta’ tumuri tal-moħħ.

Kura anti-emetika tista’ tingħata (ara sezzjoni 4.4).

Pożoloġija

Pazjenti adulti li jkunu għadhom kif ġew iddijanjostikati bi glioblastoma multiforme

Temodal jingħata flimkien ma’ radjuterapija fokali (fażi konkomitanti) segwit b’mhux aktar minn 6 ċikli b’monoterapiji ta’ temozolomide (TMZ) (fażi ta’ monoterapija).

Fażi meta jingħataw flimkien

TMZ jingħata mill-ħalq b’doża ta’ 75 mg/m2 kuljum għal 42 jum flimkien ma’ radjuterapija fokali (60 Gy mogħtija fi 30 frazzjoni). Mhux irrakkomandat li jitnaqqsu d-dożi, iżda ttardjar jew waqfien tal-għoti ta’ TMZ għandu jiġi deċiż kull ġimgħa skont kriterji ta’ tossiċità ematoloġika u dik mhux ematoloġika. L-għoti ta’ TMZ jista’ jitkompla fil-perijodu ta’ 42 jum meta jkunu qed jingħataw flimkien (sa 49 jum) jekk jintlaħqu l-kundizzjonijiet kollha li ġejjin:

-għadd assolut tan-newtrofili (ANC) ≥ 1.5 x 109/l

-għadd tat-tromboċiti ≥ 100 x 109/l

-tossiċità mhux ematoloġika ta’ kriterju komuni tat-tossiċità (CTC) ta’ ≤ Grad 1 (ħlief għal

alopeċja, tqalligħ u rimettar).

Waqt il-kura, l-għadd komplet tad-demm għandu jinkiseb kull ġimgħa. L-għoti ta’ TMZ għandu jitwaqqaf għal xi żmien jew għal kollox waqt il-fażi meta jkunu qed jingħataw flimkien skont il- kriterji ta’ tossiċità ematoloġika u mhux ematoloġika kif jidher f’Tabella 1.

Tabella 1. It-twaqqif momentanju jew definit tad-dożi ta’ TMZ meta jkunu qed jingħataw flimkien ir-radjuterapija u TMZ

Tossiċità

Twaqqif momentanju ta’

Twaqqif definit ta’ TMZ

 

TMZ a

 

Għadd assolut tan-newtrofili

0.5 u < 1.5 x 109/l

< 0.5 x 109/l

Għadd tat-tromboċiti

10 u < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

Tossiċità mhux ematoloġika ta’ CTC

 

 

(ħlief għal alopeċja, tqalligħ, rimettar)

CTC Grad 2

CTC Grad 3 u 4

a:Il-kura b’TMZ mogħti b’mod konkomitanti tista’ titkompla meta jintlaħqu dawn il-kondizzjonijiet kollha li ġejjin: għadd assolut tan-newtrofili 1.5 x 109/l; għadd tat-tromboċiti 100 x 109/l; tossiċità mhux ematoloġika ta’ CTC ta’Grad 1 (ħlief għal alopeċja, tqalligħ, rimettar).

Fażi ta’ Monoterapija

Erba’ ġimgħat wara li ntemmet il-fażi konkomitanti ta’ TMZ + RT, TMZ ikompli jingħata sa 6 ċikli ta’ kura b’monoterapija. Id-doża f’Ċiklu 1 (monoterapija) hija 150 mg/m2 darba kuljum għal 5 ijiem segwiti minn 23 jum mingħajr kura. Fil-bidu ta’ Ċiklu 2, id-doża tiżdied għal 200 mg/m2 jekk it- tossiċità mhux ematoloġika CTC għal Ċiklu 1 huwa Grad ≤ 2 (ħlief għal alopeċja, tqalligħ u rimettar), jekk l-għadd assolut tan-newtrofili (ANC) jkun ≥ 1.5 x 109/l, u l-għadd tat-tromboċiti jkun

≥ 100 x 109/l. Jekk id-doża ma tkunx ġiet miżjuda ma’ Ċiklu 2, m’għandux ikun hemm żieda fid-doża fiċ-ċikli ta’ wara. Ladarba d-doża tkun ġiet miżjuda, tinżamm għal 200 mg/m2 kuljum fl-ewwel 5 ijiem ta’ kull ċiklu li jkun imiss ħlief jekk isseħħ tossiċità. It-tnaqqis u t-twaqqif tad-dożi waqt il-fażi ta’ monoterapija għandhom isiru skond f’Tabelli 2 u 3.

Waqt il-kura, l-għadd komplet tad-demm għandu jinkiseb f’Jum 22 (21 jum wara l-ewwel doża ta’ TMZ). Id-doża għandha titnaqqas jew l-għoti jitwaqqaf skont Tabella 3.

Tabella 2. Il-livelli tad-doża ta’ TMZ għall-kura bħala monoterapija

Livell tad-doża Doża ta’ TMZKummenti (mg/m2/jum)

–1

Tnaqqis għal tossiċità li kienet seħħet qabel

Doża waqt Ċiklu 1

Dożi waqt Ċikli 2-6 jekk ma jkunx hemm tossiċità

Tabella 3. Tnaqqis jew twaqqif tad-doża ta’ Temodal waqt kura b’monoterapija

TossiċitàNaqqas TMZ b’livell ta’Waqqaf TMZ doża 1a

Għadd assolut tan-newtrofili

< 1.0 x 109/l

Ara n-nota b ta’ taħt

Għadd tat-tromboċiti

< 50 x 109/l

Ara n-nota b ta’ taħt

Tossiċità mhux ematoloġika ta’ CTC (ħlief

 

CTC Grad 4b

għal alopeċja, tqalligħ, rimettar)

CTC Grad 3

a:Livelli tad-doża ta’ TMZ huma elenkati f’Tabella 2.

b:TMZ għandu jitwaqqaf jekk:

Livell tad-doża -1 (100 mg/m2) jibqa jirriżulta f’tossiċità inaċċettabbli

L-istess tossiċità mhux ematoloġika ta’ Grad 3 (ħlief għal alopeċja, tqalligħ, rimettar) terġa tiġri wara tnaqqis fid-doża

Pazjenti adulti u pedjatriċi minn 3 snin ’il fuq bi glijoma malinna rikorrenti jew progressiva:

Ċiklu ta’ kura jikkonsisti fi 28 jum. F’pazjenti li qabel ma kinux ikkurati bil-kimoterapija, TMZ jittieħed mill-ħalq f’doża ta’ 200 mg/m2 darba kuljum għall-ewwel 5 ijiem, segwiti minn 23 jum ta’ waqfien mill-kura (total ta’ 28 jum). F’pazjenti li qabel kienu kkurati bil-kimoterapija, id-doża tal-bidu

hija 150 mg/m2 darba kuljum, li tkun miżjuda fit-tieni ċiklu għal 200 mg/m2 kuljum, għal 5 ijiem jekk ma jkunx hemm tossiċità ematoloġika (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjonijiet speċjali

Popolazzjoni pedjatrika

F’pazjenti ta’ 3 snin jew akbar, TMZ jintuża biss f’każ ta’ glijoma malinna rikurrenti jew progressiva. L-esperjenza f’dawn it-tfal hija limitata ħafna (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1). Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ TMZ fit-tfal ta’ taħt it-3 snin ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli.

Pazjenti b’indeboliment epatiku jew renali

Il-farmakokinetika ta’ TMZ kienet kumparabbli f'pazjenti b’funzjoni epatika normali u f’dawk b’indeboliment epatiku ħafif jew moderat. M’hemmx informazzjoni disponibbli dwar l-għoti ta’ TMZ f’pazjenti b’indeboliment epatiku serju (Child’s Class C) jew b’indeboliment renali. Ibbażat fuq il- karatteristiċi tal-farmakokinetika ta’ TMZ, tnaqqis fid-doża x’aktarx li ma jkunx meħtieġ f’pazjenti b’indeboliment epatiku serju jew kwalunkwe grad ta’ indeboliment renali. Madankollu, attenzjoni hi meħtieġa meta TMZ jingħata f’dawn il-pazjenti.

Pazjenti anzjani

Ibbażat fuq analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni f’pazjenti ta’ età bejn 19-78 sena, it-tneħħija ta’ TMZ mhijiex affettwata mill-età. Madankollu, jidher li pazjenti anzjani (> 70 sena) għandhom riskju akbar li jkollhom newtropenija u tromboċitopenija (ara sezzjoni 4.4).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Temodal kapsuli ibsin għandhom jittieħdu meta wieħed ikun sajjem.

Il-kapsuli għandhom jinbelgħu sħaħ ma’ tazza ilma u m’għandhomx jiftħuhom jew jomgħoduhom.

Jekk ir-rimettar iseħħ wara l-għoti tad-doża, it-tieni doża m’għandhiex tingħata dakinhar.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

Sensittività eċċessiva għal dacarbazine (DTIC).

Majelosoppressjoni severa (ara sezzjoni 4.4).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Infezzjonijiet opportunistiċi u attivazzjoni mill-ġdid ta’ infezzjonijiet

Ġew osservati infezzjonijiet opportunistiċi (bħal pnewmonja kkawżata minn Pneumocystis jirovecii) u attivazzjoni mill-ġdid ta’ infezzjonijiet (bħal HBV, CMV) waqt il-kura b’TMZ (ara sezzjoni 4.8).

Meningoenċefalite ħerpetika

Fʼkażijiet taʼ wara t-tqegħid fis-suq, kienet osservata meningoenċefalite ħerpetika (inklużi każijiet fatali) f'pazjenti li kienu qed jingħataw TMZ fʼkombinazzjoni maʼ radjuterapija, inklużi każijiet ta' għoti konkomitanti taʼ sterojdi.

Pnewmonja bi Pneumocystis jirovecii

Pazjenti li ngħataw TMZ flimkien ma’ RT fi prova gwida għall-iskeda mtawla ta’ 42 jum intwerew li kellhom riskju partikolari li taqbadhom pulmonite b’ Pneumocystis jirovecii (PCP). Għalhekk, hija meħtieġa profilassi kontra PCP għall-pazjenti kollha li jkunu qegħdin jirċievu TMZ flimkien ma’ RT għall-kors ta’ 42 jum (b’massimu ta’ 49 jum), irrispettivament mill-għadd tal-limfoċiti. Jekk isseħħ limfopenija, huma għandhom jibqgħu għaddejjin bil-profilassi sakemm jirkupraw mil-limfopenija għal grad ≤ 1.

Jista’ jkun hemm aktar każijiet ta’ PCP meta TMZ jingħata għal kors itwal. Madankollu, il-pazjenti kollha li qed jirċievu TMZ, l-aktar dawk li qed jirċievu sterojdi, għandhom jinżammu taħt osservazzjoni mill-qrib għall-PCP, ikun xi jkun il-kors. Każijiet ta’ insuffiċjenza respiratorja fatali kienu rrappurtati f’pazjenti li jużaw TMZ, speċjalment flimkien ma’ dexamethasone jew sterojdi oħrajn.

HBV

Kienet irrappurtata epatite minħabba l-attivazzjoni mill-ġdid tal-virus tal-epatite B (HBV - hepatitis B virus), li f’xi każijiet wasslet għall-mewt. Għandhom jiġu kkonsultati esperti fuq mard tal-fwied qabel tinbeda l-kura f’pazjenti b’seroloġija pożittiva għall-epatite B (inkluż dawk b’mard attiv). Waqt il-kura l-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati u mmaniġġjati kif xieraq.

Tossiċità fil-fwied

Ħsara fil-fwied, li tinkludi insuffiċjenza fatali tal-fwied, kienet irrappurtata f’pazjenti kkurati b’TMZ (ara sezzjoni 4.8). Testijiet tal-funzjoni tal-fwied fil-linja bażi għandhom isiru qabel il-bidu tal-kura. Jekk dawn ma jkunux normali, it-tobba għandhom jistmaw il-benefiċċju u r-riskju qabel ma jibdew temozolomide, inkluża l-possibbiltà ta’ insuffiċjenza fatali tal-fwied. Għall-pazjenti fuq ċiklu ta’ kura ta’ 42 jum it-testijiet tal-funzjoni tal-fwied għandhom jiġu ripetuti f’nofs dan iċ-ċiklu. Għall-pazjenti kollha, it-testijiet tal-funzjoni tal-fwied għandhom jiġu ċċekkjati wara kull ċiklu ta’ kura. Għall- pazjenti b’anormalitajiet sinifikanti fil-funzjoni tal-fwied, it-tobba għandhom jistmaw il-benefiċċju u r-riskju li jkomplu l-kura. Tossiċità fil-fwied tista’ sseħħ diversi ġimgħat jew aktar wara l-aħħar kura b’temozolomide.

Tumuri malinni

Każijiet ta’ sindrome majelodisplastika u tumuri sekondarji, inkluża lewkimja majelojde kienu irrappurtati b’mod rari ħafna (ara sezzjoni 4.8).

Terapija kontra t-tqalligħ

Dardir u rimettar iseħħu b’mod komuni ħafna b’TMZ.

Terapija kontra t-tqalligħ tista’ tingħata qabel jew wara li jingħata TMZ.

Pazjenti adulti bi glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata

Kura biex tilqa’ għat-tqalligħ hija rrakkomandata qabel l-ewwel doża tal-fażi konkomitanti u hija rrakkomandata ħafna waqt il-fazi b’monoterapija.

Pazjenti bi glijoma malinna rikorrenti jew progressiva

Pazjenti li fiċ-ċikli ta’ kura li ngħataw qabel irrimettew ħafna (Grad 3 jew 4) jista’ jkollhom bżonn kura kontra t-tqalligħ.

Parametri tal-laboratorju

Pazjenti kkurati b’TMZ jista’ jkollhom majelosoppressjoni, inkluż panċitopenija għal tul ta’ żmien, li tista’ twassal għal anemija aplastika, li f’xi każijiet kellha riżultat fatali. F’xi każijiet, esponiment fl- istess ħin għal prodotti mediċinali assoċjati ma’ anemija aplastika, inkluż carbamazepine, phenytoin, u sulfamethoxazole/trimethoprim, jikkumplika l-valutazzjoni. Qabel id-dożaġġ, dawn il-parametri tal- laboratorji li ġejjin iridu jintlaħqu: ANC 1.5 x 109/l u għadd tal-plejtlets 100 x 109/l. Għadd komplet tad-demm għandu jinkiseb fit-22 jum (21 jum wara l-ewwel doża) jew sa 48 siegħa minn dak il-jum, u kull ġimgħa sakemm l-ANC ikun >1.5 x 109/l u l-għadd tal-plejtlets ikun >100 x 109/l. Jekk l-ANC jaqa’ għal < 1.0 x 109/l jew l-għadd tal-plejtlets ikun < 50 x 109/l waqt xi ċiklu, iċ-ċiklu li jmiss għandu jitnaqqas b’livell wieħed ta’ doża (ara sezzjoni 4.2). Il-livelli tad-doża jinkludu 100 mg/m2, 150 mg/m2, u 200 mg/m2. L-inqas doża rrikkmandata hija ta’ 100 mg/m2.

Popolazzjoni pedjatrika

M’hemmx esperjenza klinika bl-użu ta’ TMZ fi tfal li għandhom inqas minn 3 snin. Esperjenza fi tfal akbar u adolexxenti hija limitata ħafna (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.1).

Pazjenti anzjani (>70 sena)

Pazjenti anzjani jidhru li huma f'riskju akbar li jkollhom newtropenija u tromboċitopenija, meta mqabbla ma’ pazjenti iżgħar. Għalhekk, attenzjoni speċjali trid tingħata meta TMZ jingħata lill- pazjenti anzjani.

Pazjenti rġiel

Irġiel li qed ikunu ttrattati b’TMZ huma kunsiljati biex ma jkollhomx tfal sa 6 xhur wara li jkunu irċievew l-aħħar doża u biex jieħdu parir dwar il-krijokonservazzjoni ta’ l-isperma qabel it-trattament (ara sezzjoni 4.6).

Lactose

Dan il-prodott mediċinali fih lactose. Pazjenti li għandhom problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-galactose, nuqqas ta’ Lapp lactase jew assorbiment ħażin ta’ glucose-galactose m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Fi studju separat ta’ fażi I, l-għoti ta’ TMZ ma’ ranitidine ma bidilx il-grad ta’ assorbiment ta’ temozolomide jew l-esponiment għall-metabolit attiv tiegħu monomethyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC).

L-għoti ta’ TMZ mal-ikel irriżulta fi tnaqqis ta’ 33 % fis-Cmax u fi tnaqqis ta’ 9 % fl-erja taħt il-kurva (AUC).

Billi ma jistax ikun eskluż li t-tibdil f’Cmax huwa klinikament sinifikanti, TMZ għandu jittieħed mingħajr ikel.

Ibbażat fuq analiżi tal-farmakokinetika tal-popolazzjoni fi provi ta’ fażi II, l-għoti flimkien ta’ dexamethasone, prochlorperazine, phenytoin, carbamazepine, ondansetron, antagonisti tar-riċettur ta’ l-H2, jew phenobarbital ma biddlux it-tneħħija ta’ TMZ. L-għoti flimkien ma’ valproic acid kien assoċjat ma’ tnaqqis żgħir iżda statistikament rilevanti fit-tneħħija ta’ TMZ.

Ma saru l-ebda studji biex jiddeterminaw l-effett ta’ TMZ fuq il-metaboliżmu jew l-eliminazzjoni ta’ prodotti mediċinali oħra. Madankollu, billi TMZ ma jgħaddix minn metaboliżmu tal-fwied u ma tantx jeħel mal-proteini tad-demm, x’aktarx li ma jaffettwax il-farmakokinetiċi ta’ prodotti mediċinali oħra (ara sezzjoni 5.2).

L-użu ta’ TMZ flimkien ma’ sustanzi majelosoppressivi oħra jista’ jżid il-possibilità ta’ majelosoppressjoni.

Popolazzjoni pedjatrika

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss f’adulti.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx dejta dwar nisa tqal. Fi studji ta’ qabel l-użu kliniku fuq firien u fniek li kienu qed jirċievu 150 mg/m2 TMZ, intwerew teratoġeniċità u/jew effett tossiku fuq il-fetu (ara sezzjoni 5.3).

Temodal m’għandux jingħata lil nisa tqal. Jekk l-użu waqt it-tqala jkun ikkunsidrat, il-pazjenta għandha tkun infurmata dwar ir-riskju potenzjali għall-fetu.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk TMZ jiġix eliminat fil-ħalib tas-sider tal-bniedem; għalhekk, it-treddigħ għandu jitwaqqaf waqt il-kura b’TMZ.

Nisa li jistgħu joħorġu tqal

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jingħataw parir biex jużaw kontraċettiv effettiv biex jevitaw it- tqala waqt li jkunu qed jieħdu TMZ.

Fertilità tar-raġel

TMZ jista’ jkollu effetti ġenotossiċi. Għalhekk, irġiel li qed ikunu ttrattati għandhom ikunu kkunsiljati biex ma jkollhomx tfal sa 6 xhur wara l-aħħar doża, u biex jieħdu parir dwar il-krijokonservazzjoni ta’ l-isperma qabel il-kura minħabba l-possibbiltà ta’ infertilità irreversibbli minħabba t-terapija b’TMZ.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

TMZ għandu effett żgħir fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni minħabba għeja kbira u ngħas (ara sezzjoni 4.8).

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Esperjenza mill-provi kliniċi

F’pazjenti kkurati b’TMZ, kemm kombinat ma’ RT, kif ukoll bħala monoterapija wara RT għal glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata, jew bħala monoterapija f’pazjenti bi glijoma rikorrenti jew progressiva, ir-reazzjonijiet avversi komuni ħafna rrappurtati kienu simili: tqalligħ, rimettar, stitikezza, anoressija, uġigħ ta’ ras u għeja. Aċċessjonijiet kienu rrappurtati b’mod komuni ħafna f’pazjenti bi glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata li kienu qed jirċievu monoterapija, u raxx kien irrappurtat b’mod komuni ħafna f’pazjenti bi glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata li kienu qed jirċievu TMZ flimkien ma’ RT kif ukoll bħala monoterapija, u b’mod komuni fi glijoma rikorrenti. Il-biċċa l-kbira tar-reazzjonijiet ematoloġiċi avversi kienu rrappurtati b’mod komuni jew komuni ħafna fiż-żewġ indikazzjonijiet (Tabelli 4 u 5); il-frekwenza tas-sejbiet tal-laboratorju ta’ grad 3-4 tidher wara kull tabella.

Fit-tabelli, l-effetti mhux mixtieqa huma klassifikati skont is-Sistema tal-Klassifika tal-Organi u l- frekwenza. Il-gruppi tal-frekwenza huma mqassma skont il-konvenzjoni li ġejja: Komuni ħafna (≥ 1/10); Komuni (≥ 1/100 sa < 1/10); Mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100); Rari (≥1/10,000 sa <1/1,000); Rari ħafna (<1/10,000). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skont kemm huma serji, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata

Tabella 4 turi effetti avversi li ħarġu mal-kura f’pazjenti li jkunu għadhom kif ġew iddijanjostikati bi glioblastoma multiforme waqt il-fażijiet ta’ terapija konkomitanti u monoterapija.

Tabella 4. Kundizzjonijiet li ħarġu mill-kura meta ngħataw flimkien u meta ngħata waħdu f’pazjenti bi glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata

Sistema tal-

TMZ + RT flimkien

TMZ waħdu

klassifika tal-organi

n=288*

n=224

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

 

 

 

 

Komuni:

Infezzjoni, Herpes simplex, infezzjoni

Infezzjoni, kandidijasi fil-ħalq

 

tal-ġerħa, farinġite, kandidijasi fil-ħalq

 

Mhux komuni:

 

Herpes simplex, herpes zoster,

 

 

sintomi bħal ta’ l-influwenza

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

 

 

 

 

Komuni:

Newtropenija, tromboċitopenija,

Newtropenija bid-deni,

 

limfopenija, lewkopenija

tromboċitopenija, anemija,

 

 

lewkopenija

Mhux komuni:

Newtropenija bid-deni, anemija

Limfopenija, petekje

Disturbi fis-sistema endokrinarja

 

 

 

 

Mhux komuni:

Cushingoid

Cushingoid

 

 

 

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Anoressja

Anoressja

 

 

 

Komuni:

Ipergliċemija, tnaqqis tal-piż

Tnaqqis tal-piż

 

 

 

Mhux komuni:

Ipokalimja, żieda ta’ alkaline

Ipergliċemija, żieda fil-piż

 

phosphatase, żieda fil-piż

 

Disturbi psikjatriċi

 

 

 

 

 

Komuni:

Ansjetà, burdati emozzjonali, nuqqas ta’

Ansjetà, dipressjoni, burdati

 

rqad

emozzjonali, nuqqas ta’ rqad

Mhux komuni:

Aġitazzjoni, apatija, disturbi fl-imġiba,

Alluċinazzjoni, amnesija

 

dipressjoni, alluċinazzjoni

 

Disturbi fis-sistema nervuża

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Uġigħ ta’ ras

Konvulżjonijiet, uġigħ ta’ ras

 

 

 

Tabella 4. Kundizzjonijiet li ħarġu mill-kura meta ngħataw flimkien u meta ngħata waħdu f’pazjenti bi glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata

Sistema tal-

TMZ + RT flimkien

TMZ waħdu

klassifika tal-organi

n=288*

n=224

Komuni:

Konvulżjonijiet, tnaqqis tal-konxjetà,

Emipareżi, afażia, telf ta’ l-

 

ngħas, afażja, telf ta’ l-ekwilibriju,

ekwilibriju, ngħas, konfużjoni,

 

sturdament, konfużjoni, indeboliment

sturdament, indeboliment tal-

 

tal-memorja, indeboliment tal-

memorja, indeboliment tal-

 

konċentrazzjoni, newropatija,

konċentrazzjoni, disfażja, disturbi

 

parasteżija, ma jitkellmux tajjeb, tregħid

newroloġiċi (NOS), newropatija,

 

 

newropatija periferali, parasteżija,

 

 

ma jitkellmux tajjeb, tregħid

Mhux komuni:

Status epilepticus, disturbi

Emipleġja, atassja, koordinament

 

ekstrapiramidali, emipareżi, atassja,

anormali, mixja mhux normali,

 

għarfien imxekkel, disfażja, mixja mhux

iperesteżija, disturbi sensorjali

 

normali, iperesteżija, ipoesteżija,

 

 

disturbi newroloġiċi (NOS),

 

 

newropatija periferali

 

Disturbi fl-għajnejn

 

 

 

 

 

Komuni:

Vista mċajpra

Difett fil-kamp viżiv, vista mċajpra,

 

 

diplopja

Mhux komuni:

Emijanopja, il-vista ma tibqax ċara,

Il-vista ma tibqax ċara, uġigħ fl-

 

disturbi viżwali, difett fil-kamp viżiv,

għajnejn, għajnejn xotti

 

uġigħ fl-għajnejn

 

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema labirintika

 

 

 

 

Komuni:

Is-smigħ jonqos

Is-smigħ jonqos, tisfir fil-widnejn

 

 

 

Mhux komuni:

Otitis media, tisfir fil-widnejn,

Telf tas-smigħ, vertigo, uġigħ fil-

 

iperakużis, uġigħ fil-widnejn

widnejn

Disturbi fil-qalb

 

 

 

 

 

Mhux komuni

Palpitazzjonijiet

 

 

 

 

Disturbi vaskulari

 

 

 

 

 

Komuni:

Emorraġija, edima, edima fir-riġlejn

Emorraġija, deep vein trombosis,

 

 

edima fir-riġlejn

Mhux komuni:

Emorraġija ċerebrali, pressjoni għolja

Emboliżmu fil-pulmun, edima,

 

 

edima periferali

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

 

 

 

Komuni:

Qtugħ ta’ nifs, sogħla

Qtugħ ta’ nifs, sogħla

 

 

 

Mhux komuni:

Pulmonite, infezzjoni fil-parti ta’ fuq

Pulmonite, sinusite, infezzjoni fil-

 

tal-apparat respiratorju, imnieħer

parti ta’ fuq tal-apparat respiratorju,

 

imblukkat

bronkite

Disturbi gastro-intestinali

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Stitikezza, tqalligħ, rimettar

Stitikezza, tqalligħ, rimettar

 

 

 

Komuni:

Stomatite, dijarea, uġigħ addominali,

Stomatite, dijarea, dispepsja,

 

dispepsja, disfaġja

disfaġja, ħalq xott

Tabella 4. Kundizzjonijiet li ħarġu mill-kura meta ngħataw flimkien u meta ngħata waħdu f’pazjenti bi glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata

Sistema tal-

TMZ + RT flimkien

TMZ waħdu

klassifika tal-organi

n=288*

n=224

Mhux komuni:

 

Nefħa addominali, inkontinenza ta’

 

 

l-ippurgar, disturbi gastro-intestinali

 

 

(NOS), gastroenterite, emorrojdi

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Raxx, alopeċja

Raxx, alopeċja

 

 

 

Komuni:

Dermatite, ġilda xotta, ħmura, ħakk

Ġilda xotta, ħakk

 

 

 

Mhux komuni:

Ġilda titqaxxar, reazzjoni ta’ sensitività

Ħmura, lewn tal-ġilda anormali,

 

għad-dawl, lewn tal-ġilda anormali

żieda fl-għaraq

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

 

 

 

 

Komuni:

Dgħjufija fil-muskoli, artralġja

Dgħjufija fil-muskoli, artralġja,

 

 

uġigħ muskolu-skeletrali, mijalġja

Mhux komuni:

Mijopatija, uġigħ fid-dahar, uġigħ

Mijopatija, uġigħ fid-dahar

 

muskolu-skeletrali, mijalġja

 

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

 

 

 

 

Komuni:

Żieda fil-frekwenza ta’ l-awrinar,

Inkontinenza ta’ l-awrina

 

inkontinenza ta’ l-awrina

 

Mhux komuni:

 

Diżurja

 

 

 

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

 

 

 

 

Mhux komuni:

Impotenza

Emorraġija vaġinali, menorraġja,

 

 

amenorreja, vaġinite, uġigħ fis-sider

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Għeja

Għeja

 

 

 

Komuni:

Reazzjoni allerġika, deni, ħsara mir-

Reazzjoni allerġika, deni, ħsara mir-

 

radjazzjoni, edima tal-wiċċ, uġigħ,

radjazzjoni, uġigħ, perverżjoni tat-

 

perverżjoni tat-togħma

togħma

 

 

 

Mhux komuni:

Astenja, fwawar, fwawar tal-

Astenja, edima tal-wiċċ, uġigħ, il-

 

menopawsa, il-kundizzjoni taggrava,

kundizzjoni taggrava, tertir, disturbi

 

tertir, l-ilsien jitlef lewnu, parosmja,

tas-snien

 

għatx

 

Investigazzjonijiet

 

 

 

 

 

Komuni:

Żieda ta’ ALT

Żieda ta’ ALT

 

 

 

Mhux komuni:

Żieda ta’ l-enzimi epatiċi, żieda ta’

 

 

gamma GT, żieda ta’ AST

 

*Pazjent li kien randomised għal fergħa ta’ RT biss, ingħata TMZ + RT.

Riżultati tal-laboratorju

Kienet osservata majelosuppressjoni (newtropenija u tromboċitopenija), li hija magħrufa bħala tossiċità li tillimita d-doża għal ħafna sustanzi ċitotossiċi, inkluż TMZ. Meta l-anormalitajiet tal-

laboratorju u l-avvenimenti avversi kienu kkombinati tul il-fażijiet ta’ kura konkomitanti u dik bħala monoterapija, kienu osservati anormalitajiet ta’ Grad 3 jew ta’ Grad 4 fin-newtrofili, inklużi avvenimenti newtropeniċi, fi 8% tal-pazjenti. Anormalitajiet ta’ Grad 3 jew ta’ Grad 4 fit-tromboċiti, inklużi effetti tromboċitopeniċi, dehru f’14 % tal-pazjenti li ngħataw TMZ.

Glijoma malinna rekurrenti jew progressiva

Fi provi kliniċi, l-aktar effetti mhux mixtieqa relatati mal-kura li seħħew ta’ spiss kienu disturbi gastro-intestinali, speċifikament tqalligħ (43 %) u rimettar (36 %). Dawn ir-reazzjonijet kienu normalment Grad 1 jew 2 (0 – 5 episodji ta’ rimettar f’24 siegħa) u jew waqfu waħidhom jew kienu kontrollati b’terapija kontra t-tqalligħ standard. Il-frekwenza ta’ tqalligħ sever u rimettar kienet 4 %.

Tabella 5 tinkludi reazzjonjiet avversi li kienu rrappurtati fi provi kliniċi għall-glijoma malinna rikurrenti jew progressiva u wara t-tqegħid fis-suq ta’ Temodal.

Tabella 5. Reazzjonijiet avversi f’pazjenti bi glijoma malinna rikurrenti jew progressiva

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Rari:

Infezzjonijiet opportunistiċi, inkluż PCP

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

 

 

 

Komuni ħafna:

Newtropenija jew limfopenija (grad 3-4),

 

tromboċitopenija (grad 3-4)

Mhux komuni

Panċitopenija, anemija (grad 3-4), lewkopenija

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

 

 

 

Komuni ħafna:

Anoressja

 

 

Komuni:

Telf tal-piż

Disturbi fis-sistema nervuża

 

 

 

Komuni ħafna:

Uġigħ ta’ ras

 

 

Komuni:

Ngħas, sturdament, parasteżija

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

 

 

Komuni:

Qtugħ ta’ nifs

Disturbi gastro-intestinali

 

 

 

Komuni ħafna:

Rimettar, tqalligħ, stitikezza

 

 

Komuni:

Dijarea, uġigħ addominali, dispepsja

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

 

Komuni:

Raxx, ħakk, alopeċja

Rari ħafna:

Erythema multiforme, eritroderma, urtikarja,

 

eksantema

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

 

 

Komuni ħafna:

Għeja

Komuni:

Deni, astenja, tertir, tħossok ma tiflaħx, uġigħ,

 

perverżjoni tat-togħma

Rari ħafna:

Reazzjonijiet allerġiċi, inkluża anafilassi, anġjoedima

Riżultati tal-laboratorju

Tromboċitopenija u newtropenija ta’ Grad 3 jew 4 seħħew f’19 % u 17 %, rispettivament, tal-pazjenti kkurati għal glijoma malinna. Minħabba f’hekk kellhom jittieħdu l-isptar u/jew kellu jitwaqqaf TMZ

f’8 % u 4 %, rispettivament. Majelosuppressjoni setgħet tkun imbassra (normalment fl-ewwel ftit ċikli, bl-aktar punt baxx ma’ jum 21 u jum 28), u l-irkupru kien mg ħaġġel, normalment fi żmien

1-2 ġimgħat. Ma kienx hemm sinjali ta’ majelosuppressjoni kumulattiva. It-tromboċitopenija żżid ir- riskju ta’ emorraġija, u meta jkun hemm newtropenija jew lewkopenija jkun hemm riskju akbar ta’ infezzjoni.

Sess

F’analiżi bil-farmakokinetiċi ta’popolazzjoni fl-esperjenza bi prova klinika kien hemm 101 mara u 169 raġel li għalihom il-valuri l-aktar baxxi tan-newtrofili kienu disponibbli u 110 mara u 174 raġel li għalihom il-valuri l-aktar baxxi tal-plejtlets kienu disponibbli. Kien hemm rati ogħla ta’ newtropenija ta’ Grad 4 (ANC < 0.5 x 109/l), 12 % vs 5 %, u tromboċitopenija (< 20 x 109/l), 9 % vs 3 % fin-nisa vs l-irġiel fl-ewwel ċiklu tat-terapija. F’set ta’ dejta għal glijoma b’400 individwu, newtropenija ta’ Grad 4 seħħet fi 8 % tan-nisa vs 4 % ta’ l-irġiel u tromboċitopenija ta’ Grad 4 fi 8 % tan-nisa vs 3 % ta’ l-irġiel fl-ewwel ċiklu tat-terapija. Fi studju b’288 individwu bi glioblastoma multiforme li għadha kif ġiet iddijanjostikata, newtropenija ta’ Grad 4 seħħet fi 3 % tan-nisa vs 0 % tal-irġiel u tromboċitopenija ta’ Grad 4 seħħet f’1 % tan-nisa vs 0 % tal-irġiel fl-ewwel ċiklu tat-terapija.

Popolazzjoni pedjatrika

TMZ mill-ħalq ġie studjat f’pazjenti pedjatriċi (età ta’ 3-18-il sena) bi glijoma rikorrenti taz-zokk ċentrali tal-moħħ jew astroċitoma rikorrenti ta’ grad għoli, f’kors fejn ingħata kuljum għal 5 ijiem kull 28 jum. Għalkemm id-dejta hija limitata, it-tolleranza fit-tfal hija mistennija li tkun l-istess bħal dik fl- adulti. Is-sigurtà ta’ TMZ fi tfal ta’ taħt it-3 snin għadha ma ġietx stabbilita.

Esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Ir-reazzjonijiet avversi serji addizzjonali li ġejjin ġew identifikati waqt esponiment wara t-tqegħid fis- suq:

Tabella 6. Sommarju ta’ każijiet irrappurtati b’temozolomide fl-isfond ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet*

Mhux komuni:

infezzjoni b’cytomegalovirus, attivazzjoni mill-ġdid

 

ta’ infezzjonijiet bħal cytomegalovirus, u virus tal-

 

epatite B, meningoenċefalite ħerpetika

Disturbi tad-demm u tas-sistema

 

limfatika

 

Rari ħafna:

panċitopenija li tieħu fit-tul, anemija aplastika

Neoplażmi beninni, malinni u dawk mhux speċifikati

 

 

Rari ħafna:

sindrome majelodisplastiku (MDS - myelodysplastic

 

syndrome), mard sekondarju malinn, inkluż lewkimja

 

majelojde

Disturbi fis-sistema endokrinarja*

 

 

 

Mhux komuni:

dijabete insipidus

 

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Rari ħafna:

pulmonite tal-interstizju/pulmonite, fibrożi tal-

 

pulmuni, insuffiċjenza respiratorja

Disturbi fil-fwied u fil-marrara*

 

Komuni:

jogħlew il-livelli tal-enzimi tal-fwied

 

 

Mhux komuni:

iperbilirubinimja, kolestasi, epatite, ħsara fil-fwied,

 

insuffiċjenza tal-fwied

Tabella 6. Sommarju ta’ każijiet irrappurtati b’temozolomide fl-isfond ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Rari ħafna:

nekrolisi tossika tal-ġilda, sindrome ta’ Stevens-

 

Johnson

Inkluż każijiet b’riżultat fatali

 

* Il-frekwenzi stmati kienu bbażati fuq provi kliniċi rilevanti.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi ssuspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Dożi ta’ 500, 750, 1,000, u 1,250 mg/m2 (doża totali kull ċiklu matul 5 ijiem) ġew evalwati klinikament f’pazjenti. Kien hemm limitazzjoni tad-doża minħabba tossiċita` ematoloġika li kienet irrappurtata ma’ kwalunkwe doża iżda hu mistenni li tkun aktar serja b’dożi aktar qawwija. Doża eċċessiva ta’ 10,000 mg (doża totali f’ċiklu wieħed, matul 5 ijiem) ittieħdet minn pazjent u r- reazzjonijiet avversi rrappurtati kienu panċitopenija, deni, kollass ta’ diversi organi u mewt. Hemm rapporti ta’ pazjenti li ħadu d-doża rrakkomandata għal aktar mill-5 ijiem tat-trattament (sa 64 jum) b’effetti avversi rrappurtati li jinkludu soppressjoni tal-mudullun, b’infezzjoni jew mingħajr infezzjoni, f’xi każijiet li kienu serji u fit-tul u li wasslu għall-mewt. Fil-każ ta’ doża eċċessiva, evalwazzjoni ematoloġika hija meħtieġa. Miżuri ta' appoġġ għandhom ikunu pprovduti kif meħtieġ.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Aġenti antineoplastiċi – alkylating agents oħra, kodiċi ATC L01A X03

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Temozolomide huwa triazene, li fil-pH fiżjoloġiku jinbidel malajr f’sustanza attiva monomethyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC). Huwa maħsub li ċ-ċitotossiċità ta’ monomethyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC) hija primarjament minħabba l-alkylation f’pożizzjoni O6 ta’ guanine, b’alkylation addizzjonali li sseħħ ukoll f’pożizzjoni N7. Ġrieħi ċitotossiċi li jiżviluppaw sussegwentement huma maħsuba li jinvolvu t-tiswija anormali tal-methyl adduct.

Effikaċja klinika u sigurtà

Glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata

Total ta’ 573 pazjent ġew randomised biex jirċievu jew TMZ + RT (n=287) jew RT waħdu (n=286). Il-pazjenti fil-fergħa ta’ TMZ + RT irċevew flimkien TMZ (75 mg/m2) darba kuljum, bdew fl-ewwel jum ta’ RT sa l-aħħar jum ta’ RT għal 42 jum (sa mhux aktar minn 49 jum). Dan kien segwit b’monoterapija ta’ TMZ (150 – 200 mg/m2) f’Jiem 1 – 5 ta’ kull ċiklu ta’ 28 jum sa 6 ċikli, bdew

4 ġimgħat wara li ntemmet r-RT. Pazjenti fil-fergħa tal-kontroll ingħataw RT biss. Terapija biex tilqa għall-pulmonite b’Pneumocystis jirovecii (PCP) kienet meħtieġa waqt it-terapija bl-RT u b’dik ikkombinata ma’ TMZ.

TMZ kien mogħti bħala terapija tas-salvataġġ fil-fażi ta’ follow-up f’161 pazjent mill-282 (57 %) fil- fergħa b’RT waħdu, u f’62 pazjent mill-277 (22 %) fil-fergħa ta’ TMZ + RT.

Il-proporzjon tal-periklu (HR) għas-sopravivenza ġenerali kienet ta’ 1.59 (95 % CI għal

HR=1.33 - 1.91) b’log rank p < 0.0001 favur il-fergħa ta’ TMZ. Il-probabilità stmata li jkun hemm sopravivenza ta’ sentejn jew aktar (26 % vs 10 %) hija ogħla għall-fergħa ta’ RT + TMZ. Iż-żieda ta’ TMZ flimkien ma’ RT, segwit b’TMZ waħdu fil-kura ta’ pazjenti bi glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata wasslet għal titjib fis-sopravivenza ġenerali (OS) b’mod statistikament sinifikanti meta mqabbel ma’ RT biss (Figura 1).

Figura 1 Kurvi Kaplan-Meier għas-sopravivenza ġenerali (popolazzjoni intent-to-treat)

Ir-riżultati mill-prova ma kinux konsistenti fis-sottogrupp ta’ pazjenti bi status baxx ta’ prestazzjoni (WHO PS=2, n=70), fejn is-sopravivenza globali u ż-żmien sal-progressjoni tal-marda kienu simili fiż- żewġ gruppi. Madankollu, ma jidhirx li hemm xi riskji li ma jistgħux jiġu aċċettati f’dan is-sottogrupp ta’ pazjenti.

Glijoma malinna rikorrenti jew progressiva

Dejta dwar l-effikaċja klinika f’pazjenti bi glioblastoma multiforme (Status ta’ prestazzjoni ta’ Karnofsky [KPS] 70), progressiva jew rikorrenti wara operazzjoni u RT, kienet ibbażata fuq żewġ provi kliniċi b’TMZ orali. Waħda kienet prova mhux komparattiva f’138 pazjent (29 % kienu rċevew il-kemoterapija qabel), u l-oħra kienet prova randomized kontrollata b’mod attiv ta’ TMZ vs procarbazine f’total ta’ 225 pazjent (67 % kienu rċivew trattament qabel bil-kemoterapija bbażata fuq nitrosourea). Fiż-żewġ provi, il-fini primarju kien is-sopravivenza mingħajr progressjoni (PFS) kif definita minn skans ta’ MRI jew mis-sistema newroloġika li tmur għall-agħar. Fl-istudju mhux komparattiv, il-PFS wara 6 xhur kien ta’ 19 %, is-sopravivenza mingħajr progressjoni medjana kienet ta’ 2.1. xhur, u l-medjan tas-sopravivenza totali kien ta’ 5.4 xhur. Ir-rata ta’ rispons oġġettiv (ORR) ibbażata fuq skans ta’ MRI kienet ta’ 8 %.

Fil-prova randomised ikkontrollata b’mod attiv, l-PFS ma’ 6 xhur kien akbar b’mod sinifikanti għal TMZ milli għal procarbazine (21 % vs 8 %, rispettivament – chi-square p = 0.008) bil-PFS medjan ta’ 2.89 u 1.88 xhur rispettivament (log rank p = 0.0063). Is-sopravivenza medjana kienet ta’ 7.34 u

5.66 xhur għal TMZ u procarbazine, rispettivament (log rank p = 0.33). Mas-6 xhur, il-porzjon tal- pazjenti li baqgħu ħajjin kien ogħla b’mod sinifikanti fil-fergħa ta’ TMZ (60 %) meta mqabbel mal- fergħa ta’ procarbazine (44 %) (chi-square p = 0.019). F’pazjenti li ngħataw il-kemoterapija qabel, il- benefiċċju kien indikat f’dawk b’KPS ta’ 80.

Tagħrif dwar iż-żmien meta l-istat newroloġiku mar għall-agħar iffavorixxa TMZ fuq procarbazine, kif għamel it-tagħrif dwar iż-żmien meta l-istatus ta’ prestazzjoni mar għall-agħar (tnaqqis għal KPS ta’ < 70 jew tnaqqis b’mill-inqas 30 punt). Iż-żminijiet medjani għall-progressjoni f’dawn l-endpoints varja minn 0.7 sa 2.1 xhur aktar għal TMZ milli għal procarbazine (log rank p = < 0.01 sa 0.03).

Astroċitoma anaplastika rikorrenti

Fi prova multiċentrika, prospettiva ta’ fażi II li evalwat is-sigurtà u l-effikaċja ta’ TMZ orali fit- trattament ta’ pazjenti b’astroċitoma anaplastika wara l-ewwel rikaduta, wara 6 xhur il-PFS kienet ta’ 46 %. Il-PFS medjana kienet ta’ 5.4 xhur. Il-medjan tas-sopravivenza totali kien ta’ 14.6 xhur. Ir-rata ta’ rispons, ibbażata fuq il-valutazzjoni tal-verifikatur ċentrali, kienet ta’ 35 % (13 CR u 43 PR) għall- popolazzjoni intent-to-treat (ITT) n=162 . Fi 43 pazjent, mard stabbli kien irrappurtat. Is-sopravivenza mingħajr eventi wara 6 xhur għall-popolazzjoni ITT kienet ta’ 44 % b’medjan ta’ sopravivenza mingħajr eventi ta’ 4.6 xhur, li kienet tixbah lir-riżultati tas-sopravivenza mingħajr progressjoni. Għall-popolazzjoni eliġibbli għall-istoloġija, ir-riżultati tal-effikaċja kienu simili. Li jintlaħaq rispons oġġettiv radjuloġiku jew li l-istat mingħajr progressjoni jinżamm, kien assoċjat ħafna ma’ kemm inżammet jew tjiebet il-kwalità tal-ħajja.

Popolazzjoni pedjatrika

TMZ orali kien studjat f’pazjenti pedjatriċi (età ta’ 3-18-il sena) bi glijoma rikorrenti taz-zokk ċentrali tal-moħħ jew b’astroċitoma rikorrenti ta’ grad għoli, f’kors mogħti kuljum għal 5 ijiem kull 28 jum. It- tolleranza għal TMZ hija simili għal dik tal-adulti.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

TMZ huwa idrolizzat b’mod spontanju fil-pH fiżjoloġika għall-ispeċi attiva, 3-methyl-(triazen-1-yl)imidazole-4-carboxamide (MTIC). MTIC huwa idrolizzat b’mod spontanju għal 5-amino-imidazole-4-carboxamide (AIC), intermedju magħruf fil-bijosintesi ta’ purine u aċidi nuklejiċi, u għal methylhydrazine, li hu maħsub li jkun l-ispeċi alkylating attiva. Iċ-ċitotossiċità ta’ MTIC huwa maħsub li ġejja primarjament mill-alkylation ta’ DNA l-aktar fil-pożizzjonijiet O6 u N7 ta’ guanine. L-esponiment għal MTIC u AIC relattiv għall-AUC ta’ TMZ huwa ~ 2.4 % u 23 %, rispettivament. In vivo it-t1/2 ta’ MTIC kien simili għal dak ta’ TMZ, 1.8 hr.

Assorbiment

Wara għoti orali lil pazjenti adulti, TMZ jiġi assorbit malajr, bl-ogħla konċentrazzjonijiet jintlaħqu anki 20 minuta wara li jkun ingħata (ħin medju bejn 0.5 u 1.5 sigħat). Wara li jingħata mill-ħalq, TMZ ittikkettat b’14C, il-medja tal-ammont ta’ 14C fl-ippurgar matul is-7 ijiem wara d-doża kienet 0.8% li tindika assorbiment komplet.

Distribuzzjoni

TMZ jeħel b’mod ħafif mal-proteini (10% sa 20%), u għalhekk mhux mistenni li jinteraġixxi ma’ sustanzi li jeħlu ħafna mal-proteini.

Studji PET fil-bniedem u dejta ta’ qabel l-użu kliniku jindikaw li TMZ jaqsam malajr mill-barriera ta’ bejn id-demm u l-moħħ u jinstab fis-CSF. Il-fatt li jippenetra fis-CSF kien konfermat f’pazjent wieħed; l-esponiment għal CSF ibbażata fuq l-AUC ta’ TMZ kien ta’ madwar 30 % ta’ dik fil-plażma, li huwa konsistenti mad-dejta mill-annimali.

Eliminazzjoni

Il-half-life (t1/2) fil-plażma hija ta’ madwar 1.8 sigħat. Il-mod ewlieni ta’ l-eliminazzjoni ta’ 14C huwa dak renali. Wara għoti orali, madwar 5 % sa 10 % tad-doża tiġi rkuprata mhux mibdula fl-awrina fuq medda ta’ 24 siegħa, u l-bqija tiġi eliminata bħala aċidu temozolomide, 5-aminoimidazole-4-carboxamide (AIC) jew metaboliti polari li ma ġewx identifikati.

Il-konċentrazzjonijiet tal-plażma jiżdiedu b’mod skond id-doża. It-tneħħija tal-plażma, il-volum tad- distribuzzjoni u l-half-life huma indipendenti mid-doża.

Popolazzjonijiet speċjali

Analiżi tal-farmakokinetika ta’ TMZ ibbażata fuq il-popolazzjoni wrew li t-tneħħija mill-plażma ta’ TMZ kienet indipendenti mill-età, funzjoni tal-kliewi jew l-użu tat-tabakk. Fi studju farmakokinetiku separat, il-profili farmakokinetiċi tal-plażma f’pazjenti b’indeboliment ħafif sa moderat tal-fwied kienu jixbhu lil dawk osservati f’pazjenti b’funzjoni tal-fwied normali.

Pazjenti pedjatriċi kellhom AUC ogħla minn dak ta’ pazjenti adulti; madankollu, id-doża massima ttollerata (MTD) kienet ta’ 1,000 mg/m2 kull ċiklu kemm fit-tfal u kemm fl-adulti.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Studi dwar l-effett tossiku minn ċiklu wieħed (dożaġġ ta’ 5 ijiem, 23 jum mingħajr trattament), 3- u 6-ċikli kienu magħmula fuq firien u klieb. It-targits primarji tat-tossiċità inkludew il-mudullun, is- sistema limforetikulari, it-testikoli u l-apparat gastro-intestinali u, f’dożi aktar qawwija, li kkaġunaw il-mewt lil 60 % sa 100 % tal-firien u l-klieb ittestjati, seħħet deġenerazzjoni tar-retina. Kien hemm evidenza li l-biċċa l-kbira tat-tossiċità kienet riversibbli, ħlief f’eventi avversi fis-sistema riproduttiva ta’ l-irġiel u fid-deġenerazzjoni tar-retina. Madankollu, minħabba li d-dożi implikati fid- deġenerazzjoni tar-retina kienu fil-medda tad-doża li tikkaġuna l-mewt, u l-ebda effett komparabbli ma kien osservat fi studji kliniċi, din is-sejba ma kinetx ikkunsidrata li għandha rilevanza klinika.

TMZ huwa aġent alkylating embrijotossiku, teratoġeniku, u ġenotossiku. TMZ huwa aktar tossiku għall-firien u għall-klieb milli għall-bnedmin, u d-doża klinika tqarreb lejn id-doża minima li tikkaġuna l-mewt fil-firien u fil-klieb. It-tnaqqis fil-lewkoċiti u fil-plejtlets relatat mad-doża jidher li huwa indikatur sensittiv tat-tossiċità. Varjetà ta’ neoplażmi, li jinkudu karċinomi mammarji, keratokantoma tal-ġilda u basal cell adenoma kienu osservati fi studju ta’ 6-ċikli fuq il-firien, filwaqt li l-ebda tumuri jew tibdil pri-neoplastiku ma kien evidenti fi studji fuq il-klieb. Il-firien jidhru li huma partikularment sensittivi għall-effetti onkoġeniċi ta’ TMZ, bl-ewwel tumuri li jseħħu fi żmien 3-xhur mill-bidu tad-dożaġġ. Il-perijodu ta’ latency huwa qasir ħafna, anke għal alkylating agent.

Ir-riżultati ta’ chromosome aberration tests ta’ l-Ames/salmonella u l-Limfoċit tad-Demm Periferali Uman (HPBL) urew rispons pożittiv għall-mutaġeniċità.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Kontenut tal-kapsula: anhydrous lactose, colloidal anhydrous silica,

sodium starch glycolate tip A, tartaric acid,

stearic acid.

Qoxra tal-kapsula: gelatin,

titanium dioxide (E 171), sodium lauril sulfate, indigo carmin (E 132).

Linka tal-istampar:shellac, propylene glycol,

ilma purifikat, ammonium hydroxide, potassium hydroxide, black iron oxide (E 172).

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

L-għamla tal-flixkun

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 30 C

Aħżen fil-flixkun oriġinali sabiex tilqa’ mill-umdità. Żomm il-flixkun magħluq sewwa.

L-għamla tal-qratas

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 30 C

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

L-għamla tal-flixkun

Fliexken tal-ħġieġ kannella jagħti fl-oranġjo tat-Tip I b’għeluq tal-polypropylene li ma jinfetaħx mit- tfal u li fihom 5 jew 20 kapsula iebsa.

Il-kartuna fiha flixkun wieħed.

Għamla tal-qratas

Il-qratas huma magħmula minn polyethylene lineari ta’ densità baxxa (saff ta’ ġewwa nett), aluminju u polyethylene terephthalate.

Kull qartas fih kapsula iebsa 1 u jingħata f’kartuna tal-kardbord.

Il-kartuna fiha 5 jew 20 kapsula iebsa, issiġillati b’mod individwali fi qratas.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Il-kapsuli m’għandhomx jinfetħu. Jekk il-kapsula tiġrilha l-ħsara, il-kuntatt tat-trab li jkun fiha mal- ġilda jew mal-membrani mukużi għandu jiġi evitat. Jekk Temodal jiġi f’kuntatt mal-ġilda jew mal- mukuża, għandu jiġi maħsul mill-ewwel u sew bis-sapun u bl-ilma.

Il-pazjenti għandhom jingħataw parir bex iżommu l-kapsuli fejn ma jidhrux u ma jintlaħqux mit-tfal, l-aħjar f’armarju maqful. Jekk jibilgħuh b’mod aċċidentali jista’ joqtolhom.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/98/096/009

EU/1/98/096/010

EU/1/98/096/017

EU/1/98/096/018

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 26 ta’ Jannar, 1999

Data tal-aħħar tiġdid: 26 ta’ Jannar, 2009

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni ddettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal- Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Temodal 180 mg kapsuli ibsin

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kapsula iebsa fiha 180 mg ta’ temozolomide.

Eċċipjent b’effett magħruf:

Kull kapsula iebsa fiha 316.3 mg anhydrous lactose.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Kapsula iebsa (kapsula).

Il-kapsuli ibsin għandhom naħa bajda opaka, b’għatu opak oranġjo, u ttimbrati b’inka sewda. L-għatu huwa ttimbrat b’“Temodal”. In-naħa l-oħra hija ttimbrata b’“180 mg”, il-logo ta’ Schering-Plough u żewġ strixxi.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Temodal huwa indikat għall-kura ta’:

-pazjenti adulti bi glioblastoma multiforme li tkun għadha kemm ġiet iddijanjostikata flimkien ma’ radjuterapija (RT) u wara bħala monoterapija

-tfal minn tliet snin ’il fuq, adolexxenti, u pazjenti adulti bi glijoma malinna, bħal glioblastoma multiforme jew astroċitoma anaplastika, li jerġgħu jirkadu jew ikollhom avvanz tal-marda wara li tkun ingħatat terapija standard.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Temodal għandu jiġi preskritt biss minn tobba b’esperjenza fil-kura onkoloġika ta’ tumuri tal-moħħ.

Kura anti-emetika tista’ tingħata (ara sezzjoni 4.4).

Pożoloġija

Pazjenti adulti li jkunu għadhom kif ġew iddijanjostikati bi glioblastoma multiforme

Temodal jingħata flimkien ma’ radjuterapija fokali (fażi konkomitanti) segwit b’mhux aktar minn 6 ċikli b’monoterapiji ta’ temozolomide (TMZ) (fażi ta’ monoterapija).

Fażi meta jingħataw flimkien

TMZ jingħata mill-ħalq b’doża ta’ 75 mg/m2 kuljum għal 42 jum flimkien ma’ radjuterapija fokali (60 Gy mogħtija fi 30 frazzjoni). Mhux irrakkomandat li jitnaqqsu d-dożi, iżda ttardjar jew waqfien tal-għoti ta’ TMZ għandu jiġi deċiż kull ġimgħa skont kriterji ta’ tossiċità ematoloġika u dik mhux ematoloġika. L-għoti ta’ TMZ jista’ jitkompla fil-perijodu ta’ 42 jum meta jkunu qed jingħataw flimkien (sa 49 jum) jekk jintlaħqu l-kundizzjonijiet kollha li ġejjin:

-għadd assolut tan-newtrofili (ANC) ≥ 1.5 x 109/l

-għadd tat-tromboċiti ≥ 100 x 109/l

-tossiċità mhux ematoloġika ta’ kriterju komuni tat-tossiċità (CTC) ta’ ≤ Grad 1 (ħlief għal alopeċja, tqalligħ u rimettar).

Waqt il-kura, l-għadd komplet tad-demm għandu jinkiseb kull ġimgħa. L-għoti ta’ TMZ għandu jitwaqqaf għal xi żmien jew għal kollox waqt il-fażi meta jkunu qed jingħataw flimkien skont il- kriterji ta’ tossiċità ematoloġika u mhux ematoloġika kif jidher f’Tabella 1.

Tabella 1. It-twaqqif momentanju jew definit tad-dożi ta’ TMZ meta jkunu qed jingħataw flimkien ir-radjuterapija u TMZ

Tossiċità

Twaqqif momentanju ta’

Twaqqif definit ta’ TMZ

 

TMZ a

 

Għadd assolut tan-newtrofili

0.5 u < 1.5 x 109/l

< 0.5 x 109/l

Għadd tat-tromboċiti

10 u < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

Tossiċità mhux ematoloġika ta’ CTC

 

 

(ħlief għal alopeċja, tqalligħ, rimettar)

CTC Grad 2

CTC Grad 3 u 4

a:Il-kura b’TMZ mogħti b’mod konkomitanti tista’ titkompla meta jintlaħqu dawn il-kondizzjonijiet kollha li ġejjin: għadd assolut tan-newtrofili 1.5 x 109/l; għadd tat-tromboċiti 100 x 109/l; tossiċità mhux ematoloġika ta’ CTC ta’Grad 1 (ħlief għal alopeċja, tqalligħ, rimettar).

Fażi ta’ Monoterapija

Erba’ ġimgħat wara li ntemmet il-fażi konkomitanti ta’ TMZ + RT, TMZ ikompli jingħata sa 6 ċikli ta’ kura b’monoterapija. Id-doża f’Ċiklu 1 (monoterapija) hija 150 mg/m2 darba kuljum għal 5 ijiem segwiti minn 23 jum mingħajr kura. Fil-bidu ta’ Ċiklu 2, id-doża tiżdied għal 200 mg/m2 jekk it- tossiċità mhux ematoloġika CTC għal Ċiklu 1 huwa Grad ≤ 2 (ħlief għal alopeċja, tqalligħ u rimettar), jekk l-għadd assolut tan-newtrofili (ANC) jkun ≥ 1.5 x 109/l, u l-għadd tat-tromboċiti jkun

≥ 100 x 109/l. Jekk id-doża ma tkunx ġiet miżjuda ma’ Ċiklu 2, m’għandux ikun hemm żieda fid-doża fiċ-ċikli ta’ wara. Ladarba d-doża tkun ġiet miżjuda, tinżamm għal 200 mg/m2 kuljum fl-ewwel 5 ijiem ta’ kull ċiklu li jkun imiss ħlief jekk isseħħ tossiċità. It-tnaqqis u t-twaqqif tad-dożi waqt il-fażi ta’ monoterapija għandhom isiru skond f’Tabelli 2 u 3.

Waqt il-kura, l-għadd komplet tad-demm għandu jinkiseb f’Jum 22 (21 jum wara l-ewwel doża ta’ TMZ). Id-doża għandha titnaqqas jew l-għoti jitwaqqaf skont Tabella 3.

Tabella 2. Il-livelli tad-doża ta’ TMZ għall-kura bħala monoterapija

Livell tad-doża Doża ta’ TMZKummenti (mg/m2/jum)

–1

Tnaqqis għal tossiċità li kienet seħħet qabel

Doża waqt Ċiklu 1

Dożi waqt Ċikli 2-6 jekk ma jkunx hemm tossiċità

Tabella 3. Tnaqqis jew twaqqif tad-doża ta’ Temodal waqt kura b’monoterapija

TossiċitàNaqqas TMZ b’livell ta’Waqqaf TMZ doża 1a

Għadd assolut tan-newtrofili

< 1.0 x 109/l

Ara n-nota b ta’ taħt

Għadd tat-tromboċiti

< 50 x 109/l

Ara n-nota b ta’ taħt

Tossiċità mhux ematoloġika ta’ CTC (ħlief

 

CTC Grad 4b

għal alopeċja, tqalligħ, rimettar)

CTC Grad 3

a:Livelli tad-doża ta’ TMZ huma elenkati f’Tabella 2.

b:TMZ għandu jitwaqqaf jekk:

Livell tad-doża -1 (100 mg/m2) jibqa jirriżulta f’tossiċità inaċċettabbli

L-istess tossiċità mhux ematoloġika ta’ Grad 3 (ħlief għal alopeċja, tqalligħ, rimettar) terġa tiġri wara tnaqqis fid-doża

Pazjenti adulti u pedjatriċi minn 3 snin ’il fuq bi glijoma malinna rikorrenti jew progressiva:

Ċiklu ta’ kura jikkonsisti fi 28 jum. F’pazjenti li qabel ma kinux ikkurati bil-kimoterapija, TMZ jittieħed mill-ħalq f’doża ta’ 200 mg/m2 darba kuljum għall-ewwel 5 ijiem, segwiti minn 23 jum ta’ waqfien mill-kura (total ta’ 28 jum). F’pazjenti li qabel kienu kkurati bil-kimoterapija, id-doża tal-bidu

hija 150 mg/m2 darba kuljum, li tkun miżjuda fit-tieni ċiklu għal 200 mg/m2 kuljum, għal 5 ijiem jekk ma jkunx hemm tossiċità ematoloġika (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjonijiet speċjali

Popolazzjoni pedjatrika

F’pazjenti ta’ 3 snin jew akbar, TMZ jintuża biss f’każ ta’ glijoma malinna rikurrenti jew progressiva. L-esperjenza f’dawn it-tfal hija limitata ħafna (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1). Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ TMZ fit-tfal ta’ taħt it-3 snin ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli.

Pazjenti b’indeboliment epatiku jew renali

Il-farmakokinetika ta’ TMZ kienet kumparabbli f'pazjenti b’funzjoni epatika normali u f’dawk b’indeboliment epatiku ħafif jew moderat. M’hemmx informazzjoni disponibbli dwar l-għoti ta’ TMZ f’pazjenti b’indeboliment epatiku serju (Child’s Class C) jew b’indeboliment renali. Ibbażat fuq il- karatteristiċi tal-farmakokinetika ta’ TMZ, tnaqqis fid-doża x’aktarx li ma jkunx meħtieġ f’pazjenti b’indeboliment epatiku serju jew kwalunkwe grad ta’ indeboliment renali. Madankollu, attenzjoni hi meħtieġa meta TMZ jingħata f’dawn il-pazjenti.

Pazjenti anzjani

Ibbażat fuq analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni f’pazjenti ta’ età bejn 19-78 sena, it-tneħħija ta’ TMZ mhijiex affettwata mill-età. Madankollu, jidher li pazjenti anzjani (> 70 sena) għandhom riskju akbar li jkollhom newtropenija u tromboċitopenija (ara sezzjoni 4.4).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Temodal kapsuli ibsin għandhom jittieħdu meta wieħed ikun sajjem.

Il-kapsuli għandhom jinbelgħu sħaħ ma’ tazza ilma u m’għandhomx jiftħuhom jew jomgħoduhom.

Jekk ir-rimettar iseħħ wara l-għoti tad-doża, it-tieni doża m’għandhiex tingħata dakinhar.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

Sensittività eċċessiva għal dacarbazine (DTIC).

Majelosoppressjoni severa (ara sezzjoni 4.4).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Infezzjonijiet opportunistiċi u attivazzjoni mill-ġdid ta’ infezzjonijiet

Ġew osservati infezzjonijiet opportunistiċi (bħal pnewmonja kkawżata minn Pneumocystis jirovecii) u attivazzjoni mill-ġdid ta’ infezzjonijiet (bħal HBV, CMV) waqt il-kura b’TMZ (ara sezzjoni 4.8).

Meningoenċefalite ħerpetika

Fʼkażijiet taʼ wara t-tqegħid fis-suq, kienet osservata meningoenċefalite ħerpetika (inklużi każijiet fatali) f'pazjenti li kienu qed jingħataw TMZ fʼkombinazzjoni maʼ radjuterapija, inklużi każijiet ta' għoti konkomitanti taʼ sterojdi.

Pnewmonja bi Pneumocystis jirovecii

Pazjenti li ngħataw TMZ flimkien ma’ RT fi prova gwida għall-iskeda mtawla ta’ 42 jum intwerew li kellhom riskju partikolari li taqbadhom pulmonite b’ Pneumocystis jirovecii (PCP). Għalhekk, hija meħtieġa profilassi kontra PCP għall-pazjenti kollha li jkunu qegħdin jirċievu TMZ flimkien ma’ RT għall-kors ta’ 42 jum (b’massimu ta’ 49 jum), irrispettivament mill-għadd tal-limfoċiti. Jekk isseħħ limfopenija, huma għandhom jibqgħu għaddejjin bil-profilassi sakemm jirkupraw mil-limfopenija għal grad ≤ 1.

Jista’ jkun hemm aktar każijiet ta’ PCP meta TMZ jingħata għal kors itwal. Madankollu, il-pazjenti kollha li qed jirċievu TMZ, l-aktar dawk li qed jirċievu sterojdi, għandhom jinżammu taħt osservazzjoni mill-qrib għall-PCP, ikun xi jkun il-kors. Każijiet ta’ insuffiċjenza respiratorja fatali kienu rrappurtati f’pazjenti li jużaw TMZ, speċjalment flimkien ma’ dexamethasone jew sterojdi oħrajn.

HBV

Kienet irrappurtata epatite minħabba l-attivazzjoni mill-ġdid tal-virus tal-epatite B (HBV - hepatitis B virus), li f’xi każijiet wasslet għall-mewt. Għandhom jiġu kkonsultati esperti fuq mard tal-fwied qabel tinbeda l-kura f’pazjenti b’seroloġija pożittiva għall-epatite B (inkluż dawk b’mard attiv). Waqt il-kura l-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati u mmaniġġjati kif xieraq.

Tossiċità fil-fwied

Ħsara fil-fwied, li tinkludi insuffiċjenza fatali tal-fwied, kienet irrappurtata f’pazjenti kkurati b’TMZ (ara sezzjoni 4.8). Testijiet tal-funzjoni tal-fwied fil-linja bażi għandhom isiru qabel il-bidu tal-kura. Jekk dawn ma jkunux normali, it-tobba għandhom jistmaw il-benefiċċju u r-riskju qabel ma jibdew temozolomide, inkluża l-possibbiltà ta’ insuffiċjenza fatali tal-fwied. Għall-pazjenti fuq ċiklu ta’ kura ta’ 42 jum it-testijiet tal-funzjoni tal-fwied għandhom jiġu ripetuti f’nofs dan iċ-ċiklu. Għall-pazjenti kollha, it-testijiet tal-funzjoni tal-fwied għandhom jiġu ċċekkjati wara kull ċiklu ta’ kura. Għall- pazjenti b’anormalitajiet sinifikanti fil-funzjoni tal-fwied, it-tobba għandhom jistmaw il-benefiċċju u r-riskju li jkomplu l-kura. Tossiċità fil-fwied tista’ sseħħ diversi ġimgħat jew aktar wara l-aħħar kura b’temozolomide.

Tumuri malinni

Każijiet ta’ sindrome majelodisplastika u tumuri sekondarji, inkluża lewkimja majelojde kienu irrappurtati b’mod rari ħafna (ara sezzjoni 4.8).

Terapija kontra t-tqalligħ

Dardir u rimettar iseħħu b’mod komuni ħafna b’TMZ.

Terapija kontra t-tqalligħ tista’ tingħata qabel jew wara li jingħata TMZ.

Pazjenti adulti bi glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata

Kura biex tilqa’ għat-tqalligħ hija rrakkomandata qabel l-ewwel doża tal-fażi konkomitanti u hija rrakkomandata ħafna waqt il-fazi b’monoterapija.

Pazjenti bi glijoma malinna rikorrenti jew progressiva

Pazjenti li fiċ-ċikli ta’ kura li ngħataw qabel irrimettew ħafna (Grad 3 jew 4) jista’ jkollhom bżonn kura kontra t-tqalligħ.

Parametri tal-laboratorju

Pazjenti kkurati b’TMZ jista’ jkollhom majelosoppressjoni, inkluż panċitopenija għal tul ta’ żmien, li tista’ twassal għal anemija aplastika, li f’xi każijiet kellha riżultat fatali. F’xi każijiet, esponiment fl- istess ħin għal prodotti mediċinali assoċjati ma’ anemija aplastika, inkluż carbamazepine, phenytoin, u sulfamethoxazole/trimethoprim, jikkumplika l-valutazzjoni. Qabel id-dożaġġ, dawn il-parametri tal- laboratorji li ġejjin iridu jintlaħqu: ANC 1.5 x 109/l u għadd tal-plejtlets 100 x 109/l. Għadd komplet tad-demm għandu jinkiseb fit-22 jum (21 jum wara l-ewwel doża) jew sa 48 siegħa minn dak il-jum, u kull ġimgħa sakemm l-ANC ikun >1.5 x 109/l u l-għadd tal-plejtlets ikun >100 x 109/l. Jekk l-ANC jaqa’ għal < 1.0 x 109/l jew l-għadd tal-plejtlets ikun < 50 x 109/l waqt xi ċiklu, iċ-ċiklu li jmiss għandu jitnaqqas b’livell wieħed ta’ doża (ara sezzjoni 4.2). Il-livelli tad-doża jinkludu 100 mg/m2, 150 mg/m2, u 200 mg/m2. L-inqas doża rrikkmandata hija ta’ 100 mg/m2.

Popolazzjoni pedjatrika

M’hemmx esperjenza klinika bl-użu ta’ TMZ fi tfal li għandhom inqas minn 3 snin. Esperjenza fi tfal akbar u adolexxenti hija limitata ħafna (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.1).

Pazjenti anzjani (>70 sena)

Pazjenti anzjani jidhru li huma f'riskju akbar li jkollhom newtropenija u tromboċitopenija, meta mqabbla ma’ pazjenti iżgħar. Għalhekk, attenzjoni speċjali trid tingħata meta TMZ jingħata lill- pazjenti anzjani.

Pazjenti rġiel

Irġiel li qed ikunu ttrattati b’TMZ huma kunsiljati biex ma jkollhomx tfal sa 6 xhur wara li jkunu irċievew l-aħħar doża u biex jieħdu parir dwar il-krijokonservazzjoni ta’ l-isperma qabel it-trattament (ara sezzjoni 4.6).

Lactose

Dan il-prodott mediċinali fih lactose. Pazjenti li għandhom problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-galactose, nuqqas ta’ Lapp lactase jew assorbiment ħażin ta’ glucose-galactose m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Fi studju separat ta’ fażi I, l-għoti ta’ TMZ ma’ ranitidine ma bidilx il-grad ta’ assorbiment ta’ temozolomide jew l-esponiment għall-metabolit attiv tiegħu monomethyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC).

L-għoti ta’ TMZ mal-ikel irriżulta fi tnaqqis ta’ 33 % fis-Cmax u fi tnaqqis ta’ 9 % fl-erja taħt il-kurva (AUC).

Billi ma jistax ikun eskluż li t-tibdil f’Cmax huwa klinikament sinifikanti, TMZ għandu jittieħed mingħajr ikel.

Ibbażat fuq analiżi tal-farmakokinetika tal-popolazzjoni fi provi ta’ fażi II, l-għoti flimkien ta’ dexamethasone, prochlorperazine, phenytoin, carbamazepine, ondansetron, antagonisti tar-riċettur ta’ l-H2, jew phenobarbital ma biddlux it-tneħħija ta’ TMZ. L-għoti flimkien ma’ valproic acid kien assoċjat ma’ tnaqqis żgħir iżda statistikament rilevanti fit-tneħħija ta’ TMZ.

Ma saru l-ebda studji biex jiddeterminaw l-effett ta’ TMZ fuq il-metaboliżmu jew l-eliminazzjoni ta’ prodotti mediċinali oħra. Madankollu, billi TMZ ma jgħaddix minn metaboliżmu tal-fwied u ma tantx jeħel mal-proteini tad-demm, x’aktarx li ma jaffettwax il-farmakokinetiċi ta’ prodotti mediċinali oħra (ara sezzjoni 5.2).

L-użu ta’ TMZ flimkien ma’ sustanzi majelosoppressivi oħra jista’ jżid il-possibilità ta’ majelosoppressjoni.

Popolazzjoni pedjatrika

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss f’adulti.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx dejta dwar nisa tqal. Fi studji ta’ qabel l-użu kliniku fuq firien u fniek li kienu qed jirċievu 150 mg/m2 TMZ, intwerew teratoġeniċità u/jew effett tossiku fuq il-fetu (ara sezzjoni 5.3).

Temodal m’għandux jingħata lil nisa tqal. Jekk l-użu waqt it-tqala jkun ikkunsidrat, il-pazjenta għandha tkun infurmata dwar ir-riskju potenzjali għall-fetu.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk TMZ jiġix eliminat fil-ħalib tas-sider tal-bniedem; għalhekk, it-treddigħ għandu jitwaqqaf waqt il-kura b’TMZ.

Nisa li jistgħu joħorġu tqal

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jingħataw parir biex jużaw kontraċettiv effettiv biex jevitaw it- tqala waqt li jkunu qed jieħdu TMZ.

Fertilità tar-raġel

TMZ jista’ jkollu effetti ġenotossiċi. Għalhekk, irġiel li qed ikunu ttrattati għandhom ikunu kkunsiljati biex ma jkollhomx tfal sa 6 xhur wara l-aħħar doża, u biex jieħdu parir dwar il-krijokonservazzjoni ta’ l-isperma qabel il-kura minħabba l-possibbiltà ta’ infertilità irreversibbli minħabba t-terapija b’TMZ.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

TMZ għandu effett żgħir fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni minħabba għeja kbira u ngħas (ara sezzjoni 4.8).

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Esperjenza mill-provi kliniċi

F’pazjenti kkurati b’TMZ, kemm kombinat ma’ RT, kif ukoll bħala monoterapija wara RT għal glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata, jew bħala monoterapija f’pazjenti bi glijoma rikorrenti jew progressiva, ir-reazzjonijiet avversi komuni ħafna rrappurtati kienu simili: tqalligħ, rimettar, stitikezza, anoressija, uġigħ ta’ ras u għeja. Aċċessjonijiet kienu rrappurtati b’mod komuni ħafna f’pazjenti bi glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata li kienu qed jirċievu monoterapija, u raxx kien irrappurtat b’mod komuni ħafna f’pazjenti bi glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata li kienu qed jirċievu TMZ flimkien ma’ RT kif ukoll bħala monoterapija, u b’mod komuni fi glijoma rikorrenti. Il-biċċa l-kbira tar-reazzjonijiet ematoloġiċi avversi kienu rrappurtati b’mod komuni jew komuni ħafna fiż-żewġ indikazzjonijiet (Tabelli 4 u 5); il-frekwenza tas-sejbiet tal-laboratorju ta’ grad 3-4 tidher wara kull tabella.

Fit-tabelli, l-effetti mhux mixtieqa huma klassifikati skont is-Sistema tal-Klassifika tal-Organi u l- frekwenza. Il-gruppi tal-frekwenza huma mqassma skont il-konvenzjoni li ġejja: Komuni ħafna (≥ 1/10); Komuni (≥ 1/100 sa < 1/10); Mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100); Rari (≥1/10,000 sa <1/1,000); Rari ħafna (<1/10,000). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skont kemm huma serji, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata

Tabella 4 turi effetti avversi li ħarġu mal-kura f’pazjenti li jkunu għadhom kif ġew iddijanjostikati bi glioblastoma multiforme waqt il-fażijiet ta’ terapija konkomitanti u monoterapija.

Tabella 4. Kundizzjonijiet li ħarġu mill-kura meta ngħataw flimkien u meta ngħata waħdu f’pazjenti bi glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata

Sistema tal-

TMZ + RT flimkien

TMZ waħdu

klassifika tal-organi

n=288*

n=224

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

 

 

 

 

Komuni:

Infezzjoni, Herpes simplex, infezzjoni

Infezzjoni, kandidijasi fil-ħalq

 

tal-ġerħa, farinġite, kandidijasi fil-ħalq

 

Mhux komuni:

 

Herpes simplex, herpes zoster,

 

 

sintomi bħal ta’ l-influwenza

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

 

 

 

 

Komuni:

Newtropenija, tromboċitopenija,

Newtropenija bid-deni,

 

limfopenija, lewkopenija

tromboċitopenija, anemija,

 

 

lewkopenija

Mhux komuni:

Newtropenija bid-deni, anemija

Limfopenija, petekje

Disturbi fis-sistema endokrinarja

 

 

 

 

Mhux komuni:

Cushingoid

Cushingoid

 

 

 

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Anoressja

Anoressja

 

 

 

Komuni:

Ipergliċemija, tnaqqis tal-piż

Tnaqqis tal-piż

 

 

 

Mhux komuni:

Ipokalimja, żieda ta’ alkaline

Ipergliċemija, żieda fil-piż

 

phosphatase, żieda fil-piż

 

Disturbi psikjatriċi

 

 

 

 

 

Komuni:

Ansjetà, burdati emozzjonali, nuqqas ta’

Ansjetà, dipressjoni, burdati

 

rqad

emozzjonali, nuqqas ta’ rqad

Mhux komuni:

Aġitazzjoni, apatija, disturbi fl-imġiba,

Alluċinazzjoni, amnesija

 

dipressjoni, alluċinazzjoni

 

Disturbi fis-sistema nervuża

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Uġigħ ta’ ras

Konvulżjonijiet, uġigħ ta’ ras

 

 

 

Tabella 4. Kundizzjonijiet li ħarġu mill-kura meta ngħataw flimkien u meta ngħata waħdu f’pazjenti bi glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata

Sistema tal-

TMZ + RT flimkien

TMZ waħdu

klassifika tal-organi

n=288*

n=224

Komuni:

Konvulżjonijiet, tnaqqis tal-konxjetà,

Emipareżi, afażia, telf ta’ l-

 

ngħas, afażja, telf ta’ l-ekwilibriju,

ekwilibriju, ngħas, konfużjoni,

 

sturdament, konfużjoni, indeboliment

sturdament, indeboliment tal-

 

tal-memorja, indeboliment tal-

memorja, indeboliment tal-

 

konċentrazzjoni, newropatija,

konċentrazzjoni, disfażja, disturbi

 

parasteżija, ma jitkellmux tajjeb, tregħid

newroloġiċi (NOS), newropatija,

 

 

newropatija periferali, parasteżija,

 

 

ma jitkellmux tajjeb, tregħid

Mhux komuni:

Status epilepticus, disturbi

Emipleġja, atassja, koordinament

 

ekstrapiramidali, emipareżi, atassja,

anormali, mixja mhux normali,

 

għarfien imxekkel, disfażja, mixja mhux

iperesteżija, disturbi sensorjali

 

normali, iperesteżija, ipoesteżija,

 

 

disturbi newroloġiċi (NOS),

 

 

newropatija periferali

 

Disturbi fl-għajnejn

 

 

 

 

 

Komuni:

Vista mċajpra

Difett fil-kamp viżiv, vista mċajpra,

 

 

diplopja

Mhux komuni:

Emijanopja, il-vista ma tibqax ċara,

Il-vista ma tibqax ċara, uġigħ fl-

 

disturbi viżwali, difett fil-kamp viżiv,

għajnejn, għajnejn xotti

 

uġigħ fl-għajnejn

 

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema labirintika

 

 

 

 

Komuni:

Is-smigħ jonqos

Is-smigħ jonqos, tisfir fil-widnejn

 

 

 

Mhux komuni:

Otitis media, tisfir fil-widnejn,

Telf tas-smigħ, vertigo, uġigħ fil-

 

iperakużis, uġigħ fil-widnejn

widnejn

Disturbi fil-qalb

 

 

 

 

 

Mhux komuni

Palpitazzjonijiet

 

 

 

 

Disturbi vaskulari

 

 

 

 

 

Komuni:

Emorraġija, edima, edima fir-riġlejn

Emorraġija, deep vein trombosis,

 

 

edima fir-riġlejn

Mhux komuni:

Emorraġija ċerebrali, pressjoni għolja

Emboliżmu fil-pulmun, edima,

 

 

edima periferali

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

 

 

 

Komuni:

Qtugħ ta’ nifs, sogħla

Qtugħ ta’ nifs, sogħla

 

 

 

Mhux komuni:

Pulmonite, infezzjoni fil-parti ta’ fuq

Pulmonite, sinusite, infezzjoni fil-

 

tal-apparat respiratorju, imnieħer

parti ta’ fuq tal-apparat respiratorju,

 

imblukkat

bronkite

Disturbi gastro-intestinali

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Stitikezza, tqalligħ, rimettar

Stitikezza, tqalligħ, rimettar

 

 

 

Komuni:

Stomatite, dijarea, uġigħ addominali,

Stomatite, dijarea, dispepsja,

 

dispepsja, disfaġja

disfaġja, ħalq xott

Tabella 4. Kundizzjonijiet li ħarġu mill-kura meta ngħataw flimkien u meta ngħata waħdu f’pazjenti bi glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata

Sistema tal-

TMZ + RT flimkien

TMZ waħdu

klassifika tal-organi

n=288*

n=224

Mhux komuni:

 

Nefħa addominali, inkontinenza ta’

 

 

l-ippurgar, disturbi gastro-intestinali

 

 

(NOS), gastroenterite, emorrojdi

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Raxx, alopeċja

Raxx, alopeċja

 

 

 

Komuni:

Dermatite, ġilda xotta, ħmura, ħakk

Ġilda xotta, ħakk

 

 

 

Mhux komuni:

Ġilda titqaxxar, reazzjoni ta’ sensitività

Ħmura, lewn tal-ġilda anormali,

 

għad-dawl, lewn tal-ġilda anormali

żieda fl-għaraq

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

 

 

 

 

Komuni:

Dgħjufija fil-muskoli, artralġja

Dgħjufija fil-muskoli, artralġja,

 

 

uġigħ muskolu-skeletrali, mijalġja

Mhux komuni:

Mijopatija, uġigħ fid-dahar, uġigħ

Mijopatija, uġigħ fid-dahar

 

muskolu-skeletrali, mijalġja

 

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

 

 

 

 

Komuni:

Żieda fil-frekwenza ta’ l-awrinar,

Inkontinenza ta’ l-awrina

 

inkontinenza ta’ l-awrina

 

Mhux komuni:

 

Diżurja

 

 

 

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

 

 

 

 

Mhux komuni:

Impotenza

Emorraġija vaġinali, menorraġja,

 

 

amenorreja, vaġinite, uġigħ fis-sider

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Għeja

Għeja

 

 

 

Komuni:

Reazzjoni allerġika, deni, ħsara mir-

Reazzjoni allerġika, deni, ħsara mir-

 

radjazzjoni, edima tal-wiċċ, uġigħ,

radjazzjoni, uġigħ, perverżjoni tat-

 

perverżjoni tat-togħma

togħma

 

 

 

Mhux komuni:

Astenja, fwawar, fwawar tal-

Astenja, edima tal-wiċċ, uġigħ, il-

 

menopawsa, il-kundizzjoni taggrava,

kundizzjoni taggrava, tertir, disturbi

 

tertir, l-ilsien jitlef lewnu, parosmja,

tas-snien

 

għatx

 

Investigazzjonijiet

 

 

 

 

 

Komuni:

Żieda ta’ ALT

Żieda ta’ ALT

 

 

 

Mhux komuni:

Żieda ta’ l-enzimi epatiċi, żieda ta’

 

 

gamma GT, żieda ta’ AST

 

*Pazjent li kien randomised għal fergħa ta’ RT biss, ingħata TMZ + RT.

Riżultati tal-laboratorju

Kienet osservata majelosuppressjoni (newtropenija u tromboċitopenija), li hija magħrufa bħala tossiċità li tillimita d-doża għal ħafna sustanzi ċitotossiċi, inkluż TMZ. Meta l-anormalitajiet tal-

laboratorju u l-avvenimenti avversi kienu kkombinati tul il-fażijiet ta’ kura konkomitanti u dik bħala monoterapija, kienu osservati anormalitajiet ta’ Grad 3 jew ta’ Grad 4 fin-newtrofili, inklużi avvenimenti newtropeniċi, fi 8% tal-pazjenti. Anormalitajiet ta’ Grad 3 jew ta’ Grad 4 fit-tromboċiti, inklużi effetti tromboċitopeniċi, dehru f’14 % tal-pazjenti li ngħataw TMZ.

Glijoma malinna rekurrenti jew progressiva

Fi provi kliniċi, l-aktar effetti mhux mixtieqa relatati mal-kura li seħħew ta’ spiss kienu disturbi gastro-intestinali, speċifikament tqalligħ (43 %) u rimettar (36 %). Dawn ir-reazzjonijet kienu normalment Grad 1 jew 2 (0 – 5 episodji ta’ rimettar f’24 siegħa) u jew waqfu waħidhom jew kienu kontrollati b’terapija kontra t-tqalligħ standard. Il-frekwenza ta’ tqalligħ sever u rimettar kienet 4 %.

Tabella 5 tinkludi reazzjonjiet avversi li kienu rrappurtati fi provi kliniċi għall-glijoma malinna rikurrenti jew progressiva u wara t-tqegħid fis-suq ta’ Temodal.

Tabella 5. Reazzjonijiet avversi f’pazjenti bi glijoma malinna rikurrenti jew progressiva

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Rari:

Infezzjonijiet opportunistiċi, inkluż PCP

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

 

 

 

Komuni ħafna:

Newtropenija jew limfopenija (grad 3-4),

 

tromboċitopenija (grad 3-4)

Mhux komuni

Panċitopenija, anemija (grad 3-4), lewkopenija

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

 

 

 

Komuni ħafna:

Anoressja

 

 

Komuni:

Telf tal-piż

Disturbi fis-sistema nervuża

 

 

 

Komuni ħafna:

Uġigħ ta’ ras

 

 

Komuni:

Ngħas, sturdament, parasteżija

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

 

 

Komuni:

Qtugħ ta’ nifs

Disturbi gastro-intestinali

 

 

 

Komuni ħafna:

Rimettar, tqalligħ, stitikezza

 

 

Komuni:

Dijarea, uġigħ addominali, dispepsja

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

 

Komuni:

Raxx, ħakk, alopeċja

Rari ħafna:

Erythema multiforme, eritroderma, urtikarja,

 

eksantema

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

 

 

Komuni ħafna:

Għeja

Komuni:

Deni, astenja, tertir, tħossok ma tiflaħx, uġigħ,

 

perverżjoni tat-togħma

Rari ħafna:

Reazzjonijiet allerġiċi, inkluża anafilassi, anġjoedima

Riżultati tal-laboratorju

Tromboċitopenija u newtropenija ta’ Grad 3 jew 4 seħħew f’19 % u 17 %, rispettivament, tal-pazjenti kkurati għal glijoma malinna. Minħabba f’hekk kellhom jittieħdu l-isptar u/jew kellu jitwaqqaf TMZ

f’8 % u 4 %, rispettivament. Majelosuppressjoni setgħet tkun imbassra (normalment fl-ewwel ftit ċikli, bl-aktar punt baxx ma’ jum 21 u jum 28), u l-irkupru kien mg ħaġġel, normalment fi żmien

1-2 ġimgħat. Ma kienx hemm sinjali ta’ majelosuppressjoni kumulattiva. It-tromboċitopenija żżid ir- riskju ta’ emorraġija, u meta jkun hemm newtropenija jew lewkopenija jkun hemm riskju akbar ta’ infezzjoni.

Sess

F’analiżi bil-farmakokinetiċi ta’popolazzjoni fl-esperjenza bi prova klinika kien hemm 101 mara u 169 raġel li għalihom il-valuri l-aktar baxxi tan-newtrofili kienu disponibbli u 110 mara u 174 raġel li għalihom il-valuri l-aktar baxxi tal-plejtlets kienu disponibbli. Kien hemm rati ogħla ta’ newtropenija ta’ Grad 4 (ANC < 0.5 x 109/l), 12 % vs 5 %, u tromboċitopenija (< 20 x 109/l), 9 % vs 3 % fin-nisa vs l-irġiel fl-ewwel ċiklu tat-terapija. F’set ta’ dejta għal glijoma b’400 individwu, newtropenija ta’ Grad 4 seħħet fi 8 % tan-nisa vs 4 % ta’ l-irġiel u tromboċitopenija ta’ Grad 4 fi 8 % tan-nisa vs 3 % ta’ l-irġiel fl-ewwel ċiklu tat-terapija. Fi studju b’288 individwu bi glioblastoma multiforme li għadha kif ġiet iddijanjostikata, newtropenija ta’ Grad 4 seħħet fi 3 % tan-nisa vs 0 % tal-irġiel u tromboċitopenija ta’ Grad 4 seħħet f’1 % tan-nisa vs 0 % tal-irġiel fl-ewwel ċiklu tat-terapija.

Popolazzjoni pedjatrika

TMZ mill-ħalq ġie studjat f’pazjenti pedjatriċi (età ta’ 3-18-il sena) bi glijoma rikorrenti taz-zokk ċentrali tal-moħħ jew astroċitoma rikorrenti ta’ grad għoli, f’kors fejn ingħata kuljum għal 5 ijiem kull 28 jum. Għalkemm id-dejta hija limitata, it-tolleranza fit-tfal hija mistennija li tkun l-istess bħal dik fl- adulti. Is-sigurtà ta’ TMZ fi tfal ta’ taħt it-3 snin għadha ma ġietx stabbilita.

Esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Ir-reazzjonijiet avversi serji addizzjonali li ġejjin ġew identifikati waqt esponiment wara t-tqegħid fis- suq:

Tabella 6. Sommarju ta’ każijiet irrappurtati b’temozolomide fl-isfond ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet*

Mhux komuni:

infezzjoni b’cytomegalovirus, attivazzjoni mill-ġdid

 

ta’ infezzjonijiet bħal cytomegalovirus, u virus tal-

 

epatite B, meningoenċefalite ħerpetika

Disturbi tad-demm u tas-sistema

 

limfatika

 

Rari ħafna:

panċitopenija li tieħu fit-tul, anemija aplastika

Neoplażmi beninni, malinni u dawk mhux speċifikati

 

 

Rari ħafna:

sindrome majelodisplastiku (MDS - myelodysplastic

 

syndrome), mard sekondarju malinn, inkluż lewkimja

 

majelojde

Disturbi fis-sistema endokrinarja*

 

 

 

Mhux komuni:

dijabete insipidus

 

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Rari ħafna:

pulmonite tal-interstizju/pulmonite, fibrożi tal-

 

pulmuni, insuffiċjenza respiratorja

Disturbi fil-fwied u fil-marrara*

 

Komuni:

jogħlew il-livelli tal-enzimi tal-fwied

 

 

Mhux komuni:

iperbilirubinimja, kolestasi, epatite, ħsara fil-fwied,

 

insuffiċjenza tal-fwied

Tabella 6. Sommarju ta’ każijiet irrappurtati b’temozolomide fl-isfond ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Rari ħafna:

nekrolisi tossika tal-ġilda, sindrome ta’ Stevens-

 

Johnson

Inkluż każijiet b’riżultat fatali

 

* Il-frekwenzi stmati kienu bbażati fuq provi kliniċi rilevanti.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi ssuspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Dożi ta’ 500, 750, 1,000, u 1,250 mg/m2 (doża totali kull ċiklu matul 5 ijiem) ġew evalwati klinikament f’pazjenti. Kien hemm limitazzjoni tad-doża minħabba tossiċita` ematoloġika li kienet irrappurtata ma’ kwalunkwe doża iżda hu mistenni li tkun aktar serja b’dożi aktar qawwija. Doża eċċessiva ta’ 10,000 mg (doża totali f’ċiklu wieħed, matul 5 ijiem) ittieħdet minn pazjent u r- reazzjonijiet avversi rrappurtati kienu panċitopenija, deni, kollass ta’ diversi organi u mewt. Hemm rapporti ta’ pazjenti li ħadu d-doża rrakkomandata għal aktar mill-5 ijiem tat-trattament (sa 64 jum) b’effetti avversi rrappurtati li jinkludu soppressjoni tal-mudullun, b’infezzjoni jew mingħajr infezzjoni, f’xi każijiet li kienu serji u fit-tul u li wasslu għall-mewt. Fil-każ ta’ doża eċċessiva, evalwazzjoni ematoloġika hija meħtieġa. Miżuri ta' appoġġ għandhom ikunu pprovduti kif meħtieġ.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Aġenti antineoplastiċi – alkylating agents oħra, kodiċi ATC L01A X03

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Temozolomide huwa triazene, li fil-pH fiżjoloġiku jinbidel malajr f’sustanza attiva monomethyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC). Huwa maħsub li ċ-ċitotossiċità ta’ monomethyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC) hija primarjament minħabba l-alkylation f’pożizzjoni O6 ta’ guanine, b’alkylation addizzjonali li sseħħ ukoll f’pożizzjoni N7. Ġrieħi ċitotossiċi li jiżviluppaw sussegwentement huma maħsuba li jinvolvu t-tiswija anormali tal-methyl adduct.

Effikaċja klinika u sigurtà

Glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata

Total ta’ 573 pazjent ġew randomised biex jirċievu jew TMZ + RT (n=287) jew RT waħdu (n=286). Il-pazjenti fil-fergħa ta’ TMZ + RT irċevew flimkien TMZ (75 mg/m2) darba kuljum, bdew fl-ewwel jum ta’ RT sa l-aħħar jum ta’ RT għal 42 jum (sa mhux aktar minn 49 jum). Dan kien segwit b’monoterapija ta’ TMZ (150 – 200 mg/m2) f’Jiem 1 – 5 ta’ kull ċiklu ta’ 28 jum sa 6 ċikli, bdew

4 ġimgħat wara li ntemmet r-RT. Pazjenti fil-fergħa tal-kontroll ingħataw RT biss. Terapija biex tilqa għall-pulmonite b’Pneumocystis jirovecii (PCP) kienet meħtieġa waqt it-terapija bl-RT u b’dik ikkombinata ma’ TMZ.

TMZ kien mogħti bħala terapija tas-salvataġġ fil-fażi ta’ follow-up f’161 pazjent mill-282 (57 %) fil- fergħa b’RT waħdu, u f’62 pazjent mill-277 (22 %) fil-fergħa ta’ TMZ + RT.

Il-proporzjon tal-periklu (HR) għas-sopravivenza ġenerali kienet ta’ 1.59 (95 % CI għal

HR=1.33 - 1.91) b’log rank p < 0.0001 favur il-fergħa ta’ TMZ. Il-probabilità stmata li jkun hemm sopravivenza ta’ sentejn jew aktar (26 % vs 10 %) hija ogħla għall-fergħa ta’ RT + TMZ. Iż-żieda ta’ TMZ flimkien ma’ RT, segwit b’TMZ waħdu fil-kura ta’ pazjenti bi glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata wasslet għal titjib fis-sopravivenza ġenerali (OS) b’mod statistikament sinifikanti meta mqabbel ma’ RT biss (Figura 1).

Figura 1 Kurvi Kaplan-Meier għas-sopravivenza ġenerali (popolazzjoni intent-to-treat)

Ir-riżultati mill-prova ma kinux konsistenti fis-sottogrupp ta’ pazjenti bi status baxx ta’ prestazzjoni (WHO PS=2, n=70), fejn is-sopravivenza globali u ż-żmien sal-progressjoni tal-marda kienu simili fiż- żewġ gruppi. Madankollu, ma jidhirx li hemm xi riskji li ma jistgħux jiġu aċċettati f’dan is-sottogrupp ta’ pazjenti.

Glijoma malinna rikorrenti jew progressiva

Dejta dwar l-effikaċja klinika f’pazjenti bi glioblastoma multiforme (Status ta’ prestazzjoni ta’ Karnofsky [KPS] 70), progressiva jew rikorrenti wara operazzjoni u RT, kienet ibbażata fuq żewġ provi kliniċi b’TMZ orali. Waħda kienet prova mhux komparattiva f’138 pazjent (29 % kienu rċevew il-kemoterapija qabel), u l-oħra kienet prova randomized kontrollata b’mod attiv ta’ TMZ vs procarbazine f’total ta’ 225 pazjent (67 % kienu rċivew trattament qabel bil-kemoterapija bbażata fuq nitrosourea). Fiż-żewġ provi, il-fini primarju kien is-sopravivenza mingħajr progressjoni (PFS) kif definita minn skans ta’ MRI jew mis-sistema newroloġika li tmur għall-agħar. Fl-istudju mhux komparattiv, il-PFS wara 6 xhur kien ta’ 19 %, is-sopravivenza mingħajr progressjoni medjana kienet ta’ 2.1. xhur, u l-medjan tas-sopravivenza totali kien ta’ 5.4 xhur. Ir-rata ta’ rispons oġġettiv (ORR) ibbażata fuq skans ta’ MRI kienet ta’ 8 %.

Fil-prova randomised ikkontrollata b’mod attiv, l-PFS ma’ 6 xhur kien akbar b’mod sinifikanti għal TMZ milli għal procarbazine (21 % vs 8 %, rispettivament – chi-square p = 0.008) bil-PFS medjan ta’ 2.89 u 1.88 xhur rispettivament (log rank p = 0.0063). Is-sopravivenza medjana kienet ta’ 7.34 u

5.66 xhur għal TMZ u procarbazine, rispettivament (log rank p = 0.33). Mas-6 xhur, il-porzjon tal- pazjenti li baqgħu ħajjin kien ogħla b’mod sinifikanti fil-fergħa ta’ TMZ (60 %) meta mqabbel mal- fergħa ta’ procarbazine (44 %) (chi-square p = 0.019). F’pazjenti li ngħataw il-kemoterapija qabel, il- benefiċċju kien indikat f’dawk b’KPS ta’ 80.

Tagħrif dwar iż-żmien meta l-istat newroloġiku mar għall-agħar iffavorixxa TMZ fuq procarbazine, kif għamel it-tagħrif dwar iż-żmien meta l-istatus ta’ prestazzjoni mar għall-agħar (tnaqqis għal KPS ta’ < 70 jew tnaqqis b’mill-inqas 30 punt). Iż-żminijiet medjani għall-progressjoni f’dawn l-endpoints varja minn 0.7 sa 2.1 xhur aktar għal TMZ milli għal procarbazine (log rank p = < 0.01 sa 0.03).

Astroċitoma anaplastika rikorrenti

Fi prova multiċentrika, prospettiva ta’ fażi II li evalwat is-sigurtà u l-effikaċja ta’ TMZ orali fit- trattament ta’ pazjenti b’astroċitoma anaplastika wara l-ewwel rikaduta, wara 6 xhur il-PFS kienet ta’ 46 %. Il-PFS medjana kienet ta’ 5.4 xhur. Il-medjan tas-sopravivenza totali kien ta’ 14.6 xhur. Ir-rata ta’ rispons, ibbażata fuq il-valutazzjoni tal-verifikatur ċentrali, kienet ta’ 35 % (13 CR u 43 PR) għall- popolazzjoni intent-to-treat (ITT) n=162 . Fi 43 pazjent, mard stabbli kien irrappurtat. Is-sopravivenza mingħajr eventi wara 6 xhur għall-popolazzjoni ITT kienet ta’ 44 % b’medjan ta’ sopravivenza mingħajr eventi ta’ 4.6 xhur, li kienet tixbah lir-riżultati tas-sopravivenza mingħajr progressjoni. Għall-popolazzjoni eliġibbli għall-istoloġija, ir-riżultati tal-effikaċja kienu simili. Li jintlaħaq rispons oġġettiv radjuloġiku jew li l-istat mingħajr progressjoni jinżamm, kien assoċjat ħafna ma’ kemm inżammet jew tjiebet il-kwalità tal-ħajja.

Popolazzjoni pedjatrika

TMZ orali kien studjat f’pazjenti pedjatriċi (età ta’ 3-18-il sena) bi glijoma rikorrenti taz-zokk ċentrali tal-moħħ jew b’astroċitoma rikorrenti ta’ grad għoli, f’kors mogħti kuljum għal 5 ijiem kull 28 jum. It- tolleranza għal TMZ hija simili għal dik tal-adulti.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

TMZ huwa idrolizzat b’mod spontanju fil-pH fiżjoloġika għall-ispeċi attiva, 3-methyl-(triazen-1-yl)imidazole-4-carboxamide (MTIC). MTIC huwa idrolizzat b’mod spontanju għal 5-amino-imidazole-4-carboxamide (AIC), intermedju magħruf fil-bijosintesi ta’ purine u aċidi nuklejiċi, u għal methylhydrazine, li hu maħsub li jkun l-ispeċi alkylating attiva. Iċ-ċitotossiċità ta’ MTIC huwa maħsub li ġejja primarjament mill-alkylation ta’ DNA l-aktar fil-pożizzjonijiet O6 u N7 ta’ guanine. L-esponiment għal MTIC u AIC relattiv għall-AUC ta’ TMZ huwa ~ 2.4 % u 23 %, rispettivament. In vivo it-t1/2 ta’ MTIC kien simili għal dak ta’ TMZ, 1.8 hr.

Assorbiment

Wara għoti orali lil pazjenti adulti, TMZ jiġi assorbit malajr, bl-ogħla konċentrazzjonijiet jintlaħqu anki 20 minuta wara li jkun ingħata (ħin medju bejn 0.5 u 1.5 sigħat). Wara li jingħata mill-ħalq, TMZ ittikkettat b’14C, il-medja tal-ammont ta’ 14C fl-ippurgar matul is-7 ijiem wara d-doża kienet 0.8% li tindika assorbiment komplet.

Distribuzzjoni

TMZ jeħel b’mod ħafif mal-proteini (10% sa 20%), u għalhekk mhux mistenni li jinteraġixxi ma’ sustanzi li jeħlu ħafna mal-proteini.

Studji PET fil-bniedem u dejta ta’ qabel l-użu kliniku jindikaw li TMZ jaqsam malajr mill-barriera ta’ bejn id-demm u l-moħħ u jinstab fis-CSF. Il-fatt li jippenetra fis-CSF kien konfermat f’pazjent wieħed; l-esponiment għal CSF ibbażata fuq l-AUC ta’ TMZ kien ta’ madwar 30 % ta’ dik fil-plażma, li huwa konsistenti mad-dejta mill-annimali.

Eliminazzjoni

Il-half-life (t1/2) fil-plażma hija ta’ madwar 1.8 sigħat. Il-mod ewlieni ta’ l-eliminazzjoni ta’ 14C huwa dak renali. Wara għoti orali, madwar 5 % sa 10 % tad-doża tiġi rkuprata mhux mibdula fl-awrina fuq medda ta’ 24 siegħa, u l-bqija tiġi eliminata bħala aċidu temozolomide, 5-aminoimidazole-4-carboxamide (AIC) jew metaboliti polari li ma ġewx identifikati.

Il-konċentrazzjonijiet tal-plażma jiżdiedu b’mod skond id-doża. It-tneħħija tal-plażma, il-volum tad- distribuzzjoni u l-half-life huma indipendenti mid-doża.

Popolazzjonijiet speċjali

Analiżi tal-farmakokinetika ta’ TMZ ibbażata fuq il-popolazzjoni wrew li t-tneħħija mill-plażma ta’ TMZ kienet indipendenti mill-età, funzjoni tal-kliewi jew l-użu tat-tabakk. Fi studju farmakokinetiku separat, il-profili farmakokinetiċi tal-plażma f’pazjenti b’indeboliment ħafif sa moderat tal-fwied kienu jixbhu lil dawk osservati f’pazjenti b’funzjoni tal-fwied normali.

Pazjenti pedjatriċi kellhom AUC ogħla minn dak ta’ pazjenti adulti; madankollu, id-doża massima ttollerata (MTD) kienet ta’ 1,000 mg/m2 kull ċiklu kemm fit-tfal u kemm fl-adulti.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Studi dwar l-effett tossiku minn ċiklu wieħed (dożaġġ ta’ 5 ijiem, 23 jum mingħajr trattament), 3- u 6-ċikli kienu magħmula fuq firien u klieb. It-targits primarji tat-tossiċità inkludew il-mudullun, is- sistema limforetikulari, it-testikoli u l-apparat gastro-intestinali u, f’dożi aktar qawwija, li kkaġunaw il-mewt lil 60 % sa 100 % tal-firien u l-klieb ittestjati, seħħet deġenerazzjoni tar-retina. Kien hemm evidenza li l-biċċa l-kbira tat-tossiċità kienet riversibbli, ħlief f’eventi avversi fis-sistema riproduttiva ta’ l-irġiel u fid-deġenerazzjoni tar-retina. Madankollu, minħabba li d-dożi implikati fid- deġenerazzjoni tar-retina kienu fil-medda tad-doża li tikkaġuna l-mewt, u l-ebda effett komparabbli ma kien osservat fi studji kliniċi, din is-sejba ma kinetx ikkunsidrata li għandha rilevanza klinika.

TMZ huwa aġent alkylating embrijotossiku, teratoġeniku, u ġenotossiku. TMZ huwa aktar tossiku għall-firien u għall-klieb milli għall-bnedmin, u d-doża klinika tqarreb lejn id-doża minima li tikkaġuna l-mewt fil-firien u fil-klieb. It-tnaqqis fil-lewkoċiti u fil-plejtlets relatat mad-doża jidher li huwa indikatur sensittiv tat-tossiċità. Varjetà ta’ neoplażmi, li jinkudu karċinomi mammarji, keratokantoma tal-ġilda u basal cell adenoma kienu osservati fi studju ta’ 6-ċikli fuq il-firien, filwaqt li l-ebda tumuri jew tibdil pri-neoplastiku ma kien evidenti fi studji fuq il-klieb. Il-firien jidhru li huma partikularment sensittivi għall-effetti onkoġeniċi ta’ TMZ, bl-ewwel tumuri li jseħħu fi żmien 3-xhur mill-bidu tad-dożaġġ. Il-perijodu ta’ latency huwa qasir ħafna, anke għal alkylating agent.

Ir-riżultati ta’ chromosome aberration tests ta’ l-Ames/salmonella u l-Limfoċit tad-Demm Periferali Uman (HPBL) urew rispons pożittiv għall-mutaġeniċità.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Kontenut tal-kapsula: anhydrous lactose, colloidal anhydrous silica,

sodium starch glycolate tip A, tartaric acid,

stearic acid.

Qoxra tal-kapsula: gelatin,

titanium dioxide (E 171), sodium lauril sulfate, yellow iron oxide (E 172), red iron oxide (E 172).

Linka tal-istampar:shellac, propylene glycol,

ilma purifikat, ammonium hydroxide, potassium hydroxide,

black iron oxide (E 172).

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

L-għamla tal-flixkun

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 30 C

Aħżen fil-flixkun oriġinali sabiex tilqa’ mill-umdità. Żomm il-flixkun magħluq sewwa.

L-għamla tal-qratas

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 30 C

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

L-għamla tal-flixkun

Fliexken tal-ħġieġ kannella jagħti fl-oranġjo tat-Tip I b’għeluq tal-polypropylene li ma jinfetaħx mit- tfal u li fihom 5 jew 20 kapsula iebsa.

Il-kartuna fiha flixkun wieħed.

Għamla tal-qratas

Il-qratas huma magħmula minn polyethylene lineari ta’ densità baxxa (saff ta’ ġewwa nett), aluminju u polyethylene terephthalate.

Kull qartas fih kapsula iebsa 1 u jingħata f’kartuna tal-kardbord.

Il-kartuna fiha 5 jew 20 kapsula iebsa, issiġillati b’mod individwali fi qratas.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Il-kapsuli m’għandhomx jinfetħu. Jekk il-kapsula tiġrilha l-ħsara, il-kuntatt tat-trab li jkun fiha mal- ġilda jew mal-membrani mukużi għandu jiġi evitat. Jekk Temodal jiġi f’kuntatt mal-ġilda jew mal- mukuża, għandu jiġi maħsul mill-ewwel u sew bis-sapun u bl-ilma.

Il-pazjenti għandhom jingħataw parir bex iżommu l-kapsuli fejn ma jidhrux u ma jintlaħqux mit-tfal, l-aħjar f’armarju maqful. Jekk jibilgħuh b’mod aċċidentali jista’ joqtolhom.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/98/096/011

EU/1/98/096/012

EU/1/98/096/019

EU/1/98/096/020

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 26 ta’ Jannar, 1999

Data tal-aħħar tiġdid: 26 ta’ Jannar, 2009

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni ddettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal- Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Temodal 250 mg kapsuli ibsin

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kapsula iebsa fiha 250 mg ta’ temozolomide.

Eċċipjent b’effett magħruf:

Kull kapsula iebsa fiha 154.3 mg anhydrous lactose.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Kapsula iebsa (kapsula).

Il-kapsuli ibsin għandhom naħa bajda opaka u għatu, u huma ttimbrati b’inka sewda. L-għatu huwa ttimbrat b’“Temodal”. In-naħa l-oħra hija ttimbrata b’“250 mg”, il-logo ta’ Schering-Plough u żewġ strixxi.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Temodal huwa indikat għall-kura ta’:

-pazjenti adulti bi glioblastoma multiforme li tkun għadha kemm ġiet iddijanjostikata flimkien ma’ radjuterapija (RT) u wara bħala monoterapija

-tfal minn tliet snin ’il fuq, adolexxenti, u pazjenti adulti bi glijoma malinna, bħal glioblastoma multiforme jew astroċitoma anaplastika, li jerġgħu jirkadu jew ikollhom avvanz tal-marda wara li tkun ingħatat terapija standard.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Temodal għandu jiġi preskritt biss minn tobba b’esperjenza fil-kura onkoloġika ta’ tumuri tal-moħħ.

Kura anti-emetika tista’ tingħata (ara sezzjoni 4.4).

Pożoloġija

Pazjenti adulti li jkunu għadhom kif ġew iddijanjostikati bi glioblastoma multiforme

Temodal jingħata flimkien ma’ radjuterapija fokali (fażi konkomitanti) segwit b’mhux aktar minn 6 ċikli b’monoterapiji ta’ temozolomide (TMZ) (fażi ta’ monoterapija).

Fażi meta jingħataw flimkien

TMZ jingħata mill-ħalq b’doża ta’ 75 mg/m2 kuljum għal 42 jum flimkien ma’ radjuterapija fokali (60 Gy mogħtija fi 30 frazzjoni). Mhux irrakkomandat li jitnaqqsu d-dożi, iżda ttardjar jew waqfien tal-għoti ta’ TMZ għandu jiġi deċiż kull ġimgħa skont kriterji ta’ tossiċità ematoloġika u dik mhux ematoloġika. L-għoti ta’ TMZ jista’ jitkompla fil-perijodu ta’ 42 jum meta jkunu qed jingħataw flimkien (sa 49 jum) jekk jintlaħqu l-kundizzjonijiet kollha li ġejjin:

-għadd assolut tan-newtrofili (ANC) ≥ 1.5 x 109/l

-għadd tat-tromboċiti ≥ 100 x 109/l

-tossiċità mhux ematoloġika ta’ kriterju komuni tat-tossiċità (CTC) ta’ ≤ Grad 1 (ħlief għal

alopeċja, tqalligħ u rimettar).

Waqt il-kura, l-għadd komplet tad-demm għandu jinkiseb kull ġimgħa. L-għoti ta’ TMZ għandu jitwaqqaf għal xi żmien jew għal kollox waqt il-fażi meta jkunu qed jingħataw flimkien skont il- kriterji ta’ tossiċità ematoloġika u mhux ematoloġika kif jidher f’Tabella 1.

Tabella 1. It-twaqqif momentanju jew definit tad-dożi ta’ TMZ meta jkunu qed jingħataw flimkien ir-radjuterapija u TMZ

Tossiċità

Twaqqif momentanju ta’

Twaqqif definit ta’ TMZ

 

TMZ a

 

Għadd assolut tan-newtrofili

0.5 u < 1.5 x 109/l

< 0.5 x 109/l

Għadd tat-tromboċiti

10 u < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

Tossiċità mhux ematoloġika ta’ CTC

 

 

(ħlief għal alopeċja, tqalligħ, rimettar)

CTC Grad 2

CTC Grad 3 u 4

a:Il-kura b’TMZ mogħti b’mod konkomitanti tista’ titkompla meta jintlaħqu dawn il-kondizzjonijiet kollha li ġejjin: għadd assolut tan-newtrofili 1.5 x 109/l; għadd tat-tromboċiti 100 x 109/l; tossiċità mhux ematoloġika ta’ CTC ta’Grad 1 (ħlief għal alopeċja, tqalligħ, rimettar).

Fażi ta’ Monoterapija

Erba’ ġimgħat wara li ntemmet il-fażi konkomitanti ta’ TMZ + RT, TMZ ikompli jingħata sa 6 ċikli ta’ kura b’monoterapija. Id-doża f’Ċiklu 1 (monoterapija) hija 150 mg/m2 darba kuljum għal 5 ijiem segwiti minn 23 jum mingħajr kura. Fil-bidu ta’ Ċiklu 2, id-doża tiżdied għal 200 mg/m2 jekk it- tossiċità mhux ematoloġika CTC għal Ċiklu 1 huwa Grad ≤ 2 (ħlief għal alopeċja, tqalligħ u rimettar), jekk l-għadd assolut tan-newtrofili (ANC) jkun ≥ 1.5 x 109/l, u l-għadd tat-tromboċiti jkun

≥ 100 x 109/l. Jekk id-doża ma tkunx ġiet miżjuda ma’ Ċiklu 2, m’għandux ikun hemm żieda fid-doża fiċ-ċikli ta’ wara. Ladarba d-doża tkun ġiet miżjuda, tinżamm għal 200 mg/m2 kuljum fl-ewwel 5 ijiem ta’ kull ċiklu li jkun imiss ħlief jekk isseħħ tossiċità. It-tnaqqis u t-twaqqif tad-dożi waqt il-fażi ta’ monoterapija għandhom isiru skond f’Tabelli 2 u 3.

Waqt il-kura, l-għadd komplet tad-demm għandu jinkiseb f’Jum 22 (21 jum wara l-ewwel doża ta’ TMZ). Id-doża għandha titnaqqas jew l-għoti jitwaqqaf skont Tabella 3.

Tabella 2. Il-livelli tad-doża ta’ TMZ għall-kura bħala monoterapija

Livell tad-doża Doża ta’ TMZKummenti (mg/m2/jum)

–1

Tnaqqis għal tossiċità li kienet seħħet qabel

Doża waqt Ċiklu 1

Dożi waqt Ċikli 2-6 jekk ma jkunx hemm tossiċità

Tabella 3. Tnaqqis jew twaqqif tad-doża ta’ Temodal waqt kura b’monoterapija

TossiċitàNaqqas TMZ b’livell ta’Waqqaf TMZ doża 1a

Għadd assolut tan-newtrofili

< 1.0 x 109/l

Ara n-nota b ta’ taħt

Għadd tat-tromboċiti

< 50 x 109/l

Ara n-nota b ta’ taħt

Tossiċità mhux ematoloġika ta’ CTC (ħlief

 

CTC Grad 4b

għal alopeċja, tqalligħ, rimettar)

CTC Grad 3

a:Livelli tad-doża ta’ TMZ huma elenkati f’Tabella 2.

b:TMZ għandu jitwaqqaf jekk:

Livell tad-doża -1 (100 mg/m2) jibqa jirriżulta f’tossiċità inaċċettabbli

L-istess tossiċità mhux ematoloġika ta’ Grad 3 (ħlief għal alopeċja, tqalligħ, rimettar) terġa tiġri wara tnaqqis fid-doża

Pazjenti adulti u pedjatriċi minn 3 snin ’il fuq bi glijoma malinna rikorrenti jew progressiva:

Ċiklu ta’ kura jikkonsisti fi 28 jum. F’pazjenti li qabel ma kinux ikkurati bil-kimoterapija, TMZ jittieħed mill-ħalq f’doża ta’ 200 mg/m2 darba kuljum għall-ewwel 5 ijiem, segwiti minn 23 jum ta’ waqfien mill-kura (total ta’ 28 jum). F’pazjenti li qabel kienu kkurati bil-kimoterapija, id-doża tal-bidu

hija 150 mg/m2 darba kuljum, li tkun miżjuda fit-tieni ċiklu għal 200 mg/m2 kuljum, għal 5 ijiem jekk ma jkunx hemm tossiċità ematoloġika (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjonijiet speċjali

Popolazzjoni pedjatrika

F’pazjenti ta’ 3 snin jew akbar, TMZ jintuża biss f’każ ta’ glijoma malinna rikurrenti jew progressiva. L-esperjenza f’dawn it-tfal hija limitata ħafna (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1). Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ TMZ fit-tfal ta’ taħt it-3 snin ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli.

Pazjenti b’indeboliment epatiku jew renali

Il-farmakokinetika ta’ TMZ kienet kumparabbli f'pazjenti b’funzjoni epatika normali u f’dawk b’indeboliment epatiku ħafif jew moderat. M’hemmx informazzjoni disponibbli dwar l-għoti ta’ TMZ f’pazjenti b’indeboliment epatiku serju (Child’s Class C) jew b’indeboliment renali. Ibbażat fuq il- karatteristiċi tal-farmakokinetika ta’ TMZ, tnaqqis fid-doża x’aktarx li ma jkunx meħtieġ f’pazjenti b’indeboliment epatiku serju jew kwalunkwe grad ta’ indeboliment renali. Madankollu, attenzjoni hi meħtieġa meta TMZ jingħata f’dawn il-pazjenti.

Pazjenti anzjani

Ibbażat fuq analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni f’pazjenti ta’ età bejn 19-78 sena, it-tneħħija ta’ TMZ mhijiex affettwata mill-età. Madankollu, jidher li pazjenti anzjani (> 70 sena) għandhom riskju akbar li jkollhom newtropenija u tromboċitopenija (ara sezzjoni 4.4).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Temodal kapsuli ibsin għandhom jittieħdu meta wieħed ikun sajjem.

Il-kapsuli għandhom jinbelgħu sħaħ ma’ tazza ilma u m’għandhomx jiftħuhom jew jomgħoduhom.

Jekk ir-rimettar iseħħ wara l-għoti tad-doża, it-tieni doża m’għandhiex tingħata dakinhar.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

Sensittività eċċessiva għal dacarbazine (DTIC).

Majelosoppressjoni severa (ara sezzjoni 4.4).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Infezzjonijiet opportunistiċi u attivazzjoni mill-ġdid ta’ infezzjonijiet

Ġew osservati infezzjonijiet opportunistiċi (bħal pnewmonja kkawżata minn Pneumocystis jirovecii) u attivazzjoni mill-ġdid ta’ infezzjonijiet (bħal HBV, CMV) waqt il-kura b’TMZ (ara sezzjoni 4.8).

Meningoenċefalite ħerpetika

Fʼkażijiet taʼ wara t-tqegħid fis-suq, kienet osservata meningoenċefalite ħerpetika (inklużi każijiet fatali) f'pazjenti li kienu qed jingħataw TMZ fʼkombinazzjoni maʼ radjuterapija, inklużi każijiet ta' għoti konkomitanti taʼ sterojdi.

Pnewmonja bi Pneumocystis jirovecii

Pazjenti li ngħataw TMZ flimkien ma’ RT fi prova gwida għall-iskeda mtawla ta’ 42 jum intwerew li kellhom riskju partikolari li taqbadhom pulmonite b’ Pneumocystis jirovecii (PCP). Għalhekk, hija meħtieġa profilassi kontra PCP għall-pazjenti kollha li jkunu qegħdin jirċievu TMZ flimkien ma’ RT għall-kors ta’ 42 jum (b’massimu ta’ 49 jum), irrispettivament mill-għadd tal-limfoċiti. Jekk isseħħ limfopenija, huma għandhom jibqgħu għaddejjin bil-profilassi sakemm jirkupraw mil-limfopenija għal grad ≤ 1.

Jista’ jkun hemm aktar każijiet ta’ PCP meta TMZ jingħata għal kors itwal. Madankollu, il-pazjenti kollha li qed jirċievu TMZ, l-aktar dawk li qed jirċievu sterojdi, għandhom jinżammu taħt osservazzjoni mill-qrib għall-PCP, ikun xi jkun il-kors. Każijiet ta’ insuffiċjenza respiratorja fatali kienu rrappurtati f’pazjenti li jużaw TMZ, speċjalment flimkien ma’ dexamethasone jew sterojdi oħrajn.

HBV

Kienet irrappurtata epatite minħabba l-attivazzjoni mill-ġdid tal-virus tal-epatite B (HBV - hepatitis B virus), li f’xi każijiet wasslet għall-mewt. Għandhom jiġu kkonsultati esperti fuq mard tal-fwied qabel tinbeda l-kura f’pazjenti b’seroloġija pożittiva għall-epatite B (inkluż dawk b’mard attiv). Waqt il-kura l-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati u mmaniġġjati kif xieraq.

Tossiċità fil-fwied

Ħsara fil-fwied, li tinkludi insuffiċjenza fatali tal-fwied, kienet irrappurtata f’pazjenti kkurati b’TMZ (ara sezzjoni 4.8). Testijiet tal-funzjoni tal-fwied fil-linja bażi għandhom isiru qabel il-bidu tal-kura. Jekk dawn ma jkunux normali, it-tobba għandhom jistmaw il-benefiċċju u r-riskju qabel ma jibdew temozolomide, inkluża l-possibbiltà ta’ insuffiċjenza fatali tal-fwied. Għall-pazjenti fuq ċiklu ta’ kura ta’ 42 jum it-testijiet tal-funzjoni tal-fwied għandhom jiġu ripetuti f’nofs dan iċ-ċiklu. Għall-pazjenti kollha, it-testijiet tal-funzjoni tal-fwied għandhom jiġu ċċekkjati wara kull ċiklu ta’ kura. Għall- pazjenti b’anormalitajiet sinifikanti fil-funzjoni tal-fwied, it-tobba għandhom jistmaw il-benefiċċju u r-riskju li jkomplu l-kura. Tossiċità fil-fwied tista’ sseħħ diversi ġimgħat jew aktar wara l-aħħar kura b’temozolomide.

Tumuri malinni

Każijiet ta’ sindrome majelodisplastika u tumuri sekondarji, inkluża lewkimja majelojde kienu irrappurtati b’mod rari ħafna (ara sezzjoni 4.8).

Terapija kontra t-tqalligħ

Dardir u rimettar iseħħu b’mod komuni ħafna b’TMZ.

Terapija kontra t-tqalligħ tista’ tingħata qabel jew wara li jingħata TMZ.

Pazjenti adulti bi glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata

Kura biex tilqa’ għat-tqalligħ hija rrakkomandata qabel l-ewwel doża tal-fażi konkomitanti u hija rrakkomandata ħafna waqt il-fazi b’monoterapija.

Pazjenti bi glijoma malinna rikorrenti jew progressiva

Pazjenti li fiċ-ċikli ta’ kura li ngħataw qabel irrimettew ħafna (Grad 3 jew 4) jista’ jkollhom bżonn kura kontra t-tqalligħ.

Parametri tal-laboratorju

Pazjenti kkurati b’TMZ jista’ jkollhom majelosoppressjoni, inkluż panċitopenija għal tul ta’ żmien, li tista’ twassal għal anemija aplastika, li f’xi każijiet kellha riżultat fatali. F’xi każijiet, esponiment fl- istess ħin għal prodotti mediċinali assoċjati ma’ anemija aplastika, inkluż carbamazepine, phenytoin, u sulfamethoxazole/trimethoprim, jikkumplika l-valutazzjoni. Qabel id-dożaġġ, dawn il-parametri tal- laboratorji li ġejjin iridu jintlaħqu: ANC 1.5 x 109/l u għadd tal-plejtlets 100 x 109/l. Għadd komplet tad-demm għandu jinkiseb fit-22 jum (21 jum wara l-ewwel doża) jew sa 48 siegħa minn dak il-jum, u kull ġimgħa sakemm l-ANC ikun >1.5 x 109/l u l-għadd tal-plejtlets ikun >100 x 109/l. Jekk l-ANC jaqa’ għal < 1.0 x 109/l jew l-għadd tal-plejtlets ikun < 50 x 109/l waqt xi ċiklu, iċ-ċiklu li jmiss għandu jitnaqqas b’livell wieħed ta’ doża (ara sezzjoni 4.2). Il-livelli tad-doża jinkludu 100 mg/m2, 150 mg/m2, u 200 mg/m2. L-inqas doża rrikkmandata hija ta’ 100 mg/m2.

Popolazzjoni pedjatrika

M’hemmx esperjenza klinika bl-użu ta’ TMZ fi tfal li għandhom inqas minn 3 snin. Esperjenza fi tfal akbar u adolexxenti hija limitata ħafna (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.1).

Pazjenti anzjani (>70 sena)

Pazjenti anzjani jidhru li huma f'riskju akbar li jkollhom newtropenija u tromboċitopenija, meta mqabbla ma’ pazjenti iżgħar. Għalhekk, attenzjoni speċjali trid tingħata meta TMZ jingħata lill- pazjenti anzjani.

Pazjenti rġiel

Irġiel li qed ikunu ttrattati b’TMZ huma kunsiljati biex ma jkollhomx tfal sa 6 xhur wara li jkunu irċievew l-aħħar doża u biex jieħdu parir dwar il-krijokonservazzjoni ta’ l-isperma qabel it-trattament (ara sezzjoni 4.6).

Lactose

Dan il-prodott mediċinali fih lactose. Pazjenti li għandhom problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-galactose, nuqqas ta’ Lapp lactase jew assorbiment ħażin ta’ glucose-galactose m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Fi studju separat ta’ fażi I, l-għoti ta’ TMZ ma’ ranitidine ma bidilx il-grad ta’ assorbiment ta’ temozolomide jew l-esponiment għall-metabolit attiv tiegħu monomethyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC).

L-għoti ta’ TMZ mal-ikel irriżulta fi tnaqqis ta’ 33 % fis-Cmax u fi tnaqqis ta’ 9 % fl-erja taħt il-kurva (AUC).

Billi ma jistax ikun eskluż li t-tibdil f’Cmax huwa klinikament sinifikanti, TMZ għandu jittieħed mingħajr ikel.

Ibbażat fuq analiżi tal-farmakokinetika tal-popolazzjoni fi provi ta’ fażi II, l-għoti flimkien ta’ dexamethasone, prochlorperazine, phenytoin, carbamazepine, ondansetron, antagonisti tar-riċettur ta’ l-H2, jew phenobarbital ma biddlux it-tneħħija ta’ TMZ. L-għoti flimkien ma’ valproic acid kien assoċjat ma’ tnaqqis żgħir iżda statistikament rilevanti fit-tneħħija ta’ TMZ.

Ma saru l-ebda studji biex jiddeterminaw l-effett ta’ TMZ fuq il-metaboliżmu jew l-eliminazzjoni ta’ prodotti mediċinali oħra. Madankollu, billi TMZ ma jgħaddix minn metaboliżmu tal-fwied u ma tantx jeħel mal-proteini tad-demm, x’aktarx li ma jaffettwax il-farmakokinetiċi ta’ prodotti mediċinali oħra (ara sezzjoni 5.2).

L-użu ta’ TMZ flimkien ma’ sustanzi majelosoppressivi oħra jista’ jżid il-possibilità ta’ majelosoppressjoni.

Popolazzjoni pedjatrika

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss f’adulti.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx dejta dwar nisa tqal. Fi studji ta’ qabel l-użu kliniku fuq firien u fniek li kienu qed jirċievu 150 mg/m2 TMZ, intwerew teratoġeniċità u/jew effett tossiku fuq il-fetu (ara sezzjoni 5.3).

Temodal m’għandux jingħata lil nisa tqal. Jekk l-użu waqt it-tqala jkun ikkunsidrat, il-pazjenta għandha tkun infurmata dwar ir-riskju potenzjali għall-fetu.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk TMZ jiġix eliminat fil-ħalib tas-sider tal-bniedem; għalhekk, it-treddigħ għandu jitwaqqaf waqt il-kura b’TMZ.

Nisa li jistgħu joħorġu tqal

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jingħataw parir biex jużaw kontraċettiv effettiv biex jevitaw it- tqala waqt li jkunu qed jieħdu TMZ.

Fertilità tar-raġel

TMZ jista’ jkollu effetti ġenotossiċi. Għalhekk, irġiel li qed ikunu ttrattati għandhom ikunu kkunsiljati biex ma jkollhomx tfal sa 6 xhur wara l-aħħar doża, u biex jieħdu parir dwar il-krijokonservazzjoni ta’ l-isperma qabel il-kura minħabba l-possibbiltà ta’ infertilità irreversibbli minħabba t-terapija b’TMZ.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

TMZ għandu effett żgħir fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni minħabba għeja kbira u ngħas (ara sezzjoni 4.8).

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Esperjenza mill-provi kliniċi

F’pazjenti kkurati b’TMZ, kemm kombinat ma’ RT, kif ukoll bħala monoterapija wara RT għal glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata, jew bħala monoterapija f’pazjenti bi glijoma rikorrenti jew progressiva, ir-reazzjonijiet avversi komuni ħafna rrappurtati kienu simili: tqalligħ, rimettar, stitikezza, anoressija, uġigħ ta’ ras u għeja. Aċċessjonijiet kienu rrappurtati b’mod komuni ħafna f’pazjenti bi glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata li kienu qed jirċievu monoterapija, u raxx kien irrappurtat b’mod komuni ħafna f’pazjenti bi glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata li kienu qed jirċievu TMZ flimkien ma’ RT kif ukoll bħala monoterapija, u b’mod komuni fi glijoma rikorrenti. Il-biċċa l-kbira tar-reazzjonijiet ematoloġiċi avversi kienu rrappurtati b’mod komuni jew komuni ħafna fiż-żewġ indikazzjonijiet (Tabelli 4 u 5); il-frekwenza tas-sejbiet tal-laboratorju ta’ grad 3-4 tidher wara kull tabella.

Fit-tabelli, l-effetti mhux mixtieqa huma klassifikati skont is-Sistema tal-Klassifika tal-Organi u l- frekwenza. Il-gruppi tal-frekwenza huma mqassma skont il-konvenzjoni li ġejja: Komuni ħafna (≥ 1/10); Komuni (≥ 1/100 sa < 1/10); Mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100); Rari (≥1/10,000 sa <1/1,000); Rari ħafna (<1/10,000). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skont kemm huma serji, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata

Tabella 4 turi effetti avversi li ħarġu mal-kura f’pazjenti li jkunu għadhom kif ġew iddijanjostikati bi glioblastoma multiforme waqt il-fażijiet ta’ terapija konkomitanti u monoterapija.

Tabella 4. Kundizzjonijiet li ħarġu mill-kura meta ngħataw flimkien u meta ngħata waħdu f’pazjenti bi glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata

Sistema tal-

TMZ + RT flimkien

TMZ waħdu

klassifika tal-organi

n=288*

n=224

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

 

 

 

 

Komuni:

Infezzjoni, Herpes simplex, infezzjoni

Infezzjoni, kandidijasi fil-ħalq

 

tal-ġerħa, farinġite, kandidijasi fil-ħalq

 

Mhux komuni:

 

Herpes simplex, herpes zoster,

 

 

sintomi bħal ta’ l-influwenza

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

 

 

 

 

Komuni:

Newtropenija, tromboċitopenija,

Newtropenija bid-deni,

 

limfopenija, lewkopenija

tromboċitopenija, anemija,

 

 

lewkopenija

Mhux komuni:

Newtropenija bid-deni, anemija

Limfopenija, petekje

Disturbi fis-sistema endokrinarja

 

 

 

 

Mhux komuni:

Cushingoid

Cushingoid

 

 

 

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Anoressja

Anoressja

 

 

 

Komuni:

Ipergliċemija, tnaqqis tal-piż

Tnaqqis tal-piż

 

 

 

Mhux komuni:

Ipokalimja, żieda ta’ alkaline

Ipergliċemija, żieda fil-piż

 

phosphatase, żieda fil-piż

 

Disturbi psikjatriċi

 

 

 

 

 

Komuni:

Ansjetà, burdati emozzjonali, nuqqas ta’

Ansjetà, dipressjoni, burdati

 

rqad

emozzjonali, nuqqas ta’ rqad

Mhux komuni:

Aġitazzjoni, apatija, disturbi fl-imġiba,

Alluċinazzjoni, amnesija

 

dipressjoni, alluċinazzjoni

 

Disturbi fis-sistema nervuża

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Uġigħ ta’ ras

Konvulżjonijiet, uġigħ ta’ ras

 

 

 

Tabella 4. Kundizzjonijiet li ħarġu mill-kura meta ngħataw flimkien u meta ngħata waħdu f’pazjenti bi glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata

Sistema tal-

TMZ + RT flimkien

TMZ waħdu

klassifika tal-organi

n=288*

n=224

Komuni:

Konvulżjonijiet, tnaqqis tal-konxjetà,

Emipareżi, afażia, telf ta’ l-

 

ngħas, afażja, telf ta’ l-ekwilibriju,

ekwilibriju, ngħas, konfużjoni,

 

sturdament, konfużjoni, indeboliment

sturdament, indeboliment tal-

 

tal-memorja, indeboliment tal-

memorja, indeboliment tal-

 

konċentrazzjoni, newropatija,

konċentrazzjoni, disfażja, disturbi

 

parasteżija, ma jitkellmux tajjeb, tregħid

newroloġiċi (NOS), newropatija,

 

 

newropatija periferali, parasteżija,

 

 

ma jitkellmux tajjeb, tregħid

Mhux komuni:

Status epilepticus, disturbi

Emipleġja, atassja, koordinament

 

ekstrapiramidali, emipareżi, atassja,

anormali, mixja mhux normali,

 

għarfien imxekkel, disfażja, mixja mhux

iperesteżija, disturbi sensorjali

 

normali, iperesteżija, ipoesteżija,

 

 

disturbi newroloġiċi (NOS),

 

 

newropatija periferali

 

Disturbi fl-għajnejn

 

 

 

 

 

Komuni:

Vista mċajpra

Difett fil-kamp viżiv, vista mċajpra,

 

 

diplopja

Mhux komuni:

Emijanopja, il-vista ma tibqax ċara,

Il-vista ma tibqax ċara, uġigħ fl-

 

disturbi viżwali, difett fil-kamp viżiv,

għajnejn, għajnejn xotti

 

uġigħ fl-għajnejn

 

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema labirintika

 

 

 

 

Komuni:

Is-smigħ jonqos

Is-smigħ jonqos, tisfir fil-widnejn

 

 

 

Mhux komuni:

Otitis media, tisfir fil-widnejn,

Telf tas-smigħ, vertigo, uġigħ fil-

 

iperakużis, uġigħ fil-widnejn

widnejn

Disturbi fil-qalb

 

 

 

 

 

Mhux komuni

Palpitazzjonijiet

 

 

 

 

Disturbi vaskulari

 

 

 

 

 

Komuni:

Emorraġija, edima, edima fir-riġlejn

Emorraġija, deep vein trombosis,

 

 

edima fir-riġlejn

Mhux komuni:

Emorraġija ċerebrali, pressjoni għolja

Emboliżmu fil-pulmun, edima,

 

 

edima periferali

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

 

 

 

Komuni:

Qtugħ ta’ nifs, sogħla

Qtugħ ta’ nifs, sogħla

 

 

 

Mhux komuni:

Pulmonite, infezzjoni fil-parti ta’ fuq

Pulmonite, sinusite, infezzjoni fil-

 

tal-apparat respiratorju, imnieħer

parti ta’ fuq tal-apparat respiratorju,

 

imblukkat

bronkite

Disturbi gastro-intestinali

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Stitikezza, tqalligħ, rimettar

Stitikezza, tqalligħ, rimettar

 

 

 

Komuni:

Stomatite, dijarea, uġigħ addominali,

Stomatite, dijarea, dispepsja,

 

dispepsja, disfaġja

disfaġja, ħalq xott

Tabella 4. Kundizzjonijiet li ħarġu mill-kura meta ngħataw flimkien u meta ngħata waħdu f’pazjenti bi glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata

Sistema tal-

TMZ + RT flimkien

TMZ waħdu

klassifika tal-organi

n=288*

n=224

Mhux komuni:

 

Nefħa addominali, inkontinenza ta’

 

 

l-ippurgar, disturbi gastro-intestinali

 

 

(NOS), gastroenterite, emorrojdi

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Raxx, alopeċja

Raxx, alopeċja

 

 

 

Komuni:

Dermatite, ġilda xotta, ħmura, ħakk

Ġilda xotta, ħakk

 

 

 

Mhux komuni:

Ġilda titqaxxar, reazzjoni ta’ sensitività

Ħmura, lewn tal-ġilda anormali,

 

għad-dawl, lewn tal-ġilda anormali

żieda fl-għaraq

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

 

 

 

 

Komuni:

Dgħjufija fil-muskoli, artralġja

Dgħjufija fil-muskoli, artralġja,

 

 

uġigħ muskolu-skeletrali, mijalġja

Mhux komuni:

Mijopatija, uġigħ fid-dahar, uġigħ

Mijopatija, uġigħ fid-dahar

 

muskolu-skeletrali, mijalġja

 

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

 

 

 

 

Komuni:

Żieda fil-frekwenza ta’ l-awrinar,

Inkontinenza ta’ l-awrina

 

inkontinenza ta’ l-awrina

 

Mhux komuni:

 

Diżurja

 

 

 

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

 

 

 

 

Mhux komuni:

Impotenza

Emorraġija vaġinali, menorraġja,

 

 

amenorreja, vaġinite, uġigħ fis-sider

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Għeja

Għeja

 

 

 

Komuni:

Reazzjoni allerġika, deni, ħsara mir-

Reazzjoni allerġika, deni, ħsara mir-

 

radjazzjoni, edima tal-wiċċ, uġigħ,

radjazzjoni, uġigħ, perverżjoni tat-

 

perverżjoni tat-togħma

togħma

 

 

 

Mhux komuni:

Astenja, fwawar, fwawar tal-

Astenja, edima tal-wiċċ, uġigħ, il-

 

menopawsa, il-kundizzjoni taggrava,

kundizzjoni taggrava, tertir, disturbi

 

tertir, l-ilsien jitlef lewnu, parosmja,

tas-snien

 

għatx

 

Investigazzjonijiet

 

 

 

 

 

Komuni:

Żieda ta’ ALT

Żieda ta’ ALT

 

 

 

Mhux komuni:

Żieda ta’ l-enzimi epatiċi, żieda ta’

 

 

gamma GT, żieda ta’ AST

 

*Pazjent li kien randomised għal fergħa ta’ RT biss, ingħata TMZ + RT.

Riżultati tal-laboratorju

Kienet osservata majelosuppressjoni (newtropenija u tromboċitopenija), li hija magħrufa bħala tossiċità li tillimita d-doża għal ħafna sustanzi ċitotossiċi, inkluż TMZ. Meta l-anormalitajiet tal-

laboratorju u l-avvenimenti avversi kienu kkombinati tul il-fażijiet ta’ kura konkomitanti u dik bħala monoterapija, kienu osservati anormalitajiet ta’ Grad 3 jew ta’ Grad 4 fin-newtrofili, inklużi avvenimenti newtropeniċi, fi 8% tal-pazjenti. Anormalitajiet ta’ Grad 3 jew ta’ Grad 4 fit-tromboċiti, inklużi effetti tromboċitopeniċi, dehru f’14 % tal-pazjenti li ngħataw TMZ.

Glijoma malinna rekurrenti jew progressiva

Fi provi kliniċi, l-aktar effetti mhux mixtieqa relatati mal-kura li seħħew ta’ spiss kienu disturbi gastro-intestinali, speċifikament tqalligħ (43 %) u rimettar (36 %). Dawn ir-reazzjonijet kienu normalment Grad 1 jew 2 (0 – 5 episodji ta’ rimettar f’24 siegħa) u jew waqfu waħidhom jew kienu kontrollati b’terapija kontra t-tqalligħ standard. Il-frekwenza ta’ tqalligħ sever u rimettar kienet 4 %.

Tabella 5 tinkludi reazzjonjiet avversi li kienu rrappurtati fi provi kliniċi għall-glijoma malinna rikurrenti jew progressiva u wara t-tqegħid fis-suq ta’ Temodal.

Tabella 5. Reazzjonijiet avversi f’pazjenti bi glijoma malinna rikurrenti jew progressiva

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Rari:

Infezzjonijiet opportunistiċi, inkluż PCP

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

 

 

 

Komuni ħafna:

Newtropenija jew limfopenija (grad 3-4),

 

tromboċitopenija (grad 3-4)

Mhux komuni

Panċitopenija, anemija (grad 3-4), lewkopenija

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

 

 

 

Komuni ħafna:

Anoressja

 

 

Komuni:

Telf tal-piż

Disturbi fis-sistema nervuża

 

 

 

Komuni ħafna:

Uġigħ ta’ ras

 

 

Komuni:

Ngħas, sturdament, parasteżija

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

 

 

Komuni:

Qtugħ ta’ nifs

Disturbi gastro-intestinali

 

 

 

Komuni ħafna:

Rimettar, tqalligħ, stitikezza

 

 

Komuni:

Dijarea, uġigħ addominali, dispepsja

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

 

Komuni:

Raxx, ħakk, alopeċja

Rari ħafna:

Erythema multiforme, eritroderma, urtikarja,

 

eksantema

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

 

 

Komuni ħafna:

Għeja

Komuni:

Deni, astenja, tertir, tħossok ma tiflaħx, uġigħ,

 

perverżjoni tat-togħma

Rari ħafna:

Reazzjonijiet allerġiċi, inkluża anafilassi, anġjoedima

Riżultati tal-laboratorju

Tromboċitopenija u newtropenija ta’ Grad 3 jew 4 seħħew f’19 % u 17 %, rispettivament, tal-pazjenti kkurati għal glijoma malinna. Minħabba f’hekk kellhom jittieħdu l-isptar u/jew kellu jitwaqqaf TMZ

f’8 % u 4 %, rispettivament. Majelosuppressjoni setgħet tkun imbassra (normalment fl-ewwel ftit ċikli, bl-aktar punt baxx ma’ jum 21 u jum 28), u l-irkupru kien mg ħaġġel, normalment fi żmien

1-2 ġimgħat. Ma kienx hemm sinjali ta’ majelosuppressjoni kumulattiva. It-tromboċitopenija żżid ir- riskju ta’ emorraġija, u meta jkun hemm newtropenija jew lewkopenija jkun hemm riskju akbar ta’ infezzjoni.

Sess

F’analiżi bil-farmakokinetiċi ta’popolazzjoni fl-esperjenza bi prova klinika kien hemm 101 mara u 169 raġel li għalihom il-valuri l-aktar baxxi tan-newtrofili kienu disponibbli u 110 mara u 174 raġel li għalihom il-valuri l-aktar baxxi tal-plejtlets kienu disponibbli. Kien hemm rati ogħla ta’ newtropenija ta’ Grad 4 (ANC < 0.5 x 109/l), 12 % vs 5 %, u tromboċitopenija (< 20 x 109/l), 9 % vs 3 % fin-nisa vs l-irġiel fl-ewwel ċiklu tat-terapija. F’set ta’ dejta għal glijoma b’400 individwu, newtropenija ta’ Grad 4 seħħet fi 8 % tan-nisa vs 4 % ta’ l-irġiel u tromboċitopenija ta’ Grad 4 fi 8 % tan-nisa vs 3 % ta’ l-irġiel fl-ewwel ċiklu tat-terapija. Fi studju b’288 individwu bi glioblastoma multiforme li għadha kif ġiet iddijanjostikata, newtropenija ta’ Grad 4 seħħet fi 3 % tan-nisa vs 0 % tal-irġiel u tromboċitopenija ta’ Grad 4 seħħet f’1 % tan-nisa vs 0 % tal-irġiel fl-ewwel ċiklu tat-terapija.

Popolazzjoni pedjatrika

TMZ mill-ħalq ġie studjat f’pazjenti pedjatriċi (età ta’ 3-18-il sena) bi glijoma rikorrenti taz-zokk ċentrali tal-moħħ jew astroċitoma rikorrenti ta’ grad għoli, f’kors fejn ingħata kuljum għal 5 ijiem kull 28 jum. Għalkemm id-dejta hija limitata, it-tolleranza fit-tfal hija mistennija li tkun l-istess bħal dik fl- adulti. Is-sigurtà ta’ TMZ fi tfal ta’ taħt it-3 snin għadha ma ġietx stabbilita.

Esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Ir-reazzjonijiet avversi serji addizzjonali li ġejjin ġew identifikati waqt esponiment wara t-tqegħid fis- suq:

Tabella 6. Sommarju ta’ każijiet irrappurtati b’temozolomide fl-isfond ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet*

Mhux komuni:

infezzjoni b’cytomegalovirus, attivazzjoni mill-ġdid

 

ta’ infezzjonijiet bħal cytomegalovirus, u virus tal-

 

epatite B, meningoenċefalite ħerpetika

Disturbi tad-demm u tas-sistema

 

limfatika

 

Rari ħafna:

panċitopenija li tieħu fit-tul, anemija aplastika

Neoplażmi beninni, malinni u dawk mhux speċifikati

 

 

Rari ħafna:

sindrome majelodisplastiku (MDS - myelodysplastic

 

syndrome), mard sekondarju malinn, inkluż lewkimja

 

majelojde

Disturbi fis-sistema endokrinarja*

 

 

 

Mhux komuni:

dijabete insipidus

 

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Rari ħafna:

pulmonite tal-interstizju/pulmonite, fibrożi tal-

 

pulmuni, insuffiċjenza respiratorja

Disturbi fil-fwied u fil-marrara*

 

Komuni:

jogħlew il-livelli tal-enzimi tal-fwied

 

 

Mhux komuni:

iperbilirubinimja, kolestasi, epatite, ħsara fil-fwied,

 

insuffiċjenza tal-fwied

Tabella 6. Sommarju ta’ każijiet irrappurtati b’temozolomide fl-isfond ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Rari ħafna:

nekrolisi tossika tal-ġilda, sindrome ta’ Stevens-

 

Johnson

Inkluż każijiet b’riżultat fatali

 

* Il-frekwenzi stmati kienu bbażati fuq provi kliniċi rilevanti.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi ssuspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Dożi ta’ 500, 750, 1,000, u 1,250 mg/m2 (doża totali kull ċiklu matul 5 ijiem) ġew evalwati klinikament f’pazjenti. Kien hemm limitazzjoni tad-doża minħabba tossiċita` ematoloġika li kienet irrappurtata ma’ kwalunkwe doża iżda hu mistenni li tkun aktar serja b’dożi aktar qawwija. Doża eċċessiva ta’ 10,000 mg (doża totali f’ċiklu wieħed, matul 5 ijiem) ittieħdet minn pazjent u r- reazzjonijiet avversi rrappurtati kienu panċitopenija, deni, kollass ta’ diversi organi u mewt. Hemm rapporti ta’ pazjenti li ħadu d-doża rrakkomandata għal aktar mill-5 ijiem tat-trattament (sa 64 jum) b’effetti avversi rrappurtati li jinkludu soppressjoni tal-mudullun, b’infezzjoni jew mingħajr infezzjoni, f’xi każijiet li kienu serji u fit-tul u li wasslu għall-mewt. Fil-każ ta’ doża eċċessiva, evalwazzjoni ematoloġika hija meħtieġa. Miżuri ta' appoġġ għandhom ikunu pprovduti kif meħtieġ.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Aġenti antineoplastiċi – alkylating agents oħra, kodiċi ATC L01A X03

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Temozolomide huwa triazene, li fil-pH fiżjoloġiku jinbidel malajr f’sustanza attiva monomethyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC). Huwa maħsub li ċ-ċitotossiċità ta’ monomethyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC) hija primarjament minħabba l-alkylation f’pożizzjoni O6 ta’ guanine, b’alkylation addizzjonali li sseħħ ukoll f’pożizzjoni N7. Ġrieħi ċitotossiċi li jiżviluppaw sussegwentement huma maħsuba li jinvolvu t-tiswija anormali tal-methyl adduct.

Effikaċja klinika u sigurtà

Glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata

Total ta’ 573 pazjent ġew randomised biex jirċievu jew TMZ + RT (n=287) jew RT waħdu (n=286). Il-pazjenti fil-fergħa ta’ TMZ + RT irċevew flimkien TMZ (75 mg/m2) darba kuljum, bdew fl-ewwel jum ta’ RT sa l-aħħar jum ta’ RT għal 42 jum (sa mhux aktar minn 49 jum). Dan kien segwit b’monoterapija ta’ TMZ (150 – 200 mg/m2) f’Jiem 1 – 5 ta’ kull ċiklu ta’ 28 jum sa 6 ċikli, bdew

4 ġimgħat wara li ntemmet r-RT. Pazjenti fil-fergħa tal-kontroll ingħataw RT biss. Terapija biex tilqa għall-pulmonite b’Pneumocystis jirovecii (PCP) kienet meħtieġa waqt it-terapija bl-RT u b’dik ikkombinata ma’ TMZ.

TMZ kien mogħti bħala terapija tas-salvataġġ fil-fażi ta’ follow-up f’161 pazjent mill-282 (57 %) fil- fergħa b’RT waħdu, u f’62 pazjent mill-277 (22 %) fil-fergħa ta’ TMZ + RT.

Il-proporzjon tal-periklu (HR) għas-sopravivenza ġenerali kienet ta’ 1.59 (95 % CI għal

HR=1.33 - 1.91) b’log rank p < 0.0001 favur il-fergħa ta’ TMZ. Il-probabilità stmata li jkun hemm sopravivenza ta’ sentejn jew aktar (26 % vs 10 %) hija ogħla għall-fergħa ta’ RT + TMZ. Iż-żieda ta’ TMZ flimkien ma’ RT, segwit b’TMZ waħdu fil-kura ta’ pazjenti bi glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata wasslet għal titjib fis-sopravivenza ġenerali (OS) b’mod statistikament sinifikanti meta mqabbel ma’ RT biss (Figura 1).

Figura 1 Kurvi Kaplan-Meier għas-sopravivenza ġenerali (popolazzjoni intent-to-treat)

Ir-riżultati mill-prova ma kinux konsistenti fis-sottogrupp ta’ pazjenti bi status baxx ta’ prestazzjoni (WHO PS=2, n=70), fejn is-sopravivenza globali u ż-żmien sal-progressjoni tal-marda kienu simili fiż- żewġ gruppi. Madankollu, ma jidhirx li hemm xi riskji li ma jistgħux jiġu aċċettati f’dan is-sottogrupp ta’ pazjenti.

Glijoma malinna rikorrenti jew progressiva

Dejta dwar l-effikaċja klinika f’pazjenti bi glioblastoma multiforme (Status ta’ prestazzjoni ta’ Karnofsky [KPS] 70), progressiva jew rikorrenti wara operazzjoni u RT, kienet ibbażata fuq żewġ provi kliniċi b’TMZ orali. Waħda kienet prova mhux komparattiva f’138 pazjent (29 % kienu rċevew il-kemoterapija qabel), u l-oħra kienet prova randomized kontrollata b’mod attiv ta’ TMZ vs procarbazine f’total ta’ 225 pazjent (67 % kienu rċivew trattament qabel bil-kemoterapija bbażata fuq nitrosourea). Fiż-żewġ provi, il-fini primarju kien is-sopravivenza mingħajr progressjoni (PFS) kif definita minn skans ta’ MRI jew mis-sistema newroloġika li tmur għall-agħar. Fl-istudju mhux komparattiv, il-PFS wara 6 xhur kien ta’ 19 %, is-sopravivenza mingħajr progressjoni medjana kienet ta’ 2.1. xhur, u l-medjan tas-sopravivenza totali kien ta’ 5.4 xhur. Ir-rata ta’ rispons oġġettiv (ORR) ibbażata fuq skans ta’ MRI kienet ta’ 8 %.

Fil-prova randomised ikkontrollata b’mod attiv, l-PFS ma’ 6 xhur kien akbar b’mod sinifikanti għal TMZ milli għal procarbazine (21 % vs 8 %, rispettivament – chi-square p = 0.008) bil-PFS medjan ta’ 2.89 u 1.88 xhur rispettivament (log rank p = 0.0063). Is-sopravivenza medjana kienet ta’ 7.34 u

5.66 xhur għal TMZ u procarbazine, rispettivament (log rank p = 0.33). Mas-6 xhur, il-porzjon tal- pazjenti li baqgħu ħajjin kien ogħla b’mod sinifikanti fil-fergħa ta’ TMZ (60 %) meta mqabbel mal- fergħa ta’ procarbazine (44 %) (chi-square p = 0.019). F’pazjenti li ngħataw il-kemoterapija qabel, il- benefiċċju kien indikat f’dawk b’KPS ta’ 80.

Tagħrif dwar iż-żmien meta l-istat newroloġiku mar għall-agħar iffavorixxa TMZ fuq procarbazine, kif għamel it-tagħrif dwar iż-żmien meta l-istatus ta’ prestazzjoni mar għall-agħar (tnaqqis għal KPS ta’ < 70 jew tnaqqis b’mill-inqas 30 punt). Iż-żminijiet medjani għall-progressjoni f’dawn l-endpoints varja minn 0.7 sa 2.1 xhur aktar għal TMZ milli għal procarbazine (log rank p = < 0.01 sa 0.03).

Astroċitoma anaplastika rikorrenti

Fi prova multiċentrika, prospettiva ta’ fażi II li evalwat is-sigurtà u l-effikaċja ta’ TMZ orali fit- trattament ta’ pazjenti b’astroċitoma anaplastika wara l-ewwel rikaduta, wara 6 xhur il-PFS kienet ta’ 46 %. Il-PFS medjana kienet ta’ 5.4 xhur. Il-medjan tas-sopravivenza totali kien ta’ 14.6 xhur. Ir-rata ta’ rispons, ibbażata fuq il-valutazzjoni tal-verifikatur ċentrali, kienet ta’ 35 % (13 CR u 43 PR) għall- popolazzjoni intent-to-treat (ITT) n=162 . Fi 43 pazjent, mard stabbli kien irrappurtat. Is-sopravivenza mingħajr eventi wara 6 xhur għall-popolazzjoni ITT kienet ta’ 44 % b’medjan ta’ sopravivenza mingħajr eventi ta’ 4.6 xhur, li kienet tixbah lir-riżultati tas-sopravivenza mingħajr progressjoni. Għall-popolazzjoni eliġibbli għall-istoloġija, ir-riżultati tal-effikaċja kienu simili. Li jintlaħaq rispons oġġettiv radjuloġiku jew li l-istat mingħajr progressjoni jinżamm, kien assoċjat ħafna ma’ kemm inżammet jew tjiebet il-kwalità tal-ħajja.

Popolazzjoni pedjatrika

TMZ orali kien studjat f’pazjenti pedjatriċi (età ta’ 3-18-il sena) bi glijoma rikorrenti taz-zokk ċentrali tal-moħħ jew b’astroċitoma rikorrenti ta’ grad għoli, f’kors mogħti kuljum għal 5 ijiem kull 28 jum. It- tolleranza għal TMZ hija simili għal dik tal-adulti.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

TMZ huwa idrolizzat b’mod spontanju fil-pH fiżjoloġika għall-ispeċi attiva, 3-methyl-(triazen-1-yl)imidazole-4-carboxamide (MTIC). MTIC huwa idrolizzat b’mod spontanju għal 5-amino-imidazole-4-carboxamide (AIC), intermedju magħruf fil-bijosintesi ta’ purine u aċidi nuklejiċi, u għal methylhydrazine, li hu maħsub li jkun l-ispeċi alkylating attiva. Iċ-ċitotossiċità ta’ MTIC huwa maħsub li ġejja primarjament mill-alkylation ta’ DNA l-aktar fil-pożizzjonijiet O6 u N7 ta’ guanine. L-esponiment għal MTIC u AIC relattiv għall-AUC ta’ TMZ huwa ~ 2.4 % u 23 %, rispettivament. In vivo it-t1/2 ta’ MTIC kien simili għal dak ta’ TMZ, 1.8 hr.

Assorbiment

Wara għoti orali lil pazjenti adulti, TMZ jiġi assorbit malajr, bl-ogħla konċentrazzjonijiet jintlaħqu anki 20 minuta wara li jkun ingħata (ħin medju bejn 0.5 u 1.5 sigħat). Wara li jingħata mill-ħalq, TMZ ittikkettat b’14C, il-medja tal-ammont ta’ 14C fl-ippurgar matul is-7 ijiem wara d-doża kienet 0.8% li tindika assorbiment komplet.

Distribuzzjoni

TMZ jeħel b’mod ħafif mal-proteini (10% sa 20%), u għalhekk mhux mistenni li jinteraġixxi ma’ sustanzi li jeħlu ħafna mal-proteini.

Studji PET fil-bniedem u dejta ta’ qabel l-użu kliniku jindikaw li TMZ jaqsam malajr mill-barriera ta’ bejn id-demm u l-moħħ u jinstab fis-CSF. Il-fatt li jippenetra fis-CSF kien konfermat f’pazjent wieħed; l-esponiment għal CSF ibbażata fuq l-AUC ta’ TMZ kien ta’ madwar 30 % ta’ dik fil-plażma, li huwa konsistenti mad-dejta mill-annimali.

Eliminazzjoni

Il-half-life (t1/2) fil-plażma hija ta’ madwar 1.8 sigħat. Il-mod ewlieni ta’ l-eliminazzjoni ta’ 14C huwa dak renali. Wara għoti orali, madwar 5 % sa 10 % tad-doża tiġi rkuprata mhux mibdula fl-awrina fuq medda ta’ 24 siegħa, u l-bqija tiġi eliminata bħala aċidu temozolomide, 5-aminoimidazole-4-carboxamide (AIC) jew metaboliti polari li ma ġewx identifikati.

Il-konċentrazzjonijiet tal-plażma jiżdiedu b’mod skond id-doża. It-tneħħija tal-plażma, il-volum tad- distribuzzjoni u l-half-life huma indipendenti mid-doża.

Popolazzjonijiet speċjali

Analiżi tal-farmakokinetika ta’ TMZ ibbażata fuq il-popolazzjoni wrew li t-tneħħija mill-plażma ta’ TMZ kienet indipendenti mill-età, funzjoni tal-kliewi jew l-użu tat-tabakk. Fi studju farmakokinetiku separat, il-profili farmakokinetiċi tal-plażma f’pazjenti b’indeboliment ħafif sa moderat tal-fwied kienu jixbhu lil dawk osservati f’pazjenti b’funzjoni tal-fwied normali.

Pazjenti pedjatriċi kellhom AUC ogħla minn dak ta’ pazjenti adulti; madankollu, id-doża massima ttollerata (MTD) kienet ta’ 1,000 mg/m2 kull ċiklu kemm fit-tfal u kemm fl-adulti.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Studi dwar l-effett tossiku minn ċiklu wieħed (dożaġġ ta’ 5 ijiem, 23 jum mingħajr trattament), 3- u 6-ċikli kienu magħmula fuq firien u klieb. It-targits primarji tat-tossiċità inkludew il-mudullun, is- sistema limforetikulari, it-testikoli u l-apparat gastro-intestinali u, f’dożi aktar qawwija, li kkaġunaw il-mewt lil 60 % sa 100 % tal-firien u l-klieb ittestjati, seħħet deġenerazzjoni tar-retina. Kien hemm evidenza li l-biċċa l-kbira tat-tossiċità kienet riversibbli, ħlief f’eventi avversi fis-sistema riproduttiva ta’ l-irġiel u fid-deġenerazzjoni tar-retina. Madankollu, minħabba li d-dożi implikati fid- deġenerazzjoni tar-retina kienu fil-medda tad-doża li tikkaġuna l-mewt, u l-ebda effett komparabbli ma kien osservat fi studji kliniċi, din is-sejba ma kinetx ikkunsidrata li għandha rilevanza klinika.

TMZ huwa aġent alkylating embrijotossiku, teratoġeniku, u ġenotossiku. TMZ huwa aktar tossiku għall-firien u għall-klieb milli għall-bnedmin, u d-doża klinika tqarreb lejn id-doża minima li tikkaġuna l-mewt fil-firien u fil-klieb. It-tnaqqis fil-lewkoċiti u fil-plejtlets relatat mad-doża jidher li huwa indikatur sensittiv tat-tossiċità. Varjetà ta’ neoplażmi, li jinkudu karċinomi mammarji, keratokantoma tal-ġilda u basal cell adenoma kienu osservati fi studju ta’ 6-ċikli fuq il-firien, filwaqt li l-ebda tumuri jew tibdil pri-neoplastiku ma kien evidenti fi studji fuq il-klieb. Il-firien jidhru li huma partikularment sensittivi għall-effetti onkoġeniċi ta’ TMZ, bl-ewwel tumuri li jseħħu fi żmien 3-xhur mill-bidu tad-dożaġġ. Il-perijodu ta’ latency huwa qasir ħafna, anke għal alkylating agent.

Ir-riżultati ta’ chromosome aberration tests ta’ l-Ames/salmonella u l-Limfoċit tad-Demm Periferali Uman (HPBL) urew rispons pożittiv għall-mutaġeniċità.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Kontenut tal-kapsula: anhydrous lactose, colloidal anhydrous silica,

sodium starch glycolate tip A, tartaric acid,

stearic acid.

Qoxra tal-kapsula: gelatin,

titanium dioxide (E 171), sodium lauril sulfate.

Linka tal-istampar:shellac, propylene glycol,

ilma purifikat, ammonium hydroxide, potassium hydroxide, black iron oxide (E 172).

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

L-għamla tal-flixkun

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 30 C

Aħżen fil-flixkun oriġinali sabiex tilqa’ mill-umdità. Żomm il-flixkun magħluq sewwa.

L-għamla tal-qratas

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 30 C

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

L-għamla tal-flixkun

Fliexken tal-ħġieġ kannella jagħti fl-oranġjo tat-Tip I b’għeluq tal-polypropylene li ma jinfetaħx mit- tfal u li fihom 5 jew 20 kapsula iebsa.

Il-kartuna fiha flixkun wieħed.

Għamla tal-qratas

Il-qratas huma magħmula minn polyethylene lineari ta’ densità baxxa (saff ta’ ġewwa nett), aluminju u polyethylene terephthalate.

Kull qartas fih kapsula iebsa 1 u jingħata f’kartuna tal-kardbord.

Il-kartuna fiha 5 jew 20 kapsula iebsa, issiġillati b’mod individwali fi qratas.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Il-kapsuli m’għandhomx jinfetħu. Jekk il-kapsula tiġrilha l-ħsara, il-kuntatt tat-trab li jkun fiha mal- ġilda jew mal-membrani mukużi għandu jiġi evitat. Jekk Temodal jiġi f’kuntatt mal-ġilda jew mal- mukuża, għandu jiġi maħsul mill-ewwel u sew bis-sapun u bl-ilma.

Il-pazjenti għandhom jingħataw parir bex iżommu l-kapsuli fejn ma jidhrux u ma jintlaħqux mit-tfal, l-aħjar f’armarju maqful. Jekk jibilgħuh b’mod aċċidentali jista’ joqtolhom.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/98/096/007

EU/1/98/096/008

EU/1/98/096/021

EU/1/98/096/022

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 26 ta’ Jannar, 1999

Data tal-aħħar tiġdid: 26 ta’ Jannar, 2009

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni ddettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal- Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Temodal 2.5 mg/ml trab għal soluzzjoni għall-infużjoni

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kunjett fih 100 mg ta’ temozolomide.

Wara li jkun rikostitwit, ml 1 ta’ soluzzjoni għall-infużjoni jkun fih 2.5 mg temozolomide.

Eċċipjent b’effett magħruf:

Kull kunjett fih 2.4 mmol sodium.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Trab għal soluzzjoni għall-infużjoni.

Trab abjad.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Temodal huwa indikat għall-kura ta’:

-pazjenti adulti bi glioblastoma multiforme li tkun għadha kemm ġiet iddijanjostikata flimkien ma’ radjuterapija (RT) u wara bħala monoterapija

-tfal minn tliet snin ’il fuq, adolexxenti, u pazjenti adulti bi glijoma malinna, bħal glioblastoma multiforme jew astroċitoma anaplastika, li jerġgħu jirkadu jew ikollhom avvanz tal-marda wara li tkun ingħatat terapija standard.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Temodal għandu jiġi preskritt biss minn tobba b’esperjenza fil-kura onkoloġika ta’ tumuri tal-moħħ.

Kura anti-emetika tista’ tingħata (ara sezzjoni 4.4).

Pożoloġija

Pazjenti adulti li jkunu għadhom kif ġew iddijanjostikati bi glioblastoma multiforme

Temodal jingħata flimkien ma’ radjuterapija fokali (fażi konkomitanti) segwit b’mhux aktar minn 6 ċikli b’monoterapiji ta’ temozolomide (TMZ) (fażi ta’ monoterapija).

Fażi meta jingħataw flimkien

TMZ jingħata b’doża ta’ 75 mg/m2 kuljum għal 42 jum flimkien ma’ radjuterapija fokali (60 Gy mogħtija fi 30 frazzjoni). Mhux irrakkomandat li jitnaqqsu d-dożi, iżda ttardjar jew waqfien tal-għoti ta’ TMZ għandu jiġi deċiż kull ġimgħa skont kriterji ta’ tossiċità ematoloġika u dik mhux ematoloġika. L-għoti ta’ TMZ jista’ jitkompla fil-perijodu ta’ 42 jum meta jkunu qed jingħataw flimkien (sa 49 jum) jekk jintlaħqu l-kundizzjonijiet kollha li ġejjin:

-għadd assolut tan-newtrofili (ANC) ≥ 1.5 x 109/l

-għadd tat-tromboċiti ≥ 100 x 109/l

-tossiċità mhux ematoloġika ta’ kriterju komuni tat-tossiċità (CTC) ta’ ≤ Grad 1 (ħlief għal

alopeċja, tqalligħ u rimettar).

Waqt il-kura, l-għadd komplet tad-demm għandu jinkiseb kull ġimgħa. L-għoti ta’ TMZ għandu jitwaqqaf għal xi żmien jew għal kollox waqt il-fażi meta jkunu qed jingħataw flimkien skont il- kriterji ta’ tossiċità ematoloġika u mhux ematoloġika kif jidher f’Tabella 1.

Tabella 1. It-twaqqif momentanju jew definit tad-dożi ta’ TMZ meta jkunu qed jingħataw flimkien ir-radjuterapija u TMZ

Tossiċità

Twaqqif momentanju ta’

Twaqqif definit ta’ TMZ

 

TMZ a

 

Għadd assolut tan-newtrofili

0.5 u < 1.5 x 109/l

< 0.5 x 109/l

Għadd tat-tromboċiti

10 u < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

Tossiċità mhux ematoloġika ta’ CTC

 

 

(ħlief għal alopeċja, tqalligħ, rimettar)

CTC Grad 2

CTC Grad 3 u 4

a:Il-kura b’TMZ mogħti b’mod konkomitanti tista’ titkompla meta jintlaħqu dawn il-kondizzjonijiet kollha li ġejjin: għadd assolut tan-newtrofili 1.5 x 109/l; għadd tat-tromboċiti 100 x 109/l; tossiċità mhux ematoloġika ta’ CTC ta’Grad 1 (ħlief għal alopeċja, tqalligħ, rimettar).

Fażi ta’ Monoterapija

Erba’ ġimgħat wara li ntemmet il-fażi konkomitanti ta’ TMZ + RT, TMZ ikompli jingħata sa 6 ċikli ta’ kura b’monoterapija. Id-doża f’Ċiklu 1 (monoterapija) hija 150 mg/m2 darba kuljum għal 5 ijiem segwiti minn 23 jum mingħajr kura. Fil-bidu ta’ Ċiklu 2, id-doża tiżdied għal 200 mg/m2 jekk it- tossiċità mhux ematoloġika CTC għal Ċiklu 1 huwa Grad ≤ 2 (ħlief għal alopeċja, tqalligħ u rimettar), jekk l-għadd assolut tan-newtrofili (ANC) jkun ≥ 1.5 x 109/l, u l-għadd tat-tromboċiti jkun

≥ 100 x 109/l. Jekk id-doża ma tkunx ġiet miżjuda ma’ Ċiklu 2, m’għandux ikun hemm żieda fid-doża fiċ-ċikli ta’ wara. Ladarba d-doża tkun ġiet miżjuda, tinżamm għal 200 mg/m2 kuljum fl-ewwel 5 ijiem ta’ kull ċiklu li jkun imiss ħlief jekk isseħħ tossiċità. It-tnaqqis u t-twaqqif tad-dożi waqt il-fażi ta’ monoterapija għandhom isiru skond f’Tabelli 2 u 3.

Waqt il-kura, l-għadd komplet tad-demm għandu jinkiseb f’Jum 22 (21 jum wara l-ewwel doża ta’ TMZ). Id-doża għandha titnaqqas jew l-għoti jitwaqqaf skont Tabella 3.

Tabella 2. Il-livelli tad-doża ta’ TMZ għall-kura bħala monoterapija

Livell tad-doża Doża ta’ TMZKummenti (mg/m2/jum)

–1

Tnaqqis għal tossiċità li kienet seħħet qabel

Doża waqt Ċiklu 1

Dożi waqt Ċikli 2-6 jekk ma jkunx hemm tossiċità

Tabella 3. Tnaqqis jew twaqqif tad-doża ta’ Temodal waqt kura b’monoterapija

TossiċitàNaqqas TMZ b’livell ta’Waqqaf TMZ doża 1a

Għadd assolut tan-newtrofili

< 1.0 x 109/l

Ara n-nota b ta’ taħt

Għadd tat-tromboċiti

< 50 x 109/l

Ara n-nota b ta’ taħt

Tossiċità mhux ematoloġika ta’ CTC (ħlief

 

CTC Grad 4b

għal alopeċja, tqalligħ, rimettar)

CTC Grad 3

a:Livelli tad-doża ta’ TMZ huma elenkati f’Tabella 2.

b:TMZ għandu jitwaqqaf jekk:

Livell tad-doża -1 (100 mg/m2) jibqa jirriżulta f’tossiċità inaċċettabbli

L-istess tossiċità mhux ematoloġika ta’ Grad 3 (ħlief għal alopeċja, tqalligħ, rimettar) terġa tiġri wara tnaqqis fid-doża

Pazjenti adulti u pedjatriċi minn 3 snin ’il fuq bi glijoma malinna rikorrenti jew progressiva:

Ċiklu ta’ kura jikkonsisti fi 28 jum. F’pazjenti li qabel ma kinux ikkurati bil-kimoterapija, TMZ jittieħed f’doża ta’ 200 mg/m2 darba kuljum għall-ewwel 5 ijiem, segwiti minn 23 jum ta’ waqfien mill-kura (total ta’ 28 jum). F’pazjenti li qabel kienu kkurati bil-kimoterapija, id-doża tal-bidu hija

150 mg/m2 darba kuljum, li tkun miżjuda fit-tieni ċiklu għal 200 mg/m2 kuljum, għal 5 ijiem jekk ma jkunx hemm tossiċità ematoloġika (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjonijiet speċjali

Popolazzjoni pedjatrika

F’pazjenti ta’ 3 snin jew akbar, TMZ jintuża biss f’każ ta’ glijoma malinna rikurrenti jew progressiva. L-esperjenza f’dawn it-tfal hija limitata ħafna (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1). Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ TMZ fit-tfal ta’ taħt it-3 snin ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli.

Pazjenti b’indeboliment epatiku jew renali

Il-farmakokinetika ta’ TMZ kienet kumparabbli f'pazjenti b’funzjoni epatika normali u f’dawk b’indeboliment epatiku ħafif jew moderat. M’hemmx informazzjoni disponibbli dwar l-għoti ta’ TMZ f’pazjenti b’indeboliment epatiku serju (Child’s Class C) jew b’indeboliment renali. Ibbażat fuq il- karatteristiċi tal-farmakokinetika ta’ TMZ, tnaqqis fid-doża x’aktarx li ma jkunx meħtieġ f’pazjenti b’indeboliment epatiku serju jew kwalunkwe grad ta’ indeboliment renali. Madankollu, attenzjoni hi meħtieġa meta TMZ jingħata f’dawn il-pazjenti.

Pazjenti anzjani

Ibbażat fuq analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni f’pazjenti ta’ età bejn 19-78 sena, it-tneħħija ta’ TMZ mhijiex affettwata mill-età. Madankollu, jidher li pazjenti anzjani (> 70 sena) għandhom riskju akbar li jkollhom newtropenija u tromboċitopenija (ara sezzjoni 4.4).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Temodal 2.5 mg/ml trab għal soluzzjoni għall-infużjoni għandu jingħata biss permezz ta’ infużjoni għal ġol-vina. M’għandux jingħata bl-ebda mod ieħor, bħal intratekali, intramuskolari jew taħt il- ġilda. Temodal 2.5 mg/ml trab għal soluzzjoni għall-infużjoni jista’ jingħata fl-istess pajp tal-IV ma’ injezzjoni ta’ 0.9% Sodium Chloride. Mhux kompatibbli ma’ soluzzjonijiet ta’ dextrose.

Id-doża xierqa ta’ TMZ għandha tiġi infuża minn ġol-vina permezz ta’ pompa fuq perijodu ta’ 90 minuta.

Bħal sustanzi kimoterapewtiċi oħrajn, hija rakkomandata kawtela sabiex tkun evitata l-estravażjoni. Reazzjonijiet avversi fis-sit mnejn tingħata l-injezzjoni, li kienu fil-parti l-kbira ħfief u ma damux, kienu rrappurtati f’pazjenti li kienu qed jirċievu Temodal 2.5 mg/ml trab għal soluzzjoni għall- infużjoni. Studji ta’ qabel l-użu kliniku ma wrewx ħsara permanenti fit-tessuti (ara sezzjonijiet 4.8 u 5.3).

Temodal jiġi wkoll fil-forma ta’ kasula iebsa (użu orali). Temodal 25 mg/ml trab għal soluzzjoni għall-infużjoni, mogħti bħala infużjoni minn ġol-vina fuq 90 minuta, huwa bioekwivalenti għall-forma ta’ kapsula iebsa (ara sezzjoni 5.2).

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

Sensittività eċċessiva għal dacarbazine (DTIC).

Majelosoppressjoni severa (ara sezzjoni 4.4).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Infezzjonijiet opportunistiċi u attivazzjoni mill-ġdid ta’ infezzjonijiet

Ġew osservati infezzjonijiet opportunistiċi (bħal pnewmonja kkawżata minn Pneumocystis jirovecii) u attivazzjoni mill-ġdid ta’ infezzjonijiet (bħal HBV, CMV) waqt il-kura b’TMZ (ara sezzjoni 4.8).

Meningoenċefalite ħerpetika

Fʼkażijiet taʼ wara t-tqegħid fis-suq, kienet osservata meningoenċefalite ħerpetika (inklużi każijiet fatali) f'pazjenti li kienu qed jingħataw TMZ fʼkombinazzjoni maʼ radjuterapija, inklużi każijiet ta' għoti konkomitanti taʼ sterojdi.

Pnewmonja bi Pneumocystis jirovecii

Pazjenti li ngħataw TMZ flimkien ma’ RT fi prova gwida għall-iskeda mtawla ta’ 42 jum intwerew li kellhom riskju partikolari li taqbadhom pulmonite b’ Pneumocystis jirovecii (PCP). Għalhekk, hija meħtieġa profilassi kontra PCP għall-pazjenti kollha li jkunu qegħdin jirċievu TMZ flimkien ma’ RT għall-kors ta’ 42 jum (b’massimu ta’ 49 jum), irrispettivament mill-għadd tal-limfoċiti. Jekk isseħħ limfopenija, huma għandhom jibqgħu għaddejjin bil-profilassi sakemm jirkupraw mil-limfopenija għal grad ≤ 1.

Jista’ jkun hemm aktar każijiet ta’ PCP meta TMZ jingħata għal kors itwal. Madankollu, il-pazjenti kollha li qed jirċievu TMZ, l-aktar dawk li qed jirċievu sterojdi, għandhom jinżammu taħt osservazzjoni mill-qrib għall-PCP, ikun xi jkun il-kors. Każijiet ta’ insuffiċjenza respiratorja fatali kienu rrappurtati f’pazjenti li jużaw TMZ, speċjalment flimkien ma’ dexamethasone jew sterojdi oħrajn.

HBV

Kienet irrappurtata epatite minħabba l-attivazzjoni mill-ġdid tal-virus tal-epatite B (HBV - hepatitis B virus), li f’xi każijiet wasslet għall-mewt. Għandhom jiġu kkonsultati esperti fuq mard tal-fwied qabel tinbeda l-kura f’pazjenti b’seroloġija pożittiva għall-epatite B (inkluż dawk b’mard attiv). Waqt il-kura l-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati u mmaniġġjati kif xieraq.

Tossiċità fil-fwied

Ħsara fil-fwied, li tinkludi insuffiċjenza fatali tal-fwied, kienet irrappurtata f’pazjenti kkurati b’TMZ (ara sezzjoni 4.8). Testijiet tal-funzjoni tal-fwied fil-linja bażi għandhom isiru qabel il-bidu tal-kura. Jekk dawn ma jkunux normali, it-tobba għandhom jistmaw il-benefiċċju u r-riskju qabel ma jibdew temozolomide, inkluża l-possibbiltà ta’ insuffiċjenza fatali tal-fwied. Għall-pazjenti fuq ċiklu ta’ kura ta’ 42 jum it-testijiet tal-funzjoni tal-fwied għandhom jiġu ripetuti f’nofs dan iċ-ċiklu. Għall-pazjenti kollha, it-testijiet tal-funzjoni tal-fwied għandhom jiġu ċċekkjati wara kull ċiklu ta’ kura. Għall- pazjenti b’anormalitajiet sinifikanti fil-funzjoni tal-fwied, it-tobba għandhom jistmaw il-benefiċċju u r-riskju li jkomplu l-kura. Tossiċità fil-fwied tista’ sseħħ diversi ġimgħat jew aktar wara l-aħħar kura b’temozolomide.

Tumuri malinni

Każijiet ta’ sindrome majelodisplastika u tumuri sekondarji, inkluża lewkimja majelojde kienu irrappurtati b’mod rari ħafna (ara sezzjoni 4.8).

Terapija kontra t-tqalligħ

Dardir u rimettar iseħħu b’mod komuni ħafna b’TMZ.

Terapija kontra t-tqalligħ tista’ tingħata qabel jew wara li jingħata TMZ.

Pazjenti adulti bi glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata

Kura biex tilqa’ għat-tqalligħ hija rrakkomandata qabel l-ewwel doża tal-fażi konkomitanti u hija rrakkomandata ħafna waqt il-fazi b’monoterapija.

Pazjenti bi glijoma malinna rikorrenti jew progressiva

Pazjenti li fiċ-ċikli ta’ kura li ngħataw qabel irrimettew ħafna (Grad 3 jew 4) jista’ jkollhom bżonn kura kontra t-tqalligħ.

Parametri tal-laboratorju

Pazjenti kkurati b’TMZ jista’ jkollhom majelosoppressjoni, inkluż panċitopenija għal tul ta’ żmien, li tista’ twassal għal anemija aplastika, li f’xi każijiet kellha riżultat fatali. F’xi każijiet, esponiment fl- istess ħin għal prodotti mediċinali assoċjati ma’ anemija aplastika, inkluż carbamazepine, phenytoin, u sulfamethoxazole/trimethoprim, jikkumplika l-valutazzjoni. Qabel id-dożaġġ, dawn il-parametri tal- laboratorji li ġejjin iridu jintlaħqu: ANC 1.5 x 109/l u għadd tal-plejtlets 100 x 109/l. Għadd komplet tad-demm għandu jinkiseb fit-22 jum (21 jum wara l-ewwel doża) jew sa 48 siegħa minn dak il-jum, u kull ġimgħa sakemm l-ANC ikun >1.5 x 109/l u l-għadd tal-plejtlets ikun >100 x 109/l. Jekk l-ANC jaqa’ għal < 1.0 x 109/l jew l-għadd tal-plejtlets ikun < 50 x 109/l waqt xi ċiklu, iċ-ċiklu li jmiss għandu jitnaqqas b’livell wieħed ta’ doża (ara sezzjoni 4.2). Il-livelli tad-doża jinkludu 100 mg/m2, 150 mg/m2, u 200 mg/m2. L-inqas doża rrikkmandata hija ta’ 100 mg/m2.

Popolazzjoni pedjatrika

M’hemmx esperjenza klinika bl-użu ta’ TMZ fi tfal li għandhom inqas minn 3 snin. Esperjenza fi tfal akbar u adolexxenti hija limitata ħafna (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.1).

Pazjenti anzjani (>70 sena)

Pazjenti anzjani jidhru li huma f'riskju akbar li jkollhom newtropenija u tromboċitopenija, meta mqabbla ma’ pazjenti iżgħar. Għalhekk, attenzjoni speċjali trid tingħata meta TMZ jingħata lill- pazjenti anzjani.

Pazjenti rġiel

Irġiel li qed ikunu ttrattati b’TMZ huma kunsiljati biex ma jkollhomx tfal sa 6 xhur wara li jkunu irċievew l-aħħar doża u biex jieħdu parir dwar il-krijokonservazzjoni ta’ l-isperma qabel it-trattament (ara sezzjoni 4.6).

Sodium

Dan il-prodott mediċinali fih 2.4 mmol sodium f’kull kunjett. Dan għandu jitqies f’pazjenti li jikkontrollaw l-ammont ta’ sodium li jieħdu fid-dieta.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Fi studju separat ta’ fażi I, l-għoti ta’ TMZ ma’ ranitidine ma bidilx il-grad ta’ assorbiment ta’ temozolomide jew l-esponiment għall-metabolit attiv tiegħu monomethyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC).

Ibbażat fuq analiżi tal-farmakokinetika tal-popolazzjoni fi provi ta’ fażi II, l-għoti flimkien ta’ dexamethasone, prochlorperazine, phenytoin, carbamazepine, ondansetron, antagonisti tar-riċettur ta’ l-H2, jew phenobarbital ma biddlux it-tneħħija ta’ TMZ. L-għoti flimkien ma’ valproic acid kien assoċjat ma’ tnaqqis żgħir iżda statistikament rilevanti fit-tneħħija ta’ TMZ.

Ma saru l-ebda studji biex jiddeterminaw l-effett ta’ TMZ fuq il-metaboliżmu jew l-eliminazzjoni ta’ prodotti mediċinali oħra. Madankollu, billi TMZ ma jgħaddix minn metaboliżmu tal-fwied u ma tantx jeħel mal-proteini tad-demm, x’aktarx li ma jaffettwax il-farmakokinetiċi ta’ prodotti mediċinali oħra (ara sezzjoni 5.2).

L-użu ta’ TMZ flimkien ma’ sustanzi majelosoppressivi oħra jista’ jżid il-possibilità ta’ majelosoppressjoni.

Popolazzjoni pedjatrika

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss f’adulti.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx dejta dwar nisa tqal. Fi studji ta’ qabel l-użu kliniku fuq firien u fniek li kienu qed jirċievu 150 mg/m2 TMZ, intwerew teratoġeniċità u/jew effett tossiku fuq il-fetu (ara sezzjoni 5.3).

Temodal m’għandux jingħata lil nisa tqal. Jekk l-użu waqt it-tqala jkun ikkunsidrat, il-pazjenta għandha tkun infurmata dwar ir-riskju potenzjali għall-fetu.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk TMZ jiġix eliminat fil-ħalib tas-sider tal-bniedem; għalhekk, it-treddigħ għandu jitwaqqaf waqt il-kura b’TMZ.

Nisa li jistgħu joħorġu tqal

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jingħataw parir biex jużaw kontraċettiv effettiv biex jevitaw it- tqala waqt li jkunu qed jieħdu TMZ.

Fertilità tar-raġel

TMZ jista’ jkollu effetti ġenotossiċi. Għalhekk, irġiel li qed ikunu ttrattati għandhom ikunu kkunsiljati biex ma jkollhomx tfal sa 6 xhur wara l-aħħar doża, u biex jieħdu parir dwar il-krijokonservazzjoni ta’ l-isperma qabel il-kura minħabba l-possibbiltà ta’ infertilità irreversibbli minħabba t-terapija b’TMZ.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

TMZ għandu effett żgħir fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni minħabba għeja kbira u ngħas (ara sezzjoni 4.8).

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Esperjenza mill-provi kliniċi b’kapsuli iebsin

F’pazjenti kkurati b’TMZ, kemm kombinat ma’ RT, kif ukoll bħala monoterapija wara RT għal glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata, jew bħala monoterapija f’pazjenti bi glijoma rikorrenti jew progressiva, ir-reazzjonijiet avversi komuni ħafna rrappurtati kienu simili: tqalligħ, rimettar, stitikezza, anoressija, uġigħ ta’ ras u għeja. Aċċessjonijiet kienu rrappurtati b’mod komuni ħafna f’pazjenti bi glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata li kienu qed jirċievu monoterapija, u raxx kien irrappurtat b’mod komuni ħafna f’pazjenti bi glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata li kienu qed jirċievu TMZ flimkien ma’ RT kif ukoll bħala monoterapija, u b’mod komuni fi glijoma rikorrenti. Il-biċċa l-kbira tar-reazzjonijiet ematoloġiċi avversi kienu rrappurtati b’mod komuni jew komuni ħafna fiż-żewġ indikazzjonijiet (Tabelli 4 u 5); il-frekwenza tas-sejbiet tal-laboratorju ta’ grad 3-4 tidher wara kull tabella.

Fit-tabelli, l-effetti mhux mixtieqa huma klassifikati skont is-Sistema tal-Klassifika tal-Organi u l- frekwenza. Il-gruppi tal-frekwenza huma mqassma skont il-konvenzjoni li ġejja: Komuni ħafna (≥ 1/10); Komuni (≥ 1/100 sa < 1/10); Mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100); Rari (≥1/10,000 sa <1/1,000); Rari ħafna (<1/10,000). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skont kemm huma serji, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata

Tabella 4 turi effetti avversi li ħarġu mal-kura f’pazjenti li jkunu għadhom kif ġew iddijanjostikati bi glioblastoma multiforme waqt il-fażijiet ta’ terapija konkomitanti u monoterapija.

Tabella 4. Kundizzjonijiet li ħarġu mill-kura meta ngħataw flimkien u meta ngħata waħdu f’pazjenti bi glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata

Sistema tal-

TMZ + RT flimkien

TMZ waħdu

klassifika tal-organi

n=288*

n=224

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

 

 

 

 

Komuni:

Infezzjoni, Herpes simplex, infezzjoni

Infezzjoni, kandidijasi fil-ħalq

 

tal-ġerħa, farinġite, kandidijasi fil-ħalq

 

Mhux komuni:

 

Herpes simplex, herpes zoster,

 

 

sintomi bħal ta’ l-influwenza

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

 

 

 

 

Komuni:

Newtropenija, tromboċitopenija,

Newtropenija bid-deni,

 

limfopenija, lewkopenija

tromboċitopenija, anemija,

 

 

lewkopenija

Mhux komuni:

Newtropenija bid-deni, anemija

Limfopenija, petekje

Disturbi fis-sistema endokrinarja

 

 

 

 

Mhux komuni:

Cushingoid

Cushingoid

 

 

 

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Anoressja

Anoressja

 

 

 

Komuni:

Ipergliċemija, tnaqqis tal-piż

Tnaqqis tal-piż

 

 

 

Mhux komuni:

Ipokalimja, żieda ta’ alkaline

Ipergliċemija, żieda fil-piż

 

phosphatase, żieda fil-piż

 

Disturbi psikjatriċi

 

 

 

 

 

Komuni:

Ansjetà, burdati emozzjonali, nuqqas ta’

Ansjetà, dipressjoni, burdati

 

rqad

emozzjonali, nuqqas ta’ rqad

Mhux komuni:

Aġitazzjoni, apatija, disturbi fl-imġiba,

Alluċinazzjoni, amnesija

 

dipressjoni, alluċinazzjoni

 

Disturbi fis-sistema nervuża

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Uġigħ ta’ ras

Konvulżjonijiet, uġigħ ta’ ras

 

 

 

Tabella 4. Kundizzjonijiet li ħarġu mill-kura meta ngħataw flimkien u meta ngħata waħdu f’pazjenti bi glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata

Sistema tal-

TMZ + RT flimkien

TMZ waħdu

klassifika tal-organi

n=288*

n=224

Komuni:

Konvulżjonijiet, tnaqqis tal-konxjetà,

Emipareżi, afażia, telf ta’ l-

 

ngħas, afażja, telf ta’ l-ekwilibriju,

ekwilibriju, ngħas, konfużjoni,

 

sturdament, konfużjoni, indeboliment

sturdament, indeboliment tal-

 

tal-memorja, indeboliment tal-

memorja, indeboliment tal-

 

konċentrazzjoni, newropatija,

konċentrazzjoni, disfażja, disturbi

 

parasteżija, ma jitkellmux tajjeb, tregħid

newroloġiċi (NOS), newropatija,

 

 

newropatija periferali, parasteżija,

 

 

ma jitkellmux tajjeb, tregħid

Mhux komuni:

Status epilepticus, disturbi

Emipleġja, atassja, koordinament

 

ekstrapiramidali, emipareżi, atassja,

anormali, mixja mhux normali,

 

għarfien imxekkel, disfażja, mixja mhux

iperesteżija, disturbi sensorjali

 

normali, iperesteżija, ipoesteżija,

 

 

disturbi newroloġiċi (NOS),

 

 

newropatija periferali

 

Disturbi fl-għajnejn

 

 

 

 

 

Komuni:

Vista mċajpra

Difett fil-kamp viżiv, vista mċajpra,

 

 

diplopja

Mhux komuni:

Emijanopja, il-vista ma tibqax ċara,

Il-vista ma tibqax ċara, uġigħ fl-

 

disturbi viżwali, difett fil-kamp viżiv,

għajnejn, għajnejn xotti

 

uġigħ fl-għajnejn

 

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema labirintika

 

 

 

 

Komuni:

Is-smigħ jonqos

Is-smigħ jonqos, tisfir fil-widnejn

 

 

 

Mhux komuni:

Otitis media, tisfir fil-widnejn,

Telf tas-smigħ, vertigo, uġigħ fil-

 

iperakużis, uġigħ fil-widnejn

widnejn

Disturbi fil-qalb

 

 

 

 

 

Mhux komuni

Palpitazzjonijiet

 

 

 

 

Disturbi vaskulari

 

 

 

 

 

Komuni:

Emorraġija, edima, edima fir-riġlejn

Emorraġija, deep vein trombosis,

 

 

edima fir-riġlejn

Mhux komuni:

Emorraġija ċerebrali, pressjoni għolja

Emboliżmu fil-pulmun, edima,

 

 

edima periferali

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

 

 

 

Komuni:

Qtugħ ta’ nifs, sogħla

Qtugħ ta’ nifs, sogħla

 

 

 

Mhux komuni:

Pulmonite, infezzjoni fil-parti ta’ fuq

Pulmonite, sinusite, infezzjoni fil-

 

tal-apparat respiratorju, imnieħer

parti ta’ fuq tal-apparat respiratorju,

 

imblukkat

bronkite

Disturbi gastro-intestinali

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Stitikezza, tqalligħ, rimettar

Stitikezza, tqalligħ, rimettar

 

 

 

Komuni:

Stomatite, dijarea, uġigħ addominali,

Stomatite, dijarea, dispepsja,

 

dispepsja, disfaġja

disfaġja, ħalq xott

Tabella 4. Kundizzjonijiet li ħarġu mill-kura meta ngħataw flimkien u meta ngħata waħdu f’pazjenti bi glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata

Sistema tal-

TMZ + RT flimkien

TMZ waħdu

klassifika tal-organi

n=288*

n=224

Mhux komuni:

 

Nefħa addominali, inkontinenza ta’

 

 

l-ippurgar, disturbi gastro-intestinali

 

 

(NOS), gastroenterite, emorrojdi

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Raxx, alopeċja

Raxx, alopeċja

 

 

 

Komuni:

Dermatite, ġilda xotta, ħmura, ħakk

Ġilda xotta, ħakk

 

 

 

Mhux komuni:

Ġilda titqaxxar, reazzjoni ta’ sensitività

Ħmura, lewn tal-ġilda anormali,

 

għad-dawl, lewn tal-ġilda anormali

żieda fl-għaraq

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

 

 

 

 

Komuni:

Dgħjufija fil-muskoli, artralġja

Dgħjufija fil-muskoli, artralġja,

 

 

uġigħ muskolu-skeletrali, mijalġja

Mhux komuni:

Mijopatija, uġigħ fid-dahar, uġigħ

Mijopatija, uġigħ fid-dahar

 

muskolu-skeletrali, mijalġja

 

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

 

 

 

 

Komuni:

Żieda fil-frekwenza ta’ l-awrinar,

Inkontinenza ta’ l-awrina

 

inkontinenza ta’ l-awrina

 

Mhux komuni:

 

Diżurja

 

 

 

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

 

 

 

 

Mhux komuni:

Impotenza

Emorraġija vaġinali, menorraġja,

 

 

amenorreja, vaġinite, uġigħ fis-sider

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Għeja

Għeja

 

 

 

Komuni:

Reazzjoni allerġika, deni, ħsara mir-

Reazzjoni allerġika, deni, ħsara mir-

 

radjazzjoni, edima tal-wiċċ, uġigħ,

radjazzjoni, uġigħ, perverżjoni tat-

 

perverżjoni tat-togħma

togħma

 

 

 

Mhux komuni:

Astenja, fwawar, fwawar tal-

Astenja, edima tal-wiċċ, uġigħ, il-

 

menopawsa, il-kundizzjoni taggrava,

kundizzjoni taggrava, tertir, disturbi

 

tertir, l-ilsien jitlef lewnu, parosmja,

tas-snien

 

għatx

 

Investigazzjonijiet

 

 

 

 

 

Komuni:

Żieda ta’ ALT

Żieda ta’ ALT

 

 

 

Mhux komuni:

Żieda ta’ l-enzimi epatiċi, żieda ta’

 

 

gamma GT, żieda ta’ AST

 

*Pazjent li kien randomised għal fergħa ta’ RT biss, ingħata TMZ + RT.

Riżultati tal-laboratorju

Kienet osservata majelosuppressjoni (newtropenija u tromboċitopenija), li hija magħrufa bħala tossiċità li tillimita d-doża għal ħafna sustanzi ċitotossiċi, inkluż TMZ. Meta l-anormalitajiet tal-

laboratorju u l-avvenimenti avversi kienu kkombinati tul il-fażijiet ta’ kura konkomitanti u dik bħala monoterapija, kienu osservati anormalitajiet ta’ Grad 3 jew ta’ Grad 4 fin-newtrofili, inklużi avvenimenti newtropeniċi, fi 8% tal-pazjenti. Anormalitajiet ta’ Grad 3 jew ta’ Grad 4 fit-tromboċiti, inklużi effetti tromboċitopeniċi, dehru f’14 % tal-pazjenti li ngħataw TMZ.

Glijoma malinna rekurrenti jew progressiva

Fi provi kliniċi, l-aktar effetti mhux mixtieqa relatati mal-kura li seħħew ta’ spiss kienu disturbi gastro-intestinali, speċifikament tqalligħ (43 %) u rimettar (36 %). Dawn ir-reazzjonijet kienu normalment Grad 1 jew 2 (0 – 5 episodji ta’ rimettar f’24 siegħa) u jew waqfu waħidhom jew kienu kontrollati b’terapija kontra t-tqalligħ standard. Il-frekwenza ta’ tqalligħ sever u rimettar kienet 4 %.

Tabella 5 tinkludi reazzjonjiet avversi li kienu rrappurtati fi provi kliniċi għall-glijoma malinna rikurrenti jew progressiva u wara t-tqegħid fis-suq ta’ Temodal.

Tabella 5. Reazzjonijiet avversi f’pazjenti bi glijoma malinna rikurrenti jew progressiva

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Rari:

Infezzjonijiet opportunistiċi, inkluż PCP

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

 

 

 

Komuni ħafna:

Newtropenija jew limfopenija (grad 3-4),

 

tromboċitopenija (grad 3-4)

Mhux komuni

Panċitopenija, anemija (grad 3-4), lewkopenija

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

 

 

 

Komuni ħafna:

Anoressja

 

 

Komuni:

Telf tal-piż

Disturbi fis-sistema nervuża

 

 

 

Komuni ħafna:

Uġigħ ta’ ras

 

 

Komuni:

Ngħas, sturdament, parasteżija

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

 

 

Komuni:

Qtugħ ta’ nifs

Disturbi gastro-intestinali

 

 

 

Komuni ħafna:

Rimettar, tqalligħ, stitikezza

 

 

Komuni:

Dijarea, uġigħ addominali, dispepsja

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

 

Komuni:

Raxx, ħakk, alopeċja

Rari ħafna:

Erythema multiforme, eritroderma, urtikarja,

 

eksantema

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

 

 

Komuni ħafna:

Għeja

Komuni:

Deni, astenja, tertir, tħossok ma tiflaħx, uġigħ,

 

perverżjoni tat-togħma

Rari ħafna:

Reazzjonijiet allerġiċi, inkluża anafilassi, anġjoedima

Riżultati tal-laboratorju

Tromboċitopenija u newtropenija ta’ Grad 3 jew 4 seħħew f’19 % u 17 %, rispettivament, tal-pazjenti kkurati għal glijoma malinna. Minħabba f’hekk kellhom jittieħdu l-isptar u/jew kellu jitwaqqaf TMZ

f’8 % u 4 %, rispettivament. Majelosuppressjoni setgħet tkun imbassra (normalment fl-ewwel ftit ċikli, bl-aktar punt baxx ma’ jum 21 u jum 28), u l-irkupru kien mg ħaġġel, normalment fi żmien

1-2 ġimgħat. Ma kienx hemm sinjali ta’ majelosuppressjoni kumulattiva. It-tromboċitopenija żżid ir- riskju ta’ emorraġija, u meta jkun hemm newtropenija jew lewkopenija jkun hemm riskju akbar ta’ infezzjoni.

Sess

F’analiżi bil-farmakokinetiċi ta’popolazzjoni fl-esperjenza bi prova klinika kien hemm 101 mara u 169 raġel li għalihom il-valuri l-aktar baxxi tan-newtrofili kienu disponibbli u 110 mara u 174 raġel li għalihom il-valuri l-aktar baxxi tal-plejtlets kienu disponibbli. Kien hemm rati ogħla ta’ newtropenija ta’ Grad 4 (ANC < 0.5 x 109/l), 12 % vs 5 %, u tromboċitopenija (< 20 x 109/l), 9 % vs 3 % fin-nisa vs l-irġiel fl-ewwel ċiklu tat-terapija. F’set ta’ dejta għal glijoma b’400 individwu, newtropenija ta’ Grad 4 seħħet fi 8 % tan-nisa vs 4 % ta’ l-irġiel u tromboċitopenija ta’ Grad 4 fi 8 % tan-nisa vs 3 % ta’ l-irġiel fl-ewwel ċiklu tat-terapija. Fi studju b’288 individwu bi glioblastoma multiforme li għadha kif ġiet iddijanjostikata, newtropenija ta’ Grad 4 seħħet fi 3 % tan-nisa vs 0 % tal-irġiel u tromboċitopenija ta’ Grad 4 seħħet f’1 % tan-nisa vs 0 % tal-irġiel fl-ewwel ċiklu tat-terapija.

Popolazzjoni pedjatrika

TMZ mill-ħalq ġie studjat f’pazjenti pedjatriċi (età ta’ 3-18-il sena) bi glijoma rikorrenti taz-zokk ċentrali tal-moħħ jew astroċitoma rikorrenti ta’ grad għoli, f’kors fejn ingħata kuljum għal 5 ijiem kull 28 jum. Għalkemm id-dejta hija limitata, it-tolleranza fit-tfal hija mistennija li tkun l-istess bħal dik fl- adulti. Is-sigurtà ta’ TMZ fi tfal ta’ taħt it-3 snin għadha ma ġietx stabbilita.

Esperjenza tal-prova klinika bl-IV

Temodal 2.5 mg/ml trab għal soluzzjoni għall-infużjoni jipprovdi doża ta’ TMZ ekwivalenti għall- esponiment kemm ta’ TMZ kif ukoll tal-metabolu attiv tiegħu MTIC, bħal dik ta’ Temodal kapsuli ibsin (ara sezzjoni 5.2). Reazzjonijiet avversi rrappurtati waqt iż-żewġ studji bil-mod li jingħata minn ġol-vini (n=35) iżda li ma seħħewx bil-kapsuli ibsin, kienu reazzjonijiet tas-sit mnejn tingħata l- injezzjoni: uġigħ, irritazzjoni, ħakk, ħruq, nefħa u ħmura kif ukoll ematoma.

Esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Ir-reazzjonijiet avversi serji addizzjonali li ġejjin ġew identifikati waqt esponiment wara t-tqegħid fis- suq:

Tabella 6. Sommarju ta’ każijiet irrappurtati b’temozolomide fl-isfond ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet*

Mhux komuni:

infezzjoni b’cytomegalovirus, attivazzjoni mill-ġdid

 

ta’ infezzjonijiet bħal cytomegalovirus, u virus tal-

 

epatite B, meningoenċefalite ħerpetika

Disturbi tad-demm u tas-sistema

 

limfatika

 

Rari ħafna:

panċitopenija li tieħu fit-tul, anemija aplastika

Neoplażmi beninni, malinni u dawk mhux speċifikati

 

 

Rari ħafna:

sindrome majelodisplastiku (MDS - myelodysplastic

 

syndrome), mard sekondarju malinn, inkluż lewkimja

 

majelojde

Disturbi fis-sistema endokrinarja*

 

 

 

Mhux komuni:

dijabete insipidus

 

 

Tabella 6. Sommarju ta’ każijiet irrappurtati b’temozolomide fl-isfond ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Rari ħafna:

pulmonite tal-interstizju/pulmonite, fibrożi tal-

 

pulmuni, insuffiċjenza respiratorja

Disturbi fil-fwied u fil-marrara*

 

Komuni:

jogħlew il-livelli tal-enzimi tal-fwied

 

 

Mhux komuni:

iperbilirubinimja, kolestasi, epatite, ħsara fil-fwied,

 

insuffiċjenza tal-fwied

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

Rari ħafna:

nekrolisi tossika tal-ġilda, sindrome ta’ Stevens-

 

Johnson

Inkluż każijiet b’riżultat fatali

 

* Il-frekwenzi stmati kienu bbażati fuq provi kliniċi rilevanti.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi ssuspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Dożi ta’ 500, 750, 1,000, u 1,250 mg/m2 (doża totali kull ċiklu matul 5 ijiem) ġew evalwati klinikament f’pazjenti. Kien hemm limitazzjoni tad-doża minħabba tossiċita` ematoloġika li kienet irrappurtata ma’ kwalunkwe doża iżda hu mistenni li tkun aktar serja b’dożi aktar qawwija. Doża eċċessiva ta’ 10,000 mg (doża totali f’ċiklu wieħed, matul 5 ijiem) ittieħdet minn pazjent u r- reazzjonijiet avversi rrappurtati kienu panċitopenija, deni, kollass ta’ diversi organi u mewt. Hemm rapporti ta’ pazjenti li ħadu d-doża rrakkomandata għal aktar mill-5 ijiem tat-trattament (sa 64 jum) b’effetti avversi rrappurtati li jinkludu soppressjoni tal-mudullun, b’infezzjoni jew mingħajr infezzjoni, f’xi każijiet li kienu serji u fit-tul u li wasslu għall-mewt. Fil-każ ta’ doża eċċessiva, evalwazzjoni ematoloġika hija meħtieġa. Miżuri ta' appoġġ għandhom ikunu pprovduti kif meħtieġ.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Aġenti antineoplastiċi – alkylating agents oħra, kodiċi ATC L01A X03

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Temozolomide huwa triazene, li fil-pH fiżjoloġiku jinbidel malajr f’sustanza attiva monomethyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC). Huwa maħsub li ċ-ċitotossiċità ta’ monomethyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC) hija primarjament minħabba l-alkylation f’pożizzjoni O6 ta’ guanine, b’alkylation addizzjonali li sseħħ ukoll f’pożizzjoni N7. Ġrieħi ċitotossiċi li jiżviluppaw sussegwentement huma maħsuba li jinvolvu t-tiswija anormali tal-methyl adduct.

Effikaċja klinika u sigurtà

Glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata

Total ta’ 573 pazjent ġew randomised biex jirċievu jew TMZ + RT (n=287) jew RT waħdu (n=286). Il-pazjenti fil-fergħa ta’ TMZ + RT irċevew flimkien TMZ (75 mg/m2) darba kuljum, bdew fl-ewwel jum ta’ RT sa l-aħħar jum ta’ RT għal 42 jum (sa mhux aktar minn 49 jum). Dan kien segwit

b’monoterapija ta’ TMZ (150 – 200 mg/m2) f’Jiem 1 – 5 ta’ kull ċiklu ta’ 28 jum sa 6 ċikli, bdew

4 ġimgħat wara li ntemmet r-RT. Pazjenti fil-fergħa tal-kontroll ingħataw RT biss. Terapija biex tilqa għall-pulmonite b’Pneumocystis jirovecii (PCP) kienet meħtieġa waqt it-terapija bl-RT u b’dik ikkombinata ma’ TMZ.

TMZ kien mogħti bħala terapija tas-salvataġġ fil-fażi ta’ follow-up f’161 pazjent mill-282 (57 %) fil- fergħa b’RT waħdu, u f’62 pazjent mill-277 (22 %) fil-fergħa ta’ TMZ + RT.

Il-proporzjon tal-periklu (HR) għas-sopravivenza ġenerali kienet ta’ 1.59 (95 % CI għal

HR=1.33 - 1.91) b’log rank p < 0.0001 favur il-fergħa ta’ TMZ. Il-probabilità stmata li jkun hemm sopravivenza ta’ sentejn jew aktar (26 % vs 10 %) hija ogħla għall-fergħa ta’ RT + TMZ. Iż-żieda ta’ TMZ flimkien ma’ RT, segwit b’TMZ waħdu fil-kura ta’ pazjenti bi glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata wasslet għal titjib fis-sopravivenza ġenerali (OS) b’mod statistikament sinifikanti meta mqabbel ma’ RT biss (Figura 1).

Figura 1 Kurvi Kaplan-Meier għas-sopravivenza ġenerali (popolazzjoni intent-to-treat)

Ir-riżultati mill-prova ma kinux konsistenti fis-sottogrupp ta’ pazjenti bi status baxx ta’ prestazzjoni (WHO PS=2, n=70), fejn is-sopravivenza globali u ż-żmien sal-progressjoni tal-marda kienu simili fiż- żewġ gruppi. Madankollu, ma jidhirx li hemm xi riskji li ma jistgħux jiġu aċċettati f’dan is-sottogrupp ta’ pazjenti.

Glijoma malinna rikorrenti jew progressiva

Dejta dwar l-effikaċja klinika f’pazjenti bi glioblastoma multiforme (Status ta’ prestazzjoni ta’ Karnofsky [KPS] 70), progressiva jew rikorrenti wara operazzjoni u RT, kienet ibbażata fuq żewġ provi kliniċi b’TMZ orali. Waħda kienet prova mhux komparattiva f’138 pazjent (29 % kienu rċevew il-kemoterapija qabel), u l-oħra kienet prova randomized kontrollata b’mod attiv ta’ TMZ vs procarbazine f’total ta’ 225 pazjent (67 % kienu rċivew trattament qabel bil-kemoterapija bbażata fuq nitrosourea). Fiż-żewġ provi, il-fini primarju kien is-sopravivenza mingħajr progressjoni (PFS) kif definita minn skans ta’ MRI jew mis-sistema newroloġika li tmur għall-agħar. Fl-istudju mhux komparattiv, il-PFS wara 6 xhur kien ta’ 19 %, is-sopravivenza mingħajr progressjoni medjana kienet ta’ 2.1. xhur, u l-medjan tas-sopravivenza totali kien ta’ 5.4 xhur. Ir-rata ta’ rispons oġġettiv (ORR) ibbażata fuq skans ta’ MRI kienet ta’ 8 %.

Fil-prova randomised ikkontrollata b’mod attiv, l-PFS ma’ 6 xhur kien akbar b’mod sinifikanti għal TMZ milli għal procarbazine (21 % vs 8 %, rispettivament – chi-square p = 0.008) bil-PFS medjan ta’ 2.89 u 1.88 xhur rispettivament (log rank p = 0.0063). Is-sopravivenza medjana kienet ta’ 7.34 u

5.66 xhur għal TMZ u procarbazine, rispettivament (log rank p = 0.33). Mas-6 xhur, il-porzjon tal-

pazjenti li baqgħu ħajjin kien ogħla b’mod sinifikanti fil-fergħa ta’ TMZ (60 %) meta mqabbel mal- fergħa ta’ procarbazine (44 %) (chi-square p = 0.019). F’pazjenti li ngħataw il-kemoterapija qabel, il- benefiċċju kien indikat f’dawk b’KPS ta’ 80.

Tagħrif dwar iż-żmien meta l-istat newroloġiku mar għall-agħar iffavorixxa TMZ fuq procarbazine, kif għamel it-tagħrif dwar iż-żmien meta l-istatus ta’ prestazzjoni mar għall-agħar (tnaqqis għal KPS ta’ < 70 jew tnaqqis b’mill-inqas 30 punt). Iż-żminijiet medjani għall-progressjoni f’dawn l-endpoints varja minn 0.7 sa 2.1 xhur aktar għal TMZ milli għal procarbazine (log rank p = < 0.01 sa 0.03).

Astroċitoma anaplastika rikorrenti

Fi prova multiċentrika, prospettiva ta’ fażi II li evalwat is-sigurtà u l-effikaċja ta’ TMZ orali fit- trattament ta’ pazjenti b’astroċitoma anaplastika wara l-ewwel rikaduta, wara 6 xhur il-PFS kienet ta’ 46 %. Il-PFS medjana kienet ta’ 5.4 xhur. Il-medjan tas-sopravivenza totali kien ta’ 14.6 xhur. Ir-rata ta’ rispons, ibbażata fuq il-valutazzjoni tal-verifikatur ċentrali, kienet ta’ 35 % (13 CR u 43 PR) għall- popolazzjoni intent-to-treat (ITT) n=162 . Fi 43 pazjent, mard stabbli kien irrappurtat. Is-sopravivenza mingħajr eventi wara 6 xhur għall-popolazzjoni ITT kienet ta’ 44 % b’medjan ta’ sopravivenza mingħajr eventi ta’ 4.6 xhur, li kienet tixbah lir-riżultati tas-sopravivenza mingħajr progressjoni. Għall-popolazzjoni eliġibbli għall-istoloġija, ir-riżultati tal-effikaċja kienu simili. Li jintlaħaq rispons oġġettiv radjuloġiku jew li l-istat mingħajr progressjoni jinżamm, kien assoċjat ħafna ma’ kemm inżammet jew tjiebet il-kwalità tal-ħajja.

Popolazzjoni pedjatrika

TMZ orali kien studjat f’pazjenti pedjatriċi (età ta’ 3-18-il sena) bi glijoma rikorrenti taz-zokk ċentrali tal-moħħ jew b’astroċitoma rikorrenti ta’ grad għoli, f’kors mogħti kuljum għal 5 ijiem kull 28 jum. It- tolleranza għal TMZ hija simili għal dik tal-adulti.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

TMZ huwa idrolizzat b’mod spontanju fil-pH fiżjoloġika għall-ispeċi attiva, 3-methyl-(triazen-1-yl)imidazole-4-carboxamide (MTIC). MTIC huwa idrolizzat b’mod spontanju għal 5-amino-imidazole-4-carboxamide (AIC), intermedju magħruf fil-bijosintesi ta’ purine u aċidi nuklejiċi, u għal methylhydrazine, li hu maħsub li jkun l-ispeċi alkylating attiva. Iċ-ċitotossiċità ta’ MTIC huwa maħsub li ġejja primarjament mill-alkylation ta’ DNA l-aktar fil-pożizzjonijiet O6 u N7 ta’ guanine. L-esponiment għal MTIC u AIC relattiv għall-AUC ta’ TMZ huwa ~ 2.4 % u 23 %, rispettivament. In vivo it-t1/2 ta’ MTIC kien simili għal dak ta’ TMZ, 1.8 hr.

Fi studju ta’ bioekwivalenza two-way crossover, open label dwar il-farmakokinetika ta’ TMZ orali u dak li jingħata minn ġol-vina f’pazjenti b’tumuri ewlenin tas-CNS, Temodal 2.5 mg/ml trab għal soluzzjoni għall-infużjoni li ngħata fuq perijodu ta’ 90 minuta instab li huwa bioekwivalenti għal Cmax u AUC ta’ TMZ u MTIC meta mqabbel ma’ Temodal kaspuli ibsin, wara l-għoti ta’ doża ta’

150 mg/m2 . Il-medja tal-valuri ta’ Cmax għal TMZ u MTIC kienu 7.4 μg/ml u 320 ng/ml, rispettivament, wara infużjoni għal ġol-vina ta’ 90 minuta. Il-medja tal-valuri ta’ l-AUC (0 ) għal TMZ u MTIC kienu 25 µg•h/ml u 1,004 ng•h/ml, rispettivament.

Assorbiment

Wara għoti orali lil pazjenti adulti, TMZ jiġi assorbit malajr, bl-ogħla konċentrazzjonijiet jintlaħqu anki 20 minuta wara li jkun ingħata (ħin medju bejn 0.5 u 1.5 sigħat). Wara li jingħata mill-ħalq, TMZ ittikkettat b’14C, il-medja tal-ammont ta’ 14C fl-ippurgar matul is-7 ijiem wara d-doża kienet 0.8% li tindika assorbiment komplet.

Distribuzzjoni

TMZ jeħel b’mod ħafif mal-proteini (10% sa 20%), u għalhekk mhux mistenni li jinteraġixxi ma’ sustanzi li jeħlu ħafna mal-proteini.

Studji PET fil-bniedem u dejta ta’ qabel l-użu kliniku jindikaw li TMZ jaqsam malajr mill-barriera ta’ bejn id-demm u l-moħħ u jinstab fis-CSF. Il-fatt li jippenetra fis-CSF kien konfermat f’pazjent wieħed; l-esponiment għal CSF ibbażata fuq l-AUC ta’ TMZ kien ta’ madwar 30 % ta’ dik fil-plażma, li huwa konsistenti mad-dejta mill-annimali.

Eliminazzjoni

Il-half-life (t1/2) fil-plażma hija ta’ madwar 1.8 sigħat. Il-mod ewlieni ta’ l-eliminazzjoni ta’ 14C huwa dak renali. Wara għoti orali, madwar 5 % sa 10 % tad-doża tiġi rkuprata mhux mibdula fl-awrina fuq medda ta’ 24 siegħa, u l-bqija tiġi eliminata bħala aċidu temozolomide, 5-aminoimidazole-4-carboxamide (AIC) jew metaboliti polari li ma ġewx identifikati.

Il-konċentrazzjonijiet tal-plażma jiżdiedu b’mod skond id-doża. It-tneħħija tal-plażma, il-volum tad- distribuzzjoni u l-half-life huma indipendenti mid-doża.

Popolazzjonijiet speċjali

Analiżi tal-farmakokinetika ta’ TMZ ibbażata fuq il-popolazzjoni wrew li t-tneħħija mill-plażma ta’ TMZ kienet indipendenti mill-età, funzjoni tal-kliewi jew l-użu tat-tabakk. Fi studju farmakokinetiku separat, il-profili farmakokinetiċi tal-plażma f’pazjenti b’indeboliment ħafif sa moderat tal-fwied kienu jixbhu lil dawk osservati f’pazjenti b’funzjoni tal-fwied normali.

Pazjenti pedjatriċi kellhom AUC ogħla minn dak ta’ pazjenti adulti; madankollu, id-doża massima ttollerata (MTD) kienet ta’ 1,000 mg/m2 kull ċiklu kemm fit-tfal u kemm fl-adulti.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Studi dwar l-effett tossiku minn ċiklu wieħed (dożaġġ ta’ 5 ijiem, 23 jum mingħajr trattament), 3- u 6-ċikli kienu magħmula fuq firien u klieb. It-targits primarji tat-tossiċità inkludew il-mudullun, is- sistema limforetikulari, it-testikoli u l-apparat gastro-intestinali u, f’dożi aktar qawwija, li kkaġunaw il-mewt lil 60 % sa 100 % tal-firien u l-klieb ittestjati, seħħet deġenerazzjoni tar-retina. Kien hemm evidenza li l-biċċa l-kbira tat-tossiċità kienet riversibbli, ħlief f’eventi avversi fis-sistema riproduttiva ta’ l-irġiel u fid-deġenerazzjoni tar-retina. Madankollu, minħabba li d-dożi implikati fid- deġenerazzjoni tar-retina kienu fil-medda tad-doża li tikkaġuna l-mewt, u l-ebda effett komparabbli ma kien osservat fi studji kliniċi, din is-sejba ma kinetx ikkunsidrata li għandha rilevanza klinika.

TMZ huwa aġent alkylating embrijotossiku, teratoġeniku, u ġenotossiku. TMZ huwa aktar tossiku għall-firien u għall-klieb milli għall-bnedmin, u d-doża klinika tqarreb lejn id-doża minima li tikkaġuna l-mewt fil-firien u fil-klieb. It-tnaqqis fil-lewkoċiti u fil-plejtlets relatat mad-doża jidher li huwa indikatur sensittiv tat-tossiċità. Varjetà ta’ neoplażmi, li jinkudu karċinomi mammarji, keratokantoma tal-ġilda u basal cell adenoma kienu osservati fi studju ta’ 6-ċikli fuq il-firien, filwaqt li l-ebda tumuri jew tibdil pri-neoplastiku ma kien evidenti fi studji fuq il-klieb. Il-firien jidhru li huma partikularment sensittivi għall-effetti onkoġeniċi ta’ TMZ, bl-ewwel tumuri li jseħħu fi żmien 3-xhur mill-bidu tad-dożaġġ. Il-perijodu ta’ latency huwa qasir ħafna, anke għal alkylating agent.

Ir-riżultati ta’ chromosome aberration tests ta’ l-Ames/salmonella u l-Limfoċit tad-Demm Periferali Uman (HPBL) urew rispons pożittiv għall-mutaġeniċità.

Il-formulazzjoni li tingħata minn ġol-vina ikkawżat irritazzjoni lokali fis-sit mnejn tingħata l- injezzjoni kemm fil-fniek kif ukoll fil-firien. L-irritazzjoni kienet mumentanja u ma kinetx assoċjata ma’ ħsara dejjiema fit-tessuti.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Mannitol (E421)

Threonine

Polysorbate 80

Sodium citrate (għall-korrezzjoni tal-pH)

Hydrochloric acid konċentrat (għall-korrezzjoni tal-pH)

6.2 Inkompatibbiltajiet

Fin-nuqqas ta’ studji ta’ kompatibbiltà, dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Kunjett mhux miftuħ: 4 snin

Soluzzjoni imħallta:

Wara li jitħallat, l-istabilità kimika u fiżika waqt l-użu intweriet għal 14-il siegħa f’temperatura ta’ 25ºC, inkluż il-ħin ta’ l-infużjoni.

Minn lat mikrobijoloġiku, il-prodott għandu jintuża minnufih. Jekk ma jintużax minnufih, il-ħin ta’ ħażna u l-kundizzjonijiet qabel l-użu huma r-responsabbiltà ta’ min qed jużah u s-soltu ma jkunx aktar minn 24 siegħa bejn 2 u 8ºC, sakemm it-taħlita ma tkunx saret taħt kundizzjonijiet ikkontrollati u validati asettiċi.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħzen fi friġġ (2ºC - 8ºC).

Għall-kondizzjonijiet ta’ ħażna wara r-rikostituzzjoni tal-prodott mediċinali, ara sezzjoni 6.3.

6.5 In-natura

tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Kunjett issiġillat tal-ħġieġ ċar tat-tip I b’tapp tal-gomma bromobutyl u aluminium jiksi s-siġill b’għatu kulur il-ħawħ li tiftħu b’saba’. Kull kunjett fih 100 mg TMZ.

Temodal 2.5 mg/ml jiġi f’pakkett ta’ kunjett wieħed.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Wieħed għandu joqgħod attent meta juża Temodal 2.5 mg/ml trab għal soluzzjoni għall-infużjoni. L- użu ta’ ingwanti u teknika asettika huma meħtieġa. Jekk Temodal 2.5 mg/ml jiġi f’kuntatt mal-ġilda jew mukuża, irid jinħasel mill-ewwel u sew bl-ilma u s-sapun.

Kull kunjett irid jiġi mħallat b’41 ml ilma għall-injezzjonijiet sterilizzat. Is-soluzzjoni li tifforma jkun fiha 2.5 mg/ml TMZ. Il-kunjetti għandhom jiġu mdawrin bil-mod u ma jitħawdux. Is-soluzzjoni għandha tiġi miflija u kwalunkwe kunjett li jkun fih xi frak m’għandux jintuża. Volum sa 40 ml tas- soluzzjoni mħallta għandu jinġibed, skond id-doża totali ordnata u ttrasferit ġo borża ta’ l-infużjoni vojta ta’ 250 ml (PVC jew poljolefin). Il-pajp tal-pompa għandu jitwaħħal mal-borża, it-tubi mlaħalħa bis-soluzzjoni u mbagħad magħluqa. Temodal 2.5 mg/ml għandu jingħata biss permezz ta’ infużjoni għal ġol vina fuq perijodu ta’ 90 minuta.

Temodal 2.5 mg/ml trab għal soluzzjoni għall-infużjoni jista’ jingħata fl-istess pajp tal-IV ma’ injezzjoni ta’ 0.9% Sodium Chloride. Mhux kompatibbli ma’ soluzzjonijiet ta’ dextrose.

Fin-nuqqas ta’ aktar dejta, dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn jew jingħata fl-istess tubi li ntużaw għal infużjoni oħra.

Dan il-prodott mediċinali huwa għal użu ta’ darba biss. Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/98/096/023

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni : 26 ta’ Jannar, 1999

Data tal-aħħar tiġdid : 26 ta’ Jannar, 2009

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni ddettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati