Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Uptravi (selexipag) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - B01AC27

Updated on site: 10-Oct-2017

Isem tal-MediċinaUptravi
Kodiċi ATCB01AC27
Sustanzaselexipag
ManifatturActelion Registration Ltd

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa

huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Uptravi 200 mikrogramma pilloli miksija b’rita.

Uptravi 400 mikrogramma pilloli miksija b’rita.

Uptravi 600 mikrogramma pilloli miksija b’rita.

Uptravi 800 mikrogramma pilloli miksija b’rita.

Uptravi 1,000 mikrogramma pilloli miksija b’rita.

Uptravi 1,200 mikrogramma pilloli miksija b’rita.

Uptravi 1,400 mikrogramma pilloli miksija b’rita.

Uptravi 1,600 mikrogramma pilloli miksija b’rita.

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Uptravi 200 mikrogramma pilloli miksija b’rita

Kull pillola miksija b’rita fiha 200 mikrogramma ta’ selexipag.

Uptravi 400 mikrogramma pilloli miksija b’rita

Kull pillola miksija b’rita fiha 400 mikrogramma ta’ selexipag.

Uptravi 600 mikrogramma pilloli miksija b’rita

Kull pillola miksija b’rita fiha 600 mikrogramma ta’ selexipag.

Uptravi 800 mikrogramma pilloli miksija b’rita

Kull pillola miksija b’rita fiha 800 mikrogramma ta’ selexipag.

Uptravi 1,000 mikrogramma pilloli miksija b’rita

Kull pillola miksija b’rita fiha 1,000 mikrogramma ta’ selexipag.

Uptravi 1,200 mikrogramma pilloli miksija b’rita

Kull pillola miksija b’rita fiha 1,200 mikrogramma ta’ selexipag.

Uptravi 1,400 mikrogramma pilloli miksija b’rita

Kull pillola miksija b’rita fiha 1,400 mikrogramma ta’ selexipag.

Uptravi 1,600 mikrogramma pilloli miksija b’rita

Kull pillola miksija b’rita fiha 1,600 mikrogramma ta’ selexipag.

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita

Uptravi 200 mikrogramma pilloli miksija b’rita

Pilloli miksija b’rita, tondi, sofor ċari, b’“2” imnaqqax fuq naħa waħda.

Uptravi 400 mikrogramma pilloli miksija b’rita

Pilloli miksija b’rita, tondi, ħomor, b’“4” imnaqqax fuq naħa waħda.

Uptravi 600 mikrogramma pilloli miksija b’rita

Pilloli miksija b’rita, tondi, vjola ċari, b’“6” imnaqqax fuq naħa waħda.

Uptravi 800 mikrogramma pilloli miksija b’rita

Pilloli miksija b’rita, tondi, ħodor, b’“8” imnaqqax fuq naħa waħda.

Uptravi 1,000 mikrogramma pilloli miksija b’rita

Pilloli miksija b’rita, tondi, oranġjo, b’“10” imnaqqax fuq naħa waħda.

Uptravi 1,200 mikrogramma pilloli miksija b’rita

Pilloli miksija b’rita, tondi, vjola skuri, b’“12” imnaqqax fuq naħa waħda.

Uptravi 1,400 mikrogramma pilloli miksija b’rita

Pilloli miksija b’rita, tondi, sofor skuri, b’“14” imnaqqax fuq naħa waħda.

Uptravi 1,600 mikrogramma pilloli miksija b’rita

Pilloli miksija b’rita, tondi, kannella, b’“16” imnaqqax fuq naħa waħda.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Uptravi huwa indikat għal trattament fit-tul ta’ pressjoni għolja fl-arterja tal-pulmun (PAH - pulmonary arterial hypertension) f’pazjenti adulti bi klassi funzjonali (FC - functional class) tad-

WHO II-III, bħala terapija kombinata f’pazjenti li ma jkunux ikkontrollati b’mod suffiċjenti b’antagonist tar-riċettur ta’ endothelin (ERA - endothelin receptor antagonist) u/jew inibitur ta’ phosphodiesterase tip 5 (PDE-5 - phosphodiesterase type 5), jew bħala monoterapija f’pazjenti li mhumiex kandidati għal dawn it-terapiji.

Effikaċja intweriet f’popolazzjoni b’PAH inkluż PAH idjopatika u li tintiret, PAH assoċjata ma’ disturbi fit-tessut konnettiv, u PAH assoċjata ma’ mard konġenitali sempliċi kkoreġut tal-qalb (ara sezzjoni 5.1).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

It-trattament għandu jinbeda u jiġi mmonitorjat biss minn tabib b’esperjenza fit-trattament ta’ PAH.

Pożoloġija

Titrazzjoni tad-doża individwalizzata

Kull pazjent għandu jiġi ttitrat ’il fuq sal-ogħla doża tollerata individwalment, li tista’ tvarja minn 200 mikrogramma mogħtija darbtejn kuljum sa 1,600 mikrogramma mogħtija darbtejn kuljum (doża ta’ manteniment individwalizzata).

Id-doża rakkomandata tal-bidu hi 200 mikrogramma mogħtija darbtejn kuljum, madwar 12-il siegħa bogħod minn xulxin. Id-doża tiġi miżjuda f’inkrementi ta’ 200 mikrogramma mogħtija darbtejn kuljum, normalment f’intervalli ta’ ġimgħa. Fil-bidu tat-trattament u f’kull pass ta’ titrazzjoni ’l fuq

huwa rakkomandat li tieħu l-ewwel doża filgħaxija. Matul titrazzjoni tad-doża jistgħu jseħħu xi reazzjonijiet avversi, li jirriflettu l-mod ta’ azzjoni ta’ Uptravi (bħal uġigħ ta’ ras, dijarea, dardir u

rimettar, uġigħ fix-xedaq, mijalġja, uġigħ fl-estremitajiet, artralġja, u fwawar). Normalment dawn ikunu temporanji jew maniġġabbli bi trattament sintomatiku (ara sezzjoni 4.8). Madankollu, jekk pazjent jilħaq doża li ma tistax tiġi ttollerata, id-doża għandha titnaqqas għal-livell preċedenti tad- doża.

F’pazjenti li għalihom titrazzjoni ’l fuqkienet limitat minħabba raġunijiet oħra għajr reazzjonijiet avversi li jirriflettu l-mod ta’ azzjoni ta’ Uptravi, jista’ jiġi kkunsidrat attentat ieħor biex titkompla

t-titrazzjoni ’l fuq sal-ogħla doża ttollerata individwalment sa doża massima ta’ 1600 mikrogramma darbtejn kuljum.

Doża ta’ manteniment individwalizzata

Għandha tinżamm l-ogħla doża ttollerata milħuqa waqt titrazzjoni tad-doża. Jekk maż-żmien it-terapija tkun ittollerata inqas f’doża partikolari, għandu jiġi kkunsidrat trattament sintomatiku u/jew tnaqqis fid-doża għad-doża aktar baxxa li jmiss.

Interruzzjonijiet u twaqqif

Jekk tinqabeż doża, din għandha tittieħed malajr kemm jista’ jkun. Id-doża maqbuża m’għandhiex tittieħed jekk id-doża skedata li jmiss tkun fi żmien madwar 6sigħat.

Jekk trattament ma jitteħidx għal 3 ijiem jew aktar, Uptravi għandu jerġa’ jinbeda b’doża aktar baxxa u mbagħad ittitrat ’il fuq.

Hemm esperjenza limitata bi twaqqif f’daqqa ta’ Uptravi f’pazjenti b’PAH. Ma kinitx osservata evidenza ta’ rkadar akut.

Madankollu, jekk tittieħed deċiżjoni biex jitwaqqaf Uptravi, dan għandu jsir gradwalment waqt li tiġi introdotta terapija alternattiva.

Anzjani (≥ 65 sena)

Mhux meħtieġ aġġustament fil-kors tad-doża f’persuni anzjani (ara sezzjoni 5.2). Hemm esperjenza

klinika limitata f’pazjenti ta’ età ’l fuq minn 75 snin, għalhekk Uptravi għandu jintuża b’attenzjoni f’din il-popolazzjoni (ara sezzjoni 4.4).

Indeboliment tal-fwied

Uptravi m’għandux jingħata lill-pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied (Child-Pugh klassi Ċ; ara

sezzjoni 4.4). Għal pazjenti b’indeboliment moderat tal-fwied (Child-Pugh klassi B), id-doża tal-bidu ta’ Uptravi għandha tkun 200 mikrogramma darba kuljum, u għandha tiżdied f’intervalli ta’ kull

ġimgħa b’inkrementi ta’ 200 mikrogramma mogħtija darba kuljum sakemm iseħħu reazzjonijiet avversi, li jirriflettu l-mod ta’ azzjoni ta’ selexipag, li ma jistgħux jiġu ttollerati jew immaniġġjati medikament. Mhux meħtieġ aġġustament fil-kors tad-doża f’pazjenti b’indeboliment ħafif tal-fwied (Child-Pugh klassi A).

Indeboliment tal-kliewi

Mhux meħtieġ aġġustament fil-kors tad-doża f’pazjenti b’indeboliment ħafif jew moderat tal-kliewi.

Mhux meħtieġa bidla fid-doża tal-bidu f’pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi (rata stmata ta’ filtrazzjoni mill-glomeruli [eGFR - estimated glomerular filtration rate] ta’ < 30 mL/min/1.73 m2); titrazzjoni tad-doża għandha ssir b’attenzjoni f’dawn il-pazjenti (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjoni pedjatrika (< 18-il sena)

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Uptravi fit-tfal ta’ età minn 0 sa inqas minn 18-il sena għadhom ma ġewx determinati s’issa. M’hemm l-ebda data disponibbli. Għoti ta’ selexipag fil-popolazzjoni pedjatrika

mhux rakkomandat. Studji fuq l-annimali indikaw riskju miżjud ta’ intussussezzjoni, iżda r-rilevanza klinika ta’ dawn is-sejbiet mhix magħrufa (ara sezzjoni5.3).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Użu orali.

Il-pilloli miksija b’rita għandhom jittieħdu mill-ħalq filgħodu u filgħaxija. Biex titjieb it-tollerabilità, huwa rakkomandat li tieħu Uptravi mal-ikel u, fil-bidu ta’ kull fażi ta’ titrazzjoni ’l fuq, li tieħu l- ewwel doża miżjuda filgħaxija.

Il-pilloli m’għandhomx jinqasmu, jitgħaffġu jew jintmgħadu, u għandhom jinbelgħu mal-ilma.

Pazjenti li għandhom vista ħażina jew li huma għomja għandhom jingħataw istruzzjonijiet biex jiksbu għajnuna minn persuna oħra meta jieħdu Uptravi matul il-perjodu ta’ titrazzjoni.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis-sezzjoni 6.1.

Marda severa tal-koronarja tal-qalb jew anġina instabbli.

Infart mijokardijaku fl-aħħar 6 xhur.

Insuffiċjenza dekompensata tal-qalb jekk mhux taħt superviżjoni medika stretta.

Arritmiji severi.

Avvenimenti ċerebrovaskulari (eż., attakk iskemiku temporanju, puplesija) fl-aħħar 3 xhur.

Difetti konġenitali jew akkwistati tal-valvs b’disturbi fil-funzjoni mijokardijaka klinikament rilevanti mhux relatati ma’ pressjoni pulmonari għolja.

Użu fl-istess waqt ta’ inibituri qawwija ta’ CYP2C8 (eż., gemfibrozil; ara sezzjoni 4.5).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Pressjoni baxxa

Uptravi għandu karatteristiċi vażodilatatorji li jistgħu jwasslu għal tnaqqis fil-pressjoni tad-demm.

Qabel jippreskrivu Uptravi, it-tobba għandhom jikkunsidraw b’attenzjoni jekk pazjenti b’ċertu kondizzjonijiet sottostanti jistgħux jiġu affettwati ħażin minn effetti vażodilatatorji (eż., pazjenti fuq

terapija kontra l-pressjoni għolja jew li għandhom pressjoni baxxa waqt il-mistrieħ, ipovolemija, ostruzzjoni severa ta’ ħruġ ’il barra mill-ventriklu tax-xellug jew disfunzjoni awtonomika).

Ipertirojdiżmu

Ipertirojdiżmu kien osservat b’Uptravi. Huma rakkomandati testijiet tal-funzjoni tat-tirojde kif indikat klinikament fil-preżenza ta’ sinjali jew sintomi ta’ ipertirojdiżmu.

Marda veno-okklussiva tal-pulmun

Każijiet ta’ edima pulmonari kienu rrappurtati b’vażodilataturi (l-aktar prostacyclins) meta użati f’pazjenti b’marda veno-okklussiva tal-pulmun. Konsegwentement, jekk iseħħu sinjali ta’ edima pulmonari meta Uptravi jingħata lill-pazjenti b’PAH, għandha tiġi kkunsidrata il-possibbiltà ta’ marda veno-okklussiva tal-pulmun. Jekk ikkonfermata, it-trattament b’Uptravi għandu jitwaqqaf.

Inibituri moderati ta’ CYP2C8

L-għoti ta’ selexipag flimkien ma’ inibituri moderati ta’ CYP2C8 (eż. clopidogrel, deferasirox, teriflunomide) jista’ jżid l-esponiment għal selexipag u l-metabolit attiv prinċipali tiegħu.

Aġġustament fid-doża ta’ selexipag għandu jitqies f’każ li inibitur moderat ta’ CYP2C8 jingħata miegħu jew jitwaqqaf.

Anzjani (≥ 65 sena)

Hemm esperjenza klinika limitata b’selexipag f’pazjenti ta’ età ’l fuq minn 75 sena, għalhekk Uptravi għandu jintuża b’attenzjoni f’din il-popolazzjoni (ara sezzjoni 4.2).

Indeboliment tal-fwied

M’hemmx esperjenza klinika b’selexipag f’pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied (Child-Pugh

klassi Ċ), għalhekk Uptravi m’għandux jingħata lil dawn il-pazjenti. L-esponiment għal selexipag u l- metabolit attiv tiegħu jiżdied f’individwi b’indeboliment moderat tal-fwied (Child-Pugh klassi B; ara

sezzjoni 5.2). F’pazjenti b’indeboliment moderat tal-fwied, Uptravi għandu jingħata darba kuljum (ara sezzjoni 4.2).

Indeboliment tal-kliewi

F’pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi (eGFR < 30 mL/min/1.73 m2), għandu jkun hemm attenzjoni waqt titrazzjoni tad-doża. M’hemmx esperjenza b’Uptravi f’pazjenti li jagħmlu d-dijalisi (ara sezzjoni 5.2), għalhekk Uptravi m’għandux jintuża f’dawn il-pazjenti.

Nisa li jistgħu joħorġu tqal

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jużaw kontraċezzjoni effettiva waqt li jkunu qed jieħdu selexipag.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Effett ta’ prodotti mediċinali oħra fuq selexipag

Selexipag huwa idrolizzat għall-metabolit attiv tiegħu permezz ta’ carboxylesterases (ara sezzjoni 5.2). Selexipag u l-metabolit attiv tiegħu t-tnejn jgħaddu minn metaboliżmu ossidattiv fil-biċċa l-kbira permezz ta’ CYP2C8 u b’mod inqas permezz ta’ CYP3A4. Il-glukuronidazzjoni tal-metabolit attiv hija katalizzata minn UGT1A3 u UGT2B7. Selexipag u l-metabolit attiv tiegħu huma sottostrati ta’

OATP1B1 u OATP1B3. Selexipag huwa sottostrat dgħajjef tal-pompa P-gp tal-effluss. Il-metabolit attiv huwa sottostrat dgħajjef tal-proteina ta’ reżistenza għall-kanċer tas-sider (BCRP - breast cancer

resistance protein).

Il-farmakokinetika ta’ selexipag u tal-metabolit attiv tiegħu mhix affettwata minn warfarin.

Inibituri ta’ CYP2C8

Fil-preżenza ta’ 600 mg gemfibrozil, darbtejn kuljum, inibitur qawwi ta’ CYP2C8, l-esponiment għal selexipag żdied b’madwar darbtejn, filwaqt li l-esponiment għall-metabolit attiv tiegħu, il-kontributur ewlieni għall-effikaċja, żdied b’madwar 11-il darba. L-għoti ta’ Uptravi flimkien ma’ inibituri qawwija ta’ CYP2C8 (eż., gemfibrozil) huwa kontraindikat (ara sezzjoni 4.3).

L-effett ta’ inibituri moderati ta’ CYP2C8 (eż., clopidogrel, deferasirox, teriflunomide) fuq l- esponiment għal selexipag u l-metabolit attiv tiegħu ma ġiex studjat. Aġġustament fid-doża ta’ Uptravi għandu jitqies f’każ li inibitur moderat ta’ CYP2C8 jingħata miegħu jew jitwaqqaf. Ma tistax tiġi eskluża interazzjoni farmakokinetika potenzjali ma’ inibituri moderati ta’ CYP2C8 (ara sezzjoni 4.4).

Indutturi ta’ CYP2C8

Fil-preżenza ta’ 600 mg rifampicin, darba kuljum, induttur ta’ CYP2C8 (u enzimi UGT), l-esponiment għal selexipag ma nbidilx, filwaqt li l-esponiment għall-metabolit attiv tiegħu naqas bin-nofs. Jista’

jkun meħtieġ aġġustament fid-doża ta’ selexipag b’għoti fl-istess waqt ta’ indutturi ta’ CYP2C8 (eż., rifampicin, carbamazepine, phenytoin).

Inibituri ta’ UGT1A3 u UGT2B7

L-effett ta’ inibituri qawwija ta’ UGT1A3 u UGT2B7 (valproic acid, probenecid, u fluconazole) fuq l-

esponiment għal selexipag u għal metabolit attiv tiegħu ma ġiex studjat. Hija meħtieġa attenzjoni meta dawn il-prodotti mediċinali jingħataw flimkien ma’ Uptravi. Ma tistax tiġi eskluża interazzjoni

farmakokinetika potenzjali ma’ inibituri qawwija ta’ UGT1A3 u UGT2B7.

Inibituri u indutturi ta’ CYP3A4

Fil-preżenza ta’ 400/100 mg lopinavir/ritonavir darbtejn kuljum, inibitur qawwi ta’ CYP3A4, l-esponiment għal selexipag żdied b’madwar darbtejn, filwaqt li l-esponiment għall-metabolit attiv ta’

selexipag ma nbidilx. Peress li l-metabolit attiv huwa 37 darba aktar effikaċi, dan l-effett mhux klinikament rilevanti. Peress li inibitur qawwi ta’ CYP3A4 ma affettwax il-farmakokinetika tal-metabolit attiv, li jindika li l-passaġġ ta’ CYP3A4 mhux importanti fl-eliminazzjoni tal-metabolit attiv, mhux mistenni effett ta’ indutturi ta’ CYP3A4 fuq il-farmakokinetika tal-metabolit attiv.

Terapiji speċifiċi għall-PAH

Fil-prova ta’ Fażi 3 ikkontrollata bil-plaċebo f’pazjenti b’PAH, l-użu ta’ selexipag flimkien ma’ inibitur ta’ ERA u ta’ PDE-5 wassal għal tnaqqis ta’ 30% fl-esponiment għall-metabolit attiv.

Inibituri tat-trasportaturi (lopinavir/ritonavir)

Fil-preżenza ta’ 400/100 mg lopinavir/ritonavir darbtejn kuljum, inibitur qawwi ta’ OATP (OATP1B1 u OATP1B3) u ta’ P-gp, l-esponiment għal selexipag żdied b’madwar darbtejn, filwaqt li l-esponiment

għall-metabolit attiv ta’ selexipag ma nbidilx. Peress li l-maġġoranza tal-effett farmakoloġiku huwa kkawżat mill-metabolit attiv, dan l-effett mhuwiex klinikament rilevanti.

Effett ta’ selexipag fuq prodotti mediċinali oħra

F’konċentrazzjonijiet klinikament rilevanti Selexipag u l-metabolit attiv tiegħu ma jinibixxux jew ma jinduċux enzimi taċ-ċitokromu P450 u proteini tat-trasport.

Sustanzi kontra il-koagulazzjoni tad-demm jew inibituri tal-aggregazzjoni tal-plejtlits

Selexipag huwa inibitur tal-aggregazzjoni tal-plejtlits in vitro. Fl-istudju ikkontrollat bil-plaċebo ta’

Fażi 3 f’pazjenti b’PAH, ma kienx osservat riskju akbar ta’ fsada b’selexipag meta mqabbel ma’ plaċebo, inkluż meta selexipag ingħata ma’ sustanzi kontra il-koagulazzjoni tad-demm (bħal heparin,

sustanzi kontra il-koagulazzjoni tad-demm tat-tip coumarin) jew ma’ inibituri tal-aggregazzjoni tal- plejtlits. Fi studju f’individwi f’saħħithom, selexipag (400 mikrogramma darbtejn kuljum) ma biddilx l-esponiment għal S-warfarin (sottostrat ta’ CYP2C9) jew għal R-warfarin (sottostrat ta’ CYP3A4) wara doża waħda ta’ 20 mg warfarin. Selexipag ma influwenzax l-effett farmakodinamiku ta’ warfarin fuq il-proporzjon normalizzat internazzjonali.

Midazolam

Fi stat fiss wara titrazzjoni ’l fuq sa 1,600 μg ta’ selexipag darbtejn kuljum, ma ġiet osservata l-ebda bidla klinikament rilevanti fl-esponiment għal midazolam, sottostrat sensittiv ta’ CYP3A4 intestinali u

epatiku, jew il-metabolit tiegħu, 1-hydroxymidazolam. L-għoti ta’ selexipag flimkien ma’ sottostrati ta’ CYP3A4 ma jeħtieġx aġġustament fid-doża.

Kontraċettivi ormonali

Ma twettqux studji speċifiċi ta’ interazzjoni bejn mediċina u oħra ma’ kontraċettivi ormonali. Peress li

selexipag ma affettwax l-esponiment għas-sottostrati ta’ CYP3A4 midazolam u R-warfarin jew għas- sottostrat ta’ CYP2C9 S-warfarin, mhux mistennija effikaċja mnaqqsa ta’ kontraċettivi ormonali.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jistgħu joħorġu tqal

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jużaw kontraċezzjoni effettiva waqt li jkunu qed jieħdu selexipag.

Tqala

M’hemmx dejta dwar l-użu ta’selexipag f’nisa tqal. Studji fuq l-annimali ma jindikawx effetti ħżiena

diretti jew indiretti rigward effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva. Selexipag u l-metabolit prinċipali tiegħu wrew effikaċja tar-ricettur ta’ prostacyclin (IP) in vitro 20 sa 80 darba inqas għal speċi ta’

annimali wżati fl-ittestjar tat-tossiċità riproduttiva meta mqabbla mal-bnedmin. Għalhekk, skont dan marġini ta’ sigurtà għal effetti potenzjali medjati mir-ricettur IP fuq ir-riproduzzjoni huma aktar baxxi minn effetti mhux relatati ma’ IP (ara sezzjoni 5.3).

Uptravi mhux rakkomandat waqt it-tqala u f’nisa li jistgħu joħorġu tqal li mhumiex jużaw kontraċettivi.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk selexipag jew il-metaboliti tiegħu jiġux eliminati fil-ħalib tas-sider tal-bniedem.

Fil-firien, selexipag jew il-metaboliti tiegħu jiġu eliminati fil-ħalib (ara sezzjoni 5.3). Riskju għat-tarbija li qed tiġi mredda’ ma jistax jiġi eskluż. Uptravi m’għandux jintuża waqt it-treddigћ.

Fertilità

M’hemmx dejta klinika disponibbli. Fi studji fuq il-firien, selexipag b’dożi għoljin ikkawża disturbi temporanji fiċ-ċikli estrus li ma affettwawx il-fertilità (ara sezzjoni 5.3). Ir-rilevanza għall-bnedmin mhix magħrufa.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Uptravi għandu effett żgħir fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. L-istat kliniku tal-pazjent u l-profil ta’ reazzjonijiet avversi ta’ selexipag (bħal uġigħ ta’ ras jew pressjoni baxxa) għandhom jitqiesu meta tiġi kkunsidrata l-ħila tal-pazjent biex isuq u jħaddem magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Ir-reazzjonijiet avversi rrappurtati bl-aktar mod komuni huma uġigħ ta’ ras, dijarea, dardir u rimettar,

uġigħ fix-xedaq, mijalġja, uġigħ fl-estremitajiet, artralġja, u fwawar. Dawn ir-reazzjonijiet huma aktar frekwenti waqt il-fażi ta’ titrazzjoni ’l fuq. Il-maġġoranza ta’ dawn ir-reazzjonijiet huma ta’ intensità

ħafifa sa moderata.

Lista ta’ reazzjonijiet avversi f’tabella

Is-sigurtà ta’ selexipag ġiet evalwata fi studju fit-tul, ta’ Fażi 3, ikkontrollat bil-plaċebo li fih kienu rreġistrati 1,156 pazjent b’PAH sintomatika. It-tul medju tat-trattament kien ta’ 76.4 ġimgħat (medjan

70.7 ġimgħat) għall-pazjenti li kienu qed jirċievu selexipag kontra 71.2 ġimgħat (medjan 63.7 ġimgħat) għall-pazjenti fuq plaċebo. L-esponiment għal selexipag kien sa 4.2 snin.

Ir-reazzjonijiet avversi miksuba mill-istudju kliniku pivitali huma ppreżentati fit-tabella hawn taħt. F’kull grupp ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma ppreżentati skont is-serjetà tagħhom, bl- aktar serji l-ewwel.

Klassi tas-sistemi u

Komuni ħafna

Komuni

Mhux komuni

tal-organi

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 sa < 1/10)

(≥ 1/1,000 sa < 1/100)

Disturbi tad-demm u

 

Anemija

 

tas-sistema limfatika

 

Tnaqqis fl-emoglobina

 

Disturbi fis-sistema

 

Ipertirojdiżmu

 

endokrinarja

 

Tnaqqis fl-ormon li

 

 

 

jistimula t-tirojde (ara

 

 

 

sezzjoni 4.4)

 

Disturbi fil-

 

Tnaqqis fl-aptit

 

metaboliżmu u n-

 

Tnaqqis fil-piż

 

nutrizzjoni

 

 

 

Disturbi fis-sistema

Uġigħ ta’ ras*

 

 

nervuża

 

 

 

Disturbi fil-qalb

 

 

Takikardija tas-sinus

 

 

 

(ara sezzjoni 4.4)

Disturbi vaskulari

Fwawar*

Pressjoni baxxa (ara

 

 

 

sezzjoni 4.4)

 

Disturbi respiratorji,

Nażofarinġite (ta’

Konġestjoni fl-imnieħer

 

toraċiċi u medjastinali

oriġini mhux

 

 

 

infettiva)

 

 

Disturbi gastro-

Dijarea*

Uġigħ addominali

intestinali

Rimettar*

 

 

Dardir*

 

Disturbi fil-ġilda u fit-

 

Raxx

tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

Urtikarja

 

 

Eritema

Disturbi muskolu-

Uġigħ fix-xedaq*

 

skeletriċi u tat-tessuti

Majalġja*

 

konnettivi

Artralġja*

 

 

Uġigħ fl-

 

 

estremitajiet*

 

Disturbi ġenerali u

 

Uġigħ

kondizzjonijiet ta’

 

 

mnejn jingħata

 

 

* Ara s-sezzjoni Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula.

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Effetti farmakoloġiċi assoċjati ma titrazzjoni u manteniment tat-trattament

Reazzjonijiet avversi assoċjati mal-mod ta’ azzjoni ta’ selexipag ġew osservati b’mod frekwenti, b’mod partikolari matul il-fażi ta’ titrazzjoni tad-doża individwalizzata, u huma miġbura fit-tabella

hawn taħt:

Reazzjonijiet avversi assoċjati li

Titrazzjoni

 

Manteniment

jixbħu lil prostacyclin

Selexipag

Plaċebo

Selexipag

 

Plaċebo

Uġigħ ta’ ras

64%

28%

40%

 

20%

Dijarea

36%

12%

30%

 

13%

Dardir

29%

13%

20%

 

10%

Uġigħ fix-xedaq

26%

4%

21%

 

4%

Majalġja

15%

5%

9%

 

3%

Uġigħ fl-estremitajiet

14%

5%

13%

 

6%

Rimettar

14%

4%

8%

 

6%

Fwawar

11%

4%

10%

 

3%

Artralġja

7%

5%

9%

 

5%

Dawn l-effetti ġeneralment huma temporanji jew jistgħu jiġu mmaniġġjati bi trattament sintomatiku.

7.5% tal-pazjenti fuq selexipag waqqfu t-trattament minħabba dawn ir-reazzjonijiet avversi. Ir-rata approssimattiva ta’ reazzjonijiet avversi li kienu serji kienet ta’ 2.3% fil-grupp ta’ selexipag u ta’ 0.5% fil-grupp tal-plaċebo. Fil-prattika klinika, avvenimenti gastrointestinali kienu osservati li jirrispondu

għal prodotti mediċinali kontra d-dijarea, kontra r-rimettar u kontra d-dardir u/jew prodotti mediċinali għal disturbi gastrointestinali funzjonali. Avvenimenti assoċjati ma’ uġigħ b’mod frekwenti kienu

ttrattati b’analġeżiċi (bħal paracetamol).

Tnaqqis fl-emoglobina

Fi studju ta’ Fażi 3 ikkontrollat bil-plaċebo f’pazjenti b’PAH, bidliet assoluti medji fl-emoglobina f’visti regolari meta mqabbla mal-linja bażi varjaw minn−0.34 sa −0.02 g/dL fil-grupp ta’ selexipag

meta mqabbla ma’ −0.05 sa 0.25 g/dL fil-grupp tal-plaċebo. Tnaqqis mil-linja bażi fil-konċentrazzjoni tal-emoglobina għal inqas minn 10 g/dL kien irrappurtat fi 8.6% tal-pazjenti ttrattati b’selexipag u f’5.0% tal-pazjenti ttrattati bil-plaċebo.

Testijiet tal-funzjoni tat-tirojde

Fi studju ta’ Fażi 3 ikkontrollat bil-plaċebo f’pazjenti b’PAH, ipertirojdiżmu kien irrappurtat għal

1.6% tal-pazjenti fil-grupp ta’ selexipag, meta mqabbel mal-ebda każ fil-grupp tal-plaċebo (ara

sezzjoni 4.4). Fil-grupp ta’ selexipag kien osservat tnaqqis (sa −0.3 MU/L minn medjan fil-linja bażi ta’ 2.5 MU/L) fil-medjan tal-ormon li jistimula t-tirojde fil-biċċa l-kbira tal-visti. Fil-grupp tal-

plaċebo, kien evidenti tibdil żgħir fil-valuri medjana. Ma kien hemm l-ebda tibdil medju f’triiodothyronine jew thyroxine fl-ebda grupp.

Żieda fir-rata tal-qalb

Fl-istudju ta’ Fażi 3 ikkontrollat bil-plaċebo f’pazjenti b’PAH, kienet osservata żieda temporanja fir- rata medja tal-qalb ta’ 3–4 bpm, 2–4 sigħat wara d-doża. Investigazzjonijiet permezz ta’ elettrokardjogramm urew takikardija tas-sinus fi 11.3% tal-pazjenti fil-grupp ta’ selexipag meta mqabbel ma’ 8.8% fil-grupp tal-plaċebo (ara wkoll sezzjonijiet 4.4 u 5.1).

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott

mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni

avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Kienu rrappurtati każijiet iżolati ta’ doża eċċessiva sa 3,200mikrogramma. Dardir temporanju ħafif kienet l-unika konsegwenza rrappurtata. F’każ ta’ doża eċċessiva, għandhom jittieħdu miżuri ta’ appoġġ kif meħtieġ. Dijalisi mhux probabbli li tkun effettiva peress li selexipag u l-metabolit attiv tiegħu huma marbuta ħafna mal-proteini.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Sustanzi antitrombotiċi, inibituri tal-aggregazzjoni tal-plejtlits minbarra heparin, Kodiċi ATC: B01AC27

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Selexipag huwa agonist selettiv tar-riċettur IP distint minn prostacyclin u l-analogi tiegħu. Selexipag

huwa idrolizzat minn carboxylesterases biex jipproduċi l-metabolit attiv tiegħu, li hu madwar 37 darba aktar potenti minn selexipag. Selexipag u l-metabolit attiv huma agonisti tar-riċettur ta’ IP b’affinità

għolja b’selettività għolja għar-riċettur IP kontra riċetturi prostanojdi oħra (EP1–EP4, DP, FP, u TP). Is-selettività kontra EP1, EP3, FP, u TP hija importanti minħabba li dawn huma riċetturi li jinġibdu u jiċkienu deskritti sew fl-apparat gastrointestinali u fil-kanali tad-demm. Is-selettività kontra EP2, EP4, u DP1 hija importanti għaliex dawn ir-riċetturi jimmedjaw effetti immuni depressivi.

L-istimulazzjoni tar-riċettur IP minn selexipag u mill-metabolit attiv twassal għal vażodilatazzjoni kif ukoll għal effetti anti-proliferattivi u anti-fibrotiċi. Selexipag jipprevjeni mudellar mill-ġdid kardijaku u pulmonari fil-far bħala mudell ta’ PAH u jikkawża tnaqqis proporzjonali fil-pressjoni pulmonari u

periferali, li jindika li l-vażodilatazzjoni periferali tirrifletti l-effikaċja farmakodinamika pulmonari. Selexipag ma jikkawżax desensittizzazzjoni tar-riċettur IP in vitro u lanqas takifilassi fil-far bħala

mudell.

Effetti farmakodinamiċi

Elettrofiżjoloġija tal-qalb

Fi studju komprensiv tal-QT f’individwi f’saħħithom, dożi ripetuti ta’ 800 u 1,600 mikrogramma ta’ selexipag darbtejn kuljum ma wrew l-ebda effett fuq ir-ripolarizzazzjoni kardijaka (intervall QT c) jew fuq il-konduzzjoni (intervalli PR u QRS) u kellhom effett ta’ aċċellerazzjoni ħafifa fuq ir-rata tal-qalb (iż-żieda ikkoreġuta bi plaċebo u aġġustata għal-linja bażi fir-rata tal-qalb laħqet 6-7 bpm wara 1.5 sa

3 sigħat wara dożaġġ bi 800 mikrogramma ta’ selexipag u 9-10 bpm fl-istess punti ta’ ħin wara

1,600 mikrogramma ta’ selexipag).

Fatturi ta’ koagulazzjoni

Fi studji ta’ Fażi 1 u 2 kien osservat tnaqqis żgħir fil-livelli tal-fattur von Willebrand (vWF - von Willebrand factor) fil-plażma b’selexipag; il-valuri ta’ vWF baqgħu ogħla mil-limitu l-baxx tal-firxa normali.

Emodinamiċi pulmonari

Studju kliniku ta’ Fażi 2, double-blind u kkontrollat bil-plaċebo evalwa l-varjabbli emodinamiċi wara 17-il ġimgħa ta’ trattament f’pazjenti b’PAH WHO FC II-III li kienu qed jirċievu wkoll ERAs u/jew

inibituri ta’ PDE-5. Pazjenti li qed jittitraw selexipag għal doża ttollerata b’mod individwali

(inkrementi ta’ 200 mikrogramma darbtejn kuljum sa’ 800 mikrogramma darbtejn kuljum; N = 33) kisbu tnaqqis medju statistikament sinifikanti fir-reżistenza vaskulari pulmonari ta’ 30.3% (intervall

ta’ kunfidenza [CI - confidence interval] ta’ 95%: −44.7%, −12.2%; p = 0.0045) u żieda fl-indiċi kardijaku (effett medju tat-trattament) ta’ 0.48 L/min/m2 (CI ta’ 95%: 0.13, 0.83) meta mqabbel

mal-plaċebo (N = 10).

Effikaċja klinika u sigurtà

Effikaċja f’pazjenti b’PAH

L-effett ta’ selexipag fuq il-progressjoni ta’ PAH intwera fi studju ta’ Fażi 3 b’aktar minn ċentru wieħed, fit-tul (tul massimu ta’ esponiment ta’ madwar 4.2 snin), double-blind, ikkontrollat bil-plaċebo, bi grupp parallel u mmexxi minn avvenimenti f’1,156 pazjent b’PAH sintomatika (WHO FC I-IV). Il-pazjenti kienu randomised biex jirċievu plaċebo (N = 582) jew selexipag (N = 574)

darbtejn kuljum. Id-doża kienet miżjuda f’intervalli ta’ kull ġimgħa b’inkrementi ta’

200 mikrogramma mogħtija darbtejn kuljum biex tiġi determinata d-doża ta’ manteniment individwalizzata (200-1,600 mikrogramma darbtejn kuljum).

Il-punt finali primarju tal-istudju kien iż-żmien sal-ewwel okkorrenza ta’ avveniment ta’ morbidità jew

mortalità sat-tmiem tat-trattament, definit bħala kompost ta’ mewt (il-kawżi kollha); jew dħul l-isptar minħabba PAH; jew progressjoni ta’ PAH li twassal għall-ħtieġa ta’ trapjant tal-pulmun jew

septostomija tal-atriju b’bużżieqa; jew bidu ta’ terapija bi prostanoid parenterali jew terapija kronika b’ossiġnu; jew avvenimenti oħra ta’ progressjoni tal-marda (pazjenti f’WHO FC II jew III fil-linja bażi) ikkonfermati minn tnaqqis fid-distanza ta’ mixja ta’ 6 minuti (6MWD - 6-minute walk distance)

mil-linja bażi (≥15%) u aggravar ta’ WHO FC jew (pazjenti f’WHO FC III jew IV fil-linja bażi) ikkonfermati minn tnaqqis f’6MWD mil-linja bażi (≥15%) u l-ħtieġa ta’ terapija addizzjonali

speċifika għal PAH.

L-avvenimenti kollha kienu kkonfermati minn kumitat ta’ aġġudikazzjoni indipendenti, li ma kienx jaf liema trattament ingħata.

L-età medja kienet ta’ 48.1 sena (firxa minn 18–80 sena), bil-maġġoranza tal-individwi kienu Kawkasi (65.0%) u nisa (79.8%). 17.9% tal-pazjenti kellhom età ta’ ≥ 65 u 1.1% ≥ 75 sena. Madwar 1%, 46%, 53%, u 1% tal-pazjenti kienu f’WHO FC I, II, III u IV, rispettivament, fil-linja bażi.

PAH idjopatika jew li tintiret kienet l-aktar etjoloġija komuni fil-popolazzjoni tal-istudju (58%) segwita minn PAH ikkawżata minn disturbi fit-tessut konnettiv (29%), PAH assoċjata ma’ mard

konġentali tal-qalb sempliċi kkoreġut (10%), u PAH assoċjata ma’ etjoloġiji oħrajn (mediċini u tossini

[2%] u HIV [1%]).

Fil-linja bażi, il-maġġoranza tal-pazjenti irreġistrati (80%) kienu qed jiġu ttrattati b’doża stabbli ta’ terapija speċifika għal PAH, ERA (15%) jew inibitur ta’ PDE-5 (32%) jew ERA kif ukoll inibitur ta’

PDE-5 (33%).

It-tul globali medjan ta’ trattament double-blind kien ta’ 63.7 ġimgħat għall-grupp tal-plaċebo u

70.7 ġimgħat għall-grupp ta’ selexipag. 23% tal-pazjenti fuq selexipag kisbu dożi ta’ manteniment fil-

firxa ta’ 200–400 mikrogramma, 31% kisbu dożi fil-firxa ta’ 600–1,000 mikrogramma, u 43% kisbu dożi fil-firxa ta’ 1,200-1,600 mikrogramma.

Trattament b’selexipag 200–1,600 mikrogramma darbtejn kuljum wassal għal tnaqqis ta’ 40%

(proporzjon ta’ periklu [HR - hazard ratio] ta’ 0.60; CI ta’ 99%: 0.46, 0.78; valur p log-rank fuq naħa waħda < 0.0001) fl-okkorrenza ta’ avvenimenti ta’ morbidità jew mortalità sa 7 ijiem wara l-aħħar doża meta mqabbel mal-plaċebo (Figura 1). L-effett ta’ benefiċċju ta’ selexipag kien primarjament attribwibbli għal tnaqqis fid-dħul l-isptar minħabba PAH u tnaqqis f’avvenimenti ta’ progressjoni tal-marda oħra (Tabella 1).

Figura 1 Stimi Kaplan-Meier tal-ewwel avveniment ta’ morbidità-mortalità

Tabella 1

Sommarju tal-avvenimenti finali

 

 

 

 

 

Pazjenti

Paragun tat-trattament: selexipag kontra plaċebo

 

 

b’avveniment

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tnaqqis

 

 

Punti finali &

 

Plaċebo

Selexipag

Tnaqqis

relattiv tar-

HR

 

 

assolut tar-

riskju

 

statistika

 

(N=582)

(N=574)

riskju

(CI ta’ 99%)

(CI ta’ 99%)

valur p

 

 

 

 

 

 

 

Avveniment ta’

 

 

 

40%

0.60

 

morbidità-

58.2%

41.7%

16.5%

< 0.0001

(22%; 54%)

(0.46; 0.78)

mortalità a

 

 

 

 

Dħul l-isptar

 

33%

0.67

 

minħabba PAH b

5.1%

0.04

n (%)

(18.7%)

(13.6%)

 

(2%; 54%)

(0.46; 0.98)

 

 

 

 

 

 

 

Progressjoni tal-

 

64%

0.36

 

marda b

10.6%

< 0.0001

n (%)

(17.2%)

(6.6%)

 

(41%; 78%)

(0.22; 0.59)

 

 

 

 

 

 

 

Bidu ta’

 

 

 

 

 

 

Prostanoid

 

32%

0.68

 

i.v./s.c. jew ta’

0.7%

0.53

(2.6%)

(1.9%)

(90%; 76%)

(0.24; 1.90)

terapija bl-

 

 

 

 

 

 

 

 

ossiġnu b ċ n (%)

 

 

 

 

 

 

Mewt sa EOT +

1.7%

17%

1.17

 

7 ijiemd

0.77

n (%)

(6.4%)

(8.0%)

 

(107%;34%)

(0.66, 2.07)

 

 

 

 

 

 

 

Mewt sal-għeluq

 

3%

0.97

 

tal-istudju d

0.6%

0.42

n (%)

(18.0%)

(17.4%)

 

(39%; 32%)

(0.68; 1.39)

 

 

 

 

 

 

 

CI = intervall ta’ kunfidenza; EOT = tmiem tat-trattament; HR = proporzjon ta’ periklu; i.v. = fil-vini; PAH = pressjoni għolja fl-arterja tal-pulmun; s.c. = taħt il-ġilda.

(a)% ta’ pazjenti b’avveniment wara 36 xahar = 100 × (1 – stima Kaplan-Meier); proporzjon ta’ periklu stmat bl-użu tal- mudell ta’ periklu proporzjonali ta’ Cox; valur p log-rank mhux stratifikat ta’ naħa waħda

(b)% ta’ pazjenti b’avveniment bħala parti mill-punt finali primarju sa EOT+ 7 ijiem; proporzjon ta’ periklu stmat bil- metodu ta’ Aalen Johansen; valur p ta’ 2 naħat bl-użu tat-test ta’ Gray

(ċ)Jinkludi ‘Ħtieġa ta’ trapjant tal-pulmun jew ta’ septostomija tal-atriju’ (pazjent wieħed fuq selexipag u 2 fuq plaċebo)

(d)% ta’ pazjenti b’avveniment sa EOT + 7 ijiem jew sal-għeluq tal-istudju; proporzjon ta’ periklu stmat bl-użu tal-mudell ta’ periklu proporzjonali ta’ Cox; valur p log-rank mhux stratifikat ta’ naħa waħda

Iż-żieda numerika fl-imwiet sa tmiem it-trattament + 7 ijiem iżda mhux sal-għeluq tal-istudju ġiet

investigata aktar permezz ta’ mudellar matematiku, li juri li l-iżbilanċ fl-imwiet huwa konsistenti mal- ipotesi ta’ effett newtrali fuq mortalità minħabba PAH u tnaqqis ta’ avvenimenti mhux fatali.

L-effett osservat ta’ selexipag kontra l-plaċebo fuq il-punt finali primarju kien konsistenti matul id- doża ta’ manteniment individwalizzata kif muri mill-proporzjon ta’ periklu għat-tliet kategoriji definiti minn qabel (0.60 għal 200–400 mikrogramma darbtejn kuljum, 0.53 għal 600-1,000 mikrogramma

darbtejn kuljum, u 0.64 għall 1,200–1,600 mikrogramma darbtejn kuljum), li kien konsistenti mal- effett globali tat-trattament (0.60).

L-effikaċja ta’ selexipag fuq il-punt finali primarju kienet konsistenti tul is-sottogruppi ta’ età, sess, razza, etjoloġija, reġjun ġeografiku, WHO FC, u bħala monoterapija jew f’kombinazzjoni ma’ ERA jew inibitur ta’ PDE-5 jew kombinazzjoni tripla kemm ma’ ERA kif ukoll ma’ inibitur ta’ PDE-5.

Iż-żmien sa mewt relatat ma’ PAH jew dħul l-isptar minħabba PAH kien evalwat bħala punt finali sekondarju. Ir-riskju ta’ avveniment għal dan il-punt finali naqas bi 30% f’pazjenti li rċevew selexipag meta mqabbla mal-plaċebo (HR 0.70, CI ta’ 99%: 0.50, 0.98; p log-rank ta’ naħa waħda = 0.0031).

Il-persentaġġ ta’ pazjenti b’avveniment f’Xahar 36 kien ta’ 28.9% u 41.3% fil-gruppi ta’ selexipag u plaċebo, rispettivament, bi tnaqqis assolut fir-riskju ta’ 12.4%.

In-numru ta’ pazjenti li kellhom, bħala l-ewwel avveniment, mewt ikkawżat minn PAH jew dħul l-isptar minħabba PAH sat-tmiem tat-trattament kien ta’ 102 (17.8%) fil-grupp ta’ selexipag u 137 (23.5%) fil-grupp tal-plaċebo. Mewt ikkawżat minn PAH bħala komponent tal-punt finali kien

osservat f’16 (2.8%)-il pazjent fuq selexipag u 14 (2.4%) fuq plaċebo. Dħul l-isptar minħabba PAH kien osservat f’86 (15.0%) pazjent fuq selexipag u 123 (21.1%) pazjent fuq plaċebo. Selexipag naqqas

ir-riskju ta’ dħul l-isptar minħabba PAH bħala l-ewwel avveniment li rriżulta meta mqabbel mal- plaċebo (HR 0.67, CI ta’ 99%: 0.46, 0.98; p log-rank ta’ naħa waħda = 0.04).

In-numru totali ta’ mwiet ta’ kull kawża sal-għeluq tal-istudju kien 100 (17.4%) għall-grupp ta’

selexipag u 105 (18.0%) għall-grupp tal-plaċebo (HR 0.97, CI ta’ 99%: 0.68, 1.39). In-numru ta’ mwiet minħabba PAH sal-għeluq tal-istudju kien 70 (12.2%) għall-grupp ta’ selexipag u 83 (14.3%)

għall-grupp tal-plaċebo.

Punti finali sintomatiċi

Il-kapaċità ta’ eżerċizzju kienet evalwata bħala punt finali sekondarju. 6MWD medjana fil-linja bażi

kienet 376 m (firxa: 90–482 m) u 369 m (firxa: 50–515 m) f’pazjenti fuq selexipag u pazjenti fuq plaċebo, rispettivament. Trattament b’selexipag wassal għal effett medjan ikkoreġut bi plaċebo fuq

6MWD imkejla fl-aktar punt baxx (jiġifieri, madwar 12-il siegħa wara d-doża) ta’ 12 m f’Ġimgħa 26 (CI ta’ 99%: 1, 24 m; valur p ta’ naħa waħda = 0.0027). F’pazjenti mingħajr terapija fl-istess waqt speċifika għall-PAH, l-effett tat-trattament ikkoreġut għall-plaċebo imkejjel fl-aktar punt baxx kien ta’ 34 m (CI ta’ 99%: 10, 63 m).

Il-kwalità tal-ħajja kienet evalwata f’sottogrupp ta’ pazjenti fl-istudju GRIPHON bl-użu tal- kwestjonarju ta’ Analiżi tar-Riżultat ta’ Pressjoni Pulmonari Għolja ta’ Cambridge (CAMPHOR -

Cambridge Pulmonary Hypertension Outcome Review). Ma kien hemm l-ebda effett sinifikanti tat-trattament mil-linja bażi sa Ġimgħa26.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini ddiferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji b’Uptravi f’wieħed jew iktar kategoriji tal-popolazzjoni pedjatrika għat-trattament ta’ pressjoni pulmonari għolja (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Il-farmakokinetika ta’ selexipag u tal-metabolit attiv tiegħu ġiet studjata primarjament f’individwi

f’saħħithom. Il-farmakokinetika ta’ selexipag u tal-metabolit attiv, kemm wara għoti ta’ doża waħda kif ukoll wara għoti ta’ dożi multipli kienet proporzjonali mad-doża sa doża waħda ta’

800 mikrogramma u dożi multipli sa 1,800 mikrogramma darbtejn kuljum. Wara għoti ta’ dożi multipli, il-kondizzjonijiet fi stat fiss ta’ selexipag u tal-metabolit attiv intlaħqu fi żmien 3 ijiem. Wara għoti ta’ dożi multipli ma seħħet l-ebda akkumulazzjoni fil-plażma, la tas-sustanza oriġinali u lanqas tal-metabolit attiv.

F’individwi f’saħħithom, varjabilità bejn individwu u ieħor fl-esponiment (erja taħt il-kurva fuq intervall ta’ dożaġġ) fi stat fiss kienet ta’ 43% u 39% għal selexipag u l-metabolit attiv, rispettivament. Varjabilità bejn individwu u ieħor fl-esponiment kienet ta’ 24% u 19% għal selexipag u l-metabolit attiv, rispettivament.

Esponiment għal selexipag u l-metabolit attiv fi stat fiss f’pazjenti b’PAH u f’individwi f’saħħithom kien simili. Il-farmakokinetika ta’ selexipag u tal-metabolit attiv f’pazjenti b’PAH ma kinitx influwenzata mis-severità tal-marda u ma nbidlitx maż-żmien.

Assorbiment

Selexipag jiġi assorbit malajr u huwa idrolizzat permezz ta’carboxylesterases għall-metabolit attiv tiegħu.

Konċentrazzjonijiet massimi osservati fil-plażma ta’ selexipag u tal-metabolit attiv tiegħu wara għoti mill-ħalq jintlaħqu fi żmien 1-3 sigħat u 3-4 sigħat, rispettivament.

Il-bijodisponibilità assoluta ta’ selexipag fil-bnedmin hi madwar 49%. Din hija probabbilment minħabba l-effett tal-ewwel passaġġ ta’ selexipag peress li konċentrazzjonijiet fil-plażma tal-metabolit attiv huma simili wara l-għoti tal-istess doża orali u fil-vini.

Fil-preżenza tal-ikel, l-esponiment għal selexipag wara doża waħda ta’ 400 mikrogramma żdiedet

b’10% f’individwi Kawkasi u naqset bi 15% f’individwi Ġappuniżi, filwaqt li l-esponiment għall- metabolit attiv naqset b’27% (individwi Kawkasi) u 12% (individwi Ġappuniżi). Aktar individwi

rrappurtaw avvenimenti avversi wara għoti fi stat sajjem milli fi stat mitmugħ.

Distribuzzjoni

Selexipag u l-metabolit attiv tiegħu huma marbuta ħafna mal-proteini tal-plażma (madwar 99% b’kollox u bl-istess mod mal-albumina u alpha1-acid glycoprotein). Il-volum ta’ distribuzzjoni ta’

selexipag fi stat fiss huwa ta’ 11.7 L.

Bijotrasformazzjoni

Selexipag huwa idrolizzat għall-metabolit attiv tiegħu fil-fwied u fl-imsaren permezz ta’

carboxylesterases. Metaboliżmu ossidattiv ikkatalizzat fil-biċċa l-kbira minn CYP2C8 u b’mod inqas permezz ta’ CYP3A4 iwassal għall-formazzjoni ta’ prodotti hydroxylated u dealkylated. UGT1A3 u

UGT2B7 huma involuti fil-glukuronidazzjoni tal-metabolit attiv. Minbarra l-metabolit attiv, l-ebda wieħed mill-metaboliti li jiċċirkolaw fil-plażma umana ma jkun aktar minn 3% tal-materjal totali relatat mal-mediċina. Kemm f’individwi f’saħħithom kif ukoll f’pazjenti b’PAH, wara għoti mill-ħalq, l-esponiment fi stat fiss għall-metabolit attiv huwa madwar 3 sa 4 darbiet ogħla milli għall-kompost oriġinali.

Eliminazzjoni

Eliminazzjoni ta’ selexipag fil-biċċa l-kbira ssir permeżż ta’ metaboliżmu b’half-life terminali medja

ta’ 0.8–2.5 sigħat. Il-metabolit attiv għandu half-life ta’ 6.2–13.5 sigħat. It-tneħħija totali ta’ selexipag mill-ġisem hija ta’ 17.9 L/siegħa. It-tneħħija f’individwi f’saħħithom kienet kompluta 5 ijiem wara

l-għoti u seħħet primarjament fl-ippurgar (li jammonta għal 93% tad-doża mogħtija) meta mqabbla ma’ 12% fl-awrina.

Popolazzjonijiet speċjali

Ma kinux osservati effetti klinikament rilevanti tas-sess, razza, età, jew piż tal-ġisem fuq il- farmakokinetika ta’ selexipag u tal-metabolit attiv tiegħu f’individwi f’saħħithom jew pazjenti b’PAH.

Indeboliment tal-kliewi

F’individwi b’indeboliment sever tal-kliewi (eGFR < 30 mL/min/1.73 m2) kienet osservata żieda ta’

1.4 sa 1.7 darbiet fl-esponiment (konċentrazzjoni massima fil-plażma u erja taħt il-kurva tal- konċentrazzjoni fil-plażma-ħin) għal selexipag u għall-metabolit attiv tiegħu.

Indeboliment tal-fwied

F’individwi b’indeboliment ħafif (Child-Pugh klassi A) jew moderat (Child-Pugh klassi B) tal-fwied, l-esponiment għal selexipag kien 2 u 4 darbiet ogħla, rispettivament, meta mqabbel ma’ individwi f’saħħithom. Esponiment għall-metabolit attiv baqa’ kważi mhux mibdul f’individwi b’indeboliment

ħafif tal-fwied u rdoppja f’individwi b’indeboliment moderat tal-fwied. Żewġ individwi b’indeboliment sever tal-fwied (Child-Pugh klassi Ċ) biss kienu iddożati b’selexipag. Esponiment għal

selexipag u għal metabolit attiv tiegħu f’dawn iż-żewġ individwi kien simili għal dak f’individwi b’indeboliment moderat tal-fwied (Child-Pugh klassi B).

Ibbażat fuq dejta ta’ mudellar u simulazzjoni minn studju f’individwi b’indeboliment tal-fwied, l-esponiment għal selexipag fi stat fiss f’individwi b’indeboliment moderat tal-fwied (Child-Pugh

klassi B) wara kors ta’ darba kuljum huwa mbassar li jkun madwar darbtejn ogħla minn dak f’individwi f’saħħithom matul kors ta’ darbtejn kuljum. L-esponiment għall-metabolit attiv fi stat fiss f’dawn il-pazjenti waqt kors ta’ darba kuljum huwa mbassar li jkun simili għal dak f’individwi f’saħħithom matul kors ta’ darbtejn kuljum. Individwi b’indeboliment sever tal-fwied (Child-Pugh

klassi Ċ) urew esponiment imbassar simili fi stat fiss bħal individwi b’indeboliment moderat tal-fwied matul kors ta’ darba kuljum.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Fl-istudji dwar l-effett tossiku minn dożi ripetuti f’annimali gerriema, seħħ tnaqqis qawwi fil-pressjoni bħala riżultat ta’ sinjali kliniċi temporanji esaġerati kkawżati b’mod farmakoloġiku u tnaqqis fil- konsum tal-ikel u fiż-żieda fil-piż tal-ġisem. Fi klieb adulti ufrieħ, l-imsaren u l-għadam/mudullun tal-għadam kienu identifikati bħala l-organi ewlenin fil-mira wara trattament b’selexipag. Fi klieb

frieħ kien osservat dewmien fl-għeluq tas-saff tat-tkabbir tal-epifisi tal-wirk u/jew tal-qasba tas-sieq. Livell ta’ effett avvers li ma jistax jiġi osservat ma kienx stabbilit. Fi klieb frieħ, intussussezzjoni

minħabba effetti relatati ma’ prostacyclin fuq il-motilità intestinali kienet osservata b’mod sporadiku.

Marġini ta’ sigurtà adattati għall-qawwa tar-riċettur IP għall-metabolit attiv kienu ta’ darbtejn (ibbażat fuq esponiment totali) fir-rigward ta’ esponiment terapewtiku fil-bniedem. Din is-sejba ma saritx fi

studji dwar l-effett tossiku fuq il-ġurdien jew il-far. Minħabba s-sensittività speċifika għall-ispeċi li klieb jiżviluppaw intussussezzjoni, din is-sejba hija kkunsidrata bħala mhux rilevanti għall-bnedmin

adulti.

Żieda fl-ossifikazzjoni tal-għadam u bidliet relatati fil-mudullun tal-għadam fi studji fuq klieb huma meqjusa li jkunu kkawżati mill-attivazzjoni tar-riċetturi EP4 fil-klieb. Peress li riċetturi EP4

fil-bniedem mhumiex attivati minn selexipag jew mill-metabolit attiv tiegħu, dan l-effett huwa speċifiku għall-ispeċi u, għalhekk, mhuwiex rilevanti għall-bnedmin.

Selexipag u l-metabolit attiv m’għandhomx effett tossiku fuq il-ġeni abbażi tal-evidenza globali ta’ studji li twettqu dwar l-effett tossiku fuq il-ġeni.

Fl-istudji dwar ir-riskju ta’ kanċer li damu sentejn, selexipag ikkawża żieda fl-inċidenza ta’ adenomi tat-tirojde fil-ġrieden u adenomi taċ-ċelluli Leydig fil-firien. Il-mekkaniżmi huma speċifiċi għall-annimali gerriema. Tagħwiġ tal-arterjoli tar-retina kien innutat wara sentejn ta’ trattament fil- firien biss. B’mod mekkaniku, l-effett huwa kkunsidrat li jiġi kkawżat minn vażodilatazzjoni tul

il-ħajja u bidliet sussegwenti fl-emodinamiċi tal-għajn. Sejbiet istopatoloġiċi addizzjonali ta’ selexipag kienu osservati biss wara esponimenti ogħla ħafna mill-esponiment massimu fil-bniedem, li jindika

rilevanza żgħira għall-bnedmin.

Fi studju dwar il-fertilità li twettaq fuq il-firien, titwil taċ-ċikli estrus li jwassal għal żidiet filjiem- sakemm issir kopulazzjoni kien osservat f’esponimenti 173 darba ’l fuq mill-esponimenti terapewtiċi

(ibbażat fuq esponimenti totali), il-livell li fih ma kien osservat l-ebda effett kien 30 darba ’l fuq mill-esponimenti terapewtiċi. Minbarra dan, il-parametri tal-fertilità ma kinux affettwati.

Selexipag ma kienx teratoġeniku fil-firien u l-fniek (marġini ta’ esponiment ’il fuq mill-esponiment terapewtiku ta’ 13-il darba għal selexipag u 43 darba għall-metabolit attiv, ibbażat fuq esponiment

totali). Marġini ta’ sigurtà għal effetti potenzjali relatati mar-ricettur IP fuq ir-riproduzzjoni kienu 20 għall-fertilità u 5 u 1 (ibbażat fuq esponiment ħieles) għall-iżvilupp tal-embrju u l-fetu fil-firien u l-

fniek, rispettivament, meta adattati għal differenzi fl-effikaċja tar-riċettur. Fl-istudju dwar l-iżvilupp ta’ qabel u wara t-twelid li sar fuq il-firien, selexipag ma kkawża l-ebda effetti fuq il-funzjoni riproduttiva fl-omm u l-frieħ.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Qalba tal-pillola Mannitol (E421),

maize starch,

hydroxypropyl cellulose sostitwit b’mod baxx, hydroxypropyl cellulose,

magnesium stearate.

Kisja b’rita

Uptravi 200 mikrogramma pillola miksija b’rita

Hypromellose, propylene glycol, titanium dioxide (E171),

iron oxide isfar (E172), carnauba wax.

Uptravi 400 mikrogramma pillola miksija b’rita

Hypromellose,

propylene glycol, titanium dioxide (E171),

iron oxide aħmar (E172), carnauba wax.

Uptravi 600 mikrogramma pillola miksija b’rita

Hypromellose, propylene glycol, titanium dioxide (E171), iron oxide aħmar (E172), iron oxide iswed (E172), carnauba wax.

Uptravi 800 mikrogramma pillola miksija b’rita

Hypromellose, propylene glycol,

titanium dioxide (E171), iron oxide isfar (E172),

iron oxide iswed (E172), carnauba wax.

Uptravi 1,000 mikrogramma pillola miksija b’rita

Hypromellose, propylene glycol, titanium dioxide (E171), iron oxide aħmar (E172), iron oxide isfar (E172), carnauba wax.

Uptravi 1,200 mikrogramma pillola miksija b’rita

Hypromellose, propylene glycol,

titanium dioxide (E171), iron oxide iswed (E172),

iron oxide aħmar (E172), carnauba wax.

Uptravi 1,400 mikrogramma pillola miksija b’rita

Hypromellose, propylene glycol, titanium dioxide (E171), iron oxide isfar (E172), carnauba wax.

Uptravi 1,600 mikrogramma pillola miksija b’rita

Hypromellose, propylene glycol,

titanium dioxide (E171), iron oxide iswed (E172), iron oxide aħmar (E172), iron oxide isfar (E172), carnauba wax.

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali m’għandux bżonn ħażna speċjali.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Polyamide / aluminju / HDPE / PE b’desikkant integrat / folja tal-HDPE issiġillata b’fojl tal-aluminju.

Uptravi 200 mikrogramma pilloli miksija b’rita

Kaxxi tal-kartun ta’ 10 jew 60 pillola miksija b’rita, u 60 jew 140 pillola miksija b’rita (pakketti ta’ titrazzjoni).

Uptravi 400 mikrogramma, 600 mikrogramma, 800 mikrogramma, 1,000 mikrogramma, 1,200 mikrogramma, 1,400 mikrogramma, u 1,600 mikrogramma pilloli miksija b’rita

Kaxxi tal-kartun ta’ 60 pillola miksija b’rita.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi

L-ebda ħtiġijiet speċjali għar-rimi.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Actelion Registration Ltd

Chiswick Tower 13th Floor

389 Chiswick High Road

London W4 4AL

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU1/15/1083/001

EU/1/15/1083/002

EU/1/15/1083/003

EU/1/15/1083/004

EU/1/15/1083/005

EU/1/15/1083/006

EU/1/15/1083/007

EU/1/15/1083/008

EU/1/15/1083/009

EU/1/15/1083/010

EU/1/15/1083/011

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 12 ta’ Mejju 2016

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati