Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tepadina (thiotepa) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L01AC01

Updated on site: 10-Oct-2017

Isem tal-MediċinaTepadina
Kodiċi ATCL01AC01
Sustanzathiotepa
ManifatturAdienne S.r.l.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

TEPADINA 15 mg trab għal konċentrat għal-soluzzjoni għall-infużjoni

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kunjett wieħed bit-trab fih 15 mg thiotepa.

Wara r-rikostituzzjoni ma’ 1.5 ml ilma għall-injezzjonijiet, kull ml tas-soluzzjoni fih 10 mg thiotepa (10 mg/ml).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Trab għal konċentrat għal-soluzzjoni għall-infużjoni.

Trab abjad kristallin.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

TEPADINA huwa indikat, flimkien ma’ prodotti mediċinali għall-kemoterapija oħrajn:

bi u mingħajr irradjazzjoni totali tal-ġisem (TBI), bħala trattament ta’ kondizzjonament qabel it- trapjant alloġeneiku jew awtologu taċ-ċelluli ematopojetiċi proġenitriċi (haematopoietic progenitor cell transplantation - HPCT) f’mard ematoloġiku fl-adulti u fil-pazjenti pedjatriċi;

meta jkunu meħtieġa dożi għoljin ta’ kemoterapija b’appoġġ ta’ HPCT għall-kura ta’ tumuri solidi f’pazjenti adulti u pedjatriċi.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

L-għoti ta’ TEPADINA għandu jiġi sorveljat minn tabib li għandu esperjenza fil-kura ta’ kondizzjonament qabel it-trapjant taċ-ċelluli ematopojetiċi proġenitriċi.

Pożoloġija

TEPADINA jingħata f’dożi differenti, flimkien ma’ prodotti mediċinali kemoterapewtiċi oħrajn, f’pazjenti b’mard ematoloġiku jew b’tumuri solidi qabel l-HPCT.

Il-pożoloġija ta’ TEPADINA hija rrappurtata, f’pazjenti adulti u pedjatriċi, skont it-tip ta’ HPCT (alloġeneiku jew awtologu) u tal-marda.

Adulti

HPCT AWTOLOGU

Mard ematoloġiku

Id-doża rakkomandata f’mard ematoloġiku tvarja minn 125 mg/m2/jum (3.38 mg/kg/jum) sa 300 mg/m2/jum (8.10 mg/kg/jum) bħala infużjoni waħda kuljum, li tingħata minn 2 sa 4 t’ijiem konsekuttivi qabel l-HPCT awtologu skont il-kombinazzjoni ma’ prodotti mediċinali

kemoterapewtiċikemoterapewtiċi oħrajn, mingħajr ma tinqabeż id-doża kumulattiva massima totali ta’ 900 mg/m2 (24.32 mg/kg), matul il-perijodu kollu ta’ kura ta’ kondizzjonament.

LIMFOMA

Id-doża rakkomandata tvarja minn 125 mg/m2/jum (3.38 mg/kg/jum) sa 300 mg/m2/jum

(8.10 mg/kg/jum) bħala infużjoni waħda kuljum, li tingħata minn 2 sa 4 t’ijiem konsekuttivi qabel l- HPCT awtologu skont il-kombinazzjoni ma’ prodotti mediċinali kemoterapewtiċikemoterapewtiċi oħrajn, mingħajr ma tinqabeż id-doża kumulattiva massima totali ta’ 900 mg/m2 (24.32 mg/kg), matul il-perijodu kollu ta’ kura ta’ kondizzjonament.

LIMFOMA TAS-SISTEMA NERVUŻA ĊENTRALI (CNS)

Id-doża rakkomandata hija ta’ 185 mg/m2/jum (5 mg/kg/jum) bħala infużjoni waħda kuljum, li tingħata għal jumejn konsekuttivi qabel l-HPCT awtologu, mingħajr ma tinqabeż id-doża kumulattiva massima totali ta’ 370 mg/m2 (10 mg/kg), matul il-perijodu kollu ta’ kura ta’ kondizzjonament.

MAJELOMA MULTIPLA

Id-doża rakkomandata tvarja minn 150 mg/m2/jum (4.05 mg/kg/jum) sa 250 mg/m2/jum

(6.76 mg/kg/jum) bħala infużjoni waħda kuljum, li tingħata għal 3 ijiem konsekuttivi qabel l-HPCT awtologu skont il-kombinazzjoni ma’ prodotti mediċinali kemoterapewtiċi oħrajn, mingħajr ma tinqabeż id-doża kumulattiva massima totali ta’ 750 mg/m2 (20.27 mg/kg), matul il-perijodu kollu ta’ kura ta’ kondizzjonament.

Tumuri solidi

Id-doża rakkomandata f’tumuri solidi tvarja minn 120 mg/m2/jum (3.24 mg/kg/jum) sa 250 mg/m2/jum (6.76 mg/kg/jum) maqsuma f’infużjoni waħda jew f’żewġ infuzjonijiet kuljum, li jingħataw minn 2 sa 5 t’ijiem konsekuttivi qabel l-HPCT awtologu skont il-kombinazzjoni ma’ prodotti mediċinali kemoterapewtiċi oħrajn, mingħajr ma tinqabeż id-doża kumulattiva massima totali ta’ 800 mg/m2 (21.62 mg/kg), matul il-perijodu kollu ta’ kura ta’ kondizzjonament.

KANĊER TAS-SIDER

Id-doża rakkomandata tvarja minn 120 mg/m2/jum (3.24 mg/kg/jum) sa 250 mg/m2/jum

(6.76 mg/kg/jum) bħala infużjoni waħda kuljum, li tingħata minn 3 sa 5 t’ijiem konsekuttivi qabel l- HPCT awtologu skont il-kombinazzjoni ma’ prodotti mediċinali kemoterapewtiċikemoterapewtiċi oħrajn, mingħajr ma tinqabeż id-doża kumulattiva massima totali ta’ 800 mg/m2 (21.62 mg/kg), matul il-perijodu kollu ta’ kura ta’ kondizzjonament.

TUMURI CNS

Id-doża rakkomandata tvarja minn 125 mg/m2/jum (3.38 mg/kg/jum) sa 250 mg/m2/jum

(6.76 mg/kg/jum) maqsuma f’infużjoni waħda jew f’żewġ infuzjonijiet kuljum, li jingħataw minn 3 sa 4 t’ijiem konsekuttivi qabel l-HPCT awtologu skont il-kombinazzjoni ma’ prodotti mediċinali kemoterapewtiċikemoterapewtiċi oħrajn, mingħajr ma tinqabeż id-doża kumulattiva massima totali ta’

750 mg/m2 (20.27 mg/kg), matul il-perijodu kollu ta’ kura ta’ kondizzjonament. KANĊER TAL-OVARJI

Id-doża rakkomandata hija ta’ 250 mg/m2/jum (6.76 mg/kg/jum) bħala infużjoni waħda kuljum, li tingħata f’jumejn konsekuttivi qabel l-HPCT awtologu, mingħajr ma tinqabeż id-doża kumulattiva massima totali ta’ 500 mg/m2 (13.51 mg/kg), matul il-perijodu kollu ta’ kura ta’ kondizzjonament. TUMURI TAĊ-ĊELLOLI ĠERMINALI

Id-doża rakkomandata tvarja minn 150 mg/m2/jum (4.05 mg/kg/jum) sa 250 mg/m2/jum

(6.76 mg/kg/jum) bħala infużjoni waħda kuljum, li tingħata għal 3 ijiem konsekuttivi qabel l-HPCT awtologu skont il-kombinazzjoni ma’ prodotti mediċinali kemoterapewtiċikemoterapewtiċi oħrajn, mingħajr ma tinqabeż id-doża kumulattiva massima totali ta’ 750 mg/m2 (20.27 mg/kg), matul il- perijodu kollu ta’ kura ta’ kondizzjonament.

HPCT ALLOĠENEIKU

Mard ematoloġiku

Id-doża rakkomandata f’mard ematoloġiku tvarja minn 185 mg/m2/jum (5 mg/kg/jum) sa

481 mg/m2/jum (13 mg/kg/jum) maqsuma f’infużjoni waħda jew f’żewġ infuzjonijiet kuljum, li jingħataw minn jum sa 3 ijiem konsekuttivi qabel l-HPCT alloġeniku skont il-kombinazzjoni ma’ prodotti mediċinali kemoterapewtiċikemoterapewtiċi oħrajn, mingħajr ma tinqabeż id-doża kumulattiva massima totali ta’ 555 mg/m2 (15 mg/kg), matul il-perijodu kollu ta’ kura ta’ kondizzjonament.

LIMFOMA

Id-doża rakkomandata fil-limfoma hija ta’ 370 mg/m2/jum (10 mg/kg/jum) maqsuma f’żewġ infuzjonijiet kuljum qabel l-HPCT alloġeneiku, mingħajr ma tinqabeż id-doża kumulattiva massima totali ta’ 370 mg/m2 (10 mg/kg), matul il-perijodu kollu ta’ kura ta’ kondizzjonament.

MAJELOMA MULTIPLA

Id-doża rakkomandata hija ta’185 mg/m2/jum (5 mg/kg/jum) bħala infużjoni waħda kuljum qabel l- HPCT alloġeneiku, mingħajr ma tinqabeż id-doża kumulattiva massima totali ta’ 185 mg/m2

(5 mg/kg), matul il-perijodu kollu ta’ kura ta’ kondizzjonament. LEWKIMJA

Id-doża rakkomandata tvarja minn 185 mg/m2/jum (5 mg/kg/jum) sa 481 mg/m2/jum (13 mg/kg/jum) maqsuma f’infużjoni waħda jew f’żewġ infuzjonijiet kuljum, li jingħataw minn ġurnata sa jumejn konsekuttivi qabel l-HPCT alloġeneiku skont il-kombinazzjoni ma’ prodotti mediċinali kemoterapewtiċikemoterapewtiċi oħrajn, mingħajr ma tinqabeż id-doża kumulattiva massima totali ta’ 555 mg/m2 (15 mg/kg), matul il-perijodu kollu ta’ kura ta’ kondizzjonament.

TALASSEMIJA

Id-doża rakkomandata hija ta’ 370 mg/m2/jum (10 mg/kg/jum) maqsuma f’żewġ infuzjonijiet kuljum, qabel l-HPCT alloġeneiku, mingħajr ma tinqabeż id-doża kumulattiva massima totali ta’ 370 mg/m2 (10 mg/kg), matul il-perijodu kollu ta’ kura ta’ kondizzjonament.

Popolazzjoni pedjatrika

HPCT AWTOLOGU

Tumuri solidi

Id-doża rakkomandata f’tumuri solidi tvarja minn 150 mg/m2/jum (6 mg/kg/jum) sa 350 mg/m2/jum (14 mg/kg/jum) bħala infużjoni waħda kuljum, li tingħata minn jumejn sa 3 ijiem konsekuttivi qabel l- HPCT awtologu skont il-kombinazzjoni ma’ prodotti mediċinali kemoterapewtiċikemoterapewtiċi oħrajn, mingħajr ma tinqabeż id-doża kumulattiva massima totali ta’ 1050 mg/m2 (42 mg/kg), matul il- perijodu kollu ta’ kura ta’ kondizzjonament.

TUMURI CNS

Id-doża rakkomandata tvarja minn 250 mg/m2/jum (10 mg/kg/jum) sa 350 mg/m2/jum (14 mg/kg/jum) bħala infużjoni waħda kuljum, li tingħata għal 3 ijiem konsekuttivi qabel l-HPCT awtologu skont il- kombinazzjoni ma’ prodotti mediċinali kemoterapewtiċi oħrajn, mingħajr ma tinqabeż id-doża kumulattiva massima totali ta’ 1050 mg/m2 (42 mg/kg), matul il-perijodu kollu ta’ kura ta’ kondizzjonament.

HPCT ALLOĠENEIKU

Mard ematoloġiku

Id-doża rakkomandata f’mard ematoloġiku tvarja minn 125 mg/m2/jum (5 mg/kg/jum) sa

250 mg/m2/jum (10 mg/kg/jum) maqsuma f’infużjoni waħda jew f’żewġ infuzjonijiet kuljum, li jingħataw minn ġurnata sa 3 ijiem konsekuttivi qabel l-HPCT alloġeneiku skont il-kombinazzjoni ma’ prodotti mediċinali kemoterapewtiċi oħrajn, mingħajr ma tinqabeż id-doża kumulattiva massima totali ta’ 375 mg/m2 (15 mg/kg), matul il-perijodu kollu ta’ kura ta’ kondizzjonament.

LEWKIMJA

Id-doża rakkomandata hija ta’ 250 mg/m2/jum (10 mg/kg/jum) maqsuma f’żewġ infuzjonijiet kuljum qabel l-HPCT alloġeneiku, mingħajr ma tinqabeż id-doża kumulattiva massima totali ta’ 250 mg/m2 (10 mg/kg), matul il-perijodu kollu ta’ kura ta’ kondizzjonament.

TALASSEMIJA

Id-doża rakkomandata tvarja minn 200 mg/m2/jum (8 mg/kg/jum) sa 250 mg/m2/jum (10 mg/kg/jum) maqsuma f’żewġ infuzjonijiet kuljum, qabel l-HPCT alloġeneiku mingħajr ma tinqabeż id-doża kumulattiva massima totali ta’ 250 mg/m2 (10 mg/kg), matul il-perijodu kollu ta’ kura ta’ kondizzjonament.

ĊITOPENJA REFRATTORJA

Id-doża rakkomandata hija ta’ 125 mg/m2/jum (5 mg/kg/jum) bħala infużjoni waħda kuljum, li tingħata għal 3 ijiem konsekuttivi qabel l-HPCT alloġeneiku, mingħajr ma tinqabeż id-doża kumulattiva massima totali ta’ 375 mg/m2 (15 mg/kg), matul il-perijodu kollu ta’ kura ta’ kondizzjonament.

MARD ĠENETIKU

Id-doża rakkomandata hija ta’ 125 mg/m2/jum (5 mg/kg/jum) bħala infużjoni waħda kuljum, li tingħata għal jumejn konsekuttivi qabel l-HPCT alloġeneiku, mingħajr ma tinqabeż id-doża kumulattiva massima totali ta’ 250 mg/m2 (10 mg/kg), matul il-perijodu kollu ta’ kura ta’ kondizzjonament.

ANEMIJA TAĊ-ĊELLOLI SICKLE

Id-doża rakkomandata hija ta’ 250 mg/m2/jum (10 mg/kg/jum) maqsuma f’żewġ infuzjonijiet kuljum, li jingħataw qabel l-HPCT alloġeneiku, mingħajr ma tinqabeż id-doża kumulattiva massima totali ta’ 250 mg/m2 (10 mg/kg), matul il-perijodu kollu ta’ kura ta’ kondizzjonament.

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment renali

Ma sarux studji f’pazjenti b’indeboliment renali. Minħabba li thiotepa u l-metaboliti tiegħu ma tantx jitneħħew fl-awrina, mhuwiex rakkomandat tibdil fid-doża f’pazjenti b’insuffiċjenza renali ħafifa jew moderata. Madankollu, hija rrakkomandata kawtela (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Indeboliment epatiku

Thiotepa ma ġiex studjat f’pazjenti b’indeboliment epatiku. Minħabba li thiotepa huwa prinċipalment metabolizzat permezz tal-fwied, teħtieġ attenzjoni meta thiotepa jintuża f’pazjenti b’indeboliment pre- eżistenti tal-funzjoni tal-fwied, b’mod speċjali f’dawk b’indeboliment epatiku sever. It-tibdil fid-doża mhuwiex rakkomandat għal alterazzjonijiet temporanji ta’ parametri epatiċi (ara sezzjoni 4.4).

Pazjenti aktar anzjani

L-amministrazzjoni ta’ thiotepa ma ġietx investigata speċifikament f’pazjenti anzjani. Madankollu, fi studji kliniċi, proporzjon mill-pazjenti li kellhom ’il fuq minn 65 sena rċevew l-istess doża kumulattiva bħal pazjenti oħrajn. Ma tqiesx li kienu meħtieġa aġġustamenti tad-doża.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

TEPADINA għandu jingħata minn professjonist ikkwalifikat fil-kura tas-saħħa bħala infużjoni ġol- vini ta’ 2-4 sigħat permezz ta’ kateter venuż ċentrali.

Kull kunjett ta’ TEPADINA għandu jiġi rikostitwit b’1.5 ml ta’ ilma sterili għall-injezzjoni. Il-volum totali ta’ kunjetti rikostitwiti li jridu jingħataw għandhom jiġu dilwiti aktar b’500 ml ta’ 9 mg/ml (0.95) soluzzjoni ta’ sodium chloride għal injezzjoni qabel jingħata (1000 ml kemm-il darba d-doża hi ogħla minn 500 mg). Fi tfal, jekk id-doża hi inqas minn 250 mg, volum xieraq ta’ 9 mg/ml (0.9%)

soluzzjoni ta’ sodium chloride għall-injezzjoni tista’ tintuża sabiex tinkiseb konċentrazzjoni finali ta’ TEPADINA ta’ bejn 0.5 u 1 mg/ml. Għal istruzzjonijiet dwar ir-rikostituzzjoni u d-dilwizzjoni ulterjuri qabel ma jingħata, ara sezzjoni 6.6.

Prekawzjonijiet li għandhom jittieħdu qabel tmiss il-prodott mediċinali jew qabel tagћti l-prodott mediċinali

Jistgħu jseħħu reazzjonijiet topiċi assoċjati mal-espożizzjoni aċċidentali għal thiotepa. Għaldaqstant, huwa rrakkomandat l-użu tal-ingwanti waqt it-tħejjija tas-soluzzjoni għall-infużjoni. Jekk is-soluzzjoni ta’ thiotepa tmiss aċċidentalment mal-ġilda, il-ġilda għandha minnufih tinħasel sew bis-sapun u l-ilma. Jekk thiotepa jmiss aċċidentalment ma’ membrani mukużi, dawn għandhom jitlaħalħu sew bl-ilma (ara sezzjoni 6.6).

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva. Fertilità, tqala u treddigħ (ara sezzjoni 4.6).

L-użu konkomitanti mal-vaċċin tad-deni l-isfar u mal-virus ħaj u vaċċini batteriċi (ara sezzjoni 4.5).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Il-konsegwenza tal-kura b’thiotepa fid-doża u fl-iskeda rakkomandati hija majelosoppressjoni qawwija, li sseħħ fil-pazjenti kollha. Jistgħu jiżviluppaw granuloċitopenja, tromboċitopenja, anemija severi jew taħlita tagħhom. Għandu jsir għadd komplet tad-demm, inkluż l-għadd taċ-ċelloli bojod tad-demm differenzjali, u l-għadd tal-plejtlits matul il-kura u sakemm il-pazjent jirkupra. L-appoġġ tal-plejtlits u taċ-ċelloli ħomor tad-demm, kif ukoll l-użu ta’ fatturi ta’ tkabbir bħall-fattur li jistimula l-kolonji ta’ Granuloċiti (Granulocyte-colony stimulating factor - G-CSF), għandhom jintużaw kif indikat medikalment. Huwa rrakkomandat l-għadd kuljum taċ-ċelloli bojod tad-demm u tal-plejtlits waqt il- kura b’thiotepa u wara t-trapjant għal mill-inqas 30 jum.

L-użu profilattiku jew empiriku ta’ anti-infettivi (batteriċi, fungali, virali) għandu jiġi kkunsidrat għall- prevenzjoni u l-immaniġġjar ta’ infezzjonijiet waqt il-perijodu newtropeniku.

Thiotepa ma ġiex studjat f’pazjenti b’indeboliment epatiku. Minħabba li thiotepa huwa prinċipalment metabolizzat permezz tal-fwied, teħtieġ attenzjoni meta thiotepa jintuża f’pazjenti b’indeboliment pre- eżistenti tal-funzjoni tal-fwied, b’mod speċjali f’dawk b’indeboliment epatiku sever. Meta tkun qiegħda tingħata kura lil pazjenti bħal dawn huwa rrakkomandat li t-transaminase fis-serum, il- bilirubin u l-alkaline phosphatase jiġu ċċekkjati b’mod regolari wara t-trapjant, għall-iskoperta bikrija ta’ epatotossiċità.

Dawk il-pazjenti li jkunu rċevew kura preċedenti bir-raġġi, akbar minn jew ugwali għal tliet ċikli ta’ kemoterapija, jew trapjant preċedenti taċ-ċelloli proġenitriċi jistgħu jkunu f’riskju ogħla ta’ mard epatiku veno-okklużiv (ara sezzjoni 4.8).

Għandha tintuża kawtela f’pazjenti b’passat ta’ mard tal-qalb, u l-funzjoni kardijaka għandha tiġi ssorveljata b’mod regolari fil-pazjenti li jkunu qegħdin jingħataw thiotepa.

Għandha tintuża kawtela f’pazjenti b’passat ta’ mard renali u għandu jiġi kkunsidrat il-monitoraġġ perjodiku tal-funzjoni renali waqt il-kura b’thiotepa.

Thiotepa jista’ jikkawża tossiċità pulmonari li tista’ tiżdied mal-effetti prodotti minn sustanzi ċitotossiċi oħrajn (busulfan, fludarabine u cyclophosphamide) (ara sezzjoni 4.8).

Irradjazzjoni preċedenti tal-moħħ jew irradjazzjoni kranjospinali jistgħu jikkontribwixxu għal reazzjonijiet tossiċi severi (eż. enċefalopatija).

Ir-riskju akbar ta’ tumur malinn sekondarju b’thiotepa, aġent karċinoġeniku magħruf fil-bniedem, għandu jiġi spjegat lill-pazjent.

L-użu konkomitanti ma’ vaċċini ħajjin attenwati (minbarra vaċċini tad-deni l-isfar), phenytoin u fosphenytoin mhuwiex rakkomandat (ara sezzjoni 4.5).

Thiotepa m’għandux jingħata fl-istess waqt ma’ cyclophosphamide meta ż-żewġ prodotti mediċinali jkunu preżenti fl-istess kura ta’ kondizzjonament. TEPADINA għandu jingħata wara li titlesta kwalunkwe infużjoni b’cyclophosphamide (ara sezzjoni 4.5).

Waqt l-użu konkomitanti ta’ thiotepa u inibituri ta’ CYP2B6 jew CYP3A4, il-pazjenti għandhom ikunu mmonitorjati b’attenzjoni klinikament (ara sezzjoni 4.5).

Bħall-parti l-kbira tas-sustanzi alkilanti, thiotepa jista’ jfixkel il-fertilità maskili jew femminili. Il- pazjenti maskili għandhom jistaqsu dwar il-krijopreservazzjoni tal-isperma qabel tibda l-kura u m’għandhomx inisslu tfal waqt il-kura u matul is-sena wara li tieqaf il-kura (ara sezzjoni 4.6).

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Effetti speċifiċi ta’ prodotti jew affarijiet oħrajn fuq thiotepa

M’għandhomx jingħataw virusijiet ħajjin u batteriċi lil pazjenti li jkunu qegħdin jirċievu sustanza kemoterapewtika immunosoppressiva u għandhom jgħaddu mill-inqas tliet xhur bejn il-waqfien tal- kura u l-għoti ta’ tilqim.

Thiotepa jidher li huwa metabolizzat permezz ta’ CYP2B6 u CYP3A4. L-għoti flimkien ma’ inibituri ta’ CYP2B6 (pereżempju clopidogrel u ticlopidine) jew CYP3A4 (pereżempju antifungali azole, makrolidi bħal erythromycin, clarithromycin, telithromycin, u inibituri protease) jista’ jżid il- konċentrazzjonijiet ta’ thiotepa fil-plażma u potenzjalment inaqqas il-konċentrazzjonijiet tal-metabolit attiv TEPA. Il-ko-amministrazzjoni ta’ indutturi ta’ cytochrome P450 (bħal rifampicin, carbamazepine, phenobarbital) tista’ żżid il-metaboliżmu ta’ thiotepa li jwassal għal żieda fil-konċentrazzjonijiet tal- metabolit attiv fil-plażma. Għaldaqstant, waqt l-użu konkomitanti ta’ thiotepa u dawn il-prodotti mediċinali, il-pazjenti għandhom ikunu mmonitorjati b’attenzjoni klinikament.

Thiotepa huwa inibitur dgħajjef għal CYP2B6, u minħabba f’hekk jista’ potenzjalment iżid il- konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ sustanzi metabolizzati permezz ta’ CYP2B6, bħal ifosfamide, tamoxifen, bupropion, efavirenz u cyclophosphamide. CYP2B6 jikkatalizza l-konverżjoni metabolika ta’ cyclophosphamide għall-forma attiva tiegħu 4-hydroxycyclophosphamide (4-OHCP) u l-ko- amministrazzjoni ta’ thiotepa tista’ għalhekk twassal għal tnaqqis fil-konċentrazzjonijiet tal-4-OHCP attiv. Għaldaqstant, għandu jsir monitoraġġ kliniku waqt l-użu konkomitanti ta’ thiotepa u dawn il- prodotti mediċinal.

Kontra-indikazzjonijiet ta’ użu konkomitanti

Vaċċin tad-deni l-isfar: riskju ta’ mard fatali ġeneralizzat ikkawżat mill-vaċċin.

B’mod aktar ġenerali, virusijiet ħajjin u vaċċini batteriċi m’għandhomx jingħataw lil pazjent li jkun qed jingħata sustanza kemoterapewtika immunosoppressiva u għandhom jgħaddu mill-inqas tliet xhur bejn il-waqfien tal-kura u l-għoti ta’ tilqim.

Użu konkomitanti mhux rakkomandat

Vaċċini ħajjin attenwati (minbarra d-deni l-isfar): riskju ta’ mard sistematiku, possibbilment fatali. Dan ir-riskju jiżdied f’pazjenti li għandhom diġà soppressjoni tal-immunità minħabba l-mard sottostanti tagħhom.

Minflok għandu jintuża vaċċin ta’ virus mhux attivat, kull fejn huwa possibbli (poliomyelitis).

Phenytoin: riskju ta’ taħrix ta’ konvulżjonijiet li jirriżultaw mit-tnaqqis tal-assorbiment diġestiv ta’ phenytoin minn prodott mediċinali ċitotossiku jew riskju ta’ żieda ta’ tossiċità u telf tal-effikaċja tal- prodott mediċinali ċitotossiku minħabba żieda fil-metaboliżmu epatiku permezz ta’ phenytoin.

Użu konkomitanti li għandu jiġi kkunsidrat

Ciclosporine, tacrolimus: immunosoppressjoni eċċessiva b’risku ta’ proliferazzjoni tal-limfomi.

Sustanzi kemoterapewtiċi alkilanti, inkluż thiotepa, jinibixxu l-pseudocholinesterase fil-plażma b’35% sa 70%. L-azzjoni ta’ succinyl-choline tista’ tiġi mtawwla b’5 minuti sa 15-il minuta.

Thiotepa m’għandux jingħata fl-istess waqt ma’ cyclophosphamide meta ż-żewġ prodotti mediċinali jkunu preżenti fl-istess kura ta’ kondizzjonament. TEPADINA għandu jingħata wara li titlesta kwalunkwe infużjoni b’cyclophosphamide.

L-użu konkomitanti ta’ thiotepa u sustanzi majelosoppressivi jew majelotossiċi oħrajn (jiġifieri cyclophosphamide, melphalan, busulfan, fludarabine, treosulfan) jista’ jżid ir-riskju ta’ reazzjonijiet avversi ematoloġiċi minħabba l-profili simili ta’ tossiċità ta’ dawn il-prodotti mediċinali.

Interazzjoni komuni għaċ-ċitotossiċi kollha

Minħabba ż-żieda fir-riskju trombotiku f’każ ta’ tumur malinn, l-użu ta’ kura kontra l-koagulazzjoni huwa frekwenti. Il-varjabbiltà individwali għolja tal-istat ta’ koagulazzjoni waqt il-preżenza ta’ tumur malinn, u l-interazzjoni potenzjali bejn l-antikoagulanti orali u l-kemoterapija kontra l-kanċer jeħtieġu, jekk jiġi deċiż li l-pazjent għandu jingħata kura orali kontra l-koagulazzjoni, li tiżdied il-frekwenza tal- monitoraġġ INR (Poporzjoni Normalizzat Internazzjonali - International Normalised Ratio).

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa f’età li jista’ jkollhom it-tfal

Nisa f’età li jista’ jkollhom it-tfal għandhom jużaw kontraċezzjoni effettiva waqt il-kura u għandu jsir eżami tat-tqala qabel ma jingħata bidu għall-kura.

Tqala

M’hemm l-ebda dejta dwar l-użu ta’ thiotepa waqt it-tqala. Fi studji prekliniċi thiotepa, bħall-parti l- kbira tas-sustanzi alkilanti, intwera li jikkawża l-mewt tal-embriju u teratoġeniċità (ara sezzjoni 5.3). Għaldaqstant, thiotepa huwa kontra-indikat waqt it-tqala.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk thiotepa jitneħħiex fil-ħalib uman. Minħabba l-proprjetajiet farmakoloġiċi u t- tossiċità potenzjali tiegħu għat-trabi tat-twelid li qegћdin jiġu mreddgћin min-nisa, it-treddigħ huwa kontra-indikat waqt il-kura b’thiotepa.

Fertilità

Bħall-parti l-kbira tas-sustanzi alkilanti, thiotepa jista’ jfixkel il-fertilità maskili jew femminili. Il- pazjenti maskili għandhom jistaqsu dwar il-krijopreservazzjoni tal-isperma qabel tibda l-kura u m’għandhomx inisslu tfal waqt il-kura u matul is-sena wara li tieqaf il-kura (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

TEPADINA jista’ jkollu effett qawwi ħafna fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Huwa probabbli li ċerti reazzjonijiet avversi ta’ thiotepa bħal sturdament, uġigħ ta’ ras u vista mċajpra jistgħu jaffettwaw dawn il-funzjonijiet.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Is-sigurtà ta’ thiotepa ġiet eżaminata permezz ta’ reviżjoni tal-avvenimenti avversi rrappurtati f’dejta ppubblikata minn provi kliniċi. F’dawn l-istudji, total ta’ 6588 pazjent adult u 902 pazjenti pedjatriċi irċevew thiotepa għall-kura ta’ kondizzjonament qabel it-trapjant taċ-ċelloli ematopojetiċi proġenitriċi.

Tossiċitajiet serji li jinvolvu s-sistema ematoloġika, epatika u respiratorja ġew ikkunsidrati bħala konsegwenzi mistennija tal-kors ta’ kondizzjonament u tal-proċess ta’ trapjant. Dawn jinkludu infezzjoni u Graft-versus host disease (GVHD) li, għalkemm mhumiex relatati b’mod dirett, kienu l- kawżi ewlenin ta’ morbidità u mortalità, l-aktar f’HPCT alloġenika.

L-aktar reazzjonijiet avversi komuni rrapportati fil-kuri differenti ta’ kondizzjonament inkluż thiotepa huma: infezzjonijiet, ċitopenja, GvHD akuta u GvHD kronika, disturbi gastro-intestinali, ċistite emorraġika, infjammazzjoni mukożali.

Lewkoenċefalopatija

Każijiet ta’ lewkoenċefalopatija ġew osservati wara l-kura b’thiotepa f’pazjenti adulti u pedjatriċi li kienu rċivew kimoterapiji multipli fil-passat, li jinkludu methotrexate u radjoterapija. Xi każijiet kellhom riżultat fatali.

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Adulti

Ir-reazzjonijiet avversi meqjusa mill-inqas possibbilment relatati mal-kuri ta’ kondizzjonament li jkun fihom thiotepa, irrappurtati f’pazjenti adulti bħala aktar minn każ iżolat, huma elenkati hawn taħt skont is-sistema tal-klassifika tal-organi u skont il-frekwenza. F’kull grupp ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma ppreżentati fl-ordni ta’ serjetà. Il-frekwenzi huma definiti bħala: komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100 sa <1/10), mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100), rari (≥1/10,000 sa <1/1,000), rari ħafna (<1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

Sistema tal-

 

 

 

Mhux magħruf

klassifika tal-

Komuni ħafna

Komuni

Mhux komuni

 

organi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infezzjonijiet u

Żieda fis-

 

Sindromu ta’ xokk

 

infestazzjonijiet

suxxettibbiltà tal-

 

tossiku

 

 

infezzjoni

 

 

 

 

Sepsis

 

 

 

Neoplażmi

 

Tumur malinn

 

 

beninni, malinni u

 

sekondarju relatat

 

 

mhux speċifikati

 

mal-kura

 

 

(inklużi ċesti u

 

 

 

 

polipi)

 

 

 

 

Disturbi tad-demm

Lewkopenja

 

 

 

u tas-sistema

Tromboċitopenja

 

 

 

limfatika

Newtropenja

 

 

 

 

febbrili

 

 

 

 

Anemija

 

 

 

 

Panċitopenja

 

 

 

 

Granuloċitopenja

 

 

 

Disturbi tas-

Graft versus host

Sensittività

 

 

sistema

disease akuta

eċċessiva

 

 

immunitarja

Graft versus host

 

 

 

 

disease kronika

 

 

 

Disturbi

 

Hypopituitarism

 

 

endokrinarji

 

 

 

 

Disturbi fil-

Anoressja

 

 

 

metaboliżmu u n-

Nuqqas ta’ aptit

 

 

 

nutrizzjoni

Ipergliċemija

 

 

 

Disturbi psikjatriċi

Stat konfużjonali

Ansjetà

Delirju

 

 

Bidliet fl-istat

 

Nervożità

 

 

mentali

 

Alluċinazzjoni

 

 

 

 

Aġitazzjoni

 

Disturbi fis-

Sturdament

Anewriżma

 

Lewkoenċefalo-

sistema nervuża

Uġigħ ta’ ras

intrakranjali

 

patija

 

Vista mċajpra

Disturb

 

 

 

Enċefalopatija

ekstrapiramidali

 

 

 

Konvulżjoni

Disturb

 

 

 

Paresteżija

konoxxittiv

 

 

 

 

Emorraġija

 

 

 

 

ċerebrali

 

 

Disturbi fl-

Konġuntivite

Katarretti

 

 

għajnejn

 

 

 

 

Disturbi fil-

Nuqqas ta’ smigħ

 

 

 

widnejn u fis-

Ototossiċità

 

 

 

sistema labirintika

Tinnitus

 

 

 

Disturbi kardijaċi

Arritmija

Takikardija

kardjomijopatija

 

 

 

Insuffiċjenza

Mijokardite

 

 

 

kardijaka

 

 

Disturbi vaskulari

Limfoedema

Emorraġija

 

 

 

Pressjoni għolja

Emboliżmu

 

 

Disturbi

Sindromu ta’

Edema pulmonarja

Ipoksja

 

respiratorji,

pnewmonja

Sogħla

 

 

toraċiċi u

idjopatika

Pulmonite

 

 

medjastinali

Epistassi

 

 

 

Disturbi gastro-

Nawsja

Stitikezza

Ulċera gastro-

 

intestinali

Stomatite

Perforazzjoni

intestinali

 

 

Esofaġite

gastro-intestinali

 

 

 

Rimettar

Ileus

 

 

 

Dijarreja

 

 

 

 

Dispepsja

 

 

 

 

Uġigħ addominali

 

 

 

 

Enterite

 

 

 

 

Kolite

 

 

 

Disturbi

Mard tal-fwied

 

 

 

epatobiljari

veno-okklussiv

 

 

 

 

Epatomegalija

 

 

 

 

Suffejra

 

 

 

Disturbi fil-ġilda u

Raxx

Eritema

Distrubi fil-

Reazzjonijiet

fit-tessuti ta’ taħt

Ħakk

 

pigmentazzjoni

tossiċi severi tal-

il-ġilda

Alopeċja

 

Psorjasi

ġilda li jinkludu

 

 

 

eritrodermika

każijiet tas-

 

 

 

 

sindrome ta’

 

 

 

 

Stevens-Johnson

 

 

 

 

u nekrolisi

 

 

 

 

epidermali

 

 

 

 

tossika

Disturbi

Uġigħ fid-dahar

 

 

 

muskoluskeletali u

Majalġja

 

 

 

tat-tessuti

Artralġja

 

 

 

konnettivi

 

 

 

 

Disturbi renali u

Ċistite emorraġika

Disurja

 

 

fis-sistema

 

Oligurja

 

 

awrinarja

 

Insuffiċjenza

 

 

 

 

renali

 

 

 

 

Ċistite

 

 

 

 

Ematurja

 

 

Disturbi fis-

Azoospermia

Sintomi

 

 

sistema

Amenorreja

menopawżali

 

 

riproduttiva u fis-

Emorraġija

Infertilità

 

 

sider

vaġinali

femminili

 

 

 

 

Infertilità maskili

 

 

Disturbi ġenerali u

Pireksja

Insuffiċjenza ta’

 

 

kondizzjonijiet ta’

Astenja

diversi organi

 

 

mnejn jingħata

Tregħid

Uġigħ

 

 

 

Edema

 

 

 

 

ġeneralizzata

 

 

 

 

Infjammazzjoni

 

 

 

 

fis-sit tal-

 

 

 

 

injezzjoni

 

 

 

 

Uġigħ fis-sit tal-

 

 

 

 

injezzjoni

 

 

 

 

Infjammazzjoni

 

 

 

 

mukożali

 

 

 

Investigazzjoni

Żieda fil-piż

Żieda fil-

 

 

 

Żieda fil- bilirubin

kreatinina fid-

 

 

 

fid-demm

demm

 

 

 

Żieda tat-

Żieda fl-ureja fid-

 

 

 

Transaminases

demm

 

 

 

Żieda fl-amylase

Żieda fil-gamma-

 

 

 

fid-demm

glutamyltransferas

 

 

 

 

e

 

 

 

 

Żieda fl-alkaline

 

 

 

 

phosphatase fid-

 

 

 

 

demm

 

 

 

 

Żieda fl-aspartate

 

 

 

 

aminotransferase

 

 

Popolazzjoni pedjatrika

 

 

 

Ir-reazzjonijiet avversi meqjusa mill-inqas possibbilment relatati mal-kuri ta’ kondizzjonament li jkun fihom thiotepa, irrappurtati f’pazjenti pedjatriċi bħala aktar minn każ iżolat, huma elenkati hawn taħt skont is-sistema tal-klassifika tal-organi u skont il-frekwenza. F’kull grupp ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma ppreżentati fl-ordni ta’ serjetà. Il-frekwenzi huma definiti bħala: komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100 sa <1/10), mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100), rari (≥1/10,000 sa <1/1,000), rari ħafna (<1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

Sistema tal-klassifika tal-organi

Komuni ħafna

Komuni

Mhux magħruf

 

 

 

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Żieda fis-

Purpura

 

 

suxxettibbiltà tal-

tromboċitopenika

 

 

infezzjoni

 

 

 

Sepsis

 

 

Neoplażmi beninni, malinni u mhux

 

Tumur malinn

 

speċifikati (inklużi ċesti u polipi)

 

sekondarju relatat

 

 

 

mal-kura

 

Disturbi tad-demm u tas-sistema

Tromboċitopenja

 

 

limfatika

Newtropenja

 

 

 

febbrili

 

 

 

Anemija

 

 

 

Panċitopenja

 

 

 

Granuloċitopenja

 

 

Disturbi tas-sistema immunitarja

Graft versus host

 

 

 

disease akuta

 

 

 

Graft versus host

 

 

 

disease kronika

 

 

Disturbi endokrinarji

Hypopituitarism

 

 

 

Hypogonadism

 

 

 

Hypothyroidism

 

 

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Anoressja

 

 

 

Ipergliċemija

 

 

Disturbi psikjatriċi

Bidliet fl-istat

Disturb mentali

 

 

mentali

minħabba

 

 

 

kundizzjoni

 

 

 

medika ġenerali

 

Disturbi fis-sistema nervuża

Uġigħ ta’ ras

Atassja

Lewkoenċefalo-

 

Enċefalopatija

 

patija

 

Konvulżjoni

 

 

 

Emorraġija

 

 

 

ċerebrali

 

 

 

Nuqqas ta’

 

 

 

memorja

 

 

 

Paresi

 

 

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema

Nuqqas ta’ smigħ

 

 

labirintika

 

 

 

Disturbi kardijaċi

Arrest kardijaku

Insuffiċjenza

 

 

 

kardjovaskolari

 

 

 

Insuffiċjenza

 

 

 

kardijaka

 

Disturbi vaskulari

Emorraġija

Pressjoni għolja

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

Pulmonite

Sindromu ta’

Pressjoni għolja

medjastinali

 

pnewmonja

arterjali

 

 

idjopatika

pulmonari

 

 

Emorraġija

 

 

 

pulmonari

 

 

 

Edema pulmonari

 

 

 

Epistassi

 

 

 

Ipoksja

 

 

 

Arrest

 

 

 

respiratorju

 

Disturbi gastro-intestinali

Nawsja

Enterite

 

 

Stomatite

Ostruzzjoni

 

 

Rimettar

intestinali

 

 

Dijarreja

 

 

 

Uġigħ addominali

 

 

Disturbi epatobiljari

Mard tal-fwied

Insuffiċjenza tal-

 

 

veno-okklussiv

fwied

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-

Raxx

 

Reazzjonijiet

ġilda

Eritema

 

tossiċi severi tal-

 

Deskwamazzjoni

 

ġilda li jinkludu

 

Disturb tal-

 

każijiet tas-

 

pigmentazzjoni

 

sindrome ta’

 

 

 

Stevens-Johnson

 

 

 

u nekrolisi

 

 

 

epidermali

 

 

 

tossika

Disturbi muskoluskeletali u tat-tessuti

Dewmien fit-

 

 

konnettivi

tkabbir

 

 

 

 

 

 

Disturbi renali u fis-sistema awrinarja

Disturbi tal-

Insuffiċjenza

 

 

bużżieqa

renali

 

 

 

Ċistite

 

 

 

emorraġika

 

Disturbi ġenerali u

Pireksja

 

 

kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

Uġigħ tal-

 

 

 

infjammazzjoni

 

 

 

mukożali

 

 

 

Insuffiċjenza ta’

 

 

 

diversi organi

 

 

Investigazzjoni

Żieda fil-bilirubin

Żieda fl-ureja fid-

 

 

fid-demm

demm

 

 

Żieda tat-

Elettroliti fid-

 

 

Transaminases

demm mhux

 

 

Żieda fil-

normali

 

 

kreatinina fid-

Proporzjon ta’

 

 

demm

ħin tal-

 

 

Żieda fl-aspartate

protrombin żdied

 

 

aminotransferase

 

 

 

Żieda fl-alanine

 

 

 

aminotransferase

 

 

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

M’hemm l-ebda esperjenza b’dożi eċċessivi ta’ thiotepa. L-aktar reazzjonijiet avversi importanti mistennija fil-każ ta’ doża eċċessiva huma l-majeloablazzjoni u l-panċitopenja.

Mhemmx antidotu magħruf għal thiotepa.

L-istatus ematoloġiku jeħtieġ li jiġi mmonitorjat bir-reqqa u miżuri qawwija ta’ appoġġ huma istitwiti bħala medikalment indikati.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Aġenti antineoplastiċi, Aġenti Alkylating,, Kodiċi ATC: L01AC01

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Thiotepa huwa sustanza ċitotossika polifunzjonali relatata kimikament u farmakoloġikament mal- mustarda tan-nitroġenu. L-azzjoni radjomimetika ta’ thiotepa hija maħsuba li sseħħ permezz tar-rilaxx ta’ radikali ta’ ethylene imine li, bħal fil-każ ta’ kura bir-raġġi, ifixkel it-tagħqid tad-DNA, eż. permezz tal-alkilazzjoni ta’ guanine fl-N-7, biex b’hekk ikisser l-irbit bejn il-bażi ta’ purine u z-zokkor u jillibera l-guanine alkilat.

Effikaċja klinika u sigurtà

Il-kura ta’ kondizzjonament għandha tipprovdi ċitoriduzzjoni u idealment l-eliminazzjoni tal-marda. Thiotepa għandu l-ablazzjoni tal-mudullun bħala t-tossiċità li tillimita d-doża, li tippermetti żieda sinifikanti fid-doża bl-infużjoni ta’ HPCT awtologu. Fl-HPCT alloġeneiku, il-kura ta’ kondizzjonament għandha tkun immunosoppressiva u majeloablattiva biżżejjed biex tegħleb ir-rifjut għat-trapjant. Minħabba l-karatteristiċi ferm majeloablattivi tiegħu, thiotepa jżid l- immunosoppressjoni u l-majeloablazzjoni tar-riċevitur, biex b’hekk isaħħaħ it-trapjant; dan jikkumpensa għat-telf tal-effetti relatati mal-GvHD jew GvL. Bħala sustanza alkilanti, thiotepa jipproduċi l-aktar inibizzjoni profonda tat-tkabbir taċ-ċelloli tat-tumur in vitro bl-inqas żieda fil- konċentrazzjoni tal-prodott mediċinali. Minħabba fin-nuqqas ta’ tossiċità ekstramedullari minkejja l- eskalazzjoni tad-doża lil hinn mid-dożi majelotossiċi, thiotepa ilu jintuża għal għexieren ta’ snin flimkien ma’ prodotti mediċinali oħrajn għall-kemoterapija qabel l-HPCT awtologu u alloġeneiku. Ir-riżultati ta’ studji kliniċi ppublikati li jappoġġjaw l-effikaċja ta’thiotepa huma mqassra:

HPCT awtologu

Mard ematoloġiku

Trapjant taċ-ċelloli: Kuri ta’ kondizzjonament li jinkludu thiotepa wrew li huma majeloablattivi.

Sopravvivenza Mingħajr Mard (Disease Free Survival - DFS): ġie rrappurtat għal madwar 43% wara ħames snin, li jikkonferma li l-kuri ta’ kondizzjonament li fihom thiotepa wara HPCT awtologu huma strateġiji terapewtiċi effettivi għall-kura ta’ pazjenti b’mard ematoloġiku.

Rikaduta: Fil-kuri kollha ta’ kondizzjonament li fihom thiotepa, ir-rati ta’ rikaduta wara aktar minn sena ġew irrappurtati li huma ta’ 60% jew inqas, li kien meqjus mit-tobba bħala l-limitu li jagħti prova tal-effikaċja. F’xi wħud mill-kuri ta’ kondizzjonament evalwati, ġew irrappurtati wkoll rati ta’ rikaduta aktar baxxi minn 60% wara 5 snin.

Sopravvivenza Globali (Oversall Survival - OS): L-OS kien ivarja minn 29% sa 87% b’segwitu li jvarja minn 22 sa 63 xahar.

Mortalità Relatata mal-Kors (Regimen Related Mortality - RRM) u Mortalità Relatata mat-Trapjant (Transplant Related Mortality – TRM) : ġew irrappurtati valuri ta’ RRM li jvarjaw minn 2.5% sa 29%.

Il-valuri TRM kienu jvarjaw minn 0% sa 21% wara sena, li jikkonferma s-sigurtà tal-kuri ta’ kondizzjonament li fihom thiotepa għal HPCT awtologu f’pazjenti adulti b’mard ematoloġiku.

Tumuri solidi

Trapjant taċ-ċelloli: Il-kuri ta’ kondizzjonament li jinkludu thiotepa intwerew li huma majeloablattivi. Sopravvivenza Mingħajr Mard (DFS): Il-persentaġġi rrappurtati b’perijodi ta’ segwitu ta’ aktar minn sena jikkonfermaw li l-kuri ta’ kondizzjonament li fihom thiotepa wara HPCT awtologu huma għażliet effettivi għall-kura ta’ pazjenti b’tumuri solidi.

Rikaduta: Fil-kuri kollha ta’ kondizzjonament li fihom thiotepa, ir-rati ta’ rikaduta wara aktar minn sena ġew irrappurtati li huma inqas minn 60%, li kien meqjus mit-tobba bħala l-limitu li jagħti prova tal-effikaċja. F’ċerti każi, ġew irrappurtati rati ta’ rikaduta ta’ 35% u ta’ 45% wara 5 snin u 6 snin rispettivament.

Sopravvivenza Globali: l-OS kien ivarja minn 30% sa 87% b’segwitu li jvarja minn 11.7 sa 87 xahar.

Mortalità Relatata mal-Kors (RRM) u Mortalità Relatata mat-Trapjant (TRM): ġew irrappurtati valuri ta’ RRM li jvarjaw minn 0% sa 2%. Il-valuri TRM kienu jvarjaw minn 0% sa 7.4% li jikkonferma s- sigurtà tal-kuri ta’ kondizzjonament li jinkludu thiotepa għal HPCT awtologu f’pazjenti adulti b’tumuri solidi.

HPCT alloġeneiku

Mard ematoloġiku

Trapjant taċ-ċelloli: It-trapjant inkiseb (92%-100%) fil-kuri kollha ta’ kondizzjonament u ġie kkunsidrat li seħħ fiż-żmien mistenni. Għaldaqstant jista’ jiġi konkluż li l-kuri ta’ kondizzjonament li jinkludu thiotepa huma majeloablattivi.

GvHD (graft versus host disease): il-kuri kollha ta’ kondizzjonament evalwati żguraw inċidenza baxxa ta’ GvHD akuta ta’ grad III-IV (minn 4% sa 24%).

Sopravvivenza Mingħajr Mard (DFS): Persentaġġi rrappurtati b’perijodi ta’ segwitu ta’ aktar minn sena u sa 5 snin jikkonfermaw li l-kuri ta’ kondizzjonament li jinkludu thiotepa wara HPCT alloġeneiku huma għażliet effettivi għall-kura ta’ pazjenti b’mard ematoloġiku.

Rikaduta: Fil-kuri kollha ta’ kondizzjonament li jinkludu thiotepa, ir-rati ta’ rikaduta wara aktar minn sena ġew irrappurtati li huma inqas minn 40% (li kien meqjus mit-tobba bħala l-limitu li jagħti prova tal-effikaċja). F’ċerti każi, rati ta’ rikaduta ta’ inqas minn 40% ġew irrappurtati wkoll wara 5 snin u 10 snin.

Sopravvivenza Globali: l-OS kien ivarja minn 31% sa 81% b’segwitu li jvarja minn 7.3 sa 120 xahar.

Mortalità Relatata mal-Kors (RRM) u Mortalità Relatata mat-Trapjant (TRM): ġew irrappurtati valuri baxxi, li jikkonferma s-sigurtà tal-kuri ta’ kondizzjonament li jinkludu thiotepa għal HPCT alloġeneiku f’pazjenti adulti b’mard ematoloġiku.

Popolazzjoni pedjatrika

HPCT awtologu

Tumuri solidi

Trapjant taċ-ċelloli: Dan inkiseb bil-korsijiet kollha ta’ kondizzjonament irrappurtati li jinkludu thiotepa.

Sopravvivenza Mingħajr Mard (DFS): B’segwitu ta’ 36 sa 57 xahar, id-DFS kien ivarja minn 46% sa 70% fl-istudji rrappurtati. Meta wieħed iqis li l-pazjenti kollha kienu kkurati għal tumuri solidi ta’ riskju għoli, ir-riżultati ta’ DFS jikkonfermaw li l-kuri ta’ kondizzjonament li fihom thiotepa wara HPCT awtologu huma strateġiji terapewtiċi effettivi għall-kura ta’ pazjenti pedjatriċi b’tumuri solidi. Rikaduta: Fil-korsijiet ta’ kondizzjonament kollha rrappurtati li fihom thiotepa, ir-rati ta’ rikaduta minn 12 sa 57 xahar kienu jvarjaw minn 33% sa 57%. Meta wieħed iqis li l-pazjenti kollha jbatu minn tumuri solidi ta’ rikorrenza jew ta’ pronjosi batuta, dawn ir-rati jappoġġjaw l-effikaċja tal-korsijiet ta’ kondizzjonament ibbażati fuq thiotepa.

Sopravvivenza globali (OS): l-OS kien ivarja minn 17% sa 84% b’segwitu li jvarja minn 12.3 sa 99.6 xhur.

Mortalità Relatata mal-Kors (RRM) u Mortalità Relatata mat-Trapjant (TRM): ġew irrappurtati valuri ta’ RRM li jvarjaw minn 0% sa 26.7%. Il-valuri TRM kienu jvarjaw minn 0% sa 18% li jikkonferma s-sigurtà tal-kuri ta’ kondizzjonament li jinkludu thiotepa għal HPCT awtologu f’pazjenti pedjatriċi b’tumuri solidi.

HPCT alloġeneiku

Mard ematoloġiku

Trapjant taċ-ċelloli: Dan inkiseb bil-korsijiet ta’ kondizzjonament kollha evalwati li jinkludu thiotepa b’rata ta’ suċċess ta’ 96% - 100%. L-irkupru ematoloġiku huwa fiż-żmien mistenni.

Sopravvivenza Mingħajr Mard (DFS): Ġew irrappurtati persentaġġi ta’ 40% - 75% b’segwitu ta’ aktar minn sena. Ir-riżultati ta’ DFS jikkonfermaw li l-kuri ta’ kondizzjonament li fihom thiotepa wara HPCT alloġeneiku huma strateġiji terapewtiċi effettivi għall-kura ta’ pazjenti pedjatriċi b’mard ematoloġiku.

Rikaduta: Fil-korsijiet ta’ kondizzjonament kollha rrappurtati li fihom thiotepa, ir-rata ta’ rikaduta kienet bejn il-15% - 44%. Din id-dejta tappoġġja l-effikaċja ta’ korsijiet ta’ kondizzjonament ibbażati fuq thiotepa fil-mard ematoloġiku kollu.

Sopravvivenza globali (OS): l-OS kien ivarja minn 50% sa 100% b’segwitu li jvarja minn 9.4 sa 121 xahar.

Mortalità Relatata mal-Kors (RRM) u Mortalità Relatata mat-Trapjant (TRM): ġew irrappurtati valuri ta’ RRM li jvarjaw minn 0% sa 2.5%. Il-valuri TRM kienu jvarjaw minn 0% sa 30% li jikkonferma s- sigurtà tal-kura ta’ kondizzjonament li tinkludi thiotepa għal HPCT alloġeneiku f’pazjenti pedjatriċi b’mard ematoloġiku.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Thiotepa huwa assorbit b’mod mhux affidabbli mill-passaġġ gastrointestinali: in-nuqqas ta’ stabilità tal-aċidu ma jippermettix li thiotepa jingħata oralment.

Distribuzzjoni

Thiotepa huwa kompost lipofiliku ħafna. Wara l-amministrazzjoni ġol-vini, il-konċentrazzjonijiet fil- plażma tas-sustanza attiva joqogħdu f’mudell ta’ żewġ kompartimenti b’fażi ta’ distribuzzjoni rapida.

Il-volum ta’ distribuzzjoni ta’ thiotepa huwa kbira u ġie rrappurtat li jvarja minn 40.8 l/m2 sa 75 l/m2, li jindika d-distribuzzjoni għall-ilma totali tal-ġisem. Il-volum apparenti ta’ distribuzzjoni ta’ thiotepa jidher indipendenti mid-doża amministrata. Il-frazzjoni li ma tintrabatx mal-proteini fil-plażma hija ta’ 70-90%; ġie rrappurtat irbit insinifikanti ta’ thiotepa mal-gamma globulin u rbit minimu mal- albumin (10-30%).

Wara l-għoti minn ġol-vini, l-espożizzjoni CSF għall-prodott mediċinali hija kważi ekwivalenti għal dik miksuba fil-plażma; il-proporzjon medju ta’ AUC fis-CSF għall-plażma għal thiotepa huwa 0.93. Is-CSF u l-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ TEPA, l-ewwel metabolit attiv irrappurtat ta’ thiotepa, jaqbżu l-konċentrazzjonijiet tal-kompost ġenitur.

Bijotrasformazzjoni

Thiotepa jgħaddi minn metaboliżmu epatiku rapidu u estensiv u jistgħu jinstabu metaboliti fl-awrina fi żmien siegħa wara l-infużjoni. Il-metaboliti huma sustanzi alkilanti attivi iżda r-rwol li jaqdu fl- attività ta’ thiotepa kontra t-tumuri għadu jrid jiġi ċċarat. Thiotepa jgħaddi minn desulfurazzjoni ossidattiva permezz tal-familji iżoenżimi taċ-ċitokroma P450 CYP2B u CYP3A għall-akbar u l-aktar metabolit attiv TEPA (triethylenephosphoramide). L-ammont totali mneħħi ta’ thiotepa u l-metaboliti identifikati tiegħu huwa responsabbli għal 54-100% tal-attività alkilanti totali, li jindika l-preżenza ta’ metaboliti alkilanti oħrajn. Waqt il-konverżjoni ta’ konjugati GSH f’konjugati N-acetylcysteine, jiffurmaw konjugati GSH, cysteinylglycine, u cysteine. Dawn il-metaboliti ma jinstabux fl-awrina, u, jekk jiffurmaw, probabbilment jitneħħew fil-bili jew bħala metaboliti intermedji kkonvertiti rapidament f’ thiotepa-mercapturate.

Eliminazzjoni

It-tneħħija totali ta’ thiotepa kienet tvarja minn 11.4 sa 23.2 l/h/m2. Il-half-life ta’ eliminazzjoni kienet tvarja minn 1.5 sa 4.1 sigħat. Il-metaboliti identifikati TEPA, monochlorotepa u thiotepa-mercapturate kollha jitneħħew fl-awrina. It-tneħħija fl-awrina ta’ thiotepa u ta’ TEPA tkun kważi kompluta wara 6 u 8 sigħat rispettivament. L-irkupru medju fl-awrina ta’ thiotepa u l-metaboliti tiegħu huwa ta’ 0.5% għall-prodott mediċinali mhux mibdul u monochlorotepa, u 11% għal TEPA u thiotepa-mercapturate.

Linearità/nuqqas ta’ linearità

M’hemmx evidenza ċara ta’ saturazzjoni ta’ mekkaniżmi ta’ tneħħija metabolika f’dożi għolja ta’ thiotepa.

Popolazzjonijiet speċjali

Popolazzjoni pedjatrika

Il-farmakokinetiċi ta’ thiotepa f’dożi għoljin fi tfal bejn is-sentejn u 12-il sena ma jidhrux li jvarjaw minn dawk irrappurtati fi tfal li jirċievu 75 mg/m2 jew fl-adulti li jirċievu dożi simili.

Indeboliment renali

L-effetti tan-nuqqas ta’ funzjoni renali fuq l-eliminazzjoni ta’ thiotepa ma ġewx evalwati.

Indeboliment eptiku

L-effetti tan-nuqqas ta’ funzjoni epatika fuq il-metaboliżmu u l-eliminazzjoni ta’ thiotepa ma ġewx evalwati.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Ma sar l-ebda studju konvenzjonali dwar l-effett tossiku akut u minn dożi ripetuti.

Thiotepa intwera li għandu effett tossiku fuq il-ġeni in vitro u in vivo, u li jżid ir-riskju tal-kanċer fil- ġrieden u l-firien.

Thiotepa intwera li jfixkel il-fertilità u jinterferixxi mal-produzzjoni tal-isperma fil-ġrieden maskili, u li jfixkel il-funzjoni tal-ovarji fil-ġrieden femminili. Kien teratoġeniku fil-ġrieden u fil-firien, u letali għall-fetu fil-fniek. Dawn l-effetti dehru f’dożi aktar baxxi minn dawk użati fuq il-bnedmin.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

TEPADINA ma fihx sustanzi mhux attivi.

6.2Inkompatibilitajiet

TEPADINA mhuwiex stabbli meta jitħallat mal-aċidu.

Dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn ħlief dawk imsemmija f’sezzjoni 6.6.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Kunjett magħluq

18-il xahar.

Wara r-rikostituzzjoni

Intweriet stabilità kimika u fiżika waqt l-użu wara r-rikostituzzjoni għal 8 sigħat meta jinżamm maħżun f’temperatura ta’ 2°C-8 °C.

Wara d-dilwizzjoni

Intweriet stabilità kimika u fiżika waqt l-użu wara r-rikostituzzjoni għal 24 siegħa meta jinżamm maħżun f’temperatura ta’ 2°C-8°C u għal 4 sigħat meta miżmum f’temperatura ta’ 25 °C.

Minn perspettiva mikrobijoloġika, il-prodott għandu jintuża minnufih wara d-dilwizzjoni. Jekk ma jintużax minnufih, iż-żmien u l-kondizzjonijiet ta’ ħażna waqt l-użu qabel l-użu huma responsabbiltà tal-utent u normalment ma jkunux itwal mill-kondizzjonijiet imsemmija hawn fuq meta d-dilwizzjoni tkun saret f’kondizzjonijiet asettiċi kkontrollati u vvalidati.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Kunjett magħluq

Aħżen u ġorr fi friġġ (2 C – 8 C).

Tagħmlux fil-friża.

Wara r-rikostituzzjoni u d-dilwizzjoni

Għall-kundizzjonijiet ta’ ħażna tal-prodott mediċinali rikostitwit u dilwit, ara sezzjoni 6.3.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Kunjett tal-ħġieġ ċar tat-Tip I b’tapp tal-bromobutyl, li fih 15 mg thiotepa.

Daqs tal-pakkett ta’ kunjett wieħed.

Daqs tal-pakkett ta’ kunjett wieħed.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Tħejjija ta’ TEPADINA

Għandhom jiġu kkunsidrati l-proċeduri għall-immaniġġar u r-rimi xieraq ta’ prodotti mediċinali ta’ kontra l-kanċer. Il-proċeduri kollha ta’ trasferiment jeħtieġu konformità stretta mat-tekniki asettiċi, preferibbilment bl-użu ta’ għata tas-sigurtà tal-fluss laminari vertikali.

Bħal fil-każ ta’ komposti ċitotossiċi oħrajn, jeħtieġ attenzjoni kbira waqt l-immaniġġar u t-tħejjija ta’ soluzzjonijiet ta’ TEPADINA biex jiġi evitat il-kuntatt aċċidentali mal-ġilda jew mal-membrani mukużi. Jistgħu jseħħu reazzjonijiet topiċi assoċjati mal-espożizzjoni aċċidentali għal thiotepa. Fil-fatt, huwa rrakkomandat l-użu ta’ ingwanti fit-tħejjija tas-soluzzjoni għall-infużjoni. Jekk is-soluzzjoni ta’ thiotepa aċċidentalment tmiss mal-ġilda, il-ġilda għandha minnufih tinħasel sew bis-sapun u l-ilma. Jekk thiotepa jmiss aċċidentalment ma’ membrani mukużi, dawn għandhom jitlaħalħu sew bl-ilma.

Rikostituzzjoni

TEPADINA għandu jiġi rikostitwit ma’ 1.5 ml ta’ ilma sterili għall-infużjoni

Permezz ta’ siringa mgħammra b’labra, iġbed b’mod asettiku 1.5 ml ta’ ilma sterili għall-infużjoni.

Injetta l-kontenut tas-siringa fil-kunjett minn ġot-tapp tal-lastiku.

Neħħi s-siringa u l-labra u ħallat bl-idejn billi tqallbu għal diversi drabi.

Għandhom jintużaw biss soluzzjonijiet mingħajr kulur, mingħajr ebda partiċelli. Soluzzjonijiet rikostitwiti kultant jistgħu juru opalexxenza, dawn is-soluzzjonijiet xorta waħda jistgħu jingħataw

Dilwizzjoni ulterjuri fil-borża tal-infużjoni

Is-soluzzjoni rikostitwita hija ipotonika u għandha tiġi dilwita aktar qabel ma tingħata b’soluzzjoni għall-injezzjoni ta’ 500 ml ta’ 9 mg/ml (0.9%) sodium chloride (1000 ml kemm-il darba d-doża hi ogħla minn 500 mg) jew b’volum xieraq ta’ 9 mg/ml (0.9%) soluzzjoni ta’ sodium chloride għall- injezzjoni sabiex tinkiseb konċentrazzjoni finali ta’ TEPADINA ta’ bejn 0.5 u 1 mg/ml.

Kif għandu jingħata

Is-soluzzjoni għal infużjoni TEPADINA għandha tiġi spezzjonata viżwalment għall-materjal partikulat qabel ma tingħata. Is-soluzzjonijiet li jkun fihom preċipitat għandhom jitwarrbu. Qabel u wara kull infużjoni, il-pajp tal-kateter li jkun imqabbad mal-pazjent għandu jitlaħlaħ b’madwar 5 ml soluzzjoni għall-injezzjoni ta’ 9 mg/ml (0.9%) klorur tas-sodju. Is-soluzzjoni għall-infużjoni għandha tingħata lill-pazjenti permezz ta’ apparat tal-infużjoni mgħammar b’filtru fil-pajp ta’ 0.2 µm. Il-filtraġġ ma jbiddilx il-qawwa tas-soluzzjoni.

Rimi

TEPADINA jintuża darba biss.

Kull fdal tal-prodott li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

ADIENNE S.r.l. S.U.

Via Galileo Galilei, 19

20867 Caponago (MB) L-Italja Tel. +39-02 40700445 adienne@adienne.com

8.NUMRU TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/10/622/001

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 15 ta’ Marzu, 2010

Data tal-aħħar tiġdid: 15 ta’ Marzu, 2015

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

TEPADINA 100 mg trab għal konċentrat għal-soluzzjoni għall-infużjoni

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kunjett wieħed bit-trab fih 100 mg thiotepa.

Wara r-rikostituzzjoni ma’ 10 ml ilma għall-injezzjonijiet, kull ml tas-soluzzjoni fih 10 mg thiotepa (10 mg/ml).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Trab għal konċentrat għal-soluzzjoni għall-infużjoni.

Trab abjad kristallin.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

TEPADINA huwa indikat, flimkien ma’ prodotti mediċinali għall-kemoterapija oħrajn:

bi u mingħajr irradjazzjoni totali tal-ġisem (TBI), bħala trattament ta’ kondizzjonament qabel it- trapjant alloġeneiku jew awtologu taċ-ċelluli ematopojetiċi proġenitriċi (haematopoietic progenitor cell transplantation - HPCT) f’mard ematoloġiku fl-adulti u fil-pazjenti pedjatriċi;

meta jkunu meħtieġa dożi għoljin ta’ kemoterapija b’appoġġ ta’ HPCT għall-kura ta’ tumuri solidi f’pazjenti adulti u pedjatriċi.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

L-għoti ta’ TEPADINA għandu jiġi sorveljat minn tabib li għandu esperjenza fil-kura ta’ kondizzjonament qabel it-trapjant taċ-ċelluli ematopojetiċi proġenitriċi.

Pożoloġija

TEPADINA jingħata f’dożi differenti, flimkien ma’ prodotti mediċinali kemoterapewtiċi oħrajn, f’pazjenti b’mard ematoloġiku jew b’tumuri solidi qabel l-HPCT.

Il-pożoloġija ta’ TEPADINA hija rrappurtata, f’pazjenti adulti u pedjatriċi, skont it-tip ta’ HPCT (alloġeneiku jew awtologu) u tal-marda.

Adulti

HPCT AWTOLOGU

Mard ematoloġiku

Id-doża rakkomandata f’mard ematoloġiku tvarja minn 125 mg/m2/jum (3.38 mg/kg/jum) sa 300 mg/m2/jum (8.10 mg/kg/jum) bħala infużjoni waħda kuljum, li tingħata minn 2 sa 4 t’ijiem konsekuttivi qabel l-HPCT awtologu skont il-kombinazzjoni ma’ prodotti mediċinali

kemoterapewtiċikemoterapewtiċi oħrajn, mingħajr ma tinqabeż id-doża kumulattiva massima totali ta’ 900 mg/m2 (24.32 mg/kg), matul il-perijodu kollu ta’ kura ta’ kondizzjonament.

LIMFOMA

Id-doża rakkomandata tvarja minn 125 mg/m2/jum (3.38 mg/kg/jum) sa 300 mg/m2/jum

(8.10 mg/kg/jum) bħala infużjoni waħda kuljum, li tingħata minn 2 sa 4 t’ijiem konsekuttivi qabel l- HPCT awtologu skont il-kombinazzjoni ma’ prodotti mediċinali kemoterapewtiċikemoterapewtiċi oħrajn, mingħajr ma tinqabeż id-doża kumulattiva massima totali ta’ 900 mg/m2 (24.32 mg/kg), matul il-perijodu kollu ta’ kura ta’ kondizzjonament.

LIMFOMA TAS-SISTEMA NERVUŻA ĊENTRALI (CNS)

Id-doża rakkomandata hija ta’ 185 mg/m2/jum (5 mg/kg/jum) bħala infużjoni waħda kuljum, li tingħata għal jumejn konsekuttivi qabel l-HPCT awtologu, mingħajr ma tinqabeż id-doża kumulattiva massima totali ta’ 370 mg/m2 (10 mg/kg), matul il-perijodu kollu ta’ kura ta’ kondizzjonament.

MAJELOMA MULTIPLA

Id-doża rakkomandata tvarja minn 150 mg/m2/jum (4.05 mg/kg/jum) sa 250 mg/m2/jum

(6.76 mg/kg/jum) bħala infużjoni waħda kuljum, li tingħata għal 3 ijiem konsekuttivi qabel l-HPCT awtologu skont il-kombinazzjoni ma’ prodotti mediċinali kemoterapewtiċi oħrajn, mingħajr ma tinqabeż id-doża kumulattiva massima totali ta’ 750 mg/m2 (20.27 mg/kg), matul il-perijodu kollu ta’ kura ta’ kondizzjonament.

Tumuri solidi

Id-doża rakkomandata f’tumuri solidi tvarja minn 120 mg/m2/jum (3.24 mg/kg/jum) sa 250 mg/m2/jum (6.76 mg/kg/jum) maqsuma f’infużjoni waħda jew f’żewġ infuzjonijiet kuljum, li jingħataw minn 2 sa 5 t’ijiem konsekuttivi qabel l-HPCT awtologu skont il-kombinazzjoni ma’ prodotti mediċinali kemoterapewtiċi oħrajn, mingħajr ma tinqabeż id-doża kumulattiva massima totali ta’ 800 mg/m2 (21.62 mg/kg), matul il-perijodu kollu ta’ kura ta’ kondizzjonament.

KANĊER TAS-SIDER

Id-doża rakkomandata tvarja minn 120 mg/m2/jum (3.24 mg/kg/jum) sa 250 mg/m2/jum

(6.76 mg/kg/jum) bħala infużjoni waħda kuljum, li tingħata minn 3 sa 5 t’ijiem konsekuttivi qabel l- HPCT awtologu skont il-kombinazzjoni ma’ prodotti mediċinali kemoterapewtiċikemoterapewtiċi oħrajn, mingħajr ma tinqabeż id-doża kumulattiva massima totali ta’ 800 mg/m2 (21.62 mg/kg), matul il-perijodu kollu ta’ kura ta’ kondizzjonament.

TUMURI CNS

Id-doża rakkomandata tvarja minn 125 mg/m2/jum (3.38 mg/kg/jum) sa 250 mg/m2/jum

(6.76 mg/kg/jum) maqsuma f’infużjoni waħda jew f’żewġ infuzjonijiet kuljum, li jingħataw minn 3 sa 4 t’ijiem konsekuttivi qabel l-HPCT awtologu skont il-kombinazzjoni ma’ prodotti mediċinali kemoterapewtiċikemoterapewtiċi oħrajn, mingħajr ma tinqabeż id-doża kumulattiva massima totali ta’ 750 mg/m2 (20.27 mg/kg), matul il-perijodu kollu ta’ kura ta’ kondizzjonament.

KANĊER TAL-OVARJI

Id-doża rakkomandata hija ta’ 250 mg/m2/jum (6.76 mg/kg/jum) bħala infużjoni waħda kuljum, li tingħata f’jumejn konsekuttivi qabel l-HPCT awtologu, mingħajr ma tinqabeż id-doża kumulattiva massima totali ta’ 500 mg/m2 (13.51 mg/kg), matul il-perijodu kollu ta’ kura ta’ kondizzjonament. TUMURI TAĊ-ĊELLOLI ĠERMINALI

Id-doża rakkomandata tvarja minn 150 mg/m2/jum (4.05 mg/kg/jum) sa 250 mg/m2/jum

(6.76 mg/kg/jum) bħala infużjoni waħda kuljum, li tingħata għal 3 ijiem konsekuttivi qabel l-HPCT awtologu skont il-kombinazzjoni ma’ prodotti mediċinali kemoterapewtiċikemoterapewtiċi oħrajn, mingħajr ma tinqabeż id-doża kumulattiva massima totali ta’ 750 mg/m2 (20.27 mg/kg), matul il- perijodu kollu ta’ kura ta’ kondizzjonament.

HPCT ALLOĠENEIKU

Mard ematoloġiku

Id-doża rakkomandata f’mard ematoloġiku tvarja minn 185 mg/m2/jum (5 mg/kg/jum) sa

481 mg/m2/jum (13 mg/kg/jum) maqsuma f’infużjoni waħda jew f’żewġ infuzjonijiet kuljum, li jingħataw minn jum sa 3 ijiem konsekuttivi qabel l-HPCT alloġeniku skont il-kombinazzjoni ma’ prodotti mediċinali kemoterapewtiċikemoterapewtiċi oħrajn, mingħajr ma tinqabeż id-doża kumulattiva massima totali ta’ 555 mg/m2 (15 mg/kg), matul il-perijodu kollu ta’ kura ta’ kondizzjonament.

LIMFOMA

Id-doża rakkomandata fil-limfoma hija ta’ 370 mg/m2/jum (10 mg/kg/jum) maqsuma f’żewġ infuzjonijiet kuljum qabel l-HPCT alloġeneiku, mingħajr ma tinqabeż id-doża kumulattiva massima totali ta’ 370 mg/m2 (10 mg/kg), matul il-perijodu kollu ta’ kura ta’ kondizzjonament.

MAJELOMA MULTIPLA

Id-doża rakkomandata hija ta’185 mg/m2/jum (5 mg/kg/jum) bħala infużjoni waħda kuljum qabel l- HPCT alloġeneiku, mingħajr ma tinqabeż id-doża kumulattiva massima totali ta’ 185 mg/m2 (5 mg/kg), matul il-perijodu kollu ta’ kura ta’ kondizzjonament.

LEWKIMJA

Id-doża rakkomandata tvarja minn 185 mg/m2/jum (5 mg/kg/jum) sa 481 mg/m2/jum (13 mg/kg/jum) maqsuma f’infużjoni waħda jew f’żewġ infuzjonijiet kuljum, li jingħataw minn ġurnata sa jumejn konsekuttivi qabel l-HPCT alloġeneiku skont il-kombinazzjoni ma’ prodotti mediċinali kemoterapewtiċikemoterapewtiċi oħrajn, mingħajr ma tinqabeż id-doża kumulattiva massima totali ta’ 555 mg/m2 (15 mg/kg), matul il-perijodu kollu ta’ kura ta’ kondizzjonament.

TALASSEMIJA

Id-doża rakkomandata hija ta’ 370 mg/m2/jum (10 mg/kg/jum) maqsuma f’żewġ infuzjonijiet kuljum, qabel l-HPCT alloġeneiku, mingħajr ma tinqabeż id-doża kumulattiva massima totali ta’ 370 mg/m2 (10 mg/kg), matul il-perijodu kollu ta’ kura ta’ kondizzjonament.

Popolazzjoni pedjatrika

HPCT AWTOLOGU

Tumuri solidi

Id-doża rakkomandata f’tumuri solidi tvarja minn 150 mg/m2/jum (6 mg/kg/jum) sa 350 mg/m2/jum (14 mg/kg/jum) bħala infużjoni waħda kuljum, li tingħata minn jumejn sa 3 ijiem konsekuttivi qabel l- HPCT awtologu skont il-kombinazzjoni ma’ prodotti mediċinali kemoterapewtiċikemoterapewtiċi oħrajn, mingħajr ma tinqabeż id-doża kumulattiva massima totali ta’ 1050 mg/m2 (42 mg/kg), matul il- perijodu kollu ta’ kura ta’ kondizzjonament.

TUMURI CNS

Id-doża rakkomandata tvarja minn 250 mg/m2/jum (10 mg/kg/jum) sa 350 mg/m2/jum (14 mg/kg/jum) bħala infużjoni waħda kuljum, li tingħata għal 3 ijiem konsekuttivi qabel l-HPCT awtologu skont il- kombinazzjoni ma’ prodotti mediċinali kemoterapewtiċi oħrajn, mingħajr ma tinqabeż id-doża kumulattiva massima totali ta’ 1050 mg/m2 (42 mg/kg), matul il-perijodu kollu ta’ kura ta’ kondizzjonament.

HPCT ALLOĠENEIKU

Mard ematoloġiku

Id-doża rakkomandata f’mard ematoloġiku tvarja minn 125 mg/m2/jum (5 mg/kg/jum) sa

250 mg/m2/jum (10 mg/kg/jum) maqsuma f’infużjoni waħda jew f’żewġ infuzjonijiet kuljum, li jingħataw minn ġurnata sa 3 ijiem konsekuttivi qabel l-HPCT alloġeneiku skont il-kombinazzjoni ma’ prodotti mediċinali kemoterapewtiċi oħrajn, mingħajr ma tinqabeż id-doża kumulattiva massima totali ta’ 375 mg/m2 (15 mg/kg), matul il-perijodu kollu ta’ kura ta’ kondizzjonament.

LEWKIMJA

Id-doża rakkomandata hija ta’ 250 mg/m2/jum (10 mg/kg/jum) maqsuma f’żewġ infuzjonijiet kuljum qabel l-HPCT alloġeneiku, mingħajr ma tinqabeż id-doża kumulattiva massima totali ta’ 250 mg/m2

(10 mg/kg), matul il-perijodu kollu ta’ kura ta’ kondizzjonament. TALASSEMIJA

Id-doża rakkomandata tvarja minn 200 mg/m2/jum (8 mg/kg/jum) sa 250 mg/m2/jum (10 mg/kg/jum) maqsuma f’żewġ infuzjonijiet kuljum, qabel l-HPCT alloġeneiku mingħajr ma tinqabeż id-doża kumulattiva massima totali ta’ 250 mg/m2 (10 mg/kg), matul il-perijodu kollu ta’ kura ta’ kondizzjonament.

ĊITOPENJA REFRATTORJA

Id-doża rakkomandata hija ta’ 125 mg/m2/jum (5 mg/kg/jum) bħala infużjoni waħda kuljum, li tingħata għal 3 ijiem konsekuttivi qabel l-HPCT alloġeneiku, mingħajr ma tinqabeż id-doża kumulattiva massima totali ta’ 375 mg/m2 (15 mg/kg), matul il-perijodu kollu ta’ kura ta’ kondizzjonament.

MARD ĠENETIKU

Id-doża rakkomandata hija ta’ 125 mg/m2/jum (5 mg/kg/jum) bħala infużjoni waħda kuljum, li tingħata għal jumejn konsekuttivi qabel l-HPCT alloġeneiku, mingħajr ma tinqabeż id-doża kumulattiva massima totali ta’ 250 mg/m2 (10 mg/kg), matul il-perijodu kollu ta’ kura ta’ kondizzjonament.

ANEMIJA TAĊ-ĊELLOLI SICKLE

Id-doża rakkomandata hija ta’ 250 mg/m2/jum (10 mg/kg/jum) maqsuma f’żewġ infuzjonijiet kuljum, li jingħataw qabel l-HPCT alloġeneiku, mingħajr ma tinqabeż id-doża kumulattiva massima totali ta’ 250 mg/m2 (10 mg/kg), matul il-perijodu kollu ta’ kura ta’ kondizzjonament.

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment renali

Ma sarux studji f’pazjenti b’indeboliment renali. Minħabba li thiotepa u l-metaboliti tiegħu ma tantx jitneħħew fl-awrina, mhuwiex rakkomandat tibdil fid-doża f’pazjenti b’insuffiċjenza renali ħafifa jew moderata. Madankollu, hija rrakkomandata kawtela (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Indeboliment epatiku

Thiotepa ma ġiex studjat f’pazjenti b’indeboliment epatiku. Minħabba li thiotepa huwa prinċipalment metabolizzat permezz tal-fwied, teħtieġ attenzjoni meta thiotepa jintuża f’pazjenti b’indeboliment pre- eżistenti tal-funzjoni tal-fwied, b’mod speċjali f’dawk b’indeboliment epatiku sever. It-tibdil fid-doża mhuwiex rakkomandat għal alterazzjonijiet temporanji ta’ parametri epatiċi (ara sezzjoni 4.4).

Pazjenti aktar anzjani

L-amministrazzjoni ta’ thiotepa ma ġietx investigata speċifikament f’pazjenti anzjani. Madankollu, fi studji kliniċi, proporzjon mill-pazjenti li kellhom ’il fuq minn 65 sena rċevew l-istess doża kumulattiva bħal pazjenti oħrajn. Ma tqiesx li kienu meħtieġa aġġustamenti tad-doża.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

TEPADINA għandu jingħata minn professjonist ikkwalifikat fil-kura tas-saħħa bħala infużjoni ġol- vini ta’ 2-4 sigħat permezz ta’ kateter venuż ċentrali.

Kull kunjett ta’ TEPADINA għandu jiġi rikostitwit ma’ 10 ml ta’ ilma sterili għall-injezzjoni. Il- volum totali ta’ kunjetti rikostitwiti li jridu jingħataw għandhom jiġu dilwiti aktar b’500 ml ta’ 9 mg/ml (0.9) soluzzjoni ta’ sodium chloride għal injezzjoni qabel jingħata (1000 ml kemm-il darba d- doża hi ogħla minn 500 mg). Fi tfal, jekk id-doża hi inqas minn 250 mg, volum xieraq ta’ 9 mg/ml (0.9%) soluzzjoni ta’ sodium chloride għall-injezzjoni tista’ tintuża sabiex tinkiseb konċentrazzjoni finali ta’ TEPADINA ta’ bejn 0.5 u 1 mg/ml. Għal istruzzjonijiet dwar ir-rikostituzzjoni u d- dilwizzjoni ulterjuri qabel ma jingħata, ara sezzjoni 6.6.

Prekawzjonijiet li għandhom jittieħdu qabel tmiss il-prodott mediċinali jew qabel tagћti l-prodott mediċinali

Jistgħu jseħħu reazzjonijiet topiċi assoċjati mal-espożizzjoni aċċidentali għal thiotepa. Għaldaqstant, huwa rrakkomandat l-użu tal-ingwanti waqt it-tħejjija tas-soluzzjoni għall-infużjoni. Jekk is-soluzzjoni ta’ thiotepa tmiss aċċidentalment mal-ġilda, il-ġilda għandha minnufih tinħasel sew bis-sapun u l-ilma. Jekk thiotepa jmiss aċċidentalment ma’ membrani mukużi, dawn għandhom jitlaħalħu sew bl-ilma (ara sezzjoni 6.6).

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva. Fertilità, tqala u treddigħ (ara sezzjoni 4.6).

L-użu konkomitanti mal-vaċċin tad-deni l-isfar u mal-virus ħaj u vaċċini batteriċi (ara sezzjoni 4.5).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Il-konsegwenza tal-kura b’thiotepa fid-doża u fl-iskeda rakkomandati hija majelosoppressjoni qawwija, li sseħħ fil-pazjenti kollha. Jistgħu jiżviluppaw granuloċitopenja, tromboċitopenja, anemija severi jew taħlita tagħhom. Għandu jsir għadd komplet tad-demm, inkluż l-għadd taċ-ċelloli bojod tad-demm differenzjali, u l-għadd tal-plejtlits matul il-kura u sakemm il-pazjent jirkupra. L-appoġġ tal-plejtlits u taċ-ċelloli ħomor tad-demm, kif ukoll l-użu ta’ fatturi ta’ tkabbir bħall-fattur li jistimula l-kolonji ta’ Granuloċiti (Granulocyte-colony stimulating factor - G-CSF), għandhom jintużaw kif indikat medikalment. Huwa rrakkomandat l-għadd kuljum taċ-ċelloli bojod tad-demm u tal-plejtlits waqt il- kura b’thiotepa u wara t-trapjant għal mill-inqas 30 jum.

L-użu profilattiku jew empiriku ta’ anti-infettivi (batteriċi, fungali, virali) għandu jiġi kkunsidrat għall- prevenzjoni u l-immaniġġjar ta’ infezzjonijiet waqt il-perijodu newtropeniku.

Thiotepa ma ġiex studjat f’pazjenti b’indeboliment epatiku. Minħabba li thiotepa huwa prinċipalment metabolizzat permezz tal-fwied, teħtieġ attenzjoni meta thiotepa jintuża f’pazjenti b’indeboliment pre- eżistenti tal-funzjoni tal-fwied, b’mod speċjali f’dawk b’indeboliment epatiku sever. Meta tkun qiegħda tingħata kura lil pazjenti bħal dawn huwa rrakkomandat li t-transaminase fis-serum, il- bilirubin u l-alkaline phosphatase jiġu ċċekkjati b’mod regolari wara t-trapjant, għall-iskoperta bikrija ta’ epatotossiċità.

Dawk il-pazjenti li jkunu rċevew kura preċedenti bir-raġġi, akbar minn jew ugwali għal tliet ċikli ta’ kemoterapija, jew trapjant preċedenti taċ-ċelloli proġenitriċi jistgħu jkunu f’riskju ogħla ta’ mard epatiku veno-okklużiv (ara sezzjoni 4.8).

Għandha tintuża kawtela f’pazjenti b’passat ta’ mard tal-qalb, u l-funzjoni kardijaka għandha tiġi ssorveljata b’mod regolari fil-pazjenti li jkunu qegħdin jingħataw thiotepa.

Għandha tintuża kawtela f’pazjenti b’passat ta’ mard renali u għandu jiġi kkunsidrat il-monitoraġġ perjodiku tal-funzjoni renali waqt il-kura b’thiotepa.

Thiotepa jista’ jikkawża tossiċità pulmonari li tista’ tiżdied mal-effetti prodotti minn sustanzi ċitotossiċi oħrajn (busulfan, fludarabine u cyclophosphamide) (ara sezzjoni 4.8).

Irradjazzjoni preċedenti tal-moħħ jew irradjazzjoni kranjospinali jistgħu jikkontribwixxu għal reazzjonijiet tossiċi severi (eż. enċefalopatija).

Ir-riskju akbar ta’ tumur malinn sekondarju b’thiotepa, aġent karċinoġeniku magħruf fil-bniedem, għandu jiġi spjegat lill-pazjent.

L-użu konkomitanti ma’ vaċċini ħajjin attenwati (minbarra vaċċini tad-deni l-isfar), phenytoin u fosphenytoin mhuwiex rakkomandat (ara sezzjoni 4.5).

Thiotepa m’għandux jingħata fl-istess waqt ma’ cyclophosphamide meta ż-żewġ prodotti mediċinali jkunu preżenti fl-istess kura ta’ kondizzjonament. TEPADINA għandu jingħata wara li titlesta kwalunkwe infużjoni b’cyclophosphamide (ara sezzjoni 4.5).

Waqt l-użu konkomitanti ta’ thiotepa u inibituri ta’ CYP2B6 jew CYP3A4, il-pazjenti għandhom ikunu mmonitorjati b’attenzjoni klinikament (ara sezzjoni 4.5).

Bħall-parti l-kbira tas-sustanzi alkilanti, thiotepa jista’ jfixkel il-fertilità maskili jew femminili. Il- pazjenti maskili għandhom jistaqsu dwar il-krijopreservazzjoni tal-isperma qabel tibda l-kura u m’għandhomx inisslu tfal waqt il-kura u matul is-sena wara li tieqaf il-kura (ara sezzjoni 4.6).

Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Effetti speċifiċi ta’ prodotti jew affarijiet oħrajn fuq thiotepa

M’għandhomx jingħataw virusijiet ħajjin u batteriċi lil pazjenti li jkunu qegħdin jirċievu sustanza kemoterapewtika immunosoppressiva u għandhom jgħaddu mill-inqas tliet xhur bejn il-waqfien tal- kura u l-għoti ta’ tilqim.

Thiotepa jidher li huwa metabolizzat permezz ta’ CYP2B6 u CYP3A4. L-għoti flimkien ma’ inibituri ta’ CYP2B6 (pereżempju clopidogrel u ticlopidine) jew CYP3A4 (pereżempju antifungali azole, makrolidi bħal erythromycin, clarithromycin, telithromycin, u inibituri protease) jista’ jżid il- konċentrazzjonijiet ta’ thiotepa fil-plażma u potenzjalment inaqqas il-konċentrazzjonijiet tal-metabolit attiv TEPA. Il-ko-amministrazzjoni ta’ indutturi ta’ cytochrome P450 (bħal rifampicin, carbamazepine, phenobarbital) tista’ żżid il-metaboliżmu ta’ thiotepa li jwassal għal żieda fil-konċentrazzjonijiet tal- metabolit attiv fil-plażma. Għaldaqstant, waqt l-użu konkomitanti ta’ thiotepa u dawn il-prodotti mediċinali, il-pazjenti għandhom ikunu mmonitorjati b’attenzjoni klinikament.

Thiotepa huwa inibitur dgħajjef għal CYP2B6, u minħabba f’hekk jista’ potenzjalment iżid il- konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ sustanzi metabolizzati permezz ta’ CYP2B6, bħal ifosfamide, tamoxifen, bupropion, efavirenz u cyclophosphamide. CYP2B6 jikkatalizza l-konverżjoni metabolika ta’ cyclophosphamide għall-forma attiva tiegħu 4-hydroxycyclophosphamide (4-OHCP) u l-ko- amministrazzjoni ta’ thiotepa tista’ għalhekk twassal għal tnaqqis fil-konċentrazzjonijiet tal-4-OHCP attiv. Għaldaqstant, għandu jsir monitoraġġ kliniku waqt l-użu konkomitanti ta’ thiotepa u dawn il- prodotti mediċinal.

Kontra-indikazzjonijiet ta’ użu konkomitanti

Vaċċin tad-deni l-isfar: riskju ta’ mard fatali ġeneralizzat ikkawżat mill-vaċċin.

B’mod aktar ġenerali, virusijiet ħajjin u vaċċini batteriċi m’għandhomx jingħataw lil pazjent li jkun qed jingħata sustanza kemoterapewtika immunosoppressiva u għandhom jgħaddu mill-inqas tliet xhur bejn il-waqfien tal-kura u l-għoti ta’ tilqim.

Użu konkomitanti mhux rakkomandat

Vaċċini ħajjin attenwati (minbarra d-deni l-isfar): riskju ta’ mard sistematiku, possibbilment fatali. Dan ir-riskju jiżdied f’pazjenti li għandhom diġà soppressjoni tal-immunità minħabba l-mard sottostanti tagħhom.

Minflok għandu jintuża vaċċin ta’ virus mhux attivat, kull fejn huwa possibbli (poliomyelitis).

Phenytoin: riskju ta’ taħrix ta’ konvulżjonijiet li jirriżultaw mit-tnaqqis tal-assorbiment diġestiv ta’ phenytoin minn prodott mediċinali ċitotossiku jew riskju ta’ żieda ta’ tossiċità u telf tal-effikaċja tal- prodott mediċinali ċitotossiku minħabba żieda fil-metaboliżmu epatiku permezz ta’ phenytoin.

Użu konkomitanti li għandu jiġi kkunsidrat

Ciclosporine, tacrolimus: immunosoppressjoni eċċessiva b’risku ta’ proliferazzjoni tal-limfomi.

Sustanzi kemoterapewtiċi alkilanti, inkluż thiotepa, jinibixxu l-pseudocholinesterase fil-plażma b’35% sa 70%. L-azzjoni ta’ succinyl-choline tista’ tiġi mtawwla b’5 minuti sa 15-il minuta.

Thiotepa m’għandux jingħata fl-istess waqt ma’ cyclophosphamide meta ż-żewġ prodotti mediċinali jkunu preżenti fl-istess kura ta’ kondizzjonament. TEPADINA għandu jingħata wara li titlesta kwalunkwe infużjoni b’cyclophosphamide.

L-użu konkomitanti ta’ thiotepa u sustanzi majelosoppressivi jew majelotossiċi oħrajn (jiġifieri cyclophosphamide, melphalan, busulfan, fludarabine, treosulfan) jista’ jżid ir-riskju ta’ reazzjonijiet avversi ematoloġiċi minħabba l-profili simili ta’ tossiċità ta’ dawn il-prodotti mediċinali.

Interazzjoni komuni għaċ-ċitotossiċi kollha

Minħabba ż-żieda fir-riskju trombotiku f’każ ta’ tumur malinn, l-użu ta’ kura kontra l-koagulazzjoni huwa frekwenti. Il-varjabbiltà individwali għolja tal-istat ta’ koagulazzjoni waqt il-preżenza ta’ tumur malinn, u l-interazzjoni potenzjali bejn l-antikoagulanti orali u l-kemoterapija kontra l-kanċer jeħtieġu, jekk jiġi deċiż li l-pazjent għandu jingħata kura orali kontra l-koagulazzjoni, li tiżdied il-frekwenza tal- monitoraġġ INR (Poporzjoni Normalizzat Internazzjonali - International Normalised Ratio).

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa f’età li jista’ jkollhom it-tfal

Nisa f’età li jista’ jkollhom it-tfal għandhom jużaw kontraċezzjoni effettiva waqt il-kura u għandu jsir eżami tat-tqala qabel ma jingħata bidu għall-kura.

Tqala

M’hemm l-ebda dejta dwar l-użu ta’ thiotepa waqt it-tqala. Fi studji prekliniċi thiotepa, bħall-parti l- kbira tas-sustanzi alkilanti, intwera li jikkawża l-mewt tal-embriju u teratoġeniċità (ara sezzjoni 5.3). Għaldaqstant, thiotepa huwa kontra-indikat waqt it-tqala.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk thiotepa jitneħħiex fil-ħalib uman. Minħabba l-proprjetajiet farmakoloġiċi u t- tossiċità potenzjali tiegħu għat-trabi tat-twelid li qegћdin jiġu mreddgћin min-nisa, it-treddigħ huwa kontra-indikat waqt il-kura b’thiotepa.

Fertilità

Bħall-parti l-kbira tas-sustanzi alkilanti, thiotepa jista’ jfixkel il-fertilità maskili jew femminili. Il- pazjenti maskili għandhom jistaqsu dwar il-krijopreservazzjoni tal-isperma qabel tibda l-kura u m’għandhomx inisslu tfal waqt il-kura u matul is-sena wara li tieqaf il-kura (ara sezzjoni 5.3).

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

TEPADINA jista’ jkollu effett qawwi ħafna fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Huwa probabbli li ċerti reazzjonijiet avversi ta’ thiotepa bħal sturdament, uġigħ ta’ ras u vista mċajpra jistgħu jaffettwaw dawn il-funzjonijiet.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Is-sigurtà ta’ thiotepa ġiet eżaminata permezz ta’ reviżjoni tal-avvenimenti avversi rrappurtati f’dejta ppubblikata minn provi kliniċi. F’dawn l-istudji, total ta’ 6588 pazjent adult u 902 pazjenti pedjatriċi irċevew thiotepa għall-kura ta’ kondizzjonament qabel it-trapjant taċ-ċelloli ematopojetiċi proġenitriċi.

Tossiċitajiet serji li jinvolvu s-sistema ematoloġika, epatika u respiratorja ġew ikkunsidrati bħala konsegwenzi mistennija tal-kors ta’ kondizzjonament u tal-proċess ta’ trapjant. Dawn jinkludu infezzjoni u Graft-versus host disease (GVHD) li, għalkemm mhumiex relatati b’mod dirett, kienu l- kawżi ewlenin ta’ morbidità u mortalità, l-aktar f’HPCT alloġenika.

L-aktar reazzjonijiet avversi komuni rrapportati fil-kuri differenti ta’ kondizzjonament inkluż thiotepa huma: infezzjonijiet, ċitopenja, GvHD akuta u GvHD kronika, disturbi gastro-intestinali, ċistite emorraġika, infjammazzjoni mukożali.

Lewkoenċefalopatija

Każijiet ta’ lewkoenċefalopatija ġew osservati wara l-kura b’thiotepa f’pazjenti adulti u pedjatriċi li kienu rċivew kimoterapiji multipli fil-passat, li jinkludu methotrexate u radjoterapija. Xi każijiet kellhom riżultat fatali.

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Adulti

Ir-reazzjonijiet avversi meqjusa mill-inqas possibbilment relatati mal-kuri ta’ kondizzjonament li jkun fihom thiotepa, irrappurtati f’pazjenti adulti bħala aktar minn każ iżolat, huma elenkati hawn taħt skont is-sistema tal-klassifika tal-organi u skont il-frekwenza. F’kull grupp ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma ppreżentati fl-ordni ta’ serjetà. Il-frekwenzi huma definiti bħala: komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100 sa <1/10), mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100), rari (≥1/10,000 sa <1/1,000), rari ħafna (<1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

Sistema tal-

 

 

 

Mhux magħruf

klassifika tal-

Komuni ħafna

Komuni

Mhux komuni

 

organi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infezzjonijiet u

Żieda fis-

 

Sindromu ta’ xokk

 

infestazzjonijiet

suxxettibbiltà tal-

 

tossiku

 

 

infezzjoni

 

 

 

 

Sepsis

 

 

 

Neoplażmi

 

Tumur malinn

 

 

beninni, malinni u

 

sekondarju relatat

 

 

mhux speċifikati

 

mal-kura

 

 

(inklużi ċesti u

 

 

 

 

polipi)

 

 

 

 

Disturbi tad-demm

Lewkopenja

 

 

 

u tas-sistema

Tromboċitopenja

 

 

 

limfatika

Newtropenja

 

 

 

 

febbrili

 

 

 

 

Anemija

 

 

 

 

Panċitopenja

 

 

 

 

Granuloċitopenja

 

 

 

Disturbi tas-

Graft versus host

Sensittività

 

 

sistema

disease akuta

eċċessiva

 

 

immunitarja

Graft versus host

 

 

 

 

disease kronika

 

 

 

Disturbi

 

Hypopituitarism

 

 

endokrinarji

 

 

 

 

Disturbi fil-

Anoressja

 

 

 

metaboliżmu u n-

Nuqqas ta’ aptit

 

 

 

nutrizzjoni

Ipergliċemija

 

 

 

Disturbi psikjatriċi

Stat konfużjonali

Ansjetà

Delirju

 

 

Bidliet fl-istat

 

Nervożità

 

 

mentali

 

Alluċinazzjoni

 

 

 

 

Aġitazzjoni

 

Disturbi fis-

Sturdament

Anewriżma

 

Lewkoenċefalo-

sistema nervuża

Uġigħ ta’ ras

intrakranjali

 

patija

 

Vista mċajpra

Disturb

 

 

 

Enċefalopatija

ekstrapiramidali

 

 

 

Konvulżjoni

Disturb

 

 

 

Paresteżija

konoxxittiv

 

 

 

 

Emorraġija

 

 

 

 

ċerebrali

 

 

Disturbi fl-

Konġuntivite

Katarretti

 

 

għajnejn

 

 

 

 

Disturbi fil-

Nuqqas ta’ smigħ

 

 

 

widnejn u fis-

Ototossiċità

 

 

 

sistema labirintika

Tinnitus

 

 

 

Disturbi kardijaċi

Arritmija

Takikardija

kardjomijopatija

 

 

 

Insuffiċjenza

Mijokardite

 

 

 

kardijaka

 

 

Disturbi vaskulari

Limfoedema

Emorraġija

 

 

 

Pressjoni għolja

Emboliżmu

 

 

Disturbi

Sindromu ta’

Edema pulmonarja

Ipoksja

 

respiratorji,

pnewmonja

Sogħla

 

 

toraċiċi u

idjopatika

Pulmonite

 

 

medjastinali

Epistassi

 

 

 

Disturbi gastro-

Nawsja

Stitikezza

Ulċera gastro-

 

intestinali

Stomatite

Perforazzjoni

intestinali

 

 

Esofaġite

gastro-intestinali

 

 

 

Rimettar

Ileus

 

 

 

Dijarreja

 

 

 

 

Dispepsja

 

 

 

 

Uġigħ addominali

 

 

 

 

Enterite

 

 

 

 

Kolite

 

 

 

Disturbi

Mard tal-fwied

 

 

 

epatobiljari

veno-okklussiv

 

 

 

 

Epatomegalija

 

 

 

 

Suffejra

 

 

 

Disturbi fil-ġilda u

Raxx

Eritema

Distrubi fil-

Reazzjonijiet

fit-tessuti ta’ taħt

Ħakk

 

pigmentazzjoni

tossiċi severi tal-

il-ġilda

Alopeċja

 

Psorjasi

ġilda li jinkludu

 

 

 

eritrodermika

każijiet tas-

 

 

 

 

sindrome ta’

 

 

 

 

Stevens-Johnson

 

 

 

 

u nekrolisi

 

 

 

 

epidermali

 

 

 

 

tossika

Disturbi

Uġigħ fid-dahar

 

 

 

muskoluskeletali u

Majalġja

 

 

 

tat-tessuti

Artralġja

 

 

 

konnettivi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi renali u

Ċistite emorraġika

Disurja

 

 

fis-sistema

 

Oligurja

 

 

awrinarja

 

Insuffiċjenza

 

 

 

 

renali

 

 

 

 

Ċistite

 

 

 

 

Ematurja

 

 

Disturbi fis-

Azoospermia

Sintomi

 

 

sistema

Amenorreja

menopawżali

 

 

riproduttiva u fis-

Emorraġija

Infertilità

 

 

sider

vaġinali

femminili

 

 

 

 

Infertilità maskili

 

 

Disturbi ġenerali u

Pireksja

Insuffiċjenza ta’

 

 

kondizzjonijiet ta’

Astenja

diversi organi

 

 

mnejn jingħata

Tregħid

Uġigħ

 

 

 

Edema

 

 

 

 

ġeneralizzata

 

 

 

 

Infjammazzjoni

 

 

 

 

fis-sit tal-

 

 

 

 

injezzjoni

 

 

 

 

Uġigħ fis-sit tal-

 

 

 

 

injezzjoni

 

 

 

 

Infjammazzjoni

 

 

 

 

mukożali

 

 

 

Investigazzjoni

Żieda fil-piż

Żieda fil-

 

 

 

Żieda fil- bilirubin

kreatinina fid-

 

 

 

fid-demm

demm

 

 

 

Żieda tat-

Żieda fl-ureja fid-

 

 

 

Transaminases

demm

 

 

 

Żieda fl-amylase

Żieda fil-gamma-

 

 

 

fid-demm

glutamyltransferas

 

 

 

 

e

 

 

 

 

Żieda fl-alkaline

 

 

 

 

phosphatase fid-

 

 

 

 

demm

 

 

 

 

Żieda fl-aspartate

 

 

 

 

aminotransferase

 

 

Popolazzjoni pedjatrika

 

 

 

Ir-reazzjonijiet avversi meqjusa mill-inqas possibbilment relatati mal-kuri ta’ kondizzjonament li jkun fihom thiotepa, irrappurtati f’pazjenti pedjatriċi bħala aktar minn każ iżolat, huma elenkati hawn taħt skont is-sistema tal-klassifika tal-organi u skont il-frekwenza. F’kull grupp ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma ppreżentati fl-ordni ta’ serjetà. Il-frekwenzi huma definiti bħala: komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100 sa <1/10), mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100), rari (≥1/10,000 sa <1/1,000), rari ħafna (<1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

Sistema tal-klassifika tal-organi

Komuni ħafna

Komuni

Mhux magħruf

 

 

 

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Żieda fis-

Purpura

 

 

suxxettibbiltà tal-

tromboċitopenika

 

 

infezzjoni

 

 

 

Sepsis

 

 

Neoplażmi beninni, malinni u mhux

 

Tumur malinn

 

speċifikati (inklużi ċesti u polipi)

 

sekondarju relatat

 

 

 

mal-kura

 

Disturbi tad-demm u tas-sistema

Tromboċitopenja

 

 

limfatika

Newtropenja

 

 

 

febbrili

 

 

 

Anemija

 

 

 

Panċitopenja

 

 

 

Granuloċitopenja

 

 

Disturbi tas-sistema immunitarja

Graft versus host

 

 

 

disease akuta

 

 

 

Graft versus host

 

 

 

disease kronika

 

 

Disturbi endokrinarji

Hypopituitarism

 

 

 

Hypogonadism

 

 

 

Hypothyroidism

 

 

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Anoressja

 

 

 

Ipergliċemija

 

 

Disturbi psikjatriċi

Bidliet fl-istat

Disturb mentali

 

 

mentali

minħabba

 

 

 

kundizzjoni

 

 

 

medika ġenerali

 

Disturbi fis-sistema nervuża

Uġigħ ta’ ras

Atassja

Lewkoenċefalo-

 

Enċefalopatija

 

patija

 

Konvulżjoni

 

 

 

Emorraġija

 

 

 

ċerebrali

 

 

 

Nuqqas ta’

 

 

 

memorja

 

 

 

Paresi

 

 

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema

Nuqqas ta’ smigħ

 

 

labirintika

 

 

 

Disturbi kardijaċi

Arrest kardijaku

Insuffiċjenza

 

 

 

kardjovaskolari

 

 

 

Insuffiċjenza

 

 

 

kardijaka

 

Disturbi vaskulari

Emorraġija

Pressjoni għolja

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

Pulmonite

Sindromu ta’

Pressjoni għolja

medjastinali

 

pnewmonja

arterjali

 

 

idjopatika

pulmonari

 

 

Emorraġija

 

 

 

pulmonari

 

 

 

Edema pulmonari

 

 

 

Epistassi

 

 

 

Ipoksja

 

 

 

Arrest

 

 

 

respiratorju

 

Disturbi gastro-intestinali

Nawsja

Enterite

 

 

Stomatite

Ostruzzjoni

 

 

Rimettar

intestinali

 

 

Dijarreja

 

 

 

Uġigħ addominali

 

 

Disturbi epatobiljari

Mard tal-fwied

Insuffiċjenza tal-

 

 

veno-okklussiv

fwied

 

 

 

 

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-

Raxx

 

Reazzjonijiet

ġilda

Eritema

 

tossiċi severi tal-

 

Deskwamazzjoni

 

ġilda li jinkludu

 

Disturb tal-

 

każijiet tas-

 

pigmentazzjoni

 

sindrome ta’

 

 

 

Stevens-Johnson

 

 

 

u nekrolisi

 

 

 

epidermali

 

 

 

tossika

Disturbi muskoluskeletali u tat-tessuti

Dewmien fit-

 

 

konnettivi

tkabbir

 

 

 

 

 

 

Disturbi renali u fis-sistema awrinarja

Disturbi tal-

Insuffiċjenza

 

 

bużżieqa

renali

 

 

 

Ċistite

 

 

 

emorraġika

 

Disturbi ġenerali u

Pireksja

 

 

kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

Uġigħ tal-

 

 

 

infjammazzjoni

 

 

 

mukożali

 

 

 

Insuffiċjenza ta’

 

 

 

diversi organi

 

 

Investigazzjoni

Żieda fil-bilirubin

Żieda fl-ureja fid-

 

 

fid-demm

demm

 

 

Żieda tat-

Elettroliti fid-

 

 

Transaminases

demm mhux

 

 

Żieda fil-

normali

 

 

kreatinina fid-

Proporzjon ta’

 

 

demm

ħin tal-

 

 

Żieda fl-aspartate

protrombin żdied

 

 

aminotransferase

 

 

 

Żieda fl-alanine

 

 

 

aminotransferase

 

 

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

M’hemm l-ebda esperjenza b’dożi eċċessivi ta’ thiotepa. L-aktar reazzjonijiet avversi importanti mistennija fil-każ ta’ doża eċċessiva huma l-majeloablazzjoni u l-panċitopenja.

Mhemmx antidotu magħruf għal thiotepa.

L-istatus ematoloġiku jeħtieġ li jiġi mmonitorjat bir-reqqa u miżuri qawwija ta’ appoġġ huma istitwiti bħala medikalment indikati.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Aġenti antineoplastiċi, Aġenti Alkylating,, Kodiċi ATC: L01AC01

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Thiotepa huwa sustanza ċitotossika polifunzjonali relatata kimikament u farmakoloġikament mal- mustarda tan-nitroġenu. L-azzjoni radjomimetika ta’ thiotepa hija maħsuba li sseħħ permezz tar-rilaxx ta’ radikali ta’ ethylene imine li, bħal fil-każ ta’ kura bir-raġġi, ifixkel it-tagħqid tad-DNA, eż. permezz tal-alkilazzjoni ta’ guanine fl-N-7, biex b’hekk ikisser l-irbit bejn il-bażi ta’ purine u z-zokkor u jillibera l-guanine alkilat.

Effikaċja klinika u sigurtà

Il-kura ta’ kondizzjonament għandha tipprovdi ċitoriduzzjoni u idealment l-eliminazzjoni tal-marda. Thiotepa għandu l-ablazzjoni tal-mudullun bħala t-tossiċità li tillimita d-doża, li tippermetti żieda sinifikanti fid-doża bl-infużjoni ta’ HPCT awtologu. Fl-HPCT alloġeneiku, il-kura ta’ kondizzjonament għandha tkun immunosoppressiva u majeloablattiva biżżejjed biex tegħleb ir-rifjut għat-trapjant. Minħabba l-karatteristiċi ferm majeloablattivi tiegħu, thiotepa jżid l- immunosoppressjoni u l-majeloablazzjoni tar-riċevitur, biex b’hekk isaħħaħ it-trapjant; dan jikkumpensa għat-telf tal-effetti relatati mal-GvHD jew GvL. Bħala sustanza alkilanti, thiotepa jipproduċi l-aktar inibizzjoni profonda tat-tkabbir taċ-ċelloli tat-tumur in vitro bl-inqas żieda fil- konċentrazzjoni tal-prodott mediċinali. Minħabba fin-nuqqas ta’ tossiċità ekstramedullari minkejja l- eskalazzjoni tad-doża lil hinn mid-dożi majelotossiċi, thiotepa ilu jintuża għal għexieren ta’ snin flimkien ma’ prodotti mediċinali oħrajn għall-kemoterapija qabel l-HPCT awtologu u alloġeneiku. Ir-riżultati ta’ studji kliniċi ppublikati li jappoġġjaw l-effikaċja ta’thiotepa huma mqassra:

HPCT awtologu

Mard ematoloġiku

Trapjant taċ-ċelloli: Kuri ta’ kondizzjonament li jinkludu thiotepa wrew li huma majeloablattivi.

Sopravvivenza Mingħajr Mard (Disease Free Survival - DFS): ġie rrappurtat għal madwar 43% wara ħames snin, li jikkonferma li l-kuri ta’ kondizzjonament li fihom thiotepa wara HPCT awtologu huma strateġiji terapewtiċi effettivi għall-kura ta’ pazjenti b’mard ematoloġiku.

Rikaduta: Fil-kuri kollha ta’ kondizzjonament li fihom thiotepa, ir-rati ta’ rikaduta wara aktar minn sena ġew irrappurtati li huma ta’ 60% jew inqas, li kien meqjus mit-tobba bħala l-limitu li jagħti prova tal-effikaċja. F’xi wħud mill-kuri ta’ kondizzjonament evalwati, ġew irrappurtati wkoll rati ta’ rikaduta aktar baxxi minn 60% wara 5 snin.

Sopravvivenza Globali (Oversall Survival - OS): L-OS kien ivarja minn 29% sa 87% b’segwitu li jvarja minn 22 sa 63 xahar.

Mortalità Relatata mal-Kors (Regimen Related Mortality - RRM) u Mortalità Relatata mat-Trapjant (Transplant Related Mortality – TRM) : ġew irrappurtati valuri ta’ RRM li jvarjaw minn 2.5% sa 29%.

Il-valuri TRM kienu jvarjaw minn 0% sa 21% wara sena, li jikkonferma s-sigurtà tal-kuri ta’ kondizzjonament li fihom thiotepa għal HPCT awtologu f’pazjenti adulti b’mard ematoloġiku.

Tumuri solidi

Trapjant taċ-ċelloli: Il-kuri ta’ kondizzjonament li jinkludu thiotepa intwerew li huma majeloablattivi. Sopravvivenza Mingħajr Mard (DFS): Il-persentaġġi rrappurtati b’perijodi ta’ segwitu ta’ aktar minn sena jikkonfermaw li l-kuri ta’ kondizzjonament li fihom thiotepa wara HPCT awtologu huma għażliet effettivi għall-kura ta’ pazjenti b’tumuri solidi.

Rikaduta: Fil-kuri kollha ta’ kondizzjonament li fihom thiotepa, ir-rati ta’ rikaduta wara aktar minn sena ġew irrappurtati li huma inqas minn 60%, li kien meqjus mit-tobba bħala l-limitu li jagħti prova tal-effikaċja. F’ċerti każi, ġew irrappurtati rati ta’ rikaduta ta’ 35% u ta’ 45% wara 5 snin u 6 snin rispettivament.

Sopravvivenza Globali: l-OS kien ivarja minn 30% sa 87% b’segwitu li jvarja minn 11.7 sa 87 xahar.

Mortalità Relatata mal-Kors (RRM) u Mortalità Relatata mat-Trapjant (TRM): ġew irrappurtati valuri ta’ RRM li jvarjaw minn 0% sa 2%. Il-valuri TRM kienu jvarjaw minn 0% sa 7.4% li jikkonferma s- sigurtà tal-kuri ta’ kondizzjonament li jinkludu thiotepa għal HPCT awtologu f’pazjenti adulti b’tumuri solidi.

HPCT alloġeneiku

Mard ematoloġiku

Trapjant taċ-ċelloli: It-trapjant inkiseb (92%-100%) fil-kuri kollha ta’ kondizzjonament u ġie kkunsidrat li seħħ fiż-żmien mistenni. Għaldaqstant jista’ jiġi konkluż li l-kuri ta’ kondizzjonament li jinkludu thiotepa huma majeloablattivi.

GvHD (graft versus host disease): il-kuri kollha ta’ kondizzjonament evalwati żguraw inċidenza baxxa ta’ GvHD akuta ta’ grad III-IV (minn 4% sa 24%).

Sopravvivenza Mingħajr Mard (DFS): Persentaġġi rrappurtati b’perijodi ta’ segwitu ta’ aktar minn sena u sa 5 snin jikkonfermaw li l-kuri ta’ kondizzjonament li jinkludu thiotepa wara HPCT alloġeneiku huma għażliet effettivi għall-kura ta’ pazjenti b’mard ematoloġiku.

Rikaduta: Fil-kuri kollha ta’ kondizzjonament li jinkludu thiotepa, ir-rati ta’ rikaduta wara aktar minn

sena ġew irrappurtati li huma inqas minn 40% (li kien meqjus mit-tobba bħala l-limitu li jagħti prova tal-effikaċja). F’ċerti każi, rati ta’ rikaduta ta’ inqas minn 40% ġew irrappurtati wkoll wara 5 snin u 10 snin.

Sopravvivenza Globali: l-OS kien ivarja minn 31% sa 81% b’segwitu li jvarja minn 7.3 sa 120 xahar.

Mortalità Relatata mal-Kors (RRM) u Mortalità Relatata mat-Trapjant (TRM): ġew irrappurtati valuri baxxi, li jikkonferma s-sigurtà tal-kuri ta’ kondizzjonament li jinkludu thiotepa għal HPCT alloġeneiku f’pazjenti adulti b’mard ematoloġiku.

Popolazzjoni pedjatrika

HPCT awtologu

Tumuri solidi

Trapjant taċ-ċelloli: Dan inkiseb bil-korsijiet kollha ta’ kondizzjonament irrappurtati li jinkludu thiotepa.

Sopravvivenza Mingħajr Mard (DFS): B’segwitu ta’ 36 sa 57 xahar, id-DFS kien ivarja minn 46% sa 70% fl-istudji rrappurtati. Meta wieħed iqis li l-pazjenti kollha kienu kkurati għal tumuri solidi ta’ riskju għoli, ir-riżultati ta’ DFS jikkonfermaw li l-kuri ta’ kondizzjonament li fihom thiotepa wara HPCT awtologu huma strateġiji terapewtiċi effettivi għall-kura ta’ pazjenti pedjatriċi b’tumuri solidi. Rikaduta: Fil-korsijiet ta’ kondizzjonament kollha rrappurtati li fihom thiotepa, ir-rati ta’ rikaduta minn 12 sa 57 xahar kienu jvarjaw minn 33% sa 57%. Meta wieħed iqis li l-pazjenti kollha jbatu minn tumuri solidi ta’ rikorrenza jew ta’ pronjosi batuta, dawn ir-rati jappoġġjaw l-effikaċja tal-korsijiet ta’ kondizzjonament ibbażati fuq thiotepa.

Sopravvivenza globali (OS): l-OS kien ivarja minn 17% sa 84% b’segwitu li jvarja minn 12.3 sa 99.6 xhur.

Mortalità Relatata mal-Kors (RRM) u Mortalità Relatata mat-Trapjant (TRM): ġew irrappurtati valuri ta’ RRM li jvarjaw minn 0% sa 26.7%. Il-valuri TRM kienu jvarjaw minn 0% sa 18% li jikkonferma s-sigurtà tal-kuri ta’ kondizzjonament li jinkludu thiotepa għal HPCT awtologu f’pazjenti pedjatriċi b’tumuri solidi.

HPCT alloġeneiku

Mard ematoloġiku

Trapjant taċ-ċelloli: Dan inkiseb bil-korsijiet ta’ kondizzjonament kollha evalwati li jinkludu thiotepa b’rata ta’ suċċess ta’ 96% - 100%. L-irkupru ematoloġiku huwa fiż-żmien mistenni.

Sopravvivenza Mingħajr Mard (DFS): Ġew irrappurtati persentaġġi ta’ 40% - 75% b’segwitu ta’ aktar minn sena. Ir-riżultati ta’ DFS jikkonfermaw li l-kuri ta’ kondizzjonament li fihom thiotepa wara HPCT alloġeneiku huma strateġiji terapewtiċi effettivi għall-kura ta’ pazjenti pedjatriċi b’mard ematoloġiku.

Rikaduta: Fil-korsijiet ta’ kondizzjonament kollha rrappurtati li fihom thiotepa, ir-rata ta’ rikaduta kienet bejn il-15% - 44%. Din id-dejta tappoġġja l-effikaċja ta’ korsijiet ta’ kondizzjonament ibbażati fuq thiotepa fil-mard ematoloġiku kollu.

Sopravvivenza globali (OS): l-OS kien ivarja minn 50% sa 100% b’segwitu li jvarja minn 9.4 sa 121 xahar.

Mortalità Relatata mal-Kors (RRM) u Mortalità Relatata mat-Trapjant (TRM): ġew irrappurtati valuri ta’ RRM li jvarjaw minn 0% sa 2.5%. Il-valuri TRM kienu jvarjaw minn 0% sa 30% li jikkonferma s- sigurtà tal-kura ta’ kondizzjonament li tinkludi thiotepa għal HPCT alloġeneiku f’pazjenti pedjatriċi b’mard ematoloġiku.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Thiotepa huwa assorbit b’mod mhux affidabbli mill-passaġġ gastrointestinali: in-nuqqas ta’ stabilità tal-aċidu ma jippermettix li thiotepa jingħata oralment.

Distribuzzjoni

Thiotepa huwa kompost lipofiliku ħafna. Wara l-amministrazzjoni ġol-vini, il-konċentrazzjonijiet fil- plażma tas-sustanza attiva joqogħdu f’mudell ta’ żewġ kompartimenti b’fażi ta’ distribuzzjoni rapida. Il-volum ta’ distribuzzjoni ta’ thiotepa huwa kbira u ġie rrappurtat li jvarja minn 40.8 l/m2 sa 75 l/m2, li jindika d-distribuzzjoni għall-ilma totali tal-ġisem. Il-volum apparenti ta’ distribuzzjoni ta’ thiotepa jidher indipendenti mid-doża amministrata. Il-frazzjoni li ma tintrabatx mal-proteini fil-plażma hija ta’ 70-90%; ġie rrappurtat irbit insinifikanti ta’ thiotepa mal-gamma globulin u rbit minimu mal- albumin (10-30%).

Wara l-għoti minn ġol-vini, l-espożizzjoni CSF għall-prodott mediċinali hija kważi ekwivalenti għal dik miksuba fil-plażma; il-proporzjon medju ta’ AUC fis-CSF għall-plażma għal thiotepa huwa 0.93. Is-CSF u l-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ TEPA, l-ewwel metabolit attiv irrappurtat ta’ thiotepa, jaqbżu l-konċentrazzjonijiet tal-kompost ġenitur.

Bijotrasformazzjoni

Thiotepa jgħaddi minn metaboliżmu epatiku rapidu u estensiv u jistgħu jinstabu metaboliti fl-awrina fi żmien siegħa wara l-infużjoni. Il-metaboliti huma sustanzi alkilanti attivi iżda r-rwol li jaqdu fl- attività ta’ thiotepa kontra t-tumuri għadu jrid jiġi ċċarat. Thiotepa jgħaddi minn desulfurazzjoni ossidattiva permezz tal-familji iżoenżimi taċ-ċitokroma P450 CYP2B u CYP3A għall-akbar u l-aktar metabolit attiv TEPA (triethylenephosphoramide). L-ammont totali mneħħi ta’ thiotepa u l-metaboliti identifikati tiegħu huwa responsabbli għal 54-100% tal-attività alkilanti totali, li jindika l-preżenza ta’ metaboliti alkilanti oħrajn. Waqt il-konverżjoni ta’ konjugati GSH f’konjugati N-acetylcysteine, jiffurmaw konjugati GSH, cysteinylglycine, u cysteine. Dawn il-metaboliti ma jinstabux fl-awrina, u, jekk jiffurmaw, probabbilment jitneħħew fil-bili jew bħala metaboliti intermedji kkonvertiti rapidament f’ thiotepa-mercapturate.

Eliminazzjoni

It-tneħħija totali ta’ thiotepa kienet tvarja minn 11.4 sa 23.2 l/h/m2. Il-half-life ta’ eliminazzjoni kienet tvarja minn 1.5 sa 4.1 sigħat. Il-metaboliti identifikati TEPA, monochlorotepa u thiotepa-mercapturate kollha jitneħħew fl-awrina. It-tneħħija fl-awrina ta’ thiotepa u ta’ TEPA tkun kważi kompluta wara 6 u 8 sigħat rispettivament. L-irkupru medju fl-awrina ta’ thiotepa u l-metaboliti tiegħu huwa ta’ 0.5% għall-prodott mediċinali mhux mibdul u monochlorotepa, u 11% għal TEPA u thiotepa-mercapturate.

Linearità/nuqqas ta’ linearità

M’hemmx evidenza ċara ta’ saturazzjoni ta’ mekkaniżmi ta’ tneħħija metabolika f’dożi għolja ta’ thiotepa.

Popolazzjonijiet speċjali

Popolazzjoni pedjatrika

Il-farmakokinetiċi ta’ thiotepa f’dożi għoljin fi tfal bejn is-sentejn u 12-il sena ma jidhrux li jvarjaw minn dawk irrappurtati fi tfal li jirċievu 75 mg/m2 jew fl-adulti li jirċievu dożi simili.

Indeboliment renali

L-effetti tan-nuqqas ta’ funzjoni renali fuq l-eliminazzjoni ta’ thiotepa ma ġewx evalwati.

Indeboliment eptiku

L-effetti tan-nuqqas ta’ funzjoni epatika fuq il-metaboliżmu u l-eliminazzjoni ta’ thiotepa ma ġewx evalwati.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Ma sar l-ebda studju konvenzjonali dwar l-effett tossiku akut u minn dożi ripetuti.

Thiotepa intwera li għandu effett tossiku fuq il-ġeni in vitro u in vivo, u li jżid ir-riskju tal-kanċer fil- ġrieden u l-firien.

Thiotepa intwera li jfixkel il-fertilità u jinterferixxi mal-produzzjoni tal-isperma fil-ġrieden maskili, u li jfixkel il-funzjoni tal-ovarji fil-ġrieden femminili. Kien teratoġeniku fil-ġrieden u fil-firien, u letali għall-fetu fil-fniek. Dawn l-effetti dehru f’dożi aktar baxxi minn dawk użati fuq il-bnedmin.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

TEPADINA ma fihx sustanzi mhux attivi.

6.2 Inkompatibilitajiet

TEPADINA mhuwiex stabbli meta jitħallat mal-aċidu.

Dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn ħlief dawk imsemmija f’sezzjoni 6.6.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Kunjett magħluq

18-il xahar.

Wara r-rikostituzzjoni

Intweriet stabilità kimika u fiżika waqt l-użu wara r-rikostituzzjoni għal 8 sigħat meta jinżamm maħżun f’temperatura ta’ 2°C-8 °C.

Wara d-dilwizzjoni

Intweriet stabilità kimika u fiżika waqt l-użu wara r-rikostituzzjoni għal 24 siegħa meta jinżamm maħżun f’temperatura ta’ 2°C-8°C u għal 4 sigħat meta miżmum f’temperatura ta’ 25 ºC.

Minn perspettiva mikrobijoloġika, il-prodott għandu jintuża minnufih wara d-dilwizzjoni. Jekk ma jintużax minnufih, iż-żmien u l-kondizzjonijiet ta’ ħażna waqt l-użu qabel l-użu huma responsabbiltà tal-utent u normalment ma jkunux itwal mill-kondizzjonijiet imsemmija hawn fuq meta d-dilwizzjoni tkun saret f’kondizzjonijiet asettiċi kkontrollati u vvalidati.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Kunjett magħluq

Aħżen u ġorr fi friġġ (2C – 8 C).

Tagħmlux fil-friża.

Wara r-rikostituzzjoni u d-dilwizzjoni

Għall-kundizzjonijiet ta’ ħażna tal-prodott mediċinali rikostitwit u dilwit, ara sezzjoni 6.3.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Kunjett tal-ħġieġ ċar tat-Tip I b’tapp tal-bromobutyl, li fih 100 mg thiotepa.

Daqs tal-pakkett ta’ kunjett wieħed.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Tħejjija ta’ TEPADINA

Għandhom jiġu kkunsidrati l-proċeduri għall-immaniġġar u r-rimi xieraq ta’ prodotti mediċinali ta’ kontra l-kanċer. Il-proċeduri kollha ta’ trasferiment jeħtieġu konformità stretta mat-tekniki asettiċi, preferibbilment bl-użu ta’ għata tas-sigurtà tal-fluss laminari vertikali.

Bħal fil-każ ta’ komposti ċitotossiċi oħrajn, jeħtieġ attenzjoni kbira waqt l-immaniġġar u t-tħejjija ta’ soluzzjonijiet ta’ TEPADINA biex jiġi evitat il-kuntatt aċċidentali mal-ġilda jew mal-membrani mukużi. Jistgħu jseħħu reazzjonijiet topiċi assoċjati mal-espożizzjoni aċċidentali għal thiotepa. Fil-fatt, huwa rrakkomandat l-użu ta’ ingwanti fit-tħejjija tas-soluzzjoni għall-infużjoni. Jekk is-soluzzjoni ta’ thiotepa aċċidentalment tmiss mal-ġilda, il-ġilda għandha minnufih tinħasel sew bis-sapun u l-ilma. Jekk thiotepa jmiss aċċidentalment ma’ membrani mukużi, dawn għandhom jitlaħalħu sew bl-ilma.

Rikostituzzjoni

TEPADINA għandu jiġi rikostitwit ma’ 10 ml ta’ ilma sterili għall-injezzjoni.

Permezz ta’ siringa mgħammra b’labra, iġbed b’mod asettiku 10 ml ta’ ilma sterili għall-injezzjoni. Injetta l-kontenut tas-siringa fil-kunjett minn ġot-tapp tal-lastiku.

Neħħi s-siringa u l-labra u ħallat bl-idejn billi tqallbu għal diversi drabi.

Għandhom jintużaw biss soluzzjonijiet mingħajr kulur, mingħajr ebda partiċelli. Soluzzjonijiet rikostitwiti kultant jistgħu juru opalexxenza, dawn is-soluzzjonijiet xorta waħda jistgħu jingħataw.

Dilwizzjoni ulterjuri fil-borża tal-infużjoni

Is-soluzzjoni rikostitwita hija ipotonika u għandha tiġi dilwita aktar qabel ma tingħata ma’ 500 ml ta’

9 mg/ml (0.9%) soluzzjoni għall-injezzjoni ta’ sodium chloride (1000 ml kemm-il darba d-doża hi ogħla minn 500 mg) jew b’volum xieraq ta’ 9 mg/ml (0.9%) soluzzjoni ta’ sodium chloride għall- injezzjoni sabiex tinkiseb konċentrazzjoni finali ta’ TEPADINA ta’ bejn 0.5 u 1 mg/ml.

Kif għandu jingħata

Is-soluzzjoni għal infużjoni TEPADINA għandha tiġi spezzjonata viżwalment għall-materjal partikulat qabel ma tingħata. Is-soluzzjonijiet li jkun fihom preċipitat għandhom jitwarrbu. Qabel u wara kull infużjoni, il-pajp tal-kateter li jkun imqabbad mal-pazjent għandu jitlaħlaħ b’madwar 5 ml soluzzjoni għall-injezzjoni ta’ 9 mg/ml (0.9%) klorur tas-sodju. Is-soluzzjoni għall-infużjoni għandha tingħata lill-pazjenti permezz ta’ apparat tal-infużjoni mgħammar b’filtru fil-pajp ta’ 0.2 µm. Il-filtraġġ ma jbiddilx il-qawwa tas-soluzzjoni.

Rimi

TEPADINA jintuża darba biss.

Kull fdal tal-prodott li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

ADIENNE S.r.l. S.U.

Via Galileo Galilei, 19

20867 Caponago (MB) L-Italja Tel. +39-02 40700445 adienne@adienne.com

8. NUMRU TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/10/622/002

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 15 ta’ Marzu, 2010

Data tal-aħħar tiġdid: 15 ta’ Marzu, 2015

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati