Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Trisenox (arsenic trioxide) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L01XX27

Updated on site: 10-Oct-2017

Isem tal-MediċinaTrisenox
Kodiċi ATCL01XX27
Sustanzaarsenic trioxide
ManifatturTeva B.V.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

TRISENOX 1 mg/mL konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

1 mL ta’ TRISENOX fih 1 mg ta’ arsenic trioxide

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni

Soluzzjoni sterili, ċara, bla kulur, milwima.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

TRISENOX hu indikat għall-induzzjoni tar-remissjoni, u l-konsolidazzjoni f’pazjent adulti li jbatu minn:

Lewkimja promijeloċitika akuta (APL - acute promyelocytic leukaemia) ta’ riskju baxx sa intermedju ddijanjostikata għall-ewwel darba (għadd ta’ ċelluli bojod tad-demm, ≤10 x 103/µL) flimkien ma’ all-trans-retinoic acid (ATRA)

Lewkimja promijeloċitika li tirkadi/refrattarja (APL) (It-trattament li ngħata qabel kellu jinkludi retinojd u kimoterapija) karatterizata mill-preżenza tat-translokazzjoni t(15;17) u/jew il- preżenza tal-ġene ta’ Lewkimja Pro-Mijeloċitika/alfa Riċettur-Aċidu-Retinojku(PML/RAR- alfa).

Ir-rata tar-rispons tas-sottotipi oħra tal-lewkimja mijeloġenuża akuta għal arsenic trioxide ma ġietx eżaminata.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

TRISENOX irid jingħata taħt is-supervisjoni ta’ tabib li għandu esperjenza fl-immaniġġjar tal- lewkimji akuti, u proċeduri speċjali tal-monitoraġġ li ġew deskritti f'sezzjoni 4.4 iridu jkunu osservati.

Pożoloġija

Hu rrakkomandat li tingħata l-istess doża lil adulti u anzjani.

Lewkimja promijeloċitika akuta (APL) ta’ riskju baxx sa intermedju ddijanjostikata għall-ewwel darba

Skeda tat-trattament ta’ induzzjoni

TRISENOX għandu jingħata ġol-vina b’doża ta’ 0.15 mg/kg/jum, mogħtija kuljum sakemm tinkiseb remissjoni kompleta. Jekk ma jkunx hemm remissjoni kompleta sa jum 60, id-dożaġġ għandu jitwaqqaf.

Skeda ta’ konsolidazzjoni

TRISENOX għandu jingħata ġol-vina b’doża ta’ 0.15 mg/kg/jum, 5 ijiem kull ġimgħa. It-trattament għandu jitkompla għal 4 ġimgħat iva u 4 ġimgħat le, għal għadd totali ta’ 4 ċikli.

Lewkimja promijeloċitika akuta (APL) li tirkadi/refrattarja

Skeda tat-trattament ta’ induzzjoni

TRISENOX irid jingħata ġol-vina f’doża fissa ta’ 0.15 mg/kg/kuljum mogħtija kuljum sakemm isseħħ ir-remissjoni kompleta (inqas minn 5% ta’ ċelluli primittivi preżenti fil-mudullun ċellulari ta’ l- għadma bl-ebda xhieda ta’ ċelluli lewkimatiċi). Jekk ma jkun hemm l-ebda remissjoni kompleta sal- jum 50, id-dożaġġ għandu jitwaqqaf.

Skeda ta’ konsolidazzjoni

It-trattament ta’ konsolidazzjoni irid jibda mit-3 sar-4 ġimgħa wara t-tmiem tat-terapija ta' l- induzzjoni. TRISENOX għandu jingħata ġol-vina b’doża ta’ 0.15 mg/kg/kuljum għal 25 doża mogħtija matul 5 ġranet kull ġimgħa, segwiti minn waqfien ta’ 2 ġranet, u ripetuti għal 5 ġimgħat.

Ittardjar tad-doża, modifikazzjoni u bidu mill-ġdid tat-trattament

It-trattament b’TRISENOX għandu jkun interrott temporanjament qabel it-tmiem skedat tat-terapija f'kwalunkwe ħin meta t-tossiċità grad 3 jew ogħla skond il-Kriterji tat-Tossiċità Komuni tal-Istitut Nazzjonali tal-Kanċer tkun innotata u meqjusa li hi probabbli marbuta mat-trattament b’TRISENOX. Pazjenti li ħassew dawn ir-reazzjonijiet li huma meqjusa li huma possibbilment marbuta mat- trattament bi TRISENOX iridu jerġgħu jibdew it-trattament wara r-riżoluzzjoni tal-episodju tossiku jew wara li jmur lura għall-istatus tal-linja bażi tal-abnormalità li wasslet għall-interruzzjoni biss u mhux qabel. F'dawn il-każi, it-trattament irid jerġa' jibda f'50% tad-doża preċedenti ta' kuljum. Jekk l- episodju tossiku ma jerġax jiġri fi żmien 7 ijiem minn meta jerġa’ jibda t-trattament bir-rata mnaqqsa, id-doża ta’ kuljum tista' terġa’ tiżdied għall-100% tad-doża oriġinali. Pazjenti m'għandhomx jingħataw aktar trattament jekk jesperjenzaw rikorrenza tat-tossiċità.

Għal abnormalitajiet tal-ECG, tal-elettroliti u epatotossiċità, ara sezzjoni 4.4.

Popolazzjonijiet speċjali

Pazjenti b’indeboliment epatiku

Peress li ma hemmx tagħrif disponibbli tul il-gruppi kollha ta’ indeboliment epatiku u jistgħu jseħħu effetti epatotossiċi matul it-trattament b’TRISENOX, attenzjoni hija rakkomandata fl-użu ta’ TRISENOX f’pazjenti b’indeboliment epatiku (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8).

Pazjenti b’indeboliment renali

Peress li ma hemmx tagħrif disponibbli tul il-gruppi kollha ta’ indeboliment renali, attenzjoni hija rakkomandata fl-użu ta’ TRISENOX f’pazjenti b’indeboliment renali.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ TRISENOX fit-tfal ta’ età sa 17-il sena għadhom ma ġewx determinati s’issa. Data disponibbli għal tfal ta’ età minn 5 sa 16-il sena hija deskritta fis-sezzjoni 5.1, iżda ma tista’ ssir l-ebda rakkomandazzjoni dwar pożoloġija. M’hemm l-ebda data disponibbli għat-tfal taħt il- 5 snin.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

TRISENOX għandu jingħata fil-vina fuq firxa ta’ 1-2 sigħat. Il-perijodu ta’ infużjoni għandu mnejn jittawwal sa 4 sigħat jekk ir-reazzjonijiet vażomotoriċi ikunu osservati. M’hemmx bżonn ta’ kateter fil-vina ċentrali. Il-pazjenti jridu jinżammu l-isptar fil-bidu tat-trattament minħabba s-sintomi tal- marda u biex niżguraw li jkun hemm monitoraġġ adekwat.

Għal istruzzjonijiet fuq il-preparazzjoni tal-prodott mediċinali qabel jingħata, ara sezzjoni 6.6.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis- sezzjoni 6.1.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Pazjenti APL li mhux klinikalment stabbli huma aktar u aktar fir-riskju u ser ikollhom bżonn ta’ monitoraġġ ta’ spiss tal-livelli ta’ elektroliti u tal-gliċemija u testijiet ta’ spiss tal-paremetri ematoloġiċi, epatiċi, renali u ta’ koagulazzjoni.

Sindrome ta’ attivazzjoni tal-lewkoċiti (sindrome ta’ divrenzjar ta’ APL)

27% tal-pazjenti b’APL, f’ambjent ta’ rkadar/refrattarju, li kienu kkurati b’arsenic trioxide kellhom sintomi simili għas-sindrome magħruf bħala lewkimja promijeloċitika akuta-aċida-retinojka (RA- APL) jew sindrome ta’ divrenzjar ta’ APL, kkaraterizzat minn deni, qtugħ ta' nifs, żjieda fil-piż, infiltrati pulmonari u effużjonijiet plewrali jew perikardjali, ma’ jew mingħajr il-lewkoċiti. Dan is- sindrome jista' jkun fatali. F’pazjenti b’APL iddijanjostikata għall-ewwel darba ttrattati b’arsenic trioxide u all-trans-retinoic acid (ATRA), kien osservat sindrome ta’ divrenzjar ta’ APL f’19% inklużi 5 każijiet severi. Malli jidhru l-ewwel sinjali li jistgħu jissuġġerixxu s-sindrome (deni, qtugħ ta' nifs u/jew żjieda fil-piż, każi awskultatori abnormali fis-sider jew abnormalitajiet radjugrafiċi mingħajr spjegazzjoni), it-trattament b’TRISENOX għandu jitwaqqaf temporanjament u għandhom jingħataw minnufih dożi għoljin ta’ sterojdi (10 mg ta’ dexamethasone ġol-vina darbtejn kuljum) hu x’inhu l- kownt tal-lewkoċiti u jitkomplew sa ta’ l-anqas 3 ijiem jew aktar sakemm is-sinjali u sintomi jonqsu. Jekk ikun ġustifikat/meħtieġ klinikament, hija rakkomandata wkoll terapija dijuretika fl-istess waqt. Il- biċċa l-kbira tal-pazjenti ma jinħtiġux waqfien permanenti tat-terapija b’TRISENOX matul it- trattament tas-sindrome ta’ divrenzjar ta’ APL. Malli jkunu naqsu s-sinjali u s-sintomi, it-trattament b’TRISENOX jista’ jitkompla b’50% tad-doża ta’ qabel matul l-ewwel 7 ijiem. Sussegwentement, jekk ma jkunx hemm aggravar tat-tossiċità ta’ qabel, TRISENOX jista’ jitkompla b’dożaġġ sħiħ. Jekk jerġgħu jfiġġu s-sintomi, TRISENOX għandu jitnaqqas għad-dożaġġ ta’ qabel. Sabiex jiġi evitat l- iżvilupp tas-sindrome ta’ divrenzjar ta’ APL matul it-trattament ta’ induzzjoni, prednisone

(0.5 mg/kg ta’ piż tal-ġisem kuljum matul it-trattament ta’ induzzjoni) jista’ jingħata minn jum 1 tal- applikazzjoni ta’ TRISENOX sat-tmiem tat-terapija ta’ induzzjoni f’pazjenti b’APL. Hu rrakkomandat li l-kimoterapija ma’ tingħatax ukoll flimkien mat-trattament bl-isterojdi għax m'hemmx esperjenza dwar l-għoti taż-żewġ sterojdi u l-kimoterapija matul it-trattament tas-sindrome ta’ attivazzjoni tal- lewkoċiti minħabba TRISENOX. L-esperjenza wara tqegħid fis-suq tissuġġerixxi li sindrome simili għandu mnejn iseħħ f’pazjenti b’tipi oħra ta’ malinnjetà. Il-monitoraġġ u l-immaniġġjar ta’ dawn il- pazjenti għandu jsir kif inhu deskritt hawn fuq.

Abnormalitajiet elektrokardjogrammi (ECG)

L-Arsenic trioxide jista’ jikkawża titwil ta’ l-intervall QT u l-imblokkar komplet atrijoventrikulari. It- titwil tal-QT jista’ jwassal għal arritmija ventrikulari tat-tip-torsade de pointes li tista’ tkun fatali. It- trattament li ngħata qabel permezz ta' l-antraċiklini għandu mnejn jżied ir-riskju tat-titwil tal-QT. Ir- riskju tat-torsade de pointes hu marbut ma’ kemm ikun it-titwil tal-QT, l-għoti konkomitanti tal- prodotti mediċinali li jtawwlu l-QT (bħal ngħidu aħna antjarrimiċi tal-klassi Ia u III (eż. quinidine, amiodarone, sotalol, dofetilide), antipsikotiċi (eż. thioridazine), antidipressanti (eż. amitriptyline), xi macrolides (eż. erythromycin), xi antistamini (eż. terfenadine u astemizole), xi antibijotiċi quinolone (eż. sparfloxacin), u prodotti mediċinali individwali oħra li huma magħrufa li jżidu l-intervall QT (eż. cisapride), passat ta’ torsade de pointes, titwil pre-eżistenti ta’ l-intervall QT, insuffiċjenza tal-qalb konġestiva, l-għoti ta’ djuretiċi li jnaqqsu l-potassju, amphotericin B jew kondizzjonijiet oħra li jikkaġunaw ipokalimja jew ipomanjesimja. Fi studji kliniċi, f’ambjent ta’ rkadar/refrattarju, 40% tal- pazjenti li kienu kkurati bit-TRISENOX esperjenzaw ta’ l-anqas titwil ta’ l-intervall QT kkorreġut (QTc) ta’ aktar minn 500 msec. It-titwil tal-QTc kien osservat bejn 1-ewwel u l-5 ġimgħa wara l- infużjoni ta’ TRISENOX, u mbagħad mar lura għall-linja bażi sa tmiem it-8 ġimgħa wara l-infużjoni ta’ TRISENOX. Pazjent (li rċieva prodotti mediċinali multipliċi, konkomitanti, inklużi amphotericin B) kellu torsade de pointes asimptomatiku matul it-terapija ta’ l-induzzjoni għall-APL rikadut bl- arsenic trioxide. F’pazjenti b’APL iddijanjostikata għall-ewwel darba 15.6% kellhom titwil tal-QTc b’arsenic trioxide flimkien ma’ ATRA (ara sezzjoni 4.8). F’pazjent wieħed iddijanjostikat għall-ewwel

darba, it-trattament ta’ induzzjoni twaqqaf minħabba titwil sever tal-intervall QTc u anormalitajiet tal- elettroliti f’jum 3 tat-trattament ta’ induzzjoni.

Rakkomandazzjonijiet dwar il-monitoraġġ tal-ECG u tal-elettroliti

Qabel ma tibda tingħata t-terapija b’TRISENOX, irid isir 12-lead ECG u l-elektroliti fis-serum (potassium, calcium, u magnesium) u l-kreatinina jridu jkunu assessjati, abnormalitajiet ta’ elektroliti li diġà kienu jeżistu jridu jkunu kkorreġuti u, jekk hu possibbli, prodotti mediċinali li huma magħrufa li jtawlu l-intervall QT iridu jitwaqqfu. Pazjenti li għandhom fatturi ta' riskju ta' titwil ta’ QTc jew fatturi ta' riskju ta' torsade de pointes iridu jkunu monitorjati b’monitoraġġ kontinwu kardijaku (ECG). Fil-każ ta’ QTc akbar minn 500 msec, il-miżuri korrettivi jridu jintemmu u l-QTc jerġa’ jkun assessjat b’ECG serjali u, jekk disponibbli, għandu jiġi mfittex parir ta’ speċjalista qabel ma wieħed jara jekk għandux jintuża TRISENOX. Matul it-terapija b’TRISENOX il-konċentrazzjonijiet tal-potassju jridu jinżammu ogħla minn 4 mEq/L u l-konċentrazzjonijiet tal-magnesium iridu jinżammu ogħla minn

1.8 mg/dl. Pazjenti li jilħqu l-valur assolut ta’ l-intervall QT >500 msec jridu jerġgħu jiġu assessjati u għandha tittieħed minnufih azzjoni biex il-fatturi konkomitanti tar-riskju ikunu kkoreġuti, jekk hemm, waqt lir-riskju/benefiċċju tal-kontinwazzjoni kontra s-sospensjoni tat-terapija b’TRISENOX għandu jkun meqjus. Jekk sinkopu, il-qalb tibda tħabbat mgħaġġel jew b'mod irregulari, il-pazjent għandu jintbagħat l-isptar u jkun monitorjat il-ħin kollu, l-elektroliti fis-serum għandhom ikunu assessjati, it- terapija b’TRISENOX għandha titwaqqaf temporanjament sakemm l-intervall QTc jerġa’ jinżel taħt il- 460 msec, l-abnormalitjiet elektrolitiċi ikun ikkoreġuti, u s-sinkopu u t-taħbit irregolari tal-qalb jieqfu. Wara l-irkupru, it-trattament għandu jinbeda mill-ġdid b’50% tad-doża ta’ kuljum ta’ qabel. Jekk ma jerġax isseħħ titwil tal-QTc fi żmien 7 ijiem mill-bidu mill-ġdid tat-trattament bid-doża mnaqqsa, it- trattament b’TRISENOX jista’ jitkompla b’0.11 mg/kg ta’ piż tal-ġisem kuljum għat-tieni ġimgħa. Id- doża ta’ kuljum tista’ terġa tiġi miżjuda għal 100% tad-doża oriġinali jekk ma jseħħx titwil. M’hemm l-ebda tagħrif dwar l-effett ta’ arsenic trioxide fuq l-intervall QTc matul l-infużjoni. Għandhom jittieħdu elektrocardjogrammi darbtejn fil-ġimgħa, u aktar ta' spiss għall-pazjenti li mhumiex klinikalment stabbli, matul l-induzzjoni u l-konsolidazzjoni.

Epatotossiċità (grad 3 jew akbar)

F’pazjenti ddijanjostikati għall-ewwel darba b’APL ta’ riskju baxx sa intermedju, 63.2% żviluppaw effetti ta’ tossiċità epatika ta’ grad 3 jew 4 matul it-trattament ta’ induzzjoni jew konsolidazzjoni b’ arsenic trioxide flimkien ma’ ATRA (ara sezzjoni 4.8). Madankollu, l-effetti tossiċi għaddew permezz ta’ twaqqif temporanju ta’ arsenic trioxide, ATRA jew it-tnejn li huma. It-trattament b’TRISENOX għandu jitwaqqaf qabel it-tmiem skedat tat-terapija kull meta tiġi osservata epatotossiċità ta’ grad 3 jew akbar fuq il-Kriterji ta’ Tossiċità Komuni tal-Istitut Nazzjonali tal-Kanċer. Hekk kif il-bilirubina u/jew l-SGOT u/jew l-alkaline phosphatase jonqsu għal inqas minn 4 darbiet l-ogħla livell tan-normal, it-trattament b’TRISENOX għandu jinbeda mill-ġdid b’50% tad-doża ta’ qabel matul l-ewwel 7 ijiem. Minn hemm ’il quddiem, jekk ma jkunx hemm aggravar tat-tossiċità ta’ qabel, TRISENOX għandu jitkompla b’doża sħiħa. Jekk jerġa’ jkun hemm epatossiċità, TRISENOX għandu jitwaqqaf b’mod permanenti.

Ittardjar u modifikazzjoni tad-doża

It-trattament b’TRISENOX għandu jkun interrott temporanjament qabel it-tmiem skedat tat-terapija f'kwalunkwe ħin meta t-tossiċità grad 3 jew ogħla skond il-Kriterji tat-Tossiċità Komuni ta’ l-Istitut Nazzjonali tal-Kanċer tkun innotata u ġġudikata li hi probabbli marbuta mat-trattament b’TRISENOX. (ara sezzjoni 4.2)

Testijiet fil-laboratorju

Il-livelli ta’ elektroliti u tal-gliċemija tal-pazjent, flimkien mat-testijiet tal-parametri ematoloġiċi, epatiċi, renali u tal-koagulazzjoni jridu jkunu monitorjati ta’ l-anqas darbtejn fil-ġimgħa, u aktar ta’ spiss fil-każ ta’ pazjenti li klinikalment mhumiex stabbli matul il-fażi ta’ induzzjoni u ta’ l-anqas darba fil-ġimgħa matul il-fażi ta’ konsolidazzjoni.

Pazjenti b’indeboliment renali

Peress li ma hemmx tagħrif disponibbli tul il-gruppi kollha ta’ indeboliment renali, attenzjoni hija rakkomandata fl-użu ta’ TRISENOX f’pazjenti b’indeboliment renali. L-esperjenza f’pazjenti

b’indeboliment renali sever mhux suffiċjenti biex jiġi determinat jekk hux meħtieġ aġġustament fid- doża.

L-użu ta’ TRISENOX f’pazjenti fuq id-dijalisi ma ġiex studjat.

Pazjenti b’indeboliment epatiku

Peress li ma hemmx tagħrif disponibbli tul il-gruppi kollha ta’ indeboliment epatiku u jistgħu jseħħu effetti epatotossiċi matul it-trattament b’arsenic trioxide, attenzjoni hija rakkomandata fl-użu ta’ TRISENOX f’pazjenti b’indeboliment epatiku (ara sezzjoni 4.4 dwar l-epatotossiċità u sezzjoni 4.8). L-esperjenza f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever mhux suffiċjenti biex jiġi determinat jekk hux meħtieġ aġġustament fid-doża.

Anzjani

Hemm tagħrif kliniku limitat dwar l-użu ta’ TRISENOX fil-każ ta’ pazjenti anzjani. Attenzjoni hija meħtieġa f’dawn il-pazjenti.

Iperlewkoċitożi

It-trattament b’arsenic trioxide kien assoċjat ma’ l-iżvilupp ta’ iperlewkoċitożi (≥ 10 x 103/μL) f’xi pazjenti b’APL li tirkadi/refrattarja. Ma jidhirx li kien hemm rabta bejn il-kownts tal-linjabażi taċ- ċelluli bojod fid-demm (WBC) u l-iżvilupp ta' iperlewkoċitożi u l-anqas ma jidher li kien hemm korrelazzjoni bejn il-kownt tal-linjabażi tal-WBC u l-ogħla kownts tal-WBC. L-Iperlewkoċitożi qatt ma kienet ikkurata b’kimoterapija addizzjonali u riżolta meta kompla jintuża TRISENOX. Il-kownts tal-WBC matul il-konsolidazzjoni ma kinux għoljin daqshekk matul it-trattament ta' l-induzzjoni u kienu <10 x 103/μL, barra fil-każ ta’ pazjent wieħed li kellu kownt ta' WBC ta' 22 x 103/μL matul il- konsolidazzjoni. Għoxrin pazjent (50%) b’APL li tirkadi/refrattarja esperjenzaw lewkoċitożi; imma, fil-każ ta’ dawn il-pazjenti kollha, il-kownts WBC kienu qed jonqsu jew kienu reġgħu saru normali sa meta r-remissjoni tal-mudullun ta' l-għadma u l-kemoterapija ċitotossika jew il-lewkofereżi ma kinux meħtieġa aktar. F’pazjenti ddijanjostikati għall-ewwel darba b’APL ta’ riskju baxx sa intermedju, żviluppat lewkoċitożi matul it-terapija ta’ induzzjoni f’35 minn 74 (47%) pazjent (ara sezzjoni 4.8). Madankollu, il-każijiet kollha kienu mmaniġġjati b’suċċess b’terapija ta’ hydroxyurea.

Pazjenti b’APL iddijanjostikata għall-ewwel darba u li tirkadi/refrattarja li jiżviluppaw lewkoċitożi sostnuta wara l-bidu tat-terapija għandhom jingħataw hydroxyurea. Hydroxyurea għandha titkompla b’doża speċifika sabiex l-għadd ta’ċelluli bojod tad-demm jinżamm f’livell ta’ ≤10 x 103/μL u wara titnaqqas gradwalment.

Tabella 1 Rakkomandazzjoni biex tinbeda hydroxyurea

WBC

Hydroxyurea

10–50 x 103/µL

500 mg erba’ darbiet kuljum

>50 x 103/µL

1,000 mg erba’ darbiet

 

kuljum

Żvilupp ta’ tumuri malinni primarji oħrajn

Is-sustanza attiva ta’ TRISENOX, arsenic trioxide, hija karċinoġenu uman. Il-pazjenti għandhom ikunu mmonitorjati għall-iżvilupp ta’ tumuri malinni primarji oħrajn.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma saru l-ebda assessjamenti formali ta’ interazzjonijiet ta’ farmakokinetiċi bejn TRISENOX u prodotti mediċinali terapewtiċi oħra.

Prodotti mediċinali magħrufa li jikkawżaw titwil tal-intervall QT/QTc, ipokalimja jew ipomanjesimja

Titwil ta’ QT/QTc hu mistenni matul it-trattament b’arsenic trioxide u ġew rrapportati torsade de pointes u imblokkar komplet tal-qalb. Pazjenti li qed jingħataw, jew li diġà ngħataw, prodotti mediċinali magħrufa li jikkawżaw ipokalimja jew ipomanjesimja, bħal ngħidu aħna djuretiċi jew amphotericin B, għandhom mnejn ikollhom riskju ogħla ta’ torsade de pointes. Wieħed irid joqgħod attent meta TRISENOX jingħata flimkien ma' prodotti mediċinali oħra li huma magħrufa li jikkawżaw

titwil ta’ l-intervall Qt/QTc bħal ngħidu aħna antibijotiċi makrolidi, l-antipsychotic thioridazine, jew prodotti mediċinali magħrufa li jikkawżaw ipokalimja jew ipomanjesimja. Tagħrif ieħor dwar l-aġenti mediċinali li jipprolungaw il-QT, jinsab f'Sezzjoni 4.4.

Prodotti mediċinali magħrufa li jikkawżaw effetti epatotossiċi

Matul it-trattament b’arsenic trioxide jistgħu jseħħu effetti epatotossiċi, attenzjoni hija rakkomandata meta TRISENOX jingħata flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra magħrufa li jikkawżaw effetti epatotossiċi (ara sezzjoni 4.4 u 4.8).

Prodotti mediċinali antilewkemiċi oħra

L-influwenza ta’ TRISENOX fuq l-effikaċja ta’ prodotti mediċinali oħra antilewkemiċi mhix magħrufa.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Kontraċezzjoni fl-irġiel u fin-nisa

Nisa li jistgħu joħorġu tqal u rġiel għandhom jużaw kontrattiv effettiv waqt it-trattament bi TRISENOX.

Tqala

Hemm tagħrif li juri li l-arsenic trioxide hu embrijutossiku u teratoġeniku fi studju f’annimali (ara sezzjoni 5.3). M’hemmx studji fuq nisa tqal li jużaw TRISENOX. Jekk dan il-prodott mediċinali jintuża waqt it-tqala jekk jekk il-pazjenta ssir tqila waqt li tkun qed tieħu dan il-prodott, il-pazjent għandu jiġi nfurmat dwar il-ħsara potenzjali għall-fetu.

Treddigħ

Arsenic huwa eliminat fil-ħalib tas-sider tal-bniedem. Peress li hemm potenzjal ta’ reazzjonijiet avversi serji fit-trabi li qegħdin jiġu mreddgħin kaġun ta' TRISENOX, it-treddigħ għandu jitwaqqaf qabel u matul l-għoti.

Fertilità

Ma saru l-ebda studji kliniċi u/jew studji li mhumiex kliniċi dwar il-fertilità bi Trisenox

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

TRISENOX m’għandu l-ebda effett jew ftit li xejn għandu effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Reazzjonijiet avversi relatati ta’ Grad 3 u 4 CTC seħħu fi 37% tal-pazjenti b’APL li tirkadi/refrattarja fi studji kliniċi f’pazjenti b’APL. L-aktar reazzjonijiet komuni li ġew irrapportati kienu ipergliċemija, ipokalimja, newtropenija, u żjieda fl-alanine amino transferase (ALT). 50% tal-pazjenti bil-APL li tirkadi/refrattarja kellhom il-lewkoċitożi, kif kien determinat minn assessjamenti ematoloġiċi.

Reazzjonijiet avversi serji kienu komuni (1-10%) u kienu mistennija fil-popolazzjoni b’irkadar/refrattarja. Dawk ir-reazzjonijiet avversi serji attribwiti għal arsenic trioxide jinkludu sindrome ta’ divrenzjar ta’ APL, lewkoċitożi, intervall QT imtawwal (li jinkludi torsade de pointes),

pulsazzjoni veloċi atrijali fibrillazzjoni/atrijali, ipergliċemija u varjetà ta’ reazzjonijiet avversi serji marbutin ma’ emorraġija, infezzjonijiet, uġigħ, dijarea, tqallih.

Fi kliem ieħor, l-episodji avversi li jirriżultaw mit-trattament normalment jonqsu fuq perijodu ta' żmien, f’pazjenti b’APL li tirkadi/refrattarja forsi kawża tat-titjib tal-proċess fondamentali tal-marda. Il-pazjenti kellhom it-tendenza li jittoleraw trattament ta’ konsolidazzjoni u ta’ manteniment b’inqas tossiċità mill-induzzjoni. Dan probabbilment hu frott tal-fatt li hu diffiċli tissepara l–episodji avversi wieħed mill-ieħor bil-proċess mhux ikkontrollat tal-marda kmieni matul il-kors tat-trattament u l-ħafna prodotti mediċinali konkomitanti li huma meħtieġa biex jiġu kkontrollati is-sintomi u l-morbidità.

Fil-prova ta’ noninferjorità u multiċentrika ta’ fażi 3, li qabblet alltransretinoic acid (ATRA) flimkien ma’ kimoterapija ma’ ATRA flimkien ma’ arsenic trioxide f’pazjenti b’APL iddijanjostikati għall- ewwel darba b’riskju baxx sa intermedju (studju APL0406; ara wkoll sezzjoni 5.1), reazzjonijiet avversi serji li jinkludu tossiċità epatika, tromboċitopenija, newtropenija u titwil fil-QTc, ġew osservati f’pazjenti kkurati b’arsenic trioxide.

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi li ġejjin kienu rrappurtati fl-istudju APL0406 f’pazjenti ddijanjostikati għall- ewwel darba u fil-provi kliniċi u/jew wara it-tqegħid fis-suq tal-mediċina f’pazjenti b’APL li tirkadi/refrattarja. L-effetti mhux mixtieqa huma elenkati fit-tabella 2 hawn taħt bħala t-terminu ppreferut tal-MedDRA skont il-klassi tas-sistema tal-organi u l-frekwenzi osservati waqt il-provi kliniċi fuq 52 pazjent b’APL/li tirkadi/refrattarja. Il-frekwenzi huma definiti bħala: (komuni ħafna ≥1/10), (komuni ≥1/100 sa <1/10), (mhux komuni ≥1/1,000 sa <1/100), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

Fi ħdan kull grupp ta’ frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi huma ppreżentati f’ordni fejn dawk li huma inqas serji jidhru l-ewwel.

Tabella 2

 

Il-gradi kollha

Gradi ≥3

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

 

 

Herpes zoster

Komuni

Mhux magħruf

Sepsis

Mhux magħruf

Mhux magħruf

Pnewmonja

Mhux magħruf

Mhux magħruf

 

 

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

 

Newtropenija bid-deni

Komuni

Komuni

Lewkoċitożi

Komuni

Komuni

Newtropenija

Komuni

Komuni

Panċitopenija

Komuni

Komuni

Tromboċitopenija

Komuni

Komuni

Anemija

Komuni

Mhux magħruf

Lewkopenija

Mhux magħruf

Mhux magħruf

Limfopenija

Mhux magħruf

Mhux magħruf

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

 

 

Ipergliċemija

Komuni ħafna

Komuni ħafna

Ipokalimja

Komuni ħafna

Komuni ħafna

Ipermanjesimja

Komuni ħafna

Komuni

Ipernatremija

Komuni

Komuni

Ketoaċidożi

Komuni

Komuni

Ipomanjesimja

Komuni

Mhux magħruf

Deidratazzjoni

Mhux magħruf

Mhux magħruf

Żamma ta’ fluwidu

Mhux magħruf

Mhux magħruf

 

Il-gradi kollha

Gradi ≥3

Disturbi psikjatriċi

Mhux magħruf

Mhux magħruf

Stat ta’ konfużjoni

Disturbi fis-sistema nervuża

 

 

Parestesija

Komuni ħafna

Komuni

Sturdament

Komuni ħafna

Mhux magħruf

Uġigħ ta’ ras

Komuni ħafna

Mhux magħruf

Konvulżjoni

Komuni

Mhux magħruf

Disturbi fl-għajnejn

Komuni

Mhux magħruf

Vista mċajpra

Disturbi fil-qalb

 

 

Takikardija

Komuni ħafna

Komuni

Effużjoni perikardjali

Komuni

Komuni

Extrasystoles ventrikulari

Komuni

Mhux magħruf

Insuffiċjenza kardijaka

Mhux magħruf

Mhux magħruf

Takikardija ventrikulari

Mhux magħruf

Mhux magħruf

Disturbi vaskulari

 

 

Vaskulite

Komuni

Komuni

Pressjoni baxxa

Komuni

Mhux magħruf

 

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

Sindrome ta’ divrenzjar

Komuni ħafna

Komuni ħafna

Qtugħ ta’ nifs

Komuni ħafna

Komuni

Nuqqas ta’ ossiġnu

Komuni

Komuni

Effużjoni plewrali

Komuni

Komuni

Uġigħ plewritiku

Komuni

Komuni

Emorraġija alveolari pulmonari

Komuni

Komuni

Pnewmonite

Mhux magħruf

Mhux magħruf

Disturbi gastro-intestinali

 

 

Dijarea

Komuni ħafna

Komuni

Rimettar

Komuni ħafna

Mhux magħruf

Nawseja

Komuni ħafna

Mhux magħruf

Uġigħ addominali

Komuni

Komuni

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

Ħakk tal-ġilda

Komuni ħafna

Mhux magħruf

Raxx

Komuni ħafna

Mhux magħruf

Eritema

Komuni

Komuni

Edema tal-wiċċ

Komuni

Mhux magħruf

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi u tal-għadam

Mijalġja

Komuni ħafna

Komuni

Artralġja

Komuni

Komuni

Uġigħ fl-għadam

Komuni

Komuni

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

 

 

Insuffiċjenza tal-kliewi

Komuni

Mhux magħruf

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

 

Deni

Komuni ħafna

Komuni

Uġigħ

Komuni ħafna

Komuni

Għeja kbira

Komuni ħafna

Mhux magħruf

Edema

Komuni ħafna

Mhux magħruf

Uġigħ fis-sider

Komuni

Komuni

Sirdat

Komuni

Mhux magħruf

 

Il-gradi kollha

Gradi ≥3

Investigazzjonijiet

 

 

Żieda f’alanine aminotransferase

Komuni ħafna

Komuni

Żieda f’aspartate amino transferase

Komuni ħafna

Komuni

Titwil tal-QT fl-elettrokardjogramm

Komuni ħafna

Komuni

Iperbilirubinemija

Komuni

Komuni

Żieda fil-krejatinina tad-demm

Komuni

Mhux magħruf

Żieda fil-piż

Komuni

Mhux magħruf

Żieda f’gamma-glutamyltransferase*

Mhux magħruf*

Mhux magħruf*

*Fl-istudju CALGB C9710, 2 każijiet ta’ grad ≥3 żieda f’GGT ġew irrappurtati fil-200 pazjent li rċivew ċikli ta’ konsolidazzjoni ta’ TRISENOX (ċiklu 1 u ċiklu 2) kontra xejn fil-parti tal-istudju tal- kontroll.

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Sindrome ta’ divrenzjar

Matul it-trattament b’TRISENOX, 14 minn 52 pazjent fl-istudji ta’APL f’ambjent ta’ rkadar kellhom wieħed jew aktar mis-sintomi ta' sindrome ta’ divrenzjar ta’ APL, ikkaraterizzat b'deni, qtugħ ta' nifs, żjieda fil-piż, infiltrati pulmonari u effużjonijiet plewrali jew perikardjali, bil- jew mingħajr lewkoċitożi (ara sezzjoni 4.4). Sebgħa u għoxrin pazjent kellhom lewkoċitożi (WBC 10 x 103/ l) matul l-induzzjoni, 4 minnhom kellhom valuri ogħla minn 100,000/ l. Il-kownts tal-linjabażi taċ- ċelluli bojod fid-demm (WBC) ma kinux jikkorrelaw ma' l-iżvilupp ta' lewkoċitożi meta ġew studjati, u l-kownts WBC matul it-terapija ta’ konsolidazzjoni ma’ kinux għolja daqs dawk ta’ meta saru l- induzzjoni. F’dawn l-istudji, il-lewkoċitożi ma kinitx ikkurata permezz ta’ prodotti mediċinali kemoterapewtiċi. Il-prodotti mediċinali li jintużaw biex ibaxxu l-kownt taċ-ċelluli bojod fid-demm spiss jiggravaw it-tossiċitajiet aktar serji li huma assoċjati ma' lewkoċitożi, u l-ebda metodu standard ma nstab li hu effettiv. Pazjent wieħed li kien ikkurat skond programm ta' l-użu b'kompassjoni miet minn infart ċerebrali minħabba il-lewkoċitożi wara t-trattament bil-prodotti mediċinali kemoterapewtiċi biex ibaxxu l-kownt WBC. L-osservazzjoni hi l-metodu rrakkomandat bl-intervent f'każi magħżula biss.

Il-mortalità fi studji pivotali f’ambjent ta’ rkadar minn ememorraġija assoċjata ma’ koagulazzjoni intravaskulari mifruxa (DIC) kienet komuni ħafna (>10%), li hi konsistenti ma’ mortalità bikrija rrapportata fil-literattura.

F’pazjenti ddijanjostikati għall-ewwel darba b’APL ta’ riskju baxx sa intermedju, kien osservat sindrome ta’ divrenzjar f’19% inklużi 5 każijiet severi.

Fl-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq, sindrome ta’ divrenzjar, bħas-sindrome ta’ retinoic acid, kienet irrappurtata wkoll għat-trattament ta’ tumuri malinni minbarra APL b’TRISENOX.

Titwil tal-intervall QT

Arsenic trioxide jista’ jikkaġuna titwil ta’ l-intervall QT (ara sezzjoni 4.4). It-titwil tal-QT tista’ twassal għal arritmija ventrikulari tat-tip-torsade de pointes li tista’ tkun fatali. Ir-riskju ta’ torsade de pointes hu marbut ma’ kemm ikun it-titwil ta’ QT, l-għoti konkomitanti ta’ prodotti mediċinali li jtawlu l-QT, passat ta’ torsade de pointes, titwil ta’ l-intervall QT li diġà kien jeżisti, insuffiċjenza tal- qalb konġestiva, l-għoti ta’ djuretiċi li jnaqqsu l-potassju, jew kondizzjonijiet oħra li jwasslu għal ipokalimja jewipomanjesimja. Pazjent (li rċieva prodotti mediċinali multipliċi, konkomitanti, inklużi amphotericin B) kellha torsade de pointes asimptomatiku matul it-terapija ta’ l-induzzjoni għall-APL rikadut bl-arsenic trioxide. Hi avvanzat għall-konsolidazzjoni mingħajr aktar xhieda ta’ titwil ta’ QT.

F’pazjenti ddijanjostikati għall-ewwel darba, b’APL ta’ riskju baxx sa intermedju, kien osservat titwil ta’ QTc f’15.6%. F’pazjent wieħed it-trattament ta’ induzzjoni twaqqaf minħabba titwil sever tal- intervall QTc u anormalitajiet tal-elettroliti f’jum 3.

Newropatija periferali

Newtropatija periferali, kkaratterizzata minn parestesija/disestesija hi komuni u effett magħruf sew ta’ arseniku ambjentali. Żewġ pazjenti biss b’APL li tirkadi/refrattarja ma komplewx it-trattament fi żmien bikri minħabba l-episodju avvers u wieħed minnhom kompla u ngħata TRISENOX addizzjonali matul il-protokoll sussegwenti. Erbgħa u erbgħin fil-mija tal-pazjenti b’APL li tirkadi/refrattarja esperjenzaw sintomi li setgħu kienu marbuta ma' newtropatija, il-biċċa l-kbira kienu bejn mhux qawwija u moderati u kienu riversibbli hekk kif waqaf t-trattament b’TRISENOX.

Epatossiċità (grad 3-4)

F’pazjenti ddijanjostikati għall-ewwel darba, b’APL ta’ riskju baxx sa intermedju 63.2% żviluppaw effetti ta’ tossiċità epatika ta’ grad 3 jew 4 matul it-trattament ta’ induzzjoni jew konsolidazzjoni b’TRISENOX flimkien ma’ ATRA. Madankollu, l-effetti tossiċi għaddew permezz ta’ twaqqif temporanju ta’ TRISENOX, ATRA jew it-tnejn li huma (ara sezzjoni 4.4).

Tossiċità ematoloġika u gastro-intestinali

F’pazjenti ddijanjostikati għall-ewwel darba, b’APL ta’ riskju baxx sa intermedju, seħħew tossiċità gastro-intestinali, newtropenija ta’ grad 3-4 u tromboċitopenija ta’ grad 3 jew 4, madankollu, dawn 0i kienu 2.2 inqas frekwenti f’pazjenti ttrattati b’TRISENOX flimkien ma’ ATRA meta mqabbla ma’ pazjenti ttrattati b’ATRA + kimoterapija.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Jekk jidhru s-sintomi li jissuġġerixxu tossiċità serja akuta arsenika (eż. konvulżjonijiet, debbolezza fil- muskoli u konfużjoni), TRISENOX għandu jitwaqqaf minnufih u terapija ta’ kelazzjoni flimkien ma’ penicilamine b’doża ta’ kuljum ta’ ≤1 gm kuljum għandha mnejn tkun ikkonsidrata. Iż-żmien tat- trattament bil-penicillamine jrid ikun evalwat u wieħed irid iqies il-valuri tal-laboratorju ta' l-arseniku fl-awrina. Fil-każ ta’ pazjenti li ma jistgħux jieħdu l-prodott mediċinali orali, wieħed għandu jara jekk għandux jagħti dimercaprol f'doża ta’ 3 mg/kg ġol-muskolu kull 4 sigħat sakemm tonqos kwalunkwe tossiċità immedjata li tista’ tikkawża l-mewt. Imbagħad, għandha mnejn tingħata doża ta’ kuljum ta’ ≤1 gm kuljum ta’ penicillamine. Meta jkun hemm kojagulopatija, l-għoti mill-ħalq ta’ aġent ta’ kelazzjoni Dimercaptosuccinic Acid Succimer (DCI) 10 mg/kg jew 350 mg/m2 kull 8 sigħat matul 5 ijiem u imbagħad kull 12-il siegħa matul 2 ġimgħat hu rrakkomandat. Fil-każ ta’ pazjenti li jbatu minn doża eċċessiva severa, akuta ta’ arseniku, wieħed għandu jara jekk għandux jingħata d-dijaliżi.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Aġenti antineoplastiċi oħra, Kodiċi ATC: L01XX27

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Il-mekkaniżmu ta’ l-azzjoni ta’ TRISENOX mhux kompletament mifhum. Arsenic trioxide jikkawża tibdil morfoloġikali u fragmentazzjoni ta’ deoxyribonucleic acid (DNA) li huma karatteristika ta’ apoptożi f’ċelluli in vitro tal-lewkimja promijeloċitika umana NB4. L-Arsenic trioxide jikkawża wkoll dannu jew degradazzjoni fil-protein tal-fużjoni Pro-Myelocytic Leukaemia/Retinoic Acid Receptor- alpha (PML/RAR alpha).

Effikaċja klinika u sigurtà

Pazjenti b’APL ta’ riskju mhux għoli ddijanjostikata għall-ewwel darba

TRISENOX kien investigat f’77 pazjent iddijanjostikati għall-ewwel darba b’APL ta’ riskju baxx sa intermedju, fi studju kliniku ta’ Fażi 3 ikkontrollat, randomised, dwar nuqqas ta’ inferjorità li qabbel l- effikaċja u s-sigurtà ta’ TRISENOX flimkien ma’ all-trans-retinoic acid (ATRA) ma’ dawk ta’ ATRA+kimoterapija (eż., idarubicin u mitoxantrone) (Studju APL0406). Kienu inklużi pazjenti b’APL iddijanjostikata għall-ewwel darba kkonfermata bil-preżenza ta’ t(15; 17) jew PML-RARα b’RT-PCR jew distribuzzjoni nukleari ta’ micro speckled PML fiċ-ċelluli lewkemiċi. M’hemm l-ebda data disponibbli dwar pazjenti bi traslokazzjonijiet varjanti bħal t(11;17) (PLZF/RARα). Pazjenti b’aritmiji sinifikanti, anormalitajiet fl-EKG (sindrome konġenitali ta’ QT twil, storja jew preżenza ta’ takiarritmija ventrikolari jew atrijali sinifikanti, brakikardija relattiva klinikament sinifikanti

(<50 taħbita fil-minuta), QTc >450 millisekonda fl-iskrinjar bl-EKG, bundle branch block tal-lemin u hemiblock anterjuri tax-xellug, bifascicular block) jew newropatija kienu esklużi mill-istudju. Pazjenti fil-grupp ta’ trattament b’ATRA+ TRISENOX irċevew 45 mg/m2 ATRA orali kuljum u 0.15 mg/kg TRISENOX IV kuljum sa remissjoni kompleta. Matul il-konsolidazzjoni, ATRA ngħata bl-istess doża għal perjodi ta’ ġimagħtejn iva u ġimagħtejn le għal għadd totali ta’ 7 korsijiet, u TRISENOX ingħata bl-istess doża 5 ijiem fil-ġimgħa, 4 ġimgħat iva u 4 ġimgħat le, għal għadd totali ta’ 4 korsijiet. Pazjenti fil-grupp ta’ trattament b’ATRA+kimoterapija rċevew 12 mg/m2 idarubicin IV fil-jiem 2, 4, 6, u 8 u 45 mg/m2 ATRA orali kuljum sa remissjoni kompleta. Matul il-konsolidazzjoni, il-pazjenti rċevew 5 mg/m2 idarubicin fil-jiem 1 sa 4 u 45 mg/m2 ATRA kuljum għal 15-il jum, imbagħad

10 mg/m2 mitoxantrone IV fil-jiem 1 sa 5 u għal darb’oħra 45 mg/m2 ATRA kuljum għal 15-il jum, u fl-aħħar doża waħda ta’ 12 mg/m2 idarubicin u 45 mg/m2 ATRA kuljum għal 15-il jum. Kull kors ta’ konsolidazzjoni nbeda mal-irkupru ematoloġiku mill-kors preċedenti definit bħala għadd assolut ta’ newtrofili ta’ >1.5×109/L u plejtlits ta’ >100×109/L. Pazjenti fil-grupp ta’ trattament b’ATRA+kimoterapija rċevew ukoll trattament ta’ manutenzjoni għal perjodu sa sentejn, li kien jikkonsisti minn 50 mg/m2 ta’ 6-mercaptopurine orali kuljum, 15 mg/m2 methotrexate intramaskulari fil-ġimgħa, u 45 mg/m2 ATRA kuljum għal 15-il jum kull 3 xhur.

Ir-riżulati prinċipali tal-effikaċja huma miġbura fil-qosor fit-tabella 3 hawn taħt

Tabella 3

 

 

 

 

Punt finali

ATRA +

ATRA +

Intervall ta’

Valur p

 

TRISENOX

Kimoterapija

kunfidenza

 

 

(n=77)

(n=79)

(CI)

 

 

[%]

[%]

 

 

 

 

 

 

 

Sopravivenza

 

 

CI ta’ 95%

p<0.001

 

 

għal nuqqas ta’

mingħajr

 

 

għad-

inferjorità

avvenimenti (EFS -

differenza, 2-22

 

event-free survival)

 

 

punti

p=0.02

ta’ sentejn

 

 

perċentwali

għal superjorità ta’

 

 

 

 

ATRA+TRISENOX

Remissjoni

 

 

 

 

ematoloġika

 

p=0.12

kompleta (HCR -

 

Hematologic

 

 

 

 

complete remission)

 

 

 

 

Sopravivenza

 

 

 

 

globali (OS - overall

 

p=0.02

survival) ta’ sentejn

 

 

 

 

Sopravivenza

 

 

 

 

mingħajr mard (DFS

 

p=0.11

- disease-free

 

 

 

 

 

survival) ta’ sentejn

 

 

 

 

Inċidenza

 

 

 

 

kumulattiva ta’

 

 

 

 

rkadar (CIR -

 

p=0.24

cumulative incidence

 

 

 

 

 

of relapse) ta’

 

 

 

 

sentejn

 

 

 

 

APL = lewkimja promijeloċitika akuta; ATRA = all-trans-retinoic acid

 

APL li tirkadi/refrattarja

TRISENOX ġie investigat f’52 pazjent APL, li qabel kienu kkurati bil-anthracycline u reġimen ta’ retinoid, f’żewġ studji open-label, single-arm, mhux komparattivi. Wieħed minnhom kien kliniku ta’ investigatur (n=12) u l-ieħor kien multiċentriku, studju ta’ 9-instituzzjoni (n=40). Pazjenti ta' l-ewwel studju ngħataw doża medjana ta’ 0.16 mg/kg/kuljum ta’ TRISENOX ( bejn 0.06 sa 0.20 mg/kg/kuljum) u pazjenti fl-istudji multiċentriku ngħataw doża fissa ta' 0.15 mg/kg/kuljum. TRISENOX kien mogħti ġol-vina fuq firxa ta' minn 1 sa 2 sagħtejn sakemm il-mudullun ta' l-għadma kien ħieles miċ-ċelluli lewkemiċi, sa massimu ta' 60 ġurnata. Pażjenti li kellhom rimessjoni kompleta, ngħataw terapija ta’ konsolidazzjoni b’TRISENOX għal 25 doża addizzjonali fuq firxa ta’ perijodu ta’ 5 ġimgħat. It-terapija ta’ konsolidazzjoni bdiet 6 ġimgħat (firxa, 3-8) wara l-induzzjoni fl-uniku studju instituzzjonali u 4 ġimgħat (firxa, 3-6) fl-istudju multiċentriku. Remissjoni kompleta (RK) kienet definita bħala n-nuqqas ta’ ċelluli lewkemiċi viżibbli fil-mudullun ta’ l-għadma u rkupru periferali tal- plejtlits u lewkoċiti.

Pazjenti fl-istudju ċentriku uniku kellhom rikaduta wara 1-6 ir-reġimeni ta' terapija ta’ qabel u 2 pazjenti kellhom rikaduta wara t-trapjant taċ-ċelluli staminali. Pazjenti fl-istudju multiċentriku kellhom rikaduta wara 1-4 ir-reġimeni ta' terapija ta’ qabel u 5 pazjenti kellhom rikaduta wara t- trapjant taċ-ċelluli staminali. L-età medjana fl-istudju ċentriku uniku kienet 33 sena (firxa ta' l-età minn 9 sa 75). L-età medjana fl-istudju multiċentriku kienet 40 sena (firxa ta' l-età minn 5 sa 73).

Ir-riżultati huma murija fil-qosor fit-tabella 4 t’hawn taħt.

Tabella 4

 

 

 

Studju ċentriku uniku

Studju multiċentriku

 

N=12

N=40

Doża ta’ TRISENOX,

0.16 (0.06 – 0.20)

0.15

mg/kg/kuljum (medjana,

 

 

firxa)

 

 

Remissjoni kompleta

11 (92%)

34 (85%)

Żmien għar-remissjoni tal-

32 ġurnata

35 ġurnata

mudullun tal-għadma

54 ġurnata

59 ġurnata

Żmien għal RK (medjan)

Sopravivenza ta’ 18-il Xahar

67%

66%

L-istudju ta' istituzzjoni unika inkluda 2 pazjenti pedjatriċi (<18-il sena), it-tnejn kellhom RK. L- istudju multiċentriku inkluda 5 pazjenti pedjatriċi (<18-il sena), 3 minnhom kellhom RK. L-ebda tifel/tifla ta’ taħt il-5 snin ma kien ikkurat/a.

Fi trattamenti ta’ wara il-konsolidazzjoni, 7 pazjenti fl-istudju ta' istituzzjoni unika u 18-il pazjent fl- istudju multiċentriku ngħataw aktar terapija ta' manteniment b’TRISENOX. Tlett pazjenti mill-istudju ta’ istituzzjoni unika u 15-il pazjent mill-istudju multiċentriku ngħataw trapjanti ta’ ċelluli staminali wara t-tmiem ta’ TRISENOX. Il-perijodu ta’ KR medjan ta’ Kaplan-Meier għall-istudju ta’ istituzzjoni unika kien 14-il xahar xhur u li qatt ma ntlaħaq fi studju multiċentriku Fil-istadju ta' wara, 6 minn 12-il pazjent fl-istudju ta’ istituzzjoni unika kienu ħajjin b’medja ta' żmien medju ta’ wara ta’ 28-il xahar (firxa minn 25 sa 29). Fl-istudju multiċentriku 27 minn 40 pazjent kienu ħajjin bi żmien medjan ta’ 16- il xahar (firxa ta’ minn 9 sa 25). L-estimi Kaplan-Meier ta’ sopravivenza ta’ 18-il xahar għal kull studju jidhru hawn taħt.

100%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

80%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

60%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

40%

 

 

 

 

Single Center

At Risk

Deaths

18-Month

 

 

 

 

 

 

 

 

 

20%

 

 

 

 

 

 

 

67%

 

 

 

 

 

 

 

 

Multicenter Study

 

 

 

66%

 

 

 

 

 

 

 

 

0%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Months

 

 

 

Single Centre - Ċentru Uniku; At Risk – F’Riskju, Deaths – Mwiet; 18-Month18-il Xahar Multicentre Study – Studju Multiċentriku; Months - Xhur

Konfirmazzjoni ċitoġenetika tal-bidla għal ġenotip normali u l-bidla ta’ Rreverse transcriptase - polymerase chain reaction (RT-PCR) detection of PML/RAR għan-normal huma murija fit-tabella 5 hawn taħt.

Ċitoġenetiċi wara terapija b’TRISENOX

Tabella 5

 

 

 

 

Esperiment pilota ta’

Esperiment

 

ċentru uniku N ma’

multiċentriku N ma’

 

KR=11

KR=34

Ċitoġenetiċi

 

 

 

Konvenzjonali

 

 

 

[t(15;17)]

8 (73%)

 

 

Assenti

(91%)

Preżenti

1 (9%)

 

0%

Ma jistgħux ikunu

2 (18%)

(9%)

stmati

 

 

 

RT-PCR għal PML/

 

 

 

RAR

 

 

 

Negattivi

8 (73%)

(79%)

Pożittivi

3 (27%)

4 (12%)

Ma jistgħux jkunu

(9%)

stimati

 

 

 

Ir-risponsi kienu osservati fuq il-medda tal-gruppi kollha ta’ l-età li ġew ittestjati u li jvarjaw minn 6 sa 75 sena. Ir-rata ta’ rispons kienet l-istess għaż-żewġ sessi. M’hemmx esperjenza fuq l-effett ta’ TRISENOX fuq il-varjant APL li fih it-t(11;17) u t(5;17) translokazzjoni kromożomali.

Popolazzjoni pedjatrika

L-esperjenza fit-tfal hi limitata. Mis-7 pazjenti li għadhom m’għalqux 18-il sena (medda minn 5 sa 16- il sena) ikkurati bi TRISENOX fid-doża rakkomandata ta’ 0.15 mg/kg/jum, 5 pazjenti kisbu rispons sħiħ (ara sezzjoni 4.2).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Il-forma inorganika u lajofiliżżata ta’ arsenic trioxide, meta mqegħda ġewwa soluzzjoni, tifforma immedjatament il-prodott ta’ idrolisi arsenious acid (AsIII). AsIII huwa l-ispeċi attiva farmakoloġikament ta’ arsenic trioxide.

Distribuzzjoni

Il-volum ta’ distribuzzjoni (Vd) għal AsIII huwa kbir (>400 L) u dan jindika distribuzzjoni sinifikanti ġewwa t-tessuti bi twaħħil negliġibbli mal-proteini. Vd huwa dipendenti fuq il-piż wkoll, jiżdied b’żjieda fil-piż tal-ġisem. Arsenic totali jakkumula primarjament fil-fwied, kliewi, u qalb u, fi kwantità inqas, fil-pulmun, xagħar, u dwiefer.

Bijotrasformazzjoni

Il-metaboliżmu ta’ arsenic trioxide jinvolvi ossidazzjoni ta’ arsenious acid (AsIII), l-ispeċi attiva ta’ arsenic trioxide, għal arsenic acid (AsV), kif ukoll il-metilazzjoni ossidattiva għal monomethylarsonic acid (MMAV) u dimethylarsinic acid (DMAV) permezz ta’ methyltransferases, primarjament fil-fwied. Il-metaboliti pentavalenti, MMAV u DMAV, huma osservati bil-mod fil-plażma (madwar 10-24 siegħa wara l-ewwel għoti ta’ arsenic trioxide), iżda minħabba l-half-life itwal tagħhom, jakkumulaw aktar wara dożaġġ multiplu minn AsIII. Il-grad ta’ akkumulazzjoni ta’ dawn il-metaboliti huwa dipendenti fuq il-kors ta’ dożaġġ. L-akkumulazzjoni approssimattiva varjat minn 1.4 sa 8 darbiet wara għoti ta’ dożi multipli meta mqabbel ma’ l-għoti ta’ doża waħda. AsV huwa preżenti fil-plażma f’livelli relattivament baxxi biss.

Studji in vitro bl-enzimi b’mikrosomi tal-fwied tal-bnedmin urew li arsenic trioxide m’għandu l-ebda attività inibitorja fuq substrati ta’ l-enzimi maġġuri taċ-ċitokromju P450 bħal 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, 4A9/11. Sustanzi li huma substrati ta’ dawn l-enzimi ta’ P450 mhux mistennija li jinteraġixxu ma’ TRISENOX.

Eliminazzjoni

Madwar 15% tad-doża mogħtija ta’ TRISENOX hija mneħħija fl-awrina bħala AsIII mhux mibdul. Il- metaboliti metilati ta’ AsIII (MMAV, DMAV) huma mneħħija primarjament fl-awrina. Il- konċentrazzjoni fil-plażma ta’ AsIII tonqos mill-konċentrazzjoni massima fil-plażma b’mod bifażiku b’half-life medja ta’ l-eliminazzjoni terminali ta’ 10 sigħat sa 14-il siegħa. It-tneħħija totali ta’ AsIII fuq il-firxa ta’ doża waħda ta’ 7-32 mg (mogħti bħala 0.15 mg/kg) hija 49 L/h u t-tneħħija renali hija 9 L/h. Fuq il-firxa ta’ dożi studjati t-tneħħija mhux dipendenti fuq il-piż ta’ l-individwu jew fuq id-doża mogħtija. Il-half-lives medji stmati ta’ l-eliminazzjoni terminali tal-metaboliti MMAV u DMAV huma 32 siegħa u 70 siegħa, rispettivament.

Indeboliment renali

It-tneħħija mill-plażma ta’ AsIII ma kienetx mibdula f’pazjenti b’indeboliment renali ħafif (tneħħija tal- krejatinina ta’ 50-80 mL/min) jew b’indeboliment renali moderat (tneħħija tal-krejatinina ta’

30-49 mL/min). It-tneħħija mill-plażma ta’ AsIII f’pazjenti b’indeboliment renali sever (tneħħija tal- krejatinina inqas minn 30 mL/min) kienet 40% inqas meta mqabbel ma’ pazjenti b’funzjoni renali normali (ara sezzjoni 4.4).

Esponiment sistemiku għal MMAV u DMAV kellu tendenza li jkun akbar f’pazjenti b’indeboliment renali; il-konsegwenza klinika ta’ dan mhux magħrufa iżda ma kienet innutata l-ebda żjieda fit- tossiċità.

Indeboliment epatiku

Tagħrif farmakokinetiku minn pazjenti b’karċinoma epatoċellulari b’indeboliment epatiku ħafif sa moderat jindika li AsIII jew AsV ma jakkumulawx wara infużjonijiet ta’ darbtejn fil-ġimgħa. Ma kienet

osservata l-ebda tendenza ċara lejn żjieda fl-esponiment sistemiku għal AsIII, AsV, MMAV jew DMAV bi tnaqqis fil-livell ta’ funzjoni epatika kif stmat mill-AUC ta’ doża normalizzata (kull mg ta’ doża).

Linearità/nuqqas ta’ linearità

Fil-firxa totali ta’ doża waħda ta’ 7 sa 32 mg (mogħti bħala 0.15 mg/kg), l-esponiment sistemiku (AUC) jidher li huwa lineari. It-tnaqqis mill-konċentrazzjoni massima fil-plażma ta’ AsIII iseħħ f’mod bifażiku u huwa kkaratterizzat minn fażi ta’ distribuzzjoni rapida fil-bidu segwita minn fażi ta’ eliminazzjoni terminali aktar bil-mod. Wara l-għoti ta’ 0.15 mg/kg fuq kors ta’ kuljum (n=6) jew ta’ darbtejn fil-ġimgħa (n=3), kienet osservata akkumulazzjoni ta’ madwar id-doppju ta’ AsIII meta mqabbel ma infużjoni waħda. Din l-akkumulazzjoni kienet kemmxejn aktar minn dak mistenni bbażat fuq riżultati ta’ doża waħda.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Studji limitati dwar it-tossiċità fuq is-sistema riproduttiva ta’ arsenic trioxide f'bhejjem jindikaw embrijutossiċità u teratoġeniċità (difetti ta’ tubu newrali, anoftalmija u mikroftalmija) fid-dożi mogħtija ta’ minn 1 sa 10 darbiet id-doża klinika rakkomandata (mg/m2). Ma sarux studju tal-fertililà b’TRISENOX. Kompownds arseniċi jikkaġunaw aberrazzjonijiet kromosomali u trasformazzjonijiet morfoloġikali ta’ ċelluli mammaljani in vitro u in vivo. Ma saru l-ebda studji formali dwar il- karċinoġeniċità ta’ arsenic trioxide. Imma, arsenic trioxide u kompownds oħra arseniċi inorganiċi huma meqjusa bħala karkinoġeniċi umani.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Sodium hydroxide

Hydrochloric acid (bħala pH adjuster)

Ilma għall-injezzjonijiet

6.2Inkompatibbiltajiet

Fin-nuqqas ta’ studji ta’ kompatibbiltà, dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn ħlief dawk imsemmija f’sezzjoni 6.6.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

4 snin.

Wara d-dilwazzjoni fis-soluzzjoni fil-vini, TRISENOX hu kemikalment u fiżikament stabbli għal 24 siegħa f’15°C-30°C u 48 siegħa f’temperaturi fil-friġġ (2°C-8°C). Mill-lant mikrobioloġiku, il-prodott għandu jintuża minnufih. Jekk ma jintużax immedjatament, iż-żmien u l-kondizzjonijiet tal-ħażna tal- mediċini li għadhom qed jintużaw jaqgħu fuq spallejn min juża l-prodott u normalment m’għandhomx ikunu ta’ aktar minn 24 siegħa f’2°C-8°C, ħlief meta tkun saret id-dilwazzjoni taħt kondizzjonijiet kkontrollati u aseptiċi validati.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Tagħmlux fil-friża.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Ampulla Tip 1 tal-ħġieġ borosilikati li fiha 10 mL ta’ konċentrat. Kull pakkett fih 10 ampulli.

6.6Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi u għal immaniġġar ieħor

Preparazzjoni ta’ TRISENOX

It-teknika asettika għandha tiġi osservata b’mod strett f’kull ħin meta jkun qed jiġi mmaniġġjat TRISENOX, peress li m’hemm l-ebda sustanza preservattiva.

TRISENOX irid ikun dilwit ma’ 100 sa 250 mL ta' 50 mg/mL (5%) glucose soluzzjoni għall- injezzjoni jew soluzzjoni għall-injezzjoni ta’ 9 mg/mL (0.9%) sodium chloride hekk kif jinġibed mill- ampulla. Hu biex jintuża darba waħda biss, u kwalunkwe partijiet mhux użati f’kull ampulla jridu jintremew kif suppost. Twarrabx kwalunkwe parti li ma kinitx użata biex tingħata aktar tard.

TRISENOX m’għandux jitħallat ma’ jew jingħata b’mod konkomitanti fl-istess linja ġol-vina ma’ prodotti mediċinali oħra.

TRISENOX għandu jingħata fil-vina fuq firxa ta’ 1-2 sigħat. Il-perijodu ta’ infużjoni għandu mnejn jittawwal sa 4 sigħat jekk ir-reazzjonijiet vażomotoriċi ikunu osservati. M’hemmx bżonn ta’ kateter fil-vina ċentrali.

Is-soluzzjoni dilwita trid tkun ċara u bla kulur. Is-soluzzjonijiet parenterali kollha jridu jkunu spezzjonati viżwalment għall-frak u telf ta’ kulur qabel ma jingħataw. Tużax il-preparazzjoni jekk hemm frak.

Proċedura ta’ kif għandu jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

L-Olanda

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

UE/1/02/204/001

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 05 Marzu 2002

Data tal-aħħar tiġdid: 05 Marzu 2007

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati