Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Twynsta (telmisartan / amlodipine) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - C09DB04

Updated on site: 10-Oct-2017

Isem tal-MediċinaTwynsta
Kodiċi ATCC09DB04
Sustanzatelmisartan / amlodipine
ManifatturBoehringer Ingelheim International GmbH

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Twynsta 40 mg/5 mg pilloli

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola fiha 40 mg ta’ telmisartan u 5 mg ta’ amlodipine (bħala amlodipine besilate).

Eċċipjent(i) b’effett magħruf:

Kull pillola fiha 168.64 mg ta’ sorbitol (E420).

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola

Pilloli blu u bojod b’żewġ saffi, b’forma ovali, imnaqqxa bil-kodiċi tal-prodott A1 u l-logo tal- kumpanija fuq is-saff l-abjad.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Kura ta’ pressjoni tad-demm għolja essenzjali f’persuni adulti:

Terapija addizzjonali

Twynsta 40 mg/5 mg hu indikat għall-uzu fl-adulti li l-pressjoni tad-demm tagħhom ma tkunx ikkontrollata b’mod adegwat b’amlodipine 5 mg waħdu.

Terapija ta’ sostituzzjoni

Pazjenti adulti li jkunu qed jirċievu telmisartan u amlodipine minn pilloli separati jistgħu minflok jirċievu pilloli Twynsta li fihom l-istess dożi tal-komponenti.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Id-doża rakkomandata ta’ dan il-prodott mediċinali hi ta’ pillola waħda kuljum.

Id-doża massima rakkomandata hi ta’ pillola waħda 80 mg telmisartan/10 mg amlodipine kuljum. Dan il-prodott mediċinali hu indikat għal kura fit-tul.

L-għoti ta’ amlodipine mal-grejpfrut jew meraq tal-grejpfrut mhuwiex rakkomandat għax il- bijodisponibilità tista’ tiżdied f’xi pazjenti u tirriżulta f’żieda tal-effetti li jbaxxu l-pressjoni tad-demm (ara sezzjoni 4.5).

Terapija addizzjonali

Twynsta 40 mg/5 mg jista’ jingħata lil pazjenti li l-pressjoni tad-demm tagħhom ma tkunx ikkontrollata b’mod adegwat b’amlodipine 5 mg waħdu.

It-titrazzjoni tad-doża individwali bil-komponenti (i.e. amlodipine u telmisartan) hi rakkomandata qabel ma wieħed jaqleb għall-kombinazzjoni tad-doża fissa.Meta jkun klinikament xieraq, bidla diretta minn terapija b’mediċina b’monoterapija għal kombinazzjoni fissa tista’ tiġi kkunsidrata.

Pazjenti kkurati b’10 mg ta’ amlodipine li jesperjenzaw kwalunkwe reazzjonijiet avversi li jillimitaw id-doża bħal edema, jistgħu jaqilbu għal Twynsta 40 mg/5 mg darba kuljum, u jnaqqsu d-doża ta’ amlodipine mingħajr ma jnaqqsu r-rispons totali mistenni kontra l-pressjoni għolja.

Terapija ta’ sostituzzjoni

Pazjenti li qed jirċievu telmisartan u amlodipine minn pilloli separati jistgħu minflok jirċievu pilloli Twynsta li fihom l-istess dożi tal-komponenti f’pillola waħda kuljum.

Anzjani (> 65 sena)

L-ebda aġġustament fid-doża mhu meħtieġ f’pazjenti anzjani. Hemm ftit informazzjoni disponibbli f’pazjenti anzjani ħafna.

Indeboliment tal-kliewi

Hemm esperjenza limitata disponibbli f’pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi li qegħdin fuq emodijalisi. Il-kawtela hi rakkomandata meta telmisartan/amlodipine jintużaw f’dawn il-pazjenti għax amlodipine u telmisartan mhumiex dijalizzabbli (ara wkoll sezzjoni 4.4).

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament fil-pożoloġija għal pazjenti li għandhom indeboliment tal-kliewi minn ħafif sa moderat.

Indeboliment tal-fwied

Twynsta hu kontraindikat f’pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied (ara sezzjoni 4.3). F’pazjenti b’indeboliment tal-fwied minn ħafif sa moderat, telmisartan/amlodipine għandhom

jingħataw b’kawtela. Għal telmisartan, il-pożoloġija m’għandhiex taqbeż 40 mg darba kuljum (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ telmisartan/amlodipine fit-tfal li għandhom inqas minn 18-il sena għadhom ma ġewx determinati s’issa. M’hemm l-ebda data disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata Għal użu orali.

Twynsta jista’ jittieħed mal-ikel jew fuq stonku vojt. Hu rakkomandat li tieħu Twynsta flimkien ma’ ftit likwidu.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanzi attivi, għal derivattivi ta’ dihydropyridine, jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis-sezzjoni 6.1

It-tieni u t-tielet trimestri tat-tqala (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.6)

Disturbi ostruttivi biljari u indeboliment sever tal-fwied

Xokk (li jinkludi xokk kardjoġeniku)

Ostruzzjoni tal-fluss ’il barra tal-ventriklu tax-xellug (eż. stenosi aortika ta’ grad għoli)

Insuffiċjenza emodinamikament instabbli tal-qalb wara infart mijokardijaku akut

L-użu fl-istess ħin ta’ telmisartan/amlodipine flimkien ma’ prodotti li fihom aliskiren huwa kontraindikat f’pazjenti b’dijabete mellitus jew b’indeboliment tal-kliewi (GFR < 60 ml/min/1.73 m2) (ara sezzjonijiet 4.5 u 5.1).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Tqala

Antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II m’għandhomx jinbdew waqt it-tqala. Ħlief jekk it-tkomplija tat-terapija bl-antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II tkun ikkunsidrata li hi essenzjali, il-pazjenti li jkunu qed jippjanaw li joħorġu tqal, għandha tinbidlilhom it-terapija għal waħda b’kuri alternattivi

b’mediċini kontra l-pressjoni għolja li għandhom profil tas-sigurtà stabbilit għall-użu fit-tqala. Meta t- tqala tkun iddijanjostikata, il-kura b’antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II għandha titwaqqaf immedjatament, u, jekk ikun xieraq, għandha tinbeda terapija alternattiva (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.6).

Indeboliment tal-fwied

Telmisartan jitneħħa l-aktar fil-bila. F’pazjenti b’disturbi ostruttivi biljari jew insuffiċjenza tal-fwied, jista’ jkun mistenni li jkollhom tneħħija mnaqqsa. Flimkien ma’ dan, bħal fil-każ tal-antagonisti kollha tal-calcium, il-half-life ta’ amlodipine tittawwal f’pazjenti b’indeboliment fil-funzjoni tal-fwied u rakkomandazzjonijiet dwar id-dożaġġ ma kinux determinati s’issa. Għaldaqstant, telmisartan/amlodipine għandhom jintużaw b’kawtela f’dawn il-pazjenti.

Pressjoni għolja renovaskulari

Hemm riskju miżjud ta’ pressjoni baxxa severa u insuffiċjenza tal-kliewi meta pazjenti bi stenosi bilaterali fl-arterji tal-kliewi jew bi stenosi tal-arterja għal kilwa waħda li tkun taħdem, ikunu kkurati bi prodotti mediċinali li jaffettwaw is-sistema renin-angiotensin-aldosterone (RAAS).

Indeboliment tal-kliewi u trapjant tal-kliewi

Meta telmisartan/amlodipine jintużaw f’pazjenti li għandhom indeboliment fil-funzjoni tal-kliewi, monitoraġġ perjodiku tal-livelli tal-potassium u tal-livelli tal-krejatinina fis-serum hu rakkomandat. M’hemmx esperjenza dwar l-għoti ta’ telmisartan/amlodipine f’pazjenti bi trapjant riċenti tal-kliewi. Telmisartan u Amlodipine mhumiex dijalizzabbli.

Ipovolemija intravaskulari

Pressjoni baxxa sintomatika, speċjalment wara l-ewwel doża, tista’ sseħħ f’pazjenti li għandhom volum u/jew sodium li jkun tnaqqas minn, eż. terapija dijuretika vigoruża, restrizzjoni tal-melħ fid- dieta, dijarea jew rimettar. Dawn il-kundizzjonijiet għandhom jiġu kkoreġuti qabel l-għoti ta’ telmisartan. Jekk isseħħ pressjoni baxxa b’telmisartan/amlodipine, il-pazjent għandu jitpoġġa mimdud fuq dahru, u jekk ikun meħtieġ, jingħata infużjoni ġol-vini ta’ likwidu mielaħ. Il-kura tista’ titkompla ġaladarba l-pressjoni tad-demm tkun stabbilizzat.

Imblokk doppju tas-sistema renin-angiotensin-aldosterone (RAAS)

Hemm evidenza li l-użu fl-istess ħin ta’ inibituri ta’ ACE, imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II jew aliskiren iżid ir-riskju ta’ pressjoni baxxa, iperkalemija u tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi (li jinkludi insuffiċjenza renali akuta). Imblokk doppju ta’ RAAS permezz tal-użu kombinat ta’ inibituri ta’ ACE, imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II jew aliskiren għalhekk mhuwiex rakkomandat (ara sezzjonijiet 4.5 u 5.1).

Jekk terapija ta’ imblokk doppju tiġi kkunsidrata li hi assolutament meħtieġa, din għandha ssir biss taħt superviżjoni ta’ speċjalista u tkun suġġetta għal monitoraġġ mill-qrib u frekwenti tal-funzjoni tal- kliewi, elettroliti u l-pressjoni tad-demm.

Inibituri ta’ ACE u imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II m’għandhomx jintużaw fl-istess ħin f’pazjenti b’nefropatija dijabetika.

Kundizzjonijiet oħrajn bl-istimulazzjoni tas-sistema renin-angiotensin-aldosterone

F’pazjenti fejn it-ton vaskulari u l-funzjoni tal-kliewi jiddependu b’mod predominanti fuq l-attività tas-sistema renin-angiotensin-aldosterone (eż. pazjenti b’insuffiċjenza konġestiva severa tal-qalb jew li għandhom mard diġà eżistenti tal-kliewi, li jinkludi stenosi tal-arterja tal-kliewi), il-kura bi prodotti mediċinali oħrajn li jaffettwaw din is-sistema kienet assoċjata ma’ pressjoni baxxa akuta, iperażotemija, oligurja, jew, b’mod rari, ma’ insuffiċjenza tal-kliewi akuta (ara sezzjoni 4.8).

Aldosteroniżmu primarju

Pazjenti b’aldosteroniżmu primarju ġeneralment mhux ser jirrispondu għal prodotti mediċinali kontra l-pressjoni għolja li jaġixxu permezz tal-inibizzjoni tas-sistema renin-angiotensin. Għalhekk, l-użu ta’ telemisartan mhuwiex rakkomandat.

Stenosi tal-valv mitrali u aortiku, kardjomijopatija ipertrofika ostruttiva

Bħal fil-każ ta’ mediċini oħrajn li jwessgħu l-arterji/vini, għandha tingħata attenzjoni speċjali lil pazjenti li jbatu minn stenosi mitrali jew aortika, jew kardjomijopatija ipertrofika ostruttiva.

Anġina pectoris instabbli, infart mijokardijaku akut

M’hemm l-ebda dejta li tappoġġja l-użu ta’ telmisartan/amlodipine f’pazjenti b’anġina pectoris instabbli, u matul, jew fi żmien xahar minn meta jkun seħħ infart mijokardijaku.

Insuffiċjenza tal-qalb

Fi studju fit-tul, ikkontrollat bi plaċebo (PRAISE-2) dwar amlodipine f’pazjenti b’insuffiċjenza tal- qalb ta’ etjoloġija mhux iskemika NYHA III u IV, amlodipine kien assoċjat ma’ żieda fir-rapporti ta’ edema pulmonari minkejja li ma kien hemm l-ebda differenza sinifikanti fl-inċidenza ta’ aggravament ta’ insuffiċjenza tal-qalb meta mqabbel ma’ plaċebo (ara sezzjoni 5.1).

Pazjenti dijabetiċi kkurati bl-insulina jew mediċini kontra d-dijabete

F’dawn il-pazjenti tista’ sseħħ l-ipogliċemija taħt kura b’telmisartan. Għalhekk, f’dawn il-pazjenti għandu jiġi kkunsidrat monitoraġġ adattat tal-glucose fid-demm; aġġustament fid-doża tal-insulina jew tal-mediċini kontra d-dijabete jista’ jkun meħtieġ meta indikat.

Iperkalemija

L-użu ta’ prodotti mediċinali li jaffettwaw is-sistema renin-angiotensin-aldosterone jista’ jikkawża l- iperkalemija. L-iperkalemija tista’ tkun fatali fl-anzjani, f’pazjenti b’insuffiċjenza tal-kliewi, f’pazjenti dijabetiċi, f’pazjenti li jkunu kkurati fl-istess ħin bi prodotti mediċinali oħrajn li jistgħu jżidu l-livelli tal-potassium, u/jew f’pazjenti b’avvenimenti interkurrenti.

Qabel tikkunsidra l-użu fl-istess ħin ta’ prodotti mediċinali li jaffettwaw is-sistema renin-angiotensin-aldosterone, il-proporzjon tal-benefiċċju/riskju għandu jkun evalwat. Il-fatturi ewlenin tar-riskju għall-iperkalemija li għandhom ikunu kkunsidrati huma:

-Dijabete mellitus, indeboliment tal-kliewi, età (> 70 sena)

-Kumbinazzjoni ma’ prodott mediċinali wieħed jew aktar li jaffettwaw is-sistema renin-angiotensin-aldosterone u/jew is-supplimenti tal-potassium. Prodotti mediċinali jew klassijiet terapewtiċi ta’ prodotti mediċinali li jistgħu jikkawżaw iperkalemija huma sostituti tal-melħ li fihom potassium, dijuretiċi li jisperjaw potassium, inibituri ta’ ACE, antagonisti tar- riċetturi ta’ angiotensin II, mediċini mhux sterojdi kontra l-infjammazzjoni (NSAIDs, li jinkludu inibituri COX-2 selettivi), eparina, immunosoppressivi (cyclosporin jew tacrolimus) u trimethoprim.

-Avvenimenti interkurrenti, b’mod partikulari d-deidrazzjoni, dikumpensazzjoni akuta kardijaka, aċidożi metabolika, funzjoni tal-kliewi li tmur għall-agħar, kundizzjoni tal-kliewi li tmur għall- agħar għal għarrieda (eż. mard infettiv), lisi ċellulari (eż. iskemija akuta fir-riġlejn jew fid- dirgħajn, rabdomijolisi, trawma estensiva).

Il-livell ta’ potassium fis-serum għandu jiġi mmonitorjat mill-qrib f’dawn il-pazjenti (ara sezzjoni 4.5).

Sorbitol

Dan il-prodott fih sorbitol (E420). Pazjenti li għandhom problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall- fructose, m’għandhomx jieħdu dan il-prodott mediċinali.

Oħrajn

Bħal kull prodott mediċinali kontra l-pressjoni għolja, it-tnaqqis eċċessiv fil-pressjoni tad-demm f’pazjenti b’kardjomijopatija iskemika jew b’mard kardjovaskulari iskemiku, jista’ jirriżulta f’infart mijokardijaku jew f’puplesija.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma ġew osservati l-ebda interazzjonijiet bejn iż-żewġ komponenti ta’ dawn il-kumbinazzjonijiet ta’ doża fissa fi studji kliniċi.

Interazzjonijiet komuni ta’ din il-kumbinazzjoni

Ma twettaq l-ebda studju ta’ interazzjoni.

Biex jiġi kkunsidrat meta jsir l-użu fl-istess ħin

Prodotti mediċinali oħrajn kontra l-pressjoni għolja

L-effett li jbaxxi l-pressjoni tad-demm ta’ telmisartan/amlodipine jista’ jiżdied bl-użu fl-istess ħin ta’ prodotti mediċinali oħrajn kontra l-pressjoni għolja.

Prodotti mediċinali li għandhom il-potenzjal li jbaxxu l-pressjoni tad-demm

Ibbażat fuq il-proprjetajiet farmakoloġiċi tagħhom, jista’ jkun mistenni li l-prodotti mediċinali li ġejjin jistgħu jżidu l-effetti ipotensivi tal-mediċini kollha kontra l-pressjoni għolja, li jinkludu dan il- prodott mediċinali, eż. baclofen, amifostine, newroleptiċi jew antidipressanti. Flimkien ma’ dan, pressjoni tad-demm baxxa meta wieħed ikun bilwieqfa tista’ tiggrava permezz tal-alkoħol.

Kortikosterojdi (rotta sistemika)

Tnaqqis tal-effett kontra l-pressjoni għolja.

Interazzjonijiet marbuta ma’ telmisartan

L-użu fl-istess ħin mhuwiex rakkomandat

Dijuretiċi li jisperjaw potassium jew supplimenti tal-potassium

Antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II bħal telmisartan, inaqqsu t-telf tal-potassium kkaġunat minn Dijuretiċi li jisperjaw potassium, eż. spirinolactone, eplerenone, triamterene, jew amiloride, supplimenti tal-potassium, jew sostituti tal-melħ li fihom il-potassium jistgħu jwasslu għal żieda sinifikanti ta’ potassium fis-serum. Jekk l-użu fl-istess ħin ikun indikat minħabba li jkun hemm ipokalemija dokumentata, dawn għandhom jintużaw b’kawtela u b’monitoraġġ frekwenti tal- potassium fis-serum.

Lithium

Żidiet riversibbli fil-konċentrazzjonijiet tal-lithium fis-serum u t-tossiċità kienu rrappurtati waqt l- għoti fl-istess ħin ta’ lithium ma’ inibituri ta’ enzimi li jibdlu angiotensin, u ma’ antagonisti tar- riċetturi ta’ angiotensin II, li jinkludu telmisartan. Jekk l-użu ta’ din il-kumbinazzjoni jkun meħtieġ, monitoraġġ b’kawtela tal-livelli tal-lithium fis-serum hu rakkomandat.

Mediċini oħrajn kontra l-pressjoni għolja li jaġixxu fuq is-sistema renin-angiotensin-aldosterone (RAAS)

Dejta mill-provi kliniċi wriet li imblokk doppju tas-sistema renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) permezz tal-użu kombinat ta’ inibituri ta’ ACE, imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II jew aliskiren hu assoċjat ma’ frekwenza ogħla ta’ avvenimenti avversi bħal pressjoni baxxa, iperkalemija u tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi (li tinkludi insuffiċjenza akuta tal-kliewi) meta mqabbla mal-użu ta’ mediċina waħda li taġixxi fuq RAAS (ara sezzjonijiet 4.3, 4.4 u 5.1).

L-użu fl-istess ħin li jeħtieġ l-attenzjoni

Prodotti mediċinali mhux sterojdi kontra l-infjammazzjoni

NSAIDs (i.e. acetylsalicylic acid f’korsijiet tad-dożaġġ kontra l-infjammazzjoni, inibituri COX-2 u NSAIDs mhux selettivi) jistgħu jnaqqsu l-effett kontra l-pressjoni għolja ta’ antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II. F’xi pazjenti li għandhom il-funzjoni tal-kliewi kompromessa (eż. pazjenti deidratati jew pazjenti anzjani b’funzjoni tal-kliewi kompromessa), l-għoti flimkien ta’ antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II u prodotti mediċinali li jinibixxu cyclo-oxygenase, jistgħu jirriżultaw f’deterjorament addizzjonali tal-funzjoni tal-kliewi, li jinkludi l-possibbiltà ta’ insuffiċjenza akuta tal- kliewi, li normalment tkun riversibbli. Għalhekk, din il-kumbinazzjoni ta’ mediċini għandha tingħata b’kawtela, speċjalment lil persuni anzjani. Il-pazjenti għandhom jiġu idratati b’mod adegwat u

għandha tingħata konsiderazzjoni lill-monitoraġġ tal-funzjoni tal-kliewi wara l-bidu ta’ terapija fl- istess ħin u perjodikament wara dan.

Ramipril

Fi studju wieħed, l-għoti flimkien ta’ telmisartan u ramipril wassal għal żieda ta’ sa 2.5 darbiet fl- AUC0-24 u s-Cmax ta’ ramipril u ramiprilat. Ir-rilevanza klinika ta’ din l-osservazzjoni mhijiex magħrufa.

L-użu fl-istess ħin jrid jiġi meqjus

Digoxin

Meta telmisartan kien mogħti flimkien ma’ digoxin, ġew osservati żidiet medji fl-ogħla konċentrazzjonijiet fil-plażma (49 %) u fil-konċentrazzjonijiet l-aktar baxxi (20 %) ta’ digoxin. Meta jinbeda, jiġi aġġustat u jiġi mwaqqaf telmisartan, il-livelli ta’ digoxin għandhom jiġu mmonitorjati sabiex jinżammu l-livelli fil-medda terapewtika.

Interazzjonijiet marbuta ma’ amlodipine

L-użu fl-istess ħin li jeħtieġ l-attenzjoni

Inibituri ta’ CYP3A4

Bl-użu fl-istess ħin mal-inibitur ta’ CYP3A4 erythromycin f’pazjenti żgħażagħ u diltiazem f’pazjenti anzjani rispettivament, il-konċentrazzjoni ta’ amlodipine fil-plażma żdiedet bi 22 % u 50 % rispettivament. Madankollu, ir-rilevanza klinika ta’ din is-sejba mhijiex ċerta. Ma jistax jiġi eskluż li inibituri qawwija ta’ CYP3A4 (i.e. ketoconazole, itraconazole, ritonavir) jistgħu jżidu l- konċentrazzjonijiet ta’ amlodipine fil-plażma fi grad ikbar minn dak ta’ diltiazem. Amlodipine għandu jintuża b’kawtela flimkien ma’ inibituri ta’ CYP3A4. Madankollu, l-ebda avvenimenti avversi attribwibbli għal din l-interazzjoni ma kienu rrappurtati.

Inducers ta’ CYP3A4

M’hemm l-ebda dejta disponibbli dwar l-effett ta’ inducers ta’ CYP3A4 fuq amlodipine. L-użu fl- istess ħin ta’ inducers ta’ CYP3A4 (i.e. rifampicin, Hypericum perforatum) jista’ jwassal għal konċentrazzjoni iktar baxxa ta’ amlodipine fil-plażma.

Grejpfrut u meraq tal-grejpfrut

L-għoti fl-istess ħin ta’ 240 ml ta’ meraq tal-grejpfrut ma’ doża orali waħda ta’ 10 mg ta’ amlodipine lil 20 voluntiera b’saħħithom ma wriex effett sinifikanti fuq il-karatteristiċi farmakokinetiċi ta’ amlodipine. L-użu fl-istess ħin ta’ amlodipine u grejpfrut jew meraq tal-grejpfrut xorta waħda mhuwiex rakkomandat fil-pazjenti, għax il-bijodisponibilità ta’ amlodipine tista’ tiżdied f’xi wħud u tista’ tirriżulta f’żieda ta’ effetti ipotensivi.

L-użu fl-istess ħin li għandu jiġi kkunsidrat

Tacrolimus

Hemm riskju ta’ żieda fil-livelli ta’ tacrolimus fid-demm meta jingħata flimkien ma’ amlodipine, iżda l-mekkaniżmu farmakokinetiku ta’ din l-interazzjoni mhuwiex mifhum għal kollox. Sabiex tiġi evitata t-tossiċità ta’ tacrolimus, l-għoti ta’ amlodipine f’pazjent ikkurat b’tacrolimus jeħtieġ monitoraġġ tal- livelli ta’ tacrolimus fid-demm u aġġustament fid-doża ta’ tacrolimus meta jkun xieraq.

Cyclosporine

Ma twettqu l-ebda studji ta’ interazzjoni tal-mediċina b’cyclosporine u amlodipine f’voluntiera b’saħħithom jew f’popolazzjonijiet oħrajn, bl-eċċezzjoni ta’ pazjenti bi trapjant tal-kliewi, fejn ġew osservati żidiet varjabbli fil-konċentrazzjoni minima (medja ta’ 0% - 40%) ta’ cyclosporine. Għandha tingħata konsiderazzjoni għall-monitoraġġ tal-livelli ta’ cyclosporine f’pazjenti bi trapjant tal-kliewi li jkunu fuq amlodipine, u t-tnaqqis fid-doża ta’ cyclosporine għandu jsir skont il-bżonn.

Simvastatin

L-għoti flimkien ta’ dożi multipli ta’ amlodipine ma’ simvastatin 80 mg irriżulta f’żieda fl-esponiment għal simvastatin ta’ sa 77 % meta mqabbel ma’ simvastatin waħdu. Għalhekk, id-doża ta’ simvastatin għandha tiġi limitata għal 20 mg kuljum f’pazjenti fuq amlodipine.

Oħrajn

Amlodipine ingħata b’mod sigur flimkien ma’ digoxin, warfarin, atorvastatin, sildenafil, prodotti mediċinali kontra l-aċidu (aluminium hydroxide gel, magnesium hydroxide, simeticone), cimetidine, antibijotiċi u prodotti mediċinali ipoglikemiċi orali. Meta amlodipine u sildenafil intużaw flimkien, kull sustanza ħolqot b’mod indipendenti l-effett tagħha li jbaxxi l-pressjoni tad-demm.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Hemm dejta limitata dwar l-użu ta’ telmisartan/amlodipine f’nisa tqal. Ma sarux studji dwar tossiċità riproduttiva fl-annimali b’telmisartan/amlodipine.

Telmisartan

L-użu ta’ antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II mhuwiex rakkomandat matul l-ewwel trimestru tat- tqala (ara sezzjoni 4.4). L-użu ta’ antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II hu kontraindikat matul it- tieni u t-tielet trimestri tat-tqala (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

Studji b’telmisartan fuq l-annimali wrew tossiċità riproduttiva (ara sezzjoni 5.3).

Evidenza epidemjoloġika dwar ir-riskju ta’ teratoġeniċità wara espożizzjoni għal inibituri ta’ ACE matul l-ewwel trimestru tat-tqala ma kinitx konklużiva; madankollu, żieda żgħira fir-riskju ma tistax tiġi eskluża. Filwaqt li m’hemm l-ebda dejta epidemjoloġika kkontrollata dwar ir-riskju b’antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II, riskji simili jistgħu jeżistu għal din il-klassi ta’ prodotti mediċinali. Ħlief jekk it-tkomplija tat-terapija bl-antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II tkun ikkunsidrata li hi essenzjali, il-pazjenti li jkunu qed jippjanaw li joħorġu tqal, għandha tinbidlilhom it-terapija għal waħda b’kuri alternattivi b’mediċini kontra l-pressjoni għolja li għandhom profil tas-sigurtà stabbilit għall-użu fit-tqala. Meta t-tqala tkun iddijanjostikata, il-kura b’antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II għandha titwaqqaf immedjatament, u, jekk ikun xieraq, għandha tinbeda terapija alternattiva.

Hu magħruf li espożizzjoni għat-terapija b’antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II matul it-tieni u t- tielet trimestri, tikkaġuna fetotossiċità umana (tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi, oligohydramnios, ittardjar fl-ossifikazzjoni tal-kranju) u tossiċità fit-trabi tat-twelid (insuffiċjenza tal-kliewi, pressjoni baxxa, iperkalemija) (ara sezzjoni 5.3).

Jekk tkun seħħet espożizzjoni għal antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II mit-tieni trimestru tat- tqala, hu rakkomandat li jsir test ultrasoniku tal-funzjoni tal-kliewi u tal-kranju.

Tfal żgħar li ommijiethom ikunu ħadu antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II, għandhom ikunu osservati mill-qrib għal pressjoni baxxa (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

Amlodipine

Dejta fuq numru limitat ta’ tqaliet esposti ma tindikax li amlodipine jew antagonisti oħrajn ta’ riċetturi tal-calcium għandhom effett li jagħmel ħsara lis-saħħa tal-fetu. Madankollu, jista’ jkun hemm riskju ta’ ħlas imtawwal.

Treddigħ

Minħabba li m’hemm l-ebda informazzjoni disponibbli dwar l-użu ta’ telmisartan u/jew amlodipine waqt it-treddigħ, telmisartan/amlodipine mhumiex rakkomandati u kuri alternattivi li għandhom profili aħjar tas-sigurtà stabbiliti waqt it-treddigħ huma preferibbli, speċjalment meta omm tkun tredda’ tarbija tat-twelid jew tarbija li twieldet qabel iż-żmien.

Fertilità

M’hemm l-ebda dejta disponibbli minn studji kliniċi kkontrollati bil-kombinazzjoni ta’ doża fissa jew bil-komponenti individwali.

Ma sarux studji separati dwar it-tossiċità riproduttiva bil-kombinazzjoni ta’ telmisartan u amlodipine. Fi studji ta’ qabel l-użu kliniku, ma ġew osservati l-ebda effetti ta’ telmisartan fuq il-fertilità tal-irġiel u tan-nisa.

Bl-istess mod, ma ġew irrappurtati l-ebda effetti fuq il-fertilità tal-irġiel u tan-nisa għal amlodipine (ara sezzjoni 5.3).

Tibdil bijokimiku riversibbli fir-ras tal-ispermatożoa li jista’ jindebbolixxi l-fekondazzjoni kien osservat għal imblokkaturi tal-kanal tal-calcium fi studji ta’ qabel l-użu kliniku u in vitro. L-ebda rilevanza klinika ma ġiet stabbilita.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Dan il-prodott mediċinali għandu effett moderat fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Il-pazjenti għandhom jingħataw parir li jista’ jkollhom reazzjonijiet avversi bħal sinkope, ngħas, mejt, jew sturdament matul il-kura (ara sezzjoni 4.8). Għalhekk, il-kawtela għandha tiġi rakkomandata meta ssuq jew tuża l-magni. Jekk il-pazjenti jkollhom dawn reazzjonijiet avversi, huma għandhom jevitaw xogħol potenzjalment perikoluż bħal sewqan jew l-użu ta’ makkinarju.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

L-iktar reazzjonijiet avversi komuni jinkludu sturdament u edema periferali. Sinkope serju jista’ jseħħ b’mod rari (f’inqas minn każ 1 f’kull 1,000 pazjent).

Reazzjonijiet avversi li ġew irrappurtati fil-passat b’wieħed mill-komponenti individwali (telmisartan jew amlodipine) jistgħu jkunu reazzjonijiet avversi potenzjali bi Twynsta wkoll, anki jekk ma ġewx oservati fil-provi kliniċi jew matul il-perjodu wara t-tqegħid fis-suq.

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Is-sigurtà u tollerabilità ta’ Twynsta ġew evalwati f’ħames studji kliniċi kkontrollati fuq iktar minn 3,500 pazjent, li iktar minn 2,500 minnhom irċivew telmisartan flimkien ma’ amlodipine.

Ir-reazzjonijiet avversi ġew ikklassifikati skont kategoriji ta’ frekwenza bl-użu tal-konvenzjoni li ġejja: komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100 sa <1/10); mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100); rari (≥1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000), mhux magħrufa (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa għandhom jitniżżlu skond is-serjetà tagħhom. L-effetti li huma l-aktar serji għandhom jitniżżlu l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji.

Sistema

tal-

 

Twynsta

Telmisartan

Amlodipine

Klassifika

tal-

 

 

 

 

Organi

 

 

 

 

 

tal-Organi

 

 

 

 

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

 

 

Mhux komuni

 

 

 

infezzjoni fil-parti ta’

 

 

 

 

 

fuq tal-passaġġ

 

 

 

 

 

respiratorju li tinkludi

 

 

 

 

 

farinġite u

 

 

 

 

 

sinusite, infezzjoni fil-

 

 

 

 

 

passaġġ tal-awrina li

 

 

 

 

 

tinkludi ċistite

 

 

 

 

 

 

 

Rari

 

 

ċistite

sepsis li tinkludi

 

 

 

 

 

riżultat fatali1

 

 

 

 

 

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika:

 

 

Mhux komuni

 

 

 

anemija

 

 

 

 

 

 

 

Rari

 

 

 

tromboċitopenija,

 

 

 

 

 

eosinofilija

 

 

 

 

 

 

 

Rari ħafna

 

 

 

 

lewkoċitopenija,

 

 

 

 

 

tromboċitopenija

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema immuni:

 

 

Rari

 

 

 

sensittività eċċessiva,

 

 

 

 

 

reazzjoni anafilattika

 

 

 

 

 

 

 

Rari ħafna

 

 

 

 

sensittività eċċessiva

 

 

 

 

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

 

 

Mhux komuni

 

 

 

iperkalemija

 

 

 

 

 

 

 

Rari

 

 

 

ipogliċemija

 

 

 

 

 

(f’pazjenti dijabetiċi)

 

 

 

 

 

 

 

Rari ħafna

 

 

 

 

ipergliċemija

 

 

 

 

 

Disturbi psikjatriċi

 

 

 

 

Mhux komuni

 

 

 

 

tibil fil-burdata

 

 

 

 

 

 

Rari

 

 

depressjoni,

 

konfużjoni

 

 

 

ansjetà,

 

 

 

 

 

nuqqas ta’ rqad

 

 

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema nervuża

 

 

Komuni

 

 

sturdament

 

 

 

 

 

 

 

 

Mhux komuni

 

 

ngħas,

 

 

 

 

 

migranja,

 

 

 

 

 

uġigħ ta’ ras,

 

 

 

 

 

parestesija

 

 

 

 

 

 

 

 

Rari

sinkope,

 

 

 

newropatija periferali,

 

 

 

ipoaestesija,

 

 

 

indeboliment fis-sens tat-

 

 

 

togħma,

 

 

 

rogħda

 

 

 

 

 

 

Rari ħafna

 

 

sindrome

 

 

 

extrapiramidali

 

 

 

 

Disturbi fl-għajnejn

 

 

 

Mhux komuni

 

 

indeboliment tal-vista

 

 

 

 

Rari

 

disturbi tal-vista

 

 

 

 

 

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema labirintika

 

 

Mhux komuni

sturdament

 

żanżin fil-widnejn

 

 

 

 

Disturbi fil-qalb

 

 

 

Mhux komuni

bradikardija,

 

 

 

palpitazzjonijiet

 

 

 

 

 

 

Rari

 

Ventrikulari

 

 

 

 

 

Rari ħafna

 

 

infart mijokardjali,

 

 

 

arritmija,

 

 

 

takikardija

 

 

 

ventrikulari,

 

 

 

fibrillazzjoni atrijali

 

 

 

 

Disturbi vaskulari

 

 

 

Mhux komuni

pressjoni baxxa

 

 

 

ortostatika

 

 

 

pressjoni baxxa, fwawar

 

 

 

 

 

 

Rari ħafna

 

 

vaskulite

 

 

 

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

 

Mhux komuni

sogħla

dispnea

qtugħ ta’ nifs, rinite

 

 

 

 

Rari ħafna

mard interstizjali tal-

 

 

 

pulmun3

 

 

 

 

 

 

Disturbi gastro-intestinali

 

 

Mhux komuni

uġigħ addominali,

gass

tibdil fil-mod ta’ kif is-

 

dijarea,

 

soltu tipporga

 

dardir

 

 

 

 

 

 

Rari

rimettar,

skonfort fl-istonku

 

 

ipertrofija ġinġivali,

 

 

 

dispepsja,

 

 

 

ħalq xott

 

 

 

 

 

 

Rari ħafna

 

 

pankreatite, gastrite

 

 

 

 

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Rari

 

funzjoni anormali tal-

 

 

 

fwied, disturb fil-

 

 

 

fwied2

 

 

 

 

 

Rari ħafna

 

 

epatite, suffejra,

 

 

 

żidiet fl-enzimi tal-

 

 

 

fwied (il-biċċa l-kbira

 

 

 

tagħhom konsistenti

 

 

 

ma’ kolestasi)

 

 

 

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

Mhux komuni

ħakk

iperidrosi

alopeċja, purpura,

 

 

 

tibdil fil-kulur tal-

 

 

 

ġilda, iperidrosi

 

 

 

 

Rari

ekżema, eritema,

anġjoedema (b’riżultat

 

 

raxx

fatali),

 

 

 

eruzzjoni minħabba l-

 

 

 

mediċina,

 

 

 

eruzzjoni tossika tal-

 

 

 

ġilda, urtikarja

 

 

 

 

 

Rari ħafna

 

 

anġjoedema,

 

 

 

erithma multiforme,

 

 

 

urtikarja,

 

 

 

dermatite bil-qxur,

 

 

 

sindrome ta’ Stevens-

 

 

 

Johnson,

 

 

 

sensittività għad-dawl

 

 

 

 

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

 

Mhux komuni

artralġja,

 

 

 

spażmi tal-muskoli

 

 

 

(bugħawwieġ fir-riġlejn,

 

 

 

mijalġja

 

 

 

 

 

 

Rari

uġigħ fid-dahar,

Uġigħ fit-tendini

 

 

uġigħ fl-estremitajiet

(sintomi qishom

 

 

(uġigħ

tendinite)

 

 

fir-riġlejn)

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

 

 

Mhux komuni

 

indeboliment tal-kliewi

disturb meta tagħmel l-

 

 

li jinkludi kollass akut

awrina, pollakijurija

 

 

tal-kliewi

 

 

 

 

 

Rari

notturnja

 

 

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

 

 

Mhux komuni

anormalità erettili

 

ġinekomastija

 

 

 

 

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

 

Komuni

edema periferali

 

 

Mhux komuni

astenja,

 

uġigħ

 

uġigħ fis-sider, għeja

 

 

 

kbira,

 

 

 

edema

 

 

 

 

 

 

Rari

telqa

mard qisu influwenza

 

 

 

 

 

Investigazzjonijiet

 

 

 

Mhux komuni

żieda fl-enzimi

żieda tal-kreatinina

żieda fil-piż,

 

tal-fwied

fid-demm

tnaqqis fil-piż

 

 

 

 

Rari

żieda tal-uric acid

żieda tal-creatine

 

 

fid-demm

phosphokinase fid-

 

 

 

demm, tnaqqis fl-

 

 

 

emoglobina

 

1: l-avveniment jista’ jkun sejba b’kumbinazzjoni jew hu marbuta ma’ mekkaniżmu li bħalissa mhuwiex magħruf

2: il-maġġoranza ta’ każijiet ta’ disturb anormali tal-fwied/disturb tal-fwied minn esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq b’telmisartan, seħħew f’pazjenti Ġappuniżi. Hemm aktar ċans li pazjenti Ġappuniżi jkollhom dawn ir-reazzjonijiet avversi.

3: każijiet ta’ mard interstizjali tal-pulmun (l-aktar pnewmonja interstizjali u pnewmonja eosinofilika) ġew irrappurtati mill-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq b’telmisartan

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V*.

4.9Doża eċċessiva

Sintomi

Sinjali u sintomi ta’ doża eċċessiva huma mistennija li jikkorrispondu ma’ effetti farmakoloġiċi esaġerati. L-iktar manifestazzjonjiet prominenti ta’ doża eċċessiva ta’ telmisartan huma mistennija li jkunu pressjoni tad-demm baxxa u takikardja; bradikardja, sturdament, rimettar, żieda fil-livell tal- krejatinina fis-serum, u insuffiċjenza akuta tal-kliewi kienu wkoll irrappurtati.

Doża eċċessiva b’amlodipine tista’ tirriżulta f’vażodilatazzjoni periferali eċċessiva u possibbilment takikardija bħala rispons għal pressjoni baxxa. Pressjoni baxxa sistemika notevoli u probabbilment fit- tul, sa, u li tinkludi xokk b’riżultat fatali, kienet irrappurtata.

Kura

Il-pazjent għandu jkun immonitorjat mill-qrib, u l-kura għandha tkun sintomatika u ta’ appoġġ. L- immaniġġjar jiddependi fuq il-ħin minn meta d-doża tkun ittieħdet, u fuq is-severità tas-sintomi. Miżuri ssuġġeriti jinkludu li tinbeda emesi u/jew il-ħasil ġastriku. Faħam attivat (activated charcoal) jista’ jkun utli fil-kura ta’ doża eċċessiva kemm ta’ telmisartan kif ukoll ta’ amlodipine.

Il-livelli tal-elettroliti u tal-krejatinina fis-serum għandhom ikunu mmonitorjati ta’ spiss. Jekk isseħħ pressjoni baxxa, il-pazjent għandu jinżamm mimdud fuq dahru bir-riġlejn u d-dirgħajn imtella’ ’l fuq, u jingħata malajr sostituti tal-melħ u tal-volum. Għandha tinbeda kura ta’ appoġġ. Calcium gluconate ġol-vini jista’ jkun utli biex ireġġa’ lura l-effetti tal-imblokk tal-kanal tal-calcium. Telmisartan u Amlodipine ma jitneħħewx permezz tal-emodijalisi.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċini li jaġixxu fuq is-sistema renin-angiotensin, antagonisti ta’ angiotensin II u imblokkaturi tal-kanal tal-calcium; Kodiċi ATC: C09DB04.

Twynsta jikkombina żewġ komposti kontra l-pressjoni għolja b’mekkaniżmi kumplimentari biex jikkontrolla l-pressjoni tad-demm f’pazjenti bi pressjoni għolja essenzjali: antagonist tar-riċetturi ta’ angiotensin II, telmisartan, u imblokkatur dihydropyridinic tal-kanal tal-calcium, amlodipine.

Din il-kumbinazzjoni ta’ dawn is-sustanzi għandha effett addizzjonali kontra l-pressjoni għolja, u tbaxxi l-pressjoni tad-demm iktar milli kieku jingħata xi komponent wieħed minnhom biss. Twynsta mogħti darba kuljum jipproduċi tnaqqis effettiv u konsistenti fil-pressjoni tad-demm fil- medda tad-doża terapewtika ta’ 24 siegħa.

Telmisartan

Telmisartan hu attiv oralment u antagonist speċifiku ta’ riċettur ta’ angiotensin II (tip AT1). Telmisartan jieħu post angiotensin II b’affinità għolja ħafna mis-sit fejn jeħel fis-sottotip tar-riċettur AT1, li hu responsabbli għall-azzjonijiet magħrufa ta’ angiotensin II. Telmisartan ma juri l-ebda attività agonista parzjali fir-riċettur AT1. Telmisartan jeħel b’mod selettiv mar-riċettur AT1. It-twaħħil idum ħafna. Telmisartan ma jurix affinità għal riċetturi oħrajn, li jinkludu AT2 u riċetturi AT oħrajn inqas ikkaratterizzati. Il-rwol funzjonali ta’ dawn ir-riċetturi mhuwiex magħruf, kif lanqas hu magħruf l-effett tal-istimulazzjoni żejda possibbli tagħhom minn angiotensin II, li l-livelli tiegħu jiżdiedu permezz ta’ telmisartan. Il-livelli ta’ aldosterone fil-plażma jitnaqqsu minn telmisartan. Telmisartan ma jinibixxix ir-renin fil-plażma umana jew jimblokka l-kanali tal-joni. Telmisartan ma jinibixxix l- enzima li tibdel angiotensin (kininase II), l-enzima li tiddegrada wkoll bradykinin. Għalhekk mhux mistenni li jsaħħaħ ir-reazzjonijiet avversi medjati minn bradykinin.

Fil- bnedmin, doża ta’ 80 mg ta’ telmisartan kważi tinibixxi kompletament iż-żieda fil-pressjoni tad- demm ikkawżata minn angiotensin II. Dan l-effett inibitorju jinżamm għal 24 siegħa u jista’ jibqa’ jitkejjel sa 48 siegħa.

Wara l-ewwel doża ta’ telmisartan, l-attività kontra l-pressjoni għolja ssir evidenti gradwalment fi żmien 3 sigħat. It-tnaqqis massimu fil-pressjoni tad-demm ġeneralment jinkiseb minn 4 sa ġimgħat wara l-bidu tal-kura, u jibqa’ sostnut matul terapija fit-tul.

L-effett kontra l-pressjoni tad-demm jippersisti b’mod kostanti għal 24 siegħa wara li jingħata d- dożaġġ, u jinkludi l-aħħar 4 sigħat qabel id-doża li jkun imiss, kif muri mill-kejl tal-pressjoni tad- demm ambulatorja. Dan hu kkonfermat mill-proporzjonijiet bejn il-livelli l-aktar baxxi mqabbla mal- ogħla livelli, li kienu aktar minn 80 % b’mod konsistenti, osservati wara li ngħataw dożi ta’ 40 u

80 mg ta’ telmisartan fi provi kliniċi b’telmisartan ikkontrollati bi plaċebo. Hemm tendenza apparenti għal relazzjoni bejn doża u l-ħin tal-irkupru ta’ pressjoni sistolika tad-demm fil-linja bażi. F’dan ir- rigward, id-dejta dwar pressjoni dijastolika tad-demm hi inkonsistenti.

F’pazjenti bi pressjoni għolja, telmisartan inaqqas kemm il-pressjoni sistolika kif ukoll dik dijastolika, mingħajr ma jaffettwa r-rata tal-polz. Il-kontribuzzjoni tal-effett dijuretiku u natriuretiku tal-prodott mediċinali għall-attività ipotensiva tagħha, għad trid tiġi definita. L-effikaċja anti-ipertensiva ta’ telmisartan hi komparabbli ma’ dik ta’ mediċini li jirrappreżentaw kategoriji oħrajn ta’ mediċini kontra l-pressjoni għolja (dan intwera fi provi kliniċi li qabblu telmisartan ma’ amlodipine, atenolol, enalapril, hydrochlorothiazide, u lisinopril).

Meta l-kura b’telmisartan titwaqqaf ħesrem, il-pressjoni tad-demm terġa’ lura għal kif kienet qabel ma bdiet il-kura, fuq perjodu ta’ diversi ġranet, mingħajr ma’ jkun hemm ħjiel ta’ pressjoni għolja rebound.

L-inċidenza ta’ sogħla xotta kienet iktar baxxa b’mod sinifikanti f’pazjenti kkurati b’telmisartan milli f’dawk li ngħataw inibituri tal-enzimi li jibdlu angiotensin, fi provi kliniċi li qabblu direttament iż- żewġ kuri kontra l-pressjoni għolja.

Żewġ provi kbar ikkontrollati li fihom il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) u VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) eżaminaw l-użu tal-kombinazzjoni ta’ inibitur ta’ ACE ma’ imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II.

ONTARGET kien studju li twettaq f’pazjenti bi storja medika ta’ mard kardjovaskulari jew mard ċerebrovaskulari, jew dijabete mellitus ta’ tip 2 akkompanjata minn evidenza ta’ ħsara fl-organi aħħarin.

VA NEPHRON-D kien studju f’pazjenti b’dijabete mellitus ta’ tip 2 u nefropatija dijabetika. Dawn l-istudji ma wrew l-ebda effett ta’ benefiċċju sinifikanti fuq ir-riżultati tal-kliewi u/jew kardjovaskulari u l-mortalità, filwaqt li ġiet osservata żieda fir-riskju ta’ iperkalemija, ħsara akuta

riversibbli fil-kliewi u/jew pressjoni baxxa meta mqabbla mal-monoterapija. Minħabba l-propjetajiet farmakodinamiċi simili tagħhom, dawn ir-riżultati huma rilevanti wkoll għal inibituri ta’ ACE u imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II oħrajn.

Għalhekk, inibituri ta’ ACE u imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II m’għandhomx jintużaw fl- istess ħin f’pazjenti b’nefropatija dijabetika.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) kien studju maħsub biex jittestja l-benefiċċju taż-żieda ta’ aliskiren ma’ terapija standard ta’ inibitur ta’ ACE jew imblokkatur tar-riċetturi ta’ angiotensin II f’pazjenti b’dijabete mellitus ta’ tip 2 u mard kroniku tal-kliewi, mard kardjovaskulari, jew it-tnejn. L-istudju intemm kmieni minħabba żieda fir- riskju ta’ riżultati avversi. Mewt kardjovaskulari u puplesija kienu t-tnejn numerikament iktar frekwenti fil-grupp ta’ aliskiren milli fil-grupp tal-plaċebo, u avvenimenti avversi u avvenimenti avversi serji ta’ interess (iperkalemija, pressjoni baxxa u disfunzjoni tal-kliewi) ġew irrappurtati b’mod iktar frekwenti fil-grupp ta’ aliskiren milli fil-grupp tal-plaċebo.

Amlodipine

Amlodipine hu inibitur tal-influss tal-joni tal-calcium tal-grupp dihydropyridine (imblokkatur bil-mod tal-kanal jew antagonist tal-joni tal-calcium) u jinibixxi l-influss transmembrane tal-joni tal-calcium ġol-muskolu lixx kardijaku u vaskulari. Il-mekkaniżmu tal-azzjoni kontra l-pressjoni għolja ta’ amlodipine hu minħabba effett rilassanti dirett fuq il-muskolu lixx vaskulari, li jwassal għal tnaqqis fir-reżistenza vaskulari periferali u fil-pressjoni tad-demm. Dejta sperimentali tindika li amlodipine jeħel kemm mas-siti ta’ dihydropyridine kif ukoll ta’ non-dihydropyridine. Amlodipine hu relattivament selettiv għal vini/arterji, b’effett akbar fuq ċelluli vaskulari tal-muskoli lixxi milli fuq iċ- ċelluli tal-muskoli kardijaċi.

F’pazjenti bi pressjoni għolja, dożaġġ ta’ darba kuljum jipprovdi tnaqqis klinikament sinifikanti tal- pressjoni tad-demm kemm fil-pożizzjoni mimduda kif ukoll bilwieqfa matul l-intervall ta’ 24 siegħa. Minħabba l-bidu bil-mod tal-azzjoni, pressjoni baxxa akuta mhijiex karatteristika tal-għoti ta’ amlodipine.

F’pazjenti bi pressjoni għolja b’funzjoni normali tal-kliewi, dożi terapewtiċi ta’ amlodipine rriżultaw fi tnaqqis fir-reżistenza vaskulari tal-kliewi u żieda fir-rata ta’ filtrazzjoni glomerulari u fluss effettiv tal-plażma fil-kliewi, mingħajr tibdil fil-porzjon ta’ filtrazzjoni jew proteinuria.

Amlodipine ma kienx assoċjat ma’ kwalunkwe effetti metaboliċi avversi jew tibdil fil-lipidi fil- plażma, u hu adattat għall-użu f’pazjenti b’ażżma, dijabete, u gotta.

L-użu f’pazjenti b’insuffiċjenza tal-qalb

Studji emodinamiċi u provi kliniċi kkontrollati bbażati fuq l-eżerċizzju f’pazjenti b’insuffiċjenza tal- qalb ta’ NYHA Klassi II-IV, urew li amlodipine ma wassalx għal deterjorament kliniku kif imkejjel permezz ta’ tolleranza għall-eżerċizzju, porzjon ta’ tfigħ ’il barra ventrikulari tax-xellug u sintomatoloġija klinika.

Studju kkontrollat bi plaċebo (PRAISE) li kien maħsub biex jevalwa pazjenti b’insuffiċjenza tal-qalb ta’ NYHA Klassi III-IV li kienu qed jirċievu digoxin, dijuretiċi u inibituri ta’ ACE, wera li amlodipine ma wassalx għal żieda fi riskju ta’ mortalità jew mortalità u morbożità kombinati ma’ insuffiċjenza tal-qalb.

Fi studju follow-up, fit-tul, ikkontrollat bi plaċebo (PRAISE-2) ta’ amlodipine f’pazjenti b’insuffiċjenza tal-qalb ta’ NYHA III u IV, mingħajr sintomi kliniċi jew sejbiet oġġettivi li jissuġġerixxu mard iskemiku diġà eżistenti, li kienu fuq dożi stabbli ta’ inibituri ta’ ACE, digitalis, u dijuretiċi, amlodipine ma kellu l-ebda effett fuq il-mortalità kardjovaskulari totali. F’din l-istess popolazzjoni amlodipine kien assoċjat ma’ żieda fir-rapporti ta’ edema pulmonari minkejja li ma kien hemm l-ebda differenza sinifikanti fl-inċidenza ta’ aggravament ta’ insuffiċjenza tal-qalb meta mqabbel ma’ plaċebo.

Telmisartan/Amlodipine

Fi studju li dam 8 ġimgħat, multiċentriku, li fih il-pazjenti ntgħażlu b’mod każwali, double-blind, ikkontrollat bil-plaċebo, tat-tip grupp parallel factorial, li sar fuq 1461 pazjent bi pressjoni għolja minn ħafifa sa severa (medja tal-pressjoni tad-demm dijastolika meta pazjent ikun bilqiegħda ta’ ≥95 u ≤119 mmHg), il-kura b’kull doża ta’ kumbinazzjoni ta’ Twynsta rriżultat fi tnaqqis akbar b’mod sinifikanti tal-pressjoni tad-demm dijastolika u sistolika u rati ogħla ta’ kontroll meta mqabbla mal- komponenti rispettivi tal-mediċini mogħtija waħidhom.

Twynsta wera tnaqqis marbut mad-doża fil-pressjoni tad-demm sistolika/dijastolika fil-medda tad- doża terapewtika ta’ –21.8/–16.5 mmHg (40 mg/5 mg), –22.1/–18.2 mmHg (80 mg/5 mg), –24.7/– 20.2 mmHg (40 mg/10 mg) u –26.4/-20.1 mmHg (80 mg/10 mg). It-tnaqqis fil-pressjoni tad-demm dijastolika ta’ <90 mmHg inkiseb f’71.6 %, 74.8 %, 82.1 %, 85.3 % tal-pazjenti rispettivament. Il- valuri huma aġġustati għal-linja bażi u l-pajjiż.

Il-maġġoranza tal-effett kontra l-pressjoni għolja ntlaħaq fi żmien ġimagħtejn wara l-bidu tat-terapija. F’sottosett ta’ 1050 pazjent bi pressjoni għolja minn moderata sa severa (DBP ≥100 mmHg) 32.7 – 51.8 % irrispondew suffiċjentement għal telmisartan jew amlodipine mogħtija waħidhom. It-tibdil medju osservat fil-pressjoni tad-demm sistolika/dijastolika b’terapija kombinata li fiha amlodipine

5 mg (–22.2/–17.2 mmHg b’40 mg/5 mg; –22.5/–19.1 mmHg b’80 mg/5 mg) kienu komparabbli ma’, jew akbar minn dak li kien osservat b’amlodipine 10 mg (–21.0/–17.6 mmHg) u assoċjat ma’ rati iktar baxxi b’mod sinifikanti ta’ edema (1.4 % b’40 mg/5 mg; 0.5 % b’80 mg/5 mg; 17.6 % b’amlodipine 10 mg).

Monitoraġġ awtomatiku ambulatorju ta’ pressjoni tad-demm (ABPM) li twettaq f’sottosett ta’ 562 pazjent, ikkonferma r-riżultati li kienu osservati fil-klinika fi tnaqqis fil-pressjoni tad-demm sistolika u dijastolika b’mod konsistenti fuq perjodu kollu tad-dożaġġ ta’ 24 siegħa.

Fi studju multiċentriku addizzjonali, li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, double-blind, ikkontrollat b’mod attiv, grupp parallel, total ta’ 1097 pazjent bi pressjoni għolja minn ħafifa sa severa, li ma kinux ikkontrollati b’mod adegwat fuq amlodipine 5 mg, irċivew Twynsta (40 mg/ 5 mg jew 80 mg/5 mg) jew amlodipine waħdu (5 mg jew 10 mg). Wara 8 ġimgħat ta’ kura, kull kumbinazzjoni kienet superjuri b’mod statistikament sinifikanti għaż-żewġ dożi ta’ amlodipine mogħti waħdu fit-tnaqqis tal-pressjoni tad-demm sistolika u dijastolika (–13.6/–9.4 mmHg, –15.0/–

10.6 mmHg b’40 mg/5 mg, 80 mg/5 mg kontra –6.2/–5.7 mmHg, –11.1/–8.0 mmHg b’amlodipine 5 mg u 10 mg u nkisbu rati ogħla ta’ kontroll ta’ pressjoni tad-demm dijastolika meta mqabbla ma’ mediċini rispettivi mogħtija waħidhom (56.7 %, 63.8 % b’40 mg/5 mg u 80 mg/5 mg kontra 42 %, 56.7 % b’amlodipine 5 mg u 10 mg). Ir-rati ta’ edema kienu iktar baxxi b’mod sinifikanti

b’40 mg/5 mg u 80 mg/5 mg meta mqabbla ma’ amlodipine 10 mg (4.4 % kontra 24.9 %, rispettivament).

Fi studju ieħor multiċentriku, li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, double-blind, ikkontrollat b’mod attiv, grupp parallel, total ta’ 947 pazjent bi pressjoni għolja minn ħafifa sa severa, li ma kinux ikkontrollati b’mod adegwat fuq amlodipine 10 mg, irċivew Twynsta (40 mg/10 mg jew 80 mg/

10 mg) jew amlodipine waħdu (10 mg). Wara 8 ġimgħat ta’ kura, kull waħda mill-kuri bil- kumbinazzjoni ta’ mediċini kienet superjuri b’mod statistikament sinifikanti għal terapija b’amlodipine waħdu fit-tnaqqis tal-pressjoni tad-demm dijastolika u sistolika (–11.1/–9.2 mmHg, -11.3/–9.3 mmHg b’40 mg/10 mg, 80 mg/10 mg kontra –7.4/–6.5 mmHg b’amlodipine 10 mg) u nkisbu rati ogħla ta’ normalizzazzjoni tal-pressjoni tad-demm dijastolika meta mqabbla ma’ meta ngħata waħdu (63.7 %, 66.5 % b’40 mg/10 mg, 80 mg/10 mg kontra 51.1 % b’amlodipine 10 mg).

F’żewġ studji li jikkorrispondu, fit-tul, open-label, u follow-up li saru fuq medda addizzjonali ta’ 6 xhur, l-effett ta’ Twynsta nżamm fuq il-perjodu tal-prova. Flimkien ma’ dan, intwera li xi pazjenti li ma kinux ikkontrollati b’mod mhux adegwat bi Twynsta 40 mg/10 mg, kellu tnaqqis addizzjonali tal- pressjoni tad-demm permezz ta’ titrazzjoni ’l fuq għal Twynsta 80 mg/10 mg.

L-inċidenza totali ta’ reazzjonijiet avversi bi Twynsta fil-programm ta’ provi kliniċi kienet baxx bi 12.7 % biss tal-pazjenti fuq il-kura li kellhom reazzjonijiet avversi. L-iktar reazzjonijiet avversi komuni kienu edema periferali u sturdament, ara wkoll sezzjoni 4.8. Ir-reazzjonijiet avversi rrappurtati kienu jaqblu ma’ dawk antiċipati mill-profili tas-sigurtà tal-komponenti telmisartan u amlodipine. L-ebda reazzjonijiet avversi ġodda jew iktar severi ma kienu osservati. Avvenimenti marbuta ma’ edema (edema periferali, edema ġeneralizzata, u edema) kienu iktar baxxi b’mod konsistenti f’pazjenti li rċivew Twynsta meta mqabbla ma’ pazjenti li rċivew amlodipine 10 mg. Fil- prova factorial design, ir-rati ta’ edema kienu 1.3 % bi Twynsta 40 mg/5 mg u 80 mg/5 mg, 8.8 % bi Twynsta 40 mg/10 mg u 80 mg/10 mg u 18.4 % b’Amlodipine 10 mg. F’pazjenti mhux ikkontrollati li kienu fuq amlodipine 5 mg, ir-rati ta’ edema kienu ta’ 4.4 % għal 40 mg/5 mg u 80 mg/5 mg u 24.9 % għal amlodipine 10 mg.

L-effett ta’ kontra l-pressjoni għolja ta’ Twynsta kien simili irrispettivament mill-età u s-sess, u kien simili f’pazjenti bi u mingħajr dijabete.

Twynsta ma kienx studjat fl-ebda popolazzjoni ta’ pazjenti ħlief dawk bi pressjoni għolja. Telmisartan kien studjat fi studju kbir tat-tip outcome li sar fuq 25,620 pazjent b’riskju għoli kardjovaskulari (ONTARGET). Amlodipine kien studjat f’pazjenti b’anġina kronika stabbli, anġina vażospastika u mard tal-arterja koronarja ddokumentat b’mod anġjografiku.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini ddiferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji bi Twynsta f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika bi pressjoni għolja (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku)

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Il-farmakokinetika tal-kumbinazzjoni ta’ doża

Ir-rata u l-grad ta’ assorbiment ta’ Twynsta huma ekwivalenti għall-bijodisponibilità ta’ telmisartan u amlodipine meta jingħataw bħala pilloli individwali.

Assorbiment

L-assorbiment ta’ telmisartan hu mgħaġġel, għalkemm l-ammont assorbit ivarja. Il-medja tal- bijodisponibilità assoluta għal telmisartan hi ta’ madwar 50 %. Meta telmisartan jittieħed mal-ikel, it- tnaqqis taż-żona taħt il-kurva tal-konċentrazzjoni tal-plażma-żmien (AUC0-∞) ta’ telmisartan ivarja minn madwar 6 % (doża ta’ 40 mg) sa madwar 19 % (doża ta’ 160 mg). Sa 3 sigħat wara l-għoti, il- konċentrazzjonijiet fil-plażma huma simili, kemm jekk telmisartan jittieħed fl-istat sajjem jew mal- ikel.

Wara l-għoti mill-ħalq ta’ dożi terapewtiċi, amlodipine jiġi assorbit tajjeb b’livelli massimi fid-demm ta’ bejn 6-12-il siegħa wara d-doża. Il-bijodisponibilità assoluta kienet stmata li hi bejn 64 u 80 %. Il- bijodisponibilità ta’ amlodipine ma tiġix affettwata mit-teħid tal-ikel.

Distribuzzjoni

Telmisartan fil-biċċa l-kbira tiegħu jeħel mal-proteini fil-plażma (>99.5 %), primarjament mal- albumina u alpha-1 acid glycoprotein. Il-volum apparenti tad-distribuzzjoni fl-istat fiss (Vdss) hu ta’ madwar 500 l.

Il-volum tad-distribuzzjoni ta’ amlodipine hu ta’ madwar 21 l/kg. Studji in vitro wrew li madwar 97.5 % ta’ amlodipine li jkun jiċċirkola jeħel mal-proteini fil-plażma f’pazjenti bi pressjoni għolja.

Bijotrasformazzjoni

Telmisartan hu metabolizzat permezz ta’ konjugazzjoni għal glucuronide tal-kompost prinċipali. L- ebda attività farmakoloġika ma ntweriet għall-konjugat.

Amlodipine jiġi metabolizzat b’mod estensiv (madwar 90 %) mill-fwied għal metaboliti inattivi.

Eliminazzjoni

Telmisartan hu kkaratterizzat minn farmakokinetika b’decay bi-esponenzjali, b’half-life tat-tneħħija terminali ta’ >20 siegħa. L-ogħla konċentrazzjoni fil-plażma (Cmax) u, fi grad anqas, iż-żona taħt il- kurva ta’ konċentrazzjoni fil-plażma-ħin (AUC), tiżdied b’mod sproporzjonat mad-doża. M’hemmx evidenza ta’ akkumulazzjoni ta’ telmisartan li hi klinikament rilevanti meta dan jittieħed fid-doża rakkomandata. Il-konċentrazzjonijiet fil-plażma kienu ogħla fin-nisa milli fl-irġiel, mingħajr ma kien hemm influwenza rilevanti fuq l-effikaċja.

Wara l-għoti orali (u minn ġo vina), telemisartan jiġi kważi eliminat kollu mal-ippurgar, primarjament bħala kompost mhux mibdul. It-tneħħija kumulattiva permezz tal-awrina hi ta’ < 1 % tad-doża. It- tneħħija totali mill-plażma (Cltot) hi għolja (madwar 1,000 ml/min) meta mqabbla mal-fluss tad-demm tal-fwied (madwar 1,500 ml/min).

It-tneħħija ta’ amlodipine mill-plażma hi bifażika, b’half-life tat-tneħħija terminali ta’ madwar 30 sa 50 siegħa, li hi konsistenti ma’ dożaġġ ta’ darba kuljum. Il-livelli fil-plażma fl-istat fiss jintlaħqu wara għoti kontinwu għal 7–8 ijiem. Għaxra fil-mija ta’ amlodipine oriġinali u 60 % tal-metaboliti ta’ amlodipine jitneħħew fl-awrina.

Linearità/nuqqas ta’ linearità

It-tnaqqis żgħir fl-AUC għal telmisartan mhux mistenni li jikkawża tnaqqis fl-effikaċja terapewtika. M’hemm l-ebda relazzjoni lineari bejn id-dożi u l-livelli fil-plażma. Is-Cmax u, fi grad anqas l-AUC, jiżdiedu b’mod sproporzjonat f’dożi ta’ aktar minn 40 mg.

Amlodipine juri farmakokinetika lineari.

Popolazzjoni pedjatrika (persuni li għandhom inqas minn 18-il sena)

M’hemmx dejta farmakokinetika disponibbli fil-popolazzjoni pedjatrika.

Sess

Differenzi fil-konċentrazzjonijiet ta’ telmisartan fil-plażma kienu osservati, bis-Cmax u l-AUC li kienu madwar 3 darbiet u darbtejn ogħla, rispettivament, fin-nisa meta mqabbla mal-irġiel.

Anzjani

Il-farmakokinetika ta’ telmisartan ma tvarjax f’pazjenti żgħażagħ u f’pazjenti anzjani.

Il-ħin biex jintlaħqu l-konċentrazzjonijiet massimi ta’ amlodipine fil-plażma hu simili fl-anzjani u f’persuni aktar żgħażagħ. F’pazjenti anzjani, hemm tendenza li t-tneħħija ta’ amlodipine tonqos, u dan jirriżulta f’żieda fl-AUC u fil-half-life tat-tneħħija.

Indeboliment tal-kliewi

F’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi minn moderat sa sever, l-irduppjar tal-konċentrazzjonijiet ta’ telmisartan fil-plażma kien osservat. Madankollu, konċentrazzjonijiet fil-plażma aktar baxxi kienu ossevati f’pazjenti b’insuffiċjenza tal-kliewi li kienu qegħdin fuq id-dijalisi. Telmisartan jeħel ħafna

mal-proteini fil-plażma f’pazjenti b’insuffiċjenza tal-kliewi, u ma jkunx jista’ jitneħħa permezz tad- dijalisi. Il-half-life tat-tneħħija ma tinbidilx f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi. Il-farmakokinetika ta’ amlodipine mhijiex influwenzata b’mod sinifikanti minn indeboliment tal-kliewi.

Indeboliment tal-fwied

Studji dwar il-farmakokinetika f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied urew żieda fil-bijodisponibilità assoluta ta’ telmisartan bi kważi 100 %. Il-half-life tat-tneħħija ta’ telmisartan ma tinbidilx f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied. Pazjenti b’insuffiċjenza tal-fwied għandhom tnaqqis fit-tneħħija ta’ amlodipine b’riżultat li ż-żieda fl-AUC tkun ta’ madwar 40–60 %.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Billi l-profili ta’ tossiċità mhux klinika ta’ telmisartan u amlodipine mhumiex overlapping, l-ebda aggravament ta’ tossiċità ma kien mistenni għal din il-kumbinazzjoni ta’ mediċini. Dan ġie kkonfermat fi studju dwar it-tossikoloġija sottokronika fil-firien, li dam 13-il ġimgħa, li fih livelli ta’ doża ta’ 3.2/0.8, 10/2.5 u 40/10 mg/kg ta’ telmisartan u amlodipine kienu ttestjati.

Dejta disponibbli ta’ qabel l-użu kliniku għall-komponenti ta’ din il-kumbinazzjoni ta’ doża fissa huma rrappurtati hawn taħt.

Telmisartan

Fi studji dwar is-sigurtà ta’ qabel l-użu kliniku, id-dożi li pproduċew espożizzjoni li kienet komparabbli għal dik fil-medda terapewtika klinika, ikkawżaw tnaqqis fil-parametri taċ-ċelluli tad- demm ħomor (eritroċiti, emoglobina, ematokrit), u tibdil fl-emodinamika tal-kliewi (żieda fin-nitrogen tal-urea fid-demm u l-krejatinina), kif ukoll żieda fil-potassium fis-serum f’annimali normotensivi. Fil-klieb, it-twessigħ tubulari tal-kliewi u l-atrofija kienu osservati. Ħsara fil-mukuża gastrika (tgħawwir, ulċeri jew infjammazzjoni) kienu wkoll osservati fil-firien u fil-klieb. Dawn l-effetti mhux mixtieqa, medjati b’mod farmakoloġiku, magħrufa minn studji dwar is-sigurtà ta’ qabel l-użu kliniku, kemm b’inibituri tal-enzimi li jibdlu l-angiotensin kif ukoll b’antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II, kienu evitati b’teħid ta’ suppliment mielaħ orali. Fiż-żewġ speċi, kienet osservata żieda fl-attività ta’ renin fil-plażma u ipertrofija/iperplasija taċ-ċelluli juxtaglomerular. Dawn il-bidliet, anke effett ta’ klassi ta’ inibituri ta’ enzimi li jibdlu angiotensin u antagonisti oħrajn tar-riċetturi ta’ angiotensin II, ma jidhirx li għandhom sinifikat kliniku.

Ma ġiet osservata l-ebda evidenza ċara ta’ effett teratoġeniku, madankollu fil-livelli ta’ dożi tossiċi ta’ telmisartan, ġie osservat effett fuq l-iżvilupp wara t-twelid tal-frieħ, bħal piż baxx tal-ġisem u dewmien biex jinfetħu l-għajnejn.

Ma kien hemm l-ebda evidenza ta’ mutaġeniċità u ta’ attività klastoġenika rilevanti fi studji in vitro, u l-ebda evidenza ta’ karċinoġeneċità fil-firien u fil-ġrieden.

Amlodipine

Informazzjoni li mhix klinika, magħmula fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni, riskju ta’ kanċer, ma’ turi l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

Fi studji dwar it-tossiċità riproduttiva fil-firien, dewmien fil-ħlas, ħlas diffiċli u indeboliment fetali u sopravivenza tal-frieħ kienu osservati meta ngħataw dożi għoljin. Ma kien hemm l-ebda effett fuq il- fertilità ta’ firien ikkurati mill-ħalq b’amlodipine maleate (irġiel għal 64 jum u nisa għal 14-il jum qabel it-tgħammir) f’dożi ta’ sa 10 mg ta’ amlodipine/kg/kuljum (madwar 10 darbiet tad-doża massima rakkomandata għall-bniedem ta’ 10 mg/kuljum fuq bażi ta’ mg/m2).

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Colloidal anhydrous silica

Brilliant blue FCF (E133)

Ferric oxide black (E172)

Ferric oxide yellow (E172)

Magnesium stearate

Maize starch

Meglumine

Microcrystalline cellulose

Povidone K25

Pregelatinised starch (ippreparat minn maize starch)

Sodium hydroxide

Sorbitol (E420)

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali m’għandux bżonn l-ebda kundizzjoni ta’ temperatura speċjali għall-ħażna. Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mid-dawl u mill-umdità.

Neħħi l-pilloli mill-folja biss immedjatment qabel ma teħodhom.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folji tal-aluminju/aluminju (PA/Al/PVC/Al) f’kaxxa tal-kartun li jkun fiha 14, 28, 56, 98 pillola jew folji perforati tal-aluminju/aluminju bl-unità tad-doża (PA/Al/PVC/Al) f’kaxxa tal-kartun li jkun fiha 30 x 1, 90 x 1 pillola u pakketti multipli li jkun fihom 360 (4 pakketti ta’ 90 x 1) pillola.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi

L-ebda ħtiġijiet speċjali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Str. 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Il-Ġermanja

8.NUMRI TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/10/648/001 (14-il pillola)

EU/1/10/648/002 (28 pillola)

EU/1/10/648/003 (30 x 1 pillola)

EU/1/10/648/004 (56 pillola)

EU/1/10/648/005 (90 x 1 pillola)

EU/1/10/648/006 (98 pillola)

EU/1/10/648/007 (360 (4 x 90 x 1) pillola)

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 7 ta’ Ottubru, 2010

Data tal-aħħar tiġdid: 20 ta’ Awwissu, 2015

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Twynsta 40 mg /10 mg pilloli

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola fiha 40 mg ta’ telmisartan u 10 mg ta’ amlodipine (bħala amlodipine besilate).

Eċċipjent(i) b’effett magħruf:

Kull pillola fiha 168.64 mg ta’ sorbitol (E420).

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola

Pilloli blu u bojod b’żewġ saffi, b’forma ovali, imnaqqxa bil-kodiċi tal-prodott A2 u l-logo tal- kumpanija fuq is-saff l-abjad.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Kura ta’ pressjoni tad-demm għolja essenzjali f’persuni adulti:

Terapija addizzjonali

Twynsta 40 mg/10 mg hu indikat għall-uzu fl-adulti li l-pressjoni tad-demm tagħhom ma tkunx ikkontrollata b’mod adegwat b’amlodipine 10 mg waħdu.

Terapija ta’ sostituzzjoni

Pazjenti adulti li jkunu qed jirċievu telmisartan u amlodipine minn pilloli separati jistgħu minflok jirċievu pilloli Twynsta li fihom l-istess dożi tal-komponenti.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Id-doża rakkomandata ta’ dan il-prodott mediċinali hi ta’ pillola waħda kuljum.

Id-doża massima rakkomandata hi ta’ pillola waħda 80 mg telmisartan/10 mg amlodipine kuljum. Dan il-prodott mediċinali hu indikat għal kura fit-tul.

L-għoti ta’ amlodipine mal-grejpfrut jew meraq tal-grejpfrut mhuwiex rakkomandat għax il- bijodisponibilità tista’ tiżdied f’xi pazjenti u tirriżulta f’żieda tal-effetti li jbaxxu l-pressjoni tad-demm (ara sezzjoni 4.5).

Terapija addizzjonali

Twynsta 40 mg/10 mg jista’ jingħata lil pazjenti li l-pressjoni tad-demm tagħhom ma tkunx ikkontrollata b’mod adegwat b’amlodipine 10 mg waħdu.

It-titrazzjoni tad-doża individwali bil-komponenti (i.e. amlodipine u telmisartan) hi rakkomandata qabel ma wieħed jaqleb għall-kombinazzjoni tad-doża fissa.Meta jkun klinikament xieraq, bidla diretta minn terapija b’mediċina b’monoterapija għal kombinazzjoni fissa tista’ tiġi kkunsidrata.

Pazjenti kkurati b’10 mg ta’ amlodipine li jesperjenzaw kwalunkwe reazzjonijiet avversi li jillimitaw id-doża bħal edema, jistgħu jaqilbu għal Twynsta 40 mg/5 mg darba kuljum, u jnaqqsu d-doża ta’ amlodipine mingħajr ma jnaqqsu r-rispons totali mistenni kontra l-pressjoni għolja.

Terapija ta’ sostituzzjoni

Pazjenti li qed jirċievu telmisartan u amlodipine minn pilloli separati jistgħu minflok jirċievu pilloli Twynsta li fihom l-istess dożi tal-komponenti f’pillola waħda kuljum.

Anzjani (> 65 sena)

L-ebda aġġustament fid-doża mhu meħtieġ f’pazjenti anzjani. Hemm ftit informazzjoni disponibbli f’pazjenti anzjani ħafna.

Indeboliment tal-kliewi

Hemm esperjenza limitata disponibbli f’pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi li qegħdin fuq emodijalisi. Il-kawtela hi rakkomandata meta telmisartan/amlodipine jintużaw f’dawn il-pazjenti għax amlodipine u telmisartan mhumiex dijalizzabbli (ara wkoll sezzjoni 4.4).

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament fil-pożoloġija għal pazjenti li għandhom indeboliment tal-kliewi minn ħafif sa moderat.

Indeboliment tal-fwied

Twynsta hu kontraindikat f’pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied (ara sezzjoni 4.3). F’pazjenti b’indeboliment tal-fwied minn ħafif sa moderat, telmisartan/amlodipine għandhom

jingħataw b’kawtela. Għal telmisartan, il-pożoloġija m’għandhiex taqbeż 40 mg darba kuljum (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ telmisartan/amlodipine fit-tfal li għandhom inqas minn 18-il sena għadhom ma ġewx determinati s’issa. M’hemm l-ebda data disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata Għal użu orali.

Twynsta jista’ jittieħed mal-ikel jew fuq stonku vojt. Hu rakkomandat li tieħu Twynsta flimkien ma’ ftit likwidu.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanzi attivi, għal derivattivi ta’ dihydropyridine, jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis-sezzjoni 6.1

It-tieni u t-tielet trimestri tat-tqala (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.6)

Disturbi ostruttivi biljari u indeboliment sever tal-fwied

Xokk (li jinkludi xokk kardjoġeniku)

Ostruzzjoni tal-fluss ’il barra tal-ventriklu tax-xellug (eż. stenosi aortika ta’ grad għoli)

Insuffiċjenza emodinamikament instabbli tal-qalb wara infart mijokardijaku akut

L-użu fl-istess ħin ta’ telmisartan/amlodipine flimkien ma’ prodotti li fihom aliskiren huwa kontraindikat f’pazjenti b’dijabete mellitus jew b’indeboliment tal-kliewi (GFR < 60 ml/min/1.73 m2) (ara sezzjonijiet 4.5 u 5.1).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Tqala

Antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II m’għandhomx jinbdew waqt it-tqala. Ħlief jekk it-tkomplija tat-terapija bl-antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II tkun ikkunsidrata li hi essenzjali, il-pazjenti li jkunu qed jippjanaw li joħorġu tqal, għandha tinbidlilhom it-terapija għal waħda b’kuri alternattivi

b’mediċini kontra l-pressjoni għolja li għandhom profil tas-sigurtà stabbilit għall-użu fit-tqala. Meta t- tqala tkun iddijanjostikata, il-kura b’antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II għandha titwaqqaf immedjatament, u, jekk ikun xieraq, għandha tinbeda terapija alternattiva (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.6).

Indeboliment tal-fwied

Telmisartan jitneħħa l-aktar fil-bila. F’pazjenti b’disturbi ostruttivi biljari jew insuffiċjenza tal-fwied, jista’ jkun mistenni li jkollhom tneħħija mnaqqsa. Flimkien ma’ dan, bħal fil-każ tal-antagonisti kollha tal-calcium, il-half-life ta’ amlodipine tittawwal f’pazjenti b’indeboliment fil-funzjoni tal-fwied u rakkomandazzjonijiet dwar id-dożaġġ ma kinux determinati s’issa. Għaldaqstant, telmisartan/amlodipine għandhom jintużaw b’kawtela f’dawn il-pazjenti.

Pressjoni għolja renovaskulari

Hemm riskju miżjud ta’ pressjoni baxxa severa u insuffiċjenza tal-kliewi meta pazjenti bi stenosi bilaterali fl-arterji tal-kliewi jew bi stenosi tal-arterja għal kilwa waħda li tkun taħdem, ikunu kkurati bi prodotti mediċinali li jaffettwaw is-sistema renin-angiotensin-aldosterone (RAAS).

Indeboliment tal-kliewi u trapjant tal-kliewi

Meta telmisartan/amlodipine jintużaw f’pazjenti li għandhom indeboliment fil-funzjoni tal-kliewi, monitoraġġ perjodiku tal-livelli tal-potassium u tal-livelli tal-krejatinina fis-serum hu rakkomandat. M’hemmx esperjenza dwar l-għoti ta’ telmisartan/amlodipine f’pazjenti bi trapjant riċenti tal-kliewi. Telmisartan u Amlodipine mhumiex dijalizzabbli.

Ipovolemija intravaskulari

Pressjoni baxxa sintomatika, speċjalment wara l-ewwel doża, tista’ sseħħ f’pazjenti li għandhom volum u/jew sodium li jkun tnaqqas minn, eż. terapija dijuretika vigoruża, restrizzjoni tal-melħ fid- dieta, dijarea jew rimettar. Dawn il-kundizzjonijiet għandhom jiġu kkoreġuti qabel l-għoti ta’ telmisartan. Jekk isseħħ pressjoni baxxa b’telmisartan/amlodipine, il-pazjent għandu jitpoġġa mimdud fuq dahru, u jekk ikun meħtieġ, jingħata infużjoni ġol-vini ta’ likwidu mielaħ. Il-kura tista’ titkompla ġaladarba l-pressjoni tad-demm tkun stabbilizzat.

Imblokk doppju tas-sistema renin-angiotensin-aldosterone (RAAS)

Hemm evidenza li l-użu fl-istess ħin ta’ inibituri ta’ ACE, imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II jew aliskiren iżid ir-riskju ta’ pressjoni baxxa, iperkalemija u tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi (li jinkludi insuffiċjenza renali akuta). Imblokk doppju ta’ RAAS permezz tal-użu kombinat ta’ inibituri ta’ ACE, imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II jew aliskiren għalhekk mhuwiex rakkomandat (ara sezzjonijiet 4.5 u 5.1).

Jekk terapija ta’ imblokk doppju tiġi kkunsidrata li hi assolutament meħtieġa, din għandha ssir biss taħt superviżjoni ta’ speċjalista u tkun suġġetta għal monitoraġġ mill-qrib u frekwenti tal-funzjoni tal- kliewi, elettroliti u l-pressjoni tad-demm.

Inibituri ta’ ACE u imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II m’għandhomx jintużaw fl-istess ħin f’pazjenti b’nefropatija dijabetika.

Kundizzjonijiet oħrajn bl-istimulazzjoni tas-sistema renin-angiotensin-aldosterone

F’pazjenti fejn it-ton vaskulari u l-funzjoni tal-kliewi jiddependu b’mod predominanti fuq l-attività tas-sistema renin-angiotensin-aldosterone (eż. pazjenti b’insuffiċjenza konġestiva severa tal-qalb jew li għandhom mard diġà eżistenti tal-kliewi, li jinkludi stenosi tal-arterja tal-kliewi), il-kura bi prodotti mediċinali oħrajn li jaffettwaw din is-sistema kienet assoċjata ma’ pressjoni baxxa akuta, iperażotemija, oligurja, jew, b’mod rari, ma’ insuffiċjenza tal-kliewi akuta (ara sezzjoni 4.8).

Aldosteroniżmu primarju

Pazjenti b’aldosteroniżmu primarju ġeneralment mhux ser jirrispondu għal prodotti mediċinali kontra l-pressjoni għolja li jaġixxu permezz tal-inibizzjoni tas-sistema renin-angiotensin. Għalhekk, l-użu ta’ telemisartan mhuwiex rakkomandat.

Stenosi tal-valv mitrali u aortiku, kardjomijopatija ipertrofika ostruttiva

Bħal fil-każ ta’ mediċini oħrajn li jwessgħu l-arterji/vini, għandha tingħata attenzjoni speċjali lil pazjenti li jbatu minn stenosi mitrali jew aortika, jew kardjomijopatija ipertrofika ostruttiva.

Anġina pectoris instabbli, infart mijokardijaku akut

M’hemm l-ebda dejta li tappoġġja l-użu ta’ telmisartan/amlodipine f’pazjenti b’anġina pectoris instabbli, u matul, jew fi żmien xahar minn meta jkun seħħ infart mijokardijaku.

Insuffiċjenza tal-qalb

Fi studju fit-tul, ikkontrollat bi plaċebo (PRAISE-2) dwar amlodipine f’pazjenti b’insuffiċjenza tal- qalb ta’ etjoloġija mhux iskemika NYHA III u IV, amlodipine kien assoċjat ma’ żieda fir-rapporti ta’ edema pulmonari minkejja li ma kien hemm l-ebda differenza sinifikanti fl-inċidenza ta’ aggravament ta’ insuffiċjenza tal-qalb meta mqabbel ma’ plaċebo (ara sezzjoni 5.1).

Pazjenti dijabetiċi kkurati bl-insulina jew mediċini kontra d-dijabete

F’dawn il-pazjenti tista’ sseħħ l-ipogliċemija taħt kura b’telmisartan. Għalhekk, f’dawn il-pazjenti għandu jiġi kkunsidrat monitoraġġ adattat tal-glucose fid-demm; aġġustament fid-doża tal-insulina jew tal-mediċini kontra d-dijabete jista’ jkun meħtieġ meta indikat.

Iperkalemija

L-użu ta’ prodotti mediċinali li jaffettwaw is-sistema renin-angiotensin-aldosterone jista’ jikkawża l- iperkalemija. L-iperkalemija tista’ tkun fatali fl-anzjani, f’pazjenti b’insuffiċjenza tal-kliewi, f’pazjenti dijabetiċi, f’pazjenti li jkunu kkurati fl-istess ħin bi prodotti mediċinali oħrajn li jistgħu jżidu l-livelli tal-potassium, u/jew f’pazjenti b’avvenimenti interkurrenti.

Qabel tikkunsidra l-użu fl-istess ħin ta’ prodotti mediċinali li jaffettwaw is-sistema renin-angiotensin-aldosterone, il-proporzjon tal-benefiċċju/riskju għandu jkun evalwat. Il-fatturi ewlenin tar-riskju għall-iperkalemija li għandhom ikunu kkunsidrati huma:

-Dijabete mellitus, indeboliment tal-kliewi, età (> 70 sena)

-Kumbinazzjoni ma’ prodott mediċinali wieħed jew aktar li jaffettwaw is-sistema renin-angiotensin-aldosterone u/jew is-supplimenti tal-potassium. Prodotti mediċinali jew klassijiet terapewtiċi ta’ prodotti mediċinali li jistgħu jikkawżaw iperkalemija huma sostituti tal-melħ li fihom potassium, dijuretiċi li jisperjaw potassium, inibituri ta’ ACE, antagonisti tar- riċetturi ta’ angiotensin II, mediċini mhux sterojdi kontra l-infjammazzjoni (NSAIDs, li jinkludu inibituri COX-2 selettivi), eparina, immunosoppressivi (cyclosporin jew tacrolimus) u trimethoprim.

-Avvenimenti interkurrenti, b’mod partikulari d-deidrazzjoni, dikumpensazzjoni akuta kardijaka, aċidożi metabolika, funzjoni tal-kliewi li tmur għall-agħar, kundizzjoni tal-kliewi li tmur għall- agħar għal għarrieda (eż. mard infettiv), lisi ċellulari (eż. iskemija akuta fir-riġlejn jew fid- dirgħajn, rabdomijolisi, trawma estensiva).

Il-livell ta’ potassium fis-serum għandu jiġi mmonitorjat mill-qrib f’dawn il-pazjenti (ara sezzjoni 4.5).

Sorbitol

Dan il-prodott fih sorbitol (E420). Pazjenti li għandhom problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall- fructose, m’għandhomx jieħdu dan il-prodott mediċinali.

Oħrajn

Bħal kull prodott mediċinali kontra l-pressjoni għolja, it-tnaqqis eċċessiv fil-pressjoni tad-demm f’pazjenti b’kardjomijopatija iskemika jew b’mard kardjovaskulari iskemiku, jista’ jirriżulta f’infart mijokardijaku jew f’puplesija.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma ġew osservati l-ebda interazzjonijiet bejn iż-żewġ komponenti ta’ dawn il-kumbinazzjonijiet ta’ doża fissa fi studji kliniċi.

Interazzjonijiet komuni ta’ din il-kumbinazzjoni

Ma twettaq l-ebda studju ta’ interazzjoni.

Biex jiġi kkunsidrat meta jsir l-użu fl-istess ħin

Prodotti mediċinali oħrajn kontra l-pressjoni għolja

L-effett li jbaxxi l-pressjoni tad-demm ta’ telmisartan/amlodipine jista’ jiżdied bl-użu fl-istess ħin ta’ prodotti mediċinali oħrajn kontra l-pressjoni għolja.

Prodotti mediċinali li għandhom il-potenzjal li jbaxxu l-pressjoni tad-demm

Ibbażat fuq il-proprjetajiet farmakoloġiċi tagħhom, jista’ jkun mistenni li l-prodotti mediċinali li ġejjin jistgħu jżidu l-effetti ipotensivi tal-mediċini kollha kontra l-pressjoni għolja, li jinkludu dan il- prodott mediċinali, eż. baclofen, amifostine, newroleptiċi jew antidipressanti. Flimkien ma’ dan, pressjoni tad-demm baxxa meta wieħed ikun bilwieqfa tista’ tiggrava permezz tal-alkoħol.

Kortikosterojdi (rotta sistemika)

Tnaqqis tal-effett kontra l-pressjoni għolja.

Interazzjonijiet marbuta ma’ telmisartan

L-użu fl-istess ħin mhuwiex rakkomandat

Dijuretiċi li jisperjaw potassium jew supplimenti tal-potassium

Antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II bħal telmisartan, inaqqsu t-telf tal-potassium kkaġunat minn Dijuretiċi li jisperjaw potassium, eż. spirinolactone, eplerenone, triamterene, jew amiloride, supplimenti tal-potassium, jew sostituti tal-melħ li fihom il-potassium jistgħu jwasslu għal żieda sinifikanti ta’ potassium fis-serum. Jekk l-użu fl-istess ħin ikun indikat minħabba li jkun hemm ipokalemija dokumentata, dawn għandhom jintużaw b’kawtela u b’monitoraġġ frekwenti tal- potassium fis-serum.

Lithium

Żidiet riversibbli fil-konċentrazzjonijiet tal-lithium fis-serum u t-tossiċità kienu rrappurtati waqt l- għoti fl-istess ħin ta’ lithium ma’ inibituri ta’ enzimi li jibdlu angiotensin, u ma’ antagonisti tar- riċetturi ta’ angiotensin II, li jinkludu telmisartan. Jekk l-użu ta’ din il-kumbinazzjoni jkun meħtieġ, monitoraġġ b’kawtela tal-livelli tal-lithium fis-serum hu rakkomandat.

Mediċini oħrajn kontra l-pressjoni għolja li jaġixxu fuq is-sistema renin-angiotensin-aldosterone (RAAS)

Dejta mill-provi kliniċi wriet li imblokk doppju tas-sistema renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) permezz tal-użu kombinat ta’ inibituri ta’ ACE, imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II jew aliskiren hu assoċjat ma’ frekwenza ogħla ta’ avvenimenti avversi bħal pressjoni baxxa, iperkalemija u tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi (li tinkludi insuffiċjenza akuta tal-kliewi) meta mqabbla mal-użu ta’ mediċina waħda li taġixxi fuq RAAS (ara sezzjonijiet 4.3, 4.4 u 5.1).

L-użu fl-istess ħin li jeħtieġ l-attenzjoni

Prodotti mediċinali mhux sterojdi kontra l-infjammazzjoni

NSAIDs (i.e. acetylsalicylic acid f’korsijiet tad-dożaġġ kontra l-infjammazzjoni, inibituri COX-2 u NSAIDs mhux selettivi) jistgħu jnaqqsu l-effett kontra l-pressjoni għolja ta’ antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II. F’xi pazjenti li għandhom il-funzjoni tal-kliewi kompromessa (eż. pazjenti deidratati jew pazjenti anzjani b’funzjoni tal-kliewi kompromessa), l-għoti flimkien ta’ antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II u prodotti mediċinali li jinibixxu cyclo-oxygenase, jistgħu jirriżultaw f’deterjorament addizzjonali tal-funzjoni tal-kliewi, li jinkludi l-possibbiltà ta’ insuffiċjenza akuta tal- kliewi, li normalment tkun riversibbli. Għalhekk, din il-kumbinazzjoni ta’ mediċini għandha tingħata b’kawtela, speċjalment lil persuni anzjani. Il-pazjenti għandhom jiġu idratati b’mod adegwat u

għandha tingħata konsiderazzjoni lill-monitoraġġ tal-funzjoni tal-kliewi wara l-bidu ta’ terapija fl- istess ħin u perjodikament wara dan.

Ramipril

Fi studju wieħed, l-għoti flimkien ta’ telmisartan u ramipril wassal għal żieda ta’ sa 2.5 darbiet fl- AUC0-24 u s-Cmax ta’ ramipril u ramiprilat. Ir-rilevanza klinika ta’ din l-osservazzjoni mhijiex magħrufa.

L-użu fl-istess ħin jrid jiġi meqjus

Digoxin

Meta telmisartan kien mogħti flimkien ma’ digoxin, ġew osservati żidiet medji fl-ogħla konċentrazzjonijiet fil-plażma (49 %) u fil-konċentrazzjonijiet l-aktar baxxi (20 %) ta’ digoxin. Meta jinbeda, jiġi aġġustat u jiġi mwaqqaf telmisartan, il-livelli ta’ digoxin għandhom jiġu mmonitorjati sabiex jinżammu l-livelli fil-medda terapewtika.

Interazzjonijiet marbuta ma’ amlodipine

L-użu fl-istess ħin li jeħtieġ l-attenzjoni

Inibituri ta’ CYP3A4

Bl-użu fl-istess ħin mal-inibitur ta’ CYP3A4 erythromycin f’pazjenti żgħażagħ u diltiazem f’pazjenti anzjani rispettivament, il-konċentrazzjoni ta’ amlodipine fil-plażma żdiedet bi 22 % u 50 % rispettivament. Madankollu, ir-rilevanza klinika ta’ din is-sejba mhijiex ċerta. Ma jistax jiġi eskluż li inibituri qawwija ta’ CYP3A4 (i.e. ketoconazole, itraconazole, ritonavir) jistgħu jżidu l- konċentrazzjonijiet ta’ amlodipine fil-plażma fi grad ikbar minn dak ta’ diltiazem. Amlodipine għandu jintuża b’kawtela flimkien ma’ inibituri ta’ CYP3A4. Madankollu, l-ebda avvenimenti avversi attribwibbli għal din l-interazzjoni ma kienu rrappurtati.

Inducers ta’ CYP3A4

M’hemm l-ebda dejta disponibbli dwar l-effett ta’ inducers ta’ CYP3A4 fuq amlodipine. L-użu fl- istess ħin ta’ inducers ta’ CYP3A4 (i.e. rifampicin, Hypericum perforatum) jista’ jwassal għal konċentrazzjoni iktar baxxa ta’ amlodipine fil-plażma.

Grejpfrut u meraq tal-grejpfrut

L-għoti fl-istess ħin ta’ 240 ml ta’ meraq tal-grejpfrut ma’ doża orali waħda ta’ 10 mg ta’ amlodipine lil 20 voluntiera b’saħħithom ma wriex effett sinifikanti fuq il-karatteristiċi farmakokinetiċi ta’ amlodipine. L-użu fl-istess ħin ta’ amlodipine u grejpfrut jew meraq tal-grejpfrut xorta waħda mhuwiex rakkomandat fil-pazjenti, għax il-bijodisponibilità ta’ amlodipine tista’ tiżdied f’xi wħud u tista’ tirriżulta f’żieda ta’ effetti ipotensivi.

L-użu fl-istess ħin li għandu jiġi kkunsidrat

Tacrolimus

Hemm riskju ta’ żieda fil-livelli ta’ tacrolimus fid-demm meta jingħata flimkien ma’ amlodipine, iżda l-mekkaniżmu farmakokinetiku ta’ din l-interazzjoni mhuwiex mifhum għal kollox. Sabiex tiġi evitata t-tossiċità ta’ tacrolimus, l-għoti ta’ amlodipine f’pazjent ikkurat b’tacrolimus jeħtieġ monitoraġġ tal- livelli ta’ tacrolimus fid-demm u aġġustament fid-doża ta’ tacrolimus meta jkun xieraq.

Cyclosporine

Ma twettqu l-ebda studji ta’ interazzjoni tal-mediċina b’cyclosporine u amlodipine f’voluntiera b’saħħithom jew f’popolazzjonijiet oħrajn, bl-eċċezzjoni ta’ pazjenti bi trapjant tal-kliewi, fejn ġew osservati żidiet varjabbli fil-konċentrazzjoni minima (medja ta’ 0% - 40%) ta’ cyclosporine. Għandha tingħata konsiderazzjoni għall-monitoraġġ tal-livelli ta’ cyclosporine f’pazjenti bi trapjant tal-kliewi li jkunu fuq amlodipine, u t-tnaqqis fid-doża ta’ cyclosporine għandu jsir skont il-bżonn.

Simvastatin

L-għoti flimkien ta’ dożi multipli ta’ amlodipine ma’ simvastatin 80 mg irriżulta f’żieda fl-esponiment għal simvastatin ta’ sa 77 % meta mqabbel ma’ simvastatin waħdu. Għalhekk, id-doża ta’ simvastatin għandha tiġi limitata għal 20 mg kuljum f’pazjenti fuq amlodipine.

Oħrajn

Amlodipine ingħata b’mod sigur flimkien ma’ digoxin, warfarin, atorvastatin, sildenafil, prodotti mediċinali kontra l-aċidu (aluminium hydroxide gel, magnesium hydroxide, simeticone), cimetidine, antibijotiċi u prodotti mediċinali ipoglikemiċi orali. Meta amlodipine u sildenafil intużaw flimkien, kull sustanza ħolqot b’mod indipendenti l-effett tagħha li jbaxxi l-pressjoni tad-demm.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Hemm dejta limitata dwar l-użu ta’ telmisartan/amlodipine f’nisa tqal. Ma sarux studji dwar tossiċità riproduttiva fl-annimali b’telmisartan/amlodipine.

Telmisartan

L-użu ta’ antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II mhuwiex rakkomandat matul l-ewwel trimestru tat- tqala (ara sezzjoni 4.4). L-użu ta’ antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II hu kontraindikat matul it- tieni u t-tielet trimestri tat-tqala (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

Studji b’telmisartan fuq l-annimali wrew tossiċità riproduttiva (ara sezzjoni 5.3).

Evidenza epidemjoloġika dwar ir-riskju ta’ teratoġeniċità wara espożizzjoni għal inibituri ta’ ACE matul l-ewwel trimestru tat-tqala ma kinitx konklużiva; madankollu, żieda żgħira fir-riskju ma tistax tiġi eskluża. Filwaqt li m’hemm l-ebda dejta epidemjoloġika kkontrollata dwar ir-riskju b’antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II, riskji simili jistgħu jeżistu għal din il-klassi ta’ prodotti mediċinali. Ħlief jekk it-tkomplija tat-terapija bl-antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II tkun ikkunsidrata li hi essenzjali, il-pazjenti li jkunu qed jippjanaw li joħorġu tqal, għandha tinbidlilhom it-terapija għal waħda b’kuri alternattivi b’mediċini kontra l-pressjoni għolja li għandhom profil tas-sigurtà stabbilit għall-użu fit-tqala. Meta t-tqala tkun iddijanjostikata, il-kura b’antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II għandha titwaqqaf immedjatament, u, jekk ikun xieraq, għandha tinbeda terapija alternattiva.

Hu magħruf li espożizzjoni għat-terapija b’antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II matul it-tieni u t- tielet trimestri, tikkaġuna fetotossiċità umana (tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi, oligohydramnios, ittardjar fl-ossifikazzjoni tal-kranju) u tossiċità fit-trabi tat-twelid (insuffiċjenza tal-kliewi, pressjoni baxxa, iperkalemija) (ara sezzjoni 5.3).

Jekk tkun seħħet espożizzjoni għal antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II mit-tieni trimestru tat- tqala, hu rakkomandat li jsir test ultrasoniku tal-funzjoni tal-kliewi u tal-kranju.

Tfal żgħar li ommijiethom ikunu ħadu antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II, għandhom ikunu osservati mill-qrib għal pressjoni baxxa (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

Amlodipine

Dejta fuq numru limitat ta’ tqaliet esposti ma tindikax li amlodipine jew antagonisti oħrajn ta’ riċetturi tal-calcium għandhom effett li jagħmel ħsara lis-saħħa tal-fetu. Madankollu, jista’ jkun hemm riskju ta’ ħlas imtawwal.

Treddigħ

Minħabba li m’hemm l-ebda informazzjoni disponibbli dwar l-użu ta’ telmisartan u/jew amlodipine waqt it-treddigħ, telmisartan/amlodipine mhumiex rakkomandati u kuri alternattivi li għandhom profili aħjar tas-sigurtà stabbiliti waqt it-treddigħ huma preferibbli, speċjalment meta omm tkun tredda’ tarbija tat-twelid jew tarbija li twieldet qabel iż-żmien.

Fertilità

M’hemm l-ebda dejta disponibbli minn studji kliniċi kkontrollati bil-kombinazzjoni ta’ doża fissa jew bil-komponenti individwali.

Ma sarux studji separati dwar it-tossiċità riproduttiva bil-kombinazzjoni ta’ telmisartan u amlodipine. Fi studji ta’ qabel l-użu kliniku, ma ġew osservati l-ebda effetti ta’ telmisartan fuq il-fertilità tal-irġiel u tan-nisa.

Bl-istess mod, ma ġew irrappurtati l-ebda effetti fuq il-fertilità tal-irġiel u tan-nisa għal amlodipine (ara sezzjoni 5.3).

Tibdil bijokimiku riversibbli fir-ras tal-ispermatożoa li jista’ jindebbolixxi l-fekondazzjoni kien osservat għal imblokkaturi tal-kanal tal-calcium fi studji ta’ qabel l-użu kliniku u in vitro. L-ebda rilevanza klinika ma ġiet stabbilita.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Dan il-prodott mediċinali għandu effett moderat fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Il-pazjenti għandhom jingħataw parir li jista’ jkollhom reazzjonijiet avversi bħal sinkope, ngħas, mejt, jew sturdament matul il-kura (ara sezzjoni 4.8). Għalhekk, il-kawtela għandha tiġi rakkomandata meta ssuq jew tuża l-magni. Jekk il-pazjenti jkollhom dawn reazzjonijiet avversi, huma għandhom jevitaw xogħol potenzjalment perikoluż bħal sewqan jew l-użu ta’ makkinarju.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

L-iktar reazzjonijiet avversi komuni jinkludu sturdament u edema periferali. Sinkope serju jista’ jseħħ b’mod rari (f’inqas minn każ 1 f’kull 1,000 pazjent).

Reazzjonijiet avversi li ġew irrappurtati fil-passat b’wieħed mill-komponenti individwali (telmisartan jew amlodipine) jistgħu jkunu reazzjonijiet avversi potenzjali bi Twynsta wkoll, anki jekk ma ġewx oservati fil-provi kliniċi jew matul il-perjodu wara t-tqegħid fis-suq.

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Is-sigurtà u tollerabilità ta’ Twynsta ġew evalwati f’ħames studji kliniċi kkontrollati fuq iktar minn 3,500 pazjent, li iktar minn 2,500 minnhom irċivew telmisartan flimkien ma’ amlodipine.

Ir-reazzjonijiet avversi ġew ikklassifikati skont kategoriji ta’ frekwenza bl-użu tal-konvenzjoni li ġejja: komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100 sa <1/10); mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100); rari (≥1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000), mhux magħrufa (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa għandhom jitniżżlu skond is-serjetà tagħhom. L-effetti li huma l-aktar serji għandhom jitniżżlu l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji.

Sistema

tal-

 

Twynsta

Telmisartan

Amlodipine

Klassifika

tal-

 

 

 

 

Organi

 

 

 

 

 

tal-Organi

 

 

 

 

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

 

 

Mhux komuni

 

 

 

infezzjoni fil-parti ta’

 

 

 

 

 

fuq tal-passaġġ

 

 

 

 

 

respiratorju li tinkludi

 

 

 

 

 

farinġite u

 

 

 

 

 

sinusite, infezzjoni fil-

 

 

 

 

 

passaġġ tal-awrina li

 

 

 

 

 

tinkludi ċistite

 

 

 

 

 

 

 

Rari

 

 

ċistite

sepsis li tinkludi

 

 

 

 

 

riżultat fatali1

 

 

 

 

 

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika:

 

 

Mhux komuni

 

 

 

anemija

 

 

 

 

 

 

 

Rari

 

 

 

tromboċitopenija,

 

 

 

 

 

eosinofilija

 

 

 

 

 

 

 

Rari ħafna

 

 

 

 

lewkoċitopenija,

 

 

 

 

 

tromboċitopenija

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema immuni:

 

 

Rari

 

 

 

sensittività eċċessiva,

 

 

 

 

 

reazzjoni anafilattika

 

 

 

 

 

 

 

Rari ħafna

 

 

 

 

sensittività eċċessiva

 

 

 

 

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

 

 

Mhux komuni

 

 

 

iperkalemija

 

 

 

 

 

 

 

Rari

 

 

 

ipogliċemija

 

 

 

 

 

(f’pazjenti dijabetiċi)

 

 

 

 

 

 

 

Rari ħafna

 

 

 

 

ipergliċemija

 

 

 

 

 

Disturbi psikjatriċi

 

 

 

 

Mhux komuni

 

 

 

 

tibil fil-burdata

 

 

 

 

 

 

Rari

 

 

depressjoni,

 

konfużjoni

 

 

 

ansjetà,

 

 

 

 

 

nuqqas ta’ rqad

 

 

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema nervuża

 

 

Komuni

 

 

sturdament

 

 

 

 

 

 

 

 

Mhux komuni

 

 

ngħas,

 

 

 

 

 

migranja,

 

 

 

 

 

uġigħ ta’ ras,

 

 

 

 

 

parestesija

 

 

 

 

 

 

 

 

Rari

sinkope,

 

 

 

newropatija periferali,

 

 

 

ipoaestesija,

 

 

 

indeboliment fis-sens tat-

 

 

 

togħma,

 

 

 

rogħda

 

 

 

 

 

 

Rari ħafna

 

 

sindrome

 

 

 

extrapiramidali

 

 

 

 

Disturbi fl-għajnejn

 

 

 

Mhux komuni

 

 

indeboliment tal-vista

 

 

 

 

Rari

 

disturbi tal-vista

 

 

 

 

 

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema labirintika

 

 

Mhux komuni

sturdament

 

żanżin fil-widnejn

 

 

 

 

Disturbi fil-qalb

 

 

 

Mhux komuni

bradikardija,

 

 

 

palpitazzjonijiet

 

 

 

 

 

 

Rari

 

Ventrikulari

 

 

 

 

 

Rari ħafna

 

 

infart mijokardjali,

 

 

 

arritmija,

 

 

 

takikardija

 

 

 

ventrikulari,

 

 

 

fibrillazzjoni atrijali

 

 

 

 

Disturbi vaskulari

 

 

 

Mhux komuni

pressjoni baxxa

 

 

 

ortostatika

 

 

 

pressjoni baxxa, fwawar

 

 

 

 

 

 

Rari ħafna

 

 

vaskulite

 

 

 

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

 

Mhux komuni

sogħla

dispnea

qtugħ ta’ nifs, rinite

 

 

 

 

Rari ħafna

mard interstizjali tal-

 

 

 

pulmun3

 

 

 

 

 

 

Disturbi gastro-intestinali

 

 

Mhux komuni

uġigħ addominali,

gass

tibdil fil-mod ta’ kif is-

 

dijarea,

 

soltu tipporga

 

dardir

 

 

 

 

 

 

Rari

rimettar,

skonfort fl-istonku

 

 

ipertrofija ġinġivali,

 

 

 

dispepsja,

 

 

 

ħalq xott

 

 

 

 

 

 

Rari ħafna

 

 

pankreatite, gastrite

 

 

 

 

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Rari

 

funzjoni anormali tal-

 

 

 

fwied, disturb fil-

 

 

 

fwied2

 

 

 

 

 

Rari ħafna

 

 

epatite, suffejra,

 

 

 

żidiet fl-enzimi tal-

 

 

 

fwied (il-biċċa l-kbira

 

 

 

tagħhom konsistenti

 

 

 

ma’ kolestasi)

 

 

 

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

Mhux komuni

ħakk

iperidrosi

alopeċja, purpura,

 

 

 

tibdil fil-kulur tal-

 

 

 

ġilda, iperidrosi

 

 

 

 

Rari

ekżema, eritema,

anġjoedema (b’riżultat

 

 

raxx

fatali),

 

 

 

eruzzjoni minħabba l-

 

 

 

mediċina,

 

 

 

eruzzjoni tossika tal-

 

 

 

ġilda, urtikarja

 

 

 

 

 

Rari ħafna

 

 

anġjoedema,

 

 

 

erithma multiforme,

 

 

 

urtikarja,

 

 

 

dermatite bil-qxur,

 

 

 

sindrome ta’ Stevens-

 

 

 

Johnson,

 

 

 

sensittività għad-dawl

 

 

 

 

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

 

Mhux komuni

artralġja,

 

 

 

spażmi tal-muskoli

 

 

 

(bugħawwieġ fir-riġlejn,

 

 

 

mijalġja

 

 

 

 

 

 

Rari

uġigħ fid-dahar,

Uġigħ fit-tendini

 

 

uġigħ fl-estremitajiet

(sintomi qishom

 

 

(uġigħ

tendinite)

 

 

fir-riġlejn)

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

 

 

Mhux komuni

 

indeboliment tal-kliewi

disturb meta tagħmel l-

 

 

li jinkludi kollass akut

awrina, pollakijurija

 

 

tal-kliewi

 

 

 

 

 

Rari

notturnja

 

 

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

 

 

Mhux komuni

anormalità erettili

 

ġinekomastija

 

 

 

 

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

 

Komuni

edema periferali

 

 

Mhux komuni

astenja,

 

uġigħ

 

uġigħ fis-sider, għeja

 

 

 

kbira,

 

 

 

edema

 

 

 

 

 

 

Rari

telqa

mard qisu influwenza

 

 

 

 

 

Investigazzjonijiet

 

 

 

Mhux komuni

żieda fl-enzimi

żieda tal-kreatinina

żieda fil-piż,

 

tal-fwied

fid-demm

tnaqqis fil-piż

 

 

 

 

Rari

żieda tal-uric acid

żieda tal-creatine

 

 

fid-demm

phosphokinase fid-

 

 

 

demm, tnaqqis fl-

 

 

 

emoglobina

 

1: l-avveniment jista’ jkun sejba b’kumbinazzjoni jew hu marbuta ma’ mekkaniżmu li bħalissa mhuwiex magħruf

2: il-maġġoranza ta’ każijiet ta’ disturb anormali tal-fwied/disturb tal-fwied minn esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq b’telmisartan, seħħew f’pazjenti Ġappuniżi. Hemm aktar ċans li pazjenti Ġappuniżi jkollhom dawn ir-reazzjonijiet avversi.

3: każijiet ta’ mard interstizjali tal-pulmun (l-aktar pnewmonja interstizjali u pnewmonja eosinofilika) ġew irrappurtati mill-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq b’telmisartan

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V*.

4.9 Doża eċċessiva

Sintomi

Sinjali u sintomi ta’ doża eċċessiva huma mistennija li jikkorrispondu ma’ effetti farmakoloġiċi esaġerati. L-iktar manifestazzjonjiet prominenti ta’ doża eċċessiva ta’ telmisartan huma mistennija li jkunu pressjoni tad-demm baxxa u takikardja; bradikardja, sturdament, rimettar, żieda fil-livell tal- krejatinina fis-serum, u insuffiċjenza akuta tal-kliewi kienu wkoll irrappurtati.

Doża eċċessiva b’amlodipine tista’ tirriżulta f’vażodilatazzjoni periferali eċċessiva u possibbilment takikardija bħala rispons għal pressjoni baxxa. Pressjoni baxxa sistemika notevoli u probabbilment fit- tul, sa, u li tinkludi xokk b’riżultat fatali, kienet irrappurtata.

Kura

Il-pazjent għandu jkun immonitorjat mill-qrib, u l-kura għandha tkun sintomatika u ta’ appoġġ. L- immaniġġjar jiddependi fuq il-ħin minn meta d-doża tkun ittieħdet, u fuq is-severità tas-sintomi. Miżuri ssuġġeriti jinkludu li tinbeda emesi u/jew il-ħasil ġastriku. Faħam attivat (activated charcoal) jista’ jkun utli fil-kura ta’ doża eċċessiva kemm ta’ telmisartan kif ukoll ta’ amlodipine.

Il-livelli tal-elettroliti u tal-krejatinina fis-serum għandhom ikunu mmonitorjati ta’ spiss. Jekk isseħħ pressjoni baxxa, il-pazjent għandu jinżamm mimdud fuq dahru bir-riġlejn u d-dirgħajn imtella’ ’l fuq, u jingħata malajr sostituti tal-melħ u tal-volum. Għandha tinbeda kura ta’ appoġġ. Calcium gluconate ġol-vini jista’ jkun utli biex ireġġa’ lura l-effetti tal-imblokk tal-kanal tal-calcium. Telmisartan u Amlodipine ma jitneħħewx permezz tal-emodijalisi.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċini li jaġixxu fuq is-sistema renin-angiotensin, antagonisti ta’ angiotensin II u imblokkaturi tal-kanal tal-calcium; Kodiċi ATC: C09DB04.

Twynsta jikkombina żewġ komposti kontra l-pressjoni għolja b’mekkaniżmi kumplimentari biex jikkontrolla l-pressjoni tad-demm f’pazjenti bi pressjoni għolja essenzjali: antagonist tar-riċetturi ta’ angiotensin II, telmisartan, u imblokkatur dihydropyridinic tal-kanal tal-calcium, amlodipine.

Din il-kumbinazzjoni ta’ dawn is-sustanzi għandha effett addizzjonali kontra l-pressjoni għolja, u tbaxxi l-pressjoni tad-demm iktar milli kieku jingħata xi komponent wieħed minnhom biss. Twynsta mogħti darba kuljum jipproduċi tnaqqis effettiv u konsistenti fil-pressjoni tad-demm fil- medda tad-doża terapewtika ta’ 24 siegħa.

Telmisartan

Telmisartan hu attiv oralment u antagonist speċifiku ta’ riċettur ta’ angiotensin II (tip AT1). Telmisartan jieħu post angiotensin II b’affinità għolja ħafna mis-sit fejn jeħel fis-sottotip tar-riċettur AT1, li hu responsabbli għall-azzjonijiet magħrufa ta’ angiotensin II. Telmisartan ma juri l-ebda attività agonista parzjali fir-riċettur AT1. Telmisartan jeħel b’mod selettiv mar-riċettur AT1. It-twaħħil idum ħafna. Telmisartan ma jurix affinità għal riċetturi oħrajn, li jinkludu AT2 u riċetturi AT oħrajn inqas ikkaratterizzati. Il-rwol funzjonali ta’ dawn ir-riċetturi mhuwiex magħruf, kif lanqas hu magħruf l-effett tal-istimulazzjoni żejda possibbli tagħhom minn angiotensin II, li l-livelli tiegħu jiżdiedu permezz ta’ telmisartan. Il-livelli ta’ aldosterone fil-plażma jitnaqqsu minn telmisartan. Telmisartan ma jinibixxix ir-renin fil-plażma umana jew jimblokka l-kanali tal-joni. Telmisartan ma jinibixxix l- enzima li tibdel angiotensin (kininase II), l-enzima li tiddegrada wkoll bradykinin. Għalhekk mhux mistenni li jsaħħaħ ir-reazzjonijiet avversi medjati minn bradykinin.

Fil- bnedmin, doża ta’ 80 mg ta’ telmisartan kważi tinibixxi kompletament iż-żieda fil-pressjoni tad- demm ikkawżata minn angiotensin II. Dan l-effett inibitorju jinżamm għal 24 siegħa u jista’ jibqa’ jitkejjel sa 48 siegħa.

Wara l-ewwel doża ta’ telmisartan, l-attività kontra l-pressjoni għolja ssir evidenti gradwalment fi żmien 3 sigħat. It-tnaqqis massimu fil-pressjoni tad-demm ġeneralment jinkiseb minn 4 sa ġimgħat wara l-bidu tal-kura, u jibqa’ sostnut matul terapija fit-tul.

L-effett kontra l-pressjoni tad-demm jippersisti b’mod kostanti għal 24 siegħa wara li jingħata d- dożaġġ, u jinkludi l-aħħar 4 sigħat qabel id-doża li jkun imiss, kif muri mill-kejl tal-pressjoni tad- demm ambulatorja. Dan hu kkonfermat mill-proporzjonijiet bejn il-livelli l-aktar baxxi mqabbla mal- ogħla livelli, li kienu aktar minn 80 % b’mod konsistenti, osservati wara li ngħataw dożi ta’ 40 u

80 mg ta’ telmisartan fi provi kliniċi b’telmisartan ikkontrollati bi plaċebo. Hemm tendenza apparenti għal relazzjoni bejn doża u l-ħin tal-irkupru ta’ pressjoni sistolika tad-demm fil-linja bażi. F’dan ir- rigward, id-dejta dwar pressjoni dijastolika tad-demm hi inkonsistenti.

F’pazjenti bi pressjoni għolja, telmisartan inaqqas kemm il-pressjoni sistolika kif ukoll dik dijastolika, mingħajr ma jaffettwa r-rata tal-polz. Il-kontribuzzjoni tal-effett dijuretiku u natriuretiku tal-prodott mediċinali għall-attività ipotensiva tagħha, għad trid tiġi definita. L-effikaċja anti-ipertensiva ta’ telmisartan hi komparabbli ma’ dik ta’ mediċini li jirrappreżentaw kategoriji oħrajn ta’ mediċini kontra l-pressjoni għolja (dan intwera fi provi kliniċi li qabblu telmisartan ma’ amlodipine, atenolol, enalapril, hydrochlorothiazide, u lisinopril).

Meta l-kura b’telmisartan titwaqqaf ħesrem, il-pressjoni tad-demm terġa’ lura għal kif kienet qabel ma bdiet il-kura, fuq perjodu ta’ diversi ġranet, mingħajr ma’ jkun hemm ħjiel ta’ pressjoni għolja rebound.

L-inċidenza ta’ sogħla xotta kienet iktar baxxa b’mod sinifikanti f’pazjenti kkurati b’telmisartan milli f’dawk li ngħataw inibituri tal-enzimi li jibdlu angiotensin, fi provi kliniċi li qabblu direttament iż- żewġ kuri kontra l-pressjoni għolja.

Żewġ provi kbar ikkontrollati li fihom il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) u VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) eżaminaw l-użu tal-kombinazzjoni ta’ inibitur ta’ ACE ma’ imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II.

ONTARGET kien studju li twettaq f’pazjenti bi storja medika ta’ mard kardjovaskulari jew mard ċerebrovaskulari, jew dijabete mellitus ta’ tip 2 akkompanjata minn evidenza ta’ ħsara fl-organi aħħarin.

VA NEPHRON-D kien studju f’pazjenti b’dijabete mellitus ta’ tip 2 u nefropatija dijabetika. Dawn l-istudji ma wrew l-ebda effett ta’ benefiċċju sinifikanti fuq ir-riżultati tal-kliewi u/jew kardjovaskulari u l-mortalità, filwaqt li ġiet osservata żieda fir-riskju ta’ iperkalemija, ħsara akuta

riversibbli fil-kliewi u/jew pressjoni baxxa meta mqabbla mal-monoterapija. Minħabba l-propjetajiet farmakodinamiċi simili tagħhom, dawn ir-riżultati huma rilevanti wkoll għal inibituri ta’ ACE u imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II oħrajn.

Għalhekk, inibituri ta’ ACE u imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II m’għandhomx jintużaw fl- istess ħin f’pazjenti b’nefropatija dijabetika.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) kien studju maħsub biex jittestja l-benefiċċju taż-żieda ta’ aliskiren ma’ terapija standard ta’ inibitur ta’ ACE jew imblokkatur tar-riċetturi ta’ angiotensin II f’pazjenti b’dijabete mellitus ta’ tip 2 u mard kroniku tal-kliewi, mard kardjovaskulari, jew it-tnejn. L-istudju intemm kmieni minħabba żieda fir- riskju ta’ riżultati avversi. Mewt kardjovaskulari u puplesija kienu t-tnejn numerikament iktar frekwenti fil-grupp ta’ aliskiren milli fil-grupp tal-plaċebo, u avvenimenti avversi u avvenimenti avversi serji ta’ interess (iperkalemija, pressjoni baxxa u disfunzjoni tal-kliewi) ġew irrappurtati b’mod iktar frekwenti fil-grupp ta’ aliskiren milli fil-grupp tal-plaċebo.

Amlodipine

Amlodipine hu inibitur tal-influss tal-joni tal-calcium tal-grupp dihydropyridine (imblokkatur bil-mod tal-kanal jew antagonist tal-joni tal-calcium) u jinibixxi l-influss transmembrane tal-joni tal-calcium ġol-muskolu lixx kardijaku u vaskulari. Il-mekkaniżmu tal-azzjoni kontra l-pressjoni għolja ta’ amlodipine hu minħabba effett rilassanti dirett fuq il-muskolu lixx vaskulari, li jwassal għal tnaqqis fir-reżistenza vaskulari periferali u fil-pressjoni tad-demm. Dejta sperimentali tindika li amlodipine jeħel kemm mas-siti ta’ dihydropyridine kif ukoll ta’ non-dihydropyridine. Amlodipine hu relattivament selettiv għal vini/arterji, b’effett akbar fuq ċelluli vaskulari tal-muskoli lixxi milli fuq iċ- ċelluli tal-muskoli kardijaċi.

F’pazjenti bi pressjoni għolja, dożaġġ ta’ darba kuljum jipprovdi tnaqqis klinikament sinifikanti tal- pressjoni tad-demm kemm fil-pożizzjoni mimduda kif ukoll bilwieqfa matul l-intervall ta’ 24 siegħa. Minħabba l-bidu bil-mod tal-azzjoni, pressjoni baxxa akuta mhijiex karatteristika tal-għoti ta’ amlodipine.

F’pazjenti bi pressjoni għolja b’funzjoni normali tal-kliewi, dożi terapewtiċi ta’ amlodipine rriżultaw fi tnaqqis fir-reżistenza vaskulari tal-kliewi u żieda fir-rata ta’ filtrazzjoni glomerulari u fluss effettiv tal-plażma fil-kliewi, mingħajr tibdil fil-porzjon ta’ filtrazzjoni jew proteinuria.

Amlodipine ma kienx assoċjat ma’ kwalunkwe effetti metaboliċi avversi jew tibdil fil-lipidi fil- plażma, u hu adattat għall-użu f’pazjenti b’ażżma, dijabete, u gotta.

L-użu f’pazjenti b’insuffiċjenza tal-qalb

Studji emodinamiċi u provi kliniċi kkontrollati bbażati fuq l-eżerċizzju f’pazjenti b’insuffiċjenza tal- qalb ta’ NYHA Klassi II-IV, urew li amlodipine ma wassalx għal deterjorament kliniku kif imkejjel permezz ta’ tolleranza għall-eżerċizzju, porzjon ta’ tfigħ ’il barra ventrikulari tax-xellug u sintomatoloġija klinika.

Studju kkontrollat bi plaċebo (PRAISE) li kien maħsub biex jevalwa pazjenti b’insuffiċjenza tal-qalb ta’ NYHA Klassi III-IV li kienu qed jirċievu digoxin, dijuretiċi u inibituri ta’ ACE, wera li amlodipine ma wassalx għal żieda fi riskju ta’ mortalità jew mortalità u morbożità kombinati ma’ insuffiċjenza tal-qalb.

Fi studju follow-up, fit-tul, ikkontrollat bi plaċebo (PRAISE-2) ta’ amlodipine f’pazjenti b’insuffiċjenza tal-qalb ta’ NYHA III u IV, mingħajr sintomi kliniċi jew sejbiet oġġettivi li jissuġġerixxu mard iskemiku diġà eżistenti, li kienu fuq dożi stabbli ta’ inibituri ta’ ACE, digitalis, u dijuretiċi, amlodipine ma kellu l-ebda effett fuq il-mortalità kardjovaskulari totali. F’din l-istess popolazzjoni amlodipine kien assoċjat ma’ żieda fir-rapporti ta’ edema pulmonari minkejja li ma kien hemm l-ebda differenza sinifikanti fl-inċidenza ta’ aggravament ta’ insuffiċjenza tal-qalb meta mqabbel ma’ plaċebo.

Telmisartan/Amlodipine

Fi studju li dam 8 ġimgħat, multiċentriku, li fih il-pazjenti ntgħażlu b’mod każwali, double-blind, ikkontrollat bil-plaċebo, tat-tip grupp parallel factorial, li sar fuq 1461 pazjent bi pressjoni għolja minn ħafifa sa severa (medja tal-pressjoni tad-demm dijastolika meta pazjent ikun bilqiegħda ta’ ≥95 u ≤119 mmHg), il-kura b’kull doża ta’ kumbinazzjoni ta’ Twynsta rriżultat fi tnaqqis akbar b’mod sinifikanti tal-pressjoni tad-demm dijastolika u sistolika u rati ogħla ta’ kontroll meta mqabbla mal- komponenti rispettivi tal-mediċini mogħtija waħidhom.

Twynsta wera tnaqqis marbut mad-doża fil-pressjoni tad-demm sistolika/dijastolika fil-medda tad- doża terapewtika ta’ –21.8/–16.5 mmHg (40 mg/5 mg), –22.1/–18.2 mmHg (80 mg/5 mg), –24.7/– 20.2 mmHg (40 mg/10 mg) u –26.4/-20.1 mmHg (80 mg/10 mg). It-tnaqqis fil-pressjoni tad-demm dijastolika ta’ <90 mmHg inkiseb f’71.6 %, 74.8 %, 82.1 %, 85.3 % tal-pazjenti rispettivament. Il- valuri huma aġġustati għal-linja bażi u l-pajjiż.

Il-maġġoranza tal-effett kontra l-pressjoni għolja ntlaħaq fi żmien ġimagħtejn wara l-bidu tat-terapija. F’sottosett ta’ 1050 pazjent bi pressjoni għolja minn moderata sa severa (DBP ≥100 mmHg) 32.7 – 51.8 % irrispondew suffiċjentement għal telmisartan jew amlodipine mogħtija waħidhom. It-tibdil medju osservat fil-pressjoni tad-demm sistolika/dijastolika b’terapija kombinata li fiha amlodipine

5 mg (–22.2/–17.2 mmHg b’40 mg/5 mg; –22.5/–19.1 mmHg b’80 mg/5 mg) kienu komparabbli ma’, jew akbar minn dak li kien osservat b’amlodipine 10 mg (–21.0/–17.6 mmHg) u assoċjat ma’ rati iktar baxxi b’mod sinifikanti ta’ edema (1.4 % b’40 mg/5 mg; 0.5 % b’80 mg/5 mg; 17.6 % b’amlodipine 10 mg).

Monitoraġġ awtomatiku ambulatorju ta’ pressjoni tad-demm (ABPM) li twettaq f’sottosett ta’ 562 pazjent, ikkonferma r-riżultati li kienu osservati fil-klinika fi tnaqqis fil-pressjoni tad-demm sistolika u dijastolika b’mod konsistenti fuq perjodu kollu tad-dożaġġ ta’ 24 siegħa.

Fi studju multiċentriku addizzjonali, li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, double-blind, ikkontrollat b’mod attiv, grupp parallel, total ta’ 1097 pazjent bi pressjoni għolja minn ħafifa sa severa, li ma kinux ikkontrollati b’mod adegwat fuq amlodipine 5 mg, irċivew Twynsta (40 mg/ 5 mg jew 80 mg/5 mg) jew amlodipine waħdu (5 mg jew 10 mg). Wara 8 ġimgħat ta’ kura, kull kumbinazzjoni kienet superjuri b’mod statistikament sinifikanti għaż-żewġ dożi ta’ amlodipine mogħti waħdu fit-tnaqqis tal-pressjoni tad-demm sistolika u dijastolika (–13.6/–9.4 mmHg, –15.0/–

10.6 mmHg b’40 mg/5 mg, 80 mg/5 mg kontra –6.2/–5.7 mmHg, –11.1/–8.0 mmHg b’amlodipine 5 mg u 10 mg u nkisbu rati ogħla ta’ kontroll ta’ pressjoni tad-demm dijastolika meta mqabbla ma’ mediċini rispettivi mogħtija waħidhom (56.7 %, 63.8 % b’40 mg/5 mg u 80 mg/5 mg kontra 42 %, 56.7 % b’amlodipine 5 mg u 10 mg). Ir-rati ta’ edema kienu iktar baxxi b’mod sinifikanti

b’40 mg/5 mg u 80 mg/5 mg meta mqabbla ma’ amlodipine 10 mg (4.4 % kontra 24.9 %, rispettivament).

Fi studju ieħor multiċentriku, li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, double-blind, ikkontrollat b’mod attiv, grupp parallel, total ta’ 947 pazjent bi pressjoni għolja minn ħafifa sa severa, li ma kinux ikkontrollati b’mod adegwat fuq amlodipine 10 mg, irċivew Twynsta (40 mg/10 mg jew 80 mg/

10 mg) jew amlodipine waħdu (10 mg). Wara 8 ġimgħat ta’ kura, kull waħda mill-kuri bil- kumbinazzjoni ta’ mediċini kienet superjuri b’mod statistikament sinifikanti għal terapija b’amlodipine waħdu fit-tnaqqis tal-pressjoni tad-demm dijastolika u sistolika (–11.1/–9.2 mmHg, -11.3/–9.3 mmHg b’40 mg/10 mg, 80 mg/10 mg kontra –7.4/–6.5 mmHg b’amlodipine 10 mg) u nkisbu rati ogħla ta’ normalizzazzjoni tal-pressjoni tad-demm dijastolika meta mqabbla ma’ meta ngħata waħdu (63.7 %, 66.5 % b’40 mg/10 mg, 80 mg/10 mg kontra 51.1 % b’amlodipine 10 mg).

F’żewġ studji li jikkorrispondu, fit-tul, open-label, u follow-up li saru fuq medda addizzjonali ta’ 6 xhur, l-effett ta’ Twynsta nżamm fuq il-perjodu tal-prova. Flimkien ma’ dan, intwera li xi pazjenti li ma kinux ikkontrollati b’mod mhux adegwat bi Twynsta 40 mg/10 mg, kellu tnaqqis addizzjonali tal- pressjoni tad-demm permezz ta’ titrazzjoni ’l fuq għal Twynsta 80 mg/10 mg.

L-inċidenza totali ta’ reazzjonijiet avversi bi Twynsta fil-programm ta’ provi kliniċi kienet baxx bi 12.7 % biss tal-pazjenti fuq il-kura li kellhom reazzjonijiet avversi. L-iktar reazzjonijiet avversi komuni kienu edema periferali u sturdament, ara wkoll sezzjoni 4.8. Ir-reazzjonijiet avversi rrappurtati kienu jaqblu ma’ dawk antiċipati mill-profili tas-sigurtà tal-komponenti telmisartan u amlodipine. L-ebda reazzjonijiet avversi ġodda jew iktar severi ma kienu osservati. Avvenimenti marbuta ma’ edema (edema periferali, edema ġeneralizzata, u edema) kienu iktar baxxi b’mod konsistenti f’pazjenti li rċivew Twynsta meta mqabbla ma’ pazjenti li rċivew amlodipine 10 mg. Fil- prova factorial design, ir-rati ta’ edema kienu 1.3 % bi Twynsta 40 mg/5 mg u 80 mg/5 mg, 8.8 % bi Twynsta 40 mg/10 mg u 80 mg/10 mg u 18.4 % b’Amlodipine 10 mg. F’pazjenti mhux ikkontrollati li kienu fuq amlodipine 5 mg, ir-rati ta’ edema kienu ta’ 4.4 % għal 40 mg/5 mg u 80 mg/5 mg u 24.9 % għal amlodipine 10 mg.

L-effett ta’ kontra l-pressjoni għolja ta’ Twynsta kien simili irrispettivament mill-età u s-sess, u kien simili f’pazjenti bi u mingħajr dijabete.

Twynsta ma kienx studjat fl-ebda popolazzjoni ta’ pazjenti ħlief dawk bi pressjoni għolja. Telmisartan kien studjat fi studju kbir tat-tip outcome li sar fuq 25,620 pazjent b’riskju għoli kardjovaskulari (ONTARGET). Amlodipine kien studjat f’pazjenti b’anġina kronika stabbli, anġina vażospastika u mard tal-arterja koronarja ddokumentat b’mod anġjografiku.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini ddiferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji bi Twynsta f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika bi pressjoni għolja (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku)

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Il-farmakokinetika tal-kumbinazzjoni ta’ doża

Ir-rata u l-grad ta’ assorbiment ta’ Twynsta huma ekwivalenti għall-bijodisponibilità ta’ telmisartan u amlodipine meta jingħataw bħala pilloli individwali.

Assorbiment

L-assorbiment ta’ telmisartan hu mgħaġġel, għalkemm l-ammont assorbit ivarja. Il-medja tal- bijodisponibilità assoluta għal telmisartan hi ta’ madwar 50 %. Meta telmisartan jittieħed mal-ikel, it- tnaqqis taż-żona taħt il-kurva tal-konċentrazzjoni tal-plażma-żmien (AUC0-∞) ta’ telmisartan ivarja minn madwar 6 % (doża ta’ 40 mg) sa madwar 19 % (doża ta’ 160 mg). Sa 3 sigħat wara l-għoti, il- konċentrazzjonijiet fil-plażma huma simili, kemm jekk telmisartan jittieħed fl-istat sajjem jew mal- ikel.

Wara l-għoti mill-ħalq ta’ dożi terapewtiċi, amlodipine jiġi assorbit tajjeb b’livelli massimi fid-demm ta’ bejn 6-12-il siegħa wara d-doża. Il-bijodisponibilità assoluta kienet stmata li hi bejn 64 u 80 %. Il- bijodisponibilità ta’ amlodipine ma tiġix affettwata mit-teħid tal-ikel.

Distribuzzjoni

Telmisartan fil-biċċa l-kbira tiegħu jeħel mal-proteini fil-plażma (>99.5 %), primarjament mal- albumina u alpha-1 acid glycoprotein. Il-volum apparenti tad-distribuzzjoni fl-istat fiss (Vdss) hu ta’ madwar 500 l.

Il-volum tad-distribuzzjoni ta’ amlodipine hu ta’ madwar 21 l/kg. Studji in vitro wrew li madwar 97.5 % ta’ amlodipine li jkun jiċċirkola jeħel mal-proteini fil-plażma f’pazjenti bi pressjoni għolja.

Bijotrasformazzjoni

Telmisartan hu metabolizzat permezz ta’ konjugazzjoni għal glucuronide tal-kompost prinċipali. L- ebda attività farmakoloġika ma ntweriet għall-konjugat.

Amlodipine jiġi metabolizzat b’mod estensiv (madwar 90 %) mill-fwied għal metaboliti inattivi.

Eliminazzjoni

Telmisartan hu kkaratterizzat minn farmakokinetika b’decay bi-esponenzjali, b’half-life tat-tneħħija terminali ta’ >20 siegħa. L-ogħla konċentrazzjoni fil-plażma (Cmax) u, fi grad anqas, iż-żona taħt il- kurva ta’ konċentrazzjoni fil-plażma-ħin (AUC), tiżdied b’mod sproporzjonat mad-doża. M’hemmx evidenza ta’ akkumulazzjoni ta’ telmisartan li hi klinikament rilevanti meta dan jittieħed fid-doża rakkomandata. Il-konċentrazzjonijiet fil-plażma kienu ogħla fin-nisa milli fl-irġiel, mingħajr ma kien hemm influwenza rilevanti fuq l-effikaċja.

Wara l-għoti orali (u minn ġo vina), telemisartan jiġi kważi eliminat kollu mal-ippurgar, primarjament bħala kompost mhux mibdul. It-tneħħija kumulattiva permezz tal-awrina hi ta’ < 1 % tad-doża. It- tneħħija totali mill-plażma (Cltot) hi għolja (madwar 1,000 ml/min) meta mqabbla mal-fluss tad-demm tal-fwied (madwar 1,500 ml/min).

It-tneħħija ta’ amlodipine mill-plażma hi bifażika, b’half-life tat-tneħħija terminali ta’ madwar 30 sa 50 siegħa, li hi konsistenti ma’ dożaġġ ta’ darba kuljum. Il-livelli fil-plażma fl-istat fiss jintlaħqu wara għoti kontinwu għal 7–8 ijiem. Għaxra fil-mija ta’ amlodipine oriġinali u 60 % tal-metaboliti ta’ amlodipine jitneħħew fl-awrina.

Linearità/nuqqas ta’ linearità

It-tnaqqis żgħir fl-AUC għal telmisartan mhux mistenni li jikkawża tnaqqis fl-effikaċja terapewtika. M’hemm l-ebda relazzjoni lineari bejn id-dożi u l-livelli fil-plażma. Is-Cmax u, fi grad anqas l-AUC, jiżdiedu b’mod sproporzjonat f’dożi ta’ aktar minn 40 mg.

Amlodipine juri farmakokinetika lineari.

Popolazzjoni pedjatrika (persuni li għandhom inqas minn 18-il sena)

M’hemmx dejta farmakokinetika disponibbli fil-popolazzjoni pedjatrika.

Sess

Differenzi fil-konċentrazzjonijiet ta’ telmisartan fil-plażma kienu osservati, bis-Cmax u l-AUC li kienu madwar 3 darbiet u darbtejn ogħla, rispettivament, fin-nisa meta mqabbla mal-irġiel.

Anzjani

Il-farmakokinetika ta’ telmisartan ma tvarjax f’pazjenti żgħażagħ u f’pazjenti anzjani.

Il-ħin biex jintlaħqu l-konċentrazzjonijiet massimi ta’ amlodipine fil-plażma hu simili fl-anzjani u f’persuni aktar żgħażagħ. F’pazjenti anzjani, hemm tendenza li t-tneħħija ta’ amlodipine tonqos, u dan jirriżulta f’żieda fl-AUC u fil-half-life tat-tneħħija.

Indeboliment tal-kliewi

F’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi minn moderat sa sever, l-irduppjar tal-konċentrazzjonijiet ta’ telmisartan fil-plażma kien osservat. Madankollu, konċentrazzjonijiet fil-plażma aktar baxxi kienu ossevati f’pazjenti b’insuffiċjenza tal-kliewi li kienu qegħdin fuq id-dijalisi. Telmisartan jeħel ħafna

mal-proteini fil-plażma f’pazjenti b’insuffiċjenza tal-kliewi, u ma jkunx jista’ jitneħħa permezz tad- dijalisi. Il-half-life tat-tneħħija ma tinbidilx f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi. Il-farmakokinetika ta’ amlodipine mhijiex influwenzata b’mod sinifikanti minn indeboliment tal-kliewi.

Indeboliment tal-fwied

Studji dwar il-farmakokinetika f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied urew żieda fil-bijodisponibilità assoluta ta’ telmisartan bi kważi 100 %. Il-half-life tat-tneħħija ta’ telmisartan ma tinbidilx f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied. Pazjenti b’insuffiċjenza tal-fwied għandhom tnaqqis fit-tneħħija ta’ amlodipine b’riżultat li ż-żieda fl-AUC tkun ta’ madwar 40–60 %.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Billi l-profili ta’ tossiċità mhux klinika ta’ telmisartan u amlodipine mhumiex overlapping, l-ebda aggravament ta’ tossiċità ma kien mistenni għal din il-kumbinazzjoni ta’ mediċini. Dan ġie kkonfermat fi studju dwar it-tossikoloġija sottokronika fil-firien, li dam 13-il ġimgħa, li fih livelli ta’ doża ta’ 3.2/0.8, 10/2.5 u 40/10 mg/kg ta’ telmisartan u amlodipine kienu ttestjati.

Dejta disponibbli ta’ qabel l-użu kliniku għall-komponenti ta’ din il-kumbinazzjoni ta’ doża fissa huma rrappurtati hawn taħt.

Telmisartan

Fi studji dwar is-sigurtà ta’ qabel l-użu kliniku, id-dożi li pproduċew espożizzjoni li kienet komparabbli għal dik fil-medda terapewtika klinika, ikkawżaw tnaqqis fil-parametri taċ-ċelluli tad- demm ħomor (eritroċiti, emoglobina, ematokrit), u tibdil fl-emodinamika tal-kliewi (żieda fin-nitrogen tal-urea fid-demm u l-krejatinina), kif ukoll żieda fil-potassium fis-serum f’annimali normotensivi. Fil-klieb, it-twessigħ tubulari tal-kliewi u l-atrofija kienu osservati. Ħsara fil-mukuża gastrika (tgħawwir, ulċeri jew infjammazzjoni) kienu wkoll osservati fil-firien u fil-klieb. Dawn l-effetti mhux mixtieqa, medjati b’mod farmakoloġiku, magħrufa minn studji dwar is-sigurtà ta’ qabel l-użu kliniku, kemm b’inibituri tal-enzimi li jibdlu l-angiotensin kif ukoll b’antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II, kienu evitati b’teħid ta’ suppliment mielaħ orali. Fiż-żewġ speċi, kienet osservata żieda fl-attività ta’ renin fil-plażma u ipertrofija/iperplasija taċ-ċelluli juxtaglomerular. Dawn il-bidliet, anke effett ta’ klassi ta’ inibituri ta’ enzimi li jibdlu angiotensin u antagonisti oħrajn tar-riċetturi ta’ angiotensin II, ma jidhirx li għandhom sinifikat kliniku.

Ma ġiet osservata l-ebda evidenza ċara ta’ effett teratoġeniku, madankollu fil-livelli ta’ dożi tossiċi ta’ telmisartan, ġie osservat effett fuq l-iżvilupp wara t-twelid tal-frieħ, bħal piż baxx tal-ġisem u dewmien biex jinfetħu l-għajnejn.

Ma kien hemm l-ebda evidenza ta’ mutaġeniċità u ta’ attività klastoġenika rilevanti fi studji in vitro, u l-ebda evidenza ta’ karċinoġeneċità fil-firien u fil-ġrieden.

Amlodipine

Informazzjoni li mhix klinika, magħmula fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni, riskju ta’ kanċer, ma’ turi l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

Fi studji dwar it-tossiċità riproduttiva fil-firien, dewmien fil-ħlas, ħlas diffiċli u indeboliment fetali u sopravivenza tal-frieħ kienu osservati meta ngħataw dożi għoljin. Ma kien hemm l-ebda effett fuq il- fertilità ta’ firien ikkurati mill-ħalq b’amlodipine maleate (irġiel għal 64 jum u nisa għal 14-il jum qabel it-tgħammir) f’dożi ta’ sa 10 mg ta’ amlodipine/kg/kuljum (madwar 10 darbiet tad-doża massima rakkomandata għall-bniedem ta’ 10 mg/kuljum fuq bażi ta’ mg/m2).

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Colloidal anhydrous silica

Brilliant blue FCF (E133)

Ferric oxide black (E172)

Ferric oxide yellow (E172)

Magnesium stearate

Maize starch

Meglumine

Microcrystalline cellulose

Povidone K25

Pregelatinised starch (ippreparat minn maize starch)

Sodium hydroxide

Sorbitol (E420)

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali m’għandux bżonn l-ebda kundizzjoni ta’ temperatura speċjali għall-ħażna. Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mid-dawl u mill-umdità.

Neħħi l-pilloli mill-folja biss immedjatment qabel ma teħodhom.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folji tal-aluminju/aluminju (PA/Al/PVC/Al) f’kaxxa tal-kartun li jkun fiha 14, 28, 56, 98 pillola jew folji perforati tal-aluminju/aluminju bl-unità tad-doża (PA/Al/PVC/Al) f’kaxxa tal-kartun li jkun fiha 30 x 1, 90 x 1 pillola u pakketti multipli li jkun fihom 360 (4 pakketti ta’ 90 x 1) pillola.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi

L-ebda ħtiġijiet speċjali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Str. 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Il-Ġermanja

8. NUMRI TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/10/648/008 (14-il pillola)

EU/1/10/648/009 (28 pillola)

EU/1/10/648/010 (30 x 1 pillola)

EU/1/10/648/011 (56 pillola)

EU/1/10/648/012 (90 x 1 pillola)

EU/1/10/648/013 (98 pillola)

EU/1/10/648/014 (360 (4 x 90 x 1) pillola)

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 7 ta’ Ottubru, 2010

Data tal-aħħar tiġdid: 20 ta’ Awwissu, 2015

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Twynsta 80 mg/5 mg pilloli

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola fiha 80 mg ta’ telmisartan u 5 mg ta’ amlodipine (bħala amlodipine besilate).

Eċċipjent(i) b’effett magħruf:

Kull pillola fiha 337.28 mg ta’ sorbitol (E420).

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola

Pilloli blu u bojod b’żewġ saffi, b’forma ovali, imnaqqxa bil-kodiċi tal-prodott A3 u l-logo tal- kumpanija fuq is-saff l-abjad.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Kura ta’ pressjoni tad-demm għolja essenzjali f’persuni adulti:

Terapija addizzjonali

Twynsta 80 mg/5 mg hu indikat għall-uzu fl-adulti li l-pressjoni tad-demm tagħhom ma tkunx ikkontrollata b’mod adegwat bi Twynsta 40 mg/5 mg.

Terapija ta’ sostituzzjoni

Pazjenti adulti li jkunu qed jirċievu telmisartan u amlodipine minn pilloli separati jistgħu minflok jirċievu pilloli Twynsta li fihom l-istess dożi tal-komponenti.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Id-doża rakkomandata ta’ dan il-prodott mediċinali hi ta’ pillola waħda kuljum.

Id-doża massima rakkomandata hi ta’ pillola waħda 80 mg telmisartan/10 mg amlodipine kuljum. Dan il-prodott mediċinali hu indikat għal kura fit-tul.

L-għoti ta’ amlodipine mal-grejpfrut jew meraq tal-grejpfrut mhuwiex rakkomandat għax il- bijodisponibilità tista’ tiżdied f’xi pazjenti u tirriżulta f’żieda tal-effetti li jbaxxu l-pressjoni tad-demm (ara sezzjoni 4.5).

Terapija addizzjonali

Twynsta 80 mg/5 mg jista’ jingħata lil pazjenti li l-pressjoni tad-demm tagħhom ma tkunx ikkontrollata b’mod adegwat bi Twynsta 40 mg/5 mg.

It-titrazzjoni tad-doża individwali bil-komponenti (i.e. amlodipine u telmisartan) hi rakkomandata qabel ma wieħed jaqleb għall-kombinazzjoni tad-doża fissa.Meta jkun klinikament xieraq, bidla diretta minn terapija b’mediċina b’monoterapija għal kombinazzjoni fissa tista’ tiġi kkunsidrata.

Pazjenti kkurati b’10 mg ta’ amlodipine li jesperjenzaw kwalunkwe reazzjonijiet avversi li jillimitaw id-doża bħal edema, jistgħu jaqilbu għal Twynsta 40 mg/5 mg darba kuljum, u jnaqqsu d-doża ta’ amlodipine mingħajr ma jnaqqsu r-rispons totali mistenni kontra l-pressjoni għolja.

Terapija ta’ sostituzzjoni

Pazjenti li qed jirċievu telmisartan u amlodipine minn pilloli separati jistgħu minflok jirċievu pilloli Twynsta li fihom l-istess dożi tal-komponenti f’pillola waħda kuljum.

Anzjani (> 65 sena)

L-ebda aġġustament fid-doża mhu meħtieġ f’pazjenti anzjani. Hemm ftit informazzjoni disponibbli f’pazjenti anzjani ħafna.

Indeboliment tal-kliewi

Hemm esperjenza limitata disponibbli f’pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi li qegħdin fuq emodijalisi. Il-kawtela hi rakkomandata meta telmisartan/amlodipine jintużaw f’dawn il-pazjenti għax amlodipine u telmisartan mhumiex dijalizzabbli (ara wkoll sezzjoni 4.4).

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament fil-pożoloġija għal pazjenti li għandhom indeboliment tal-kliewi minn ħafif sa moderat.

Indeboliment tal-fwied

Twynsta hu kontraindikat f’pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied (ara sezzjoni 4.3). F’pazjenti b’indeboliment tal-fwied minn ħafif sa moderat, telmisartan/amlodipine għandhom

jingħataw b’kawtela. Għal telmisartan, il-pożoloġija m’għandhiex taqbeż 40 mg darba kuljum (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ telmisartan/amlodipine fit-tfal li għandhom inqas minn 18-il sena għadhom ma ġewx determinati s’issa. M’hemm l-ebda data disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata Għal użu orali.

Twynsta jista’ jittieħed mal-ikel jew fuq stonku vojt. Hu rakkomandat li tieħu Twynsta flimkien ma’ ftit likwidu.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanzi attivi, għal derivattivi ta’ dihydropyridine, jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis-sezzjoni 6.1

It-tieni u t-tielet trimestri tat-tqala (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.6)

Disturbi ostruttivi biljari u indeboliment sever tal-fwied

Xokk (li jinkludi xokk kardjoġeniku)

Ostruzzjoni tal-fluss ’il barra tal-ventriklu tax-xellug (eż. stenosi aortika ta’ grad għoli)

Insuffiċjenza emodinamikament instabbli tal-qalb wara infart mijokardijaku akut

L-użu fl-istess ħin ta’ telmisartan/amlodipine flimkien ma’ prodotti li fihom aliskiren huwa kontraindikat f’pazjenti b’dijabete mellitus jew b’indeboliment tal-kliewi (GFR < 60 ml/min/1.73 m2) (ara sezzjonijiet 4.5 u 5.1).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Tqala

Antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II m’għandhomx jinbdew waqt it-tqala. Ħlief jekk it-tkomplija tat-terapija bl-antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II tkun ikkunsidrata li hi essenzjali, il-pazjenti li jkunu qed jippjanaw li joħorġu tqal, għandha tinbidlilhom it-terapija għal waħda b’kuri alternattivi

b’mediċini kontra l-pressjoni għolja li għandhom profil tas-sigurtà stabbilit għall-użu fit-tqala. Meta t- tqala tkun iddijanjostikata, il-kura b’antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II għandha titwaqqaf immedjatament, u, jekk ikun xieraq, għandha tinbeda terapija alternattiva (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.6).

Indeboliment tal-fwied

Telmisartan jitneħħa l-aktar fil-bila. F’pazjenti b’disturbi ostruttivi biljari jew insuffiċjenza tal-fwied, jista’ jkun mistenni li jkollhom tneħħija mnaqqsa. Flimkien ma’ dan, bħal fil-każ tal-antagonisti kollha tal-calcium, il-half-life ta’ amlodipine tittawwal f’pazjenti b’indeboliment fil-funzjoni tal-fwied u rakkomandazzjonijiet dwar id-dożaġġ ma kinux determinati s’issa. Għaldaqstant, telmisartan/amlodipine għandhom jintużaw b’kawtela f’dawn il-pazjenti.

Pressjoni għolja renovaskulari

Hemm riskju miżjud ta’ pressjoni baxxa severa u insuffiċjenza tal-kliewi meta pazjenti bi stenosi bilaterali fl-arterji tal-kliewi jew bi stenosi tal-arterja għal kilwa waħda li tkun taħdem, ikunu kkurati bi prodotti mediċinali li jaffettwaw is-sistema renin-angiotensin-aldosterone (RAAS).

Indeboliment tal-kliewi u trapjant tal-kliewi

Meta telmisartan/amlodipine jintużaw f’pazjenti li għandhom indeboliment fil-funzjoni tal-kliewi, monitoraġġ perjodiku tal-livelli tal-potassium u tal-livelli tal-krejatinina fis-serum hu rakkomandat. M’hemmx esperjenza dwar l-għoti ta’ telmisartan/amlodipine f’pazjenti bi trapjant riċenti tal-kliewi. Telmisartan u Amlodipine mhumiex dijalizzabbli.

Ipovolemija intravaskulari

Pressjoni baxxa sintomatika, speċjalment wara l-ewwel doża, tista’ sseħħ f’pazjenti li għandhom volum u/jew sodium li jkun tnaqqas minn, eż. terapija dijuretika vigoruża, restrizzjoni tal-melħ fid- dieta, dijarea jew rimettar. Dawn il-kundizzjonijiet għandhom jiġu kkoreġuti qabel l-għoti ta’ telmisartan. Jekk isseħħ pressjoni baxxa b’telmisartan/amlodipine, il-pazjent għandu jitpoġġa mimdud fuq dahru, u jekk ikun meħtieġ, jingħata infużjoni ġol-vini ta’ likwidu mielaħ. Il-kura tista’ titkompla ġaladarba l-pressjoni tad-demm tkun stabbilizzat.

Imblokk doppju tas-sistema renin-angiotensin-aldosterone (RAAS)

Hemm evidenza li l-użu fl-istess ħin ta’ inibituri ta’ ACE, imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II jew aliskiren iżid ir-riskju ta’ pressjoni baxxa, iperkalemija u tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi (li jinkludi insuffiċjenza renali akuta). Imblokk doppju ta’ RAAS permezz tal-użu kombinat ta’ inibituri ta’ ACE, imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II jew aliskiren għalhekk mhuwiex rakkomandat (ara sezzjonijiet 4.5 u 5.1).

Jekk terapija ta’ imblokk doppju tiġi kkunsidrata li hi assolutament meħtieġa, din għandha ssir biss taħt superviżjoni ta’ speċjalista u tkun suġġetta għal monitoraġġ mill-qrib u frekwenti tal-funzjoni tal- kliewi, elettroliti u l-pressjoni tad-demm.

Inibituri ta’ ACE u imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II m’għandhomx jintużaw fl-istess ħin f’pazjenti b’nefropatija dijabetika.

Kundizzjonijiet oħrajn bl-istimulazzjoni tas-sistema renin-angiotensin-aldosterone

F’pazjenti fejn it-ton vaskulari u l-funzjoni tal-kliewi jiddependu b’mod predominanti fuq l-attività tas-sistema renin-angiotensin-aldosterone (eż. pazjenti b’insuffiċjenza konġestiva severa tal-qalb jew li għandhom mard diġà eżistenti tal-kliewi, li jinkludi stenosi tal-arterja tal-kliewi), il-kura bi prodotti mediċinali oħrajn li jaffettwaw din is-sistema kienet assoċjata ma’ pressjoni baxxa akuta, iperażotemija, oligurja, jew, b’mod rari, ma’ insuffiċjenza tal-kliewi akuta (ara sezzjoni 4.8).

Aldosteroniżmu primarju

Pazjenti b’aldosteroniżmu primarju ġeneralment mhux ser jirrispondu għal prodotti mediċinali kontra l-pressjoni għolja li jaġixxu permezz tal-inibizzjoni tas-sistema renin-angiotensin. Għalhekk, l-użu ta’ telemisartan mhuwiex rakkomandat.

Stenosi tal-valv mitrali u aortiku, kardjomijopatija ipertrofika ostruttiva

Bħal fil-każ ta’ mediċini oħrajn li jwessgħu l-arterji/vini, għandha tingħata attenzjoni speċjali lil pazjenti li jbatu minn stenosi mitrali jew aortika, jew kardjomijopatija ipertrofika ostruttiva.

Anġina pectoris instabbli, infart mijokardijaku akut

M’hemm l-ebda dejta li tappoġġja l-użu ta’ telmisartan/amlodipine f’pazjenti b’anġina pectoris instabbli, u matul, jew fi żmien xahar minn meta jkun seħħ infart mijokardijaku.

Insuffiċjenza tal-qalb

Fi studju fit-tul, ikkontrollat bi plaċebo (PRAISE-2) dwar amlodipine f’pazjenti b’insuffiċjenza tal- qalb ta’ etjoloġija mhux iskemika NYHA III u IV, amlodipine kien assoċjat ma’ żieda fir-rapporti ta’ edema pulmonari minkejja li ma kien hemm l-ebda differenza sinifikanti fl-inċidenza ta’ aggravament ta’ insuffiċjenza tal-qalb meta mqabbel ma’ plaċebo (ara sezzjoni 5.1).

Pazjenti dijabetiċi kkurati bl-insulina jew mediċini kontra d-dijabete

F’dawn il-pazjenti tista’ sseħħ l-ipogliċemija taħt kura b’telmisartan. Għalhekk, f’dawn il-pazjenti għandu jiġi kkunsidrat monitoraġġ adattat tal-glucose fid-demm; aġġustament fid-doża tal-insulina jew tal-mediċini kontra d-dijabete jista’ jkun meħtieġ meta indikat.

Iperkalemija

L-użu ta’ prodotti mediċinali li jaffettwaw is-sistema renin-angiotensin-aldosterone jista’ jikkawża l- iperkalemija. L-iperkalemija tista’ tkun fatali fl-anzjani, f’pazjenti b’insuffiċjenza tal-kliewi, f’pazjenti dijabetiċi, f’pazjenti li jkunu kkurati fl-istess ħin bi prodotti mediċinali oħrajn li jistgħu jżidu l-livelli tal-potassium, u/jew f’pazjenti b’avvenimenti interkurrenti.

Qabel tikkunsidra l-użu fl-istess ħin ta’ prodotti mediċinali li jaffettwaw is-sistema renin-angiotensin-aldosterone, il-proporzjon tal-benefiċċju/riskju għandu jkun evalwat. Il-fatturi ewlenin tar-riskju għall-iperkalemija li għandhom ikunu kkunsidrati huma:

-Dijabete mellitus, indeboliment tal-kliewi, età (> 70 sena)

-Kumbinazzjoni ma’ prodott mediċinali wieħed jew aktar li jaffettwaw is-sistema renin-angiotensin-aldosterone u/jew is-supplimenti tal-potassium. Prodotti mediċinali jew klassijiet terapewtiċi ta’ prodotti mediċinali li jistgħu jikkawżaw iperkalemija huma sostituti tal-melħ li fihom potassium, dijuretiċi li jisperjaw potassium, inibituri ta’ ACE, antagonisti tar- riċetturi ta’ angiotensin II, mediċini mhux sterojdi kontra l-infjammazzjoni (NSAIDs, li jinkludu inibituri COX-2 selettivi), eparina, immunosoppressivi (cyclosporin jew tacrolimus) u trimethoprim.

-Avvenimenti interkurrenti, b’mod partikulari d-deidrazzjoni, dikumpensazzjoni akuta kardijaka, aċidożi metabolika, funzjoni tal-kliewi li tmur għall-agħar, kundizzjoni tal-kliewi li tmur għall- agħar għal għarrieda (eż. mard infettiv), lisi ċellulari (eż. iskemija akuta fir-riġlejn jew fid- dirgħajn, rabdomijolisi, trawma estensiva).

Il-livell ta’ potassium fis-serum għandu jiġi mmonitorjat mill-qrib f’dawn il-pazjenti (ara sezzjoni 4.5).

Sorbitol

Dan il-prodott fih sorbitol (E420). Pazjenti li għandhom problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall- fructose, m’għandhomx jieħdu dan il-prodott mediċinali.

Oħrajn

Bħal kull prodott mediċinali kontra l-pressjoni għolja, it-tnaqqis eċċessiv fil-pressjoni tad-demm f’pazjenti b’kardjomijopatija iskemika jew b’mard kardjovaskulari iskemiku, jista’ jirriżulta f’infart mijokardijaku jew f’puplesija.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma ġew osservati l-ebda interazzjonijiet bejn iż-żewġ komponenti ta’ dawn il-kumbinazzjonijiet ta’ doża fissa fi studji kliniċi.

Interazzjonijiet komuni ta’ din il-kumbinazzjoni

Ma twettaq l-ebda studju ta’ interazzjoni.

Biex jiġi kkunsidrat meta jsir l-użu fl-istess ħin

Prodotti mediċinali oħrajn kontra l-pressjoni għolja

L-effett li jbaxxi l-pressjoni tad-demm ta’ telmisartan/amlodipine jista’ jiżdied bl-użu fl-istess ħin ta’ prodotti mediċinali oħrajn kontra l-pressjoni għolja.

Prodotti mediċinali li għandhom il-potenzjal li jbaxxu l-pressjoni tad-demm

Ibbażat fuq il-proprjetajiet farmakoloġiċi tagħhom, jista’ jkun mistenni li l-prodotti mediċinali li ġejjin jistgħu jżidu l-effetti ipotensivi tal-mediċini kollha kontra l-pressjoni għolja, li jinkludu dan il- prodott mediċinali, eż. baclofen, amifostine, newroleptiċi jew antidipressanti. Flimkien ma’ dan, pressjoni tad-demm baxxa meta wieħed ikun bilwieqfa tista’ tiggrava permezz tal-alkoħol.

Kortikosterojdi (rotta sistemika)

Tnaqqis tal-effett kontra l-pressjoni għolja.

Interazzjonijiet marbuta ma’ telmisartan

L-użu fl-istess ħin mhuwiex rakkomandat

Dijuretiċi li jisperjaw potassium jew supplimenti tal-potassium

Antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II bħal telmisartan, inaqqsu t-telf tal-potassium kkaġunat minn Dijuretiċi li jisperjaw potassium, eż. spirinolactone, eplerenone, triamterene, jew amiloride, supplimenti tal-potassium, jew sostituti tal-melħ li fihom il-potassium jistgħu jwasslu għal żieda sinifikanti ta’ potassium fis-serum. Jekk l-użu fl-istess ħin ikun indikat minħabba li jkun hemm ipokalemija dokumentata, dawn għandhom jintużaw b’kawtela u b’monitoraġġ frekwenti tal- potassium fis-serum.

Lithium

Żidiet riversibbli fil-konċentrazzjonijiet tal-lithium fis-serum u t-tossiċità kienu rrappurtati waqt l- għoti fl-istess ħin ta’ lithium ma’ inibituri ta’ enzimi li jibdlu angiotensin, u ma’ antagonisti tar- riċetturi ta’ angiotensin II, li jinkludu telmisartan. Jekk l-użu ta’ din il-kumbinazzjoni jkun meħtieġ, monitoraġġ b’kawtela tal-livelli tal-lithium fis-serum hu rakkomandat.

Mediċini oħrajn kontra l-pressjoni għolja li jaġixxu fuq is-sistema renin-angiotensin-aldosterone (RAAS)

Dejta mill-provi kliniċi wriet li imblokk doppju tas-sistema renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) permezz tal-użu kombinat ta’ inibituri ta’ ACE, imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II jew aliskiren hu assoċjat ma’ frekwenza ogħla ta’ avvenimenti avversi bħal pressjoni baxxa, iperkalemija u tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi (li tinkludi insuffiċjenza akuta tal-kliewi) meta mqabbla mal-użu ta’ mediċina waħda li taġixxi fuq RAAS (ara sezzjonijiet 4.3, 4.4 u 5.1).

L-użu fl-istess ħin li jeħtieġ l-attenzjoni

Prodotti mediċinali mhux sterojdi kontra l-infjammazzjoni

NSAIDs (i.e. acetylsalicylic acid f’korsijiet tad-dożaġġ kontra l-infjammazzjoni, inibituri COX-2 u NSAIDs mhux selettivi) jistgħu jnaqqsu l-effett kontra l-pressjoni għolja ta’ antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II. F’xi pazjenti li għandhom il-funzjoni tal-kliewi kompromessa (eż. pazjenti deidratati jew pazjenti anzjani b’funzjoni tal-kliewi kompromessa), l-għoti flimkien ta’ antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II u prodotti mediċinali li jinibixxu cyclo-oxygenase, jistgħu jirriżultaw f’deterjorament addizzjonali tal-funzjoni tal-kliewi, li jinkludi l-possibbiltà ta’ insuffiċjenza akuta tal- kliewi, li normalment tkun riversibbli. Għalhekk, din il-kumbinazzjoni ta’ mediċini għandha tingħata b’kawtela, speċjalment lil persuni anzjani. Il-pazjenti għandhom jiġu idratati b’mod adegwat u

għandha tingħata konsiderazzjoni lill-monitoraġġ tal-funzjoni tal-kliewi wara l-bidu ta’ terapija fl- istess ħin u perjodikament wara dan.

Ramipril

Fi studju wieħed, l-għoti flimkien ta’ telmisartan u ramipril wassal għal żieda ta’ sa 2.5 darbiet fl- AUC0-24 u s-Cmax ta’ ramipril u ramiprilat. Ir-rilevanza klinika ta’ din l-osservazzjoni mhijiex magħrufa.

L-użu fl-istess ħin jrid jiġi meqjus

Digoxin

Meta telmisartan kien mogħti flimkien ma’ digoxin, ġew osservati żidiet medji fl-ogħla konċentrazzjonijiet fil-plażma (49 %) u fil-konċentrazzjonijiet l-aktar baxxi (20 %) ta’ digoxin. Meta jinbeda, jiġi aġġustat u jiġi mwaqqaf telmisartan, il-livelli ta’ digoxin għandhom jiġu mmonitorjati sabiex jinżammu l-livelli fil-medda terapewtika.

Interazzjonijiet marbuta ma’ amlodipine

L-użu fl-istess ħin li jeħtieġ l-attenzjoni

Inibituri ta’ CYP3A4

Bl-użu fl-istess ħin mal-inibitur ta’ CYP3A4 erythromycin f’pazjenti żgħażagħ u diltiazem f’pazjenti anzjani rispettivament, il-konċentrazzjoni ta’ amlodipine fil-plażma żdiedet bi 22 % u 50 % rispettivament. Madankollu, ir-rilevanza klinika ta’ din is-sejba mhijiex ċerta. Ma jistax jiġi eskluż li inibituri qawwija ta’ CYP3A4 (i.e. ketoconazole, itraconazole, ritonavir) jistgħu jżidu l- konċentrazzjonijiet ta’ amlodipine fil-plażma fi grad ikbar minn dak ta’ diltiazem. Amlodipine għandu jintuża b’kawtela flimkien ma’ inibituri ta’ CYP3A4. Madankollu, l-ebda avvenimenti avversi attribwibbli għal din l-interazzjoni ma kienu rrappurtati.

Inducers ta’ CYP3A4

M’hemm l-ebda dejta disponibbli dwar l-effett ta’ inducers ta’ CYP3A4 fuq amlodipine. L-użu fl- istess ħin ta’ inducers ta’ CYP3A4 (i.e. rifampicin, Hypericum perforatum) jista’ jwassal għal konċentrazzjoni iktar baxxa ta’ amlodipine fil-plażma.

Grejpfrut u meraq tal-grejpfrut

L-għoti fl-istess ħin ta’ 240 ml ta’ meraq tal-grejpfrut ma’ doża orali waħda ta’ 10 mg ta’ amlodipine lil 20 voluntiera b’saħħithom ma wriex effett sinifikanti fuq il-karatteristiċi farmakokinetiċi ta’ amlodipine. L-użu fl-istess ħin ta’ amlodipine u grejpfrut jew meraq tal-grejpfrut xorta waħda mhuwiex rakkomandat fil-pazjenti, għax il-bijodisponibilità ta’ amlodipine tista’ tiżdied f’xi wħud u tista’ tirriżulta f’żieda ta’ effetti ipotensivi.

L-użu fl-istess ħin li għandu jiġi kkunsidrat

Tacrolimus

Hemm riskju ta’ żieda fil-livelli ta’ tacrolimus fid-demm meta jingħata flimkien ma’ amlodipine, iżda l-mekkaniżmu farmakokinetiku ta’ din l-interazzjoni mhuwiex mifhum għal kollox. Sabiex tiġi evitata t-tossiċità ta’ tacrolimus, l-għoti ta’ amlodipine f’pazjent ikkurat b’tacrolimus jeħtieġ monitoraġġ tal- livelli ta’ tacrolimus fid-demm u aġġustament fid-doża ta’ tacrolimus meta jkun xieraq.

Cyclosporine

Ma twettqu l-ebda studji ta’ interazzjoni tal-mediċina b’cyclosporine u amlodipine f’voluntiera b’saħħithom jew f’popolazzjonijiet oħrajn, bl-eċċezzjoni ta’ pazjenti bi trapjant tal-kliewi, fejn ġew osservati żidiet varjabbli fil-konċentrazzjoni minima (medja ta’ 0% - 40%) ta’ cyclosporine. Għandha tingħata konsiderazzjoni għall-monitoraġġ tal-livelli ta’ cyclosporine f’pazjenti bi trapjant tal-kliewi li jkunu fuq amlodipine, u t-tnaqqis fid-doża ta’ cyclosporine għandu jsir skont il-bżonn.

Simvastatin

L-għoti flimkien ta’ dożi multipli ta’ amlodipine ma’ simvastatin 80 mg irriżulta f’żieda fl-esponiment għal simvastatin ta’ sa 77 % meta mqabbel ma’ simvastatin waħdu. Għalhekk, id-doża ta’ simvastatin għandha tiġi limitata għal 20 mg kuljum f’pazjenti fuq amlodipine.

Oħrajn

Amlodipine ingħata b’mod sigur flimkien ma’ digoxin, warfarin, atorvastatin, sildenafil, prodotti mediċinali kontra l-aċidu (aluminium hydroxide gel, magnesium hydroxide, simeticone), cimetidine, antibijotiċi u prodotti mediċinali ipoglikemiċi orali. Meta amlodipine u sildenafil intużaw flimkien, kull sustanza ħolqot b’mod indipendenti l-effett tagħha li jbaxxi l-pressjoni tad-demm.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Hemm dejta limitata dwar l-użu ta’ telmisartan/amlodipine f’nisa tqal. Ma sarux studji dwar tossiċità riproduttiva fl-annimali b’telmisartan/amlodipine.

Telmisartan

L-użu ta’ antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II mhuwiex rakkomandat matul l-ewwel trimestru tat- tqala (ara sezzjoni 4.4). L-użu ta’ antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II hu kontraindikat matul it- tieni u t-tielet trimestri tat-tqala (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

Studji b’telmisartan fuq l-annimali wrew tossiċità riproduttiva (ara sezzjoni 5.3).

Evidenza epidemjoloġika dwar ir-riskju ta’ teratoġeniċità wara espożizzjoni għal inibituri ta’ ACE matul l-ewwel trimestru tat-tqala ma kinitx konklużiva; madankollu, żieda żgħira fir-riskju ma tistax tiġi eskluża. Filwaqt li m’hemm l-ebda dejta epidemjoloġika kkontrollata dwar ir-riskju b’antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II, riskji simili jistgħu jeżistu għal din il-klassi ta’ prodotti mediċinali. Ħlief jekk it-tkomplija tat-terapija bl-antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II tkun ikkunsidrata li hi essenzjali, il-pazjenti li jkunu qed jippjanaw li joħorġu tqal, għandha tinbidlilhom it-terapija għal waħda b’kuri alternattivi b’mediċini kontra l-pressjoni għolja li għandhom profil tas-sigurtà stabbilit għall-użu fit-tqala. Meta t-tqala tkun iddijanjostikata, il-kura b’antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II għandha titwaqqaf immedjatament, u, jekk ikun xieraq, għandha tinbeda terapija alternattiva.

Hu magħruf li espożizzjoni għat-terapija b’antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II matul it-tieni u t- tielet trimestri, tikkaġuna fetotossiċità umana (tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi, oligohydramnios, ittardjar fl-ossifikazzjoni tal-kranju) u tossiċità fit-trabi tat-twelid (insuffiċjenza tal-kliewi, pressjoni baxxa, iperkalemija) (ara sezzjoni 5.3).

Jekk tkun seħħet espożizzjoni għal antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II mit-tieni trimestru tat- tqala, hu rakkomandat li jsir test ultrasoniku tal-funzjoni tal-kliewi u tal-kranju.

Tfal żgħar li ommijiethom ikunu ħadu antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II, għandhom ikunu osservati mill-qrib għal pressjoni baxxa (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

Amlodipine

Dejta fuq numru limitat ta’ tqaliet esposti ma tindikax li amlodipine jew antagonisti oħrajn ta’ riċetturi tal-calcium għandhom effett li jagħmel ħsara lis-saħħa tal-fetu. Madankollu, jista’ jkun hemm riskju ta’ ħlas imtawwal.

Treddigħ

Minħabba li m’hemm l-ebda informazzjoni disponibbli dwar l-użu ta’ telmisartan u/jew amlodipine waqt it-treddigħ, telmisartan/amlodipine mhumiex rakkomandati u kuri alternattivi li għandhom

profili aħjar tas-sigurtà stabbiliti waqt it-treddigħ huma preferibbli, speċjalment meta omm tkun tredda’ tarbija tat-twelid jew tarbija li twieldet qabel iż-żmien.

Fertilità

M’hemm l-ebda dejta disponibbli minn studji kliniċi kkontrollati bil-kombinazzjoni ta’ doża fissa jew bil-komponenti individwali.

Ma sarux studji separati dwar it-tossiċità riproduttiva bil-kombinazzjoni ta’ telmisartan u amlodipine. Fi studji ta’ qabel l-użu kliniku, ma ġew osservati l-ebda effetti ta’ telmisartan fuq il-fertilità tal-irġiel u tan-nisa.

Bl-istess mod, ma ġew irrappurtati l-ebda effetti fuq il-fertilità tal-irġiel u tan-nisa għal amlodipine (ara sezzjoni 5.3).

Tibdil bijokimiku riversibbli fir-ras tal-ispermatożoa li jista’ jindebbolixxi l-fekondazzjoni kien osservat għal imblokkaturi tal-kanal tal-calcium fi studji ta’ qabel l-użu kliniku u in vitro. L-ebda rilevanza klinika ma ġiet stabbilita.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Dan il-prodott mediċinali għandu effett moderat fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Il-pazjenti għandhom jingħataw parir li jista’ jkollhom reazzjonijiet avversi bħal sinkope, ngħas, mejt, jew sturdament matul il-kura (ara sezzjoni 4.8). Għalhekk, il-kawtela għandha tiġi rakkomandata meta ssuq jew tuża l-magni. Jekk il-pazjenti jkollhom dawn reazzjonijiet avversi, huma għandhom jevitaw xogħol potenzjalment perikoluż bħal sewqan jew l-użu ta’ makkinarju.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

L-iktar reazzjonijiet avversi komuni jinkludu sturdament u edema periferali. Sinkope serju jista’ jseħħ b’mod rari (f’inqas minn każ 1 f’kull 1,000 pazjent).

Reazzjonijiet avversi li ġew irrappurtati fil-passat b’wieħed mill-komponenti individwali (telmisartan jew amlodipine) jistgħu jkunu reazzjonijiet avversi potenzjali bi Twynsta wkoll, anki jekk ma ġewx oservati fil-provi kliniċi jew matul il-perjodu wara t-tqegħid fis-suq.

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Is-sigurtà u tollerabilità ta’ Twynsta ġew evalwati f’ħames studji kliniċi kkontrollati fuq iktar minn 3,500 pazjent, li iktar minn 2,500 minnhom irċivew telmisartan flimkien ma’ amlodipine.

Ir-reazzjonijiet avversi ġew ikklassifikati skont kategoriji ta’ frekwenza bl-użu tal-konvenzjoni li ġejja: komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100 sa <1/10); mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100); rari (≥1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000), mhux magħrufa (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa għandhom jitniżżlu skond is-serjetà tagħhom. L-effetti li huma l-aktar serji għandhom jitniżżlu l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji.

Sistema

tal-

 

Twynsta

Telmisartan

Amlodipine

Klassifika

tal-

 

 

 

 

Organi

 

 

 

 

 

tal-Organi

 

 

 

 

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

 

 

Mhux komuni

 

 

 

infezzjoni fil-parti ta’

 

 

 

 

 

fuq tal-passaġġ

 

 

 

 

 

respiratorju li tinkludi

 

 

 

 

 

farinġite u

 

 

 

 

 

sinusite, infezzjoni fil-

 

 

 

 

 

passaġġ tal-awrina li

 

 

 

 

 

tinkludi ċistite

 

 

 

 

 

 

 

Rari

 

 

ċistite

sepsis li tinkludi

 

 

 

 

 

riżultat fatali1

 

 

 

 

 

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika:

 

 

Mhux komuni

 

 

 

anemija

 

 

 

 

 

 

 

Rari

 

 

 

tromboċitopenija,

 

 

 

 

 

eosinofilija

 

 

 

 

 

 

 

Rari ħafna

 

 

 

 

lewkoċitopenija,

 

 

 

 

 

tromboċitopenija

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema immuni:

 

 

Rari

 

 

 

sensittività eċċessiva,

 

 

 

 

 

reazzjoni anafilattika

 

 

 

 

 

 

 

Rari ħafna

 

 

 

 

sensittività eċċessiva

 

 

 

 

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

 

 

Mhux komuni

 

 

 

iperkalemija

 

 

 

 

 

 

 

Rari

 

 

 

ipogliċemija

 

 

 

 

 

(f’pazjenti dijabetiċi)

 

 

 

 

 

 

 

Rari ħafna

 

 

 

 

ipergliċemija

 

 

 

 

 

Disturbi psikjatriċi

 

 

 

 

Mhux komuni

 

 

 

 

tibil fil-burdata

 

 

 

 

 

 

Rari

 

 

depressjoni,

 

konfużjoni

 

 

 

ansjetà,

 

 

 

 

 

nuqqas ta’ rqad

 

 

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema nervuża

 

 

Komuni

 

 

sturdament

 

 

 

 

 

 

 

 

Mhux komuni

 

 

ngħas,

 

 

 

 

 

migranja,

 

 

 

 

 

uġigħ ta’ ras,

 

 

 

 

 

parestesija

 

 

 

 

 

 

 

 

Rari

sinkope,

 

 

 

newropatija periferali,

 

 

 

ipoaestesija,

 

 

 

indeboliment fis-sens tat-

 

 

 

togħma,

 

 

 

rogħda

 

 

 

 

 

 

Rari ħafna

 

 

sindrome

 

 

 

extrapiramidali

 

 

 

 

Disturbi fl-għajnejn

 

 

 

Mhux komuni

 

 

indeboliment tal-vista

 

 

 

 

Rari

 

disturbi tal-vista

 

 

 

 

 

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema labirintika

 

 

Mhux komuni

sturdament

 

żanżin fil-widnejn

 

 

 

 

Disturbi fil-qalb

 

 

 

Mhux komuni

bradikardija,

 

 

 

palpitazzjonijiet

 

 

 

 

 

 

Rari

 

Ventrikulari

 

 

 

 

 

Rari ħafna

 

 

infart mijokardjali,

 

 

 

arritmija,

 

 

 

takikardija

 

 

 

ventrikulari,

 

 

 

fibrillazzjoni atrijali

 

 

 

 

Disturbi vaskulari

 

 

 

Mhux komuni

pressjoni baxxa

 

 

 

ortostatika

 

 

 

pressjoni baxxa, fwawar

 

 

 

 

 

 

Rari ħafna

 

 

vaskulite

 

 

 

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

 

Mhux komuni

sogħla

dispnea

qtugħ ta’ nifs, rinite

 

 

 

 

Rari ħafna

mard interstizjali tal-

 

 

 

pulmun3

 

 

 

 

 

 

Disturbi gastro-intestinali

 

 

Mhux komuni

uġigħ addominali,

gass

tibdil fil-mod ta’ kif is-

 

dijarea,

 

soltu tipporga

 

dardir

 

 

 

 

 

 

Rari

rimettar,

skonfort fl-istonku

 

 

ipertrofija ġinġivali,

 

 

 

dispepsja,

 

 

 

ħalq xott

 

 

 

 

 

 

Rari ħafna

 

 

pankreatite, gastrite

 

 

 

 

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Rari

 

funzjoni anormali tal-

 

 

 

fwied, disturb fil-

 

 

 

fwied2

 

 

 

 

 

Rari ħafna

 

 

epatite, suffejra,

 

 

 

żidiet fl-enzimi tal-

 

 

 

fwied (il-biċċa l-kbira

 

 

 

tagħhom konsistenti

 

 

 

ma’ kolestasi)

 

 

 

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

Mhux komuni

ħakk

iperidrosi

alopeċja, purpura,

 

 

 

tibdil fil-kulur tal-

 

 

 

ġilda, iperidrosi

 

 

 

 

Rari

ekżema, eritema,

anġjoedema (b’riżultat

 

 

raxx

fatali),

 

 

 

eruzzjoni minħabba l-

 

 

 

mediċina,

 

 

 

eruzzjoni tossika tal-

 

 

 

ġilda, urtikarja

 

 

 

 

 

Rari ħafna

 

 

anġjoedema,

 

 

 

erithma multiforme,

 

 

 

urtikarja,

 

 

 

dermatite bil-qxur,

 

 

 

sindrome ta’ Stevens-

 

 

 

Johnson,

 

 

 

sensittività għad-dawl

 

 

 

 

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

 

Mhux komuni

artralġja,

 

 

 

spażmi tal-muskoli

 

 

 

(bugħawwieġ fir-riġlejn,

 

 

 

mijalġja

 

 

 

 

 

 

Rari

uġigħ fid-dahar,

Uġigħ fit-tendini

 

 

uġigħ fl-estremitajiet

(sintomi qishom

 

 

(uġigħ

tendinite)

 

 

fir-riġlejn)

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

 

 

Mhux komuni

 

indeboliment tal-kliewi

disturb meta tagħmel l-

 

 

li jinkludi kollass akut

awrina, pollakijurija

 

 

tal-kliewi

 

 

 

 

 

Rari

notturnja

 

 

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

 

 

Mhux komuni

anormalità erettili

 

ġinekomastija

 

 

 

 

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

 

Komuni

edema periferali

 

 

Mhux komuni

astenja,

 

uġigħ

 

uġigħ fis-sider, għeja

 

 

 

kbira,

 

 

 

edema

 

 

 

 

 

 

Rari

telqa

mard qisu influwenza

 

 

 

 

 

Investigazzjonijiet

 

 

 

Mhux komuni

żieda fl-enzimi

żieda tal-kreatinina

żieda fil-piż,

 

tal-fwied

fid-demm

tnaqqis fil-piż

 

 

 

 

Rari

żieda tal-uric acid

żieda tal-creatine

 

 

fid-demm

phosphokinase fid-

 

 

 

demm, tnaqqis fl-

 

 

 

emoglobina

 

1: l-avveniment jista’ jkun sejba b’kumbinazzjoni jew hu marbuta ma’ mekkaniżmu li bħalissa mhuwiex magħruf

2: il-maġġoranza ta’ każijiet ta’ disturb anormali tal-fwied/disturb tal-fwied minn esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq b’telmisartan, seħħew f’pazjenti Ġappuniżi. Hemm aktar ċans li pazjenti Ġappuniżi jkollhom dawn ir-reazzjonijiet avversi.

3: każijiet ta’ mard interstizjali tal-pulmun (l-aktar pnewmonja interstizjali u pnewmonja eosinofilika) ġew irrappurtati mill-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq b’telmisartan

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V*.

4.9 Doża eċċessiva

Sintomi

Sinjali u sintomi ta’ doża eċċessiva huma mistennija li jikkorrispondu ma’ effetti farmakoloġiċi esaġerati. L-iktar manifestazzjonjiet prominenti ta’ doża eċċessiva ta’ telmisartan huma mistennija li jkunu pressjoni tad-demm baxxa u takikardja; bradikardja, sturdament, rimettar, żieda fil-livell tal- krejatinina fis-serum, u insuffiċjenza akuta tal-kliewi kienu wkoll irrappurtati.

Doża eċċessiva b’amlodipine tista’ tirriżulta f’vażodilatazzjoni periferali eċċessiva u possibbilment takikardija bħala rispons għal pressjoni baxxa. Pressjoni baxxa sistemika notevoli u probabbilment fit- tul, sa, u li tinkludi xokk b’riżultat fatali, kienet irrappurtata.

Kura

Il-pazjent għandu jkun immonitorjat mill-qrib, u l-kura għandha tkun sintomatika u ta’ appoġġ. L- immaniġġjar jiddependi fuq il-ħin minn meta d-doża tkun ittieħdet, u fuq is-severità tas-sintomi. Miżuri ssuġġeriti jinkludu li tinbeda emesi u/jew il-ħasil ġastriku. Faħam attivat (activated charcoal) jista’ jkun utli fil-kura ta’ doża eċċessiva kemm ta’ telmisartan kif ukoll ta’ amlodipine.

Il-livelli tal-elettroliti u tal-krejatinina fis-serum għandhom ikunu mmonitorjati ta’ spiss. Jekk isseħħ pressjoni baxxa, il-pazjent għandu jinżamm mimdud fuq dahru bir-riġlejn u d-dirgħajn imtella’ ’l fuq, u jingħata malajr sostituti tal-melħ u tal-volum. Għandha tinbeda kura ta’ appoġġ. Calcium gluconate ġol-vini jista’ jkun utli biex ireġġa’ lura l-effetti tal-imblokk tal-kanal tal-calcium. Telmisartan u Amlodipine ma jitneħħewx permezz tal-emodijalisi.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċini li jaġixxu fuq is-sistema renin-angiotensin, antagonisti ta’ angiotensin II u imblokkaturi tal-kanal tal-calcium; Kodiċi ATC: C09DB04.

Twynsta jikkombina żewġ komposti kontra l-pressjoni għolja b’mekkaniżmi kumplimentari biex jikkontrolla l-pressjoni tad-demm f’pazjenti bi pressjoni għolja essenzjali: antagonist tar-riċetturi ta’ angiotensin II, telmisartan, u imblokkatur dihydropyridinic tal-kanal tal-calcium, amlodipine.

Din il-kumbinazzjoni ta’ dawn is-sustanzi għandha effett addizzjonali kontra l-pressjoni għolja, u tbaxxi l-pressjoni tad-demm iktar milli kieku jingħata xi komponent wieħed minnhom biss. Twynsta mogħti darba kuljum jipproduċi tnaqqis effettiv u konsistenti fil-pressjoni tad-demm fil- medda tad-doża terapewtika ta’ 24 siegħa.

Telmisartan

Telmisartan hu attiv oralment u antagonist speċifiku ta’ riċettur ta’ angiotensin II (tip AT1). Telmisartan jieħu post angiotensin II b’affinità għolja ħafna mis-sit fejn jeħel fis-sottotip tar-riċettur AT1, li hu responsabbli għall-azzjonijiet magħrufa ta’ angiotensin II. Telmisartan ma juri l-ebda attività agonista parzjali fir-riċettur AT1. Telmisartan jeħel b’mod selettiv mar-riċettur AT1. It-twaħħil idum ħafna. Telmisartan ma jurix affinità għal riċetturi oħrajn, li jinkludu AT2 u riċetturi AT oħrajn inqas ikkaratterizzati. Il-rwol funzjonali ta’ dawn ir-riċetturi mhuwiex magħruf, kif lanqas hu magħruf l-effett tal-istimulazzjoni żejda possibbli tagħhom minn angiotensin II, li l-livelli tiegħu jiżdiedu permezz ta’ telmisartan. Il-livelli ta’ aldosterone fil-plażma jitnaqqsu minn telmisartan. Telmisartan ma jinibixxix ir-renin fil-plażma umana jew jimblokka l-kanali tal-joni. Telmisartan ma jinibixxix l- enzima li tibdel angiotensin (kininase II), l-enzima li tiddegrada wkoll bradykinin. Għalhekk mhux mistenni li jsaħħaħ ir-reazzjonijiet avversi medjati minn bradykinin.

Fil- bnedmin, doża ta’ 80 mg ta’ telmisartan kważi tinibixxi kompletament iż-żieda fil-pressjoni tad- demm ikkawżata minn angiotensin II. Dan l-effett inibitorju jinżamm għal 24 siegħa u jista’ jibqa’ jitkejjel sa 48 siegħa.

Wara l-ewwel doża ta’ telmisartan, l-attività kontra l-pressjoni għolja ssir evidenti gradwalment fi żmien 3 sigħat. It-tnaqqis massimu fil-pressjoni tad-demm ġeneralment jinkiseb minn 4 sa ġimgħat wara l-bidu tal-kura, u jibqa’ sostnut matul terapija fit-tul.

L-effett kontra l-pressjoni tad-demm jippersisti b’mod kostanti għal 24 siegħa wara li jingħata d- dożaġġ, u jinkludi l-aħħar 4 sigħat qabel id-doża li jkun imiss, kif muri mill-kejl tal-pressjoni tad- demm ambulatorja. Dan hu kkonfermat mill-proporzjonijiet bejn il-livelli l-aktar baxxi mqabbla mal- ogħla livelli, li kienu aktar minn 80 % b’mod konsistenti, osservati wara li ngħataw dożi ta’ 40 u

80 mg ta’ telmisartan fi provi kliniċi b’telmisartan ikkontrollati bi plaċebo. Hemm tendenza apparenti għal relazzjoni bejn doża u l-ħin tal-irkupru ta’ pressjoni sistolika tad-demm fil-linja bażi. F’dan ir- rigward, id-dejta dwar pressjoni dijastolika tad-demm hi inkonsistenti.

F’pazjenti bi pressjoni għolja, telmisartan inaqqas kemm il-pressjoni sistolika kif ukoll dik dijastolika, mingħajr ma jaffettwa r-rata tal-polz. Il-kontribuzzjoni tal-effett dijuretiku u natriuretiku tal-prodott mediċinali għall-attività ipotensiva tagħha, għad trid tiġi definita. L-effikaċja anti-ipertensiva ta’ telmisartan hi komparabbli ma’ dik ta’ mediċini li jirrappreżentaw kategoriji oħrajn ta’ mediċini kontra l-pressjoni għolja (dan intwera fi provi kliniċi li qabblu telmisartan ma’ amlodipine, atenolol, enalapril, hydrochlorothiazide, u lisinopril).

Meta l-kura b’telmisartan titwaqqaf ħesrem, il-pressjoni tad-demm terġa’ lura għal kif kienet qabel ma bdiet il-kura, fuq perjodu ta’ diversi ġranet, mingħajr ma’ jkun hemm ħjiel ta’ pressjoni għolja rebound.

L-inċidenza ta’ sogħla xotta kienet iktar baxxa b’mod sinifikanti f’pazjenti kkurati b’telmisartan milli f’dawk li ngħataw inibituri tal-enzimi li jibdlu angiotensin, fi provi kliniċi li qabblu direttament iż- żewġ kuri kontra l-pressjoni għolja.

Żewġ provi kbar ikkontrollati li fihom il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) u VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) eżaminaw l-użu tal-kombinazzjoni ta’ inibitur ta’ ACE ma’ imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II.

ONTARGET kien studju li twettaq f’pazjenti bi storja medika ta’ mard kardjovaskulari jew mard ċerebrovaskulari, jew dijabete mellitus ta’ tip 2 akkompanjata minn evidenza ta’ ħsara fl-organi aħħarin.

VA NEPHRON-D kien studju f’pazjenti b’dijabete mellitus ta’ tip 2 u nefropatija dijabetika. Dawn l-istudji ma wrew l-ebda effett ta’ benefiċċju sinifikanti fuq ir-riżultati tal-kliewi u/jew kardjovaskulari u l-mortalità, filwaqt li ġiet osservata żieda fir-riskju ta’ iperkalemija, ħsara akuta

riversibbli fil-kliewi u/jew pressjoni baxxa meta mqabbla mal-monoterapija. Minħabba l-propjetajiet farmakodinamiċi simili tagħhom, dawn ir-riżultati huma rilevanti wkoll għal inibituri ta’ ACE u imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II oħrajn.

Għalhekk, inibituri ta’ ACE u imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II m’għandhomx jintużaw fl- istess ħin f’pazjenti b’nefropatija dijabetika.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) kien studju maħsub biex jittestja l-benefiċċju taż-żieda ta’ aliskiren ma’ terapija standard ta’ inibitur ta’ ACE jew imblokkatur tar-riċetturi ta’ angiotensin II f’pazjenti b’dijabete mellitus ta’ tip 2 u mard kroniku tal-kliewi, mard kardjovaskulari, jew it-tnejn. L-istudju intemm kmieni minħabba żieda fir- riskju ta’ riżultati avversi. Mewt kardjovaskulari u puplesija kienu t-tnejn numerikament iktar frekwenti fil-grupp ta’ aliskiren milli fil-grupp tal-plaċebo, u avvenimenti avversi u avvenimenti avversi serji ta’ interess (iperkalemija, pressjoni baxxa u disfunzjoni tal-kliewi) ġew irrappurtati b’mod iktar frekwenti fil-grupp ta’ aliskiren milli fil-grupp tal-plaċebo.

Amlodipine

Amlodipine hu inibitur tal-influss tal-joni tal-calcium tal-grupp dihydropyridine (imblokkatur bil-mod tal-kanal jew antagonist tal-joni tal-calcium) u jinibixxi l-influss transmembrane tal-joni tal-calcium ġol-muskolu lixx kardijaku u vaskulari. Il-mekkaniżmu tal-azzjoni kontra l-pressjoni għolja ta’ amlodipine hu minħabba effett rilassanti dirett fuq il-muskolu lixx vaskulari, li jwassal għal tnaqqis fir-reżistenza vaskulari periferali u fil-pressjoni tad-demm. Dejta sperimentali tindika li amlodipine jeħel kemm mas-siti ta’ dihydropyridine kif ukoll ta’ non-dihydropyridine. Amlodipine hu relattivament selettiv għal vini/arterji, b’effett akbar fuq ċelluli vaskulari tal-muskoli lixxi milli fuq iċ- ċelluli tal-muskoli kardijaċi.

F’pazjenti bi pressjoni għolja, dożaġġ ta’ darba kuljum jipprovdi tnaqqis klinikament sinifikanti tal- pressjoni tad-demm kemm fil-pożizzjoni mimduda kif ukoll bilwieqfa matul l-intervall ta’ 24 siegħa. Minħabba l-bidu bil-mod tal-azzjoni, pressjoni baxxa akuta mhijiex karatteristika tal-għoti ta’ amlodipine.

F’pazjenti bi pressjoni għolja b’funzjoni normali tal-kliewi, dożi terapewtiċi ta’ amlodipine rriżultaw fi tnaqqis fir-reżistenza vaskulari tal-kliewi u żieda fir-rata ta’ filtrazzjoni glomerulari u fluss effettiv tal-plażma fil-kliewi, mingħajr tibdil fil-porzjon ta’ filtrazzjoni jew proteinuria.

Amlodipine ma kienx assoċjat ma’ kwalunkwe effetti metaboliċi avversi jew tibdil fil-lipidi fil- plażma, u hu adattat għall-użu f’pazjenti b’ażżma, dijabete, u gotta.

L-użu f’pazjenti b’insuffiċjenza tal-qalb

Studji emodinamiċi u provi kliniċi kkontrollati bbażati fuq l-eżerċizzju f’pazjenti b’insuffiċjenza tal- qalb ta’ NYHA Klassi II-IV, urew li amlodipine ma wassalx għal deterjorament kliniku kif imkejjel permezz ta’ tolleranza għall-eżerċizzju, porzjon ta’ tfigħ ’il barra ventrikulari tax-xellug u sintomatoloġija klinika.

Studju kkontrollat bi plaċebo (PRAISE) li kien maħsub biex jevalwa pazjenti b’insuffiċjenza tal-qalb ta’ NYHA Klassi III-IV li kienu qed jirċievu digoxin, dijuretiċi u inibituri ta’ ACE, wera li amlodipine ma wassalx għal żieda fi riskju ta’ mortalità jew mortalità u morbożità kombinati ma’ insuffiċjenza tal-qalb.

Fi studju follow-up, fit-tul, ikkontrollat bi plaċebo (PRAISE-2) ta’ amlodipine f’pazjenti b’insuffiċjenza tal-qalb ta’ NYHA III u IV, mingħajr sintomi kliniċi jew sejbiet oġġettivi li jissuġġerixxu mard iskemiku diġà eżistenti, li kienu fuq dożi stabbli ta’ inibituri ta’ ACE, digitalis, u dijuretiċi, amlodipine ma kellu l-ebda effett fuq il-mortalità kardjovaskulari totali. F’din l-istess popolazzjoni amlodipine kien assoċjat ma’ żieda fir-rapporti ta’ edema pulmonari minkejja li ma kien hemm l-ebda differenza sinifikanti fl-inċidenza ta’ aggravament ta’ insuffiċjenza tal-qalb meta mqabbel ma’ plaċebo.

Telmisartan/Amlodipine

Fi studju li dam 8 ġimgħat, multiċentriku, li fih il-pazjenti ntgħażlu b’mod każwali, double-blind, ikkontrollat bil-plaċebo, tat-tip grupp parallel factorial, li sar fuq 1461 pazjent bi pressjoni għolja minn ħafifa sa severa (medja tal-pressjoni tad-demm dijastolika meta pazjent ikun bilqiegħda ta’ ≥95 u ≤119 mmHg), il-kura b’kull doża ta’ kumbinazzjoni ta’ Twynsta rriżultat fi tnaqqis akbar b’mod sinifikanti tal-pressjoni tad-demm dijastolika u sistolika u rati ogħla ta’ kontroll meta mqabbla mal- komponenti rispettivi tal-mediċini mogħtija waħidhom.

Twynsta wera tnaqqis marbut mad-doża fil-pressjoni tad-demm sistolika/dijastolika fil-medda tad- doża terapewtika ta’ –21.8/–16.5 mmHg (40 mg/5 mg), –22.1/–18.2 mmHg (80 mg/5 mg), –24.7/– 20.2 mmHg (40 mg/10 mg) u –26.4/-20.1 mmHg (80 mg/10 mg). It-tnaqqis fil-pressjoni tad-demm dijastolika ta’ <90 mmHg inkiseb f’71.6 %, 74.8 %, 82.1 %, 85.3 % tal-pazjenti rispettivament. Il- valuri huma aġġustati għal-linja bażi u l-pajjiż.

Il-maġġoranza tal-effett kontra l-pressjoni għolja ntlaħaq fi żmien ġimagħtejn wara l-bidu tat-terapija. F’sottosett ta’ 1050 pazjent bi pressjoni għolja minn moderata sa severa (DBP ≥100 mmHg) 32.7 – 51.8 % irrispondew suffiċjentement għal telmisartan jew amlodipine mogħtija waħidhom. It-tibdil medju osservat fil-pressjoni tad-demm sistolika/dijastolika b’terapija kombinata li fiha amlodipine

5 mg (–22.2/–17.2 mmHg b’40 mg/5 mg; –22.5/–19.1 mmHg b’80 mg/5 mg) kienu komparabbli ma’, jew akbar minn dak li kien osservat b’amlodipine 10 mg (–21.0/–17.6 mmHg) u assoċjat ma’ rati iktar baxxi b’mod sinifikanti ta’ edema (1.4 % b’40 mg/5 mg; 0.5 % b’80 mg/5 mg; 17.6 % b’amlodipine 10 mg).

Monitoraġġ awtomatiku ambulatorju ta’ pressjoni tad-demm (ABPM) li twettaq f’sottosett ta’ 562 pazjent, ikkonferma r-riżultati li kienu osservati fil-klinika fi tnaqqis fil-pressjoni tad-demm sistolika u dijastolika b’mod konsistenti fuq perjodu kollu tad-dożaġġ ta’ 24 siegħa.

Fi studju multiċentriku addizzjonali, li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, double-blind, ikkontrollat b’mod attiv, grupp parallel, total ta’ 1097 pazjent bi pressjoni għolja minn ħafifa sa severa, li ma kinux ikkontrollati b’mod adegwat fuq amlodipine 5 mg, irċivew Twynsta (40 mg/ 5 mg jew 80 mg/5 mg) jew amlodipine waħdu (5 mg jew 10 mg). Wara 8 ġimgħat ta’ kura, kull kumbinazzjoni kienet superjuri b’mod statistikament sinifikanti għaż-żewġ dożi ta’ amlodipine mogħti waħdu fit-tnaqqis tal-pressjoni tad-demm sistolika u dijastolika (–13.6/–9.4 mmHg, –15.0/–

10.6 mmHg b’40 mg/5 mg, 80 mg/5 mg kontra –6.2/–5.7 mmHg, –11.1/–8.0 mmHg b’amlodipine 5 mg u 10 mg u nkisbu rati ogħla ta’ kontroll ta’ pressjoni tad-demm dijastolika meta mqabbla ma’ mediċini rispettivi mogħtija waħidhom (56.7 %, 63.8 % b’40 mg/5 mg u 80 mg/5 mg kontra 42 %, 56.7 % b’amlodipine 5 mg u 10 mg). Ir-rati ta’ edema kienu iktar baxxi b’mod sinifikanti

b’40 mg/5 mg u 80 mg/5 mg meta mqabbla ma’ amlodipine 10 mg (4.4 % kontra 24.9 %, rispettivament).

Fi studju ieħor multiċentriku, li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, double-blind, ikkontrollat b’mod attiv, grupp parallel, total ta’ 947 pazjent bi pressjoni għolja minn ħafifa sa severa, li ma kinux ikkontrollati b’mod adegwat fuq amlodipine 10 mg, irċivew Twynsta (40 mg/10 mg jew 80 mg/

10 mg) jew amlodipine waħdu (10 mg). Wara 8 ġimgħat ta’ kura, kull waħda mill-kuri bil- kumbinazzjoni ta’ mediċini kienet superjuri b’mod statistikament sinifikanti għal terapija b’amlodipine waħdu fit-tnaqqis tal-pressjoni tad-demm dijastolika u sistolika (–11.1/–9.2 mmHg, -11.3/–9.3 mmHg b’40 mg/10 mg, 80 mg/10 mg kontra –7.4/–6.5 mmHg b’amlodipine 10 mg) u nkisbu rati ogħla ta’ normalizzazzjoni tal-pressjoni tad-demm dijastolika meta mqabbla ma’ meta ngħata waħdu (63.7 %, 66.5 % b’40 mg/10 mg, 80 mg/10 mg kontra 51.1 % b’amlodipine 10 mg).

F’żewġ studji li jikkorrispondu, fit-tul, open-label, u follow-up li saru fuq medda addizzjonali ta’ 6 xhur, l-effett ta’ Twynsta nżamm fuq il-perjodu tal-prova. Flimkien ma’ dan, intwera li xi pazjenti li ma kinux ikkontrollati b’mod mhux adegwat bi Twynsta 40 mg/10 mg, kellu tnaqqis addizzjonali tal- pressjoni tad-demm permezz ta’ titrazzjoni ’l fuq għal Twynsta 80 mg/10 mg.

L-inċidenza totali ta’ reazzjonijiet avversi bi Twynsta fil-programm ta’ provi kliniċi kienet baxx bi 12.7 % biss tal-pazjenti fuq il-kura li kellhom reazzjonijiet avversi. L-iktar reazzjonijiet avversi komuni kienu edema periferali u sturdament, ara wkoll sezzjoni 4.8. Ir-reazzjonijiet avversi rrappurtati kienu jaqblu ma’ dawk antiċipati mill-profili tas-sigurtà tal-komponenti telmisartan u amlodipine. L-ebda reazzjonijiet avversi ġodda jew iktar severi ma kienu osservati. Avvenimenti marbuta ma’ edema (edema periferali, edema ġeneralizzata, u edema) kienu iktar baxxi b’mod konsistenti f’pazjenti li rċivew Twynsta meta mqabbla ma’ pazjenti li rċivew amlodipine 10 mg. Fil- prova factorial design, ir-rati ta’ edema kienu 1.3 % bi Twynsta 40 mg/5 mg u 80 mg/5 mg, 8.8 % bi Twynsta 40 mg/10 mg u 80 mg/10 mg u 18.4 % b’Amlodipine 10 mg. F’pazjenti mhux ikkontrollati li kienu fuq amlodipine 5 mg, ir-rati ta’ edema kienu ta’ 4.4 % għal 40 mg/5 mg u 80 mg/5 mg u 24.9 % għal amlodipine 10 mg.

L-effett ta’ kontra l-pressjoni għolja ta’ Twynsta kien simili irrispettivament mill-età u s-sess, u kien simili f’pazjenti bi u mingħajr dijabete.

Twynsta ma kienx studjat fl-ebda popolazzjoni ta’ pazjenti ħlief dawk bi pressjoni għolja. Telmisartan kien studjat fi studju kbir tat-tip outcome li sar fuq 25,620 pazjent b’riskju għoli kardjovaskulari (ONTARGET). Amlodipine kien studjat f’pazjenti b’anġina kronika stabbli, anġina vażospastika u mard tal-arterja koronarja ddokumentat b’mod anġjografiku.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini ddiferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji bi Twynsta f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika bi pressjoni għolja (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku)

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Il-farmakokinetika tal-kumbinazzjoni ta’ doża

Ir-rata u l-grad ta’ assorbiment ta’ Twynsta huma ekwivalenti għall-bijodisponibilità ta’ telmisartan u amlodipine meta jingħataw bħala pilloli individwali.

Assorbiment

L-assorbiment ta’ telmisartan hu mgħaġġel, għalkemm l-ammont assorbit ivarja. Il-medja tal- bijodisponibilità assoluta għal telmisartan hi ta’ madwar 50 %. Meta telmisartan jittieħed mal-ikel, it- tnaqqis taż-żona taħt il-kurva tal-konċentrazzjoni tal-plażma-żmien (AUC0-∞) ta’ telmisartan ivarja minn madwar 6 % (doża ta’ 40 mg) sa madwar 19 % (doża ta’ 160 mg). Sa 3 sigħat wara l-għoti, il- konċentrazzjonijiet fil-plażma huma simili, kemm jekk telmisartan jittieħed fl-istat sajjem jew mal- ikel.

Wara l-għoti mill-ħalq ta’ dożi terapewtiċi, amlodipine jiġi assorbit tajjeb b’livelli massimi fid-demm ta’ bejn 6-12-il siegħa wara d-doża. Il-bijodisponibilità assoluta kienet stmata li hi bejn 64 u 80 %. Il- bijodisponibilità ta’ amlodipine ma tiġix affettwata mit-teħid tal-ikel.

Distribuzzjoni

Telmisartan fil-biċċa l-kbira tiegħu jeħel mal-proteini fil-plażma (>99.5 %), primarjament mal- albumina u alpha-1 acid glycoprotein. Il-volum apparenti tad-distribuzzjoni fl-istat fiss (Vdss) hu ta’ madwar 500 l.

Il-volum tad-distribuzzjoni ta’ amlodipine hu ta’ madwar 21 l/kg. Studji in vitro wrew li madwar 97.5 % ta’ amlodipine li jkun jiċċirkola jeħel mal-proteini fil-plażma f’pazjenti bi pressjoni għolja.

Bijotrasformazzjoni

Telmisartan hu metabolizzat permezz ta’ konjugazzjoni għal glucuronide tal-kompost prinċipali. L- ebda attività farmakoloġika ma ntweriet għall-konjugat.

Amlodipine jiġi metabolizzat b’mod estensiv (madwar 90 %) mill-fwied għal metaboliti inattivi.

Eliminazzjoni

Telmisartan hu kkaratterizzat minn farmakokinetika b’decay bi-esponenzjali, b’half-life tat-tneħħija terminali ta’ >20 siegħa. L-ogħla konċentrazzjoni fil-plażma (Cmax) u, fi grad anqas, iż-żona taħt il- kurva ta’ konċentrazzjoni fil-plażma-ħin (AUC), tiżdied b’mod sproporzjonat mad-doża. M’hemmx evidenza ta’ akkumulazzjoni ta’ telmisartan li hi klinikament rilevanti meta dan jittieħed fid-doża rakkomandata. Il-konċentrazzjonijiet fil-plażma kienu ogħla fin-nisa milli fl-irġiel, mingħajr ma kien hemm influwenza rilevanti fuq l-effikaċja.

Wara l-għoti orali (u minn ġo vina), telemisartan jiġi kważi eliminat kollu mal-ippurgar, primarjament bħala kompost mhux mibdul. It-tneħħija kumulattiva permezz tal-awrina hi ta’ < 1 % tad-doża. It- tneħħija totali mill-plażma (Cltot) hi għolja (madwar 1,000 ml/min) meta mqabbla mal-fluss tad-demm tal-fwied (madwar 1,500 ml/min).

It-tneħħija ta’ amlodipine mill-plażma hi bifażika, b’half-life tat-tneħħija terminali ta’ madwar 30 sa 50 siegħa, li hi konsistenti ma’ dożaġġ ta’ darba kuljum. Il-livelli fil-plażma fl-istat fiss jintlaħqu wara għoti kontinwu għal 7–8 ijiem. Għaxra fil-mija ta’ amlodipine oriġinali u 60 % tal-metaboliti ta’ amlodipine jitneħħew fl-awrina.

Linearità/nuqqas ta’ linearità

It-tnaqqis żgħir fl-AUC għal telmisartan mhux mistenni li jikkawża tnaqqis fl-effikaċja terapewtika. M’hemm l-ebda relazzjoni lineari bejn id-dożi u l-livelli fil-plażma. Is-Cmax u, fi grad anqas l-AUC, jiżdiedu b’mod sproporzjonat f’dożi ta’ aktar minn 40 mg.

Amlodipine juri farmakokinetika lineari.

Popolazzjoni pedjatrika (persuni li għandhom inqas minn 18-il sena)

M’hemmx dejta farmakokinetika disponibbli fil-popolazzjoni pedjatrika.

Sess

Differenzi fil-konċentrazzjonijiet ta’ telmisartan fil-plażma kienu osservati, bis-Cmax u l-AUC li kienu madwar 3 darbiet u darbtejn ogħla, rispettivament, fin-nisa meta mqabbla mal-irġiel.

Anzjani

Il-farmakokinetika ta’ telmisartan ma tvarjax f’pazjenti żgħażagħ u f’pazjenti anzjani.

Il-ħin biex jintlaħqu l-konċentrazzjonijiet massimi ta’ amlodipine fil-plażma hu simili fl-anzjani u f’persuni aktar żgħażagħ. F’pazjenti anzjani, hemm tendenza li t-tneħħija ta’ amlodipine tonqos, u dan jirriżulta f’żieda fl-AUC u fil-half-life tat-tneħħija.

Indeboliment tal-kliewi

F’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi minn moderat sa sever, l-irduppjar tal-konċentrazzjonijiet ta’ telmisartan fil-plażma kien osservat. Madankollu, konċentrazzjonijiet fil-plażma aktar baxxi kienu ossevati f’pazjenti b’insuffiċjenza tal-kliewi li kienu qegħdin fuq id-dijalisi. Telmisartan jeħel ħafna

mal-proteini fil-plażma f’pazjenti b’insuffiċjenza tal-kliewi, u ma jkunx jista’ jitneħħa permezz tad- dijalisi. Il-half-life tat-tneħħija ma tinbidilx f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi. Il-farmakokinetika ta’ amlodipine mhijiex influwenzata b’mod sinifikanti minn indeboliment tal-kliewi.

Indeboliment tal-fwied

Studji dwar il-farmakokinetika f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied urew żieda fil-bijodisponibilità assoluta ta’ telmisartan bi kważi 100 %. Il-half-life tat-tneħħija ta’ telmisartan ma tinbidilx f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied. Pazjenti b’insuffiċjenza tal-fwied għandhom tnaqqis fit-tneħħija ta’ amlodipine b’riżultat li ż-żieda fl-AUC tkun ta’ madwar 40–60 %.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Billi l-profili ta’ tossiċità mhux klinika ta’ telmisartan u amlodipine mhumiex overlapping, l-ebda aggravament ta’ tossiċità ma kien mistenni għal din il-kumbinazzjoni ta’ mediċini. Dan ġie kkonfermat fi studju dwar it-tossikoloġija sottokronika fil-firien, li dam 13-il ġimgħa, li fih livelli ta’ doża ta’ 3.2/0.8, 10/2.5 u 40/10 mg/kg ta’ telmisartan u amlodipine kienu ttestjati.

Dejta disponibbli ta’ qabel l-użu kliniku għall-komponenti ta’ din il-kumbinazzjoni ta’ doża fissa huma rrappurtati hawn taħt.

Telmisartan

Fi studji dwar is-sigurtà ta’ qabel l-użu kliniku, id-dożi li pproduċew espożizzjoni li kienet komparabbli għal dik fil-medda terapewtika klinika, ikkawżaw tnaqqis fil-parametri taċ-ċelluli tad- demm ħomor (eritroċiti, emoglobina, ematokrit), u tibdil fl-emodinamika tal-kliewi (żieda fin-nitrogen tal-urea fid-demm u l-krejatinina), kif ukoll żieda fil-potassium fis-serum f’annimali normotensivi. Fil-klieb, it-twessigħ tubulari tal-kliewi u l-atrofija kienu osservati. Ħsara fil-mukuża gastrika (tgħawwir, ulċeri jew infjammazzjoni) kienu wkoll osservati fil-firien u fil-klieb. Dawn l-effetti mhux mixtieqa, medjati b’mod farmakoloġiku, magħrufa minn studji dwar is-sigurtà ta’ qabel l-użu kliniku, kemm b’inibituri tal-enzimi li jibdlu l-angiotensin kif ukoll b’antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II, kienu evitati b’teħid ta’ suppliment mielaħ orali. Fiż-żewġ speċi, kienet osservata żieda fl-attività ta’ renin fil-plażma u ipertrofija/iperplasija taċ-ċelluli juxtaglomerular. Dawn il-bidliet, anke effett ta’ klassi ta’ inibituri ta’ enzimi li jibdlu angiotensin u antagonisti oħrajn tar-riċetturi ta’ angiotensin II, ma jidhirx li għandhom sinifikat kliniku.

Ma ġiet osservata l-ebda evidenza ċara ta’ effett teratoġeniku, madankollu fil-livelli ta’ dożi tossiċi ta’ telmisartan, ġie osservat effett fuq l-iżvilupp wara t-twelid tal-frieħ, bħal piż baxx tal-ġisem u dewmien biex jinfetħu l-għajnejn.

Ma kien hemm l-ebda evidenza ta’ mutaġeniċità u ta’ attività klastoġenika rilevanti fi studji in vitro, u l-ebda evidenza ta’ karċinoġeneċità fil-firien u fil-ġrieden.

Amlodipine

Informazzjoni li mhix klinika, magħmula fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni, riskju ta’ kanċer, ma’ turi l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

Fi studji dwar it-tossiċità riproduttiva fil-firien, dewmien fil-ħlas, ħlas diffiċli u indeboliment fetali u sopravivenza tal-frieħ kienu osservati meta ngħataw dożi għoljin. Ma kien hemm l-ebda effett fuq il- fertilità ta’ firien ikkurati mill-ħalq b’amlodipine maleate (irġiel għal 64 jum u nisa għal 14-il jum qabel it-tgħammir) f’dożi ta’ sa 10 mg ta’ amlodipine/kg/kuljum (madwar 10 darbiet tad-doża massima rakkomandata għall-bniedem ta’ 10 mg/kuljum fuq bażi ta’ mg/m2).

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Colloidal anhydrous silica

Brilliant blue FCF (E133)

Ferric oxide black (E172)

Ferric oxide yellow (E172)

Magnesium stearate

Maize starch

Meglumine

Microcrystalline cellulose

Povidone K25

Pregelatinised starch (ippreparat minn maize starch)

Sodium hydroxide

Sorbitol (E420)

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali m’għandux bżonn l-ebda kundizzjoni ta’ temperatura speċjali għall-ħażna. Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mid-dawl u mill-umdità.

Neħħi l-pilloli mill-folja biss immedjatment qabel ma teħodhom.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folji tal-aluminju/aluminju (PA/Al/PVC/Al) f’kaxxa tal-kartun li jkun fiha 14, 28, 56, 98 pillola jew folji perforati tal-aluminju/aluminju bl-unità tad-doża (PA/Al/PVC/Al) f’kaxxa tal-kartun li jkun fiha 30 x 1, 90 x 1 pillola u pakketti multipli li jkun fihom 360 (4 pakketti ta’ 90 x 1) pillola.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi

L-ebda ħtiġijiet speċjali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Str. 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Il-Ġermanja

8. NUMRI TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/10/648/015 (14-il pillola)

EU/1/10/648/016 (28 pillola)

EU/1/10/648/017 (30 x 1 pillola)

EU/1/10/648/018 (56 pillola)

EU/1/10/648/019 (90 x 1 pillola)

EU/1/10/648/020 (98 pillola)

EU/1/10/648/021 (360 (4 x 90 x 1) pillola)

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 7 ta’ Ottubru, 2010

Data tal-aħħar tiġdid: 20 ta’ Awwissu, 2015

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Twynsta 80 mg/10 mg pilloli

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola fiha 80 mg ta’ telmisartan u 10 mg ta’ amlodipine (bħala amlodipine besilate).

Eċċipjent(i) b’effett magħruf

Kull pillola fiha 337.28 mg ta’ sorbitol (E420).

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola

Pilloli blu u bojod b’żewġ saffi, b’forma ovali, imnaqqxa bil-kodiċi tal-prodott A4 u l-logo tal- kumpanija fuq is-saff l-abjad.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Kura ta’ pressjoni tad-demm għolja essenzjali f’persuni adulti:

Terapija addizzjonali

Twynsta 80 mg/10 mg hu indikat għall-uzu fl-adulti li l-pressjoni tad-demm tagħhom ma tkunx ikkontrollata b’mod adegwat bi Twynsta 40 mg/10 mg jew Twynsta 80 mg/5 mg.

Terapija ta’ sostituzzjoni

Pazjenti adulti li jkunu qed jirċievu telmisartan u amlodipine minn pilloli separati jistgħu minflok jirċievu pilloli Twynsta li fihom l-istess dożi tal-komponenti.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Id-doża rakkomandata ta’ dan il-prodott mediċinali hi ta’ pillola waħda kuljum.

Id-doża massima rakkomandata hi ta’ pillola waħda 80 mg telmisartan/10 mg amlodipine kuljum. Dan il-prodott mediċinali hu indikat għal kura fit-tul.

L-għoti ta’ amlodipine mal-grejpfrut jew meraq tal-grejpfrut mhuwiex rakkomandat għax il- bijodisponibilità tista’ tiżdied f’xi pazjenti u tirriżulta f’żieda tal-effetti li jbaxxu l-pressjoni tad-demm (ara sezzjoni 4.5).

Terapija addizzjonali

Twynsta 80 mg/10 mg jista’ jingħata lil pazjenti li l-pressjoni tad-demm tagħhom ma tkunx ikkontrollata b’mod adegwat bi Twynsta 40 mg/10 mg jew Twynsta 80 mg/5 mg.

It-titrazzjoni tad-doża individwali bil-komponenti (i.e. amlodipine u telmisartan) hi rakkomandata qabel ma wieħed jaqleb għall-kombinazzjoni tad-doża fissa.Meta jkun klinikament xieraq, bidla diretta minn terapija b’mediċina b’monoterapija għal kombinazzjoni fissa tista’ tiġi kkunsidrata.

Pazjenti kkurati b’10 mg ta’ amlodipine li jesperjenzaw kwalunkwe reazzjonijiet avversi li jillimitaw id-doża bħal edema, jistgħu jaqilbu għal Twynsta 40 mg/5 mg darba kuljum, u jnaqqsu d-doża ta’ amlodipine mingħajr ma jnaqqsu r-rispons totali mistenni kontra l-pressjoni għolja.

Terapija ta’ sostituzzjoni

Pazjenti li qed jirċievu telmisartan u amlodipine minn pilloli separati jistgħu minflok jirċievu pilloli Twynsta li fihom l-istess dożi tal-komponenti f’pillola waħda kuljum.

Anzjani (> 65 sena)

L-ebda aġġustament fid-doża mhu meħtieġ f’pazjenti anzjani. Hemm ftit informazzjoni disponibbli f’pazjenti anzjani ħafna.

Indeboliment tal-kliewi

Hemm esperjenza limitata disponibbli f’pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi li qegħdin fuq emodijalisi. Il-kawtela hi rakkomandata meta telmisartan/amlodipine jintużaw f’dawn il-pazjenti għax amlodipine u telmisartan mhumiex dijalizzabbli (ara wkoll sezzjoni 4.4).

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament fil-pożoloġija għal pazjenti li għandhom indeboliment tal-kliewi minn ħafif sa moderat.

Indeboliment tal-fwied

Twynsta hu kontraindikat f’pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied (ara sezzjoni 4.3). F’pazjenti b’indeboliment tal-fwied minn ħafif sa moderat, telmisartan/amlodipine għandhom

jingħataw b’kawtela. Għal telmisartan, il-pożoloġija m’għandhiex taqbeż 40 mg darba kuljum (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ telmisartan/amlodipine fit-tfal li għandhom inqas minn 18-il sena għadhom ma ġewx determinati s’issa. M’hemm l-ebda data disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata Għal użu orali.

Twynsta jista’ jittieħed mal-ikel jew fuq stonku vojt. Hu rakkomandat li tieħu Twynsta flimkien ma’ ftit likwidu.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanzi attivi, għal derivattivi ta’ dihydropyridine, jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis-sezzjoni 6.1

It-tieni u t-tielet trimestri tat-tqala (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.6)

Disturbi ostruttivi biljari u indeboliment sever tal-fwied

Xokk (li jinkludi xokk kardjoġeniku)

Ostruzzjoni tal-fluss ’il barra tal-ventriklu tax-xellug (eż. stenosi aortika ta’ grad għoli)

Insuffiċjenza emodinamikament instabbli tal-qalb wara infart mijokardijaku akut

L-użu fl-istess ħin ta’ telmisartan/amlodipine flimkien ma’ prodotti li fihom aliskiren huwa kontraindikat f’pazjenti b’dijabete mellitus jew b’indeboliment tal-kliewi (GFR < 60 ml/min/1.73 m2) (ara sezzjonijiet 4.5 u 5.1).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Tqala

Antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II m’għandhomx jinbdew waqt it-tqala. Ħlief jekk it-tkomplija tat-terapija bl-antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II tkun ikkunsidrata li hi essenzjali, il-pazjenti li jkunu qed jippjanaw li joħorġu tqal, għandha tinbidlilhom it-terapija għal waħda b’kuri alternattivi

b’mediċini kontra l-pressjoni għolja li għandhom profil tas-sigurtà stabbilit għall-użu fit-tqala. Meta t- tqala tkun iddijanjostikata, il-kura b’antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II għandha titwaqqaf immedjatament, u, jekk ikun xieraq, għandha tinbeda terapija alternattiva (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.6).

Indeboliment tal-fwied

Telmisartan jitneħħa l-aktar fil-bila. F’pazjenti b’disturbi ostruttivi biljari jew insuffiċjenza tal-fwied, jista’ jkun mistenni li jkollhom tneħħija mnaqqsa. Flimkien ma’ dan, bħal fil-każ tal-antagonisti kollha tal-calcium, il-half-life ta’ amlodipine tittawwal f’pazjenti b’indeboliment fil-funzjoni tal-fwied u rakkomandazzjonijiet dwar id-dożaġġ ma kinux determinati s’issa. Għaldaqstant, telmisartan/amlodipine għandhom jintużaw b’kawtela f’dawn il-pazjenti.

Pressjoni għolja renovaskulari

Hemm riskju miżjud ta’ pressjoni baxxa severa u insuffiċjenza tal-kliewi meta pazjenti bi stenosi bilaterali fl-arterji tal-kliewi jew bi stenosi tal-arterja għal kilwa waħda li tkun taħdem, ikunu kkurati bi prodotti mediċinali li jaffettwaw is-sistema renin-angiotensin-aldosterone (RAAS).

Indeboliment tal-kliewi u trapjant tal-kliewi

Meta telmisartan/amlodipine jintużaw f’pazjenti li għandhom indeboliment fil-funzjoni tal-kliewi, monitoraġġ perjodiku tal-livelli tal-potassium u tal-livelli tal-krejatinina fis-serum hu rakkomandat. M’hemmx esperjenza dwar l-għoti ta’ telmisartan/amlodipine f’pazjenti bi trapjant riċenti tal-kliewi. Telmisartan u Amlodipine mhumiex dijalizzabbli.

Ipovolemija intravaskulari

Pressjoni baxxa sintomatika, speċjalment wara l-ewwel doża, tista’ sseħħ f’pazjenti li għandhom volum u/jew sodium li jkun tnaqqas minn, eż. terapija dijuretika vigoruża, restrizzjoni tal-melħ fid- dieta, dijarea jew rimettar. Dawn il-kundizzjonijiet għandhom jiġu kkoreġuti qabel l-għoti ta’ telmisartan. Jekk isseħħ pressjoni baxxa b’telmisartan/amlodipine, il-pazjent għandu jitpoġġa mimdud fuq dahru, u jekk ikun meħtieġ, jingħata infużjoni ġol-vini ta’ likwidu mielaħ. Il-kura tista’ titkompla ġaladarba l-pressjoni tad-demm tkun stabbilizzat.

Imblokk doppju tas-sistema renin-angiotensin-aldosterone (RAAS)

Hemm evidenza li l-użu fl-istess ħin ta’ inibituri ta’ ACE, imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II jew aliskiren iżid ir-riskju ta’ pressjoni baxxa, iperkalemija u tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi (li jinkludi insuffiċjenza renali akuta). Imblokk doppju ta’ RAAS permezz tal-użu kombinat ta’ inibituri ta’ ACE, imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II jew aliskiren għalhekk mhuwiex rakkomandat (ara sezzjonijiet 4.5 u 5.1).

Jekk terapija ta’ imblokk doppju tiġi kkunsidrata li hi assolutament meħtieġa, din għandha ssir biss taħt superviżjoni ta’ speċjalista u tkun suġġetta għal monitoraġġ mill-qrib u frekwenti tal-funzjoni tal- kliewi, elettroliti u l-pressjoni tad-demm.

Inibituri ta’ ACE u imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II m’għandhomx jintużaw fl-istess ħin f’pazjenti b’nefropatija dijabetika.

Kundizzjonijiet oħrajn bl-istimulazzjoni tas-sistema renin-angiotensin-aldosterone

F’pazjenti fejn it-ton vaskulari u l-funzjoni tal-kliewi jiddependu b’mod predominanti fuq l-attività tas-sistema renin-angiotensin-aldosterone (eż. pazjenti b’insuffiċjenza konġestiva severa tal-qalb jew li għandhom mard diġà eżistenti tal-kliewi, li jinkludi stenosi tal-arterja tal-kliewi), il-kura bi prodotti mediċinali oħrajn li jaffettwaw din is-sistema kienet assoċjata ma’ pressjoni baxxa akuta, iperażotemija, oligurja, jew, b’mod rari, ma’ insuffiċjenza tal-kliewi akuta (ara sezzjoni 4.8).

Aldosteroniżmu primarju

Pazjenti b’aldosteroniżmu primarju ġeneralment mhux ser jirrispondu għal prodotti mediċinali kontra l-pressjoni għolja li jaġixxu permezz tal-inibizzjoni tas-sistema renin-angiotensin. Għalhekk, l-użu ta’ telemisartan mhuwiex rakkomandat.

Stenosi tal-valv mitrali u aortiku, kardjomijopatija ipertrofika ostruttiva

Bħal fil-każ ta’ mediċini oħrajn li jwessgħu l-arterji/vini, għandha tingħata attenzjoni speċjali lil pazjenti li jbatu minn stenosi mitrali jew aortika, jew kardjomijopatija ipertrofika ostruttiva.

Anġina pectoris instabbli, infart mijokardijaku akut

M’hemm l-ebda dejta li tappoġġja l-użu ta’ telmisartan/amlodipine f’pazjenti b’anġina pectoris instabbli, u matul, jew fi żmien xahar minn meta jkun seħħ infart mijokardijaku.

Insuffiċjenza tal-qalb

Fi studju fit-tul, ikkontrollat bi plaċebo (PRAISE-2) dwar amlodipine f’pazjenti b’insuffiċjenza tal- qalb ta’ etjoloġija mhux iskemika NYHA III u IV, amlodipine kien assoċjat ma’ żieda fir-rapporti ta’ edema pulmonari minkejja li ma kien hemm l-ebda differenza sinifikanti fl-inċidenza ta’ aggravament ta’ insuffiċjenza tal-qalb meta mqabbel ma’ plaċebo (ara sezzjoni 5.1).

Pazjenti dijabetiċi kkurati bl-insulina jew mediċini kontra d-dijabete

F’dawn il-pazjenti tista’ sseħħ l-ipogliċemija taħt kura b’telmisartan. Għalhekk, f’dawn il-pazjenti għandu jiġi kkunsidrat monitoraġġ adattat tal-glucose fid-demm; aġġustament fid-doża tal-insulina jew tal-mediċini kontra d-dijabete jista’ jkun meħtieġ meta indikat.

Iperkalemija

L-użu ta’ prodotti mediċinali li jaffettwaw is-sistema renin-angiotensin-aldosterone jista’ jikkawża l- iperkalemija. L-iperkalemija tista’ tkun fatali fl-anzjani, f’pazjenti b’insuffiċjenza tal-kliewi, f’pazjenti dijabetiċi, f’pazjenti li jkunu kkurati fl-istess ħin bi prodotti mediċinali oħrajn li jistgħu jżidu l-livelli tal-potassium, u/jew f’pazjenti b’avvenimenti interkurrenti.

Qabel tikkunsidra l-użu fl-istess ħin ta’ prodotti mediċinali li jaffettwaw is-sistema renin-angiotensin-aldosterone, il-proporzjon tal-benefiċċju/riskju għandu jkun evalwat. Il-fatturi ewlenin tar-riskju għall-iperkalemija li għandhom ikunu kkunsidrati huma:

-Dijabete mellitus, indeboliment tal-kliewi, età (> 70 sena)

-Kumbinazzjoni ma’ prodott mediċinali wieħed jew aktar li jaffettwaw is-sistema renin-angiotensin-aldosterone u/jew is-supplimenti tal-potassium. Prodotti mediċinali jew klassijiet terapewtiċi ta’ prodotti mediċinali li jistgħu jikkawżaw iperkalemija huma sostituti tal-melħ li fihom potassium, dijuretiċi li jisperjaw potassium, inibituri ta’ ACE, antagonisti tar- riċetturi ta’ angiotensin II, mediċini mhux sterojdi kontra l-infjammazzjoni (NSAIDs, li jinkludu inibituri COX-2 selettivi), eparina, immunosoppressivi (cyclosporin jew tacrolimus) u trimethoprim.

-Avvenimenti interkurrenti, b’mod partikulari d-deidrazzjoni, dikumpensazzjoni akuta kardijaka, aċidożi metabolika, funzjoni tal-kliewi li tmur għall-agħar, kundizzjoni tal-kliewi li tmur għall- agħar għal għarrieda (eż. mard infettiv), lisi ċellulari (eż. iskemija akuta fir-riġlejn jew fid- dirgħajn, rabdomijolisi, trawma estensiva).

Il-livell ta’ potassium fis-serum għandu jiġi mmonitorjat mill-qrib f’dawn il-pazjenti (ara sezzjoni 4.5).

Sorbitol

Dan il-prodott fih sorbitol (E420). Pazjenti li għandhom problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall- fructose, m’għandhomx jieħdu dan il-prodott mediċinali.

Oħrajn

Bħal kull prodott mediċinali kontra l-pressjoni għolja, it-tnaqqis eċċessiv fil-pressjoni tad-demm f’pazjenti b’kardjomijopatija iskemika jew b’mard kardjovaskulari iskemiku, jista’ jirriżulta f’infart mijokardijaku jew f’puplesija.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma ġew osservati l-ebda interazzjonijiet bejn iż-żewġ komponenti ta’ dawn il-kumbinazzjonijiet ta’ doża fissa fi studji kliniċi.

Interazzjonijiet komuni ta’ din il-kumbinazzjoni

Ma twettaq l-ebda studju ta’ interazzjoni.

Biex jiġi kkunsidrat meta jsir l-użu fl-istess ħin

Prodotti mediċinali oħrajn kontra l-pressjoni għolja

L-effett li jbaxxi l-pressjoni tad-demm ta’ telmisartan/amlodipine jista’ jiżdied bl-użu fl-istess ħin ta’ prodotti mediċinali oħrajn kontra l-pressjoni għolja.

Prodotti mediċinali li għandhom il-potenzjal li jbaxxu l-pressjoni tad-demm

Ibbażat fuq il-proprjetajiet farmakoloġiċi tagħhom, jista’ jkun mistenni li l-prodotti mediċinali li ġejjin jistgħu jżidu l-effetti ipotensivi tal-mediċini kollha kontra l-pressjoni għolja, li jinkludu dan il- prodott mediċinali, eż. baclofen, amifostine, newroleptiċi jew antidipressanti. Flimkien ma’ dan, pressjoni tad-demm baxxa meta wieħed ikun bilwieqfa tista’ tiggrava permezz tal-alkoħol.

Kortikosterojdi (rotta sistemika)

Tnaqqis tal-effett kontra l-pressjoni għolja.

Interazzjonijiet marbuta ma’ telmisartan

L-użu fl-istess ħin mhuwiex rakkomandat

Dijuretiċi li jisperjaw potassium jew supplimenti tal-potassium

Antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II bħal telmisartan, inaqqsu t-telf tal-potassium kkaġunat minn Dijuretiċi li jisperjaw potassium, eż. spirinolactone, eplerenone, triamterene, jew amiloride, supplimenti tal-potassium, jew sostituti tal-melħ li fihom il-potassium jistgħu jwasslu għal żieda sinifikanti ta’ potassium fis-serum. Jekk l-użu fl-istess ħin ikun indikat minħabba li jkun hemm ipokalemija dokumentata, dawn għandhom jintużaw b’kawtela u b’monitoraġġ frekwenti tal- potassium fis-serum.

Lithium

Żidiet riversibbli fil-konċentrazzjonijiet tal-lithium fis-serum u t-tossiċità kienu rrappurtati waqt l- għoti fl-istess ħin ta’ lithium ma’ inibituri ta’ enzimi li jibdlu angiotensin, u ma’ antagonisti tar- riċetturi ta’ angiotensin II, li jinkludu telmisartan. Jekk l-użu ta’ din il-kumbinazzjoni jkun meħtieġ, monitoraġġ b’kawtela tal-livelli tal-lithium fis-serum hu rakkomandat.

Mediċini oħrajn kontra l-pressjoni għolja li jaġixxu fuq is-sistema renin-angiotensin-aldosterone (RAAS)

Dejta mill-provi kliniċi wriet li imblokk doppju tas-sistema renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) permezz tal-użu kombinat ta’ inibituri ta’ ACE, imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II jew aliskiren hu assoċjat ma’ frekwenza ogħla ta’ avvenimenti avversi bħal pressjoni baxxa, iperkalemija u tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi (li tinkludi insuffiċjenza akuta tal-kliewi) meta mqabbla mal-użu ta’ mediċina waħda li taġixxi fuq RAAS (ara sezzjonijiet 4.3, 4.4 u 5.1).

L-użu fl-istess ħin li jeħtieġ l-attenzjoni

Prodotti mediċinali mhux sterojdi kontra l-infjammazzjoni

NSAIDs (i.e. acetylsalicylic acid f’korsijiet tad-dożaġġ kontra l-infjammazzjoni, inibituri COX-2 u NSAIDs mhux selettivi) jistgħu jnaqqsu l-effett kontra l-pressjoni għolja ta’ antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II. F’xi pazjenti li għandhom il-funzjoni tal-kliewi kompromessa (eż. pazjenti deidratati jew pazjenti anzjani b’funzjoni tal-kliewi kompromessa), l-għoti flimkien ta’ antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II u prodotti mediċinali li jinibixxu cyclo-oxygenase, jistgħu jirriżultaw f’deterjorament addizzjonali tal-funzjoni tal-kliewi, li jinkludi l-possibbiltà ta’ insuffiċjenza akuta tal- kliewi, li normalment tkun riversibbli. Għalhekk, din il-kumbinazzjoni ta’ mediċini għandha tingħata b’kawtela, speċjalment lil persuni anzjani. Il-pazjenti għandhom jiġu idratati b’mod adegwat u

għandha tingħata konsiderazzjoni lill-monitoraġġ tal-funzjoni tal-kliewi wara l-bidu ta’ terapija fl- istess ħin u perjodikament wara dan.

Ramipril

Fi studju wieħed, l-għoti flimkien ta’ telmisartan u ramipril wassal għal żieda ta’ sa 2.5 darbiet fl- AUC0-24 u s-Cmax ta’ ramipril u ramiprilat. Ir-rilevanza klinika ta’ din l-osservazzjoni mhijiex magħrufa.

L-użu fl-istess ħin jrid jiġi meqjus

Digoxin

Meta telmisartan kien mogħti flimkien ma’ digoxin, ġew osservati żidiet medji fl-ogħla konċentrazzjonijiet fil-plażma (49 %) u fil-konċentrazzjonijiet l-aktar baxxi (20 %) ta’ digoxin. Meta jinbeda, jiġi aġġustat u jiġi mwaqqaf telmisartan, il-livelli ta’ digoxin għandhom jiġu mmonitorjati sabiex jinżammu l-livelli fil-medda terapewtika.

Interazzjonijiet marbuta ma’ amlodipine

L-użu fl-istess ħin li jeħtieġ l-attenzjoni

Inibituri ta’ CYP3A4

Bl-użu fl-istess ħin mal-inibitur ta’ CYP3A4 erythromycin f’pazjenti żgħażagħ u diltiazem f’pazjenti anzjani rispettivament, il-konċentrazzjoni ta’ amlodipine fil-plażma żdiedet bi 22 % u 50 % rispettivament. Madankollu, ir-rilevanza klinika ta’ din is-sejba mhijiex ċerta. Ma jistax jiġi eskluż li inibituri qawwija ta’ CYP3A4 (i.e. ketoconazole, itraconazole, ritonavir) jistgħu jżidu l- konċentrazzjonijiet ta’ amlodipine fil-plażma fi grad ikbar minn dak ta’ diltiazem. Amlodipine għandu jintuża b’kawtela flimkien ma’ inibituri ta’ CYP3A4. Madankollu, l-ebda avvenimenti avversi attribwibbli għal din l-interazzjoni ma kienu rrappurtati.

Inducers ta’ CYP3A4

M’hemm l-ebda dejta disponibbli dwar l-effett ta’ inducers ta’ CYP3A4 fuq amlodipine. L-użu fl- istess ħin ta’ inducers ta’ CYP3A4 (i.e. rifampicin, Hypericum perforatum) jista’ jwassal għal konċentrazzjoni iktar baxxa ta’ amlodipine fil-plażma.

Grejpfrut u meraq tal-grejpfrut

L-għoti fl-istess ħin ta’ 240 ml ta’ meraq tal-grejpfrut ma’ doża orali waħda ta’ 10 mg ta’ amlodipine lil 20 voluntiera b’saħħithom ma wriex effett sinifikanti fuq il-karatteristiċi farmakokinetiċi ta’ amlodipine. L-użu fl-istess ħin ta’ amlodipine u grejpfrut jew meraq tal-grejpfrut xorta waħda mhuwiex rakkomandat fil-pazjenti, għax il-bijodisponibilità ta’ amlodipine tista’ tiżdied f’xi wħud u tista’ tirriżulta f’żieda ta’ effetti ipotensivi.

L-użu fl-istess ħin li għandu jiġi kkunsidrat

Tacrolimus

Hemm riskju ta’ żieda fil-livelli ta’ tacrolimus fid-demm meta jingħata flimkien ma’ amlodipine, iżda l-mekkaniżmu farmakokinetiku ta’ din l-interazzjoni mhuwiex mifhum għal kollox. Sabiex tiġi evitata t-tossiċità ta’ tacrolimus, l-għoti ta’ amlodipine f’pazjent ikkurat b’tacrolimus jeħtieġ monitoraġġ tal- livelli ta’ tacrolimus fid-demm u aġġustament fid-doża ta’ tacrolimus meta jkun xieraq.

Cyclosporine

Ma twettqu l-ebda studji ta’ interazzjoni tal-mediċina b’cyclosporine u amlodipine f’voluntiera b’saħħithom jew f’popolazzjonijiet oħrajn, bl-eċċezzjoni ta’ pazjenti bi trapjant tal-kliewi, fejn ġew osservati żidiet varjabbli fil-konċentrazzjoni minima (medja ta’ 0% - 40%) ta’ cyclosporine. Għandha tingħata konsiderazzjoni għall-monitoraġġ tal-livelli ta’ cyclosporine f’pazjenti bi trapjant tal-kliewi li jkunu fuq amlodipine, u t-tnaqqis fid-doża ta’ cyclosporine għandu jsir skont il-bżonn.

Simvastatin

L-għoti flimkien ta’ dożi multipli ta’ amlodipine ma’ simvastatin 80 mg irriżulta f’żieda fl-esponiment għal simvastatin ta’ sa 77 % meta mqabbel ma’ simvastatin waħdu. Għalhekk, id-doża ta’ simvastatin għandha tiġi limitata għal 20 mg kuljum f’pazjenti fuq amlodipine.

Oħrajn

Amlodipine ingħata b’mod sigur flimkien ma’ digoxin, warfarin, atorvastatin, sildenafil, prodotti mediċinali kontra l-aċidu (aluminium hydroxide gel, magnesium hydroxide, simeticone), cimetidine, antibijotiċi u prodotti mediċinali ipoglikemiċi orali. Meta amlodipine u sildenafil intużaw flimkien, kull sustanza ħolqot b’mod indipendenti l-effett tagħha li jbaxxi l-pressjoni tad-demm.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Hemm dejta limitata dwar l-użu ta’ telmisartan/amlodipine f’nisa tqal. Ma sarux studji dwar tossiċità riproduttiva fl-annimali b’telmisartan/amlodipine.

Telmisartan

L-użu ta’ antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II mhuwiex rakkomandat matul l-ewwel trimestru tat- tqala (ara sezzjoni 4.4). L-użu ta’ antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II hu kontraindikat matul it- tieni u t-tielet trimestri tat-tqala (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

Studji b’telmisartan fuq l-annimali wrew tossiċità riproduttiva (ara sezzjoni 5.3).

Evidenza epidemjoloġika dwar ir-riskju ta’ teratoġeniċità wara espożizzjoni għal inibituri ta’ ACE matul l-ewwel trimestru tat-tqala ma kinitx konklużiva; madankollu, żieda żgħira fir-riskju ma tistax tiġi eskluża. Filwaqt li m’hemm l-ebda dejta epidemjoloġika kkontrollata dwar ir-riskju b’antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II, riskji simili jistgħu jeżistu għal din il-klassi ta’ prodotti mediċinali. Ħlief jekk it-tkomplija tat-terapija bl-antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II tkun ikkunsidrata li hi essenzjali, il-pazjenti li jkunu qed jippjanaw li joħorġu tqal, għandha tinbidlilhom it-terapija għal waħda b’kuri alternattivi b’mediċini kontra l-pressjoni għolja li għandhom profil tas-sigurtà stabbilit għall-użu fit-tqala. Meta t-tqala tkun iddijanjostikata, il-kura b’antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II għandha titwaqqaf immedjatament, u, jekk ikun xieraq, għandha tinbeda terapija alternattiva.

Hu magħruf li espożizzjoni għat-terapija b’antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II matul it-tieni u t- tielet trimestri, tikkaġuna fetotossiċità umana (tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi, oligohydramnios, ittardjar fl-ossifikazzjoni tal-kranju) u tossiċità fit-trabi tat-twelid (insuffiċjenza tal-kliewi, pressjoni baxxa, iperkalemija) (ara sezzjoni 5.3).

Jekk tkun seħħet espożizzjoni għal antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II mit-tieni trimestru tat- tqala, hu rakkomandat li jsir test ultrasoniku tal-funzjoni tal-kliewi u tal-kranju.

Tfal żgħar li ommijiethom ikunu ħadu antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II, għandhom ikunu osservati mill-qrib għal pressjoni baxxa (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

Amlodipine

Dejta fuq numru limitat ta’ tqaliet esposti ma tindikax li amlodipine jew antagonisti oħrajn ta’ riċetturi tal-calcium għandhom effett li jagħmel ħsara lis-saħħa tal-fetu. Madankollu, jista’ jkun hemm riskju ta’ ħlas imtawwal.

Treddigħ

Minħabba li m’hemm l-ebda informazzjoni disponibbli dwar l-użu ta’ telmisartan u/jew amlodipine waqt it-treddigħ, telmisartan/amlodipine mhumiex rakkomandati u kuri alternattivi li għandhom profili aħjar tas-sigurtà stabbiliti waqt it-treddigħ huma preferibbli, speċjalment meta omm tkun tredda’ tarbija tat-twelid jew tarbija li twieldet qabel iż-żmien.

Fertilità

M’hemm l-ebda dejta disponibbli minn studji kliniċi kkontrollati bil-kombinazzjoni ta’ doża fissa jew bil-komponenti individwali.

Ma sarux studji separati dwar it-tossiċità riproduttiva bil-kombinazzjoni ta’ telmisartan u amlodipine. Fi studji ta’ qabel l-użu kliniku, ma ġew osservati l-ebda effetti ta’ telmisartan fuq il-fertilità tal-irġiel u tan-nisa.

Bl-istess mod, ma ġew irrappurtati l-ebda effetti fuq il-fertilità tal-irġiel u tan-nisa għal amlodipine (ara sezzjoni 5.3).

Tibdil bijokimiku riversibbli fir-ras tal-ispermatożoa li jista’ jindebbolixxi l-fekondazzjoni kien osservat għal imblokkaturi tal-kanal tal-calcium fi studji ta’ qabel l-użu kliniku u in vitro. L-ebda rilevanza klinika ma ġiet stabbilita.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Dan il-prodott mediċinali għandu effett moderat fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Il-pazjenti għandhom jingħataw parir li jista’ jkollhom reazzjonijiet avversi bħal sinkope, ngħas, mejt, jew sturdament matul il-kura (ara sezzjoni 4.8). Għalhekk, il-kawtela għandha tiġi rakkomandata meta ssuq jew tuża l-magni. Jekk il-pazjenti jkollhom dawn reazzjonijiet avversi, huma għandhom jevitaw xogħol potenzjalment perikoluż bħal sewqan jew l-użu ta’ makkinarju.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

L-iktar reazzjonijiet avversi komuni jinkludu sturdament u edema periferali. Sinkope serju jista’ jseħħ b’mod rari (f’inqas minn każ 1 f’kull 1,000 pazjent).

Reazzjonijiet avversi li ġew irrappurtati fil-passat b’wieħed mill-komponenti individwali (telmisartan jew amlodipine) jistgħu jkunu reazzjonijiet avversi potenzjali bi Twynsta wkoll, anki jekk ma ġewx oservati fil-provi kliniċi jew matul il-perjodu wara t-tqegħid fis-suq.

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Is-sigurtà u tollerabilità ta’ Twynsta ġew evalwati f’ħames studji kliniċi kkontrollati fuq iktar minn 3,500 pazjent, li iktar minn 2,500 minnhom irċivew telmisartan flimkien ma’ amlodipine.

Ir-reazzjonijiet avversi ġew ikklassifikati skont kategoriji ta’ frekwenza bl-użu tal-konvenzjoni li ġejja: komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100 sa <1/10); mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100); rari (≥1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000), mhux magħrufa (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa għandhom jitniżżlu skond is-serjetà tagħhom. L-effetti li huma l-aktar serji għandhom jitniżżlu l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji.

Sistema

tal-

 

Twynsta

Telmisartan

Amlodipine

Klassifika

tal-

 

 

 

 

Organi

 

 

 

 

 

tal-Organi

 

 

 

 

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

 

 

Mhux komuni

 

 

 

infezzjoni fil-parti ta’

 

 

 

 

 

fuq tal-passaġġ

 

 

 

 

 

respiratorju li tinkludi

 

 

 

 

 

farinġite u

 

 

 

 

 

sinusite, infezzjoni fil-

 

 

 

 

 

passaġġ tal-awrina li

 

 

 

 

 

tinkludi ċistite

 

 

 

 

 

 

 

Rari

 

 

ċistite

sepsis li tinkludi

 

 

 

 

 

riżultat fatali1

 

 

 

 

 

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika:

 

 

Mhux komuni

 

 

 

anemija

 

 

 

 

 

 

 

Rari

 

 

 

tromboċitopenija,

 

 

 

 

 

eosinofilija

 

 

 

 

 

 

 

Rari ħafna

 

 

 

 

lewkoċitopenija,

 

 

 

 

 

tromboċitopenija

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema immuni:

 

 

Rari

 

 

 

sensittività eċċessiva,

 

 

 

 

 

reazzjoni anafilattika

 

 

 

 

 

 

 

Rari ħafna

 

 

 

 

sensittività eċċessiva

 

 

 

 

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

 

 

Mhux komuni

 

 

 

iperkalemija

 

 

 

 

 

 

 

Rari

 

 

 

ipogliċemija

 

 

 

 

 

(f’pazjenti dijabetiċi)

 

 

 

 

 

 

 

Rari ħafna

 

 

 

 

ipergliċemija

 

 

 

 

 

Disturbi psikjatriċi

 

 

 

 

Mhux komuni

 

 

 

 

tibil fil-burdata

 

 

 

 

 

 

Rari

 

 

depressjoni,

 

konfużjoni

 

 

 

ansjetà,

 

 

 

 

 

nuqqas ta’ rqad

 

 

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema nervuża

 

 

Komuni

 

 

sturdament

 

 

 

 

 

 

 

 

Mhux komuni

 

 

ngħas,

 

 

 

 

 

migranja,

 

 

 

 

 

uġigħ ta’ ras,

 

 

 

 

 

parestesija

 

 

 

 

 

 

 

 

Rari

sinkope,

 

 

 

newropatija periferali,

 

 

 

ipoaestesija,

 

 

 

indeboliment fis-sens tat-

 

 

 

togħma,

 

 

 

rogħda

 

 

 

 

 

 

Rari ħafna

 

 

sindrome

 

 

 

extrapiramidali

 

 

 

 

Disturbi fl-għajnejn

 

 

 

Mhux komuni

 

 

indeboliment tal-vista

 

 

 

 

Rari

 

disturbi tal-vista

 

 

 

 

 

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema labirintika

 

 

Mhux komuni

sturdament

 

żanżin fil-widnejn

 

 

 

 

Disturbi fil-qalb

 

 

 

Mhux komuni

bradikardija,

 

 

 

palpitazzjonijiet

 

 

 

 

 

 

Rari

 

Ventrikulari

 

 

 

 

 

Rari ħafna

 

 

infart mijokardjali,

 

 

 

arritmija,

 

 

 

takikardija

 

 

 

ventrikulari,

 

 

 

fibrillazzjoni atrijali

 

 

 

 

Disturbi vaskulari

 

 

 

Mhux komuni

pressjoni baxxa

 

 

 

ortostatika

 

 

 

pressjoni baxxa, fwawar

 

 

 

 

 

 

Rari ħafna

 

 

vaskulite

 

 

 

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

 

Mhux komuni

sogħla

dispnea

qtugħ ta’ nifs, rinite

 

 

 

 

Rari ħafna

mard interstizjali tal-

 

 

 

pulmun3

 

 

 

 

 

 

Disturbi gastro-intestinali

 

 

Mhux komuni

uġigħ addominali,

gass

tibdil fil-mod ta’ kif is-

 

dijarea,

 

soltu tipporga

 

dardir

 

 

 

 

 

 

Rari

rimettar,

skonfort fl-istonku

 

 

ipertrofija ġinġivali,

 

 

 

dispepsja,

 

 

 

ħalq xott

 

 

 

 

 

 

Rari ħafna

 

 

pankreatite, gastrite

 

 

 

 

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Rari

 

funzjoni anormali tal-

 

 

 

fwied, disturb fil-

 

 

 

fwied2

 

 

 

 

 

Rari ħafna

 

 

epatite, suffejra,

 

 

 

żidiet fl-enzimi tal-

 

 

 

fwied (il-biċċa l-kbira

 

 

 

tagħhom konsistenti

 

 

 

ma’ kolestasi)

 

 

 

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

Mhux komuni

ħakk

iperidrosi

alopeċja, purpura,

 

 

 

tibdil fil-kulur tal-

 

 

 

ġilda, iperidrosi

 

 

 

 

Rari

ekżema, eritema,

anġjoedema (b’riżultat

 

 

raxx

fatali),

 

 

 

eruzzjoni minħabba l-

 

 

 

mediċina,

 

 

 

eruzzjoni tossika tal-

 

 

 

ġilda, urtikarja

 

 

 

 

 

Rari ħafna

 

 

anġjoedema,

 

 

 

erithma multiforme,

 

 

 

urtikarja,

 

 

 

dermatite bil-qxur,

 

 

 

sindrome ta’ Stevens-

 

 

 

Johnson,

 

 

 

sensittività għad-dawl

 

 

 

 

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

 

Mhux komuni

artralġja,

 

 

 

spażmi tal-muskoli

 

 

 

(bugħawwieġ fir-riġlejn,

 

 

 

mijalġja

 

 

 

 

 

 

Rari

uġigħ fid-dahar,

Uġigħ fit-tendini

 

 

uġigħ fl-estremitajiet

(sintomi qishom

 

 

(uġigħ

tendinite)

 

 

fir-riġlejn)

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

 

 

Mhux komuni

 

indeboliment tal-kliewi

disturb meta tagħmel l-

 

 

li jinkludi kollass akut

awrina, pollakijurija

 

 

tal-kliewi

 

 

 

 

 

Rari

notturnja

 

 

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

 

 

Mhux komuni

anormalità erettili

 

ġinekomastija

 

 

 

 

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

 

Komuni

edema periferali

 

 

Mhux komuni

astenja,

 

uġigħ

 

uġigħ fis-sider, għeja

 

 

 

kbira,

 

 

 

edema

 

 

 

 

 

 

Rari

telqa

mard qisu influwenza

 

 

 

 

 

Investigazzjonijiet

 

 

 

Mhux komuni

żieda fl-enzimi

żieda tal-kreatinina

żieda fil-piż,

 

tal-fwied

fid-demm

tnaqqis fil-piż

 

 

 

 

Rari

żieda tal-uric acid

żieda tal-creatine

 

 

fid-demm

phosphokinase fid-

 

 

 

demm, tnaqqis fl-

 

 

 

emoglobina

 

1: l-avveniment jista’ jkun sejba b’kumbinazzjoni jew hu marbuta ma’ mekkaniżmu li bħalissa mhuwiex magħruf

2: il-maġġoranza ta’ każijiet ta’ disturb anormali tal-fwied/disturb tal-fwied minn esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq b’telmisartan, seħħew f’pazjenti Ġappuniżi. Hemm aktar ċans li pazjenti Ġappuniżi jkollhom dawn ir-reazzjonijiet avversi.

3: każijiet ta’ mard interstizjali tal-pulmun (l-aktar pnewmonja interstizjali u pnewmonja eosinofilika) ġew irrappurtati mill-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq b’telmisartan

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V*.

4.9 Doża eċċessiva

Sintomi

Sinjali u sintomi ta’ doża eċċessiva huma mistennija li jikkorrispondu ma’ effetti farmakoloġiċi esaġerati. L-iktar manifestazzjonjiet prominenti ta’ doża eċċessiva ta’ telmisartan huma mistennija li jkunu pressjoni tad-demm baxxa u takikardja; bradikardja, sturdament, rimettar, żieda fil-livell tal- krejatinina fis-serum, u insuffiċjenza akuta tal-kliewi kienu wkoll irrappurtati.

Doża eċċessiva b’amlodipine tista’ tirriżulta f’vażodilatazzjoni periferali eċċessiva u possibbilment takikardija bħala rispons għal pressjoni baxxa. Pressjoni baxxa sistemika notevoli u probabbilment fit- tul, sa, u li tinkludi xokk b’riżultat fatali, kienet irrappurtata.

Kura

Il-pazjent għandu jkun immonitorjat mill-qrib, u l-kura għandha tkun sintomatika u ta’ appoġġ. L- immaniġġjar jiddependi fuq il-ħin minn meta d-doża tkun ittieħdet, u fuq is-severità tas-sintomi. Miżuri ssuġġeriti jinkludu li tinbeda emesi u/jew il-ħasil ġastriku. Faħam attivat (activated charcoal) jista’ jkun utli fil-kura ta’ doża eċċessiva kemm ta’ telmisartan kif ukoll ta’ amlodipine.

Il-livelli tal-elettroliti u tal-krejatinina fis-serum għandhom ikunu mmonitorjati ta’ spiss. Jekk isseħħ pressjoni baxxa, il-pazjent għandu jinżamm mimdud fuq dahru bir-riġlejn u d-dirgħajn imtella’ ’l fuq, u jingħata malajr sostituti tal-melħ u tal-volum. Għandha tinbeda kura ta’ appoġġ. Calcium gluconate ġol-vini jista’ jkun utli biex ireġġa’ lura l-effetti tal-imblokk tal-kanal tal-calcium. Telmisartan u Amlodipine ma jitneħħewx permezz tal-emodijalisi.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċini li jaġixxu fuq is-sistema renin-angiotensin, antagonisti ta’ angiotensin II u imblokkaturi tal-kanal tal-calcium; Kodiċi ATC: C09DB04.

Twynsta jikkombina żewġ komposti kontra l-pressjoni għolja b’mekkaniżmi kumplimentari biex jikkontrolla l-pressjoni tad-demm f’pazjenti bi pressjoni għolja essenzjali: antagonist tar-riċetturi ta’ angiotensin II, telmisartan, u imblokkatur dihydropyridinic tal-kanal tal-calcium, amlodipine.

Din il-kumbinazzjoni ta’ dawn is-sustanzi għandha effett addizzjonali kontra l-pressjoni għolja, u tbaxxi l-pressjoni tad-demm iktar milli kieku jingħata xi komponent wieħed minnhom biss. Twynsta mogħti darba kuljum jipproduċi tnaqqis effettiv u konsistenti fil-pressjoni tad-demm fil- medda tad-doża terapewtika ta’ 24 siegħa.

Telmisartan

Telmisartan hu attiv oralment u antagonist speċifiku ta’ riċettur ta’ angiotensin II (tip AT1). Telmisartan jieħu post angiotensin II b’affinità għolja ħafna mis-sit fejn jeħel fis-sottotip tar-riċettur AT1, li hu responsabbli għall-azzjonijiet magħrufa ta’ angiotensin II. Telmisartan ma juri l-ebda attività agonista parzjali fir-riċettur AT1. Telmisartan jeħel b’mod selettiv mar-riċettur AT1. It-twaħħil idum ħafna. Telmisartan ma jurix affinità għal riċetturi oħrajn, li jinkludu AT2 u riċetturi AT oħrajn inqas ikkaratterizzati. Il-rwol funzjonali ta’ dawn ir-riċetturi mhuwiex magħruf, kif lanqas hu magħruf l-effett tal-istimulazzjoni żejda possibbli tagħhom minn angiotensin II, li l-livelli tiegħu jiżdiedu permezz ta’ telmisartan. Il-livelli ta’ aldosterone fil-plażma jitnaqqsu minn telmisartan. Telmisartan ma jinibixxix ir-renin fil-plażma umana jew jimblokka l-kanali tal-joni. Telmisartan ma jinibixxix l- enzima li tibdel angiotensin (kininase II), l-enzima li tiddegrada wkoll bradykinin. Għalhekk mhux mistenni li jsaħħaħ ir-reazzjonijiet avversi medjati minn bradykinin.

Fil- bnedmin, doża ta’ 80 mg ta’ telmisartan kważi tinibixxi kompletament iż-żieda fil-pressjoni tad- demm ikkawżata minn angiotensin II. Dan l-effett inibitorju jinżamm għal 24 siegħa u jista’ jibqa’ jitkejjel sa 48 siegħa.

Wara l-ewwel doża ta’ telmisartan, l-attività kontra l-pressjoni għolja ssir evidenti gradwalment fi żmien 3 sigħat. It-tnaqqis massimu fil-pressjoni tad-demm ġeneralment jinkiseb minn 4 sa ġimgħat wara l-bidu tal-kura, u jibqa’ sostnut matul terapija fit-tul.

L-effett kontra l-pressjoni tad-demm jippersisti b’mod kostanti għal 24 siegħa wara li jingħata d- dożaġġ, u jinkludi l-aħħar 4 sigħat qabel id-doża li jkun imiss, kif muri mill-kejl tal-pressjoni tad- demm ambulatorja. Dan hu kkonfermat mill-proporzjonijiet bejn il-livelli l-aktar baxxi mqabbla mal- ogħla livelli, li kienu aktar minn 80 % b’mod konsistenti, osservati wara li ngħataw dożi ta’ 40 u

80 mg ta’ telmisartan fi provi kliniċi b’telmisartan ikkontrollati bi plaċebo. Hemm tendenza apparenti għal relazzjoni bejn doża u l-ħin tal-irkupru ta’ pressjoni sistolika tad-demm fil-linja bażi. F’dan ir- rigward, id-dejta dwar pressjoni dijastolika tad-demm hi inkonsistenti.

F’pazjenti bi pressjoni għolja, telmisartan inaqqas kemm il-pressjoni sistolika kif ukoll dik dijastolika, mingħajr ma jaffettwa r-rata tal-polz. Il-kontribuzzjoni tal-effett dijuretiku u natriuretiku tal-prodott mediċinali għall-attività ipotensiva tagħha, għad trid tiġi definita. L-effikaċja anti-ipertensiva ta’ telmisartan hi komparabbli ma’ dik ta’ mediċini li jirrappreżentaw kategoriji oħrajn ta’ mediċini kontra l-pressjoni għolja (dan intwera fi provi kliniċi li qabblu telmisartan ma’ amlodipine, atenolol, enalapril, hydrochlorothiazide, u lisinopril).

Meta l-kura b’telmisartan titwaqqaf ħesrem, il-pressjoni tad-demm terġa’ lura għal kif kienet qabel ma bdiet il-kura, fuq perjodu ta’ diversi ġranet, mingħajr ma’ jkun hemm ħjiel ta’ pressjoni għolja rebound.

L-inċidenza ta’ sogħla xotta kienet iktar baxxa b’mod sinifikanti f’pazjenti kkurati b’telmisartan milli f’dawk li ngħataw inibituri tal-enzimi li jibdlu angiotensin, fi provi kliniċi li qabblu direttament iż- żewġ kuri kontra l-pressjoni għolja.

Żewġ provi kbar ikkontrollati li fihom il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) u VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) eżaminaw l-użu tal-kombinazzjoni ta’ inibitur ta’ ACE ma’ imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II.

ONTARGET kien studju li twettaq f’pazjenti bi storja medika ta’ mard kardjovaskulari jew mard ċerebrovaskulari, jew dijabete mellitus ta’ tip 2 akkompanjata minn evidenza ta’ ħsara fl-organi aħħarin.

VA NEPHRON-D kien studju f’pazjenti b’dijabete mellitus ta’ tip 2 u nefropatija dijabetika. Dawn l-istudji ma wrew l-ebda effett ta’ benefiċċju sinifikanti fuq ir-riżultati tal-kliewi u/jew kardjovaskulari u l-mortalità, filwaqt li ġiet osservata żieda fir-riskju ta’ iperkalemija, ħsara akuta

riversibbli fil-kliewi u/jew pressjoni baxxa meta mqabbla mal-monoterapija. Minħabba l-propjetajiet farmakodinamiċi simili tagħhom, dawn ir-riżultati huma rilevanti wkoll għal inibituri ta’ ACE u imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II oħrajn.

Għalhekk, inibituri ta’ ACE u imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II m’għandhomx jintużaw fl- istess ħin f’pazjenti b’nefropatija dijabetika.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) kien studju maħsub biex jittestja l-benefiċċju taż-żieda ta’ aliskiren ma’ terapija standard ta’ inibitur ta’ ACE jew imblokkatur tar-riċetturi ta’ angiotensin II f’pazjenti b’dijabete mellitus ta’ tip 2 u mard kroniku tal-kliewi, mard kardjovaskulari, jew it-tnejn. L-istudju intemm kmieni minħabba żieda fir- riskju ta’ riżultati avversi. Mewt kardjovaskulari u puplesija kienu t-tnejn numerikament iktar frekwenti fil-grupp ta’ aliskiren milli fil-grupp tal-plaċebo, u avvenimenti avversi u avvenimenti avversi serji ta’ interess (iperkalemija, pressjoni baxxa u disfunzjoni tal-kliewi) ġew irrappurtati b’mod iktar frekwenti fil-grupp ta’ aliskiren milli fil-grupp tal-plaċebo.

Amlodipine

Amlodipine hu inibitur tal-influss tal-joni tal-calcium tal-grupp dihydropyridine (imblokkatur bil-mod tal-kanal jew antagonist tal-joni tal-calcium) u jinibixxi l-influss transmembrane tal-joni tal-calcium ġol-muskolu lixx kardijaku u vaskulari. Il-mekkaniżmu tal-azzjoni kontra l-pressjoni għolja ta’ amlodipine hu minħabba effett rilassanti dirett fuq il-muskolu lixx vaskulari, li jwassal għal tnaqqis fir-reżistenza vaskulari periferali u fil-pressjoni tad-demm. Dejta sperimentali tindika li amlodipine jeħel kemm mas-siti ta’ dihydropyridine kif ukoll ta’ non-dihydropyridine. Amlodipine hu relattivament selettiv għal vini/arterji, b’effett akbar fuq ċelluli vaskulari tal-muskoli lixxi milli fuq iċ- ċelluli tal-muskoli kardijaċi.

F’pazjenti bi pressjoni għolja, dożaġġ ta’ darba kuljum jipprovdi tnaqqis klinikament sinifikanti tal- pressjoni tad-demm kemm fil-pożizzjoni mimduda kif ukoll bilwieqfa matul l-intervall ta’ 24 siegħa. Minħabba l-bidu bil-mod tal-azzjoni, pressjoni baxxa akuta mhijiex karatteristika tal-għoti ta’ amlodipine.

F’pazjenti bi pressjoni għolja b’funzjoni normali tal-kliewi, dożi terapewtiċi ta’ amlodipine rriżultaw fi tnaqqis fir-reżistenza vaskulari tal-kliewi u żieda fir-rata ta’ filtrazzjoni glomerulari u fluss effettiv tal-plażma fil-kliewi, mingħajr tibdil fil-porzjon ta’ filtrazzjoni jew proteinuria.

Amlodipine ma kienx assoċjat ma’ kwalunkwe effetti metaboliċi avversi jew tibdil fil-lipidi fil- plażma, u hu adattat għall-użu f’pazjenti b’ażżma, dijabete, u gotta.

L-użu f’pazjenti b’insuffiċjenza tal-qalb

Studji emodinamiċi u provi kliniċi kkontrollati bbażati fuq l-eżerċizzju f’pazjenti b’insuffiċjenza tal- qalb ta’ NYHA Klassi II-IV, urew li amlodipine ma wassalx għal deterjorament kliniku kif imkejjel permezz ta’ tolleranza għall-eżerċizzju, porzjon ta’ tfigħ ’il barra ventrikulari tax-xellug u sintomatoloġija klinika.

Studju kkontrollat bi plaċebo (PRAISE) li kien maħsub biex jevalwa pazjenti b’insuffiċjenza tal-qalb ta’ NYHA Klassi III-IV li kienu qed jirċievu digoxin, dijuretiċi u inibituri ta’ ACE, wera li amlodipine ma wassalx għal żieda fi riskju ta’ mortalità jew mortalità u morbożità kombinati ma’ insuffiċjenza tal-qalb.

Fi studju follow-up, fit-tul, ikkontrollat bi plaċebo (PRAISE-2) ta’ amlodipine f’pazjenti b’insuffiċjenza tal-qalb ta’ NYHA III u IV, mingħajr sintomi kliniċi jew sejbiet oġġettivi li jissuġġerixxu mard iskemiku diġà eżistenti, li kienu fuq dożi stabbli ta’ inibituri ta’ ACE, digitalis, u dijuretiċi, amlodipine ma kellu l-ebda effett fuq il-mortalità kardjovaskulari totali. F’din l-istess popolazzjoni amlodipine kien assoċjat ma’ żieda fir-rapporti ta’ edema pulmonari minkejja li ma kien hemm l-ebda differenza sinifikanti fl-inċidenza ta’ aggravament ta’ insuffiċjenza tal-qalb meta mqabbel ma’ plaċebo.

Telmisartan/Amlodipine

Fi studju li dam 8 ġimgħat, multiċentriku, li fih il-pazjenti ntgħażlu b’mod każwali, double-blind, ikkontrollat bil-plaċebo, tat-tip grupp parallel factorial, li sar fuq 1461 pazjent bi pressjoni għolja minn ħafifa sa severa (medja tal-pressjoni tad-demm dijastolika meta pazjent ikun bilqiegħda ta’ ≥95 u ≤119 mmHg), il-kura b’kull doża ta’ kumbinazzjoni ta’ Twynsta rriżultat fi tnaqqis akbar b’mod sinifikanti tal-pressjoni tad-demm dijastolika u sistolika u rati ogħla ta’ kontroll meta mqabbla mal- komponenti rispettivi tal-mediċini mogħtija waħidhom.

Twynsta wera tnaqqis marbut mad-doża fil-pressjoni tad-demm sistolika/dijastolika fil-medda tad- doża terapewtika ta’ –21.8/–16.5 mmHg (40 mg/5 mg), –22.1/–18.2 mmHg (80 mg/5 mg), –24.7/– 20.2 mmHg (40 mg/10 mg) u –26.4/-20.1 mmHg (80 mg/10 mg). It-tnaqqis fil-pressjoni tad-demm dijastolika ta’ <90 mmHg inkiseb f’71.6 %, 74.8 %, 82.1 %, 85.3 % tal-pazjenti rispettivament. Il- valuri huma aġġustati għal-linja bażi u l-pajjiż.

Il-maġġoranza tal-effett kontra l-pressjoni għolja ntlaħaq fi żmien ġimagħtejn wara l-bidu tat-terapija. F’sottosett ta’ 1050 pazjent bi pressjoni għolja minn moderata sa severa (DBP ≥100 mmHg) 32.7 – 51.8 % irrispondew suffiċjentement għal telmisartan jew amlodipine mogħtija waħidhom. It-tibdil medju osservat fil-pressjoni tad-demm sistolika/dijastolika b’terapija kombinata li fiha amlodipine

5 mg (–22.2/–17.2 mmHg b’40 mg/5 mg; –22.5/–19.1 mmHg b’80 mg/5 mg) kienu komparabbli ma’, jew akbar minn dak li kien osservat b’amlodipine 10 mg (–21.0/–17.6 mmHg) u assoċjat ma’ rati iktar baxxi b’mod sinifikanti ta’ edema (1.4 % b’40 mg/5 mg; 0.5 % b’80 mg/5 mg; 17.6 % b’amlodipine 10 mg).

Monitoraġġ awtomatiku ambulatorju ta’ pressjoni tad-demm (ABPM) li twettaq f’sottosett ta’ 562 pazjent, ikkonferma r-riżultati li kienu osservati fil-klinika fi tnaqqis fil-pressjoni tad-demm sistolika u dijastolika b’mod konsistenti fuq perjodu kollu tad-dożaġġ ta’ 24 siegħa.

Fi studju multiċentriku addizzjonali, li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, double-blind, ikkontrollat b’mod attiv, grupp parallel, total ta’ 1097 pazjent bi pressjoni għolja minn ħafifa sa severa, li ma kinux ikkontrollati b’mod adegwat fuq amlodipine 5 mg, irċivew Twynsta (40 mg/ 5 mg jew 80 mg/5 mg) jew amlodipine waħdu (5 mg jew 10 mg). Wara 8 ġimgħat ta’ kura, kull kumbinazzjoni kienet superjuri b’mod statistikament sinifikanti għaż-żewġ dożi ta’ amlodipine mogħti waħdu fit-tnaqqis tal-pressjoni tad-demm sistolika u dijastolika (–13.6/–9.4 mmHg, –15.0/–

10.6 mmHg b’40 mg/5 mg, 80 mg/5 mg kontra –6.2/–5.7 mmHg, –11.1/–8.0 mmHg b’amlodipine 5 mg u 10 mg u nkisbu rati ogħla ta’ kontroll ta’ pressjoni tad-demm dijastolika meta mqabbla ma’ mediċini rispettivi mogħtija waħidhom (56.7 %, 63.8 % b’40 mg/5 mg u 80 mg/5 mg kontra 42 %, 56.7 % b’amlodipine 5 mg u 10 mg). Ir-rati ta’ edema kienu iktar baxxi b’mod sinifikanti

b’40 mg/5 mg u 80 mg/5 mg meta mqabbla ma’ amlodipine 10 mg (4.4 % kontra 24.9 %, rispettivament).

Fi studju ieħor multiċentriku, li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, double-blind, ikkontrollat b’mod attiv, grupp parallel, total ta’ 947 pazjent bi pressjoni għolja minn ħafifa sa severa, li ma kinux ikkontrollati b’mod adegwat fuq amlodipine 10 mg, irċivew Twynsta (40 mg/10 mg jew 80 mg/

10 mg) jew amlodipine waħdu (10 mg). Wara 8 ġimgħat ta’ kura, kull waħda mill-kuri bil- kumbinazzjoni ta’ mediċini kienet superjuri b’mod statistikament sinifikanti għal terapija b’amlodipine waħdu fit-tnaqqis tal-pressjoni tad-demm dijastolika u sistolika (–11.1/–9.2 mmHg, -11.3/–9.3 mmHg b’40 mg/10 mg, 80 mg/10 mg kontra –7.4/–6.5 mmHg b’amlodipine 10 mg) u nkisbu rati ogħla ta’ normalizzazzjoni tal-pressjoni tad-demm dijastolika meta mqabbla ma’ meta ngħata waħdu (63.7 %, 66.5 % b’40 mg/10 mg, 80 mg/10 mg kontra 51.1 % b’amlodipine 10 mg).

F’żewġ studji li jikkorrispondu, fit-tul, open-label, u follow-up li saru fuq medda addizzjonali ta’ 6 xhur, l-effett ta’ Twynsta nżamm fuq il-perjodu tal-prova. Flimkien ma’ dan, intwera li xi pazjenti li ma kinux ikkontrollati b’mod mhux adegwat bi Twynsta 40 mg/10 mg, kellu tnaqqis addizzjonali tal- pressjoni tad-demm permezz ta’ titrazzjoni ’l fuq għal Twynsta 80 mg/10 mg.

L-inċidenza totali ta’ reazzjonijiet avversi bi Twynsta fil-programm ta’ provi kliniċi kienet baxx bi 12.7% biss tal-pazjenti fuq il-kura li kellhom reazzjonijiet avversi. L-iktar reazzjonijiet avversi komuni kienu edema periferali u sturdament, ara wkoll sezzjoni 4.8. Ir-reazzjonijiet avversi rrappurtati kienu jaqblu ma’ dawk antiċipati mill-profili tas-sigurtà tal-komponenti telmisartan u amlodipine. L-ebda reazzjonijiet avversi ġodda jew iktar severi ma kienu osservati. Avvenimenti marbuta ma’ edema (edema periferali, edema ġeneralizzata, u edema) kienu iktar baxxi b’mod konsistenti f’pazjenti li rċivew Twynsta meta mqabbla ma’ pazjenti li rċivew amlodipine 10 mg. Fil- prova factorial design, ir-rati ta’ edema kienu 1.3 % bi Twynsta 40 mg/5 mg u 80 mg/5 mg, 8.8 % bi Twynsta 40 mg/10 mg u 80 mg/10 mg u 18.4 % b’Amlodipine 10 mg. F’pazjenti mhux ikkontrollati li kienu fuq amlodipine 5 mg, ir-rati ta’ edema kienu ta’ 4.4 % għal 40 mg/5 mg u 80 mg/5 mg u 24.9 % għal amlodipine 10 mg.

L-effett ta’ kontra l-pressjoni għolja ta’ Twynsta kien simili irrispettivament mill-età u s-sess, u kien simili f’pazjenti bi u mingħajr dijabete.

Twynsta ma kienx studjat fl-ebda popolazzjoni ta’ pazjenti ħlief dawk bi pressjoni għolja. Telmisartan kien studjat fi studju kbir tat-tip outcome li sar fuq 25,620 pazjent b’riskju għoli kardjovaskulari (ONTARGET). Amlodipine kien studjat f’pazjenti b’anġina kronika stabbli, anġina vażospastika u mard tal-arterja koronarja ddokumentat b’mod anġjografiku.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini ddiferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji bi Twynsta f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika bi pressjoni għolja (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku)

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Il-farmakokinetika tal-kumbinazzjoni ta’ doża

Ir-rata u l-grad ta’ assorbiment ta’ Twynsta huma ekwivalenti għall-bijodisponibilità ta’ telmisartan u amlodipine meta jingħataw bħala pilloli individwali.

Assorbiment

L-assorbiment ta’ telmisartan hu mgħaġġel, għalkemm l-ammont assorbit ivarja. Il-medja tal- bijodisponibilità assoluta għal telmisartan hi ta’ madwar 50 %. Meta telmisartan jittieħed mal-ikel, it- tnaqqis taż-żona taħt il-kurva tal-konċentrazzjoni tal-plażma-żmien (AUC0-∞) ta’ telmisartan ivarja minn madwar 6 % (doża ta’ 40 mg) sa madwar 19 % (doża ta’ 160 mg). Sa 3 sigħat wara l-għoti, il- konċentrazzjonijiet fil-plażma huma simili, kemm jekk telmisartan jittieħed fl-istat sajjem jew mal- ikel.

Wara l-għoti mill-ħalq ta’ dożi terapewtiċi, amlodipine jiġi assorbit tajjeb b’livelli massimi fid-demm ta’ bejn 6-12-il siegħa wara d-doża. Il-bijodisponibilità assoluta kienet stmata li hi bejn 64 u 80 %. Il- bijodisponibilità ta’ amlodipine ma tiġix affettwata mit-teħid tal-ikel.

Distribuzzjoni

Telmisartan fil-biċċa l-kbira tiegħu jeħel mal-proteini fil-plażma (>99.5 %), primarjament mal- albumina u alpha-1 acid glycoprotein. Il-volum apparenti tad-distribuzzjoni fl-istat fiss (Vdss) hu ta’ madwar 500 l.

Il-volum tad-distribuzzjoni ta’ amlodipine hu ta’ madwar 21 l/kg. Studji in vitro wrew li madwar 97.5 % ta’ amlodipine li jkun jiċċirkola jeħel mal-proteini fil-plażma f’pazjenti bi pressjoni għolja.

Bijotrasformazzjoni

Telmisartan hu metabolizzat permezz ta’ konjugazzjoni għal glucuronide tal-kompost prinċipali. L- ebda attività farmakoloġika ma ntweriet għall-konjugat.

Amlodipine jiġi metabolizzat b’mod estensiv (madwar 90 %) mill-fwied għal metaboliti inattivi.

Eliminazzjoni

Telmisartan hu kkaratterizzat minn farmakokinetika b’decay bi-esponenzjali, b’half-life tat-tneħħija terminali ta’ >20 siegħa. L-ogħla konċentrazzjoni fil-plażma (Cmax) u, fi grad anqas, iż-żona taħt il- kurva ta’ konċentrazzjoni fil-plażma-ħin (AUC), tiżdied b’mod sproporzjonat mad-doża. M’hemmx evidenza ta’ akkumulazzjoni ta’ telmisartan li hi klinikament rilevanti meta dan jittieħed fid-doża rakkomandata. Il-konċentrazzjonijiet fil-plażma kienu ogħla fin-nisa milli fl-irġiel, mingħajr ma kien hemm influwenza rilevanti fuq l-effikaċja.

Wara l-għoti orali (u minn ġo vina), telemisartan jiġi kważi eliminat kollu mal-ippurgar, primarjament bħala kompost mhux mibdul. It-tneħħija kumulattiva permezz tal-awrina hi ta’ < 1 % tad-doża. It- tneħħija totali mill-plażma (Cltot) hi għolja (madwar 1,000 ml/min) meta mqabbla mal-fluss tad-demm tal-fwied (madwar 1,500 ml/min).

It-tneħħija ta’ amlodipine mill-plażma hi bifażika, b’half-life tat-tneħħija terminali ta’ madwar 30 sa 50 siegħa, li hi konsistenti ma’ dożaġġ ta’ darba kuljum. Il-livelli fil-plażma fl-istat fiss jintlaħqu wara għoti kontinwu għal 7–8 ijiem. Għaxra fil-mija ta’ amlodipine oriġinali u 60 % tal-metaboliti ta’ amlodipine jitneħħew fl-awrina.

Linearità/nuqqas ta’ linearità

It-tnaqqis żgħir fl-AUC għal telmisartan mhux mistenni li jikkawża tnaqqis fl-effikaċja terapewtika. M’hemm l-ebda relazzjoni lineari bejn id-dożi u l-livelli fil-plażma. Is-Cmax u, fi grad anqas l-AUC, jiżdiedu b’mod sproporzjonat f’dożi ta’ aktar minn 40 mg.

Amlodipine juri farmakokinetika lineari.

Popolazzjoni pedjatrika (persuni li għandhom inqas minn 18-il sena)

M’hemmx dejta farmakokinetika disponibbli fil-popolazzjoni pedjatrika.

Sess

Differenzi fil-konċentrazzjonijiet ta’ telmisartan fil-plażma kienu osservati, bis-Cmax u l-AUC li kienu madwar 3 darbiet u darbtejn ogħla, rispettivament, fin-nisa meta mqabbla mal-irġiel.

Anzjani

Il-farmakokinetika ta’ telmisartan ma tvarjax f’pazjenti żgħażagħ u f’pazjenti anzjani.

Il-ħin biex jintlaħqu l-konċentrazzjonijiet massimi ta’ amlodipine fil-plażma hu simili fl-anzjani u f’persuni aktar żgħażagħ. F’pazjenti anzjani, hemm tendenza li t-tneħħija ta’ amlodipine tonqos, u dan jirriżulta f’żieda fl-AUC u fil-half-life tat-tneħħija.

Indeboliment tal-kliewi

F’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi minn moderat sa sever, l-irduppjar tal-konċentrazzjonijiet ta’ telmisartan fil-plażma kien osservat. Madankollu, konċentrazzjonijiet fil-plażma aktar baxxi kienu ossevati f’pazjenti b’insuffiċjenza tal-kliewi li kienu qegħdin fuq id-dijalisi. Telmisartan jeħel ħafna

mal-proteini fil-plażma f’pazjenti b’insuffiċjenza tal-kliewi, u ma jkunx jista’ jitneħħa permezz tad- dijalisi. Il-half-life tat-tneħħija ma tinbidilx f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi. Il-farmakokinetika ta’ amlodipine mhijiex influwenzata b’mod sinifikanti minn indeboliment tal-kliewi.

Indeboliment tal-fwied

Studji dwar il-farmakokinetika f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied urew żieda fil-bijodisponibilità assoluta ta’ telmisartan bi kważi 100 %. Il-half-life tat-tneħħija ta’ telmisartan ma tinbidilx f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied. Pazjenti b’insuffiċjenza tal-fwied għandhom tnaqqis fit-tneħħija ta’ amlodipine b’riżultat li ż-żieda fl-AUC tkun ta’ madwar 40–60 %.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Billi l-profili ta’ tossiċità mhux klinika ta’ telmisartan u amlodipine mhumiex overlapping, l-ebda aggravament ta’ tossiċità ma kien mistenni għal din il-kumbinazzjoni ta’ mediċini. Dan ġie kkonfermat fi studju dwar it-tossikoloġija sottokronika fil-firien, li dam 13-il ġimgħa, li fih livelli ta’ doża ta’ 3.2/0.8, 10/2.5 u 40/10 mg/kg ta’ telmisartan u amlodipine kienu ttestjati.

Dejta disponibbli ta’ qabel l-użu kliniku għall-komponenti ta’ din il-kumbinazzjoni ta’ doża fissa huma rrappurtati hawn taħt.

Telmisartan

Fi studji dwar is-sigurtà ta’ qabel l-użu kliniku, id-dożi li pproduċew espożizzjoni li kienet komparabbli għal dik fil-medda terapewtika klinika, ikkawżaw tnaqqis fil-parametri taċ-ċelluli tad- demm ħomor (eritroċiti, emoglobina, ematokrit), u tibdil fl-emodinamika tal-kliewi (żieda fin-nitrogen tal-urea fid-demm u l-krejatinina), kif ukoll żieda fil-potassium fis-serum f’annimali normotensivi. Fil-klieb, it-twessigħ tubulari tal-kliewi u l-atrofija kienu osservati. Ħsara fil-mukuża gastrika (tgħawwir, ulċeri jew infjammazzjoni) kienu wkoll osservati fil-firien u fil-klieb. Dawn l-effetti mhux mixtieqa, medjati b’mod farmakoloġiku, magħrufa minn studji dwar is-sigurtà ta’ qabel l-użu kliniku, kemm b’inibituri tal-enzimi li jibdlu l-angiotensin kif ukoll b’antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II, kienu evitati b’teħid ta’ suppliment mielaħ orali. Fiż-żewġ speċi, kienet osservata żieda fl-attività ta’ renin fil-plażma u ipertrofija/iperplasija taċ-ċelluli juxtaglomerular. Dawn il-bidliet, anke effett ta’ klassi ta’ inibituri ta’ enzimi li jibdlu angiotensin u antagonisti oħrajn tar-riċetturi ta’ angiotensin II, ma jidhirx li għandhom sinifikat kliniku.

Ma ġiet osservata l-ebda evidenza ċara ta’ effett teratoġeniku, madankollu fil-livelli ta’ dożi tossiċi ta’ telmisartan, ġie osservat effett fuq l-iżvilupp wara t-twelid tal-frieħ, bħal piż baxx tal-ġisem u dewmien biex jinfetħu l-għajnejn.

Ma kien hemm l-ebda evidenza ta’ mutaġeniċità u ta’ attività klastoġenika rilevanti fi studji in vitro, u l-ebda evidenza ta’ karċinoġeneċità fil-firien u fil-ġrieden.

Amlodipine

Informazzjoni li mhix klinika, magħmula fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni, riskju ta’ kanċer, ma’ turi l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

Fi studji dwar it-tossiċità riproduttiva fil-firien, dewmien fil-ħlas, ħlas diffiċli u indeboliment fetali u sopravivenza tal-frieħ kienu osservati meta ngħataw dożi għoljin. Ma kien hemm l-ebda effett fuq il- fertilità ta’ firien ikkurati mill-ħalq b’amlodipine maleate (irġiel għal 64 jum u nisa għal 14-il jum qabel it-tgħammir) f’dożi ta’ sa 10 mg ta’ amlodipine/kg/kuljum (madwar 10 darbiet tad-doża massima rakkomandata għall-bniedem ta’ 10 mg/kuljum fuq bażi ta’ mg/m2).

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Colloidal anhydrous silica

Brilliant blue FCF (E133)

Ferric oxide black (E172)

Ferric oxide yellow (E172)

Magnesium stearate

Maize starch

Meglumine

Microcrystalline cellulose

Povidone K25

Pregelatinised starch (ippreparat minn maize starch)

Sodium hydroxide

Sorbitol (E420)

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali m’għandux bżonn l-ebda kundizzjoni ta’ temperatura speċjali għall-ħażna. Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mid-dawl u mill-umdità.

Neħħi l-pilloli mill-folja biss immedjatment qabel ma teħodhom.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folji tal-aluminju/aluminju (PA/Al/PVC/Al) f’kaxxa tal-kartun li jkun fiha 14, 28, 56, 98 pillola jew folji perforati tal-aluminju/aluminju bl-unità tad-doża (PA/Al/PVC/Al) f’kaxxa tal-kartun li jkun fiha 30 x 1, 90 x 1 pillola u pakketti multipli li jkun fihom 360 (4 pakketti ta’ 90 x 1) pillola.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi

L-ebda ħtiġijiet speċjali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Str. 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Il-Ġermanja

8. NUMRI TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/10/648/022 (14-il pillola)

EU/1/10/648/023 (28 pillola)

EU/1/10/648/024 (30 x 1 pillola)

EU/1/10/648/025 (56 pillola)

EU/1/10/648/026 (90 x 1 pillola)

EU/1/10/648/027 (98 pillola)

EU/1/10/648/028 (360 (4 x 90 x 1) pillola)

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 7 ta’ Ottubru, 2010

Data tal-aħħar tiġdid: 20 ta’ Awwissu, 2015

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati