Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tyverb (lapatinib) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L01XE07

Updated on site: 10-Oct-2017

Isem tal-MediċinaTyverb
Kodiċi ATCL01XE07
Sustanzalapatinib
ManifatturNovartis Europharm Limited

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Tyverb 250 mg pilloli miksijin b’rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola miksija b’rita fiha lapatinib ditosylate monohydrate, ekwivalenti għal 250 mg lapatinib.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita (pillola).

Pilloli ovali, konvessi fuq iż-żewġ naħat, sofor miksijin b’rita, b’ “GS XJG” imħaffra fuq naħa waħda.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Tyverb huwa indikat għall-kura ta’ pazjenti adulti b’kanċer tas-sider, li t-tumuri tagħhom jesprimu HER2 (ErbB2) żejjed;

flimkien ma capecitabine għall-pazjenti b’kanċer avanzat tas-sider jew marda metastatika bi progressjoni wara li tkun diġà ingħatat terapija, li kienet tinkludi anthracyclines u taxanes u terapija bi trastuzumab fi sfond ta’ metastasi (ara sezzjoni 5.1).

flimkien ma’ trastuzumab għal pazjenti b’marda metastatika negattiva għar-riċetturi tal- ormoni li tkun avvanzat wara terapija/i preċedenti bi trastuzumab flimkien ma’ kimoterapija (ara Sezzjoni 5.1).

flimkien ma’ inibitur ta’ aromatase għal nisa wara l-menopawsa b’marda metastatika pożittiva għar-riċettur ta’ l-ormon, li bħalissa mhux maħsuba għall-kimoterapija. Il-pazjenti fl-istudju ta’ reġistrazzjoni ma kienux ikkurati minn qabel b’trastuzumab jew b’inibitur ta’ aromatase (ara sezzjoni 5.1). M’hemmx dejta disponibbli dwar l-effikaċja ta’ din il- kombinazzjoni relatata ma trastuzumab flimkien ma’ inibitur ta’ aromatase f’din il- popolazzjoni ta’ pazjenti.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Kura b’Tyverb għandha tinbeda biss minn tabib b’esperjenda fl-għoti ta’ prodotti mediċinali kontra l- kanċer.

Tumuri li jesprimu HER2 (ErbB2) żejjed huma definiti b’IHC3+, jew IHC2+ b’amplifikazzjoni tal- ġene jew b’amplifikazzjoni tal-ġene biss. L-istat ta’ HER2 għandu jiġi determinat bl-użu ta’ metodi preċiżi u validati.

Pożoloġija

Pożoloġija tat-taħlita Tyverb / capecitabine

Id-doża rakkommandata ta’ Tyverb hija 1250mg (jiġifieri ħames pilloli) darba kuljum kontinwament.

Id-doża rrakkommandata ta’ capecitabine hija 2000 mg/m2/kuljum li tittieħed f’2 dożi imbegħdin 12

il-siegħa minn xulxin fil-ġranet 1-14 f’ċiklu ta’ 21 ġurnata (ara sezzjoni 5.1). Capecitabine għandu jittieħed ma’ l-ikel jew fi żmien 30 minuta wara l-ikel. Jekk jogħġbok irreferi għat-tagħrif sħiħ dwar il- preskrizzjoni ta’ capecitabine.

Pożoloġija tat-taħlita Tyverb / trastuzumab

Id-doża rakkomandata ta’ Tyverb hija 1000 mg (jiġifieri erba’ pilloli) darba kuljum kontinwament.

Id-doża rakkomandata ta’ trastuzumab hija 4 mg/kg mogħtija bħala doża tal-bidu (loading dose) fil- vini (IV), segwita minn 2 mg/kg IV kull ġimgħa (ara sezzjoni 5.1). Jekk jogħġbok irreferi għat-tagħrif sħiħ dwar il-preskrizzjoni ta’ trastuzumab.

Pożoloġija tat-taħlita Tyverb / inibitur ta’ aromatase

Id-doża irrakkomandata ta’ Tyverb hija 1500 mg (i.e. sitt pilloli) darba kuljum kontinwament.

Jekk jogħġbok irreferi għat-tagħrif sħiħ dwar il-preskrizzjoni ta’ l-inibitur ta’ aromatase mogħti fl- istess waqt għad-dettalji dwar id-dożaġġ.

Posponimeni tad-doża u tnaqqis fid-doża

Avvenimenti fil-qalb

Tyverb m’għandux jibqa’ jingħata lill-pazjenti b’sintomi assoċjati ma’ tnaqqis fil-porzjon imbuttat ’il barra mill-ventrikulu tan-naħa tax-xellug (LVEF) li huma Kriteriji ta’ Terminoloġija Komuni għal Reazzjonijiet Avversi ta’ l-Istitut Nazzjonali tal-Kanċer (NCI CTCAE) ta’ grad 3 jew akbar jew jekk l-

LVEF tagħhom jonqos aktar mill-limitu l-aktar baxx tan-normal ta’ l-istituzzjoni (ara sezzjoni 4.4).

Tyverb jista’ jerġa’ jinbeda b’doża imnaqqsa (750 mg/ġurnata meta jingħata ma’ trastuzumab,1000 mg/ġurnata meta mogħti ma’ capecitabine jew 1250 mg/kuljum meta mogħti ma’ inibitur ta’ aromatase) wara minimu ta’ ġimgħatejn u jekk l-LVEF jirkupra għan-normal u l-pazjent ma’ jkollux sintomi.

Marda tal-interstizju tal-pulmun / pulmonite

Tyverb m’għandux jibqa’ jingħata lill-pazjenti li jesperjenzaw sintomi pulmonarji li huma ta’ NCI

CTCAE grad 3 jew aktar (ara sezzjoni 4.4).

Dijarea

Id-dożaġġ ta’ Tyverb għandu jitwaqqaf f’pazjenti b’dijarea li hija ta’ NCI CTCAE grad 3 jew grad 1 jew 2 b’karatteristiċi li jikkumplikaw (brim addominali moderat sa sever, dardir jew rimettar aktar minn jew ugwali għal NCI CTCAE grad 2, tnaqqis fl-istat ta’ eżekuzzjoni, deni, sepsi, newtropenija, demm frisk fl-ippurgar jew deidratazzjoni) (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8). Tyverb jista’ jerġa’ jinbeda mill-ġdid b’doża aktar baxxa (imnaqqsa minn 1000 mg/kuljum għal 750 mg/kuljum, minn

1250 mg/kuljum għal 1000 mg/kuljum jew minn 1500 mg/kuljum għal 1250 mg/kuljum) meta d- dijarea titjieb għal grad 1 jew anqas. Id-dożaġġ ta’ Tyverb għandu jitwaqqaf għal kollox f’pazjenti b’dijarea li hija ta’ NCI CTCAE grad 4.

Tossiċitajiet oħra

Sospensjoni jew interruzzjoni tad-dożaġġ b’Tyverb għandu jiġi kkunsidrat meta pazjent jiżviluppa tossiċità aktar minn jew ekwivalenti għal grad 2 skont l-NCI CTCAE. Id-dożaġġ jista’ jerġa’ jinbeda meta t-tossiċità titjieb għal grad 1 jew inqas, b’1000 mg/ġurnata meta jingħata ma’ trastuzumab,1250mg/ġurnata meta mogħti ma’ capecitabine jew b’1500 mg/ġurnata meta mogħti ma’ inibitur ta’ aromatase. Jekk it-tossiċità terġa’ titfaċċa, Tyverb imbagħad għandu jinbeda b’doża aktar baxxa (750 mg/ġurnata meta jingħata ma’ trastuzumab,1000mg/ġurnata meta mogħti ma’ capecitabine

jew 1250 mg/ġurnata meta mogħti ma’ inibitur ta’ aromatase).

Indeboliment renali

M’hemm bżonn l-ebda aġġustament tad-doża f’pazjenti b’indeboliment renali ħafif sa moderat. Attenzjoni hija rrikmandata f’pazjenti b’indeboliment renali serju minħabba li m’hemmx esperjenza ta’ Tyverb f’din il-popolazzjoni (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment epatiku

Tyverb għandu jitwaqqaf jekk il-bidla fil-funzjoni tal-fwied hija severa u l-pazjenti m’għandhomx jingħataw il-kura darb’oħra (ara sezzjoni 4.4).

L-amminsitrazzjoni ta’ Tyverb lill-pazjenti b’indeboliment epatiku moderat sa serju fil-bidu tal-kura għandha ssir b’attenzjoni minħabba żieda fl-esponiment għall-prodott mediċinali. Id-dejta disponibbli f’pazjenti b’indeboliment epatiku hija nsuffiċjenti biex tipprovdi rakkommandazzjoni għal aġġustament tad-doża (ara sezzjoni 5.2).

Anzjani

Hemm dejta limitata dwar l-użu ta’ Tyverb / capecitabine u Tyverb / trastuzumab f’pazjenti li għandom ≥ 65 sena.

Fl-istudju kliniku ta’ fażi III ta’ Tyverb flimkien ma’ letrozole, tan-numru totali ta’ pazjenti b’kanċer metastatiku tas-sider pożittivi għar-riċettur ta’ l-ormon (Popolazzjoni b’intenzjoni li tiġi kkurata

N = 642), 44 % kellhom ≥ 65 sena. Ma kienet osservata l-ebda differenza globali fl-effikaċja u fis- sigurtà tat-taħlita ta’ Tyverb u letrozole bejn dawn il-pazjenti u pazjenti b’età < 65 sena.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Tyverb fi tfal b’età inqas minn 18-il sena ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Id-doża ta’ kuljum ta’ Tyverb m’għandhiex tinqasam. Tyverb għandu jittieħed mill-inqas siegħa qabel jew mill-inqas siegħa wara l-ikel. Biex tiġi mnaqqsa il-varjabilità fil-pazjent individwali, l-għoti ta’ Tyverb għandu jiġi standardizzat skont it-teħid tal-ikel, per eżempju dejjem għandu jittieħed siegħa qabel l-ikel (ara sezzjonijiet 4.5 u 5.2 għal tagħrif dwar l-assorbiment).

Dożi li ma jittieħdux m’għandhomx jiġu sostitwiti u d-dożaġġ għandu jitkompla bid-doża skedata ta’ kuljum li jkun imiss (ara sezzjoni 4.9).

Ikkonsulta it-tagħrif sħiħ dwar il-preskrizzjoni tal-prodott mediċinali li qed jingħata fl-istess waqt għal dettalji rilevanti tal-pożoloġija tiegħu inkluż kwalunkwe tnaqqis fid-doża, kontra-indikazzjonijiet u tagħrif dwar is-sigurtà.

4.3Kontra-indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

4.4Twissijet speċjali u prekawzjonjiet għall-użu

Tossiċità tal-qalb

Lapatinib ġie assoċjat ma’ rapporti ta’ tnaqqis f’LVEF (ara sezzjoni 4.8). Lapatinib ma kienx evalwat

f’pazjenti b’insuffiċjenza sintomatika tal-qalb. Għandu jkun hemm attenzjoni jekk Tyverb ikun se jiġi amministrat lill-pazjenti b’kundizzjonijiet li jistgħu jgħarrqu l-funzjoni tal-ventrikulu tan-naħa tax- xellug (inkluż għoti flimkien ma’ prodotti meidċinali b’potenzjal ta’ kardjotossiċità). Għandu jsir evalwazzjoni tal-funzjoni tal-qalb, inkluż determinazzjoni ta’ LVEF għall-pazjenti kollha qabel ma’ tinbeda l-kura b’Tyverb biex ikun żgurat li l-pazjent għandu linja bażi ta’ LVEF li qegħda fil-limiti tan-normal ta’ l-istituzzjoni. L-LVEF għandu jkomli jiġi evalwat waqt il-kura b’Tyverb biex ikun żgurat li l-LVEF ma jonqosx għal-livell mhux aċċettabbli (ara sezzjoni 4.2). F’xi każijiet, it-tnaqqis ta’ LVEF jista’ jkun sever u jwassal għall-insuffiċjenza tal-qalb. Kienu rrappurtati każijiet fatali, madankollu l-kawża ta’ l-imwiet mhux ċerta. Fi studji mifruxa mal-programm ta’ żvilupp kliniku ta’ lapatinib, avvenimenti tal-qalb inkluż tnaqqis fl-LVEF kienu rrappurtati f’madwar 1% tal-pazjenti. Tnaqqis sintomatiku fl-LVEF kien osservat f’bejn wieħed u ieħor 0.3% tal-pazjenti li rċevew lapatinib. Madankollu, meta lapatinib ingħata flimkien ma’ trastuzumab f’sitwazzjoni metastatika, l-inċidenza ta’ avvenimenti tal-qalb inkluż tnaqqis fl-LVEF kienet ogħla (7%) meta mqabbla mal-grupp b’lapatinib waħdu (2%) fil-prova pivitali. L-avvenimenti tal-qalb osservati f’dan l-istudju kienu komparabbli fin-natura u fis-severità ma’ dawk osservati qabel b’lapatinib.

Ma sar l-ebda studju dedikat biex jevalwa l-potenzjal ta’ lapatinib li jtawwal l-intervall QT. Fi studju mhux ikkontrollat, open-label, b’doża li tiżdied ta’ lapatinib, f’pazjenti b’kanċer avanzat kienet osservata, żjieda żgħira, dipendenti mill-konċentrazzjoni fl-intervall QTc, tali li effett fuq l-intervall QT ma jistax jiġi eskluż. Għandha tittieħed kawtela jekk Tyverb jingħata lill-pazjenti b’kundizzjonijiet li jistgħu jwasslu għal titwil ta’ QTc (inklużi ipokalimja, ipomagnesimja, sindrome konġenitali ta’ QT twil, jew l-għoti flimkien ta’ prodotti mediċinali oħra magħrufa li jikkawżaw titwil ta’ QT). Ipokalimja jew ipomagnesimja għandhom jiġu kkoreġuti qabel il-kura. Qabel l-għoti ta’ Tyverb u matul il-kura għandhom jiġu kkunsidrati elettrokardjogrammi bil-kejl ta’ QT.

Marda tal-interstizju tal-pulmun u pulmonite

Lapatinib ġie assoċjat ma’ rapporti ta’ tossiċità pulmonari inkluż mard ta’ l-interstizju tal-pulmun u pulmonite (ara sezzjoni 4.8). Il-pazjenti għandhom jiġu osservati l-ħin kollu għal sintomi ta’ tossiċità pulmonari (qtugħ ta’ nifs, sogħla, deni) u l-kura għandha titwaqqaf f’pazjenti li jkollhom sintomi li huma ta’ NCI CTCAE grad 3 jew aktar. Tossiċità pulmonari tista’ tkun severa u twassal għall- insuffiċjenza respiratorja. Kienu rrappurtati każijiet fatali, madankollu l-kawża ta’ l-imwiet mhux ċerta.

Tossiċità tal-fwied

Kien hemm tossiċità tal-fwied bl-użu ta’ Tyverb u f’każi rari tista’ tkun fatali. It-tossiċità tal-fwied tista’ sseħħ minn jiem sa diversi xhur wara t-tnedija tal-kura. Fil-bidu tal-kura, il-pazjenti għandhom jiġu avżati dwar il-potenzjal ta’ tossiċità tal-fwied. Għandu jkun osservat il-funzjoni tal-fwied (transaminases, bilirubin u alkaline phosphatase) qabel tibda’ l-kura u kull xahar wara, jew kif indikat klinikament. Għandu jitwaqqaf id-dożaġġ b’Tyverb jekk ikun hemm xi bdil sever fil-funzjoni tal- fwied u l-pazjenti m’għandhomx jerġgħu jingħataw il-kura. Il-pazjenti li jġorru l-alleles DQA1*02:01 u DRB1*07:01 ta’ HLA għandhom riskju akbar ta’ tossiċità tal-fwied marbuta ma’ Tyverb. Fi studju kliniku każwali kbir, ta’ monoterapija b’Tyverb (n=1,194), il-frekwenza kumulattiva ta’ ħsara qawwija fil-fwied (ALT >5 darbiet l-ogħla limitu tan-normal, NCI CTCAE grad 3) wara l-ewwel sena ta’ kura kienet ta’ 2.8% globalment. Il-frekwenza kumulattiva f’dawk li jġorru l-alleles DQA1*02:01 u DRB1*07:01 kienet ta’ 10.3% u f’dawk li ma jġorrux l-alleles kienet ta’ 0.5%. Il-ġarr tal-alleles HLA ta’ riskju huwa komuni (15 sa 25%) fil-popolazzjonijiet Kawkasiċi, Asjatiċi, Afrikani u Hispanic iżda anqas komuni (1%) fil-popolazzjoni Ġappuniża.

Hija meħtieġa attenzjoni jekk Tyverb jiġi preskritt lill-pazjenti b’indeboliment epatiku moderat jew serju (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Hija rrikkmandata attenzjoni jekk Tyverb jiġi preskritt lill-pazjenti b’indeboliment serju tal-kliewi (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Dijarea

Dijarea, inkluż dijarea serja kienet irrappurtata f’kura b’Tyverb (ara sezzjoni 4.8). Dijarea tista’ tkun b’potenzjal ta’ periklu għall-ħajja jekk tkun akkumpanjata minn deidratazzjoni, insuffiċjenza tal- kliewi, newtropenija u/jew żbilanċ fl-elettroliti u kienu rrappurtati każijiet fatali. Dijarea ġeneralment iseħħ kmieni waqt kura b’Tyverb, bi kważi nofs il-pazjenti b’dijarea ikollhom esperjenza tagħha fi żmien 6 ijiem. Din normalment idum 4-5 ijiem. Dijarea kkawżata minn Tyverb normalment hija ta’ grad baxx, b’dijarea severa ta’ NCI CTCAE grad 3 u 4 isseħħ f’< 10% u <1% tal-pazjenti, rispettivament. Fil-bidu tat-terapija għandhom jiġu determinati l-frekwenza tal-ippurgar tal-pazjenti u kwalunkwe sintomu ieħor (eż. deni, brim, dardir, rimettar, sturdament u għatx), sabiex ikunu jistgħu jiġu identifikati bidliet waqt il-kura, kif ukoll biex tgħin jiġu identifikati pazjenti f’riskju akbar ta’ dijarea. Il-pazjenti għandhom jiġu avżati biex jirrappurtaw kull bidla fil-frekwenza tal-ippurgar immedjatament. F’każijiet potenzjalment severi ta’ dijarea l-kejl tal-għadd tan-newtrofili u tat- temperatura tal-ġisem għandhom jiġu kkunsidrati. Immaniġġar proattiv tad-dijarea bi prodotti mediċinali kontra d-dijarea huwa importanti. Każi serji ta’ dijarea jista’ jkollhom bżonn amministrazzjoni ta’ fluwidi u elettroliti orali jew ġol-vini, l-użu ta’ antibijotiċi bħal fluoroquinolones (speċjalment jekk id-dijarea tkun persistenti għal aktar minn 24 siegħa, ikun hemm id-deni, jew newtropenija ta’ grad 3 jew 4) u interruzzjoni jew sospensjoni ta’ terapija b’Tyverb (ara sezzjoni 4.2 – posponiment tad-doża jew tnaqqis fid-doża – dijarea).

Reazzjonijiet serji fil-ġilda

Reazzjonijiet serji tal-ġilda ġew rapportati b’Tyverb. Jekk eritema multiforme jew reazzjonijiet li jkunu theddida għall-ħajja bħas-sindromu ta’ Stevens-Johnson, jew nekroliżi epidermali tossika (eż raxx progressiv tal-ġilda spiss bl-infafet jew leżjonijiet tal-mukuż) ikunu suspettati, waqqaf it- trattament b’Tyverb.

Kura konkomitanti b’inibituri jew indutturi ta’ CYP3A4

Kura konkomitanti b’indutturi ta’ CYP3A4 għandha tiġi evitata minħabba riskju ta’ tnaqqis fl- esponiment għal lapatinib (ara sezzjoni 4.5).

Kura konkomitanti b’impedituri qawwija ta’ CYP3A4 għandha tiġi evitata minħabba riskju ta’ żieda fl-esponiment għal lapatinib (ara sezzjoni 4.5).

Meraq tal-grejpfrut għandu jiġi evitat waqt kura b’Tyverb (ara sezzjoni 4.5).

L-amministrazzjoni ta’ Tyverb flimkien ma’ prodotti mediċinali li jingħataw mill-ħalq, li għandhom indiċi terapewtiċi dojoq u li huma sustrati ta’ CYP3A4 u /jew CYP2C8 għandhom jiġu evitati (ara sezzjoni 4.5).

Kura konkomitanti b’sustanzi li jżidu l-pH ta’ l-istonku għandhom jiġu evitati minħabba li s-solubilità u l-assorbiment ta’ lapatinib jistgħu jonqsu (ara sezzjoni 4.5).

4.5Interazzjoni ma’ prodotti medicinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Effetti ta’ prodotti mediċinali oħra fuq lapatinib

Lapatinib huwa l-biċċa l-kbira mmetabolizzat permezz ta’ CYP3A (ara sezzjoni 5.2).

F’voluntiera b’saħħithom li kienu qed jirċievu ketoconazole, impeditur qawwi ta’ CYP3A4, f’doża ta’ 200mg darbtejn kuljum għal 7 ijiem, esponiment sistemiku għal lapatinib (100 mg kuljum) żdied bejn wieħed u ieħor għal 3.6 darbiet, u l-half life żdiedet għal 1.7 drabi. L-amministrazzjoni ta’ Tyverb flimkien ma’ impedituri qawwija ta’ CYP3A4 (e.ż. ritonavir, saquinavir, telithromycin, ketoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, nefazodone) għandha tiġi evitata. L-amministrazzjoni ta’ Tyverb flimkien ma’ impedituri moderati ta’ CYP3A4 għandha ssir b’attenzjoni u għandu jkun hemm monitoraġġ b’attenzjoni għal reazzjonijiet kliniċi avversi.

F’voluntiera b’saħħithom li kienu qed jirċievu carbamazepine, induttur ta’ CYP3A4, f’doża ta’ 100mg darbtejn kuljum għal 3 ijiem u 200mg darbtejn kuljum għal 17-il ġurnata, esponiment sistemiku għal lapatinib naqas bejn wieħed u ieħor 72%. L-amministrazzjoni ta’ Tyverb flimkien ma’ indutturi magħrufa ta’ CYP3A4 (e.ż. rifampicin, rifabutin, carbamazepine, phenytoin or Hypericum perforatum [St John’s Wort]) għandha tiġi evitata.

Lapatinib huwa sustrat għal proteini ta’ trasport Pgp u BCRP. Impedituri (ketoconazole, itraconazole, quinidine, verapamil, cyclosporine, erythromycin) u indutturi (rifampicin, St John’s Wort) ta’ dawn il- proteini jistgħu jibdlu l-esponiment u/jew id-distribuzzjoni ta’ lapatinib (ara sezzjoni 5.2).

Is-solubilità ta’ lapatinib hija dipendenti mill-pH. Kura konkomitanti b’sustanzi li jżidu l-pH ta’ l- istonku għandhom jiġu evitati minħabba li s-solubilità u l-assorbiment ta’ lapatinib jista’ jonqos. Kura minn qabel b’inibitur tal-pompa tal-proton (esomeprazole) naqqset l-esponiment għal lapatinib b’medja ta’ 27% (firxa: 6% sa 49%). Dan l-effett jonqos maż-żieda fl-età minn madwar 40 għal 60 sena.

Effetti ta’ lapatinib fuq prodotti mediċinali oħra

Lapatinib jimpedixxi CYP3A4 in vitro f’konċentrazzjonijiet klinikament rilevanti. L-amministrazzjoni ta’ Tyverb flimkien ma’ midazolam mill-ħalq irriżulta f’żieda ta’ bejn wieħed u ieħor 45% fl-AUC ta’ midazolam. Ma kien hemm l-ebda żieda ta’ sinifikat kliniku fl-AUC meta midazolam ingħata mill- vina. L-amministrazzjoni ta’ Tyverb flimkien ma’ prodotti mediċinali b’indiċi terapewtiċi dojoq, mogħtija mill-ħalq u li huma sustrati ta’ CYP3A4 (e.ż. cisapride, pimozide and quinidine) għandha tiġi evitata (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Lapatinib jimpedixxi CYP2C8 in vitro f’konċentrazzjonijiet klinikament rilevanti. L- amministrazzjoni ta’ Tyverb flimkien ma’ prodotti medicinali b’indiċi terapewtiċi dojoq li huma sustrati ta’ CYP2C8 (e.ż. repaglinide) għandha tiġi evitata (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

L-għoti flimkien ta’ lapatinib ma’ paclitaxel minn ġol-vini żied l-esponiment għal paclitaxel bi 23%, minħabba l-impediment ta’ CYP2C8 u/jew Pgp permezz ta’ lapatinib. Żieda fl-inċidenza u l-qawwa ta’ dijarea u newtropenija kienet osservata b’din it-taħlita fi studji kliniċi. Hija rrakkomandata l- kawtela jekk lapatinib jingħata flimkien ma’ paclitaxel.

L-għoti flimkien ta’ lapatinib ma’ docetaxel minn ġol-vini m’affettwax b’mod sinifikanti l-AUC jew is-Cmax ta’ kwalunkwe waħda mis-sustanzi attivi. Madankollu, l-inċidenza ta’ newtropenija ikkawżata minn docetaxel żdiedet.

L-amministrazzjoni flimkien ta’ Tyverb ma’ irinotecan (meta amministrat bħala parti mis-sistema ta’ kura FOLFIRI) irriżulta f’żieda ta’ bejn wieħed u ieħor 40% fl-AUC ta’ SN-38, il-metabolit attiv ta’ irinotecan. Il-mekkaniżmu preċiż ta’ din l-interazzjoni mhuwiex magħruf, madankollu hu maħsub li tiġri minħabba l-inibizzjoni ta’ wieħed jew aktar mill-proteini trasportaturi minn lapatinib.

Reazzjonijiet avversi għandhom ikunu sorveljati mill-qrib jekk Tyverb jingħata flimkien ma’ irinotecan, u għandha tiġi kkunsidrata tnaqqis fid-doża ta’ irinotecan.

Lapatinib jimpedixxi l-proteina ta’ trasport Pgp in vitro f’konċentrazzjonijiet rilevanti b’mod kliniku. L-għoti flimkien ta’ lapatinib ma’ digoxin mogħti mill-ħalq wassal għal żieda ta’ madwar 80% fl-AUC ta’ digoxin. Għandu jkun hemm kawtela meta dożi ta’ lapatinib jingħataw flimkien ma’ prodotti mediċinali b’indiċi terapewtiċi stretti li huma substrati ta’ Pgp, u għandu jiġi kkunsidrat tnaqqis mid- doża tas-substrat ta’ Pgp.

Lapatinib jimpedixxi l-proteini ta’ trasport BCRP u OATP1B1 in vitro. Ir-rilevanza klinika ta’ dan l- effett ma ġietx evalwata. Ma jistax jiġi eskluż li lapatinib jaffettwa l-farmakokinetika tas-sustrati ta’ BCRP (e.ż. topotecan) u OATP1B1 (e.ż. rosuvastatin) (ara sezzjoni 5.2).

L-amministrazzjoni konkomitanti ta’ Tyverb ma’ capecitabine, letrozole u trastuzumab ma bidlitx

b’mod sinifikattiv il-farmakokinetika ta’ dawn il-prodotti mediċinali (jew il-metaboliti ta’ capecitabine) jew ta’ lapatinib.

Interazzjonijiet ma’ ikel u xorb

Il-biodisponibiltà ta’ lapatinib tiżdied madwar 4 darbiet permezz ta’ l-ikel, skont eż. l-ammont ta’ xaħam fl-ikla. Barra dan, skont it-tip ta’ ikel li jingħata il-bijodisponibbiltà tkun madwar 2-3 darbiet aktar meta lapatinib jittieħed siegħa wara l-ikel meta mqabbel ma’ siegħa qabel l-ewwel ikla tal-

ġurnata (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Il-meraq tal-grejpfrut jista’ jimpedixxi CYP3A4 fil-membrana tal-musrana u jżid il-biodisponibiltà ta’ lapatinib u għalhekk għandu jiġi evitat waqt kura b’Tyverb.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jistgħu joħorġu tqal

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jingħataw parir biex jużaw kontraċezzjoni adegwata u jevitaw li joħorġu tqal waqt li jkunu qed jirċievu kura b’Tyverb.

Tqala

M’hemmx tagħrif biżżejjed dwar l-użu ta’ Tyverb waqt it-tqala. Studji fuq annimali urew ħsara fuq is- sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3). Mhux magħruf ir-riskju potenzjali fuq in-nies.

Tyverb m’għandux jintuża waqt it-tqala jekk ma jkunx hemm ċertezza li hemm bżonnu.

Treddigħ

Is-sigurtà ta’ l-użu ta’ Tyverb waqt it-treddigħ għadha ma’ ġietx stabbilita. M’huwiex magħruf jekk Tyverb jitneħħiex għal ġol-ħalib uman. Fil-firien, ġie osservat żvilupp tal-ġisem ritardat fil-frieħ li kienu esposti għal-lipatinib mill-ħalib tas-sider. Treddigħ għandu jitwaqqaf f’nisa li qed jirċievu kura b’Tyverb.

Fertilità

M’hemmx dejta biżżejjed dwar l-użu ta’ Tyverb f’nisa li jistgħu joħorġu tqal.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Effett li jista’ jkun ta’ ħsara fuq attivitajiet bħal dawn ma’ jistax jiġi mbassar mill-farmakoloġija ta’ lapatinib. L-istat kliniku tal-pazjent u l-profil tal-ġrajjiet avversi ta’ lapatinib għandu jinżamm fil- moħħ meta tiġi kkunsidrata l-abbiltà tal-pazjent li jagħmel biċċiet ta’ xogħol li għalihom jinħtieġ ġudizzju u kapaċitajiet ta’ ċaqlieq u konoxxottivi.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

Is-sigurtà ta’ lapatinib ġiet evalwata bħala monoterapija jew flimkien ma’ kimoterapiji oħra għal diversi kankri f’aktar minn 20,000 pazjent, inkluż 198 pazjenti li rċievew lapatinib flimkien ma’ capecitabine, 149 pazjent li rċevew lapatinib flimkien ma’ trastuzumab u 654 pazjent li rċevew lapatinib flimkien ma’ letrozole (ara sezzjoni 5.1).

L-aktar reazzjonijiet avversi komuni (> 25%) waqt kura b’lapatinib kienu avvenimenti gastro- intestinali (bħal dijarea, dardir, u rimettar) u raxx. Meta lapatinib ingħata flimkien ma’ capecitabine, eritrodisasteżija palmari-plantari [PPE] kienet komuni ukoll (> 25%). L-inċidenza ta’ PPE kienet

tixtiebaħ kemm bil-fergħat ta’ kura ta’ lapatinib ma’ capecitabine u b’capecitabine waħdu. Meta lapatinib ingħata flimkien ma’ capecitabine jew ma’ letrozole Dijarea kienet l-aktar reazzjoni avversa komuni li wasslet għal waqfien mill-kura.

L-ebda reazzjoni avversa addizzjonali ma ġiet irrappurtata li hija assoċjata ma’ lapatinib flimkien ma’ trastuzumab. Kien hemm żieda fl-inċidenza ta’ tossiċità tal-qalb, iżda dawn l-avvenimenti kienu komparabbli fin-natura u s-severità tagħhom ma’ dawk irrappurtati mill-programm kliniku b’lapatinib (ara sezzjoni 4.4 – tossiċità tal-qalb). Din id-dejta hija bbażata fuq l-esponiment għal din it-taħlita f’149 pazjent fil-prova pivitali.

Il-konvenzjoni li ġejja ġiet utilizzata għall-klassifikazzjoni tal-frekwenza: komuni ħafna (1/10), komuni ( 1/100 sa <1/10), mhux komuni ( 1/1,000 to <1/100), rari ( 1/10,000 to <1/1,000), u rari

ħafna (<1/10,000), mhux magħrufa (ma tistax tiġi kkalkulata mid-data disponibbli).

F’kull grupp ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa għandhom jitniżżlu skont is-serjetà tagħhom. L- effetti li huma l-aktar serji għandhom jitniżżlu l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji.

Ir-reazzjonijiet avversi li ġejjin kienu rrappurtati li għandhom assoċjazzjoni kawżali ma’ lapatinib waħdu jew ma’ lapatinib flimkien ma’ capecitabine jew letrozole.:

Lista f’tabella ta’ reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi li ġejjin kienu rrappurtati li l-kawża tagħhom hija assoċjata ma’ lapatinib waħdu jew ma’ lapatinib flimkien ma’ capecitabine, trastuzumab jew letrozole.

Disturbi fis-sistema immuni

Rari

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva inkluż anafilassi (ara sezzjoni 4.3)

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Komuni ħafna

Anoressija

Disturbi psikjatriċi

 

Komuni ħafna

Nuqqas ta’ rqad*

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni ħafna

Uġigħ ta’ ras

Komuni

Uġigħ ta’ ras*

Disturbi fil-qalb

 

Komuni

Tnaqqis fil-porzjon imbuttat ’l barra mill-ventriklu tan-naħa tax-xellug (ara

 

sezzjoni 4.2 – tnaqqis fid-doża – avvenimenti fil-qalb u sezzjoni 4.4)

Disturbi vaskulari

 

Komuni ħafna

Fwawar

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Komuni ħafna

Epistassi, sogħla, qtugħ ta’ nifs.

Mhux komuni

Mard ta’ l-interstizju tal-pulmun/pulmonite.

Disturbi gastro-intestinali

Komuni ħafna

Dijarea, li tista’ twassal għal deidratazzjoni (ara sezzjoni 4.2 – posponiment

 

tad-doża u tnaqqis fid-doża – tossiċitajiet oħra u sezzjoni 4.4), dardir,

 

rimettar, dispepsja*, stomatite*, stitikezza*, uġigħ addominali*.

Komuni

Stitikezza

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Komuni

Iperbilirubinimja, tossiċità tal-fwied (ara sezzjoni 4.4).

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni ħafna

Raxx (inkluż dermatite akneform) (ara sezzjoni 4.2 – posponiment tad-doża u

 

tnaqqis fid-doża – tossiċitajiet oħra), ġilda xotta*, eritrodisasteżija palmari-

 

plantari*, alopeċja, ħakk.

Komuni

Disturbi fid-dwiefer inkluż paronikkja.

Mhux magħruf

Reazzjonijiet serji tal-ġilda

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessut konnettiv

Komuni ħafna

Uġigħ fl-estremitajiet*, uġigħ fid-dahar*, artralġja.

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

Komuni ħafna

Għeja, infjammazzjoni tal-mukuża*, astenja.

*Dawn ir-reazzjonijiet avversi kienu osservati meta lapatinib ingħata flimkien ma’ capecitabine.

Dawn ir-reazzjonijiet avversi kienu osservati meta lapatinib ingħata flimkien ma’ letrozole.

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Tnaqqis fil-porzjon imbuttat ’l barra mill-ventrikulu tan-naħa tax-xellug u titwil fl-intervall QT

Tnaqqis fil-porzjon imbuttat ’il barra mill-ventrikulu tan-naħa tax-xellug (LVEF) kien irrappurtat f’bejn wieħed u ieħor 1% tal-pazjenti li kienu qed jirċievu lapatinib u li ma kienux juru sintomi f’aktar minn 70 % tal-każi. Tnaqqis fl-LVEF irrisolva kompletament jew mar għall-aħjar f’aktar minn 70% tal-każijiet, b’madwar 60% ta’ dawn meta twaqqfet il-kura b’lapatinib, u f’madwar 40 % tal-każijiet lapatinib tkompla. Tnaqqis fl-LVEF fejn intwerew sintomi kien osservat f’bejn wieħed u ieħor 0.3 % tal-pazjenti li rċievew lapatinib waħdu jew flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra kontra l-kanċer. Reazzjonijiet avversi osservati kienu jinkludu dispneja, insuffiċjenza kardijaka u palpitazzjonijiet.

Globalment 58 % ta’ l-pazjenti li kellhom sintomi rpiljaw. Tnaqqis fl-LVEF kien irrappurtat f’2.5% tal-pazjenti li rċievew lapatinib flimkien ma’ capecitabine, meta mqabbla ma’ 1.0% b’capacitabine waħdu. Tnaqqis f’LVEF kien irrappurtat f’3.1 % tal-pazjenti li rċevew lapatinib flimkien ma’ letrozole meta mqabbel ma’ 1.3 % tal-pazjenti li rċevew letrozole ma’ plaċebo. Tnaqqis fl-LVEF kien irrappurtat f’6.7 % tal-pazjenti li rċevew lapatinib flimkien ma’ trastuzumab, meta mqabbel ma’ 2.1 % tal-pazjenti li rċevew lapatinib waħdu.

Fi studju mhux ikkontrollat ta’ fażi I kienet osservata żjieda żgħira, dipendenti mill-konċentrazzjoni fl- intervall QTc. Il-potenzjal għal lapatinib li jtawwal l-intervall QTc ma ġiex eskluż (ara sezzjoni 4.4).

Dijarea

Kien hemm dijarea f’bejn wieħed u ieħor 65% tal-pazjenti li rċievew kura b’lapatinib flimkien ma' capecitabine, f’64 % tal-pazjenti li rċevew lapatinib flimkien ma’ letrozole u fi 62 % tal-pazjenti li rċevew lapatinib flimkien ma’ trastuzumab. L-aktar każijiet ta’ dijarea kienu ta’ grad 1 jew 2 u ma wasslux għal waqfien mill-kura b’lapatinib. Id-dijarea irrispondiet tajjeb għall-immaniggar proattiv (ara sezzjoni 4.4). Madankollu, ġew irrapurtati ftit każi ta’ insuffiċjenza renali akuta bħala riżultat ta’ diżidrazzjoni severa minħabba dijarea.

Raxx

Kien hemm raxx f’bejn wieħed u ieħor 28% tal-pazjenti li rċievew kura b’lapatinib flimkien ma’ capecitabine, f’45 % tal-pazjenti li rċevew lapatinib flimkien ma’ letrozole u fi 23 % tal-pazjenti li rċevew lapatinib flimkien ma’ trastuzumab. Ir-raxx kien il-biċċa l-kbira ta’ grad baxx u ma wassalx għall-waqfien mill-kura b’lapatinib. It-tobba li jippreskrivu huma avżati biex jagħmlu eżami tal-ġilda qabel il-kura u regolarment waqt il-kura. Pazjenti li jkollhom reazzjonijiet fil-ġilda għandhom jiġu mħeġġa biex jevitaw esponiment għad-dawl tax-xemx u biex japplikaw prodott li jipproteġi l-ġilda mix-xemx bi spettru wiesgħa u b’Fattur ta’ Protezzjoni mix-Xemx (SPF) 30. Jekk isseħħ reazzjoni fil-ġilda għandu jsir eżami tal-ġisem kollu f’kull vista sa xahar wara r-riżoluzzjoni. Pazjenti b’reazzjonijiet estensivi jew persistenti fil-ġilda għandhom jiġu riferuti għand speċjalist tal-ġilda.

Tossiċità fil-fwied

Ir-riskju ta’ tossiċità fil-fwied ikkawżat minn lapatinib kien marbut mal-ġarr tal-alleles DQA1*02:01 u DRB1*07:01 ta’ HLA (ara sezzjoni 4.4).

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

M’hemm l-ebda antidot speċifiku għall-impediment ta’ l-introduzzjoni tal-grupp fosfat f’tyrosine ta’ EGFR (ErbB1) u/jew HER2 (ErbB2). Id-doża orali massima ta’ lapatinib li kienet amministrata fi studji kliniċi hija ta’ 1800 mg darba kuljum.

Każijiet sintomatiċi u mhux sintomatiċi ta’ doża eċċessiva ġew irrapurtati f’pazjenti li jkunu fuq kura b’Tyverb. Is-sintomi osservati f’pazjenti li ħadu sa 5000mg ta’ lapatinib, is-sintomi osservati jinkludu eventi assoċjati u magħrufa għal lapatinib (ara sezzjoni 4.8) u f’xi każi uġigħ fil-qorriegħa u/jew infjammazzjoni mukosali. F’każ wieħed fejn pazjent ħa 9000 mg ta’ Tyverb, kien ukoll osservat sinus takikardja (mill-bqija b’ECG normali).

Lapatinib ma jitneħħiex b’mod sinifikanti mill-kliewi u jeħel ħafna mal-proteini fil-plażma, għalhekk id-dijalisi tad-demm ma tkunx mistennija li tkun metodu effettiv biex ittejjeb l-eliminazzjoni ta’ lapatinib.

Immaniġġjar ieħor għandu jkun skont kif klinikament indikat jew kif rakkomandat miċ-ċentru nazzjonali veleni, fejn disponnibli.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċina kontra l-kanċer, mediċini oħra kontra l-kanċer, impeditur tal-proteina kinase, Kodiċi ATC: L01XE07

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Lapatinib li huwa 4-anilinoquinazoline, huwa impeditur ta’ l-unitajiet globulari kemm tar-riċetturi

EGFR (ErbB1) kif ukoll HER2 (ErbB2) (valuri Kiapp stmati ta’ 3nM u 13nM, rispettivament) ta’ tyrosine kinase intraċellulari li jinħall bil-mod minn dawn ir-riċetturi (half-life aktar minn jew ta’ 300 minuta). Lapatinib jimpedixxi tkabbir ta’ ċelluli ta’ tumuri misjuqa minn ErbB in vitro u f’diversi mudelli ta’ annimali.

It-taħlita ta’ lapatinib u trastuzumab tista’ toffri mekkaniżmi ta’ azzjoni kumplimentari kif ukoll mekkaniżmi possibbli ta’ reżistenza mhux komuni. L-effetti ta’ lapatinib li jimpedixxu t-tkabbir kienu evalwati f’razez ta’ ċelluli kkundizzjonati b’trastuzumab. Lapatinib żamm attività sinifikanti kontra razez ta’ ċelluli tal-kanċer tas-sider amplifikati minn HER2 li kienu magħżula minħabba tkabbir għal tul ta’ żmien f’sustanza ta’ tkabbir in vitro li kien fiha trastuzumab u kien sinerġistiku flimkien ma’ trastuzumab f’dawn ir-razez ta’ ċelloli.

Effikaċja u sigurtà klinika

Dejta wriet li f’xi sitwazzjonijiet Tyverb huwa anqas effettiv minn skedi ta’ għoti ta’ kura li fihom trastuzumab.

Kura kombinata b’Tyverb u capecitabine

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ Tyverb flimkien ma’ capecitabine f’pazjenti b’kanċer tas-sider li kienu fi stat tajjeb kienu ivvalutati fi studju tal-fażi III randomised. Pazjenti eliġibbli biex jiddaħlu fil-prova kellhom HER2 qed tesprimi b’mod żejjed, kanċer tas-sider lokalment avvanzat jew mifrux, li avvanza wara li kien diġà hemm kura li kienet tinkludi taxanes, anthracyclines u trastuzumab. L-LVEF kien ivvalutat fil-pazjenti kollha (permezz ta’ ekukardjugramm [Echo - echocardiogram] jew multi gated acquisition scan [MUGA]) qabel ma’ nbdiet il-kura b’Tyverb biex jiġi żgurat li l-linja bażi ta’ LVEF kienet fil-limiti tan-normal ta’ l-istituzzjoni. Fi studju kliniku LVEF kien immonitorjat bejn wieħed u ieħor kull tmien ġimgħat waqt il-kura b’Tyverb biex ikun żgurat li ma’ niżlix fl-livell anqas mill-livell

l-aktar baxx tan-normal ta’ l-istituzzjoni. Il-biċċa l-kbira ta’ tnaqqis fl-LVEF (aktar minn 60% tal- avvenimenti) kien osservat fl-ewwel disa’ ġimgħat tal-kura, madankollu d-dejta disponibbli għal- esponiment fit-tul kienet limitata.

Il-pazjenti kienu randomised biex jew jirċievu Tyverb 1250mg darba kuljum (kontinwament) flimkien ma’capecitabine (2000mg/m2/kuljum fil-ġranet 1-14 kull 21 ġurnata), jew inkella biex jirċievu capacitabine waħdu (2500mg/m2/ġurnata fil-ġranet 1-14 kull 21 ġurnata). L-istadju aħħari ewlieni kien iż-żmien li jittieħed biex javvanza (TTP). Ittieħdu stimi mill-investigaturi u minn pànel ta’ reviżjoni indipendenti, li kienu fl-għama dwar il-kura. L-istudju twaqqaf skont ir-riżultati ta’ analiżi temporanja speċifikata minn qabel li wriet titjib fit-TTP għal pazjenti li kienu qed jirċievu Tyverb flimkien ma’ capecitabine. Fiż-żmien bejn l-analiżi temporanja u l-waqfien mis-sehem fl-istudju, 75 pazjent ieħor iddaħħlu fl-istudju. Aġġornament tat-TTP ibbażat fuq id-dejta fit-tmiem mis-sehem fl-istudju hija ppreżentata f’Tabella 1.

Tabella 1 Dejta taż-Żmien sal-Progressjoni mill-Istudju EGF100151 (Tyverb / capecitabine)

 

Stima ta’ l-investigatur

 

 

 

 

 

Tyverb (1,250mg/ġurnata) +

 

Capecitabine

 

capecitabine

 

(2,500mg/m2/ġurnata, ġranet

 

(2000mg/m2/ġurnata, ġranet

 

1-14 kull 21 ġurnata)

 

1-14 kull 21 ġurnata)

 

 

 

(N = 198)

 

(N = 201)

Numru ta’ każi ta’

 

TTP

 

 

 

Medjan ta’ TTP,

23.9

 

18.3

ġimgħat

 

 

 

Proporzjon ta’ periklu

 

0.72

(95% CI)

(0.56, 0.92)

Valur p

 

0.008

Assessjar independenti tad-dejta wera wkoll li Tyverb meta ngħata flimkien ma’ capecitabine, żied b’mod sinifikanti iż-żmien sa l-avvanz (Proporzjon ta’ periklu 0.57 [95% CI 0.43, 0.77] p=0.0001) meta mqabbel ma’ capecitabine waħdu.

Riżultati ta’analiżi aġġornata tad-dejta dwar sopravivenza totali sat-28 ta’ Settembru 2007 qed jiġu preżentati f’Tabella 2.

Tabella 2 Dejta ta’ sopravivenza globali mill-Istudju EGF100151 (Tyverb / capecitabine)

 

Tyverb (1,250 mg/ġurnata)+

 

Capecitabine (2,500

 

capecitabine (2,000

 

mg/m2/ġurnata, ġranet 1-14

 

mg/m2/ġurnata, ġranet 1-14

 

kull 21 ġurnata)

 

kull 21 ġurnata)

 

 

 

(N = 207)

 

(N = 201)

Numru ta’ suġġetti li

 

mietu

 

 

 

Medja ta’ sopravivenza

74.0

 

65.9

fuq kollox, ġimgħat

 

 

 

Proporzjon ta’ periklu

 

0.9

(95% CI)

(0.71, 1.12)

Valur p

 

0.3

Fil-fergħa taż-żewġ mediċini flimkien, kien hemm 4 każi (2%) ta’ avvanz għal ġos-sistema nervuża meta mqabbla ma’ 13 (6%)-il każ ta’ avvanz mill-fergħa ta’ capecitabine waħdu.

Hija disponibbli dejta dwar l-effikaċja u s-sigurtà ta’ Tyverb mogħti flimkien ma’ capecitabine meta

mqabbla ma’ trastuzumab mogħti flimkien ma’ capecitabine. Studju każwali ta’ Fażi III (EGF111438) (N=540) qabbel l-effett taż-żewġ skedi fuq l-inċidenza tas-CNS bħala sit tal-ewwel irkadar f’nisa b’kanċer metastatiku tas-sider b’HER2 tesprimi b’mod żejjed. Il-pazjenti ntagħżlu b’mod każwali biex jew jingħataw Tyverb 1250 mg darba kuljum (kontinwament) u capecitabine (2000 mg/m2/ġurnata fil- ġranet 1-14 kull 21 ġurnata), jew inkella trastuzumab (doża akbar ta’ 8mg/kg fil-bidu segwita minn infużjonijiet ta’ 6mg/kg darba kull 3 ġimgħat) u capecitabine (2500mg/m2/ġurnata, ġranet 1-14, kull 21 ġurnata). Il-każwalità ġiet stratifikata skont jekk ingħatatx kura qabel b’trastuzumab u n-numru ta’ episodji ta’ kura qabel għal mard metastatiku. L-istudju twaqqaf minħabba li l-analiżi interim (N=475) uriet inċidenza baxxa ta’ avvenimenti tas-CNS u, effikaċja superjuri fil-fergħa ta’ trastuzumab u capecitabine f’dawk li huma sopravivenza ħielsa mill-progressjoni u sopravivenza globali (ara r- riżultati tal-analiżi finali f’Tabella 3).

Fil-fergħa ta’ Tyverb mogħti flimkien ma’ capecitabine 8 pazjenti (3.2%) kellhom is-CNS bħala s-sit tal-ewwel progressjoni, meta mqabbla ma’ 12-il pazjent (4.8%) fil-fergħa ta’ trastuzumab mogħti flimkien ma’ capecitabine.

Effett ta’ Lapatinib fuq metastażi tas-CNS (Sistema Nervuża Ċentrali)

F’termini ta’ risponsi oġġettivi, Lapatinib wera attività modesta fil-kura ta’ metastażi tas-CNS stabbilita. Fil-prevenzjoni ta’ metastażi tas-CNS fis-settings metastatiċi u ta’ kanċer tas-sider bikri, l- attività osservata kienet waħda limitata.

Tabella 3 Analiżi tas-Sopravivenza Ħielsa mill-Progressjoni u s-Sopravivenza Globali Stmati mill-Investigatur

 

 

 

PFS Stmata mill-Investigatur

Sopravivenza Globali

 

 

 

Tyverb (1,250

Trastuzumab

Tyverb

Trastuzumab

 

 

 

mg/ġurnata) +

(doża akbar ta’

(1,250 mg/day)

(doża akbar ta’

 

 

 

capecitabine

8mg/kg fil-bidu

+

8mg/kg fil-bidu

 

 

 

(2,000

segwita minn

capecitabine

segwita minn

 

 

 

mg/m2/ġurnata,

6mg/kg darba

(2,000 mg/m2/

6mg/kg darba

 

 

 

ġranet 1-14 kull

kull 3 ġimgħat)

ġurnata, ġranet

kull 3 ġimgħat)

 

 

 

21 ġurnata)

+

1-14 kull

+

 

 

 

 

capecitabine

21 ġurnata)

capecitabine

 

 

 

 

(2,500

 

(2,500

 

 

 

 

mg/m2/ġurnata,

 

mg/m2/ġurnata,

 

 

 

 

ġranet 1-14 kull

 

ġranet 1-14 kull

 

 

 

 

21 ġurnata)

 

21 ġurnata)

Popolazzjoni ITT

 

 

 

 

 

N

 

 

Numru (%) li

 

160 (59)

134 (50)

70 (26)

58 (22)

kellhom l-

 

 

 

 

 

 

Avveniment1

 

 

 

 

 

Stima Kaplan-

 

 

 

 

 

Meier, xhura

 

 

 

 

 

Medjan (95% CI)

 

6.6 (5.7, 8.1)

8.0 (6.1, 8.9)

22.7 (19.5, -)

27.3 (23.7, -)

Proporzjon ta’

 

 

 

 

 

periklu stratifikatb

 

 

 

 

HR (95% CI)

 

1.30 (1.04, 1.64)

1.34 (0.95, 1.90)

Valur p

 

 

0.021

0.095

Individwi li kienu ngħataw trastuzumab qabel*

 

 

N

 

 

Numru

(%)

li

103 (62)

86 (54)

43 (26)

38 (24)

kellhom

 

l-

 

 

 

 

Avveniment1

 

 

 

 

 

Medjan (95% CI)

 

6.6 (5.7, 8.3)

6.1 (5.7, 8.0)

22.7 (20.1,-)

27.3 (22.5, 33.6)

HR (95% CI)

 

1.13 (0.85, 1.50)

1.18 (0.76, 1.83)

Individwi li ma kinux ingħataw trastuzumab qabel*

 

 

N

 

 

Numru

(%)

li

57 (55)

48 (44)

27 (26)

20 (18)

kellhom

 

l-

 

 

 

 

Avveniment1

 

 

 

 

 

Medjan (95% CI)

 

6.3 (5.6, 8.1)

10.9 (8.3, 15.0)

NE2 (14.6, -)

NE2 (21.6, -)

HR (95% CI)

 

1.70 (1.15, 2.50)

1.67 (0.94, 2.96)

CI = confidence interval

 

 

 

 

a.PFS kien iddefinit bħala ż-żmien minn meta l-pazjenti ntgħażlu b’mod każwali sal-aktar data bikrija tal- progressjoni tal-marda jew mewt minn kwalunkwe kawża, jew sad-data taċ-ċensura.

b.Stima Pike tal-proporzjon ta’ periklu tal-kura, <1 juri riskju inqas għal Tyverb mogħti flimkien ma’ capecitabine meta mqabbel ma’’ Trastuzumab mogħti flimkien ma’ capecitabine.

1.Avveniment PFS huwa persuna Progressat jew Mietet u Avveniment OS huwa persuna li Mietet minħabba kwalunkwe kawża.

2. NE=Medjan ma nlaħaqx. * Analiżi post hoc

Kura kombinata b’Tyverb u trastuzumab

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ lapatinib flimkien ma’ trastuzumab f’kanċer metastatiku tas-sider ġiet evalwata fi prova randomizzata. Il-pazjenti eliġibbli kienu nisa b’kanċer metastatiku tas-sider ta’ Stadju IV amplifikat mill-ġene ErbB2 (jew espressjoni eċċessiva tal-proteini) li kienu ġew esposti għal

kura b’anthracyclines u taxanes. Barra minn hekk, skont il-protokoll, il-pazjenti kellhom jiġu rrappurtati mill-investigaturi bħala li kellhom progressjoni tal-marda wara li ħadu l-aktar kors ta’ kura riċenti tagħhom li fih trastuzumab fl-isfond metastatiku. In-numru medjan ta’ korsijiet ta’ kura qabel li kien fihom trastuzumab kien ta’ tlieta. Il-pazjenti kienu randomizzati sabiex jirċievu jew lapatinib orali 1,000 mg darba kuljum flimkien ma’ trastuzumab 4 mg/kg mogħti bħala loading dose fil-vini (IV), segwit minn 2 mg/kg IV kull ġimgħa (N = 148), jew lapatinib orali 1,500 mg darba kuljum (N = 148). Il-pazjenti li kellhom progressjoni oġġettiva tal-marda wara li rċevew mill-anqas 4 ġimgħat ta’ kura b’lapatinib waħdu kienu eliġibbli sabiex jaqilbu għal terapija kombinata. Mill-148 li rċevew kura b’mediċina waħda, 77 (52%) pazjent fil-mument tal-progressjoni tal-marda għażlu li jirċievu kura kombinata.

Is-sopravivenza mingħajr progressjoni tal-marda (PFS) kienet l-endpoint primarju tal-istudju, bir-rata ta’ rispons u s-sopravivenza globali (OS) bħala l-endpoints sekondarji. L-età medjana kienet 51 sena u

13% kellhom 65 sena jew aktar. Erbgħa u disgħin fil-mija (94%) kienu Kawkasi. Il-maġġoranza tal- pazjenti fiż-żewġ gruppi ta’ kura kellhom mard vixxerali (215 [73%] pazjent b’mod globali). Barra minn hekk, 150 [50%] mill-pazjenti kienu negattivi għar-riċettur tal-ormoni. Sommarju tal-endpoints tal-effikaċja u dejta dwar is-sopravivenza globali huma pprovduti f’Tabella 4. Ir-riżultati ta’ analiżi tas-sottogruppi abbażi ta’ fattur ta’ stratifikazzjoni predefinit (status tar-riċettur tal-ormoni) huma murija wkoll f’Tabella 5.

Tabella 4 Sopravivenza mingħajr progressjoni tal-marda u dejta dwar is-sopravivenza globali (Tyverb / trastuzumab)

 

Lapatinib flimkien ma’

 

 

trastuzumab

Lapatinib waħdu

 

(N = 148)

(N = 148 )

PFS medjana1, ġimgħat

12.0

8.1

(95% CI)

(8.1, 16.0)

(7.6, 9.0)

Proporzjon tal-Periklu (95% CI)

0.73 (0.57, 0.93)

 

Valur P

0.008

 

Rata ta’ rispons, %

10.3

6.9

(95% CI)

(5.9, 16.4)

(3.4, 12.3)

Mietu

Sopravivenza globali medjana1, xhur

14.0

9.5

(95% CI)

(11.9, 17.2)

(7.6, 12.0)

Proporzjon tal-Periklu (95% CI)

0.74 (0.57, 0.97)

 

Valur P

0.026

 

PFS = sopravivenza mingħajr progressjoni tal-marda; CI = intervall ta’ kunfidenza. 1Stimi ta’ Kaplan-Meier

Tabella 5 Sommarju tal-PFS u tal-OS fi Studji b’Riċettur tal-Ormoni negattiv

 

PFS Medjana

OS Medjana

Lap+Tras

15.4

ġimgħat (8.4, 16.9)

17.2 xhur (13.9, 19.2)

 

 

 

Lap

8.2 ġimgħat (7.4, 9.3)

8.9 xhur (6.7, 11.8)

HR (95% CI)

0.73

(0.52, 1.03)

0.62 (0.42, 0.90)

Kura kombinata b’Tyverb u letrozole

Tyverb kien studjat flimkien ma’ letrozole għall-kura ta’ nisa wara l-menopawsa b’kanċer avanzat jew metastatiku tas-sider pożittiv għar-riċettur ta’ l-ormon (pożittiv għar-riċettur ta’ l-estroġenu [ER] u / jew pożittiv għar-riċettur tal-proġesteron [PgR]).

L-istudju ta’ Fażi III (EGF30008) kien randomised, double-blind, u kkontrollat bil-plaċebo. Il-pazjenti rreġistrati fl-istudju ma kinux irċevew terapija minn qabel għall-marda metastatika tagħhom. Il- perijodu ta’ reġistrazzjoni għall-istudju (Diċembru 2003 - Diċembru 2006) ippreċeda l-adozzjoni ta’

trastuzumab flimkien ma’ inibitur ta’ aromatase. F’din il-popolazzjoni ta’ pazjenti ma twettaqx studju komparattiv bejn lapatinib u trastuzumab.

Fil-popolazzjoni li jesprimu HER2 żejjed, mill-pazjenti rreġistrati żewġ pazjenti biss kienu rċevew trastuzumab qabel, żewġ pazjenti kienu rċevew terapija b’inibitur ta’ aromatase, u madwar nofs il- pazjenti kienu rċevew tamoxifen.

Il-pazjenti kienu randomised għal letrozole 2.5 mg darba kuljum flimkien ma’ Tyverb 1500 mg darba kuljum jew letrozole flimkien mal-plaċebo. Randomisation kienet stratifikata skont is-siti tal-marda u skont iż-żmien mill-waqfien tat-terapija miżjuda kontra l-estroġenu ta’ qabel. L-istat tar-riċettur HER2 kien determinat b’mod retrospettiv permezz ta’ testijiet f’laboratorju ċentrali. Mill-pazjenti kollha randomised għall-kura, 219 pazjent kellhom tumuri li jesprimu riċettur HER2 żejjed, u din kienet il- popolazzjoni primarja speċifikata minn qabel għall-analiżi ta’ l-effikaċja. Kien hemm 952 pazjenti b’tumuri negattivi għal HER2, u total ta’ 115-il pazjent li l-istat HER2 tat-tumur tagħhom ma kienx ikkonfermat (l-ebda kampjun tat-tumur, l-ebda riżultat ta’ l-analiżi, jew raġuni oħra).

F’pazjenti b’MBC li jesprimi HER2 żejjed, is-sopravivenza mingħajr progressjoni (PFS) iddetermiata mill-investigatur kienet akbar b’mod sinifikanti b’letrozole flimkien ma’ Tyverb meta mqabbel ma’ letrozole flimkien mal-plaċebo. Fil-popolazzjoni negattiva għall-HER2, ma kien hemm l-ebda benefiċċju fil-PFS meta letrozole flimkien ma’ Tyverb kien imqabbel ma’ letrozole flimkien mal- plaċebo (ara Tabella 6).

Tabella 6 Dejta ta’ Sopravivenza Mingħajr Progressjoni mill-Istudju EGF30008 (Tyverb / letrozole)

 

Popolazzjoni li Tesprimi HER2

Popolazzjoni negattiva għall-

 

Żejjed

HER2

 

N = 111

 

N = 108

N = 478

 

N = 474

 

Tyverb 1500 mg

 

 

Tyverb 1500 mg

 

 

 

/ ġurnata

 

Letrozole 2.5

/ ġurnata

 

Letrozole 2.5

 

+ Letrozole 2.5

 

mg / ġurnata

+ Letrozole 2.5

 

mg / ġurnata

 

mg / ġurnata

 

+ plaċebo

mg / ġurnata

 

+ plaċebo

PFS medjan, ġimgħat

35.4

 

13.0

59.7

 

58.3

(95% CI)

(24.1, 39.4)

 

(12.0, 23.7)

(48.6, 69.7)

 

(47.9, 62.0)

Proporzjon ta’

0.71 (0.53, 0.96)

0.90 (0.77, 1.05)

Periklu

 

 

 

 

 

 

Valur p

0.019

 

0.188

 

Rata ta’ Rispons

27.9%

 

14.8%

32.6%

 

31.6%

Oġġetiv (ORR)

 

 

 

 

 

 

Odds Ratio

0.4 (0.2, 0.9)

0.9 (0.7, 1.3)

Valur p

0.021

 

0.26

 

Rata ta’ Benefiċċju

47.7%

 

28.7%

58.2%

 

31.6%

Kliniku (CBR)

 

 

 

 

 

 

Odds Ratio

0.4 (0.2, 0.8)

1.0 (0.7, 1.2)

Valur p

0.003

 

0.199

 

CI= intervall ta’ kunfidenza

Espressjoni żejda ta’ HER2 = IHC 3+ u/jew pożittiv għal FISH; negattiv għal HER2 = IHC 0, 1+ jew 2+ u/jew negattiv għal FISH

Ir-Rata ta’ Benefiċċju Kliniku kienet definita bħala rispons komplet flimkien ma’ rispons parzjali u marda stabbli għal 6 xhur.

Fi żmien l-analiżi tal-PFS finali (b’segwitu medju ta’ 2.64 snin), id-dejta tas-sopravivenza globali ma kienetx matura u ma kien hemm l-ebda differenza sinifikanti bejn il-gruppi ta’ kura fil-popolazzjoni HER2-pożittiv; dan ma kienx inbidel f’segwitu addizzjonali (b’segwitu medju ta’ >7.5 snin; Tabella

7).

Tabella 7 Sopravivenza Totali (OS) riżultati minn EGF30008 studju (fil-popolazzjoni HER2 pożittiv biss)

 

Tyverb 1500 mg / jum

Letrozole 2.5 mg /jum

 

+ Letrozole 2.5 mg /jum

+ placebo

 

N = 111

N = 108

Analiżi OS ppjanati minn qabel (mwettaq fil-ħin tal-analiżi finali PFS, 03 ta’ Ġunju 2008)

Segwitu Medju (snin)

2.64

 

2.64

Mwiet (%)

50 (45)

 

54 (50)

Proporzjon ta’ periklu (95%

 

0.77 (0.52, 1.14); 0.185

CI) valur-pb

 

 

 

Analiżi OS finali (analiżi post-hoc), 07 t’Awwissu 2013)

 

 

Segwitu Medju (snin)

7.78

 

7.55

Mwiet (%)

86 (77)

 

78 (72)

Proporzjon ta’ periklu (95%

 

0.97 (0.07,1.33); 0.848

CI) valur-pb

 

 

 

Valuri medji mill-analiżi Kaplan-Meier; HR u l-valuri-p minn mudelli rigressjoni Cox aġġustament għal fatturi pronostiċi importanti.

a.Stima tal-proporzjon ta’ periklu tat-trattament, fejn <1 jindika riskju aktar baxx ma' letrozole 2.5mg + lapatinib 1500 mg meta mqabbla ma’ letrozole 2.5 mg + plaċebo.

b.Valur-P minn mudell ta’ rigressjoni Cox, stratifikat għas-sit tal-marda u t-terapija aġġuvanti qabel l-iskrining.

L-effetti tal-ikel fuq l-esponiment għal lapatinib

Il-bijodisponibbiltà u b’hekk il-konċentrazzjonijiet ta’ lapatinib fil-plażma jiżdiedu permezz tal-ikel, skont il-kontenut u l-ħin li fih tittieħed l-ikla. L-għoti ta’ doża ta’ lapatinib siegħa wara l-ikel twassal għal esponiment sistemiku madwar 2-3 darbiet ogħla, meta mqabbel mal-għoti ta’ doża siegħa qabel l- ikel (ara sezzjonijiet 4.5 u 5.2).

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini irrinunzjat l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji b’Tyverb f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika fil-kura ta’ karċinoma tas-sider (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Il-biodisponibiltà assoluta wara amminstrazzjoni orali ta’ lapatinib m’hix magħrufa, iżda m’hijiex kompluta u hija varjabbli (ko-effiċjent ta’ varjazzjoni ta’ bejn wieħed u ieħor 70% fl-AUC). Konċentrazzjonijiet tas-serum jidhru wara interval ta’ żmien medjan ta’ 0.25 siegħa (limiti bejn 0 sa 1.5 sigħat). L-ogħla konċentrazzjonijiet ta’ lapatinib fil-plażma (Cmax) jinkisbu bejn wieħed u ieħor 4 sigħat wara l-amministrazzjoni. Dożaġġ kuljum ta’ 1250 mg jipproduċi valuri tal-medja ġeometrika (ko-effiċjent ta’ varjazzjoni) Cmax fl-istat fiss ta’ 2.43 (76%) µg/ml u valuri AUC ta’ 36.2 (79%) µg*siegħa/ml.

L-esponiment sistemiku għal lapatinib jiżdied meta jkun amministrat ma’ l-ikel. Valuri ta’ l-AUC ta’ laptinib kienu bejn wieħed u ieħor 3 u 4 darbiet ogħla (Cmax bejn wieħed u ieħor 2.5 sa 3 darbiet ogħla) meta ġie amministrat ma’ ikel b’kontenut baxx ta’ xaħam (5% xaħam [500 kalorija]) jew ma’ ikla b’kontenut ogħli ta’ xaħam (50% xaħam [1,000 kalorija]), rispettivament, meta mqabbel mal- għoti fi stat ta’sawm. Esponiment sistemiku għal lapatinib jiġi affettwat ukoll mill-ħin li fih jingħata b’relazzjoni ma’ x’ħin ikun ittieħed l-ikel. Meta tqabblu mal-għoti tad-doża siegħa qabel kolazzjon b’ammont baxx ta’ xaħam, il-valuri medji tal-AUC kienu madwar 2 u 3 darbiet ogħla meta lapatinib ingħata siegħa wara ikla b’ammont baxx jew ammont għoli ta’ xaħam, rispettivament.

Distribuzzjoni

Lapatinib jeħel ħafna (aktar minn 99%) ma’ l-albumina u mal-glikoproteina alpha-1 acid. Studji in vitro jindikaw li lapatinib huwa sustrat għat-trasportaturi BCRP (ABCG1) u l-glikoproteina p (ABCB1). Lapatinib in vitro intwera wkoll li jimpedixxi dawn it-trasportaturi ta’ l-effluss, kif ukoll it- trasportatur OATP 1B1 ta’ l-assorbiment epatiku, f’konċentrazzjonijiet klinikament rilevanti (valuri ta’ IC50 kienu ta’ 2.3 µg/ml). It-tifsira klinika ta’ dawn l-effetti fuq il-farmakokinetika ta’ prodotti mediċinali oħra jew l-attività farmakoloġika ta’ prodotti mediċinali oħra kontra l-kanċer m’hix magħrufa.

Bijotrasformazzjoni

Lapatinib jgħaddi minn metaboliżmu estensiv, primarjament permezz ta’ CYP3A4 u CYP3A5, b’kontribuzzjonijiet żgħar minn CYP2C19 u CYP2C8 li jwassal għal taħlita ta’ sustanzi tal- metaboliżmu ossidati, li l-ebda waħda minnhom ma’ tikkontribwixxi għal aktar minn 14% tad-doża li nkisbet lura mill-ippurgar jew 10% tal-konċentrazzjoni ta’ lapatinib fil-plażma.

Lapatinib jimpedixxi CYP3A (Ki 0.6 sa 2.3 µg/ml) u CYP2C8 (0.3 µg/ml) in vitro f’konċentrazzjonijiet klinikament rilevanti. Lapatinib ma jimpedixxix b’mod sinifikanti l-enzimi li

ġejjin fil-mikrosomi tal-fwied uman: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, u CYP2D6 jew enzimi UGT (valuri IC50 in vitro kienu aktar minn jew ekwivalenti għal 6.9 µg/ml).

Eliminazzjoni

Il-half-life ta’ lapatinib imkejla wara dożi waħdiet tiżdied ma’ żieda fid-doża. Madankollu, dożaġġ kuljum b’lapatinib iwassal biex jinkiseb stat fiss fi żmien 6 sa 7 ijiem, li jindika half-life attwali ta’ 24 siegħa. Lapitinib huwa l-biċċa l-kbira eliminat permezz tal-metaboliżmu minn CYP3A4/5. Eskrezzjoni mill-marrara tista’ wkoll tikkontribwixxi għall-eliminazzjoni. Ir-rotta ewlenija ta’ eskrezzjoni għal laptinib u s-sustanzi tal-metaboliżmu tiegħu hija fl-ippurgar. Il-ġbir lura ta’ lapatinib mhux mibdul fl- ippurgar jikkontribwixxi għall-medjan ta’ 27% (limiti bejn 3 sa 67%) tad-doża orali. Anqas minn 2% tad-doża orali amministrata (bħala lapatinib u sustanzi tal-metaboliżmu) titneħħa fl-awrina.

Indeboliment tal-kliewi

Il-farmakokinetika ta’ lapatinib ma ġietx studjata speċifikament f’pazjenti b’indeboliment renali jew f’pazjenti li qed jagħmlu d-dijalisi tad-demm. Dejta disponibbli tissuġġerixxi li m’hemm bżonn l-ebda aġġustament tad-doża f’pazjenti b’indeboliment renali ħafif sa moderat.

Indeboliment tal-fwied

Il-farmakokinetika ta’ lapatinib kienet eżaminata f’pazjenti b’indeboliment epatiku moderat (n = 8) jew serju (n = 4) (Punti Child-Pugh minn 7-9, jew aktar minn 9, rispettivament) u fi 8 pazjenti b’saħħithom bħala kontroll. L-esponiment sistemiku (AUC) għal lapatinib wara doża orali waħda ta’ 100mg żdied bejn wieħed u ieħor 56% u 85% f’pazjenti b’indeboliment epatiku moderat u serju, rispettivament. L-amministrazzjoni ta’ lapatinib f’pazjenti b’indeboliment epatiku għandha ssir b’attenzjoni (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Lapainib kien studjat f’firien u fniek tqal li ingħatawlhom dożi orali ta’ 30, 60, u 120 mg/kg/kuljum. Ma kienx hemm effetti teratoġeniċi; madankollu seħħew anomaliji żgħar (arterja taż-żokra fuq in-naħa tax-xellug, kustilja ċervikali u ossifikazzjoni prekoċi) fil-firien f’doża ta’ ≥60 mg/kg/kuljum (4 darbiet aktar mill-esponiment kliniku uman mistenni). Fil-fniek, lapatinib kien assoċjat ma’ tossiċità ta l- omm f’doża ta’ 60 u 120 mg/kg/kuljum (8% u 23% ta’ l-esponiment kliniku uman mistenni, rispettivament) u aborti f’doża ta’ 120 mg/kg/kuljum. F’doża ta’ ≥60 mg/kg/kuljum kien hemm tnaqqis fil-piż tal-fetu u varjazzjonijiet skelettrali żgħar. Fl-istudju ta’ l-iżvilupp tal-far qabel u wara t- twelid, kien hemm tnaqqis fis-sopravivenza tal-frieħ bejn it-twelid u l-21 ġurnata wara t-twelid f’dożi

ta’ 60mg/kg/kuljum jew aktar (5 darbiet aktar mill-esponiment kliniku uman mistenni). L-ogħla doża li ma kelliex effett għal dan l-istudju kienet 20mg/kg/kuljum.

Fi studji dwar karċinoġeniċita' orali b'lapatinib, dehru leżjonijiet severi tal-ġilda bl-aktar dożi għoljin ittestjati li pproduċew espożizzjozzjonijiet ibbażati fuq AUC sa 2-darbiet fi ġrieden u firien irġiel, u sa 15-il darba f’firien nisa, meta mqabbla mal-bniedem li ingħata 1250mg ta’ lapatinib darba kuljum. Ma kien hemm l-ebda evidenza ta’ karċinoġeniċita’ fil-ġrieden. Fil-firien, l-inċidenza ta’ emanġjoma beninn tal-glandoli meżenteriċi kienet akbar f’xi gruppi milli fi gruppi konkorrenti ta' kontroll. Kien hemm ukoll żieda ta’ infarti renali u nekrożi papillari f’firien nisa f’espożizzjonijiet 7 u 10 darbiet aktar meta mqabbla ma’ bnedmin li ngħataw 1250mg ta’ lapatinib darba kuljum. Ir-rilevanza ta’ dawn is-sejbiet m’hijiex ċerta.

Ma kienx hemm effetti fuq il-funzjoni gonadali tal-far raġel jew mara, tgħammir jew fertilità f’dożi sa 120mg/kg/kuljum (nisa) u sa 180mg/kg/kuljum (irġiel) (8 u 3 darbiet aktar mill-esponiment kliniku uman mistenni, rispettivament). L-effett fuq il-fertilità umana mhux magħruf.

Lapatinib ma kienx klastoġeniku jew mutaġeniku f’għadd kbir ta’ analiżi inkluż l-analiżi ta’ l- aberrazzjoni tal-kromosoma tal-ħamster Ċiniż, l-analiżi Ames, l-analiżi ta’ l-aberrazzjoni tal- kromosoma limfoċita umana u analiżi in vitro ta’ l-aberrazzjoni tal-kromosoma tal-mudullun ta’ l- għadam tal-far.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Qalba tal-pillola

Microcrystalline cellulose

Povidone (K30)

Sodium starch glycolate (Tip A)

Magnesium stearate

Kisja tal-pillola

Hypromellose

Titanium dioxide (E171)

Macrogol 400

Polysorbate 80

Iron oxide yellow (E172)

Iron oxide red (E172)

6.2Inkompatibbilitajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Sentejn.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 30ºC.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Tyverb jiġi jew f’pakketti li jkun fihom il-folji jew inkella fi fliexken.

Pakketti li fihom il-folji

Pożoloġja tat-taħlita Tyverb / capecitabine

Kull pakkett ta’ Tyverb fih 70 pillola miksija b’rita f’folji tal-fojl (polyamide / aluminium / polyvinyl chloride / aluminium) ta’ 10 pilloli l-waħda. Kull folja fiha toqob minn naħa s’oħra biex il-folji jkunu jistgħu jinqasmu f’dożi ta’ kuljum ta’ 5 pilloli.

Pakketti multipli fihom 140 (żewġ pakketi ta’ 70) pillola miksija b’rita.

Pożoloġja tat-taħlita Tyverb / inibitur ta’ aromatase

Kull pakkett ta’ Tyverb fih 84 pillola miksija b’rita f’folji tal-fojl (polyamide / aluminium / polyvinyl chloride / aluminium) ta’ 12-il pillola l-waħda. Kull folja fiha toqob minn naħa s’oħra biex il-folji jkunu jistgħu jinqasmu f’dożi ta’ kuljum ta’ 6 pilloli.

Fliexken

Tyverb jiġi wkoll fi fliexken tal-polyethylene ta’ densità għolja (HDPE) b’għatu tal-polypropylene li ma jinfetaħx mit-tfal li jkun fihom 70, 84, 105 jew 140 pillola miksija b’rita.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/07/440/001-007

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 10 ta’ Ġunju 2008

Data tal-aħħar tiġdid: 10 ta’ Ġunju 2013

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini (EMA) http://www.ema.europa.eu.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati