Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tivicay (dolutegravir) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - J05AX12

Updated on site: 10-Oct-2017

Isem tal-MediċinaTivicay
Kodiċi ATCJ05AX12
Sustanzadolutegravir
ManifatturViiV Healthcare

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Tivicay 10 mg pilloli miksijin b’rita

Tivicay 25 mg pilloli miksijin b’rita

Tivicay 50 mg pilloli miksijin b’rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Tivicay 10 mg pilloli miksijin b’rita

Kull pillola miksija b’rita fiha dolutegravir sodium ekwivalenti għal 10 mg dolutegravir.

Tivicay 25 mg pilloli miksijin b’rita

Kull pillola miksija b’rita fiha dolutegravir sodium ekwivalenti għal 25 mg dolutegravir.

Tivicay 50 mg pilloli miksijin b’rita

Kull pillola miksija b’rita fiha dolutegravir sodium ekwivalenti għal 50 mg dolutegravir.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita (pillola).

Tivicay 10 mg pilloli miksijin b’rita

Pilloli bojod, tondi, bikonvessi, b’dijametru ta’ madwar 6 mm u mnaqqxa b’‘SV 572’ fuq naħa u ‘10’ fuq in-naħa l-oħra.

Tivicay 25 mg pilloli miksijin b’rita

Pilloli sofor, tondi, bikonvessi, b’dijametru ta’ madwar 7 mm u mnaqqxa b’‘SV 572’ fuq naħa u ‘25’ fuq in-naħa l-oħra.

Tivicay 50 mg pilloli miksijin b’rita

Pilloli sofor, tondi, bikonvessi, b’dijametru ta’ madwar 9 mm u mnaqqxa b’‘SV 572’ fuq naħa u ‘50’ fuq in-naħa l-oħra.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Tivicay huwa indikat f’kombinazzjoni ma’ prodotti mediċinali antriretrovirali oħra għall-kura ta’ persuni adulti, adolexxenti u tfal ta’ età ta’ ’l fuq minn 6 snin infettati bil-Virus tal-

Immunodefiċjenza tal-Bniedem (HIV).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Tivicay għandu jiġi preskritt minn tobba b’esperjenza fl-immaniġġar ta’ infezzjoni tal-HIV.

Pożoloġija

Adulti

Pazjenti infettati bl-HIV-1 mingħajr reżistenza dokumentata jew klinikament suspettata għall- klassi integrase

Id-doża rakkomandata ta’ dolutegravir hija 50 mg (pillola waħda) b’mod orali darba kuljum.

Tivicay għandu jingħata darbtejn kuljum f’din il-popolazzjoni meta jingħata fl-istess ħin ma’ xi mediċini oħra (eż. efavirenz, nevirapine, tipranavir/ritonavir, jew rifampicin). Jekk jogħġbok irreferi għal sezzjoni 4.5.

Pazjenti infettati bl-HIV-1 b’reżistenza għall-klassi integrase (dokumentata jew klinikament suspettata)

Id-doża rakkomandata ta’ dolutegravir hija 50 mg (pillola waħda) darbtejn kuljum.

Fil-preżenza ta’ reżistenza dokumentata li tinkludi mutazzjonijiet sekondarji Q148 + ≥2 minn G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, l-immudellar jissuġġerixxi li tista' tiġi kkunsidrata doża aktar għolja għal pazjenti b’għażliet limitati ta’ kura (inqas minn 2 aġenti attivi) minħabba reżistenza avvanzata għal ħafna klassijiet (ara sezzjoni 5.2).

Id-deċiżjoni li jintuża dolutegravir f’dawn il-pazjenti għandha tkun infurmata mill-mudell ta’ reżistenza għall-integrase (ara sezzjoni 5.1).

L-għoti fl-istess ħin ta’ Tivicay ma’ xi mediċini għandu jiġi evitat f’din il-popolazzjoni (eż. efavirenz, nevirapine, tipranavir/ritonavir, jew rifampicin). Jekk jogħġbok irreferi għal sezzjoni 4.4 u 4.5.

Adolexxenti minn 12-il sena ’l fuq

F’persuni adolexxenti (ta’ età ta’ 12 sa taħt it-18-il sena u li jiżnu mill-anqas 40 kg) infettati bl- HIV-1 mingħajr reżistenza għall-klassi integrase, id-doża rakkomandata ta’ dolutegravir hija

50 mg darba kuljum. Fil-preżenza ta’ reżistenza għall-inibitur integrase, m’hemmx biżżejjed data għar-rakkomandazzjoni ta’ doża għal dolutegravir fl-adoloxxenti.

Tfal minn 6 sa taħt it-12-il sena

F’pazjenti infettati bl-HIV-1 mingħajr reżistenza għall-klassi integrase, id-doża rakkomandata ta’ dolutegravir fit-tfal (minn 6 sa taħt it-12-il sena u li jiżnu mill-anqas 15-il kg) hi determinata skont il-piż tal-wild. Fil-preżenza ta’ reżistenza għall-inibitur integrase, m’hemmx biżżejjed data għar-rakkomandazzjoni ta’ doża għal dolutegravir fit-tfal. Ir-rakkomandazzjonijiet tad-doża skont il-piż huma ppreżentati fit-tabella 1.

Tabella 1 Rakkomandazzjonijiet tad-doża pedjatriċi:

Piż tal-ġisem (kg)

Doża

15 sa inqas minn 20

20 mg darba kuljum

 

(Tittieħed bħala żewġ pilloli ta’ 10 mg)

20 sa inqas minn 30

25 mg darba kuljum

30 sa inqas minn 40

35 mg darba kuljum

 

(Tittieħed bħala pillola ta’ 25 mg u pillola

 

ta’ 10 mg)

40 jew aktar

50 mg darba kuljum

Għandha tiġi segwita r-rakkomandazzjoni tad-dożaġġ speċifika għall-pillola ta’ 10 mg, kif speċifikat fit-Tabella 1. Għalhekk, id-doża ta’ 50 mg darba kuljum m’għandhiex tingħata bħala ħames pilloli ta’ 10 mg (ara sezzjoni 5.2).

Dożi maqbuża

Jekk il-pazjent jaqbeż doża ta’ Tivicay, huwa għandu jieħu Tivicay mill-aktar fis possibbli, sakemm id-doża li jmiss ma tkunx fi żmien 4 sigħat. Jekk id-doża li jmiss tkun fi żmien 4 sigħat, il-pazjent m’għandux jieħu d-doża li tilef u għandu sempliċement ikompli bl-iskeda ta’ dożaġġ tas-soltu.

Anzjani

Hemm tagħrif limitat dwar l-użu ta’ dolutegravir f’pazjenti minn 65 sena ’l fuq. Ma hemm l-ebda evidenza li pazjenti anzjani jeħtieġu doża differenti minn pazjenti adulti iżgħar fl-età (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment tal-kliewi

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament fid-doża f’pazjenti b’indeboliment ħafif, moderat jew sever tal- kliewi (CrCl <30 mL/min, mhux fuq dijalisi). Dejta mhix disponibbli dwar individwi li jirċievu dijalisi għalkemm mhumiex mistennija differenzi fil-farmakokinetika f’din il-popolazzjoni (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment tal-fwied

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament fid-doża f’pazjenti b’indeboliment ħafif jew moderat tal-fwied (Child-Pugh grad A jew B). Dejta mhix disponibbli dwar pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied (Child-Pugh grad C); għalhekk dolutegravir għandu jintuża b’kawtela f’dawn il-pazjenti (ara sezzjoni 5.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ dolutegravir fit-tfal ta’ taħt is-6 snin jew li jiżnu anqas minn 15-il kg ma ġewx determinati s’issa. Fil-preżenza ta’ reżistenza għall-inibituri ta’ integrase, m’hemmx biżżejjed dejta biex tiġi rakkomandata doża għal dolutegravir fit-tfal u l-adolexxenti. Id-dejta attwalment disponibbli hija deskritta f’sezzjoni 4.8, 5.1 u 5.2, iżda ma tista’ ssir l-ebda rakkomandazzjoni dwar pożoloġija.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Użu orali.

Tivicay jista’ jittieħed mal-ikel jew fuq stonku vojt (ara sezzjoni 5.2).

Fil-preżenza ta’ reżistenza għall-klassi ta’ integrase, Tivicay għandu preferibbilment jittieħed mal-ikel biex iżid l-esponiment (b’mod partikolari f’pazjenti b’mutazzjonijiet ta’ Q148) (ara sezzjoni 5.2).

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieħed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

Għoti fl-istess ħin ma’ dofetilide (ara sezzjoni 4.5).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Filwaqt li sopressjoni virali b’terapija antiretrovirali effettiva ġiet ippruvata li tnaqqas b’mod sostanzjali r-riskju ta’ trasmissjoni sesswali, riskju residwu ma jistax jiġi eskluż. Għandhom jittieħdu prekawzjonijiet skont il-linji gwida nazzjonali sabiex tiġi evitata t-trasmissjoni tal- marda.

Reżistenza għall-klassi ta’ integrase ta’ tħassib partikolari

Id-deċiżjoni li jintuża dolutegravir fil-preżenza ta’ reżistenza għall-klassi ta’ integrase għandha tikkunsidra li l-attività ta’ dolutegravir hija kompromessa b’mod konsiderevoli għar-razez virali li għandhom mutazzjonijiet sekondarji ta’ Q148+>2 minn G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (ara sezzjoni 5.1). Mhux ċert sa liema livell dolutegravir jipprovdi effikaċja addizzjonali fil-preżenza ta’ tali reżistenza għall-klassi ta’ integrase (ara sezzjoni 5.2).

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva

Kienu rrappurtati reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva b’dolutegravir, u dawn kienu kkaratterizzati minn raxx, sejbiet kostituzzjonali, u xi kultant, disfunzjoni tal-organi, fosthom reazzjonijiet severi tal-fwied. Dolutegravir u sustanzi oħra ta’ suspett għandhom jitwaqqfu immedjatament jekk jiżviluppaw sinjali jew sintomi ta’ reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva (li jinkludu, iżda li mhumiex limitati għal, raxx sever jew raxx akkumpanjat minn żieda fl-enzimi tal-fwied, deni, telqa ġenerali, għeja, uġigħ fil-muskoli jew fil-ġogi, infafet, leżjonijiet fil-ħalq, konġuntivite, edima fil-wiċċ, esinofilija, anġjoedima). Għandu jiġi mmonitorjat l-istatus kliniku fosthom l-aminotransferases fil-fwied u l-bilirubina. Id-dewmien biex titwaqqaf il-kura b’dolutegravir jew sustanzi attivi oħra ta’ suspett wara l-bidu tas-sensittività eċċessiva jista’ jwassal għal reazzjoni allerġika ta’ periklu għall-ħajja.

Sindrome tar-Riattivazzjoni Immunitarja

F’pazjenti infettati bl-HIV u b’defiċjenza immunitarja severa fiż-żmien tal-bidu tat-terapija antiretrovirali kombinata (CART), tista’ tiżviluppa reazzjoni infjammatorja għal patoġeni asintomatiċi jew opportunistiċi residwi u tikkawża kondizzjonijiet kliniċi serji, jew taħrix tas- sintomi. Ġeneralment, dawn is-sintomi kienu osservati fi żmien l-ewwel ftit ġimgħat jew xhur mill-bidu ta’ CART. Eżempji rilevanti huma r-retinite miċ-ċitomegalovirus, infezzjonijiet mikobatteriċi ġeneralizzati u/jew fokali, u l-pulmonite kkawżata mill-Pneumocystis jirovecii. Kwalunkwe sintomu infjammatorju għandu jiġi evalwat u tinbeda l-kura meta jkun meħtieġ. Disturbi awtoimmunitarja (bħall-marda ta’ Graves) ġew irrappurtati wkoll li jseħħu fl-ambitu tar-

rikostituzzjoni immunitarja, madankollu, il-ħin irrappurtat sal-bidu huwa aktar varjabbli u dawn l- avvenimenti jistgħu jseħħu bosta xhur wara l-bidu tal-kura.

Żidiet fil-bijokimika tal-fwied konsistenti mas-sindrome tar-rikostituzzjoni immunitarja kienu osservati f’xi pazjenti koinfettati bl-epatite B u/jew Ċ fil-bidu tat-terapija b’dolutegravir. Huwa rakkomandat monitoraġġ tal-bijokimika tal-fwied f’pazjenti b’ko-infezzjoni tal-epatite B u/jew Ċ. Għandha ssir attenzjoni partikolari fil-bidu jew fiż-żamma ta’ terapija effettiva għall-epatite B (b’referenza għal-linji gwida dwar il-kura) meta tinbeda terapija bbażata fuq dolutegravir f’pazjenti ko-infettati bl-epatite B (ara sezzjoni 4.8).

Infezzjonijiet opportunistiċi

Il-pazjenti għandhom jiġu avżati li dolutegravir jew kwalunkwe terapija antiretrovirali oħra ma tfejjaqx l-infezzjoni tal-HIV u li xorta jistgħu jiżviluppaw infezzjonijiet opportunistiċi u kumplikazzjonijiet oħra ta’ infezzjoni tal-HIV. Għalhekk, il-pazjenti għandhom jibqgħu taħt osservazzjoni klinika mill-qrib minn tobba bl-esperjenza fil-kura ta’ dan il-mard assoċjat mal- HIV.

Interazzjonijiet bejn il-mediċini

Fil-preżenza ta’ reżistenza għall-klassi ta’ integrase għandhom jiġu evitati fatturi li jnaqqsu l- esponiment għal dolutegravir. Dan jinkludi l-għoti fl-istess ħin ma’ prodotti mediċinali li jnaqqsu l-esponiment għal dolutegravir (eż. antaċidu li fih il-manjeżju/aluminju, supplimenti tal-ħadid u tal-kalċju, multivitamini u sustanzi indutturi, etravirine (mingħajr inibituri tal-protease msaħħa), tipranavir/ritonavir, rifampicin, St. John’s wort u ċerti prodotti mediċinali antiepilettiċi) (ara sezzjoni 4.5).

Dolutegravir żied il-konċentrazzjonijiet ta’ metformin. Għandu jiġi kkunsidrat aġġustament fid- doża ta’ metformin meta jkun qed jinbeda u jitwaqqaf l-għoti flimkien ta’ dolutegravir ma’ metformin, biex jinżamm il-kontroll gliċemiku (ara sezzjoni 4.5). Metformin jiġi eliminat mill- kliewi u, għalhekk, huwa importanti li waqt l-għoti flimkien ma’ dolutegravir tiġi mmonitorjata l- funzjoni tal-kliewi. Din il-kombinazzjoni tista’ żżid ir-riskju għal aċidożi lattika f’pazjenti b’indeboliment moderat tal-kliewi (tneħħija tal-kreatinina fl-istadju 3a [CrCl] 45– 59 mL/min) u huwa rakkomandat approċċ kawt. Tnaqqis fid-doża ta’ metformin għandu jiġi kkunsidrat bis- serjetà.

Osteonekrożi

Għalkemm l-etjoloġija hija kkunsidrata bħala multifattorjali (li tinkludi l-użu ta’ kortikosterojdi, bifosfonati, konsum tal-alkoħol, immunosoppressjoni severa, indiċi tal-massa tal-ġisem iżjed għoli), kienu rrappurtati każijiet ta’ osteonekrożi f’pazjenti b’mard tal-HIV avvanzat u/jew esponiment fit-tul għas-CART. Il-pazjenti għandhom jiġu avżati biex ifittxu parir mediku jekk iħossu wġigħ fil-ġogi, ebusija fil-ġogi jew diffikultà fil-moviment.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Effett ta’ sustanzi oħra fuq il-farmakokinetika ta’ dolutegravir

Il-fatturi kollha li jnaqqsu l-esponiment għal dolutegravir għandhom jiġu evitati fil-preżenza ta’ reżistenza għall-klassi ta’ integrase.

Dolutegravir jiġi eliminat prinċipalment permezz tal-metaboliżmu minn UGT1A1. Dolutegravir huwa wkoll substrat ta’ UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp, u BCRP; għalhekk prodotti mediċinali li jinduċu dawn l-enzimi jistgħu jnaqqsu l-konċentrazzjoni ta’ dolutegravir fil-plażma u jnaqqsu l-effett terapewtiku ta’ dolutegravir (ara Tabella 2). L-għoti fl-istess ħin ta’ dolutegravir u prodotti mediċinali oħra li jinibixxu dawn l-enzimi jista’ jżid il-konċentrazzjoni ta’ dolutegravir fil-plażma (ara Tabella 2).

L-assorbiment ta’ dolutegravir jitnaqqas b’ċerti sustanzi kontra l-aċidu (ara Tabella 2).

Effett ta’ dolutegravir fuq il-farmakokinetika ta’ sustanzi oħra

In vivo, dolutegravir ma kellux effett fuq midazolam, sonda ta’ CYP3A4. Fuq il-bażi ta’ dejta in vivo u/jew in vitro, dolutegravir mhuwiex mistenni li jaffettwa l-farmakokinetika tal-prodotti mediċinali li huma substrati ta’ xi enzim jew trasportatur maġġuri bħal CYP3A4, CYP2C9 u P-gp (għal aktar informazzjoni ara sezzjoni 5.2).

In vitro, dolutegravir inibixxa t-trasportatur tal-kazzjonijiet organiċi 2 (OCT2) tal-kliewi u t- trasportatur tal-estrużjoni tal-multimediċini u t-tossini (MATE) 1. In vivo, kien osservat tnaqqis ta’ 10-14% fit-tneħħija tal-krejatinina (il-frazzjon sekretorju huwa dipendenti fuq it-trasport ta’ OCT2 u MATE-1) fil-pazjenti. In vivo, dolutegravir jista’ jżid il-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ prodotti mediċinali li t-tneħħija tagħhom tiddependi fuq OCT2 jew MATE-1 (eż. dofetilide, metformin) (ara Tabella 2 u sezzjoni 4.3).

In vitro, dolutegravir inibixxa t-trasportaturi tat-teħid mill-ġdid renali (OAT1) u OAT3. Abbażi tan-nuqqas ta’ effett tal-farmakokinetika in vivo tas-substrat ta’ OAT tenofovir, mhix probabbli inibizzjoni in vivo ta’ OAT1. L-inibizzjoni ta’ OAT3 ma ġietx studjata in vivo. Dolutegravir jista’ jżid il-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ prodotti mediċinali li t-tneħħija tagħhom tiddependi fuq

OAT3.

L-interazzjonijiet stabbiliti u teoretiċi ma’ prodotti mediċinali antiretrovirali u mhux antiretrovirali huma elenkati f’Tabella 2.

Tabella tal-interazzjonijiet

L-interazzjonijiet bejn dolutegravir u prodotti mediċinali mogħtija fl-istess ħin miegħu huma elenkati f’Tabella 2 (żieda hija indikata bħala “↑”, tnaqqis bħala “↓”, l-ebda bidla bħala “↔”, l- erja taħt il-kurva tal-konċentrazzjoni mal-ħin bħala “AUC”, il-konċentrazzjoni massima osservata bħala “Cmax”).

Tabella 2: Interazzjonijiet bejn il-Mediċini

Prodotti mediċinali

Interazzjoni

Rakkomandazzjonijiet

skont l-oqsma

Bidla ġeometrika medja

dwar l-għoti fl-istess ħin

terapewtiċi

(%)

 

Sustanzi Antivirali għall-HIV-1

Non-nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors

Etravirine mingħajr

Dolutegravir ↓

Etravirine mingħajr inibituri tal-protease msaħħa

inibituri tal-protease

AUC ↓ 71%

naqqas il-konċentrazzjoni ta’ dolutegravir fil-

msaħħa

Cmax ↓ 52%

plażma. Id-doża għall-adulti rakkomandata ta’

 

Cτ ↓ 88%

dolutegravir hija ta’ 50 mg darbtejn kuljum meta

 

Etravirine ↔

jingħata flimkien ma’ etravirine mingħajr inibituri

 

tal-protease msaħħa. F’pazjenti pedjatriċi, id-doża

 

(induzzjoni tal-enzimi

ta’ darba kuljum ibbażata fuq il-piż għandha

 

UGT1A1 u CYP3A)

tingħata darbtejn kuljum, Dolutegravir m’għandux

 

 

jintuża ma’ etravirine mingħajr l-għoti fl-istess ħin

 

 

ta’ atazanavir/ritonavir, darunavir/ritonavir jew

 

 

lopinavir/ritonavir f’pazjenti reżistenti għal INI

 

 

(ara aktar ’l isfel fit-tabella).

Lopinavir/ritonavir +

Dolutegravir ↔

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament fid-doża.

etravirine

AUC ↑ 11%

 

 

Cmax ↑ 7%

 

 

Cτ ↑ 28%

 

 

LPV ↔

 

 

RTV ↔

 

Darunavir/ritonavir +

Dolutegravir ↓

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament fid-doża.

etravirine

AUC ↓ 25%

 

 

Cmax ↓ 12%

 

 

Cτ ↓ 36%

 

 

DRV ↔

 

 

RTV ↔

 

Efavirenz

Dolutegravir ↓

Id-doża għall-adulti rakkomandata ta’ Tivicay hija

 

AUC ↓ 57%

50 mg darbtejn kuljum meta jingħata fl-istess ħin

 

Cmax ↓ 39%

ma’ efavirenz. F’pazjenti pedjatriċi, id-doża ta’

 

Cτ ↓ 75%

darba kuljum ibbażata fuq il-piż għandha tingħata

 

 

darbtejn kuljum.

 

Efavirenz ↔ (kontrolli

Fil-preżenza ta’ reżistenza għall-klassi integrase

 

storiċi)

għandhom jiġu kkunsidrati kombinazzjonijiet

 

(induzzjoni tal-enzimi

alternattivi li ma jinkludux efavirenz (ara

 

UGT1A1 u CYP3A)

sezzjoni 4.4).

Nevirapine

Dolutegravir ↓

Id-doża għall-adulti rakkomandata ta’ Tivicay hija

 

(Mhix studjata, huwa

50 mg darbtejn kuljum meta jingħata fl-istess ħin

 

mistenni tnaqqis simili fl-

ma’ nevirapine. F’pazjenti pedjatriċi, id-doża ta’

 

esponiment kif osservat

darba kuljum ibbażata fuq il-piż għandha tingħata

 

b’efavirenz, minħabba l-

darbtejn kuljum.

 

induzzjoni)

Fil-preżenza ta’ reżistenza għall-klassi integrase

 

 

għandhom jiġu kkunsidrati kombinazzjonijiet

 

 

alternattivi li ma jinkludux nevirapine (ara

 

 

sezzjoni 4.4).

Rilpivirine

Dolutegravir ↔

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament fid-doża.

 

AUC ↑ 12%

 

 

Cmax ↑ 13%

 

 

Cτ ↑ 22%

 

 

Rilpivirine ↔

 

Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors

 

Tenofovir

Dolutegravir ↔

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament fid-doża.

AUC ↑ 1%

Cmax ↓ 3%

Cτ ↓ 8%

Tenofovir ↔

Inibituri ta’ Protease

Atazanavir

Dolutegravir ↑

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament fid-doża.

 

AUC ↑ 91%

 

 

Cmax ↑ 50%

Tivicay m’għandux jingħata f’doża ta’ aktar minn

 

Cτ ↑ 180%

50 mg darbtejn kuljum f’kombinazzjoni ma’

 

Atazanavir ↔ (kontrolli

atazanavir (ara sezzjoni 5.2) minħabba nuqqas ta’

 

dejta.

 

storiċi)

 

 

( Inibizzjoni tal-enzimi

 

 

UGT1A1 u CYP3A)

 

Atazanavir/ritonavir

Dolutegravir ↑

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament fid-doża.

 

AUC ↑ 62%

 

 

Cmax ↑ 34%

Tivicay m’għandux jingħata f’doża ta’ aktar minn

 

Cτ ↑ 121%

50 mg darbtejn kuljum f’kombinazzjoni ma’

 

Atazanavir ↔

atazanavir (ara sezzjoni 5.2) minħabba nuqqas ta’

 

dejta

 

Ritonavir ↔

 

 

(Inibizzjoni ta’ UGT1A1 u

 

 

CYP3A)

 

Tipranavir/ritonavir

Dolutegravir ↓

Id-doża għall-adulti rakkomandata ta’ Tivicay hija

(TPV+RTV)

AUC ↓ 59%

50 mg darbtejn kuljum meta jingħata fl-istess ħin

 

Cmax ↓ 47%

ma’ tipranavir/ritonavir. F’pazjenti pedjatriċi, id-

 

Cτ ↓ 76%

doża ta’ darba kuljum ibbażata fuq il-piż għandha

 

(induzzjoni tal-enzimi

tingħata darbtejn kuljum.

 

UGT1A1 u CYP3A)

Fil-preżenza ta’ reżistenza għall-klassi integrase

 

 

din il-kombinazzjoni għandha tiġi evitata (ara

 

 

sezzjoni 4.4).

Fosamprenavir/

Dolutegravir ↓

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament tad-doża fin-

ritonavir (FPV+RTV)

AUC ↓ 35%

nuqqas ta’ reżistenza għall-klassi integrase.

 

Cmax ↓ 24%

Fil-preżenza ta’ reżistenza għall-klassi integrase

 

Cτ ↓ 49%

għandhom jiġu kkunsidrati kombinazzjonijiet

 

(induzzjoni tal-enzimi

alternattivi li ma jinkludux

 

UGT1A1 u CYP3A)

fosamprenavir/ritonavir.

Inibitur Protease:

Dolutegravir ↔

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament fid-doża.

Nelfinavir

(Mhix studjata)

 

Inibitur Protease:

Dolutegravir ↓

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament fid-doża.

Darunavir/ritonavir

AUC ↓ 22%

 

 

Cmax ↓ 11%

 

 

C24 ↓ 38%

 

 

(induzzjoni tal-enzimi

 

 

UGT1A1 u CYP3A)

 

Lopinavir/ritonavir

Dolutegravir ↔

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament fid-doża.

 

AUC ↓ 4%

 

 

Cmax ↔ 0%

 

 

C24 ↓ 6%

 

Sustanzi antivirali oħra

Telaprevir

Dolutegravir ↑

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament fid-doża.

 

AUC ↑ 25%

 

 

Cmax ↑ 19%

 

 

Cτ ↑ 37%

 

 

Telaprevir ↔

 

 

(kontrolli storiċi)

 

 

(Inibizzjoni tal-enzima

 

 

CYP3A)

 

Boceprevir

Dolutegravir ↔

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament fid-doża.

 

AUC ↑ 7%

 

 

Cmax ↑ 5%

 

 

Cτ ↑ 8%

 

 

Boceprevir ↔

 

 

(kontrolli storiċi)

 

Daclatasvir

Dolutegravir ↔

Daclatasvir ma biddilx il-konċentrazzjoni ta’

 

AUC ↑ 33%

dolutegravir fil-plażma b’mod klinikament

 

Cmax ↑ 29%

rilevanti. Dolutegravir ma biddilx il-

 

Cτ ↑ 45%

konċentrazzjoni ta’ daclatasvir fil-plażma.

 

Daclatasvir ↔

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament fid-doża.

Sustanzi oħra

 

 

Antiarritmiċi

 

 

Dofetilide

Dofetilide ↑

L-għoti flimkien ta’ Tivicay u dofetilide huwa

 

(Mhix studjata, żieda

kontraindikat minħabba l-effett tossiku potenzjali

 

potenzjali permezz tal-

ta’ periklu għall-ħajja kkawżat minn

 

inibizzjoni tat-trasportatur

konċentrazzjoni għolja ta’ dofetilide (ara

 

OCT2)

sezzjoni 4.3).

Antikonvulsanti

 

 

Carbamazepine

Dolutegravir ↓

Id-doża għall-adulti rakkomandata ta’ dolutegravir

 

AUC ↓ 49%

hija ta’ 50 mg darbtejn kuljum meta jingħata

 

Cmax ↓ 33%

flimkien ma’ carbamazepine. F’pazjenti pedjatriċi,

 

Cτ ↓ 73%

id-doża ta’ darba kuljum ibbażata fuq il-piż

 

 

għandha tingħata darbtejn kuljum. Fejn ikun

 

 

possibbli għandhom jintużaw alternattivi għal

 

 

carbamazepine f’pazjenti reżistenti għal INI.

Oxcarbazepine

Dolutegravir ↓

Id-doża għall-adulti rakkomandata ta’ dolutegravir

Phenytoin

(Mhix studjata, huwa

hija ta’ 50 mg darbtejn kuljum meta jingħata

Phenobarbital

mistenni tnaqqis minħabba

flimkien ma’ dawn l-indutturi metaboliċi.

 

l-induzzjoni tal-enzimi

F’pazjenti pedjatriċi, id-doża ta’ darba kuljum

 

UGT1A1 u CYP3A, huwa

ibbażata fuq il-piż għandha tingħata darbtejn

 

mistenni li jkun hemm

kuljum. Fejn ikun possibbli għandhom jintużaw

 

tnaqqis simili fl-

kombinazzjonijiet alternattivi li ma jinkludux dawn

 

espożizzjoni kif ġie osservat

l-indutturi metaboliċi f’pazjenti reżistenti għal INI.

 

b’carbamazepine)

 

Sustanzi antifungali azole

 

Ketoconazole

Dolutegravir ↔

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament fid-doża. Abbażi

Fluconazole

(Mhix studjata)

ta’ dejta minn inibituri oħra ta’ CYP3A4, mhix

Itraconazole

 

mistennija żieda evidenti.

Posaconazole

 

 

Voriconazole

Prodotti mill-ħxejjex

St. John’s wort

Dolutegravir ↓

Id-doża għall-adulti rakkomandata ta’ dolutegravir

 

(Mhix studjata, huwa

hija ta’ 50 mg darbtejn kuljum meta jingħata

 

mistenni tnaqqis minbħabba

flimkien ma’ St. John’s wort . F’pazjenti pedjatriċi,

 

l-induzzjoni tal-enzimi

id-doża ta’ darba kuljum ibbażata fuq il-piż

 

UGT1A1 u CYP3A, huwa

għandha tingħata darbtejn kuljum. Fejn ikun

 

mistenni li jkun hemm

possibbli għandhom jintużaw kombinazzjonijiet

 

tnaqqis simili fl-

alternattivi li ma jinkludux St. John’s wort

 

espożizzjoni kif ġie osservat

f’pazjenti reżistenti għal INI.

 

b’carbamazepine)

 

Antaċidi u supplimenti

 

 

Antaċidu li fih il-

Dolutegravir ↓

Antaċidu li fih il-manjeżju/aluminju għandu

manjeżju/aluminju

AUC ↓ 74%

jittieħed separat sewwa fil-ħin mill-għoti ta’

 

Cmax ↓ 72%

dolutegravir (minimu ta’ sagħtejn wara jew 6

 

(Twaħħil kumpless ma’ joni

sigħat qabel).

 

polivalenti)

 

Supplimenti tal-kalċju

Dolutegravir ↓

Is-supplimenti tal-kalċju, is-supplimenti tal-ħadid

 

AUC ↓ 39%

jew il-multivitamini għandhom jittieħdu separati

 

Cmax ↓ 37%

sewwa fil-ħin mill-għoti ta’ dolutegravir (minimu

 

C24 ↓ 39%

ta’ sagħtejn wara jew 6 sigħat qabel).

 

(Twaħħil kumpless ma’ joni

 

 

polivalenti)

 

Supplimenti tal-ħadid

Dolutegravir ↓

 

 

AUC ↓ 54%

 

 

Cmax ↓ 57%

 

 

C24 ↓ 56%

 

 

(Twaħħil kumpless ma’ joni

 

 

polivalenti)

 

Multivitamini

Dolutegravir ↓

 

 

AUC ↓ 33%

 

 

Cmax ↓ 35%

 

 

C24 ↓ 32%

 

 

(Twaħħil kumpless ma’ joni

 

 

polivalenti)

 

Kortikosterojdi

 

 

Prednisone

Dolutegravir ↔

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament fid-doża.

 

AUC ↑ 11%

 

 

Cmax ↑ 6%

 

 

Cτ ↑ 17%

 

Antidijabetiċi

 

 

Metformin

Metformin ↑

Għandu jiġi kkunsidrat aġġustament fid-doża meta

 

Meta jingħata flimkien ma’

jkun qed jinbeda u jitwaqqaf l-għoti flimkien ta’

 

dolutegravir 50mg darba

dolutegravir ma’ metformin, biex jinżamm kontroll

 

kuljum:

gliċemiku. F’pazjenti b’indeboliment moderat tal-

 

Metformin

kliewi għandu jiġi kkunsidrat aġġustament fid-

 

AUC ↑ 79%

doża ta’ metformin meta jingħata flimkien ma’

 

Cmax ↑ 66%

dolutegravir, minħabba r-riskju akbar ta’ aċidożi

 

Meta jingħata flimkien ma’

lattika f’pazjenti b’indeboliment moderat tal-kliewi

 

dolutegravir 50mg darbtejn

minħabba żieda fil-konċentrazzjoni ta’ metformin

 

kuljum:

(sezzjoni 4.4).

 

Metformin

 

 

AUC ↑ 145 %

 

 

Cmax ↑ 111%

 

Antimikobatteriċi

 

 

Rifampicin

Dolutegravir ↓

Id-doża għall-adulti rakkomandata ta’ Tivicay hija

 

AUC ↓ 54%

50 mg darbtejn kuljum meta jingħata fl-istess ħin

 

Cmax ↓ 43%

ma’ rifampicin fin-nuqqas ta’ reżistenza għall-

 

Cτ ↓72%

klassi integrase. F’pazjenti pedjatriċi, id-doża ta’

 

(Induzzjoni ta’ UGT1A1 u

darba kuljum ibbażata fuq il-piż għandha tingħata

 

CYP3A)

darbtejn kuljum.

 

 

Fil-preżenza ta’ reżistenza għall-klassi integrase

 

 

din il-kombinazzjoni għandha tiġi evitata (ara

 

 

sezzjoni 4.4).

Rifabutin

Dolutegravir ↔

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament fid-doża.

 

AUC ↓ 5%

 

 

Cmax ↑ 16%

 

 

Cτ ↓ 30%

 

 

(induzzjoni tal-enzimi

 

 

UGT1A1 u CYP3A)

 

Kontraċettivi orali

 

 

Ethinyl estradiol (EE)

Dolutegravir ↔

Dolutegravir ma kellu l-ebda effett

u Norgestromin

EE ↔

farmakodinamiku fuq l-Ormon Lutejnizzanti (LH),

(NGMN)

AUC ↑ 3%

l-Ormon li Jistimula l-Follikuli (FSH) u

 

Cmax ↓ 1%

progesterone. M’hemmx bżonn ta’ aġġustament

 

NGMN ↔

fid-doża tal-kontraċettivi orali meta jingħataw fl-

 

istess ħin ma’ Tivicay.

 

AUC ↓ 2%

 

 

Cmax ↓ 11%

 

Analġesiċi

 

 

Methadone

Dolutegravir ↔

M’hemm bżonn ta’ aġġustament fid-doża tal-ebda

 

Methadone ↔

sustanza.

 

AUC ↓ 2%

 

 

Cmax ↔ 0%

 

 

Cτ ↓ 1%

 

Popolazzjoni pedjatrika

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss f’adulti.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx dejta jew hemm dejta limitata dwar l-użu ta’ dolutegravir f’nisa tqal. L-effett ta’ dolutegravir fuq it-tqala tal-bniedem. Fi studji tal-effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva fl- annimali, dolutegravir intwera li jgħaddi minn ġol-plaċenta. Studji f’annimali ma wrewx effetti

diretti jew indiretti ħżiena fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3). Tivicay għandu jintuża waqt it-tqala biss jekk il-benefiċċju mistenni jiġġustifika r-riskju potenzjali għall-fetu.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk dolutegravir jiġix eliminat mill-ħalib tas-sider tal-bniedem. Dejta tossikoloġika disponibbli mill-annimali wriet it-tneħħija ta’ dolutegravir fil-ħalib. F’firien ireddgħu li rċevew doża orali waħda ta’ 50 mg/kg għaxart ijiem wara l-ħlas, dolutegravir instab fil-ħalib f’konċentrazzjonijiet ġeneralment ogħla milli fid-demm. Huwa rakkomandat li nisa infettati bl-HIV ma jreddgħu lit-trabi tagħhom taħt l-ebda ċirkustanza sabiex jevitaw it- trasmissjoni tal-HIV.

Fertilità

M’hemmx dejta dwar l-effetti ta’ dolutegravir fuq il-fertilità tal-irġiel jew tan-nisa. Studji f’annimali ma jindikaw l-ebda effett ta’ dolutegravir fuq il-fertilità tal-irġiel jew tan-nisa (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Pazjenti għandhom jiġu infurmati li kien hemm rapporti ta’ sturdament waqt il-kura b’dolutegravir. Għandu jitqies l-istat kliniku tal-pazjent u l-profil tar-reazzjonijiet avversi meta tiġi kkunsidrata l-ħila tal-pazjent li jsuq jew iħaddem magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Il-profil tas-sigurtà huwa bbażat fuq dejta miġbura minn studji kliniċi ta’ Fażi IIb u Fażi III fuq 980 pazjent li ma kinux ħadu kura qabel, 357 pazjent li kienu ħadu kura qabel li ma kinux esposti għal inibituri ta’ integrase u 234 pazjent b’falliment ta’ kura preċedenti li kienet tinkludi inibitur ta’ integrase (inkluż reżistenza għall-klassi ta’ integrase). L-aktar reazzjoni avversa severa, li dehret f’pazjent individwali, kienet reazzjoni ta’ sensittività eċċessiva li kienet tinkludi raxx u effetti severi fuq il-fwied (ara sezzjoni 4.4). L-aktar reazzjonijiet avversi komuni li kienu osservati b’riżultat tal-kura kienu dardir (15%), dijarea (16%) u wġigħ ta’ ras (14%).

Il-profil tas-sigurtà kien simili bejn il-popolazzjonijiet ta’ kura differenti msemmija hawn fuq.

Lista ta’ reazzjonijiet avversi miġburin f’tabella

Ir-reazzjonijiet avversi kkunsidrati bħala tal-anqas possibbilment relatati ma’ dolutegravir huma elenkati skont is-sistema tal-ġisem, il-klassifika tal-organi u l-frekwenza assoluta. Il-frekwenzi huma definiti bħala komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100 sa <1/10), mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100), rari (≥1/10,000 sa <1/1,000), rari ħafna (<1/10,000).

Tabella 3 Reazzjonijiet Avversi

Disturbi fis-sistema

Mhux komuni

Sensittività eċċessiva (ara sezzjoni 4.4)

immuni

Mhux komuni

Sindrome tar-Rikostituzzjoni Immuni (ara

 

 

sezzjoni 4.4)**

Disturbi psikjatriċi

Komuni

Nuqqas ta’ rqad

 

Komuni

Ħolm abnormali

 

Komuni

Depressjoni

 

Mhux komuni

Ħsibijiet ta’ suwiċidju jew tentattiv ta’ suwiċidju

 

 

(b’mod partikolari f’pazjenti bi storja medika

 

 

eżistenti minn qabel ta’ depressjoni jew mard

 

 

psikjatriku)

Disturbi fis-sistema

Komuni ħafna

Uġigħ ta’ ras

nervuża

Komuni

Sturdament

Disturbi gastro-

Komuni ħafna

Dardir

intestinali

Komuni ħafna

Dijarea

 

Komuni

Rimettar

 

Komuni

Gass fl-istonku

 

Komuni

Uġigħ fil-parti ta’ fuq tal-addome

 

Komuni

Uġigħ addominali

 

Komuni

Skumdità addominali

Disturbi fil-fwied u

Mhux komuni

Epatite

fil-marrara

 

 

Disturbi fil-ġilda u

Komuni

Raxx

fit-tessuti ta’ taħt il-

Komuni

Ħakk

ġilda

 

 

Disturbi ġenerali u

Komuni

Għeja

kondizzjonijiet ta'

 

 

mnejn jingħata

 

 

Investigazzjonijiet

Komuni

Żidiet fl-alanine aminotransferase (ALT) u/jew fl-

 

 

aspartate aminotransferase (AST) elevations

 

Komuni

Żidiet fil-creatine phosphokinase (CPK)

**ara hawn isfel taħt Deskrizzjoni ta’ għażla ta’ reazzjonijiet avversi.

Deskrizzjoni ta’ għażla ta’ reazzjonijiet avversi

Bidliet fil-bijokimika tal-laboratorju

Iż-żidiet fil-krejatinina fis-serum seħħew fi żmien l-ewwel ġimgħa tal-kura b’Tivicay u baqgħu stabbli tul 48 ġimgħa. Kienet osservata bidla medja ta’ 9.96 mol/L mil-linja bażi wara 48 ġimgħa ta’ kura. Iż-żidiet fil-krejatinina kienu komparabbli minn diversi terapiji ta’ sfond. Dawn il-bidliet mhumiex ikkunsidrati bħala klinikament rilevanti billi ma jirriflettux bidla fir-rata ta’ filtrazzjoni glomerulari.

Ko-infezzjoni bl-Epatite B jew Ċ

Fl-istudji ta’ Fażi III, pazjenti b’ko-infezzjoni tal-epatite B u/jew Ċ kienu permessi li jirreġistraw bil-kundizzjoni li t-testijiet fil-linja bażi tal-kimika tal-fwied ma kinux jaqbżu 5 darbiet il-limitu ta’ fuq tan-normal (ULN). B’mod ġenerali, il-profil tas-sigurtà f’pazjenti ko-infettati bl-epatite B u/jew Ċ kien simili għal dak osservat f’pazjenti mingħajr ko-infezzjoni tal-epatite B jew Ċ, għalkemm ir-rati tal-abnormalitajiet fl-AST u fl-ALT kienu aktar għoljin fis-sottogrupp li kellu

ko-infezzjoni tal-epatite B u/jew Ċ għall-gruppi kollha ta’ kura. F’xi pazjenti b’ko-infezzjoni tal- epatite B u/jew Ċ kienu osservati żidiet fil-kimika tal-fwied, konsistenti mas-sindrome tar- rikostituzzjoni immunitarja, fil-bidu tat-terapija b’Tivicay, b’mod partikolari f’dawk li t-terapija kontra l-epatite B tagħhom kienet imwaqqfa (ara sezzjoni 4.4).

Sindrome tar-rispons immunitarju

F’pazjenti infettati bl-HIV u b’defiċjenza immunitarja severa fil-bidu tat-terapija antiretrovirali kombinata (CART), tista’ tiżviluppa reazzjoni infjammatorja għal infezzjonijiet asintomatiċi jew opportunistiċi residwi. Kienu rrappurtati wkoll disturbi awtoimmunitarji (bħall-marda ta’ Graves); madankollu, iż-żmien irrappurtat sal-bidu huwa aktar varjabbli u dawn l-avvenimenti jistgħu jseħħu bosta xhur wara l-bidu tal-kura (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjoni pedjatrika

Abbażi tad-dejta limitata disponibbli fit-tfal u adolexxenti (6 snin sa taħt it-18-il sena u li jiżnu mill-anqas 15-il kg), ma kienx hemm tipi addizzjonali ta’ reazzjonijiet avversi minbarra dawk osservati fil-popolazzjoni adulta.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal- prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Attwalment hemm esperjenza limitata dwar doża eċċessiva b’dolutegravir.

L-esperjenza limitata ta’ dożi singoli aktar għoljin (sa 250 mg f’individwi b’saħħithom) ma żvelat l-ebda sintomi jew sinjali speċifiċi, apparti minn dawk elenkati bħala reazzjonijiet avversi.

Ġestjoni ulterjuri għandha tkun kif klinikament indikata jew kif rakkomandat miċ-ċentru nazzjonali tal-veleni, fejn disponibbli. Ma hemm l-ebda kura speċifika għal doża eċċessiva ta’ dolutegravir. F’każ ta’ doża eċċessiva, il-pazjent għandu jingħata kura ta’ sostenn b’monitoraġġ xieraq, kif meħtieġ. Billi dolutegravir jeħel ħafna mal-proteini tal-plażma, mhuwiex probabbli li se jitneħħa b’mod sinifikanti permezz ta’ dijalisi.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Antivirali għall-użu sistemiku, antivirali oħra, Kodiċi ATC:

J05AX12

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Dolutegravir jinibixxi l-integrase tal-HIV billi jeħel mas-sit attiv tal-integrase u jimblokka l-pass tat-trasferiment tal-linja (strand) tal-integrazzjoni tad-Deoxyribonucleic acid (DNA) retrovirali li huwa essenzjali għaċ-ċiklu ta’ replikazzjoni tal-HIV.

Effetti farmakodinamiċi

Attività antivirali f’kultura ta’ ċelloli

L-IC50 għal dolutegravir f’diversi razez tal-laboratorju meta ntuża PBMC kien 0.5 nM, u meta ntużaw ċelloli MT-4 din varjat minn 0.7-2 nM. Kienu osservati IC50s għal iżolati kliniċi mingħajr l-ebda differenza kbira bejn is-sottotipi; f’ġabra ta’ 24 iżolat tal-HIV-1 tal-gruppi A, B, C, D, E, F u G u l-grupp O, il-valur IC50 medju kien 0.2 nM (medda 0.02-2.14). L-IC50 għal 3 iżolati tal-HIV-2 kien 0.18 nM (medda 0.09-0.61).

Attività antivirali f’kombinazzjoni ma’ sustanzi antivirali oħra

Ma dehrux effetti antagonistiċi in vitro b’dolutegravir u sustanzi antiretrovirali oħra ttestjati: stavudine, abacavir, efavirenz, nevirapine, lopinavir, amprenavir, enfuvirtide, maraviroc u raltegravir. Barra minn hekk, ma dehrux effetti antagonistiċi għal dolutegravir u adefovir, u ribavirin ma kellu l-ebda effett apparenti fuq l-attività ta’ dolutegravir.

Effett fuq is-serum tal-bniedem

F’100% serum tal-bniedem, il-qalba medja fil-protein fold kienet ta’ 75 fold, li rriżultat f’IC90 aġġustat għall-proteini ta’ 0.064 ug/mL.

Reżistenza

Reżistenza in vitro

Intuża l-passaġġ serjali biex tiġi studjata l-evoluzzjoni tar-reżistenza in vitro. Meta ntużat ir-razza tal-laboratorju HIVIII matul passaġġ fuq 112-il jum, il-mutazzjonijiet magħżula dehru bil-mod, b’sostituzzjonijiet fil-pożizzjonijiet S153Y u F, li rriżultaw f’bidla massima tal-fold fis- suxxettibilità ta’ 4 (medda 2-4). Dawn il-mutazzjonijiet ma ntgħażlux f’pazjenti kkurati b’dolutegravir fl-istudji kliniċi. Meta ntużat ir-razza NL432, intgħażlu l-mutazzjonijiet E92Q (FC 3) u G193E (ukoll FC 3). Il-mutazzjoni E92Q intgħażlet f’pazjenti li kellhom reżistenza diġà eżistenti għal raltegravir li mbagħad ġew ittrattati b’dolutegravir (elenkata bħala mutazzjoni sekondarja għal dolutegravir).

F’esperimenti oħra ta’ għażla fejn intużaw iżolati kliniċi tas-sottotip B, il-mutazzjoni R263K dehret fil-ħames iżolati kollha (wara 20 ġimgħa u suċċessivament). F’iżolati tas-sottotip C (n=2) u A/G (n=2), is-sostituzzjoni ta’ integrase R263K intgħażlet f’iżolat wieħed, u G118R f’żewġ iżolati. R263K ġiet irrappurtata minn żewġ pazjenti individwali li kienu ħadu ART iżda li ma kinux ħadu INI, bis-sottotipi B u C fil-programm kliniku, iżda mingħajr effetti fuq is- suxxettibilità ta’ dolutegravir in vitro. G118R tbaxxi s-suxxettibilità għal dolutegravir f’mutanti diretti mis-sit (FC 10), iżda ma nstabitx f’pazjenti li rċevew dolutegravir fil-programm ta’ Fażi

III.

Il-mutazzjonijiet primarji għal raltegravir/elvitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q u T66I) ma jaffettwawx is-suxxettibilità in vitro ta’ dolutegravir bħala mutazzjonijiet uniċi. Meta mutazzjonijiet elenkati bħala mutazzjonijiet sekondarji assoċjati mal-inibituri ta’ integrase (għal raltegravir/elvitegravir) jiġu miżjuda ma’ dawn il-mutazzjonijiet primarji f’esperimenti b’mutanti

diretti mis-sit, is-suxxettibilità għal dolutegravir xorta ma tinbidilx (FC <2 vs virus fl-istat naturali (wild type)), ħlief fil-każ tal-mutazzjoni Q148, fejn tidher FC ta’ 5-10 jew ogħla bil- kombinazzjoni ta’ mutazzjonijiet sekondarji. L-effett mill-mutazzjonijiet Q148 (H/R/K) ġie vverifikat ukoll f’esperimenti tal-passaġġ b’mutanti diretti mis-sit. F’passaġġ serjali bir-razza NL432, li beda bil-mutanti diretti mis-sit li kellhom N155H jew E92Q, ma dehret l-ebda għażla ulterjuri ta’ reżistenza (FC mhux mibdul madwar 1). B’kuntrast, meta l-bidu kien b’mutanti li kellhom il-mutazzjoni Q148H (FC 1), dehru varjetà ta’ mutazzjonijiet sekondarji b’żieda konsegwenti fl-FC għal valuri ta’ >10.

Ma ġiex stabbilit valur fenotipiku ta’ qtugħ il-linja klinikament rilevanti (FC vs virus fl-istat naturali); ir-reżistenza ġenotipika kienet fattur ta’ tbassir aħjar għar-riżultat.

Seba’ mija u ħames iżolati reżistenti għal raltegravir minn pazjenti li kienu ħadu raltegravir qabel ġew analizzati għas-suxxettibilità għal dolutegravir. Dolutegravir għandu <10 FC kontra 94% tas- 705 iżolati kliniċi.

Reżistenza in vivo

F’pazjenti li kienu qegħdin jirċievu dolutegravir + 2 NRTIs f’Fażi IIb u Phase III u li ma kinux irċevew kura qabel, ma deher l-ebda żvilupp ta’ reżistenza għall-klassi ta’ integrase, jew għall- klassi tal-NRTI (n=876, segwitu ta’ 48-96 ġimgħa).

F’pazjenti b’terapiji preċedenti li ma ħadmux, iżda li ma kinux esposti qabel għall-klassi ta’ integrase (studju SAILING), kienu osservati sostituzzjonijiet tal-inibituri ta’ integrase f’4/354 pazjent (segwitu 48 ġimgħa) ittrattati b’dolutegravir, li ngħata flimkien ma’ terapija ta’ sfond (BR) magħżula mill-investigatur. Minn dawn l-erbgħa, żewġ individwi kellhom sostituzzjoni ta’ integrase R263K unika, b’FC massimu ta’ 1.93, individwu wieħed kellu sostituzzjoni ta’ integrase V151V/I polimorfika, b’FC massimu ta’ 0.92, u individwu wieħed kellu mutazzjonijiet ta’ integrase diġà eżistenti u huwa preżunt li kellu integrase jew infettat b’virus reżistenti għall- integrase permezz ta’ trasmissjoni. Il-mutazzjoni R263K intgħażlet ukoll in vitro (ara aktar ’il fuq).

Fil-preżenza ta’ reżistenza għall-klassi ta’ integrase (studju VIKING-3) dawn il-mutazzjonijiet

ġew magħżula f’31 pazjent b’falliment viroloġiku definit mill-protokoll sa Ġimgħa 24 u b’ġenotipi akkoppjati (kollha ttrattati b’dolutegravir 50 mg darbtejn kuljum + sustanzi ta’ sfond ottimizzati): L74L/M (n=1), E92Q (n=2), T97A (n=8), E138K/A (n=7), G140S (n=2), Y143H (n=1), S147G (n=1), Q148H/K/R (n=4), u N155H (n=1) u E157E/Q (n=1). Ir-reżistenza ta’ integrase li ħarġet mit-trattament ġeneralment dehret f’pazjenti bi storja tal-mutazzjoni Q148 (linja bażi jew storika).

L-istudju VIKING-4 eżamina lil dolutegravir (flimkien ma’ terapija ottimizzata ta’ sfond) f’individwi b’reżistenza ġenotipika primarja għal INIs fl-Iskrining fi 30 individwu. Il- mutazzjonijiet emerġenti mill-kura osservati kienu konsistenti ma’ dawk osservati fl-istudju VIKING-3.

Effetti fuq l-elettrokardjogramma

Ma dehrux effetti rilevanti fuq l-intervall QTc, b’dożi li jaqbżu d-doża klinika b’madwar tliet darbiet.

Effikaċja klinika u sigurtà

Pazjenti li ma ħadux kura qabel

L-effikaċja ta’ dolutegravir f’persuni infettati bl-HIV li ma ħadux terapija qabel hija bbażata fuq l-analiżijiet ta’ dejta fuq 48 ġimgħa minn żewġ provi aleatorji, internazzjonali, double-blind u kkontrollati bis-sustanza attiva, SPRING-2 (ING113086) u SINGLE (ING114467). Dan huwa appoġġat minn dejta ta’ 96 ġimgħa minn studju b’tikketta mikxufa, randomizzat u kkontrollat b’mod attiv FLAMINGO (ING114915) u dejta addizzjonali mill-fażi tat-tikketta mikxufa ta’ SINGLE għal 144 ġimgħa.

Fi SPRING-2, 822 persuna adulta ġew magħżula b’mod aleatorju u ngħataw mill-anqas doża waħda ta’ Tivicay 50 mg darba kuljum jew raltegravir (RAL) 400 mg darbtejn kuljum, it-tnejn mogħtija ma’ terapija ta’ doża fissa b’żewġ NRTI ( ABC/3TC jew TDF/FTC). Fil-linja bażi, l-età medjana tal-pazjenti kienet 36 sena, 14% kienu nisa, 15% ma kinux bojod, 11% kellhom ko- infezzjoni tal-epatite B u/jew Ċ u 2% kienu CDC ta’ Klassi C, dawn il-karatteristiċi kienu simili bejn il-gruppi ta’ kura.

F’SINGLE, 833 persuna ġew magħżula b’mod aleatorju u rċevew mill-anqas doża waħda ta’ Tivicay 50 mg darba kuljum ma’ doża fissa ta’ abacavir-lamivudine (DTG + ABC/3TC) jew doża fissa ta’ efavirenz-tenofovir-emtricitabine (EFV/TDF/FTC). Fil-linja bażi, l-età medjana tal- pazjenti kienet 35, 16% kienu nisa, 32% ma kinux bojod, 7% kellhom ko-infezzjoni tal-epatite C u 4% kienu CDC ta’ Klassi C, dawn il-karatteristiċi kienu simili bejn il-gruppi ta’ kura.

Ir-riżultati f’Ġimgħa 48 (inklużi r-riżultati skont il-kovarjati prinċipali fil-linja bażi) għal

SPRING-2 u SINGLE huma murija f’Tabella 4.

Tabella 4 Rispons fi SPRING-2 u SINGLE wara 48 Ġimgħa (Algoritmu ritratt, <50 kopja/mL)

 

SPRING-2

SINGLE

 

Tivicay 50 mg

RAL 400 mg

Tivicay 50 mg

EFV/TDF/FTC

 

Darba Kuljum

Darbtejn

+ ABC/3TC

Darba Kuljum

 

+ 2 NRTI

Kuljum + 2

Darba Kuljum

N=419

 

N=411

NRTI

N=414

 

 

 

N=411

 

 

HIV-1 RNA <50 kopja/mL

88%

85%

88%

81%

Differenza fil-Kura*

2.5% (95% CI:

-2.2%, 7.1%)

7.4% (95% CI: 2.5%, 12.3%)

Nuqqas ta’ rispons

5%

8%

5%

6%

viroloġiku†

 

 

 

 

 

 

 

Tagħbija Virali fil-Linja

 

 

 

 

Bażi (cps/mL)

 

 

 

 

≤100,000

267 / 297

264 / 295

253 / 280

238 / 288

 

(90%)

(89%)

(90%)

(83%)

>100,000

94 / 114 (82%)

87 / 116 (75%)

111 / 134

100 / 131

(83%)

(76%)

 

 

 

CD4+ fil-Linja bażi (ċelloli/

 

 

 

 

mm3)

 

 

 

 

<200

43 / 55 (78%)

34 / 50 (68%)

45 / 57 (79%)

48 / 62 (77%)

200 to <350

128 / 144 (89%)

118 / 139 (85%)

143 / 163 (88%)

126 / 159 (79%)

≥350

190 / 212 (90%)

199 / 222 (90%)

176 / 194 (91%)

164 / 198 (83%)

NRTI backbone

 

 

 

 

 

 

 

 

ABC/3TC

145 / 169

142 / 164 (87%)

N/A

N/A

 

(86%)

 

 

 

TDF/FTC

216 / 242 (89%)

209 / 247 (85%)

N/A

N/A

Sess

 

 

 

 

Irġiel

308 / 348

305 / 355

307 / 347

291 / 356

 

(89%)

(86%)

(88%)

(82%)

Nisa

53 / 63 (84%)

46 / 56 (82%)

57 / 67 (85%)

47 / 63 (75%)

Razza

 

 

 

 

Bojod

306 / 346

301 / 352

255 / 284

238 /285

(88%)

(86%)

(90%)

(84%)

 

Mhux bojod

55 / 65 (85%)

50 / 59 (85%)

109 / 130

99 / 133 (74%)

(84%)

 

 

 

 

Età (snin)

 

 

 

 

<50

324/370 (88%)

312/365 (85%)

319/361 (88%)

302/375 (81%)

≥50

37/41 (90%)

39/46 (85%)

45/53 (85%)

36/44 (82%)

Bidla medja fis-CD4 mil-

246‡

187‡

linja bażi

 

 

 

 

* Aġġustata għal fatturi ta’ stratifikazzjoni fil-linja bażi.

† Jinkludi pazjenti li bidlu l-BR għal klassi ġdida jew bidlu BR mhux permessa skont il-protokoll jew minħabba nuqqas ta’ effikaċja qabel Ġimgħa 48 (għal SPRING-2 biss), pazjenti li waqqfu l-kura qabel Ġimgħa 48 minħabba nuqqas jew telf tal-effikaċja u persuni li kellhom ≥50 kopja fil-perjodu ta’ 48 ġimgħa.

Id-differenza medja aġġustata bejn il-kuri kienet statistikament sinifikanti (p<0.001)

F’Ġimgħa 48, dolutegravir ma kienx inferjuri għal raltegravir fl-istudju SPRING-2, u fl-istudju SINGLE, dolutegravir + ABC/3TC kien superjuri għal efavirenz/TDF/FTC (p=0.003), Tabella 4 fuq. F’SINGLE, il-ħin medjan għat-trażżin virali kien iqsar fil-pazjenti kkurati b’dolutegravir (28 vs 84 jum, (p<0.0001, analiżi speċifikata minn qabel u aġġustata għall-multipliċità).

Fil-ġimgħa 96, ir-riżultati kienu konsistenti ma dawk li dehru fil-ġimgħa 48. Fi SPRING-2, dolutegravir kien għadu mhux inferjuri għal raltegravir (trażżin virali f’81% vs 76% tal-pazjenti), u b’bidla medja fl-għadd ta’ CD4 ta’ 276 vs 264 ċelloli/mm3, rispettivament. F’SINGLE, dolutegravir + ABC/3TC xorta kien għadu superjuri għal EFV/TDF/FTC (trażżin virali fi 80% vs 72%, differenza fil-kura 8.0% (2.3, 13.8), p=0.006, u b’bidla medja aġġustata fl-għadd ta’ CD4 ta’ 325 vs 281 ċelloli/ mm3, rispettivament. Wara 144 ġimgħa fil-fażi bit-tikketta mikxufa ta’ SINGLE, it-trażżin viroloġiku inżamm, il-fergħa ta’ dolutegravir + ABC/3TC (71%) kienet superjuri għall-fergħa EFV/TDF/FTC (63%), id-differenza fil-kura kienet 8.3% (2.0, 14.6).

Fi FLAMINGO (ING114915), studju bit-tikketta mikxufa, randomizzat u kkontrollat b’mod attiv, 484 adult li qatt ma ħadu l-kura qabel infettati bl-HIV-1 irċevew doża waħda ta’ jew dolutegravir 50 mg darba kuljum (n=242) jew darunavir/ritonavir (DRV/r) 800 mg/100 mg darba kuljum (n=242), it-tnejn mogħtija jew ma' ABC/3TC jew ma’ TDF/FTC. Fil-linja bażi, l-età medjana tal- pazjent kienet ta’ 34 sena, 15% kienu nisa, 28% kienu mhux bojod, 10% kellhom ko-infezzjoni tal-epatite B u/jew Ċ, u 3% kienu CDC Klassi C; dawn il-karatteristiċi kienu simili bejn il-gruppi ta’ kura. It-trażżin viroloġiku (HIV-1 RNA <50 kopja/mL) fil-grupp ta’ dolutegravir (90%) kien superjuri għall-grupp DRV/r (83%) fi 48 ġimgħa. Id-differenza aġġustata fil-proporzjon u 95% CI kienu 7.1% (0.9, 13.2), p=0.025. F’96 ġimgħa, it-trażżin viroloġiku fil-grupp ta’ dolutegravir (80%) kien superjuri għall-grupp DRV/r (68%), (differenza aġġustata fil-kura [DTG- (DRV+RTV)]: 12.4%; 95% CI: [4.7, 20.2].

Reżistenza emerġenti għall-kura f’pazjenti mhux ikkurati qabel li l-kura ma rnexxietx fuqhom

Tul 96 ġimgħa fi SPRING-2 u FLAMINGO u 144 ġimgħa f’SINGLE, ebda każ ta’ reżistenza primarja emerġenti għall-kura għall-klassi ta’ integrase jew NRTI ma deher fil-fergħat li kien fihom dolutegravir. Għall-fergħat komparaturi, l-istess nuqqas ta’ reżistenza emerġenti għall-kura kien ukoll il-każ għal pazjenti kkurati b’darunavir/r fi FLAMINGO. Fi SPRING-2, erba’ pazjenti fil-fergħa ta’ RAL fallew il-kura b’mutazzjonijiet kbar tal-NRTI u individwu wieħed żviluppa reżistenza għal raltegravir; f’SINGLE, sitt pazjenti fil-fergħa ta’ EFV/TDF/FTC fallew il-kura b’mutazzjonijiet assoċjati ma’ reżistenza għall-NNRTI u wieħed żviluppa mutazzjoni kbira tal- NRTI.

Pazjenti b’falliment ta’ kura preċedenti, iżda li ma kinux esposti għall-klassi ta’ integrase

Fl-istudju internazzjonali multiċentri, double-blind SAILING (ING111762), 719-il persuna adulta infettati bl-HIV-1 li diġà kienu ħadu terapija antiretrovirali (ART) qabel, ġew magħżula b’mod aleatorju u rċevew Tivicay 50 mg darba kuljum jew raltegravir 400 mg darbtejn kuljum flimkien ma’ terapija ta’ sfond magħżula mill-investigatur li kien jinkludi sa 2 sustanzi (inkluż mill-anqas sustanza kompletament attiva waħda). Fil-linja bażi, l-età medjana tal-pazjenti kienet ta’ 43 sena, 32% kienu nisa, 50% ma kinux bojod, 16% kellhom ko-infezzjoni tal-epatite B u/jew Ċ, u 46% kienu CDC ta’ Klassi C. Il-pazjenti kollha kellhom mill-anqas żewġ reżistenzi għall-klassi ta’ ART, u 49% tal-pazjenti kellhom mill-anqas 3 reżistenzi għall-klassi ta’ ART fil-linja bażi.

Ir-riżultati f’Ġimgħa 48 (inklużi r-riżultati skont il-kovarjati prinċipali fil-linja bażi) għal

SAILING huma murija f’Tabella 5.

Tabella 5 Rispons f’SAILING wara 48 Ġimgħa (Algoritmu ritratt, <50 kopja/mL)

 

Tivicay 50 mg Darba

RAL 400 mg

 

Kuljum + BR

Darbtejn Kuljum +

 

 

N=354§

 

BR

 

 

 

 

N=361§

HIV-1 RNA <50 kopja/mL

 

71%

 

64%

Differenza aġġustata bejn it-trattamenti‡

 

7.4% (95% CI:

0.7%, 14.2%)

Nuqqas ta’ rispons viroloġiku

 

20%

 

28%

Tagħbija Virali fil-Linja Bażi (kopji/mL)

 

 

 

 

≤50,000 kopja/mL

/ 249 (75%)

/ 254 (71%)

>50,000 kopja/mL

65 / 105 (62%)

50 / 107 (47%)

CD4+ fil-linja bażi (ċelloli/ mm3)

 

 

 

 

<50

/ 62 (53%)

/ 59 (51%)

50 sa <200

77 / 111 (69%)

76 / 125 (61%)

200 sa <350

/ 82 (78%)

/ 79 (67%)

≥350

/ 99 (78%)

/ 98 (73%)

HIV-1 RNA < 50 kopja/mL skont it-Terapija

 

 

 

 

ta’ Sfond

 

 

 

 

Punteġġ tas-Suxxettibilità Ġenotipika* <2

155 / 216 (72%)

129 / 192 (67%)

Punteġġ tas-Suxxettibilità Ġenotipika* =2

96 / 138 (70%)

101 / 169 (60%)

Użu ta’ DRV mingħajr mutazzjonijiet ta’ PI

/ 72 (69%)

/ 77 (70%)

Iva

LE

201 / 282 (71%)

176 / 284 (62%)

HIV-1 RNA <50 kopja/mL skont is-Sess tal-

 

 

 

 

 

 

 

 

persuna

 

 

 

 

Irġiel

/ 247 (70%)

/ 238 (66%)

Nisa

79 / 107 (74%)

74 / 123 (60%)

HIV-1 RNA <50 kopja/mL skont ir-

 

 

 

 

Razza

 

 

 

 

Bojod

/ 178 (75%)

/ 175 (71%)

Mhux Bojod

/ 175 (67%)

/ 185 (57%)

HIV-1 RNA <50 kopja/mL skont l-Età

 

 

 

 

(snin)

 

 

 

 

<50

/ 269 (73%)

/ 277 (62%)

≥50

/ 85 (65%)

/ 84 (69%)

HIV-1 RNA <50 kopja/mL skont is-

 

 

 

 

sottotip ta’ HIV

 

 

 

 

Clade B

/ 241 (72%)

/ 246 (65%)

Clade C

/ 55 (62%)

/ 48 (60%)

Oħrajn†

/ 57 (75%)

/ 67 (63%)

Żieda medja fiċ-ċellola CD4+ T

 

 

(ċelloli/mm3)

 

 

‡ Aġġustata għal fatturi ta’ stratifikazzjoni fil-linja bażi.

§ 4 persuni kienu esklużi mill-analiżi tal-effikaċja minħabba l-integrità tad-dejta f’wieħed mis-siti tal-istudju

*Il-Punteġġ tas-Suxxettibilità Ġenotipika (GSS) ġie definit bħala n-numru totali ta’ ARTs fil-BR li iżolat virali ta’ individwu wera suxxettibilità għalihom fil-linja bażi, abbażi ta’ testijiet tar- reżistenza ġenotipika.

†Gruppi oħra kienu jinkludu: Il-kumpless (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), l-oħrajn kollha <10.

Fl-istudju SAILING, is-soppressjoni viroloġika (HIV-1 RNA ta’ <50 kopja/mL) fil-grupp ta’ Tivicay (71%) kienet statistikament superjuri għall-grupp li ħadu raltegravir (64%), f’Ġimgħa 48

(p=0.03).

Statistikament, numru anqas ta’ individwi fallew it-terapija minħabba reżistenza ta’ integrase li ħarġet mill-kura fuq Tivicay (4/354, 1%) milli fuq raltegravir (17/361, 5%) (p=0.003) (irreferi għas-sezzjoni ‘Reżistenza in vivo’ aktar ’il fuq għad-dettalji).

Pazjenti b’falliment ta’ kura preċedenti li kienet tinkludi inibitur ta’ integrase (u reżistenza għall- klassi ta’ integrase)

Fl-istudju multiċentri, open-label, single-arm VIKING-3 (ING112574), persuni infettati bl-HIV-1 li kienu ħadu ART qabel u li kellhom falliment viroloġiku u evidenza kurrenti jew storika ta’ reżistenza għal raltegravir u/jew elvitegravir irċevew Tivicay 50 mg darbtejn kuljum mat-terapija ta’ sfond kurrenti li ma ħadmitx, għal 7 ijiem iżda b’ART ta’ sfond ottimizzata minn Jum 8. L- istudju rreġistra 183 pazjent, 133 b’reżistenza għall-INI fl-Iskrining u 50 b’evidenza storika biss ta’ reżistenza u mhux reżistenza (fl-iskrining). Raltegravir/elvitegravir kien parti mit-terapija kurrenti li ma ħadmitx f’90/183 pazjent (parti mit-terapiji preċedenti li ma ħadmux fl-oħrajn). Fil- linja bażi, l-età medjana tal-pazjenti kienet ta’ 48 sena, 23% kienu nisa, 29% ma kinux bojod, u 20% kellhom ko-infezzjoni tal-epatite B u/jew Ċ. Is-CD4+ medjan fil-linja bażi kien ta’

140 ċellola/mm3, id-dewmien medjan tal-ART preċedenti kien ta’ 13-il sena, u 56% kienu CDC ta’ Klassi C. Il-pazjenti wrew reżistenza multipla għall-klassi ta’ ART fil-linja bażi: 79% kellhom

≥2 NRTI, 75% ≥1 NNRTI, u 71% ≥2 mutazzjonijiet maġġuri ta’ PI; 62% kellhom virus mhux

R5.

Il-bidla medja fl-HIV RNA f’jum 8 (endpoint primarju) kienet ta’ -1.4log10 kopji/mL (95% CI - 1.3 – -1.5log10, p<0.001). Ir-rispons kien assoċjat ma’ passaġġ ta’ mutazzjoni tal-INI fil-linja bażi, kif muri f’Tabella 6.

Tabella 6 Rispons viroloġiku (jum 8) wara 7 ijiem ta’ monoterapija funzjonali, f’pazjenti b’RAL/EVG bħala parti mit-terapija kurrenti li ma ħadmitx, VIKING 3

Parametri fil-linja bażi

 

DTG 50 mg BID

 

 

 

N=88

 

 

n

HIV-1 RNA log10

 

Medjan

 

 

c/mL Medju (SD) fil-

 

 

 

 

Plażma

 

 

Grupp b’mutazzjoni IN

 

 

 

 

derivata fil-linja bażi b’

 

 

 

 

RAL/EVG kontinwu

 

 

 

 

Mutazzjoni primarja għajr

-1.59 (0.47)

 

-1.64

Q148H/K/Ra

 

 

 

 

Q148+1 mutazzjoni

-1.14 (0.61)

 

-1.08

sekondarjab

 

 

 

 

Q148+≥2 mutazzjonijiet

-0.75 (0.84)

 

-0.45

sekondarjib

 

 

 

 

*Minn 98 fuq RAL/EVG bħala parti mill-kors li ma rnexxiex attwali, 88 kellhom mutazzjonijiet INI primarji li setgħu jinkixfu fil-Linja bażi u riżultat ta’ RNA ta’ HIV-1 tal- Plasma ta’ Jum 8 għal evalwazzjoni

a Inklużi mutazzjonijiet primarji ta’ reżistenza IN, N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q b Mutazzjonijiet sekondarji minn G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

F’pazjenti mingħajr mutazzjonijiet primarji identifikati fil-linja bażi (N=60) (jiġifieri RAL/EVG ma kienx parti mit-terapija kurrenti li ma ħadmitx) kien hemm tnaqqis ta’ 1.63 log10 fit-tagħbija virali f’jum 8.

Wara l-fażi ta’ monoterapija funzjonali, il-pazjenti kellhom l-opportunità li jerġgħu jottimizzaw it-terapija ta’ sfond tagħhom meta jkun possibbli. Fuq il-bażi ta’ dejta ta’ 24 ġimgħa għall-183 pazjent kollha, 126 (69%) kellhom <50 kopja/mL RNA f’Ġimgħa 24 (Algoritmu ritratt). Il- pazjenti li waqqfu t-terapija b’dolutegravir għal raġunijiet ta’ nuqqas ta’ effikaċja, jew li kienu devjazzjonijiet mill-protokoll għal dożaġġ ħażin ta’ dolutegravir jew użu ta’ medikazzjoni pprojbita huma esklużi fl-analiżi tal-popolazzjoni b’Riżultati Viroloġiku (VO). Ir-rispons korrispondenti għall-popolazzjoni VO kien ta’ 75% (120/161, ġimgħa 24 ) u 69% (111/160,

ġimgħa 48).

Ir-rispons kien aktar baxx meta l-mutazzjoni Q148 kienet preżenti fil-linja bażi, u b’mod partikolari fil-preżenza ta’ ≥2 mutazzjonijiet sekondarji, Tabella 7. Il-punteġġ tas-suxxettibilità globali (OSS) tat-terapija ta’ sfond ottimizzata (OBR) ma kienx assoċjat mar-rispons f’Ġimgħa

24.

Tabella 7 Rispons skont ir-Reżistenza fil-linja bażi, Popolazzjoni VO f’Ġimgħa 24 (HIV-1 RNA <50 c/mL, Algoritmu ritratt)

Grupp b’Mutazzjoni IN

 

 

 

 

 

 

derivata

OSS=0

OSS=1

OSS=2

OSS>2

Total

L-ebda mutazzjoni IN

 

 

 

 

 

45/55

primarja1

2/2 (100%)

15/20 (75%)

19/21 (90%)

9/12 (75%)

(82%)

L-ebda mutazzjoni

 

 

 

 

 

51/59

Q148H/K/R2

2/2 (100%)

20/20

(100%)

21/27 (78%)

8/10 (80%)

(86%)

Q148 + mutazzjoni

 

 

 

 

 

20/31

sekondarja 13

2/2 (100%)

8/12

(67%)

10/17 (59%)

-

(65%)

Q148 +≥2 mutazzjonijiet

 

 

 

 

 

 

sekondarji 3

1/2 (50%)

2/11

(18%)

1/3 (33%)

-

4/16 (25%)

Evidenza storika jew fenotipika ta’ reżistenza INI biss.

 

 

 

N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q

 

 

 

 

 

G140A/C/S, E138A/K/T, L74I

 

 

 

 

 

OSS: reżistenza ġenotipika u fenotipika kombinati (Monogram Biosciences Net Assessment)

F’Ġimgħa 24 il-bidla medjana fl-għadd ta’ ċelloli CD4+ T mil-linja bażi kien ta’ 61 ċellola/mm3 għal VIKING-3 fuq il-bażi tad-dejta osservata.

Fl-istudju double-blind, ikkontrollat bil-plaċebo, VIKING-4 (ING116529), 30 persuna adulta infettati bl-HIV-1, li kienu ħadu ART qabel u li kellhom reżistenza ġenotipika primarja għall-INIs fl-Iskrining, ġew magħżula b’mod aleatorju sabiex jirċievu dolutegravir 50 mg darbtejn kuljum jew plaċebo mat-terapija kurrenti li ma ħadmitx, għal 7 ijiem segwit minn fażi open label bil- persuni kollha jirċievu dolutegravir. Fil-linja bażi, l-età medjana tal-pazjenti kienet ta’ 49 sena, 20% kienu nisa, 58% ma kinux bojod, u 23% kellhom ko-infezzjoni tal-epatite B u/jew C. Is- CD4+ medjan fil-linja bażi kien ta’ 160 ċellola/mm3, id-dewmien medjan tal-ART preċedenti kien ta’ 13-il sena, u 63% kienu CDC tal-Klassi C. L-individwi wrew reżistenza multipla għall- klassi ta’ ART fil-linja bażi: 80% kellhom ≥2 NRTI, 73% ≥1 NNRTI, u 67% ≥2 mutazzjonijiet maġġuri ta’ PI; 83 kellhom virus mhux R5. Sittax minn 30 individwu (53%) kellhom virus Q148 fil-linja bażi. L-endpoint primarju f’Jum 8 wera li dolutegravir 50 mg darbtejn kuljum kien superjuri għall-plaċebo, b’differenza medja aġġustata bejn it-trattamenti għall-bidla mil-Linja bażi fl-HIV-1 RNA fil-Plażma ta’ -1.2 log10 kopji/mL (95% CI -1.5 - -0.8log10 kopji/mL, p<0.001). Ir-risponsi ta’ jum 8 f’dan l-istudju kkontrollat bil-plaċebo kienu kompletament konsistenti ma’ dawk li dehru f’VIKING-3 (mhux ikkontrollat bil-plaċebo), inkluż skont il- kategoriji ta’ reżistenza ta’ integrase fil-linja bażi. Fil-ġimgħa 48, 12/30 (40%) individwu kellhom HIV-1 RNA <50 kopja/mL (ITT-E, Algoritmu snapshot).

F’analiżi kombinata ta’ VIKING-3 u VIKING-4 (n=186, popolazzjoni VO), il-proporzjon ta’ individwi b’HIV RNA <50 kopja/mL fil-Ġimgħa 48 kien ta’ 126/186 (68%). Il-proporzjon ta’ individwi b’HIV RNA <50 kopja/mL kien ta’ 96/126 (76%) għall-ebda mutazzjonijiet Q148,

22/41 (54%) għal Q148+1 u 5/19 (26%) għal mutazzjonijiet sekondarji Q148+≥2.

Popolazzjoni pedjatrika

Fi studju multiċentri, open-label ta’ Fażi I/II fuq 48 ġimgħa (P1093/ING112578), il-parametri farmakokinetiċi, is-sigurtà, it-tollerabbiltà u l-effikaċja ta’ Tivicay ġew evalwati f’terapiji kombinati fi tfal u adolexxenti (minn 6 snin sa taħt it-18-il sena) infettati bl-HIV-1, li ħadu l-kura u li ma kinux ħadu INI L-individwi ġew stratifikati skont l-età, li ħadu Tivicay (70 mg, bħala

35 mg darbtejn kuljum, n=1; 50 mg darba kuljum, n=5; 35 mg darba kuljum, n=6; 25 mg darba kuljum, n= 8; u 20 mg darba kuljum, n=3) flimkien ma’ OBR.

Tabella 8 Attività Viroloġika u Immunoloġika (Algoritmu Snapshot) tal-Kura għall- Individwi ta’ 6 Snin jew Aktar f’P1093

 

TIVICAY ~1 mg/kg Darba Kuljum

 

 

+ OBR

 

Koorti I

Koorti IIA

 

(12 sa <18-

(6 sa <12-il sena)

 

il sena)

(n=23)

 

(n=23)

 

HIV-1 RNA <50 kopja/mL wara 24 ġimgħa, n (%)

16 (70%)

14 (61%)

HIV-1 RNA <50 kopja/mL wara 48 ġimgħa, n (%)

14 (61%)

-

HIV-1 RNA <400 kopja/mL wara 24 ġimgħa, n (%)

19 (83%)

18 (78%)

HIV-1 RNA <400 kopja/mL wara 48 ġimgħa, n (%)

17 (74%)

-

Nuqqas ta’ rispons viroloġiku

CD4+ Għadd ta’ Ċelloli

 

 

Medjan tal-Bidla mil-Linja Bażi, ċelloli/mm3

84a

209b

Medjan tal-Bidla Perċentwali mil-Linja Bażi

5%a

8%b

a22 individwu kkontribwixxew f’Ġimgħa 48 CD4+ data ta’ għadd ta’ ċelloli

b21 individwu kkontribwixxew f’Ġimgħa 24 CD4+ data ta’ għadd ta’ ċelloli

L-Awtorità Ewropea għall-Mediċini iddifferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji b’Tivicay f’pazjenti pedjatriċi mill-età ta’ 4 ġimgħat sa taħt is-6 snin li għandhom infezzjoni tal- HIV (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Il-farmakokinetika ta’ dolutegravir hija simili bejn individwi b’saħħithom u individwi infettati bl- HIV. Il-varjabilità farmakokinetika ta’ dolutegravir hija baxxa sa moderata. Fi studji ta’ Fażi I f’individwi b’saħħithom, is-CVb% għall-AUC u s-Cmax bejn l-individwi varjaw minn ~20 sa 40% u s-Cτ minn 30 sa 65% bejn l-istudji. Il-varjabilità farmakokinetika ta’ dolutegravir bejn l- individwi kienet akbar f’individwi infettati bl-HIV milli f’individwi b’saħħithom. Il-varjabilità fi ħdan l-istess individwu (CVw%) hija aktar baxxa mill-varjabilità bejn individwi differenti.

Il-bijoekwivalenza ma ntwerietx mingħajr ekwivoku għall-pillola 1x50 mg meta mqabbla mal- pilloli 5x10 mg. Għalhekk, id-doża ta’ 50 mg darba kuljum m’għandhiex tingħata bħala ħames pilloli ta’ 10 mg.

Assorbiment

Dolutegravir jiġi assorbit malajr wara għoti mill-ħalq, b’Tmax medjan ta’ sagħtejn sa 3 sigħat wara d-doża għall-formulazzjoni tal-pillola.

L-ikel żied il-livell u naqqas ir-rata tal-assorbiment ta’ dolutegravir. Il-bijodisponibilità ta’ dolutegravir tiddependi fuq il-kontenut tal-ikel: ikliet b’kontenut baxx, moderat u għoli ta’ xaħam żiedu l-AUC(0-∞) ta’ dolutegravir bi 33%, 41%, u 66%, żiedu s-Cmax b’46%, 52%, u 67%, tawlu t- Tmax għal 3, 4, u 5 sigħat minn sagħtejn taħt kundizzjonijiet ta’ stonku vojt, rispettivament. Dawn iż-żidiet jistgħu jkunu klinikament rilevanti fil-preżenza ta’ ċerta reżistenza għall-klassi ta’

integrase, madankollu s-sinifikat kliniku taż-żieda fl-esponiment ma ġiex muri. Għalhekk, , Tivicay huwa rakkomandat li jittieħed mal-ikel minn pazjenti infettati bl-HIV u b’reżistenza għall-klassi ta’ integrase (ara sezzjoni 4.2).

Il-bijodisponibilità assoluta ta’ dolutegravir ma ġietx stabbilita.

Distribuzzjoni

Dolutegravir jeħel ħafna (>99%) mal-proteini tal-plażma tal-bniedem skont dejta in vitro. Il- volum apparenti ta’ distribuzzjoni huwa 17 L sa 20 L f’pazjenti infettati bl-HIV, fuq il-bażi ta’ analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni. It-twaħħil ta’ dolutegravir mal-proteini tal-plażma huwa indipendenti mill-konċentrazzjoni ta’ dolutegravir. Il-proporzjonijiet relatati mal-mediċina, tar- radjuattività fid-demm totali u fil-plażma kienu bħala medja bejn 0.441 sa 0.535, li jindika rabta minima tar-radjuattività mal-komponenti ċellulari tad-demm. Il-frazzjon mhux imwaħħal ta’ dolutegravir fil-plażma jiżdied f’livelli baxxi ta’ albumina fis-serum (<35 g/L) kif jidher f’individwi b’indeboliment moderat tal-fwied.

Dolutegravir huwa preżenti fil-fluwidu ċerebrospinali (CSF). Fi 13-il pazjent li ma kinux ħadu kura qabel fuq reġim stabbli ta’ dolutegravir flimkien ma’ abacavir/lamivudine, il- konċentrazzjoni ta’ dolutegravir fis-CSF kienet medja ta’ 18 ng/mL (komparabbli mal- konċentrazzjoni mhux imwaħħla mal-plażma, u ’l fuq mill-IC50).

Dolutegravir huwa preżenti fl-apparat ġenitali tan-nisa u tal-irġiel. L-AUC fil-fluwidu ċervikovaġinali, it-tessut ċervikali u t-tessut vaġinali kienu 6-10% ta’ dawk fil-plażma korrispondenti fl-istat fiss. L-AUC fis-semen kienet 7% u 17% fit-tessut tar-rektum ta’ dawk fil- plażma korrispondenti fl-istat fiss.

Bijotrasformazzjoni

Dolutegravir jiġi metabolizzat prinċipalment bi glukuronidazzjoni permezz ta’ UGT1A1 ma’ komponent żgħir ta’ CYP3A. Dolutegravir huwa l-kompost predominanti li jiċċirkola fil-plażma; l-eliminazzjoni mill-kliewi tas-sustanza attiva mhux mibdula hija baxxa (< 1% tad-doża). Tlieta u

ħamsin fil-mija tad-doża orali totali titneħħa mhux mibdula fl-ippurgar. Mhux magħruf jekk dan kollu jew parti minnu huwiex minħabba s-sustanza attiva mhux assorbita jew l-eskrezzjoni biljari tal-konjugat tal-glucuronidate, li jista’ jiġi degradat aktar biex jifforma l-kompost prinċipali fil- lumen tal-imsaren. Tnejn u tletin fil-mija tad-doża orali totali titneħħa fl-awrina, rappreżentata mill-ether glucuronide ta’ dolutegravir (18.9% tad-doża totali), il-metabolit tad-dealkilazzjoni N (3.6% tad-doża totali), u metabolit iffurmat permezz ta’ ossidazzjoni fil-karbonju benziliku (3.0% tad-doża totali).

Interazzjoni bejn mediċini

In vitro, dolutegravir ma wera ebda inibizzjoni diretta jew dgħajfa (IC50>50 μM) tal-enzimi cytochrome P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, uridine diphosphate glucuronosyl transferase (UGT)1A1 jew UGT2B7, jew it- trasportaturi Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 jew MRP4. In vitro, dolutegravir ma wassalx għal induzzjoni ta’ CYP1A2, CYP2B6 jew CYP3A4. Fuq il-bażi ta’ din id-dejta, dolutegravir mhuwiex mistenni li jaffettwa l-farmakokinetika tal-prodotti mediċinali li huma substrati ta’ enzimi jew trasportaturi maġġuri (ara sezzjoni 4.5).

In vitro, dolutegravir ma kienx substrat ta' OATP 1B1, OATP 1B3 jew OCT 1 tal-bniedem.

Eliminazzjoni

Dolutegravir għandu half-life terminali ta’ ~14-il siegħa. It-tneħħija orali apparenti (CL/F) hija madwar 1L/siegħa fil-pazjenti infettati bl-HIV, fuq il-bażi ta’ analiżi farmakokinetika tal- popolazzjoni.

Linearità/nuqqas ta’ linearità

Il-linearità tal-farmakokinetika ta’ dolutegravir hija dipendenti fuq id-doża u l-formulazzjoni. Wara l-għoti mill-ħalq ta’ formulazzjonijiet tal-pillola, b’mod ġenerali, dolutegravir wera farmakokinetika mhux lineari b’żidiet inqas milli proporzjonali mad-doża fl-esponiment tal- plażma minn 2 għal 100 mg; madankollu, iż-żieda fl-esponiment għal dolutegravir tidher proporzjonali mad-doża minn 25 mg għal 50 mg għall-formulazzjoni tal-pillola. B’50 mg darbtejn kuljum, l-esponiment matul 24 siegħa bejn wieħed u ieħor irdoppja meta mqabbel ma’ doża ta’ 50 mg darba kuljum.

Relazzjoni(jiet) farmakokinetika(ċi)/farmakodinamika(ċi)

Fi prova aleatorja b’firxa ta’ dożi, il-pazjenti infettati bl-HIV-1 u li kienu qed jingħataw monoterapija b’dolutegravir (ING111521) urew attività antivirali rapida u dipendenti fuq id-doża, bi tnaqqis medju fl-HIV-1 RNA ta’ 2.5 log10 f’jum 11 għad-doża ta’ 50 mg. Dan ir-rispons antivirali nżamm għal 3 sa 4 ijiem wara l-aħħar doża fil-grupp li ħa d-doża ta’ 50 mg.

Immudellar tal-PK/PD bl-użu ta’ dejta miġbura minn studji kliniċi fuq pazjenti reżistenti għall- integrase jissuġġerixxi li ż-żieda fid-doża minn 50 mg darbtejn kuljum għal 100 mg darbtejn kuljum tista' żżid l-effikaċja ta’ dolutegravir f’pazjenti b’reżistenza għall-integrase u b’għażliet limitati ta’ kura minħabba reżistenza avvanzata għal ħafna klassijiet. Il-proporzjon ta’ dawk li rrispondew (HIV-1 RNA <50 c/mL) fil-ġimgħa 24 kien previst li jiżdied b’madwar 4-18% fl- individwi b’mutazzjonijiet sekondarji Q148 + ≥2 minn G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

Għalkemm dawn ir-riżultati simulati ma ġewx ikkonfermati fil-provi kliniċi, din id-doża għolja tista' tiġi kkunsidrata fil-preżenza tal-mutazzjonijiet sekondarji Q148 + ≥2 minn G140A/C/S, E138A/K/T, L74I f’pazjenti b’għażliet ġenerali limitati ta’ kura minħabba reżistenza avvanzata għal ħafna klassijiet. M’hemm l-ebda dejta klinika dwar is-sigurtà jew l-effikaċja tad-doża ta’ 100 mg darbtejn kuljum. Kura konkomitanti b’atazanavir iżżid l-espożizzjoni ta’ dolutegravir b’mod sinifikanti, u m’għandhiex tintuża f’kombinazzjoni ma’ din id-doża għolja, peress li għadha ma ġietx stabbilita s-sigurtà bħala riżultat tal-espożizzjoni għal dolutegravir.

Popolazzjonijiet speċjali ta’ pazjenti

Tfal

Il-farmakokinetika ta’ dolutegravir f’10 adolexxenti (età ta’ 12 sa <18-il sena) infettati bl-HIV-1 li kienu ħadu kura antiretrovirali qabel uriet li l-għoti b’mod orali ta’ Tivicay 50 mg darba kuljum wassal għal esponiment għal dolutegravir paragunabbli ma’ dak osservat f’persuni adulti li rċevew Tivicay 50 mg b’mod orali darba kuljum. Ġew evalwati l-farmakokinetċi fi 11-il wild bejn età ta’ 6 u 12-il sena u wrew li doża ta’ 25 mg darba kuljum f’pazjenti li jiżnu mill-anqas

20 kg u doża ta’ 35 mg darba kuljum f’pazjenti li jiżnu mill-anqas 30 kg wasslu għal esponiment għal dolutegravir paragunabbli mal-adulti. Barra minn hekk, l-immudellar tal-popolazzjoni PK u l-analiżi tas-simulazzjoni wrew dożaġġ tal-pilloli Tivicay fuq bażi ta’ kategoriji ta’ piż (20 mg, 25 mg, 35 mg, 50 mg) fi tfal ta’ mill-anqas età ta’ 6 snin li jiżnu mill-anqas 15-il kg li jipprovdi esponiment paragunabbli ma’ dak osservat fl-adulti (50 mg), bl-aktar kategorija ta’ piż baxxa ta’ 15 sa <20 kg li tikkorrispondi ma’ 20 mg kuljum.

Anzjani

Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni dwar dolutegravir bl-użu ta’ dejta minn persuni adulti infettati bl-HIV-1 uriet li ma kien hemm l-ebda effett klinikament rilevanti tal-età fuq l- esponiment għal dolutegravir.

Dejta farmakokinetika għal dolutegravir f’persuni ta’ >65 sena hija limitata.

Indeboliment tal-kliewi

It-tneħħija tas-sustanza attiva mhux mibdula mill-kliewi hija mogħdija minuri tal-eliminazzjoni għal dolutegravir. Sar studju tal-farmakokinetika ta’ dolutegravir f’persuni b’indeboliment sever tal-kliewi (CLcr <30 mL/min) u qabbel kontrolli b’saħħithom. L-esponiment għal dolutegravir naqas b’madwar 40% f’individwi li kellhom indeboliment sever tal-kliewi. Mhux magħruf il- mekkaniżmu għal dan it-tnaqqis. Ma huwa meqjus neċessarju l-ebda aġġustament fid-doża għal pazjenti b’indeboliment tal-kliewi. Tivicay ma ġiex studjat f’pazjenti fuq dijalisi.

Indeboliment tal-fwied

Dolutegravir huwa metabolizzat u eliminat prinċipalment mill-fwied. Ingħatat doża waħdanija ta’

50 mg ta’ dolutegravir lil 8 individwi b’indeboliment tal-fwied moderat (Child-Pugh klassi B) u lil 8 kontrolli adulti b’saħħithom imqabbla. Filwaqt li l-konċentrazzjoni totali ta’ dolutegravir fil- plażma kienet simili, kienet osservata żieda ta’ darba u nofs sa darbtejn aktar fl-esponiment mhux marbut għal dolutegravir fil-persuni li kellhom indeboliment moderat tal-fwied meta mqabbel mal-kontrolli b’saħħithom. Ma huwa meqjus neċessarju l-ebda aġġustament fid-doża għal pazjenti b’indeboliment tal-fwied ħafif sa moderat. L-effett ta’ indeboliment sever tal-fwied fuq il-farmakokinetika ta’ Tivicay ma ġiex studjat.

Polimorfiżmi fl-enzimi li jimmetabolizzaw il-mediċini

Ma hemm ebda evidenza li l-polimorfiżmi komuni fl-enzimi li jimmetabolizzaw il-mediċini jbiddlu l-farmakokinetika ta’ dolutegravir b’mod klinikament sinifikanti. F’meta-analiżi li fiha ntużaw kampjuni ta’ farmakoġenomiċi miġbura fi studji kliniċi fuq individwi b’saħħithom, persuni b’ġenotipi ta’ UGT1A1 (n=7) li jagħtu metaboliżmu fqir ta’ dolutegravir kellhom tneħħija 32% aktar baxxa ta’ dolutegravir u AUC 46% ogħla meta mqabbel ma’ individwi b’ġenotipi assoċjati ma’ metaboliżmu normali permezz ta’ UGT1A1 (n=41).

Sess

Analiżijiet farmakokinetiċi tal-popolazzjoni li fihom intużat dejta farmakokinetika miġbura minn provi ta’ Fażi IIb u ta’ Fażi III fl-adulti ma wrew l-ebda effett klinikament rilevanti tas-sess tal- persuna fuq l-esponiment għal dolutegravir.

Razza

Analiżijiet farmakokinetiċi tal-popolazzjoni li fihom intużat dejta farmakokinetika miġbura minn provi ta’ Fażi IIb u ta’ Fażi III fl-adulti ma wrew l-ebda effett klinikament rilevanti tar-razza fuq l-esponiment għal dolutegravir. Il-farmakokinetika ta’ dolutegravir wara l-għoti ta’ doża unika mill-ħalq lil individwi Ġappuniżi tidher simili għall-parametri osservati f’persuni tal-Punent (Stati Uniti).

Ko-infezzjoni bl-Epatite B jew Ċ

Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni wriet li ko-infezzjoni bil-virus tal-epatite Ċ ma kellha l- ebda effett klinikament rilevanti fuq l-esponiment għal dolutegravir. Hemm dejta limitata dwar individwi b’ko-infezzjoni tal-epatite B.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Dolutegravir ma kienx mutaġeniku jew klastoġeniku meta ntużaw testijiet in vitro f’batterji u kulturi ta’ ċelloli mammiferi, u assaġġ tal-mikronukleu tal-ġurdien in vivo. Dolutegravir ma kienx karċinoġeniku fi studji fit-tul fuq il-ġrieden u l-firien.

Dolutegravir ma affettwax il-fertilità tar-raġel jew tal-mara fil-firien b’dożi sa 1000 mg/kg/jum, l- ogħla doża ttestjata (24 darba l-esponiment kliniku tal-bniedem b’doża ta’ 50 mg darbtejn kuljum, fuq il-bażi tal-AUC).

L-għoti ta’ dolutegravir b’mod orali lil firien tqal b’dożi sa 1000 mg/kg kuljum mill-jiem 6 sa 17 tat-tqala, ma kkawżax effett tossiku fuq l-omm, effett tossiku fuq l-iżvilupp jew teratoġeniċità (27 darba l-esponiment kliniku tal-bniedem b’doża ta’ 50 mg darbtejn kuljum, fuq il-bażi tal-AUC).

L-għoti ta’ dolutegravir b’mod orali lil fniek tqal b’dożi sa 1000 mg/kg kuljum mill-jiem 6 sa 18 tat-tqala, ma kkawżax effett tossiku fuq l-iżvilupp jew teratoġeniċità (0.40 darbiet l-esponiment kliniku tal-bniedem b’doża ta’ 50 mg darbtejn kuljum, fuq il-bażi tal-AUC). Fil-fniek, kien osservat effett tossiku fuq l-omm (tnaqqis fil-konsum tal-ikel, ftit/l-ebda ppurgar/awrina, soppressjoni taż-żieda fil-piż tal-ġisem) b’dożi sa 1000 mg/kg (0.40 darbiet l-esponiment kliniku tal-bniedem b’doża ta’ 50 mg darbtejn kuljum, fuq il-bażi tal-AUC).

Fi studju dwar it-tossiċità fiż-żgħar fil-firien, l-għoti ta’ dolutegravir wassal għal żewġ imwiet fi frieħ miftuma b’75 mg/kg/ġurnata. Matul il-perjodu ta’ kura ta’ qabel il-ftim, iż-żieda medja fil- piż tal-ġisem tnaqqset f’dan il-grupp u t-tnaqqis baqa’ matul l-istudju kollu għan-nisa matul il- perjodu ta’ qabel il-ftim. L-esponiment sistemiku b’din id-doża (ibbażata fuq AUC) għal dolutegravir kien ta’ 17-20-darba ogħla milli fil-bnedmin bl-esponiment pedjatriku rakkomandat.

Ma ġewx identifikati organi fil-mira ġodda fiż-żgħar paragunabbli mal-adulti. Fl-istudju ta’ żvilupp ta’ qabel u wara t-twelid fil-firien, matul it-treddigħ b’doża li kienet tossika għall-omm (madwar 27 darba l-esponiment tal-bniedem bid-doża massima rakkomandata fil-bniedem), ġie osservat tnaqqis fil-piż tal-ġisem tal-frieħ li kienu qed jiżviluppaw.

L-effett ta’ trattament kuljum fit-tul b’dożi għoljin ta’ dolutegravir ġie evalwat fi studji tal-effett tossiku b’dożi orali ripetuti fil-firien (sa 26 ġimgħa) u fix-xadini (sa 38 ġimgħa). L-effett primarju ta’ dolutegravir kien intolleranza jew irritazzjoni gastrointestinali fil-firien u x-xadini b’dożi li jipproduċu esponimenti sistemiċi ta’ madwar 21 u 0.82 darbiet l-esponiment kliniku tal-bniedem b’doża ta’ 50 mg darbtejn kuljum fuq il-bażi tal-AUC, rispettivament. Billi l-intolleranza gastrointestinali (GI) hi kkunsidrata li hija dovuta għall-għoti b’mod lokali tas-sustanza attiva, metriċi ta’ mg/kg jew mg/m2 huma determinati xierqa tal-kopertura tas-sigurtà għal dan l-effett tossiku. L-intolleranza gastrointestinali fix-xadini seħħet b’doża 15-il darba d-doża ekwivalenti tal-bniedem f’mg/kg (ibbażata fuq bniedem ta’ 50 kg), u 5 darbiet id-doża ekwivalenti tal- bniedem f’mg/m2 għal doża klinika ta’ 50 mg darbtejn kuljum.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Qalba tal-pillola

Mannitol (E421)

Microcrystalline cellulose

Povidone K29/32

Sodium starch glycolate

Sodium stearyl fumarate

Kisja tal-pillola

Polyvinyl alcohol-partially hydrolyzed

Titanium dioxide (E171)

Macrogol

Talc

Iron oxide yellow (E172) (għall-pilloli ta’ 25 mg u 50 mg)

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Tivicay 10 mg u 25 mg pilloli miksijin b’rita 3 snin

Tivicay 50 mg pilloli miksijin b’rita sentejn

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Tivicay 10 mg pilloli miksijin b’rita

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mill-umdità. Żomm il-flixkun magħluq sewwa. Tneħħix id-dessikant.

Tivicay 25 mg u 50 mg pilloli miksijin b’rita

Dan il-mediċina m’għandhiex bżonn ħażna speċjali.

Din il-mediċina m’għandhiex bżonn l-ebda kundizzjoni ta' temperatura speċjali għall-ħażna.

6.5In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Fliexken tal-HDPE (polyethylene ta’ densità għolja) magħluqin b’għeluq tal-kamin tal- polypropylene reżistenti għat-tfal, b’kisja ta’ induzzjoni ssiġillata bis-sħana b’wiċċ tal- polyethylene. Il-fliexken fihom 30 jew 90 pillola miksijin b’rita.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

Tivicay 10 mg pilloli miksijin b’rita

Kull flixkun fih dessikant.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali għar-rimi.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/13/892/001

EU/1/13/892/002

EU/1/13/892/003

EU/1/13/892/004

EU/1/13/892/005

EU/1/13/892/006

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 20 ta’ Jannar 2014

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu..

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati