Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tysabri (natalizumab) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L04AA23

Updated on site: 10-Oct-2017

Isem tal-MediċinaTysabri
Kodiċi ATCL04AA23
Sustanzanatalizumab
ManifatturBiogen Idec Limited

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

TYSABRI 300 mg konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull ml ta’ konċentrat fih 20 mg ta’ natalizumab.

Meta jiġi dilwit (ara sezzjoni 6.6), is-soluzzjoni għall-infużjoni fiha madwar 2.6 mg/ml ta’ natalizumab.

Natalizumab huwa antikorp rikombinat umanizzat anti-α4-integrin prodott minn razza ta’ ċelluli tal-ġrieden permezz ta’ teknoloġija tat-tfassil tad-DNA.

Eċċipjent b’effett magħruf

Kull kunjett fih 2.3 mmol (jew 52 mg) ta’ sodium. Meta jiġi dilwit f’100 ml ta’ sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) il-prodott mediċinali ikun fih 17.7 mmol (jew 406 mg) ta’ sodium.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni.

Soluzzjoni bla kulur, ċara għal kemmxejn tkanġi.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

TYSABRI huwa indikat bħala monoterapija li timmodifika l-marda f’adulti bi sklerożi multipla attiva ħafna li tirkada u tbatti għall-ġruppi ta’ pazjenti li ġejjin:

Pazjenti li għandhom marda attiva ħafna għalkemm kors sħiħ u adegwat ta’ kura b’ mill-inqas terapija li timmodifika l-marda (DMT) waħda (għall-eċċezzjonijiet u informazzjoni dwar perjodi ta’ tneħħija (washout periods) ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1)

jew

Pazjenti bi sklerozi multipla severa li tirkada u tbatti u li qed tiżviluppa malajr definiti b’żewġ episodji jew aktar ta’ rkadar li jikkawżaw diżabilità f’sena, u b’leżjoni waħda jew aktar li tidher aħjar b’Gadolinium f’MRI tal-moħħ jew bi żjieda sinnifikanti fil-kwantità ta’ leżjonijiet T2 meta mqabbel ma’ MRI reċenti ta’ qabel.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Terapija b’TYSABRI għandha tinbeda u tiġi sorveljata b’mod kontinwu minn tobba speċjalizzati b’esperjenza fid-dijanjosi u l-kura ta’ kundizzjonijiet newroloġiċi, f’ċentri b’aċċess f’waqtu ta’ MRI.

Pazjenti kkurati b’TYSABRI għandhom jingħataw kartuna ta’ allarm tal-pazjenti u għandhom jiġu infurmati dwar ir-riskji ta’ dan il-prodott mediċinali (ara wkoll il-fuljett ta’ tagħrif ). Wara sentejn ta’ kura, il-pazjenti għandhom jiġu infurmati mill-ġdid dwar ir-riskji ta’ TYSABRI, speċjalment dwar iż- żjieda fir-riskju ta’ Lewkoenċefalopatija Multifokali Progressiva (PML), u flimkien mal-persuni li jieħdu ħsiebhom għandhom jiġu mgħarrfa dwar is-sinjali u s-sintomi bikrija ta’ PML.

Għandhom ikunu disponibbli riżorsi għall-immaniġġjar ta’ reazzjonijiet ta’ sensitività eċċessiva u aċċess għall-MRI.

Xi pazjenti setgħu kienu esposti għall-prodotti mediċinali immunosoppressivi (e.ż. mitoxantrone, cyclophosphamide, azathioprine). Dawn il-prodotti mediċinali għandhom il-potenzjal li jikkawżaw immunosoppressjoni mtawwla, anki wara li jitwaqqaf id-dożaġġ. Għalhekk, it-tabib għandu jikkonferma li dawn il-pazjenti m’għandhomx immunità mdgħajjfa qabel ma tinbeda kura b’TYSABRI (ara wkoll sezzjoni 4.4).

Pożoloġija

TYSABRI 300 mg jingħata permezz ta’ infużjoni ġol-vini darba kull 4 ġimgħat.

Kontinwazzjoni tat-terapija għandha tiġi kkunsidrata mill-ġdid b’attenzjoni f’pazjenti li ma wrew l-ebda evidenza ta’ benefiċċju terapewtiku wara 6 xhur.

Dejta dwar is-sigurtà u l-effikaċja ta’ natalizumab wara sentejn kienet iġġenerata minn studji kkontrollati u double-blind. Wara sentejn, kontinwazzjoni tat-terapija għandha tiġi kkunsidrata biss wara stima mill-ġdid tal-potenzjal għall-benefiċċji u riskji. Il-pazjenti għandhom jerġgħu jiġu infurmati dwar il-fatturi ta’ riskju għal PML, bħal tul tal-kura, użu ta’ immunosoppressanti qabel ma tirċievi TYSABRI u l-preżenza ta’ antikorpi kontra l-virus ta’ John Cunningham (JCV) (ara sezzjoni 4.4.).

Għoti mill-ġdid

L-effikaċja ta’ għotja mill-ġdid ma ġietx stabbilita, għas-siġurtà ara sezzjoni 4.4

Popolazzjonijiet speċjali

Persuni aktar anzjani

L-użu ta’ TYSABRI f’pazjenti b’eta’ ta’ aktar minn 65 mhux irrakkomandat minħabba n-nuqqas ta’ tagħrif f’din il-popolazzjoni.

Indeboliment tal-kliewi u tal-fwied

Ma sarux studji biex jiġu eżaminati l-effetti ta’ indeboliment tal-kliewi u tal-fwied.

Il-mekkaniżmu għall-eliminazzjoni u r-riżultati minn farmakokinetika tal-popolazzjoni jissuġġerixxu li mhux neċessarju aġġustament fid-doża f’pazjenti f’indeboliment tal-kliewi u tal-fwied.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ TYSABRI fit-tfal u adolexxenti li għandhom sa 18-il sena għadhom ma ġewx determinati s’issa. Ma tista’ ssir l-ebda rakkomandazzjoni dwar pożoloġija. Data disponibbli hija deskritta fis-sezzjonijiet 4.8 u 5.1.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

TYSABRI hu għall-użu ġol-vini.

Għal struzzjonijiet fuq id-dilwizzjoni tal-prodott mediċinali qabel l-amministrazzjoni, ara sezzjoni 6.6.

Wara d-dilwizzjoni (ara sezzjoni 6.6), l-infużjoni għandha tingħata fuq madwar siegħa u l-pazjenti għandhom jiġu ssorveljati waqt l-infużjoni u għal siegħa wara li tintem l-infużjoni għal sinjali u sintomi ta’ reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva.

TYSABRI m’għandux jingħata bħala injezzjoni bolus.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għal natalizumab jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

Lewkoenċefalopatija multifokali progressiva (PML).

Pazjenti b’riskju akbar għall-infezzjonijiet opportunistiċi, fosthom pazjenti b’immunità mdgħajjfa (inkuż dawk li bħalissa qed jieħdu terapiji immunosoppressivi jew dawk b’immunità mdgħajjfa minħabba terapija preċedenti) (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8).

Użu flimkien ma’ DMTs oħrajn.

Tumuri malinn magħrufa, minbarra pazjenti b’karċinoma kutanja taċ-ċellula bażika.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Lewkoenċefalopatija Multifokali Progressiva (PML)

L-użu ta’ TYSABRI kien assoċjat ma’ żjieda fir-riskju ta’ PML, infezzjoni opportunistika kkawżata mill-virus JC, li tista’ tkun fatali jew twassal għal diżabilità severa. Minħabba din iż-żjieda fir-riskju ta’ żvilupp ta’ PML, il-benefiċċji u riskji ta’ kura b’TYSABRI għandhom jiġu kkunsidrati mill-ġdid b’mod individwali mit-tabib speċjalist u l-pazjent; il-pazjenti jridu jiġu mmonitorjati f’intervalli regolari matul il-kura kollha u għandhom jingħataw istruzzjonijiet flimkien mal-persuni li jieħdu ħsiebhom dwar sinjali u sintomi bikrin ta’ PML. Il-virus JC jikkawża wkoll newropatija taċ-ċelluli granuli (granule cell neuronopathy, GCN)) ta’ JCV li ġiet irrappurtata f’pazjenti kkurati b’TYSABRI. Is-sintomi ta’ JCV GCN huma simili għas-sintomi ta’ PML (i.e. sindrome ċerebellari).

Il-fatturi ta’ riskju li ġejjin huma assoċjati ma’ riskju akbar ta’ PML.

Il-preżenza ta’ antikorpi kontra JCV.

Tul tal-kura, speċjalment aktar minn sentejn. Wara sentejn, il-pazjenti għandhom jiġu infurmati mill-ġdid dwar ir-riskju ta’ PML b’TYSABRI.

Użu ta’ immunosoppressanti qabel ma tirċievi TYSABRI.

Pazjenti li huma pożittivi għall-antikorpi kontra JCV huma f’riskju akbar li jiżviluppaw PML meta mqabbla ma’ pazjenti li huma negattivi għall-antikorpi kontra JCV. Pazjenti li jkollhom it-tliet fatturi ta’ risju kollha għal PML (jiġifieri, huma pożittivi għall-antikorpi kontra JCV u jkunu rċevew terapija b’TYSABRI għal aktar minn sentejn, u rċevew terapija b’immunosoppressanti qabel ) għandhom riskju sinifikament ogħla ta’ PML.

F’pazjenti li jkunu pożittivi għal antikorpi kontra JCV, ikkurati b’TYSABRI, li ma jkunux użaw terapija b’immunosoppressanti fil-passat, il-livell ta’ rispons ta’ antikorpi kontra JCV (indiċi) hu assoċjat mal-livell ta’ riskju għal PML.

F’pazjenti kkunsidrati li jinsabu f’riskju għoli, kura b’TYSABRI għandha titkompla biss jekk il- benefiċċji jegħlbu r-riskji. Għall-istima tar-riskju ta’ PML fis-sottogruppi differenti ta’ pazjenti, jekk jogħġbok irreferi għall-Informazzjoni għat-Tabib u l-Linji Gwida għall-Immaniġġar.

Ittestjar għal antikorpi kontra JCV

Ittestjar għall-antikorpi kontra JCV jipprovdi informazzjoni ta’ appoġġ għal stratifikazzjoni tar-riskju ta’ kura b’TYSABRI. Huwa rrakkomandat ittestjar għal antikorpi kontra JCV fis-serum qabel tinbeda t-terapija b’TYSABRI jew f’pazjenti li qed jirċievu l-prodott mediċinali li għandhom stat ta’ antikorpi mhux magħruf. Pazjenti negattivi għal antikorpi kontra JCV jistgħu xorta jkollhom riskju ta’ PML għal raġunijiet bħal infezzjoni ġdida JCV, stat varjabbli ta’ antikorpi jew riżultat ta’ test negattiv falz.

F’pazjenti negattivi għall-antikorpi kontra JCV huwa rrakkomandat ittestjar mill-ġdid kull 6 xhur. Hu rakkomandat li jsir ittestjar mill-ġdid ta’ pazjenti li jkollhom indiċi baxx u l-ebda storja medika ta’ użu ta’ immunosoppressanti fil-passat. Dan għandu jsir kull 6 xhur ġaladarba jilħqu l-punt ta’ sentejn ta’ kura.

L-analiżi ta’ antikorpi kontra JCV (ELISA) m’għandhux jintuża għad-dijanjosi ta’ PML. L-użu ta’ plażmaferesi (PLEX) jew immunoglobulina ġol-vini (IVIg) jista’ jaffettwa l-interpretazzjoni utli tal- ittestjar għal antikorpi kontra JCV fis-serum. Il-pazjenti m’għandhomx jiġu ttestjati għal antikorpi kontra JCV fi żmien ġimagħtejn minn PLEX minħabba t-tneħħija tal-antikorpi mis-serum, jew fi

żmien 6 xhur minn IVIg (i.e. 6 xhur = 5x il-half-life għall-immunoglobulini).

Għal aktar informazzjoni dwar l-ittestjar għal antikorpi kontra JCV, jekk jogħġbok ara l-Linji Gwida ta’ Informazzjoni lit-Tabib u Mmaniġġjar.

MRI screening għal PML

Qabel ma tinbeda l-kura b’TYSABRI, għandu jkun disponibbli MRI riċenti (ġeneralment sa 3 xhur) bħala referenza, u dan għandu jiġi ripetut mill-inqas fuq bażi ta’ kull sena. MRIs aktar frekwenti (eż. fuq bażi ta’ minn 3 sa 6 xhur) bl-użu ta’ protokoll imqassar, għandhom jiġu kkunsidrati għal pazjenti f’riskju ogħla ta’ PML. Dan jinkludi:

Pazjenti li jkollhom it-tliet fatturi kollha ta’ riskju għal PML (i.e., ikunu pożittivi għal antikorpi kontra JCV u jkunu rċivew aktar minn sentejn ta’ terapija b’TYSABRI, u jkunu rċivew terapija b’immunosoppressanti fil-passat),

jew

Pazjenti b’indiċi għoli ta’ antikorpi kontra JCV li jkunu rċivew aktar minn sentejn ta’ terapija b’TYSABRI, u ma jkollhom l-ebda storja medika ta’ terapija b’immunosoppressanti.

Evidenza kurrenti tissuġġerixxi li r-riskju ta’ PML hu baxx f’indiċi daqs jew inqas minn 0.9, u jiżdied b’mod sostanzjali f’indiċi ta’ aktar minn 1.5 għal pazjenti li kienu fuq kura b’TYSABRI għal aktar minn sentejn (ara l-Linji Gwida ta’ Informazzjoni lit-Tabib u Mmaniġġjar għal aktar informazzjoni).

Ma twettqux studji biex jevalwaw l-effikaċja u s-sigurtà ta’ TYSABRI meta l-pazjenti jinqalbu minn

DMTs b’effett immunosoppressanti. Mhux magħruf jekk il-pazjenti li jaqilbu minn dawn it-terapiji għal TYSABRI ikollhomx riskju akbar ta’ PML, u għalhekk dawn il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati b’mod aktar frekwenti (i.e. bħall-pazjenti li jaqilbu minn immunosoppressanti għal

TYSABRI).

Il-PML għandha tiġi kkunsidrata bħala dijanjosi differenzjali fi kwalunkwe pazjent li jkun qed jieħu TYSABRI u li juri sintomi newroloġiċi u/jew leżjonijiet ġodda tal-moħħ fuq l-MRI. Ġew irrappurtati każijiet ta’ PML asintomatika bbażati fuq MRI, u DNA JCV pożittiva fil-fluwidu ċerebrospinali.

It-tobba għandhom jirreferu għal-Linji Gwida ta’ Informazzjoni lit-Tabib u Mmaniġġjar għal aktar informazzjoni dwar l-immaniġġjar tar-riskju ta’ PML f’pazjenti kkurati b’TYSABRI.

Jekk ikun hemm suspett ta’ PML jew JCV GCN, aktar dożaġġ għandu jiġi sospiż sakemm tiġi eskluża PML.

It-tabib għandu jeżamina l-pazjent biex jiddetermina jekk is-sintomi humiex indikattivi ta’ disfunzjoni newroloġika u jekk dan hu l-każ, jekk dawn is-sintomi humiex tipiċi ta’ MS jew li possibilment jissuġġerixxu PML jew JCV GCN. Jekk ikun hemm xi dubji, għandu jiġi kkunsidrat li jsiru aktar eżamijiet, inluż scan ta’ l-MRI preferibbilment b’kuntrast (imqabbel ma’ MRI fil-linja bażi ta’ qabel il-kura), l-eżaminazzjoni tas-CSF għal DNA Virali JC u ripetizzjoni ta’ valutazzjonijiet newroloġiċi kif deskritt fl-Informazzjoni għat-Tabib u Linji Gwida għall-Immaniġġjar (ara gwida ta’ edukazzjoni).

Ladarba it-tabib jeskludi PML u/jew JCV GCN, (jekk hemm bżonn billi jiġu ripetuti immaġini kliniċi u/jew investigazzjonijiet tal-laboratorju jekk jibqa’ suspett kliniku), l-għotja ta’ TYSABRI tista’ titkompla.

It-tabib għandu joqod attent ħafna għal sintomi li jissuġġerixxu PML u/jew JCV GCN li l-pazjent jista ma jindunax bihom (e.ż. sintomi konoxxittivi psikjatriċi jew sindrome ċerebelleri). Il-pazjenti għandhom jiġu rrakkomandati wkoll sabiex jinfurmaw lis-sieħeb tagħhom jew dawk li qed jieħdu ħsiebhom dwar il-kura tagħhom, minħabba li huma jistgħu jinnutaw sintomi li l-pazjent ma jindunax bihom.

PML kienet irrappurtata wara t-twaqqif ta’ TYSABRI f’pazjenti li ma kellhomx sejbiet li jissuġġerixxu PML fil-ħin tal-waqfien. Il-pazjenti u t-tobba għandhom ikomplu jsegwu l-istess protokoll ta’ monitoraġġ u jkunu attenti għal kwalunkwe sinjali jew sintomi ġodda li jistgħu jissuġġerixxu PML għal madwar 6 xhur wara t-twaqqif ta’ TYSABRI.

Jekk pazjent jiżviluppa PML l-għotja ta’ TYSABRI għandha tiġi mwaqqfa għal kollox.

Wara rikostituzzjoni tas-sistema mmunitarja f’pazjenti b’PML b’immunità mdgħajjfa, kien hemm titjib fir-riżultat.

PML u IRIS (Sindrome Infjammatorja tar-Rikostituzzjoni Immuni)

IRIS iseħħ kważi fil-pazjenti kollha b’PML li jieħdu l-prodott mediċinali wara l-‘irtirar jew it-tneħħija ta’ TYSABRI, eż permezz ta’ bdil tal-plażma (ara sezzjoni 5.2). IRIS huwa maħsub li jirriżulta minn restawr tal-funzjoni immuni f’pazjenti b’PML, li jista’ jwassal għal kumplikazzjonijiet newroloġiċi serji u jista’ jkun fatali. Għandha ssir sorveljanza għall-iżvilupp ta’ IRIS, li tkun seħħet fi żmien ġranet sa diversi ġimgħat wara l-bdil tal-plażma f’pazjenti b’PML ikkurati b’TYSABRI, u matul l-irkupru minn PML għandha tingħata kura xierqa għall-infjammazzjoni assoċjata (għal aktar tagħrif ara Informazzjoni għat-Tabib u l-Linji Gwida għall-Immaniġġjar) .

Infezzjonijiet li jinkludu infezzjonijiet opportunistiċi oħra

Infezzjonijiet opportunistiċi oħra ġew irrappurtati bl-użu ta’ TYSABRI, speċjalment f’pazjenti bil-marda ta’ Crohn li kellhom immunità mdgħajjfa li kellhom fl-istess waqt marda oħra sinifikanti,

iżda żjieda fir-riskju ta’ infezzjonijiet opportunistiċi oħra bl-użu tal-prodott mediċinali f’pazjenti li m’għandhomx mard ieħor fl-istess ħin bħalissa ma tistax tiġi eskluża. Instabu wkoll infezzjonijiet opportunistiċi f’pazjenti b’MS kkurati b’TYSABRI bħala monoterapija (ara sezzjoni 4.8).

TYSABRI iżid ir-riskju li jiżviluppaw enċefalite u meninġite kkawżati minn viruses ta’ herpes simplex u varicella zoster. Każijiet serji, ta’ theddida għall-ħajja, u xi kultant fatali ġew irrappurtati fl- isfond ta’ wara t-tqegħid fis-suq f’pazjenti bi sklerożi multipla li kienu qed jirċievu TYSABRI (ara sezzjoni 4.8). Jekk iseħħu herpes enċefalite jew meninġite, il-prodott mediċinali għandu jitwaqqaf, u għandha tingħata kura xierqa għal herpes enċefalite jew meninġite.

Nekrożi retinali akuta (ARN, acute retinal necrosis) hi infezzjoni virali rari fulminanti tar-retina kkawżata mill-familja tal-viruses tal-herpes (eż. varicella zoster). ARN ġiet osservata f’pazjenti li kienu qed jingħataw TYSABRI u tista’ potenzjalment tikkawża li dak li jkun jagħma. Pazjenti li jkollhom sintomi tal-għajnejn bħal tnaqqis fiċ-ċarezza viżwali, ħmura u wġigħ fl-għajnejn, għandhom jiġu rreferuti għal screening tar-retina għal ARN. Wara dijanjosi klinika ta’ ARN, it-twaqqif ta’ TYSABRI għandu jiġi kkunsidrat f’dawn il-pazjenti.

It-tobba għandhom ikunu konxji mill-possibilità li infezzjonijiet opportunistiċi oħra jistgħu jseħħu waqt terapija b’TYSABRI u għandhom jinkluduhom fid-dijanjożi divrenzjali ta’ infezzjonijiet li jseħħu f’pazjenti kkurati b’TYSABRI. Jekk ikun hemm suspett ta’ infezzjoni opportunistika, l-għotja ta’ TYSABRI għandha titwaqqaf sakemm dawn l-infezzjonijiet jistgħu jiġu esklużi permezz ta’ aktar eżamijiet.

Jekk pazjent li qed jieħu TYSABRI jiżviluppa infezzjoni opportunistika, l-għotja tal-prodott mediċinali għandha titwaqqaf għal kollox.

Gwida ta’ edukazzjoni

It-tobba kollha li għandhom il-ħsieb li jippreskrivu TYSABRI għandhom jassiguraw li huma familjari ma’ l-Informazzjoni għat-Tabib u Linji Gwida għall-Immaniġġjar.

It-tobba għandhom jiddiskutu l-benefiċċji u r-riskji ta’ terapija b’TYSABRI mal-pazjent u għandhom jipprovdulu Kartuna ta’ Allarm. Il-pazjenti għandhom jiġu nfurmati li jekk jizviluppaw xi infezzjoni għandhom jinfurmaw lit-tabib tagħhom li qed jiġu kkurati b’TYSABRI.

It-tobbagħandhom jikkonsultaw lil pazjenti dwar l-importanza tad-doża mhux interrota, partikolarment fil-bidu tat-trattament (ara sensitività eċċessiva).

Sensittività eċċessiva

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva kienu assoċjati ma’ TYSABRI, inkluż reazzjonijiet sistemiċi serji (ara sezzjoni 4.8). Dawn ir-reazzjonijiet normalment seħħew waqt l-infużjoni jew sa siegħa wara t-tmiem tal-infużjoni. Ir-riskju ta’ sensittività eċċessiva kienet l-akbar b’infużjonijiet tal-bidu u f’pazjenti li huma esposti mill-ġdid għal TYSABRI wara espożizzjoni qasira fil-bidu (wieħed jew tnejn infużjonijiet) u perijou estiż (tlett xhur jew aktar) mingħajr kura. Madankollu, r-riskju ta’ reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva għandhom jiġu kkunsidrati f’kull infużjoni li tingħata.

Il-pazjenti għandhom jiġu sorveljati waqt l-infużjoni u sa siegħa wara t-tmiem tal-infużjoni (ara sezzjoni 4.8). Riżorsi għall-immaniġġjar ta’ reazzjonijiet ta’ ipersensitività għandhom ikunu disponibbli.

Ma’ l-ewwel sintomi jew sinjali ta’ sensittività eċċessiva, waqqaf l-għotja ta’ TYSABRI u ibda’ terapija xierqa.

Pazjenti li kellhom esperjenza ta’ reazzjoni ta’ sensittività eċċessiva għandhom iwaqqfu għal kollox il-kura b’TYSABRI.

Kura b’immunosoppressanti fl-istess waqt

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ TYSABRI meta jingħata flimkien ma’ terapiji immunosoppressivi u antinejoplastiċi oħra għadhom ma ġewx stabbiliti għal kollox. L-użu ta’ dawn l-aġenti fl-istess waqt ma’ TYSABRI jista’ jżid ir-riskju ta’ infezzjonijiet, inkluż infezzjonijiet opportunistiċi, u huwa kontra-indikat (ara sezzjoni 4.3).

Fi provi kliniċi ta’ Fażi III b’MS, kura flimkien tal-irkadar b’kors qasir ta’ kortikosterojdi ma kienx assoċjat ma’ żjieda fir-rata ta’ infezzjoni. Korsijiet qosra ta’ kortikosterojdi jistgħu jingħataw flimkien ma’ TYSABRI.

Kura fil-passat b’terapiji immunosoppressivi jew immunomodulatorji

Pazjenti bi storja medika ta’ mediċini immunosoppressanti huma f’riskju miżjud għal PML.

Ma twettqux studji biex jevalwaw l-effikaċja u s-sigurtà ta’ TYSABRI meta l-pazjenti jinqalbu minn

DMTs b’effett immunosoppressanti. Mhux magħruf jekk il-pazjenti li jaqilbu minn dawn it-terapiji għal TYSABRI ikollhomx riskju akbar ta’ PML, u għalhekk dawn il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati b’mod aktar frekwenti (i.e. bħall-pazjenti li jaqilbu minn immunosoppressanti għal TYSABRI), ara MRI screening għal PML).

Għandha tittiħed attenzjoni f’pazjenti li qabel ingħataw immunosoppressanti ħalli jingħata żmien biżżejjed biex tirkupra l-funżjoni immunitarja. It-tobba għandhom jagħmlu valutazzjoni ta’ kull każ individwali sabiex jistabilixxu jekk hemmx evidenza ta’ stat immunokompromess qabel tinbeda kura b’TYSABRI (ara sezzjoni 4.3).

Meta l-pazjenti jaqilbu minn DMT ieħor għal TYSABRI, il-half-life u l-mod ta’ azzjoni tat-terapija l- oħra, iridu jiġu kkunsidrati sabiex jiġi evitat effett immuni addittiv filwaqt li fl-istess ħin jiġi mminimizzat ir-riskju tal-attivazzjoni mill-ġdid tal-marda. Għadd tad-Demm Sħiħ (CBC, li jinkludi l- limfoċiti) hu rakkomandat qabel ma jinbeda TYSABRI, biex jiġi żgurat li l-effetti immuni tat-terapija preċedenti (i.e. ċitopenija) jkunu għaddew.

Il-pazjenti jistgħu jaqilbu direttament minn beta interferon jew glatiramer acetate għal TYSABRI dejjem jekk m’hemm l-ebda sinjali ta’ anormalitajiet rilevanti relatati mal-kura e.ż. newtropenija. u, lymphopenia.

Meta taqleb minn dimethyl fumarate, il-perjodu ta’ tneħħija (washout period) għandu jkun biżżejjed biex l-għadd tal-limfoċiti jirkupra qabel ma tinbeda l-kura b’TYSABRI.

Wara t-twaqqif ta’ fingolimod, l-għadd tal-limfoċiti progressivament jiġi lura għall-medda normali fi

żmien minn xahar sa xahrejn wara li titwaqqaf it-terapija. Il-perjodu ta’ tneħħija (washout period) għandu jkun biżżejjed biex għadd tal-limfoċiti jirkupra qabel ma tinbeda l-kura b’TYSABRI.

Teriflunomide jiġi eliminat bil-mod mill-plażma. Mingħajr proċedura ta’ eliminazzjoni mgħaġġla, it- tneħħija ta’ teriflunomide mill-plażma tista’ tieħu minn diversi xhur sa sentejn. Proċedura ta’ eliminazzjoni mgħaġġla, kif definita fis-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott ta’ teriflunomide, hi rakkomandata, jew alternattivament, il-perjodu ta’ tneħħija (washout period) m’għandux ikun ta’ inqas minn 3.5 xhur. Il-kawtela hi meħtieġa dwar l-effetti immuni li jseħħu fl-istess ħin taqleb il- pazjenti minn teriflunomide għal TYSABRI.

Alemtuzumab għandu effetti immunosoppressivi profondi fit-tul. Billi t-tul attwali ta’ dawn l-effetti mhuwiex magħruf, li tibda l-kura b’TYSABRI wara alemtuzumab mhuwiex rakkomandat, ħlief jekk il-benefiċċji jkunu jegħlbu b’mod ċar ir-riskji għall-pazjent individwali.

Immunoġeniċità

Żjieda fis-severità tal-marda jew episodji relatati mal-infuzjoni jistgħu jindikaw l-iżvilupp

ta’ antikorpi kontra natalizumab. F’ dawn il-każijiet l-preżenza ta’ dawn l-antikorpi għandha tiġi evalwata u jekk din tibqa pożittiva f’test ta’ konferma wara tal-inqas 6 ġimgħat, il-kura għandha titwaqqaf, la darba anti korpi persistenti huma assoċjati ma tnaqqis sostanzjali f’ l-effikaċja ta’ TYSABRI u iżid iċ-ċans ta’ reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva (Ara sezzjoni 4.8).

La darba pazjenti li jrċevew espożizzjoni qasira inizjali ta’ TYSABRI u wara perijodu twil mingħajr trattament huma f’riskju ogħla li jiżviluppaw antikorpi kontra natalizumab u/jew sensittività eċċessiva meta jerġgħu jieħdu id-doża, il-preżenza ta’ l-antikorpi għandha tkun evalwata u jekk dawn jibqgħu pożittivi fit-test konfermatorju wara tal-inqas 6 ġimgħat, il-pazjent m’għandux jibqa’ jingħata t- trattament b’TYSABRI.

Avvenimenti epatiċi

Reazzjonijiet avversi spontanji serji ta’ ħsara fil-fwied kienu rrappurtati matul il-fażi ta’ wara l-bejgħ. Dawn il-ħsarat fil-fwied jistgħu jseħħu fi kwalunkwe ħin matul il-kura, anki wara l-ewwel doża. F’xi każijiet, ir-reazzjoni seħħet mill-ġdid meta TYSABRI kien introdott mill-ġdid. Xi pazjenti bi storja medika fil-passat ta’ testijiet tal-fwied b’riżultat anormali, kellhom aggravament tat-testijiet tal-fwied li jagħtu riżultat anormali waqt li kienu fuq TYSABRI. Il-pazjenti għandhom ikunu mmonitorjati kif suppost għal indeboliment fil-funzjoni tal-fwied, u jingħataw struzzjonijiet biex jikkuntattjaw lit-tabib tagħhom fil-każ li jseħħu sinjali u s-sintomi li jindikaw li hemm ħsara fil-fwied, bħal suffejra u rimettar. F’każijiet ta’ ħsara sinifikanti fil-fwied, TYSABRI għandu jitwaqqaf.

Twaqqif tat-terapija TYSABRI

Jekk tittieħed deċiżjoni li titwaqqaf il-kura b’natalizumab, it-tabib għandu jkun konxju li natalizumab jibqa’ fid-demm, u għandu effetti farmakodinamiċi (e.ż żjieda fl-għadd ta’ limfoċiti) għal madwar 12-il ġimgħa wara l-aħhar doża. Il-bidu ta’ terapiji oħra waqt dan l-intervall jirriżulta f’espożizzjoni fl-istess waqt għal natalizumab. Għall-prodotti mediċinali bħal interferon u glatiramer acetate, espożizzjoni fl-istess waqt ta’ dan it-tul ma kienetx assoċjata ma’ riskji ta’ sikurtà fi provi kliniċi. M’hemmx tagħrif disponibbli f’pazjenti b’MS dwar l-espożizzjoni fl-istess ħin ma’ mediċini immunosoppressivi. L-użu ta’ dawn il-prodotti mediċinali ftit wara t-twaqqif ta’ natalizumab

jista’ jwassal għall-effett immunosoppressiv miżjud. Dan għandu jiġi kkunsidrat b’attenzjoni fuq bażi ta’ kull każ b’mod individwali, u jista’ jinħtieġ perijodu ta’ tneħħijja għal kollox ta’ natalizumab. Korsijiet qosra ta’ sterojdi wżati għall-kura ta’ episodji ta’ rkadar ma kienux assoċjati ma’ żjieda fl-infezzjonijiet fi provi kliniċi.

Kontenut ta’ sodium f’TYSABRI

TYSABRI fih 2.3 mmol (jew 52 mg) ta’ sodium f’kull kunjett tal-prodott mediċinali. Meta jiġi dilwit f’100 ml ta’ sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) il-prodott mediċinali ikun fih 17.7 mmol (jew 406 mg) ta’ sodium f’kull doża. Dan għandu jiġi kkunsidrat minn pazjenti fuq dieta ta’ sodium ikkontrollat.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

TYSABRI huwa kontra-indikat flimkien ma’ DMTs oħrajn (ara sezzjoni 4.3).

Tilqim

Fi studju randomised, open label ta’ 60 pazjent b’MS li tirkadi ma kien hemm l-ebda differenza sinifikanti fir-rispons umorali immuni għal recall antiġen (tetanus toxoid) u kien osservat biss rispons umorali immuni kemmxejn aktar bil-mod u mnaqqas għal neoantigen (keyhole limpet haemocyanin) f’pazjenti li kienu kkurati b’TYSABRI għal 6 xhur meta mqabbel ma’ grupp ta’ kontroll mhux ikkurat. Tilqim ħaj ma kienx studjat.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Studji fuq l-annimali wrew tossiċità fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3

Dejta minn provi kliniċi, reġistru prospettiv tat-tqala, każijiet ta’ wara t-tqegħid fis-suq u l-letteratura disponibbli, ma jissuġġerixxux effett ta’ esponiment ta’ TYSABRI fuq ir-riżultati tat-tqala.

Ir-reġistru prospettiv komplet tat-tqala ta’ TYSABRI kien fih 355 tqala b’riżultati disponibbli. Kien hemm 316-il twelid ta’ trabi ħajjin, li 29 minnhom ġie rrappurtat li kellhom difetti tat-twelid. Sittax mid-29 ġew ikklassifikati bħala difetti maġġuri. Ir-rata ta’ difetti tikkorrispondi għar-rati ta’ difetti rrappurtati f’reġistri oħrajn ta’ tqala li kienu jinvolvu pazjenti b’MS. M’hemm l-ebda evidenza ta’ andament speċifiku ta’ difetti tat-twelid b’TYSABRI.

Każijiet mil-letteratura ppubblikata rrappurtataw li ġew osservati tromboċitopenija u anemija temporanji minn ħfief sa moderati fi trabi mwielda lil nisa esposti għal TYSABRI fit-tielet trimestru tat-tqala tagħhom. Għalhekk, hu rrakkomandat li trabi tat-twelid ta’ nisa esposti għall-prodott mediċinali matul it-tielet trimestru tat-tqala jiġu mmonitorjati għal anormalitajiet ematoloġiċi potenzjali.

Jekk mara toħroġ tqila waqt li qed tieħu TYSABRI, għandu jiġi kkunsidrat it-twaqqif tal-prodott mediċinali. Evalwazzjoni dwar il-benefiċċju-riskju tal-użu ta’ TYSABRI matul it-tqala għandha tikkunsidra l-kundizzjoni klinika tal-pazjenta u r-ritorn possibbli tal-attività tal-marda wara li tieqaf tieħu il-prodott mediċinali.

Treddigħ

Natalizumab jitneħħa fil-ħalib tal-bniedem. L-effett ta’ natalizumab fuq trabi tat-twelid/trabi mhux magħruf. It-treddigħ għandu jitwaqqaf waqt kura b’TYSABRI.

Fertilità

Kien osservat tnaqqis fil-fertilità ta’ fniek tal-indi femminili fi studju wieħed b’dożi akbar mid-doża tal-bniedem; natalizumab m’affettwax il-fertilità maskili. Huwa kkunsidrat improbabbli li natalizumab jaffetwaw ir-rendiment tal-fertilità fil-bnedmin wara d-doża massima rrakkomandata.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma sarux studji dwar l-effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni b’TYSABRI. Madankollu, peress li sturdament kien irrappurtat b’mod komuni, pazjenti li jkollhom din ir-reazzjoni avversa għandhom jiġu avżati biex ma jsuqux jew iħaddmu magni sakemm tkun għaddiet.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

Fi provi kkontrollati bil-plaċebo f’1,617 pazjent b’MS kkurat b’natalizumab sa sentejn (plaċebo: 1,135), effetti avversi li wasslu għal twaqqif tat-terapija seħħew f’5.8% tal-pazjenti kkurati b’natalizumab (plaċebo: 4.8%). Tul is-sentejn li damu l-istudji, 43.5% tal-pazjenti kkurati b’natalizumab irrappurtawa reazzjonijiet avversi tal-mediċina (plaċebo: 39.6%).

L-ogħla inċidenza ta’ reazzjonijiet avversi identifikati minn provi kkontrollati bil-plaċebo b’natalizumab mogħti bid-doża rrakkomandata f’pazjenti bi sklerożi multipla, huma rrappurtati bħala sturdament, tqalligħ, urtikarja u rogħda ta’ bard assoċjati mal-infużjonijiet.

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Reazzjonijiet avversi rrappurtati b’natalizumab b’inċidenza ta’ 0.5% akbar minn dik irrappurtat bil-plaċebo huma mniżżla taħt.

Ir-reazzjonijiet huma rrappurtati bħala termini ppreferuti MedDRA taħt is-sitema primarja tal-klassifika tal-organi MedDRA. Il-frekwenzi kienu ddefiniti kif ġej:

Komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100).

F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, r-reazzjonijiet avversi huma mniżżla skond is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Sistema tal-Klassifika tal-

Reazzjoni avversa

Kategorija ta’ frekwenza

Organi MedDRA

 

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Infezzjoni fl-apparat tal-awrina

Komuni

 

Nażofarinġite

Komuni

Disturbi fis-sistema immuni

Urtikarja

Komuni

 

Sensittività eċċessiva

Mhux komuni

Disturbi fis-sistema nervuża

Uġigħ ta’ ras

Komuni

 

Sturdament

Komuni

 

Lewkoenċefalopatija

Mhux komuni

 

Multifokali Progressiva (PML)

 

 

 

 

Disturbi gastrointestinali

Rimettar

Komuni

 

Dardir

Komuni

Disturbi muskolu-skeletriċi u

Artralġja

Komuni

tat-tessuti konnettivi

 

 

Disturbi ġenerali u

Tertir

Komuni

kondizzjonijiet ta’ mnejn

 

 

jingħata

Deni

Komuni

 

Għeja

Komuni

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Reazzjonijiet għall-infużjoni

Fi provi kliniċi kkontrollati ta’ sentejn f’pazjenti b’MS, episodju relatat ma’ l-infużjoni kien definit bħala episodju avvers li seħħ waqt l-infużjoni jew sa siegħa mit-tmiem tal-infużjoni. Dawn seħħew f’23.1% tal-pazjenti b’MS kkurati b’natalizumab (plaċebo: 18.7%). Episodji rrappurtati aktar komuni b’natalizumab milli bil-plaċebo inkludew sturdament, tqalligħ, urtikarja u rogħda ta’ bard.

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva

Fi provi kliniċi kkontrollati ta’ sentejn f’pazjenti b’MS, reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva seħħew f’mhux aktar minn 4% tal-pazjenti. Reazzjonijiet anafilattiċi/anafilattojdi seħħew f’anqas minn 1% tal-pazjenti li rċevew TYSABRI. Reazzjonijiet ta’ ipersensittività normalment seħħew waqt l-infużjoni jew sa siegħa wara t-tmiem tal-infużjoni (Ara sezzjoni 4.4). Fl-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq, kien hemm rapporti ta’ reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva li seħħew flimkien ma’ wieħed jew aktar mis-sintomi li ġejjin: pressjoni baxxa, pressjoni għolja, uġigħ fis-sider, skomdu fis-sider, qtugħ ta’ nifs, anġjoedima, flimkien ma’ sintomi aktar komuni bħal raxx u utikarja.

Immunoġeniċità

F’10% tal-pazjenti antikorpi kontra natalizumab ġew osservati fi provi kliniċi kkontrollati li damu sentejn f’pażjenti b’MS. Antikorpi persistenti kontra natalizumab (test wieħed possitiv li jerġa jagħti l-istess riżultat meta ttestjati mil-ġdid ta’ l-anqas 6 ġimgħat wara) żviluppaw f’madwar 6% tal-pazjenti. Antikorpi ġew osservati f’okkażjoni waħda biss f’4% tal-pazjenti l-oħra. Antikorpi persistenti kienu assoċjati ma tnaqqis sostanzjali fl-effikaċja ta’ TYSABRI u ma’ incidenza akbar ta’ reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva. Effetti mhux mixtieqa oħra relatati mal-infużjoni assoċjati ma’ antikorpi persistenti inkludew rogħda ta’ bard, tqalliġh, rimettar u fwawar (ara sezzjoni 4.4).

Jekk, wara madwar 6 xhur ta’ terapija, antikorpi persistenti huma suspettati, minħabba tnaqqis fl-effikaċja jew minħabba d-dehra ta’ episodji relatati ma’ l-infużjoni, dawn jistgħu jinstabu u jiġu kkonfermati b’test ieħor 6 ġimgħat wara l-ewwel test pożittiv. Minħabba li l-effikaċja tista’ tonqos jew l-inċidenza ta’ sensittività eċċessiva jew reazzjonijiet relatati ma’ l-infużjoni jistgħu jiżdiedu f’pazjent b’antikorpi persistenti, il-kura għandha titwaqqaf f’pazjenti li jiżviluppaw antikopri persistenti.

Infezzjonijiet, inkluż PML u infezzjonijiet opportunistiċi

Fi provi kliniċi kkontrollati fuq sentejn f’pazjenti b’MS, ir-rata ta’ infezzjoni kienet ta’ madwar

1.5 kull sena tal-pazjent kemm fil-pazjenti kkurati b’natalizumab kif ukoll f’dawk ikkurati bil-plaċebo.

In-natura tal-infezzjonijiet kienu ġeneralment simili fil-pażjenti kkurati b’natalizumab u f’dawk ikkurati bil-plaċebo. Każ ta’ dijareja ikkawżata minn cryptosporidium kienet irrappurtata waqt provi kliniċi ta’ MS. Fi provi kliniċi oħra, każijiet ta’ infezzjonijiet opportunistiċi oħra li wħud minnhom li kienu fatali, kienu rrappurtati. Il-maġġoranza tal-pazjenti ma waqqfux it-terapija b’natalizumab meta kellhom l-infezzjonijiet u l-irkuprar seħħ b’kura xierqa.

Fi provi kliniċi, infezzjonijiet ta’ herpes (Varicella-Zoster virus, Herpes-simplex virus) seħħew ftit aktar frekwenti f’pazjenti bil-kura natalizumab minn f’pazjenti bil-kura placebo. F’ esperjenza bikrija tas-suq ġew irrappurtati każijiet serji, ta’ theddida għall-ħajja, u xi kultant fatali ta’ enċefalite u meninġite kkawżati minn herpes simplex jew varicella zosterf’pazjenti bi sklerożi multipla li kienu qed jirċievu TYSABRI. It-tul tal-kura b’TYSABRI qabel il-bidu tal-marda varja minn ftit xhur sa bosta snin (ara sezzjoni 4.4).

Fl-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq, każijiet rari ta’ ARN ġew osservati f’pazjenti li kienu qed jirċievu TYSABRI. Xi każijiet seħħew f’pazjenti b’infezzjonijiet tal-herpes fis-sistema nervuża ċentrali (CNS, central nervous system) (eż. meninġite u enċefalite kkawżati mill-herpes). Każijiet serji ta’ ARN, li jaffettwaw għajn waħda jew iż-żewġ għajnejn, wasslu biex x’uħud mill-pazjenti jagħmew. Il-kura rrappurtata f’dawn il-każijiet kienet tinkludi terapija antivirali, u f’xi każijiet, operazzjoni (ara sezzjoni 4.4).

Każijiet ta’ PML kienu rrappurtati minn provi kliniċi, studji ta’ osservazzjoni wara t-tqegħid fis-suq u sorveljanza passiva wara t-tqegħid fis-suq. PML ġeneralment twassal għal diżabilità severa jew mewt (ara sezzjoni 4.4). Każijiet ta’ JCV GCN ġew irrappurtati wkoll waqt l-użu ta’ TYSABRI wara t- tqegħid fis-suq. Is-sintomi ta’ JCV GCN huma simili għal PML.

Avvenimenti epatiċi

Każijiet spontanji ta’ ħsarat serji fil-fwied, żjieda fl-enzimi tal-fwied, u iperbilirubinemja kienu rrappurtati matul il-fażi ta’ wara l-bejgħ (ara sezzjoni 4.4).

Anemija u anemija emolitika

Każijiet rari u serji ta’ anemija u anemija emolitika ġew irrappurtati f’pażjenti fuq TYSABRI fi studji ta’ osservazzjoni wara t-tqegħid fis-suq.

Tumuri malinni

Ma kienitx osservata differenza fir-rata ta’ l-inċidenza jew fin-natura tat-tumuri malinni bejn pazjenti kkurati b’natalizumab u dawk kkurati bil-plaċebo tul is-sentejn ta’ kura. Iżda, tinħtieġ sorveljanza fuq perijodu ta’ kura itwal qabel ma jista’ jiġi eskluż kull effett ta’ natalizumab fuq tumuri malinni. Ara sezzjoni 4.3.

Effetti fuq it-testijiet tal-laboratorju

Fi provi kliniċi kkontrollati ta’ sentejn f’pazjenti b’MS kura b’TYSABRI kienet assoċjata ma’ żjieda fiċ-ċirkolazzjoni ta’ limfoċiti, monoċiti, eżinofili, bażofili u ċelluli ħomor tad-demm b’nukleju. Ma kienx hemm żjieda fin-newtrofili. Żjieda mill-linja bażi ta’ limfoċiti, monoċiti, eżinofili u bażofili varjat minn 35% sa 140% għal kull tip ta’ ċellula individwali iżda l-għadd medju taċ-ċelluli baqa’ fil-firxa normali. Waqt kura b’TYSABRI, kien hemm tnaqqis żgħir fl-emoglobina (tnaqqis medju ta’ 0.6 g/dl), ematokrita (tnaqqis medju ta’ 2%) u fl-għadd taċ-ċelluli ħomor fid-demm (tnaqqis medju ta’ 0.1 x 106/l). Kull tibdil fil-varjabbli ematoloġiċi rritornaw għall-valuri ta’ qabel il-kura, normalment f’madwar 16-il ġimgħa mill-aħħar doża tal-prodott mediċinali u t-tibdiliet ma kienux assoċjati ma’ sintomi kliniċi. Waqt l-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq, kien hemm ukoll rapporti ta’ eżinofilja (għadd ta’ eżinofili >1,500/mm3) mingħajr sintomi kliniċi. F’każijiet bħal dawn fejn terapija b’TYSABRI twaqqfet il-livelli elevati ta’ eżinofili reġgħu lura għan-normal.

Popolazzjoni pedjatrika

Avvenimenti avversi serji ġew evalwati f’621 pazjent pedjatriku b’MS li kienu inklużi f’metaanaliżi

(ara wkoll Sezzjoni 5.1). Fil-limitazzjonijiet ta’ din id-data, ma kien hemm l-ebda sinjali ġodda ta’ sigurtà identifikati f’din il-popolazzjoni ta’ pazjenti. Każ wieħed ta’ herpes meninġite ġie rrappurtat fil-metaanaliżi. L-ebda każijiet ta’ PML ma ġew identifikati fil-metaanaliżi, madankollu, PML ġiet irrappurtata f’pazjenti pedjatriċi kkurati b’natalizumab fl-ambitu ta’ wara t-tqegħid fis-suq.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

L-ebda każ ta’ doża eċċessiva ma ġie rrappurtat.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Aġenti immunosoppressivi selettivi, Kodiċi ATC: L04AA23.

Effetti farmakodinamiċi

Natalizumab huwa inibitur selettiv tal-molekola ta’ adeżjoni u jeħel mas-sotto-unità α4 tal-integrins umani, li jinstabu fi kwantità għolja fil-wiċċ tal-lewkoċiti kollha, bl-eċċezzjoni tan-newtrofili. Speċifikatament, natalizumab jeħel mal-integrin α4β1, u b’hekk jimblokka l-interazzjoni mar-riċettur kumplimentari tiegħu, molekola-1 ta’ adeżjoni ta’ ċellula vaskulari (VCAM-1), u mal-ligandi osteopontin, u segment-1 ta’ konnessjoni (CS-1), dominju ta’ splicing alternattiv ta’ fibronectin. Natalizumab jimblokka l-interazzjoni ta’ integrin α4β7 mal-molekola-1 ta’ adeżjoni ta’ addressin

ta’ ċellula mukosali (MadCAM-1). L-alterazzjoni ta’ dawn l-interazzjonijiet molekolari tipprevjeni it-transmigrazzjoni ta’ lewkoċiti mononuklejari minn ġo l-endotilju għal ġot-tessut parenkemali nfjammat. Mekkaniżmu ieħor ta’ azzjoni ta’ natalizumab jista’ jkun li jissopprimi r-reazzjonijiet ta’ infjammazzjoni li jkunu għaddejjin fit-tessut marid billi jinibixxi l-interazzjoni tal-lewkoċiti li għandhom α4 mal-ligandi tagħhom fil-matriċi extraċellulari u fuq iċ-ċelluli parenkemali. B’hekk, natalizumab jista’ jaħdem biex jissopprimi l-attività infjammatorja preżenti fil-post tal-marda, u jinibixxi aktar migrazzjoni ta’ ċelluli immuni ġot-tessuti nfjammati.

F’MS, huwa maħsub li l-leżjonijiet jseħħu meta l-limfoċiti-T attivati jaqsmu l-barriera ta’ bejn id-demm u l-moħħ (BBB). Il-migrazzjoni tal-lewkoċiti mill-BBB tinvolvi interazzjoni bejn il-molekoli ta’ adeżjoni fuq iċ-ċelluli infjammati u ċ-ċelluli endotiljali tal-ħajt tal-kanal. L-interazzjoni bejn α4β1 u l-miri tagħha hija parti importanti tal-infjammazzjoni patoloġika fil-moħħ u disintegrazzjoni

ta’ dawn l-interazzjonijiet twassal għal tnaqqis fl-infjmmazzjoni. Taħt kundizzjonijiet normali, VCAM-1 ma jinstabx fil-parenkima tal-moħħ. Iżda fil-preżenza ta’ ċitokini li jippromwovu l-infjammazjoni, tiġi attivata aktar mis-soltu l-VCAM-1 fuq iċ-ċelluli endotiljali u possibilment fuq iċ-ċelluli glijali qrib il-postijiet ta’ infjammazzjoni. Fis-sitwazzjoni ta’ infjammazzjoni tas-sistema nervuża ċentrali (CNS) f’MS, hija l-interazzjoni ta’ α4β1 ma’ VCAM-1, CS-1 u osteopontin li timmedja it-twaħħil sod u t-transmigrazzjoni tal-lewkoċiti ġol-parenkima tal-moħħ u tista’ tipperpetwa l-kaskata infjammatorja fit-tessut CNS. Imblokk tal-interazzjonijiet molekolari ta’ α4β1 minn mal- miri tiegħu inaqqas l-attività infjammatorja preżenti fil-moħħ f’MS u jnibixxi aktar migrazzjoni ta’

ċelluli mmuni għal ġot-tessut infjammat, u b’hekk inaqqas il-formazzjoni u t-tkabbir ta’ leżjonijiet ta’ MS.

Effikaċja klinika

L-effikaċja bħala monoterapija kienet evalwata fi studju randomised, double-blind, kkontrollat bil-plaċebo u li dam sentejn (studju AFFIRM) f’pazjenti b’MS li tirkada u tbatti li esperjenzaw minn ta’ l-inqas episodju wieħed ta’ rkadar waqt is-sena ta’ qabel ma daħlu u kellhom punteġġ Kurtzke

Expanded Disability Status Scale (EDSS) ta’ bejn 0 u 5. L-eta’ medjana kienet ta’ 37 sena, b’tul medjan tal-marda ta’ 5 snin. Il-pazjenti kienu randomised f’proporzjon ta’ 2:1 biex jirċievu TYSABRI 300 mg (n = 627) jew plaċebo (n = 315) kull 4 ġimgħat sa 30 infużjoni. Valutazzjonijiet newroloġiċi saru kull 12-il ġimgħa u meta kien hemm suspett ta’ rkadar. Valutazzjoni b’MRI għall-leżjonijiet msaħħa f’T1 u li tidher aħjar b’Gadolinium (Gd) u leżjonijiet iperintensi f’T2 saru kull sena.

Il-karatteristiċi ta’ l-istudju u r-riżultati huma ppreżentati fit-tabella taħt.

 

Studju AFFIRM: Karatteristiċi prinċipali u riżultati

Disinn

 

Monoterpija; prova randomised, double-blind, ikkontrollata bil-

 

plaċebo, fi gruppi parallel, li dam 120 ġimgħa

 

 

Soġġetti

 

RRMS (kriterji McDonald)

Kura

 

Plaċebo / Natalizumab 300 mg i.v. kull 4 ġimgħat

Mira ta’ l-ewwel sena

 

 

Rata ta’ rkadar

Mira tat-tieni sena

 

 

Progressjoni fl-EDSS

 

Miri sekondarji

Varjabbli derivati mir-rata ta’ rkadar / varjabbli derivati mill-

 

 

MRI

 

 

 

Soġġetti

 

Plaċebo

 

Natalizumab

 

 

 

 

Studju AFFIRM: Karatteristiċi prinċipali u riżultati

Randomised

Temmew l-ewwel sena

Temmew it-tieni sena

 

 

 

Eta’ snin, medjan (firxa)

37 (19-50)

36 (18-50)

Passat-MS snin, medjan (firxa)

6.0 (0-33)

5.0 (0-34)

Tul ta’ żmien mid-dijanjożi, snin

2.0 (0-23)

2.0 (0-24)

medjan (firxa)

 

 

Episodji ta’ rkadar fit-tnax-il xahar

 

 

ta’ qabel, medjan (firxa)

1.0 (0-5)

1.0 (0-12)

Linja bażika-EDSS, medjan (firxa)

2 (0-6.0)

2 (0-6.0)

 

 

 

RIŻULTATI

 

 

Rata ta’ rkadar annwali

 

 

Wara l-ewwel sena (mira primarja)

0.805

0.261

Wara sentejn

0.733

0.235

Sena

Proporzjon tar-rata 0.33 CI95% 0.26 ; 0.41

Sentejn

Proporzjon tar-rata 0.32 CI95% 0.26 ; 0.40

Bla rkadar

 

 

Wara sena

53%

76%

 

 

 

Wara sentejn

41%

67%

 

 

 

Diżabilità

 

 

Proporzjon li avvanzaw1(12-il

 

 

ġimgħa ta’ konferma; żvilupp

29%

17%

primarju)

 

 

 

Proporzjon ta’ riskju 0.58, CI95% 0.43; 0.73, p<0.001

Proporzjon li avvanzaw1(24 ġimgħa

23%

11%

ta’ konferma)

 

 

 

Proporzjon ta’ riskju 0.46, CI95% 0.33; 0.64, p<0.001

MRI (0-sentejn)

 

 

Medjan tat-tibdil % fil-volum ta’

+8.8%

-9.4%

leżjonijiet iperintensi f’T2

(p<0.001)

 

Numru medju ta’ leżjonijiet ġodda

 

1.9

jew li kibru reċentament li huma

11.0

(p<0.001)

iperintensi f’T2

 

 

 

Numru medju ta’ leżjonijiet

4.6

1.1

ipointensi f’T1

(p<0.001)

 

Numru medju ta’ feriti li tidher aħjar

1.2

0.1

b’Gd

(p<0.001)

 

1 Progressjoni tad-diżabilità kienet definita bħala żjieda ta’ l-inqas punt fuq l-EDSS mill-linja bażika ta’ EDSS >=1.0 miżmum għal 12 jew 24 ġimgħa jew ta’ l-inqas żjieda ta’ punt u nofs fuq l-EDSS mill- linja bażika ta’ EDSS =0 miżmum għal 12 jew 24 ġimgħa.

Fis-sottogrupp ta’ pazjenti indikati għall-kura ta’ MS li tirkada u tbatti li qed tevolvi malajr (pazjenti b’2 episodji ta’ rkadar jew aktar u ferita waħda Gd+ jew aktar), ir-rata ta’ rkadar fis-sena kienet 0.282 fil-grupp ikkurat b’TYSABRI (n = 148) u 1.455 fil-grupp ikkurat bil-plaċebo (n = 61) (p <0.001).

L-indiċi ta’ riskju għall-progressjoni tad-diżabilità kien 0.36 (95% CI: 0.17, 0.76) p = 0.008. Dawn ir-riżultati inkiżbu minn analiżi post hoc u għandhom jiġu nterpretati b’kawtela. Mhux disponibbli tagħrif dwar is-severità ta’ rkadar qabel ma ġew inklużi l-pazjenti fl-istudju.

Analiżi interim tar-riżultati (sa Mejju 2015) mill-Programm ta’ Osservazzjoni ta’ TYSABRI (TOP), li għadu għaddej, li hu studju multiċentriku ta’ fażi 4, b’parti waħda (n = 5770), uriet li pazjenti li jaqilbu minn beta interferon (n = 3255) jew GA ( n = 1,384) għal TYSABRI, urew tnaqqis sinifikanti u sostnut fir-rata ta’ rikaduta annwalizzata (p< 0.0001). Il-punteġġi medji ta’ EDSS baqgħu stabbli matul 5 snin. B’mod konsistenti mar-riżultati tal-effikaċja osservati għal pazjenti li jaqilbu minn beta interferon jew GA għal TYSABRI, għal pazjenti li jaqilbu minn fingolimod (n = 147) għal TYSABRI, tnaqqis sinifikanti fir-rata ta’ rikaduta annwalizzata (ARR) ġie osservat, u dan baqa’ stabbli matul sentejn, u l-medja tal-punteġġi ta’ EDSS baqgħu simili mil-linja bażi sa Sena 2. Id-daqs limitat tal- kampjun u d-dewmien iqsar tal-esponiment ta’ TYSABRI għal dan is-sottogrupp ta’ pazjenti, għandu jiġi kkunsidrat meta wieħed jinterpreta din id-dejta.

Twettqet metaanaliżi wara t-tqegħid fis-suq bl-użu ta’ data minn 621 pazjent pedjatriku b’MS ikkurati b’TYSABRI (età medjana ta’ 17-il sena, il-medda kienet 7-18-il sena, 91% kellhom ≥14-il sena). F’din l-analiżi, sottosett limitat ta’ pazjenti b’data dwar disponibbli qabel il-kura (158 mis-621 pazjent), wera tnaqqis fl-ARR minn 1.466 (95% CI 1.337, 1.604) qabel il-kura għal 0.110 (95% CI 0.094, 0.128).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Wara għotja ripetuta ġol-vini ta’ doża ta’ 300 mg ta’ natalizumab f’pazjenti b’MS, il-medja ta’konċentrazzjoni massima osservata fis-serum kienet ta’ 110 ± 52 μg/ml. Il-medja ta’ konċentrazzjonijiet fi stat stabbli ta’ natalizumab tul il-perijodu ta’ dożaġġ varjat minn 23 μg/ml sa 29 μg/ml. It-tul ta’ żmien mistenni biex jintlaħaq stat stabbli kien ta’ madwar 36 ġimgħa.

Twettqet analiżi tal-farmakokinetika tal-popolazzjoni fuq kampjuni ta’’l fuq minn 1,100 pazjenti b’MS li kienu qed jirċievu dożi ta’ natalizumab li varjaw minn 3 sa 6 mg/kg. Minn dawn, 581 pazjent rċevew doża fissa ta’ 300 mg bħala monoterapija. Il-medja ± SD tat-tneħħijja fi stat stabbli kienet ta’

13.1 ± 5.0 ml/h, b’ medja ± SD tal-half-life ta’ 16 ± 4 ġranet. L-analiżi esplorat l-effetti ta’ kovarjanti magħżula inkluż piż tal-ġisem, eta’, sess, funżjoni tal-fwied u tal-kliewi, u l-preżenza ta’ antikorpi għal natalizumab fuq il-farmakokinetika. Il-piż tal-ġisem u l-preżenza ta’ antikorpi għal natalizumab biss instabu li jinfluwenzaw id-dispożizzjoni ta’ natalizumab. Instab li l-piż tal-ġisem influwenza t- tneħħijja f’mod inqas minn proporzjonali, b’tali mod li tibdil ta’ 43% fil-piż tal-ġisem wassal għall- tibdil ta’ 31% sa 34% fit-tneħħijja. It-tibdil fit-tneħħijja ma kienetx klinikament sinifikanti. Il- preżenza ta’ antikorpi persistenti għal natalizumab żiedu t-tneħħijja ta’ natalizumab b’madwar 3- darbiet, konsistenti ma’ tnaqqis fil-konċentrazzjonijiet fis-serum ta’ natalizumab osservati f’pazjenti li kellhom antikorpi persistenti, (ara sezzjoni 4.8).

Il-farmakokinetika ta’ natalizumab f’pazjenti pedjatriċi b’MS ma ġietx stabbilita. Il-farmakokinetika ta’ natalizumab f’pazjenti b’insuffiċjenza tal-kliewi jew tal-fwied ma ġietx studjata.

L-effett ta’ tibdil fil-plażma fuq it-tneħħija u l-farmakodinamika ta’ natalizumab kien evalwat fi studju ta’ 12-il pazjent b’MS. Estimi tat-tneħħija totali ta’ natalizumab wara 3 tibdiliet fil-plażma (fuq intervall ta’ 5-8 ijiem) kienu madwar 70-80%. Dawn jaqblu ma’ madwar 40% osservati fi studji aktar bikrija fejn il-kejl seħħ wara l-waqfien ta’ natalizumab fuq perijodu simili ta’ osservazzjoni. L-impatt ta’ tibdil fil-plażma fuq ir-restawr ta’ migrazzjoni tal-limfoċiti u finalment is-siwi kliniku tiegħu mhux magħruf.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, u effett tossiku fuq il-ġeni, ma’ juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

Konsistenti ma’ l-attività farmakoloġika ta’ natalizumab, l-attività mibdula tal-limfoċiti deheret bħala żjieda fiċ-ċelluli bojod fid-demm kif ukoll żjieda fil-piż tal-milsa fil-maġġoranza tal-istudji in vivo. Dawn it-tibdiliet kienu riversibbli u ma dehrux li kellhom xi konsegwenzi tossikoloġiċi avversi.

Fi studji mwettqa fil-ġrieden, ma kienx hemm żjieda fit-tkabbir u l-metastasi taċ-ċelluli tat-tumur ta’ melanoma u lewkimja limfoblastika minħabba l-għotja ta’ natalizumab.

Ma kienu osservati l-ebda effetti klastoġeniċi jew mutaġeniċi fit-testijiet ta’ Ames jew

ta’ abberazzjoni kromożomali uman. Natalizumab ma wera l-ebda effett ta’ proliferazzjoni jew ċitotossiċità fuq testijiet in vitro b’razzez ta’ ċelluli tat-tumur pożittivi għal α4-integrin.

Tnaqqis fil-fertilità ta’ fniek ta’ l-indi nisa kienet osservata fi studju wieħed b’dożi aktar mid-doża umana; natalizumab ma affettwax il-fertilità fl-irġiel.

L-effett ta’ natalizumab fuq ir-riproduzzjoni kienet evalwata f’5 studji, 3 fil-fniek ta’ l-indi u

2 f’xadini cynomolgus. Dawn l-istudji ma wrew l-ebda evidenza ta’ effetti teratoġeniċi jew effetti fuq it-tkabbir tal-frieħ. Fi studju wieħed fi fniek ta’ l-indi, kienet innotata tnaqqis żgħir fis-sopravivenza tal-frieħ. Fi studji fix-xadini, in-numru ta’ aborti rduppjaw fil-gruppi kkurati b’natalizumab 30 mg/kg meta mqabbla mal-gruppi ta’ kontroll pariġġ. Dan kien ir-riżultat ta’ inċidenza għolja ta’ aborti fil-gruppi kkurati fl-ewwel kohort li ma kienx osservaat fit-tieni kohort. Ma kien hemm l-ebda effett fuq ir-rati ta’ abort fl-istudji l-oħra. Studju f’xadini cynomolgus tqal wera tibdiliet relatati

ma’ natalizumab fil-fetu li nkludew anemija ħafifa, għadd imnaqqas ta’ plejtlits, żjieda fil-piż tal-milsa u tnaqqis fil-piż tal-fwied u tat-timu. Dawn it-tibdiliet kienu assoċjati ma’ żjieda fl- ematopoesi ekstramedullari tal-milsa, atrofija tat-timu u tnaqqis fl-ematopoesi tal-fwied. L-għadd tal- plejtlits naqsu wkoll fil-frieħ li twieldu minn ommijiet kkurati b’natalizumab sat-twelid, iżda ma kien hemm l-ebda evidenza ta’ anemija f’dawn il-frieħ. It-tibdiliet kollha kienu osservati f’dożi għola mid- doża tal-bniedem u kienu osservati wara t-tneħħijja ta’ natalizumab.

F’xadini cynomolgus kkurati b’natalizumab sat-twelid, livelli baxxi ta’ natalizumab instabu fil-ħalib tas-sider ta’ xi annimali.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Sodium phosphate, monobasic, monohydrate

Sodium phosphate, dibasic, heptahydrate

Sodium chloride

Polysorbate 80 (E433)

Ilma għall-injezzjonijiet

6.2Inkompatibbiltajiet

TYSABRI m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn ħlief dawk imsemmija f’sezzjoni 6.6.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Kunjett mhux miftuħ

Erba’ snin

Soluzzjoni dilwita

Wara d-dilwazzjoni b’sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) soluzzjoni għall-injezzjoni, huwa rrakkomandat użu mmedjat. Jekk ma jintużax immedjatament, is-soluzzjoni dilwita għandha tinħażen f’temperatura ta’ 2˚C - 8˚C u infuża sa 8 sigħat wara d-dilwazzjoni. It-tul u l-kundizzjonijiet ta’ ħażna waqt l-użu huma r-responsabbiltà ta’ min qed jużah.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2˚C - 8˚C). Tagħmlux fil-friża.

Żomm il-kunjett fil-kartuna ta’ barra sabiex tilqa’ mid-dawl.

Għall-kondizzjonijiet ta’ ħażna wara d-dilwizzjoni tal-prodott mediċinali, ara sezzjoni 6.3.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

15 ml ta’ konċentrat f’kunjett (ħġieġ tat-tip I) b’tapp (lasktu chlorobutyl) u siġill (aluminju) b’għatu flip-off.

Daqs tal-pakkett huwa kunjett wieħed f’kull kartuna.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Istruzzjonijiet għall-użu:

Spezzjona il-kunjett ta’ TYSABRI għall-frak qabel id-dilwazzjoni u l-għotja. Jekk jiġu osservati l-frak u/jew il-likwidu fil-kunjett mhux bla kulur, ċar għal kemmxejn ikanġi, l-kunjett m’għandux jintuża.

Uża teknika asettika meta tipprepara soluzzjoni ta’ TYSABRI għall-infużjoni ġol-vini (IV). Neħħi l-għatu flip-off mill-kunjett. Daħħal il-labra tas-siringa ġewwa l-kunjett minn ġewwa ċ-ċentru tat-tapp tal-lasktu u iġbed 15 ml ta’ konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni.

Żid il-15 ml ta’ konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni ma’ 100 ml ta’ soluzzjoni għall-injezzjoni ta’ sodium chloride 9 mg/ml (0.9%). Aqleb bil-mod ta’ taħt fuq is-soluzzjoni

TYSABRI biex tħallat kollox. Tħawwadx.

TYSABRI m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali jew dilwenti oħra.

Spezzjona il-prodott mediċinali dilwit għall-frak jew tibdil fil-kulur qabel l-għotja. Tużax jekk tkun bidlet il-kulur jew jekk tara xi frak.

Il-prodott mediċinali dilwit għandu jintuża mill-aktar fis possibbli u sa 8 sigħat mid-dilwizzjoni. Jekk il-prodott mediċinali dilwit huwa maħżun f’2˚C - 8˚C (tiffriżax), ħalli is-soluzzjoni tilħaq it-temperatura tal-kamra qabel l-infużjoni.

Is-soluzzjoni dilwita għandha tiġi infuża ġol-vini fuq perijodu ta’ siegħa b’rata ta’ madwar

2 ml/minuta.

Wara li tintemm l-infużjoni, laħlaħ il-pajp sejjer għal ġol-vina b’soluzzjoni għall-injezzjoni ta’ sodium chloride 9 mg/ml (0.9%).

Kull kunjett huwa għall-użu ta’ darba biss.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Biogen Idec Limited,

Innovation House,

70 Norden Road,

Maidenhead,

Berkshire,

SL6 4AY

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/06/346/001

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 27 ta’ Ġunju 2006

Data tal-aħħar tiġdid: 18 ta’ April 2016

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

<{XX/SSSS}>

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati