Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Unituxin (dinutuximab) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L01XC

Updated on site: 10-Oct-2017

Isem tal-MediċinaUnituxin
Kodiċi ATCL01XC
Sustanzadinutuximab
ManifatturUnited Therapeutics Europe Ltd

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Unituxin 3.5 mg/mL konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni.

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

1 mL ta’ konċentrat fih 3.5 mg ta’ dinutuximab. Kull kunjett fih 17.5 mg ta’ dinutuximab f’5 mL.

Dinutuximab hu antikorp kimeriku monoklonali uman/tal-ġrieden prodott f’razza ta’ ċelluli tal-majeloma murine (Sp2/0) minn teknoloġija ta’ DNA rikombinanti.

Eċċipjent b’effett magħruf:

awtorizzat

 

Kull kunjett ta’ 5 mL fih 17.2 mg ta’ sodium. Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.

GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

 

 

Konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni (konċentrat sterili).

 

 

 

adux

Likwidu ċar u bla kulur.

ħ

lim’g

 

4.

TAGĦRIF KLINIKU

 

 

 

4.1

Indikazzjonijiet terapewtiċi

inali

 

 

 

ċ

 

17-il sena, li fil-passat irċivew ki medioterapija ta’ induzzjoni u kisbu mill-inqas rispons parzjali, segwita minn kura majeloablattiva u trapjant aw ologu ta’ ċelluli staminali (a, autologous stem cell transplantation ASCT).

Unituxin hu indikat għall-kura ta’ n wroblastoma ta’ riskju għoli f’pazjenti li jkollhom minn 12-il xahar sa

Jingħata flimkien ma’Prodottkombinazzjoni ta’ fattur li jistimula kolonji tal-makrofagi tal-granuloċiti (granulocyte- macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF), interleukin-2 (IL-2), u isotretinoin.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Unituxin hu ristrett għall-użu fl-isptar biss u jrid jingħata biss taħt is-superviżjoni ta’ tabib b’esperjenza fl- użu ta’ terapiji onkoloġiċi. Irid jingħata minn professjonist fil-qasam mediku li jkunu ppreparati biex jimmaniġġjaw reazzjonijiet allerġiċi severi, li jinkludu anafilassi, f’ambjent fejn is-servizzi kompleti ta’ risuxxitazzjoni jkunu disponibbli immedjatament.

Pożoloġija

Unituxin għandu jingħata permezz ta’ infużjoni ġol-vina fuq perjodu ta’ ħames korsijiet b’doża ta’ kuljum ta’ 17.5 mg/m2. Jingħata f’Jiem 4-7 matul Korsijiet 1, 3, u 5 (kull kors idum madwar 24 jum) u f’Jiem 8-11 matul Korsijiet 2 u 4 (kull kors idum madwar 28 jum).

Il-kors ta’ kura jikkonsisti minn dinutuximab, GM-CSF, IL-2, u isotretinoin, mogħtija fuq perjodu ta’ sitt korsijiet konsekuttivi. Il-kors sħiħ tad-dożaġġ qed jiġi deskritt fil-qosor f’Tabella 1 u f’Tabella 2.

Tabella 2: Skeda ta’ dożaġġ ta’ Korsijiet 2 u 4 għal Unituxin u IL-2; Skeda ta’ dożaġġ ta’ Korsijiet 2, 4, u 6 għal isotretinoin

Tabella 1: Skeda ta’ dożaġġ għal Korsijiet 1, 3, u 5 għal Unituxin, GM-CSF u isotretinoin

Jum

15-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

GM-CSF1

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

 

Dinutuximab2

 

 

 

X

X

X

X

 

 

 

 

 

 

 

 

Isotretinoin3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

X

X

X

X

X

1.Fattur li jistimula kolonji tal-makrofagi tal-granuloċiti (GM-CSF): 250 μg/m2/jum, mogħtija jew permezz ta’ injezzjoni taħt il-ġilda (rakkomandat bil-qawwa) jew infużjoni ġol-vini fuq perjodu ta’ sagħtejn.

2.Dinutuximab: 17.5 mg/m2/jum, mogħtija jew permezz ta’ infużjoni ġol-vini fuq perjodu ta’ 10–20 siegħa.

3.Isotretinoin: għal piż tal-ġisem ta’ aktar minn 12 kg: 80 mg/m2 mogħtija mill-ħalq darbtejn kuljum għal doża totali ta’

160mg/m2/jum; għal piż tal-ġisem sa 12 kg: 2.67 mg/kg mogħtija mill-ħalq darbtejn kuljum għal doża totali ta’ kuljum ta’ 5.33 mg/kg/jum (qarreb id-doża għall-eqreb 10 mg).

4.5 MIU/m2/jum f’Jiem 8-11.

 

Jum

12-14

15-28

 

 

IL-21

X

X

X

X

 

 

 

X

X

X

X

 

 

 

 

Dinutuximab2

 

 

 

 

 

 

 

X

X

X

X

 

 

 

 

Isotretinoin3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

X

 

1.

Interleukin-2 (IL

-2): 3

MIU/m2/jum mogħtija permezz ta’ infużjoni kontinwa ġ l-vini fuq perjodu ta’ 96 f’Jiem 1-4 u

3.

Isotretinoin: għal piż tal-ġisem ta’ aktar minn 12 kg: 80 mg/m2 mogħtija millawtorizzat-ħalq darbtejn kuljum għal doża totali ta’

2. Dinutuximab: 17.5 mg/m2/jum, mogħtija jew permezz ta’ infużjoni ġol-vini fuq perjodu ta’ 10–20 siegħa.

 

 

 

adux

160 mg/m2/jum; għal piż tal-ġisem sa 12 kg: 2.67 mg/kg mogħtija mill-ħalq darbtejn kuljum għal doża totali ta’ kuljum

ta’ 5.33 mg/kg/jum (qarreb id-doża għall-eqreb 10 mg).

ħ

 

 

 

m’g

 

Qabel ma tibda kull kors ta’ kura, irreferi għal Tabella 3 ħal lista ta’ kriterji li jridu jiġu evalwati.

 

li

 

 

Tabella 3: Kriterji kliniċi li jridu jiġu evalwati qabel l-bidu ta’ kull kors ta’ kura b’Unituxin

 

inali

 

 

Tossiċità tas-sistema nervuża ċentrali (ce tr nervous system, CNS)

Dewwem il-bidu tal-kors sakemm t-tossiċità tas-CNS tkun ta’ Grad 1 jew tgħaddi u/jew id-disturb

 

ċ

 

 

tal-aċċessjonijiet ikun ikkontrollat tajjeb

 

 

Disfunzjoni tal-fwied

medi

 

 

Dewwem il-bidu tal-ewwel kors sakemm alanine aminotransferase (ALT) ikun ta’ inqas minn 5 darbiet il-limitu ta’ fuq an-normal (ULN). Dewwem il-bidu ta’ korsijiet 2-6 sakemm ALT ikun ta’ inqas minn 10 darbiet tal-ULN.

Tromboċitopenija

Dewwem il-bidu tal-kors sakemm l-għadd tal-plejtlits ikun mill-inqas 20,000/μL.

Jekk pazjent ikollu metastasi tas-CNS, dewwem il-bidu kors u agħti trasfużjoni tal-plejtlets biex iżżomm l-għadd tal-plejtlits mill-inqas 50,000/μL.Prodott

Disfunzjoni respiratorja

Dewwem il-bidu tal-kors sakemm dispnea waqt li l-persuna tkun mistrieħa tkun fieqet, u/jew is- saturazzjoni tal-ossiġnu periferali tkun ta’ mill-inqas 94% fl-arja tal-kamra.

Disfunzjoni tal-kliewi

Dewwem il-bidu tal-kors sakemm it-tneħħija tal-kreatinina jew ir-rata ta’ filtrazzjoni glomerulari

(glomerular filtration rate, GFR) tkun ta’ mill-inqas 70 mL/min/1.73 m2

Infezzjoni sistemika jew sepsis

Dewwem il-bidu tal-kors sakemm l-infezzjoni sistemika jew is-sepsis ikunu fiequ.

Lewkopenija

Dewwem il-bidu tal-ewwel kors sakemm l-għadd assolut ta’ fagoċiti (absolute phagocyte count,

APC) ikun ta’ mill-inqas 1,000/μL.

Minbarra l-kriterji msemmija hawn fuq, il-ġudizzju tat-tabib irid jintuża fl-evalwazzjoni tal-funzjonijiet kardjovaskulari tal-pazjent.

Modifikazzjoni tad-doża

Tabella 4 tipprovdi gwida għal modifikazzjoni tad-doża għal dinutuximab, GM-CSF u IL-2. Jekk il-pazjenti jissodisfaw il-kriterji għat-twaqqif ta’ dawn il-mediċini, il-kura tista’ tkompli b’isotretinoin kif indikat klinikament.

Tabella 4: Gwida għal modifikazzjoni tad-doża għall-immaniġġjar ta’ reazzjonijiet avversi li jiżviluppaw mill-kura waqt l-għoti ta’ dinutuximab flimkien ma’ GM-CSF, IL-2 u isotretinoin.

Reazzjonijiet allerġiċi

Grad 1 jew 2

Bidu tas-sintomi

 

Naqqas ir-rata ta’ infużjoni għal 0.875 mg/m2/siegħa.

 

 

• Agħti miżuri ta’ appoġġ (ara sezzjoni 4.4)

Wara l-fejqan

 

Kompli l-infużjoni bir-rata oriġinali. Jekk ma tkunx ittollerata, naqqas ir-

 

 

 

rata għal 0.875 mg/m2/siegħa.

 

 

 

 

 

 

awtorizzat

Grad 3 jew 4

 

 

 

 

 

Bidu tas-sintomi

 

Waqqaf immedjatament dinutuximab u GM-CSF ġol-vini jew IL-2.

 

 

• Agħti miżuri ta’ appoġġ (ara sezzjoni 4.4)

Wara l-fejqan

 

Jekk is-sinjali u s-sintomi jgħaddu malajr bil-miżuri t’hawn fuq, l-

 

 

 

infużjoni b’dinutuximab tista’ titkompla b’rata ta’ 0.875 mg/m2/siegħa.

 

 

 

 

adux

 

 

 

• Terġax tibda GM-CSF jew IL-2 sal-jum ta’ wara.

 

 

• Għal korsijiet b’GM-CSF, agħti GM-CSF b’rata ta’ 50% tad-doża u ibda

 

 

 

fil-jum ta’ wara, u ikun ittollerat, GM-CSF jista’ jingħata fid-doża sħiħa

 

 

 

wara li jitlesta d-dożaġġħb’dinutuximab għal dak il-kors.

 

 

 

m’g

 

 

 

 

• Għal korsijiet b’IL-2, agħti IL-2 b’rata ta’ 50% tad-doża u ibda fil-jum ta’

 

 

 

wara u kompli għall-bqija tal-kors.

 

 

 

li

 

 

 

 

• Jekk isinali-s tomi jfiequ fil-jum ta’ wara, erġa’ ibda dinutuximab b’rata

 

 

Jekk is-sintomi jerggħu jseħħu biż-żieda ta’ GM-CSF jew IL-2, waqqaf

 

 

 

GM-CSF jew IL-2 u dinutuximab.

 

 

 

medi

 

 

 

 

 

ttollerataċ mingħajr GM-CSF jew IL-2.

Is-sintomi jerġgħu jseħħu

Waqqaf dinutuximab u GM-CSF jew IL-2 għal dak il-jum.

 

Prodott

• Jekk is-sintomi jgħaddu f’dak il-jum, erġa’ kompli fil-jum ta’ wara bi

 

 

premedikazzjoni f’ambitu ta’ kura intensiva (ara sezzjoni 4.4).

 

 

 

Korsijiet sussegwenti

Żomm ir-rata ttollerata ta’ infużjoni b’dinutuximab għall-korsijiet kollha

 

 

 

sussegwenti b’GM-CSF jew IL-2.

Anafilassi

 

 

 

 

 

Grad 3 jew 4

 

 

 

 

 

 

 

• Waqqaf dinutuximab u GM-CSF jew IL-2 b’mod permanenti.

Sindrome ta’ tnixxija kapillari

 

 

 

Grad 3 (sever)

 

 

 

 

 

Bidu tas-sintomi

 

Waqqaf dinutuximab u GM-CSF ġol-vini jew IL-2.

 

 

• Agħti miżuri ta’ appoġġ (ara sezzjoni 4.4)

Wara l-fejqan

 

Naqqas ir-rata ta’ infużjoni għal 0.875 mg/m2/siegħa.

 

 

• Kompli GM-CSF jew IL-2 il-jum wara b’rata ta’ 50% tad-doża sal-aħħar

 

 

 

doża ta’ dinutuximab għal dak il-kors.

Korsijiet sussegwenti

Jekk pazjent ikun ittollera doża ta’ 50% ta’ GM-CSF jew IL-2, ibda f’dik

 

 

 

id-doża u rata ta’ dinutuximab ta’ 0.875 mg/m2/siegħa. Jekk tkun

 

 

 

ittollerata, żid GM-CSF jew IL-2 għad-doża sħiħa fil-jum li jmiss.

 

 

• Jekk GM-CSF ma jiġix ittollerat fir-rata ta’ 50% tad-doża, agħti

 

 

 

dinutuximab waħdu għall-bqija tal-korsijiet b’GM-CSF.

 

 

• Jekk IL-2 ma jiġix ittollerat fir-rata ta’ 50% tad-doża, issostitwixxih

 

 

 

b’GM-CSF għall-bqija tal-korsijiet b’IL-2.

 

 

 

 

 

Grad 4 (ta’ theddida għall-ħajja)

Bidu tas-sintomi

Waqqaf dinutuximab u GM-CSF jew IL-2 għal dak il-jum.

 

Agħti miżuri ta’ appoġġ (ara sezzjoni 4.4)

Korsijiet sussegwenti

Jekk iseħħ is-sindrome ta’ tnixxija kapillari matul il-kors b’IL-2,

 

issostitwixxi GM-CSF għall-bqija tal-korsijiet b’IL-2.

 

Jekk is-sindrome ta’ tnixxija kapillari ikun seħħ matul kors b’GM-CSF,

 

agħti dinutuximab waħdu għal korsijiet sussegwenti b’GM-CSF.

Iponatremija

 

Grad 4 (ta’ theddida għall-ħajja) - < 120 mmol/L minkejja mmaniġġjar adasttat tal-fluwidu

 

Waqqaf dinutuximab u GM-CSF jew IL-2 b’mod permanenti.

Pressjoni baxxa

BP sintomatika u/jew sistolika ta’ inqas minn 70 mmHg jew tnaqqis li jkun aktar minn 15% taħt il-linja bażi

Bidu tas-sintomi

Waqqaf dinutuximab u GM-CSF ġol-vini jew IL-2.

 

Agħti miżuri ta’ appoġġ (ara sezzjoni 4.4)

Wara l-fejqan

Naqqas ir-rata ta’ infużjoni għal 0.875 mg/m2/siegħa.

 

Jekk il-pressjoni tad-demm (blood pressure, BP) tibqa’ stabbli għal mill-

 

 

inqas sagħtejn, erġa’ ibda GM-CSF jew IL-2.

 

 

 

 

 

awtorizzat

 

Jekk il-BP tibqa’ stabbli għal mill-inqas sagħtejn wara GM-CSF jew IL-2

 

 

ikun reġgħu nbdew, żid l-infużjoni b’dinutuximab għal

 

 

1.75 mg/m2/siegħa.

 

 

Is-sintomi jerġgħu jseħħu

Waqqaf dinutuximab u GM-CSF jew IL-2.

 

Erġa’ ibda dinutuximab b’rata ta’ 0.875 mg/m2/siegħa ġaladarba l-BP

 

 

tkun stabbli.

 

 

 

 

Ibda GM-CSF jew IL-2 f’rataaduxta’ 50% tad-doża meta jingħataw ma’

Wara l-fejqan

Erġa’ ibda GM-CSF jew IL-2 fil-jum wara b’rata ta’ 50% tad-doża jekk

 

 

il-BP tibqa’ stabbli.

ħ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

m’g

 

 

 

dinutuximab. Imbagħad żid għad-doża sħiħa jekk tkun ittollerata għall-

 

 

bqija tal-kors.

li

 

 

 

Jekk GM-CSF ma jiġix ittollerat fir-rata ta’ 50% tad-doża, agħti

 

 

waħdu għallinali-bqija tal-kors.

 

 

 

dinutuximab waħdu għall-bqija tal-kors.

 

Jekk IL-2 ma jiġix ittollerat fir-rata ta’ 50% tad-doża, agħti dinutuximab

 

 

ċ

 

 

 

Korsijiet sussegwenti

 

medi

 

 

 

Ib a GM-CSF jew IL-2 b’rata ta’ 50% tad-doża, żid għad-doża sħiħa jekk

 

 

ikun ittollerat fil-jum li jmiss.

 

Prodott

Jekk GM-CSF ma jiġix ittollerat fir-rata ta’ 50% tad-doża, agħti

 

dinutuximab waħdu għall-bqija tal-korsijiet b’GM-CSF.

 

 

 

Jekk IL-2 ma jiġix ittollerat fir-rata ta’ 50% tad-doża, issostitwixxih

 

 

b’GM-CSF għall-bqija tal-korsijiet b’IL-2.

Disturbi newroloġiċi tal-għajnejn

 

 

 

Ħabba tal-għajn dilata b’sensittività batuta għad-dawl

 

 

Bidu tas-sintomi

Waqqaf dinutuximab u GM-CSF jew IL-2.

Wara l-fejqan

Agħti dinutuximab b’rata ta’ 0.875 mg/m2/siegħa u erġa’ ibda GM-CSF

 

 

jew IL-2.

 

 

 

Is-sintomi jerġgħu jseħħu

Waqqaf dinutuximab, GM-CSF u IL-2 għall-bqija tal-korsijiet.

Korsijiet sussegwenti

Jekk l-anormalitajiet jibqgħu stabbli jew imorru għall-aħjar qabel il-kors li

 

 

jkun imiss, agħti dinutuximab f’rata ta’ 0.875 mg/m2/siegħa u doża sħiħa

 

 

ta’ GM-CSF jew IL-2.

 

 

 

Jekk ikun ittollerat mingħajr ma s-sintomi jmorru għall-agħar, agħti

 

 

dinutuximab f’rata ta’ 1.75 mg/m2/siegħa għal korsijiet sussegwenti.

 

Jekk is-sintomi jerġgħu jseħħu, waqqaf dinutuximab, GM-CSF u IL-2

 

 

għall-bqija tal-korsijiet.

 

Mard tas-serum

 

 

 

 

 

Grad 4 (ta’ theddida għall-ħajja)

 

 

 

 

 

Waqqaf dinutuximab u GM-CSF jew IL-2 b’mod permanenti.

 

 

 

 

 

Infezzjoni sistemika jew sepsis

Grad 3 jew 4

Bidu tas-sintomi

Waqqaf dinutuximab u GM-CSF jew IL-2 għall-bqija tal-kors.

Wara l-fejqan

Kompli bil-korsijiet ta’ dinutuximab u GM-CSF jew IL-2 li jkunu

 

 

ppjanati sussegwentement.

Uġigħ

Grad 4

Waqqaf dinutuximab u GM-CSF jew IL-2.

Newropatija periferali

Newropatija tal-moviment periferali ta’ Grad 2

Waqqaf dinutuximab u GM-CSF jew IL-2 b’mod permanenti.

Grad 3 (tibdil sensorju għal aktar minn ġimagħtejn, dgħufija objettiva tal-moviment) jew Grad 4

Waqqaf dinutuximab u GM-CSF jew IL-2.

Sindrome Uremiku Emolitiku Atipiku

Waqqaf dinutuximab u GM-CSF jew IL-2 b’mod permanenti.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Unituxin fit-tfal li jkollhom inqas minn 12-il xahar ma ġewx determinati s’issa.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

awtorizzat

 

Unituxin m’għandux jingħata bħala push ġol-vini jew injezzjoni bol s. Għandu jingħata permezz ta’

infużjoni ġol-vini fuq perjodu ta’ 10 sigħat. L-infużjoni tinbedaaduxb’rata ta’ doża ta’ 0.875 mg/m2/siegħa u titkompla f’din ir-rata għal 30 minuta; ir-rata mbagħad tiżdiedħgħal 1.75 mg/m2/siegħa u titkompla f’din ir- rata għall-bqija tal-infużjoni, jekk tkun ittollerata. It-tul tal-infużjoni jista’ jiġi estiż għal sa 20 siegħa biex

jgħin ħalli jiġu mminimizzati r-reazzjonijiet matul l-infużjonim’g (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8) li ma jirrispondux

b’mod adegwat għal miżuri oħra ta’ appoġġ. L-infużjonili trid tintemm wara 20 siegħa, anki jekk id-doża sħiħa ma tkunx tista’ tingħata f’dan il-perjoduinalita’ ħ n.

Il-premedikazzjoni għandha dejjem tiġi kkunsidratċ a qabel tibda kull infużjoni (ara sezzjoni 4.4).

Sensittività eċċessiva (G ad 4) għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

Għal istruzzjonijiet fuq id-dilwizzjoni tal-prodott mediċinali qabel l-amministrazzjoni, ara sezzjoni 6.6

4.3 Kontraindikazzjonijiet

medi

Prodott

 

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Reazzjonijiet allerġiċi

Premedikazzjoni b’antihistamine (eż. hydroxyzine jew diphenhydramine) għandha tingħata permezz ta’ injezzjoni ġol-vini madwar 20 minuta qabel tibda kull infużjoni b’dinutuximab. Hu rakkomandat li prodott mediċinali b’antihistamine jiġi ripetut kull 4-6 sigħat kif meħtieġ matul l-infużjoni ta’ Unituxin. Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati għal sinkali u sintomi ta’ reazzjonijiet tal-infużjoni għal 4 sigħat wara li titlesta l-infużjoni b’Unituxin.

Epinephrine (adrenaline) u hydrocortisone għal għoti ġol-vini, għandhom ikunu disponibbli immedjatament fejn is-sodda tal-pazjent waqt l-għoti ta’ dinutuximab, biex timmaniġġja reazzjonijiet allerġiċi ta’ theddida għall-ħajja. Hu rakkomandat li l-kura għal reazzjonijiet bħal dawn tkun tinkludi hydrocortisone mogħti permezz ta’ bolus ġol-vini, u epinephrine mogħti permezz ta’ bolus ġol-vini darba kull 3–5 minuti kif meħtieġ skont ir-rispons kliniku.

Skont is-severità tar-reazzjoni allerġika, ir-rata tal-infużjoni għandha titnaqqas jew il-kura titwaqqaf (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.8).

Sindrome ta’ tnixxija kapillari

Sindrome ta’ tnixxija kapillari hu aktar probabbli meta dinutuximab jingħata flimkien ma’ IL-2. Hu rakkomandat li tagħti metolazone orali jew furosemide ġol-vini kull 6–12-il siegħa kif meħtieġ. Ossiġnu supplimentari, appoġġ respiratorju, u terapija ta’ sostituzzjoni tal-albumina għandhom jintużaw kif meħtieġ skont ir-rispons kliniku.

Sintomi u sinjali karatteristiċi jinkludu pressjoni baxxa, edema ġeneralizzata, axxite, dispnea, edema pulmonari u insuffiċjenza akuta tal-klieiwi assoċjata ma’ ipoalbuminemija u emakonċentrazzjoni.

Uġigħ

Uġigħ sever (Grad 3 jew 4) iseħħ l-aktar ta’ spiss matul l-ewwel kors ta’ 4 ijiem b’dinutuximab, ħafna drabi jonqos maż-żmien f’korsijiet sussegwenti.

Għal uġigħ sever, ir-rata tal-infużjoni ta’ Unituxin għandha titnaqqas għal 0.875 mg/m2/siegħa. Unituxin

għandu jitwaqqaf jekk l-uġigħ ma jiġix ikkontrollat b’mod adegwat minkejja -tnaqqis fir-rata tal-infużjoni u

l-bidu ta’ miżuri massimi ta’ appoġġ (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.8).

awtorizzat

 

Paracetamol għandu jingħata b’mod orali 20 minuta qabel il-bidu ta’ kull infużjoni b’dinutuximab, u jiġi ripetut kull 4-6 sigħat kif meħtieġ. Dożaġġ regolari kull 4–6 sigħat hu rakkomandat meta IL-2 jingħata fl-

istess ħin. Jekk ikun meħtieġ għal uġigħ persistenti, ibuprofen għandu jingħata b’mod orali kull 6 sigħat bejn adux

id-dożi ta’ paracetamol. Ibuprofen m’għandux jingħata jekk ikun hemm evidenza ta’ tromboċitopenija, ħruġ ta’ demm, jew disfunzjoni renali.

Opjojde, bħal morphine sulphate, hu rakkomandat li jingħataħpermezz ta’ infużjoni ġol-vini qabel kull infużjoni b’dinutuximab u jitkompla bħala infużjoni ġol-vini matul u sa sagħtejn wara li l-kura titlesta. Hu

 

li

rakkomandat li dożi addizzjonali ta’ bolus ġol-vini ta’m’gopjojde jingħataw skont il-ħtieġa għal kura ta’ wġigħ

 

inali

sa darba kull sagħtejn waqt l-infużjoni b’dinutux mab. Jekk il-morfina ma tkunx ittollerata, allura fentanyl

jew hydromorphone jistgħu jintużaw.

ċ

 

medi

Lidocaine jista’ jingħata bħala infużjoni ġol-vini (2 mg/kg f’50 mL ta’ 0.9% sodium chloride) fuq perjodu ta’

30 minuta qabel il-bidu ta’ kull infużjoni b’dinutuximab u jitkompla permezz ta’ infużjoni ġol-vini b’rata ta’ 1 mg/kg/siegħa sa sagħtejn wara l-kura titlesta. L-infużjoni ta’ lidocaine għandha titwaqqaf jekk il-pazjent jiżviluppa sturdament,Prodotttmewwit periorali, jew żanżin fil-widnejn.

Gabapentin jista’ jingħata fil-ħin meta tinbeda l-premedikazzjoni bil-morfina, b’doża orali ta’ 10 mg/kg/jum. Id-doża tista’ tiżdied sussegwentement (sa massimu ta’ 60 mg/kg/jum jew 3600 mg/jum) kif meħtieġ għall- immaniġġjar tal-uġigħ.

Pressjoni baxxa

Sodium chloride 9 mg/mL (0.9%) soluzzjoni għall-injezzjoni (10 mL/kg) ġol-vini għandha tingħata fuq perjodu ta’ siegħa dritt qabel l-infużjoni b’dinutuximab. Jekk isseħħ pressjoni baxxa, din tista’ tiġi ripetuta, jew albumina vini jew ċelluli tad-demm ħomor ippakkjati jistgħu jingħataw kif indikat klinikament. Hu rakkomandat li t-terapija b’vasopressors tingħata wkoll jekk ikun meħtieġ sabiex terġa’ toħloq pressjoni adegwata ta’ perfużjoni.

Disturbi newroloġiċi tal-għajnejn

Jistgħu jseħħu disturbi tal-għajnejn, speċjalment b’korsijiet ripetuti (ara sezzjoni 4.8). Dawn il-bidliet normalment ifiequ maż-żmien u mhumiex permanenti. Il-pazjenti għandu jsirilhom eżami oftalmiku qabel jibdew it-terapija u jiġu mmonitorjati għal tibdil fil-vista.

Disfunzjoni tal-fwied

Monitoraġġ regolari tal-funzjoni tal-fwied hu rakkomandat matul l-immunoterapija b’dinutuximab.

Infezzjonijiet sistemiċi

Il-pazjenti tipikament ikollhom kateter venuż ċentrali in situ u bħala konsegwenza ta’ ASCT fil-passat, x’aktarx li se jkunu immunokompromessi matul it-terapija, u għalhekk, f’riskju li jiżviluppaw infezzjoni sistematika. Il-pazjenti m’għandu jkollhom l-ebda evidenza ta’ infezzjoni sistemika, u kwalunkwe infezzjoni identifikata għandha tkun taħt kontroll qabel ma tibda t-terapija.

Anormalitajiet fit-testijiet tal-laboratorju

Anormalitajiet fl-elettroliti ġew irrappurtati f’pazjenti li rċivew Unituxin (ara sezzjoni 4.8). L-elettroliti għandhom jiġu mmonitorjati ta’ kuljum matul it-terapija b’Unituxin.

Sindrome Uremiku Emolitiku Atipiku

Sindromu uremiku emolitiku fl-ssenza ta’ infezzjoni dokumentata u li tirriżulta f’insuffiċjenza tal-kliewi, anormalitajiet fl-elettroliti, anemija, u pressjoni għolja ġew irrappurtati. Miżuri ta’ appoġġ għandhom jinbdew, li jinkludu l-kontroll tal-istat ta’ idratazzjoni, anormalitajiet fl-elettroliti, pressjoni għolja, u anemija.

Teħid ta’ sodium

 

awtorizzat

Din il-mediċina fiha anqas minn 1 mmol sodium (23 mg) f’kull doża. Dan ifisser li hi essenzjalment ‘ħielsa

mis-sodium’.

 

 

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra jew forom oħra ta’ interazzjoni

 

adux

 

Ma twettaq l-ebda studju ta’ interazzjoni. Riskju għal interazzjonijiet ma’ prodotti mediċinali użati fl-istess

ħin ma jistax jiġi eskluż.

 

 

Kortikosterojdi

ħ

 

Mhux rakkomandat li jintużaw prodotti mediċinali kortikosterojdi sistemiċi minħabba interferenza possibbli

 

 

li

b’attivazzjoni immunitarja li hi meħtieġa għall-azzjonim’gterapewtika ta’ dinutuximab.

Immunoglobulina għal ġol-vini

 

inali

 

ċ

Mhux rakkomandat li tuża immunoglobulina ġol-vini wara ASCT. Jekk ikun meħtieġ, l-użu tagħha għandu

 

medi

 

jkun limitat għall-ewwel 100 jum wara ASCT, għax l-immunoglobulina tista’ tinterferixxi ma’ ċitotossiċità ċellulari dipendenti fuq dinutuximab. L-immunoglobulina ma tridx tingħata fi żmien ġimgħatejn qabel u ġimgħa wara li jitlesta kull kors ta’ Unituxin.

Interazzjonijiet farmakokinetiċiProdott

Ma twettaq l-ebda studju ta’ interazzjoni.

Interazzjonijiet farmakodinamiċi

Reazzjonijiet allerġiċi severi huma aktar probabbli meta dinutuximab jingħata flimkien ma’ IL-2. Għalhekk għandu jkun hemm kawtela meta ż-żewġ prodotti mediċinali jiġu kkombinati (ara sezzjoni 4.4).

Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx dejta mill-użu ta’ dinutuximab f’nisa tqal.

Studji f’annimali mhux biżżejjed biex juru xi effetti tossiċi fuq is-sistema riproduttiva (ara 5.3). Għalhekk, din il-mediċina mhijiex rakkomandata waqt it-tqala u f’nisa li jistgħu joħorġu tqal li ma jkunux qed jużaw kontraċettivi. Hu rakkomandat li nisa li jistgħu joħorġu tqal jużaw il-kontraaċezzjoni għal 6 xhur wara t- twaqqif tal-kura b’Unituxin.

Treddigħ

IgG uman hu magħruf li jitnixxa fil-ħalib tas-sider tal-bniedem. M’hemmx tagћrif biżżejjed dwar l- eliminazzjoni ta’ dinutuximab fil-ħalib tas-sider tal-bniedem. It-treddigħ għandu jitwaqqaf waqt it-trattament b’Unituxin. L-intervall rakkomandat bejn it-twaqqif tal-kura u t-treddigħ hu ta’ 6 xhur.

Fertilità

L-effetti ta dinutuximab fuq il-fertilità fil-bnedmin mhumiex magħrufa. Ma sarux studji dwar il-fertilità fl- annimali; madankollu f’firien irġiel u nisa, ma ġew osservati l-ebda effetti avversi fuq l-organi riproduttivi (ara sezzjoni 5.3).

Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Unituxin għandu effett qawwi ħafna fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

f’Tabella 5. Reazzjonijiet avversi huma definiti bħala dawk l-avvenimenti avversi li seħħew bi frekwenza

ogħla fil-grupp ikkurat b’dinutuximab, GM-CSF, IL-2 u isotretinoin meta mqabbel mal-grupp ta’ kontroll ikkurat b’isotretinoin matul l-istudju importanti ħafna ANBL0032, li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod

Reazzjonijiet avversi rrappurtati fl-erba’ studji kliniċi (ANBL0032, ANBL0931, CCG-0935A, u DIV-NB- 201) dwar dinutuximab f’pazjenti (N=984) b’newroblastoma ta’ riskjuawtorizzatgħoli qed jintwerew fil-qosor

każwali, ikkontrollat, u li kellhom relazzjoni mekkanistika plawsibbli għ ll-kura b’dinutuximab. It-termini rrappurtati oriġinarjament ġew ikkodifikati għal termini ppreferutiadux(bl-użu tad-Dizzjunarju Mediku għal

Attivitajiet Regolatorji [Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA]).

Tabella 5 tiġbor fil-qosor ir-reazzjonijiet avversi tal-mediċinaħrrappurtati meta dinutuximab ingħata flimkien ma’ GM-CSF, IL-2, u isotretinoin. Billi dan il-prodott mediċinali jintuża flimkien ma’ GM-CSF, IL-2, u

 

 

li

isotretinoin, hu diffiċli li tiġi aċċertata r-relazzjoni kawżalim’gta’ kull reazzjoni avversa għal prodott mediċinali

partikulari.

 

inali

 

 

 

ċ

L-aktar reazzjonijiet avversi frekwenti li jseħħu (aktar minn 30% tal-pazjenti) irrappurtati matul l-istudji

 

medi

 

dwar newroblastoma kienu pressjoni baxxa (67%), uġigħ (66%), sensittività eċċessiva (56%), deni (53%), urtikarja (49%), sindrome ta’ tnixxija kapillari (45%), anemija (45%), ipokalemija (41%), tnaqqis fl-għadd

tal-plejtlits (40%), iponatremija (37%), żieda f’alanine aminotransferase (35%), tnaqqis fl-għadd ta’ limfoċiti (34%) u tnaqqis fl-għaddProdotttan-new rofili (31%). Reazzjonijiet avversi addizzjonali karatteristiċi ta’ rispons allerġiku ġew irrappurtati wk ll - li jinkludu reazzjoni anafilattika (18%) u bronkospażmu (4%).

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Reazzjonijiet avversi rrappurtati għal individwi li jirċievu dinutuximab flimkien ma’ GM-CSF, IL-2, u isotretinoin qed jintwerew fil-qosor f’Tabella 5. Dawn ir-reazzjonijiet huma ppreżentati skont is-sistema tal- klassifika tal-organi MedDRA u l-frekwenza. Il-frekwenzi huma definiti bħala: komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100 sa <1/10); mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, ir- reazzjonijiet avversi huma ppreżentati skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Tabella 5: Reazzjonijiet avversi li seħħew matul l-istudji f’pazjenti f’riskju għoli ta’ newroblastoma li kienu qed jirċievu dinutuximab flimkien ma’ GM-CSF, IL-2, u isotretinoin.

Sistema tal-Klassifika

Komuni Ħafna

 

Komuni

Mhux komuni

tal-Organi

 

 

 

 

Infezzjonijiet u

 

 

Infezzjoni relatati mat-

 

infestazzjonijiet

 

 

tagħmir, żieda fis-

 

 

 

 

suxxettibilità għall-

 

 

 

 

 

Sistema tal-Klassifika

Komuni Ħafna

 

 

Komuni

 

Mhux komuni

tal-Organi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

infezzjoni, batteremija,

 

 

 

 

 

 

 

 

enterokolite

 

 

Disturbi tad-demm u tas-

Anemija

 

 

 

Newtropenija bid-deni

Sindrome uremiku

sistema limfatika

 

 

 

 

 

 

 

 

 

emolitiku atipiku

Disturbi fis-sistema

 

Reazzjoni anafilattika,

 

Sindrome ta’ ħruġ ta’

Marda tas-serum

immuni

 

sensittività eċċessiva

 

 

cytokines

 

 

Disturbi fis-sistema

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ipertirojdiżmu

endokrinarja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-metaboliżmu

Ipokalemija,

 

 

 

Ipomanjesemija,

 

u n-nutrizzjoni

 

iponatremija,

 

 

 

aċidożi, ipogliċemija,

 

 

 

ipokalċemija,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ipofosfatemija,

 

 

 

 

 

 

 

 

ipoalbuminemija,

 

 

 

 

 

 

 

 

ipergliċemija,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tnaqqis fl-aptit

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

awtorizzat

Disturbi fis-sistema

 

 

 

 

 

 

Nevralġija, newropatija

Sindrome ta’

nervuża

 

 

 

 

 

 

periferali, uġigħ ta’ ras

enċefaloptija riversibbli

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

posterjuri

Disturbi fl-għajnejn

 

 

 

 

 

 

Viżta mċajpra,

Ħbub tal-għajnejn mhux

 

 

 

 

 

 

 

fotofobija, midrijasi

indaqs

Disturbi fil-qalb

 

Takikardija (sinusali,

 

 

adux

 

Fibrillazzjoni atrijali,

 

 

atrijali, ventrikulari)

 

 

 

 

arritmija ventrikulari

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi vaskulari

 

Sindrome ta’ tnixxija

 

ħ

 

 

 

 

kapillari,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

m’g

 

 

 

 

 

pressjoni baxxa,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pressjoni għolja

 

 

 

 

 

 

Disturbi respiratorji,

 

Nuqqas ta’ ossiġnu,

li

Bronkospażmu, edema

Stridor, edema larinġeali

 

 

 

toraċiċi u medjastinali

sogħla, dispnea

 

 

pulmonari

 

 

Disturbi gastro-

 

Dijarea, rimettar, dardir

 

Stitikezza, emorraġija

 

intestinali

 

 

ċ

 

 

gastrointestinali fil-parti

 

 

 

medi

inali

 

 

 

 

 

 

 

 

t’isfel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-ġilda u fit-

Urtikarja, ħakk

 

 

Raxx makulopapulari

 

tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Prodott

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-kliewi u fis-

 

 

 

 

 

Żamma tal-awrina,

Insuffiċjenza tal-kliewi

sistema urinarja

 

 

 

 

 

 

proteinurija, ematurija

 

Disturbi ġenerali u

 

Deni, uġigħ1, edema fil-

 

Edema periferali, bard,

 

kondizzjonijiet ta’ mnejn

wiċċ

 

 

 

 

għeja, irritabilità,

 

jingħata

 

 

 

 

 

 

Reazzjoni fis-sit tal-

 

 

 

 

 

 

 

 

injezzjoni

 

 

Investigazzjonijiet

 

Tnaqqis fl-għadd ta’

 

 

Żieda f’gamma-

Koltura tad-demm

 

 

plejtlits, tnaqqis fl-għadd

glutamyltransferase,

pożittiva

 

 

ta’ limfoċiti, tnaqqis fl-

 

żieda fil-kreatinina fid-

 

 

 

għadd taċ-ċelluli tad-

 

demm, żieda fil-piż

 

 

 

demm bojod, tnaqqis fl-

 

 

 

 

 

 

 

għadd tan-newtrofili,

 

 

 

 

 

 

 

żieda f’aspartate

 

 

 

 

 

 

 

 

aminotransferase, żieda

 

 

 

 

 

 

 

f’alanine

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aminotransferase

 

 

 

 

 

 

1 Jinkludi t-termini ppreferuti wġigħ addominali, uġigħ addominali fin-naħa ta’ fuq, artralġja, uġigħ fid-dahar, uġigħ fil- bużżieqa tal-awrina, uġigħ fl-għadam, uġigħ fis-sider, uġigħ fil-wiċċ, uġigħ ġinġivali, uġigħ muskuloskeletali fis-sider, mijalġja, uġigħ fl-għonq, nevralġija, uġigħ orofarineġali, uġigħ, uġigħ fl-estremitajiet, u proktalġija.

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Irreferi għal sezzjoni 4.2 għal parir dwar twaqqif gradwali jew it-twaqqif ta’ dan il-prodott mediċinali. Irreferi għal sezzjoni 4.4 għal azzjonijiet li għandhom jittieħdu għal reazzjonijiet avversi speċifiċi.

Reazzjonijiet allerġiċi

Reazzjonijiet serji tal-infużjoni jeħtieġu intervent urġenti li jinkludi appoġġ tal-pressjoni tad-demm, terapija bil-bronkodilatur, kortikosterojdi, tnaqqis fir-rata tal-infużjoni, interruzzjoni tal-infużjoni, jew it-twaqqif permanenti ta’ Unituxin li jinkludi edema tal-wiċċ u n-naħa ta’ fuq tal-passaġġ respiratorju, dispnea, bronkospażmu, stridor, urtikarja, u pressjoni baxxa. Reazzjonijiet għall-infużjoni ġeneralment seħħew matul jew fi żmien 24 siegħa mit-tlestija tal-infużjoni ta’ Unituxin. Reazzjonijiet anafilattiċi/allerġiċi serji ġew irrappurtati f’14% tal-pazjenti. Minħabba sinjali u sintomi li jikkoinċidu, ma kienx possibbli li ssir distinzjoni bejn ir-reazzjonijiet għall-infużjoni u reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva/reazzjonijiet allerġiċi f’ċerti każijiet.

Sindrome ta’ tnixxija kapillari

Sindrome ta’ tnixxija kapillari kienet reazzjoni avversa komuni ħafna (45% tal-pazjenti) li seħħet b’mod iktar frekwenti meta Unituxin ingħata flimkien ma’ IL-2; kien sever (> Grad 3) f’14% al-pazjenti.

Uġigħ

Uġigħ tipiku seħħ waqt l-infużjoni ta’ Unituxin u kien irrappurtat bl-aktar m d komuni bħala wġigħ

fis-sider, u artralġija; 41% of patients suffered severe pain. Analġesiċiawtorizzatli jinkludu opjojdi ġol-vini għandhom jingħataw qabel kull doża ta’ Unituxin u jitkomplew sa sagħtejn wara t-tlestija tal-infużjoni ta’ Unituxin.

addominali, uġigħ ġeneralizzat, uġigħ fl-estremitajiet, uġigħ fid-dahar, nevralġija, uġigħ muskuloskeletali

Newropatija periferali ġiet irrappurtata fi 3% tal-pazjenti u newropatija tal-moviment periferali fi 2% tal-

pazjenti; inqas minn 1% tal-pazjenti kellhom newropatija periferali serja.

 

 

 

adux

Anormalitajiet fit-testijiet tal-laboratorju

 

ħ

 

m’g

 

Anormalitajiet fl-elettroliti seħħew f’mill-inqas 25% tal-pazjenti li rċivew Unituxin, li jinkludu iponatremija

u ipokalemija.

 

li

 

inali

 

 

 

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

 

 

medi

 

avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijietċ

mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tasProdott-sistema a’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

L-ebda każ ta’ doża eċċessiva b’dinutuximab ma ġie rrappurtat. Fil-provi kliniċi, dożi skedati ta’ dinutuximab sa 120 mg/m2 (60 mg/m2/jum) ingħataw bi profil ta’ reazzjonijiet avversi simili għal dak deskritt f’sezzjoni 4.8. F’każ ta’ doża eċċessiva, il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib għal sinjali jew sintomi ta’ reazzjonijiet avversi, u kura sintomatika adattata għandha tinbeda.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: aġenti antineoplastiċi, antikorpi monoklonali, Kodiċi ATC: L01XC16

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Dinutuximab hu antikorp kimeriku monoklonali magħmul minn reġjuni murine varjabbli ta’ ktajjen tqal u ħfief u r-reġjun kostanti uman għall-IgG1 ta’ katina tqila u kappa ta’ katina ħafifa. Dinutuximab jirreaġixxi

speċifikament mal-ganglioside GD2, li hi espressa b’mod qawwi fuq il-wiċċ ta’ ċelluli ta’ newroblastoma u minimament espressa fuq il-wiċċ ta’ newroni umani normali, fibri periferali tal-uġigħ, u melanoċiti tal-ġilda.

Effetti farmakodinamiċi

Intwera li dinutuximab jeħel ma’ razez ta’ ċelluli ta’ newroblastoma magħrufa li jesprimu GD2 in vitro. Barra minn hekk, intwera li jinduċi kemm ċitotossiċità medjata miċ-ċellula dipendenti fuq l-antikorpi (ADCC) u ċitotossiċità dipendenti fuq il-komplement in vitro. Speċifikament, fil-preżenza ta’ ċelluli effector umani, li jinkludu ċelluli mononukleari periferali tad-demm (PBMC) u granuloċiti minn donaturi umani normali, instab li dinutuximab jimmedja l-lisi ta’ diversi razez ta’ ċelluli ta’ newroblastoma b’mod li jiddependi fuq id-doża. Instab li l-granuloċiti kienu aktar effettivi minn PBMCs fil-medjazzjoni ta’ ċitotossiċità dipendenti fuq dinutuximab ta’ ċelluli ta’ newroblastoma, bl-lisi ċellulari msaħħa osservata biż-

żieda ta’ GM-CSF. Ukoll, studji in vivo juru li dinutuximab jew waħdu jew flimkien ma’ IL-2, jista’ jinibixxi parzjalment it-tkabbir tat-tumuri fil-ġrieden. Awmentazzjoni ta’ ADCC fil-preżenza ta’ GM-CSF u IL-2, ipprovdiet ir-raġuni biex dawn is-cytokines jiġu kombinati ma’ dinutuximab fl-istudji kliniċi.

Studji mhux kliniċi juru li newrotossiċità indotta minn dinutuximab x’aktarx li sseħħ minħabba l-induzzjoni

ta’ allodynia mekkanika li tista’ tiġi medjata mir-reattività tal dinutuximab ma’ antiġen ta’ GD2 li jinsab fuq

il-wiċċ ta’ fibri ta’ nervituri periferali u/jew myelin.

 

 

Effikaċja klinika u sigurtà

 

 

ANBL0032 kien studju kkontrollat li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, li evalwa l-effetti ta’

 

 

awtorizzat

dinutuximab mogħti flimkien ma’ GM-CSF, IL-2, u isotretinoin, imqabbla ma’ isotretinoin waħdu

 

adux

 

f’individwi b’newroblastoma ta’ riskju għoli. Newroblastoma ta’ riskju għoli kienet ibbażata fuq l-età tal-

pazjent (iktar minn 12-il xahar) u l-istadju tat-tumur meta saret id-dijanjosi u/jew il-preżenza ta’ fatturi ta’

riskju bijoloġiċi, bħal amplifikazzjoni ta’ MYCN.

ħ

 

li

Il-pazjenti kellhom minn 11-il xahar sa 15-il sena u f

m’g-passat kien kisbu mill-inqas rispons parzjali għal

kimoterapija ta’ induzzjoni, segwita minn ASCT u radjuterapija. Wara ASCT, 226 individwu ġew assenjati

 

inali

 

b’mod każwali fi proporzjon ta’ 1:1 jew għall-p rti tal-istudju dwar terapija standard (sitt korsijiet ta’

ċ

 

isotretinoin) jew għall-parti tal-istudju dwar mmunoterapija b’dinutuximab (ħames korsijiet ta’ dinutuximab

medi

 

 

flimkien ma’ GM-CSF u IL-2 alternanti; fl mkien ma’ isotretinoin fl-istess ħin għal sitt korsijiet). Dinutuximab ingħata f’doża ekwival nti għal 17.5 mg/m2/jum fuq perjodu ta’ erbat ijiem konsekuttivi (Jiem

4-7) ta’ Korsijiet 1-5. GM-CSF ingħata f’doża ta’ 250 μg/m2/jum matul Korsijiet 1, 3, u 5 u ngħata f’doża ta’

Prodott

kuljum għal 14-il jum. IL-2 ingħa a flimkien ma’ dinutuximab bħala infużjoni kontinwa ġol-vini għal erbat ijiem matul Ġimgħa 1 ta’ K rsijiet 2 u 4 f’doża ta’ 3.0 MIU/m2/jum, u matul Ġimgħa 2 ta’ Korsijiet 2 u 4 f’doża ta’ 4.5 MIU/m2/jum. Matul l-aħħar ġimagħtejn f’kull wieħed mis-sitt korsijiet, l-individwi kemm fil- parti tal-istudju dwar il-kontroll kif ukoll fil-parti tal-istudju dwar immunoterapija b’dinutuximab, ingħataw ukoll isotretinoin orali f’doża ta’ 160 mg/m /jum (mogħti bħala 80 mg/m darbtejn kuljum).

Il-miżura tar-riżultat tal-effikaċja primarja kienet is-sopravivenza mingħajr avvenimenti (EFS), evalwata mill-investigatur, definita bħala ż-żmien mill-għażla każwali sal-ewwel okkorrenza ta’ rikaduta, marda progressiva, tumur malinn sekondarju, jew mewt. L-analiżi tal-intenzjoni li tikkura (ITT) primarja sabet titjib f’EFS assoċjat mal-immunoterapija b’dinutuximab flimkien ma’ isotretinoin, meta mqabbla ma’ isotretinoin waħdu. L-istimi ta’ sentejn ta’ EFS kienu 66% fost individwi li kienu qed jirċievu immunoterapija b’dinutuximab flimkien ma’ isotretinoin meta mqabbla ma’ 48% f’individwi li kienu qed jirċievu isotretinoin waħdu (log-rank test p = 0.033) għalkemm din id-differenza ma laħqitx sinifikat statistiku formali skont il- pjan speċifikat minn qabel għal analiżijiet interim. Barra minn hekk, is-sopravivenza totali (OS) ġiet evalwata bi 3 snin ta’ follow-up wara l-analiżi EFS bħala punt aħħari sekondarju f’dan l-istudju, b’titjib sinifikanti osservat fost individwi ITT allokati b’mod każwali biex jirċievu immunoterapija b’dinutuximab flimkien ma’ isotretinoin meta mqabbla ma’ isotretinoin waħdu. L-istimi ta’ 3 snin ta’ OS kienu 80% meta mqabbla ma’ 67% fost individwi li kienu qed jirċievu immunoterapija b’dinutuximab flimkien ma’ isotretinoin u isotretinoin waħdu, rispettivament (log-rank test p = 0.0165). Is-sopravivenza globali fit-tul

ġiet evalwata b’5 snin ta’ follow-up wara l-analiżi EFS, u kompliet turi vantaġġ ta’ sopravivenza għal

Popolazzjoni pedjatrika

pazjenti li rċivew immunoterapija b’dinutuximab meta mqabbla ma’ dawk li rċivew isotretinoin waħdu. L- istimi ta’ 5 snin ta’ OS kienu 74% għal immunoterapija b’dinutuximab meta mqabbla ma’ 57% għal isotretinoin waħdu (log-rank test p = 0.030).

Analiżijiet ta’ sottogruppi ta’ rispons EFS u OS indikaw li pazjenti b’mard residwu minimu, DNA hyperploidy, u dawk li rċivew mudullun imnaddaf, setgħu ma bbenefikawx minn immunoterapija b’dinutuximab.

Immunoġeniċità

Bħal proteini terapewtiċi kollha, hemm il-potenzjal għal immunoġeniċità. Dejta minn 409 individwu li ipparteċipaw f’diversi studji dwar newroblastoma u li kellhom kampjuni disponibbli għad-determinazzjoni ta’ antikorpi antikimeriċi umani (HACA), uriet li 71 (17%) żviluppaw antikorpi li jeħlu, u 15 (4%) żviluppaw rispons għal antikorpi newtralizzanti. Konċentrazzjonijiet ta’ dinutuximab fil-plażma, speċjalment il-livelli minimi, kellhom tendenza li jkunu aktar baxx f’pazjenti b’HACA. Ma kien hemm l-ebda korrelazzjoni apparenti bejn l-iżvilupp ta’ dawn l-antikorpi u r-reazzjonijiet allerġiċi.

L-inċidenza ta’ formazzjoni ta’ antikorpi hi dipendenti ħafna fuq is-sensittività u l-ispeċifiċità tal-assaġġ, u

għal dawn ir-raġunijiet, paragun tal-inċidenza ta’ antikorpi għal dinutuximab mal-inċidenza ta’ antikorpi għal

prodotti oħrajn, tista’ tqarraq b’dak li jkun.

awtorizzat

 

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini iddifferiet l-obbligu li jiġu ppreżent ti riżultati tal-istudji b’Unituxin

f’wieħed jew iktar settijiet tal-popolazzjoni pedjatrika f’newroblastoma{ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku}.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

adux

ħ

Distribuzzjoni

m’g

 

 

li

Il-farmakokinetika ta’ dinutuximab ġiet evalwinalita fi studju kliniku dwar Unituxin mogħti flimkien ma’ GM-

CSF, IL-2, u isotretinoin. F’dan l-istudju,ċ27 t fel/tifla b’newroblastoma ta’ riskju għoli (età: 3.9 ± 1.9 snin) irċivew sa 5 ċikli ta’ Unituxin b’ratamedita’ 17.5 mg/m jum bħala infużjoni ġol-vini fuq perjodu ta’ minn 10 sa

2/

20 siegħa għal 4 ijiem konsekuttivi kull 28 jum. Il-konċentrazzjoni massima medja (± devjazzjoni standard) fil-plażma osservata wara r-4ba’ infużjoni kienet ta’ 11.5 (± 2.3) mcg/m. F’analiżi farmakokinetika tal-

popolazzjoni, il-volumProdottmedju ġeometriku tad-distribuzzjoni fl-istat kien stmat li hu 5.2 L. Bijotrasformazzjoni

Dinutuximab hu proteina li għaliha, ir-rotta metabolika mistennija hi degradazzjoni għal peptides żgħar u amino acids individwali permezz ta’ enzimi proteolitiċi li jkunu preżenti kullimkien. Ma twettqux studji klassiċi dwar il-bijotrasformazzjoni.

Eliminazzjoni

It-tneħħija medja ġeometrika kienet stmata li hi ta’ 0.025 L/siegħa u żdiedet mad-daqs tal-ġisem. Il-half-life terminali kienet stmata li hi ta’ madwar 10 (+ 6) ijiem.

Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni li saret fuq id-dejta klinika kollha disponibbli, tissuġġerixxi li d- dispożizzjoni ta’ dinutuximab ma tinbidilx skont l-età, razza, sess tal-persuna, medikazzjonijiet li jingħataw fl-istess ġin (IL-2, GM-CSF) u l-preżenza tas-sindrome ta’ tnixxija kapillari, indeboliment tal-kliewi jew tal- fwied. Madankollu, il-preżenza ta’ HACA tidher li żżid it-tneħħija ta’ dinutuximab b’madwar 60%.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ f’sezzjoni 6.6.

Tossikoloġija ġenerali

Dinutuximab (jew l-antikorp monoklonali murine 14.18) ingħata lil ġrieden, fniek, firien, u klieb, f’korsijiet ta’ doża waħda jew ta’ dożi ripetuti li jaqbżu d-doża li tintuża klinikament. Riżultati importanti kienu jinkludu reazzjonijiet avversi relatati mal-kura, tal-fwied fil-firien (ikkaratterizzati minn konġestjoni ċentrilobulari, diviżjoni anormali taċ-ċelluli, nekrożi epatoċellulari u tal-vini periċentrali/fibrożi interlobulari) li jistgħu jkunu relatati ma’ disturbi ċirkolatorji u tibdil indikattiv ta’ żieda fl-ematopoiesi (proporzjon għoli ta’ retikuloċiti u/jew għadd ta’ plejtlits, żieda fiċ-ċellularità ta’ ċelluli ematopoetiċi fl- għadam tal-mudullun femorali u sternali, u/jew ematopoiesi extramedullari fil-fwied u fil-milsa). Dan it- tibdil ġie nnutat li kien minn ħafif ħafna sa ħafif fis-severità, u rkupra jew kien hemm tendenza li jirkupra wara t-twaqqif tad-dożaġġ. Ma ġew osservati l-ebda sinjali kliniċi ta’ tossiċità fis-CNS.

Sigurtà farmakoloġika

Dinutuximab ingħata lil xadini cynomolgous irriżulta f’effetti fuq is-sistema kardjovaskulari, li kienu jikkonsistu minn żidiet moderati fil-pressjoni tad-demm (wieħed minn tlett annimali) u r-rata ta’ taħbit tal- qalb (tnejn minn tlett annimali). Ma ġew osservati l-ebda effetti diretti fuq il-parametri tal- elettrokardjogramma jew fuq is-sistema respiratorja.

Affarijiet oħrajn

Ma twettqu l-ebda studji mhux kliniċi biex jevalwaw il-potenzjal ta’ dinutuximab li jikkawża

karċinoġeniċità, ġenotossiċità, jew tossiċità fl-iżvilupp u fir-riproduzzjoni. F’firien irġiel u nisa, l-għoti ta’

 

 

 

awtorizzat

dinutuximab ma rriżulta fl-ebda effetti negattivi fuq l-organi riproduttivi f’esponimenti li kienu mill-inqas 60

darba ogħla minn dawk osservati klinikament.

adux

 

 

 

Informazzjoni mhux klinika, magħmula fuq studji konvenzjonaliħ

ma turi l-ebda periklu speċjali għall-

bnedmin. Dawn l-istudji jappoġġjaw il-kors kurrenti tad-dożaġġ ta’ dinutuximab ta’ 17.5 mg/m2/jum

mogħtija għal erbat ijiem konsekuttivi matul il-ħamesm’gkorsijiet ta’ kull xahar.

inali

li

 

 

 

 

 

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

 

 

ċ

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

medi

Histidine

 

 

 

Polysorbate 20 (E 432)

 

Sodium chloride

 

 

Ilma għall-injezzjonijiet

 

 

Prodott

 

6.2Inkompatibbiltajiet

prodotti mediċinali oħrajn ħlief dawk imsemmija

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Kunjett mhux miftuħ

18-il xahar

Soluzzjoni dilwita

L-istabbiltà kimika u fiżika waqt l-użu ntweriet għal 24 siegħa f’kundizzjonijiet ambjentali (inqas minn 25°C).

Mill-aspett mikrobijoloġiku, ħlief jekk il-metodu tal-ftuħ/rikostituzzjoni/dilwizzjoni jipprekludi r-riskju ta’ kontaminazzjoni mikrobjali, il-prodott għandu jintuża immedjatament. Jekk ma jintużax immedjatament, iż-

żmien tal-ħażna u l-kundizzjonijiet waqt l-użu huma r-responsabbiltà tal-utent.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen u ttrasporta ġo friġġ (2 C – 8 C).

Tagħmlux fil-friża.

Żomm il-kunjett fil-kartuna ta’ barra sabiex tilqa’ mid-dawl.

Għall-kundizzjonijiet tal-ħażna wara d-dilwizzjoni tal-prodott mediċinali, ara sezzjoni 6.3.

6.5In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Kunjett ta’ ħġieġ ċar ta’ Tip I b’tapp tal-lastku tal-bromobutyl u siġill tat-tip flip-off al-aluminju li jkun fih 5 mL ta’ konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni.

Kull kartuna jkun fiha kunjett wieħed.

 

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

 

awtorizzat

Il-volum eżatt ta’ Unituxin konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni meħtieġa għad-doża tal-pazjent (ara

 

adux

sezzjoni 4.2) irid jiġi injettat ġo borża ta’ 100 mL ta’ sodium chloride 9 mg/mL (0.9%) soluzzjoni għall-

injezzjoni.

ħ

 

li

Il-volum meħtieġ ta’ dinutuximab għandu jinġibed u jm’gġi injettat ġo borża ta’ 100 mL ta’ sodium chloride

9 mg/mL (0.9%) soluzzjoni għall-injezzjoni. Is-so uzzjoni għandha titħallat billi taqleb bil-mod.

 

ċ

Id-dilwizzjoni trid issir taħt kundizzjonijietinaliasettiċi adattati. Mill-aspett mikrobijoloġiku, il-prodott għandu

 

medi

jintuża immedjatament. Għaż-żmien kemm idum tajjeb wara d-dilwizzjoni, ara sezzjoni 6.3. Is-soluzzjoni għall-infużjoni dilwita trid tintuża fi żmi n 24 siegħa mill-preparazzjoni.

7. DETENTUR TALProdott-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ-prodott għandu jintrema

United Therapeutics Europe, Ltd.

Unither House

Curfew Bell Road

Chertsey

Surrey

KT16 9FG

Ir-Renju Unit

Tel: +44 (0)1932 664884

Fax: +44 (0)1932 573800

E-mail: druginfo@unither.com

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/15/1022/001

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar din il-mediċina tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall- Mediċini http://www.ema.europa.eu.

 

 

 

adux

awtorizzat

 

 

 

 

 

 

ħ

 

 

 

m’g

 

 

 

 

li

 

 

 

 

inali

 

 

 

ċ

 

 

Prodott

medi

 

 

 

 

 

 

 

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati