Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Vargatef (nintedanib) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L01XE3

Updated on site: 10-Oct-2017

Isem tal-MediċinaVargatef
Kodiċi ATCL01XE3
Sustanzanintedanib
ManifatturBoehringer Ingelheim International GmbH

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Vargatef 100 mg kapsuli rotob

Vargatef 150 mg kapsuli rotob

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kapsula fiha 100 mg ta' nintedanib (bħala esilate)

Kull kapsula fiha 150 mg ta' nintedanib (bħala esilate)

Eċċipjenti b’effett magħruf:

Kull kapsula fiha 1.2 mg ta' soya lecithin.

Kull kapsula fiha 1.8 mg ta' soya lecithin.

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Kapsula ratba (kapsula)

Kapsuli ta' kulur il-ħawħ, opaki, oblongi, magħmulin minn ġelatina ratba, stampati bl-iswed fuq naħa waħda bis-simbolu tal-logo tal-kumpanija Boehringer Ingelheim u “100”.

Kapsuli ta' kulur kannella, opaki, oblongi, magħmulin minn ġelatina ratba, stampati bl-iswed fuq naħa waħda bis-simbolu tal-logo tal-kumpanija Boehringer Ingelheim u “150”.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Vargatef huwa indikat flimkien ma' docetaxel għall-kura ta' pazjenti adulti b'kanċer tal-pulmun ta' ċelluli mhux żgħar (NSCLC) lokalment avvanzat, metastatiku jew lokalment rikorrenti ta' istoloġija ta' tumur adenokarċinoma wara kimoterapija primarja.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura b'Vargatef għandha tinbeda u tiġi ssorveljata minn tabib b'esperjenza fl-użu ta' terapiji kontra l-kanċer.

Pożoloġija

Id-doża rakkomandata ta' nintedanib hi ta' 200 mg darbtejn kuljum mogħtija f'intervall ta' madwar 12-il siegħa, f'jiem 2 sa 21 ta' ċiklu ta' kura standard ta' 21 jum ta' docetaxel.

Vargatef ma jridx jittieħed fl-istess jum tal-għoti tal-kimoterapija ta' docetaxel (= jum 1).

Jekk tinqabeż doża ta' nintedanib, l-għoti għandu jitkompla fil-ħin li jkun imiss fid-doża rakkomandata. Id-dożi individwali ta' kuljum ta' nintedanib m'għandhomx jiżdiedu aktar mid-doża rakkomandata biex jagħmlu tajjeb għad-dożi li jkunu nqabżu. M'għandhiex tingħata doża akbar mid-doża massima rakkomandata ta' kuljum ta' 400 mg.

Il-pazjenti jistgħu jkomplu t-terapija b'nintedanib wara t-twaqqif ta' docetaxel sakemm jiġi osservat benefiċċju kliniku jew sakemm isseħħ tossiċità inaċċettabbli.

Għall-pożoloġija, il-metodi tal-għoti, u t-tibdil fid-doża ta' docetaxel, jekk jogħġbok irreferi għall-informazzjoni tal-prodott korrispondenti għal docetaxel.

Aġġustamenti fid-doża

Bħala miżura inizjali għall-immaniġġjar tar-reazzjonijiet avversi (ara Tabelli 1 u 2) il-kura b'nintedanib għandha titwaqqaf temporanjament sakemm ir-reazzjoni avversa speċifika tkun fieqet għal livelli li jippermettu l-kontinwazzjoni tat-terapija (għal grad 1 jew il-linja bażi).

Il-kura b'nintedanib tista' titkompla b'doża mnaqqsa. Aġġustamenti fid-doża f'ammonti ta' 100 mg kuljum (i.e. tnaqqis ta' 50 mg kull dożaġġ) ibbażati fuq is-sigurtà u t-tollerabilità individwali huma rakkomandati kif deskritt f'Tabella 1 u Tabella 2.

F'każ ta' persistenza addizzjonali tar-reazzjoni(jiet) avversa, i.e. jekk pazjent ma jittollerax 100 mg darbtejn kuljum, il-kura b'Vargatef għandha titwaqqaf b'mod permanenti. Fil-każ ta' żidiet speċifiċi tal-valuri ta' aspartate aminotransferase (AST) / alanine aminotransferase (ALT) għal > 3 x tal-limitu normali ta' fuq (ULN) flimkien ma' żieda totali tal-bilirubin għal ≥ 2 x ULN u alkaline phosphatase (ALKP) < 2 x ULN (ara Tabella 2) il-kura b'Vargatef għandha titwaqqaf. Ħlief jekk ikun hemm kawża alternattiva stabbilita, Vargatef għandu jitwaqqaf b'mod permanenti (ara wkoll sezzjoni 4.4).

Tabella 1: Aġġustamenti fid-doża rakkomandata għal Vargatef (nintedanib) fil-każ ta' dijarea, rimettar u reazzjonijiet avversi mhux ematoloġiċi jew ematoloġici oħrajn

CTCAE* Reazzjoni avversa

Aġġustament fid-doża

 

 

Dijarea ta' ≥ grad 2 għal aktar minn 7 ijiem

 

konsekuttivi minkejja l-kura kontra d-dijarea

 

JEW

 

Dijarea ta' ≥ grad 3 minkejja l-kura kontra

Wara interruzzjoni tal-kura u rkupru għal grad 1

d-dijarea

jew linja bażi, tnaqqis fid-doża minn 200 mg

 

 

Rimettar ta' ≥ grad 2

darbtejn kuljum għal 150 mg darbtejn kuljum u

U/JEW

- jekk it-tieni tnaqqis fid-doża jiġi kkunsidrat li hu

meħtieġ - minn 150 mg darbtejn kuljum għal

Nawseja ≥ grad 3

100 mg darbtejn kuljum.

minkejja l-kura kontra r-rimettar

 

 

 

Reazzjoni avversa oħra mhux ematoloġika jew

 

ematoloġika ta' ≥ grad 3

 

 

 

* CTCAE: Kriterji tat-Terminoloġija Komuni għal Avvenimenti Avversi

Tabella 2: Aġġustamenti fid-doża rakkomandata għal Vargatef (nintedanib) fil-każ ta' żidiet ta' AST u/jew ALT u bilirubina

Żidiet f'AST/ALT u bilirubina

Aġġustament fid-doża

 

 

Ż ieda tal-valuri ta' AST u/jew ALT

Wara interruzzjoni tal-kura u l-irkupru tal-valuri

għal > 2.5 x ULN flimkien ma' żieda fil-bilirubina

ta' transaminase għal ≤ 2.5 x ULN, flimkien ma'

totali għal ≥ 1.5 x ULN

livell normali ta' bilirubina, tnaqqis fid-doża minn

JEW

200 mg darbtejn kuljum għal 150 mg darbtejn

Ż ieda fil-valuri ta' AST u/jew ALT

kuljum u - jekk it-tieni tnaqqis fid-doża jiġi

għal > 5 x ULN

kkunsidrat li hu meħtieġ - minn 150 mg darbtejn

 

kuljum għal 100 mg darbtejn kuljum.

 

 

Żidiet fil-valuri ta' AST u/jew ALT

Ħlief jekk ikun hemm kawża alternattiva

għal > 3 x ULN flimkien ma' żieda fil-bilirubina

stabbilita, Vargatef għandu jitwaqqaf b'mod

totali għal ≥ 2 x ULN u ALKP < 2 x ULN

permanenti

 

 

AST: Aspartate aminotransferase; ALT: Alanine aminotransferase

ALKP: Alkaline phosphatase; ULN: Limitu ta' fuq normali

Popolazzjonijiet speċjali Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Vargatef fit-tfal minn etá ta’ 0-18-il sena għadhom ma ġewx determinati s’issa. M’hemm l-ebda data disponibbli.

Pazjenti anzjani (≥ 65 sena)

L-ebda differenzi globali fis-sigurtà u l-effikaċja ma ġew osservati f'pazjenti anzjani.

Fl-istudju importanti ħafna 1199.13, 85 pazjent (12.9 %tal-pazjenti b'istoloġija ta' adenokarċinoma) kellhom ≥ 70 sena (età medjana: 72 sena, medda: 70 – 80 sena) (ara sezzjoni 5.1).

L-ebda aġġustament fid-doża tal-bidu mhu meħtieġ bbażat fuq l -età tal-pazjent (ara sezzjoni 5.2) .

Razza u piż tal-ġisem

Ibbażat fuq analiżi tal-farmakokinetika (PK) tal-popolazzjoni, l-ebda aġġustamenti fid-doża a priori ta' Vargatef mhuma meħtieġa (ara sezzjoni 5.2). Dejta tas-sigurtà għal pazjenti Amerikani u Afrikani Suwed hi limitata.

Indeboliment tal-kliewi

Inqas minn 1 %ta' doża waħda ta' nintedanib tiġi eliminata mill-kliewi (ara sezzjoni 5.2). Aġġustament fid-doża tal-bidu f'pazjenti b'indeboliment minn ħafif sa moderat tal-kliewi mhuwiex meħtieġ. Is-sigurtà, l-effikaċja, u l-farmakokinetika ta' nintedanib ma ġewx studjati f'pazjenti b'indeboliment sever tal-kliewi (tneħħija tal-krejatinina ta' < 30 ml/min).

Indeboliment tal-fwied

Nintedanib jiġi eliminat b'mod predominanti permezz ta' tneħħija mill-bila/ippurgar (> 90 %). L-esponiment żdied f'pazjenti b'indeboliment tal-fwied (Child Pugh A, Child Pugh B ; ara sezzjoni 5.2). L-ebda aġġustament fid-doża tal-bidu mhu meħtieġ għal pazjenti b'indeboliment ħafif tal-fwied

(Child Pugh A) ibbażat fuq dejta klinika. Data limitata dwar is-sigurtà disponibbli minn 9 pazjenti b’indeboliment tal-fwied moderat (Child Pugh B) mhijiex biżżejjed biex tikkaratterizza din il-popolazzjoni. Is-sigurtà, l-effikaċja u l-farmakokinetika ta' nintedanib ma ġewx investigati f'pazjenti b'indeboliment tal-fwied sever (Child Pugh Ċ). Il-kura ta' pazjenti b'indeboliment moderat tal-fwied (Child Pugh B) u sever (Child Pugh Ċ) b'Vargatef mhuwiex rakkomandat (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kapsuli ta' Vargatef għandhom jittieħdu mill-ħalq, preferibbilment mal-ikel, jinbelgħu sħaħ mal-ilma, u ma jridux jintmagħdu jew jitfarrku.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għal nintedanib, karawett jew sojja, jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis-sezzjoni 6.1.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Disturbi gastrointestinali

Id-dijarea kienet ir-reazzjoni avversa gastrointestinali li ġie rrappurtat bl-aktar mod frekwenti u deher f'relazzjoni temporali mill-qrib mal-għoti ta' docetaxel (ara sezzjoni 4.8). Fil-prova klinika LUME-Lung 1 (ara sezzjoni 5.1), il-maġġoranza tal-pazjenti kellhom dijarea minn ħafifa sa moderata. Id-dijarea għandha tiġi kkurata mal-ewwel sinjali b'idratazzjoni adegwata u prodotti mediċinali kontra d-dijarea, pereżempju, loperamide, u tista' tkun teħtieġ interruzzjoni, tnaqqis fid-doża jew it-twaqqif tat-terapija b'Vargatef (ara sezzjoni 4.2).

Nawseja u rimettar, l-aktar ta' severità minn ħafifa sa moderata, kienu reazzjonijiet avversi gastrointestinali li ġew irrappurtati ta' spiss (ara sezzjoni 4.8). Interruzzjoni, tnaqqis fid-doża jew it-twaqqif tat-terapija b'Vargatef (ara sezzjoni 4.2) jistgħu jkunu meħtieġa minkejja kura ta' appoġġ adattata. Kura ta' appoġġ għal nawseja u rimettar jistgħu jinkludu prodotti mediċinali bi propjetajiet kontra r-rimettar, eż. glukokortikojdi, antistamini jew antagonisti tar-riċetturi 5-HT3 u idratazzjoni adegwata.

Fil-każ ta' deidrazzjoni, l-għoti ta' elettroliti u fluwidi hu meħtieġ. Il-livelli tal-elettroliti fil-plażma għandhom jiġu mmonitorjati, jekk iseħħu avvenimenti avversi gastrointestinali rilevanti.

Newtropenija u sepsis

Frekwenza ogħla ta' newtropenija ta' CTCAE grad ≥ 3 ġiet osservata f'pazjenti kkurati b'Vargatef flimkien ma' docetaxel meta mqabbla ma' kura b'docetaxel waħdu.

Kumplikazzjonijiet sussegwenti bħal sepsis jew newtropenija bid-deni ġew osservati.

L-għadd tad-demm għandu jiġu mmonitorjat matul it-terapija, b'mod partikulari matul il-kura flimkien ma' docetaxel. Monitoraġġ frekwenti tal-għadd tad-demm sħiħ għandu jsir fil-bidu ta' kull ċiklu ta' kura u bejn wieħed fil-punt l-aktar baxx (nadir) għal pazjenti li jkunu qed jirċievu kura b'nintedanib flimkien ma' docetaxel, u kif indikat klinikament wara l-għoti tal-aħħar ċiklu ta' kombinazzjoni.

Funzjoni tal-fwied

Fuq il-bażi taż-żieda fl-esponiment, ir-riskju ta’ avvenimenti avversi jista’ jiżdied f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied ħafif (Child Pugh A; ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2). Data limitata dwar is-sigurtà hija disponibbli f’9 pazjenti b’karċinoma epatoċellulari u indeboliment tal-fwied moderat ikklassifikat bħala Child Pugh B. Għalkemm ma kienu rrapportati l-ebda sejbiet mhux mistennija dwar is-sigurtà f’dawn il-pazjenti, id-data mhux biżżejjed biex tappoġġja rakkomandazzjoni għal kura ta’ pazjenti b’indeboliment tal-fwied moderat. L-effikaċja ta’ nintedanib ma ġietx investigata f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied moderat (Child Pugh B). Is-sigurtà, l-effikaċja u l-farmakokinetika ta' nintedanib ma ġewx studjati f'pazjenti b'indeboliment sever tal-fwied (Child Pugh Ċ). Il-kura b'Vargatef mhijiex rakkomandata f'pazjenti b’indeboliment moderat jew sever tal-fwied (ara sezzjoni 4.2).

L-għoti ta' nintedanib ġie assoċjat ma' żieda fl-enzimi tal-fwied (ALT, AST, ALKP, gamma-glutamyltransferase) jew bilirubina, b'riskju potenzjalment ogħla għal pazjenti nisa. Dawn iż-żidiet kienu riversibbli fil-maġġoranza tal-każijiet.

Il-livelli ta' transaminase, ALKP u bilirubina għandhom jiġu investigati qabel ma tinbeda l-kura kombinata ta' Vargatef flimkien ma' docetaxel. Il-valuri għandhom jiġu mmonitorjati kif indikat klinikament jew perjodikament matul il-kura, i.e. fil-fażi ta' kombinazzjoni ma' docetaxel fil-bidu ta' kull ċiklu ta' kura u kull xahar fil-każ li Vargatef jitkompla bħala monoterapija wara t-twaqqif ta' docetaxel.

Jekk jiġu mkejla żidiet rilevanti tal-enzimi tal-fwied, l-interruzzjoni, it-tnaqqis fid-doża jew it-twaqqif tat-terapija b'Vargatef jistgħu jkunu meħtieġa (ara sezzjoni 4.2). Kawżi alternattivi ta' żidiet fl-enzimi tal-fwied għandhom jiġu investigati u azzjoni rispettiva għandha tittieħed skont il-ħtieġa. Fil-każ ta' tibdil speċifiku fil-valuri tal-fwied (AST/ALT ta' > 3 x ULN; bilirubina totali ta’ ≥ 2 x ULN u ALKP ta' < 2 x ULN) il-kura b'Vargatef għandha tiġi interrotta. Ħlief jekk ikun hemm kawża alternattiva stabbilita, Vargatef għandu jitwaqqaf b'mod permanenti (ara sezzjoni 4.2).

Emorraġija

Inibizzjoni ta' VEGFR tista' tiġi assoċjata ma' riskju akbar ta' ħruġ ta' demm. Fil-prova klinika (LUME-Lung 1; ara sezzjoni 5.1) b'Vargatef, il-frekwenza ta' ħruġ ta' demm fiż-żewġ partijiet tal-kura kienet komparabbli (ara sezzjoni 4.8).

Epistassi minn ħafifa sa moderata rrappreżentat l-aktar avveniment ta' ħruġ ta' demm frekwenti. Il-maġġoranza ta' avvenimenti fatali ta' ħruġ ta' demm kienu assoċjati mat-tumur. Ma kien hemm ebda żbilanċi ta' ħruġ ta' demm respiratorju jew fatali u l-ebda ħruġ ta' demm intraċerebrali ma ġie rrappurtat.

Pazjenti bi ħruġ ta' demm pulmonari riċenti (> 2.5 ml ta' demm aħmar) kif ukoll pazjenti b'tumuri lokalizzati ċentralment b'evidenza radjografika ta' invażjoni lokali ta' vini/arterji maġġuri tad-demm jew evidenza radjografika ta' tumuri kavitarji jew nekrotiċi ġew esklużi mill-provi kliniċi. Għalhekk, mhuwiex rakkomandat li tikkura dawn il-pazjenti b'Vargatef.

Antikoagulazzjoni terapewtika

M'hemm l-ebda dejta disponibbli għal pazjenti bi predispożizzjoni li jkunu wirtu għal ħruġ ta' demm jew għal pazjenti li jkunu qed jirċievu doża sħiħa ta' kura antikoagulattiva qabel il-bidu tal-kura b'Vargatef. F'pazjenti fuq terapija b'doża baxxa kronika b'heparins ta' piż molekulari baxx jew acetylsalicylic acid, ma ġiet osservata l-ebda żieda fil-frekwenza ta' ħruġ ta' demm. Pazjenti li żviluppaw avvenimeti tromboemboliċi matul il-kura u li kienu jeħtieġu kura antikoagulanti, tħallew ikomplu t-terapija b'Vargatef u ma wrewx frekwenza miżjuda ta' avvenimenti ta' ħruġ ta' demm. Pazjenti li jkunu qed jieħdu mediċina antikoagulanti fl-istess ħin, bħal warfarin jew phenprocoumon, għandhom jiġu mmonitorjati regolarment għal tibdil fil-ħin tal-prothrombin, il-proporzjon normalizzat internazzjonali (INR), u episodji kliniċi ta' ħruġ ta' demm.

Metastasi tal-moħħ Metastasi stabbli tal-moħħ

Ma ġiet osservata l-ebda frekwenza miżjuda ta' ħruġ ta' demm ċerebrali f'pazjenti b'metastasijiet tal-moħħ li kienu kkurati minn qabel b'mod adegwat, li kienu stabbli għal ≥ 4 ġimgħat qabel il-bidu tal-kura b'Vargatef. Madankollu, pazjenti bħal dawn għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib għal sinjali u sintomi ta' ħruġ ta' demm ċerebrali.

Metastasi attiva tal-moħħ

Pazjenti b'metastasi attiva tal-moħħ ġew esklużi mill-provi kliniċi u mhumiex rakkomandati għall-kura b'Vargatef.

Tromboemboliżmu venuż

Pazjenti kkurati b'Vargatef għandhom riskju miżjud ta' tromboemboliżmu venuż li jinkludi trombożi tal-vini profondi. Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib għal avvenimenti tromboemboliċi. Vargatef għandu jitwaqqaf f'pazjenti b'reazzjonijiet tromboemboliċi venużi ta' periklu għall-ħajja.

Avvenimenti tromboemboliċi arterjali

Il-frekwenza ta' avvenimenti tromboemboliċi arterjali kienet komparabbli bejn iż-żewġ partijiet tal-istudju dwar il-kura fl-istudju ta' fażi 3, 1199.13 (LUME-Lung 1). Pazjenti bi storja medika riċenti ta' infart mijokardijaku jew puplesija ġew esklużi minn dan l-istudju. Madankollu, żieda fil-frekwenza ta' avvenimenti tromboemboliċi arterjali ġiet osservata f'pazjenti b'fibrożi pulmonari idjopatika (IPF) meta kkurati b'nintedanib waħdu. Uża kawtela meta tikkura pazjenti b'riskju kardjovaskulari ogħla li jinkludi mard magħruf tal-arterja koronarja. L-interruzzjoni tal-kura għandha tiġi kkunsidrata f'pazjenti li jiżviluppaw sinjali jew sintomi ta' iskemija mijokardijaka akuta.

Perforazzjonijiet gastrointestinali

Il-frekwenza ta' perforazzjoni gastrointestinali kienet komparabbli bejn il-partijiet tal-istudju dwar il-kura fl-istudju kliniku. Madankollu, ibbażat fuq il-mod kif jaħdem, pazjenti kkurati b'Vargatef jista' jkollhom riskju akbar ta' perforazzjonijiet gastrointestinali. Kawtela partikulari trid tintuża meta tikkura pazjenti li kellhom operazzjoni addominali fil-passat jew storja medika riċenti ta' perforazzjoni ta' organu bi spazju vojt. Għalhekk, Vargatef għandu jinbeda biss mill-inqas 4 ġimgħat wara operazzjoni maġġuri. It-terapija b'Vargatef għandha titwaqqaf b'mod permanenti f'pazjenti li jiżviluppaw perforazzjoni gastrointestinali.

Kumplikazzjoni fil-fejqan tal-feriti

Ibbażat fuq il-mod kif jaħdem nintedanib jista' jfixkel il-fejqan tal-feriti. Ma ġiet osservata l-ebda frekwenza miżjuda ta' indeboliment fil-fejqan tal-feriti fil-prova LUME-Lung 1 . Ma twettqu l-ebda studji ddedikati li investigaw l-effett ta' nintedanib fuq il-fejqan tal-feriti. Għalhekk, il-kura b'Vargatef għandha tinbeda biss jew - f'każ ta' interruzzjoni perioperattiva - titkompla, ibbażat fuq ġudizzju kliniku ta' fejqan adegwat tal-feriti.

Effett fuq l-intervall tal-QT

L-ebda titwil tal-QT ma ġie osservat għal nintedanib fil-programm ta' provi kliniċi (ara sezzjoni 5.1). Billi hu magħruf li diversi inibituri oħrajn ta' tyrosine kinase għandhom effett fuq il-QT, għandu jkun hemm kawtela meta nintedanib jingħata lil pazjenti li jistgħu jiżviluppaw titwil tal-QTc.

Reazzjoni allerġika

Prodotti tad-dieta tas-sojja huma magħrufa li jikkawżaw reazzjonijiet allerġiċi li jinkludu anafilassi severa f'persuni li jkollhom allerġija għas-sojja. Pazjenti b'allerġija magħrufa għall-proteini tal-karawett, għandhom riskju akbar ta' reazzjonijiet severi għall-preparazzjonijiet tas-sojja.

Popolazzjonijiet speċjali

L-esponiment għal nintedanib żdied b'mod lineari mal-età tal-pazjent, kien korrelat b'mod invers mal-piż, u kien ġeneralment ogħla f'pazjenti ta' razza Asjatika. Dan jista' jirriżulta f'riskju ogħla li jiżviluppaw żidiet fl-enzimi tal-fwied. Monitoraġġ mill-qrib hu rakkomandat f'pazjenti li jkollhom ħafna minn dawn il-fatturi ta' riskju.

Fi studju 1199.13 (LUME-Lung 1), kien hemm frekwenza ogħla ta' SAEs f'pazjenti kkurati b'nintedanib flimkien ma' docetaxel b'piż tal-ġisem ta' inqas minn 50 kg meta mqabbla ma' pazjenti b'piż tal-ġisem ta' ≥ 50 kg; madankollu, in-numru ta' pazjenti b'piż tal-ġisem ta' inqas minn 50 kg kien żgħir. Għalhekk, monitoraġġ mill-qrib hu rakkomandat f'pazjenti li jiżnu < 50 kg.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss f’adulti.

P-glikoproteina (P-gp)

Nintedanib hu substrat ta' P-gp (ara sezzjoni 5.2). L-għoti flimkien mal-inibitur potenti ta' P-gp ketoconazole żied l-esponiment għal nintedanib b'1.61 darbiet ibbażat fuq l-AUC u 1.83 darbiet ibbażat fuq is-Cmax fi studju ddedikat dwar l-interazzjonijiet bejn mediċina u oħra. Fi studju dwar l-interazzjonijiet bejn mediċina u oħra bl-induttur potenti ta' P-gp rifampicin, l-esponiment għal nintedanib naqas għal 50.3 % ibbażat fuq l-AUC u għal 60.3 %ibbażat fuq is-Cmax mal-għoti flimkien ma' rifampicin meta mqabbel mal-għoti ta' nintedanib waħdu. Jekk jingħata flimkien ma' nintedanib, inibituri potenti ta' P-gp (eż. ketoconazole jew erythromycin) jistgħu jżidu l-esponiment għal nintedanib. F'każijiet bħal dawn, il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib għat-tollerabilità ta' nintedanib. L-immaniġġjar tal-effetti sekondarji jista' jkun jeħtieġ l-interruzzjoni, it-tnaqqis fid-doża, jew it-twaqqif tat-terapija b'Vargatef (ara sezzjoni 4.2).

Indutturi potenti ta' P-gp (eż. rifampicin, carbamazepine, phenytoin, u St. Johns Wort) jistgħu jnaqqsu l-esponiment għal nintedanib. L-għoti flimkien ma' nintedanib għandu jiġi kkunsidrat b'attenzjoni.

Enzimi ta' ċitokrom (CYP)

Parti żgħira biss tal-bijotrasformazzjoni ta' nintedanib kienet tikkonsisti fil-passaġġi ta' CYP. Nintedanib u l-metaboliti tiegħu, il-free acid moiety BIBF 1202 u l-glucuronide BIBF 1202 glucuronide tiegħu, ma inibixxewx jew ma induċewx enzimi ta' CYP fi studji prekliniċi (ara sezzjoni 5.2). Għalhekk, il-probabbiltà ta' interazzjonijiet bejn mediċina u oħra ma' nintedanib ibbażata fuq il-metaboliżmu ta' CYP hi kkunsidrata li hi baxxa.

L-għoti flimkien ma' prodotti mediċinali oħra

L-għoti ta' nintedanib ma' docetaxel (75 mg/m²) ma bidilx il-farmakokinetika tal-ebda wieħed mill-prodotti mediċinali sa grad rilevanti.

Il-potenzjal għal interazzjonijiet ta' nintedanib ma' kontraċettivi ormonali ma ġiex esplorat.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jistgħu joħorġu tqal/Kontraċezzjoni

Nintedanib jista' jikkawża ħsara lill-fetu fil-bnedmin (ara sezzjoni 5.3). Nisa li jistgħu joħorġu tqal li jkunu qed jiġu kkurati b'Vargatef għandhom jingħataw parir biex jevitaw li joħorġu tqal waqt li jkunu qed jirċievu din il -kura u jużaw kontraċettiv effettiv waqt u sa mill-inqas 3 xhur wara l-aħħar doża ta' Vargatef. Billi l-effett ta’ nintedanib fuq il-metaboliżmu u l-effikaċja tal-kontraċettivi ma ġiex investigat, metodi barriera għandu jiġi applikati bħala t-tieni forma ta' kontraċezzjoni, biex tiġi evitata t-tqala.

Tqala

M'hemm l-ebda informazzjoni dwar l-użu ta' Vargatef f'nisa tqal, iżda studji ta' qabel l-użu kliniku fl-annimali urew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva ta' din is-sustanza attiva (ara sezzjoni 5.3). Billi nintedanib jista' jikkawża ħsara lill-fetu fil-bnedmin ukoll, m'għandux jintuża waqt it-tqala ħlief jekk il-kundizzjoni klinika tkun teħtieġ il-kura. Għandu jsir test tat-tqala mill-inqas qabel il-kura b'Vargatef. Pazjenti nisa għandhom jingħataw parir biex javżaw lit-tabib jew lill-ispiżjar tagħhom jekk joħorġu tqal matul it-terapija b'Vargatef.

Jekk il-pazjenta toħroġ tqila waqt li tkun qed tirċievi Vargatef, għandha tiġi infurmata dwar il-periklu potenzjali għall-fetu. It-twaqqif tal-kura b'Vargatef għandu jiġi kkunsidrat.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk nintedanib/metaboliti jiġux eliminati mill-ħalib tas-sider tal-bniedem. Studji ta' qabel l-użu kliniku wrew li ammonti żgħar ta' nintedanib u l-metaboliti tiegħu (≤ 0.5 %

tad-doża mogħtija) tnixxew fil-ħalib ta' firien li kienu qed ireddgħu. Ir-riskju gћat-trabi tat-twelid mhux eskluż. It-treddigħ għandu jieqaf waqt it-trattament b’Vargatef.

Fertilità

Ibbażat fuq investigazzjonijiet ta' qabel l-użu kliniku, m'hemm l-ebda evidenza ta' indeboliment fil-fertilità tal-irġiel (ara sezzjoni 5.3). M'hemm l-ebda dejta disponibbli mill-bnedmin jew mill-annimali dwar l-effetti potenzjali ta' nintedanib fuq il-fertilità tan-nisa.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Vargatef għandu effett żgħir fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Il-pazjenti għandhom jiġu mwissija biex joqogħdu attenti waqt is-sewqan jew tħaddim ta' magni waqt il-kura b'Vargatef.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Id-dejta dwar is-sigurtà pprovduta fis-sezzjonijiet hawn taħt hi bbażata fuq il-prova globali ta' fażi 3, double-blind, li fiha l-parteċipanti ntgħażlu b'mod każwali, ta' importanza kbira,

1199.13 (LUME-Lung 1), li qabblet il-kura b'nintedanib flimkien ma' docetaxel kontra plaċebo flimkien ma' docetaxel f'pazjenti b'NSCLC lokalment avvanzat jew metastatiku, jew NSCLC rikorrenti wara kimoterapija primarja. L-aktar reazzjonijiet avversi tal-mediċina (ADRs) irrappurtati b'mod frekwenti li kienu speċifiċi għal nintedanib kienu dijarea, żieda fil-valuri tal-enzimi tal-fwied (ALT u AST) u

rimettar. Tabella 3 tipprovdi sommarju tar-reazzjonijiet avversi skont is-Sistema tal-Klassifika tal-Organi (SOC). Għall-immaniġġjar ta' reazzjonijiet avversi magħżula, ara sezzjoni 4.4. Informazzjoni dwar reazzjonijiet avversi magħżula osservati mill-prova LUME-Lung 1 huma deskritti hawn taħt.

Lista tabulata ta' reazzjonijiet avversi

Tabella 3 turi fil-qosor il-frekwenzi tar-reazzjonijiet avversi tal-mediċina li ġew irrappurtati fl-istudju importanti ħafna LUME-Lung 1 għal pazjenti b'NSCLC ta' istoloġija ta' tumur adenokarċinoma

(n = 320). It-termini li ġejjin jintużaw biex jikklassifikaw l-ADRs skont il-frekwenza: komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100),

rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000), rari ħafna (< 1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

F'kull grupp ta' frekwenza ir-reazzjonijiet avversi huma mniżżla f'ordni ta' serjetà dejjem tonqos.

Tabella 3: Sommarju ta' ADRs skont il-kategorija ta' frekwenza

Sistema

Komuni ħafna

Komuni

Mhux komuni

tal-Klassifika

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 < 1/10)

(≥ 1/1,000 < 1/100)

tal-Organi

 

 

 

Infezzjonijiet u

 

Newtropenija bid-deni,

 

infestazzjonijiet

 

Axxessi,

 

 

 

Sepsis

 

Disturbi tad-demm u

Newtropenija

Tromboċitopenija

 

tas-sistema limfatika

(tinkludi

 

 

 

newtropenija

 

 

 

bid-deni)

 

 

Disturbi

Tnaqqis fl-aptit,

Deidrazzjoni

 

fil-metaboliżmu u

Żbilanċ fl-elettroliti

 

 

n-nutrizzjoni

 

 

 

Disturbi fis-sistema

Newropatija

 

 

nervuża

periferali

 

 

Disturbi vaskulari

Ħruġ ta' demm1)

Tromboemboliżmu

 

 

 

fil-vini, Pressjoni

 

 

 

għolja

 

 

 

 

 

Disturbi

Dijarea,

 

Perforazzjoni1)

gastrointestinali

Rimettar,

 

Pankreatite2)

 

Nawseja,

 

 

 

Uġigħ addominali

 

 

Disturbi fil-fwied u

Żieda f'alanine

Iperbilirubinemija,

 

fil-marrara

aminotransferase,

Żieda

 

 

Żieda f'aspartate

fil-Gamma-glutamyltr

 

 

aminotransferase,

ansferase

 

 

Żieda f'alkaline

 

 

 

phosphatase

 

 

 

fid-demm

 

 

Disturbi fil-ġilda u

Mukożite (li tinkludi

 

 

fit-tessuti ta’ taħt

stomatite),

 

 

il-ġilda

Raxx

 

 

1)Il-frekwenza ma żdiditx f'pazjenti kkurati b'nintedanib flimkien ma' docetaxel meta mqabbla ma' plaċebo flimkien ma' docetaxel

2)Avvenimenti ta’ pankreatite kienu rrappurtati f’pazjenti li kienu qed jieħdu nintedanib għat-trattament ta’ IPF u NSCLC. Il-maġġoranza ta’ dawn l-avvenimenti kienu rrappurtati għall-pazjenti fl-indikazzjoni ta’ IPF.

Deskrizzjoni ta' reazzjonijiet avversi magħżula

Dijarea

Id-dijarea seħħet fi 43.4 % (≥ grad 3: 6.3 %) ta' pazjenti b'adenokarċinoma fil-parti tal-istudju dwar nintedanib. Il-maġġoranza tar-reazzjonijiet avversi dehru f'relazzjoni temporali mill-qrib mal-għoti ta' docetaxel. Il-biċċa l-kbira tal-pazjenti rkupraw mid-dijarea wara l-interruzzjoni tal-kura, terapija kontra d-dijarea u tnaqqis fid-doża ta' nintedanib.

Għal miżuri rakkomandati u aġġustamenti fid-dożaġġ f'każ ta' dijarea, ara sezzjonijiet 4.4 u 4.2, rispettivament.

Żidiet fl-enzimi tal-fwied u iperbilirubinimja

Reazzjonijiet avversi relatati mal-fwied seħħew fi 42.8 % tal-pazjenti kkurati b'nintedanib. Madwar terz minn dawn il-pazjenti kellhom reazzjonijiet avversi relatati mal-fwied ta' severità ta' grad ≥ 3. F'pazjenti b'żieda fil-parametri tal-fwied, l-użu tal-iskema stabbilita ta' tnaqqis fid-doża fi stadji kienet il-miżura adattata u t-twaqqif tal-kura kien meħtieġ biss fi 2.2 % tal-pazjenti. Fil-maġġoranza tal-pazjenti, iż-żidiet fil-parametri tal-fwied kienu riversibbli.

Għal informazzjoni dwar popolazzjonijiet speċjali, miżuri rakkomandati u aġġustamenti fid-dożaġġ f'każ ta' żidiet fl-enzimi tal-fwied u fil-bilirubina, ara sezzjonijiet 4.4 u 4.2, rispettivament.

Newtropenija, newtropenija bid-deni u sepsis

Sepsis u newtropenija bid-deni ġew irrappurtati bħala kumplikazzjonijiet sussegwenti ta' newtropenija. Ir-rati ta' sepsis (1.3 %) u newtropenija bid-deni (7.5 %) żdiedu bil-kura b'nintedanib meta mqabbla mal-parti tal-istudju dwar il-plaċebo. Hu importanti li l-għadd tad-demm tal-pazjent jiġu mmonitorjati matul it-terapija, b'mod partikulari matul il-kura flimkien ma' docetaxel (ara sezzjoni 4.4).

Ħruġ ta' demm

Għalkemm il-ħruġ ta' demm hi reazzjoni avversa mistennija ta' nintedanib minħabba l-mekkaniżmu ta' azzjoni tiegħu, l-inċidenza ta' ħruġ ta' demm kienet komparabbli bejn iż-2 gruppi ta' kura

(plaċebo: 11.1 %, nintedanib: 10.9 %) f'pazjenti b'adenokarċinoma.

Perforazzjoni

Kif mistenni permezz tal-mekkaniżmu tiegħu ta' azzjoni, perforazzjoni tista' sseħħ f'pazjenti kkurati b'nintedanib. Madankollu, il-frekwenza ta' pazjenti b'perforazzjoni gastrointestinali kienet baxxa.

Newropatija periferali

Newropatija periferali hi magħrufa wkoll li sseħħ bil-kura b'docetaxel. Newropatija periferali ġiet irrappurtata f'16.5 % tal-pazjenti fil-parti tal-istudju dwar il-plaċebo u f'19.1 % tal-pazjenti fil-parti tal-istudju dwar nintedanib.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

M'hemm l-ebda antidot jew kura speċifika għal doża eċċessiva ta' nintedanib. L-ogħla doża waħda ta' nintedanib mogħtija fl-istudji ta' fażi I kienet 450 mg darba kuljum. Ma' dan, 2 pazjenti kellhom doża eċċessiva ta' massimu ta' 600 mg darbtejn kuljum (b.i.d.) sa tmint ijiem. L-avvenimenti avversi osservati kienu konsistenti mal-profil tas-sigurtà magħruf ta' nintedanib, i.e. żieda fl-enzimi tal-fwied u sintomi gastrointestinali. Iż-żewġ pazjenti fiequ minn dawn ir-reazzjonijiet avversi. Fil-każ ta' doża eċċessiva, il-kura għandha tiġi interrotta u jinbdew miżuri ġenerali ta' appoġġ kif suppost.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Aġenti antineoplastiċi, inibituri tal-protein kinase.

Kodiċi ATC: L01XE31.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Nintedanib hu inibitur tal-angiokinase triplu li jimblokka l-attività tal-kinase tar-riċetturi tal-fattur tat-tkabbir endoteljali vaskulari (VEGFR 1-3), tar-riċetturi tal-fattur tat-tkabbir derivati mill-plejtlits (PDGFR α u ß) u tar-riċetturi tal-fattur tat-tkabbir fibroblast (FGFR 1-3) . Nintedanib jeħel b'mod kompetittiv mal- adenosine triphosphate (ATP) binding pocket ta' dawn ir-riċetturi u jimblokka s-senjalazzjoni intraċellulari li hi kruċjali għall-proliferazzjoni u sopravivenza ta' ċelluli endoteljali kif ukoll ċelluli perivaskulari (periċiti u ċelluli vaskulari tal-muskoli lixxi). Flimkien ma' dan, Fms-like tyrosine-protein kinase (Flt)-3, Lymphocyte-specific tyrosine-protein kinase (Lck) u proto-oncogene tyrosine-protein kinase Src (Src) jiġu inibiti.

Effetti farmakodinamiċi

L-anġjoġenesi tat-tumur hi karatteristika essenzjali li tikkontribwixxi għat-tkabbir, il-progressjoni u l-formazzjoni ta' metastasi tat-tumur u tinbeda predominantement mill-ħruġ ta' fatturi proanġjoġeniċi li jitnixxew miċ-ċelluli tat-tumur (i.e. VEGF u bFGF) biex jattiraw iċ-ċelluli endoteljali kif ukoll iċ-ċelluli perivaskulari tal-ospitu sabiex jiffaċilitaw il-provvista tal-ossiġnu u tan-nutrijenti permezz tas-sistema vaskulari tal-ospitu. F'mudelli ta' mard qabel l-użu kliniku, nintedanib, bħala sustanza unika, interferixxa b'mod effettiv mal-formazzjoni u l-manutenzjoni tas-sistema vaskulari tat-tumur, u dan rriżulta f'inibizzjoni għat-tkabbir tat-tumur u stasis tat-tumur. B'mod partikulari, il-kura ta' xenografts tat-tumur b'nintedanib wasslet għal tnaqqis mgħaġġel fid-densità tat-tumur f'vini żgħar ħafna, il-kopertura ta' periċiti fil-vini u l-perfużjoni tat-tumur.

Kejl ta' Dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging (DCE-MRI) wera effett antianġjoġeniku ta' nintedanib fil-bnedmin. Ma kienx dipendenti fuq id-doża b'mod ċar, iżda l-biċċa l-kbira tar-risponsi ġew osservati f'dożi ta' ≥ 200 mg. Rigressjoni loġistika żvelat assoċjazzjoni statistikament sinifikanti tal-effett antianġjoġeniku mal-esponiment ta' nintedanib. Effetti DCE-MRI ġew osservati 24-48 siegħa wara l-ewwel teħid tal-prodott mediċinali u kienu ppreservati jew saħansitra anki żdiedu wara kura kontinwa fuq perjodu ta' diversi ġimgħat. Ma nstabet l-ebda korrelazzjoni tar-rispons DCE-MRI u tnaqqis sussegwenti klinikament sinifikanti fid-daqs tal-leżjonijiet fil-mira, iżda rispons DCE-MRI ġie assoċjat ma' stabbilizzazzjoni tal-marda.

Effikaċja klinika u sigurtà

Effikaċja fil-prova ta' Fażi 3 ta' importanza kbira, LUME-Lung 1

L-effikaċja u s-sigurtà ta' Vargatef ġiet investigata f'1,314-il pazjent adult b'NSCLC lokalment avvanzat, metastatiku jew rikorrenti wara kors wieħed ta' kimoterapija fil-passat.`Lokalment rikorrenti´ ġie definit bħala okkorrenza lokali mill-ġdid tat-tumur mingħajr metastasijiet meta l-individwu daħal fl-istudju.

Il-prova kienet tinkludi 658 pazjent (50.1 %) b'adenokarċinoma, 555 pazjent (42.2 %) b'karċinoma taċ-ċelluli skwamużi, u 101 pazjent (7.7 %) b'istoloġiji oħrajn ta' tumuri.

Il-pazjenti ntgħażlu b'mod każwali (1:1) biex jirċievu nintedanib 200 mg mill-ħalq darbtejn kuljum flimkien ma' 75 mg/m2 ta' docetaxel ġol-vini kull 21 jum (n = 655) jew plaċebo mill-ħalq darbtejn kuljum flimkien ma' 75 mg/m2 ta' docetaxel kull 21 jum (n = 659). L-għażla b'mod każwali ġiet stratifikata skont l-istat tal-Koperattiva tal-Grupp tal-Onkoloġija tal-Lvant (ECOG) (0 kontra 1), kura minn qabel bi bevacizumab (iva kontra le), metastasi tal-moħħ (iva kontra le) u istoloġija tat-tumur (istoloġija tat-tumur skawmuża kontra mhux skawmuża).

Il-karatteristiċi tal-pazjenti kienu bbilanċjati bejn il-partijiet tal-istudju dwar il-kura fil-popolazzjoni globali u fis-sottogruppi skont l-istoloġija. Fl-popolazzjoni globali, 72.7 %tal-pazjenti kienu rġiel. Il-maġġoranza tal-pazjenti ma kinux Asjatiċi (81.6 %), l-età medjana kienet ta' 60.0 sena, l-istat ta' prestazzjoni ECOG fil-linja bażi kien ta' 0 (28.6 %) jew 1 (71.3 %); pazjent wieħed kellu stat ta'

prestazzjoni ECOG fil-linja bażi ta' 2. Ħamsa punt tmienja fil-mija (5.8 %) tal-pazjenti kellhom metastasi stabbli tal-moħħ meta daħlu fl-istudju u 3.8 % kellhom kura bi bevacizumab fil-passat. L-istadju tal-marda ġie stabbilit meta saret id -dijanjosi bl-użu ta' Union Internationale Contre le Cancer (UICC)/American Joint Committee on Cancer ( AJCC) Edizzjoni 6 jew Edizzjoni 7. Fil-popolazzjoni globali, 16.0 % tal-pazjenti kellhom stadju tal-marda ta' < IIIB/IV, 22.4 %, kellhom stadju tal-marda ta' IIIB u 61.6 % kellhom stadju tal-marda ta' IV. 9.2 % tal-pazjenti daħlu fl-istudju bi stadju tal-marda lokalment rikorrenti kif ġie evalwat fil-linja bażi. Għal pazjenti li kellhom istoloġija ta' tumur b'adenokarċinoma, 15.8 % kellhom stadju tal-marda ta' < IIIB/IV, 15.2 %, kellhom stadju tal-marda ta' IIIB u 69.0 % kellhom stadju tal-marda ta' IV.

5.8 % tal-pazjenti b'adenokarċinoma daħlu fl-istudju bi stadju tal-marda lokalment rikorrenti kif ġie evalwat fil-linja bażi.

Il-punt aħħari primarju kienet sopravivenza mingħajr progressjoni (PFS) kif evalwat minn kumitat ta' reviżjoni indipendenti (IRC) ibbażat fuq il-popolazzjoni b'intenzjoni li tiġi kkurata (ITT) u ttestjat skont l-istoloġija. Is-sopravivenza globali (OS) kienet il-punt aħħari sekondarju prinċipali. Riżultati oħrajn tal-effikaċja kienu jinkludu r-rispons oġġettiv, il-kontroll tal-marda, il-bidla fid-daqs tat-tumur u l-kwalità tal-ħajja relatata mas-saħħa.

Iż-żieda ta' nintedanib ma' docetaxel wassal għal tnaqqis statistikament sinifikanti fir-riskju ta' progressjoni jew mewt b'21 %għall-popolazzjoni globali ( proporzjon ta' periklu (HR) 0.79; 95 % ta' intervall ta' kunfidenza (CI): 0.68-0.92; p = 0.0019) kif stabbilit mill-Independent Review Committee. Dan ir-riżultat ġie kkonfermat fl-analiżi PFS follow-up (HR 0.85, 95 % CI: 0.75-0.96; p = 0.0070) li kienet tinkludi l-avvenimenti kollha miġbura fil-ħin tal-analiżi OS finali. L-analiżi ta' sopravivenza globali fil-popolazzjoni globali ta' pazjenti ma laħqitx sinifikanza statistika (HR 0.94;

95 % CI: 0.83-1.05).

Għandu jiġi nnutat li l-analiżi ppjanata minn qabel skont l-istoloġija wriet differenza ta' sinifikanza statistika fl-OS bejn il-partijiet tal-istudju dwar il-kura fil-popolazzjoni b'adenokarċinoma biss (Tabella 4).

Kif muri f'Tabella 4, i ż-żieda ta' nintedanib ma' docetaxel wassal għal tnaqqis statistikament sinifikanti fir-riskju ta' progressjoni jew mewt bi 23 % għall-popolazzjoni b'adenokarċinoma (HR 0.77;

95 % CI: 0.62-0.96). B'konformità ma' dawn l-osservazzjonijiet, il-punti aħħarin relatati tal-istudju bħall-kontroll tal-marda u l-bidla fid-daqs tat-tumur, urew titjib sinifikanti.

Tabella 4: Riżultati tal-effikaċja għal studju LUME-Lung 1 għall-pazjenti b'istoloġija ta' tumuri adenokarċinoma

 

Vargatef + Docetaxel

Plaċebo + Docetaxel

 

 

 

Sopravivenza ħielsa minn progressjoni (PFS)* - analiżi primarja

 

Pazjenti, n

Numru ta' Mwiet jew Progressjonijiet, n (%)

152 (54.9)

180 (63.2)

PFS medjan [xhur]

4.0

2.8

HR (95 % CI)

0.77 (0.62; 0.96)

Valur p stratifikat tat-Test Log-Rank**

0.0193

Sopravivenza ħielsa minn progressjoni (PFS)*** - analiżi follow-up

 

Pazjenti, n

Numru ta' Mwiet jew Progressjonijiet, n (%)

255 (79.2)

267 (79.5)

PFS medjan [xhur]

4.2

2.8

HR (95 % CI)

0.84 (0.71; 1.00)

Valur p stratifikat tat-Test Log-Rank**

0.0485

Kontroll tal-marda [%]

60.2

44.0

Proporzjon ta' probabbilità (95 % CI)+

1.93 (1.42; 2.64)

valur p+

< 0.0001

Rispons oġġettiv [%]

4.7

3.6

Proporzjon ta' probabbilità (95 % CI)+

1.32 (0.61; 2.93)

valur p+

0.4770

Tnaqqis fit-tumur [%]°

-7.76

-0.97

valur p°

0.0002

Sopravivenza Globali (OS)***

 

 

Pazjenti, n

Numru ta' Mwiet,n (%)

259 (80.4)

276 (82.1)

OS medjan [xhur]

12.6

10.3

HR (95 % CI)

0.83 (0.70; 0.99)

Valur p stratifikat tat-Test Log-Rank*

0.0359

HR: proporzjon ta' periklu; CI: intervall ta' kunfidenza

*Analiżi PFS primarja mwettqa meta s-713-il avveniment PFS ġie osservat ibbażat fuq IRC-assesment fil-popolazzjoni ITT globali (332 avveniment f'pazjenti b'adenokarċinoma).

**Stratifikati skont il-linja bażi ECOG PS (0 kontra 1), metastasijiet tal-moħħ fil-linja bażi (iva kontra le) u

kura fil-passat b'bevacizumab (iva kontra le).

***Analiżi OS u analiżi follow-up PFS imwettqa meta 1,121 każ ta' mewt ġew osservati fil-popolazzjoni ITT globali (535 avveniment f'pazjenti b'adenokarċinoma).

+Il-proporzjon ta' probabbiltà u l-valur p inkisbu minn mudell ta' rigressjoni loġistika aġġustat għal Punteġġ ta' Prestazzjoni ECOG fil-linja bażi (0 kontra 1).

°Medja aġġustata tal-aħjar bidla f'% mil-linja bażi u valur p iġġenerata minn mudell ANOVA li jaġġusta għal ECOG PS fil-linja bażi (0 kontra 1), metastasijiet tal-moħħ fil-linja bażi (iva kontra le) u kura fil-passat b'bevacizumab (iva kontra le).

Titjib statistikament sinifikanti fl-OS li jiffavorixxi l-kura b'nintedanib flimkien ma' docetaxel intwera f'pazjenti b'adenokarċinoma bi tnaqqis ta' 17 % fir-riskju ta' mewt (HR 0.83, p = 0.0359) u medjan ta' titjib fl-OS ta' 2.3 xhur (10.3 kontra 12.6 xhur, Figura 1).

Figura 1: Kurva ta' Kaplan-Meier għas-sopravivenza globali għal pazjenti b'istoloġija ta' tumuri adenokarċinoma skont il-grupp ta' kura fil-prova LUME-Lung 1

Probabbiltà ta' sopravivenza (%)

Medjan (xhur)

52.7 %

44.7 %

25.7 %

19.1 %

Numru ta' pazjenti f'riskju

Żmien (xhur)

Plaċebo

Nintedanib

Twettqet evalwazzjoni prespeċifika fil-popolazzjoni ta' pazjenti b'adenokarċinoma li kienu kkunsidrati li daħlu fl-istudju bi pronjosi ta' kura partikularment dgħajfa, jiġifieri, pazjenti li pprogressaw matul jew ftit wara t-terapija primarja qabel ma daħlu fl-istudju. Din il-popolazzjoni kienet tinkludi dawk il-pazjenti b'adenokarċinoma identifikati fil-linja bażi bħala li pprogressaw u daħlu fl-istudju inqas minn 9 xhur mill-bidu tat-terapija primarja tagħhom. Il-kura ta' dawn il-pazjenti b'nintedanib flimkien ma' docetaxel naqqset ir-riskju ta' mewt b'25 %, meta mqabbla ma' plaċebo flimkien ma' docetaxel

(HR 0.75; 95 % CI: 0.60-0.92; p = 0.0073). Il-medjan tal-OS tjieb bi 3 xhur (nintedanib: 10.9 xhur; plaċebo: 7.9 xhur). F'analiżi post-hoc f'pazjenti b'adenokarċinoma li pprogressaw u daħlu fl-istudju ≥ 9 xhur mill-bidu tat-terapija primarja tagħhom, id-differenza ma laħqitx sinifikanza statistika (HR għal OS: 0.89, 95 % CI 0.66-1.19).

Il-proporzjon ta' pazjenti b'adenokarċinoma bi stadju < IIIB/IV meta saret id-dijanjosi kien żgħir u bbilanċjat fil-partijiet tal-kura (plaċebo: 54 pazjent (16.1 %); nintedanib: 50 pazjent, (15.5 %)). L-HR għal dawn il-pazjenti għal PFS u OS kien 1.24 (95 % CI: 0.68, 2.28) u 1.09 (95 % CI: 0.70, 1.70), rispettivament. Madankollu, id-daqs tal-kampjun kien żgħir, u ma kien hemm l-ebda interazzjoni sinifikanti u s-CI kien wiesgħa u kien jinkludi l-HR għal OS tal-popolazzjoni globali b'adenokarċinoma.

Kwalità tal-Ħajja

Il-kura b'nintedanib ma bidilx b'mod sinifikanti ż-żmien għad-deterjorazzjoni tas-sintomi speċifikati minn qabel ta' sogħla, qtugħ ta' nifs u wġigħ, iżda rriżulta f'deterjorament sinifikanti fl-iskala tas-sintomi ta' dijarea. Madankollu, il-benefiċċju globali tal-kura b'nintedanib ġie osservat mingħajr ma ġiet affettwata b'mod avvers il-kwalità tal-ħajja rrappurtata mill-pazjent innifsu.

Effett fuq l-intervall tal-QT

Il-kejl tal-QT/QTc ġie rreġistrat u analizzat minn studju ddedikat li qabbel monoterapija b’nintedanib kontra monoterapija b’sunitinib f'pazjenti b'karċinoma taċ-ċelluli tal-kliewi. F'dan l-istudju, dożi orali waħidhom ta' 200 mg nintedanib kif ukoll dożi orali multipli ta' 200 mg nintedanib mogħtija darbtejn kuljum għal 15-il jum, ma tawlux l-intervall tal-QTcF. Madankollu, ma twettqet l-ebda prova tal-QT bir-reqqa ta' nintedanib mogħti flimkien ma' docetaxel.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini irrinunzjat għall-obbligu li jigu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’Vargatef f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika fil-kanċer tal-pulmun ta' ċelluli mhux żgħar (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Nintedanib laħaq konċentrazzjonijiet massimi fil-plażma madwar 2-4 sigħat wara l-għoti mill-ħalq bħala kapsula ta' ġelatina ratba f'kundizzjonijiet fejn l-individwu jkun kiel (medda 0.5-8 sigħat). Il-bijodisponibilità assoluta ta' doża ta' 100 mg kienet ta' 4.69 %(90 % CI: 3.615-6.078 ) f'voluntiera b'saħħithom. L-assorbiment u l-bijodisponibilità jonqsu bl-effetti tat-trasportaturi u l-metaboliżmu sostanzjali first-pass. Il-proporzjonalità tad-doża ntweriet biż-żieda tal-esponiment ta' nintedanib (medda tad-doża 50-450 mg darba kuljum u 150-300 mg darbtejn kuljum). Il-konċentrazzjonijiet fil-plażma fl-istat fiss intlaħqu wara mhux aktar tard minn ġimgħa minn meta ngħata d-dożaġġ.

Wara t-teħid tal-ikel, l-esponiment ta' nintedanib żdied b'madwar 20 % meta mqabbel mal-għoti taħt kundizzjonijiet ta' sawm (CI: 95.3-152.5 %) u l-assorbiment ittardja (medjan tmax stat sajjem:

2.00 sagħtejn; ikel: 3.98 sigħat).

Distribuzzjoni

Nintedanib isegwi mill-inqas kinetika ta' dispożizzjoni bifażika. Wara infużjoni fil-vini, ġie osservat volum għoli ta' distribuzzjoni (Vss : 1,050 L, 45.0 % gCV).

Il-twaħħil ta' nintedanib mal-proteini in vitro fil-plażma tal-bniedem kien għoli, bi frazzjoni mwaħħla ta' 97.8 %. L-albumina fis-serum hi kkunsidrata li hi l-proteina maġġuri li teħel. Nintedanib jiġi ddistribwit b'mod preferenzjali fil-plażma bi proporzjon ta' demm għal plażma ta' 0.869.

Bijotrasformazzjoni

Ir-reazzjoni metabolika prevalenti għal nintedanib hu cleavage idrolitiku minn esterases li jirriżulta fil-free acid moiety BIBF 1202. BIBF 1202 sussegwentement jiġi glukuronidat minn enzimi UGT, jiġifieri UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8, u UGT 1A10 għal BIBF 1202 glucuronide.

Parti żgħira biss tal-bijotrasformazzjoni ta' nintedanib kienet tikkonsisti minn passaġġi ta' CYP, b'CYP 3A4 li tkun l-enzima predominanti involuta. Il-metabolit maġġuri dipendenti fuq CYP ma setax jiġi osservat fil-plażma fl-istudju ADME tal-bniedem. In vitro, il-metaboliżmu dipendenti fuq CYP ammonta għal madwar 5 % meta mqabbel ma' madwar 25 % ta' ester cleavage.

F'esperimenti ta' qabel l-użu kliniku in vivo, BIBF 1202 ma weriex effikaċja minkejja l-attività tiegħu fir-riċetturi fil-mira tas-sustanza.

Eliminazzjoni

It-tneħħija totali mill-plażma wara infużjoni ġol-vini kienet għolja (CL: 1,390 ml/min, 28.8 % gCV). It-tneħħija fl-awrina tas-sustanza attiva mhux mibdula fi żmien 48 siegħa kienet ta' madwar 0.05 % tad-doża (31.5 % gCV) wara l-għoti orali u madwar 1.4 %tad-doża (24.2 % gCV) wara l-għoti ġol-vini; it-tneħħija mill-kliewi kienet ta' 20 ml/min (32.6 % gCV). Ir-rotta ewlenija tal-eliminazzjoni tar-radjuattività assoċjata mal-mediċina wara l-għoti orali ta' [14C] nintedanib kienet permezz ta' tneħħija mal-ippurgar/biljari (93.4 % tad-doża, 2.61 % gCV)

Il-kontribuzzjoni tat-tneħħija mill-kliewi għat-tneħħija totali kienet baxxa (0.649 % tad-doża, 26.3 % gCV).

L-irkupru globali ġie kkunsidrat li kien komplet (aktar minn 90 %) fi żmien 4 ijiem wara d-dożaġġ. Il-half-life terminali ta' nintedanib kienet bejn 10 u 15-il siegħa (gCV % madwar 50 %).

Linearità/nuqqas ta’ linearità

Il-farmakokinetika ta' nintedanib tista' tiġi kkunsidrata li hi lineari fir-rigward taż-żmien (i.e. id-dejta minn doża waħda tista' tiġi estrapolata għal dejta minn doża multipla). L-akkumulazzjoni wara għoti multiplu kienet ta' 1.04 drabi għas-Cmax u 1.38 drabi għall-AUCτ. Il-konċentrazzjonijiet minimi ta' nintedanib baqgħu stabbli għal aktar minn sena.

Informazzjoni oħra dwar interazzjonijiet bejn mediċina u oħra

Metaboliżmu

Interazzjonijiet bejn mediċina u oħra bejn nintedanib u substrati ta' CYP, inibituri ta' CYP, jew indutturi ta' CYP, mhumiex mistennija, billi nintedanib, BIBF 1202, u BIBF 1202 glucuronide ma jinibixxux jew jinduċu enzimi ta' CYP fi studji ta' qabel l -użu kliniku u nintedanib lanqas ma kien immetabolizzat minn enzimi ta' CYP għal grad rilevanti.

Trasport

Nintedanib huwa substrat ta' P-gp. Għall-potenzjal ta' interazzjoni ta' nintedanib ma' dan it-trasportatur, ara sezzjoni 4.5. Intwera li nintedanib mhuwiex substrat jew inibitur ta' OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2, jew MRP-2 in vitro. Nintedanib ukoll ma kienx substrat ta' BCRP. Ġie osservat potenzjal inibitorju dgħajjef biss fuq OCT-1, BCRP, u P-gp in vitro, li hu kkunsidrat li hu ta' rilevanza klinika baxxa. L-istess japplika għal nintedanib billi hu substrat ta' OCT-1.

Relazzjoni(jiet) farmakokinetika(ċi)/farmakodinamika(ċi)

F'analiżijiet farmakokinetiċi esploratorji dwar avvenimenti avversi, esponiment ogħla għal nintedanib kellu tendenza li jiġi assoċjat ma' żieda fl-enzimi tal-fwied, iżda mhux ma' avvenimenti avversi gastrointestinali.

Ma twettqux analiżijiet PK dwar l-effikaċja għal punti aħħarin kliniċi. Rigressjoni loġistika żvelat assoċjazzjoni statistikament sinifikanti bejn l-esponiment għal nintedanib u r-rispons DCE-MRI.

Analiżi Farmakokinetika tal-Popolazzjoni f'popolazzjonijiet speċjali

Il-proprjetajiet farmakokinetiċi ta' nintedanib kienu simili f'voluntiera b'saħħithom, pazjenti bil-kanċer, u pazjenti tal-popolazzjoni fil-mira. L-esponiment għal nintedanib ma ġiex influwenzat mis-sess tal-persuna (piż tal-ġisem ikkoreġut), indeboliment ħafif u moderat tal-kliewi (stmat mit-tneħħija tal-krejatinina), metastasi tal-fwied, il-punteġġ tal-prestazzjoni ECOG, il-konsum ta' alkoħol, u l-ġenotip P-gp.

Analiżijiet PK tal-popolazzjoni indikaw effetti moderati fuq l-esponiment għal nintedanib skontl-età, il-piż tal-ġisem u r-razza (ara hawn taħt). Ibbażat fuq il-varjabilità għolja bejn l-individwi tal-esponiment osservat fl-istudju kliniku LUME-Lung-1, dawn l-effetti mhumiex ikkunsidrati li huma klinikament rilevanti. Madankollu, monitoraġġ mill-qrib hu rakkomandat f'pazjenti b'ħafna minn dawn il-fatturi ta' riskju (ara sezzjoni 4.4).

Età

L-esponiment għal nintedanib żdied b'mod lineari mal-età. L-AUCτ,ss naqset b'16 %għal pazjent ta'

45 sena (5th percentile) u żdiedet bi 13 %għal pazjent ta’ 76 sena (95th percentile) fir-rigward ta' pazjent bl-età medjana ta' 62 sena. Il-medda ta' età koperta mill-analiżi kienet ta' 29 sa 85 sena;

madwar 5 %tal-popolazzjoni kienu akbar minn 75 sena.

Ma twettqux studji fil-popolazzjonijiet pedjatriċi.

Piż tal-ġisem

Ġiet osservata korrelazzjoni inversa bejn il-piż tal-ġisem u l-esponiment għal nintedanib. L-AUCτ,ss żdiedet b'25 % għal pazjent ta' 50 kg (5th percentile) u naqset b'19 % għal pazjent ta' 100 kg

(95th percentile) fir-rigward ta' pazjent b'piż medjan ta' 71.5 kg.

Razza

L-esponiment medju ġeometriku għal nintedanib kien 33 % ogħla f'pazjenti Ċiniżi, Tajwaniżi, u Indjani, filwaqt li kien 22 % aktar baxx fil-Koreani meta mqabbel mal-Kawkasi (piż tal-ġisem ikkoreġut). Ibbażat fuq il-varjabilità għolja tal-esponiment bejn l-individwi, dawn l-effetti mhumiex ikkunsidrati li

huma klinikament rilevanti. Dejta minn individwi suwed kienet limitata ħafna, iżda fl-istess medda bħal dik għal Kawkasi.

Indeboliment tal-fwied

Fi studju ddedikat tal-fażi I b'doża waħda u meta mqabbel ma' dak ta' individwi b'saħħithom, l-esponiment għal nintedanib abbażi ta' Cmax u AUC kien 2.2 drabi ogħla f'voluntiera b'indeboliment tal-fwied ħafif (Child Pugh A; 90% CI 1.3 - 3.7 għal Cmax u 1.2 - 3.8 għal AUC, rispettivament). F'voluntiera b'indeboliment tal-fwied moderat (Child Pugh B), l-esponiment kien 7.6 drabi ogħla fuq

il-bażi ta' Cmax (90% CI 4.4 - 13.2) u 8.7 drabi ogħla (90% CI 5.7 - 13.1) fuq il-bażi ta' AUC, rispettivament, meta mqabbel ma' dak ta' voluntiera b'saħħithom. Individwi b'indeboliment tal-fwied

sever (Child Pugh C) ma ġewx studjati.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tossikoloġija ġenerali

Studji dwar tossiċità ta' doża waħda fil-firien u fil-ġrieden indikaw potenzjal tossiku akut baxx ta' nintedanib. Fi studji tossikoloġiċi dwar doża ripetuta fil-firien, l-effetti avversi (eż. tħaxxin tal-epiphyseal plates, leżjonijiet tal-incisors) kienu fil-biċċa l-kbira tagħhom relatati mal-mekkaniżmu ta' azzjoni (i.e. inibizzjoni ta' VEGFR-2) ta' nintedanib. Dan it-tibdil hu magħruf minn inibituri ta' VEGFR-2 oħrajn u jista' jiġi kkunsidrat bħala effetti tal-klassi.

Id-dijarea u r-rimettar akkumpanjati minn konsum imnaqqas ta' ikel u telf ta' piż tal-ġisem, ġew osservati fi studji dwar it-tossiċità f'annimali mhux gerriema.

Ma kien hemm l-ebda evidenza ta' żidiet fl-enzimi tal-fwied fil-firien, fil-klieb u fix-xadini Cynomolgus. Żiediet ħfief fl-enzimi tal-fwied, li ma kinux minħabba effetti avversi serji bħal dijarea, ġew osservati biss fix-xadini Rhesus.

Tossiċità fir-riproduzzjoni

Studju dwar il-fertilità fl-irġiel u l-iżvilupp embrijoniku bikri sal-impjantazzjoni fil-firien, ma wera l-ebda effetti fuq il-passaġġ riproduttiv fl-irġiel u l-fertilità fl-irġiel.

Fil-firien, ġew osservati letalità embrijofetali u effetti teratoġeniċi f' livelli ta' esponiment taħt l-esponiment uman, fid-doża massima rakkomandata fil-bniedem (MRHD) ta' 200 mg b.i.d. Effetti fuq l-iżvilupp tal-iskeletru assjali u fuq l-iżvilupp tal-arterji l-kbar ġie osservat ukoll f'livelli ta' esponiment subterapewtiku.

Fil-fniek, ġiet osservata letalità embrijofetali f'esponiment ta' madwar 8 darbiet ogħla milli fl-MRHD. Effetti teratoġeniċi fuq l-arkati aortiċi flimkien mal -qalb u s-sistema uroġenitali ġew osservati f'esponiment 4 darbiet ogħla milli fl-MRHD u fuq l-iżvilupp embrijofetali tal-iskeletru assjali f'esponiment 3 darbiet ogħla milli fl- MRHD.

Fil-firien, ammonti żgħar ta' nintedanib radjutikkettat u/jew il-metaboliti tiegħu, tneħħew fil-ħalib (≤ 0.5 % tad-doża mogħtija).

Studji ġenotossiċi ma indikaw l-ebda potenzjal mutaġeniku għal nintedanib.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Kontenut tal-kapsula medium-chain triglycerides xaħam iebes

lecithin (soya) (E322)

Qoxra tal-kapsula gelatin

glycerol (85 %) titanium dioxide (E171) iron oxide red (E172)

iron oxide yellow (E172)

Linka tal-istampar shellac

iron oxide black (E172) propylene glycol (E1520)

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 25 °C.

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa' mill-umdita’.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folji tal-aluminju/aluminju li fihom 10 kapsuli kull waħda.

Daqs tal-pakkett: 60 jew 120 kapsula, jew pakkett multiplu ta' 120 (2 x 60) kapsula (2 kartuniet ta' 60 kapsula kull waħda imgeżwra f'fojl tal-plastik).

Daqs tal-pakkett: 60 kapsula.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein Il-Ġermanja

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/14/954/001

EU/1/14/954/002

EU/1/14/954/003

EU/1/14/954/004

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 21 ta' Novembru 2014

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati