Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Agħżel il-lingwa tas-sit

Temozolomide Sandoz (temozolomide) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L01AX03

Updated on site: 10-Oct-2017

Isem tal-MediċinaTemozolomide Sandoz
Kodiċi ATCL01AX03
Sustanzatemozolomide
ManifatturSandoz GmbH

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Temozolomide Sandoz 5 mg kapsuli ibsin.

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kapsula iebsa fiha 5 mg ta’ temozolomide.

Eċċipjent b’effett magħruf:

Kull kapsula iebsa fiha 168 mg ta’ anhydrous lactose.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Kapsula iebsa (kapsula).

Il-kapsuli ibsin għandhom il-parti prinċipali kulur abjad, b’għatu kulur aħdar, u ttimbrati b’inka sewda. L-għatu huwa ttimbrat b’“TMZ”. Il-parti prinċipali hija ttimbrata b’“5”.

Kull kapsula iebsa hija twila madwar 15.8 mm.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Temozolomide Sandoz huwa indikat għall-kura ta’:

-pazjenti adulti bi glioblastoma multiforme li tkun għada kemm ġiet iddijanjostikata flimkien ma’ radjuterapija (RT) u wara bħala monoterapija,

-tfal b’età minn tliet snin ‘il fuq, adoloxxenti u pazjenti adulti bi glijoma malinna, bħal glioblastoma multiforme jew astroċitoma anaplastika, li jerġgħu jirkadu jew li jkollhom avvanz tal-marda wara terapija ta’ livell normali.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Temozolomide Sandoz għandu jiġi preskritt biss minn tobba b’esperjenza fil-kura onkoloġika ta’ tumuri tal-moħħ.

Kura anti-emetika tista’ tingħata (ara sezzjoni 4.4).

Pożoloġija

Pazjenti adulti li jkunu għadhom kif ġew iddijanjostikati bi glioblastoma multiforme

Temozolomide Sandoz jingħata flimkien ma’ radjuterapija fokali (fażi konkomittanti) segwit b’mhux aktar minn 6 ċikli ta’ monoterapija ta’ temozolomide (TMZ) (fażi ta’ monoterapija).

Fażi konkomittanti

TMZ jingħata b’mod orali b’doża ta’ 75 mg/m2 kuljum għal 42 jum flimkien ma’ radjuterapija fokali (60 Gy mogħtija fi 30 frazzjoni) Mhux irrakkomandat li jitnaqqsu d-dożi, iżda ttardjar jew waqfien tal-għoti ta’ TMZ għandu jiġi deċiż kull ġimgħa skont kriterji ta’ tossiċità ematoloġika u dik mhux ematoloġika. L-għoti ta’ TMZ jista’ jitkompla tul il-perijodu ta’ 42 jum meta jkunu qed jingħataw flimkien (sa 49 jum) jekk jintlaħqu l-kundizzjonijiet kollha li ġejjin:

-għadd assolut tan-newtrofili (ANC) ≥ 1.5 x 109/l

-għadd tat-tromboċiti ≥ 100 x 109/l

-tossiċità mhux ematoloġika ta’ kriterju komuni tat-tossiċità (CTC) ta’ ≤ Grad 1 (ħlief għal alopeċja, tqalligħ u rimettar).

Waqt il-kura, l-għadd komplet tad-demm għandu jinkiseb kull ġimgħa. L-għoti ta’ TMZ għandu jitwaqqaf temporanjament jew għal kollox waqt il-fażi meta jkunu qed jingħataw flimkien skont il- kriterji ta’ tossiċità ematoloġika u mhux ematoloġika kif jidher fit-Tabella 1

Tabella 1. Interruzzjoni jew twaqqif tad-dożaġġ tat-TMZ meta r-radjuterapija tingħata fl-istess ħin ma’ TMZ

Tossiċità

Interruzzjoni ta’ TMZa

Twaqqif ta’ TMZ

Għadd assolut ta’ newtrofili

≥ 0.5 u < 1.5 x 109/l

< 0.5 x 109/l

Għadd ta’ tromboċiti

≥ 10 u < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

Tossiċità mhux ematoloġika ta’

 

 

CTC (ħlief għal alopeċja, tqalligħ u

CTC Grad 2

CTC Grad 3 jew 4

rimettar)

 

 

a:Il-kura b’TMZ mogħti b’mod konkomittanti tista’ titkompla meta jiġu sodisfatti dawn il-kondizzjonijiet kollha li ġejjin: għadd assolut tan-newtrofili ≥ 1.5 x 109/l; għadd tat-tromboċiti ≥ 100 x 109/l; tossiċità mhux ematoloġika ta’ CTC ta’ ≤ Grad 1 (ħlief għal alopeċja, tqalligħ, rimettar).

Fażi ta’ monoterapija

Erba’ ġimgħat wara li tintemm il-fażi konkomittanti ta’ TMZ + RT, TMZ jibqa’ jingħata sa 6 ċikli ta’ kura ta’ monoterapija. Id-doża f’Ċiklu 1 (monoterapija) hija 150 mg/m2 darba kuljum għal 5 ijiem segwiti minn 23 jum mingħajr kura. Fil-bidu ta’ Ċiklu 2, id-doża tiżdied għal 200 mg/m2 jekk it- tossiċità mhux ematoloġika ta’ CTC għal Ċiklu 1 tkun Grad ≤ 2 (ħlief għal alopeċja, tqalligħ u rimettar), jekk l-għadd assolut tan-newtrofili (ANC) jkun ≥ 1.5 x 109/l, u l-għadd tat-tromboċiti jkun ≥ 100 x 109/l. Jekk id-doża ma tkunx ġiet miżjuda f’Ċiklu 2, m’għandux ikun hemm żieda fid-doża fiċ-ċikli sussegwenti. Ladarba d-doża tkun ġiet miżjuda, tinżamm għal 200 mg/m2 kuljum fl-ewwel 5 ijiem ta’ kull ċiklu li jkun imiss ħlief jekk isseħħ tossiċità. It-tnaqqis u t-twaqqif tad-dożi waqt il-fażi ta’ monoterapija għandhom jiġu applikati skont it-Tabelli 2 u 3.

Waqt il-kura, l-għadd komplet tad-demm għandu jinkiseb f’Jum 22 (21 jum wara l-ewwel doża ta’ TMZ). Id-doża għandha titnaqqas jew l-għoti jitwaqqaf skont Tabella 3.

Tabella 2. Il-livelli tad-doża ta’ TMZ għall-kura bħala monoterapija

Livell tad-doża

Doża ta’ TMZ

Rimarki

 

(mg/m2/jum)

 

- 1

Tnaqqis għal tossiċità li kienet seħħet qabel

Doża waqt Ċiklu 1

Dożi waqt Ċikli 2-6 jekk ma jkunx hemm tossiċità

Tabella 3. Tnaqqis jew twaqqif tad-doża ta’ TMZ waqt kura ta’ monoterapija

Tossiċità

Naqqas TMZ

Waqqaf TMZ

 

b’livell ta’ doża 1a

 

Għadd assolut ta’ newtrofili

< 1.0 x 109/l

Ara nota ta’ qiegħ il-paġna b

Għadd ta’ tromboċiti

< 50 x 109/l

Ara nota ta’ qiegħ il-paġna b

Tossiċità mhux ematoloġika ta’

 

CTC Grad 4b

CTC (ħlief għal alopeċja, tqalligħ u

CTC Grad 3

rimettar)

 

 

a:Il-livelli tad-doża ta’ TMZ huma elenkati fit-Tabella 2.

b:TMZ għandu jitwaqqaf jekk:

livell tad-doża -1 (100 mg/m2) xorta waħda jirriżulta f’tossiċità mhux aċċettabbli

l-istess tossiċità mhux ematoloġika ta’ Grad 3 (ħlief għal alopeċja, tqalligħ, rimettar) terġa’ sseħħ wara tnaqqis fid-doża.

Pazjenti adulti u pedjatriċi minn 3 snin ’il fuq bi glijoma malinna rikorrenti jew progressiva

Ċiklu ta’ kura huwa magħmul minn 28 jum. F’pazjenti li qabel ma kinux ikkurati bil-kimoterapija,

TMZ jittieħed mill-ħalq f’doża ta’ 200 mg/m2 darba kuljum għall-ewwel 5 ijiem, segwiti minn 23 jum ta’ interruzzjoni mill-kura (total ta’ 28 jum). F’pazjenti li qabel kienu qegħdin jiġu kkurati bil- kimoterapija, id-doża tal-bidu hija 150 mg/m2 darba kuljum, li tiżdied fit-tieni ċiklu għal 200 mg/m2 kuljum, għal 5 ijiem jekk ma jkunx hemm tossiċità ematoloġika (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjonijiet speċjali

Popolazzjoni pedjatrika

F’pazjenti ta’ 3 snin jew aktar, TMZ jintuża biss f’każ ta’ glijoma malinna rikorrenti jew progressiva.

L-esperjenza f’dawn it-tfal hija limitata ħafna (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1). Is-sigurtà u l-effikaċja ta’

TMZ fit-tfal ta’ taħt it-3 snin ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli.

Pazjenti b’indeboliment epatiku jew renali

Il-farmakokinetiċi ta’ TMZ kienu komparabbli f'pazjenti b’funzjoni epatika normali u f’dawk b’indeboliment epatiku ħafif jew moderat. M’hemmx dejta disponibbli dwar l-għoti ta’ TMZ f’pazjenti b’indeboliment epatiku serju (Child’s Class C) jew b’indeboliment renali. Fuq il-bażi tal- karatteristiċi farmakokinetiċi ta’ TMZ, mhuwiex probabbli li jkun meħtieġ tnaqqis fid-doża għal pazjenti b’indeboliment epatiku serju jew bi kwalunkwe grad ta’ indeboliment renali. Madankollu, għandha tintuża l-kawtela meta TMZ jingħata f’dawn il-pazjenti.

Pazjenti anzjani

Fuq il-bażi ta’ analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni f’pazjenti ta’ età bejn 19-78 sena, l- eliminazzjoni ta’ TMZ mhijiex affettwata mill-età. Madankollu, jidher li pazjenti anzjani (> 70 sena) għandhom riskju akbar li jkollhom newtropenija u tromboċitopenija (ara sezzjoni 4.4).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Temozolomide Sandoz kapsuli ibsin għandhom jittieħdu meta wieħed ikun fi stat sajjem.

Il-kapsuli għandhom jinbelgħu sħaħ ma’ tazza ilma u m’għandhomx jinfetħu jew jiġu magħmudin.

Jekk iseħħ rimettar wara l-għoti tad-doża, it-tieni doża m’għandhiex tingħata dakinhar.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1..

Sensittività eċċessiva għal dacarbazine (DTIC).

Majelosoppressjoni severa (ara sezzjoni 4.4).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Infezzjonijiet opportunistiċi u riattivazzjoni tal-infezzjonijiet

Infezzjonijiet opportunistiċi (bħal pnewmonja Pneumocystis jirovecii) u riattivazzjoni tal- infezzjonijiet (bħall-HBV, CMV) ġew osservati matul il-kura b’TMZ (ara sezzjoni 4.8).

Meningoenċefalite ħerpetika

F’każijiet ta’ wara t-tqegħid fis-suq, kienet osservata meningoenċefalite ħerpetika (inklużi każijiet fatali) f’pazjenti li kienu qed jingħataw TMZ f’kombinazzjoni ma’ radjuterapija, inklużi każijiet ta’ għoti konkomitanti ta’ sterojdi.

Pnewmonja bi Pneumocystis jirovecii

Intwera li pazjenti li ngħataw TMZ flimkien ma’ RT fi prova pilota għall-iskeda mtawwla ta’ 42 jum kellhom riskju partikolari li taqbadhom pulmonite b’Pneumocystis jirovecii (PCP). Għalhekk hija meħtieġa profilassi kontra PCP għall-pazjenti kollha li jkunu qegħdin jirċievu TMZ flimkien ma’ RT għall-kors ta’ 42 jum (b’massimu ta’ 49 jum), irrispettivament mill-għadd tal-limfoċiti. Jekk isseħħ limfopenija, għandhom jibqgħu għaddejin bil-profilassi sakemm jirkupraw mil-limfopenija għal grad ≤ 1.

Jista’ jkun hemm aktar każijiet ta’ PCP meta TMZ jingħata għal kors ta’ dożaġġ itwal. Madankollu, il-pazjenti kollha li jirċievu TMZ, l-aktar dawk li jkunu qed jirċievu sterojdi, għandhom jinżammu taħt osservazzjoni mill-qrib għall-iżvilupp ta’ PCP, ikun xi jkun il-kors. Każijiet ta’ insuffiċjenza respiratorja fatali kienu rrappurtati f’pazjenti li jużaw TMZ, speċjalment flimkien ma’ dexamethasone jew sterojdi oħrajn.

HBV

Ġiet irrapportata epatite minħabba riattivazzjoni tal-virus tal-epatite B (HBV), li f’xi każijiet irriżultat f’mewt. Qabel ma tinbeda l-kura f’pazjenti b’seroloġija tal-epatite B pożittiva (inklużi dawk b’marda attiva) għandhom jiġu kkonsultati esperti fil-mard tal-fwied. Waqt il-kura l-pazjenti għandhom jiġu ssorveljati u ġestiti b’mod xieraq.

Tossiċità fil-fwied

Ħsara fil-fwied, li tinkludi insuffiċjenza fatali tal-fwied, kienet irrappurtata f’pazjenti kkurati b’TMZ (ara sezzjoni 4.8). Testijiet tal-funzjoni tal-fwied fil-linja bażi għandhom isiru qabel il-bidu tal-kura. Jekk dawn ma jkunux normali, it-tobba għandhom jistmaw il-benefiċċju u r-riskju qabel ma jibdew temozolomide, inkluża l-possibbiltà ta’ insuffiċjenza fatali tal-fwied. Għall-pazjenti fuq ċiklu ta’ kura ta’ 42 jum it-testijiet tal-funzjoni tal-fwied għandhom jiġu ripetuti f’nofs dan iċ-ċiklu. Għall-pazjenti kollha, it-testijiet tal-funzjoni tal-fwied għandhom jiġu ċċekkjati wara kull ċiklu ta’ kura. Għall- pazjenti b’anormalitajiet sinifikanti fil-funzjoni tal-fwied, it-tobba għandhom jistmaw il-benefiċċju u r-riskju li jkomplu l-kura. Tossiċità fil-fwied tista’ sseħħ diversi ġimgħat jew aktar wara l-aħħar kura b’temozolomide.

Tumuri malinni

Każijiet tas-sindromu majelodisplastiku u tumuri malinni sekondarji, inkluż lewkimja majelojde ġew irrapportati b’mod rari ħafna (ara sezzjoni 4.8).

Kura kontra t-tqalligħ

Dardir u rimettar huma assoċjati b’mod komuni ħafna ma’ TMZ.

Kura kontra t-tqalligħ tista’ tingħata qabel jew wara li jingħataTMZ.

Pazjenti adulti li jkunu għadhom kif ġew iddijanjostikati bi glioblastoma multiforme

Kura biex tilqa’ għat-tqalligħ hija rakkomandata qabel l-ewwel doża tal-fażi konkomittanti u hija rrakkomandata ħafna waqt il-fażi ta’ monoterapija.

Pazjenti bi glijoma malinna rikorrenti jew progressiva

Pazjenti li fiċ-ċikli ta’ kura preċedenti, esperjenzaw rimettar qawwi (Grad 3 jew 4) jista’ jkollhom bżonn ta’ kura kontra t-tqalligħ.

Parametri tal-laboratorju

Pazjenti kkurati b’TMZ jista’ jkollhom majelosoppressjoni, inkluż panċitopenija għal tul ta’ żmien, li tista’ twassal għal anemija aplastika, li f’xi każijiet kellha riżultat fatali. F’xi każijiet, esponiment fl- istess ħin għal prodotti mediċinali assoċjati ma’ anemija aplastika, inkluż carbamazepine, phenytoin, u sulfamethoxazole/trimethoprim, jikkumplika l-valutazzjoni. Qabel id-dożaġġ, għandhom jintlaħqu dawn il-parametri tal-laboratorju li ġejjin: ANC ≥ 1.5 x 109/l u għadd tal-plejtlets ≥ 100 x 109/l.

Għadd komplet tad-demm għandu jinkiseb fit-22 jum (21 jum wara l-ewwel doża) jew sa 48 siegħa minn dak il-jum, u kull ġimgħa sakemm l-ANC ikun > 1.5 x 109/l u l-għadd tal-plejtlets ikun

> 100 x 109/l. Jekk l-ANC jaqa’ għal < 1.0 x 109/l jew l-għadd tal-plejtlets ikun < 50 x 109/l waqt xi

ċiklu, iċ-ċiklu li jkun imiss għandu jitnaqqas b’livell wieħed tad-doża (ara sezzjoni 4.2). Il-livelli tad- dożi jinkludu 100 mg/m2, 150 mg/m2, u 200 mg/m2. L-inqas doża rakkomandata hija ta’ 100 mg/m2.

Popolazzjoni pedjatrika

M’hemmx esperjenza klinika bl-użu ta’ TMZ fi tfal iżgħar minn 3 snin. L-esperjenza fi tfal akbar u fl- adoloxxenti hija limitata ħafna (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.1).

Pazjenti anzjani (> 70 sena)

Pazjenti anzjani jidhru li huma f'riskju akbar li jkollhom newtropenija u tromboċitopenija, meta mqabbla ma’ pazjenti iżgħar fl-età. Għalhekk, għandha tingħata attenzjoni speċjali meta TMZ jingħata lil pazjenti anzjani.

Pazjenti rġiel

Irġiel li jkunu qegħdin jiġu ttrattati b’TMZ huma rrakkomandati biex ma jkollhomx tfal sa 6 xhur wara li jkunu rċievew l-aħħar doża u biex jieħdu parir dwar il-krijokonservazzjoni tal-isperma qabel il-kura (ara sezzjoni 4.6).

Lactose

Dan il-prodott mediċinali fih lactose. Pazjenti li għandhom problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-galactose, nuqqas ta’ Lapp lactase jew assorbiment ħażin ta’ glucose-galactose m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Fi studju separat ta’ Fażi I, l-għoti ta’ TMZ ma’ ranitidine ma wassalx għal tibdil fl-ammont ta’ assorbiment ta’ temozolomide jew fl-esponiment għall-metabolit attiv tiegħu monomethyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC).

L-għoti ta’ TMZ mal-ikel irriżulta fi tnaqqis ta’ 33 % fis-Cmax u fi tnaqqis ta’ 9 % fl-erja taħt il-kurva (AUC).

Billi ma jistax ikun eskluż li t-tibdil f’Cmax huwa klinikament sinifikanti, Temozolomide Sandoz għandu jittieħed mhux mal-ikel.

Fuq il-bażi tal-analiżi tal-farmakokinetika tal-popolazzjoni fi provi ta’ fażi II, l-għoti flimkien ta’ dexamethasone, prochlorperazine, phenytoin, carbamazepine, ondansetron, antagonisti tar-riċettur ta’ H2, jew phenobarbital ma biddilx l-eliminazzjoni ta’ Ta’ TMZ. L-għoti flimkien ma’ valproic acid kien assoċjat ma’ tnaqqis żgħir iżda statistikament rilevanti fl-eliminazzjoni ta’ TMZ.

Ma sar l-ebda studju biex jistabbilixxi l-effett ta’ TMZ fuq il-metaboliżmu jew l-eliminazzjoni ta’ prodotti mediċinali oħrajn. Madankollu, billi TMZ ma jgħaddix minn metaboliżmu tal-fwied u ma tantx jeħel mal-proteini, mhuwiex probabbli li jaffettwa l-farmakokinetiċi ta’ prodotti mediċinali oħrajn (ara sezzjoni 5.2).

L-użu ta’ TMZ flimkien ma’ sustanzi majelosoppressivi oħrajn jista’ jżid il-possibbiltà ta’ majelosoppressjoni.

Popolazzjoni pedjatrika

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss f’adulti.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx dejta dwar nisa tqal. Fi studji ta’ qabel l-użu kliniku fuq firien u fniek li kienu qed jirċievu 150 mg/m2 TMZ, kienu murija teratoġeniċità u/jew tal-effett tossiku fuq il-fetu (ara sezzjoni 5.3). Temozolomide Sandoz m’għandux jingħataw lil nisa tqal. Jekk l-użu waqt it-tqala jkun ikkunsidrat, il- pazjenta għandha tiġi infurmata dwar ir-riskju potenzjali għall-fetu.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk TMZ jiġix eliminat fil-ħalib tas-sider tal-bniedem; għaldaqstant, it-treddigħ għandu jitwaqqaf meta jkun hemm l-għoti tal-kura b’TMZ.

Nisa li jistgħu joħorġu tqal

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jingħataw parir biex jużaw kontraċettiv effettiv biex jevitaw it- tqala waqt li jkunu qed jieħdu TMZ.

Fertilità tar-raġel

TMZ jista’ jkollu effetti ġenotossiċi. Għalhekk, irġiel li jkunu qegħdin jiġu kkurati għandhom jingħataw il-parir li ma jkollhomx tfal sa 6 xhur wara l-aħħar doża, u biex jieħdu parir dwar il- krijokonservazzjoni tal-isperma qabel il-kura minħabba l-possibbiltà ta’ infertilità irriversibbli minħabba l-kura b’TMZ.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

TMZ għandu effett żgħir fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni minħabba għeja u ngħas (ara sezzjoni 4.8).

4.8Effetti mhux mixtieqa

Esperjenza ta’ provi kliniċi

F’pazjenti kkurati b’TMZ, kemm ikkombinat ma’ RT, kif ukoll bħala monoterapija wara RT għal glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata, jew bħala monoterapija f’pazjenti bi glijoma rikorrenti jew progressiva, ir-reazzjonijiet avversi komuni ħani ħafna rrapportati kienu simili: tqalligħ, rimettar, stitikezza, anoressija, uġigħ ta’ ras u għejja. Konvulżjonijiet kienu rrapportati b’mod komuni ħafna f’pazjenti bi glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata, li kienu qed jirċievu monoterapija, u raxx kien irrapportat b’mod komuni ħafna f’pazjenti bi glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata li kienu qed jirċievu TMZ flimkien ma’ RT kif ukoll bħala monoterapija, u b’mod komuni fi glijoma rikorrenti. Il-biċċa l-kbira tar-reazzjonijiet

emetoloġiċi avversi ġew irrapportati b’mod komuni jew komuni ħafna fiż-żewġ indikazzjonijiet

(Tabelli 4 u 5); il-frekwenza tas-sejbiet tal-laboratorju ta’ grad 3-4 tidher wara kull tabella.

Fit-tabelli, l-effetti mhux mixtieqa huma klassifikati skont is-Sistema tal-Klassifika tal-Organi u l- frekwenza. Il-gruppi tal-frekwenza huma mqassma skont il-konvenzjoni li ġejja:

Komuni ħafna (≥ 1/10); Komuni (≥ 1/100 sa < 1/10); Mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100); Rari (≥1/10,000 sa <1/1,000); Rari ħafna (<1/10,000).

F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata

It-Tabella 4 turi effetti avversi li ħarġu mal-kura f’pazjenti li jkunu għadhom kif ġew iddijanjostikati bi glioblastoma multiforme waqt il-fażijiet ta’ terapija konkomittanti u monoterapija.

Tabella 4. Episodji li joħorġu wara l-kura matul fażijiet ta’ kura konkomittanti u monoterapija f’pazjenti li jkunu għadhom kif ġew dijanjostikati bi glioblastoma multiforme

 

Sistema tal-

TMZ + RT konkomittanti

Monoterapija b’TMZ

 

klassifika tal-organi

n=288*

n=224

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

 

 

 

 

 

 

Komuni:

Infezzjoni, Herpes simplex,

Infezzjoni, kandidijażi orali

 

 

infezzjoni fil-ġerħa, farinġite,

 

 

 

kandidijażi fil-ħalq

 

 

Mhux komuni:

 

Herpes simplex, ħerpes zoster,

 

 

 

sintomi bħal tal-influwenza

 

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

 

 

 

 

 

 

Komuni:

Newtropenija, tromboċitopenija,

Newtropenija bid-deni,

 

 

limfopenija, lewkopenja

tromboċitopenija, anemija,

 

 

 

lewkopenja

 

Mhux komuni:

Newtropenija bid-deni, anemija

Limfopenija, petekje

 

Disturbi fis-sistema endokrinarja

 

 

 

 

 

 

Mhux komuni:

Cushingoid

Cushingoid

 

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

 

 

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Anoressija

Anoressija

 

Komuni:

Ipergliċemija, tnaqqis fil-piż

Tnaqqis fil-piż

 

Mhux komuni:

Ipokalimja, żieda ta’ alkaline

Ipergliċemija, żieda fil-piż

 

 

phosphatase, żieda fil-piż

 

 

Disturbi psikjatriċi

 

 

 

 

 

 

 

Komuni:

Ansjetà, burdati emozzjonali,

Ansjetà, dipressjoni, burdati

 

 

nuqqas ta’ rqad

emozjonali, nuqqas ta’ rqad

 

Mhux komuni:

Aġitazzjoni, apatija, disturbi fl-

Alluċinazzjoni, amnesija

 

 

imġiba, dipressjoni, alluċinazzjoni

 

 

Disturbi fis-sistema nervuża

 

 

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Uġigħ ta’ ras

Konvulsjonijiet, uġigħ ta’ ras

 

Komuni:

Konvulżjonijiet, tnaqqis fil-livell

Emipareżi, afażija, telf tal-

 

 

ta’ għarfien, ngħas, afażja, telf tal-

bilanċ, ngħas, konfużjoni,

 

 

ekwilibriju, sturdament,

sturdament, indeboliment tal-

 

 

konfużjoni, indeboliment tal-

memorja, indeboliment tal-

 

 

memorja, indeboliment tal-

konċentrazzjoni, disfażja,

 

 

konċentrazzjoni, newropatija,

disturbi newroloġiċi (NOS),

 

 

parasteżija, disturb fid-diskors,

newropatija, newropatija

 

 

 

 

rogħda

periferali, parasteżija, disturb

 

 

fid-diskors, rogħda

Mhux komuni:

Status epilepticus, disturbi

Emipleġja, atassja,

 

ekstrapiramidali, emipareżi,

koordinament anormali, mixja

 

atassja, għarfien imxekkel,

mhux normali, iperesteżija,

 

disfażja, mixja mhux normali,

disturb sensorjali

 

iperesteżija, ipoesteżija, disturbi

 

 

newroloġiċi (NOS), newropatija

 

 

periferali

 

Disturbi fl-għajnejn

 

 

 

 

 

Komuni:

Vista mċajpra

Difett fil-kamp viżiv, vista

 

 

mċajpra, diplopja

Mhux komuni:

Emjanopja, il-vista ma tibqax

Il-vista ma tibqax ċara, uġigħ fl-

 

ċara, disturbi viżivi, difett fil-

għajnejn, għajnejn xotti

 

kamp viżiv, uġigħ fl-għajnejn

 

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema labirintika

 

 

 

 

Komuni:

Indeboliment fis-smigħ

Indeboliment fis-smigħ, tisfir

 

 

fil-widnejn

Mhux komuni:

Otitis media, tisfir fil-widnejn,

Truxija, vertigo, uġigħ fil-

 

iperakużi, uġigħ fil-widnejn

widnejn

Disturbi fil-qalb

 

 

 

 

 

Mhux komuni:

Palpitazzjonijiet

 

Disturbi vaskulari

 

 

 

 

 

Komuni:

Emorraġija, edema, edema fir-

Emorraġija, trombożi venuża

 

riġlejn

profonda, edema fir-riġlejn

Mhux komuni:

Emorraġija ċerebrali, pressjoni

Emboliżmu fil-pulmun, edema,

 

għolja

edema periferali

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

 

 

 

Komuni:

Qtugħ ta’ nifs, sogħla

Qtugħ ta’ nifs, sogħla

Mhux komuni:

Pulmonite, infezzjoni fil-parti ta’

Pulmonite, sinusite, infezzjoni

 

fuq tal-apparat respiratorju,

fil-parti ta’ fuq tal-apparat

 

imnieħer imblukkat

respiratorju, bronkite

Disturbi gastro-intestinali

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Stitikezza, tqalligħ, rimettar

Stitikezza, tqalligħ, rimettar

Komuni:

Stomatite, dijarea, uġigħ

Stomatite, dijarea, dispepsja,

 

addominali, dispepsja, disfaġja

disfaġja, ħalq xott

Mhux komuni:

 

Nefħa addominali, inkontinenza

 

 

tal-ippurgar, disturbi gastro-

 

 

intestinali (NOS), gastroenterite,

 

 

emorrojdi

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Raxx, alopeċja

Raxx, alopeċja

Komuni:

Dermatite, ġilda xotta, ħmura,

Ġilda xotta, ħakk

 

ħakk

 

Mhux komuni:

Tqaxxir tal-ġilda, reazzjoni ta’

Eritema, lewn tal-ġilda

 

sensittività għad-dawl, lewn tal-

anormali, żieda fl-għaraq

 

ġilda anormali

 

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

 

 

 

 

Komuni:

Dgħjufija fil-muskoli, artralġija

Dgħjufija fil-muskoli, artralġija,

 

 

uġigħ muskolu-skeletriċi,

 

 

mijalġija

 

 

Mhux komuni:

Mijopatija, uġigħ fid-dahar, uġigħ

Mijopatija, uġigħ fid-dahar

 

muskolu-skeletriċi, mijalġja

 

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

 

 

 

 

Komuni:

Żieda fil-frekwenza ta’ mogħdija

Inkontinenza tal-awrina

 

tal-awrina, inkontinenza tal-

 

 

awrina

 

Mhux komuni:

 

Diżurja

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

 

 

 

 

Mhux komuni:

Impotenza

Emorraġija vaġinali,

 

 

menorraġija, amenorreja,

 

 

vaġinite, uġigħ fis-sider

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Għejja

Għejja

Komuni:

Reazzjoni allerġika, deni, ħsara

Reazzjoni allerġika, deni, ħsara

 

mir-radjazzjoni, edema tal-wiċċ,

mir-radjazzjoni, uġigħ,

 

uġigħ, perverżjoni tat-togħma

perverżjoni tat-togħma

Mhux komuni:

Astenja, fwawar, fwawar tal-

Astenja, edema tal-wiċċ, uġigħ,

 

menopawsa, aggravar tal-

aggravar tal-kundizzjoni,

 

kundizzjoni, rogħda, telf fil-lewn

rogħda, disturbi fis-snien

 

tal-ilsien, parosmija, għatx

 

Investigazzjonijiet

 

 

 

 

 

Komuni:

Żieda fl-ALT

Żieda fl-ALT

Mhux komuni: Żieda tal-enzimi epatiċi, żieda fil- gamma GT, żieda fl-AST

*Pazjent li ntgħażel b’mod randomizzat għal fergħa ta’ RT biss, ingħata TMZ + RT.

Riżultati tal-laboratorju

Ġiet osservata majelosuppressjoni (newtropenija u tromboċitopenija), li hija magħrufa bħala tossiċità li tillimita d-doża għal ħafna mis-sustanzi ċitotossiċi, inkluż TMZ. Meta l-anormalitajiet tal- laboratorju u l-avvenimenti avversi kienu kkombinati tul il-fażijiet ta’ kura konkomittanti u dik bħala monoterapija, kienu osservati anormalitajiet ta’ Grad 3 jew ta’ Grad 4, fin-newtrofili, inkluż avveinimenti newtropeniċi fi 8% tal-pazjenti. Anormalitajiet ta’ Grad 3 jew ta’ Grad 4 fit-tromboċiti, inklużi effetti tromboċitopeniċi dehru f’14 % tal-pazjenti li ngħataw TMZ.

Glijoma malinna rikorrenti jew progressiva

Fi provi kliniċi, l-aktar effetti mhux mixtieqa relatati mal-kura li seħħew b’mod komuni kienu disturbi gastrointestinali, speċifikament tqalligħ (43 %) u rimettar (36 %). Dawn ir-reazzjonijet kienu normalment ta’ Grad 1 jew 2 (0 – 5 episodji ta’ rimettar f’24 siegħa) u jew waqfu waħidhom jew kienu kkontrollati b’terapija kontra t-tqalligħ standard. Il-frekwenza ta’ tqalligħ sever u rimettar kienet 4 %.

Tabella 5 tinkludi reazzjonjiet avversi li ġew irrapportati fi provi kliniċi għall-glijoma malinna rikorrenti jew progressiva u wara t-tqegħid fis-suq ta’ TMZ.

Tabella 5. Reazzjonijiet avversi f’pazjenti bi glijoma malinna rikorrenti jew progressiva

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Rari:

Infezzjonijiet opportunistiċi, inkluż PCP

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

 

 

 

Komuni ħafna:

Newtropenija jew limfopenija (Grad 3-4),

 

tromboċitopenija (Grad 3-4)

 

 

Mhux komuni:

Panċitopenija, anemija (Grad 3-4),

 

 

lewkopenja

 

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

 

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Anoressija

 

Komuni:

Tnaqqis fil-piż

 

Disturbi fis-sistema nervuża

 

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Uġigħ ta’ ras

 

Komuni:

Ngħas, sturdament, parasteżija

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

 

 

 

 

Komuni:

Qtugħ ta’ nifs

 

Disturbi gastro-intestinali

 

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Rimettar, tqalligħ, stitikezza

 

Komuni:

Dijarea, uġigħ addominali, dispepsija

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

 

 

 

Komuni:

Raxx, ħakk, alopeċja

 

Rari ħafna:

Erythema multiforme, eritroderma,

 

 

urtikarja, eksantema

 

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Għejja

 

Komuni:

Deni, astenja, ebusija, tħossok ma tiflaħx,

 

 

uġigħ, perverżjoni tat-togħma

 

Rari ħafna:

Reazzjonijiet allerġiċi, inkluż anafilassi,

 

 

anġjoedema

Riżultati tal-laboratorju

 

Tromboċitopenija u newtropenija ta’ Grad 3 jew 4 seħħew fi 19 % u fi 17 % , rispettivament, tal- pazjenti kkurati għal glijoma malinna. Dan wassal għal rikoveru l-isptar u/jew waqfien ta’ TMZ fi 8 % u f’4 %, rispettivament. Majelosuppressjoni kienet prevedibbli (normalment fl-ewwel ftit ċikli, bin-nadir ikun bejn Jum 21 u Jum 28), u l-irkupru kien wieħed mgħaġġel, normalment fi żmien 1-2 ġimgħat. Ma ġiet osservata ebda evidenza ta’ majelosuppressjoni kumulattiva. Il-preżenza ta’

tromboċitopenija tista’ żżid ir-riskju ta’ emorraġija, u l-preżenza ta’ newtropenija jew ta’ lewkopenija tista’ żżid ir-riskju ta’ infezzjoni.

Sess

F’analiżi bil-farmakokinetiċi tal-popolazzjoni, ta’ esperjenza bi prova klinika kien hemm 101 mara u 169 raġel li għalihom, il-valuri l-aktar baxxi tan-newtrofili kienu disponibbli u 110 nisa u 174 raġel li għalihom kien disponibbli l-għadd nadir tal-plejtlits. Kien hemm rati ogħla ta’ newtropenija ta’ Grad 4 (ANC < 0.5 x 109/l), 12 % vs 5 %, u tromboċitopenija (< 20 x 109/l), 9 % vs 3 % fin-nisa vs l-irġiel fl- ewwel ċiklu tat-terapija. F’sett ta’ dejta għal glijoma rikorrenti b’400 suġġett, newtropenija ta’ Grad 4 seħħet fi 8 % tan-nisa vs 4 % tas-suġġetti rġiel u tromboċitopenija ta’ Grad 4 fi 8 % tan-nisa vs 3 % tas-suġġetti rġiel fl-ewwel ċiklu tat-terapija. Studji għal glijoma rikorrenti b’288 suġġett, newtropenija ta’ Grad 4 seħħet fi 1 % tan-nisa vs 0 % tas-suġġetti rġiel u tromboċitopenija ta’ Grad 4 fi 8 % tan- nisa vs 3 % tas-suġġetti rġiel fl-ewwel ċiklu tat-terapija.

Popolazzjoni pedjatrika

TMZ mill-ħalq ġie studjat f’pazjenti pedjatriċi (età minn 3-18-il sena) bi glijoma rikorrenti taz-zokk

ċentrali tal-moħħ jew astroċitoma rikorrenti ta’ grad għoli, f’kors fejn ingħata kuljum għal 5 ijiem kull 28 jum. Għalkemm id-dejta hija limitata, it-tolleranza fit-tfal hija mistennija li tkun l-istess bħal dik fl- adulti. Is-sigurtà ta’ TMZ fi tfal ta’ taħt it-3 snin għadha ma ġietx stabbilita.

Esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Ir-reazzjonijiet avversi serji addizzjonali li ġejjin ġew identifikati waqt esponiment wara t-tqegħid fis- suq:

Tabella 6. Sommarju ta’ każijiet irrappurtati b’temozolomide fl-isfond ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet*

Mhux komuni:

infezzjoni minn cytomegalovirus, riattivazzjoni ta’

 

infezzjoni bħal cytomegalovirus, virus tal-epatite B,

 

meningoenċefalite ħerpetika

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

 

 

 

Rari ħafna:

panċitopenija li tieħu fit-tul, anemija aplastika

Neoplażmi beninni, malinni u dawk mhux speċifikati

Rari ħafna:

sindrome majelodisplastiku (MDS - myelodysplastic

 

syndrome), mard sekondarju malinn, inkluż lewkimja

 

majelojde

Disturbi fis-sistema endokrinarja*

 

 

 

 

 

Mhux komuni:

dijabete insipidus

 

 

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Rari ħafna:

pulmonite tal-interstizju/pulmonite, fibrożi tal-

 

pulmuni, insuffiċjenza respiratorja

Disturbi fil-fwied u fil-marrara*

 

 

Komuni:

jogħlew il-livelli tal-enzimi tal-fwied

 

 

Mhux komuni:

iperbilirubinimja, kolestasi, epatite,

 

ħsara fil-fwied, insuffiċjenza fil-fwied

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Rari ħafna:

nekrolisi tossika tal-ġilda, sindrome ta’ Stevens-

 

Johnson

Inkluż każijiet b’riżultat fatali

 

 

* Frekwenzi stmati abbażi ta’ provi kliniċi relevanti.

 

 

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi ssuspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Dożi ta’ 500, 750, 1,000, u 1,250 mg/m2 (doża totali kull ċiklu matul 5 ijiem) ġew evalwati klinikament f’pazjenti. It-tossiċità ta’ limitazzjoni tad-doża kienet ematoloġika u ġiet irrapportata ma’ kwalunkwe doża iżda hija mistennija li tkun iktar serja b’dożi aktar qawwijin. Doża eċċessiva ta’ 10,000 mg (doża totali f’ċiklu wieħed, matul 5 ijiem) ittieħdet minn pazjent u r-reazzjonijiet avversi rrapportati kienu panċitopenija, deni, kollass ta’ diversi organi u mewt. Hemm rapporti ta’ pazjenti li ħadu d-doża rrakkomandata għal aktar mill-5 ijiem tat-trattament (sa 64 jum) b’effetti avversi rrapportati li jinkludu soppressjoni tal-mudullun, b’infezzjoni jew mingħajr infezzjoni, li f’xi każijiet kienu serji u fit-tul u li wasslu għall-mewt. Fil-każ ta’ doża eċċessiva, hija meħtieġa evalwazzjoni ematoloġika. Għandhom jiġu pprovduti miżuri ta’ appoġġ kif meħtieġ.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Aġenti antineoplastiċi – Sustanzi ta’ alkalizzazzjoni oħrajn, Kodiċi ATC: L01AX03

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Temozolomide huwa triazene, li fil-pH fiżjoloġiku jinbidel malajr fis-sustanza attiva monomethyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC). Huwa maħsub li ċ-ċitotossiċità ta’ monomethyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC) hija primarjament minħabba l-alkylation fil-pożizzjoni O6 ta’ guanine, b’alkylation addizzjonali li sseħħ ukoll fil-pożizzjoni N7. Ġrieħi ċitotossiċi li jiżviluppaw sussegwentement huma maħsuba li jinvolvu t-tiswija anormali tal-methyl adduct.

Effikaċja klinika u sigurtà

Glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata

Total ta’ 573 pazjent intgħażlu b’mod randomizzat sabiex jirċievu jew TMZ + RT (n=287) jew RT waħdu (n=286). Il-pazjenti fil-fergħa ta’ TMZ + RT irċevew TMZ (75 mg/m2) darba kuljum b’mod konkomittanti, sa mill-ewwel jum ta’ RT sal-aħħar jum ta’ RT għal 42 jum (sa mhux aktar minn 49 jum). Dan kien segwit b’monoterapija ta’ TMZ (150 – 200 mg/m2) f’Jiem 1 – 5 ta’ kull ċiklu ta’

28 jum sa 6 ċikli, li bdew 4 ġimgħat wara li ntemmet RT. Pazjenti fil-fergħa tal-kontroll ingħataw RT biss. Waqt it-terapija bl-RT u b’dik ikkombinata ma’ TMZ kienet meħtieġa terapija biex tilqa’ għall- pulmonite b’Pneumocystis jirovecii (PCP).

TMZ ingħata bħala terapija ta’ salvataġġ fil-fażi ta’ follow-up f’161 pazjent mill-282 (57 %) fil- fergħa b’RT waħdu, u f’62 pazjent mill-277 (22 %) fil-fergħa ta’ TMZ + RT.

Il-proporzjon tal-periklu (HR) għas-sopravivenza ġenerali kien ta’ 1.59 (95 % CI għal HR=

1.33 - 1.91) b’log rank p < 0.0001 favur il-fergħa ta’ TMZ. Il-probabilità stmata li jkun hemm sopravivenza ta’ sentejn jew aktar (26 % vs 10 %) hija ogħla għall-fergħa ta’ RT + TMZ. Iż-żieda ta’

TMZ flimkien ma’ RT, segwit b’monoterapija ta’ TMZ fil-kura ta’ pazjenti bi glioblastoma multiforme li kienet għadha kif ġiet iddijanjostikata wasslet għal titjib statistikament sinifikanti fis- sopravivenza ġenerali (OS) meta mqabbel ma’ RT waħedha (Figura 1).

Figura 1: Kurvi Kaplan-Meier għas-sopravivenza ġenerali (popolazzjoni b’intenzjoni li tiġi kkurata)

Ir-riżultati mill-prova ma kinux konsistenti fis-sottogrupp ta’ pazjenti bi status baxx ta’ prestazzjoni (WHO PS=2, n=70), fejn is-sopravivenza globali u ż-żmien sal-progressjoni tal-marda kienu simili fiż-żewġ gruppi. Madankollu, ma jidhirx li hemm xi riskji li ma jistgħux jiġu aċċettati f’dan is- sottogrupp ta’ pazjenti.

Glijoma malinna rikorrenti jew progressiva

Dejta dwar l-effikaċja klinika f’pazjenti bi glioblastoma multiforme (Status tal-prestazzjoni ta’ Karnofsky [KPS] ≥ 70), progressiva jew rikorrenti wara kirurġija u RT, kienet ibbażata fuq żewġ provi kliniċi b’TMZ orali. Waħda kienet prova mhux komparattiva f’138 pazjent (29 % irċevew kemoterapija qabel), u l-oħra kienet prova randomizzata ikkontrollata b’mod attiv ta’ TMZ vs procarbazine f’total ta’ 225 pazjent (67 % irċevew trattament qabel bil-kemoterapija bbażata fuq nitrosourea). Fiż-żewġ provi, il-punt ta’ tmiem primarju kien is-sopravivenza mingħajr progressjoni

(PFS) kif definita minn skens tal-MRI jew minn aggravar newroloġiku. Fl-istudju mhux komparattiv, il-PFS wara 6 xhur kien ta’ 19 %, is-sopravivenza mingħajr progressjoni medjana kienet ta’ 2.1 xhur, u l-medjan tas-sopravivenza totali kien ta’ 5.4 xhur. Ir-rata ta’ rispons oġġettiv (ORR) ibbażata fuq skens tal-MRI kienet ta’ 8 %.

Fil-prova randomizzata ikkontrollata b’mod attiv, il-PFS wara 6 xhur kien ferm akbar għal TMZ milli għal procarbazine (21 % vs 8 %, rispettivament – chi-square p = 0.008) bil-PFS medjan ta’ 2.89 u 1.88 xhur rispettivament (log rank p = 0.0063). Is-sopravivenza medjana kienet ta’ 7.34 u 5.66 xhur għal TMZ u procarbazine, rispettivament (log rank p = 0.33). Wara 6 xhur, il-porzjon tal-pazjenti li baqgħu ħajjin kien ferm ogħla fil-fergħa ta’ TMZ (60 %) meta mqabbel mal-fergħa ta’ procarbazine (44 %) (chi-square p = 0.019). F’pazjenti li ngħataw il-kemoterapija qabel, il-benefiċċju kien indikat f’dawk b’KPS ta’ ≥80.

Tagħrif dwar iż-żmien sakemm l-istatus newroloġiku mar għall-agħar iffavorixxa TMZ fuq procarbazine, kif għamel it-tagħrif dwar iż-żmien meta l-istatus ta’ prestazzjoni mar għall-agħar (tnaqqis għal KPS ta’ < 70 jew tnaqqis b’mill-inqas 30 punt) Iż-żminijiet medjani għall-progressjoni f’dawn il-punti ta’ tmiem varja minn 0.7 sa 2.1 xhur aktar għal TMZ milli għal procarbazine (log rank p = < 0.01 sa 0.03).

Astroċitoma anaplastika rikorrenti

Fi prova b’iktar minn ċentru wieħed, prospettiva ta’ fażi II li evalwat is-sigurtà u l-effikaċja ta’ TMZ orali fit-trattament ta’ pazjenti b’astroċitoma anaplastika wara l-ewwel rikaduta, wara 6 xhur il-PFS kien ta’ 46 %. Il-PFS medjan kien ta’ 5.4 xhur. Il-medjan tas-sopravivenza totali kien ta’ 14.6 xhur. Ir-rata ta’ rispons, ibbażata fuq il-valutazzjoni tal-reviżur ċentrali, kienet ta’ 35 % (13 CR u 43 PR) għall-popolazzjoni b’intenzjoni li tiġi kkurata (ITT) n=162. Fi 43 pazjent, ġie rrapportat mard stabbli.

Is-sopravivenza mingħajr episodji wara 6 xhur għall-popolazzjoni ITT kienet ta’ 44 % b’medjan ta’ sopravivenza mingħajr episodji ta’ 4.6 xhur, li kien simili għar-riżultati tas-sopravivenza mingħajr progressjoni. Għall-popolazzjoni eliġibbli għall-istoloġija, ir-riżultati tal-effikaċja kienu simili. Li jintlaħaq rispons oġġettiv radjuloġiku jew li jinżamm l-istatus mingħajr progressjoni, kien assoċjat ħafna ma’ kemm inżammet jew tjiebet il-kwalità tal-ħajja.

Popolazzjoni pedjatrika

TMZ orali kien studjat f’pazjenti pedjatriċi (età 3-18-il sena) bi glijoma rikorrenti taz-zokk ċentrali tal-moħħ jew b’astroċitoma rikorrenti ta’ grad għoli, f’kors mogħti kuljum għal 5 ijiem kull 28 jum. It-tolleranza għal TMZ hija simili għal dik tal-adulti.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

TMZ huwa idrolizzat b’mod spontanju fil-pH fiżjoloġika għall-ispeċi attiva, 3-methyl-(triazen-1- yl)imidazole-4-carboxamide (MTIC). MTIC huwa idrolizzat b’mod spontanju għal 5-amino- imidazole-4-carboxamide (AIC), intermedju magħruf fil-bijosintesi ta’ purine u aċidi nuklejiċi u għal

methylhydrazine, li huwa maħsub li huwa l-ispeċi attiv li jagħmel l-alkalizzazzjoni. Iċ-ċitotossiċità ta’ MTIC hija maħsuba li ġejja primarjament mill-alkalizzazzjoni tad-DNA, l-aktar fil-pożizzjonijiet O6 u N7 ta’ guanine. Fir-rigward tal-AUC ta’ TMZ, l-esponiment għal MTIC u AIC huwa 2.4 % u 23 %, rispettivament. In vivo it-t1/2 ta’ MTIC kien simili għal dak ta’ TMZ, 1.8 siegħa.

Assorbiment

Wara l-għoti orali lil pazjenti adulti, TMZ jiġi assorbit malajr, bl-ogħla konċentrazzjonijiet jintlaħqu anki 20 minuta wara li jkun ingħata (ħin medju bejn 0.5 u 1.5 sigħat). Wara li jingħata mill-ħalq,

TMZ tikkettat b’14C, il-medja tal-ammont ta’ 14C fl-ippurgar aktar minn 7 ijiem wara d-doża kienet 0.8% li tindika assorbiment komplet.

Distribuzzjoni

TMZ juri li jeħel b’mod ħafif mal-proteini (10% sa 20%), u għalhekk mhux mistenni li jinteraġixxi ma’ sustanzi li jeħlu ħafna mal-proteini.

Studji PET fil-bniedem u dejta ta’ qabel l-użu kliniku jindikaw li TMZ jaqsam malajr mill-barriera ta’ bejn id-demm u l-moħħ u jinstab fis-CSF. Il-fatt li jippenetra fis-CSF ġie kkonfermat f’pazjent wieħed; l-esponiment għal CSF fuq il-bażi tal-AUC ta’ TMZ kien ta’ madwar 30 % ta’ dak fil- plażma, li huwa konsistenti mad-dejta mill-annimali.

Eliminazzjoni

Il-half-life (t1/2) fil-plażma huwa ta’ madwar 1.8 sigħat. Il-mod ewlieni tal-eliminazzjoni ta’ 14C huwa dak renali. Wara għoti orali, madwar 5 % sa 10 % tad-doża tiġi rkuprata mhux mibdula mill-awrina fi

żmien 24 siegħa, u l-bqija tiġi eliminata bħala aċidu temozolomide, 5-aminoimidazole-4-carboxamide (AIC) jew metaboliti polari mhux identifikati.

Il-konċentrazzjonijiet tal-plażma jiżdiedu b’mod relatat mad-doża. It-tneħħija mill-plażma, il-volum tad-distribuzzjoni u l-half-life huma indipendenti mid-doża.

Popolazzjonijiet speċjali

Analiżi tal-farmakokinetiċi ta’ TMZ ibbażata fuq il-popolazzjoni uriet li t-tneħħija mill-plażma ta’

TMZ kienet indipendenti mill-età, funzjoni tal-kliewi jew l-użu tat-tabakk. Fi studju farmakokinetiku separat, il-profili farmakokinetiċi tal-plażma f’pazjenti b’indeboliment ħafif sa moderat tal-fwied kienu jixbhu lil dawk osservati f’pazjenti b’funzjoni tal-fwied normali.

Pazjenti pedjatriċi kellhom AUC ogħla minn dak ta’ pazjenti adulti; madankollu, id-doża massima ttollerata (MTD) kienet ta’ 1,000 mg/m2 kull ċiklu kemm fit-tfal kif ukoll fl-adulti.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Saru studji dwar it-tossiċità fuq ċiklu wieħed (dożaġġ ta’ 5 ijiem, 23 jum mingħajr trattament), 3- u 6-

ċikli fuq il-firien u l-klieb. Il-miri primarji tat-tossiċità nkludew il-mudullun, is-sistema limforettikulari, it-testikoli u l-apparat gastro-intestinali u, f’dożi aktar qawwija, li kienu letali għal

60 % sa 100 % tal-firien u l-klieb ittestjati, seħħet deġenerazzjoni tar-retina. Kien hemm evidenza li l- biċċa l-kbira tat-tossiċità kienet riversibbli, ħlief f’episodji avversi fis-sistema riproduttiva tal-irġiel u fid-deġenerazzjoni tar-retina. Madankollu, minħabba li d-dożi implikati fid-deġenerazzjoni tar-retina kienu fil-medda tad-doża li tikkaġuna l-mewt, u l-ebda effett komparabbli ma kien osservat fi studji kliniċi, din is-sejba ma tqisitx li għandha rilevanza klinika.

TMZ huwa sustanza alkylating embrijotossika, teratoġenika, u ġenotossika. TMZ huwa aktar tossiku għall-firien u għall-klieb milli għall-bnedmin, u d-doża klinika tqarreb lejn id-doża minima li tikkaġuna l-mewt fil-firien u fil-klieb. It-tnaqqis fil-lewkoċiti u fil-plejtlets relatat mad-doża jidher li huwa indikatur sensittiv tat-tossiċità. Varjetà ta’ neoplażmi, li jinkudu karċinomi mammarji,

keratokantoma tal-ġilda u basal cell adenoma kienu osservati fi studju ta’ 6 ċikli fuq il-firien, filwaqt li l-ebda tumur jew tibdil pre-neoplastiku ma kien evidenti fi studji fuq il-klieb. Il-firien jidhru li huma partikolarment sensittivi għall-effetti onkoġeniċi ta’ TMZ, bl-ewwel tumuri jseħħu fi żmien 3 xhur mid-dożaġġ tal-bidu. Il-perijodu ta’ latency huwa qasir ħafna, anke għal sustanzi ta’ alkalizzazzjoni.

Ir-riżultati ta’ testijiet ta’ aberrazzjoni tal-kromożomi tal-Ames/salmonella u l-Limfoċit tad-Demm Periferali Uman (HPBL) urew rispons pożittiv għall-mutaġeniċità.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Kontenut tal-kapsula

Anhydrous lactose

Colloidal anhydrous silica

Sodium starch glycolate tip A

Tartaric acid

Stearic acid

Qoxra tal-kapsula

Gelatin

Titanium dioxide (E 171)

Yellow iron oxide (E 172)

Indigo carmine (E 132)

Ilma

Linka tal-istampar

Shellac

Black iron oxide (E 172)

Potassium hydroxide

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

sentejn.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Flixkun

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 25°C. Aħżen fil-pakkett oriġinali.

Żomm il-flixkien magħluqin sewwa sabiex tilqa’ mill-umdità.

Qartas

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 25°C.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Flixkun

Fliexken tal-ħġieġ kulur ambra ta’ Tip III b’tapp tal-polypropylene li ma jinfetaħx mit-tfal u li fihom 5 jew 20 kapsula iebsa.

Il-fliexken fihom pawċ għal dessikant. Il-kartuna fiha flixkun wieħed.

Qartas

Qartas tal-poliester/aluminju/polietilene (PET/alu/PE). Kull qartas fih 1 kapsula iebsa.

Daqs tal-pakkett ta’ 5 jew 20 kapsula iebsa ssiġillati individwalment fi qratas.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Il-kapsuli m’għandhomx jinfetħu. Jekk il-kapsula jiġrilha l-ħsara, il-kuntatt tal-kontenut tat-trab mal- ġilda, mal-membrani mukużi jew mal-għajnejn għandu jiġi evitat. Jekk Temozolomide Sandoz jiġi f’kuntatt mal-ġilda jew mal-mukoża, għandu jitlaħlaħ mill-ewwel u bir-reqqa bis-sapun u bl-ilma.

Il-pazjenti għandhom jingħataw il-parir parir bex iżommu l-kapsuli fejn ma jidhrux u ma jintlaħqux mit-tfal, preferibbilment f’armarju maqful. Inġestjoni aċċidentali tista’ tkun letali għat-tfal.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Sandoz GmbH

Biochemiestraße 10

A-6250 Kundl

L-Awstrija

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/10/617/001

EU/1/10/617/002

EU/1/10/617/025

EU/1/10/617/026

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 15 ta’ Marzu 2010

Data tal-aħħar tiġdid: 19 ta’ Novembru 2014

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

{JJ/XX/SSSS}

Informazzjoni ddettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Temozolomide Sandoz 20 mg kapsuli ibsin.

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kapsula iebsa fiha 20 mg ta’ temozolomide.

Eċċipjent b’effett magħruf:

Kull kapsula iebsa fiha 14.6 mg ta’ anhydrous lactose.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Kapsula iebsa (kapsula).

Il-kapsuli ibsin għandhom il-parti prinċipali kulur abjad, b’għatu kulur isfar, u huma ttimbrati b’inka sewda. L-għatu huwa ttimbrat b’“TMZ”. Il-parti prinċipali hija ttimbrata b’“20”.

Kull kapsula iebsa hija twila madwar 11.4 mm.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Temozolomide Sandoz huwa indikat għall-kura ta’:

-pazjenti adulti bi glioblastoma multiforme li tkun għada kemm ġiet iddijanjostikata flimkien ma’ radjuterapija (RT) u wara bħala monoterapija,

-tfal b’età minn tliet snin ‘il fuq, adoloxxenti u pazjenti adulti bi glijoma malinna, bħal glioblastoma multiforme jew astroċitoma anaplastika, li jerġgħu jirkadu jew li jkollhom avvanz tal-marda wara terapija ta’ livell normali.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Temozolomide Sandoz għandu jiġi preskritt biss minn tobba b’esperjenza fil-kura onkologika ta’ tumuri tal-moħħ.

Kura anti-emetika tista’ tingħata (ara sezzjoni 4.4).

Pożoloġija

Pazjenti adulti li jkunu għadhom kif ġew iddijanjostikati bi glioblastoma multiforme

Temozolomide Sandoz jingħata flimkien ma’ radjuterapija fokali (fażi konkomittanti) segwit b’mhux aktar minn 6 cikli ta’ monoterapija ta’ temozolomide (TMZ) (fażi ta’ monoterapija).

Fażi konkomittanti

TMZ jingħata b’mod orali b’doża ta’ 75 mg/m2 kuljum għal 42 jum flimkien ma’ radjuterapija fokali (60 Gy mogħtija fi 30 frazzjoni) Mhux irrakkomandat li jitnaqqsu d-dożi, iżda ttardjar jew waqfien tal-għoti ta’ TMZ għandu jiġi deċiż kull ġimgħa skont kriterji ta’ tossiċità ematoloġika u dik mhux ematoloġika. L-għoti ta’ TMZ jista’ jitkompla tul il-perijodu ta’ 42 jum meta jkunu qed jingħataw flimkien (sa 49 jum) jekk jintlaħqu l-kundizzjonijiet kollha li ġejjin:

-għadd assolut tan-newtrofili (ANC) ≥ 1.5 x 109/l

-għadd tat-tromboċiti ≥ 100 x 109/l

-tossiċità mhux ematoloġika ta’ kriterju komuni tat-tossiċità (CTC) ta’ ≤ Grad 1 (ħlief għal alopeċja, tqalligħ u rimettar).

Waqt il-kura, l-għadd komplet tad-demm għandu jinkiseb kull ġimgħa. L-għoti ta’ TMZ għandu jitwaqqaf temporanjament jew għal kollox waqt il-fażi meta jkunu qed jingħataw flimkien skont il- kriterji ta’ tossiċità ematoloġika u mhux ematoloġika kif jidher fit-Tabella 1

Tabella 1. Interruzzjoni jew twaqqif tad-dożaġġ tat-TMZ meta r-radjuterapija tingħata fl-istess ħin ma’ TMZ

Tossiċità

Interruzzjoni ta’ TMZa

Twaqqif ta’ TMZ

Għadd assolut ta’ newtrofili

≥ 0.5 u < 1.5 x 109/l

< 0.5 x 109/l

Għadd ta’ tromboċiti

≥ 10 u < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

Tossiċità mhux ematoloġika ta’

 

 

CTC (ħlief għal alopeċja, tqalligħ u

CTC Grad 2

CTC Grad 3 jew 4

rimettar)

 

 

a:Il-kura b’TMZ mogħti b’mod konkomittanti tista’ titkompla meta jiġu sodisfatti dawn il-kondizzjonijiet kollha li ġejjin: għadd assolut tan-newtrofili ≥ 1.5 x 109/l; għadd tat-tromboċiti ≥ 100 x 109/l; tossiċità mhux ematoloġika ta’ CTC ta’ ≤ Grad 1 (ħlief għal alopeċja, tqalligħ, rimettar).

Fażi ta’ monoterapija

Erba’ ġimgħat wara li tintemm il-fażi konkomittanti ta’ TMZ + RT, TMZ jibqa’ jingħata sa 6 ċikli ta’ kura ta’ monoterapija. Id-doża f’Ċiklu 1 (monoterapija) hija 150 mg/m2 darba kuljum għal 5 ijiem segwiti minn 23 jum mingħajr kura. Fil-bidu ta’ Ċiklu 2, id-doża tiżdied għal 200 mg/m2 jekk it- tossiċità mhux ematoloġika ta’ CTC għal Ċiklu 1 tkun Grad ≤ 2 (ħlief għal alopeċja, tqalligħ u rimettar), jekk l-għadd assolut tan-newtrofili (ANC) jkun ≥ 1.5 x 109/l, u l-għadd tat-tromboċiti jkun ≥ 100 x 109/l. Jekk id-doża ma tkunx ġiet miżjuda f’Ċiklu 2, m’għandux ikun hemm żieda fid-doża fiċ-ċikli sussegwenti. Ladarba d-doża tkun ġiet miżjuda, tinżamm għal 200 mg/m2 kuljum fl-ewwel 5 ijiem ta’ kull ċiklu li jkun imiss ħlief jekk isseħħ tossiċità. It-tnaqqis u t-twaqqif tad-dożi waqt il-fażi ta’ monoterapija għandhom jiġu applikati skont it-Tabelli 2 u 3.

Waqt il-kura, l-għadd komplet tad-demm għandu jinkiseb f’Jum 22 (21 jum wara l-ewwel doża ta’ TMZ). Id-doża għandha titnaqqas jew l-għoti jitwaqqaf skont it-Tabella 3.

Tabella 2. Il-livelli tad-doża ta’ TMZ għall-kura bħala monoterapija

Livell tad-doża

Doża ta’ TMZ

 

Rimarki

 

 

(mg/m2/jum)

 

 

 

- 1

Tnaqqis għal tossiċità li kienet seħħet qabel

 

Doża waqt Ċiklu 1

 

 

Dożi waqt Ċikli 2-6 jekk ma jkunx hemm tossiċità

 

 

Tabella 3. Tnaqqis jew twaqqif tad-doża ta’ TMZ waqt kura ta’ monoterapija

Tossiċità

Naqqas TMZ

Waqqaf TMZ

 

 

b’livell ta’ doża 1a

 

 

Għadd assolut ta’ newtrofili

< 1.0 x 109/l

Ara nota ta’ qiegħ il-paġna b

 

Għadd ta’ tromboċiti

< 50 x 109/l

Ara nota ta’ qiegħ il-paġna b

 

Tossiċità mhux ematoloġika ta’

 

CTC Grad 4b

CTC (ħlief għal alopeċja, tqalligħ

CTC Grad 3

urimettar)

a:Il-livelli tad-doża ta’ TMZ huma elenkati fit-Tabella 2.

b:TMZ għandu jitwaqqaf jekk:

livell tad-doża -1 (100 mg/m2) xorta waħda jirriżulta f’tossiċità mhux aċċettabbli

l-istess tossiċità mhux ematoloġika ta’ Grad 3 (ħlief għal alopeċja, tqalligħ, rimettar) terġa’ sseħħ wara tnaqqis fid-doża.

Pazjenti adulti u pedjatriċi minn 3 snin ’il fuq bi glijoma malinna rikorrenti jew progressiva

Ċiklu ta’ kura huwa magħmul minn 28 jum. F’pazjenti li qabel ma kinux ikkurati bil-kimoterapija,

TMZ jittieħed mill-ħalq f’doża ta’ 200 mg/m2 darba kuljum għall-ewwel 5 ijiem, segwiti minn 23 jum ta’ interruzzjoni mill-kura (total ta’ 28 jum). F’pazjenti li qabel kienu qegħdin jiġu kkurati bil- kimoterapija, id-doża tal-bidu hija 150 mg/m2 darba kuljum, li tiżdied fit-tieni ċiklu għal 200 mg/m2 kuljum, għal 5 ijiem jekk ma jkunx hemm tossiċità ematoloġika (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjonijiet speċjali

Popolazzjoni pedjatrika

F’pazjenti ta’ 3 snin jew aktar, TMZ jintuża biss f’każ ta’ glijoma malinna rikorrenti jew progressiva.

L-esperjenza f’dawn it-tfal hija limitata ħafna (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1). Is-sigurtà u l-effikaċja ta’

TMZ fit-tfal ta’ taħt it-3 snin ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli.

Pazjenti b’indeboliment epatiku jew renali

Il-farmakokinetiċi ta’ TMZ kienu komparabbli f'pazjenti b’funzjoni epatika normali u f’dawk b’indeboliment epatiku ħafif jew moderat. M’hemmx dejta disponibbli dwar l-għoti ta’ TMZ f’pazjenti b’indeboliment epatiku serju (Child’s Class C) jew b’indeboliment renali. Fuq il-bażi tal- karatteristiċi farmakokinetiċi ta’ TMZ, mhuwiex probabbli li jkun meħtieġ tnaqqis fid-doża għal pazjenti b’indeboliment epatiku serju jew bi kwalunkwe grad ta’ indeboliment renali. Madankollu, għandha tintuża l-kawtela meta TMZ jingħata f’dawn il-pazjenti.

Pazjenti anzjani

Fuq il-bażi ta’ analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni f’pazjenti ta’ età bejn 19-78 sena, l- eliminazzjoni ta’ TMZ mhijiex affettwata mill-età. Madankollu, jidher li pazjenti anzjani (> 70 sena) għandhom riskju akbar li jkollhom newtropenija u tromboċitopenija (ara sezzjoni 4.4).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Temozolomide Sandoz kapsuli ibsin għandhom jittieħdu meta wieħed ikun fi stat sajjem.

Il-kapsuli għandhom jinbelgħu sħaħ ma’ tazza ilma u m’għandhomx jinfetħu jew jiġu magħmudin.

Jekk iseħħ rimettar wara l-għoti tad-doża, it-tieni doża m’għandhiex tingħata dakinhar.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieħed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

Sensittività eċċessiva għal dacarbazine (DTIC).

Majelosoppressjoni severa (ara sezzjoni 4.4).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Infezzjonijiet opportunistiċi u riattivazzjoni tal-infezzjonijiet

Infezzjonijiet opportunistiċi (bħal pnewmonja Pneumocystis jirovecii) u riattivazzjoni tal- infezzjonijiet (bħall-HBV, CMV) ġew osservati matul il-kura b’TMZ (ara sezzjoni 4.8).

Meningoenċefalite ħerpetika

F’każijiet ta’ wara t-tqegħid fis-suq, kienet osservata meningoenċefalite ħerpetika (inklużi każijiet fatali) f’pazjenti li kienu qed jingħataw TMZ f’kombinazzjoni ma’ radjuterapija, inklużi każijiet ta’ għoti konkomitanti ta’ sterojdi.

Pnewmonja bi Pneumocystis jirovecii

Intwera li pazjenti li ngħataw TMZ flimkien ma’ RT fi prova pilota għall-iskeda mtawwla ta’ 42 jum kellhom riskju partikolari li taqbadhom pulmonite b’Pneumocystis jirovecii (PCP). Għalhekk, hija meħtieġa profilassi kontra PCP għall-pazjenti kollha li jkunu qegħdin jirċievu TMZ flimkien ma’ RT għall-kors ta’ 42 jum (b’massimu ta’ 49 jum) irripsettivament mill-għadd tal-limfoċiti. Jekk isseħħ limfopenija, huma għandhom jibqgħu għaddejin bil-profilassi sakemm jirkupraw mil-limfopenija għal grad ≤ 1.

Jista’ jkun hemm aktar każijiet ta’ PCP meta TMZ jingħata għal kors ta’ dożaġġ itwal. Madankollu, il-pazjenti kollha li jirċievu TMZ, l-aktar dawk li jkunu qed jirċievu sterojdi, għandhom jinżammu taħt osservazzjoni mill-qrib għall-iżvilupp ta’ PCP, ikun xi jkun il-kors. Każijiet ta’ insuffiċjenza respiratorja fatali kienu rrappurtati f’pazjenti li jużaw TMZ, speċjalment flimkien ma’ dexamethasone jew sterojdi oħrajn.

HBV

Ġiet irrapportata epatite minħabba riattivazzjoni tal-virus tal-epatite B (HBV), li f’xi każijiet irriżultat f’mewt. Qabel ma tinbeda l-kura f’pazjenti b’seroloġija tal-epatite B pożittiva (inklużi dawk b’marda attiva) għandhom jiġu kkonsultati esperti fil-mard tal-fwied. Waqt il-kura l-pazjenti għandhom jiġu ssorveljati u ġestiti b’mod xieraq.

Tossiċità fil-fwied

Ħsara fil-fwied, li tinkludi insuffiċjenza fatali tal-fwied, kienet irrappurtata f’pazjenti kkurati b’TMZ (ara sezzjoni 4.8). Testijiet tal-funzjoni tal-fwied fil-linja bażi għandhom isiru qabel il-bidu tal-kura. Jekk dawn ma jkunux normali, it-tobba għandhom jistmaw il-benefiċċju u r-riskju qabel ma jibdew temozolomide, inkluża l-possibbiltà ta’ insuffiċjenza fatali tal-fwied. Għall-pazjenti fuq ċiklu ta’ kura ta’ 42 jum it-testijiet tal-funzjoni tal-fwied għandhom jiġu ripetuti f’nofs dan iċ-ċiklu. Għall-pazjenti kollha, it-testijiet tal-funzjoni tal-fwied għandhom jiġu ċċekkjati wara kull ċiklu ta’ kura. Għall- pazjenti b’anormalitajiet sinifikanti fil-funzjoni tal-fwied, it-tobba għandhom jistmaw il-benefiċċju u r-riskju li jkomplu l-kura. Tossiċità fil-fwied tista’ sseħħ diversi ġimgħat jew aktar wara l-aħħar kura b’temozolomide.

Tumuri malinni

Każijiet tas-sindromu majelodisplastiku u tumuri malinni sekondarji, inkluż lewkimja majelojde ġew irrapportati b’mod rari ħafna (ara sezzjoni 4.8).

Kura kontra t-tqalligħ

Dardir u rimettar huma assoċjati b’mod komuni ħafna ma’ TMZ.

Kura kontra t-tqalligħ tista’ tingħata qabel jew wara li jingħataTMZ.

Pazjenti adulti li jkunu għadhom kif ġew iddijanjostikati bi glioblastoma multiforme

Kura biex tilqa’ għat-tqalligħ hija rakkomandata qabel l-ewwel doża tal-fażi konkomittanti u hija rrakkomandata ħafna waqt il-fażi ta’ monoterapija.

Pazjenti bi glijoma malinna rikorrenti jew progressiva

Pazjenti li fiċ-ċikli ta’ kura preċedenti, esperjenzaw rimettar qawwi (Grad 3 jew 4) jista’ jkollhom bżonn ta’ kura kontra t-tqalligħ.

Parametri tal-laboratorju

Pazjenti kkurati b’TMZ jista’ jkollhom majelosoppressjoni, inkluż panċitopenija għal tul ta’ żmien, li tista’ twassal għal anemija aplastika, li f’xi każijiet kellha riżultat fatali. F’xi każijiet, esponiment fl- istess ħin għal prodotti mediċinali assoċjati ma’ anemija aplastika, inkluż carbamazepine, phenytoin, u sulfamethoxazole/trimethoprim, jikkumplika l-valutazzjoni. Qabel id-dożaġġ, għandhom jintlaħqu dawn il-parametri tal-laboratorju li ġejjin: ANC ≥ 1.5 x 109/l u għadd tal-plejtlets ≥ 100 x 109/l.

Għadd komplet tad-demm għandu jinkiseb fit-22 jum (21 jum wara l-ewwel doża) jew sa 48 siegħa minn dak il-jum, u kull ġimgħa sakemm l-ANC ikun > 1.5 x 109/l u l-għadd tal-plejtlets ikun

> 100 x 109/l. Jekk l-ANC jaqa’ għal < 1.0 x 109/l jew l-għadd tal-plejtlets ikun < 50 x 109/l waqt xi

ċiklu, iċ-ċiklu li jkun imiss għandu jitnaqqas b’livell wieħed tad-doża (ara sezzjoni 4.2). Il-livelli tad- dożi jinkludu 100 mg/m2, 150 mg/m2, u 200 mg/m2. L-inqas doża rakkomandata hija ta’ 100 mg/m2.

Popolazzjoni pedjatrika

M’hemmx esperjenza klinika bl-użu ta’ TMZ fi tfal iżgħar minn 3 snin. L-esperjenza fi tfal akbar u fl- adoloxxenti hija limitata ħafna (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.1).

Pazjenti anzjani (> 70 sena)

Pazjenti anzjani jidhru li huma f'riskju akbar li jkollhom newtropenija u tromboċitopenija, meta mqabbla ma’ pazjenti iżgħar fl-età. Għalhekk, għandha tingħata attenzjoni speċjali meta TMZ jingħata lil pazjenti anzjani.

Pazjenti rġiel

Irġiel li jkunu qegħdin jiġu ttrattati b’TMZ huma rrakkomandati biex ma jkollhomx tfal sa 6 xhur wara li jkunu rċievew l-aħħar doża u biex jieħdu parir dwar il-krijokonservazzjoni tal-isperma qabel il-kura (ara sezzjoni 4.6).

Lactose

Dan il-prodott mediċinali fih lactose. Pazjenti li għandhom problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-galactose, nuqqas ta’ Lapp lactase jew assorbiment ħażin ta’ glucose-galactose m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Fi studju separat ta’ Fażi I, l-għoti ta’ TMZ ma’ ranitidine ma wassalx għal tibdil fl-ammont ta’ assorbiment ta’ temozolomide jew fl-esponiment għall-metabolit attiv tiegħu monomethyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC).

L-għoti ta’ TMZ mal-ikel irriżulta fi tnaqqis ta’ 33 % fis-Cmax u fi tnaqqis ta’ 9 % fl-erja taħt il-kurva (AUC).

Billi ma jistax ikun eskluż li t-tibdil f’Cmax huwa klinikament sinifikanti, Temozolomide Sandoz għandu jittieħed mhux mal-ikel.

Fuq il-bażi tal-analiżi tal-farmakokinetika tal-popolazzjoni fi provi ta’ fażi II, l-għoti flimkien ta’ dexamethasone, prochlorperazine, phenytoin, carbamazepine, ondansetron, antagonisti tar-riċettur ta’ H2, jew phenobarbital ma biddilx l-eliminazzjoni ta’ Ta’ TMZ. L-għoti flimkien ma’ valproic acid kien assoċjat ma’ tnaqqis żgħir iżda statistikament rilevanti fl-eliminazzjoni ta’ TMZ.

Ma sar l-ebda studju biex jistabbilixxi l-effett ta’ TMZ fuq il-metaboliżmu jew l-eliminazzjoni ta’ prodotti mediċinali oħrajn. Madankollu, billi TMZ ma jgħaddix minn metabolizmu tal-fwied u ma tantx jeħel mal-proteini, mhuwiex probabbli li jaffettwa l-farmakokinetiċi ta’ prodotti mediċinali oħrajn (ara sezzjoni 5.2).

L-użu ta’ TMZ flimkien ma’ sustanzi majelosoppressivi oħrajn jista’ jżid il-possibbiltà ta’ majelosoppressjoni.

Popolazzjoni pedjatrika

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss f’adulti.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx dejta dwar nisa tqal. Fi studji ta’ qabel l-użu kliniku fuq firien u fniek li kienu qed jirċievu 150 mg/m2 TMZ, kienu murija teratoġeniċità u/jew tal-effett tossiku fuq il-fetu (ara sezzjoni 5.3). Temozolomide Sandoz m’għandux jingħataw lil nisa tqal. Jekk l-użu waqt it-tqala jkun ikkunsidrat, il- pazjenta għandha tiġi infurmata dwar ir-riskju potenzjali għall-fetu.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk TMZ jiġix eliminat fil-ħalib tas-sider tal-bniedem; għaldaqstant, it-treddigħ għandu jitwaqqaf meta jkun hemm l-għoti tal-kura b’TMZ.

Nisa f’età li jista’ jkollhom it-tfal

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jingħataw parir biex jużaw kontraċettiv effettiv biex jevitaw it- tqala waqt li jkunu qed jieħdu TMZ.

Fertilità tar-raġel

TMZ jista’ jkollu effetti ġenotossiċi. Għalhekk, irġiel li jkunu qegħdin jiġu kkurati għandhom jingħataw il-parir li ma jkollhomx tfal sa 6 xhur wara l-aħħar doża, u biex jieħdu parir dwar il- krijokonservazzjoni tal-isperma qabel il-kura minħabba l-possibbiltà ta’ infertilità irriversibbli minħabba l-kura b’TMZ.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

TMZ għandu effett żgħir fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni minħabba għeja u ngħas (ara sezzjoni 4.8).

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Esperjenza ta’ provi kliniċi

F’pazjenti kkurati b’TMZ, kemm ikkombinat ma’ RT, kif ukoll bħala monoterapija wara RT għal glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata, jew bħala monoterapija f’pazjenti bi glijoma rikorrenti jew progressiva, ir-reazzjonijiet avversi komuni ħani ħafna rrapportati kienu simili: tqalligħ, rimettar, stitikezza, anoressija, uġigħ ta’ ras u għejja. Konvulżjonijiet kienu rrapportati b’mod komuni ħafna f’pazjenti bi glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet ddijanjostikata, li kienu qed jirċievu monoterapija, u raxx kien irrapportat b’mod komuni ħafna f’pazjenti bi glioblastoma multiforme li kienet għadha kif ġiet iddijanjostikata li kienu qed jirċievu TMZ flimkien ma’ RT kif ukoll bħala monoterapija, u b’mod komuni fi glijoma rikorrenti. Il-biċċa l-kbira tar-reazzjonijiet emetoloġiċi avversi ġew irrapportati b’mod komuni jew komuni ħafna fiż-żewġ indikazzjonijiet

(Tabelli 4 u 5); il-frekwenza tas-sejbiet tal-laboratorju ta’ grad 3-4 ta’ grad 3-4 tidher wara kull tabella.

Fit-tabelli, l-effetti mhux mixtieqa huma klassifikati skont is-Sistema tal-Klassifika tal-Organi u l- frekwenza. Il-gruppi tal-frekwenza huma mqassma skont il-konvenzjoni li ġejja:

Komuni ħafna (≥ 1/10); Komuni (≥ 1/100 sa < 1/10); Mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100); Rari (≥1/10,000 sa <1/1,000); Rari ħafna (<1/10,000).

F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata

It-Tabella 4 turi effetti avversi li ħarġu mal-kura f’pazjenti li jkunu għadhom kif ġew iddijanjostikati bi glioblastoma multiforme waqt il-fażijiet ta’ terapija konkomittanti u monoterapija.

Tabella 4. Episodji li joħorġu wara l-kura matul fażijiet ta’ kura konkomittanti u monoterapija f’pazjenti li jkunu għadhom kif ġew dijanjostikati bi glioblastoma multiforme

 

Sistema tal-

TMZ + RT konkomittanti

Monoterapija b’TMZ

 

klassifika tal-organi

n=288*

n=224

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

 

 

Komuni:

Infezzjoni, Herpes simplex,

Infezzjoni, kandidijażi orali

 

 

infezzjoni fil-ġerħa, farinġite,

 

 

 

kandidijażi fil-ħalq

 

 

Mhux komuni:

 

Herpes simplex, ħerpes zoster,

 

 

 

sintomi bħal tal-influwenza

 

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

 

 

 

 

 

 

Komuni:

Newtropenija, tromboċitopenija,

Newtropenija bid-deni,

 

 

limfopenija, lewkopenja

tromboċitopenija, anemija,

 

 

 

lewkopenja

 

Mhux komuni:

Newtropenija bid-deni, anemija

Limfopenija, petekje

 

Disturbi fis-sistema endokrinarja

 

 

 

 

 

 

Mhux komuni:

Cushingoid

Cushingoid

 

Disturbi fil-metabolitiżmu u n-nutrizzjoni

 

 

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Anoressija

Anoressija

 

Komuni:

Ipergliċemija, tnaqqis fil-piż

Tnaqqis fil-piż

 

Mhux komuni:

Ipokalimja, żieda ta’ alkaline

Ipergliċemija, żieda fil-piż

 

 

phosphatase, żieda fil-piż

 

 

Disturbi psikjatriċi

 

 

 

 

 

 

 

Komuni:

Ansjetà, burdati emozzjonali,

Ansjetà, dipressjoni, burdati

 

 

nuqqas ta’ rqad

emozjonali, nuqqas ta’ rqad

 

Mhux komuni:

Aġitazzjoni, apatija, disturbi fl-

Alluċinazzjoni, amnesija

 

 

imġiba, dipressjoni, alluċinazzjoni

 

 

Disturbi fis-sistema nervuża

 

 

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Uġigħ ta’ ras

Konvulsjonijiet, uġigħ ta’ ras

 

Komuni:

Konvulżjonijiet, tnaqqis fil-livell

Emipareżi, afażija, telf tal- bilanċ,

 

 

ta’ għarfien, ngħas, afażja, telf tal-

ngħas, konfużjoni, sturdament,

 

 

ekwilibriju, sturdament,

indeboliment tal-memorja,

 

 

konfużjoni, indeboliment tal-

indeboliment tal-konċentrazzjoni,

 

 

memorja, indeboliment tal-

disfażja, disturbi newroloġiċi

 

 

konċentrazzjoni, newropatija,

(NOS), newropatija, newropatija

 

 

parasteżija, disturb fid-diskors,

periferali, parasteżija, disturb fid-

 

 

 

 

rogħda

diskors, rogħda

Mhux komuni:

Status epilepticus, disturbi

Emipleġja, atassja, koordinament

 

ekstrapiramidali, emipareżi,

anormali, mixja mhux normali,

 

atassja, għarfien imxekkel,

iperesteżija, disturb sensorjali

 

disfażja, mixja mhux normali,

 

 

iperesteżija, ipoesteżija, disturbi

 

 

newroloġiċi (NOS), newropatija

 

 

periferali

 

Disturbi fl-għajnejn

 

 

 

 

 

Komuni:

Vista mċajpra

Difett fil-kamp viżiv, vista

 

 

mċajpra, diplopja

Mhux komuni:

Emjanopja, il-vista ma tibqax

Il-vista ma tibqax ċara, uġigħ fl-

 

ċara, disturbi viżivi, difett fil-

għajnejn, għajnejn xotti

 

kamp viżiv, uġigħ fl-għajnejn

 

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema labirintika

 

 

 

 

Komuni:

Indeboliment fis-smigħ

Indeboliment fis-smigħ, tisfir fil-

 

 

widnejn

Mhux komuni:

Otitis media, tisfir fil-widnejn,

Truxija, vertigo, uġigħ fil-widnejn

 

iperakużi, uġigħ fil-widnejn

 

Disturbi fil-qalb

 

 

 

 

 

Mhux komuni:

Palpitazzjonijiet

 

Disturbi vaskulari

 

 

 

 

 

Komuni:

Emorraġija, edema, edema fir-

Emorraġija, trombożi venuża

 

riġlejn

profonda, edema fir-riġlejn

Mhux komuni:

Emorraġija ċerebrali, pressjoni

Emboliżmu fil-pulmun, edema,

 

għolja

edema periferali

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

 

 

 

Komuni:

Qtugħ ta’ nifs, sogħla

Qtugħ ta’ nifs, sogħla

Mhux komuni:

Pulmonite, infezzjoni fil-parti ta’

Pulmonite, sinusite, infezzjoni fil-

 

fuq tal-apparat respiratorju,

parti ta’ fuq tal-apparat

 

imnieħer imblukkat

respiratorju, bronkite

Disturbi gastro-intestinali

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Stitikezza, tqalligħ, rimettar

Stitikezza, tqalligħ, rimettar

Komuni:

Stomatite, dijarea, uġigħ

Stomatite, dijarea, dispepsja,

 

addominali, dispepsja, disfaġja

disfaġja, ħalq xott

Mhux komuni:

 

Nefħa addominali, inkontinenza

 

 

tal-ippurgar, disturbi gastro-

 

 

intestinali (NOS), gastroenterite,

 

 

emorrojdi

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Raxx, alopeċja

Raxx, alopeċja

Komuni:

Dermatite, ġilda xotta, ħmura,

Ġilda xotta, ħakk

 

ħakk

 

Mhux komuni:

Tqaxxir tal-ġilda, reazzjoni ta’

Eritema, lewn tal-ġilda anormali,

 

sensittività għad-dawl, lewn tal-

żieda fl-għaraq

 

ġilda anormali

 

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

 

 

 

 

Komuni:

Dgħjufija fil-muskoli, artralġija

Dgħjufija fil-muskoli, artralġija,

 

 

uġigħ muskolu-skeletriċi, mijalġija

Mhux komuni:

Mijopatija, uġigħ fid-dahar, uġigħ

Mijopatija, uġigħ fid-dahar

 

muskolu-skeletriċi, mijalġja

 

 

 

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

Komuni:

Żieda fil-frekwenza ta’ mogħdija

Inkontinenza tal-awrina

 

tal-awrina, inkontinenza tal-

 

 

awrina

 

Mhux komuni:

 

Diżurja

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

 

 

 

 

Mhux komuni:

Impotenza

Emorraġija vaġinali, menorraġija,

 

 

amenorreja, vaġinite, uġigħ fis-

 

 

sider

Disturbi ġenerali u kundizzjonijiet tas- sit ta' mnejn jingħata

 

 

 

Komuni ħafna:

Għejja

Għejja

Komuni:

Reazzjoni allerġika, deni, ħsara

Reazzjoni allerġika, deni, ħsara

 

mir-radjazzjoni, edema tal-wiċċ,

mir-radjazzjoni, uġigħ, perverżjoni

 

uġigħ, perverżjoni tat-togħma

tat-togħma

Mhux komuni:

Astenja, fwawar, fwawar tal-

Astenja, edema tal-wiċċ, uġigħ,

 

menopawsa, aggravar tal-

aggravar tal-kundizzjoni, rogħda,

 

kundizzjoni, rogħda, telf fil-lewn

disturbi fis-snien

 

tal-ilsien, parosmija, għatx

 

Investigazzjonijiet

 

 

 

 

 

Komuni:

Żieda fl-ALT

Żieda fl-ALT

Mhux komuni: Żieda tal-enzimi epatiċi, żieda fil- gamma GT, żieda fl-AST

*Pazjent li ntgħażel b’mod randomizzat għal fergħa ta’ RT biss, ingħata TMZ + RT.

Riżultati tal-laboratorju

Ġiet osservata majelosuppressjoni (newtropenija u tromboċitopenija), li hija magħrufa bħala tossiċità li tillimita d-doża għal ħafna mis-sustanzi ċitotossiċi, inkluż TMZ. Meta l-anormalitajiet tal- laboratorju u l-avvenimenti avversi kienu kkombinati tul il-fażijiet ta’ kura konkomittanti u dik bħala monoterapija, kienu osservati anormalitajiet ta’ Grad 3 jew ta’ Grad 4, inkluż avvenimenti newtropeniċi fi 8% tal-pazjenti. Anormalitajiet fit-tromboċiti ta’ Grad 3 jew ta’ Grad 4 fit-tromboċiti inkluż effetti tromboċitopeniċi dehru f’14 % tal-pazjenti li ngħataw TMZ.

Glijoma malinna rikorrenti jew progressiva

Fi provi kliniċi, l-aktar effetti mhux mixtieqa relatati mal-kura li seħħew b’mod komuni kienu disturbi gastrointestinali, speċifikament tqalligħ (43 %) u rimettar (36 %). Dawn ir-reazzjonijet kienu normalment ta’ Grad 1 jew 2 (0 – 5 episodji ta’ rimettar f’24 siegħa) u jew waqfu waħidhom jew kienu kkontrollati b’terapija kontra t-tqalligħ standard. Il-frekwenza ta’ tqalligħ sever u rimettar kienet 4 %.

Tabella 5 tinkludi reazzjonjiet avversi li ġew irrapportati fi provi kliniċi għall-glijoma malinna rikorrenti jew progressiva u wara t-tqegħid fis-suq ta’ TMZ.

Tabella 5. Reazzjonijiet avversi f’pazjenti bi glijoma malinna rikorrenti jew progressiva

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Rari:

Infezzjonijiet opportunistiċi, inkluż PCP

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

 

 

 

Komuni ħafna:

Newtropenija jew limfopenija (Grad 3-4),

 

tromboċitopenija (Grad 3-4)

Mhux komuni:

Panċitopenija, anemija (Grad 3-4),

 

lewkopenja

 

 

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

 

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Anoressija

 

Komuni:

Tnaqqis fil-piż

 

Disturbi fis-sistema nervuża

 

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Uġigħ ta’ ras

 

Komuni:

Ngħas, sturdament, parasteżija

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

 

 

 

 

Komuni:

Qtugħ ta’ nifs

 

Disturbi gastro-intestinali

 

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Rimettar, tqalligħ, stitikezza

 

Komuni:

Dijarea, uġigħ addominali, dispepsija

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

 

 

 

Komuni:

Raxx, ħakk, alopeċja

 

Rari ħafna:

Erythema multiforme, eritroderma,

 

 

urtikarja, eksantema

 

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Għejja

 

Komuni:

Deni, astenja, ebusija, tħossok ma tiflaħx,

 

 

uġigħ, perverżjoni tat-togħma

 

Rari ħafna:

Reazzjonijiet allerġiċi, inkluż anafilassi,

 

 

anġjoedema

Riżultati tal-laboratorju

 

Tromboċitopenija u newtropenija ta’ Grad 3 jew 4 seħħew fi 19 % u fi 17 % , rispettivament, tal- pazjenti kkurati għal glijoma malinna. Dan wassal għal rikoveru l-isptar u/jew waqfien ta’ TMZ fi

8 % u f’4 %, rispettivament. Majelosuppressjoni kienet prevedibbli (normalment fl-ewwel ftit ċikli, , bin-nadir ikun bejn Jum 21 u Jum 28), u l-irkupru kien wieħed mgħaġġel, normalment fi żmien 1-2 ġimgħat. Ma ġiet osservata ebda evidenza ta’ majelosuppressjoni kumulattiva. Il-preżenza ta’ tromboċitopenija tista’ żżid ir-riskju ta’ emorraġija, u l-preżenza ta’ newtropenija jew ta’ lewkopenija tista’ żżid ir-riskju ta’ infezzjoni.

Sess

F’analiżi bil-farmakokinetiċi tal-popolazzjoni, ta’ esperjenza bi prova klinika kien hemm 101 mara u 169 raġel li għalihom, il-valuri l-aktar baxxi tan-newtrofili kienu disponibbli u 110 nisa u 174 raġel li għalihom kien disponibbli l-għadd nadir tal-plejtlits. Kien hemm rati ogħla ta’ newtropenija ta’ Grad 4 (ANC < 0.5 x 109/l), 12 % vs 5 %, u tromboċitopenija (< 20 x 109/l), 9 % vs 3 % fin-nisa vs l-irġiel fl- ewwel ċiklu tat-terapija. F’sett ta’ dejta għal glijoma rikorrenti b’400 suġġett, newtropenija ta’ Grad 4 seħħet fi 8 % tan-nisa vs 4 % tas-suġġetti rġiel u tromboċitopenija ta’ Grad 4 fi 8 % tan-nisa vs 3 % tas-suġġetti rġiel fl-ewwel ċiklu tat-terapija Studji għal glijoma rikorrenti b’288 suġġett, newtropenija ta’ Grad 4 seħħet fi 1 % tan-nisa vs 0 % tas-suġġetti rġiel u tromboċitopenija ta’ Grad 4 fi 8 % tan- nisa vs 3 % tas-suġġetti rġiel fl-ewwel ċiklu tat-terapija.

Popolazzjoni pedjatrika

TMZ mill-ħalq ġie studjat f’pazjenti pedjatriċi (età ta’ 3-18-il sena) bi glijoma rikorrenti taz-zokk

ċentrali tal-moħħ jew astroċitoma rikorrenti ta’ grad għoli, f’kors fejn ingħata kuljum għal 5 ijiem kull 28 jum. Għalkemm id-dejta hija limitata, it-tolleranza fit-tfal hija mistennija li tkun l-istess bħal dik fl- adulti. Is-sigurtà ta’ TMZ fi tfal ta’ taħt it-3 snin għadha ma ġietx stabbilita.

Esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Ir-reazzjonijiet avversi serji addizzjonali li ġejjin ġew identifikati waqt esponiment wara t-tqegħid fis- suq:

Tabella 6. Sommarju ta’ każijiet irrappurtati b’temozolomide fl-isfond ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet*

Mhux komuni:

 

infezzjoni minn cytomegalovirus, riattivazzjoni ta’

 

 

infezzjoni bħal cytomegalovirus, virus tal-epatite B,

 

 

meningoenċefalite ħerpetika

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

 

 

 

Rari ħafna:

 

panċitopenija li tieħu fit-tul, anemija aplastika

Neoplażmi beninni, malinni u dawk mhux speċifikati

Rari ħafna:

 

sindrome majelodisplastiku (MDS - myelodysplastic

 

 

syndrome), mard sekondarju malinn, inkluż lewkimja

 

 

majelojde

Disturbi fis-sistema endokrinarja*

 

 

 

 

 

Mhux komuni:

 

dijabete insipidus

 

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Rari ħafna:

 

pulmonite tal-interstizju/pulmonite, fibrożi tal-

 

 

pulmuni, insuffiċjenza respiratorja

Disturbi fil-fwied u fil-marrara*

 

 

Komuni:

 

jogħlew il-livelli tal-enzimi tal-fwied

 

 

 

Mhux komuni:

 

iperbilirubinimja, kolestasi, epatite,

 

 

ħsara fil-fwied, insuffiċjenza fil-fwied

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Rari ħafna:

 

nekrolisi tossika tal-ġilda, sindrome ta’ Stevens-

 

 

Johnson

Inkluż każijiet b’riżultat fatali

 

 

* Frekwenzi stmati abbażi ta’ provi kliniċi relevanti.

 

 

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi ssuspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Dożi ta’ 500, 750, 1,000, u 1,250 mg/m2 (doża totali kull ċiklu matul 5 ijiem) ġew evalwati klinikament f’pazjenti. It-tossiċità ta’ limitazzjoni tad-doża kienet ematoloġika u ġiet irrapportata ma’ kwalunkwe doża iżda hija mistennija li tkun iktar serja b’dożi aktar qawwijin. Doża eċċessiva ta’ 10,000 mg (doża totali f’ċiklu wieħed, matul 5 tijiem) ittieħdet minn pazjent u r-reazzjonijiet avversi rrapportati kienu panċitopenja, deni, kollass ta’ diversi organi u mewt. Hemm rapporti ta’ pazjenti li ħadu d-doża rrakkomandata għal aktar mill-5 ijiem tat-trattament (sa 64 jum) b’effetti avversi rrapportati li jinkludu soppressjoni tal-mudullun, b’infezzjoni jew mingħajr infezzjoni, li f’xi każijiet kienu serji u fit-tul u li wasslu għall-mewt. Fil-każ ta’ doża eċċessiva, hija meħtieġa evalwazzjoni ematoloġika. Għandhom jiġu pprovduti miżuri ta’ appoġġ kif meħtieġ.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Sustanzi ta’ alkalizzazzjoni oħrajn, Kodiċi ATC: L01AX03

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Temozolomide huwa triazene, li fil-pH fiżjoloġiku jinbidel malajr fis-sustanza attiva monomethyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC). Huwa maħsub li ċ-ċitotossiċità ta’ monomethyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC) hija primarjament minħabba l-alkylation fil-pożizzjoni O6 ta’ guanine, b’alkylation addizzjonali li sseħħ ukoll fil-pożizzjoni N7. Ġrieħi ċitotossiċi li jiżviluppaw sussegwentement huma maħsuba li jinvolvu t-tiswija anormali tal-methyl adduct.

Effikaċja klinika u sigurtà

Glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata

Total ta’ 573 pazjent intgħażlu b’mod randomizzat sabiex jirċievu jew TMZ + RT (n=287) jew RT waħdu (n=286). Il-pazjenti fil-fergħa ta’ TMZ + RT irċevew TMZ (75 mg/m2) darba kuljum b’mod konkomittanti, sa mill-ewwel jum ta’ RT sal-aħħar jum ta’ RT għal 42 jum (sa mhux aktar minn 49 jum). Dan kien segwit b’monoterapija ta’ TMZ (150 – 200 mg/m2) f’Jiem 1 – 5 ta’ kull ċiklu ta’

28 jum sa 6 ċikli, li bdew 4 ġimgħat wara li ntemmet RT. Pazjenti fil-fergħa tal-kontroll ingħataw RT biss. Waqt it-terapija bl-RT u b’dik ikkombinata ma’ TMZ kienet meħtieġa terapija biex tilqa’ għall- pulmonite b’Pneumocystis jirovecii (PCP).

TMZ ingħata bħala terapija ta’ salvataġġ fil-fażi ta’ follow-up f’161 pazjent mill-282 (57 %) fil- fergħa b’RT waħdu, u f’62 pazjent mill-277 (22 %) fil-fergħa ta’ TMZ + RT.

Il-proporzjon tal-periklu (HR) għas-sopravivenza ġenerali kien ta’ 1.59 (95 % CI għal HR=

1.33 - 1.91) b’log rank p < 0.0001 favur il-fergħa ta’ TMZ. Il-probabilità stmata li jkun hemm sopravivenza ta’ sentejn jew aktar (26 % vs 10 %) hija ogħla għall-fergħa ta’ RT + TMZ. Iż-żieda ta’

TMZ flimkien ma’ RT, segwit b’monoterapija ta’ TMZ fil-kura ta’ pazjenti bi glioblastoma multiforme li kienet għadha kif ġiet iddijanjostikata wasslet għal titjib statistikament sinifikanti fis- sopravivenza ġenerali (OS) meta mqabbel ma’ RT waħedha (Figura 1).

Figura 1: Kurvi Kaplan-Meier għas-sopravivenza ġenerali (popolazzjoni b’intenzjoni li tiġi kkurata)

Ir-riżultati mill-prova ma kinux konsistenti fis-sottogrupp ta’ pazjenti bi status baxx ta’ prestazzjoni (WHO PS=2, n=70), fejn is-sopravivenza globali u ż-żmien sal-progressjoni tal-marda kienu simili fiż-żewġ gruppi. Madankollu, ma jidhirx li hemm xi riskji li ma jistgħux jiġu aċċettati f’dan is- sottogrupp ta’ pazjenti.

Glijoma malinna rikorrenti jew progressiva

Dejta dwar l-effikaċja klinika f’pazjenti bi glioblastoma multiforme (Status tal-prestazzjoni ta’

Karnofsky [KPS] ≥ 70), progressiva jew rikorrenti wara kirurġija u RT, kienet ibbażata fuq żewġ provi kliniċi b’TMZ orali. Waħda kienet prova mhux komparattiva f’138 pazjent (29 % irċevew kemoterapija qabel), u l-oħra kienet prova randomizzata ikkontrollata b’mod attiv ta’ TMZ vs procarbazine f’total ta’ 225 pazjent (67 % irċevew trattament qabel bil-kemoterapija bbażata fuq nitrosourea). Fiż-żewġ provi, il-punt ta’ tmiem primarju kien is-sopravivenza mingħajr progressjoni

(PFS) kif definita minn skens tal-MRI jew minn aggravar newroloġiku. Fl-istudju mhux komparattiv, il-PFS wara 6 xhur kien ta’ 19 %, is-sopravivenza mingħajr progressjoni medjana kienet ta’ 2.1 xhur, u l-medjan tas-sopravivenza totali kien ta’ 5.4 xhur. Ir-rata ta’ rispons oġġettiv (ORR) ibbażata fuq skens tal-MRI kienet ta’ 8 %.

Fil-prova randomizzata ikkontrollata b’mod attiv, il-PFS wara 6 xhur kien ferm akbar għal TMZ milli għal procarbazine (21 % vs 8 %, rispettivament – chi-square p = 0.008) bil-PFS medjan ta’ 2.89 u 1.88 xhur rispettivament (log rank p = 0.0063). Is-sopravivenza medjana kienet ta’ 7.34 u 5.66 xhur għal TMZ u procarbazine, rispettivament (log rank p = 0.33). Wara 6 xhur, il-porzjon tal-pazjenti li baqgħu ħajjin kien ferm ogħla fil-fergħa ta’ TMZ (60 %) meta mqabbel mal-fergħa ta’ procarbazine (44 %) (chi-square p = 0.019). F’pazjenti li ngħataw il-kemoterapija qabel, il-benefiċċju kien indikat f’dawk b’KPS ta’ ≥80.

Tagħrif dwar iż-żmien sakemm l-istatus newroloġiku mar għall-agħar iffavorixxa TMZ fuq procarbazine, kif għamel it-tagħrif dwar iż-żmien meta l-istatus ta’ prestazzjoni mar għall-agħar (tnaqqis għal KPS ta’ < 70 jew tnaqqis b’mill-inqas 30 punt) Iż-żminijiet medjani għall-progressjoni f’dawn il-punti ta’ tmiem varja minn 0.7 sa 2.1 xhur aktar ghal TMZ milli ghal procarbazine (log rank p = < 0.01 sa 0.03).

Astroċitoma anaplastika rikorrenti

Fi prova b’iktar minn centru wiehed, prospettiva ta’ fażi II li evalwat is-sigurtà u l-effikaċja ta’ TMZ orali fit-trattament ta’ pazjenti b’astroċitoma anaplastika wara l-ewwel rikaduta, wara 6 xhur il-PFS kien ta’ 46 %. Il-PFS medjan kien ta’ 5.4 xhur. Il-medjan tas-sopravivenza totali kien ta’ 14.6 xhur. Ir-rata ta’ rispons, ibbażata fuq il-valutazzjoni tal-reviżur ċentrali, kienet ta’ 35 % (13 CR u 43 PR) għall-popolazzjoni b’intenzjoni li tiġi kkurata (ITT) n=162. Fi 43 pazjent, ġie rrapportat mard stabbli.

Is-sopravivenza mingħajr episodji wara 6 xhur għall-popolazzjoni ITT kienet ta’ 44 % b’medjan ta’ sopravivenza mingħajr episodji ta’ 4.6 xhur, li kien simili għar-riżultati tas-sopravivenza mingħajr progressjoni. Għall-popolazzjoni eliġibbli għall-istoloġija, ir-riżultati tal-effikaċja kienu simili. Li jintlaħaq rispons oġġettiv radjuloġiku jew li jinżamm l-istatus mingħajr progressjoni, kien assoċjat ħafna ma’ kemm inżammet jew tjiebet il-kwalità tal-ħajja.

Popolazzjoni pedjatrika

TMZ orali kien studjat f’pazjenti pedjatriċi (età 3-18-il sena) bi glijoma rikorrenti taz-zokk ċentrali tal-moħħ jew b’astroċitoma rikorrenti ta’ grad għoli, f’kors mogħti kuljum għal 5 ijiem kull 28 jum. It-tolleranza għal TMZ hija simili għal dik tal-adulti.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

TMZ huwa idrolizzat b’mod spontanju fil-pH fiżjoloġika għall-ispeċi attiva, 3-methyl-(triazen-1- yl)imidazole-4-carboxamide (MTIC). MTIC huwa idrolizzat b’mod spontanju għal 5-amino- imidazole-4-carboxamide (AIC), intermedju magħruf fil-bijosintesi ta’ purine u aċidi nuklejiċi u għal methylhydrazine, li huwa maħsub li huwa l-ispeċi attiv li jagħmel l-alkalizzazzjoni. Iċ-ċitotossiċità ta’

MTIC hija maħsuba li ġejja primarjament mill-alkalizzazzjoni tad-DNA, l-aktar fil-pożizzjonijiet O6 u N7 ta’ guanine. Fir-rigward tal-AUC ta’ TMZ, l-esponiment għal MTIC u AIC huwa 2.4 % u 23 %, rispettivament. In vivo it-t1/2 ta’ MTIC kien simili għal dak ta’ TMZ, 1.8 siegħa.

Assorbiment

Wara l-għoti orali lil pazjenti adulti, TMZ jiġi assorbit malajr, bl-ogħla konċentrazzjonijiet jintlaħqu anki 20 minuta wara li jkun ingħata (ħin medju bejn 0.5 u 1.5 sigħat). Wara li jingħata mill-ħalq, TMZ tikkettat b’14C, il-medja tal-ammont ta’ 14C fl-ippurgar aktar minn 7 ijiem wara d-doża kienet 0.8% li tindika assorbiment komplet.

Distribuzzjoni

TMZ juri li jeħel b’mod ħafif mal-proteini (10% sa 20%), u għalhekk mhux mistenni li jinteraġixxi ma’ sustanzi li jeħlu ħafna mal-proteini.

Studji PET fil-bniedem u dejta ta’ qabel l-użu kliniku jindikaw li TMZ jaqsam malajr mill-barriera ta’ bejn id-demm u l-moħħ u jinstab fis-CSF. Il-fatt li jippenetra fis-CSF ġie kkonfermat f’pazjent wieħed; l-esponiment għal CSF fuq il-bażi tal-AUC ta’ TMZ kien ta’ madwar 30 % ta’ dak fil- plażma, li huwa konsistenti mad-dejta mill-annimali.

Eliminazzjoni

Il-half-life (t1/2) fil-plażma huwa ta’ madwar 1.8 sigħat. Il-mod ewlieni tal-eliminazzjoni ta’ 14C huwa dak renali. Wara għotja orali, madwar 5 % sa 10 % tad-doża tiġi rkuprata mhux mibdula fl-awrina fuq medda ta’ 24 siegħa, u l-bqija tiġi eliminata bħala aċidu temozolomide, 5-aminoimidazole-4- carboxamide (AIC) jew metaboliti polari mhux identifikati.

Il-konċentrazzjonijiet tal-plażma jiżdiedu b’mod relatat mad-doża. It-tneħħija mill-plażma, il-volum tad-distribuzzjoni u l-half-life huma indipendenti mid-doża.

Popolazzjonijiet speċjali

Analiżi tal-farmakokinetiċi ta’ TMZ ibbażata fuq il-popolazzjoni uriet li t-tneħħija mill-plażma ta’

TMZ kienet indipendenti mill-età, funzjoni tal-kliewi jew l-użu tat-tabakk. Fi studju farmakokinetiku separat, il-profili farmakokinetiċi tal-plażma f’pazjenti b’indeboliment ħafif sa moderat tal-fwied kienu jixbhu lil dawk osservati f’pazjenti b’funzjoni tal-fwied normali.

Pazjenti pedjatriċi kellhom AUC ogħla minn dak ta’ pazjenti adulti; madankollu, id-doza massima ttollerata (MTD) kienet ta’ 1,000 mg/m2 kull ċiklu kemm fit-tfal kif ukoll fl-adulti.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Saru studji dwar it-tossiċità fuq ċiklu wieħed (dożaġġ ta’ 5 ijiem, 23 jum mingħajr trattament), 3- u 6-

ċikli fuq il-firien u l-klieb. Il-miri primarji tat-tossiċità nkludew il-mudullun, is-sistema limforettikulari, it-testikoli u l-apparat gastro-intestinali u, f’dożi aktar qawwija, li kienu letali għal

60 % sa 100 % tal-firien u l-klieb ittestjati, seħħet deġenerazzjoni tar-retina. Kien hemm evidenza li l- biċċa l-kbira tat-tossiċità kienet riversibbli, ħlief f’episodji avversi fis-sistema riproduttiva tal-irġiel u fid-deġenerazzjoni tar-retina. Madankollu, minħabba li d-dożi implikati fid-deġenerazzjoni tar-retina kienu fil-medda tad-doża li tikkaġuna l-mewt, u l-ebda effett komparabbli ma kien osservat fi studji kliniċi, din is-sejba ma tqisitx li għandha rilevanza klinika.

TMZ huwa sustanza alkylating embrijotossika, teratoġenika, u ġenotossika. TMZ huwa aktar tossiku għall-firien u għall-klieb milli għall-bnedmin, u d-doża klinika tqarreb lejn id-doża minima li tikkaġuna l-mewt fil-firien u fil-klieb. It-tnaqqis fil-lewkoċiti u fil-plejtlets relatat mad-doża jidher li huwa indikatur sensittiv tat-tossiċità. Varjetà ta’ neoplażmi, li jinkudu karċinomi mammarji, keratokantoma tal-ġilda u basal cell adenoma kienu osservati fi studju ta’ 6 ċikli fuq il-firien, filwaqt

li l-ebda tumur jew tibdil pre-neoplastiku ma kien evidenti fi studji fuq il-klieb. Il-firien jidhru li huma partikolarment sensittivi għall-effetti onkoġeniċi ta’ TMZ, bl-ewwel tumuri jseħħu fi żmien 3 xhur mid-dożaġġ tal-bidu. Il-perijodu ta’ latency huwa qasir ħafna, anke għal sustanzi ta’ alkalizzazzjoni.

Ir-riżultati ta’ testijiet ta’ aberrazzjoni tal-kromożomi tal-Ames/salmonella u l-Limfoċit tad-Demm Periferali Uman (HPBL) urew rispons pożittiv għall-mutaġeniċità.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Kontenut tal-kapsula

Anhydrous lactose

Colloidal anhydrous silica

Sodium starch glycolate tip A

Tartaric acid

Stearic acid

Qoxra tal-kapsula

Gelatin

Titanium dioxide (E 171)

Yellow iron oxide (E 172)

Ilma

Linka tal-istampar

Shellac

Black iron oxide (E 172)

Potassium hydroxide

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

sentejn.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Flixkun

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 25°C. Aħżen fil-pakkett oriġinali.

Żomm il-flixkien magħluqin sewwa sabiex tilqa’ mill-umdità.

Qartas

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 25°C.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Flixkun

Fliexken tal-ħġieġ kulur ambra ta’ Tip III b’tapp tal-polypropylene li ma jinfetaħx mit-tfal u li fihom 5 jew 20 kapsula iebsa.

Il-fliexken fihom pawċ għal dessikant. Il-kartuna fiha flixkun wieħed.

Qartas

Qartas tal-poliester/aluminju/polietilene (PET/alu/PE). Kull qartas fih 1 kapsula iebsa.

Daqs tal-pakkett ta’ 5 jew 20 kapsula iebsa ssiġillati individwalment fi qratas.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Il-kapsuli m’għandhomx jinfetħu. Jekk il-kapsula jiġrilha l-ħsara, il-kuntatt tal-kontenut tat-trab mal- ġilda, mal-membrani mukużi jew mal-għajnejn għandu jiġi evitat. Jekk Temozolomide Sandoz jiġi f’kuntatt mal-ġilda jew mal-mukoża, għandu jitlaħlaħ mill-ewwel u bir-reqqa bis-sapun u bl-ilma.

Il-pazjenti għandhom jingħataw il-parir parir bex iżommu l-kapsuli fejn ma jidhrux u ma jintlaħqux mit-tfal, preferibbilment f’armarju maqful. Inġestjoni aċċidentali tista’ tkun letali għat-tfal.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Sandoz GmbH

Biochemiestraße 10

A-6250 Kundl

L-Awstrija

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/10/617/005

EU/1/10/617/006

EU/1/10/617/027

EU/1/10/617/028

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 15 ta’ Marzu 2010

Data tal-aħħar tiġdid: 19 ta’ Novembru 2014

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

{JJ/XX/SSSS}

Informazzjoni ddettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Temozolomide Sandoz 100 mg kapsuli ibsin

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kapsula iebsa fiha 100 mg ta’ temozolomide.

Eċċipjent b’effett magħruf:

Kull kapsula iebsa fiha 73 mg ta’ anhydrous lactose.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Kapsula iebsa (kapsula).

Il-kapsuli ibsin għandhom il-parti prinċipali kulur abjad, b’għatu kulur roża, u huma ttimbrati b’inka sewda. L-għatu huwa ttimbrat b’“TMZ”. Il-parti prinċipali hija ttimbrata b’“100”.

Kull kapsula iebsa hija twila madwar 15.8 mm.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Temozolomide Sandoz huwa indikat għall-kura ta’:

-pazjenti adulti bi glioblastoma multiforme li tkun għada kemm ġiet ddijanjostikata flimkien ma’ radjuterapija (RT) u wara bħala monoterapija,

-tfal b’età minn tliet snin ‘il fuq, adoloxxenti u pazjenti adulti bi glijoma malinna, bħal glioblastoma multiforme jew astroċitoma anaplastika, li jerġgħu jirkadu jew li jkollhom avvanz tal-marda wara terapija ta’ livell normali.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Temozolomide Sandoz għandu jiġi preskritt biss minn tobba b’esperjenza fil-kura onkologika ta’ tumuri tal-moħħ.

Kura anti-emetika tista’ tingħata (ara sezzjoni 4.4).

Pożoloġija

Pazjenti adulti li jkunu għadhom kif ġew iddijanjostikati bi glioblastoma multiforme

Temozolomide Sandoz jingħata flimkien ma’ radjuterapija fokali (fażi konkomittanti) segwit b’mhux aktar minn 6 cikli ta’ monoterapija ta’ temozolomide (TMZ) (fażi ta’ monoterapija).

Fażi konkomittanti

TMZ jingħata b’mod orali b’doża ta’ 75 mg/m2 kuljum għal 42 jum flimkien ma’ radjuterapija fokali (60 Gy mogħtija fi 30 frazzjoni) Mhux irrakkomandat li jitnaqqsu d-dożi, iżda ttardjar jew waqfien tal-għoti ta’ TMZ għandu jiġi deċiż kull ġimgħa skont kriterji ta’ tossiċità ematoloġika u dik mhux ematoloġika. L-għoti ta’ TMZ jista’ jitkompla tul il-perijodu ta’ 42 jum meta jkunu qed jingħataw flimkien (sa 49 jum) jekk jintlaħqu l-kundizzjonijiet kollha li ġejjin:

-għadd assolut tan-newtrofili (ANC) ≥ 1.5 x 109/l

-għadd tat-tromboċiti ≥ 100 x 109/l

-tossiċità mhux ematoloġika ta’ kriterju komuni tat-tossiċità (CTC) ta’ ≤Grad 1 (ħlief għal alopeċja, tqalligħ u rimettar).

Waqt il-kura, l-għadd komplet tad-demm għandu jinkiseb kull ġimgħa. L-għoti ta’ TMZ għandu jitwaqqaf temporanjament jew għal kollox waqt il-fażi meta jkunu qed jingħataw flimkien skont il- kriterji ta’ tossiċità ematoloġika u mhux ematoloġika kif jidher fit-Tabella 1.

Tabella 1. Interruzzjoni jew twaqqif tad-dożaġġ tat-TMZ meta r-radjuterapija tingħata fl-istess ħin ma’ TMZ

Tossiċità

Interruzzjoni ta’ TMZa

Twaqqif ta’ TMZ

Għadd assolut ta’ newtrofili

≥ 0.5 u < 1.5 x 109/l

< 0.5 x 109/l

Għadd ta’ tromboċiti

≥ 10 u < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

Tossiċità mhux ematoloġika ta’

 

 

CTC (ħlief għal alopeċja, tqalligħ u

CTC Grad 2

CTC Grad 3 jew 4

rimettar)

 

 

a:Il-kura b’TMZ mogħti b’mod konkomittanti tista’ titkompla meta jiġu sodisfatti dawn il-kondizzjonijiet kollha li ġejjin: għadd assolut tan-newtrofili ≥ 1.5 x 109/l; għadd tat-tromboċiti ≥ 100 x 109/l; tossiċità mhux ematoloġika ta’ CTC ta’ ≤ Grad 1 (ħlief għal alopeċja, tqalligħ, rimettar).

Fażi ta’ monoterapija

Erba’ ġimgħat wara li tintemm il-fażi konkomittanti ta’ TMZ + RT, TMZ jibqa’ jingħata sa 6 ċikli ta’ kura ta’ monoterapija. Id-doża f’Ċiklu 1 (monoterapija) hija 150 mg/m2 darba kuljum għal 5 ijiem segwiti minn 23 jum mingħajr kura. Fil-bidu ta’ Ċiklu 2, id-doża tiżdied għal 200 mg/m2 jekk it- tossiċità mhux ematoloġika ta’ CTC għal Ċiklu 1 tkun Grad ≤ 2 (ħlief għal alopeċja, tqalligħ u rimettar), jekk l-għadd assolut tan-newtrofili (ANC) jkun ≥ 1.5 x 109/l, u l-għadd tat-tromboċiti jkun ≥ 100 x 109/l. Jekk id-doża ma tkunx ġiet miżjuda f’Ċiklu 2, m’għandux ikun hemm żieda fid-doża fiċ-ċikli sussegwenti. Ladarba d-doża tkun ġiet miżjuda, tinżamm għal 200 mg/m2 kuljum fl-ewwel 5 ijiem ta’ kull ċiklu li jkun imiss ħlief jekk isseħħ tossiċità. It-tnaqqis u t-twaqqif tad-dożi waqt il-fażi ta’ monoterapija għandhom jiġu applikati skont it-Tabelli 2 u 3.

Waqt il-kura, l-għadd komplet tad-demm għandu jinkiseb f’Jum 22 (21 jum wara l-ewwel doża ta’ TMZ). Id-doża għandha titnaqqas jew l-għoti jitwaqqaf skont Tabella 3.

Tabella 2. Il-livelli tad-doża ta’ TMZ għall-kura bħala monoterapija

Livell tad-doża

Doża ta’ TMZ

 

 

Rimarki

 

 

(mg/m2/jum)

 

 

 

 

- 1

 

Tnaqqis għal tossiċità li kienet seħħet qabel

 

 

Doża waqt Ċiklu 1

 

 

 

Dożi waqt Ċikli 2-6 jekk ma jkunx hemm tossiċità

 

 

Tabella 3. Tnaqqis jew twaqqif tad-doża ta’ TMZ waqt kura ta’ monoterapija

Tossiċità

Naqqas TMZ b’livell

Waqqaf TMZ

 

 

 

ta’ doża 1a

 

 

Għadd assolut ta’ newtrofili

< 1.0 x 109/l

Ara nota ta’ qiegħ il-paġna b

 

Għadd ta’ tromboċiti

< 50 x 109/l

Ara nota ta’ qiegħ il-paġna b

 

Tossiċità mhux ematoloġika ta’

 

 

CTC Grad 4b

CTC (ħlief għal alopeċja, tqalligħ

CTC Grad 3

urimettar)

a:Il-livelli tad-doża ta’ TMZ huma elenkati fit-Tabella 2.

b:TMZ għandu jitwaqqaf jekk:

livell tad-doża -1 (100 mg/m2) xorta waħda jirriżulta f’tossiċità mhux aċċettabbli

l-istess tossiċità mhux ematoloġika ta’ Grad 3 (ħlief għal alopeċja, tqalligħ, rimettar) terġa’ sseħħ wara tnaqqis fid-doża.

Pazjenti adulti u pedjatriċi minn 3 snin ’il fuq bi glijoma malinna rikorrenti jew progressiva

Ċiklu ta’ kura huwa magħmul minn 28 jum. F’pazjenti li qabel ma kinux ikkurati bil-kimoterapija,

TMZ jittieħed mill-ħalq f’doża ta’ 200 mg/m2 darba kuljum għall-ewwel 5 ijiem, segwiti minn 23 jum ta’ interruzzjoni mill-kura (total ta’ 28 jum). F’pazjenti li qabel kienu qegħdin jiġu kkurati bil- kimoterapija, id-doża tal-bidu hija 150 mg/m2 darba kuljum, li tiżdied fit-tieni ċiklu għal 200 mg/m2 kuljum, għal 5 ijiem jekk ma jkunx hemm tossiċità ematoloġika (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjonijiet speċjali

Popolazzjoni pedjatrika

F’pazjenti ta’ 3 snin jew aktar, TMZ jintuża biss f’każ ta’ glijoma malinna rikorrenti jew progressiva. L-esperjenza f’dawn it-tfal hija limitata ħafna (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1). Is-sigurtà u l-effikaċja ta’

TMZ fit-tfal ta’ taħt it-3 snin ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli.

Pazjenti b’indeboliment epatiku jew renali

Il-farmakokinetiċi ta’ TMZ kienu komparabbli f'pazjenti b’funzjoni epatika normali u f’dawk b’indeboliment epatiku ħafif jew moderat. M’hemmx dejta disponibbli dwar l-għoti ta’ TMZ f’pazjenti b’indeboliment epatiku serju (Child’s Class C) jew b’indeboliment renali. Fuq il-bażi tal- karatteristiċi farmakokinetiċi ta’ TMZ, mhuwiex probabbli li jkun meħtieġ tnaqqis fid-doża għal pazjenti b’indeboliment epatiku serju jew bi kwalunkwe grad ta’ indeboliment renali. Madankollu, għandha tintuża l-kawtela meta TMZ jingħata f’dawn il-pazjenti.

Pazjenti anzjani

Fuq il-bażi ta’ analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni f’pazjenti ta’ età bejn 19-78 sena, l- eliminazzjoni ta’ TMZ mhijiex affettwata mill-età. Madankollu, jidher li pazjenti anzjani (> 70 sena) għandhom riskju akbar li jkollhom newtropenija u tromboċitopenija (ara sezzjoni 4.4).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Temozolomide Sandoz kapsuli ibsin għandhom jittieħdu meta wieħed ikun fi stat sajjem.

Il-kapsuli għandhom jinbelgħu sħaħ ma’ tazza ilma u m’għandhomx jinfetħu jew jiġu magħmudin.

Jekk iseħħ rimettar wara l-għoti tad-doża, it-tieni doża m’għandhiex tingħata dakinhar.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieħed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

Sensittività eċċessiva għal dacarbazine (DTIC).

Majelosoppressjoni severa (ara sezzjoni 4.4).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Infezzjonijiet opportunistiċi u riattivazzjoni tal-infezzjonijiet

Infezzjonijiet opportunistiċi (bħal pnewmonja Pneumocystis jirovecii) u riattivazzjoni tal- infezzjonijiet (bħall-HBV, CMV) ġew osservati matul il-kura b’TMZ (ara sezzjoni 4.8).

Meningoenċefalite ħerpetika

F’każijiet ta’ wara t-tqegħid fis-suq, kienet osservata meningoenċefalite ħerpetika (inklużi każijiet fatali) f’pazjenti li kienu qed jingħataw TMZ f’kombinazzjoni ma’ radjuterapija, inklużi każijiet ta’ għoti konkomitanti ta’ sterojdi.

Pnewmonja bi Pneumocystis jirovecii

Intwera li pazjenti li ngħataw TMZ flimkien ma’ RT fi prova pilota għall-iskeda mtawwla ta’ 42 jum kellhom riskju partikolari li taqbadhom pulmonite b’Pneumocystis jirovecii (PCP). Għalhekk, hija meħtieġa profilassi kontra PCP għall-pazjenti kollha li jkunu qegħdin jirċievu TMZ flimkien ma’ RT għall-kors ta’ 42 jum (b’massimu ta’ 49 jum) irrispettivament mill-għadd tal-limfoċiti. Jekk isseħħ limfopenija, huma għandhom jibqgħu għaddejjin bil-profilassi sakemm jirkupraw mil-limfopenija għal grad ≤ 1.

Jista’ jkun hemm aktar każijiet ta’ PCP meta TMZ jingħata għal kors ta’ dożaġġ itwal. Madankollu, il-pazjenti kollha li jirċievu TMZ, l-aktar dawk li jkunu qed jirċievu sterojdi, għandhom jinżammu taħt osservazzjoni mill-qrib għall-iżvilupp ta’ PCP, ikun xi jkun il-kors. Każijiet ta’ insuffiċjenza respiratorja fatali kienu rrappurtati f’pazjenti li jużaw TMZ, speċjalment flimkien ma’ dexamethasone jew sterojdi oħrajn.

HBV

Ġiet irrapportata epatite minħabba riattivazzjoni tal-virus tal-epatite B (HBV), li f’xi każijiet irriżultat f’mewt. Qabel ma tinbeda l-kura f’pazjenti b’seroloġija tal-epatite B pożittiva (inklużi dawk b’marda attiva) għandhom jiġu kkonsultati esperti fil-mard tal-fwied. Waqt il-kura l-pazjenti għandhom jiġu ssorveljati u ġestiti b’mod xieraq.

Tossiċità fil-fwied

Ħsara fil-fwied, li tinkludi insuffiċjenza fatali tal-fwied, kienet irrappurtata f’pazjenti kkurati b’TMZ (ara sezzjoni 4.8). Testijiet tal-funzjoni tal-fwied fil-linja bażi għandhom isiru qabel il-bidu tal-kura. Jekk dawn ma jkunux normali, it-tobba għandhom jistmaw il-benefiċċju u r-riskju qabel ma jibdew temozolomide, inkluża l-possibbiltà ta’ insuffiċjenza fatali tal-fwied. Għall-pazjenti fuq ċiklu ta’ kura ta’ 42 jum it-testijiet tal-funzjoni tal-fwied għandhom jiġu ripetuti f’nofs dan iċ-ċiklu. Għall-pazjenti kollha, it-testijiet tal-funzjoni tal-fwied għandhom jiġu ċċekkjati wara kull ċiklu ta’ kura. Għall- pazjenti b’anormalitajiet sinifikanti fil-funzjoni tal-fwied, it-tobba għandhom jistmaw il-benefiċċju u r-riskju li jkomplu l-kura. Tossiċità fil-fwied tista’ sseħħ diversi ġimgħat jew aktar wara l-aħħar kura b’temozolomide.

Tumuri malinni

Każijiet tas-sindromu majelodisplastiku u tumuri malinni sekondarji, inkluż lewkimja majelojde ġew irrapportati b’mod rari ħafna (ara sezzjoni 4.8).

Kura kontra t-tqalligħ

Dardir u rimettar huma assoċjati b’mod komuni ħafna ma’ TMZ.

Kura kontra t-tqalligħ tista’ tingħata qabel jew wara li jingħataTMZ.

Pazjenti adulti li jkunu għadhom kif ġew iddijanjostikati bi glioblastoma multiforme

Kura biex tilqa’ għat-tqalligħ hija rakkomandata qabel l-ewwel doża tal-fażi konkomittanti u hija rrakkomandata ħafna waqt il-fażi ta’ monoterapija.

Pazjenti bi glijoma malinna rikorrenti jew progressiva

Pazjenti li fiċ-ċikli ta’ kura preċedenti, esperjenzaw rimettar qawwi (Grad 3 jew 4) jista’ jkollhom bżonn ta’ kura kontra t-tqalligħ.

Parametri tal-laboratorju

Pazjenti kkurati b’TMZ jista’ jkollhom majelosoppressjoni, inkluż panċitopenija għal tul ta’ żmien, li tista’ twassal għal anemija aplastika, li f’xi każijiet kellha riżultat fatali. F’xi każijiet, esponiment fl- istess ħin għal prodotti mediċinali assoċjati ma’ anemija aplastika, inkluż carbamazepine, phenytoin, u sulfamethoxazole/trimethoprim, jikkumplika l-valutazzjoni. Qabel id-dożaġġ, għandhom jintlaħqu dawn il-parametri tal-laboratorju li ġejjin; ANC ≥ 1.5 x 109/l u għadd tal-plejtlets ≥ 100 x 109/l.

Għadd komplet tad-demm għandu jinkiseb fit-22 jum (21 jum wara l-ewwel doża) jew sa 48 siegħa minn dak il-jum, u kull ġimgħa sakemm l-ANC ikun > 1.5 x 109/l u l-għadd tal-plejtlets ikun

> 100 x 109/l. Jekk l-ANC jaqa’ għal < 1.0 x 109/l jew l-għadd tal-plejtlets ikun < 50 x 109/l waqt xi

ċiklu, iċ-ċiklu li jkun imiss għandu jitnaqqas b’livell wieħed tad-doża (ara sezzjoni 4.2). Il-livelli tad- dożi jinkludu 100 mg/m2, 150 mg/m2, u 200 mg/m2. L-inqas doża rakkomandata hija ta’ 100 mg/m2.

Popolazzjoni pedjatrika

M’hemmx esperjenza klinika bl-użu ta’ TMZ fi tfal iżgħar minn 3 snin. L-esperjenza fi tfal akbar u fl- adoloxxenti hija limitata ħafna (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.1).

Pazjenti anzjani (> 70 sena)

Pazjenti anzjani jidhru li huma f'riskju akbar li jkollhom newtropenija u tromboċitopenija, meta mqabbla ma’ pazjenti iżgħar fl-età. Għalhekk, għandha tingħata attenzjoni speċjali meta TMZ jingħata lil pazjenti anzjani.

Pazjenti rġiel

Irġiel li jkunu qegħdin jiġu ttrattati b’TMZ huma rrakkomandati biex ma jkollhomx tfal sa 6 xhur wara li jkunu rċievew l-aħħar doża u biex jieħdu parir dwar il-krijokonservazzjoni tal-isperma qabel il-kura (ara sezzjoni 4.6).

Lactose

Dan il-prodott mediċinali fih lactose. Pazjenti li għandhom problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-galactose, nuqqas ta’ Lapp lactase jew assorbiment ħażin ta’ glucose-galactose m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Fi studju separat ta’ Fażi I, l-għoti ta’ TMZ ma’ ranitidine ma wassalx għal tibdil fl-ammont ta’ assorbiment ta’ temozolomide jew fl-esponiment għall-metabolit attiv tiegħu monomethyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC).

L-għoti ta’ TMZ mal-ikel irriżulta fi tnaqqis ta’ 33 % fis-Cmax u fi tnaqqis ta’ 9 % fl-erja taħt il-kurva (AUC).

Billi ma jistax ikun eskluż li t-tibdil f’Cmax huwa klinikament sinifikanti, Temozolomide Sandoz għandu jittieħed mhux mal-ikel.

Fuq il-bażi tal-analiżi tal-farmakokinetika tal-popolazzjoni fi provi ta’ fażi II, l-għoti flimkien ta’ dexamethasone, prochlorperazine, phenytoin, carbamazepine, ondansetron, antagonisti tar-riċettur ta’ H2, jew phenobarbital ma biddilx l-eliminazzjoni ta’ Ta’ TMZ. L-għoti flimkien ma’ valproic acid kien assoċjat ma’ tnaqqis żgħir iżda statistikament rilevanti fl-eliminazzjoni ta’ TMZ.

Ma sar l-ebda studju biex jistabbilixxi l-effett ta’ TMZ fuq il-metaboliżmu jew l-eliminazzjoni ta’ prodotti mediċinali oħrajn. Madankollu, billi TMZ ma jgħaddix minn metabolizmu tal-fwied u ma tantx jeħel mal-proteini, mhuwiex probabbli li jaffettwa l-farmakokinetiċi ta’ prodotti mediċinali oħrajn (ara sezzjoni 5.2).

L-użu ta’ TMZ flimkien ma’ sustanzi majelosoppressivi oħrajn jista’ jżid il-possibbiltà ta’ majelosoppressjoni.

Popolazzjoni pedjatrika

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss f’adulti.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx dejta dwar nisa tqal. Fi studji ta’ qabel l-użu kliniku fuq firien u fniek li kienu qed jirċievu 150 mg/m2 TMZ, kienu murija teratoġeniċità u/jew tal-effett tossiku fuq il-fetu (ara sezzjoni 5.3). Temozolomide Sandoz m’għandux jingħata lil nisa tqal. Jekk l-użu waqt it-tqala jkun ikkunsidrat, il- pazjenta għandha tiġi infurmata dwar ir-riskju potenzjali għall-fetu.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk TMZ jiġix eliminat fil-ħalib tas-sider tal-bniedem; għaldaqstant, it-treddigħ għandu jitwaqqaf meta jkun hemm l-għoti tal-kura b’TMZ.

Nisa li jistgħu joħorġu tqal

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jingħataw parir biex jużaw kontraċettiv effettiv biex jevitaw it- tqala waqt li jkunu qed jieħdu TMZ.

Fertilità tar-raġel

TMZ jista’ jkollu effetti ġenotossiċi. Għalhekk, irġiel li jkunu qegħdin jiġu kkurati għandhom jingħataw il-parir li ma jkollhomx tfal sa 6 xhur wara l-aħħar doża, u biex jieħdu parir dwar il- krijokonservazzjoni tal-isperma qabel il-kura minħabba l-possibbiltà ta’ infertilità irriversibbli minħabba l-kura b’TMZ.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

TMZ għandu effett żgħir fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni minħabba għeja u ngħas (ara sezzjoni 4.8).

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Esperjenza ta’ provi kliniċi

F’pazjenti kkurati b’TMZ, kemm ikkombinat ma’ RT, kif ukoll bħala monoterapija wara RT għal glioblastoma multiforme li kienet għadha kif ġiet iddijanjostikata, jew bħala monoterapija f’pazjenti bi glijoma rikorrenti jew progressiva, ir-reazzjonijiet avversi komuni ħani ħafna rrapportati kienu simili: tqalligħ, rimettar, stitikezza, anoressija, uġigħ ta’ ras u għejja. Konvulżjonijiet ġew irrapportati b’mod komuni ħafna f’pazjenti bi glioblastoma multiforme li kienet għadha kif ġiet ddijanjostikata, li kienu qed jirċievu monoterapija, u raxx kien irrapportat b’mod komuni ħafna f’pazjenti bi glioblastoma multiforme li kienet għadha kif ġiet ddijanjostikata li kienu qed jirċievu TMZ flimkien ma’ RT kif ukoll bħala monoterapija, u b’mod komuni fi glijoma rikorrenti. Il-biċċa l-kbira tar- reazzjonijiet emetoloġiċi avversi ġew irrapportati b’mod komuni jew komuni ħafna fiż-żewġ

indikazzjonijiet (Tabelli 4 u 5); il-frekwenza tas-sejbiet tal-laboratorju ta’ grad 3-4 tidher wara kull tabella.

Fit-tabelli, l-effetti mhux mixtieqa huma klassifikati skont is-Sistema tal-Klassifika tal-Organi u l- frekwenza. Il-gruppi tal-frekwenza huma mqassma skont il-konvenzjoni li ġejja:

Komuni ħafna (≥ 1/10); Komuni (≥ 1/100 sa < 1/10); Mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100); Rari (≥1/10,000 sa <1/1,000); Rari ħafna (<1/10,000).

F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata

It-Tabella 4 turi effetti avversi li ħarġu mal-kura f’pazjenti li jkunu għadhom kif ġew iddijanjostikati bi glioblastoma multiforme waqt il-fażijiet ta’ terapija konkomittanti u monoterapija.

Tabella 4. Episodji li joħorġu wara l-kura matul fażijiet ta’ kura konkomittanti u monoterapija f’pazjenti li jkunu għadhom kif ġew dijanjostikati bi glioblastoma multiforme

 

Sistema tal-

TMZ + RT konkomittanti

Monoterapija b’TMZ

 

klassifika tal-organi

n=288*

n=224

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

 

 

Komuni:

Infezzjoni, Herpes simplex,

Infezzjoni, kandidijażi orali

 

 

infezzjoni fil-ġerħa, farinġite,

 

 

 

kandidijażi fil-ħalq

 

 

Mhux komuni:

 

Herpes simplex, ħerpes zoster,

 

 

 

sintomi bħal tal-influwenza

 

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

 

 

 

 

 

 

Komuni:

Newtropenija, tromboċitopenija,

Newtropenija bid-deni,

 

 

limfopenija, lewkopenja

tromboċitopenija, anemija,

 

 

 

lewkopenja

 

Mhux komuni:

Newtropenija bid-deni, anemija

Limfopenija, petekje

 

Disturbi fis-sistema endokrinarja

 

 

 

 

 

 

Mhux komuni:

Cushingoid

Cushingoid

 

Disturbi fil-metabolitiżmu u n-nutrizzjoni

 

 

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Anoressija

Anoressija

 

Komuni:

Ipergliċemija, tnaqqis fil-piż

Tnaqqis fil-piż

 

Mhux komuni:

Ipokalimja, żieda ta’ alkaline

Ipergliċemija, żieda fil-piż

 

 

phosphatase, żieda fil-piż

 

 

Disturbi psikjatriċi

 

 

 

 

 

 

 

Komuni:

Ansjetà, burdati emozzjonali,

Ansjetà, dipressjoni, burdati

 

 

nuqqas ta’ rqad

emozjonali, nuqqas ta’ rqad

 

Mhux komuni:

Aġitazzjoni, apatija, disturbi fl-

Alluċinazzjoni, amnesija

 

 

imġiba, dipressjoni, alluċinazzjoni

 

 

Disturbi fis-sistema nervuża

 

 

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Uġigħ ta’ ras

Konvulsjonijiet, uġigħ ta’ ras

 

Komuni:

Konvulżjonijiet, tnaqqis fil-livell

Emipareżi, afażija, telf tal-

 

 

ta’ għarfien, ngħas, afażja, telf tal-

bilanċ, ngħas, konfużjoni,

 

 

ekwilibriju, sturdament,

sturdament, indeboliment tal-

 

 

konfużjoni, indeboliment tal-

memorja, indeboliment tal-

 

 

memorja, indeboliment tal-

konċentrazzjoni, disfażja,

 

 

konċentrazzjoni, newropatija,

disturbi newroloġiċi (NOS),

 

 

parasteżija, disturb fid-diskors,

newropatija, newropatija

 

 

 

 

rogħda

periferali, parasteżija, disturb

 

 

fid-diskors, rogħda

Mhux komuni:

Status epilepticus, disturbi

Emipleġja, atassja,

 

ekstrapiramidali, emipareżi,

koordinament anormali, mixja

 

atassja, għarfien imxekkel,

mhux normali, iperesteżija,

 

disfażja, mixja mhux normali,

disturb sensorjali

 

iperesteżija, ipoesteżija, disturbi

 

 

newroloġiċi (NOS), newropatija

 

 

periferali

 

Disturbi fl-għajnejn

 

 

 

 

 

Komuni:

Vista mċajpra

Difett fil-kamp viżiv, vista

 

 

mċajpra, diplopja

Mhux komuni:

Emjanopja, il-vista ma tibqax

Il-vista ma tibqax ċara, uġigħ fl-

 

ċara, disturbi viżivi, difett fil-

għajnejn, għajnejn xotti

 

kamp viżiv, uġigħ fl-għajnejn

 

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema labirintika

 

 

 

 

Komuni:

Indeboliment fis-smigħ

Indeboliment fis-smigħ, tisfir

 

 

fil-widnejn

Mhux komuni:

Otitis media, tisfir fil-widnejn,

Truxija, vertigo, uġigħ fil-

 

iperakużi, uġigħ fil-widnejn

widnejn

Disturbi fil-qalb

 

 

 

 

 

Mhux komuni:

Palpitazzjonijiet

 

Disturbi vaskulari

 

 

 

 

 

Komuni:

Emorraġija, edema, edema fir-

Emorraġija, trombożi venuża

 

riġlejn

profonda, edema fir-riġlejn

Mhux komuni:

Emorraġija ċerebrali, pressjoni

Emboliżmu fil-pulmun, edema,

 

għolja

edema periferali

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

 

 

 

Komuni:

Qtugħ ta’ nifs, sogħla

Qtugħ ta’ nifs, sogħla

Mhux komuni:

Pulmonite, infezzjoni fil-parti ta’

Pulmonite, sinusite, infezzjoni

 

fuq tal-apparat respiratorju,

fil-parti ta’ fuq tal-apparat

 

imnieħer imblukkat

respiratorju, bronkite

Disturbi gastro-intestinali

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Stitikezza, tqalligħ, rimettar

Stitikezza, tqalligħ, rimettar

Komuni:

Stomatite, dijarea, uġigħ

Stomatite, dijarea, dispepsja,

 

addominali, dispepsja, disfaġja

disfaġja, ħalq xott

Mhux komuni:

 

Nefħa addominali, inkontinenza

 

 

tal-ippurgar, disturbi gastro-

 

 

intestinali (NOS), gastroenterite,

 

 

emorrojdi

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Raxx, alopeċja

Raxx, alopeċja

Komuni:

Dermatite, ġilda xotta, ħmura,

Ġilda xotta, ħakk

 

ħakk

 

Mhux komuni:

Tqaxxir tal-ġilda, reazzjoni ta’

Eritema, lewn tal-ġilda

 

sensittività għad-dawl, lewn tal-

anormali, żieda fl-għaraq

 

ġilda anormali

 

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

 

 

 

 

Komuni:

Dgħjufija fil-muskoli, artralġija

Dgħjufija fil-muskoli, artralġija,

 

 

uġigħ muskolu-skeletriċi,

 

 

mijalġija

 

 

Mhux komuni:

Mijopatija, uġigħ fid-dahar, uġigħ

Mijopatija, uġigħ fid-dahar

 

muskolu-skeletriċi, mijalġja

 

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

 

 

 

 

Komuni:

Żieda fil-frekwenza ta’ mogħdija

Inkontinenza tal-awrina

 

tal-awrina, inkontinenza tal-

 

 

awrina

 

Mhux komuni:

 

Diżurja

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

 

 

 

 

Mhux komuni:

Impotenza

Emorraġija vaġinali,

 

 

menorraġija, amenorreja,

 

 

vaġinite, uġigħ fis-sider

Disturbi ġenerali u kundizzjonijiet tas- sit ta' mnejn jingħata

 

 

 

Komuni ħafna:

Għejja

Għejja

Komuni:

Reazzjoni allerġika, deni, ħsara

Reazzjoni allerġika, deni, ħsara

 

mir-radjazzjoni, edema tal-wiċċ,

mir-radjazzjoni, uġigħ,

 

uġigħ, perverżjoni tat-togħma

perverżjoni tat-togħma

Mhux komuni:

Astenja, fwawar, fwawar tal-

Astenja, edema tal-wiċċ, uġigħ,

 

menopawsa, aggravar tal-

aggravar tal-kundizzjoni,

 

kundizzjoni, rogħda, telf fil-lewn

rogħda, disturbi fis-snien

 

tal-ilsien, parosmija, għatx

 

Investigazzjonijiet

 

 

 

 

 

Komuni:

Żieda fl-ALT

Żieda fl-ALT

Mhux komuni: Żieda tal-enzimi epatiċi, żieda fil- gamma GT, żieda fl-AST

*Pazjent li ntgħażel b’mod randomizzat għal fergħa ta’ RT biss, ingħata TMZ + RT.

Riżultati tal-laboratorju

Ġiet osservata majelosuppressjoni (newtropenija u tromboċitopenija), li hija magħrufa bħala tossiċità li tillimita d-doża għal ħafna mis-sustanzi ċitotossiċi, inkluż TMZ. Meta l-anormalitajiet tal- laboratorju u l-avvenimenti avversi kienu kkombinati tul il-fażijiet ta’ kura konkomittanti u dik bħala monoterapija, kienu osservati anormalitajiet ta’ Grad 3 jew Grad 4 fin-newtrofili inkluż avveninimenti newtropeniċi fi 8% tal-pazjenti. Anormalitajiet ta’ Grad 3 jew ta’ Grad 4 fit-tromboċiti , inkluż effetti tromboċitopeniċi dehru f’14 % tal-pazjenti li ngħataw TMZ.

Glijoma malinna rikorrenti jew progressiva

Fi provi kliniċi, l-aktar effetti mhux mixtieqa relatati mal-kura li seħħew b’mod komuni kienu disturbi gastrointestinali, speċifikament tqalligħ (43 %) u rimettar (36 %). Dawn ir-reazzjonijet kienu normalment ta’ Grad 1 jew 2 (0 – 5 episodji ta’ rimettar f’24 siegħa) u jew waqfu waħidhom jew kienu kkontrollati b’terapija kontra t-tqalligħ standard. Il-frekwenza ta’ tqalligħ sever u rimettar kienet 4 %.

Tabella 5 tinkludi reazzjonjiet avversi li ġew irrapportati fi provi kliniċi għall-glijoma malinna rikorrenti jew progressiva u wara t-tqegħid fis-suq ta’ TMZ.

Tabella 5. Reazzjonijiet avversi f’pazjenti bi glijoma malinna rikorrenti jew progressiva

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Rari:

Infezzjonijiet opportunistiċi, inkluż PCP

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

 

 

 

Komuni ħafna:

Newtropenija jew limfopenija (Grad 3-4),

 

tromboċitopenija (Grad 3-4)

 

 

Mhux komuni:

Panċitopenja, anemija (Grad 3-4),

 

 

lewkopenja

 

Disturbi fil-metabolitiżmu u n-nutrizzjoni

 

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Anoressija

 

Komuni:

Tnaqqis fil-piż

 

Disturbi fis-sistema nervuża

 

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Uġigħ ta’ ras

 

Komuni:

Ngħas, sturdament, parasteżija

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

 

 

 

 

Komuni:

Qtugħ ta’ nifs

 

Disturbi gastro-intestinali

 

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Rimettar, tqalligħ, stitikezza

 

Komuni:

Dijarea, uġigħ addominali, dispepsija

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

 

 

 

Komuni:

Raxx, ħakk, alopeċja

 

Rari ħafna:

Erythema multiforme, eritroderma,

 

 

urtikarja, eksantema

 

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Għejja

 

Komuni:

Deni, astenja, ebusija, tħossok ma tiflaħx,

 

 

uġigħ, perverżjoni tat-togħma

 

Rari ħafna:

Reazzjonijiet allerġiċi, inkluż anafilassi,

 

 

anġjoedema

Riżultati tal-laboratorju

 

ġimgħat. Ma ġiet osservata ebda evidenza ta’ majelosuppressjoni kumulattiva. Il-preżenza ta’ tromboċitopenija tista’ żżid ir-riskju ta’ emorraġija, u l-preżenza ta’ newtropenija jew ta’ lewkopenija tista’ żżid ir-riskju ta’ infezzjoni.

Sess

F’analiżi bil-farmakokinetiċi tal-popolazzjoni, ta’ esperjenza bi prova klinika kien hemm 101 mara u 169 raġel li għalihom, il-valuri l-aktar baxxi tan-newtrofili kienu disponibbli u 110 nisa u 174 raġel li għalihom kien disponibbli l-għadd nadir tal-plejtlits. Kien hemm rati ogħla ta’ newtropenija ta’ Grad 4 (ANC < 0.5 x 109/l), 12 % vs 5 %, u tromboċitopenija (< 20 x 109/l), 9 % vs 3 % fin-nisa vs l-irġiel fl- ewwel ċiklu tat-terapija. F’sett ta’ dejta għal glijoma rikorrenti b’400 suġġett, newtropenija ta’ Grad 4 seħħet fi 8 % tan-nisa vs 4 % tas-suġġetti rġiel u tromboċitopenija ta’ Grad 4 fi 8 % tan-nisa vs 3 % tas-suġġetti rġiel fl-ewwel ċiklu tat-terapija Studji għal glijoma rikorrenti b’288 suġġett, newtropenija ta’ Grad 4 seħħet fi 1 % tan-nisa vs 0 % tas-suġġetti rġiel u tromboċitopenija ta’ Grad 4 fi 8 % tan- nisa vs 3 % tas-suġġetti rġiel fl-ewwel ċiklu tat-terapija.

Popolazzjoni pedjatrika

TMZ mill-ħalq ġie studjat f’pazjenti pedjatriċi (età ta’ 3-18-il sena) bi glijoma rikorrenti taz-zokk

ċentrali tal-moħħ jew astroċitoma rikorrenti ta’ grad għoli, f’kors fejn ingħata kuljum għal 5 ijiem kull 28 jum. Għalkemm id-dejta hija limitata, it-tolleranza fit-tfal hija mistennija li tkun l-istess bħal dik fl- adulti. Is-sigurtà ta’ TMZ fi tfal ta’ taħt it-3 snin għadha ma ġietx stabbilita.

Esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Ir-reazzjonijiet avversi serji addizzjonali li ġejjin ġew identifikati waqt esponiment wara t-tqegħid fis- suq:

Tabella 6. Sommarju ta’ każijiet irrappurtati b’temozolomide fl-isfond ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet*

Mhux komuni:

 

infezzjoni minn cytomegalovirus, riattivazzjoni ta’

 

 

infezzjoni bħal cytomegalovirus, virus tal-epatite B,

 

 

meningoenċefalite ħerpetika

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

 

 

 

Rari ħafna:

 

panċitopenija li tieħu fit-tul, anemija aplastika

Neoplażmi beninni, malinni u dawk mhux speċifikati

Rari ħafna:

 

sindrome majelodisplastiku (MDS - myelodysplastic

 

 

syndrome), mard sekondarju malinn, inkluż lewkimja

 

 

majelojde

Disturbi fis-sistema endokrinarja*

 

 

 

 

 

Mhux komuni:

 

dijabete insipidus

 

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Rari ħafna:

 

pulmonite tal-interstizju/pulmonite, fibrożi tal-

 

 

pulmuni, insuffiċjenza respiratorja

Disturbi fil-fwied u fil-marrara*

 

 

Komuni:

 

jogħlew il-livelli tal-enzimi tal-fwied

 

 

 

Mhux komuni:

 

iperbilirubinimja, kolestasi, epatite,

 

 

ħsara fil-fwied, insuffiċjenza fil-fwied

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Rari ħafna:

 

nekrolisi tossika tal-ġilda, sindrome ta’ Stevens-

 

 

Johnson

Inkluż każijiet b’riżultat fatali

 

 

* Frekwenzi stmati abbażi ta’ provi kliniċi relevanti.

 

 

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi ssuspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Dożi ta’ 500, 750, 1,000, u 1,250 mg/m2 (doża totali kull ċiklu matul 5 ijiem) ġew evalwati klinikament f’pazjenti. It-tossiċità ta’ limitazzjoni tad-doża kienet ematoloġika u ġiet irrapportata ma’ kwalunkwe doża iżda hija mistennija li tkun iktar serja b’dożi aktar qawwijin. Doża eċċessiva ta’ 10,000 mg (doża totali f’ċiklu wieħed, matul 5 ijiem) ittieħdet minn pazjent u r-reazzjonijiet avversi rrapportati kienu panċitopenija, deni, kollass ta’ diversi organi u mewt. Hemm rapporti ta’ pazjenti li ħadu d-doża rrakkomandata għal aktar mill-5 ijiem tat-trattament (sa 64 jum) b’effetti avversi rrapportati li jinkludu soppressjoni tal-mudullun, b’infezzjoni jew mingħajr infezzjoni, li f’xi każijiet kienu serji u fit-tul u li wasslu għall-mewt. Fil-każ ta’ doża eċċessiva, hija meħtieġa evalwazzjoni ematoloġika. Għandhom jiġu pprovduti miżuri ta’ appoġġ kif meħtieġ.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Aġenti antineoplastiċi – Sustanzi ta’ alkalizzazzjoni oħrajn, Kodiċi

ATC: L01AX03

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Temozolomide huwa triazene, li fil-pH fiżjoloġiku jinbidel malajr fis-sustanza attiva monomethyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC). Huwa maħsub li ċ-ċitotossiċità ta’ monomethyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC) hija primarjament minħabba l-alkylation fil-pożizzjoni O6 ta’ guanine, b’alkylation addizzjonali li sseħħ ukoll fil-pożizzjoni N7. Ġrieħi ċitotossiċi li jiżviluppaw sussegwentement huma maħsuba li jinvolvu t-tiswija anormali tal-methyl adduct.

Effikaċja klinika u sigurtà

Glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata

Total ta’ 573 pazjent intgħażlu b’mod randomizzat sabiex jirċievu jew TMZ + RT (n=287) jew RT waħdu (n=286). Il-pazjenti fil-fergħa ta’ TMZ + RT irċevew TMZ (75 mg/m2) darba kuljum b’mod konkomittanti, sa mill-ewwel jum ta’ RT sal-aħħar jum ta’ RT għal 42 jum (sa mhux aktar minn 49 jum). Dan kien segwit b’monoterapija ta’ TMZ (150 – 200 mg/m2) f’Jiem 1 – 5 ta’ kull ċiklu ta’

28 jum sa 6 ċikli, li bdew 4 ġimgħat wara li ntemmet RT. Pazjenti fil-fergħa tal-kontroll ingħataw RT biss. Waqt it-terapija bl-RT u b’dik ikkombinata ma’ TMZ kienet meħtieġa terapija biex tilqa’ għall- pulmonite b’Pneumocystis jirovecii (PCP).

TMZ ingħata bħala terapija ta’ salvataġġ fil-fażi ta’ follow-up f’161 pazjent mill-282 (57 %) fil- fergħa b’RT waħdu, u f’62 pazjent mill-277 (22 %) fil-fergħa ta’ TMZ + RT.

Il-proporzjon tal-periklu (HR) għas-sopravivenza ġenerali kien ta’ 1.59 (95 % CI għal HR=

1.33 - 1.91) b’log rank p < 0.0001 favur il-fergħa ta’ TMZ. Il-probabilità stmata li jkun hemm sopravivenza ta’ sentejn jew aktar (26 % vs 10 %) hija ogħla għall-fergħa ta’ RT + TMZ. Iż-żieda ta’

TMZ flimkien ma’ RT, segwit b’monoterapija ta’ TMZ fil-kura ta’ pazjenti bi glioblastoma multiforme li kienet għadha kif ġiet iddijanjostikata wasslet għal titjib statistikament sinifikanti fis- sopravivenza ġenerali (OS) meta mqabbel ma’ RT waħedha (Figura 1).

Figura 1: Kurvi Kaplan-Meier għas-sopravivenza ġenerali (popolazzjoni b’intenzjoni li tiġi kkurata)

Ir-riżultati mill-prova ma kinux konsistenti fis-sottogrupp ta’ pazjenti bi status baxx ta’ prestazzjoni (WHO PS=2, n=70), fejn is-sopravivenza globali u ż-żmien sal-progressjoni tal-marda kienu simili fiż-żewġ gruppi. Madankollu, ma jidhirx li hemm xi riskji li ma jistgħux jiġu aċċettati f’dan is- sottogrupp ta’ pazjenti.

Glijoma malinna rikorrenti jew progressiva

Dejta dwar l-effikaċja klinika f’pazjenti bi glioblastoma multiforme (Status tal-prestazzjoni ta’ Karnofsky [KPS] ≥ 70), progressiva jew rikorrenti wara kirurġija u RT, kienet ibbażata fuq żewġ provi kliniċi b’TMZ orali. Waħda kienet prova mhux komparattiva f’138 pazjent (29 % irċevew kemoterapija qabel), u l-oħra kienet prova randomizzata ikkontrollata b’mod attiv ta’ TMZ vs procarbazine f’total ta’ 225 pazjent (67 % irċevew trattament qabel bil-kemoterapija bbażata fuq nitrosourea). Fiż-żewġ provi, il-punt ta’ tmiem primarju kien is-sopravivenza mingħajr progressjoni

(PFS) kif definita minn skens tal-MRI jew minn aggravar newroloġiku. Fl-istudju mhux komparattiv, il-PFS wara 6 xhur kien ta’ 19 %, is-sopravivenza mingħajr progressjoni medjana kienet ta’ 2.1 xhur, u l-medjan tas-sopravivenza totali kien ta’ 5.4 xhur. Ir-rata ta’ rispons oġġettiv (ORR) ibbażata fuq skens tal-MRI kienet ta’ 8 %.

Fil-prova randomizzata ikkontrollata b’mod attiv, il-PFS wara 6 xhur kien ferm akbar għal TMZ milli għal procarbazine (21 % vs 8 %, rispettivament – chi-square p = 0.008) bil-PFS medjan ta’ 2.89 u 1.88 xhur rispettivament (log rank p = 0.0063). Is-sopravivenza medjana kienet ta’ 7.34 u 5.66 xhur għal TMZ u procarbazine, rispettivament (log rank p = 0.33). Wara 6 xhur, il-porzjon tal-pazjenti li baqgħu ħajjin kien ferm ogħla fil-fergħa ta’ TMZ (60 %) meta mqabbel mal-fergħa ta’ procarbazine (44 %) (chi-square p = 0.019). F’pazjenti li ngħataw il-kemoterapija qabel, il-benefiċċju kien indikat f’dawk b’KPS ta’ ≥80.

Tagħrif dwar iż-żmien sakemm l-istatus newroloġiku mar għall-agħar iffavorixxa TMZ fuq procarbazine, kif għamel it-tagħrif dwar iż-żmien meta l-istatus ta’ prestazzjoni mar għall-agħar (tnaqqis għal KPS ta’ < 70 jew tnaqqis b’mill-inqas 30 punt) Iż-żminijiet medjani għall-progressjoni f’dawn il-punti ta’ tmiem varja minn 0.7 sa 2.1 xhur aktar ghal TMZ milli ghal procarbazine (log rank p = < 0.01 sa 0.03).

Astroċitoma anaplastika rikorrenti

Fi prova b’iktar minn centru wiehed, prospettiva ta’ fażi II li evalwat is-sigurtà u l-effikaċja ta’ TMZ orali fit-trattament ta’ pazjenti b’astroċitoma anaplastika wara l-ewwel rikaduta, wara 6 xhur il-PFS kien ta’ 46 %. Il-PFS medjan kien ta’ 5.4 xhur. Il-medjan tas-sopravivenza totali kien ta’ 14.6 xhur. Ir-rata ta’ rispons, ibbażata fuq il-valutazzjoni tal-reviżur ċentrali, kienet ta’ 35 % (13 CR u 43 PR) għall-popolazzjoni b’intenzjoni li tiġi kkurata (ITT) n=162. Fi 43 pazjent, ġie rrapportat mard stabbli.

Is-sopravivenza mingħajr episodji wara 6 xhur għall-popolazzjoni ITT kienet ta’ 44 % b’medjan ta’ sopravivenza mingħajr episodji ta’ 4.6 xhur, li kien simili għar-riżultati tas-sopravivenza mingħajr progressjoni. Għall-popolazzjoni eliġibbli għall-istoloġija, ir-riżultati tal-effikaċja kienu simili. Li jintlaħaq rispons oġġettiv radjuloġiku jew li jinżamm l-istatus mingħajr progressjoni, kien assoċjat ħafna ma’ kemm inżammet jew tjiebet il-kwalità tal-ħajja.

Popolazzjoni pedjatrika

TMZ orali kien studjat f’pazjenti pedjatriċi (età 3-18-il sena) bi glijoma rikorrenti taz-zokk ċentrali tal-moħħ jew b’astroċitoma rikorrenti ta’ grad għoli, f’kors mogħti kuljum għal 5 ijiem kull 28 jum. It-tolleranza għal TMZ hija simili għal dik tal-adulti.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

TMZ huwa idrolizzat b’mod spontanju fil-pH fiżjoloġika għall-ispeċi attiva, 3-methyl-(triazen-1- yl)imidazole-4-carboxamide (MTIC). MTIC huwa idrolizzat b’mod spontanju għal 5-amino- imidazole-4-carboxamide (AIC), intermedju magħruf fil-bijosintesi ta’ purine u aċidi nuklejiċi u għal

methylhydrazine, li huwa maħsub li huwa l-ispeċi attiv li jagħmel l-alkalizzazzjoni. Iċ-ċitotossiċità ta’ MTIC hija maħsuba li ġejja primarjament mill-alkalizzazzjoni tad-DNA, l-aktar fil-pożizzjonijiet O6 u N7 ta’ guanine. Fir-rigward tal-AUC ta’ TMZ, l-esponiment għal MTIC u AIC huwa 2.4 % u 23 %, rispettivament. In vivo it-t1/2 ta’ MTIC kien simili għal dak ta’ TMZ, 1.8 siegħa.

Assorbiment

Wara l-għoti orali lil pazjenti adulti, TMZ jiġi assorbit malajr, bl-ogħla konċentrazzjonijiet jintlaħqu anki 20 minuta wara li jkun ingħata (ħin medju bejn 0.5 u 1.5 sigħat). Wara li jingħata mill-ħalq, TMZ tikkettat b’14C, il-medja tal-ammont ta’ 14C fl-ippurgar aktar minn 7 ijiem wara d-doża kienet 0.8% li tindika assorbiment komplet.

Distribuzzjoni

TMZ juri li jeħel b’mod ħafif mal-proteini (10% sa 20%), u għalhekk mhux mistenni li jinteraġixxi ma’ sustanzi li jeħlu ħafna mal-proteini.

Studji PET fil-bniedem u dejta ta’ qabel l-użu kliniku jindikaw li TMZ jaqsam malajr mill-barriera ta’ bejn id-demm u l-moħħ u jinstab fis-CSF. Il-fatt li jippenetra fis-CSF ġie kkonfermat f’pazjent wieħed; l-esponiment għal CSF fuq il-bażi tal-AUC ta’ TMZ kien ta’ madwar 30 % ta’ dak fil- plażma, li huwa konsistenti mad-dejta mill-annimali.

Eliminazzjoni

Il-half-life (t1/2) fil-plażma huwa ta’ madwar 1.8 sigħat. Il-mod ewlieni tal-eliminazzjoni ta’ 14C huwa dak renali. Wara għotja orali, madwar 5 % sa 10 % tad-doża tiġi rkuprata mhux mibdula fl-awrina fuq medda ta’ 24 siegħa, u l-bqija tiġi eliminata bħala aċidu temozolomide, 5-aminoimidazole-4- carboxamide (AIC) jew metaboliti polari mhux identifikati.

Il-konċentrazzjonijiet tal-plażma jiżdiedu b’mod relatat mad-doża. It-tneħħija mill-plażma, il-volum tad-distribuzzjoni u l-half-life huma indipendenti mid-doża.

Popolazzjonijiet speċjali

Analiżi tal-farmakokinetiċi ta’ TMZ ibbażata fuq il-popolazzjoni uriet li t-tneħħija mill-plażma ta’

TMZ kienet indipendenti mill-età, funzjoni tal-kliewi jew l-użu tat-tabakk. Fi studju farmakokinetiku separat, il-profili farmakokinetiċi tal-plażma f’pazjenti b’indeboliment ħafif sa moderat tal-fwied kienu jixbhu lil dawk osservati f’pazjenti b’funzjoni tal-fwied normali.

Pazjenti pedjatriċi kellhom AUC ogħla minn dak ta’ pazjenti adulti; madankollu, id-doza massima ttollerata (MTD) kienet ta’ 1,000 mg/m2 kull ċiklu kemm fit-tfal kif ukoll fl-adulti.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Saru studji dwar it-tossiċità fuq ċiklu wieħed (dożaġġ ta’ 5 ijiem, 23 jum mingħajr trattament), 3- u 6-

ċikli fuq il-firien u l-klieb. Il-miri primarji tat-tossiċità nkludew il-mudullun, is-sistema limforettikulari, it-testikoli u l-apparat gastro-intestinali u, f’dożi aktar qawwija, li kienu letali għal

60 % sa 100 % tal-firien u l-klieb ittestjati, seħħet deġenerazzjoni tar-retina. Kien hemm evidenza li l- biċċa l-kbira tat-tossiċità kienet riversibbli, ħlief f’episodji avversi fis-sistema riproduttiva tal-irġiel u fid-deġenerazzjoni tar-retina. Madankollu, minħabba li d-dożi implikati fid-deġenerazzjoni tar-retina kienu fil-medda tad-doża li tikkaġuna l-mewt, u l-ebda effett komparabbli ma kien osservat fi studji kliniċi, din is-sejba ma tqisitx li għandha rilevanza klinika.

TMZ huwa sustanza alkylating embrijotossika, teratoġenika, u ġenotossika. TMZ huwa aktar tossiku għall-firien u għall-klieb milli għall-bnedmin, u d-doża klinika tqarreb lejn id-doża minima li tikkaġuna l-mewt fil-firien u fil-klieb. It-tnaqqis fil-lewkoċiti u fil-plejtlets relatat mad-doża jidher li huwa indikatur sensittiv tat-tossiċità. Varjetà ta’ neoplażmi, li jinkudu karċinomi mammarji,

keratokantoma tal-ġilda u basal cell adenoma kienu osservati fi studju ta’ 6 ċikli fuq il-firien, filwaqt li l-ebda tumur jew tibdil pre-neoplastiku ma kien evidenti fi studji fuq il-klieb. Il-firien jidhru li huma partikolarment sensittivi għall-effetti onkoġeniċi ta’ TMZ, bl-ewwel tumuri jseħħu fi żmien 3 xhur mid-dożaġġ tal-bidu. Il-perijodu ta’ latency huwa qasir ħafna, anke għal sustanzi ta’ alkalizzazzjoni.

Ir-riżultati ta’ testijiet ta’ aberrazzjoni tal-kromożomi tal-Ames/salmonella u l-Limfoċit tad-Demm Periferali Uman (HPBL) urew rispons pożittiv għall-mutaġeniċità.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Kontenut tal-kapsula

Anhydrous lactose

Colloidal anhydrous silica

Sodium starch glycolate tip A

Tartaric acid

Stearic acid

Qoxra tal-kapsula

Gelatin,

Titanium dioxide (E 171)

Red iron oxide (E 172)

Ilma

Linka tal-istampar

Shellac

Black iron oxide (E 172)

Potassium hydroxide

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

sentejn.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Flixkun

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 25°C. Aħżen fil-pakkett oriġinali.

Żomm il-flixkien magħluqin sewwa sabiex tilqa’ mill-umdità.

Qartas

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 25°C

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Flixkun

Fliexken tal-ħġieġ kulur ambra ta’ Tip III b’tapp tal-polypropylene li ma jinfetaħx mit-tfal u li fihom 5 jew 20 kapsula iebsa.

Il-fliexken fihom pawċ għal dessikant. Il-kartuna fiha flixkun wieħed.

Qartas

Qartas tal-poliester/aluminju/polietilene (PET/alu/PE). Kull qartas fih 1 kapsula iebsa.

Daqs tal-pakkett ta’ 5 jew 20 kapsula iebsa ssiġillati individwalment fi qratas.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Il-kapsuli m’għandhomx jinfetħu. Jekk il-kapsula jiġrilha l-ħsara, il-kuntatt tal-kontenut tat-trab mal- ġilda, mal-membrani mukużi jew mal-għajnejn għandu jiġi evitat. Jekk Temozolomide Sandoz jiġi f’kuntatt mal-ġilda jew mal-mukoża, għandu jitlaħlaħ mill-ewwel u bir-reqqa bis-sapun u bl-ilma.

Il-pazjenti għandhom jingħataw il-parir parir bex iżommu l-kapsuli fejn ma jidhrux u ma jintlaħqux mit-tfal, preferibbilment f’armarju maqful. Inġestjoni aċċidentali tista’ tkun letali għat-tfal.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Sandoz GmbH

Biochemiestraße 10

A-6250 Kundl

L-Awstrija

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/10/617/009

EU/1/10/617/010

EU/1/10/617/029

EU/1/10/617/030

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 15 ta’ Marzu 2010

Data tal-aħħar tiġdid: 19 ta’ Novembru 2014

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

{JJ/XX/SSSS}

Informazzjoni ddettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Temozolomide Sandoz 140 mg kapsuli ibsin.

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kapsula iebsa fiha 140 mg ta’ temozolomide.

Eċċipjent b’effett magħruf:

Kull kapsula iebsa fiha 102.2 mg ta’ anhydrous lactose.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Kapsula iebsa (kapsula).

Il-kapsuli ibsin għandhom il-parti prinċipali kulur abjad, għatu kulur blu trasparenti, u huma ttimbrati b’inka sewda. L-għatu huwa ttimbrat b’“TMZ”. Il-parti prinċipali hija ttimbrata b’“140”.

Kull kapsula iebsa hija twila madwar 19.3 mm.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Temozolomide Sandoz huwa indikat għall-kura ta’:

-pazjenti adulti bi glioblastoma multiforme li tkun għada kemm ġiet ddijanjostikata flimkien ma’ radjuterapija (RT) u wara bħala monoterapija,

-tfal b’età minn tliet snin ‘il fuq, adoloxxenti u pazjenti adulti bi glijoma malinna, bħal glioblastoma multiforme jew astroċitoma anaplastika, li jerġgħu jirkadu jew li jkollhom avvanz tal-marda wara terapija ta’ livell normali..

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Temozolomide Sandoz għandu jiġi preskritt biss minn tobba b’esperjenza fil-kura onkologika ta’ tumuri tal-moħħ.

Kura anti-emetika tista’ tingħata (ara sezzjoni 4.4).

Pożoloġija

Pazjenti adulti li jkunu għadhom kif ġew iddijanjostikati bi glioblastoma multiforme

Temozolomide Sandoz jingħata flimkien ma’ radjuterapija fokali (fażi konkomittanti) segwit b’mhux aktar minn 6 cikli ta’ monoterapija ta’ temozolomide (TMZ) (fażi ta’ monoterapija).

Fażi konkomittanti

TMZ jingħata b’mod orali b’doża ta’ 75 mg/m2 kuljum għal 42 jum flimkien ma’ radjuterapija fokali (60 Gy mogħtija fi 30 frazzjoni). Mhux irrakkomandat li jitnaqqsu d-dożi, iżda ttardjar jew waqfien tal-għoti ta’ TMZ għandu jiġi deċiż kull ġimgħa skont kriterji ta’ tossiċità ematoloġika u dik mhux ematoloġika. L-għoti ta’ TMZ jista’ jitkompla tul il-perijodu ta’ 42 jum meta jkunu qed jingħataw flimkien (sa 49 jum) jekk jintlaħqu l-kundizzjonijiet kollha li ġejjin:

-għadd assolut tan-newtrofili (ANC) ≥ 1.5 x 109/l

-għadd tat-tromboċiti ≥ 100 x 109/l

-tossiċità mhux ematoloġika ta’ kriterju komuni tat-tossiċità (CTC) ta’ ≤ Grad 1 (ħlief għal alopeċja, tqalligħ u rimettar).

Waqt il-kura, l-għadd komplet tad-demm għandu jinkiseb kull ġimgħa. L-għoti ta’ TMZ għandu jitwaqqaf temporanjament jew għal kollox waqt il-fażi meta jkunu qed jingħataw flimkien skont il- kriterji ta’ tossiċità ematoloġika u mhux ematoloġika kif jidher fit-Tabella 1

Tabella 1. Interruzzjoni jew twaqqif tad-dożaġġ tat-TMZ meta r-radjuterapija tingħata fl-istess ħin ma’ TMZ

Tossiċità

Interruzzjoni ta’ TMZa

Twaqqif ta’ TMZ

Għadd assolut ta’ newtrofili

≥ 0.5 u < 1.5 x 109/l

< 0.5 x 109/l

Għadd ta’ tromboċiti

≥ 10 u < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

Tossiċità mhux ematoloġika ta’

 

 

CTC (ħlief għal alopeċja, tqalligħ u

CTC Grad 2

CTC Grad 3 jew 4

rimettar)

 

 

a:Il-kura b’TMZ mogħti b’mod konkomittanti tista’ titkompla meta jiġu sodisfatti dawn il-kondizzjonijiet kollha li ġejjin: għadd assolut tan-newtrofili ≥ 1.5 x 109/l; għadd tat-tromboċiti ≥ 100 x 109/l; tossiċità mhux ematoloġika ta’ CTC ta’ ≤ Grad 1 (ħlief għal alopeċja, tqalligħ, rimettar).

Fażi ta’ monoterapija

Erba’ ġimgħat wara li tintemm il-fażi konkomittanti ta’ TMZ + RT, TMZ jibqa’ jingħata sa 6 ċikli ta’ kura ta’ monoterapija. Id-doża f’Ċiklu 1 (monoterapija) hija 150 mg/m2 darba kuljum għal 5 ijiem segwiti minn 23 jum mingħajr kura. Fil-bidu ta’ Ċiklu 2, id-doża tiżdied għal 200 mg/m2 jekk it- tossiċità mhux ematoloġika ta’ CTC għal Ċiklu 1 tkun Grad ≤ 2 (ħlief għal alopeċja, tqalligħ u rimettar), jekk l-għadd assolut tan-newtrofili (ANC) jkun ≥ 1.5 x 109/l, u l-għadd tat-tromboċiti jkun ≥ 100 x 109/l. Jekk id-doża ma tkunx ġiet miżjuda f’Ċiklu 2, m’għandux ikun hemm żieda fid-doża fiċ-ċikli sussegwenti. Ladarba d-doża tkun ġiet miżjuda, tinżamm għal 200 mg/m2 kuljum fl-ewwel 5 ijiem ta’ kull ċiklu li jkun imiss ħlief jekk isseħħ tossiċità. It-tnaqqis u t-twaqqif tad-dożi waqt il-fażi ta’ monoterapija għandhom jiġu applikati skont it-Tabelli 2 u 3.

Waqt il-kura, l-għadd komplet tad-demm għandu jinkiseb f’Jum 22 (21 jum wara l-ewwel doża ta’ TMZ). Id-doża għandha titnaqqas jew l-għoti jitwaqqaf skont it-Tabella 3.

Tabella 2. Il-livelli tad-doża ta’ TMZ għall-kura bħala monoterapija

Livell tad-doża

Doża ta’ TMZ

 

 

Rimarki

 

 

(mg/m2/jum)

 

 

 

 

- 1

 

Tnaqqis għal tossiċità li kienet seħħet qabel

 

 

Doża waqt Ċiklu 1

 

 

 

Dożi waqt Ċikli 2-6 jekk ma jkunx hemm tossiċità

 

 

Tabella 3. Tnaqqis jew twaqqif tad-doża ta’ TMZ waqt kura ta’ monoterapija

Tossiċità

Naqqas TMZ b’livell

Waqqaf TMZ

 

 

 

ta’ doża 1a

 

 

Għadd assolut ta’ newtrofili

< 1.0 x 109/l

Ara nota ta’ qiegħ il-paġna b

 

Għadd ta’ tromboċiti

< 50 x 109/l

Ara nota ta’ qiegħ il-paġna b

 

Tossiċità mhux ematoloġika ta’

 

 

CTC Grad 4b

CTC (ħlief għal alopeċja, tqalligħ

CTC Grad 3

urimettar)

a:Il-livelli tad-doża ta’ TMZ huma elenkati fit-Tabella 2.

b:TMZ għandu jitwaqqaf jekk:

livell tad-doża -1 (100 mg/m2) xorta waħda jirriżulta f’tossiċità mhux aċċettabbli

l-istess tossiċità mhux ematoloġika ta’ Grad 3 (ħlief għal alopeċja, tqalligħ, rimettar) terġa’ sseħħ wara tnaqqis fid-doża.

Pazjenti adulti u pedjatriċi minn 3 snin ’il fuq bi glijoma malinna rikorrenti jew progressiva

Ċiklu ta’ kura huwa magħmul minn 28 jum. F’pazjenti li qabel ma kinux ikkurati bil-kimoterapija,

TMZ jittieħed mill-ħalq f’doża ta’ 200 mg/m2 darba kuljum għall-ewwel 5 ijiem, segwiti minn 23 jum ta’ interruzzjoni mill-kura (total ta’ 28 jum). F’pazjenti li qabel kienu qegħdin jiġu kkurati bil- kimoterapija, id-doża tal-bidu hija 150 mg/m2 darba kuljum, li tiżdied fit-tieni ċiklu għal 200 mg/m2 kuljum, għal 5 ijiem jekk ma jkunx hemm tossiċità ematoloġika (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjonijiet speċjali

Popolazzjoni pedjatrika

F’pazjenti ta’ 3 snin jew aktar, TMZ jintuża biss f’każ ta’ glijoma malinna rikorrenti jew progressiva.

L-esperjenza f’dawn it-tfal hija limitata ħafna (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1). Is-sigurtà u l-effikaċja ta’

TMZ fit-tfal ta’ taħt it-3 snin ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli.

Pazjenti b’indeboliment epatiku jew renali

Il-farmakokinetiċi ta’ TMZ kienu komparabbli f'pazjenti b’funzjoni epatika normali u f’dawk b’indeboliment epatiku ħafif jew moderat. M’hemmx dejta disponibbli dwar l-għoti ta’ TMZ f’pazjenti b’indeboliment epatiku serju (Child’s Class C) jew b’indeboliment renali. Fuq il-bażi tal- karatteristiċi farmakokinetiċi ta’ TMZ, mhuwiex probabbli li jkun meħtieġ tnaqqis fid-doża għal pazjenti b’indeboliment epatiku serju jew bi kwalunkwe grad ta’ indeboliment renali. Madankollu, għandha tintuża l-kawtela meta TMZ jingħata f’dawn il-pazjenti.

Pazjenti anzjani

Fuq il-bażi ta’ analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni f’pazjenti ta’ età bejn 19-78 sena, l- eliminazzjoni ta’ TMZ mhijiex affettwata mill-età. Madankollu, jidher li pazjenti anzjani (> 70 sena) għandhom riskju akbar li jkollhom newtropenija u tromboċitopenija (ara sezzjoni 4.4).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Temozolomide Sandoz kapsuli ibsin għandhom jittieħdu meta wieħed ikun fi stat sajjem.

Il-kapsuli għandhom jinbelgħu sħaħ ma’ tazza ilma u m’għandhomx jinfetħu jew jiġu magħmudin.

Jekk iseħħ rimettar wara l-għoti tad-doża, it-tieni doża m’għandhiex tingħata dakinhar.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieħed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

Sensittività eċċessiva għal dacarbazine (DTIC).

Majelosoppressjoni severa (ara sezzjoni 4.4).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Infezzjonijiet opportunistiċi u riattivazzjoni tal-infezzjonijiet

Infezzjonijiet opportunistiċi (bħal pnewmonja Pneumocystis jirovecii) u riattivazzjoni tal- infezzjonijiet (bħall-HBV, CMV) ġew osservati matul il-kura b’TMZ (ara sezzjoni 4.8).

Meningoenċefalite ħerpetika

F’każijiet ta’ wara t-tqegħid fis-suq, kienet osservata meningoenċefalite ħerpetika (inklużi każijiet fatali) f’pazjenti li kienu qed jingħataw TMZ f’kombinazzjoni ma’ radjuterapija, inklużi każijiet ta’ għoti konkomitanti ta’ sterojdi.

Pnewmonja bi Pneumocystis jirovecii

Intwera li pazjenti li ngħataw TMZ flimkien ma’ RT fi prova pilota għall-iskeda mtawwla ta’ 42 jum kellhom riskju partikolari li taqbadhom pulmonite b’Pneumocystis jirovecii (PCP). Għalhekk, hija meħtieġa kura profilassi kontra PCP għall-pazjenti kollha li jkunu qegħdin jirċievu TMZ flimkien ma’ RT għall-kors ta’ 42 jum (b’massimu ta’ 49 jum), irrispettivament mill-għadd tal-limfoċiti. Jekk isseħħ limfopenija, huma għandhom jibqgħu għaddejjin bil-profilassi sakemm jirkupraw mil- limfopenija għal grad ≤ 1.

Jista’ jkun hemm aktar każijiet ta’ PCP meta TMZ jingħata għal kors ta’ dożaġġ itwal. Madankollu, il-pazjenti kollha li jirċievu TMZ, l-aktar dawk li jkunu qed jirċievu sterojdi, għandhom jinżammu taħt osservazzjoni mill-qrib għall-iżvilupp ta’ PCP, ikun xi jkun il-kors. Każijiet ta’ insuffiċjenza respiratorja fatali kienu rrappurtati f’pazjenti li jużaw TMZ, speċjalment flimkien ma’ dexamethasone jew sterojdi oħrajn.

HBV

Ġiet irrapportata epatite minħabba riattivazzjoni tal-virus tal-epatite B (HBV), li f’xi każijiet irriżultat f’mewt. Qabel ma tinbeda l-kura f’pazjenti b’seroloġija tal-epatite B pożittiva (inklużi dawk b’marda attiva) għandhom jiġu kkonsultati esperti fil-mard tal-fwied. Waqt il-kura l-pazjenti għandhom jiġu ssorveljati u ġestiti b’mod xieraq.

Tossiċità fil-fwied

Ħsara fil-fwied, li tinkludi insuffiċjenza fatali tal-fwied, kienet irrappurtata f’pazjenti kkurati b’TMZ (ara sezzjoni 4.8). Testijiet tal-funzjoni tal-fwied fil-linja bażi għandhom isiru qabel il-bidu tal-kura. Jekk dawn ma jkunux normali, it-tobba għandhom jistmaw il-benefiċċju u r-riskju qabel ma jibdew temozolomide, inkluża l-possibbiltà ta’ insuffiċjenza fatali tal-fwied. Għall-pazjenti fuq ċiklu ta’ kura ta’ 42 jum it-testijiet tal-funzjoni tal-fwied għandhom jiġu ripetuti f’nofs dan iċ-ċiklu. Għall-pazjenti kollha, it-testijiet tal-funzjoni tal-fwied għandhom jiġu ċċekkjati wara kull ċiklu ta’ kura. Għall- pazjenti b’anormalitajiet sinifikanti fil-funzjoni tal-fwied, it-tobba għandhom jistmaw il-benefiċċju u r-riskju li jkomplu l-kura. Tossiċità fil-fwied tista’ sseħħ diversi ġimgħat jew aktar wara l-aħħar kura b’temozolomide.

Tumuri malinni

Każijiet tas-sindromu majelodisplastiku u tumuri malinni sekondarji, inkluż lewkimja majelojde ġew irrapportati b’mod rari ħafna (ara sezzjoni 4.8).

Kura kontra t-tqalligħ

Dardir u rimettar huma assoċjati b’mod komuni ħafna ma’ TMZ.

Kura kontra t-tqalligħ tista’ tingħata qabel jew wara li jingħataTMZ.

Pazjenti adulti li jkunu għadhom kif ġew iddijanjostikati bi glioblastoma multiforme

Kura biex tilqa’ għat-tqalligħ hija rakkomandata qabel l-ewwel doża tal-fażi konkomittanti u hija rrakkomandata ħafna waqt il-fażi ta’ monoterapija.

Pazjenti bi glijoma malinna rikorrenti jew progressiva

Pazjenti li fiċ-ċikli ta’ kura preċedenti, esperjenzaw rimettar qawwi (Grad 3 jew 4) jista’ jkollhom bżonn ta’ kura kontra t-tqalligħ.

Parametri tal-laboratorju

Pazjenti kkurati b’TMZ jista’ jkollhom majelosoppressjoni, inkluż panċitopenija għal tul ta’ żmien, li tista’ twassal għal anemija aplastika, li f’xi każijiet kellha riżultat fatali. F’xi każijiet, esponiment fl- istess ħin għal prodotti mediċinali assoċjati ma’ anemija aplastika, inkluż carbamazepine, phenytoin, u sulfamethoxazole/trimethoprim, jikkumplika l-valutazzjoni. Qabel id-dożaġġ, għandhom jintlaħqu dawn il-parametri tal-laboratorju li ġejjin: ANC ≥ 1.5 x 109/l u għadd tal-plejtlets ≥ 100 x 109/l.

Għadd komplet tad-demm għandu jinkiseb fit-22 jum (21 jum wara l-ewwel doża) jew sa 48 siegħa minn dak il-jum, u kull ġimgħa sakemm l-ANC ikun > 1.5 x 109/l u l-għadd tal-plejtlets ikun

> 100 x 109/l. Jekk l-ANC jaqa’ għal < 1.0 x 109/l jew l-għadd tal-plejtlets ikun < 50 x 109/l waqt xi

ċiklu, iċ-ċiklu li jkun imiss għandu jitnaqqas b’livell wieħed tad-doża (ara sezzjoni 4.2). Il-livelli tad- dożi jinkludu 100 mg/m2, 150 mg/m2, u 200 mg/m2. L-inqas doża rakkomandata hija ta’ 100 mg/m2.

Popolazzjoni pedjatrika

M’hemmx esperjenza klinika bl-użu ta’ TMZ fi tfal iżgħar minn 3 snin. L-esperjenza fi tfal akbar u fl- adoloxxenti hija limitata ħafna (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.1).

Pazjenti anzjani (> 70 sena)

Pazjenti anzjani jidhru li huma f'riskju akbar li jkollhom newtropenija u tromboċitopenija, meta mqabbla ma’ pazjenti iżgħar fl-età. Għalhekk, għandha tingħata attenzjoni speċjali meta TMZ jingħata lil pazjenti anzjani.

Pazjenti rġiel

Irġiel li jkunu qegħdin jiġu ttrattati b’TMZ huma rrakkomandati biex ma jkollhomx tfal sa 6 xhur wara li jkunu rċievew l-aħħar doża u biex jieħdu parir dwar il-krijokonservazzjoni tal-isperma qabel il-kura (ara sezzjoni 4.6).

Lactose

Dan il-prodott mediċinali fih lactose. Pazjenti li għandhom problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-galactose, nuqqas ta’ Lapp lactase jew assorbiment ħażin ta’ glucose-galactose m’għandhomx jieħdu din il-mediċina

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Fi studju separat ta’ Fażi I, l-għoti ta’ TMZ ma’ ranitidine ma wassalx għal tibdil fl-ammont ta’ assorbiment ta’ temozolomide jew fl-esponiment għall-metabolit attiv tiegħu monomethyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC).

L-għoti ta’ TMZ mal-ikel irriżulta fi tnaqqis ta’ 33 % fis-Cmax u fi tnaqqis ta’ 9 % fl-erja taħt il-kurva (AUC).

Billi ma jistax ikun eskluż li t-tibdil f’Cmax huwa klinikament sinifikanti, Temozolomide Sandoz għandu jittieħed mhux mal-ikel.

Fuq il-bażi tal-analiżi tal-farmakokinetika tal-popolazzjoni fi provi ta’ fażi II, l-għoti flimkien ta’ dexamethasone, prochlorperazine, phenytoin, carbamazepine, ondansetron, antagonisti tar-riċettur ta’ H2, jew phenobarbital ma biddilx l-eliminazzjoni ta’ Ta’ TMZ. L-għoti flimkien ma’ valproic acid kien assoċjat ma’ tnaqqis żgħir iżda statistikament rilevanti fl-eliminazzjoni ta’ TMZ.

Ma sar l-ebda studju biex jistabbilixxi l-effett ta’ TMZ fuq il-metaboliżmu jew l-eliminazzjoni ta’ prodotti mediċinali oħrajn. Madankollu, billi TMZ ma jgħaddix minn metabolizmu tal-fwied u ma tantx jeħel mal-proteini, mhuwiex probabbli li jaffettwa l-farmakokinetiċi ta’ prodotti mediċinali oħrajn (ara sezzjoni 5.2).

L-użu ta’ TMZ flimkien ma’ sustanzi majelosoppressivi oħrajn jista’ jżid il-possibbiltà ta’ majelosoppressjoni.

Popolazzjoni pedjatrika

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss f’adulti.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx dejta dwar nisa tqal. Fi studji ta’ qabel l-użu kliniku fuq firien u fniek li kienu qed jirċievu 150 mg/m2 TMZ, kienu murija teratoġeniċità u/jew tal-effett tossiku fuq il-fetu (ara sezzjoni 5.3). Temozolomide Sandoz m’għandux jingħata lil nisa tqal. Jekk l-użu waqt it-tqala jkun ikkunsidrat, il- pazjenta għandha tiġi infurmata dwar ir-riskju potenzjali għall-fetu.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk TMZ jiġix eliminat fil-ħalib tas-sider tal-bniedem; għaldaqstant, it-treddigħ għandu jitwaqqaf meta jkun hemm l-għoti tal-kura b’TMZ.

Nisa li jistgħu joħorġu tqal

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jingħataw parir biex jużaw kontraċettiv effettiv biex jevitaw it- tqala waqt li jkunu qed jieħdu TMZ.

Fertilità tar-raġel

TMZ jista’ jkollu effetti ġenotossiċi. Għalhekk, irġiel li jkunu qegħdin jiġu kkurati għandhom jingħataw il-parir li ma jkollhomx tfal sa 6 xhur wara l-aħħar doża, u biex jieħdu parir dwar il- krijokonservazzjoni tal-isperma qabel il-kura minħabba l-possibbiltà ta’ infertilità irriversibbli minħabba l-kura b’TMZ.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

TMZ għandu effett żgħir fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni minħabba għeja u ngħas (ara sezzjoni 4.8).

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Esperjenza ta’ provi kliniċi

F’pazjenti kkurati b’TMZ, kemm ikkombinat ma’ RT, kif ukoll bħala monoterapija wara RT għal glioblastoma multiforme li kienet għadha kif ġiet ddijanjostikata, jew bħala monoterapija f’pazjenti bi glijoma rikorrenti jew progressiva, ir-reazzjonijiet avversi komuni ħani ħafna rrapportati kienu simili: tqalligħ, rimettar, stitikezza, anoressija, uġigħ ta’ ras u għejja. Konvulżjonijiet ġew irrapportati b’mod komuni ħafna f’pazjenti bi glioblastoma multiforme li kienet għadha kif ġiet iddijanjostikata, li kienu qed jirċievu monoterapija, u raxx kien irrapportat b’mod komuni ħafna f’pazjenti bi glioblastoma multiforme li kienet għadha kif ġiet iddijanjostikata li kienu qed jirċievu TMZ flimkien ma’ RT kif ukoll bħala monoterapija, u b’mod komuni fi glijoma rikorrenti. Il-biċċa l-kbira tar-reazzjonijiet

emetoloġiċi avversi ġew irrapportati b’mod komuni jew komuni ħafna fiż-żewġ indikazzjonijiet

(Tabelli 4 u 5); il-frekwenza tas-sejbiet tal-laboratorju ta’ grad 3-4 tidher wara kull tabella.

Fit-tabelli, l-effetti mhux mixtieqa huma klassifikati skont is-Sistema tal-Klassifika tal-Organi u l- frekwenza. Il-gruppi tal-frekwenza huma mqassma skont il-konvenzjoni li ġejja:

Komuni ħafna (≥ 1/10); Komuni (≥ 1/100 sa < 1/10); Mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100); Rari (≥1/10,000 sa <1/1,000); Rari ħafna (<1/10,000).

F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata

It-Tabella 4 turi effetti avversi li ħarġu mal-kura f’pazjenti li jkunu għadhom kif ġew iddijanjostikati bi glioblastoma multiforme waqt il-fażijiet ta’ terapija konkomittanti u monoterapija.

Tabella 4. Episodji li joħorġu wara l-kura matul fażijiet ta’ kura konkomittanti u monoterapija f’pazjenti li jkunu għadhom kif ġew dijanjostikati bi glioblastoma multiforme

Sistema tal-klassifika

TMZ + RT konkomittanti

Monoterapija b’TMZ

tal-organi

n=288*

n=224

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

 

Komuni:

Infezzjoni, Herpes simplex,

Infezzjoni, kandidijażi orali

 

infezzjoni fil-ġerħa, farinġite,

 

 

kandidijażi fil-ħalq

 

Mhux komuni:

 

Herpes simplex, ħerpes zoster,

 

 

sintomi bħal tal-influwenza

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

 

 

 

 

Komuni:

Newtropenija, tromboċitopenija,

Newtropenija bid-deni,

 

limfopenija, lewkopenja

tromboċitopenija, anemija,

 

 

lewkopenja

Mhux komuni:

Newtropenija bid-deni, anemija

Limfopenija, petekje

Disturbi fis-sistema endokrinarja

 

 

 

 

Mhux komuni:

Cushingoid

Cushingoid

Disturbi fil-metabolitiżmu u n-nutrizzjoni

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Anoressija

Anoressija

Komuni:

Ipergliċemija, tnaqqis fil-piż

Tnaqqis fil-piż

Mhux komuni:

Ipokalimja, żieda ta’ alkaline

Ipergliċemija, żieda fil-piż

 

phosphatase, żieda fil-piż

 

Disturbi psikjatriċi

 

 

 

 

 

Komuni:

Ansjetà, burdati emozzjonali,

Ansjetà, dipressjoni, burdati

 

nuqqas ta’ rqad

emozjonali, nuqqas ta’ rqad

Mhux komuni:

Aġitazzjoni, apatija, disturbi fl-

Alluċinazzjoni, amnesija

 

imġiba, dipressjoni, alluċinazzjoni

 

Disturbi fis-sistema nervuża

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Uġigħ ta’ ras

Konvulsjonijiet, uġigħ ta’ ras

Komuni:

Konvulżjonijiet, tnaqqis fil-livell

Emipareżi, afażija, telf tal-bilanċ,

 

ta’ għarfien, ngħas, afażja, telf tal-

ngħas, konfużjoni, sturdament,

 

ekwilibriju, sturdament,

indeboliment tal-memorja,

 

konfużjoni, indeboliment tal-

indeboliment tal-konċentrazzjoni,

 

memorja, indeboliment tal-

disfażja, disturbi newroloġiċi

 

konċentrazzjoni, newropatija,

(NOS), newropatija, newropatija

 

parasteżija, disturb fid-diskors,

periferali, parasteżija, disturb fid-

 

 

 

rogħda

diskors, rogħda

Mhux komuni:

Status epilepticus, disturbi

Emipleġja, atassja, koordinament

 

ekstrapiramidali, emipareżi,

anormali, mixja mhux normali,

 

atassja, għarfien imxekkel,

iperesteżija, disturb sensorjali

 

disfażja, mixja mhux normali,

 

 

iperesteżija, ipoesteżija, disturbi

 

 

newroloġiċi (NOS), newropatija

 

 

periferali

 

Disturbi fl-għajnejn

 

 

 

 

 

Komuni:

Vista mċajpra

Difett fil-kamp viżiv, vista

 

 

mċajpra, diplopja

Mhux komuni:

Emjanopja, il-vista ma tibqax

Il-vista ma tibqax ċara, uġigħ fl-

 

ċara, disturbi viżivi, difett fil-

għajnejn, għajnejn xotti

 

kamp viżiv, uġigħ fl-għajnejn

 

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema labirintika

 

 

 

 

Komuni:

Indeboliment fis-smigħ

Indeboliment fis-smigħ, tisfir fil-

 

 

widnejn

Mhux komuni:

Otitis media, tisfir fil-widnejn,

Truxija, vertigo, uġigħ fil-widnejn

 

iperakużi, uġigħ fil-widnejn

 

Disturbi fil-qalb

 

 

 

 

 

Mhux komuni:

Palpitazzjonijiet

 

Disturbi vaskulari

 

 

 

 

 

Komuni:

Emorraġija, edema, edema fir-

Emorraġija, trombożi venuża

 

riġlejn

profonda, edema fir-riġlejn

Mhux komuni:

Emorraġija ċerebrali, pressjoni

Emboliżmu fil-pulmun, edema,

 

għolja

edema periferali

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

 

 

 

Komuni:

Qtugħ ta’ nifs, sogħla

Qtugħ ta’ nifs, sogħla

Mhux komuni:

Pulmonite, infezzjoni fil-parti ta’

Pulmonite, sinusite, infezzjoni fil-

 

fuq tal-apparat respiratorju,

parti ta’ fuq tal-apparat

 

imnieħer imblukkat

respiratorju, bronkite

Disturbi gastro-intestinali

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Stitikezza, tqalligħ, rimettar

Stitikezza, tqalligħ, rimettar

Komuni:

Stomatite, dijarea, uġigħ

Stomatite, dijarea, dispepsja,

 

addominali, dispepsja, disfaġja

disfaġja, ħalq xott

Mhux komuni:

 

Nefħa addominali, inkontinenza

 

 

tal-ippurgar, disturbi gastro-

 

 

intestinali (NOS), gastroenterite,

 

 

emorrojdi

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Raxx, alopeċja

Raxx, alopeċja

Komuni:

Dermatite, ġilda xotta, ħmura,

Ġilda xotta, ħakk

 

ħakk

 

Mhux komuni:

Tqaxxir tal-ġilda, reazzjoni ta’

Eritema, lewn tal-ġilda anormali,

 

sensittività għad-dawl, lewn tal-

żieda fl-għaraq

 

ġilda anormali

 

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

 

 

 

 

Komuni:

Dgħjufija fil-muskoli, artralġija

Dgħjufija fil-muskoli, artralġija,

 

 

uġigħ muskolu-skeletriċi,

 

 

mijalġija

Mhux komuni:

Mijopatija, uġigħ fid-dahar, uġigħ

Mijopatija, uġigħ fid-dahar

 

 

muskolu-skeletriċi, mijalġja

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

Komuni:

Żieda fil-frekwenza ta’ mogħdija

Inkontinenza tal-awrina

 

tal-awrina, inkontinenza tal-

 

 

awrina

 

Mhux komuni:

 

Diżurja

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

 

 

 

 

Mhux komuni:

Impotenza

Emorraġija vaġinali, menorraġija,

 

 

amenorreja, vaġinite, uġigħ fis-

 

 

sider

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Għejja

Għejja

Komuni:

Reazzjoni allerġika, deni, ħsara

Reazzjoni allerġika, deni, ħsara

 

mir-radjazzjoni, edema tal-wiċċ,

mir-radjazzjoni, uġigħ,

 

uġigħ, perverżjoni tat-togħma

perverżjoni tat-togħma

Mhux komuni:

Astenja, fwawar, fwawar tal-

Astenja, edema tal-wiċċ, uġigħ,

 

menopawsa, aggravar tal-

aggravar tal-kundizzjoni, rogħda,

 

kundizzjoni, rogħda, telf fil-lewn

disturbi fis-snien

 

tal-ilsien, parosmija, għatx

 

Investigazzjonijiet

 

 

 

 

 

Komuni:

Żieda fl-ALT

Żieda fl-ALT

Mhux komuni: Żieda tal-enzimi epatiċi, żieda fil- gamma GT, żieda fl-AST

*Pazjent li ntgħażel b’mod randomizzat għal fergħa ta’ RT biss, ingħata TMZ + RT.

Riżultati tal-laboratorju

Ġiet osservata majelosuppressjoni (newtropenija u tromboċitopenija), li hija magħrufa bħala tossiċità li tillimita d-doża għal ħafna mis-sustanzi ċitotossiċi, inkluż TMZ. Meta l-anormalitajiet tal- laboratorju u l-avvenimenti avversi kienu kkombinati tul il-fażijiet ta’ kura konkomittanti u dik bħala monoterapija, kienu osservati anormalitajiet ta’ Grad 3 jew Grad 4 fin-newtrofili , inkluż avvenimenti newtropeniċi fi 8% tal-pazjenti. Anormalitajiet ta’ Grad 3 jew ta’ Grad 4 fit-tromboċiti , inkluż effetti tromboċitopeniċi dehru f’14 % tal-pazjenti li ngħataw TMZ.

Glijoma malinna rikorrenti jew progressiva

Fi provi kliniċi, l-aktar effetti mhux mixtieqa relatati mal-kura li seħħew b’mod komuni kienu disturbi gastrointestinali, speċifikament tqalligħ (43 %) u rimettar (36 %). Dawn ir-reazzjonijet kienu normalment ta’ Grad 1 jew 2 (0 – 5 episodji ta’ rimettar f’24 siegħa) u jew waqfu waħidhom jew kienu kkontrollati b’terapija kontra t-tqalligħ standard. Il-frekwenza ta’ tqalligħ sever u rimettar kienet 4 %.

Tabella 5 tinkludi reazzjonjiet avversi li ġew irrapportati fi provi kliniċi għall-glijoma malinna rikorrenti jew progressiva u wara t-tqegħid fis-suq ta’ TMZ.

Tabella 5. Reazzjonijiet avversi f’pazjenti bi glijoma malinna rikorrenti jew progressiva

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Rari:

Infezzjonijiet opportunistiċi, inkluż PCP

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

 

 

 

Komuni ħafna:

Newtropenija jew limfopenija (Grad 3-4),

 

tromboċitopenija (Grad 3-4)

Mhux komuni:

Panċitopenija, anemija (Grad 3-4),

 

 

 

lewkopenja

 

Disturbi fil-metabolitiżmu u n-nutrizzjoni

 

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Anoressija

 

Komuni:

Tnaqqis fil-piż

 

Disturbi fis-sistema nervuża

 

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Uġigħ ta’ ras

 

Komuni:

Ngħas, sturdament, parasteżija

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

 

 

 

 

Komuni:

Qtugħ ta’ nifs

 

Disturbi gastro-intestinali

 

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Rimettar, tqalligħ, stitikezza

 

Komuni:

Dijarea, uġigħ addominali, dispepsija

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

 

 

 

Komuni:

Raxx, ħakk, alopeċja

 

Rari ħafna:

Erythema multiforme, eritroderma,

 

 

urtikarja, eksantema

 

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Għejja

 

Komuni:

Deni, astenja, ebusija, tħossok ma tiflaħx,

 

 

uġigħ, perverżjoni tat-togħma

 

Rari ħafna:

Reazzjonijiet allerġiċi, inkluż anafilassi,

 

 

anġjoedema

Riżultati tal-laboratorju

 

Tromboċitopenija u newtropenija ta’ Grad 3 jew 4 seħħew fi 19 % u fi 17 % , rispettivament, tal- pazjenti kkurati għal glijoma malinna. Dan wassal għal rikoveru l-isptar u/jew waqfien ta’ TMZ fi 8 % u f’4 %, rispettivament. Majelosuppressjoni kienet prevedibbli (normalment fl-ewwel ftit ċikli, bin-nadir ikun bejn Jum 21 u Jum 28), u l-irkupru kien wieħed mgħaġġel, normalment fi żmien 1-2 ġimgħat. Ma ġiet osservata ebda evidenza ta’ majelosuppressjoni kumulattiva. Il-preżenza ta’

tromboċitopenija tista’ żżid ir-riskju ta’ emorraġija, u l-preżenza ta’ newtropenija jew ta’ lewkopenija tista’ żżid ir-riskju ta’ infezzjoni.

Sess

F’analiżi bil-farmakokinetiċi tal-popolazzjoni, ta’ esperjenza bi prova klinika kien hemm 101 mara u 169 raġel li għalihom, il-valuri l-aktar baxxi tan-newtrofili kienu disponibbli u 110 nisa u 174 raġel li għalihom kien disponibbli l-għadd nadir tal-plejtlits. Kien hemm rati ogħla ta’ newtropenija ta’ Grad 4 (ANC < 0.5 x 109/l), 12 % vs 5 %, u tromboċitopenija (< 20 x 109/l), 9 % vs 3 % fin-nisa vs l-irġiel fl- ewwel ċiklu tat-terapija. F’sett ta’ dejta għal glijoma rikorrenti b’400 suġġett, newtropenija ta’ Grad 4 seħħet fi 8 % tan-nisa vs 4 % tas-suġġetti rġiel u tromboċitopenija ta’ Grad 4 fi 8 % tan-nisa vs 3 % tas-suġġetti rġiel fl-ewwel ċiklu tat-terapija. Studji għal glijoma rikorrenti b’288 suġġett, newtropenija ta’ Grad 4 seħħet fi 1 % tan-nisa vs 0 % tas-suġġetti rġiel u tromboċitopenija ta’ Grad 4 fi 8 % tan- nisa vs 3 % tas-suġġetti rġiel fl-ewwel ċiklu tat-terapija.

Popolazzjoni pedjatrika

TMZ mill-ħalq ġie studjat f’pazjenti pedjatriċi (età ta’ 3-18-il sena) bi glijoma rikorrenti taz-zokk

ċentrali tal-moħħ jew astroċitoma rikorrenti ta’ grad għoli, f’kors fejn ingħata kuljum għal 5 ijiem kull 28 jum. Għalkemm id-dejta hija limitata, it-tolleranza fit-tfal hija mistennija li tkun l-istess bħal dik fl- adulti. Is-sigurtà ta’ TMZ fi tfal ta’ taħt it-3 snin għadha ma ġietx stabbilita.

Esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Ir-reazzjonijiet avversi serji addizzjonali li ġejjin ġew identifikati waqt esponiment wara t-tqegħid fis- suq:

Tabella 6. Sommarju ta’ każijiet irrappurtati b’temozolomide fl-isfond ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet*

Mhux komuni:

 

infezzjoni minn cytomegalovirus, riattivazzjoni ta’

 

 

infezzjoni bħal cytomegalovirus, virus tal-epatite B,

 

 

meningoenċefalite ħerpetika

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

 

 

 

Rari ħafna:

 

panċitopenija li tieħu fit-tul, anemija aplastika

Neoplażmi beninni, malinni u dawk mhux speċifikati

Rari ħafna:

 

sindrome majelodisplastiku (MDS - myelodysplastic

 

 

syndrome), mard sekondarju malinn, inkluż lewkimja

 

 

majelojde

Disturbi fis-sistema endokrinarja*

 

 

 

 

 

Mhux komuni:

 

dijabete insipidus

 

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Rari ħafna:

 

pulmonite tal-interstizju/pulmonite, fibrożi tal-

 

 

pulmuni, insuffiċjenza respiratorja

Disturbi fil-fwied u fil-marrara*

 

 

Komuni:

 

jogħlew il-livelli tal-enzimi tal-fwied

 

 

 

Mhux komuni:

 

iperbilirubinimja, kolestasi, epatite,

 

 

ħsara fil-fwied, insuffiċjenza fil-fwied

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Rari ħafna:

 

nekrolisi tossika tal-ġilda, sindrome ta’ Stevens-

 

 

Johnson

Inkluż każijiet b’riżultat fatali

 

 

* Frekwenzi stmati abbażi ta’ provi kliniċi relevanti.

 

 

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi ssuspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Dożi ta’ 500, 750, 1,000, u 1,250 mg/m2 (doża totali kull ċiklu matul 5 tijiem) ġew evalwati klinikament f’pazjenti. It-tossiċità ta’ limitazzjoni tad-doża kienet ematoloġika u ġiet irrapportata ma’ kwalunkwe doża iżda hija mistennija li tkun iktar serja b’dożi aktar qawwijin. Doża eċċessiva ta’ 10,000 mg (doża totali f’ċiklu wieħed, matul 5 ijiem) ittieħdet minn pazjent u r-reazzjonijiet avversi rrapportati kienu panċitopenija, deni, kollass ta’ diversi organi u mewt. Hemm rapporti ta’ pazjenti li ħadu d-doża rrakkomandata għal aktar mill-5 ijiem tat-trattament (sa 64 jum) b’effetti avversi rrapportati li jinkludu soppressjoni tal-mudullun, b’infezzjoni jew mingħajr infezzjoni, li f’xi każijiet kienu serji u fit-tul u li wasslu għall-mewt. Fil-każ ta’ doża eċċessiva, hija meħtieġa evalwazzjoni ematoloġika. Għandhom jiġu pprovduti miżuri ta’ appoġġ kif meħtieġ.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Aġenti antineoplastiċi – Sustanzi ta’ alkalizzazzjoni oħrajn, Kodiċi

ATC: L01AX03

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Temozolomide huwa triazene, li fil-pH fiżjoloġiku jinbidel malajr fis-sustanza attiva monomethyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC). Huwa maħsub li ċ-ċitotossiċità ta’ monomethyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC) hija primarjament minħabba l-alkylation fil-pożizzjoni O6 ta’ guanine, b’alkylation addizzjonali li sseħħ ukoll fil-pożizzjoni N7. Ġrieħi ċitotossiċi li jiżviluppaw sussegwentement huma maħsuba li jinvolvu t-tiswija anormali tal-methyl adduct.

Effikaċja klinika u sigurtà

Glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata

Total ta’ 573 pazjent intgħażlu b’mod randomizzat sabiex jirċievu jew TMZ + RT (n=287) jew RT waħdu (n=286). Il-pazjenti fil-fergħa ta’ TMZ + RT irċevew TMZ (75 mg/m2) darba kuljum b’mod konkomittanti, sa mill-ewwel jum ta’ RT sal-aħħar jum ta’ RT għal 42 jum (sa mhux aktar minn 49 jum). Dan kien segwit b’monoterapija ta’ TMZ (150 – 200 mg/m2) f’Jiem 1 – 5 ta’ kull ċiklu ta’

28 jum sa 6 ċikli, li bdew 4 ġimgħat wara li ntemmet RT. Pazjenti fil-fergħa tal-kontroll ingħataw RT biss. Waqt it-terapija bl-RT u b’dik ikkombinata ma’ TMZ kienet meħtieġa terapija biex tilqa’ għall- pulmonite b’Pneumocystis jirovecii (PCP).

TMZ ingħata bħala terapija ta’ salvataġġ fil-fażi ta’ follow-up f’161 pazjent mill-282 (57 %) fil- fergħa b’RT waħdu, u f’62 pazjent mill-277 (22 %) fil-fergħa ta’ TMZ + RT.

Il-proporzjon tal-periklu (HR) għas-sopravivenza ġenerali kien ta’ 1.59 (95 % CI għal HR=

1.33 - 1.91) b’log rank p < 0.0001 favur il-fergħa ta’ TMZ. Il-probabilità stmata li jkun hemm sopravivenza ta’ sentejn jew aktar (26 % vs 10 %) hija ogħla għall-fergħa ta’ RT + TMZ. Iż-żieda ta’

TMZ flimkien ma’ RT, segwit b’monoterapija ta’ TMZ fil-kura ta’ pazjenti bi glioblastoma multiforme li kienet għadha kif ġiet iddijanjostikata wasslet għal titjib statistikament sinifikanti fis- sopravivenza ġenerali (OS) meta mqabbel ma’ RT waħedha (Figura 1).

Figura 1: Kurvi Kaplan-Meier għas-sopravivenza ġenerali (popolazzjoni b’intenzjoni li tiġi kkurata)

Ir-riżultati mill-prova ma kinux konsistenti fis-sottogrupp ta’ pazjenti bi status baxx ta’ prestazzjoni (WHO PS=2, n=70), fejn is-sopravivenza globali u ż-żmien sal-progressjoni tal-marda kienu simili fiż-żewġ gruppi. Madankollu, ma jidhirx li hemm xi riskji li ma jistgħux jiġu aċċettati f’dan is- sottogrupp ta’ pazjenti.

Glijoma malinna rikorrenti jew progressiva

Dejta dwar l-effikaċja klinika f’pazjenti bi glioblastoma multiforme (Status tal-prestazzjoni ta’

Karnofsky [KPS] ≥ 70), progressiva jew rikorrenti wara kirurġija u RT, kienet ibbażata fuq żewġ provi kliniċi b’TMZ orali. Waħda kienet prova mhux komparattiva f’138 pazjent (29 % irċevew kemoterapija qabel), u l-oħra kienet prova randomizzata ikkontrollata b’mod attiv ta’ TMZ vs procarbazine f’total ta’ 225 pazjent (67 % irċevew trattament qabel bil-kemoterapija bbażata fuq nitrosourea). Fiż-żewġ provi, il-punt ta’ tmiem primarju kien is-sopravivenza mingħajr progressjoni

(PFS) kif definita minn skens tal-MRI jew minn aggravar newroloġiku. Fl-istudju mhux komparattiv, il-PFS wara 6 xhur kien ta’ 19 %, is-sopravivenza mingħajr progressjoni medjana kienet ta’ 2.1 xhur, u l-medjan tas-sopravivenza totali kien ta’ 5.4 xhur. Ir-rata ta’ rispons oġġettiv (ORR) ibbażata fuq skens tal-MRI kienet ta’ 8 %.

Fil-prova randomizzata ikkontrollata b’mod attiv, il-PFS wara 6 xhur kien ferm akbar għal TMZ milli għal procarbazine (21 % vs 8 %, rispettivament – chi-square p = 0.008) bil-PFS medjan ta’ 2.89 u 1.88 xhur rispettivament (log rank p = 0.0063). Is-sopravivenza medjana kienet ta’ 7.34 u 5.66 xhur għal TMZ u procarbazine, rispettivament (log rank p = 0.33). Wara 6 xhur, il-porzjon tal-pazjenti li baqgħu ħajjin kien ferm ogħla fil-fergħa ta’ TMZ (60 %) meta mqabbel mal-fergħa ta’ procarbazine (44 %) (chi-square p = 0.019). F’pazjenti li ngħataw il-kemoterapija qabel, il-benefiċċju kien indikat f’dawk b’KPS ta’ ≥80.

Tagħrif dwar iż-żmien sakemm l-istatus newroloġiku mar għall-agħar iffavorixxa TMZ fuq procarbazine, kif għamel it-tagħrif dwar iż-żmien meta l-istatus ta’ prestazzjoni mar għall-agħar (tnaqqis għal KPS ta’ < 70 jew tnaqqis b’mill-inqas 30 punt) Iż-żminijiet medjani għall-progressjoni f’dawn il-punti ta’ tmiem varja minn 0.7 sa 2.1 xhur aktar ghal TMZ milli ghal procarbazine (log rank p = < 0.01 sa 0.03).

Astroċitoma anaplastika rikorrenti

Fi prova b’iktar minn centru wiehed, prospettiva ta’ fażi II li evalwat is-sigurtà u l-effikaċja ta’ TMZ orali fit-trattament ta’ pazjenti b’astroċitoma anaplastika wara l-ewwel rikaduta, wara 6 xhur il-PFS kien ta’ 46 %. Il-PFS medjan kien ta’ 5.4 xhur. Il-medjan tas-sopravivenza totali kien ta’ 14.6 xhur. Ir-rata ta’ rispons, ibbażata fuq il-valutazzjoni tal-reviżur ċentrali, kienet ta’ 35 % (13 CR u 43 PR) għall-popolazzjoni b’intenzjoni li tiġi kkurata (ITT) n=162. Fi 43 pazjent, ġie rrapportat mard stabbli.

Is-sopravivenza mingħajr episodji wara 6 xhur għall-popolazzjoni ITT kienet ta’ 44 % b’medjan ta’ sopravivenza mingħajr episodji ta’ 4.6 xhur, li kien simili għar-riżultati tas-sopravivenza mingħajr progressjoni. Għall-popolazzjoni eliġibbli għall-istoloġija, ir-riżultati tal-effikaċja kienu simili. Li jintlaħaq rispons oġġettiv radjuloġiku jew li jinżamm l-istatus mingħajr progressjoni, kien assoċjat ħafna ma’ kemm inżammet jew tjiebet il-kwalità tal-ħajja.

Popolazzjoni pedjatrika

TMZ orali kien studjat f’pazjenti pedjatriċi (età 3-18-il sena) bi glijoma rikorrenti taz-zokk ċentrali tal-moħħ jew b’astroċitoma rikorrenti ta’ grad għoli, f’kors mogħti kuljum għal 5 ijiem kull 28 jum. It-tolleranza għal TMZ hija simili għal dik tal-adulti.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

TMZ huwa idrolizzat b’mod spontanju fil-pH fiżjoloġika għall-ispeċi attiva, 3-methyl-(triazen-1- yl)imidazole-4-carboxamide (MTIC). MTIC jiġi idrolizzat b’mod spontanju għal 5-amino-imidazole- 4-carboxamide (AIC), intermedju magħruf fil-bijosintesi ta’ purine u aċidi nuklejiċi u għal methylhydrazine, li huwa maħsub li huwa l-ispeċi attiv li jagħmel l-alkalizzazzjoni. Iċ-ċitotossiċità ta’ MTIC hija maħsuba li ġejja primarjament mill-alkalizzazzjoni tad-DNA, l-aktar fil-pożizzjonijiet O6 u N7 ta’ guanine. Fir-rigward tal-AUC ta’ TMZ, l-esponiment għal MTIC u AIC huwa 2.4 % u 23 %, rispettivament. In vivo it-t1/2 ta’ MTIC kien simili għal dak ta’ TMZ, 1.8 siegħa.

Assorbiment

Wara l-għoti orali lil pazjenti adulti, TMZ jiġi assorbit malajr, bl-ogħla konċentrazzjonijiet jintlaħqu anki 20 minuta wara li jkun ingħata (ħin medju bejn 0.5 u 1.5 sigħat). Wara li jingħata mill-ħalq,

TMZ tikkettat b’14C, il-medja tal-ammont ta’ 14C fl-ippurgar aktar minn 7 ijiem wara d-doża kienet 0.8% li tindika assorbiment komplet.

Distribuzzjoni

TMZ juri li jeħel b’mod ħafif mal-proteini (10% sa 20%), u għalhekk mhux mistenni li jinteraġixxi ma’ sustanzi li jeħlu ħafna mal-proteini.

Studji PET fil-bniedem u dejta ta’ qabel l-użu kliniku jindikaw li TMZ jaqsam malajr mill-barriera ta’ bejn id-demm u l-moħħ u jinstab fis-CSF. Il-fatt li jippenetra fis-CSF ġie kkonfermat f’pazjent wieħed; l-esponiment għal CSF fuq il-bażi tal-AUC ta’ TMZ kien ta’ madwar 30 % ta’ dak fil- plażma, li huwa konsistenti mad-dejta mill-annimali.

Eliminazzjoni

Il-half-life (t1/2) fil-plażma huwa ta’ madwar 1.8 sigħat. Il-mod ewlieni tal-eliminazzjoni ta’ 14C huwa dak renali. Wara għotja orali, madwar 5 % sa 10 % tad-doża tiġi rkuprata mhux mibdula fl-awrina fuq medda ta’ 24 siegħa, u l-bqija tiġi eliminata bħala aċidu temozolomide, 5-aminoimidazole-4- carboxamide (AIC) jew metaboliti polari mhux identifikati.

Il-konċentrazzjonijiet tal-plażma jiżdiedu b’mod relatat mad-doża. It-tneħħija mill-plażma, il-volum tad-distribuzzjoni u l-half-life huma indipendenti mid-doża.

Popolazzjonijiet speċjali

Analiżi tal-farmakokinetiċi ta’ TMZ ibbażata fuq il-popolazzjoni uriet li t-tneħħija mill-plażma ta’

TMZ kienet indipendenti mill-età, funzjoni tal-kliewi jew l-użu tat-tabakk. Fi studju farmakokinetiku separat, il-profili farmakokinetiċi tal-plażma f’pazjenti b’indeboliment ħafif sa moderat tal-fwied kienu jixbhu lil dawk osservati f’pazjenti b’funzjoni tal-fwied normali.

Pazjenti pedjatriċi kellhom AUC ogħla minn dak ta’ pazjenti adulti; madankollu, id-doza massima ttollerata (MTD) kienet ta’ 1,000 mg/m2 kull ċiklu kemm fit-tfal kif ukoll fl-adulti.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Saru studji dwar it-tossiċità fuq ċiklu wieħed (dożaġġ ta’ 5 ijiem, 23 jum mingħajr trattament), 3- u 6-

ċikli fuq il-firien u l-klieb. Il-miri primarji tat-tossiċità nkludew il-mudullun, is-sistema limforettikulari, it-testikoli u l-apparat gastro-intestinali u, f’dożi aktar qawwija, li kienu letali għal

60 % sa 100 % tal-firien u l-klieb ittestjati, seħħet deġenerazzjoni tar-retina. Kien hemm evidenza li l- biċċa l-kbira tat-tossiċità kienet riversibbli, ħlief f’episodji avversi fis-sistema riproduttiva tal-irġiel u fid-deġenerazzjoni tar-retina. Madankollu, minħabba li d-dożi implikati fid-deġenerazzjoni tar-retina kienu fil-medda tad-doża li tikkaġuna l-mewt, u l-ebda effett komparabbli ma kien osservat fi studji kliniċi, din is-sejba ma tqisitx li għandha rilevanza klinika.

TMZ huwa sustanza alkylating embrijotossika, teratoġenika, u ġenotossika. TMZ huwa aktar tossiku għall-firien u għall-klieb milli għall-bnedmin, u d-doża klinika tqarreb lejn id-doża minima li tikkaġuna l-mewt fil-firien u fil-klieb. It-tnaqqis fil-lewkoċiti u fil-plejtlets relatat mad-doża jidher li huwa indikatur sensittiv tat-tossiċità. Varjetà ta’ neoplażmi, li jinkudu karċinomi mammarji, keratokantoma tal-ġilda u basal cell adenoma kienu osservati fi studju ta’ 6 ċikli fuq il-firien, filwaqt li l-ebda tumur jew tibdil pre-neoplastiku ma kien evidenti fi studji fuq il-klieb. Il-firien jidhru li huma partikolarment sensittivi għall-effetti onkoġeniċi ta’ TMZ, bl-ewwel tumuri jseħħu fi żmien 3 xhur mid-dożaġġ tal-bidu. Il-perijodu ta’ latency huwa qasir ħafna, anke għal sustanzi ta’ alkalizzazzjoni.

Ir-riżultati ta’ testijiet ta’ aberrazzjoni tal-kromożomi tal-Ames/salmonella u l-Limfoċit tad-Demm Periferali Uman (HPBL) urew rispons pożittiv għall-mutaġeniċità.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Kontenut tal-kapsula

Anhydrous lactose

Colloidal anhydrous silica

Sodium starch glycolate tip A

Tartaric acid

Stearic acid

Qoxra tal-kapsula

Gelatin

Titanium dioxide (E 171)

Indigo carmine (E 132)

Ilma

Linka tal-istampar

Shellac

Black iron oxide (E 172)

Potassium hydroxide

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

sentejn.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Flixkun

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 25°C. Aħżen fil-pakkett oriġinali.

Żomm il-flixkien magħluqin sewwa sabiex tilqa’ mill-umdità.

Qartas

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 25°C

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Fixkun

Fliexken tal-ħġieġ kulur ambra ta’ Tip III b’tapp tal-polypropylene li ma jinfetaħx mit-tfal u li fihom 5 jew 20 kapsula iebsa.

Il-fliexken fihom pawċ għal dessikant. Il-kartuna fiha flixkun wieħed.

Qartas

Qartas tal-poliester/aluminju/polietilene (PET/alu/PE). Kull qartas fih 1 kapsula iebsa.

Daqs tal-pakkett ta’ 5 jew 20 kapsula iebsa ssiġillati individwalment fi qratas

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Il-kapsuli m’għandhomx jinfetħu. Jekk il-kapsula jiġrilha l-ħsara, il-kuntatt tal-kontenut tat-trab mal- ġilda, mal-membrani mukużi jew mal-għajnejn għandu jiġi evitat. Jekk Temozolomide Sandoz jiġi f’kuntatt mal-ġilda jew mal-mukoża, għandu jitlaħlaħ mill-ewwel u bir-reqqa bis-sapun u bl-ilma.

Il-pazjenti għandhom jingħataw il-parir parir bex iżommu l-kapsuli fejn ma jidhrux u ma jintlaħqux mit-tfal, preferibbilment f’armarju maqful. Inġestjoni aċċidentali tista’ tkun letali għat-tfal.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Sandoz GmbH

Biochemiestraße 10

A-6250 Kundl

L-Awstrija

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/10/617/013

EU/1/10/617/014

EU/1/10/617/031

EU/1/10/617/032

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 15 ta’ Marzu 2010

Data tal-aħħar tiġdid: 19 ta’ Novembru 2014

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

{JJ/XX/SSSS}

Informazzjoni ddettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Temozolomide Sandoz 180 mg kapsuli ibsin.

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kapsula iebsa fiha 180 mg ta’ temozolomide.

Eċċipjent b’effett magħruf:

Kull kapsula iebsa fiha 131.4 mg ta’ anhydrous lactose.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Kapsula iebsa (kapsula).

Il-kapsuli ibsin għandhom il-parti prinċipali kulur abjad, għatu kulur marun ħamrani, u huma ttimbrati b’inka sewda. L-għatu huwa ttimbrat b’“TMZ”. Il-parti prinċipali hija ttimbrata b’“180”.

Kull kapsula iebsa hija twila madwar 19.3 mm.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Temozolomide Sandoz huwa indikat għall-kura ta’:

-pazjenti adulti bi glioblastoma multiforme li tkun għada kemm ġiet iddijanjostikata flimkien ma’ radjuterapija (RT) u wara bħala monoterapija,

-tfal b’età minn tliet snin ‘il fuq, adoloxxenti u pazjenti adulti bi glijoma malinna, bħal glioblastoma multiforme jew astroċitoma anaplastika, li jerġgħu jirkadu jew li jkollhom avvanz tal-marda wara terapija ta’ livell normali.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Temozolomide Sandoz għandu jiġi preskritt biss minn tobba b’esperjenza fil-kura onkologika ta’ tumuri tal-moħħ.

Kura anti-emetika tista’ tingħata (ara sezzjoni 4.4).

Pożoloġija

Pazjenti adulti li jkunu għadhom kif ġew iddijanjostikati bi glioblastoma multiforme

Temozolomide Sandoz jingħata flimkien ma’ radjuterapija fokali (fażi konkomittanti) segwit b’mhux aktar minn 6 cikli ta’ monoterapija ta’ temozolomide (TMZ) (fażi ta’ monoterapija).

Fażi konkomittanti

TMZ jingħata b’mod orali b’doża ta’ 75 mg/m2 kuljum għal 42 jum flimkien ma’ radjuterapija fokali (60 Gy mogħtija fi 30 frazzjoni). Mhux irrakkomandat li jitnaqqsu d-dożi, iżda ttardjar jew waqfien tal-għoti ta’ TMZ għandu jiġi deċiż kull ġimgħa skont kriterji ta’ tossiċità ematoloġika u dik mhux ematoloġika. L-għoti ta’ TMZ jista’ jitkompla tul il-perijodu ta’ 42 jum meta jkunu qed jingħataw flimkien (sa 49 jum) jekk jintlaħqu l-kundizzjonijiet kollha li ġejjin:

-għadd assolut tan-newtrofili (ANC) ≥ 1.5 x 109/l

-għadd tat-tromboċiti ≥ 100 x 109/l

-tossiċità mhux ematoloġika ta’ kriterju komuni tat-tossiċità (CTC) ta’ ≤ Grad 1 (ħlief għal alopeċja, tqalligħ u rimettar).

Waqt il-kura, l-għadd komplet tad-demm għandu jinkiseb kull ġimgħa. L-għoti ta’ TMZ għandu jitwaqqaf temporanjament jew għal kollox waqt il-fażi meta jkunu qed jingħataw flimkien skont il- kriterji ta’ tossiċità ematoloġika u mhux ematoloġika kif jidher fit-Tabella 1

Tabella 1. Interruzzjoni jew twaqqif tad-dożaġġ tat-TMZ meta r-radjuterapija tingħata fl-istess ħin ma’ TMZ

Tossiċità

Interruzzjoni ta’ TMZa

Twaqqif ta’ TMZ

Għadd assolut ta’ newtrofili

≥ 0.5 u < 1.5 x 109/l

< 0.5 x 109/l

Għadd ta’ tromboċiti

≥ 10 u < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

Tossiċità mhux ematoloġika ta’

 

 

CTC (ħlief għal alopeċja, tqalligħ u

CTC Grad 2

CTC Grad 3 jew 4

rimettar)

 

 

a:Il-kura b’TMZ mogħti b’mod konkomittanti tista’ titkompla meta jiġu sodisfatti dawn il-kondizzjonijiet kollha li ġejjin: għadd assolut tan-newtrofili ≥ 1.5 x 109/l; għadd tat-tromboċiti ≥ 100 x 109/l; tossiċità mhux ematoloġika ta’ CTC ta’ ≤ Grad 1 (ħlief għal alopeċja, tqalligħ, rimettar).

Fażi ta’ monoterapija

Erba’ ġimgħat wara li tintemm il-fażi konkomittanti ta’ TMZ + RT, TMZ jibqa’ jingħata sa 6 ċikli ta’ kura ta’ monoterapija. Id-doża f’Ċiklu 1 (monoterapija) hija 150 mg/m2 darba kuljum għal 5 ijiem segwiti minn 23 jum mingħajr kura. Fil-bidu ta’ Ċiklu 2, id-doża tiżdied għal 200 mg/m2 jekk it- tossiċità mhux ematoloġika ta’ CTC għal Ċiklu 1 tkun Grad ≤ 2 (ħlief għal alopeċja, tqalligħ u rimettar), jekk l-għadd assolut tan-newtrofili (ANC) jkun ≥ 1.5 x 109/l, u l-għadd tat-tromboċiti jkun ≥ 100 x 109/l. Jekk id-doża ma tkunx ġiet miżjuda f’Ċiklu 2, m’għandux ikun hemm żieda fid-doża fiċ-ċikli sussegwenti. Ladarba d-doża tkun ġiet miżjuda, tinżamm għal 200 mg/m2 kuljum fl-ewwel 5 ijiem ta’ kull ċiklu li jkun imiss ħlief jekk isseħħ tossiċità. It-tnaqqis u t-twaqqif tad-dożi waqt il-fażi ta’ monoterapija għandhom jiġu applikati skont it-Tabelli 2 u 3.

Waqt il-kura, l-għadd komplet tad-demm għandu jinkiseb f’Jum 22 (21 jum wara l-ewwel doża ta’ TMZ). Id-doża għandha titnaqqas jew l-għoti jitwaqqaf skont Tabella 3.

Tabella 2. Il-livelli tad-doża ta’ TMZ għall-kura bħala monoterapija

Livell tad-doża

Doża ta’ TMZ

Rimarki

 

(mg/m2/jum)

 

- 1

Tnaqqis għal tossiċità li kienet seħħet qabel

Doża waqt Ċiklu 1

Dożi waqt Ċikli 2-6 jekk ma jkunx hemm tossiċità

Tabella 3. Tnaqqis jew twaqqif tad-doża ta’ TMZ waqt kura ta’ monoterapija

Tossiċità

Naqqas TMZ b’livell

Waqqaf TMZ

 

ta’ doża 1a

 

Għadd assolut ta’ newtrofili

< 1.0 x 109/l

Ara nota ta’ qiegħ il-paġna b

Għadd ta’ tromboċiti

< 50 x 109/l

Ara nota ta’ qiegħ il-paġna b

Tossiċità mhux ematoloġika ta’

 

CTC Grad 4b

CTC (ħlief għal alopeċja,

CTC Grad 3

tqalligħ u rimettar)

 

 

a:Il-livelli tad-doża ta’ TMZ huma elenkati fit-Tabella 2.

b:TMZ għandu jitwaqqaf jekk:

livell tad-doża -1 (100 mg/m2) xorta waħda jirriżulta f’tossiċità mhux aċċettabbli

l-istess tossiċità mhux ematoloġika ta’ Grad 3 (ħlief għal alopeċja, tqalligħ, rimettar) terġa’ sseħħ wara tnaqqis fid-doża.

Pazjenti adulti u pedjatriċi minn 3 snin ’il fuq bi glijoma malinna rikorrenti jew progressiva

Ċiklu ta’ kura huwa magħmul minn 28 jum. F’pazjenti li qabel ma kinux ikkurati bil-kimoterapija,

TMZ jittieħed mill-ħalq f’doża ta’ 200 mg/m2 darba kuljum għall-ewwel 5 ijiem, segwiti minn 23 jum ta’ interruzzjoni mill-kura (total ta’ 28 jum). F’pazjenti li qabel kienu qegħdin jiġu kkurati bil- kimoterapija, id-doża tal-bidu hija 150 mg/m2 darba kuljum, li tiżdied fit-tieni ċiklu għal 200 mg/m2 kuljum, għal 5 ijiem jekk ma jkunx hemm tossiċità ematoloġika (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjonijiet speċjali

Popolazzjoni pedjatrika

F’pazjenti ta’ 3 snin jew aktar, TMZ jintuża biss f’każ ta’ glijoma malinna rikorrenti jew progressiva. L-esperjenza f’dawn it-tfal hija limitata ħafna (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1). Is-sigurtà u l-effikaċja ta’

TMZ fit-tfal ta’ taħt it-3 snin ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli.

Pazjenti b’indeboliment epatiku jew renali

Il-farmakokinetiċi ta’ TMZ kienu komparabbli f'pazjenti b’funzjoni epatika normali u f’dawk b’indeboliment epatiku ħafif jew moderat. M’hemmx dejta disponibbli dwar l-għoti ta’ TMZ f’pazjenti b’indeboliment epatiku serju (Child’s Class C) jew b’indeboliment renali. Fuq il-bażi tal- karatteristiċi farmakokinetiċi ta’ TMZ, mhuwiex probabbli li jkun meħtieġ tnaqqis fid-doża għal pazjenti b’indeboliment epatiku serju jew bi kwalunkwe grad ta’ indeboliment renali. Madankollu, għandha tintuża l-kawtela meta TMZ jingħata f’dawn il-pazjenti.

Pazjenti anzjani

Fuq il-bażi ta’ analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni f’pazjenti ta’ età bejn 19-78 sena, l- eliminazzjoni ta’ TMZ mhijiex affettwata mill-età. Madankollu, jidher li pazjenti anzjani (> 70 sena) għandhom riskju akbar li jkollhom newtropenija u tromboċitopenija (ara sezzjoni 4.4).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Temozolomide Sandoz kapsuli ibsin għandhom jittieħdu meta wieħed ikun fi stat sajjem.

Il-kapsuli għandhom jinbelgħu sħaħ ma’ tazza ilma u m’għandhomx jinfetħu jew jiġu magħmudin.

Jekk iseħħ rimettar wara l-għoti tad-doża, it-tieni doża m’għandhiex tingħata dakinhar.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieħed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

Sensittività eċċessiva għal dacarbazine (DTIC).

Majelosoppressjoni severa (ara sezzjoni 4.4).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Infezzjonijiet opportunistiċi u riattivazzjoni tal-infezzjonijiet

Infezzjonijiet opportunistiċi (bħal pnewmonja Pneumocystis jirovecii) u riattivazzjoni tal- infezzjonijiet (bħall-HBV, CMV) ġew osservati matul il-kura b’TMZ (ara sezzjoni 4.8).

Meningoenċefalite ħerpetika

F’każijiet ta’ wara t-tqegħid fis-suq, kienet osservata meningoenċefalite ħerpetika (inklużi każijiet fatali) f’pazjenti li kienu qed jingħataw TMZ f’kombinazzjoni ma’ radjuterapija, inklużi każijiet ta’ għoti konkomitanti ta’ sterojdi.

Pnewmonja bi Pneumocystis jirovecii

Intwera li pazjenti li ngħataw TMZ flimkien ma’ RT fi prova pilota għall-iskeda mtawwla ta’ 42 jum kellhom riskju partikolari li taqbadhom pulmonite b’Pneumocystis jirovecii (PCP). Għalhekk, hija meħtieġa profilassi kontra PCP għall-pazjenti kollha li jkunu qegħdin jirċievu TMZ flimkien ma’ RT għall-kors ta’ 42 jum (b’massimu ta’ 49 jum), irrispettivament mill-għadd tal-limfoċiti. Jekk isseħħ limfopenija, huma għandhom jibqgħu għaddejjin bil-profilassi sakemm jirkupraw mil-limfopenija għal grad ≤ 1.

Jista’ jkun hemm aktar każijiet ta’ PCP meta TMZ jingħata għal kors ta’ dożaġġ itwal. Madankollu, il-pazjenti kollha li jirċievu TMZ, l-aktar dawk li jkunu qed jirċievu sterojdi, għandhom jinżammu taħt osservazzjoni mill-qrib għall-iżvilupp ta’ PCP, ikun xi jkun il-kors. Każijiet ta’ insuffiċjenza respiratorja fatali kienu rrappurtati f’pazjenti li jużaw TMZ, speċjalment flimkien ma’ dexamethasone jew sterojdi oħrajn.

HBV

Ġiet irrapportata epatite minħabba riattivazzjoni tal-virus tal-epatite B (HBV), li f’xi każijiet irriżultat f’mewt. Qabel ma tinbeda l-kura f’pazjenti b’seroloġija tal-epatite B pożittiva (inklużi dawk b’marda attiva) għandhom jiġu kkonsultati esperti fil-mard tal-fwied. Waqt il-kura l-pazjenti għandhom jiġu ssorveljati u ġestiti b’mod xieraq.

Tossiċità fil-fwied

Ħsara fil-fwied, li tinkludi insuffiċjenza fatali tal-fwied, kienet irrappurtata f’pazjenti kkurati b’TMZ (ara sezzjoni 4.8). Testijiet tal-funzjoni tal-fwied fil-linja bażi għandhom isiru qabel il-bidu tal-kura. Jekk dawn ma jkunux normali, it-tobba għandhom jistmaw il-benefiċċju u r-riskju qabel ma jibdew temozolomide, inkluża l-possibbiltà ta’ insuffiċjenza fatali tal-fwied. Għall-pazjenti fuq ċiklu ta’ kura ta’ 42 jum it-testijiet tal-funzjoni tal-fwied għandhom jiġu ripetuti f’nofs dan iċ-ċiklu. Għall-pazjenti kollha, it-testijiet tal-funzjoni tal-fwied għandhom jiġu ċċekkjati wara kull ċiklu ta’ kura. Għall- pazjenti b’anormalitajiet sinifikanti fil-funzjoni tal-fwied, it-tobba għandhom jistmaw il-benefiċċju u r-riskju li jkomplu l-kura. Tossiċità fil-fwied tista’ sseħħ diversi ġimgħat jew aktar wara l-aħħar kura b’temozolomide.

Tumuri malinni

Każijiet tas-sindromu majelodisplastiku u tumuri malinni sekondarji, inkluż lewkimja majelojde ġew irrapportati b’mod rari ħafna (ara sezzjoni 4.8).

Kura kontra t-tqalligħ

Dardir u rimettar huma assoċjati b’mod komuni ħafna ma’ TMZ.

Kura kontra t-tqalligħ tista’ tingħata qabel jew wara li jingħataTMZ.

Pazjenti adulti li jkunu għadhom kif ġew iddijanjostikati bi glioblastoma multiforme

Kura biex tilqa’ għat-tqalligħ hija rakkomandata qabel l-ewwel doża tal-fażi konkomittanti u hija rrakkomandata ħafna waqt il-fażi ta’ monoterapija.

Pazjenti bi glijoma malinna rikorrenti jew progressiva

Pazjenti li fiċ-ċikli ta’ kura preċedenti, esperjenzaw rimettar qawwi (Grad 3 jew 4) jista’ jkollhom bżonn ta’ kura kontra t-tqalligħ.

Parametri tal-laboratorju

Pazjenti kkurati b’TMZ jista’ jkollhom majelosoppressjoni, inkluż panċitopenija għal tul ta’ żmien, li tista’ twassal għal anemija aplastika, li f’xi każijiet kellha riżultat fatali. F’xi każijiet, esponiment fl- istess ħin għal prodotti mediċinali assoċjati ma’ anemija aplastika, inkluż carbamazepine, phenytoin, u sulfamethoxazole/trimethoprim, jikkumplika l-valutazzjoni. Qabel id-dożaġġ, għandhom jintlaħqu dawn il-parametri tal-laboratorju li ġejjin; ANC ≥ 1.5 x 109/l u għadd tal-plejtlets ≥ 100 x 109/l.

Għadd komplet tad-demm għandu jinkiseb fit-22 jum (21 jum wara l-ewwel doża) jew sa 48 siegħa minn dak il-jum, u kull ġimgħa sakemm l-ANC ikun > 1.5 x 109/l u l-għadd tal-plejtlets ikun

> 100 x 109/l. Jekk l-ANC jaqa’ għal < 1.0 x 109/l jew l-għadd tal-plejtlets ikun < 50 x 109/l waqt xi

ċiklu, iċ-ċiklu li jkun imiss għandu jitnaqqas b’livell wieħed tad-doża (ara sezzjoni 4.2). Il-livelli tad- dożi jinkludu 100 mg/m2, 150 mg/m2, u 200 mg/m2. L-inqas doża rakkomandata hija ta’ 100 mg/m2.

Popolazzjoni pedjatrika

M’hemmx esperjenza klinika bl-użu ta’ TMZ fi tfal iżgħar minn 3 snin. L-esperjenza fi tfal akbar u fl- adoloxxenti hija limitata ħafna (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.1).

Pazjenti anzjani (> 70 sena)

Pazjenti anzjani jidhru li huma f'riskju akbar li jkollhom newtropenija u tromboċitopenija, meta mqabbla ma’ pazjenti iżgħar fl-età. Għalhekk, għandha tingħata attenzjoni speċjali meta TMZ jingħata lil pazjenti anzjani.

Pazjenti rġiel

Irġiel li jkunu qegħdin jiġu ttrattati b’TMZ huma rrakkomandati biex ma jkollhomx tfal sa 6 xhur wara li jkunu rċievew l-aħħar doża u biex jieħdu parir dwar il-krijokonservazzjoni tal-isperma qabel il-kura (ara sezzjoni 4.6).

Lactose

Dan il-prodott mediċinali fih lactose. Pazjenti li għandhom problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-galactose, nuqqas ta’ Lapp lactase jew assorbiment ħażin ta’ glucose-galactose m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Fi studju separat ta’ Fażi I, l-għoti ta’ TMZ ma’ ranitidine ma wassalx għal tibdil fl-ammont ta’ assorbiment ta’ temozolomide jew fl-esponiment għall-metabolit attiv tiegħu monomethyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC).

L-għoti ta’ TMZ mal-ikel irriżulta fi tnaqqis ta’ 33 % fis-Cmax u fi tnaqqis ta’ 9 % fl-erja taħt il-kurva (AUC).

Billi ma jistax ikun eskluż li t-tibdil f’Cmax huwa klinikament sinifikanti, Temozolomide Sandoz għandu jittieħed mhux mal-ikel.

Fuq il-bażi tal-analiżi tal-farmakokinetika tal-popolazzjoni fi provi ta’ fażi II, l-għoti flimkien ta’ dexamethasone, prochlorperazine, phenytoin, carbamazepine, ondansetron, antagonisti tar-riċettur ta’ H2, jew phenobarbital ma biddilx l-eliminazzjoni ta’ Ta’ TMZ. L-għoti flimkien ma’ valproic acid kien assoċjat ma’ tnaqqis żgħir iżda statistikament rilevanti fl-eliminazzjoni ta’ TMZ.

Ma sar l-ebda studju biex jistabbilixxi l-effett ta’ TMZ fuq il-metaboliżmu jew l-eliminazzjoni ta’ prodotti mediċinali oħrajn. Madankollu, billi TMZ ma jgħaddix minn metabolizmu tal-fwied u ma tantx jeħel mal-proteini, mhuwiex probabbli li jaffettwa l-farmakokinetiċi ta’ prodotti mediċinali oħrajn (ara sezzjoni 5.2).

L-użu ta’ TMZ flimkien ma’ sustanzi majelosoppressivi oħrajn jista’ jżid il-possibbiltà ta’ majelosoppressjoni.

Popolazzjoni pedjatrika

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss f’adulti.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx dejta dwar nisa tqal. Fi studji ta’ qabel l-użu kliniku fuq firien u fniek li kienu qed jirċievu 150 mg/m2 TMZ, kienu murija teratoġeniċità u/jew tal-effett tossiku fuq il-fetu (ara sezzjoni 5.3). Temozolomide Sandoz m’għandux jingħata lil nisa tqal. Jekk l-użu waqt it-tqala jkun ikkunsidrat, il- pazjenta għandha tiġi infurmata dwar ir-riskju potenzjali għall-fetu.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk TMZ jiġix eliminat fil-ħalib tas-sider tal-bniedem; għaldaqstant, it-treddigħ għandu jitwaqqaf meta jkun hemm l-għoti tal-kura b’TMZ.

Nisa li jistgħu joħorġu tqal

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jingħataw parir biex jużaw kontraċettiv effettiv biex jevitaw it- tqala waqt li jkunu qed jieħdu TMZ.

Fertilità tar-raġel

TMZ jista’ jkollu effetti ġenotossiċi. Għalhekk, irġiel li jkunu qegħdin jiġu kkurati għandhom jingħataw il-parir li ma jkollhomx tfal sa 6 xhur wara l-aħħar doża, u biex jieħdu parir dwar il- krijokonservazzjoni tal-isperma qabel il-kura minħabba l-possibbiltà ta’ infertilità irriversibbli minħabba l-kura b’TMZ.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

TMZ għandu effett żgħir fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni minħabba għeja u ngħas (ara sezzjoni 4.8).

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Esperjenza ta’ provi kliniċi

F’pazjenti kkurati b’TMZ, kemm ikkombinat ma’ RT, kif ukoll bħala monoterapija wara RT għal glioblastoma multiforme li kienet għadha kif ġiet iddijanjostikata, jew bħala monoterapija f’pazjenti bi glijoma rikorrenti jew progressiva, ir-reazzjonijiet avversi komuni ħani ħafna rrapportati kienu simili: tqalligħ, rimettar, stitikezza, anoressija, uġigħ ta’ ras u għejja. Konvulżjonijiet ġew irrapportati b’mod komuni ħafna f’pazjenti bi glioblastoma multiforme li kienet għadha kif ġiet iddijanjostikata, li kienu qed jirċievu monoterapija, u raxx kien irrapportat b’mod komuni ħafna f’pazjenti bi glioblastoma multiforme li kienet għadha kif ġiet iddijanjostikata li kienu qed jirċievu TMZ flimkien ma’ RT kif ukoll bħala monoterapija, u b’mod komuni fi glijoma rikorrenti. Il-biċċa l-kbira tar- reazzjonijiet emetoloġiċi avversi ġew irrapportati b’mod komuni jew komuni ħafna fiż-żewġ

indikazzjonijiet (Tabelli 4 u 5); il-frekwenza tas-sejbiet tal-laboratorju ta’ grad 3-4 tidher wara kull tabella.

Fit-tabelli, l-effetti mhux mixtieqa huma klassifikati skont is-Sistema tal-Klassifika tal-Organi u l- frekwenza. Il-gruppi tal-frekwenza huma mqassma skont il-konvenzjoni li ġejja:

Komuni ħafna (≥ 1/10); Komuni (≥ 1/100 sa < 1/10); Mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100); Rari (≥1/10,000 sa <1/1,000); Rari ħafna (<1/10,000).

F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata

It-Tabella 4 turi effetti avversi li ħarġu mal-kura f’pazjenti li jkunu għadhom kif ġew iddijanjostikati bi glioblastoma multiforme waqt il-fażijiet ta’ terapija konkomittanti u monoterapija.

Tabella 4. Episodji li joħorġu wara l-kura matul fażijiet ta’ kura konkomittanti u monoterapija f’pazjenti li jkunu għadhom kif ġew dijanjostikati bi glioblastoma multiforme

 

Sistema tal-

TMZ + RT konkomittanti

Monoterapija b’TMZ

 

klassifika tal-organi

n=288*

n=224

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

 

 

Komuni:

Infezzjoni, Herpes simplex,

Infezzjoni, kandidijażi orali

 

 

infezzjoni fil-ġerħa, farinġite,

 

 

 

kandidijażi fil-ħalq

 

 

Mhux komuni:

 

Herpes simplex, ħerpes zoster,

 

 

 

sintomi bħal tal-influwenza

 

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

 

 

 

 

 

 

Komuni:

Newtropenija, tromboċitopenija,

Newtropenija bid-deni,

 

 

limfopenija, lewkopenja

tromboċitopenija, anemija,

 

 

 

lewkopenja

 

Mhux komuni:

Newtropenija bid-deni, anemija

Limfopenija, petekje

 

Disturbi fis-sistema endokrinarja

 

 

 

 

 

 

Mhux komuni:

Cushingoid

Cushingoid

 

Disturbi fil-metabolitiżmu u n-nutrizzjoni

 

 

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Anoressija

Anoressija

 

Komuni:

Ipergliċemija, tnaqqis fil-piż

Tnaqqis fil-piż

 

Mhux komuni:

Ipokalimja, żieda ta’ alkaline

Ipergliċemija, żieda fil-piż

 

 

phosphatase, żieda fil-piż

 

 

Disturbi psikjatriċi

 

 

 

 

 

 

 

Komuni:

Ansjetà, burdati emozzjonali,

Ansjetà, dipressjoni, burdati

 

 

nuqqas ta’ rqad

emozjonali, nuqqas ta’ rqad

 

Mhux komuni:

Aġitazzjoni, apatija, disturbi fl-

Alluċinazzjoni, amnesija

 

 

imġiba, dipressjoni, alluċinazzjoni

 

 

Disturbi fis-sistema nervuża

 

 

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Uġigħ ta’ ras

Konvulsjonijiet, uġigħ ta’ ras

 

Komuni:

Konvulżjonijiet, tnaqqis fil-livell

Emipareżi, afażija, telf tal-bilanċ,

 

 

ta’ għarfien, ngħas, afażja, telf tal-

ngħas, konfużjoni, sturdament,

 

 

ekwilibriju, sturdament,

indeboliment tal-memorja,

 

 

konfużjoni, indeboliment tal-

indeboliment tal-konċentrazzjoni,

 

 

memorja, indeboliment tal-

disfażja, disturbi newroloġiċi

 

 

konċentrazzjoni, newropatija,

(NOS), newropatija, newropatija

 

 

parasteżija, disturb fid-diskors,

periferali, parasteżija, disturb fid-

 

 

 

 

rogħda

diskors, rogħda

Mhux komuni:

Status epilepticus, disturbi

Emipleġja, atassja, koordinament

 

ekstrapiramidali, emipareżi,

anormali, mixja mhux normali,

 

atassja, għarfien imxekkel,

iperesteżija, disturb sensorjali

 

disfażja, mixja mhux normali,

 

 

iperesteżija, ipoesteżija, disturbi

 

 

newroloġiċi (NOS), newropatija

 

 

periferali

 

Disturbi fl-għajnejn

 

 

 

 

 

Komuni:

Vista mċajpra

Difett fil-kamp viżiv, vista

 

 

mċajpra, diplopja

Mhux komuni:

Emjanopja, il-vista ma tibqax

Il-vista ma tibqax ċara, uġigħ fl-

 

ċara, disturbi viżivi, difett fil-

għajnejn, għajnejn xotti

 

kamp viżiv, uġigħ fl-għajnejn

 

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema labirintika

 

 

 

 

Komuni:

Indeboliment fis-smigħ

Indeboliment fis-smigħ, tisfir fil-

 

 

widnejn

Mhux komuni:

Otitis media, tisfir fil-widnejn,

Truxija, vertigo, uġigħ fil-

 

iperakużi, uġigħ fil-widnejn

widnejn

Disturbi fil-qalb

 

 

 

 

 

Mhux komuni:

Palpitazzjonijiet

 

Disturbi vaskulari

 

 

 

 

 

Komuni:

Emorraġija, edema, edema fir-

Emorraġija, trombożi venuża

 

riġlejn

profonda, edema fir-riġlejn

Mhux komuni:

Emorraġija ċerebrali, pressjoni

Emboliżmu fil-pulmun, edema,

 

għolja

edema periferali

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

 

 

 

Komuni:

Qtugħ ta’ nifs, sogħla

Qtugħ ta’ nifs, sogħla

Mhux komuni:

Pulmonite, infezzjoni fil-parti ta’

Pulmonite, sinusite, infezzjoni

 

fuq tal-apparat respiratorju,

fil-parti ta’ fuq tal-apparat

 

imnieħer imblukkat

respiratorju, bronkite

Disturbi gastro-intestinali

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Stitikezza, tqalligħ, rimettar

Stitikezza, tqalligħ, rimettar

Komuni:

Stomatite, dijarea, uġigħ

Stomatite, dijarea, dispepsja,

 

addominali, dispepsja, disfaġja

disfaġja, ħalq xott

Mhux komuni:

 

Nefħa addominali, inkontinenza

 

 

tal-ippurgar, disturbi gastro-

 

 

intestinali (NOS), gastroenterite,

 

 

emorrojdi

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Raxx, alopeċja

Raxx, alopeċja

Komuni:

Dermatite, ġilda xotta, ħmura,

Ġilda xotta, ħakk

 

ħakk

 

Mhux komuni:

Tqaxxir tal-ġilda, reazzjoni ta’

Eritema, lewn tal-ġilda anormali,

 

sensittività għad-dawl, lewn tal-

żieda fl-għaraq

 

ġilda anormali

 

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

 

 

 

 

Komuni:

Dgħjufija fil-muskoli, artralġija

Dgħjufija fil-muskoli, artralġija,

 

 

uġigħ muskolu-skeletriċi,

 

 

mijalġija

Mhux komuni:

Mijopatija, uġigħ fid-dahar, uġigħ

Mijopatija, uġigħ fid-dahar

 

 

muskolu-skeletriċi, mijalġja

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

Komuni:

Żieda fil-frekwenza ta’ mogħdija

Inkontinenza tal-awrina

 

tal-awrina, inkontinenza tal-

 

 

awrina

 

Mhux komuni:

 

Diżurja

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

 

 

 

 

Mhux komuni:

Impotenza

Emorraġija vaġinali,

 

 

menorraġija, amenorreja,

 

 

vaġinite, uġigħ fis-sider

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Għejja

Għejja

Komuni:

Reazzjoni allerġika, deni, ħsara

Reazzjoni allerġika, deni, ħsara

 

mir-radjazzjoni, edema tal-wiċċ,

mir-radjazzjoni, uġigħ,

 

uġigħ, perverżjoni tat-togħma

perverżjoni tat-togħma

Mhux komuni:

Astenja, fwawar, fwawar tal-

Astenja, edema tal-wiċċ, uġigħ,

 

menopawsa, aggravar tal-

aggravar tal-kundizzjoni, rogħda,

 

kundizzjoni, rogħda, telf fil-lewn

disturbi fis-snien

 

tal-ilsien, parosmija, għatx

 

Investigazzjonijiet

 

 

 

 

 

Komuni:

Żieda fl-ALT

Żieda fl-ALT

Mhux komuni: Żieda tal-enzimi epatiċi, żieda fil- gamma GT, żieda fl-AST

*Pazjent li ntgħażel b’mod randomizzat għal fergħa ta’ RT biss, ingħata TMZ + RT.

Riżultati tal-laboratorju

Ġiet osservata majelosuppressjoni (newtropenija u tromboċitopenija), li hija magħrufa bħala tossiċità li tillimita d-doża għal ħafna mis-sustanzi ċitotossiċi, inkluż TMZ. Meta l-anormalitajiet tal- laboratorju u l-avvenimenti avversi kienu kkombinati tul il-fażijiet ta’ kura konkomittanti u dik bħala monoterapija, kienu osservati anormalitajiet ta’ Grad 3 jew ta’ Grad 4fin-newtrofili, inkluż avvenimenti newtropeniċi fi 8% tal-pazjenti. Anormalitajiet ta’ Grad 3 jew ta’ Grad 4 fit-tromboċiti, fit-tromoboċiti, inkluż effetti tromboċitopeniċi dehru f’14 % tal-pazjenti li ngħataw TMZ.

Glijoma malinna rikorrenti jew progressiva

Fi provi kliniċi, l-aktar effetti mhux mixtieqa relatati mal-kura li seħħew b’mod komuni kienu disturbi gastrointestinali, speċifikament tqalligħ (43 %) u rimettar (36 %). Dawn ir-reazzjonijet kienu normalment ta’ Grad 1 jew 2 (0 – 5 episodji ta’ rimettar f’24 siegħa) u jew waqfu waħidhom jew kienu kkontrollati b’terapija kontra t-tqalligħ standard. Il-frekwenza ta’ tqalligħ sever u rimettar kienet 4 %.

Tabella 5 tinkludi reazzjonjiet avversi li ġew irrapportati fi provi kliniċi għall-glijoma malinna rikorrenti jew progressiva u wara t-tqegħid fis-suq ta’ TMZ.

Tabella 5. Reazzjonijiet avversi f’pazjenti bi glijoma malinna rikorrenti jew progressiva

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Rari:

Infezzjonijiet opportunistiċi, inkluż PCP

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

 

 

 

Komuni ħafna:

Newtropenija jew limfopenija (Grad 3-4),

 

tromboċitopenija (Grad 3-4)

Mhux komuni:

Panċitopenija, anemija (Grad 3-4),

 

 

 

lewkopenja

 

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

 

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Anoressija

 

Komuni:

Tnaqqis fil-piż

 

Disturbi fis-sistema nervuża

 

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Uġigħ ta’ ras

 

Komuni:

Ngħas, sturdament, parasteżija

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

 

 

 

 

Komuni:

Qtugħ ta’ nifs

 

Disturbi gastro-intestinali

 

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Rimettar, tqalligħ, stitikezza

 

Komuni:

Dijarea, uġigħ addominali, dispepsija

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

 

 

 

Komuni:

Raxx, ħakk, alopeċja

 

Rari ħafna:

Erythema multiforme, eritroderma,

 

 

urtikarja, eksantema

 

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Għejja

 

Komuni:

Deni, astenja, ebusija, tħossok ma tiflaħx,

 

 

uġigħ, perverżjoni tat-togħma

 

Rari ħafna:

Reazzjonijiet allerġiċi, inkluż anafilassi,

 

 

anġjoedema

Riżultati tal-laboratorju

 

Tromboċitopenija u newtropenija ta’ Grad 3 jew 4 seħħew fi 19 % u fi 17 % , rispettivament, tal- pazjenti kkurati għal glijoma malinna. Dan wassal għal rikoveru l-isptar u/jew waqfien ta’ TMZ fi 8 % u f’4 %, rispettivament. Majelosuppressjoni kienet prevedibbli (normalment fl-ewwel ftit ċikli, bin-nadir ikun bejn Jum 21 u Jum 28), u l-irkupru kien wieħed mgħaġġel, normalment fi żmien 1-2 ġimgħat. Ma ġiet osservata ebda evidenza ta’ majelosuppressjoni kumulattiva. Il-preżenza ta’

tromboċitopenija tista’ żżid ir-riskju ta’ emorraġija, u l-preżenza ta’ newtropenija jew ta’ lewkopenija tista’ żżid ir-riskju ta’ infezzjoni.

Sess

F’analiżi bil-farmakokinetiċi tal-popolazzjoni, ta’ esperjenza bi prova klinika kien hemm 101 mara u 169 raġel li għalihom, il-valuri l-aktar baxxi tan-newtrofili kienu disponibbli u 110 nisa u 174 raġel li għalihom in-Nadir l-aktar baxxi tal-plejtlets kienu disponibbli. Kien hemm rati ogħla ta’ newtropenija ta’ Grad 4 (ANC < 0.5 x 109/l), 12 % vs 5 %, u tromboċitopenija (< 20 x 109/l), 9 % vs 3 % fin-nisa vs l-irġiel fl-ewwel ċiklu tat-terapija. F’sett ta’ dejta għal glijoma rikorrenti b’400 suġġett, newtropenija ta’ Grad 4 seħħet fi 8 % tan-nisa vs 4 % tas-suġġetti rġiel u tromboċitopenija ta’ Grad 4 fi 8 % tan- nisa vs 3 % tas-suġġetti rġiel fl-ewwel ċiklu tat-terapija. Studji għal glijoma rikorrenti b’288 suġġett, newtropenija ta’ Grad 4 seħħet fi 1 % tan-nisa vs 0 % tas-suġġetti rġiel u tromboċitopenija ta’ Grad 4 fi 8 % tan-nisa vs 3 % tas-suġġetti rġiel fl-ewwel ċiklu tat-terapija.

Popolazzjoni pedjatrika

TMZ mill-ħalq ġie studjat f’pazjenti pedjatriċi (età ta’ 3-18-il sena) bi glijoma rikorrenti taz-zokk

ċentrali tal-moħħ jew astroċitoma rikorrenti ta’ grad għoli, f’kors fejn ingħata kuljum għal 5 ijiem kull 28 jum. Għalkemm id-dejta hija limitata, it-tolleranza fit-tfal hija mistennija li tkun l-istess bħal dik fl- adulti. Is-sigurtà ta’ TMZ fi tfal ta’ taħt it-3 snin għadha ma ġietx stabbilita.

Esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Ir-reazzjonijiet avversi serji addizzjonali li ġejjin ġew identifikati waqt esponiment wara t-tqegħid fis- suq:

Tabella 6. Sommarju ta’ każijiet irrappurtati b’temozolomide fl-isfond ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet*

Mhux komuni:

 

infezzjoni minn cytomegalovirus, riattivazzjoni ta’

 

 

infezzjoni bħal cytomegalovirus, virus tal-epatite B,

 

 

meningoenċefalite ħerpetika

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

 

 

 

Rari ħafna:

 

panċitopenija li tieħu fit-tul, anemija aplastika

Neoplażmi beninni, malinni u dawk mhux speċifikati

Rari ħafna:

 

sindrome majelodisplastiku (MDS - myelodysplastic

 

 

syndrome), mard sekondarju malinn, inkluż lewkimja

 

 

majelojde

Disturbi fis-sistema endokrinarja*

 

 

 

 

 

Mhux komuni:

 

dijabete insipidus

 

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Rari ħafna:

 

pulmonite tal-interstizju/pulmonite, fibrożi tal-

 

 

pulmuni, insuffiċjenza respiratorja

Disturbi fil-fwied u fil-marrara*

 

 

Komuni:

 

jogħlew il-livelli tal-enzimi tal-fwied

 

 

 

Mhux komuni:

 

iperbilirubinimja, kolestasi, epatite,

 

 

ħsara fil-fwied, insuffiċjenza fil-fwied

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Rari ħafna:

 

nekrolisi tossika tal-ġilda, sindrome ta’ Stevens-

 

 

Johnson

Inkluż każijiet b’riżultat fatali

 

 

* Frekwenzi stmati abbażi ta’ provi kliniċi relevanti.

 

 

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi ssuspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Dożi ta’ 500, 750, 1,000, u 1,250 mg/m2 (doża totali kull ċiklu matul 5 ijiem) ġew evalwati klinikament f’pazjenti. It-tossiċità ta’ limitazzjoni tad-doża kienet ematoloġika u ġiet irrapportata ma’ kwalunkwe doża iżda hija mistennija li tkun iktar serja b’dożi aktar qawwijin. Doża eċċessiva ta’ 10,000 mg (doża totali f’ċiklu wieħed, matul 5 ijiem) ittieħdet minn pazjent u r-reazzjonijiet avversi rrapportati kienu panċitopenija, deni, kollass ta’ diversi organi u mewt. Hemm rapporti ta’ pazjenti li ħadu d-doża rrakkomandata għal aktar mill-5 ijiem tat-trattament (sa 64 jum) b’effetti avversi rrapportati li jinkludu soppressjoni tal-mudullun, b’infezzjoni jew mingħajr infezzjoni, li f’xi każijiet kienu serji u fit-tul u li wasslu għall-mewt. Fil-każ ta’ doża eċċessiva, hija meħtieġa evalwazzjoni ematoloġika. Għandhom jiġu pprovduti miżuri ta’ appoġġ kif meħtieġ.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Aġenti antineoplastiċi – Sustanzi ta’ alkalizzazzjoni oħrajn, Kodiċi

ATC: L01AX03

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Temozolomide huwa triazene, li fil-pH fiżjoloġiku jinbidel malajr fis-sustanza attiva monomethyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC). Huwa maħsub li ċ-ċitotossiċità ta’ monomethyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC) hija primarjament minħabba l-alkylation fil-pożizzjoni O6 ta’ guanine, b’alkylation addizzjonali li sseħħ ukoll fil-pożizzjoni N7. Ġrieħi ċitotossiċi li jiżviluppaw sussegwentement huma maħsuba li jinvolvu t-tiswija anormali tal-methyl adduct.

Effikaċja klinika u sigurtà

Glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata

Total ta’ 573 pazjent intgħażlu b’mod randomizzat sabiex jirċievu jew TMZ + RT (n=287) jew RT waħdu (n=286). Il-pazjenti fil-fergħa ta’ TMZ + RT irċevew TMZ (75 mg/m2) darba kuljum b’mod konkomittanti, sa mill-ewwel jum ta’ RT sal-aħħar jum ta’ RT għal 42 jum (sa mhux aktar minn 49 jum). Dan kien segwit b’monoterapija ta’ TMZ (150 – 200 mg/m2) f’Jiem 1 – 5 ta’ kull ċiklu ta’

28 jum sa 6 ċikli, li bdew 4 ġimgħat wara li ntemmet RT. Pazjenti fil-fergħa tal-kontroll ingħataw RT biss. Waqt it-terapija bl-RT u b’dik ikkombinata ma’ TMZ kienet meħtieġa terapija biex tilqa’ għall- pulmonite b’Pneumocystis jirovecii (PCP).

TMZ ingħata bħala terapija ta’ salvataġġ fil-fażi ta’ follow-up f’161 pazjent mill-282 (57 %) fil- fergħa b’RT waħdu, u f’62 pazjent mill-277 (22 %) fil-fergħa ta’ TMZ + RT.

Il-proporzjon tal-periklu (HR) għas-sopravivenza ġenerali kien ta’ 1.59 (95 % CI għal HR=

1.33 - 1.91) b’log rank p < 0.0001 favur il-fergħa ta’ TMZ. Il-probabilità stmata li jkun hemm sopravivenza ta’ sentejn jew aktar (26 % vs 10 %) hija ogħla għall-fergħa ta’ RT + TMZ. Iż-żieda ta’

TMZ flimkien ma’ RT, segwit b’monoterapija ta’ TMZ fil-kura ta’ pazjenti bi glioblastoma multiforme li kienet għadha kif ġiet iddijanjostikata wasslet għal titjib statistikament sinifikanti fis- sopravivenza ġenerali (OS) meta mqabbel ma’ RT waħedha (Figura 1).

Figura 1: Kurvi Kaplan-Meier għas-sopravivenza ġenerali (popolazzjoni b’intenzjoni li tiġi kkurata)

Ir-riżultati mill-prova ma kinux konsistenti fis-sottogrupp ta’ pazjenti bi status baxx ta’ prestazzjoni (WHO PS=2, n=70), fejn is-sopravivenza globali u ż-żmien sal-progressjoni tal-marda kienu simili fiż-żewġ gruppi. Madankollu, ma jidhirx li hemm xi riskji li ma jistgħux jiġu aċċettati f’dan is- sottogrupp ta’ pazjenti.

Glijoma malinna rikorrenti jew progressiva

Dejta dwar l-effikaċja klinika f’pazjenti bi glioblastoma multiforme (Status tal-prestazzjoni ta’ Karnofsky [KPS] ≥ 70), progressiva jew rikorrenti wara kirurġija u RT, kienet ibbażata fuq żewġ provi kliniċi b’TMZ orali. Waħda kienet prova mhux komparattiva f’138 pazjent (29 % irċevew kemoterapija qabel), u l-oħra kienet prova randomizzata ikkontrollata b’mod attiv ta’ TMZ vs procarbazine f’total ta’ 225 pazjent (67 % irċevew trattament qabel bil-kemoterapija bbażata fuq nitrosourea). Fiż-żewġ provi, il-punt ta’ tmiem primarju kien is-sopravivenza mingħajr progressjoni

(PFS) kif definita minn skens tal-MRI jew minn aggravar newroloġiku. Fl-istudju mhux komparattiv, il-PFS wara 6 xhur kien ta’ 19 %, is-sopravivenza mingħajr progressjoni medjana kienet ta’ 2.1 xhur, u l-medjan tas-sopravivenza totali kien ta’ 5.4 xhur. Ir-rata ta’ rispons oġġettiv (ORR) ibbażata fuq skens tal-MRI kienet ta’ 8 %.

Fil-prova randomizzata ikkontrollata b’mod attiv, il-PFS wara 6 xhur kien ferm akbar għal TMZ milli għal procarbazine (21 % vs 8 %, rispettivament – chi-square p = 0.008) bil-PFS medjan ta’ 2.89 u 1.88 xhur rispettivament (log rank p = 0.0063). Is-sopravivenza medjana kienet ta’ 7.34 u 5.66 xhur għal TMZ u procarbazine, rispettivament (log rank p = 0.33). Wara 6 xhur, il-porzjon tal-pazjenti li baqgħu ħajjin kien ferm ogħla fil-fergħa ta’ TMZ (60 %) meta mqabbel mal-fergħa ta’ procarbazine (44 %) (chi-square p = 0.019). F’pazjenti li ngħataw il-kemoterapija qabel, il-benefiċċju kien indikat f’dawk b’KPS ta’ ≥80.

Tagħrif dwar iż-żmien sakemm l-istatus newroloġiku mar għall-agħar iffavorixxa TMZ fuq procarbazine, kif għamel it-tagħrif dwar iż-żmien meta l-istatus ta’ prestazzjoni mar għall-agħar (tnaqqis għal KPS ta’ < 70 jew tnaqqis b’mill-inqas 30 punt) Iż-żminijiet medjani għall-progressjoni f’dawn il-punti ta’ tmiem varja minn 0.7 sa 2.1 xhur aktar ghal TMZ milli ghal procarbazine (log rank p = < 0.01 sa 0.03).

Astroċitoma anaplastika rikorrenti

Fi prova b’iktar minn centru wiehed, prospettiva ta’ fażi II li evalwat is-sigurtà u l-effikaċja ta’ TMZ orali fit-trattament ta’ pazjenti b’astroċitoma anaplastika wara l-ewwel rikaduta, wara 6 xhur il-PFS kien ta’ 46 %. Il-PFS medjan kien ta’ 5.4 xhur. Il-medjan tas-sopravivenza totali kien ta’ 14.6 xhur. Ir-rata ta’ rispons, ibbażata fuq il-valutazzjoni tal-reviżur ċentrali, kienet ta’ 35 % (13 CR u 43 PR) għall-popolazzjoni b’intenzjoni li tiġi kkurata (ITT) n=162. Fi 43 pazjent, ġie rrapportat mard stabbli. Is-sopravivenza mingħajr episodji wara 6 xhur għall-popolazzjoni ITT kienet ta’ 44 % b’medjan ta’ sopravivenza mingħajr episodji ta’ 4.6 xhur, li kien simili għar-riżultati tas-sopravivenza mingħajr progressjoni. Għall-popolazzjoni eliġibbli għall-istoloġija, ir-riżultati tal-effikaċja kienu simili. Li jintlaħaq rispons oġġettiv radjuloġiku jew li jinżamm l-istatus mingħajr progressjoni, kien assoċjat ħafna ma’ kemm inżammet jew tjiebet il-kwalità tal-ħajja.

Popolazzjoni pedjatrika

TMZ orali kien studjat f’pazjenti pedjatriċi (età 3-18-il sena) bi glijoma rikorrenti taz-zokk ċentrali tal-moħħ jew b’astroċitoma rikorrenti ta’ grad għoli, f’kors mogħti kuljum għal 5 ijiem kull 28 jum. It-tolleranza għal TMZ hija simili għal dik tal-adulti.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

TMZ huwa idrolizzat b’mod spontanju fil-pH fiżjoloġika għall-ispeċi attiva, 3-methyl-(triazen-1- yl)imidazole-4-carboxamide (MTIC). MTIC huwa idrolizzat b’mod spontanju għal 5-amino- imidazole-4-carboxamide (AIC), intermedju magħruf fil-bijosintesi ta’ purine u aċidi nuklejiċi u għal

methylhydrazine, li huwa maħsub li huwa l-ispeċi attiv li jagħmel l-alkalizzazzjoni. Iċ-ċitotossiċità ta’ MTIC hija maħsuba li ġejja primarjament mill-alkalizzazzjoni tad-DNA, l-aktar fil-pożizzjonijiet O6 u N7 ta’ guanine. Fir-rigward tal-AUC ta’ TMZ, l-esponiment għal MTIC u AIC huwa 2.4 % u 23 %, rispettivament. In vivo it-t1/2 ta’ MTIC kien simili għal dak ta’ TMZ, 1.8 siegħa.

Assorbiment

Wara l-għoti orali lil pazjenti adulti, TMZ jiġi assorbit malajr, bl-ogħla konċentrazzjonijiet jintlaħqu anki 20 minuta wara li jkun ingħata (ħin medju 0.5 u 1.5 sigħat). Wara li jingħata mill-ħalq, TMZ tikkettat b’14C, il-medja tal-ammont ta’ 14C fl-ippurgar aktar minn 7 ijiem wara d-doża kienet 0.8% li tindika assorbiment komplet.

Distribuzzjoni

TMZ juri li jeħel b’mod ħafif mal-proteini (10% sa 20%), u għalhekk mhux mistenni li jinteraġixxi ma’ sustanzi li jeħlu ħafna mal-proteini.

Studji PET fil-bniedem u dejta ta’ qabel l-użu kliniku jindikaw li TMZ jaqsam malajr mill-barriera ta’ bejn id-demm u l-moħħ u jinstab fis-CSF. Il-fatt li jippenetra fis-CSF ġie kkonfermat f’pazjent wieħed; l-esponiment għal CSF fuq il-bażi tal-AUC ta’ TMZ kien ta’ madwar 30 % ta’ dak fil- plażma, li huwa konsistenti mad-dejta mill-annimali.

Eliminazzjoni

Il-half-life (t1/2) fil-plażma huwa ta’ madwar 1.8 sigħat. Il-mod ewlieni tal-eliminazzjoni ta’ 14C huwa dak renali. Wara għotja orali, madwar 5 % sa 10 % tad-doża tiġi rkuprata mhux mibdula fl-awrina fuq medda ta’ 24 siegħa, u l-bqija tiġi elminata bħala aċidu temozolomide, 5-aminoimidazole-4- carboxamide (AIC) jew metaboliti polari mhux identifikati.

Il-konċentrazzjonijiet tal-plażma jiżdiedu b’mod relatat mad-doża. It-tneħħija mill-plażma, il-volum tad-distribuzzjoni u l-half-life huma indipendenti mid-doża.

Popolazzjonijiet speċjali

Analiżi tal-farmakokinetiċi ta’ TMZ ibbażata fuq il-popolazzjoni uriet li t-tneħħija mill-plażma ta’

TMZ kienet indipendenti mill-età, funzjoni tal-kliewi jew l-użu tat-tabakk. Fi studju farmakokinetiku separat, il-profili farmakokinetiċi tal-plażma f’pazjenti b’indeboliment ħafif sa moderat tal-fwied kienu jixbhu lil dawk osservati f’pazjenti b’funzjoni tal-fwied normali.

Pazjenti pedjatriċi kellhom AUC ogħla minn dak ta’ pazjenti adulti; madankollu, id-doza massima ttollerata (MTD) kienet ta’ 1,000 mg/m2 kull ċiklu kemm fit-tfal kif ukoll fl-adulti.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Saru studji dwar it-tossiċità fuq ċiklu wieħed (dożaġġ ta’ 5 ijiem, 23 jum mingħajr trattament), 3- u 6-

ċikli fuq il-firien u l-klieb. Il-miri primarji tat-tossiċità nkludew il-mudullun, is-sistema limforettikulari, it-testikoli u l-apparat gastro-intestinali u, f’dożi aktar qawwija, li kienu letali għal

60 % sa 100 % tal-firien u l-klieb ittestjati, seħħet deġenerazzjoni tar-retina. Kien hemm evidenza li l- biċċa l-kbira tat-tossiċità kienet riversibbli, ħlief f’episodji avversi fis-sistema riproduttiva tal-irġiel u fid-deġenerazzjoni tar-retina. Madankollu, minħabba li d-dożi implikati fid-deġenerazzjoni tar-retina kienu fil-medda tad-doża li tikkaġuna l-mewt, u l-ebda effett komparabbli ma kien osservat fi studji kliniċi, din is-sejba ma tqisitx li għandha rilevanza klinika.

TMZ huwa sustanza alkylating embrijotossika, teratoġenika, u ġenotossika. TMZ huwa aktar tossiku għall-firien u għall-klieb milli għall-bnedmin, u d-doża klinika tqarreb lejn id-doża minima li tikkaġuna l-mewt fil-firien u fil-klieb. It-tnaqqis fil-lewkoċiti u fil-plejtlets relatat mad-doża jidher li huwa indikatur sensittiv tat-tossiċità. Varjetà ta’ neoplażmi, li jinkudu karċinomi mammarji,

keratokantoma tal-ġilda u basal cell adenoma kienu osservati fi studju ta’ 6 ċikli fuq il-firien, filwaqt li l-ebda tumur jew tibdil pre-neoplastiku ma kien evidenti fi studji fuq il-klieb. Il-firien jidhru li huma partikolarment sensittivi għall-effetti onkoġeniċi ta’ TMZ, bl-ewwel tumuri jseħħu fi żmien 3 xhur mid-dożaġġ tal-bidu. Il-perijodu ta’ latency huwa qasir ħafna, anke għal sustanzi ta’ alkalizzazzjoni.

Ir-riżultati ta’ testijiet ta’ aberrazzjoni tal-kromożomi tal-Ames/salmonella u l-Limfoċit tad-Demm Periferali Uman (HPBL) urew rispons pożittiv għall-mutaġeniċità.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Kontenut tal-kapsula

Anhydrous lactose

Colloidal anhydrous silica

Sodium starch glycolate tip A

Tartaric acid

Stearic acid

Qoxra tal-kapsula

Gelatin,

Titanium dioxide (E 171)

Yellow iron oxide (E 172)

Red iron oxide (E 172)

Ilma

Linka tal-istampar

Shellac

Black iron oxide (E 172)

Potassium hydroxide

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

sentejn.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Flixkun

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 25°C. Aħżen fil-pakkett oriġinali.

Żomm il-flixkien magħluqin sewwa sabiex tilqa’ mill-umdità.

Qartas

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 25°C

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Flixkun

Fliexken tal-ħġieġ kulur ambra ta’ Tip III b’tapp tal-polypropylene li ma jinfetaħx mit-tfal u li fihom 5 jew 20 kapsula iebsa.

Il-fliexken fihom pawċ għal dessikant. Il-kartuna fiha flixkun wieħed.

Qartas

Qartas tal-poliester/aluminju/polietilene (PET/alu/PE). Kull qartas fih 1 kapsula iebsa.

Daqs tal-pakkett ta’ 5 jew 20 kapsula iebsa ssiġillati individwalment fi qratas.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Il-kapsuli m’għandhomx jinfetħu. Jekk il-kapsula jiġrilha l-ħsara, il-kuntatt tal-kontenut tat-trab mal- ġilda, mal-membrani mukużi jew mal-għajnejn għandu jiġi evitat. Jekk Temozolomide Sandoz jiġi f’kuntatt mal-ġilda jew mal-mukoża, għandu jitlaħlaħ mill-ewwel u bir-reqqa bis-sapun u bl-ilma.

Il-pazjenti għandhom jingħataw il-parir parir bex iżommu l-kapsuli fejn ma jidhrux u ma jintlaħqux mit-tfal, preferibbilment f’armarju maqful. Inġestjoni aċċidentali tista’ tkun letali għat-tfal.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Sandoz GmbH

Biochemiestraße 10

A-6250 Kundl

L-Awstrija

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/10/617/017

EU/1/10/617/018

EU/1/10/617/033

EU/1/10/617/034

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 15 ta’ Marzu 2010

Data tal-aħħar tiġdid: 19 ta’ Novembru 2014

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

{JJ/XX/SSSS}

Informazzjoni ddettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Temozolomide Sandoz 250 mg kapsuli ibsin

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kapsula iebsa fiha 250 mg ta’ temozolomide.

Eċċipjent b’effett magħruf:

Kull kapsula iebsa fiha 182.5 mg ta’ anhydrous lactose.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Kapsula iebsa (kapsula).

Il-kapsuli ibsin għandhom il-parti prinċipali kulur abjad, b’għatu kulur abjad, u huma ttimbrati b’inka sewda. L-għatu huwa ttimbrat b’“TMZ”. Il-parti prinċipali hija ttimbrata b’“250”.

Kull kapsula iebsa hija twila madwar 21.4 mm.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Temozolomide Sandoz huwa indikat għall-kura ta’:

-pazjenti adulti bi glioblastoma multiforme li tkun għada kemm ġiet iddijanjostikata flimkien ma’ radjuterapija (RT) u wara bħala monoterapija,

-tfal b’età minn tliet snin ‘il fuq, adoloxxenti u pazjenti adulti bi glijoma malinna, bħal glioblastoma multiforme jew astroċitoma anaplastika, li jerġgħu jirkadu jew li jkollhom avvanz tal-marda wara terapija ta’ livell normali.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Temozolomide Sandoz għandu jiġi preskritt biss minn tobba b’esperjenza fil-kura onkologika ta’ tumuri tal-moħħ.

Kura anti-emetika tista’ tingħata (ara sezzjoni 4.4).

Pożoloġija

Pazjenti adulti li jkunu għadhom kif ġew iddijanjostikati bi glioblastoma multiforme

Temozolomide Sandoz jingħata flimkien ma’ radjuterapija fokali (fażi konkomittanti) segwit b’mhux aktar minn 6 cikli ta’ monoterapija ta’ temozolomide (TMZ) (fażi ta’ monoterapija).

Fażi konkomittanti

TMZ jingħata b’mod orali b’doża ta’ 75 mg/m2 kuljum għal 42 jum flimkien ma’ radjuterapija fokali (60 Gy mogħtija fi 30 frazzjoni). Mhux irrakkomandat li jitnaqqsu d-dożi, iżda ttardjar jew waqfien tal-għoti ta’ TMZ għandu jiġi deċiż kull ġimgħa skont kriterji ta’ tossiċità ematoloġika u dik mhux ematoloġika. L-għoti ta’ TMZ jista’ jitkompla tul il-perijodu ta’ 42 jum meta jkunu qed jingħataw flimkien (sa 49 jum) jekk jintlaħqu l-kundizzjonijiet kollha li ġejjin:

-għadd assolut tan-newtrofili (ANC) ≥ 1.5 x 109/l

-għadd tat-tromboċiti ≥ 100 x 109/l

-tossiċità mhux ematoloġika ta’ kriterju komuni tat-tossiċità (CTC) ta’ ≤ ≤ Grad 1 (ħlief għal alopeċja, tqalligħ u rimettar).

Waqt il-kura, l-għadd komplet tad-demm għandu jinkiseb kull ġimgħa. L-għoti ta’ TMZ għandu jitwaqqaf temporanjament jew għal kollox waqt il-fażi meta jkunu qed jingħataw flimkien skont il- kriterji ta’ tossiċità ematoloġika u mhux ematoloġika kif jidher fit-Tabella 1

Tabella 1. Interruzzjoni jew twaqqif tad-dożaġġ tat-TMZ meta r-radjuterapija tingħata fl-istess ħin ma’ TMZ

Tossiċità

Interruzzjoni ta’ TMZa

Twaqqif ta’ TMZ

Għadd assolut ta’ newtrofili

≥ 0.5 u < 1.5 x 109/l

< 0.5 x 109/l

Għadd ta’ tromboċiti

≥ 10 u < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

Tossiċità mhux ematoloġika ta’

 

 

CTC (ħlief għal alopeċja, tqalligħ u

CTC Grad 2

CTC Grad 3 jew 4

rimettar)

 

 

a:Il-kura b’TMZ mogħti b’mod konkomittanti tista’ titkompla meta jiġu sodisfatti dawn il-kondizzjonijiet kollha li ġejjin: għadd assolut tan-newtrofili ≥ 1.5 x 109/l; għadd tat-tromboċiti ≥ 100 x 109/l; tossiċità mhux ematoloġika ta’ CTC ta’ ≤ Grad 1 (ħlief għal alopeċja, tqalligħ, rimettar).

Fażi ta’ monoterapija

Erba’ ġimgħat wara li tintemm il-fażi konkomittanti ta’ TMZ + RT, TMZ jibqa’ jingħata sa 6 ċikli ta’ kura ta’ monoterapija. Id-doża f’Ċiklu 1 (monoterapija) hija 150 mg/m2 darba kuljum għal 5 ijiem segwiti minn 23 jum mingħajr kura. Fil-bidu ta’ Ċiklu 2, id-doża tiżdied għal 200 mg/m2 jekk it- tossiċità mhux ematoloġika ta’ CTC għal Ċiklu 1 tkun Grad ≤ 2 (ħlief għal alopeċja, tqalligħ u rimettar), jekk l-għadd assolut tan-newtrofili (ANC) jkun ≥ 1.5 x 109/l, u l-għadd tat-tromboċiti jkun ≥ 100 x 109/l. Jekk id-doża ma tkunx ġiet miżjuda f’Ċiklu 2, m’għandux ikun hemm żieda fid-doża fiċ-ċikli sussegwenti. Ladarba d-doża tkun ġiet miżjuda, tinżamm għal 200 mg/m2 kuljum fl-ewwel 5 ijiem ta’ kull ċiklu li jkun imiss ħlief jekk isseħħ tossiċità. It-tnaqqis u t-twaqqif tad-dożi waqt il-fażi ta’ monoterapija għandhom jiġu applikati skont it-Tabelli 2 u 3.

Waqt il-kura, l-għadd komplet tad-demm għandu jinkiseb f’Jum 22 (21 jum wara l-ewwel doża ta’ TMZ). Id-doża għandha titnaqqas jew l-għoti jitwaqqaf skont Tabella 3.

Tabella 2. Il-livelli tad-doża ta’ TMZ għall-kura bħala monoterapija

Livell tad-doża

Doża ta’ TMZ

Rimarki

 

(mg/m2/jum)

 

- 1

Tnaqqis għal tossiċità li kienet seħħet qabel

Doża waqt Ċiklu 1

Dożi waqt Ċikli 2-6 jekk ma jkunx hemm tossiċità

Tabella 3. Tnaqqis jew twaqqif tad-doża ta’ TMZ waqt kura ta’ monoterapija

Tossiċità

Naqqas TMZ b’livell

Waqqaf TMZ

 

ta’ doża 1a

 

Għadd assolut ta’ newtrofili

< 1.0 x 109/l

Ara nota ta’ qiegħ il-paġna b

Għadd ta’ tromboċiti

< 50 x 109/l

Ara nota ta’ qiegħ il-paġna b

Tossiċità mhux ematoloġika ta’

 

CTC Grad 4b

CTC (ħlief għal alopeċja,

CTC Grad 3

tqalligħ u rimettar)

 

 

a:Il-livelli tad-doża ta’ TMZ huma elenkati fit-Tabella 2.

b:TMZ għandu jitwaqqaf jekk:

livell tad-doża -1 (100 mg/m2) xorta waħda jirriżulta f’tossiċità mhux aċċettabbli

l-istess tossiċità mhux ematoloġika ta’ Grad 3 (ħlief għal alopeċja, tqalligħ, rimettar) terġa’ sseħħ wara tnaqqis fid-doża.

Pazjenti adulti u pedjatriċi minn 3 snin ’ il fuq bi glijoma malinna rikorrenti jew progressiva

Ċiklu ta’ kura huwa magħmul minn 28 jum. F’pazjenti li qabel ma kinux ikkurati bil-kimoterapija,

TMZ jittieħed mill-ħalq f’doża ta’ 200 mg/m2 darba kuljum għall-ewwel 5 ijiem, segwiti minn 23 jum ta’ interruzzjoni mill-kura (total ta’ 28 jum). F’pazjenti li qabel kienu qegħdin jiġu kkurati bil- kimoterapija, id-doża tal-bidu hija 150 mg/m2 darba kuljum, li tiżdied fit-tieni ċiklu għal 200 mg/m2 kuljum, għal 5 ijiem jekk ma jkunx hemm tossiċità ematoloġika (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjonijiet speċjali

Popolazzjoni pedjatrika

F’pazjenti ta’ 3 snin jew aktar, TMZ jintuża biss f’każ ta’ glijoma malinna rikorrenti jew progressiva.

L-esperjenza f’dawn it-tfal hija limitata (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1). Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ TMZ fit- tfal ta’ taħt it-3 snin ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli.

Pazjenti b’indeboliment epatiku jew renali

Il-farmakokinetiċi ta’ TMZ kienu komparabbli f'pazjenti b’funzjoni epatika normali u f’dawk b’indeboliment epatiku ħafif jew moderat. M’hemmx dejta disponibbli dwar l-għoti ta’ TMZ f’pazjenti b’indeboliment epatiku serju (Child’s Class C) jew b’indeboliment renali. Fuq il-bażi tal- karatteristiċi farmakokinetiċi ta’ TMZ, mhuwiex probabbli li jkun meħtieġ tnaqqis fid-doża għal pazjenti b’indeboliment epatiku serju jew bi kwalunkwe grad ta’ indeboliment renali. Madankollu, għandha tintuża l-kawtela meta TMZ jingħata f’dawn il-pazjenti.

Pazjenti anzjani

Fuq il-bażi ta’ analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni f’pazjenti ta’ età bejn 19-78 sena, l- eliminazzjoni ta’ TMZ mhijiex affettwata mill-età. Madankollu, jidher li pazjenti anzjani (> 70 sena) għandhom riskju akbar li jkollhom newtropenija u tromboċitopenija (ara sezzjoni 4.4).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Temozolomide Sandoz kapsuli ibsin għandhom jittieħdu meta wieħed ikun fi stat sajjem.

Il-kapsuli għandhom jinbelgħu sħaħ ma’ tazza ilma u m’għandhomx jinfetħu jew jiġu magħmudin.

Jekk iseħħ rimettar wara l-għoti tad-doża, it-tieni doża m’għandhiex tingħata dakinhar.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieħed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

Sensittività eċċessiva għal dacarbazine (DTIC).

Majelosoppressjoni severa (ara sezzjoni 4.4).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Infezzjonijiet opportunistiċi u riattivazzjoni tal-infezzjonijiet

Infezzjonijiet opportunistiċi (bħal pnewmonja Pneumocystis jirovecii) u riattivazzjoni tal- infezzjonijiet (bħall-HBV, CMV) ġew osservati matul il-kura b’TMZ (ara sezzjoni 4.8).

Meningoenċefalite ħerpetika

F’każijiet ta’ wara t-tqegħid fis-suq, kienet osservata meningoenċefalite ħerpetika (inklużi każijiet fatali) f’pazjenti li kienu qed jingħataw TMZ f’kombinazzjoni ma’ radjuterapija, inklużi każijiet ta’ għoti konkomitanti ta’ sterojdi.

Pnewmonja bi Pneumocystis jirovecii

Intwera li pazjenti li ngħataw TMZ flimkien ma’ RT fi prova pilota għall-iskeda mtawwla ta’ 42 jum kellhom riskju partikolari li taqbadhom pulmonite b’Pneumocystis jirovecii (PCP). Għalhekk, hija meħtieġa profilassi kontra PCP għall-pazjenti kollha li jkunu qegħdin jirċievu TMZ flimkien ma’ RT għall-kors ta’ 42 jum (b’massimu ta’ 49 jum), irrispettivament mill-għadd tal-limfoċiti. Jekk isseħħ limfopenija, huma għandhom jibqgħu għaddejjin bil-profilassi sakemm jirkupraw mil-limfopenija għal grad ≤ 1.

Jista’ jkun hemm aktar każijiet ta’ PCP meta TMZ jingħata għal kors ta’ dożaġġ itwal. Madankollu, il-pazjenti kollha li jirċievu TMZ, l-aktar dawk li jkunu qed jirċievu sterojdi, għandhom jinżammu taħt osservazzjoni mill-qrib għall-iżvilupp ta’ PCP, ikun xi jkun il-kors. Każijiet ta’ insuffiċjenza respiratorja fatali kienu rrappurtati f’pazjenti li jużaw TMZ, speċjalment flimkien ma’ dexamethasone jew sterojdi oħrajn.

HBV

Ġiet irrapportata epatite minħabba riattivazzjoni tal-virus tal-epatite B (HBV), li f’xi każijiet irriżultat f’mewt. Qabel ma tinbeda l-kura f’pazjenti b’seroloġija tal-epatite B pożittiva (inklużi dawk b’marda attiva) għandhom jiġu kkonsultati esperti fil-mard tal-fwied. Waqt il-kura l-pazjenti għandhom jiġu ssorveljati u ġestiti b’mod xieraq.

Tossiċità fil-fwied

Ħsara fil-fwied, li tinkludi insuffiċjenza fatali tal-fwied, kienet irrappurtata f’pazjenti kkurati b’TMZ (ara sezzjoni 4.8). Testijiet tal-funzjoni tal-fwied fil-linja bażi għandhom isiru qabel il-bidu tal-kura. Jekk dawn ma jkunux normali, it-tobba għandhom jistmaw il-benefiċċju u r-riskju qabel ma jibdew temozolomide, inkluża l-possibbiltà ta’ insuffiċjenza fatali tal-fwied. Għall-pazjenti fuq ċiklu ta’ kura ta’ 42 jum it-testijiet tal-funzjoni tal-fwied għandhom jiġu ripetuti f’nofs dan iċ-ċiklu. Għall-pazjenti kollha, it-testijiet tal-funzjoni tal-fwied għandhom jiġu ċċekkjati wara kull ċiklu ta’ kura. Għall- pazjenti b’anormalitajiet sinifikanti fil-funzjoni tal-fwied, it-tobba għandhom jistmaw il-benefiċċju u r-riskju li jkomplu l-kura. Tossiċità fil-fwied tista’ sseħħ diversi ġimgħat jew aktar wara l-aħħar kura b’temozolomide.

Tumuri malinni

Każijiet tas-sindromu majelodisplastiku u tumuri malinni sekondarji, inkluż lewkimja majelojde ġew irrapportati b’mod rari ħafna (ara sezzjoni 4.8).

Kura kontra t-tqalligħ

Dardir u rimettar huma assoċjati b’mod komuni ħafna ma’ TMZ.

Kura kontra t-tqalligħ tista’ tingħata qabel jew wara li jingħataTMZ.

Pazjenti adulti li jkunu għadhom kif ġew iddijanjostikati bi glioblastoma multiforme

Kura biex tilqa’ għat-tqalligħ hija rakkomandata qabel l-ewwel doża tal-fażi konkomittanti u hija rrakkomandata ħafna waqt il-fażi ta’ monoterapija.

Pazjenti bi glijoma malinna rikorrenti jew progressiva

Pazjenti li fiċ-ċikli ta’ kura preċedenti, esperjenzaw rimettar qawwi (Grad 3 jew 4) jista’ jkollhom bżonn ta’ kura kontra t-tqalligħ.

Parametri tal-laboratorju

Pazjenti kkurati b’TMZ jista’ jkollhom majelosoppressjoni, inkluż panċitopenija għal tul ta’ żmien, li tista’ twassal għal anemija aplastika, li f’xi każijiet kellha riżultat fatali. F’xi każijiet, esponiment fl- istess ħin għal prodotti mediċinali assoċjati ma’ anemija aplastika, inkluż carbamazepine, phenytoin, u sulfamethoxazole/trimethoprim, jikkumplika l-valutazzjoni. Qabel id-dożaġġ, għandhom jintlaħqu dawn il-parametri tal-laboratorju li ġejjin: ANC ≥ 1.5 x 109/l u għadd tal-plejtlets ≥ 100 x 109/l.

Għadd komplet tad-demm għandu jinkiseb fit-22 jum (21 jum wara l-ewwel doża) jew sa 48 siegħa minn dak il-jum, u kull ġimgħa sakemm l-ANC ikun > 1.5 x 109/l u l-għadd tal-plejtlets ikun

> 100 x 109/l. Jekk l-ANC jaqa’ għal < 1.0 x 109/l jew l-għadd tal-plejtlets ikun < 50 x 109/l waqt xi

ċiklu, iċ-ċiklu li jkun imiss għandu jitnaqqas b’livell wieħed tad-doża (ara sezzjoni 4.2). Il-livelli tad- dożi jinkludu 100 mg/m2, 150 mg/m2, u 200 mg/m2. L-inqas doża rakkomandata hija ta’ 100 mg/m2.

Popolazzjoni pedjatrika

M’hemmx esperjenza klinika bl-użu ta’ TMZ fi tfal iżgħar minn 3 snin. L-esperjenza fi tfal akbar u fl- adoloxxenti hija limitata ħafna (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.1).

Pazjenti anzjani (> 70 sena)

Pazjenti anzjani jidhru li huma f'riskju akbar li jkollhom newtropenija u tromboċitopenija, meta mqabbla ma’ pazjenti iżgħar fl-età. Għalhekk, għandha tingħata attenzjoni speċjali meta TMZ jingħata lil pazjenti anzjani.

Pazjenti rġiel

Irġiel li jkunu qegħdin jiġu ttrattati b’TMZ huma rrakkomandati biex ma jkollhomx tfal sa 6 xhur wara li jkunu rċievew l-aħħar doża u biex jieħdu parir dwar il-krijokonservazzjoni tal-isperma qabel il-kura (ara sezzjoni 4.6).

Lactose

Dan il-prodott mediċinali fih lactose. Pazjenti li għandhom problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-galactose, nuqqas ta’ Lapp lactase jew assorbiment ħażin ta’ glucose-galactose m’għandhomx jieħdu din il-mediċina

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Fi studju separat ta’ Fażi I, l-għoti ta’ TMZ ma’ ranitidine ma wassalx għal tibdil fl-ammont ta’ assorbiment ta’ temozolomide jew fl-esponiment għall-metabolit attiv tiegħu monomethyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC).

L-għoti ta’ TMZ mal-ikel irriżulta fi tnaqqis ta’ 33 % fis-Cmax u fi tnaqqis ta’ 9 % fl-erja taħt il-kurva (AUC).

Billi ma jistax ikun eskluż li t-tibdil f’Cmax huwa klinikament sinifikanti, Temozolomide Sandoz għandu jittieħed mhux mal-ikel.

Fuq il-bażi tal-analiżi tal-farmakokinetika tal-popolazzjoni fi provi ta’ fażi II, l-għoti flimkien ta’ dexamethasone, prochlorperazine, phenytoin, carbamazepine, ondansetron, antagonisti tar-riċettur ta’ H2, jew phenobarbital ma biddilx l-eliminazzjoni ta’ Ta’ TMZ. L-għoti flimkien ma’ valproic acid kien assoċjat ma’ tnaqqis żgħir iżda statistikament rilevanti fl-eliminazzjoni ta’ TMZ.

Ma sar l-ebda studju biex jistabbilixxi l-effett ta’ TMZ fuq il-metaboliżmu jew l-eliminazzjoni ta’ prodotti mediċinali oħrajn. Madankollu, billi TMZ ma jgħaddix minn metabolizmu tal-fwied u ma tantx jeħel mal-proteini, mhuwiex probabbli li jaffettwa l-farmakokinetiċi ta’ prodotti mediċinali oħrajn (ara sezzjoni 5.2).

L-użu ta’ TMZ flimkien ma’ sustanzi majelosoppressivi oħrajn jista’ jżid il-possibbiltà ta’ majelosoppressjoni.

Popolazzjoni pedjatrika

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss f’adulti.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx dejta dwar nisa tqal. Fi studji ta’ qabel l-użu kliniku fuq firien u fniek li kienu qed jirċievu 150 mg/m2 TMZ, kienu murija teratoġeniċità u/jew tal-effett tossiku fuq il-fetu (ara sezzjoni 5.3). Temozolomide Sandoz m’għandux jingħata lil nisa tqal. Jekk l-użu waqt it-tqala jkun ikkunsidrat, il- pazjenta għandha tiġi infurmata dwar ir-riskju potenzjali għall-fetu.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk TMZ jiġix eliminat fil-ħalib tas-sider tal-bniedem; għaldaqstant, it-treddigħ għandu jitwaqqaf meta jkun hemm l-għoti tal-kura b’TMZ.

Nisa li jistgħu joħorġu tqal

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jingħataw parir biex jużaw kontraċettiv effettiv biex jevitaw it- tqala waqt li jkunu qed jieħdu TMZ.

Fertilità tar-raġel

TMZ jista’ jkollu effetti ġenotossiċi. Għalhekk, irġiel li jkunu qegħdin jiġu kkurati għandhom jingħataw il-parir li ma jkollhomx tfal sa 6 xhur wara l-aħħar doża, u biex jieħdu parir dwar il- krijokonservazzjoni tal-isperma qabel il-kura minħabba l-possibbiltà ta’ infertilità irriversibbli minħabba l-kura b’TMZ.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

TMZ għandu effett żgħir fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni minħabba għeja u ngħas (ara sezzjoni 4.8).

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Esperjenza ta’ provi kliniċi

F’pazjenti kkurati b’TMZ, kemm ikkombinat ma’ RT, kif ukoll bħala monoterapija wara RT għal glioblastoma multiforme li kienet għadha kif ġiet iddijanjostikata, jew bħala monoterapija f’pazjenti bi glijoma rikorrenti jew progressiva, ir-reazzjonijiet avversi komuni ħani ħafna rrapportati kienu simili: tqalligħ, rimettar, stitikezza, anoressija, uġigħ ta’ ras u għejja. Konvulżjonijiet ġew irrapportati b’mod komuni ħafna f’pazjenti bi glioblastoma multiforme li kienet għadha kif ġiet ddijanjostikata, li kienu qed jirċievu monoterapija, u raxx kien irrapportat b’mod komuni ħafna f’pazjenti bi glioblastoma multiforme li kienet għadha kif ġiet iddijanjostikata li kienu qed jirċievu TMZ flimkien ma’ RT kif ukoll bħala monoterapija, u b’mod komuni fi glijoma rikorrenti. Il-biċċa l-kbira tar- reazzjonijiet emetoloġiċi avversi ġew irrapportati b’mod komuni jew komuni ħafna fiż-żewġ

indikazzjonijiet (Tabelli 4 u 5); il-frekwenza tas-sejbiet tal-laboratorju ta’ grad 3-4 tidher wara kull tabella.

Fit-tabelli, l-effetti mhux mixtieqa huma klassifikati skont is-Sistema tal-Klassifika tal-Organi u l- frekwenza. Il-gruppi tal-frekwenza huma mqassma skont il-konvenzjoni li ġejja:

Komuni ħafna (≥ 1/10); Komuni (≥ 1/100 sa < 1/10); Mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100); Rari

(≥1/10,000 sa <1/1,000); Rari ħafna (<1/10,000).

F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata

It-Tabella 4 turi effetti avversi li ħarġu mal-kura f’pazjenti li jkunu għadhom kif ġew iddijanjostikati bi glioblastoma multiforme waqt il-fażijiet ta’ terapija konkomittanti u monoterapija.

Tabella 4. Episodji li joħorġu wara l-kura matul fażijiet ta’ kura konkomittanti u monoterapija f’pazjenti li jkunu għadhom kif ġew dijanjostikati bi glioblastoma multiforme

 

Sistema tal-

TMZ + RT konkomittanti

Monoterapija b’TMZ

 

klassifika tal-organi

n=288*

n=224

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

 

 

Komuni:

Infezzjoni, Herpes simplex,

Infezzjoni, kandidijażi orali

 

 

infezzjoni fil-ġerħa, farinġite,

 

 

 

kandidijażi fil-ħalq

 

 

Mhux komuni:

 

Herpes simplex, ħerpes zoster,

 

 

 

sintomi bħal tal-influwenza

 

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

 

 

 

 

 

 

Komuni:

Newtropenija, tromboċitopenija,

Newtropenija bid-deni,

 

 

limfopenija, lewkopenja

tromboċitopenija, anemija,

 

 

 

lewkopenja

 

Mhux komuni:

Newtropenija bid-deni, anemija

Limfopenija, petekje

 

Disturbi fis-sistema endokrinarja

 

 

 

 

 

 

Mhux komuni:

Cushingoid

Cushingoid

 

Disturbi fil-metabolitiżmu u n-nutrizzjoni

 

 

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Anoressija

Anoressija

 

Komuni:

Ipergliċemija, tnaqqis fil-piż

Tnaqqis fil-piż

 

Mhux komuni:

Ipokalimja, żieda ta’ alkaline

Ipergliċemija, żieda fil-piż

 

 

phosphatase, żieda fil-piż

 

 

Disturbi psikjatriċi

 

 

 

 

 

 

 

Komuni:

Ansjetà, burdati emozzjonali,

Ansjetà, dipressjoni, burdati

 

 

nuqqas ta’ rqad

emozjonali, nuqqas ta’ rqad

 

Mhux komuni:

Aġitazzjoni, apatija, disturbi fl-

Alluċinazzjoni, amnesija

 

 

imġiba, dipressjoni, alluċinazzjoni

 

 

Disturbi fis-sistema nervuża

 

 

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Uġigħ ta’ ras

Konvulsjonijiet, uġigħ ta’ ras

 

Komuni:

Konvulżjonijiet, tnaqqis fil-livell

Emipareżi, afażija, telf tal-bilanċ,

 

 

ta’ għarfien, ngħas, afażja, telf tal-

ngħas, konfużjoni, sturdament,

 

 

ekwilibriju, sturdament,

indeboliment tal-memorja,

 

 

konfużjoni, indeboliment tal-

indeboliment tal-konċentrazzjoni,

 

 

memorja, indeboliment tal-

disfażja, disturbi newroloġiċi

 

 

konċentrazzjoni, newropatija,

(NOS), newropatija, newropatija

 

 

parasteżija, disturb fid-diskors,

periferali, parasteżija, disturb fid-

 

 

 

 

rogħda

diskors, rogħda

Mhux komuni:

Status epilepticus, disturbi

Emipleġja, atassja, koordinament

 

ekstrapiramidali, emipareżi,

anormali, mixja mhux normali,

 

atassja, għarfien imxekkel,

iperesteżija, disturb sensorjali

 

disfażja, mixja mhux normali,

 

 

iperesteżija, ipoesteżija, disturbi

 

 

newroloġiċi (NOS), newropatija

 

 

periferali

 

Disturbi fl-għajnejn

 

 

 

 

 

Komuni:

Vista mċajpra

Difett fil-kamp viżiv, vista

 

 

mċajpra, diplopja

Mhux komuni:

Emjanopja, il-vista ma tibqax

Il-vista ma tibqax ċara, uġigħ fl-

 

ċara, disturbi viżivi, difett fil-

għajnejn, għajnejn xotti

 

kamp viżiv, uġigħ fl-għajnejn

 

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema labirintika

 

 

 

 

Komuni:

Indeboliment fis-smigħ

Indeboliment fis-smigħ, tisfir fil-

 

 

widnejn

Mhux komuni:

Otitis media, tisfir fil-widnejn,

Truxija, vertigo, uġigħ fil-widnejn

 

iperakużi, uġigħ fil-widnejn

 

Disturbi fil-qalb

 

 

 

 

 

Mhux komuni:

Palpitazzjonijiet

 

Disturbi vaskulari

 

 

 

 

 

Komuni:

Emorraġija, edema, edema fir-

Emorraġija, trombożi venuża

 

riġlejn

profonda, edema fir-riġlejn

Mhux komuni:

Emorraġija ċerebrali, pressjoni

Emboliżmu fil-pulmun, edema,

 

għolja

edema periferali

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

 

 

 

Komuni:

Qtugħ ta’ nifs, sogħla

Qtugħ ta’ nifs, sogħla

Mhux komuni:

Pulmonite, infezzjoni fil-parti ta’

Pulmonite, sinusite, infezzjoni fil-

 

fuq tal-apparat respiratorju,

parti ta’ fuq tal-apparat

 

imnieħer imblukkat

respiratorju, bronkite

Disturbi gastro-intestinali

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Stitikezza, tqalligħ, rimettar

Stitikezza, tqalligħ, rimettar

Komuni:

Stomatite, dijarea, uġigħ

Stomatite, dijarea, dispepsja,

 

addominali, dispepsja, disfaġja

disfaġja, ħalq xott

Mhux komuni:

 

Nefħa addominali, inkontinenza

 

 

tal-ippurgar, disturbi gastro-

 

 

intestinali (NOS), gastroenterite,

 

 

emorrojdi

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Raxx, alopeċja

Raxx, alopeċja

Komuni:

Dermatite, ġilda xotta, ħmura,

Ġilda xotta, ħakk

 

ħakk

 

Mhux komuni:

Tqaxxir tal-ġilda, reazzjoni ta’

Eritema, lewn tal-ġilda anormali,

 

sensittività għad-dawl, lewn tal-

żieda fl-għaraq

 

ġilda anormali

 

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

 

 

 

 

Komuni:

Dgħjufija fil-muskoli, artralġija

Dgħjufija fil-muskoli, artralġija,

 

 

uġigħ muskolu-skeletriċi,

 

 

mijalġija

Mhux komuni:

Mijopatija, uġigħ fid-dahar, uġigħ

Mijopatija, uġigħ fid-dahar

 

 

muskolu-skeletriċi, mijalġja

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

Komuni:

Żieda fil-frekwenza ta’ mogħdija

Inkontinenza tal-awrina

 

tal-awrina, inkontinenza tal-

 

 

awrina

 

Mhux komuni:

 

Diżurja

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

 

 

 

 

Mhux komuni:

Impotenza

Emorraġija vaġinali, menorraġija,

 

 

amenorreja, vaġinite, uġigħ fis-

 

 

sider

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Għejja

Għejja

Komuni:

Reazzjoni allerġika, deni, ħsara

Reazzjoni allerġika, deni, ħsara

 

mir-radjazzjoni, edema tal-wiċċ,

mir-radjazzjoni, uġigħ,

 

uġigħ, perverżjoni tat-togħma

perverżjoni tat-togħma

Mhux komuni:

Astenja, fwawar, fwawar tal-

Astenja, edema tal-wiċċ, uġigħ,

 

menopawsa, aggravar tal-

aggravar tal-kundizzjoni, rogħda,

 

kundizzjoni, rogħda, telf fil-lewn

disturbi fis-snien

 

tal-ilsien, parosmija, għatx

 

Investigazzjonijiet

 

 

 

 

 

Komuni:

Żieda fl-ALT

Żieda fl-ALT

Mhux komuni: Żieda tal-enzimi epatiċi, żieda fil- gamma GT, żieda fl-AST

*Pazjent li ntgħażel b’mod randomizzat għal fergħa ta’ RT biss, ingħata TMZ + RT.

Riżultati tal-laboratorju

Ġiet osservata majelosuppressjoni (newtropenija u tromboċitopenija), li hija magħrufa bħala tossiċità li tillimita d-doża għal ħafna mis-sustanzi ċitotossiċi, inkluż TMZ. Meta l-anormalitajiet tal- laboratorju u l-avvenimenti avversi kienu kkombinati tul il-fażijietta’ kura konkomittanti u dik bħala monoterapija, kienu osservati anormalitajiet ta’ Grad 3 jew ta’ Grad 4, fin-newtrofili, inkluż avvenimenti newtropeniċi fi 8% tal-pazjenti. Anormalitajiet ta’ Grad 3 jew ta’ Grad 4 fit-tromboċiti, inkluż effetti tromboċitopeniċi dehru f’14 % tal-pazjenti li ngħatawTMZ.

Glijoma malinna rikorrenti jew progressiva

Fi provi kliniċi, l-aktar effetti mhux mixtieqa relatati mal-kura li seħħew b’mod komuni kienu disturbi gastrointestinali, speċifikament tqalligħ (43 %) u rimettar (36 %). Dawn ir-reazzjonijet kienu normalment ta’ Grad 1 jew 2 (0 – 5 episodji ta’ rimettar f’24 siegħa) u jew waqfu waħidhom jew kienu kkontrollati b’terapija kontra t-tqalligħ standard. Il-frekwenza ta’ tqalligħ sever u rimettar kienet 4 %.

Tabella 5 tinkludi reazzjonjiet avversi li ġew irrapportati fi provi kliniċi għall-glijoma malinna rikorrenti jew progressiva u wara t-tqegħid fis-suq ta’ TMZ.

Tabella 5. Reazzjonijiet avversi f’pazjenti bi glijoma malinna rikorrenti jew progressiva

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Rari:

Infezzjonijiet opportunistiċi, inkluż PCP

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

 

 

 

Komuni ħafna:

Newtropenija jew limfopenija (Grad 3-4),

 

tromboċitopenija (Grad 3-4)

Mhux komuni:

Panċitopenija, anemija (Grad 3-4),

 

 

 

lewkopenja

 

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

 

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Anoressija

 

Komuni:

Tnaqqis fil-piż

 

Disturbi fis-sistema nervuża

 

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Uġigħ ta’ ras

 

Komuni:

Ngħas, sturdament, parasteżija

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

 

 

 

 

Komuni:

Qtugħ ta’ nifs

 

Disturbi gastro-intestinali

 

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Rimettar, tqalligħ, stitikezza

 

Komuni:

Dijarea, uġigħ addominali, dispepsija

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

 

 

 

Komuni:

Raxx, ħakk, alopeċja

 

Rari ħafna:

Erythema multiforme, eritroderma,

 

 

urtikarja, eksantema

 

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Għejja

 

Komuni:

Deni, astenja, ebusija, tħossok ma tiflaħx,

 

 

uġigħ, perverżjoni tat-togħma

 

Rari ħafna:

Reazzjonijiet allerġiċi, inkluż anafilassi,

 

 

anġjoedema

Riżultati tal-laboratorju

 

Tromboċitopenija u newtropenija ta’ Grad 3 jew 4 seħħew fi 19 % u fi 17 % , rispettivament, tal- pazjenti kkurati għal glijoma malinna. Dan wassal għal rikoveru l-isptar u/jew waqfien ta’ TMZ fi 8 % u f’4 %, rispettivament. Majelosuppressjoni kienet prevedibbli (normalment fl-ewwel ftit ċikli, bin-nadir ikun bejn Jum 21 u Jum 28), u l-irkupru kien wieħed mgħaġġel, normalment fi żmien 1-2 ġimgħat. Ma ġiet osservata ebda evidenza ta’ majelosuppressjoni kumulattiva. Il-preżenza ta’

tromboċitopenija tista’ żżid ir-riskju ta’ emorraġija, u l-preżenza ta’ newtropenija jew ta’ lewkopenija tista’ żżid ir-riskju ta’ infezzjoni.

Sess

F’analiżi bil-farmakokinetiċi tal-popolazzjoni, ta’ esperjenza bi prova klinika kien hemm 101 mara u 169 raġel li għalihom, il-valuri l-aktar baxxi tan-newtrofili kienu disponibbli u 110 nisa u 174 raġel li għalihom in-Nadir l-aktar baxxi tal-plejtlets kienu disponibbli. Kien hemm rati ogħla ta’ newtropenija ta’ Grad 4 (ANC < 0.5 x 109/l), 12 % vs 5 %, u tromboċitopenija (< 20 x 109/l), 9 % vs 3 % fin-nisa vs l-irġiel fl-ewwel ċiklu tat-terapija. F’sett ta’ dejta għal glijoma rikorrenti b’400 suġġett, newtropenija ta’ Grad 4 seħħet fi 8 % tan-nisa vs 4 % tas-suġġetti rġiel u tromboċitopenija ta’ Grad 4 fi 8 % tan- nisa vs 3 % tas-suġġetti rġiel fl-ewwel ċiklu tat-terapija. Studji għal glijoma rikorrenti b’288 suġġett, newtropenija ta’ Grad 4 seħħet fi 1 % tan-nisa vs 0 % tas-suġġetti rġiel u tromboċitopenija ta’ Grad 4 fi 8 % tan-nisa vs 3 % tas-suġġetti rġiel fl-ewwel ċiklu tat-terapija.

Popolazzjoni pedjatrika

TMZ mill-ħalq ġie studjat f’pazjenti pedjatriċi (età ta’ 3-18-il sena) bi glijoma rikorrenti taz-zokk

ċentrali tal-moħħ jew astroċitoma rikorrenti ta’ grad għoli, f’kors fejn ingħata kuljum għal 5 ijiem kull 28 jum. Għalkemm id-dejta hija limitata, it-tolleranza fit-tfal hija mistennija li tkun l-istess bħal dik fl- adulti. Is-sigurtà ta’ TMZ fi tfal ta’ taħt it-3 snin għadha ma ġietx stabbilita.

Esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Ir-reazzjonijiet avversi serji addizzjonali li ġejjin ġew identifikati waqt esponiment wara t-tqegħid fis- suq:

Tabella 6. Sommarju ta’ każijiet irrappurtati b’temozolomide fl-isfond ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet*

Mhux komuni:

 

infezzjoni minn cytomegalovirus, riattivazzjoni ta’

 

 

infezzjoni bħal cytomegalovirus, virus tal-epatite B,

 

 

meningoenċefalite ħerpetika

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

 

 

 

Rari ħafna:

 

panċitopenija li tieħu fit-tul, anemija aplastika

Neoplażmi beninni, malinni u dawk mhux speċifikati

Rari ħafna:

 

sindrome majelodisplastiku (MDS - myelodysplastic

 

 

syndrome), mard sekondarju malinn, inkluż lewkimja

 

 

majelojde

Disturbi fis-sistema endokrinarja*

 

 

 

 

 

Mhux komuni:

 

dijabete insipidus

 

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Rari ħafna:

 

pulmonite tal-interstizju/pulmonite, fibrożi tal-

 

 

pulmuni, insuffiċjenza respiratorja

Disturbi fil-fwied u fil-marrara*

 

 

Komuni:

 

jogħlew il-livelli tal-enzimi tal-fwied

 

 

 

Mhux komuni:

 

iperbilirubinimja, kolestasi, epatite,

 

 

ħsara fil-fwied, insuffiċjenza fil-fwied

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Rari ħafna:

 

nekrolisi tossika tal-ġilda, sindrome ta’ Stevens-

 

 

Johnson

Inkluż każijiet b’riżultat fatali

 

 

* Frekwenzi stmati abbażi ta’ provi kliniċi relevanti.

 

 

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi ssuspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Dożi ta’ 500, 750, 1,000, u 1,250 mg/m2 (doża totali kull ċiklu matul 5 ijiem) ġew evalwati klinikament f’pazjenti. It-tossiċità ta’ limitazzjoni tad-doża kienet ematoloġika u ġiet irrapportata ma’ kwalunkwe doża iżda hija mistennija li tkun iktar serja b’dożi aktar qawwijin. Doża eċċessiva ta’ 10,000 mg (doża totali f’ċiklu wieħed, matul 5 ijiem) ittieħdet minn pazjent u r-reazzjonijiet avversi rrapportati kienu panċitopenija, deni, kollass ta’ diversi organi u mewt. Hemm rapporti ta’ pazjenti li ħadu d-doża rrakkomandata għal aktar mill-5 ijiem tat-trattament (sa 64 jum) b’effetti avversi rrapportati li jinkludu soppressjoni tal-mudullun, b’infezzjoni jew mingħajr infezzjoni, li f’xi każijiet kienu serji u fit-tul u li wasslu għall-mewt. Fil-każ ta’ doża eċċessiva, hija meħtieġa evalwazzjoni ematoloġika. Għandhom jiġu pprovduti miżuri ta’ appoġġ kif meħtieġ.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Aġenti antineoplastiċi – Sustanzi ta’ alkalizzazzjoni oħrajn, Kodiċi

ATC: L01AX03

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Temozolomide huwa triazene, li fil-pH fiżjoloġiku jinbidel malajr fis-sustanza attiva monomethyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC). Huwa maħsub li ċ-ċitotossiċità ta’ monomethyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC) hija primarjament minħabba l-alkylation fil-pożizzjoni O6 ta’ guanine, b’alkylation addizzjonali li sseħħ ukoll fil-pożizzjoni N7. Ġrieħi ċitotossiċi li jiżviluppaw sussegwentement huma maħsuba li jinvolvu t-tiswija anormali tal-methyl adduct.

Effikaċja klinika u sigurtà

Glioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata

Total ta’ 573 pazjent intgħażlu b’mod randomizzat sabiex jirċievu jew TMZ + RT (n=287) jew RT waħdu (n=286). Il-pazjenti fil-fergħa ta’ TMZ + RT irċevew TMZ (75 mg/m2) darba kuljum b’mod konkomittanti, sa mill-ewwel jum ta’ RT sal-aħħar jum ta’ RT għal 42 jum (sa mhux aktar minn 49 jum). Dan kien segwit b’monoterapija ta’ TMZ (150 – 200 mg/m2) f’Jiem 1 – 5 ta’ kull ċiklu ta’

28 jum sa 6 ċikli, li bdew 4 ġimgħat wara li ntemmet RT. Pazjenti fil-fergħa tal-kontroll ingħataw RT biss. Waqt it-terapija bl-RT u b’dik ikkombinata ma’ TMZ kienet meħtieġa terapija biex tilqa’ għall- pulmonite b’Pneumocystis jirovecii (PCP).

TMZ ingħata bħala terapija ta’ salvataġġ fil-fażi ta’ follow-up f’161 pazjent mill-282 (57 %) fil- fergħa b’RT waħdu, u f’62 pazjent mill-277 (22 %) fil-fergħa ta’ TMZ + RT.

Il-proporzjon tal-periklu (HR) għas-sopravivenza ġenerali kien ta’ 1.59 (95 % CI għal HR=

1.33 - 1.91) b’log rank p < 0.0001 favur il-fergħa ta’ TMZ. Il-probabilità stmata li jkun hemm sopravivenza ta’ sentejn jew aktar (26 % vs 10 %) hija ogħla għall-fergħa ta’ RT + TMZ. Iż-żieda ta’

TMZ flimkien ma’ RT, segwit b’monoterapija ta’ TMZ fil-kura ta’ pazjenti bi glioblastoma multiforme li kienet għadha kif ġiet iddijanjostikata wasslet għal titjib statistikament sinifikanti fis- sopravivenza ġenerali (OS) meta mqabbel ma’ RT waħedha (Figura 1).

Figura 1: Kurvi Kaplan-Meier għas-sopravivenza ġenerali (popolazzjoni b’intenzjoni li tiġi kkurata)

Ir-riżultati mill-prova ma kinux konsistenti fis-sottogrupp ta’ pazjenti bi status baxx ta’ prestazzjoni (WHO PS=2, n=70), fejn is-sopravivenza globali u ż-żmien sal-progressjoni tal-marda kienu simili fiż-żewġ gruppi. Madankollu, ma jidhirx li hemm xi riskji li ma jistgħux jiġu aċċettati f’dan is- sottogrupp ta’ pazjenti.

Glijoma malinna rikorrenti jew progressiva

Dejta dwar l-effikaċja klinika f’pazjenti bi glioblastoma multiforme (Status tal-prestazzjoni ta’

Karnofsky [KPS] ≥ 70), progressiva jew rikorrenti wara kirurġija u RT, kienet ibbażata fuq żewġ provi kliniċi b’TMZ orali. Waħda kienet prova mhux komparattiva f’138 pazjent (29 % irċevew kemoterapija qabel), u l-oħra kienet prova randomizzata ikkontrollata b’mod attiv ta’ TMZ vs procarbazine f’total ta’ 225 pazjent (67 % irċevew trattament qabel bil-kemoterapija bbażata fuq nitrosourea). Fiż-żewġ provi, il-punt ta’ tmiem primarju kien is-sopravivenza mingħajr progressjoni

(PFS) kif definita minn skens tal-MRI jew minn aggravar newroloġiku. Fl-istudju mhux komparattiv, il-PFS wara 6 xhur kien ta’ 19 %, is-sopravivenza mingħajr progressjoni medjana kienet ta’ 2.1 xhur, u l-medjan tas-sopravivenza totali kien ta’ 5.4 xhur. Ir-rata ta’ rispons oġġettiv (ORR) ibbażata fuq skens tal-MRI kienet ta’ 8 %.

Fil-prova randomizzata ikkontrollata b’mod attiv, il-PFS wara 6 xhur kien ferm akbar għal TMZ milli għal procarbazine (21 % vs 8 %, rispettivament – chi-square p = 0.008) bil-PFS medjan ta’ 2.89 u 1.88 xhur rispettivament (log rank p = 0.0063). Is-sopravivenza medjana kienet ta’ 7.34 u 5.66 xhur għal TMZ u procarbazine, rispettivament (log rank p = 0.33). Wara 6 xhur, il-porzjon tal-pazjenti li baqgħu ħajjin kien ferm ogħla fil-fergħa ta’ TMZ (60 %) meta mqabbel mal-fergħa ta’ procarbazine (44 %) (chi-square p = 0.019). F’pazjenti li ngħataw il-kemoterapija qabel, il-benefiċċju kien indikat f’dawk b’KPS ta’ ≥80.

Tagħrif dwar iż-żmien sakemm l-istatus newroloġiku mar għall-agħar iffavorixxa TMZ fuq procarbazine, kif għamel it-tagħrif dwar iż-żmien meta l-istatus ta’ prestazzjoni mar għall-agħar (tnaqqis għal KPS ta’ < 70 jew tnaqqis b’mill-inqas 30 punt) Iż-żminijiet medjani għall-progressjoni f’dawn il-punti ta’ tmiem varja minn 0.7 sa 2.1 xhur aktar ghal TMZ milli ghal procarbazine (log rank p = < 0.01 sa 0.03).

Astroċitoma anaplastika rikorrenti

Fi prova b’iktar minn centru wiehed, prospettiva ta’ fażi II li evalwat is-sigurtà u l-effikaċja ta’ TMZ orali fit-trattament ta’ pazjenti b’astroċitoma anaplastika wara l-ewwel rikaduta, wara 6 xhur il-PFS kien ta’ 46 %. Il-PFS medjan kien ta’ 5.4 xhur. Il-medjan tas-sopravivenza totali kien ta’ 14.6 xhur. Ir-rata ta’ rispons, ibbażata fuq il-valutazzjoni tal-reviżur ċentrali, kienet ta’ 35 % (13 CR u 43 PR) għall-popolazzjoni b’intenzjoni li tiġi kkurata (ITT) n=162. Fi 43 pazjent, ġie rrapportat mard stabbli.

Is-sopravivenza mingħajr episodji wara 6 xhur għall-popolazzjoni ITT kienet ta’ 44 % b’medjan ta’ sopravivenza mingħajr episodji ta’ 4.6 xhur, li kien simili għar-riżultati tas-sopravivenza mingħajr progressjoni. Għall-popolazzjoni eliġibbli għall-istoloġija, ir-riżultati tal-effikaċja kienu simili. Li jintlaħaq rispons oġġettiv radjuloġiku jew li jinżamm l-istatus mingħajr progressjoni, kien assoċjat ħafna ma’ kemm inżammet jew tjiebet il-kwalità tal-ħajja.

Popolazzjoni pedjatrika

TMZ orali kien studjat f’pazjenti pedjatriċi (età 3-18-il sena) bi glijoma rikorrenti taz-zokk ċentrali tal-moħħ jew b’astroċitoma rikorrenti ta’ grad għoli, f’kors mogħti kuljum għal 5 ijiem kull 28 jum. It-tolleranza għal TMZ hija simili għal dik tal-adulti.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

TMZ huwa idrolizzat b’mod spontanju fil-pH fiżjoloġika għall-ispeċi attiva, 3-methyl-(triazen-1- yl)imidazole-4-carboxamide (MTIC). MTIC huwa idrolizzat b’mod spontanju għal 5-amino- imidazole-4-carboxamide (AIC), intermedju magħruf fil-bijosintesi ta’ purine u aċidi nuklejiċi u għal

methylhydrazine, li huwa maħsub li huwa l-ispeċi attiv li jagħmel l-alkalizzazzjoni. Iċ-ċitotossiċità ta’ MTIC hija maħsuba li ġejja primarjament mill-alkalizzazzjoni tad-DNA, l-aktar fil-pożizzjonijiet O6 u N7 ta’ guanine. Fir-rigward tal-AUC ta’ TMZ, l-esponiment għal MTIC u AIC huwa 2.4 % u 23 %, rispettivament. In vivo it-t1/2 ta’ MTIC kien simili għal dak ta’ TMZ, 1.8 siegħa.

Assorbiment

Wara l-għoti orali lil pazjenti adulti, TMZ jiġi assorbit malajr, bl-ogħla konċentrazzjonijiet jintlaħqu anki 20 minuta wara li jkun ingħata (ħin medju bejn 0.5 u 1.5 sigħat). Wara li jingħata mill-ħalq, TMZ tikkettat b’14C, il-medja tal-ammont ta’ 14C fl-ippurgar aktar minn 7 ijiem wara d-doża kienet 0.8% li tindika assorbiment komplet.

Distribuzzjoni

TMZ juri li jeħel b’mod ħafif mal-proteini (10% sa 20%), u għalhekk mhux mistenni li jinteraġixxi ma’ sustanzi li jeħlu ħafna mal-proteini.

Studji PET fil-bniedem u dejta ta’ qabel l-użu kliniku jindikaw li TMZ jaqsam malajr mill-barriera ta’ bejn id-demm u l-moħħ u jinstab fis-CSF. Il-fatt li jippenetra fis-CSF ġie kkonfermat f’pazjent wieħed; l-esponiment għal CSF fuq il-bażi tal-AUC ta’ TMZ kien ta’ madwar 30 % ta’ dak fil- plażma, li huwa konsistenti mad-dejta mill-annimali.

Eliminazzjoni

Il-half-life (t1/2) fil-plażma huwa ta’ madwar 1.8 sigħat. Il-mod ewlieni tal-eliminazzjoni ta’ 14C huwa dak renali. Wara għotja orali, madwar 5 % sa 10 % tad-doża tiġi rkuprata mhux mibdula fl-awrina fuq medda ta’ 24 siegħa, u l-bqija tiġi eliminata bħala aċidu temozolomide, 5-aminoimidazole-4- carboxamide (AIC) jew metaboliti polari mhux identifikati.

Il-konċentrazzjonijiet tal-plażma jiżdiedu b’mod relatat mad-doża. It-tneħħija mill-plażma, il-volum tad-distribuzzjoni u l-half-life huma indipendenti mid-doża.

Popolazzjonijiet speċjali

Analiżi tal-farmakokinetiċi ta’ TMZ ibbażata fuq il-popolazzjoni uriet li t-tneħħija mill-plażma ta’

TMZ kienet indipendenti mill-età, funzjoni tal-kliewi jew l-użu tat-tabakk. Fi studju farmakokinetiku separat, il-profili farmakokinetiċi tal-plażma f’pazjenti b’indeboliment ħafif sa moderat tal-fwied kienu jixbhu lil dawk osservati f’pazjenti b’funzjoni tal-fwied normali.

Pazjenti pedjatriċi kellhom AUC ogħla minn dak ta’ pazjenti adulti; madankollu, id-doza massima ttollerata (MTD) kienet ta’ 1,000 mg/m2 kull ċiklu kemm fit-tfal kif ukoll fl-adulti.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Saru studji dwar it-tossiċità fuq ċiklu wieħed (dożaġġ ta’ 5 ijiem, 23 jum mingħajr trattament), 3- u 6-

ċikli fuq il-firien u l-klieb. Il-miri primarji tat-tossiċità nkludew il-mudullun, is-sistema limforettikulari, it-testikoli u l-apparat gastro-intestinali u, f’dożi aktar qawwija, li kienu letali għal

60 % sa 100 % tal-firien u l-klieb ittestjati, seħħet deġenerazzjoni tar-retina. Kien hemm evidenza li l- biċċa l-kbira tat-tossiċità kienet riversibbli, ħlief f’episodji avversi fis-sistema riproduttiva tal-irġiel u fid-deġenerazzjoni tar-retina. Madankollu, minħabba li d-dożi implikati fid-deġenerazzjoni tar-retina kienu fil-medda tad-doża li tikkaġuna l-mewt, u l-ebda effett komparabbli ma kien osservat fi studji kliniċi, din is-sejba ma tqisitx li għandha rilevanza klinika.

TMZ huwa sustanza alkylating embrijotossika, teratoġenika, u ġenotossika. TMZ huwa aktar tossiku għall-firien u għall-klieb milli għall-bnedmin, u d-doża klinika tqarreb lejn id-doża minima li tikkaġuna l-mewt fil-firien u fil-klieb. It-tnaqqis fil-lewkoċiti u fil-plejtlets relatat mad-doża jidher li huwa indikatur sensittiv tat-tossiċità. Varjetà ta’ neoplażmi, li jinkudu karċinomi mammarji,

keratokantoma tal-ġilda u basal cell adenoma kienu osservati fi studju ta’ 6 ċikli fuq il-firien, filwaqt li l-ebda tumur jew tibdil pre-neoplastiku ma kien evidenti fi studji fuq il-klieb. Il-firien jidhru li huma partikolarment sensittivi għall-effetti onkoġeniċi ta’ TMZ, bl-ewwel tumuri jseħħu fi żmien 3 xhur mid-dożaġġ tal-bidu. Il-perijodu ta’ latency huwa qasir ħafna, anke għal sustanzi ta’ alkalizzazzjoni.

Ir-riżultati ta’ testijiet ta’ aberrazzjoni tal-kromożomi tal-Ames/salmonella u l-Limfoċit tad-Demm Periferali Uman (HPBL) urew rispons pożittiv għall-mutaġeniċità.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Kontenut tal-kapsula

Anhydrous lactose

Colloidal anhydrous silica

Sodium starch glycolate tip A

Tartaric acid

Stearic acid

Qoxra tal-kapsula

Gelatin

Titanium dioxide (E 171)

Sodium laurilsulfate

Ilma

Linka tal-istampar

Shellac

Black iron oxide (E 172)

Potassium hydroxide

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

sentejn.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Flixkun

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 25°C.

Aħżen fil-pakkett oriġinali.

Żomm il-flixkien magħluqin sewwa sabiex tilqa’ mill-umdità.

Qartas

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 25°C

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Flixkun

Fliexken tal-ħġieġ kulur ambra ta’ Tip III b’tapp tal-polypropylene li ma jinfetaħx mit-tfal u li fihom 5 jew 20 kapsula iebsa.

Il-fliexken fihom pawċ għal dessikant. Il-kartuna fiha flixkun wieħed.

Qartas

Qartas tal-poliester/aluminju/polietilene (PET/alu/PE). Kull qartas fih 1 kapsula iebsa.

Daqs tal-pakkett ta’ 5 jew 20 kapsula iebsa ssiġillati individwalment fi qratas.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Il-kapsuli m’għandhomx jinfetħu. Jekk il-kapsula jiġrilha l-ħsara, il-kuntatt tal-kontenut tat-trab mal- ġilda, mal-membrani mukużi jew mal-għajnejn għandu jiġi evitat. Jekk Temozolomide Sandoz jiġi f’kuntatt mal-ġilda jew mal-mukoża, għandu jitlaħlaħ mill-ewwel u bir-reqqa bis-sapun u bl-ilma.

Il-pazjenti għandhom jingħataw il-parir parir bex iżommu l-kapsuli fejn ma jidhrux u ma jintlaħqux mit-tfal, preferibbilment f’armarju maqful. Inġestjoni aċċidentali tista’ tkun letali għat-tfal.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Sandoz GmbH

Biochemiestraße 10

A-6250 Kundl

L-Awstrija

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/10/617/021

EU/1/10/617/022

EU/1/10/617/035

EU/1/10/617/036

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 15 ta’ Marzu 2010

Data tal-aħħar tiġdid: 19 ta’ Novembru 2014

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

{JJ/XX/SSSS}

Informazzjoni ddettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati