Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Teysuno (tegafur / gimeracil / oteracil) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L01BC53

Updated on site: 10-Oct-2017

Isem tal-MediċinaTeysuno
Kodiċi ATCL01BC53
Sustanzategafur / gimeracil / oteracil
ManifatturNordic Group BV

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Teysuno 15 mg/4.35 mg/11.8 mg kapsuli ibsin

2.KOMPOŻIZZJONI KWALITTATIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola iebsa fiha 15 mg tegafur, 4.35 mg gimeracil u 11.8 mg oteracil (bħala monopotassium).

Eċċipjent b’effett magħruf

Kull kapsula iebsa fiha 70.2 mg lactose monohydrate.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara s-sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Kapsula iebsa (kapsula).

Il-kapsula għandha korp opak bajdani u kappa opaka kannella li fuqha hemm stampat “TC448” bil-griż.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Teysuno huwa indikat għal adulti fil-kura ta’ kanċer tal-istonku avvanżat meta jingħata flimkien ma’ cisplatin (ara sezzjoni 5.1).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Teysuno għandu jingħata biss minn tabib ikkwalifikat u b’esperjenza fit-trattament ta’ pazjenti bil-kanċer bi prodotti mediċinali antineoplastiċi.

Pożoloġija

Id-doża standard rakkomandata ta’ Teysuno meta tingħata flimkien ma’ cisplatin hi ta’ 25 mg/m2 (imfissra bħala l-kontenut ta’ tegafur) darbtejn kuljum, filgħodu u filgħaxija għal 21 jum konsekuttiv segwita b’7 ijiem mistrieħ (ċiklu wieħed ta’ kura). Dan iċ-ċiklu ta’ kura jiġi ripetut kull 4 ġimgħat.

Id-dożi standard u mnaqqsa ta’ Teysuno u cisplatin u kalkulazzjonijiet skont l-erja tas-superfiċje tal-ġisem (BSA) għal dożi ta’ Teysuno li jingħataw f’kombinazzjoni ma’ cisplatin huma pprovduti f’Tabella 1 u Tabella 2, rispettivament. Il-BSA tal-pazjent irid jiġi kkalkulat mill-ġdid u d-doża ta’ Teysuno trid tiġi aġġustata għal dan jekk il-piż tal-pazjent jogħla jew jonqas b’ ≥10% minn dak li ntuża fil-kalkolazzjoni ta’ BSA ta’ qabel u b’mod ċar il-bidla mhix marbuta ma’ żamma ta’ fluwidi.

Id-doża rakkomandata ta’ ċisplatin ma’ dan il-programm ta’ kura hi ta’ 75 mg/m2 b’infużjoni ġol-vina li għandha tingħata darba kull 4 ġimgħat. Cisplatin għandu jitwaqqaf wara 6 ċikli mingħajr ma jitwaqqaf Teysuno. Jekk cisplatin jitwaqqaf qabel 6 ċikli, il-kura b’Teysuno waħdu tista’ titkompla meta l-kriterji sabiex jerġa’ jibda jiġu sodisfatti.

Pazjenti li jingħataw il-kura b’Teysuno flimkien ma’ cisplatin għandhom jiġu sorveljati mill-qrib u testijiet tal-laboratorju li jinkludu ematoloġija, funzjoni tal-fwied, funzjoni tal-kliewi u elettroliti fis-serum, għandhom isiru ta’ spiss. Il-kura għandha titwaqqaf jekk jiġi osservat li l-marda qed tinfirex jew ikun hemm tossiċità intollerabbli.

Irreferi għas-sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott (SmPC) ta’ cisplatin għal iperidrazzjoni qabel il-kura.

Il-pazjenti għandhom jiġu pprovduti b’riċetti tat-tabib tal-outpatients għal prodotti mediċinali antiemetiċi u kontra d-dijarea.

Dożi ta’ Teysuno

Tabella 1: Doża standard u tnaqqis fid-doża permessi għal Teysuno u/jew għal cisplatin

 

Prodott

Doża standard

 

Tnaqqis fid-doża 1

 

Tnaqqis fid-doża 2

 

mediċinali

(mg/m2)

 

(mg/m2)

 

(mg/m2)

 

Teysuno

25a

20a

15a

 

u/jew

 

 

 

 

 

 

Cisplatin

 

a Mfisser bħala kontenut ta’ tegafur.

 

 

 

 

Kalkulazzjonijiet tad-doża ta’ Teysuno

 

 

 

 

Tabella 2: Kalkulazzjonijiet

għal doża standard u mnaqqsa skont l-erja tas-superfiċje tal-ġisem (m2)

 

 

 

 

 

 

Doża ta' Teysuno

 

Kull doża f'mg

Doża totali ta'

Għadd ta' kapsuli f'kull doża

 

 

(kull doża)a

kuljum f'mga

(2 dożi/jum)

Doża standard dose a:

 

 

 

kapsula ta'

kapsula ta'

25 mg/m2

 

 

 

15 mga

20 mga

 

 

 

 

(kannella/bajd

(bajda)

 

 

 

 

a)

 

BSA 2.30 m2

 

BSA = 2.10 - 2.29 m-2

 

BSA = 1.90 - 2.09 m-2

 

BSA = 1.70 - 1.89 m-2

 

BSA = 1.50 - 1.69 m-2

 

BSA = 1.30 - 1.49 m-2

 

BSA ≤ 1.29 m2

 

L-ewwel tnaqqis fid-dożaa: għal 20 mg/m2

 

 

 

BSA ≥ 2.13 m2

 

BSA = 1.88 - 2.12 m-2

 

BSA = 1.63 - 1.87 m-2

 

BSA = 1.30 - 1.62 m-2

 

BSA ≤ 1.29 m2

 

It-tieni tnaqqis fid-dożaa: għal 20 mg/m2

 

 

 

BSA ≥ 2.17 m2

 

BSA = 1.67 - 2.16 m-2

 

BSA = 1.30 - 1.66 m-2

 

BSA ≤ 1.29 m2

 

Ikkalkula BSA għal 2 postijiet deċimali. a Imfissra bħala kontenut ta' tegafur.

Aġġustament waqt il-kura

Ġenerali

It-tossiċita minħabba it-teħid ta' Teysuno għandha tiġi ġestita b'kura sintomatika u/jew waqfien tal- kura jew tnaqqis tad-doża. Il-pazjenti li jieħdu Teysuno għandhom jiġu informati dwar ir-riskji u jingħataw struzzjonijiet sabiex jikkuntattjaw lit-tabib tagħhom minnufih jekk ikun hemm tossiċità moderata jew severa.

Dożi li ma jittieħdux minħabba t-tossiċità m'għandhomx jiġu sostitwiti; u, jekk pazjent jirremetti wara li jkun ħa doża, din id-doża m'għandhiex tiġi sostitwita.

Ġaladarba d-doża ta' Teysuno tkun tnaqqset, m'għandhiex terġa’ tiżdid.

Kriterji għal tibdil fid-doża ta' Teysuno

Il-modifikazzjonijiet fid-doża minħabba tossiċtà trid isir skont Tabelli 1, 3, 4, u 5. Massimu ta' tnaqqis tad-doża darbtejn konsekuttivi għal kull prodott mediċinali, kif deskritt f'Tabella 1, jista' jiġi applikat f'każ ta' tossiċità. Kull tnaqqis tad-doża jirriżulta f'madwar tnaqqis ta' 20-25% fid-doża. Ara Tabella 2 għad-dettalji tal-għadd ta' kapsuli ta' Teysuno li għandhom jingħataw f'kull livell ta' dożaġġ. Għal kriterji minimi sabiex terġa' tibda tingħata l-kura ta' Teysuno, ara Tabella 6.

Modifikazzjonijiet fid-doża ta' Teysuno minħabba tossiċità, meta użat flimkien ma' cisplatin jistgħu jsiru f'żewġ modi.

Matul ċiklu ta' 4 ġimgħat ta' kura

Teysuno għandu jingħata fil-Jum 1 sa 21 ta' kull ċiklu, i.e., il-kura m'għandhiex tingħata fil-

Jum 22 sa 28 taċ-ċiklu. Il-ġranet ta' kura fil-jiem taċ-ċiklu fejn il-prodott mediċinali ma ngħatax minħabba tossiċita m'għandhomx jiġu sostitwiti.

Matul iċ-ċiklu ta' kura, l-aġġustament fid-doża għandu jsir għal kull prodott mediċinali individwali li hu kkonsidrat li hu marbut b'mod każwali mat-tossiċità, jekk xi distinzjoni bħal din tista' ssir. Jekk iż-żewġ prodotti mediċinali huma meqjusa li qed jikkontribwixxu għat-tossiċità, jew mhux possibbli li tiddistingwihom, allura it-tnaqqis fid-doża għandu jsir għat-tnejn li huma skont l-iskeda ta' rakkomandazzjonijiet fit-tnaqqis tad-doża.

Fil-bidu ta' ċikli sussegwenti ta' kura.

Jekk dewmien fil-kura hu indikat jew għal Teysuno jew cisplatin, allura l-għoti taż-żewġ prodotti mediċinali għandu jingħata aktar tard sakemm ir-rekwiżiti biex jerġa' jibda jittieħed mit-tnejn li huma jintlaħqu għajr meta wieħed mill-prodotti mediċinali ikun twaqqaf b'mod permanenti.

Modifikazzjonijiet fid-doża għal Teysuno minħabba reazzjonijiet avversi b'mod ġenerali ħlief tossiċitajiet ematoloġiċi u tal-kliewi

Tabella 3: Skeda ta' tnaqqis fid-doża ta' Teysuno għal tossiċitajiet marbuta mal-kura b'mod ġenerali, ħlief għal tossiċitajiet ematoloġiċi u tal-kliewi

Gradi ta'

 

Id-doża ta' Teysuno tinbidel f’ċiklu ta'

 

Aġġustament fid-doża ta'

tossiċitàa

 

kura ta' 21 jum

 

Teysuno għad-doża /ċiklu li

 

 

 

 

jmiss

Grad 1

 

 

 

 

Kull każ

 

Żomm l-istess kura fl-istess livell ta' doża

 

Xejn

Grad 2b,c

 

 

 

 

Kull każ

 

Issospendi l-kura sal-Grad 0 jew 1

 

Xejn

Grad 3 jew ogħlac

 

 

L-ewwel każ

 

Issospendi l-kura sal-Grad 0 jew 1

 

Naqqas b'livell ta' doża

 

 

 

 

1 mil-livell preċedenti

It-tieni każ

 

Issospendi l-kura sal-Grad 0 jew 1

 

Naqqas b'livell ta' doża 1

 

 

 

 

mil-livell preċedenti

It-tielet każ

 

Waqqaf il-kura

 

Waqqaf il-kura

a Skont il-Common

Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)

tal-Programm tal-Evalwazzjoni tat-

Terapija tal-kanċer, l-Istitut Nazzjonali tal-Kanċer tal-Istati Uniti, verżjoni 3.0.

b Għal dardir u/jew remettar fi Grad 2, it-terapija antiemetika għandha tiġi ottimizzata qabel ma jitwaqqaf

Teysuno.

c Fid-diskrezzjon tat-tabib li jkun qed jikkura, il-pazjenti għandhom mnejn jibqgħu bil-kura mingħajr tnaqqis jew waqfien minħabba reazzjonijiet avversi (irrespettavament mill-grad) ikkonsidrati mhux probabbli li jsiru serji jew ta' periklu għal ħajja (eż., alopeċja, bidliet fil-funzjoni sesswali, u ġilda xotta).

Modifikazzjonijiet fid-doża għal tossiċitajiet fil-kliewi

It-tneħħija ta' kreatinina (CrCl) għandha tiġi stabbilita għal kull ċiklu qabel il-bidu ta' kura f'Jum 1.

Tabella 4: Il-modifikazzjoni ta' doża ta’ Teysuno u cisplatin skont il-valuri ta' tneħħija ta' kreatinina fil-bidu ta' ċiklu ta' kura.

It-tneħħija ta'

Il-modifikazzjoni tad-doża ta'

Il-modifikazzjoni tad-doża ta'

kreatinina

Teysuno fil-bidu ta' ċiklu ta' kura

cisplastin fil-bidu ta' ċiklu ta' kura

≥50 ml/min

Ebda modifikazzjoni fid-doża

Ebda modifikazzjoni fid-doża

30 sa 49 ml/min

Ibda l-kura b'livell wieħed ta' doża

Ibda l-kura b'cisplatin bi tnaqqis

 

mnaqqsa

fid-doża ta' 50% minn taċ-ċiklu

 

 

preċedenti

<30 ml/mina

Issospendi l-kura sakemm jerġa'

Issospendi l-kura b'cisplatin sakemm

 

jintlaħaq il-parametru li jkun jista'

jerġa' jintlaħaq il-parametru li jkun

 

jerġa' jibda jingħata mill-ġdid

jista' jerġa' jibda jingħata mill-ġdid

 

(≥30 ml/min) u mbagħad ibda l-kura

(≥30 ml/min) u mbagħad ibda l-kura

 

b'livell wieħed ta' doża mnaqqsa

b'livell ta' doża mnaqqsa b'50%

 

 

miċ-ċiklu preċedenti

a It-trattament għal pazjenti b’CrCl <30 ml/min mhux rakkomandat għajr meta l-benefiċċji ta’ trattament b’Teysuno jisbqu b’mod ċar ir-riskji. Irreferi għal,” Modifikazzjonijiet fid-doża għal popolazzjonijiet speċjali /Indeboliment tal-kliewi”.

Modifikazzjonijiet mnaqqsa għal tossiċitajiet ematoloġiċi

Tabella 5: Tossiċitajiet ematoloġiċi li għalihom l-kura b'Teysuno għandha tiġi sospiża

 

Unitajiet

Newtrofili

Plejtlits

Emaglobina

Modifikazzjoni fid-doża ta'

 

 

 

 

 

Teysuno

 

 

 

 

 

Issospendi l-kura sakemm

 

IU

<0.5 x 109/l

<25 x 109/l

4.0 mmol/l

jintlaħaq il-parametru li jkun

 

 

 

 

 

jista' jerġa' jibda jingħata

 

 

 

 

 

(ara Tabella 6) u mbagħad

 

 

 

 

 

kompli agħti d-doża b'livell

 

 

 

 

 

wieħed ta' doża mnaqqsa

Parametri sabiex terġa' tibda tingħata l-kura b'Teysuno

 

Tabella 6: Il-kriterji minimi meħtieġa sabiex il-kura b'Teysuno tkun tista' terġa' tibda tingħata wara li tkun ġiet sospiża minħabba t-tossiċità

Mhux ematoloġiċi

 

Ematoloġiċi

Linja bażi jew Grad 1

 

Għadd ta' plejtlits ≥100 x 109/l

Tneħħija ta' kreatinina kkalkulata

 

Neutrofili ≥1.5 x 109/l

≥30 ml/mina

 

Emoglobina ≥6.2 mmol/l

 

 

CrCl għandu jiġi kkalkulat fil-bidu

ta' kull ċiklu qabel tibda l-kura b'Teysuno f'Jum 1.

aIt-trattament għal pazjenti b’CrCl <30 ml/min mhux rakkomandat għajr meta l-benefiċċji ta’ trattament b’Teysuno jisbqu b’mod ċar ir-riskji. Irreferi għal, “Modifikazzjonijiet fid-doża għal popolazzjonijiet speċjali/Indeboliment tal-kliewi”.

Modifikazzjonijiet fid-doża għal popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment tal-kliewi

Indeboliment tal-kliewi ħafif (CrCl 51 sa 80 ml/min)

Ebda bidla fid-doża standard mhu rakkomandat f'pazjenti li għandhom indeboliment tal-kliewi ħafif (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment tal-kliewi moderat (CrCl 30 sa 50 ml/min)

Id-doża standard rakkomandata f'pazjenti li għandhom indeboliment tal-kliewi moderat hi ta' 20 mg/m2 darbtejn kuljum (mfissra skont il-kontenut ta' tegafur) (ara sezzjonijiet 4.8 u 5.2).

Indeboliment tal-kliewi sever (CrCl taħt 30 ml/min)

Għalkemm hu mistenni li jkun hemm espożizzjoni kważi simili kuljum għal 5-FU f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi sever b’doża ta’ 20 mg/m2 darba kuljum meta mqabbla ma’ 30 mg/m2 darbtejn kuljum f’pazjenti b’funzjoni tal-kliewi normali (ara sezzjoni 5.2), l-għoti ta’ Teysuno mhux rakkomandat minħabba l-inċidenza possibilment ogħla ta’ każijiet avversi marbuta ma’ disturbi fid-demm u s-sistema limfatika għajr meta l-benefiċċji jisbqu b’mod ċar ir-riskji (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8).

L-ebda tagħrif mhu disponibbli dwar l-għoti ta’ Teysuno f’pazjenti fl-aħħar fażi ta’ mard tal-kliewi li jkunu jeħtieġu dijalisi (ara sezzjoni 4.3).

Anzjani

Ebda bidla fid-doża standard mhu rakkomandat f'pazjenti li għandhom > 70 sena (ara sezzjoni 4.8).

Indeboliment fil-fwied

Ebda bidla fid-doża standard mhu rakkomandat għal pazjenti li għandhom indeboliment fil-fwied (ara sezzjoni 5.2).

Etniċità

Ebda bidla fid-doża standard mhu rakkomandat f'pazjenti li għandhom etniċità Ażjatika (ara sezzjoni

5.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurta u l-effikaċja ta' Teysuno fi tfal u adoloxxenti li għadhom m'għalqux it-18-il sena għadhom ma ġewx stabbiliti. L-ebda tagħrif mhu disponibbli. Għalhekk, Teysuno m'għandux jingħata lit-tfal jew adoloxxenti li m'għalqux it-18-il sena.

Metodu ta' kif għandu jingħata

Il-kapsuli għandhom jittieħdu mill-ħalq minn tal-anqas siegħa qabel jew siegħa wara l-ikla (ara sezzjoni 5.2).

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanzi attivi (tegafur, gimeracil, u oteracil) jew għal kwalunkwe wieħed mill-eċċipjent elenkati fis-sezzjoni 6.1.

Storja ta' reazzjonijiet severi u mhux mistennija għal terapija bi fluoropyrimidine.

Nuqqas ta’ dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) magħruf.

Tqala u treddigħ

Trażżin sever tal-mudullun (lewkopenija severa, newtropenija, jew tromboċitopenija; ara sezzjoni 4.4, Tabella 5).

Mard tal-kliewi tal-aħħar stadju f’pazjenti li jkunu jeħtieġu dijalisi.

Teħid konġunt ta' fluoropyrimidines oħra ma’ Teysuno.

Kura fi żmien 4 ġimgħat b'impedituri ta' DPD, li jinkludu sorivudine jew l-analogi kimikament relatati bħal brivudine.

Kontraindikazzjonijiet għal cisplatin; irreferi għal SmPC ta' cisplatin.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet dwar l-użu

Tossiċitajiet li jilimitaw id-doża jinkludu dijarea u diżidrazzjoni. Il-maġġoranza tar-reazzjonijiet avversi huma riversibbli u jistgħu jiġu ġestiti b'terapija sintomatika, waqfien tad-doża u tnaqqis fid- doża.

Trażżin tal-mudullun

Kura marbuta mat-trażżin tal-mudullu, li tinkludi newtropenija, lewkopenija, tromboċitopenija, anemija u panċitopenija, ġiet rapportata fost pazjenti kkurati b'Teysuno flimkien ma' cisplatin. Pazjenti li għandhom għadd baxx ta' ċelluli tad-demm bojod għandhom jiġu monitorati b'attenzjoni

għal infezzjonijiet u r-riskju ta' komplikazzjonijiet ta' newtropenija, u kkurati kif indikat b'mod mediku

(eż., b'antibijotiċi, fattur li jistimula r-razza ta' granuloċiti [G-CSF]). Pazjenti b'għadd żgħir ta' plejtlits jinsabu f'riskju ogħla ta' emorraġiji u għandhom jiġu sorveljati bir-reqqa. Id-doża għandha tiġi modifikata kif inhu rakkomandat f'sezzjoni 4.2.

Dijarea

Pazjenti b'dijarea għandhom jiġu sorveljati bir-reqqa u għandhom jingħataw fluwidu u sostituti elettrolitiċi jekk isiru diżidrati. Kura profilattika għal dijarea għandha tingħata kif indikat. Terapija standard kontra d-dijarea (eż., loperamide) u fluwidi/elettroliti ġol-vina għandhom jinbdew meta tiżviluppa d-dijarea. Is-sospensjoni/l-aġġustament tad-doża għandu jsir jekk ikun hemm każ ta' dijarea ta' Grad 2 jew ogħla jekk is-sintomi jippersistu minkejja li tingħata kura xierqa.

Diżidrazzjoni

Id-diżidrazzjoni u disturbi oħra marbuta ma' elettroliti għandhom jiġu evitati jew ikkorreġuti mal- ewwel. Pazjenti b'anoreksja, astenja, dardir, remettar, dijarea, stomatite, u sadd gastrointestinali għandhom jiġu sorveljati mill-qrib għal sinjali ta' diżidrazzjoni. Id-diżidrazzjoni għandu jiġi ġestit b'mod aggressiv b'idrazzjoni mill-ġdid u miżuri xierqa oħra. Jekk diżidrazzjoni ta' Grad 2 (jew ogħla) isseħħ, il-kura għandha tiġi sospiża minnufih u d-diżidrazzjoni kkoreġuta. Il-kura m'għandhiex titkompla sakemm id-diżidrazzjoni u l-kawżi fl-isfond huma kkoreġuti jew adegwatament ikkontrollati. Il-modifikazzjonijiet fid-doża għandhom jiġu applikati għar-reazzjoni avversa li qed tippreċipita kif meħtieġ (ara sezzjoni 4.2).

Tossiċità tal-kliewi

Il-kura b'Teysuno f'kombinazzjoni ma' cisplatin tista' tiġi assoċjata ma tnaqqis temporanju fir-rata tal-filtrazzjoni glomerulari kkaġunata prinċipalment b'fatturi tal-kliewi ta' qabel (eż. diżidrazzjoni, żbilanċ elettrolitiku, eċċ). Reazzjonijiet avversi ta' Grad 3 jew ogħla bħal żieda tal-kreatinina fid-demm, tnaqqis fit-tneħħija ta' kreatinina, nefropatija tossika, u falliment renali akut lkoll ġew rapportati f'pazjenti li qed jieħdu Teysuno flimkien ma' cisplatin (ara sezzjoni 4.8). Sabiex jiġu mkejla bidliet bikrija fil-funzjoni tal-kliewi waqt il-kura, parametri tal-kliewi, għandhom jiġu sorveljati mill-qrib (eż., kreatinina fis-serum, CrCl). Jekk jiġi osservat li kien hemm deterjorament fir- rata ta' filtrazzjoni glomerulari, id-doża ta' Teysuno u/jew cisplatin għandha tiġi aġġustata skont Tabella 4, u għandhom jittieħdu miżuri xierqa ta' appoġġ (ara sezzjoni 4.2).

Id-diżidrazzjoni u d-dijarea jistgħu jgħollu r-riskju ta' tossiċità tal-kliewi għal cisplatin. Iperidrazzjoni (dijuresi sforzata) għandha tingħata skont l-SmPC ta' cisplatin sabiex jitnaqqas ir-riskju ta' tossiċità tal-kliewi marbuta ma' terapija b'cisplatin.

Gimeracil iżid l-espożizzjoni ta' 5-fluorouracil (5-FU) billi jimpedixxi DPD, l-enzima prinċipali li timmetabolizza 5-FU. Gimeracil tiġi prinċipalment mneħħija mill-kliewi (ara sezzjoni 5.2); għalhekk, f'pazjenti b'insuffiċenza tal-kliewi, it-tneħħija, mill-kliewi ta' gimeracil titnaqqas u l-espożizzjoni ta'

5-FU b'hekk tiżdid. It-tossiċitajiet marbuta mal-kura huma mistennija li jiżdiedu kif tiżdied l- espożizzjoni għal 5-FU (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment tal-kliewi sever.

It-trattament b’Teysuno mhux rakkomandat f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi sever minħabba l-possibilità ta’ inċidenza akbar ta’ każijiet avversi marbuta mad-demm u s-sistema limfatika u l-possibilità ta’ espożizzjoni ogħla, mhux mistennija ta’ 5-FU bħala riżulat ta’ varjazzjonijiet fil- funzjoni tal-kliewi f’dawn il-pazjenti, għajr meta l-benefiċċji jisbqu b’mod ċar ir-riskji (ara sezzjonijiet 4.2, 4.8 u 5.2).

Tossiċita okulari

Id-disturbi okulari l-aktar komuni marbuta mal-kura fost pazjenti fi studji li saru fl-Ewropa/l-Istati Uniti (UE/USA) kkurati b'Teysuno flimkien ma' cisplatin kienu disturbi marbuta mad-dmugħ (8.8%), li jinkludu lakrimazzjoni, għajnejn xotti, u dakrijostenosi miksuba (ara sezzjoni 4.8).

Il-maġġoranza tar-reazzjonijiet okulari jirriżolvu rwieħhom jew jitjiebu mallli jieqaf jingħata l-prodott mediċinali u bi trattament xieraq (instillazzjoni ta' dmugħ artifiċjali, taqtir antibijotiku tal-għajnejn, impjantazzjoni ta' tubi tal-ħġieġ jew tas-silikon f'punktas lakrimali jew kanalikuli, u/jew l-użu ta' nuċċali milli ta' lentijiet tal-kuntatt). Għandhom isiru sforzi sabiex tiġi żgurata li reazzjonijiet okulari jiġu maqbuda kmieni kemm jista' jkun, inkluż b'konsulta oftalmoloġika bikrija f'każ ta' sintomi persistenti jew li jnaqqsu l-vista bħal lakrimazzjoni jew sintomi korneali.

Irreferi għall-SmPCta' cisplatin għal disturbi marbuta mal-għajnejn osservati b'terapija ta' cisplatin.

Antikoagulant derivat mill-kumarin

Pazjenti li qed jirċievu terapija antikoagulanti orali derivata minn kumarin għandhom ikollhom r- rispons antikoagulanti tagħhom (Proporzjon Internazzjonali Normalizzat għal ħin ta' prothrombin [INR] jew ħin ta' prothrombin [PT]) immonitorat mill-qrib u d-doża antikoagulanti hekk aġġustata (ara sezzjoni 4.5). L-użu ta' antikoagulanti derivat minn kumarin fi provi kliniċi ġie assoċjat ma' INR elevat u emorraġija gastrointestinali, tendenza ta' emorraġiji, ematurja, u anemija f'pazjenti li jirċievu t-terapija b'Teysuno.

Induċaturi ta' DPD

Jekk induċatur ta' DPD kellu jingħata fl-istess waqt li jingħata Teysuno, l-espożizzjoni għal 5-FU għandu mnejn ma tilħaqx il-livell effikaċi. Madanakollu, peress li l-ebda induċatur ta' DPD mhu magħruf attwalment, l-interazzjoni bejn induċatur ta’ DPD u Teysuno ma tistax tiġi evalwata.

Instabilità mikrosatellitari (microsatellite instability - MSI)

Teysuno ma ġiex studjat f'pazjenti b'kanċer tal-istonku b' MSI. L-assoċjazzjoni bejn is-sensittivita ta' 5-FU u MSI f'pazjenti b'kanċer fl-istonku mhix ċara u l-assoċjazzjoni bejn Teysuno u MSI fil-kanċer tal-istonku mhix magħrufa.

Intolleranza/assorbiment mhux tajjeb ta' glucose/galactose

Dan il-prodott mediċinali fih lactose. Pazjenti bi problemi ereditarji rari ta' intolleranza għal galactose, id-defiċjenza għal Lapp lactase jew assorbiment mhux tajjeb għal glucose/galactose m'għandhomx jieħdu dan il-prodott mediċinali.

Fluoropyrimidines orali oħrajn

Ma sarux provi kliniċi li jqabblu Teysuno ma’ komposti orali oħrajn ta’ 5-FU. Għalhekk, Teysuno m’għandux jintuża bħala sostitut għal prodotti orali oħra ta’ 5-FU.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma sarux studji ta’ interazzjoni f'pazjenti adulti jew pedjatriċi.

Fluoropyrimidines oħra

L-għoti fl-istess waqt ta' fluoropyrimidines oħra bħal capecitabine, 5-FU, tegafur, jew flucytosine jista' jwassal għal tossiċitajiet addittivi, u huma kontraindikati. Perjodu minimu ta' washout ta' 7 jiem huwa rakkomandat bejn l-għoti ta' Teysuno u fluoropyrimidines oħrajn. Il-perjodu ta' washout deskritt fl-SmPCta' prodotti mediċinali ta' fluoropyrimidine oħrajn għandu jiġi segwit jekk Teysuno għandu jingħata wara li jkunu ngħataw prodotti mediċinali ta' fluoropyrimidine oħrajn.

Sorivudine u brivudine

Sorivudine jew l-analogi kimikament relatati bħal brivudine irreversibilment jimpedixxu DPD, u jirriżultaw f'żieda sinifikanti fl-espożizzjoni ta’ 5-FU. Dan jista' jwassal għal żieda klinikament sinifikanti f'tossiċitajiet marbuta ma' fluoropyrimidine b'riżultati potenzjalment fatali. Teysuno m'għandux jintuża ma' sorivudine jew brivudine jew fi żmien 4 ġimgħat mill-aħħar doża ta' sorivudine jew brivudine.

Impedituri ta’ CYP2A6

Peress li CYP2A6 hija l-enzima prinċipalment responsabbli għall-konverżjoni ta' tegafur għal 5-FU, l-għoti flimkien tal-impeditur magħruf ta' CYP2A6 u Teysuno għandu jiġi evitat peress li l-effettività ta' Teysuno tista' titnaqqas (ara sezzjoni 5.2).

Folinate/folinic acid

L-ebda tagħrif mhu disponibbli dwar l-użu fl-istess waqt ta' folinic acid ma' Teysuno flimkien ma' cisplatin. Madanakollu, metaboliti ta' folinate/folinic acid ser jifformaw struttura ternarja b' thymidylate synthase u fluorodeoxyuridine monophosphate (FdUMP), li potenzjalment tista' żżid iċ-ċitotossiċità ta' 5-FU. Il-kawtela hija rakkomandata peress li folinic acid huwa magħruf li jħarrax l-attività ta' 5-FU.

Nitroimidazoles, li jinkludi metronidazole u misonidazole

L-ebda tagħrif mhu disponibbli dwar l-użu fl-istess waqt ta' nitromidazoles ma' Teysuno flimkien ma' cisplatin. Madanakollu, nitromidazoles jistgħu jnaqqsu t-tneħħiija ta' 5-FU u b'hekk jgħollu l-livelli ta' 5-FU fil-plażma. Il-kawtela hija rakkomandata peress li l-għoti fl-istess ħin tista' tgħolli t-tossiċità ta'

Teysuno.

Methotrexate

L-ebda tagħrif mhu disponibbli dwar l-użu fl-istess waqt ta' methotrexate ma' Teysuno flimkien ma' cisplatin. Madanakollu, polyglutamated methotrexate jimpedixxi thymidylate synthase u dihydrofolate reductase, u potenzjalment iżid iċ-ċitotossiċità ta' 5-FU. Il-kawtela hija rakkomandata peress li l-għoti fl-istess ħin tista' tgħolli t-tossiċità ta' Teysuno.

Clozapine

L-ebda tagħrif mhu disponibbli dwar l-użu fl-istess waqt ta' clozapine ma' Teysuno flimkien ma' cisplatin. Madanakollu, minħabba l-effetti farmakodinamiċi addittivi possibbli (majelotossiċità), il-kawtela hija rakkomandata peress li l-amministrazzjoni fl-istess waqt tista' żżid ir-riskju u s-severità ta' tossiċità ematoloġika ta' Teysuno.

Cimetidine

L-ebda tagħrif mhu disponibbli dwar l-użu fl-istess waqt ta' cimetidine ma' Teysuno flimkien ma' cisplatin. Madanakollu, l-għoti fl-istess waqt jista' jnaqqas it-tneħħija u. hekk iżid il-livelli ta' 5-FU fil-plażma. Il-kawtela hija rakkomandata peress li l-għoti fl-istess ħin tista' tgħolli t-tossiċità ta'

Teysuno.

Antikoagulant derivat mill-kumarin

L-attività ta' antikoagulant derivat minn kumarin kien mħarrax b'Teysuno. Il-kawtela hija rakkomandata peress li l-għoti fl-istess ħin ta' Teysuno u terapija antikoagulanti b'kumarin tista' żżid ir-riskju ta' emorraġiji (ara sezzjoni 4.4).

Phenytoin

Fluoropyrimidines jistgħu jgħollu l-konċentrazzjoni ta' phenytoin fil-plażma meta jingħata flimkien ma’ phenytoin u jikkaġuna tossiċità ta' phenytoin. Monitoraġġ ta' spiss tal-livelli ta' phenytoin fid-demm/plażma hu rakkomandat meta Teysuno u phenytoin jingħataw fl-istess ħin. Kif indikat, id-doża ta' phenytoin għandha tiġi aġġustata skont l-SmPC ta' phenytoin. Jekk tiżviluppa tossiċità ta' phenytoin, għandhom jittieħdu miżuri xierqa.

Oħrajn

Skont tagħrif li mhux kliniku, allopurinol jista' jnaqqas l-attività ta' kontra t-tumuri minħabba t-trażżin ta' fosforilazzjoni ta' 5-FU. Għalhekk, l-għoti fl-istess waqt ta' Teysuno għandu jiġi evitat.

Ikel

L-għoti ta' Teysuno ma ikla naqqas l-espożizzjoni għal oteracil u gimeracil, b'effett aktar qawwi għal oteracil milli għal gimeracil (ara sezzjoni 5.2). Għandu jittieħed mal-ilma tal-anqas siegħa qabel jew siegħa wara ikla (ara sezzjoni 4.2).

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jista' jkollhom it-tfal/Kontraċezzjoni f’irġiel u nisa

Nisa li jista' jkollhom it-tfal għandhom jingħataw parir sabiex jevitaw li jinqabdu tqal waqt li jkunu qed jirċievu l-kura b'dan il-prodott mediċinali.

Miżuri ta' kontraċezzjoni għandhom jittieħdu kemm minn pazjenti rġiel u dawk nisa waqt il-kura u sa 6 xhur wara l-waqfien tal-kura b'Teysuno.

Tqala

Teysuno huwa kontraindikat fit-tqala (ara sezzjoni 4.3). Kien hemm xi każijiet rapportati ta' abnormalitajiet fetali. Studji fl-annimali wrew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva. Bħal fil-kas ta' fluoropyrimidines oħrajn, l-għoti ta' Teysuno kkaġunat mewt fl-embriju u teratoġeniċità fl-annimali (ara sezzjoni 5.3). Jekk pazjenta tinqabad tqila waqt li qed tieħu Teysuno, il-kura għandha titwaqqaf u r-riskju potenzjali għat-tarbija għandu jiġi spjegat. Konsulenza ġenetika għandha tiġi kkonsidrata.

Treddigħ

Teysuno huwa kontraindikat waqt it-treddigħ (ara sezzjoni 4.3). Mhux magħruf jekk Teysuno jew il-metaboliti tiegħu jiġix eliminat fil-ħalib tal-bniedem. Tagħrif farmakodinamiku/tossikoloġiku disponibbli fl-annimali wera li Teysuno u l-metaboliti tiegħu jiġu eliminati fil-ħalib (għal dettalji ara sezzjoni 5.3).

Riskju għat-trabi li għadhom jitwieldu/tfal ċkejknin ma jistax jiġi eskluż. It-treddigħ għandu jitwaqqaf waqt li tkun qed tingħata l-kura b'Teysuno.

Fertilità

L-ebda tagħrif mhu disponibbli dwar l-effett ta' Teysuno flimkien ma' cisplatin għal fertilità tal-bniedem. Studji mhux kliniċi wrew li Teysuno ma deherx li affettwa l-fertilità tar-raġel u tal-mara fil-firien (ara sezzjoni 5.3).

Irreferi għall-SmPC ta' cisplatin għall-effetti ta' cisplatin fuq il-fertilità, tqala u treddigħ.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Teysuno għandu effett moderat fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni peress li għeja, sturdament, vista mċajpra u dardir huma effetti avversi komuni ta' Teysuno meta jingħata ma' cisplatin.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Il-profil tas-sigurtà globali ta' Teysuno flimkien ma' cisplatin hu bażat prinċipalment fuq tagħif minn studju kliniku li sar fuq 593 pazjent b'kanċer tal-istonku avvanzat li ġew kkurati b'dan il-programm ta' kura. Barra minn hekk, hemm esperjenza ta' wara t-tqegħid fis-suq f'aktar minn 866,000 pazjent mill-Ażja (prinċipalment Ġappuniżi).

Fost 593 pazjent ikkurat b'Teysuno flimkien ma' cisplatin, l-aktar reazzjonijiet komuni avversi severi (Grad 3 jew ogħla bi frekwenza ta' mill-anqas 10%) kienu newtropenija, anemija, u għeja.

Lista f’tabella ta' reazzjonijiet avversi

It-titli li ġejjin jintużaw sabiex jiggradaw ir-reazzjonijiet avversi skont il-frekwenza: komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100 sa <1/10), mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100), rari (≥1/10,000 sa <1/1,000), rari ħafna (<1/10,000) u mhux magħrufa (ma jistax jiġi stmat mit-tagħrif disponibbli). Il-frekwenzi ta' reazzjonijiet avversi komuni ħafna, komuni, u mhux komuni huma minn 593 pazjent ikkurat b'Teysuno flimkien ma' cisplatin fi provi kliniċi. Il-frekwenzi ta' reazzjonijiet avversi rari u rari ħafna relevanti għas-saħħa huma minn stħarriġ ta' sar wara t-tqegħid fis-suq fuq 866,000 pazjent fl-Ażja (il- maġġoranza Ġappuniżi) li ġew ikkurati b'terapija bbażata fuq Teysuno. Kull terminu huwa ppreżentat fil-kategorija l-aktar komuni tagħha biss u fi ħdan kull ragruppament ta’ frekwenzi, reazzjonijiet avversi huma preżentati f’ordni fejn l-aktar serju jingħata l-ewwel.

Tabella 7: Reazzjonijiet avversi rapportati bl-aktar serji jingħataw l-ewwel f'kull grupp ta' frekwenza

S istema tal-

Komuni ħafna

Komuni

Mhux Komuni

Rari / Rari

Klassifika tal-

 

 

 

ħafna

Organia

 

 

 

 

Infezzjonijiet u

 

 

Sepsis newropeniku, xokk settiku,

 

Infestazzjonijiet

 

 

sepsis, pnewmonja, batteremja,

 

 

 

 

infezzjoni fil-passaġġ respiratorju,

 

 

 

 

infezzjoni fil-passaġġ respiratorju ta’

 

 

 

 

fuq, pajelonefrite akuta, infezzjoni tal-

 

 

 

 

passaġġ awrinarju, faringite,

 

 

 

 

nażofarinġite, rinite, infezzjoni tas-snien,

 

 

 

 

kandidijasi, herpes orali, paronikja,

 

 

 

 

infafaet

 

Neoplażmi

 

 

Emorraġija ta' tumur, uġigħ tal-kanċer

 

beninni,

 

 

 

 

malinni u dawk

 

 

 

 

mhux

 

 

 

 

speċifikati

 

 

 

 

(Inklużi ċesti u

 

 

 

 

polipi)

 

 

 

 

Disturbi

Newtropenja,

newtropenija bid-

Panċitopenija, ħin ta' prothrombin

Koagulazzjoni

tad-demm u tas-

lewkopenija,

deni,

imtawwal, proporzjon internazzjonali

intravaskulari

sistema

anemija,

limfopenija,

normalizzat ogħla, ipoprotrombinenimja,

mifruxa

limfatika

trombo-

 

ħin ta' prothrombin imnaqqas,

 

 

citopenija

 

granuloċitosi, lewkoċitosi, esinofilja,

 

 

 

 

limfoċitosi, tnaqqis fl-għadd ta'

 

 

 

 

monoċiti, żieda fl-għadd ta' monoċiti,

 

 

 

 

tromboċitemja.

 

Disturbi

 

 

Sensittività eċċessiva

 

tas-sistema

 

 

 

 

immuni

 

 

 

 

Disturbi

 

 

Emorraġija adrenali

 

fis-sistema

 

 

 

 

endokrinarja

 

 

 

 

Disturbi fil-

Anoreksja

Diżidrazzjoni,

Iperglicemija, żieda fl-alkaline

 

metaboliżmu u

 

ipokalemija,

phosphatase fid-demm, żieda fil-lactate

 

n-nutrizzjoni

 

iponatremija, ,

dehydrogenase fid-demm,

 

 

 

ipokalċemija,

ipofosfatemija, ipermanesemija, gotta,

 

 

 

ipomanesemija,

ipoproteinemisa iperglobulinemija,

 

 

 

ipoalbuminemija,

iperlipidemija, teħid orali mnaqqas

 

 

 

iperkalemija

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi

 

Nuqqas ta' rqad

Stat konfużjonali, irrikwitezza, disturb

 

psikjatriċi

 

 

ta' personalità, alluċinazzjoni,

 

 

 

 

dipressjoni, ansjetà, tnaqqis fl-aptit

 

 

 

 

sesswali, inibizzjoni sesswali

 

 

 

 

 

 

Disturbi

Newropatija

Sturdament,

Aċċident ċerebrovaskulari, infart

Lewkoenċefalop

tas-sistema

periferali

uġigħ ta' ras,

ċerebrali, disturb ċerebrovaskulari,

atija, anosmija

nervuża

 

diżgewsja,

konvulżjoni, puplesija iskemika,

 

 

 

 

sinkope, emiparesi, afasja, atassja,

 

 

 

 

enċefalopatija metabolika, nuqqas ta'

 

 

 

 

konoxxenza, newrite akustika,

 

 

 

 

indeboliment ta' memorja, disturbi fil-

 

 

 

 

bilanċ, ħedla, rogħda, agewsja,

 

 

 

 

parosmija, sensazzjoni ta' ħruq,

 

 

 

 

formikazzjoni.

 

Disturbi fl-

 

Disturbi fil-vista,

Allerġija tal-għajnejn, ptosi tal-kappell

 

għajnejn

 

disturbi

tal-għajn, eritema tal-kappell tal-għajn.

 

 

 

fid-dmugħ,

 

 

 

 

disturb

 

 

 

 

fl-għajnejn,

 

 

 

 

konġuntivite,

 

 

 

 

Disturb kornealib

 

 

S istema tal-

Komuni ħafna

Komuni

Mhux Komuni

Rari / Rari

Klassifika tal-

 

 

 

 

ħafna

Organia

 

 

 

 

 

Disturbi tal-

 

Indeboliment tas-

Vertigo, konġestjoni tal-widna, skonfort

 

widnejn u tas-

 

smigħ, truxija

tal-widna

 

 

sistema

 

 

 

 

 

labirintika

 

 

 

 

 

Disturbi fil-qalb

 

 

Falliment kardijaku, infart mijokardjali

 

 

 

 

akut, effużjoni perikardjali, fibrilazzjoni

 

 

 

 

atrijali, anġina pektoris, fibrillazzjoni

 

 

 

 

kardijaka, takikardja, palpitazzjonijiet

 

Disturbi

 

Pressjoni baxxa,

Trombożi fl-arterja ilijaka, xokk

 

vaskulari

 

trombożi

ipovolemiku, trombożi tar-riġel/driegħ

 

 

 

profonda tal-vini,

arterjali, trombożi, fwawar, , trombożi

 

 

 

pressjoni għolja,

venuża tal-ġenbejn, tromboflebite,

 

 

 

 

flebite, flebite superfiċjali, pressjoni

 

 

 

 

ortostatika baxxa, ematoma, iperemja,

 

 

 

 

fwawar sħan

 

 

Disturbi

 

Dispnea,

Emboliżmu pulmonari, emorraġija

M ard tal-pulmun

respiratorji,

 

epistassi,

tal-passaġġ respiratorju, dispnea

interstizzjali

toraċiċi u

 

sulluzzu, sogħla

tal-isforz, uġigħ faringolaringeali,

 

medjastinali

 

 

rinorrea, eritema faringeali, rinite

 

 

 

 

allerġika, disfonja, sogħla produttiva,

 

 

 

 

konġestjoni nażali.

 

 

Disturbi

Dardir,

Uġigħ ta' żaqq,

Perforazzjoni gastrointestinali, esofaġite,

Pankreatite

gastrointestinali

remettar,

stomatite,

infezzjoni gastrointestinali, ileju, sadd

akuta

 

dijarea,

infjammazzjoni

gastrointestinali, axxite, edema

 

 

stitikezza

gastrointestinali,

tax-xofftejn, spażmu esofaġeali, ulċera

 

 

 

emorraġija

gastrika, mard ta' rifluss

 

 

 

 

gastrointestinali,

gastroesofageali, gastrite refluss, fibrosi

 

 

 

disfaġja, skonfort

retroperitoneali, disturb gastrointestinali,

 

 

 

abdominali,

emorraġija anali, murliti, tnixxija

 

 

 

dispepsja, gass,

eċċessiva ta' riq, tifwieq, disturb

 

 

 

ħalq xott

tal-glandola tar-riq, kejlite, erofaġja,

 

 

 

 

glossodinja, uġigħ fil-ħalq, ,snien fraġli

 

Disturbi

 

Iperbilirubinemij

Test tal-funzjoni tal-fwied mhux

Falliment

fil-fwied u fil-

 

a, żieda f'alanine

normali, żieda fil-gamma

epatiku akut

marrara

 

aminotransferase,

glutamyltransferase,

 

 

 

 

żieda f'aspartate

 

 

 

 

 

aminotransferase

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi

 

Eritrodisetesja ta'

Raxx li jqaxxar, tqaxxir tal-ġilda,

Nekrolisi

fil-ġilda u

 

palmer-plantar,

eritema migratorja nekrolitika, nfafet

epidermali

tat-tessut ta' taħt

 

raxx,

bid-demm, dermatite allerġika, reazzjoni

tossika,

il-ġilda

 

iperpigmentazzjo

tal-ġilda, dermatite akneiform, eritema,

sindromu ta'

 

 

ni tal-ġilda,

tendenza ogħla biex titbenġel, purpura,

Stevens-

 

 

sindromu ta' ġilda

iperidrosi, għaraq bil-lejl, atropija tad-

Johnson,

 

 

xotta, ħakk,

dwiefer, disturb fil-pigmentazzjoni,

reazzjoni ta'

 

 

alopeċja,

tibdil fil-kulur tal-ġilda, ipertrikossi.

fotosensitività,

 

 

 

 

 

disturbi

 

 

 

 

 

tad-dwiefer

 

 

 

 

 

Disturbi

 

Uġigħ

Spażmi muskolari, artralġja, uġigħ fil-

Rabdomijolisi

muskoloskeletri

 

muskoloskeletrik

periferiji, uġigħ fid-dahar, uġigħ fl-

 

ċi u tat-tessut

 

u

għonq, uġigħ fl-għadam,

nefħa fil-ġogi, ,

 

konnettiv

 

 

skonfort fir-riġel/driegħ,

ebusija

 

 

 

 

tal-muskolu, dgħufija muskolari.

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-

 

Falliment

Nefropatija tossika, oligourja, ematurja,

 

kliewi u

 

tal-kliewi, żieda

indeboliment renali, pollakijurija, żieda

 

fis-sistema

 

fil-kreatinina fid-

fil-kreatinina fid-demm, tnaqqis ta'

 

urinarja

 

demm, tnaqqis

kreatinina fid-demm.

 

 

 

 

fir-rata ta'

 

 

 

 

 

filtrazzjoni

 

 

 

 

 

glomerulari,

 

 

 

 

 

żieda fl-urea d-

 

 

 

 

 

demm

 

 

 

Disturbi fis-

 

 

Disfunzjoni fl-erezzjoni, tenerezz fis-

 

sistema

 

 

sider, uġigħ fil-beżżula tas-sider,

 

riproduttiva u

 

 

 

 

 

fis-sider

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

S istema tal-

Komuni ħafna

Komuni

Mhux Komuni

Rari / Rari

Klassifika tal-

 

 

 

ħafna

Organia

 

 

 

 

Disturbi

Għeja. astenja

Infjammazzzjoni

Falliment f'diversi organi, tnaqqis fl-istat

 

ġenerali u

 

tar-riti mukużi,

ta' prestazzjoni, uġigħ, edema, uġigħ fis-

 

kundizzjonijiet

 

deni, tnaqqis fil-

sider, skomfort fis-sider, edema

 

ta' mnejn

 

piż, edema

ġenerilizzata, edema fil-wiċċ, nefħa

 

jingħata

 

periferali, sirdat

lokali, edema lokalizzata, żieda fil-piż,

 

 

 

 

għatx bikri, tħossok kiesaħ, reazzjoni fis-

 

 

 

 

sit tal-injezzjoni, tħossok ma tiflaħx,

 

Korriment,

 

 

Kontużjoni, żball tal-mediċina

 

avvelenament u

 

 

 

 

kumplikazzjonij

 

 

 

 

iet ta' xi

 

 

 

 

proċedura

 

 

 

 

a Reazzjonijiet avversi li jinsabu taħt Investigazzjonijiet fis-sistema tal-klassifika tal-organi (SOC) ġew allokati mill-ġdid

f'sistema ta' Klassifika ta' Organi marbuta mal-organu Relatat.

 

Termini differemti preferuti ta' M edDRA li kienu kkonsidrati klinikament bħal xulxin ġew ragruppati f'terminu wieħed. b li jinkludi difett fl-epitilju korneali, tmermir tal-kornea, selħa fil-kornea, opaċità korneali, perforazzjoni korneali,

keratite, keratite puntati, keratite ulċerativa, defiċjenza ta' ċelluli steminali limbali, tnaqqis fl-akutezza tal-viżta, indeboliment fil-viżta, viżjoni mċajpra.

Studji kliniċi oħrajn b'Teysuno flimkien ma' cisplatin

Għalkemm studji fuq' Teysuno li ngħata flimkien ma' cisplatin li saru fil-Ġappun intużaw dożi u skedi ta' dożaġġ li varjaw minn dan il-programm ta' kura, il-profil ta' sigurtà minn dawn l-istudji kien simili, bit-tossiċitajiet l-aktar komuni jkunu ematoloġiċi, gastrointestinali, għeja, u anoreksja.

Esperjenza minn sorvelljanza ta' wara t-tqegħid fis-suq f'pazjenti b'kanċer tal-istonku

Il-profil ta' sigurtà ta' Teysuno fi studju ta' sorvelljanza dwar is-sigurtà wara t-tqegħid fis-suq fil-Ġappun fuq 4,177 pazjent ikkurat b'Teysuno għal kanċer tal-istonku avvanzat kien ġeneralment bħal dak li deher f'dan il-programm ta' kura u fl-istudji ta' reġistrazzjoni Ġappuniża (i.e., tossiċitajiet maġġuri kienu lewkoċitopenja, anoreksja, u dardir/remettar).

Deskrizzjoni ta' reazzjonijiet avversi magħżula

Tossiċita okulari

Termini għal tossiċitajiet okulari marbuta mal-kura ġew ikkombinati kif ġej. L-unika reazzjoni avversa ta' Grad 3 jew ogħla kienet it-tnaqqis fl-akuwità viżwali.

Disturbi fil-vista jinkludu reazzjonijiet avversi ta' vista mċajpra, diplopja, akwità, vista mnaqqsa

u għama.

Disturbi tad-dmugħ jinkludu reazzjonijiet avversi ta' żieda fid-dmugħ, għajnejn xotti u dakriostenosi miksuba;

Disturbi fl-għajnejn jinkludu reazzjonijiet avversi ta' ħakk fl-għajnejn, iperemja okulari, irritazzjoni fl-għajnejn, disturbi fl-għajnejn, u sensazzjoni ta' korp barrani fl-għajnejn.

Newropatija

In-newropatija ċentrali u periferali ġiet rapportata f'pazjenti trattati b'Teysuno flimkien ma' cisplatin. It-terminu newropatija periferali tinkludi r-reazzjonijiet avversi rapportati li ġejjin: newropatija sensorjali periferali, paraestesija, ipoestesija, newropatija periferali, polinewropatija, newrotossiċità u disestesija.

Popolazzjonijiet speċjali

Anzjani (ara sezzjoni 4.2)

Paragun ta' sigurtà fost 71 pazjent ≥70 sena (anzjani) u 450 pazjent <70 sena kkurati b'Teysuno flimkien ma' cisplatin fl-istudju FLAGS wera li l-inċidenza ta' reazzjonijiet avversi ta' Grad 3 jew aktar (62% vs 52%), ir-reazzjonijiet avversi serji kollha (30% vs 19%), u r-rata ta' waqfien prematur dovuta għal reazzjonijiet avversi kemm minn Teysuno u cisplatin (21% vs 12%) dehret li kienet ogħla fost pazjenti ≥70 sena. Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni wriet li l-espożizzjoni għal 5-FU kellha tendenza li tiżdid mal-età, imma l-medda taż-żieda kienet fi ħdan il-firxa ta' varjabilità individwali. Dawn il-bidliet mal-età kienu relatati ma' bidliet fil-funzjoni tal-kliewi kif imkejjel bi tneħħija ta' kreatinina (ara sezzjoni 5.2).

Ġeneru sesswali

Ma kien hemm ebda differenzi klinikament rilevanti fis-sigurtà ta' bejn irġiel (N=382) u nisa (N=139) fl-istudju FLAGS.

Pazjenti b'indeboliment tal-kliewi (ara sezzjonijiet 4.2, 4.3, 4.4, u 5.2)

Il-paragun bejn 218-il pazjent b'indeboliment tal-kliewi ħafif bl-linja bażi ta' riferiment (CrCl 51 sa 80 ml/min) u 297 pazjent b'funzjoni tal-kliewi normali bl-linja bażi ta' riferiment (CrCl >80 ml/min) ittrattat b'Teysuno flimkien ma' cisplatin fl-istudju ta' FLAGS kien jindika li ma kienx hemm differenzi klinikament sinifikanti fis-sigurtà bejn pazjenti li kellhom indeboliment ħafif tal-kliewi u pazjenti b'funzjoni normali tal-kliewi.

Fi studju li sar fuq pazjenti b'indeboliment tal-kliewi, l-aktar reazzjonijiet avversi komuni rapportati fuq iċ-ċikli kollha fil-koorti kollha kienu dijarea (57.6%), dardir (42.4%), remettar (36.4%), għeja

(33.3%) u anemija (24.2%). F’dan l-istudju, 7 pazjenti b'indeboliment moderat tal-kliewi kienu kkurati b'20 mg/m2 Teysuno, darbtejn kuljum, filwaqt li 7 pazjenti b’indeboliment renali sever ħadu 20 mg/m2

Teysuno darba kuljum. Ma ġew osservati l-ebda tossiċitajiet limitattivi f’Ċiklu 1 f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi moderat jew sever. L-inċidenza ta’ reazzjonijiet avversi marbuta ma’ disturbi tad-demm u s-sistema limfatika osservati fiċ-ċikli kollha f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi moderat u sever kienu 28.6% u 44.4% rispettivament. Id-doża għal pazjent wieħed fil-koorti sever kien imnaqqas għal 13.2 mg/m2 darba kuljum fil-bidu ta’ Ċiklu 12 minħabba reazzjoni avversa (dijarea ta’ Grad 2) f’Ċiklu 11.

Popolazzjoni pedjatrika

Ma sarux studji b'Teysuno waħdu jew f'kombinazzjoni ma' cisplatin f'pazjenti pedjatriċi.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali elenkata fl-Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

L-ogħla doża waħdanija ta' Teysuno li ttieħdet kienet ta' 1400 mg; dan il-pazjent żviluppa lewkopenja (Grad 3). Manifestazzjonijiet ta' doża eċċessiva akuta jinkludu dardir, remettar, dijarea, mukosite, irritazzjoni gastrointestinali, emorraġija, dipressjoni tal-mudullun, u falliment respiratorju. Il-ġestjoni medika ta' doża eċċessiva għandha tinkludi interventi mediċi terapewtiċi u t'appoġġ li huma mmirati biex jikkoreġu l-manifesazzjonijiet kliniċi li jippreżentaw rwieħhom u li jiġu evitati komplikazzjonijiet possibbli minħabba dawn.

M'hemmx antidot disponibbli magħruf f'każ ta' doża eċċessiva.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Grupp farmakoterapewtiku: sustanzi antineoplastiċi, antimetaboliti, Kodiċi ATC: L01BC53.

Mekkaniżmu ta' azzjoni

Teysuno huwa fluoropyrimidine li jittieħed mill-ħalq kontra l-kanċer. Huwa kombinazzjoni ta' tliet sustanzi attivi f'doża fissa, tegafur, li wara li jiġi assorbit jiġi konvertit fis-sustanza ta' kontra l-kanċer

5-FU; gimeracil, impeditur ta’ dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) li jipprevjeni d-degradazzjoni ta' 5-FU mill-ġisem; u, oteracil, impeditur ta' orotate phosphoribosyltransferase (OPRT) li jnaqqas l-attività ta' 5-FU f'mukosa gastrointestinali normali. Il-kombinazzjoni ta' tegafur, gimeracil, u oteracil

ġiet stabbilita f'1:0.4:1 bħala l-aħjar proporzjon molari sabiex tinżamm l-espożizzjoni ta' 5-FU u b'hekk tiġi sostnuta l-attività ta' kontra t-tumuri waqt li titnaqqas it-tossiċità marbuta ma' 5-FU waħdu.

Tegafur huwa prodrug ta' 5-FU b'bijodisponibilità orali tajba. Wara t-teħid mill-ħalq, tegafur jiġi gradwalment konvertit għal 5-FU --in vivo, prinċipalment permezz tal-attività tal-enzima CYP2A6 fil-fwied. 5-FU jiġi metabolizzat permezz tal-enzima tal-fwied DPD. 5-FU jiġi attivat fi ħdan ċelluli permezz ta' fosforilazzjoni għall-metabolit attiv tiegħu, 5-fluoro-deoxyuridine-monophosphate (FdUMP). FdUMP u l-folate ridott huma marbuta ma’ thymidylate synthase li jwassal għal kumpless ternarju li jimpedixxi s-sintesi ta' DNA. Barra minn hekk, 5-fluorouridine-triphosphate (FUTP) huwa inkorporat f'RNA u jikkaġuna sfrattu fil-funzjonijiet ta' RNA.

Gimeracil jimpedixxi l-metaboliżmu ta' 5-FU billi jimpedixxi b'mod riversibbli u silettiv DPD, l- enzima metabolika prinċipali għal 5-FU, sabiex konċentrazzjonijiet ogħla ta' 5-FU fil-plażma jinkisbu wara doża aktar baxxa ta' tegafur.

Wara teħid orali, oteracil infirex f'konċentrazzjonijiet għoljin fit-tessuti tal-passaġġ gastrointestinali filwaqt li konċentrazzjonijiet konsiderevolment aktar baxxi dehru fid-demm u t-tessut tat-tumur fi studji fuq l-annimali.

Effetti farmakodinamiċi

Fi studju b'doża dejjem tikber li qabbel it-tollerabilità ta' 5-FU f'Teysuno u tegafur + gimeracil

(mingħajr oteracil), il-livell tad-doża ta' 25 mg/m2 ma setax jintlaħaq fin-nuqqas ta' oteracil minħabba t-tossiċitajiet li bdew jillimitaw id-doża (dijarea ta' Grad 3 f'2 pazkenti, u arrest kardjorespiratorju f'pazjent wieħed) fil-parti ta’ l-istudju ta' tegafur+gimeracil. Il-profil farmakokinetiku ta' 5-FU kien simili fil-preżenza u l-assenza ta' oteracil.

Il-konċentrazzjoni massima medja ta' 5-FU fil-plażma (Il-valuri ta' Cmax) u l-erja taħt il-kurva ta' konċentrazzjoni-ħin (AUC) kienu madwar 3 darbiet ogħla wara t-teħid ta' Teysuno meta mqabbel mat-teħid ta' tegafur waħdu, minkejja doża 16-il darba aktar baxxa ta' Teysuno (50 mg ta' tegafur) meta mqabbla ma' tegafur waħdu (800 mg), u huma attribwiti għall-impediment ta' DPD b'gimeracil. Il-konċentrazzjoni massima ta' uracil fil-plażma kienet osservata wara 4 sigħat, bil-livell jiġi lura

għal-linja bażi ta' riferiment wara madwar 48 siegħa wara li tingħata d-doża, li jindika r-riversibilità tal-impediment ta' DPD b'gimeracil.

Studju dwar l-effett ta' Teysuno fuq ripolarizzazzjoni kardijaka li saret f'pazjenti b'kanċer avvanzat issodisfat it-tifsira għal studju negattiv skont il-linji gwida tal-Konferenza Internazzjonali dwar l-Armonizzazzjoni (ICH). L-ebda relazzjoni konsistenti ma dehret bejn il-valuri assoluti tal-intervall ta' QTcF u l-bidla mill-valuri tal-linja bażi ta' riferiment u l-konċentrazzjoni massima fil-plażma ta' komponenti ta' Teysuno.

Effikaċja klinika u sigurtà

Studju ta' Fażi I stabilixxa l-programm ta' kura attwali billi evalwa koorti ta' Teysuno u cisplatin ta' 30 mg/m2 u 60 mg/m2 (restrizzjonijiet ta' doża minħabba tossiċitajiet [DLTs] li dehru kienu għeja, u dijarra u diżidrazzjoni); 25 mg/m2 u 60 mg/m2; u 25 mg/m2 u 75 mg/m2. Minkejja n-nuqqas ta' DLTs fl-aħħar koorti, id-doża ta' cisplatin ma ġietx elevata lil hinn minn 75 mg/m2.

Fl-istudju ta' Fażi III ta' FLAGS ma deherx li kien hemm relazzjoni bejn l-AUC ta' 5-FU (driegħ ta' Teysuno/cisplatin) u l-konċentrazzjoni ta' 5-FU (driegħ ta' 5-FU/cisplatin) matul Ċiklu 1 u riżultati ta' effikaċja ta' sopravivenza globali (overall survival (OS)) jew sopravivenza mingħajr progressjoni

(progression-free survival (PFS)).

Sar studju ta’ Fażi I biex jevalwa l-farmakokinetiċi tal-komponenti ta’ Teysuno u l-metaboliti tiegħu f’pazjenti bil-kanċer u b’funzjoni indebolita tal-kliewi mqabbla ma’ dawk b’funzjoni tal-kliewi normali. F’dan l-istudju, attività kontra t-tumuri kienet imkejla skont ir-rispons globali għat-tumur. Il-maġġoranza (70.4%) ta’ pazjenti kellhom Mard Stabbli bħala l-aħjar rispons (skont l-analiżi tal-Investigatur bl-użu ta’ parametri RECIST) u 29.6% tal-pazjenti kellhom Mard Progressiv bħala l-aħjar rispons globali. Ma ġiet osservata l-ebda doża limitattiva għal tossiċità fl-ewwel ċiklu ta’ trattament.

Kanċer tal-istonku avvanzat

Tagħrif minn studju kliniku ta' Fażi III, li kien multiċentrali, multinazzjonali (li jeskludi l-Ażja), bil- kontrolli, randomised u open-label (FLAGS) issostni l-użu ta' Teysuno flimkien ma' cisplatin għall- kura ta' pazjenti b'kanċer tal-istonku avvanzat. F'dan l-istudju, 521 pazjent kienu magħżula b'mod każwali għal kura b'Teysuno (25 mg/m2 li jittieħed mill-ħalq darbtejn kuljum għal 21 jum segwit b'perijodu ta' serħan ta' 7 ijiem) u cisplatin (75 mg/m-2 infużjoni ġol-vina darba kull 4 ġimgħat); u 508 pazjenti ġew magħżula b'mod każwali għal kura b'5-FU (1000 mg/m-2/24 siegħa bħala infużjoni ġol- vina kontinwa minn f'Jum 1 sa 5 ripetut kull 4 ġimgħat) u cisplatin (100 mg/m2 bħala infużjoni ġol- vina f'Jum 1 ripetuta kull 4 ġimgħat). Il-karatteristiċi tal-pazjenti huma mogħtija f'Tabella 8.

Tabella 8: Id-demografija u l-karatteristiċi tal-linja bażi ta' riferiment ta' pazjenti fl-istudju ta' FLAGS

 

Teysuno + Cisplatin 75 mg/m2

5-FU + Cisplatin 100 mg/m2

 

(N=521)

(N=508)

Generu Sesswali, n (%)

 

 

 

 

Raġel

382 (73)

(68)

M ara

139 (27)

(32)

Età, snin

 

 

 

 

M edjan (Firxa)

59 (18-83)

60 (20-85)

≥65, n (%)

160 (31)

(32)

Razza, n (%)

 

 

 

 

Bojod

 

 

 

 

Amerikan Iswed jew Afrikan

(86)

(86)

Ażjatiku

(1.0)

(1.4)

Amerikan Indjan jew ta' Oriġini

(0.8)

(0.8)

mill-Alaska

(0.8)

(1.2)

Oħrajn

(12)

(10)

Stat ta' Prestazzjoni ECOG, n (%)

 

 

 

 

226 (43)

(39)

295 (57)

(61)

Post tal-ewwel ġerħa, n (%)

 

 

 

 

Stonku

 

 

 

 

Fejn jingħaqad l-istonku

(84)

417 (82)

mal-esofagu

(16)

88 (17)

It-tnejn

(0.2)

3 (0.6)

M ard metastatiku, n (%)

497 (95)

(96)

≥2 siti metastatċi

340 (65)

(64)

Għall-ewwel punt aħħari ta’ riferiment għal sopravivenza globali, Teysuno f’kombinazzjoni ma’ cisplatin ma kienx inferjuri għal 5-FU f’kombinazzjoni ma’ cisplatin (ara Tabella 9). Fiż-żmien tal-analiżi primarja, il-follow-up medjan għal sopravivenza globali fis-sett tal-analiżi sħiħa kien ta’

18.3 xahar.

Tabella 9: Sopravivenza globali u sopravivenza mingħajr progressjoni fi FLAGS

 

 

Teysuno + Cisplatin

 

5-FU + Cisplatin

 

 

 

 

 

 

 

Punt ta' Riferiment

 

Medjan [95% CI].

 

Medjan [95% CI],

Proporzjon ta'

AħħariPopolazzjoni

N

 

xhur

N

 

xhur

Ħsara [95% CI]

 

 

 

 

 

 

 

 

Sopravivenza Globali

 

 

 

 

 

 

 

M aħsuba għal Kura

8.5

[7.9, 9.3]

7.9

[7.2, 8.5]

0.94 [0.82, 1.07]

Sett ta' analiżi sħiħa

8.6

[7.9, 9.5]

7.9

[7.2, 8.5]

0.92 [0.80, 1.05]

 

 

 

 

 

 

 

 

Sopravivenza mingħajr

 

 

 

 

 

 

 

Progressjonil

 

 

 

 

 

 

 

Sett ta' analiżi sħiħa

4.8

[4.0, 5.5]

5.5

[4.4, 5.8]

0.99 [0.86, 1.14]

CI = Confidence interval –Intervall ta’ kunfidenza; Sett ta' analiżi sħiħa = Kull pazjent ikkurat u magħżul b'mod każwali analizzat kif allokat (popolazzjoni ta' analiżi prinċipali)

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea dwar il-Mediċini ddiferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudju b'Teysuno fis-sottosetts kollha tal-popolazzjoni pedjatrika b'adenokarċinoma gastrika (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni fuq l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Il-farmakokinetiċi (PK) b'doża waħda u multipla ta' Teysuno f'kombinazzjoni ma' cisplatin kienu evalwati fi tliet studji. Saru tmintax-il studju farmakokinetiku addizzjonali bl-użu tal-programm ta' kura rilevanti bħala monoterapija. L-istudji kollha saru fuq pazjenti bil-kanċer.

Assorbiment

Wara t-teħid ta' doża waħda ta' 50 mg Teysuno (mfisser bħala kontenut ta' tegafur) fil-bniedem (madwar 30 mg/m2 skont l-erja tas-superfiċje tal-ġisem ta' bejn 1.56 sa 2.10 m2 għal pazjent tipiku; N=14), It-Tmax medjan għal komponenti ta' Teysuno tegafur, gimeracil, u oteracil kienu ta' 0.5, 1.0, u 2.0 sigħat, rispettivament, u l-medja ± id-devjazzjoni standard (SD) AUC0-inf u Cmax kienu ta'

14595 ± 4340 ng.hr/ml u 1762 ± 279 ng/ml għal tegafur, 1884 ± 640 ng.hr/ml u 452 ± 102 ng/ml għal gimeracil, 556 ± 281 ng.hr/ml u 112 ± 52 ng/ml għal oteracil. It-Tmax medjan għal 5-FU kien ta'

2.0 sigħat u l-AUC-0-inf medjan u Cmax kien ta' 842 ± 252 ng.hr/ml u 174 ± 58 ng/ml. Livelli ta' tegafur, gimeracil, oteracil u 5-FU setgħu jiġu kkalkulati matul l-10 sigħat wara li ngħatat id-doża.

Wara l-għoti ta' dożi ta' 30 mg/m2, kundizzjonijiet ta' stat fiss jintlaħqu għal tegafur, gimeracil, u oteracil sa Jum 8.

Wara t-teħid ta' doża multipla (30 mg/m2, imfisser bħala kontenut ta' tegafur, darbtejn kuljum għal 14- il jum; N=10), it-Tmax medjan ta' tegafur, gimeracil, u oteracil kienu ta' 0.8, 1.0, u 2.0 sigħat, rispettivament, u l-medja korrispondenti ± SD AUC(0-12h) u Cmax kienu 19967 ± 6027 ng.hr/ml u

2970 ± 852 ng/ml għal tegafur, 1483 ± 527 ng.hr/ml u 305 ± 116 ng/ml għal gimeracil, u

692 ± 529 ng.hr/ml u 122 ± 82 ng/ml għal oteracil. It-Tmax medjan għal 5-FU kien ta' 2.0 sigħat u l-AUC(0-12h) medjan u Cmax kien ta' 870 ± 405 ng.hr/ml u 165 ± 62 ng/ml, rispettivament.

It-teħid ta' Teysuno fuq l-ikel irriżulta fi tnaqqis fl-AUC0-inf għal oteracil ta' madwar 71% u ta' gimeracil ta' madwar 25% mata mqabbel mat-teħid marbut mas-sawm. L-għoti fl-istess waqt ta'

impeditur ta' proton pump (PPI) naqqas l-effett tal-ikel fuq il-profil farmakokinetiku ta' oteracil, imma mhux b'marġni suffiċjenti li l-ikel iħalli effett negattiv. Kien hemm tnaqqis ta' 15% fl-AUC0-inf għal 5- FU taħt kundizzjonijiet ta' meta ttieħed l-ikel kontra sajmin, bl-espożizzjoni għal tegafur ma tinbidilx minħabba l-ikel (b'hekk tintwera l-assenza ta' effett ta' ikel).-

L-AUC medju0-inf u Cmax għal 5-FU kienu madwar 3 darbiet aktar wara l-għoti ta' Teysuno (50 mg imfisser bħala kontenut ta' tegafur) milli t-teħid ta' tegafur waħdu (800 mg), waqt il-valuri ta' AUC0-inf

u Cmax għall-metabolit tal-5-FU αfluoro-β-alanine (FBAL) kien ta' madwar 15- sa 22 darba inqas wara t-teħid ta' Teysuno milli għat-teħid ta' tegafur.

Il-komponent oteracil ta' Teysuno ma affettwax il-profili farmakokinetiċi ta' 5-FU, tegafur, gimeracil, FBAL, jew uracil. Il-komponent ta' gimeracil ma affettwax il-profil farmakokinetiku ta' tegafur.

Distribuzzjoni

Oteracil, gimeracil, 5-FU, u tegafur kienu 8.4%, 32.2%, 18.4%, u 52.3% marbuta ma' proteini, rispettivament. Ir-rabta ma' proteini fis-serum tal-bniedem ma kienx jiddependi fuq il-konċentrazzjoni fuq il-medda ta' bejn 0.1 sa 1.0 µg/ml għal oteracil, gimeracil, u 5-FU u 1.2 sa 11.8 µg/ml għal tegafur.

Mhemmx tagħrif kliniku fuq id-distribuzzjoni ta' komponenti radjutikkettjati ta' Teysuno. Għalkemm data dwar l-għoti fil-vina ta’ Teysuno fil-bniedem mhux disponibbli, il-volum ta' distribuzzjoni jista' jiġi stmat bejn wieħed u ieħor mill-volum apparenti ta' distribuzzjoni u t-tagħrif dwar eliminazzjoni awrinarja bħala 16 l/m2, 17 l/m2, u 23 l/m2 għal tegafur, gimeracil u oteracil, rispettivament.

Bijotrasformazzjoni

Il-passaġġ metaboliku ewlieni għal tegafur isir bil-konverżjoni ta' 5-FU permezz ta' CYP2A6 fil- fwied, filwaqt li gimeracil kien stabbli fl-omoġenat tal-fwied tal-bniedem (frazzjoni S9) b’adenosine 3’-phosphate 5'phosphosulfphate lithium salt (PAPS; ko-fattur għal sulfotransferase) jew nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH). Skont studji fuq riżultati in vitro, parti minn oteracil huwa degradat b'mod mhux enzimatiku għal 5-azauracil (5-AZU) bi fluwidu tal-istonku, u huwa mbagħad ikkonvertit għal cyanuric acid (CA) fil-passaġġ diġestiv. 5-AZU u CA ma jimpedixxux l-attività enzimatika ta' OPRT. Huwa biss ammont żgħir ta' oteracil li jiġi metabolizzat fil-fwied minħabba l-permeabilità baxxa tiegħu.

L-evalwazzjoni in vitro permezz ta' mikrosomi tal-fwied tal-bniedem indikat li la tegafur, gimeracil lanqas oteracil ma wrew effetti impeditorji rilevanti fuq l-attivitajiet enzimatiċi tal-isoformi ta'

cytochrome P450 ittestjati (i.e., CYP1A1/2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 u CYP3A4).

Evalwazzjoni in vitro permezz ta' razez primarji ta' epatoċiti umani indikaw li tegafur (0.7-70 µM), gimeracil (0.2-25 µM) u oteracil (0.04-4 µM) ftit li xejn kellhom effett jew xejn affattu fuq l- attivitajiet metaboliċi fuq CYP1A2, CYP2B6 jew CYP3A4/5.

Permezz ta' konċentrazzjonijiet ta' uracil fil-plażma

sabiex tiġi assessjata l-attività ta’ DPD fi studji

kliniċi, l-ebda bidliet notevoli f'konċentrazzjonijiet

ta' uracil fil-plażma ma ġew osservati wara l-għoti

ta' doża waħda ta' 800 mg ta' tegafur filwaqt li konċentrazzjonijiet ta' uracil fil-plażma żdiedu b'mod notevoli wara doża waħda ta' 50 mg ta' Teysuno (li jirrifletti impediment ta' DPD b'gimeracil). Wara l-għoti ta' doża waħda (50 mg) u doża multipla (30 mg/m2 darbtejn kuljum) l-għoti ta' Teysuno fil- bniedem, konċentrazzjonijiet massimi ta' uracil li jirrifletti l-impediment ta’ DPD kienu osservati madwar 4 sigħat wara d-doża. Impediment simili deher wara li ngħatat doża waħda u multipla. Il-konċentrazzjoni ta' uracil fil-plażma kienetġiet lura fil-livelli bażi ta' riferiment wara 48 siegħa wara li tingħata d-doża, li jindika r-riversibilità tal-impediment ta' DPD b'gimeracil.

Eliminazzjoni

Fil-bniedem, ġie osservat li l-half-life apparenti ta' eliminazzjoni terminali (T1/2) ta' 5-FU wara li ngħata Teysuno (li fih tegafur, prodrug ta' 5-FU) kien itwal (madwar 1.6 - 1.9 sigħat) minn dak rapportat qabel wara l-għoti ġol-vina ta' 5-FU (10 sa 20 minuta). Wara doża waħda ta' Teysuno, valuri ta’ T1/2 kienu jvarjaw minn 6.7 sa 11.3 sigħat għal tegafur, minn 3.1 sa 4.1 sigħat għal gimeracil, u minn 1.8 sa 9.5 sigħat għal oteracil.

Wara l-għoti ta' doża waħda ta' Teysuno, madwar 3.8% sa 4.2% ta' tegafur li ngħata, 65% sa 72% ta' gimeracil li ngħata, u 3.5% sa 3.9% ta' oteracil li ngħata kienu eliminati mingħajr ma nbidlu fl-awrina. Fost il-metaboliti, 9.5% sa 9.7% tat-tegafur li ngħata kien eliminat fl-awrina bħala 5-FU u madwar

70% sa 77% bħala FBAL, li jgħodd għal madwar 83% sa 91% tad-doża ta' Teysuno li ngħatat (tegafurtotali + 5-FU + FBAL). Ma kien hemm ebda effett minħabba gimeracil fuq it-tneħħija mill-kliewi ta' tegafur, FBAL, u 5-FU wara li ngħata Teysuno meta mqabbel mat-tneħħija tagħhom wara li ngħata tegafur waħdu.

Linejarità/Nuqqas ta' linejarità

Fi studju Ġappuniż ta' Fażi I li utilizza 5 gruppi ta' dożaġġ b'dożi li jvarjaw minn 25 sa 200 mg/korp, kien hemm żieda proporzjonali għad-doża fl-espożizzjoni għal tegafur, gimeracil u oteracil. Madanakollu, iż-żieda fl-espożizzjoni għal 5-FU kellha tendenza li tkun ogħla mill-proporzjon għad-doża li qed tiżdid ta' tegafur.

Farmakokinetiċi f'popolazzjonijiet speċjali

Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni

tal-komponenti u l-metaboliti ta' Teysuno assessjat

l-influwenza ta' fatturi diversi,

li jinkludu

l-ġeneru sesswali, età, ikel, etnicità (Kawkasi vs Ażjatiku),

funzjoni tal-kliewi, u funzjoni

tal-fwied fi 315-il pazjent. Il-funzjoni tal-kliewi, kif murija bit-tneħħija

ta' kreatinina, kien il-fattur prinċipali li influwenza l-espożizzjoni għal gimeracil u l-espożizzjoni għal

5-FU. Meta l-funzjoni tal-kliewi naqset, kien hemm żieda fl-espożizzjoni ta' 5-FU fl-istadju fiss. Din l-analiżi wriet ukoll ix-xejra f'bidliet fil-farmakokinetiċi ta' Teysuno b'żieda fl-età tkun relatata ma' bidla fil-funzjoni tal-kliewi mkejla bi tneħħija ta' kreatinina.

Indeboliment tal-kliewi

Fi studju ta' Fażi 1 ta' monoterapija ta' Teysuno li stħarreġ il-farmakokinetiċi ta' komponenti u metaboliti f'pazjenti b'funzjoni tal-kliewi normali u indeboliti, pazjenti b'indeboliment tal-kliewi ħafif

(CrCl 51 sa 80 ml/min) li qed jirċievu l-istess doża ta' monoterapija ta' 30 mg/m2 darbtejn kuljum (id-doża massima ttolerata għal monoterapija) bħal pazjenti b'funzjoni tal-kliewi normali

(CrCl >80 ml/min) kellhom żieda fil-medja ta' 5-FU AUC-0-inf imqabbel ma' ta' pazjenti normali.

Pazjenti b'indeboliment tal-kliewi moderat (CrCl 30 sa 50 ml/min) li ħadu doża mnaqqsa ta' 20 mg/m2 darbtejn kuljum ma wrew ebda żieda sinifikanti fil-medja ta' 5-FU AUC-0-inf meta mqabbel mal-grupp normali. Iż-żieda fl-espożizzjoni ta' 5-FU f'pazjenti b'indeboliment ħafif tal-kliewi f'dan l-istudju flimkien mar-riżultati ta' stimulazzjoni fl-analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni jissuġerixxu li d- doża ta' Teysuno ta' 25 mg/m2 darbtejn kuljum f'pazjenti b'indeboliment tal-kliewi ħafif jistgħu jiksbu konċentrazzjonijiet fil-plażma ta' 5-FU simili għal dawk miksuba f'pazjenti b'funzjoni tal-kliewi normali li qed jieħdu 30 mg/m2 darbtejn kuljum bħala monoterapija u wkoll dawk b'indeboliment tal-kliewi moderat li qed jieħdu 20 mg/m2 darbtejn kuljum.

Wara doża mnaqqsa ta’ 20 mg/m2 Teysuno mogħtija darba kuljum lill-pazjenti fil-grupp b’indeboliment tal-kliewi sever (CrCl < 30 ml/min), il-valuri tal-AUC0-inf ta’-doża waħda tal-’AUC0-τ ta’ doża multipla għal 5-FU kienu madwar darbtejn ogħla fil-grupp b’indeboliment tal-kliewi sever meta mqabbel ma’ dak osservat fil-grupp tal-funzjoni normali tal-kliewi li kienu qed jirċievu 30 mg/m2 darbtejn kuljum. Għalhekk, l-espożizzjoni ta’ kuljum għal 5-FU mistennija tkun komparabbli f’dawn il-gruppi, peress li l-espożizzjoni ta’ kuljum f’pazjenti fil-grupp ta’ indeboliment tal-kliewi severa hi bażata fuq l-għoti ta’ Teysuno darba kuljum, filwaqt li l-espożizzjoni għal 5-FU f’pazjenti b’funzjoni normali tal-kliewi hi bażata fuq l-għoti ta’ Teysuno darbtejn kuljum. Madanakollu, għandu jiġi nnotat li l-espożizzjoni għal 5-FU tista’ tkun varjabbli u tkun ogħla b’mod mhux mistenni f’pazjenti li għandhom indeboliment tal-kliewi severa minħabba l-impatt ta’ varjazzjonijiet fil-funzjoni tal-kliewi f’dawn il-pazjenti.

Indeboliment fil-fwied

Ma kienx hemm differenzi sinifikanti fl-AUC ta' 5-FU, tegafur, gimeracil, jew oteracil wara jew l- għoti ta' doża waħda jew multipla ta' Teysuno 30 mg/m2 darbtejn kuljum f'pazjenti b'indeboliment tal- fwied ħafif, moderat jew sever meta mqabbel ma' dawk b'funzjoni tal-fwied normali. Wara t-teħid ta' doża waħda, kien hemm tnaqqis statistikament sinifikanti fl-5-FU u gimeracil Cmax għall-grupp b'indeboliment tal-fwied sever meta mqabbel mal-grupp normali, imma din id-differenza ma kinetx osservata wara l-għoti ta' doża multipla.

Differenzi etniċi

Studju ta' Fażi I stħarreġ il-farmakokinetiċi ta' monoterapija ta' Teysuno f'pazjenti Ażjatiċi (Ċiniżi/Malażjani) u Kawkasi (US). Konsistenti mal-inqas attività ta’ CYP2A6 f'pazjenti Ażjatiċi, l- AUC ta' tegafur0-12 kien ogħla u T1/2 kien itwal fil-grupp Ażjatiku meta mqabbel mal-grupp Kawkasi. Il-valuri ta' gimeracil u l-AUC ta' uracil0-12 kienu komparabbli bejn iż-żewġ gruppi, li jissuġerixxu li l-impediment ta' DPD kien simili għall-gruppi Ażjatiċi u Kawkasi. L-espożizzjoni għal 5-FU ma kienx statistikament sinifikanti differenti bejn iż-żewġ gruppi. L-AUC0-12 ta' Oteracil fil-grupp Ażjatiku kienet madwar nofs dik fil-grupp tal-Kawkasi, madanakollu, din id-differenza ma kinetx statistikament sinifikanti minħabba l-varjabilità individuali kbira tagħha.

Studji f'pazjenti Ġappuniżi ssuġġerew effett ta' polimorfiżmu ta' CYP2A6*4 fuq il-farmakokinetiċi ta'

Teysuno. Għalkemm varjanti ta' CYP2A6 huma assoċjati ma' varjabilità farmakokinetika ta' tegafur, l-AUC ta' gimeracil, li hu affettwat b'funzjoni tal-kliewi, huwa d-determinant ewlieni fil-varjabilità farmakokinetika ta' 5-FU. Fl-istudju ta' Fażi III (FLAGS), l-AUC ta' tegafur kien sinifikament ogħla f'pazjenti bl-allele CYP2A6*4, madanakollu, ebda differenza sinifikanti ma nstabet għal AUC ta’ 5- FU u għall-inċidenza ta' reazzjonijiet avversi. Għahekk, id-differenzi fil-polimorfiżmu ta' CYP2A6 bejn popolazzjonijiet Ażjatiċi u tal-Punent ma jidhrux li huma d-deterent ewlieni fil-MTD bejn popolazzjonijiet. Madanakollu, tagħrif ristrett disponibbli dwar il-ġenotip ta' CYP2A6*4/*4 f'pazjenti Ġappuniżi kkurati b'Teysuno jissuġerixxu livelli sinifikament imnaqqsa ta' 5-FU f'din is-sottopopolazzjoni. Ebda rakkomandazzjoni dwar id-doża għal din is-sottopopolazzjoni ma tista' tingħata. Dan l-allel ta' CYP2A6*4 mhux komuni fil-popolazzjoni Kawkasi.

Popolazzjoni pedjatrika

Ma saru l-ebda studji farmakokinetiċi b'Teysuno f'pazjenti pedjatriċi.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Dożi ripetuti dwar it-tossiċità fil-firien, il-klieb u x-xadini kkaġunaw bidliet li huma tipikament assoċjati mal-għoti ta' prodott mediċinali ta' kontra l-kanċer li jwassal għal effetti ċitotossiċi fuq popolazzjonijiet ta' ċelluli li jikondividu malajr, bħal anemija, tnaqqis fil-funzjoni immuni u tas- sistema diġestiva, tħarbit ta' spermatoġenisi, u atropija fl-organi ta' riproduzzjoni tar-raġel u tal-mara.

Il-kura b'Teysuno ipproduċiet effetti diversi fuq il-ġilda fil-firien (keratosi ta' sieq u d-denb) u l-klieb (qxur fil-ġilda u tekil). Barra minn hekk, l-iperpigmentazzjoni fil-ġilda u l-għajnejn u l-opaċità korneali fil-klieb u kataretti fil-firien kienu osservati wara doża ripetuta. Dawn il-bidliet kienu riversibbli.

Teysuno ma jidhirx li jaffettwa l-fertilità tar-raġel u tal-mara fil-firien; madanakollu, it-teħid fiż-żmien ta' wara l-konċepiment irriżulta f'abnormalitajiet esterni, vixxerali u skeletriċi fil-firien u l-fniek. Għalhekk, hemm riskju għoli ta' tossiċità tal-iżvilupp f'dożi kliniċi, prinċipalment dovuti għal tegafur (5-FU) u għal oteracil fuq firxa inqas.

Teysuno ma kienx karċinoġeniku la fil-far u lanqas fil-ġurdien. Teysuno ma nstabx li hu mutaġeniku meta ġie ttestjat in vitro fl-assaġġ ta' Ames. Teysuno kien klastoġeniku in vitro permezz taċ-ċelluli pulmonari tal-ħemster Ċiniż u kien klastoġeniku b'mod ħafif in vivo fil-mudullun tal-ġurdien.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta' eċċipjenti

Il-kontenut tal-kapsuli

Lactose monohydrate

Magnesium stearate

Il-qoxra tal-kapsula

Gelatin

Red iron oxide (E172)

Titanium dioxide (E171)

Sodium lauryl sulphate

Talc

Linka

Red iron oxide (E172)

Yellow iron oxide (E172)

Indigo carmine (E132)

Xema' ta' Carnauba

Bleached shellac

Glyceryl monooleate

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

4 snin.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali m'għandu bżonn l-ebda kundizzjoni ta' ħażna speċjali.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta' dak li hemm ġo fih

Folji opaki ta' PCTFE/PVC/Al li fihom 14-il kapsula kull waħda. Kull pakkett fih 42 kapsula, 84 kapsula jew 126 kapsula.

Jista' jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġjar ieħor

L-idejn għandhom jinħaslu sew wara li tkun missejt il-kapsuli.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa' wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet tal-pajjiż.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Nordic Group BV

Siriusdreef 22

2132 WT Hoofddorp

L-Olanda

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/11/669/001

EU/1/11/669/002

EU/1/11/669/005

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 14 ta’ Mar 2011

Data tal-aħħar tiġdid: 19 ta’ Novembru 2015

10.DATA TA' REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea dwar il-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Teysuno 20 mg/5.8 mg/15.8 mg kapsuli ibsin

2. KOMPOŻIZZJONI KWALITTATIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola iebsa fiha 20 mg tegafur, 5.8 mg gimeracil u 15.8 mg oteracil (bħala monopotassium).

Eċċipjent b’effett magħruf

Kull kapsula iebsa fiha 93.6 mg lactose monohydrate.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara s-sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Kapsula iebsa (kapsula)

Il-kapsula għandha korp abjad opak u kappa opaka bajda li fuqha hemm stampat “TC442” bil-griż.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Teysuno huwa indikat għal adulti fil-kura ta’ kanċer tal-istonku avvanżat meta jingħata flimkien ma’ cisplatin (ara sezzjoni 5.1).

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Teysuno għandu jingħata biss minn tabib ikkwalifikat u b’esperjenza fit-trattament ta’ pazjenti bil-kanċer bi prodotti mediċinali antineoplastiċi.

Pożoloġija

Id-doża standard rakkomandata ta’ Teysuno meta tingħata flimkien ma’ cisplatin hi ta’ 25 mg/m2 (imfissra bħala l-kontenut ta’ tegafur) darbtejn kuljum, filgħodu u filgħaxija għal 21 jum konsekuttiv segwita b’7 ijiem mistrieħ (ċiklu wieħed ta’ kura waħda). Dan iċ-ċiklu ta’ kura jiġi ripetut kull 4 ġimgħat.

Id-dożi standard u mnaqqsa ta’ Teysuno u cisplatin u kalkulazzjonijiet skont l-erja tas-superfiċje tal-ġisem (BSA) għal dożi ta’ Teysuno li jingħataw f’kombinazzjoni ma’ cisplatin huma pprovduti f’Tabella 1 u Tabella 2, rispettivament. Il-BSA tal-pazjent irid jiġi kkalkulat mill-ġdid u d-doża ta’ Teysuno trid tiġi aġġustata għal dan jekk il-piż tal-pazjent jogħla jew jonqas b’ ≥10% minn dak li ntuża fil-kalkolazzjoni ta’ BSA ta’ qabel u b’mod ċar il-bidla mhix marbuta ma’ żamma ta’ fluwidi.

Id-doża rakkomandata ta’ ċisplatin ma’ dan il-programm ta’ kura hi ta’ 75 mg/m2 b’infużjoni ġol-vina li għandha tingħata darba kull 4 ġimgħat. Cisplatin għandu jitwaqqaf wara 6 ċikli mingħajr ma jitwaqqaf Teysuno. Jekk cisplatin jitwaqqaf qabel 6 ċikli, il-kura b’Teysuno waħdu tista’ titkompla meta l-kriterji sabiex jerġa’ jibda jiġu sodisfatti.

Pazjenti li jingħataw il-kura b’Teysuno flimkien ma’ cisplatin għandhom jiġu sorveljati mill-qrib u testijiet tal-laboratorju li jinkludu ematoloġija, funzjoni tal-fwied, funzjoni tal-kliewi u elettroliti fis-serum, għandhom isiru ta’ spiss. Il-kura għandha titwaqqaf jekk jiġi osservat li l-marda qed tinfirex jew ikun hemm tossiċità intollerabbli.

Irreferi għas-sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott (SmPC) ta’ cisplatin għal iperidrazzjoni qabel il- kura.

Il-pazjenti għandhom jiġu pprovduti b’riċetti tat-tabib tal-outpatients għal prodotti mediċinali antiemetiċi u kontra d-dijarea.

Dożi ta’ Teysuno

Tabella 1: Doża standard u tnaqqis fid-doża permessi għal Teysuno u/jew għal cisplatin

 

Prodott

Doża standard

 

Tnaqqis fid-doża 1

 

Tnaqqis fid-doża 2

 

mediċinali

(mg/m2)

 

(mg/m2)

 

(mg/m2)

 

Teysuno

25a

20a

15a

 

u/jew

 

 

 

 

 

 

Cisplatin

 

a Mfisser bħala kontenut ta’ tegafur.

 

 

 

 

Kalkulazzjonijiet tad-doża ta’ Teysuno

 

 

 

 

Tabella 2: Kalkulazzjonijiet

għal doża standard u mnaqqsa skont l-erja tas-superfiċje tal-ġisem (m2)

 

 

 

 

 

 

 

 

Doża ta' Teysuno

 

Kull doża f'mg

Doża totali ta'

Għadd ta' kapsuli f'kull doża

 

 

 

(kull doża)a

kuljum f'mga

(2 dożi/jum)

 

Doża standard dose a:

 

 

 

kapsula ta'

kapsula ta'

 

25 mg/m2

 

 

 

15 mga

20 mga

 

 

 

 

 

(kannella/bajd

(bajda)

 

 

 

 

 

a)

 

 

BSA 2.30 m2

 

 

BSA = 2.10 - 2.29 m-2

 

 

BSA = 1.90 - 2.09 m-2

 

 

BSA = 1.70 - 1.89 m-2

 

 

BSA = 1.50 - 1.69 m-2

 

 

BSA = 1.30 - 1.49 m-2

 

 

BSA ≤ 1.29 m2

 

 

L-ewwel tnaqqis fid-dożaa: għal 20 mg/m2

 

 

 

 

BSA ≥ 2.13 m2

 

 

BSA = 1.88 - 2.12 m-2

 

 

BSA = 1.63 - 1.87 m-2

 

 

BSA = 1.30 - 1.62 m-2

 

 

BSA ≤ 1.29 m2

 

 

It-tieni tnaqqis fid-dożaa: għal 20 mg/m2

 

 

 

 

BSA ≥ 2.17 m2

 

 

BSA = 1.67 - 2.16 m-2

 

 

BSA = 1.30 - 1.66 m-2

 

 

BSA ≤ 1.29 m2

 

 

Ikkalkula BSA għal 2 postijiet deċimali.

 

 

 

 

a Imfissra bħala kontenut ta' tegafur.

 

 

 

Aġġustament waqt il-kura

Ġenerali

It-tossiċita minħabba it-teħid ta' Teysuno għandha tiġi ġestita b'kura sintomatika u/jew waqfien tal- kura jew tnaqqis tad-doża. Il-pazjenti li jieħdu Teysuno għandhom jiġu informati dwar ir-riskji u jingħataw struzzjonijiet sabiex jikkuntattjaw lit-tabib tagħhom minnufih jekk ikun hemm tossiċità moderata jew severa.

Dożi li ma jittieħdux minħabba t-tossiċità m'għandhomx jiġu sostitwiti; u, jekk pazjent jirremetti wara li jkun ħa doża, din id-doża m'għandhiex tiġi sostitwita.

Ġaladarba d-doża ta' Teysuno tkun tnaqqset, m'għandhiex terġa’ tiżdid.

Kriterji għal tibdil fid-doża ta' Teysuno

Il-modifikazzjonijiet fid-doża minħabba tossiċtà trid isir skont Tabelli 1, 3, 4, u 5. Massimu ta' tnaqqis tad-doża darbtejn konsekuttivi għal kull prodott mediċinali, kif deskritt f'Tabella 1, jista' jiġi applikat f'każ ta' tossiċità. Kull tnaqqis tad-doża jirriżulta f'madwar tnaqqis ta' 20-25% fid-doża. Ara Tabella 2 għad-dettalji tal-għadd ta' kapsuli ta' Teysuno li għandhom jingħataw f'kull livell ta' dożaġġ. Għal kriterji minimi sabiex terġa' tibda tingħata l-kura ta' Teysuno, ara Tabella 6.

Modifikazzjonijiet fid-doża ta' Teysuno minħabba tossiċità, meta użat flimkien ma' cisplatin jistgħu jsiru f'żewġ modi.

Matul ċiklu ta' 4ġimgħat ta' kura

Teysuno għandu jingħata fil-Jum 1 sa 21 ta' kull ċiklu, i.e., il-kura m'għandhiex tingħata fil-

Jum 22 sa 28 taċ-ċiklu. Il-ġranet ta' kura fil-jiem taċ-ċiklu fejn il-prodott mediċinali ma ngħatax minħabba tossiċita m'għandhomx jiġu sostitwiti.

Matul iċ-ċiklu ta' kura, l-aġġustament fid-doża għandu jsir għal kull prodott mediċinali individwali li hu kkonsidrat li hu marbut b'mod każwali mat-tossiċità, jekk xi distinzjoni bħal din tista' ssir. Jekk iż- żewġ prodotti mediċinali huma meqjusa li qed jikkontribwixxu għat-tossiċità, jew mhux possibbli li tiddistingwihom, allura it-tnaqqis fid-doża għandu jsir għat-tnejn li huma skont l-iskeda ta' rakkomandazzjonijiet fit-tnaqqis tad-doża.

Fil-bidu ta' ċikli sussegwenti ta' kura.

Jekk dewmien fil-kura hu indikat jew għal Teysuno jew cisplatin, allura l-għoti taż-żewġ prodotti mediċinali għandu jingħata aktar tard sakemm ir-rekwiżiti biex jerġa' jibda jittieħed mit-tnejn li huma jintlaħqu għajr meta wieħed mill-prodotti mediċinali ikun twaqqaf b'mod permanenti.

Modifikazzjonijiet fid-doża għal Teysuno minħabba reazzjonijiet avversi b'mod ġenerali ħlief tossiċitajiet ematoloġiċi u tal-kliewi

Tabella 3: Skeda ta' tnaqqis fid-doża ta' Teysuno għal tossiċitajiet marbuta mal-kura b'mod ġenerali, ħlief għal tossiċitajiet ematoloġiċi u tal-kliewi

Gradi ta'

 

Id-doża ta' Teysuno tinbidel f’ċiklu ta’

 

Aġġustament fid-doża ta'

tossiċitàa

 

kura ta’ 21 jum

 

Teysuno għad-doża /ċiklu li

 

 

 

 

jmiss

Grad 1

 

 

 

 

Kull każ

 

Żomm l-istess kura fl-istess livell ta' doża

 

Xejn

Grad 2b,c

 

 

 

 

Kull każ

 

Issospendi l-kura sal-Grad 0 jew 1

 

Xejn

Grad 3 jew ogħlac

 

 

L-ewwel każ

 

Issospendi l-kura sal-Grad 0 jew 1

 

Naqqas b'livell ta' doża

 

 

 

 

1 mil-livell preċedenti

It-tieni każ

 

Issospendi l-kura sal-Grad 0 jew 1

 

Naqqas b'livell ta' doża 1

 

 

 

 

mil-livell preċedenti

It-tielet każ

 

Waqqaf il-kura

 

Waqqaf il-kura

a Skont il-Common

Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)

tal-Programm tal-Evalwazzjoni tat-

Terapija tal-kanċer, l-Istitut Nazzjonali tal-Kanċer tal-Istati Uniti, verżjoni 3.0.

b Għal dardir u/jew remettar fi Grad 2, it-terapija antiemetika għandha tiġi ottimizzata qabel ma jitwaqqaf

Teysuno.

c Fid-diskrezzjon tat-tabib li jkun qed jikkura, il-pazjenti għandhom mnejn jibqgħu bil-kura mingħajr tnaqqis jew waqfien minħabba reazzjonijiet avversi (irrespettavament mill-grad) ikkonsidrati mhux probabbli li jsiru serji jew ta' periklu għal ħajja (eż., alopeċja, bidliet fil-funzjoni sesswali, u ġilda xotta).

Modifikazzjonijiet fid-doża għal tossiċitajiet fil-kliewi

It-tneħħija ta' kreatinina (CrCl) għandha tiġi stabbilita għal kull ċiklu qabel il-bidu ta' kura f'Jum 1.

Tabella 4: Il-modifikazzjoni ta' doża ta’ Teysuno u cisplatin skont il-valuri ta' tneħħija ta' kreatinina fil-bidu ta' ċiklu ta' kura.

It-tneħħija ta'

Il-modifikazzjoni tad-doża ta'

Il-modifikazzjoni tad-doża ta'

kreatinina

Teysuno fil-bidu ta' ċiklu ta' kura

cisplastin fil-bidu ta' ċiklu ta' kura

≥50 ml/min

Ebda modifikazzjoni fid-doża

Ebda modifikazzjoni fid-doża

30 sa 49 ml/min

Ibda l-kura b'livell wieħed ta' doża

Ibda l-kura b'cisplatin bi tnaqqis

 

mnaqqsa

fid-doża ta' 50% minn taċ-ċiklu

 

 

preċedenti

<30 ml/mina

Issospendi l-kura sakemm jerġa'

Issospendi l-kura b'cisplatin sakemm

 

jintlaħaq il-parametru li jkun jista'

jerġa' jintlaħaq il-parametru li jkun

 

jerġa' jibda jingħata mill-ġdid

jista' jerġa' jibda jingħata mill-ġdid

 

(≥30 ml/min) u mbagħad ibda l-kura

(≥30 ml/min) u mbagħad ibda l-kura

 

b'livell wieħed ta' doża mnaqqsa

b'livell ta' doża mnaqqsa b'50%

 

 

miċ-ċiklu preċedenti.

a It-trattament għal pazjenti b’CrCl <30 ml/min mhux rakkomandat għajr meta l-benefiċċji ta’ trattament b’Teysuno jisbqu b’mod ċar ir-riskji. Irreferi għal, Modifikazzjonijiet fid-doża għal popolazzjonijiet speċjali /Indeboliment tal-kliewi.

Modifikazzjonijiet mnaqqsa għal tossiċitajiet ematoloġiċi

Tabella 5: Tossiċitajiet ematoloġiċi li għalihom l-kura b'Teysuno għandha tiġi sospiża

 

Unitajiet

Newtrofili

Plejtlits

Emaglobina

Modifikazzjoni fid-doża ta'

 

 

 

 

 

Teysuno

 

 

 

 

 

Issospendi l-kura sakemm

 

IU

<0.5 x 109/l

<25 x 109/l

4.0 mmol/l

jintlaħaq il-parametru li jkun

 

 

 

 

 

jista' jerġa' jibda jingħata

 

 

 

 

 

(ara Tabella 6) u mbagħad

 

 

 

 

 

kompli agħti d-doża b’livell

 

 

 

 

 

wieħed ta’ doża mnaqqsa

Parametri sabiex terġa' tibda tingħata l-kura b'Teysuno

 

Tabella 6: Il-kriterji minimi meħtieġa sabiex il-kura b'Teysuno tkun tista' terġa' tibda tingħata wara li tkun ġiet sospiża minħabba t-tossiċità

Mhux ematoloġiċi

 

Ematoloġiċi

Linja bażi jew Grad 1

 

Għadd ta' plejtlits ≥100 x 109/l

Tneħħija ta' kreatinina kkalkulata

 

Neutrofili ≥1.5 x 109/l

≥30 ml/mina

 

Emoglobina ≥6.2 mmol/l

 

 

CrCl għandu jiġi kkalkulat fil-bidu

ta' kull ċiklu qabel tibda l-kura b'Teysuno f'Jum 1.

aIt-trattament għal pazjenti b’CrCl <30 ml/min mhux rakkomandat għajr meta l-benefiċċji ta’ trattament b’Teysuno jisbqu b’mod ċar ir-riskji. Irreferi għal, “Modifikazzjonijiet fid-doża għal popolazzjonijiet speċjali/Indeboliment tal-kliewi”.

Modifikazzjonijiet fid-doża għal popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment tal-kliewi

Indeboliment tal-kliewi ħafif (CrCl 51 sa 80 ml/min)

Ebda bidla fid-doża standard mhu rakkomandat f'pazjenti li għandhom indeboliment tal-kliewi ħafif (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment tal-kliewi moderat (CrCl 30 sa 50 ml/min)

Id-doża standard rakkomandata f'pazjenti li għandhom indeboliment tal-kliewi moderat hi ta' 20 mg/m2 darbtejn kuljum (mfissra skont il-kontenut ta' tegafur) (ara sezzjonijiet 4.8 u 5.2).

Indeboliment tal-kliewi sever (CrCl taħt 30 ml/min)

Għalkemm hu mistenni li jkun hemm espożizzjoni kważi simili kuljum għal 5-FU f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi sever b’doża ta’ 20 mg/m2 darba kuljum meta mqabbla ma’ 30 mg/m2 darbtejn kuljum f’pazjenti b’funzjoni tal-kliewi normali (ara sezzjoni 5.2), l-għoti ta’ Teysuno mhux rakkomandat minħabba l-inċidenza possibilment ogħla ta’ każijiet avversi marbuta ma’ disturbi fid-demm u s-sistema limfatika għajr meta l-benefiċċji jisbqu b’mod ċar ir-riskji (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8).

L-ebda tagħrif mhu disponibbli dwar l-għoti ta’ Teysuno f’pazjenti fl-aħħar fażi ta’ mard tal-kliewi li jkunu jeħtieġu dijalisi (ara sezzjoni 4.3).

Anzjani

Ebda bidla fid-doża standard mhu rakkomandat f'pazjenti li għandhom > 70 sena (ara sezzjoni 4.8).

Indeboliment fil-fwied

Ebda bidla fid-doża standard mhu rakkomandat għal pazjenti li għandhom indeboliment fil-fwied (ara sezzjoni 5.2).

Etniċità

Ebda bidla fid-doża standard mhu rakkomandat f'pazjenti li għandhom etniċità Ażjatika (ara sezzjoni

5.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurta u l-effikaċja ta' Teysuno fi tfal u adoloxxenti li għadhom m'għalqux it-18-il sena għadhom ma ġewx stabbiliti. L-ebda tagħrif mhu disponibbli. Għalhekk, Teysuno m'għandux jingħata lit-tfal jew adoloxxenti li m'għalqux it-18-il sena .

Metodu ta' kif għandu jingħata

Il-kapsuli għandhom jittieħdu mill-ħalq minn tal-anqas siegħa qabel jew siegħa wara l-ikla (ara sezzjoni 5.2).

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanzi attivi (tegafur, gimeracil, u oteracil) jew għal kwalunkwe wieħed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1).

Storja ta' reazzjonijiet severi u mhux mistennija għal terapija bi fluoropyrimidine.

Nuqqas ta’ dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) magħruf.

Tqala u treddigħ

Trażżin sever tal-mudullun (lewkopenija severa, newtropenija, jew tromboċitopenija; ara sezzjoni 4.2, Tabella 5).

Mard tal-kliewi tal-aħħar stadju f’pazjenti li jkunu jeħtieġu dijalisi.

Teħid konġunt ta' fluoropyrimidines oħra ma’ Teysuno.

Kura fi żmien 4 ġimgħat b'impedituri ta' DPD, li jinkludu sorivudine jew l-analogi kimikament relatati bħal brivudine.

Kontraindikazzjonijiet għal cisplatin; irreferi għal SmPC ta' cisplatin.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet dwar l-użu

Tossiċitajiet li jilimitaw id-doża jinkludu dijarea u diżidrazzjoni. Il-maġġoranza tar-reazzjonijiet avversi huma riversibbli u jistgħu jiġu ġestiti b'terapija sintomatika, waqfien tad-doża u tnaqqis fid- doża.

Trażżin tal-mudullun

Kura marbuta mat-trażżin tal-mudullu, li tinkludi newtropenija, lewkopenija, tromboċitopenija, anemija u panċitopenija, ġiet rapportata fost pazjenti kkurati b'Teysuno flimkien ma' cisplatin. Pazjenti li għandhom għadd baxx ta' ċelluli tad-demm bojod għandhom jiġu monitorati b'attenzjoni għal infezzjonijiet u r-riskju ta' komplikazzjonijiet ta' newtropenija, u kkurati kif indikat b'mod mediku

(eż., b'antibijotiċi, fattur li jistimula r-razza ta' granuloċiti [G-CSF]). Pazjenti b'għadd żgħir ta' plejtlits jinsabu f'riskju ogħla ta' emorraġiji u għandhom jiġu sorveljati bir-reqqa. Id-doża għandha tiġi modifikata kif inhu rakkomandat f'sezzjoni 4.2.

Dijarea

Pazjenti b'dijarea għandhom jiġu sorveljati bir-reqqa u għandhom jingħataw fluwidu u sostituti elettrolitiċi jekk isiru diżidrati. Kura profilattika għal dijarea għandha tingħata kif indikat. Terapija standard kontra d-dijarea (eż., loperamide) u fluwidi/elettroliti ġol-vina għandhom jinbdew meta tiżviluppa d-dijarea. Is-sospensjoni/l-aġġustament tad-doża għandu jsir jekk ikun hemm każ ta' dijarea ta' Grad 2 jew ogħla jekk is-sintomi jippersistu minkejja li tingħata kura xierqa.

Diżidrazzjoni

Id-diżidrazzjoni u disturbi oħra marbuta ma' elettroliti għandhom jiġu evitati jew ikkorreġuti mal- ewwel. Pazjenti b'anoreksja, astenja, dardir, remettar, dijarea, stomatite, u sadd gastrointestinali għandhom jiġu sorveljati mill-qrib għal sinjali ta' diżidrazzjoni. Id-diżidrazzjoni għandu jiġi ġestit b'mod aggressiv b'idrazzjoni mill-ġdid u miżuri xierqa oħra. Jekk diżidrazzjoni ta' Grad 2 (jew ogħla) isseħħ, il-kura għandha tiġi sospiża minnufih u d-diżidrazzjoni kkoreġuta. Il-kura m'għandhiex titkompla sakemm id-diżidrazzjoni u l-kawżi fl-isfond huma kkoreġuti jew adegwatament ikkontrollati. Il-modifikazzjonijiet fid-doża għandhom jiġu applikati għar-reazzjoni avversa li qed tippreċipita kif meħtieġ (ara sezzjoni 4.2).

Tossiċità tal-kliewi

Il-kura b'Teysuno f'kombinazzjoni ma' cisplatin tista' tiġi assoċjata ma tnaqqis temporanju fir-rata tal-filtrazzjoni glomerulari kkaġunata prinċipalment b'fatturi tal-kliewi ta' qabel (eż. diżidrazzjoni, żbilanċ elettrolitiku, eċċ). Reazzjonijiet avversi ta' Grad 3 jew ogħla bħal żieda tal-kreatinina fid-demm, tnaqqis fit-tneħħija ta' kreatinina, nefropatija tossika, u falliment renali akut lkoll ġew rapportati f'pazjenti li qed jieħdu Teysuno flimkien ma' cisplatin (ara sezzjoni 4.8). Sabiex jiġu mkejla bidliet bikrija fil-funzjoni tal-kliewi waqt il-kura, parametri tal-kliewi, għandhom jiġu sorveljati mill-qrib (eż., kreatinina fis-serum, CrCl). Jekk jiġi osservat li kien hemm deterjorament fir- rata ta' filtrazzjoni glomerulari, id-doża ta' Teysuno u/jew cisplatin għandha tiġi aġġustata skont Tabella 4, u għandhom jittieħdu miżuri xierqa ta' appoġġ meħuda (ara sezzjoni 4.2).

Id-diżidrazzjoni u d-dijarea jistgħu jgħollu r-riskju ta' tossiċità tal-kliewi għal cisplatin. Iperidrazzjoni (dijuresi sforzata) għandha tingħata skont is-SKP ta' cisplatin sabiex jitnaqqas ir-riskju ta' tossiċità tal-kliewi marbuta ma' terapija b'cisplatin.

Gimeracil iżid l-espożizzjoni ta' 5-fluorouracil (5-FU) billi jimpedixxi DPD, l-enzima prinċipali li timmetabolizza 5-FU. Gimeracil tiġi prinċipalment mneħħija mill-kliewi (ara sezzjoni 5.2); għalhekk, f'pazjenti b'insuffiċenza tal-kliewi, it-tneħħija, mill-kliewi ta' gimeracil titnaqqas u l-espożizzjoni ta' 5- FU b'hekk tiżdid. It-tossiċitajiet marbuta mal-kura huma mistennija li jiżdiedu kif tiżdied l- espożizzjoni għal 5-FU (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment tal-kliewi sever.

It-trattament b’Teysuno mhux rakkomandat f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi sever minħabba l-possibilità ta’ inċidenza akbar ta’ każijiet avversi marbuta mad-demm u s-sistema limfatika u l-possibilità ta’ espożizzjoni ogħla, mhux mistennija ta’ 5-FU bħala riżulat ta’ varjazzjonijiet fil- funzjoni tal-kliewi f’dawn il-pazjenti, għajr meta l-benefiċċji jisbqu b’mod ċar ir-riskji (ara sezzjonijiet 4.2, 4.8 u 5.2).

Tossiċita okulari

Id-disturbi okulari l-aktar komuni marbuta mal-kura fost pazjenti fi studji li saru fl-Ewropa/l-Istati Uniti (UE/USA) kkurati b'Teysuno flimkien ma' cisplatin kienu disturbi marbuta mad-dmugħ (8.8%), li jinkludu lakrimazzjoni, għajnejn xotti, u dakrijostenosi miksuba (ara sezzjoni 4.8).

Il-maġġoranza tar-reazzjonijiet okulari jirriżolvu rwieħhom jew jitjiebu mallli jieqaf jingħata l-prodott mediċinali u bi trattament xieraq (instillazzjoni ta' dmugħ artifiċjali, taqtir antibijotiku tal-għajnejn, impjantazzjoni ta' tubi tal-ħġieġ jew tas-silikon f'punktas lakrimali jew kanalikuli, u/jew l-użu ta' nuċċali milli ta' lentijiet tal-kuntatt). Għandhom isiru sforzi sabiex tiġi żgurata li reazzjonijiet okulari jiġu maqbuda kmieni kemm jista' jkun, inkluż b'konsulta oftalmoloġika bikrija f'każ ta' sintomi persistenti jew li jnaqqsu l-vista bħal lakrimazzjoni jew sintomi korneali.

Irreferi għal SKP ta' cisplatin għal disturbi marbuta mal-għajnejn osservati b'terapija ta' cisplatin.

Antikoagulant derivat mill-kumarin

Pazjenti li qed jirċievu terapija antikoagulanti orali derivata minn kumarin għandhom ikollhom r- rispons antikoagulanti tagħhom (Proporzjon Internazzjonali Normalizzat għal ħin ta' prothrombin [INR] jew ħin ta' prothrombin [PT]) immonitorat mill-qrib u d-doża antikoagulanti hekk aġġustata (ara sezzjoni 4.5). L-użu ta' antikoagulanti derivat minn kumarin fi provi kliniċi ġie assoċjat ma' INR elevat u emorraġija gastrointestinali, tendenza ta' emorraġiji, ematurja, u anemija f'pazjenti li jirċievu t-terapija b'Teysuno.

Induċaturi ta' DPD

Jekk induċatur ta' DPD kellu jingħata fl-istess waqt li jingħata Teysuno, l-espożizzjoni għal 5-FU għandu mnejn ma tilħaqx il-livell effikaċi. Madanakollu, peress li l-ebda induċatur ta' DPD mhu magħruf attwalment, l-interazzjoni bejn induċatur ta’ DPD u Teysuno ma tistax tiġi evalwata.

Instabilità mikrosatellitari (microsatellite instability - MSI)

Teysuno ma ġiex studjat f'pazjenti b'kanċer tal-istonku b' MSI. L-assoċjazzjoni bejn is-sensittivita ta' 5-FU u MSI f'pazjenti b'kanċer fl-istonku mhix ċara u l-assoċjazzjoni bejn Teysuno u MSI fil-kanċer tal-istonku mhix magħrufa.

Intolleranza/assorbiment mhux tajjeb ta' glucose/galactose

Dan il-prodott mediċinali fih lactose. Pazjenti bi problemi ereditarji rari ta' intolleranza għal galactose, id-defiċjenza għal Lapp lactase jew assorbiment mhux tajjeb għal glucose/galactose m'għandhomx jieħdu dan il-prodott mediċinali.

Fluoropyrimidines orali oħrajn

Ma sarux provi kliniċi li jqabblu Teysuno ma’ komposti orali oħrajn ta’ 5-FU. Għalhekk, Teysuno m’għandux jintuża bħala sostitut għal prodotti orali oħra ta’ 5-FU.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma sarux studji ta’ interazzjoni f'pazjenti adulti jew pedjatriċi.

Fluoropyrimidines oħra

L-għoti fl-istess waqt ta' fluoropyrimidines oħra bħal capecitabine, 5-FU, tegafur, jew flucytosine jista' jwassal għal tossiċitajiet addittivi, u huma kontraindikati. Perjodu minimu ta' washout ta' 7 jiem huwa rakkomandat bejn l-għoti ta' Teysuno u fluoropyrimidines oħrajn. Il-perjodu ta' washout deskritt fl-SKP ta' prodotti mediċinali ta' fluoropyrimidine oħrajn għandu jiġi segwit jekk Teysuno għandu jingħata wara li jkunu ngħataw prodotti mediċinali ta' fluoropyrimidine oħrajn.

Sorivudine u brivudine

Sorivudine jew l-analogi kimikament relatati bħal brivudine irreversibilment jimpedixxu DPD, u jirriżultaw f'żieda sinifikanti fl-espożizzjoni ta’ 5-FU. Dan jista' jwassal għal żieda klinikament sinifikanti f'tossiċitajiet marbuta ma' fluoropyrimidine b'riżultati potenzjalment fatali. Teysuno m'għandux jintuża ma’ sorivudine jew brivudine jew fi żmien 4 ġimgħat mill-aħħar doża ta' sorivudine jew brivudine.

Impedituri ta’ CYP2A6

Peress li CYP2A6 hija l-enzima prinċipalment responsabbli għall-konverżjoni ta' tegafur għal 5-FU, l-għoti flimkien tal-impeditur magħruf ta' CYP2A6 u Teysuno għandu jiġi evitat peress li l-effettività ta' Teysuno tista' titnaqqas (ara sezzjoni 5.2).

Folinate/folinic acid

L-ebda tagħrif mhu disponibbli dwar l-użu fl-istess waqt ta' folinic acid ma' Teysuno flimkien ma' cisplatin. Madanakollu, metaboliti ta' folinate/folinic acid ser jifformaw struttura ternarja b' thymidylate synthase u fluorodeoxyuridine monophosphate (FdUMP), li potenzjalment tista' żżid iċ-ċitotossiċità ta' 5-FU. Il-kawtela hija rakkomandata peress li folinic acid huwa magħruf li jħarrax l-attività ta' 5-FU.

Nitroimidazoles, li jinkludi metronidazole u misonidazole

L-ebda tagħrif mhu disponibbli dwar l-użu fl-istess waqt ta' nitromidazoles ma' Teysuno flimkien ma' cisplatin. Madanakollu, nitromidazoles jistgħu jnaqqsu t-tneħħiija ta' 5-FU u b'hekk jgħollu l-livelli ta' 5-FU fil-plażma. Il-kawtela hija rakkomandata peress li l-għoti fl-istess ħin tista' tgħolli t-tossiċità ta'

Teysuno.

Methotrexate

L-ebda tagħrif mhu disponibbli dwar l-użu fl-istess waqt ta' methotrexate ma' Teysuno flimkien ma' cisplatin. Madanakollu, polyglutamated methotrexate jimpedixxi thymidylate synthase u dihydrofolate reductase, u potenzjalment iżid iċ-ċitotossiċità ta' 5-FU. Il-kawtela hija rakkomandata peress li l-għoti fl-istess ħin tista' tgħolli t-tossiċità ta' Teysuno.

Clozapine

L-ebda tagħrif mhu disponibbli dwar l-użu fl-istess waqt ta' clozapine ma' Teysuno flimkien ma' cisplatin. Madanakollu, minħabba l-effetti farmakodinamiċi addittivi possibbli (majelotossiċità), il-kawtela hija rakkomandata peress li l-amministrazzjoni fl-istess waqt tista' żżid ir-riskju u s-severità ta' tossiċità ematoloġika ta' Teysuno.

Cimetidine

L-ebda tagħrif mhu disponibbli dwar l-użu fl-istess waqt ta' cimetidine ma' Teysuno flimkien ma' cisplatin. Madanakollu, l-għoti fl-istess waqt jista' jnaqqas it-tneħħija u. hekk iżid il-livelli ta' 5-FU fil-plażma. Il-kawtela hija rakkomandata peress li l-għoti fl-istess ħin tista' tgħolli t-tossiċità ta'

Teysuno.

Antikoagulant derivat mill-kumarin

L-attività ta' antikoagulant derivat minn kumarin kien mħarrax b'Teysuno. Il-kawtela hija rakkomandata peress li l-għoti fl-istess ħin ta' Teysuno u terapija antikoagulanti b'kumarin tista' żżid ir-riskju ta' emorraġiji (ara sezzjoni 4.4).

Phenytoin

Fluoropyrimidines jistgħu jgħollu l-konċentrazzjoni ta' phenytoin fil-plażma meta jingħata flimkien ma’ phenytoin u jikkaġuna tossiċità ta' phenytoin. Monitoraġġ ta' spiss tal-livelli ta' phenytoin fid-demm/plażma hu rakkomandat meta Teysuno u phenytoin jingħataw fl-istess ħin. Kif indikat, id-doża ta' phenytoin għandha tiġi aġġustata skont l-SKP ta' phenytoin. Jekk tiżviluppa tossiċità ta' phenytoin, għandhom jittieħdu miżuri xierqa.

Oħrajn

Skont tagħrif li mhux kliniku, allopurinol jista' jnaqqas l-attività ta' kontra t-tumuri minħabba t-trażżin ta' fosforilazzjoni ta' 5-FU. Għalhekk, l-għoti fl-istess waqt ta' Teysuno għandu jiġi evitat.

Ikel

L-għoti ta' Teysuno ma ikla naqqas l-espożizzjoni għal oteracil u gimeracil, b'effett aktar qawwi għal oteracil milli għal gimeracil (ara sezzjoni 5.2). Għandu jittieħed mal-ilma tal-anqas siegħa qabel jew siegħa wara ikla (ara sezzjoni 4.2).

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jista' jkollhom it-tfal/Kontraċezzjoni f’irġiel u nisa

Nisa li jista' jkollhom it-tfal għandhom jingħataw parir sabiex jevitaw li jinqabdu tqal waqt li jkunu qed jirċievu l-kura b'dan il-prodott mediċinali.

Miżuri ta' kontraċezzjoni għandhom jittieħdu kemm minn pazjenti rġiel u dawk nisa waqt il-kura u sa 6 xhur wara l-waqfien tal-kura b'Teysuno.

Tqala

Teysuno huwa kontraindikat fit-tqala (ara sezzjoni 4.3). Kien hemm xi każijiet rapportati ta' abnormalitajiet fetali. Studji fl-annimali wrew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva. Bħal fil-kas ta' fluoropyrimidines oħrajn, l-għoti ta' Teysuno kkaġunat mewt fl-embriju u teratoġeniċità fl-annimali (ara sezzjoni 5.3). Jekk pazjenta tinqabad tqila waqt li qed tieħu Teysuno, il-kura għandha titwaqqaf u r-riskju potenzjali għat-tarbija għandu jiġi spjegat. Konsulenza ġenetika għandha tiġi kkonsidrata.

Treddigħ

Teysuno huwa kontraindikat waqt it-treddigħ (ara sezzjoni 4.3). Mhux magħruf jekk Teysuno jew il-metaboliti tiegħu jiġix eliminat fil-ħalib tal-bniedem. Tagħrif farmakodinamiku/tossikoloġiku disponibbli fl-annimali wera li Teysuno u l-metaboliti tiegħu jiġu eliminati fil-ħalib (għal dettalji ara sezzjoni 5.3).

Riskju għat-trabi li għadhom jitwieldu/tfal ċkejknin ma jistax jiġi eskluż. It-treddigħ għandu jitwaqqaf waqt li tkun qed tingħata l-kura b'Teysuno.

Fertilità

L-ebda tagħrif mhu disponibbli dwar l-effett ta' Teysuno flimkien ma' cisplatin għal fertilità tal-bniedem. Studji mhux kliniċi wrew li Teysuno ma deherx li affettwa l-fertilità tar-raġel u tal-mara fil-firien (ara sezzjoni 5.3).

Irreferi għall-SKP ta' cisplatin għall-effetti ta' cisplatin fuq il-fertilità, tqala u treddigħ.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Teysuno għandu effett moderat fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni peress li għeja, sturdament, vista mċajpra u dardir huma effetti avversi komuni ta' Teysuno meta jingħata ma' cisplatin.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Il-profil tas-sigurtà globali ta' Teysuno flimkien ma' cisplatin hu bażat prinċipalment fuq tagħif minn studju kliniku li sar fuq 593 pazjent b'kanċer tal-istonku avvanzat li ġew kkurati b'dan il-programm ta' kura. Barra minn hekk, hemm esperjenza ta' wara t-tqegħid fis-suq f'aktar minn 866,000 pazjent mill-Ażja (prinċipalment Ġappuniżi).

Fost 593 pazjent ikkurat b'Teysuno flimkien ma' cisplatin, l-aktar reazzjonijiet komuni avversi severi (Grad 3 jew ogħla bi frekwenza ta' mill-anqas 10%) kienu newtropenija, anemija, u għeja.

Lista f’tabella ta' reazzjonijiet avversi

It-titli li ġejjin jintużaw sabiex jiggradaw ir-reazzjonijiet avversi skont il-frekwenza: komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100 sa <1/10), mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100), rari (≥1/10,000 sa <1/1,000), rari ħafna (<1/10,000) u mhux magħrufa (ma jistax jiġi stmat mit-tagħrif disponibbli). Il-frekwenzi ta' reazzjonijiet avversi komuni ħafna, komuni, u mhux komuni huma minn 593 pazjent ikkurat b'Teysuno flimkien ma' cisplatin fi provi kliniċi. Il-frekwenzi ta' reazzjonijiet avversi rari u rari ħafna relevanti għas-saħħa huma minn stħarriġ ta' sar wara t-tqegħid fis-suq fuq 866,000 pazjent fl-Ażja (il- maġġoranza Ġappuniżi) li ġew ikkurati b'terapija bbażata fuq Teysuno. Kull terminu huwa ppreżentat fil-kategorija l-aktar komuni tagħha biss u fi ħdan kull ragruppament ta’ frekwenzi, reazzjonijiet avversi huma preżentati f’ordni fejn l-aktar serju jingħata l-ewwel.

Tabella 7: Reazzjonijiet avversi rapportati bl-aktar serji jingħataw l-ewwel f'kull grupp ta' frekwenza

S istema tal-

Komuni

Komuni

Mhux Komuni

Rari / Rari

Klassifika tal-

ħafna

 

 

ħafna

Organia

 

 

 

 

Infezzjonijiet u

 

 

Sepsis newropeniku, xokk settiku sepsis,

 

Infestazzjonijiet

 

 

pnewmonja, batteremja, infezzjoni fil-

 

 

 

 

passaġġ respiratorju, infezzjoni fil-

 

 

 

 

passaġġ respiratorju ta’ fuq, pajelonefrite

 

 

 

 

akuta, infezzjoni tal-passaġġ awrinarju,

 

 

 

 

faringite, nażofarinġite, rinite, infezzjoni

 

 

 

 

tas-snien, kandidijasi, herpes orali,

 

 

 

 

paronikja, infafaet

 

Neoplażmi

 

 

Emorraġija ta' tumur, uġigħ tal-kanċer

 

beninni,

 

 

 

 

malinni u dawk

 

 

 

 

mhux

 

 

 

 

speċifikati

 

 

 

 

(Inklużi ċesti u

 

 

 

 

polipi)

 

 

 

 

Disturbi

Newtropenja,

Newtropenija bid-

Pancitopenija, ħin ta' prothrombin

Koagulazzjoni

tad-demm u tas-

lewkopenija,

deni, Limfopenija,

imtawwal, Proporzjon Internazzjonali

intravaskulari

sistema

anemija,

 

Normalizzat ogħla,

mifruxa

limfatika

trombo-

 

ipoprotrombinenimja, ħin ta'

 

 

ċitopenija

 

prothrombin imnaqqas, granuloċitosi,

 

 

 

 

lewkoċitosi, esinofilja, limfoċitosi,

 

 

 

 

tnaqqis fl-għadd ta' monoċiti, żieda fl-

 

 

 

 

għadd ta' monoċiti, tromboċitemja.

 

Disturbi

 

 

Sensittività eċċessiva

 

tas-sistema

 

 

 

 

immuni

 

 

 

 

Disturbi fis-

 

 

Emorraġija adrenali

 

sistema

 

 

 

 

endokrinarja

 

 

 

 

Disturbi fil-

Anoreksja

Diżidrazzjoni,

Iperglicemija, żieda fl-alkaline

 

metaboliżmu u

 

ipokalemija,

phosphatase fid-demm, żieda fil-lactate

 

n-nutrizzjoni

 

iponatremija,

dehydrogenase fid-demm,

 

 

 

ipokalċemija,

ipofosfatemija, ipermanesemija, gotta,

 

 

 

ipomanesemija,

ipoproteinemisa iperglobulinemija,

 

 

 

ipoalbuminemija,

iperlipidemija, teħid orali mnaqqas.

 

 

 

iperkalemija

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi

 

Nuqqas ta' rqad

Stat konfużjonali, irrikwitezza, disturb

 

psikjatriċi

 

 

ta' personalità, alluċinazzjoni,

 

 

 

 

dipressjoni, ansjetà, tnaqqis fl-aptit

 

 

 

 

sesswali, inibizzjoni sesswali

 

 

 

 

 

 

Disturbi tas-

Newropatija

Sturdament, uġigħ

Aċċident ċerebrovaskulari, infart

Lewkoenċefalop

sistema nervuża

periferali

ta' ras, diżgewsja,

ċerebrali, disturb ċerebrovaskulari,

atija, anosmija

 

 

 

konvulżjoni, puplesija iskemika,

 

 

 

 

sinkope, emiparesi, afasja, atassja,

 

 

 

 

enċefalopatija metabolika, nuqqas ta'

 

 

 

 

konoxxenza, newrite akustika,

 

 

 

 

indeboliment ta' memorja, disturbi fil-

 

 

 

 

bilanċ, ħedla, rogħda, agewsja,

 

 

 

 

parosmija, sensazzjoni ta' ħruq,

 

 

 

 

formikazzjoni

 

 

 

 

 

 

Disturbi fl-

 

Disturbi fil-vista,

Allerġija tal-għajnejn, ptosi tal-kappell

 

għajnejn

 

disturbi fid-dmugħ,

tal-għajn, eritema tal-kappell tal-għajn.

 

 

 

disturb fl-għajnejn,

 

 

 

 

konġuntivite,

 

 

 

 

Disturb kornealib

 

 

S istema tal-

Komuni

Komuni

Mhux Komuni

Rari / Rari

Klassifika tal-

ħafna

 

 

 

ħafna

Organia

 

 

 

 

 

Disturbi tal-

 

Indeboliment tas-

Vertigo, konġestjoni tal-widna, skonfort

 

widnejn u tas-

 

smigħ, truxija

tal-widna

 

 

sistema

 

 

 

 

 

labirintika

 

 

 

 

 

Disturbi fil-qalb

 

 

Falliment kardijaku, infart mijokardjali

 

 

 

 

akut, effużjoni perikardjali, fibrilazzjoni

 

 

 

 

atrijali, anġina pektoris, fibrillazzjoni

 

 

 

 

kardijaka, takikardja, palpitazzjonijiet

 

Disturbi

 

Pressjoni baxxa,

Trombożi fl-arterja ilijaka, xokk

 

vaskulari

 

trombożi profonda

ipovolemiku, trombożi tar-riġel/driegħ

 

 

 

tal-vini, pressjoni

arterjali, trombożi venuża tal-ġenbejn,

 

 

 

għolja.

tromboflebite, flebite, flebite superfiċjali,

 

 

 

 

pressjoni ortostatika baxxa, ematoma,

 

 

 

 

iperemja, fwawar sħan

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi

 

Dispnea, epistassi,

Emboliżmu pulmonari, emorraġija

M ard tal-pulmun

respiratorji,

 

sulluzzu, sogħla

tal-passaġġ respiratorju, dispnea

interstizzjali

toraċiċi u

 

 

tal-isforz, uġigħ faringolaringeali,

 

medjastinali

 

 

rinorrea, eritema faringeali, rinite

 

 

 

 

allerġika, disfonja, sogħla produttiva,

 

 

 

 

konġestjoni nażali.

 

 

Disturbi

Dardir,

Uġigħ ta' żaqq,

Perforazzjoni gastrointestinali, esofaġite,

Pankreatite

gastrointestinali

remettar,

stomatite,

infezzjoni gastrointestinali, ileju, sadd

akuta

 

dijarea,

infjammazzjoni

gastrointestinali, axxite, edema

 

 

stitikezza

gastrointestinali,

tax-xofftejn, spażmu esofaġeali, ulċera

 

 

 

emorraġija

gastrika, mard ta' rifluss

 

 

 

 

gastrointestinali,

gastroesofageali, gastrite refluss, fibrosi

 

 

 

disfaġja, skonfort

retroperitoneali, disturb gastrointestinali,

 

 

 

abdominali,

emorraġija anali, murliti, tnixxija

 

 

 

dispepsja, gass,

eċċessiva ta' riq, tifwieq, disturb

 

 

 

ħalq xott

tal-glandola tar-riq, kejlite, erofaġja,

 

 

 

 

glossodinja, uġigħ fil-ħalq, ,snien fraġli

 

 

 

 

 

 

Disturbi

 

Iperbilirubinemija,

Test tal-funzjoni tal-fwied mhux

Falliment

fil-fwied u fil-

 

żieda f'alanine

normali, żieda fil-gamma

epatiku akut

marrara

 

aminotransferase,

glutamyltransferase,

 

 

 

 

żieda f'aspartate

 

 

 

 

 

aminotransferase

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi

 

Eritrodisetesja ta'

Raxx li jqaxxar, tqaxxir tal-ġilda,

Nekrolisi

fil-ġilda u

 

palmer-plantar,

eritema migratorja nekrolitika, nfafet

epidermali

tat-tessut ta' taħt

 

raxx,

bid-demm, dermatite allerġika, reazzjoni

tossika,

il-ġilda

 

iperpigmentazzjoni

tal-ġilda, dermatite akneiform, eritema

sindromu ta'

 

 

tal-ġilda, sindromu

tendenza ogħla biex titbenġel, purpura,

Stevens-

 

 

ta' ġilda xotta,

iperidrosi, għaraq bil-lejl, atropija tad-

Johnson,

 

 

ħakk, alopeċja

dwiefer, disturb fil-pigmentazzjoni,

nekrolisi

 

 

 

tibdil fil-kulur tal-ġilda,

ipertrikossi.

epidermali

 

 

 

 

 

tossika,

 

 

 

 

 

reazzjoni ta'

 

 

 

 

 

fotosensitività,

 

 

 

 

 

disturbi

 

 

 

 

 

tad-dwiefer

Disturbi

 

Uġigħ

Spażmi muskolari, artralġja, uġigħ fil-

Rabdomijolisi

muskoloskeletri

 

muskoloskeletriku

periferiji, uġigħ fid-dahar, upigħ fl-

 

ċi u tat-tessut

 

 

għonq, uġigħ fl-għadam,

nefħa fil-ġog,

 

konnettiv

 

 

skonfort fir-riġel/driegħ,

ebusija

 

 

 

 

tal-muskolu, dgħufija muskolari

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-

 

Falliment

Nefropatija tossika, oligourja, ematurja,

 

kliewi u fis-

 

tal-kliewi, żieda fil-

indeboliment renali, , pollakijurija, żieda

 

sistema urinarja

 

kreatinina fid-

fil-kreatinina fid-demm, tnaqqis ta’

 

 

 

demm, tnaqqis fir-

kreatinina fid-demm

 

 

 

 

rata ta' filtrazzjoni

 

 

 

 

 

glomerulari, żieda

 

 

 

 

 

fl-urea d-demm

 

 

 

 

 

 

 

 

 

S istema tal-

Komuni

Komuni

Mhux Komuni

Rari / Rari

Klassifika tal-

ħafna

 

 

ħafna

Organia

 

 

 

 

Disturbi fis-

 

 

Disfunzjoni fl-erezzjoni, tenerezza fis-

 

sistema

 

 

sider, uġigħ fil-beżżula tas-sider

 

riproduttiva u

 

 

 

 

fis-sider

 

 

 

 

Disturbi

Għeja. astenja

Infjammazzzjoni

Falliment f'diversi organi, tnaqqis fl-istat

 

ġenerali u

 

tar-riti mukużi,

ta' prestazzjoni, uġigħ, edema, uġigħ fis-

 

kundizzjonijiet

 

deni, tnaqqis fil-piż,

sider, skonfort fis-sider, edema

 

ta' mnejn

 

edema periferali,

ġenerilizzata, edema fil-wiċċ, nefħa

 

jingħata

 

sirdat

lokali, edema lokalizzata, żieda fil-piż,

 

 

 

 

għatx bikri, tħossok kiesaħ, reazzjoni fis-

 

 

 

 

sit tal-injezzjoni, tħossok ma tiflaħx

 

Korriment,

 

 

Kontużjoni, żball tal-mediċina

 

avvelenament u

 

 

 

 

kumplikazzjonij

 

 

 

 

iet ta' xi

 

 

 

 

proċedura

 

 

 

 

a Reazzjonijiet avversi li jinsabu taħt Investigazzjonijiet fis-sistema tal-klassifika tal-organi (SOC) ġew allokati mill-ġdid f'sistema ta' Klassifika ta' Organi marbuta mal-organu Relatat.

Termini differemti preferuti ta' M edDRA li kienu kkonsidrati klinikament bħal xulxin ġew ragruppati f'terminu wieħed.

b li jinkludi difett fl-epitilju korneali, tmermir tal-kornea, selħa fil-kornea, opaċità korneali, perforazzjoni korneali, keratite, keratite puntati, keratite ulċerativa, defiċjenza ta' ċelluli steminali limbali, tnaqqis fl-akutezza tal-viżta, indeboliment fil-viżta, viżjoni mċajpra.

Studji kliniċi oħrajn b'Teysuno flimkien ma' cisplatin

Għalkemm studji fuq' Teysuno li ngħata flimkien ma' cisplatin li saru fil-Ġappun intużaw dożi u skedi ta' dożaġġ li varjaw minn dan il-programm ta' kura, il-profil ta' sigurtà minn dawn l-istudji kien simili, bit-tossiċitajiet l-aktar komuni jkunu ematoloġiċi, gastrointestinali, għeja, u anoreksja.

Esperjenza minn sorvelljanza ta' wara t-tqegħid fis-suq f'pazjenti b'kanċer tal-istonku

Il-profil ta' sigurtà ta' Teysuno fi studju ta' sorvelljanza dwar is-sigurtà wara t-tqegħid fis-suq fil-Ġappun fuq 4,177 pazjent ikkurat b'Teysuno għal kanċer tal-istonku avvanzat kien ġeneralment bħal dak li deher f'dan il-programm ta' kura u fl-istudji ta' reġistrazzjoni Ġappuniża (i.e., tossiċitajiet maġġuri kienu lewkoċitopenja, anoreksja, u dardir/remettar).

Deskrizzjoni ta' reazzjonijiet avversi magħżula

Tossiċita okulari

Termini għal tossiċitajiet okulari marbuta mal-kura ġew ikkombinati kif ġej. L-unika reazzjoni avversa ta' Grad 3 jew ogħla kienet it-tnaqqis fl-akuwità viżwali.

Disturbi fil-vista jinkludu reazzjonijiet avversi ta' vista mċajpra, diplopja, akwità, vista mnaqqsa

u għama.

Disturbi tad-dmugħ jinkludu reazzjonijiet avversi ta' żieda fid-dmugħ, għajnejn xotti u dakriostenosi miksuba;

Disturbi fl-għajnejn jinkludu reazzjonijiet avversi ta' ħakk fl-għajnejn, iperemja okulari, irritazzjoni fl-għajnejn, disturbi fl-għajnejn, u sensazzjoni ta' korp barrani fl-għajnejn.

Newropatija

In-newropatija ċentrali u periferali ġiet rapportata f'pazjenti trattati b'Teysuno flimkien ma' cisplatin. It-terminu newropatija periferali tinkludi r-reazzjonijiet avversi rapportati li ġejjin: newropatija sensorjali periferali, paraestesija, ipoestesija, newropatija periferali, polinewropatija, newrotossiċità u disestesija.

Popolazzjonijiet speċjali

Anzjani (ara sezzjoni 4.2)

Paragun ta' sigurtà fost 71 pazjent ≥70 sena (anzjani) u 450 pazjent <70 sena kkurati b'Teysuno flimkien ma' cisplatin fl-istudju FLAGS wera li l-inċidenza ta' reazzjonijiet avversi ta' Grad 3 jew aktar (62% vs 52%), ir-reazzjonijiet avversi serji kollha (30% vs 19%), u r-rata ta' waqfien prematur dovuta għal reazzjonijiet avversi kemm minn Teysuno u cisplatin (21% vs 12%) dehret li kienet ogħla fost pazjenti ≥70 sena. Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni wriet li l-espożizzjoni għal 5-FU kellha tendenza li tiżdid mal-età, imma l-medda taż-żieda kienet fi ħdan il-firxa ta' varjabilità individwali. Dawn il-bidliet mal-età kienu relatati ma' bidliet fil-funzjoni tal-kliewi kif imkejjel bi tneħħija ta' kreatinina (ara sezzjoni 5.2).

Ġeneru sesswali

Ma kien hemm ebda differenzi klinikament rilevanti fis-sigurtà ta' bejn irġiel (N=382) u nisa (N=139) fl-istudju FLAGS.

Pazjenti b'indeboliment tal-kliewi (ara sezzjonijiet 4.2, 4.3, 4.4, u 5.2)

Il-paragun bejn 218-il pazjent b'indeboliment tal-kliewi ħafif bl-linja bażi ta' riferiment (CrCl 51 sa 80 ml/min) u 297 pazjent b'funzjoni tal-kliewi normali bl-linja bażi ta' riferiment (CrCl >80 ml/min) ittrattat b'Teysuno flimkien ma' cisplatin fl-istudju ta' FLAGS kien jindika li ma kienx hemm differenzi klinikament sinifikanti fis-sigurtà bejn pazjenti li kellhom indeboliment ħafif tal-kliewi u pazjenti b'funzjoni normali tal-kliewi.

Fi studju li sar fuq pazjenti b'indeboliment tal-kliewi, l-aktar reazzjonijiet avversi komuni rapportati fuq iċ-ċikli kollha fil-koorti kollha kienu dijarea (57.6%), dardir (42.4%), remettar (36.4%), għeja

(33.3%) u anemija (24.2%). F’dan l-istudju, 7 pazjenti b'indeboliment moderat tal-kliewi kienu kkurati b'20 mg/m2 Teysuno, darbtejn kuljum, filwaqt li 7 pazjenti b’indeboliment renali sever ħadu 20 mg/m2 Teysuno darba kuljum. Ma ġew osservati l-ebda tossiċitajiet limitattivi f’Ċiklu 1 f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi moderat jew sever. L-inċidenza ta’ reazzjonijiet avversi marbuta ma’ disturbi tad-demm u s-sistema limfatika osservati fiċ-ċikli kollha f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi moderat u sever kienu 28.6% u 44.4% rispettivament. Id-doża għal pazjent wieħed fil-koorti sever kien imnaqqas għal 13.2 mg/m2 darba kuljum fil-bidu ta’ Ċiklu 12 minħabba reazzjoni avversa (dijarea ta’ Grad 2) f’Ċiklu 11.

Popolazzjoni pedjatrika

Ma sarux studji b'Teysuno waħdu jew f'kombinazzjoni ma' cisplatin f'pazjenti pedjatriċi.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali mniżżla f’Appendiċi V*.

4.9 Doża eċċessiva

L-ogħla doża waħdanija ta' Teysuno li ttieħdet kienet ta' 1400 mg; dan il-pazjent żviluppa lewkopenja (Grad 3). Manifestazzjonijiet ta' doża eċċessiva akuta jinkludu dardir, remettar, dijarea, mukosite, irritazzjoni gastrointestinali, emorraġija, dipressjoni tal-mudullun, u falliment respiratorju. Il-ġestjoni medika ta' doża eċċessiva għandha tinkludi interventi mediċi terapewtiċi u t'appoġġ li huma mmirati biex jikkoreġu l-manifesazzjonijiet kliniċi li jippreżentaw rwieħhom u li jiġu evitati komplikazzjonijiet possibbli minħabba dawn.

M'hemmx antidot disponibbli magħruf f'każ ta' doża eċċessiva.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Grupp farmakoterapewtiku: sustanzi antineoplastiċi, antimetaboliti, Kodiċi ATC: L01BC53.

Mekkaniżmu ta' azzjoni

Teysuno huwa minn fluoropyrimidine li jittieħed mill-ħalq kontra l-kanċer.. Huwa kombinazzjoni ta' tliet sustanzi attivi f'doża fissa, tegafur, li wara li jiġi assorbit jiġi konvertit fis-sustanza ta' kontra l-kanċer 5-FU; gimeracil, impeditur ta’ dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) li jipprevjeni d-degradazzjoni ta' 5-FU mill-ġisem; u, oteracil, impeditur ta' orotate phosphoribosyltransferase

(OPRT) li jnaqqas l-attività ta' 5-FU f'mukosa gastrointestinali normali. Il-kombinazzjoni ta' tegafur, gimeracil, u oteracil ġiet stabbilita f'1:0.4:1 bħala l-aħjar proporzjon molari sabiex tinżamm l-espożizzjoni ta' 5-FU u b'hekk tiġi sostnuta l-attività ta' kontra t-tumuri waqt li titnaqqas it-tossiċità marbuta ma' 5-FU waħdu.

Tegafur huwa prodrug ta' 5-FU b'bijodisponibilità orali tajba. Wara t-teħid mill-ħalq, tegafur jiġi gradwalment konvertit għal 5-FU --in vivo, prinċipalment permezz tal-attività tal-enzima CYP2A6 fil-fwied. 5-FU jiġi metabolizzat permezz tal-enzima tal-fwied DPD. 5-FU jiġi attivat fi ħdan ċelluli permezz ta' fosforilazzjoni għall-metabolit attiv tiegħu, 5-fluoro-deoxyuridine-monophosphate (FdUMP). FdUMP u l-folate ridott huma marbuta ma’ thymidylate synthase li jwassal għal kumpless ternarju li jimpedixxi s-sintesi ta' DNA. Barra minn hekk, 5-fluorouridine-triphosphate (FUTP) huwa inkorporat f'RNA u jikkaġuna sfrattu fil-funzjonijiet ta' RNA.

Gimeracil jimpedixxi l-metaboliżmu ta' 5-FU billi jimpedixxi b'mod riversibbli u silettiv DPD, l- enzima metabolika prinċipali għal 5-FU, sabiex konċentrazzjonijiet ogħla fil-plażma ta' 5-FU jinkisbu wara doża aktar baxxa ta' tegafur.

Wara teħid orali, oteracil infirex f'konċentrazzjonijiet għoljin fit-tessuti tal-passaġġ gastrointestinali filwaqt li konċentrazzjonijiet konsiderevolment aktar baxxi dehru fid-demm u t-tessut tat-tumur fi studji fuq l-annimali.

Effetti farmakodinamiċi

Fi studju b'doża dejjem tikber li qabbel it-tollerabilità ta' 5-FU f'Teysuno u tegafur + gimeracil

(mingħajr oteracil), il-livell tad-doża ta' 25 mg/m2 ma setax jintlaħaq fin-nuqqas ta' oteracil minħabba t-tossiċitajiet li bdew jillimitaw id-doża (dijarea ta' Grad 3 f'2 pazkenti, u arrest kardjorespiratorju f'pazjent wieħed) fil-parti tal-istudju ta' tegafur+gimeracil. Il-profil farmakokinetiku ta' 5-FU kien simili fil-preżenza u l-assenza ta' oteracil.

Il-konċentrazzjoni massima medja ta' 5-FU fil-plażma (Il-valuri ta' Cmax) u l-erja taħt il-kurva ta' konċentrazzjoni-ħin (AUC) kienu madwar 3 darbiet ogħla wara t-teħid ta' Teysuno meta mqabbel

mat-teħid ta' tegafur waħdu, minkejja doża 16-il darba aktar baxxa ta' Teysuno (50 mg ta' tegafur) meta mqabbla ma' tegafur waħdu (800 mg), u huma attribwiti għall-impediment ta' DPD b'gimeracil. Il-konċentrazzjoni massima ta' uracil fil-plażma kienet osservata wara 4 sigħat, bil-livell jiġi lura għal-livelli bażi ta' riferiment wara madwar 48 siegħa wara li tingħata d-doża, li jindika r-riversibilità tal-impediment ta' DPD b'gimeracil.

Studju dwar l-effett ta' Teysuno fuq ripolarizzazzjoni kardijaka li saret f'pazjenti b'kanċer avvanzat issodisfat it-tifsira għal studju negattiv skont il-linji gwida tal-Konferenza Internazzjonali dwar l-Armonizzazzjoni (ICH). L-ebda relazzjoni konsistenti ma dehret bejn il-valuri assoluti tal-intervall ta' QTcF u l-bidla mill-valuri tal-linja bażi ta' riferiment u l-konċentrazzjoni massima fil-plażma ta' komponenti ta' Teysuno.

Effikaċja klinika u sigurtà

Studju ta' Fażi I stabilixxa l-programm ta' kura attwali billi evalwa koorti ta' Teysuno u cisplatin ta' 30 mg/m2 u 60 mg/m2 (restrizzjonijiet ta' doża minħabba tossiċitajiet [DLTs] li dehru kienu għeja, u dijarra u diżidrazzjoni); 25 mg/m2 u 60 mg/m2; u 25 mg/m2 u 75 mg/m2. Minkejja n-nuqqas ta' DLTs fl-aħħar koorti, id-doża ta' cisplatin ma ġietx elevata lil hinn minn 75 mg/m2.

Fl-istudju ta' Fażi III ta' FLAGS ma deherx li kien hemm relazzjoni bejn l-AUC ta' 5-FU (driegħ ta' Teysuno/cisplatin) u l-konċentrazzjoni ta' 5-FU (driegħ ta' 5-FU/cisplatin) matul Ċiklu 1 u riżultati ta' effikaċja ta' sopravivenza globali (overall survival (OS)) jew sopravivenza mingħajr progressjoni

(progression-free survival (PFS)).

Sar studju ta’ Fażi I biex jevalwa l-farmakokinetiċi tal-komponenti ta’ Teysuno u l-metaboliti tiegħu f’pazjenti bil-kanċer u b’funzjoni indebolita tal-kliewi mqabbla ma’ dawk b’funzjoni tal-kliewi normali. F’dan l-istudju, attività kontra t-tumuri kienet imkejla skont ir-rispons globali għat-tumur. Il-maġġoranza (70.4%) ta’ pazjenti kellhom Mard Stabbli bħala l-aħjar rispons (skont l-analiżi tal-Investigatur bl-użu ta’ parametri RECIST) u 29.6% tal-pazjenti kellhom Mard Progressiv bħala l-aħjar rispons globali. Ma ġiet osservata l-ebda doża limitattiva għal tossiċità fl-ewwel ċiklu ta’ trattament.

Kanċer tal-istonku avvanzat:

Tagħrif minn studju kliniku ta' Fażi III, li kien multiċentrali, multinazzjonali (li jeskludi l-Ażja), każwali, bil-kontrolli, randomised u open-label (FLAGS) issostni l-użu ta' Teysuno flimkien ma' cisplatin għall-kura ta' pazjenti b'kanċer tal-istonku avvanzat. F'dan l-istudju, 521 pazjent kienu magħżula b'mod każwali għal kura b'Teysuno (25 g/m2 li jittieħed mill-ħalq darbtejn kuljum għal 21 jum segwit b'perijodu ta' serħan ta' 7 ijiem) u cisplatin (75 mg/m-2 infużjoni ġol-vina darba kull 4 ġimgħat); u 508 pazjenti ġew magħżula b'mod każwali għal kura b'5-FU (1000 mg/m-2/24 siegħa bħala infużjoni ġol-vina kontinwa minn f'Jum 1 sa 5 ripetut kull 4 ġimgħat) u cisplatin (100 mg/m2 bħala infużjoni ġol-vina f'Jum 1 ripetuta kull 4 ġimgħat). Il-karatteristiċi tal-pazjenti huma mogħtija f'Tabella 8.

Tabella 8: Id-demografija u l-karatteristiċi tal-linja bażi ta' riferiment ta' pazjenti fl-istudju ta' FLAGS

 

Teysuno + Cisplatin 75 mg/m2

5-FU + Cisplatin 100 mg/m2

 

(N=521)

(N=508)

Generu Sesswali, n (%)

 

 

 

 

Raġel

382 (73)

(68)

M ara

139 (27)

(32)

Età, snin

 

 

 

 

M edjan (Firxa)

59 (18-83)

60 (20-85)

≥65, n (%)

160 (31)

(32)

Razza, n (%)

 

 

 

 

Bojod

 

 

 

 

Amerikan Iswed jew Afrikan

(86)

(86)

Ażjatiku

(1.0)

(1.4)

Amerikan Indjan jew ta' Oriġini

(0.8)

(0.8)

mill-Alaska

(0.8)

(1.2)

Oħrajn

(12)

(10)

Stat ta' Prestazzjoni ECOG, n (%)

 

 

 

 

226 (43)

(39)

295 (57)

(61)

Post tal-ewwel ġerħa, n (%)

 

 

 

 

Stonku

 

 

 

 

Fejn jingħaqad l-istonku

(84)

417 (82)

mal-esofagu

(16)

88 (17)

It-tnejn

(0.2)

3 (0.6)

M ard metastatiku, n (%)

497 (95)

(96)

≥2 siti metastatċi

340 (65)

(64)

Għall-ewwel punt aħħari ta’ riferiment għal sopravivenza globali, Teysuno f’kombinazzjoni ma’ cisplatin ma kienx inferjuri għal 5-FU f’kombinazzjoni ma’ cisplatin (ara Tabella 9). Fiż-żmien tal-analiżi primarja, il-follow-up medjan għal sopravivenza globali fis-sett tal-analiżi sħiħa kien ta’

18.3 xahar.

Tabella 9: Sopravivenza globali u sopravivenza mingħajr progressjoni fi FLAGS

 

 

Teysuno + Cisplatin

 

5-FU + Cisplatin

 

 

 

 

 

 

 

Punt ta' Riferiment

 

Medjan [95% CI].

 

Medjan [95% CI],

Proporzjon ta'

AħħariPopolazzjoni

N

 

xhur

N

 

xhur

Ħsara [95% CI]

 

 

 

 

 

 

 

 

Sopravivenza Globali

 

 

 

 

 

 

 

M aħsuba għal Kura

8.5

[7.9, 9.3]

7.9

[7.2, 8.5]

0.94 [0.82, 1.07]

Sett ta' analiżi sħiħa

8.6

[7.9, 9.5]

7.9

[7.2, 8.5]

0.92 [0.80, 1.05]

 

 

 

 

 

 

 

 

Sopravivenza mingħajr

 

 

 

 

 

 

 

Progressjonil

 

 

 

 

 

 

 

Sett ta' analiżi sħiħa

4.8

[4.0, 5.5]

5.5

[4.4, 5.8]

0.99 [0.86, 1.14]

CI = Confidence interval –Intervall ta’ kunfidenza; Sett ta' analiżi sħiħa = Kull pazjent ikkurat u magħżul b'mod każwali analizzat kif allokat (popolazzjoni ta' analiżi prinċipali)

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea dwar il-Mediċini ddiferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati riżultati tal- istudju b'Teysuno fis-sottosetts kollha tal-popolazzjoni pedjatrika b'adenokarċinoma gastrika

(ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni fuq l-użu pedjatriku).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Il-farmakokinetiċi (PK) b'doża waħda u multipla ta' Teysuno f'kombinazzjoni ma' cisplatin kienu evalwati fi tliet studji. Saru tmintax-il studju farmakokinetiku addizzjonali bl-użu tal-programm ta' kura rilevanti bħala monoterapija. L-istudji kollha saru fuq pazjenti bil-kanċer.

Assorbiment

Wara t-teħid ta' doża waħda ta' 50 mg Teysuno (mfisser bħala kontenut ta' tegafur) fil-bniedem (madwar 30 mg/m2 skont l-erja tas-superfiċje tal-ġisem ta' bejn 1.56 sa 2.10 m2 għal pazjent tipiku; N=14), It-Tmax medjan għal komponenti ta' Teysuno tegafur, gimeracil, u oteracil kienu ta' 0.5, 1.0, u

2.0 sigħat, rispettivament, u l-medja ± id-devjazzjoni standard (SD) AUC0-inf u Cmax kienu ta'

14595 ± 4340 ng.hr/ml u 1762 ± 279 ng/ml għal tegafur, 1884 ± 640 ng.hr/ml u 452 ± 102 ng/ml għal gimeracil, 556 ± 281 ng.hr/ml u 112 ± 52 ng/ml għal oteracil. It-Tmax medjan għal 5-FU kien ta'

2.0 sigħat u l-AUC-0-inf medjan u Cmax kien ta' 842 ± 252 ng.hr/ml u 174 ± 58 ng/ml. Livelli ta' tegafur, gimeracil, oteracil u 5-FU setgħu jiġu kkalkulati matul l-10 sigħat wara li ngħatat id-doża.

Wara l-għoti ta' dożi ta' 30 mg/m2, kundizzjonijiet ta' stat fiss jintlaħqu għal tegafur, gimeracil, u oteracil sa Jum 8.

Wara t-teħid ta' doża multipla (30 mg/m2, imfisser bħala kontenut ta' tegafur, darbtejn kuljum għal 14- il jum; N=10), it-Tmax medjan ta' tegafur, gimeracil, u oteracil kienu ta' 0.8, 1.0, u 2.0 sigħat, rispettivament, u l-medja korrispondenti ± SD AUC(0-12h) u Cmax kienu 19967 ± 6027 ng.hr/ml u

2970 ± 852 ng/ml għal tegafur, 1483 ± 527 ng.hr/ml u 305 ± 116 ng/ml għal gimeracil, u

692 ± 529 ng.hr/ml u 122 ± 82 ng/ml għal oteracil. It-Tmax medjan għal 5-FU kien ta' 2.0 sigħat u l-AUC(0-12h) medjan u Cmax kien ta' 870 ± 405 ng.hr/ml u 165 ± 62 ng/ml, rispettivament.

It-teħid ta' Teysuno fuq l-ikel irriżulta fi tnaqqis fl-AUC0-inf għal oteracil ta' madwar 71% u ta' gimeracil ta' madwar 25% mata mqabbel mat-teħid marbut mas-sawm. L-għoti fl-istess waqt ta'

impeditur ta' proton pump (PPI) naqqas l-effett tal-ikel fuq il-profil farmakokinetiku ta' oteracil, imma mhux b'marġni suffiċjenti li l-ikel iħalli effett negattiv. Kien hemm tnaqqis ta' 15% fl-AUC0-inf għal 5- FU taħt kundizzjonijiet ta' meta ttieħed l-ikel kontra sajmin, bl-espożizzjoni għal tegafur ma tinbidilx minħabba l-ikel (b'hekk tintwera l-assenza ta' effett ta' ikel).

L-AUC medju0-inf u Cmax għal 5-FU kienu madwar 3 darbiet aktar wara l-għoti ta' Teysuno (50 mg imfisser bħala kontenut ta' tegafur) milli t-teħid ta' tegafur waħdu (800 mg), waqt il-valuri ta' AUC0-inf

u Cmax għall-metabolit tal-5-FU αfluoro-β-alanine (FBAL) kien ta' madwar 15- sa 22 darba inqas wara t-teħid ta' Teysuno milli għat-teħid ta' tegafur.

Il-komponent oteracil ta' Teysuno ma affettwax il-profili farmakokinetiċi ta' 5-FU, tegafur, gimeracil, FBAL, jew uracil. Il-komponent ta' gimeracil ma affettwax il-profil farmakokinetiku ta' tegafur.

Distribuzzjoni

Oteracil, gimeracil, 5-FU, u tegafur kienu 8.4%, 32.2%, 18.4%, u 52.3% marbuta ma' proteini, rispettivament. Ir-rabta ma' proteini fis-serum tal-bniedem ma kienx jiddependi fuq il-konċentrazzjoni fuq il-medda ta' bejn 0.1 sa 1.0 µg/ml għal oteracil, gimeracil, u 5-FU u 1.2 sa 11.8 µg/ml għal tegafur.

Mhemmx tagħrif kliniku fuq id-distribuzzjoni ta' komponenti radjutikkettati ta' Teysuno. Għalkemm data dwar l-għoti fil-vina ta’ Teysuno fil-bniedem mhux disponibbli, il-volum ta' distribuzzjoni jista' jiġi stmat bejn wieħed u ieħor mill-volum apparenti ta' distribuzzjoni u t-tagħrif dwar eliminazzjoni awrinarja bħala 16 l/m2, 17 l/m2, u 23 l/m2 għal tegafur, gimeracil u oteracil, rispettivament.

Bijotrasformazzjoni

Il-passaġġ metaboliku ewlieni għal tegafur isir bil-konverżjoni ta' 5-FU permezz ta' CYP2A6 fil- fwied, filwaqt li gimeracil kien stabbli fl-omoġenat tal-fwied tal-bniedem (frazzjoni S9) b' adenosine 3’-phosphate 5'phosphosulfphate lithium salt (PAPS; ko-fattur għal sulfotransferase) jew nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH). Skont studji fuq riżultati in vitro, parti minn oteracil huwa degradat b'mod mhux enzimatiku għal 5-azauracil (5-AZU) bi fluwidu tal-istonku, u huwa mbagħad ikkonvertit għal cyanuric acid (CA) fil-passaġġ diġestiv. 5-AZU u CA ma jimpedixxux l-attività enzimatika ta' OPRT. Huwa biss ammont żgħir ta' oteracil li jiġi metabolizzat fil-fwied minħabba l-permeabilità baxxa tiegħu.

L-evalwazzjoni in vitro permezz ta' mikrosomi tal-fwied tal-bniedem indikat li la tegafur, gimeracil lanqas oteracil ma wrew effetti impeditorji rilevanti fuq l-attivitajiet enzimatiċi tal-isoformi ta' cytochrome P450 ittestjati (i.e., CYP1A1/2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 u CYP3A4).

Evalwazzjoni in vitro permezz ta' razez primarji ta' epatoċiti umani indikaw li tegafur (0.7-70 µM), gimeracil (0.2-25 µM) u oteracil (0.04-4 µM) ftit li xejn kellhom effett jew xejn affattu fuq l- attivitajiet metaboliċi fuq CYP1A2, CYP2B6 jew CYP3A4/5.

Permezz ta' konċentrazzjonijiet ta' uracil fil-plażma

sabiex tiġi assessjata l-attività ta’ DPD fi studji

kliniċi, l-ebda bidliet notevoli f'konċentrazzjonijiet

ta' uracil fil-plażma ma ġew osservati wara l-għoti

ta' doża waħda ta' 800 mg ta' tegafur filwaqt li konċentrazzjonijiet ta' uracil fil-plażma żdiedu b'mod notevoli wara doża waħda ta' 50 mg ta' Teysuno (li jirrifletti impediment ta' DPD b'gimeracil). Wara l-għoti ta' doża waħda (50 mg) u doża multipla (30 mg/m2 darbtejn kuljum) l-għoti ta' Teysuno fil- bniedem, konċentrazzjonijiet massimi ta' uracil li jirrifletti l-impediment ta' DPD kienu osservati madwar 4 sigħat wara d-doża. Impediment simili deher wara li ngħatat doża waħda u multipla. Il-konċentrazzjoni ta' uracil fil-plażma kienetġiet lura fil-livelli bażi ta' riferiment wara 48 siegħa wara li tingħata d-doża, li jindika r-riversibilità tal-impediment ta' DPD b'gimeracil.

Eliminazzjoni

Fil-bniedem, ġie osservat li l-half-life apparenti ta' eliminazzjoni terminali (T1/2) ta' 5-FU wara li ngħata Teysuno (li fih tegafur, prodrug ta' 5-FU) kien itwal (madwar 1.6 - 1.9 sigħat) minn dak rapportat qabel wara l-għoti ġol-vina ta' 5-FU (10 sa 20 minuta). Wara doża waħda ta' Teysuno, valuri ta’ T1/2 kienu jvarjaw minn 6.7 sa 11.3 sigħat għal tegafur, minn 3.1 sa 4.1 sigħat għal gimeracil, u minn 1.8 sa 9.5 sigħat għal oteracil.

Wara l-għoti ta' doża waħda ta' Teysuno, madwar 3.8% sa 4.2% ta' tegafur li ngħata, 65% sa 72% ta' gimeracil li ngħata, u 3.5% sa 3.9% ta' oteracil li ngħata kien eliminat mingħajr ma nbidlu fl-awrina. Fost il-metaboliti, 9.5% sa 9.7% tat-tegafur li ngħata kien eliminat fl-awrina bħala 5-FU u madwar

70% sa 77% bħala FBAL, li jgħodd għal madwar 83% sa 91% tad-doża ta' Teysuno li ngħatat (tegafurtotali + 5-FU + FBAL). Ma kien hemm ebda effett minħabba gimeracil fuq it-tneħħija mill-kliewi ta' tegafur, FBAL, u 5-FU wara li ngħata Teysuno meta mqabbel mat-tneħħija tagħhom wara li ngħata tegafur waħdu. -

Linejarità/Nuqqas ta' linejarità

Fi studju Ġappuniż ta' Fażi I li utilizza 5 gruppi ta' dożaġġ b'dożi li jvarjaw minn 25 sa 200 mg/korp, kien hemm żieda proporzjonali għad-doża fl-espożizzjoni għal tegafur, gimeracil u oteracil. Madanakollu, iż-żieda fl-espożizzjoni għal 5-FU kellha tendenza li tkun ogħla mill-proporzjon għad-doża li qed tiżdid ta' tegafur.

Farmakokinetiċi f'popolazzjonijiet speċjali

Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni

tal-komponenti u l-metaboliti ta' Teysuno assessjat

l-influwenza ta' fatturi diversi,

li jinkludu

l-ġeneru sesswali, età, ikel, etnicità (Kawkasi vs Ażjatiku),

funzjoni tal-kliewi, u funzjoni

tal-fwied fi 315-il pazjent. Il-funzjoni tal-kliewi, kif murija bit-tneħħija

ta' kreatinina, kien il-fattur prinċipali li influwenza l-espożizzjoni għal gimeracil u l-espożizzjoni għal

5-FU. Meta l-funzjoni tal-kliewi naqas, kien hemm żieda fl-espożizzjoni ta' 5-FU fi stadju fiss. Din l-analiżi wriet ukoll ix-xejra f'bidliet fil-farmakokinetiċi ta' Teysuno b'żieda fl-età tkun relatata ma' bidla fil-funzjoni tal-kliewi mkejla bi tneħħija ta' kreatinina.

Indeboliment tal-kliewi

Fi studju ta' Fażi 1 ta' monoterapija ta' Teysuno li stħarreġ il-farmakokinetiċi ta' komponenti u metaboliti f'pazjenti b'funzjoni tal-kliewi normali u indeboliti, pazjenti b'indeboliment tal-kliewi ħafif

(CrCl 51 sa 80 ml/min) li qed jirċievu l-istess doża ta' monoterapija ta' 30 mg/m2 darbtejn kuljum

(id-doża massima ttolerata għal monoterapija) bħal pazjenti b'funzjoni tal-kliewi normali

(CrCl >80 ml/min) kellhom żieda fil-medja ta' 5-FU AUC-0-inf imqabbel ma' ta' pazjenti normali. Pazjenti b'indeboliment tal-kliewi moderat (CrCl 30 sa 50 ml/min) li ħadu doża mnaqqsa ta' 20 mg/m2 darbtejn kuljum ma wrew ebda żieda sinifikanti fil-medja ta' 5-FU AUC-0-inf meta mqabbel mal-grupp normali. Iż-żieda fl-espożizzjoni ta' 5-FU f'pazjenti b'indeboliment ħafif tal-kliewi f'dan l-istudju flimkien mar-riżultati ta' stimulazzjoni fl-analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni jissuġerixxu li d- doża ta' Teysuno ta' 25 mg/m2 darbtejn kuljum f'pazjenti b'indeboliment tal-kliewi ħafif jistgħu jiksbu konċentrazzjonijiet fil-plażma ta' 5-FU simili għal dawk miksuba f'pazjenti b'funzjoni tal-kliewi normali li qed jieħdu 30 mg/m2 darbtejn kuljum bħala monoterapija u wkoll dawk b'indeboliment tal-kliewi moderat li qed jieħdu 20 mg/m2 darbtejn kuljum.

Wara doża mnaqqsa ta’ 20 mg/m2 Teysuno mogħtija darba kuljum lill-pazjenti fil-grupp b’indeboliment tal-kliewi sever (CrCl < 30 ml/min), il-valuri tal-AUC0-inf ta’-doża waħda tal-’AUC0-τ ta’ doża multipla għal 5-FU kienu madwar darbtejn ogħla fil-grupp b’indeboliment tal-kliewi sever meta mqabbel ma’ dak osservat fil-grupp tal-funzjoni normali tal-kliewi li kienu qed jirċievu 30 mg/m2 darbtejn kuljum. Għalhekk, l-espożizzjoni ta’ kuljum għal 5-FU mistennija tkun komparabbli f’dawn il-gruppi, peress li l-espożizzjoni ta’ kuljum f’pazjenti fil-grupp ta’ indeboliment tal-kliewi severa hi bażata fuq l-għoti ta’ Teysuno darba kuljum, filwaqt li l-espożizzjoni għal 5-FU f’pazjenti b’funzjoni normali tal-kliewi hi bażata fuq l-għoti ta’ Teysuno darbtejn kuljum. Madanakollu, għandu jiġi nnotat li l-espożizzjoni għal 5-FU tista’ tkun varjabbli u tkun ogħla b’mod mhux mistenni f’pazjenti li għandhom indeboliment tal-kliewi severa minħabba l-impatt ta’ varjazzjonijiet fil-funzjoni tal-kliewi f’dawn il-pazjenti.

Indeboliment fil-fwied

Ma kienx hemm differenzi sinifikanti fl-AUC ta' 5-FU, tegafur, gimeracil, jew oteracil wara jew l- għoti ta' doża waħda jew multipla ta' Teysuno 30 mg/m2 darbtejn kuljum f'pazjenti b'indeboliment tal- fwied ħafif, moderat jew sever meta mqabbel ma' dawk b'funzjoni tal-fwied normali. Wara t-teħid ta' doża waħda, kien hemm tnaqqis statistikament sinifikanti fl-5-FU u gimeracil Cmax għall-grupp b'indeboliment tal-fwied sever meta mqabbel mal-grupp normali, imma din id-differenza ma kinetx osservata wara l-għoti ta' doża multipla.

Differenzi etniċi

Studju ta' Fażi I stħarreġ il-farmakokinetiċi ta' monoterapija ta' Teysuno f'pazjenti Ażjatiċi (Ċiniżi/Malażjani) u Kawkasi (US). Konsistenti mal-inqas attività ta’ CYP2A6 inqas baxxa f'pazjenti

Ażjatiċi, l-AUC ta' tegafur0-12 kien ogħla u T1/2 kien itwal fil-grupp Ażjatiku meta mqabbel mal-grupp Kawkasi. Il-valuri ta' gimeracil u l-AUC ta' uracil0-12 kienu komparabbli bejn iż-żewġ grupp, li jissuġerixxu li l-impediment ta' DPD kien simili għall-gruppi Ażjatiċi u Kawkasi. L-espożizzjoni għal 5-FU ma kienx statistikament sinifikanti differenti bejn iż-żewġ gruppi. L-AUC0-12 ta' Oteracil fil- grupp Ażjatiku kienet madwar nofs dik fil-grupp tal-Kawkasi, madanakollu, din id-differenza ma kinetx statistikament sinifikanti minħabba l-varjabilità individuali kbira tagħha.

Studji f'pazjenti Ġappuniżi ssuġġerew effett ta' polimorfiżmu ta' CYP2A6*4 fuq il-farmakokinetiċi ta' Teysuno. Għalkemm varjanti ta' CYP2A6 huma assoċjati ma' varjabilità farmakokinetika ta' tegafur, l-AUC ta' gimeracil, li hu affettwat b'funzjoni tal-kliewi, huwa d-determinant ewlieni fil-varjabilità farmakokinetika ta' 5-FU. Fl-istudju ta' Fażi III (FLAGS), l-AUC ta' tegafur kien sinifikament ogħla f'pazjenti bl-allele CYP2A6*4, madanakollu, ebda differenza sinifikanti ma nstabet għal AUC ta’ 5- FU u għall-inċidenza ta' reazzjonijiet avversi. Għahekk, id-differenzi fil-polimorfiżmu ta' CYP2A6 bejn popolazzjonijiet Ażjatiċi u tal-Punent ma jidhrux li huma d-deterent ewlieni fil-MTD bejn popolazzjonijiet. Madanakollu, tagħrif ristrett disponibbli dwar il-ġenotip ta' CYP2A6*4/*4 f'pazjenti Ġappuniżi kkurati b'Teysuno jissuġerixxu livelli sinifikament imnaqqsa ta' 5-FU f'din is-sottopopolazzjoni. Ebda rakkomandazzjoni dwar id-doża għal din is-sottopopolazzjoni ma tista' tingħata. Dan l-allel ta' CYP2A6*4 mhux komuni fil-popolazzjoni Kawkasi.

Popolazzjoni pedjatrika

Ma saru l-ebda studji farmakokinetiċi b'Teysuno f'pazjenti pedjatriċi.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Dożi ripetuti dwar it-tossiċità fil-firien, il-klieb u x-xadini kkaġunaw bidliet li huma tipikament assoċjati mal-għoti ta' prodott mediċinali ta' kontra l-kanċer li jwassal għal effetti ċitotossiċi fuq popolazzjonijiet ta' ċelluli li jikondividu malajr, bħal anemija, tnaqqis fil-funzjoni immuni u tas- sistema diġestiva, tħarbit ta' spermatoġenisi, u atropija fl-organi ta' riproduzzjoni tar-raġel u tal-mara.

Il-kura b'Teysuno ipproduċiet effetti diversi fuq il-ġilda fil-firien (keratosi ta' sieq u d-denb) u l-klieb (qxur fil-ġilda u tekil). Barra minn hekk, l-iperpigmentazzjoni fil-ġilda u l-għajnejn u l-opaċità korneali fil-klieb u kataretti fil-firien kienu osservati wara doża ripetuta. Dawn il-bidliet kienu riversibbli.

Teysuno ma jidhirx li jaffettwa l-fertilità tar-raġel u tal-mara fil-firien; madanakollu, it-teħid fiż-żmien ta' wara l-konċepiment irriżulta f'abnormalitajiet esterni, vixxerali u skeletriċi fil-firien u l-fniek. Għalhekk, hemm riskju għoli ta' tossiċità tal-iżvilupp f'dożi kliniċi, prinċipalment dovuti għal tegafur (5-FU) u għal oteracil fuq firxa inqas.

Teysuno ma kienx karċinoġeniku la fil-far u lanqas fil-ġurdien. Teysuno ma nstabx li hu mutaġeniku meta ġie ttestjat in vitro fl-assaġġ ta' Ames. Teysuno kien klastoġeniku in vitro permezz taċ-ċelluli pulmonari tal-ħemster Ċiniż u kien klastoġeniku b'mod ħafif in vivo fil-mudullun tal-ġurdien.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta' eċċipjenti

Il-kontenut tal-kapsuli

Lactose monohydrate

Magnesium stearate

Il-qoxra tal-kapsula

Gelatin

Red iron oxide (E172)

Titanium dioxide (E171)

Sodium lauryl sulphate

Talc

Linka

Red iron oxide (E172)

Yellow iron oxide (E172)

Indigo carmine (E132)

Xema' ta' Carnauba

Bleached shellac

Glyceryl monooleate

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

4 snin.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali m'għandu bżonn l-ebda kundizzjoni ta' ħażna speċjali.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta' dak li hemm ġo fih

Folji opaki ta' PCTFE/PVC/Al li fihom 14-il kapsula kull waħda. Kull pakkett fih 42 kapsula jew 84 kapsula.

Jista' jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġjar ieħor

L-idejn għandhom jinħaslu sew wara li tkun missejt il-kapsuli.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa' wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet tal-pajjiż.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Nordic Group BV

Siriusdreef 22

2132 WT Hoofddorp

L-Olanda

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/11/669/003

EU/1/11/669/004

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 14 ta’ Mar 2011

Data tal-aħħar tiġdid: 19 ta’ Novembru 2015

10. DATA TA' REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea dwar il-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati