Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Agħżel il-lingwa tas-sit

Thalidomide Celgene (Thalidomide Pharmion) (thalidomide) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L04AX02

Updated on site: 10-Oct-2017

Isem tal-MediċinaThalidomide Celgene (Thalidomide Pharmion)
Kodiċi ATCL04AX02
Sustanzathalidomide
ManifatturCelgene Europe Limited  

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Thalidomide Celgene 50 mg kapsuli ibsin

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kapsula fiha 50 mg thalidomide.

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Kapsula iebsa.

Kapsuli opaki mmarkati b’“Thalidomide Celgene 50 mg”.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Thalidomide Celgene flimkien ma’ melphalan u prednisone bħala l-ewwel linja ta’ trattament ta’ pazjenti b’majeloma multipla mhux trattata li għandhom ≥ 65 sena jew li m’humiex eleġibbli għal doża għolja ta’ kimoterapija.

Thalidomide Celgene jingħata b’riċetta u jiġi mogħti skont il-Programm ta’ Prevenzjoni ta’ Tqala ta’

Thalidomide Celgene (ara sezzjoni 4.4).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

It-trattament b’thalidomide għandu jinbeda u jkun monitorjat taħt is-superviżjoni ta’ tabib li għandu kompetenza fil-ġestjoni ta’ aġenti immunomodulatorji jew kimoterapewtiċi u jifhem bi sħiħ ir-riskji involuti fit-terapija b’thalidomide u l-ħtiġijiet ta’ monitoraġġ (ara sezzjoni 4.4).

Pożoloġija

Doża rakkomandata

Id-doża rakkomandata ta’ thalidomide hi ta’ 200 mg oralment kuljum.

Għandu jintuża n-numru massimu ta’ 12-il ċiklu ta’ 6 ġimgħat (42 jum).

Tabella 1: Dożi tal-bidu għal thalidomide flimkien ma’ melphalan u prednisone

Età

ANC

 

Għadd tal-

Thalidomidea,b

Melphalanċ,d,e

Prednisonef

(snin)

(/µL)

 

Plejtlits

 

 

 

 

 

 

(/µL)

 

 

 

≤ 75

≥ 1,500

U

≥ 100,000

200 mg kuljum

0.25 mg/kg

2 mg/kg

 

 

 

 

 

kuljum

kuljum

≤ 75

< 1,500

JEW

< 100,000 iżda

200 mg kuljum

0.125 mg/kg

2 mg/kg

 

iżda

 

≥ 50,000

 

kuljum

kuljum

 

≥ 1,000

 

 

 

 

 

> 75

≥ 1,500

U

≥ 100,000

100 mg kuljum

0.20 mg/kg

2 mg/kg

 

 

 

 

 

kuljum

kuljum

> 75

< 1,500

JEW

< 100,000 iżda

100 mg kuljum

0.10 mg/kg

2 mg/kg

 

iżda

 

≥ 50,000

 

kuljum

kuljum

 

≥ 1,000

 

 

 

 

 

a Thalidomide iddożat darba kuljum f’ħin l-irqad f’Jiem 1 sa 42 ta’ kull ċiklu ta’ 42 jum.

 

 

 

 

 

 

 

 

b Minħabba l-effett sedattiv assoċjat ma’ thalidomide, l-għoti f’ħin l-irqad hu magħruf li ġeneralment itejjeb it-tollerabilità. ċ Melphalan iddożat darba kuljum f’Jiem 1 sa 4 ta’ kull ċiklu ta’ 42 jum.

dDożaġġ ta’ melphalan: naqqas b’50 % għal insuffiċjenza renali moderata (tneħħija tal-kreatinina: 30 iżda < 50 mL/min) jew severa (CrCl: < 30mL/min)

eDoża massima ta’ kuljum ta’ melphalan: 24 mg (individwi li jkollhom 75 sena) jew 20 mg (individwi li jkollhom > 75 sena).

fPrednisone iddożat darba kuljum f’Jiem 1 sa 4 ta’ kull ċiklu ta’ 42 jum.

Il-pazjenti għandhom jiġu monitorati għal: każijiet tromboembolitiċi, newropatija periferali, reazzjonijiet ta’ raxx/tal-ġilda, bradikardja, sinkope, ngħas, newtropenija u tromboċitopenija (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8). Jista’ jkun meħtieġ li d-doża tingħata aktar tard, titnaqqas jew titwaqqaf għal kollox skont il-grad ta’ NCI CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria).

Każijiet tromboemboliċi

It-tromboprofilassi għandha tingħata għal mill-inqas l-ewwel 5 xhur tal-kura speċjalment f’pazjenti b’fatturi addizzjonali ta’ riskju trombotiku. Prodotti mediċinali antitrombotiċi profilattiċi, bħal eparini ta’ piż molekulari baxx jew warfarin, għandhom ikunu rakkomandati. Id-deċiżjoni biex jittieħdu miżuri profilattiċi antitrombotiċi għandha ssir wara evalwazzjoni bir-reqqa tal-fatturi tar-riskju bażiċi ta’ pazjent individwali (ara sezzjonijiet 4.4, 4.5 u 4.8).

Jekk pazjent ikollu xi każ tromboemboliku, it-trattament għandu jitwaqqaf u għandha tinbeda t- terapija ta’ antikoagulazzjoni standard. Ġaladarba l-pazjent ikun stabilizza ruħu fuq it-trattament tal- antikoagulazzjoni u kull kumplikazzjoni dwar l-okkorenza tromboembolitika tkun ġiet ikkontrollata, it-trattament b’thalidomide jista’ jerġa’ jibda mill-ġdid fuq id-doża oriġinali wara analiżi dwar il- benefiċċju u r-riskju. Il-pazjent għandu jissokta fuq it-terapija ta’ antikoagulazzjoni waqt il-kors ta’ trattament b’thalidomide.

Newtropenija

L-għadd taċ-ċelluli tad-demm bojod u d-differenzjal għandhom jiġu immonitorjati fuq bażi regolari, b’konformità mal-linji gwida tal-onkoloġija speċjalment f’pazjenti li jistgħu jkunu iktar suxxettibbli għan-newtropenija. Jista’ jkun meħtieġ li d-doża tingħata aktar tard, titnaqqas jew titwaqqaf għal kollox skont il-grad ta’ NCI CTC.

Tromboċitopenija

L-għadd tal-plejtlits għandu jiġi mmonitorjat fuq bażi regolari, b’konformità mal-linji gwida tal- onkoloġija. Jista’ jkun meħtieġ li d-doża tingħata aktar tard, titnaqqas jew titwaqqaf għal kollox skont il-grad ta’ NCI CTC.

Newropatija periferali

Modifikazzjonijiet għad-doża minħabba newropatija periferali huma deskritti f’Tabella 2.

Tabella 2: Modifikazzjonijiet tad-doża rrakkomandati għal newropatija relatata ma’ Thalidomide Celgene fl-ewwel linja ta’ trattament ta’ myeloma multiplika

Severità ta’ newropatija

 

Modifikazzjoni tad-doża u tar-reġimen

Grad 1

(paraestesija, debulezza u/jew telf tar-

 

Ibqa’ immonitorja il-pazjent b’eżami kliniku.

riflessi) mingħajr telf fil-funzjoni

 

Ikkunsidra tnaqqasx id-doża jekk is-sintomi

 

 

 

jiggravaw. Madankollu, it-tnaqqis fid-doża ma

 

 

 

jkunx neċessarjament segwit minn titjib fis-

 

 

 

sintomi.

Grad 2

(li jinterferixxi fil-funzjoni imma mhux

 

Naqqas id-doża jew waqqaf it-trattament u ibqa’

f’attivitajiet tal-ħajja ta’ kuljum)

 

mmonitorja l-pazjent b’eżami kliniku u

 

 

 

newroloġiku. Jekk ma tarax titjib jew in-

 

 

 

newtropatija tibqa’ sejra għall-agħar, waqqaf it-

 

 

 

trattament. Jekk in-newropatija tirriżolvi ruħha għal

 

 

 

Grad 1 jew aħjar it-trattament jista’ jerġa’ jibda

 

 

 

mill-ġdid jekk l-analiżi tal-benefiċċju/riskju huwa

 

 

 

favorevoli.

Grad 3

(li jinterferixxi fl-attivitajiet ta’ kuljum)

 

Waqqaf it-trattament

Grad 4

(newropatija li tiddiżabilita)

 

Waqqaf it-trattament

 

 

Popolazzjoni anzjana

L-ebda aġġustament speċifiku tad-doża mhu rakkomandat għall-anzjani li jkollhom ≤ 75 sena. Għal pazjenti li jkollhom > 75 sena, id-doża tal-bidu rakkomandata ta’ thalidomide hi ta’ 100 mg kuljum. Id-doża inizjali ta’ melphalan titnaqqas għal anzjani li jkollhom ≤ 75 sena meta jiġu kkunsidrati r- riżerva tal-mudullun fil-linja bażi u l-funzjoni renali. Id-doża tal-bidu rakkomandata ta’ melphalan hi ta’ 0.1 sa 0.2 mg/kg kuljum skont ir-riżerva tal-mudullun fil-linja bażi flimkien ma’ tnaqqis addizzjonali tad-doża ta’ 50 % għal insuffiċjenza renali moderata (tneħħija tal-kreatinina: ≥ 30 iżda

< 50 mL/minuta) jew severa (CrCl: < 30 mL/minuta). Id-doża massima ta’ kuljum ta’ melphalan hi ta’

20 mg f’pazjenti li jkollhom > 75 sena (ara Tabella 1).

Pazjenti b’impediment renali jew epatiku

Thalidomide Celgene ma ġiex formalment studjat f’pazjenti li għandhom il-funzjoni renali jew epatika indebolita. M’hemmx rakkomandazzjonijiet speċifiċi dwar id-doża għal dawn

il-popolazzjonijiet ta’ pazjenti. Pazjenti li jbatu minn impediment sever tal-organi għandhom ikunu mmonitorjati bir-reqqa għall-reazzjonijiet avversi.

Popolazzjoni pedjatrika

M’hemm l-ebda użu rilevanti ta’ Thalidomide Celgene fil-popolazzjoni pedjatrika għal indikazzjoni ta’ majeloma multipla.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Thalidomide Celgene għandu jittieħed bħala doża waħda qabel l-irqad, sabiex jonqos l-effett ta’ ngħas.

Dan il-prodott mediċinali jista’ jittieħed mal-ikel jew fuq stonku vojt.

Hu rakkomandat li tagħfas biss fuq tarf wieħed tal-kapsula biex tneħħiha mill-folja biex b’hekk tnaqqas ir-riskju ta’ deformazzjoni jew qsim tal-kapsula.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għal thalidomide jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis- sezzjoni 6.1.

Nisa tqal (ara sezzjoni 4.6).

Nisa li jista’ jkollhom it-tfal għajr meta l-kundizzjonijiet tal-Programm ta’ Prevenzjoni ta’ Tqala ta’

Thalidomide Celgene jkunu ġew sodisfatti (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.6).

Pazjenti li ma jistgħux isegwu jew jikkonformaw mal-miżuri kontraċettivi meħtieġa

(ara sezzjoni 4.4).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Effetti teratoġeniċi:

Thalidomide huwa teratoġen uman qawwi, li jissensitizza frekwenzi għoljin li jistgħu jkunu ta’ periklu għal ħajja b’mankamenti mit-twelid. Thalidomide m’għandu qatt jintuża min-nisa li huma tqal jew minn nisa li jistgħu jinqabdu tqal ħlief jekk il-kundizzjonijiet kollha tal-Programm għall- Prevenzjoni tat-Tqala ta’ Thalidomide Celgene jkunu ġew ssodisfati. Il-kundizzjonijiet tal-

Programm ta’ Prevenzjoni ta’ Tqala ta’ Thalidomide Celgene għandhom ikunu sodisfatti għal pazjenti kollha nisa u rġiel.

Kriterji għal nisa li ma jistax ikollhom tfal

Pazjenta mara jew partner mara ta’ pazjent raġel hi kkonsidrata li jista’ jkollha t-tfal ħlief meta tissodisfa ta’ lanqas wieħed minn dawn il-kriterji:

Età > 50 sena u amenorreika għal > minn sena*.

Ċediment ovarju prematur ikkonfermat minn ginekoloġista.

Salpingo-ooforektomija bilaterali jew isterektomija li saret qabel.

Ġenotip XY, sindromu ta’ Turner, aġenesi fl-utru.

*L-amenorreja wara terapija tal-kanċer ma teskludix il-possibilità li dik il-persuna jista’ jkollha t-tfal.

Parir

Għal nisa li jista’ jkollhom it-tfal, thalidomide huwa kontraindikat għajr meta l-kondizzjonijiet kollha li ġejjin huma sodisfatti:

Hi tifhem ir-riskju teratoġeniku tat-tarbija mhix mwielda

Hi tifhem il-bżonn ta’ kontraċezzjoni effettiva, mingħajr interruzzjoni, minn 4 ġimgħat qabel ma jinbeda t-trattament tul il-perijodu kollu tat-trattament u għal 4 ġimgħat wara it-tmiem tat- trattament

Anke jekk mara li jista’ jkollha t-tfal għandha amenorreja din għandha ssegwi r- rakkomandazzjonijiet kollha dwar kontraċezzjoni effettiva

Għandha tkun kapaċi tikkonforma mal-miżuri ta’ kontraċezzjoni effettiva

Hi informata u tifhem il-konsegwenzi potenzjali dwar tqalat u l-bżonn li tikkonsulta malajr jekk ikun hemm ir-riskju ta’ tqala

Hi tifhem il-bżonn li tibda tingħata t-trattament b’thalidomide wara test negattiv tat-tqala

Hi tifhem il-bżonn u taċċetta li jkollha tagħmel test tat-tqala kull 4 ġimgħat

Hi tirrikonoxxi li tifhem il-perikli u l-prekawzjonijiet meħtieġa assoċjati mal-użu ta’ thalidomide.

Peress li thalidomide jinstab fis-semen, pazjenti rġiel li jieħdu thalidomide għandhom jissodisfaw il- kundizzjonijiet li ġejjin:

Jifhmu r-riskju teratoġeniku jekk ikollhom x’jaqsmu sesswalment ma’ mara tqila jew ma’ mara li jista’ jkollha tfal.

Jifhmu l-bżonn li jużaw kondom jekk ikollhom x’jaqsmu sesswalment ma’ mara tqila jew mara li tista’ toħroġ tqila li ma tużax kontraċettiv effettiv.

It-tabib li jikteb ir-riċetta għandu jiżgura li:

Il-pazjent jikkonforma mal-kundizzjonijiet tal-Programm ta’ Prevenzjoni ta’ Tqala ta’ Thalidomide Celgene

Il-pazjent jikkonferma li hu (hi) jifhem il-kundizzjonijiet msemmija hawn fuq.

Kontraċezzjoni

Nisa li jista’ jkollhom it-tfal, għandhom jużaw metodu effettiv ta’ kontraċezzjoni minn 4 ġimgħat qabel, waqt, u għal 4 ġimgħat wara t-terapija b’thalidomide u anke f’każ ta’ interruzzjoni tad-doża kemm-il darba l-pazjenta tikkometti ruħa għal astinenza assoluta u kontinwa kkonfermata kull xahar. Jekk il-pazjenta ma tiġix stabbilita fuq kontraċezzjoni effettiva, preferibbilment il-pazjenta għandha tiġi riferita lil professjonist tal-kura tas-saħħa xieraq għal pariri dwar kontraċettivi sabiex il- kontraċezzjoni tkun tista’ tiġi mibdija.

Dawn li ġejjin jistgħu jkunu kkonsidrati bħala eżempji ta’ metodi effettivi ta’ kontraċezzjoni:

Impjant ormonali taħt il-ġilda

Sistema ġo l-utru li tirrilaxxa levonorgestrel (IUS)

Depot Medroxyprogesterone acetate depot

Sterilizzazzjoni tubali

Att sesswali ma’ partner raġel vażektomizzat biss; il-vażektomija trid tiġi b’żewġ testijiet negattivi tas-semen

Pilloli tal-progesterone biss li jinpedixxu l-ovulazzjoni (jiġifieri, desogestrel)

Minħabba r-riskju ogħla ta’ tromboemboliżmu fil-vini f’pazjenti b’majeloma multipla, pilloli kontraċettivi orali kkombinati mhumiex rakkomandati (ara sezzjoni 4.5). Jekk pazjenta attwalment qed tuża kontraċezzjoni orali kkombinata, hi għandha taqleb fuq wieħed mill-mezzi effettivi mniżżla hawn fuq. Ir-riskju ta’ tromboemboliżmu venuż jibqa’ għal 4-6 ġimgħat wara l-waqfien ta’ pilloli kontraċettivi kkombinati li jittieħdu mill-ħalq.

Testijiet tat-tqala

Testijiet tat-tqala taħt superviżjoni medika b’sensittività minima ta’ 25 mIU/ml hCG għandhom isiru fuq nisa li jista’ jkollhom it-tfal kif delinejat hawn isfel. Din ir-regola tgħodd ukoll għal nisa li jistgħu joħorġu tqal li jipprattikaw astinenza assoluta u kontinwa.

Qabel il-bidu tat-trattament

Test tat-tqala taħt superviżjoni medika għandu jsir waqt il-konsultazzjoni meta thalidomide jiġi preskritt jew fit-tliet t’ijiem qabel il-viżta għand it-tabib, ġaladarba l-pazjenta tkun ilha tuża kontraċezzjoni effettiva għal ta’ lanqas 4 ġimgħat. It-test għandu jiżgura li l-pazjenta mhix tqila meta tibda tieħu t-trattament b’thalidomide.

Follow-up u tmiem it-trattament

Test tat-tqala taħt superviżjoni medika għandu jiġi ripetut kull 4 ġimgħat li għandu jinkludi wkoll test wara 4 ġimgħat li jkun ntemm it-trattament. Dawn it-testijiet tat-tqala għandhom isiru fil-jum li fihom tingħata r-riċetta jew fi żmien 3 ijiem qabel ma’ issir il-viżta għand it-tabib.

Irġiel

Peress li thalidomide jinsab fis-semen, pazjenti rġiel għandhom jużaw il-kondoms waqt it-trattament u sa ġimgħa wara interuzzjoni tad-doża u/jew waqfien tat-trattament jekk is-sieħba hi tqila jew mara li li tista’ toħroġ tqila u li mhux qed tuża kontraċezzjoni effettiva.

Restrizzjonijiet fuq l-għoti bir-riċetta tat-tabib u fuq id-distribuzzjoni

Għal nisa li jista’ jkollhom it-tfal, ir-riċetti ta’ Thalidomide Celgene għandhom ikunu limitati għal 4 ġimgħat ta’ kura għal nisa ta’ li jista’ jkollhom it-tfal, u t-tkomplija tal-kura teħtieġ riċetta ġdida.

Idejalment it-testijiet għat-tqala u l-ħruġ ta’ riċetta u l-għoti tal-mediċina għandhom isiru fl-istess jum. L-għoti ta’ thalidomide għandu jsir fi żmien 7 t’ijiem minn mindu ħarġet ir-riċetta.

Għal pazjenti l-oħrajn kollha, ir-riċetti ta’ Thalidomide Celgene għandhom ikunu limitati għal 12-il ġimgħa, u t-tkomplija tal-kura teħtieġ riċetta ġdida.

Prekawzjonijiet addizzjonali

Il_pazjenti għandhom jiġu mgħarrfa li qatt m’għandhom jagħtu dan il-prodott mediċinali lil persuna oħra u sabiex jirritornaw kapsuli mhux użati lill-ispiżjar tagħhom fi tmiem it-trattament.

Il-pazjenti m’għandhomx jagħtu demm jew semen waqt it-terapija jew wara ġimgħa mill-waqfien ta’ thalidomide.

Materjal edukattiv

Sabiex jassisti l-pazjenti biex ma jkunx hemm espożizzjoni fetali għal thalidomide, u biex jipprovdi tagħrif addizzjonali importanti dwar is-sigurtà, id-detentur tal-Awtorizzazzjoni għat-Tqegħid fis-Suq għandu jipprovdi materjal edukattiv lill-professjonisti tal-kura tas-saħħa. Il-Programm dwar il-

Prevenzjoni ta’ Tqala ta’ Thalidomide Celgene jirrinforza t-twissijiet dwar it-teratoġeniċità, jagħti parir dwar kontraċezzjoni qabel ma tibda t-terapija, u jipprovdi gwida fuq il-bżonn ta’ testijiet ta’ tqala. Informazzjoni sħiħa lil pazjent dwar ir-riskju teratoġeniku u l-miżuri ta’ prevenzjoni dwar it- tqala kif speċifikati fil-Programm dwar il-Prevenzjoni ta’ Tqala ta’ Thalidomide Celgene għandhom jingħataw mit-tabib lil nisa li jista’ jkollhom it-tfal u, skont kif jixraq lil pazjenti rġiel.

Amenorreja

L-użu ta’ thalidomide jista’ jiġi assoċjat ma’ disturbi fil-mestruwazzjoni li jinkludu amenorreja. Amenorreja matul it-terapija b’thalidomide għandha tiġi meqjusa li tirriżulta minn tqala, sakemm ikun medikament ikkonfermat li l-pazjenta ma tkunx tqila. Mekkaniżmu ċar li bih thalidomide jista’ jinduċi l-amenorreja ma jistax jiġi spjegat. L-avvenimenti rrappurtati seħħew f’nisa żagħżagħ (qabel ma kellhom il-menopawsa) (età medjana ta’ 36 sena) li kienu qed jirċievu thalidomide għal indikazzjonijiet li ma kinux majeloma multipla, bdew fi żmien 6 xhur minn meta bdew il-kura, u dawn l-avvenimenti għebu malli twaqqaf thalidomide. F’rapporti ddokumentati ta’ każijiet b’evalwazzjoni tal-ormoni, l-avveniment ta’ amenorreja ġie assoċjat ma’ tnaqqis fil-livelli ta’ estradiol u żieda fil- livelli ta’ FSH/LH. Meta pprovduti, antikorpi antiovarji kienu negattivi u l-livell ta’ prolactin kien fil-

medda normali.

Disturbi kardjovaskulari

Infart mijokardijaku

Infart mijokardijaku (MI) kien irrappurtat f’pazjenti li kienu qed jirċievu thalidomide, l-aktar f’dawk magħrufin li għandhom fatturi ta’ riskju. Pazjenti magħrufin li għandhom fatturi ta’ riskju għal MI, li jinkludu trombożi fil-passat, għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib u għandha tittieħed azzjoni biex il- fatturi ta’ riskju modifikabbli kollha jiġu mminimizzati kemm jista’ jkun (eż. tipjip, pressjoni għolja, u iperlipidemija).

Avvenimenti tromboemboliċi venużi u arterjali

Pazjenti kkurati b’thalidomide għandhom żieda fir-riskju ta’ tromboemboliżmu venuż (bħal trombożi tal-vini fil-fond u emboliżmu pulmonari) u tromboemboliżmu arterjali (bħal infart mijokardijaku u avveniment ċerebrovaskulari) (ara sezzjoni 4.8). Ir-riskju jidher l-akbar fl-ewwel 5 xhur tat-terapija. Rakkomandazzjonijiet dwar it-tromboprofilassi u t-terapija tad-dożaġġ/antikoagulazzjoni huma pprovduti f’sezzjoni 4.2.

Passat preċidenti ta’ avvenimenti tromboemboliċi jew għoti fl-istess ħin ta’ aġenti eritropojetiċi jew aġenti oħra bħal terapija li tibdel l-ormoni, għandhom mnejn iżidu r-riskju tromboemboliku f’dawn il- pazjenti. Għaldaqstant, dawn l-aġenti għandhom jintużaw bil-kawtela f’pazjenti li jbagħtu minn mijeloma multiplika u li qed jirċievu thalidomide bi prednisone u melphalan. B’mod partikulari, il- konċentrazzjoni tal-emoglobina ta’ iktar minn 12g/dl għandha twassal għat-twaqqif ta’ sustanzi eritropojetiċi. Għandha tittieħed azzjoni biex wieħed jipprova jimminimizza l-fatturi ta’ riskju modifikabbli kollha (eż. tipjip, pressjoni għolja, u iperlipidemija).

Il-pazjenti u tobba huma avżati biex joqogħdu attenti għal sinjali u sintomi ta’ tromboemboliżmu. Il- pazjenti għandhom jingħataw struzzjonijiet biex ifittxu kura medika jekk jiżviluppaw sintomi bħal qtugħ ta’ nifs, uġigħ fis-sider, nefħa fid-dirgħajn jew fir-riġlejn.

Newropatija periferali

Newropatija periferali hija reazzjoni avversa komuni ħafna, potenzjalment severa għal thalidomide li jista’ jirriżulta fi ħsara irriversibbli (ara sezzjoni 4.8). Matul studju ta’ fażi 3 il-ħin medju għall-ewwel avveniment newropatiku kien ta’ 42.3 ġimgħa.

Jekk il-pazjent jesperjenza newropatija periferali, imxi skont l-istruzzjonijiet tal-modifikazzjoni tad- doża u l-iskeda pprovduti f’sezzjoni 4.2.

Huwa rrakkomandat il-monitoraġġ bir-reqqa tal-pazjenti għal sintomi ta’ newropatija. Is-sintomi jinkludu paretesija, disestesija, skomfort, koordinazzjoni annormali u debbolezza.

Huwa rakkomandat li jsiru eżamijiet newroloġiċi kliniċi fuq pazjenti qabel ma’ tinbeda t-terapija b’thalidomide, u li monitoraġġ ta’ rutina jitwettaq regolarment waqt it-trattament. Prodotti mediċinali magħrufa li huma assoċjati ma’ newropatija għandhom jintużaw b’kawtela minn pazjenti li jirċievu thalidomide (ara sezzjoni 4.5).

Thalidomide jista’ ukoll potenzjalment jaggrava newropatija eżistenti u għalhekk m’għandux jintuża f’pazjenti b’sinjali jew sintomi kliniċi ta’ newropatija periferali għajr meta l-benefiċċji kliniċi jisbqu r- riskji.

Sinkope, bradikardja u imblokk atrijoventikulari

Il-pazjenti għandhom jiġu monitorati għal sinkope, bradikardja u imblokk atrijoventikulari; jista’ jkun meħtieġ li titnaqqas id-doża.

Pressjoni tad-demm pulmonari

Każijiet ta’ pressjoni għolja pulmonari, xi wħud fatali, ġew irrappurtati f’pazjenti kkurati b’thalidomide. Il-pazjenti għandhom jiġu evalwati għal sinjali u sintomi tal-mard kardjopulmonari sottostanti qabel il-bidu u waqt it-terapija b’thalidomide.

Disturbi ematoloġiċi

Newtropenija

L-inċidenza ta’ newtropenija ta’ grad 3 jew 4 irrappurtata bħala reazzjonijiet avversi kienet ogħla f’pazjenti ta’ majeloma multipla li kienu qed jirċievu MPT (Melphalan, Prednisone, Thalidomide) minn f’dawk li kienu qed jirċievu MP (Melphalan, Prednisone): 42.7 % kontra 29.5 % rispettivament (studju IFM 99-06). Reazzjonijiet avversi minn esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq bħal newtropenija bid-deni u panċitopenija, ġew irrappurtati b’thalidomide. Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati, u d- dewmien, it-tnaqqis jew it-twaqqif tad-doża jista’ jkun meħtieġ (ara sezzjoni 4.2).

Tromboċitopenija

Tromboċitopenija, li tinkludi reazzjonijiet avversi ta’ Grad 3 jew 4, ġiet irrappurtata f’pazjenti b’majeloma multipla li kienu qed jirċievu MPT. Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati, u d- dewmien, it-tnaqqis jew it-twaqqif tad-doża jista’ jkun meħtieġ (ara sezzjoni 4.2). Il-pazjenti u tobba huma avżati biex joqogħdu attenti għal sinjali u sintomi ta’ ħruġ ta’ demm, li jinkludu tbenġil u friġ u emorraġija gastrointestinali, speċjalment f’każ ta’ mediċina li tingħata fl-istess ħin li hi suxxettibbli li tikkaġuna ħruġ ta’ demm (ara sezzjoni 4.8).

Disturbi tal-fwied

Disturbi tal-fwied, primarjament testijiet tal-fwied b’riżultati anormali, ġew irrappurtati. L-ebda andament speċifiku ma ġie identifikat bejn anormalitajiet epatoċellulari u kolestatiċi, b’xi każijiet li kellhom preżentazzjoni mħallta. Il-maġġoranza tar-reazzjonijiet seħħew fl-ewwel xahrejn tat-terapija u fiequ spontanjament mingħajr kura wara t-twaqqif ta’ thalidomide. Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati għal funzjoni tal-fwied, partikularment f’każ ta’ disturb tal-fwied li kien jeżisti minn qabel jew l-użu fl-istess ħin ta’ mediċina suxxettibbli li tikkaġuna disfunzjoni fil-fwied (ara sezzjoni 4.8).

Reazzjonijiet tal-ġilda

Jekk fi kwalunkwe ħin il-pazjent jesperjenza reazzjoni tossika tal-ġilda e.g. Sindromu ta’ Stevens- Johnson, it-trattament għandu jitwaqqaf permanentament.

Ngħas

Thalidomide ta’ spiss jikkawża n-ngħas. Il-pazjenti għandhom jingħataw istruzzjonijiet biex jevitaw sitwazzjonijiet fejn in-ngħas jista’ jkun problema u sabiex ifittxu parir mediku qabel jieħdu prodotti mediċinali oħra magħrufa li jikkaġunaw in-ngħas. Il-pazjenti għandhom ikunu mmonitorjati u għandu mnejn ikun hemm bżonn ta’ tnaqqis tad-doża.

Il-pazjenti għandhom jingħataw parir dwar l-indeboliment possibbli ta’ kapaċitajiet mentali u/jew fiżiċi meħtieġa għal xogħlijiet perikolużi (ara sezzjoni 4.7).

Sindromu tal-lisi tat-tumur

Il-pazjenti li huma f’riskju tas-sindromu tal-lisi tat-tumur huma dawk b’tumur kbir jew estensiv qabel il-kura. Dawn il-pazjenti għandhom ikunu mmonitorjati mill-qrib u għandhom jittieħdu prekawzjonijiet xierqa.

Infezzjonijiet

Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati għal infezzjonijiet severi li jinkludu sepsis u xokk settiku.

Ġew irrappurtati każijiet ta’ attivazzjoni mill-ġdid virali f’pazjenti li kienu qed jirċievu thalidomide, li jinkludu każijiet serji ta’ attivazzjoni mill-ġdid tal-virus ta’ herpes zoster jew tal-epatite B (HBV).

Xi wħud mill-każijiet ta’ attivazzjoni mill-ġdid ta’ herpes zoster irriżultaw fit-tixrid tal-herpes zoster, u kienu jeħtieġu t-twaqqif temporanju tal-kura b’thalidomide u kura antivirali adegwata.

Xi wħud mill-każijiet ta’ attivazzjoni mill-ġdid tal-HBV aggravaw għal insuffiċjenza akuta tal-fwied u rriżultaw fit-twaqqif ta’ thalidomide. L-istat tal-virus tal-epatite B għandu jiġi stabbilit qabel ma tinbeda l-kura b’thalidomide. Għal pazjenti li jkunu pożittivi għal infezzjoni bl-HBV, konsultazzjoni ma’ tabib b’kompetenza fil-kura tal-epatite B hi rakkomandata.

Il-pazjenti li fil-passat kienu infettati għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib għal sinjali u sintomi ta’ infezzjoni mill-ġdid virali, li jinkludu infezzjoni attiva bl-HBV matul il-perjodu kollu tat-terapija.

Lewkimja majelojde akuta (AML) u sindromi majelodisplastiċi (MDS)

Żieda statistikament sinifikanti ta’ AML u MDS ġew osservati fi studju kliniku li għadu għaddej f’pazjenti li fil-passat kellhom MM mhux ikkurata li kienu qed jirċievu kombinazzjoni ta’ melphalan, prednisone, u thalidomide (MPT). Ir-riskju jiżdied maż-żmien u kien madwar 2 % wara sentejn u madwar 4 % wara tliet snin. Żieda fl-inċidenza tat-tieni tumuri malinni primarji (SPM) ġiet osservata wkoll f’pazjenti b’MM li ġiet iddijanjostikata għall-ewwel darba li kienu qed jirċievu lenalidomide. Fost SPMs invażivi, każijiet ta’ MDS/AML ġew osservati f’pazjenti li kienu qed jirċievu lenalidomide flimkien ma’ melphalan jew immedjatament wara doża għolja ta’ melphalan u trapjant awtologu ta’ ċelluli staminali.

Il-benefiċċju miksub b’thalidomide kif ukoll tar-riskju għal AML u MDS irid jiġi kkunsidrat qabel jinbeda t-trattament b’thalidomide f’kombinazzjoni ma’ melphalan u prednisone. It-tobba għandhom jevalwaw bir-reqqa lil-pazjenti qabel u waqt it-trattament permezz tal-iskrining standard għall-kanċer u ibda t-trattament kif indikat.

Pazjenti b’indeboliment tal-kliewi u tal-fwied

Studji li saru f’pazjenti b’saħħithom u f’pazjenti b’majeloma multipla jissuġġerixxu li Thalidomide ma jiġix influwenzat b’xi grad sinifikanti mill-funzjoni tal-kliewi jew tal-fwied (ara sezzjoni 5.2).

Madankollu, dan ma ġiex studjat formalment f’pazjenti b’indeboliment fil-funzjoni tal-kliewi jew tal- fwied; għalhekk pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi jew tal-fwied għandhom ikunu mmonitorjati bir-reqqa għal kwalunkwe effetti avversi.

Reazzjonijiet allerġiċi

Ġew rapportati każijiet ta’ reazzjonijiet allerġiċi/anġjoedema. Thalidomide għandu jitwaqqaf jekk ikun hemm raxx u għandu jitkompla biss wara evalwazzjoni klinika xierqa. Jekk ikun hemm anġjoedema, l- użu ta’ thalidomide m’għandux jerġa’ jibda.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Thalidomide huwa substrat ħafif għal isoenżimi ta’ cytochrome P450 u għalhekk interazzjonijiet klinikament importanti ma’ prodotti mediċinali li huma impedituri u/jew jistimulaw din is-sistema enżimatika huma improbabbli. Idrolisi mhux enzimatika ta’ thalidomide, bħala l-mekkaniżmu prinċipali ta’ tneħħija tissuġġerixxi li l-potenzjal għal interazzjonijiet bejn mediċina u oħra ma’ thalidomide hu baxx.

Żieda fl-effetti sedattivi ta’ prodotti mediċinali oħra

Thalidomide għandu karatteristiċi sedattivi u għalhekk jista’ jħarrax l-induzzjoni sedattiva b’ansjolitiċi, ipnotiċi, antipsikotiċi, H1 anti-ħistamini, derivati ta’ opijati, barbiturati u alkoħol. Kawtela għandha tiġi użata meta thalidomide jingħata flimkien ma’ prodotti mediċinali li jikkaġunaw il-ħedla.

Effett bradikardijaku

Minħabba l-potenzjal ta’ thalidomide li jinduċi bradikardja, kawtela għandha tiġi eżerċitata bi prodotti mediċinali li għandhom l-istess effett farmakodinamiku bħal sustanzi attivi magħrufa li jikkawżaw torsade de pointes, beta blockers jew aġenti anticholinesterase.

Prodotti mediċinali li huma magħrufa li jikkaġunaw newropatija periferali

Prodotti mediċinali magħrufa li huma assoċjati ma’ newropatija periferali (eż. vincristine u bortezomib) għandhom jintużaw b’kawtela fuq pazjenti li qed jirċievu thalidomide.

Kontraċettivi ormonali

Thalidomide m’għandux effett ma’ kontraċettivi ormonali. F’10 nisa b’saħħithom, il-profili farmakokinetiċi ta’ norethindrone u ethinyl estradiol wara l-għoti ta’ doża waħda li kien fiha 1.0 mg

ta’ norethindrone acetate u 0.75 mg ta’ ethinyl estradiol ġew studjati. Ir-riżultati kienu simili bi u mingħajr l-amministrazzjoni konġunta ta’ thalidomide 200 mg/kuljum f’livelli ta’ stat fiss. Madankollu, kontraċettivi ormonali kkombinati m’humiex rakkomandati minħabba ir-riskju ogħla ta’ mard trombiembolitiku venuż.

Warfarin

L-għoti ta’ doża multipla ta’ 200 mg thalidomide q.d. għal 4 t’ijiem ma kelliex effett fuq il-proporzjon intenazzjonali normalizzat (INR – international normalized ratio) fuq voluntieri b’saħħithom. Madankollu, minħabba r-riskju ogħla ta’ trombożi f’pazjenti milquta bil-kanċer, u metaboliżmu potenzjalment aċċelerat ta’ warfarina bil-kortikosterojdi, monitoraġġ mill-qrib tal-INR huwa rakkomandat waqt it-trattament kkombinat b’thalidomide-prednisone kif ukoll matul l-ewwel ġimgħat wara li jintemmu dawn it-trattamenti.

Digoxin

Thalidomide m’għandux effett fuq digoxin. Fi 18-il voluntier raġel b’saħħithom, l-għoti ta’ doża multipla ta’ 200 mg thalidomide ma deherx li kellu effett fuq il-farmakokinetika ta’ doża waħda ta’ digoxin. Barraminhekk, l-għoti ta’ doża waħda ta’ 0.5 mg digoxin ma deherx li kellu effett fuq il- farmakokinetika ta’ thalidomides. Mhux magħruf jekk l-effett ser ikun differenti f’pazjenti li jbatu minn myeloma mulitiplika.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jistgħu joħorġu tqal/Kontraċezzjoni fl-irġiel u n-nisa

In-nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jużaw metodu wieħed effettiv ta’ kontraċezzjoni għal 4 ġimgħat qabel it-terapija, waqt it-terapija u għal 4 ġimgħat wara t-terapija b’thalidomide (ara

sezzjoni 4.4). Jekk ikun hemm tqala f’mara li tkun qed tingħata trattament b’thalidomide, it-trattament għandu jitwaqqaf minnufih u l-pazjenta għandha tiġi riferuta lil tabib speċjalizzat jew b’esperjenza fit- teratoloġija għal valutazzjoni u pariri.

Peress li thalidomide jinstab fis-semen, il-pazjenti rġiel għandhom jużaw il-kondoms waqt it- trattament u għal ġimgħa wara l-interuzzjoni tad-doża u/jew il-waqfien ta’ trattament meta jkollhom x’jaqsmu sesswalment ma’ mara tqila jew ma’ mara li jista’ jkollha t-tfal li mhix qed tuża kontraċezzjoni effettiva. Jekk ikun hemm tqala f’partner ta’ pazjent raġel li qed jieħu thalidomide, il- partner mara għandha tiġi riferuta lil tabib speċjalizzat jew b’esperjenza fit-teratoloġija għal valutazzjoni u pariri.

Tqala

Thalidomide hu kontra-indikat waqt it-tqala u f’nisa li għad jistgħu joħorġu tqal għajr meta l- kundizzjonijiet tal-Programm ta’ Prevenzjoni ta’ Tqala ta’ Thalidomide Celgene huma sodisfatti (ara 4.3).

Thalidomide huwa teratoġen uman qawwi li jissensitizza frekwenzi għolja (madwar 30 %) ta’ mankamenti severi u ta’ periklu għal ħajja mit-twelid bħal: ektromelija (amelija, fokomelija, hemimelija) tal-estremitajiet ta’ fuq u/jew ta’ taħt, mikrotja b’abnormalità tal-meatus akustiku ta’ barra (għami jew assenti), leżjonijiet fil-widna tan-nofs jew interna (inqas ta’ spiss), leżjonijiet okulari

(anoftalmja, mikroftalmja), mard konġenitali tal-qalb, abnormalitajiet renali. Abnormalitajiet inqas frekwenti ġew deskritti wkoll.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk thalidomide jiġix eliminat mill-ħalib tas-sider tal-bniedem. Studji fl-annimali wrew l-eliminazzjoni ta’ thalidomide fil-ħalib tas-sider. Għalhekk it-treddigħ għandu jitwaqqaf waqt it-terapija b’thalidomide.

Fertilità

Studji fuq fniek ma wrew ebda effetti fuq l-indiċi tal-fertilità fin-nisa u l-irġiel għalkemm kienet osservata deġenerazzjoni testikulari fl-irġiel.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Thalidomide Celgene għandu effett żgħir jew effett moderat fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Thalidomide jista’ jikkawża għeja, sturdament, ngħas u vista mċajpra (ara sezzjoni 4.8). Jekk affettwati, l-pazjenti għandhom jingħataw struzzjonijiet biex ma jsuqux, ma jużawx inġenji jew jagħmlu xogħol perikoluż waqt li qed jiġu trattati b’thalidomide.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Il-biċċa l-kbira tal-pazjenti li jkunu qed jieħdu thalidomide huma mistennija li jkollhom reazzjonijiet avversi. L-aktar reazzjonijiet avversi komuni osservati assoċjati ma’ l-użu ta’ thalidomide f’kombinazzjoni ma’ melphalan u prednisone huma: newtropenja, lewkopenja, stitikezza, ngħas, parestesija, newropatija periferali, anemija, limfopenja, tromboċitopenja, stordament, disaestesija, tertir, u edema periferali.

Barra mir-reazzjonijiet avversi mogħtija fil-qosor hawn fuq, thalidomide flimkien ma’ dexamethasone ikkaġuna għeja bħala reazzjoni avversa komuni ħafna fi studji kliniċi oħra; reazzjonijiet avversi komuni ta’ iskemija mumentanja, sinkope, vertiġini, pressjoni baxxa, tibdil fil-burdata, ansjetà, vista mċajpra, dardir u dispepsja; u reazzjoniiet avversi mhux komuni ta’ aċċident ċerebrovaskulari, perforazzjoni divertikulari, peritonite, pressjoni baxxa ortostatika u bronkite.

Ir-reazzjonijiet avversi klinikament importanti assoċjati ma’ l-użu ta’ thalidomide f’kombinazzjoni ma’ melphalan u prednisone jew dexamethasone jinkludu: trombożi profonda fil-vina u emboliżmu pulmonari, newropatija perferali, reazzjonijiet severi tal-ġilda li jinkludu s-Sindromu ta’ Stevens Johnson u nekrolisi epidermali tossika, sinkope, bradikardja u sturdament (ara sezzjonijiet 4.2, 4.4 u 4.5).

Lista f’tabella ta’ reazzjonijiet avversi

Tabella 3 fiha biss reazzjonijiet avversi li għalihom relazzjoni każwali bi trattament bil-prodott mediċinali jista’ raġonevolment jiġi stabbilit. Il-frekwenzi mogħtija huma bbażżati fuq l-osservazzjonijiet waqt studju kliniku prinċipali ta’ komparazzjoni li stħarreġ l-effett ta’ thalidomide f’kombinazzjoni ma’ melphalan u prednisone f’pazjenti b’majeloma multipla li ma kienux ġew trattati qabel. Barra mir-reazzjonijiet avversi innotati fl-istudju prinċipali, reazzjonijiet avversi bbażati fuq esperjenza wara li l-prodott mediċinali tqiegħed fis-suq huma mogħtija f’Tabella 3.

Il-frekwenzi huma mfissra kif ġej: komuni ħafna (≥ 1/10); komuni (≥ 1/100 sa < 1/10); mhux komuni

(≥ 1/1000 sa < 1/100); rari (≥ 1/10.000 sa < 1/1000); rari ħafna (< 1/10.000) u mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli). Fi ħdan kull grupp ta’ frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi huma ppreżentati b’mod li dawk l-aktar serji jidhru l-ewwel.

Tabella 3: Frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi tal-mediċina (ADRs) b’thalidomide f’kombinazzjoni ma’ melphalan u prednisone.

Klassifikazzjoni tas-Sistema tal-Organi

 

L-ADRs kollha

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

 

Komuni

 

 

Pnewmonja

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

 

Komuni Ħafna

 

 

Newtropenja

 

 

Lewkopenja

 

 

Anemja

 

 

Limfopenija

 

 

Tromboċitopenja

Disturbi psikjatriċi

 

Komuni

 

 

Stat konfużjonali

 

 

Dipressjoni

 

 

 

Disturbi fis-sistema nervuża

 

Komuni Ħafna

 

 

Newropatija periferali*

 

 

Rogħda

 

 

Sturdament

 

 

 

Paraesteżija

 

Disaestheżija

 

Ngħas

 

Komuni

 

Koordinazzjoni abnormali

Disturbi fil-qalb

Komuni

 

Falliment kardijaku

 

Bradikardja

Disturbi vaskulari

Komuni

 

Trombożi profonda fil-vini*

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Komuni

 

Emboliżmu pulmonari*

 

Mard interstitzjali

 

tal-pulmun

 

Bronkopnewmopatija

 

Dispnea

Disturbi gastro-intestinali

Komuni Ħafna

 

Stitikezza

 

Komuni

 

Remettar

 

Ħalq xott

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni

 

Infafet tossiċi tal-ġilda

 

Raxx

 

Ġilda xotta

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

Komuni Ħafna

 

Edema periferali

 

Komuni

 

Deni

 

Astenja

 

Telqa

* ara sezzjoni 4.8 Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

 

Reazzjonijiet avversi addizzjonali relatati wara l-esperjenza tat-tqegħid fis-suq ta’ thalidomide u li ma dehrux fl-istudju prinċipali jinkludu: nekrolisi epidermali tossika (ara sezzjoni 4.4), sadd intestinali, ipotajrojdiżmu, nuqqas ta’ tqanqil sesswali, sindrome tal-lisi tat-tumur (ara sezzjoni 4.4), perforazzjonijiet gastrointestinali, reazzjonijiet allerġiċi (sensittività eċċessiva, anġjoedema/urtikarja)

(ara sezzjoni 4.4), indeboliment fis-smigħ jew tittarrax, insuffiċjenza tal-kliewi, infart mijokardijaku (ara sezzjoni 4.4), aggravament tas-sintomi tal-marda ta’ Parkinson, infezzjonijiet severi (eż. sepsis fatali li tinkludi xokk settiku) (ara sezzjoni 4.4), konvulżjonijiet, fibrillazzjoni atrijali, imblokk atrijoventrikulari (ara sezzjoni 4.4), disturbi mestruwali li jinkludu amenorreja (ara sezzjoni 4.4), pankreatite, emorraġija gastrointestinali (ara sezzjoni 4.4), disturbi tal-fwied (ara sezzjoni 4.4), sindrome ta’ enċefalopatija riversibbli posterjuri (PRES - posterior reversible encephalopathy syndrome), pressjoni għolja pulmonari (ara sezzjoni 4.4) u infezzjonijiet virali, li jinkludu herpes zoster u l-attivazzjoni mill-ġdid tal-virus tal-epatite B (ara sezzjoni 4.4).

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

Rejazzjonijiet avversi għal disturbi ematoloġiċi huma provduti mqabbla mad-driegħ komparatur peress li l-komparatur għandu effett sinjifikanti fuq dawn id-disturbi (Tabella 4).

Tabella 4: Tqabbil bejn id-disturbi ematoloġiċi għal kombinazzjonijiet ta’ melphalan, prednisone (MP) u melphalan, prednisone, thalidomide (MPT) fl-istudju IFM 99-06 (ara sezzjoni 5.1)

 

n (% ta’ pazjenti)

 

 

MP (n=193)

 

MPT (n=124)

 

Gradi 3 u 4*

 

 

Newtropenja

57 (29.5)

53 (42.7)

Lewkopenja

32 (16.6)

32 (25.8)

Anemija

28 (14.5)

17 (13.7)

Limfopenja

(7.3)

15 (12.1)

Tromboċitopenja

(9.8)

14 (11.3)

* Kriterji WHO

Reazzjonijiet avversi addizzjonali minn esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq b’thalidomide u li ma kinitx osservata fl-istudju importanti ħafna tinkludi newtropenija bid-deni u panċitopenija.

Teratoġeniċità

Ir-riskju ta’ mewt intra-uterina jew mankamenti severi mat-twelid, prinċipalment fokomelija hija estremament għolja. Thalidomide m’għandux jintuża fi kwalunkwe ħin waqt it-tqala (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.6).

Avvenimenti tromboemboliċi venużi u arterjali

Riskju ogħla ta’ tromboemboliżmu venuż (bħal trombożi tal-vini fil-fond u emboliżmu pulmonari) u tromboemboliżmu arterjali (bħal infart mijokardijaku u avveniment ċerebrovaskulari) ġew irrapportati f’pazjenti trattati b’thalidomide (ara sezzjoni 4.4).

Newropatija periferali

In-newropatija periferali hija potenzjaliment reazzjoni avversa severa komuni ħafna tat-trattament b’thalidomide li jista’ jirriżulta fi ħsara rriversibbli (ara sezzjoni 4.4). Newropatija periferali ġeneralment isseħħ wara l-użu kroniku fuq perijodu ta’ xhur. Madankollu, rapporti wara perijodu relattivament qasir jeżistu wkoll. Aktar ma jkun hemm doża kumulattiva u ġbid fit-tul tat-terapija aktar ikun hemm inċidenza ta’ avvenimenti ta’ newtropatija li jwasslu għat-twaqqif, tnaqqis tad-doża jew interruzzjoni. Is-sintomi jistgħu jseħħu ftit wara li t-trattament b’thalidomide ikun waqaf u jew jista’ jirrisolvi ruħu bil-mod jew ma jirrisolvi ruħu xejn.

Sindrome ta’ enċefalopatija riversibbli posterjuri (PRES)/Sindrome ta' lewkoenċefalopatija posterjuri riversibbli (RPLS – Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome)

Każijiet ta’ PRES/RPLS ġew irrappurtati. Sinjali u sintomi jinkludu disturbi fil-vista, uġigħ ta’ ras, aċċessjonijiet u stat mentali mibdul, bi jew mingħajr pressjoni għolja assoċjata. Dijanjosi ta’ PRES/RPLS teħtieġ konferma permezz ta’ immaġni tal-moħħ. Il-maġġoranza tal-każijiet irrappurtati kellhom fatturi ta’ riskju rikonoxxuti għal PRES/RPLS, li kienu jinkludu pressjoni għolja, indeboliment tal-kliewi u l-użu fl-istess ħin ta’ doża għolja ta’ kortikosterojdi u/jew kimoterapija.

Lewkimja majelojde akuta (AML) u sindromi majelodisplastiċi (MDS)

AML u MDS ġew irrappurtati fi studju kliniku li għadu għaddej f’pazjenti li fil-passat kellhom majeloma multipla mhux ikkurata li kienu qed jirċievu kombinazzjoni ta’ melphalan, prednisone, u thalidomide (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjoni anzjana

Il-profil tar-reazzjonijiet avversi rrappurtat f’pazjenti li kellhom > 75 ikkurati b’thalidomide 100 mg darba kuljum kien simili għall-profil tar-reazzjonijiet avversi osservat f’pazjenti li kellhom ≤ 75 sena kkurati b’thalidomide 200 mg darba kuljum (ara Tabella 3). Madankollu, pazjenti li

jkollhom >75 sena, potenzjalment ikunu f'riskju għal frekwenza ogħla ta' reazzjonijiet avversi serji.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Tmintax-il każ ta’ doża eċċessiva ġew rapportati fil-letteratura medika dwar dożi sa 14.4 g. L-ebda fatalità ma ġiet irrapportata u l-pazjenti kollha b’doża eċċessiva rkupraw mingħajr kumplikazzjonijiet. M’hemmx antidot għal doża eċċessiva ta’ thalidomide. F’każ ta’ doża eċċessiva, is-sinjali vitali tal- pazjent għandhom jiġu monitorati u kura t’appoġġ għandha tingħata sabiex tibqa’ tinżamm il-pressjoni tad-demm u l-istat respiratorju.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: immunosoppressanti, immunosoppressanti oħrajn, Kodiċi ATC: L04AX02.

Thalidomide għandu ċentru kirali u jiġi użat klinikament bħala racemate ta’ (+)-(R)- u (-)-(S)-thalidomide. L-ispektrum tal-attività ta’ thalidomide għadu mhux magħruf għal kollox.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Thalidomide juri attivitajiet immunomodulatorji anti-infjammatorji u anti-neo-plastiċi potenzjali. Tagħrif minn studji in vitro u provi kliniċi jissuġerixxu li l-effetti immunomodulatorji, anti- infjammatorji u anti-neoplastiċi ta’ thalidomide jistgħu ikunu relatati mat-trażżin fil-produzzjoni eċċessiva tal-fattur ta’ nekrosi tumurili-alfa (TNF- ), ibaxxi modulazzjoni ta’ molekoli ta’ adeżjoni fis-superfiċje ta’ ċelluli magħżula involuti fil-migrazzjoni ta’ lewkoċiti u attività anti-anġjoġenika. Thalidomide huwa wkoll sedattiv ipnotiku mhux barbiturat u ċentralment attiv u. M’għandux effetti kontra l-batterja.

Effikaċja klinika u sigurtà

Riżultati minn studju IFM 99-06, ta’ Fażi 3, randomizzat, bit-tikketta murija, grupp parallel, multiċentrali wera vantaġġ ta’ sopravivenza meta thalidomide jintuża f’kombinazzjoni ma’ melphalan u prednisone għal 12-il ċiklu ta’ 6 ġimgħat fit-trattament ta’ pazjenti li għadhom kif ġew djanjozati b’majeloma multipla. F’dan l-istudju l-età tal-pazjenti kienet tvarja bejn 65-75 sena, b’41 % (183/447) tal-pazjenti ikollhom 70 sena jew aktar. Id-doża medjana ta’ thalidomide kienet ta’ 217 mg u > 40 % tal-pazjenti rċevew 9 ċikli. Melphalan u prednisone kienu dożati f’0.25 mg/kg/kuljum u

2 mg/kg/kuljum rispettivament fil-jiem 1 sa 4 ta’ kull ċiklu ta’ sitt ġimgħat.

Barra mill-analiżi permezz tal-protokoll, sar ukoll aġġornament tas-sopravivenza totali għall-istudju IFM 99-06 li pprovda 15-il xahar ta’ dejta ta’ follow-up. Is-sopravivenza totali medjana kien ta’

51.6 ± 4.5 u 33.2 ± 3.2 xhur fil-gruppi MPT u MP, rispettivament (97.5 % CI 0.42 sa 0.84). Din id- differenza ta’ 18-il xahar kienet statistikament sinifikanti bi proporzjon ta’ periklu tat-tnaqqis tar-riskju tal-mewt fid-driegħ ta’ MPT ta’ 0.59, intervall ta’ kunfidenza ta’ 97.5 % ta’ 0.42-0.84 u valur-p ta’

< 0.001 (ara Figura 1).

Figura 1: Sopravivenza globali skont it-trattament

0.8

0.6

Proporzjon 0.4

 

Trattament

O/N+

Żmien ta’ sopravivenza medjan ± se

 

 

 

 

 

 

 

(xhur)

 

 

 

 

0.2

 

128/196

33.2 ± 3.2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MP -T

62/125

51.6 ± 4.5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Żmien mir-randomization (xhur)

Popolazzjoni Pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini rrinunzjat għall-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’thalidomide f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika fil-majeloma multipla (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

L-assorbiment ta’ thalidomide huwa baxx wara l-għoti mill-ħalq. Il-konċentrazzjonijiet massimi fil- plażma intlaħqu wara 1-5 siegħat mill-għoti. L-għoti flimkien ma’ l-ikel dewwem l-assorbiment imma ma biddilx il-medda globali tal-assorbiment.

Distribuzzjoni

L-irbit bejn plażma-protejina ta’ (+)-(R) u (-)-(S) enantiomers instabu li huma 55 % u 65 % rispettivament. Thalidomide huwa preżenti wkoll fis-semen tal-pazjenti rġiel f’livelli simili bħal tal- konċentrazzjonijiet tal-plażma. Għalhekk, minħabba l-effetti teratoġeniċi severi magħrufa tal-prodott, waqt it-trattament b’thalidomide u għal 1 ġimgħa waħda wara li jintemm it-trattament, pazjenti rġiel għandhom jużaw kondoms jekk is-sieħba tagħhom hi tqila jew jekk tistax toħroġ tqila li mhix qed tuża kontraċettiv effettiv (ara sezzjoni 4.4). Id-distribuzzjoni ta’ thalidomide mhijiex influwenzata mill-età, is-sess tal-persuna, il-funzjoni tal-kliewi, u l-varjanti kimiċi fid-demm, fi kwalunkwe livell sinifikanti.

Bijotrasformazzjoni

Thalidomide jiġi metabolizzat kważi esklussivament minn idrolisi mhux enzimatika. Fil-plażma, thalidomide mhux mibdul jirrappreżenta 80 % tal-komponenti ċirkolatorji. Thalidomide mhux mibdul kien komponent minuri (< 3 % tad-doża) fl-awrina. Flimkien ma’ thalidomide, prodotti idrolitiċi N-(o- carboxybenzoyl) glutarimide u phthaloyl isoglutamine iffurmati permezz ta’ proċessi mhux enzimatiċi huma wkoll preżenti fil-plażma u fil-maġġoranza fl-awrina. Metaboliżmu li jossida ma jikkontribwixxix b’mod sinifikanti għall-metaboliżmu globali ta’ thalidomide. Hemm metaboliżmu epatiku minimu kkatalizzat permezz ta’ cytochrome P450 fuq thalidomide. Hemm dejta in vitro li tindika li prednisone għandu mnejn jikkawża induzzjoni enzimatika li tista’ tnaqqas l-esponiment sistematiku ta’ prodotti mediċinali li jintużaw fl-istess ħin. Ir-relevanza in vivo ta’ dawn is-sejbiet mhix magħrufa.

Eliminazzjoni

Il-half-life ta’ l-eliminazzjoni medja ta’ thalidomide fil-plażma wara dożi orali singoli ta’ bejn 50 mg u 400 mg kienet ta’ bejn 5.5 sa 7.3 siegħat. Wara doża orali waħda ta’ 400 mg ta’ thalidomide radju- tikkettat, il-medja tal-irkuprar totali kienet ta’ 93.6 % tad-doża li ngħatat sa Jum 8. Il-maġġoranza tad- doża radjuattiva tneħħiet fi żmien 48 siegħa wara l-għoti tad-doża. Ir-rotta maġġuri tat-tneħħija kienet permezz tal-awrina (> 90 %) waqt li t-tneħħija mal-ippurgar kienet minuri.

Hemm relazzjoni lineari bejn il-piż tal-ġisem u l-istima tat-tneħħija ta’ thalidomide; f’pazjenti b’majeloma multipla li għandhom piż tal-ġisem ta’ 47-133 kg, it-tneħħija ta’ thalidomide varjat minn madwar 6-12 L/siegħa, li tirrappreżenta żieda fit-tneħħija ta’ thalidomide ta’ 0.621 L/siegħa għal kull 10 kg ta’ żieda ta’ piż tal-ġisem.

Linearità/nuqqas ta’ linearità

L-espożizzjoni sistematika totali (AUC) hija proporzjonali għad-doża f’kondizzjonijiet ta’ doża waħda. Ma ġiet osservata l-ebda dipendenza tal-farmakokinetika marbuta mal-ħin.

Indeboliment tal-fwied u tal-kliewi

Il-grad ta’ metaboliżmu ta’ thalidomide mis-sistema ta’ ċitokrom P450 tal-fwied hu minimu u thalidomide intatt ma jitneħħiex mill-kliewi. Il-kejl tal-funzjoni tal-kliewi (CLcr) u tal-funzjoni tal- fwied (kimika tad-demm) jindika effett minimu tal-funzjoni tal-kliewi u tal-fwied fuq il- farmakokinetika ta’ thalidomide. Għaldaqstant, il-metaboliżmu ta’ thalidomide mhuwiex mistenni li jiġi affettwat minn disfunzjoni tal-fwied jew tal-kliewi. Dejta minn pazjenti b’mard tal-kliewi fl- istadju tal-aħħar tissuġġerixxi li m’hemm l-ebda l-impatt tal-funzjoni tal-kliewi fuq il-farmakokinetika ta’ thalidomide. Madankollu, meta jiġi kkunsidrat li metaboliti farmakoloġikament attivi jitneħħew permezz tal-awrina, hu rakkomandat li pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi għandhom jiġu mmonitorjati bl-attenzjoni għal kwalunkwe avvenimenti avversi.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Fil-każ ta’ kelb raġel, wara sena ta’ dożaġġ, kienu osservati pluggijiet riversibbli tal-bila f’kanalikuli f’livell ta’ esponiment akbar minn 1.9 darba ta’ l-esponiment uman.

Għedud imnaqqsa tal-plejtlets kienu osservati fi studji fuq ġrieden u firien. Tal-aħħar kienu jidhru li huma marbuta ma' thalidomide u seħħew f’esponimenti akbar minn 2.4 darba l-esponiment uman. Dan it-tnaqqis ma wassalx għal sinjali kliniċi.

Fi studju ta’ sena fuq klieb, kienu osservati tkabbir u/jew telf ta’ kulur għal kulur blu tal-glanduli mammarji u estrus prolongat fil-każ ta’ nisa f’livell ta’ esponiment ta’ 1.8 jew akbar minn 3.6 darba ta’ l-esponiment uman rispettivament. Ir-relevanza għall-bnedmin mhix magħrufa.

L-effett ta’ thalidomide fuq il-funzjoni tat-tirojde kien analizzat kemm fuq il-firien u anke fuq il-klieb. Ma ġew osservati ebda effetti fuq il-klieb; madankollu fil-firien kien hemm tnaqqis apparenti fid- dipendenza tad-doża fit-total u it-T4 liberu kien aktar konsistenti fil-mara.

L-ebda effett mutaġeniku jew ġenotossiku ma ġie rivelat meta saru l-analiżi ta’ thalidomide fuq batterija standard ta’ testijiet ġenotossiċi. L-ebda xhieda ta’ karċinoġeniċità ma ġiet osservata f’espożizzjonijiet ta’ madwar 15, 13 u 39 darba l-AUC kliniku stmat tad-doża rakkomandata mibdija fi ġrieden, firien irġiel u firien nisa rispettivament.

Studji fuq l-annimali wrew differenzi fis-suxxetibilità ta’ l-effetti teratoġeniċi bejn l-ispeċi għal thalidomide. Fil-bniedem, thalidomide huwa teratoġen ipprovat.

Studji fuq fniek ma wrew ebda effetti fuq l-indiċi tal-fertilità fin-nisa u l-irġiel għalkemm kienet osservata deġenerazzjoni testikulari fl-irġiel.

Studju tat-tossiċità fi żmien tat-twelid u wara t-twelid li sar fuq il-fniek meta t-thalidomide ngħata f’dożi sa 500 mg/kg/kuljum irriżulta f’aborti, aktar frieħ jitwieldu mejta u tnaqqis fil-vijabilità tal-ferħ waqt l-irdigħ. Frieħ minn ommijiet ittrattati b’thalidomide kellhom żieda fl-aborti, tnaqqis fil-gwadann tal-piż tal-ġisem, tibdil fit-tagħlim u fil-memorja, tnaqqis fil-fertilità, u indiċi tat-tqala mnaqqsa.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Il-kontenut tal-kapsuli

Pregelatinized starch

Magnesium stearate

Il-qoxra tal-kapsula

Gelatin

Titanium dioxide (E171)

Linka tal-istampar

Shellac

Black iron oxide (E172)

Propylene glycol

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

5 snin

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Din il- prodott mediċinali m’għandhux bżonn ħażna speċjali.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Strixxa tal-PVC/PCTFE/aluminju li fiha 14-il kapsula

Daqsijiet tal-pakketti: 28 kapsula (f’żewġ strixxi) f’kard ta’ kartiera.

6.6Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi u għal immaniġġar ieħor

Il-kapsuli m’għandhomx jinfetħu jew jitgħaffġu. Jekk it-trab minn thalidomide imiss mal-ġilda, il-

ġilda għandha tinħasel immedjatament u bir-reqqa bis-sapun u bl-ilma. Jekk thalidomide imiss mal- membrani mukużi, dawn għandhom jitlaħalħu bir-reqqa bl-ilma.

Il-kapsuli kollha mhux użati għandhom jingħataw lura lill-ispiżjar fit-tmiem tat-trattament.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Celgene Europe Limited

1 Longwalk Road

Stockley Park

Uxbridge

UB11 1DB

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/08/443/001

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 16 ta’ April 2008

Data tal-aħħar tiġdid: 18 ta’ Diċembru, 2012

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea dwar il-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati