Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Velcade (bortezomib) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L01XX32

Updated on site: 10-Oct-2017

Isem tal-MediċinaVelcade
Kodiċi ATCL01XX32
Sustanzabortezomib
ManifatturJanssen-Cilag International NV

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

VELCADE 1 mg trab għal soluzzjoni għall-injezzjoni

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kunjett fih 1 mg ta’ bortezomib (bħala mannitol boronic ester).

Wara li jiġi rrikostitwit, 1 ml tas-soluzzjoni għall-injezzjoni ġol-vina jkun fih 1 mg ta’ bortezomib.

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Trab għal soluzzjoni għall-injezzjoni.

Ċappa jew trab minn abjad sa offwajt.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

VELCADE huwa indikat biex jingħata bħala trattament waħdu jew f’kombinazzjoni ma’ pegylated liposomal doxorubicin jew dexamethasome għal pazjenti adulti b’majeloma multipla progressiva li ngħataw mill-inqas terapija waħda qabel u li diġà kellhom jew mhux eliġibbli għal trapjant ta’ ċelluli steminali ematopojetiċi.

VELCADE flimkien ma’ melphalan u prednisone huwa indikat għat-trattament ta’ pazjenti adulti b’majeloma multipla li qatt ma kienet ittrattata qabel u li mhumiex eleġibbli għal doża għolja ta’ kimoterapija bi trapjant ta’ ċelluli steminali ematopojetiċi.

VELCADE flimkien ma’ dexamethasone, jew b’dexamethasone u thalidomide, huwa indikat għat- trattament ta’ pazjenti adulti b’majeloma multipla li qatt ma kienet ittrattata qabel u li mhumiex eleġibbli għal doża għolja ta’ kimoterapija bi trapjant ta’ ċelluli steminali ematopojetiċi.

VELCADE flimkien ma’ rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin u prednisone huwa indikat għat- trattament ta’ pazjenti adulti b’limfoma taċ-ċellula mantle li qatt ma kienet ittrattata qabel li mhumiex addattati għal trapjant taċ-ċellula steminali ematopojetika.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

It-trattament b’VELCADE għandu jinbeda taħt is-superviżjoni ta’ tabib b’esperjenza fit-trattament ta’ pazjenti bil-kanċer, madankollu VELCADE jista’ jingħata minn professjonist fil-qasam tal-kura tas- saħħa b’esperjenza fl-użu ta’ sustanzi kimoterapewtiċi. VELCADE għandu jiġi rrikostitwit minn professjonist fil-qasam tal-kura tas-saħħa (ara sezzjoni 6.6).

Pożoloġija għal trattament ta’ majeloma multipla progressiva (għall-pazjenti li jkunu rċevew tal-anqas terapija waħda qabel)

Monoterapija

VELCADE 1 mg trab għal soluzzjoni għall-injezzjoni jingħata permezz ta’ injezzjoni ġol-vina fid- doża rakkomandata ta’ 1.3 mg/m2 tal-erja tas-superfiċje tal-ġisem darbtejn fil-ġimgħa għal ġimagħtejn fil-jiem 1, 4, 8, u 11 f’ċiklu ta’ trattament ta’ 21 jum. Dan il-perjodu ta’ 3 ġimgħat jiġi kkunsidrat bħala ċiklu ta’ trattament.

Huwa rrakkomandat li pazjenti jirċievu żewġ ċikli ta’ VELCADE wara l-konferma ta’ rispons komplut. Huwa rrakkomandat ukoll li pazjenti li jkollhom rispons imma li ma jkollhomx fejqan sħiħ mill-marda jirċievu 8 ċikli oħra ta’ trattament b’VELCADE. Għandhom jgħaddu tal-anqas 72 siegħa bejn doża u oħra ta’ VELCADE.

Bidliet fid-doża waqt it-trattament u meta t-trattament jerġa’ jinbeda bħala monoterapija

It-trattament b’VELCADE jrid jieqaf mill-bidu jekk ikun hemm xi tossiċitajiet mhux ematoloġiċi ta’ Grad 3 jew kwalunkwe tossiċitajiet ematoloġiċi ta’ Grad 4, ħlief għan-newropatija kif imfisser hawn taħt (ara wkoll sezzjoni 4.4). Meta s-sintomi tat-tossiċità jkunu marru, it-trattament b’VELCADE jista’ jerġa’ jibda jingħata b’doża mnaqqsa b’25% (1.3 mg/m2 imnaqqsa għal 1.0 mg/m2;

1.0 mg/m2 imnaqqsa għal 0.7 mg/m2). Jekk it-tossiċità ma tmurx jew jekk terġa’ tidher bl-iċken doża, għandu jiġi kkunsidrat li ma jitkompliex it-trattament b’VELCADE sakemm il-benefiċċji tat- trattament ma jkunux jegħlbu b’mod ċar ir-riskji.

Uġigħ newropatiku u/jew newropatija periferali

Pazjenti li jkollhom uġigħ newropatiku u/jew newropatija periferali relatati ma’ bortezomib għandhom ikunu ttrattati skont Tabella 1 (ara sezzjoni 4.4). Pazjenti li kellhom newropatija qawwija minn qabel jistgħu jiġu ttrattati b’VELCADE wara li jiġu evalwati sew ir-riskji u l-benefiċċji.

Tabella 1: Bidliet rakkomandati* fil-pożoloġija għal newropatija marbuta ma’ bortezomib

Severità tan-newropatija

Bidla fil-pożoloġija

Grad 1 (dgħufijaasintomatiku: telf fir-riflessi

L-ebda bidla

profondi tal-kordi muskolari jew parestesija) bla

 

uġigħ jew telfien ta’ funzjoni

 

Grad 1 bl-uġigħ jew Grad 2 sintomi moderati: li

Naqqas VELCADE għal 1.0 mg/m2

jirristrinġu l-Attivitajiet strumentali tal-Ħajja ta’

jew

Kuljum (ADL – Activities of Daily Living))**

Ibdel l-iskeda ta’ trattament ta’ VELCADE għal

 

1.3 mg/m2 darba fil-ġimgħa

Grad 2 bl-uġigħ jew Grad 3 (sintomi severi:

Waqqaf it-trattament b’VELCADE sakemm is-

jillimitaw lill-persuna milli tieħu ħsieb lilha

sintomi tat-tossiċità jgħaddu. Meta t-tossiċità

nnifisha fl-ADL***)

tgħaddi erġa’ ibda t-trattament b’VELCADE u

 

naqqas id-doża għal 0.7 mg/m2 darba fil-ġimgħa.

Grad 4 (konsegwenzi li jistgħu jkunu ta’ thedida

Waqqaf VELCADE

għall-ħajja; intervent urġenti indikat)

 

u/jew newropatija awtonomika

 

*Ibbażati fuq bidliet fil-pożoloġija fi studji ta’ Fażi II u III ta’ majeloma multipla u fl-esperjenza wara t-tqegħid fis-suq. Il-gradazzjoni hi bażata fuq l-NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.0.

**ADL strumentali: jirreferi għall-preparazzjoni ta’ ikliet, ix-xiri ta’ oġġetti tal-ikel jew ilbies, l-użu ta’ telefown, il- ġestjoni ta’ flus, eċċ.

***Il-persuna tieħu ħsieb lilha nnifisha fl-ADL: jirreferi għal meta l-persuna stess kapaċi tinħasel, tilbes u tinża, titma lilha nnifisha, tuża t-tojlit, tieħu prodotti mediċinali u mhix toqgħod fis-sodda.

Terapija ta’ kombinazzjoni b’pegylated liposomal doxorubicin

VELCADE 1 mg trab għal soluzzjoni għall-injezzjoni jingħata bħala injezzjoni ġol-vina fid-doża rakkomandata ta’ 1.3 mg/m2 erja superfiċjali korporali darbtejn fil-ġimgħa għal ġimagħtejn fil-jiem 1, 4, 8 u 11 f’ċiklu ta’ trattament ta’ 21 jum. Dan il-perijodu ta’ 3 ġimgħat huwa kkonsidrat bħala ċiklu ta’ trattament. Tal-anqas 72 siegħa għandhom jgħaddu bejn dożi konsekuttivi ta’ VELCADE. Pegylated liposomal doxorubicin jiġi amministrat f’doża ta’ 30 mg/m2 fil-Jum 4 taċ-ċiklu ta’ trattament ta’ VELCADE bħala infużjoni ta’ siegħa ġol-vina amministrata wara l-injezzjoni ta’ VELCADE.

Sa 8 ċikli ta’ din it-terapija ta’ kombinazzjoni jistgħu jiġu amministrati kemm-il darba l-kundizzjoni fil-pazjent ma progressatx u trattament jigi t-tollerat. Pazjenti li jiksbu rispons komplut jistgħu jkomplu bit-trattament għal tal-anqas 2 ċikli wara l-ewwel evidenza ta’ rispons komplut, anke jekk dan jirrikjedi trattament għal aktar minn 8 ċikli. Pazjenti li l-livell tagħhom ta’ paraproteina jibqa’ jonqos wara 8 ċikli jistgħu jkomplu wkoll sakemm jittolleraw it- -trattament u jibqgħu jirrispondu.

Għal informazzjoni addizzjonali rigward pegylated liposomal doxorubicin, ara s-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott korrispondenti.

Kombinazzjoni ma’ dexamethasone

VELCADE 1 mg trab għal soluzzjoni għall-injezzjoni jiġi mogħti permezz ta’ injezzjoni ġol-vina fid-doża rakkomandata ta’ 1.3 mg/m2 erja superfiċjali korporali darbtejn fil-ġimgħa għal ġimagħtejn fil-jiem 1, 4, 8 u 11 f’ċiklu ta’ trattament ta’ 21 jum. Dan il-perijodu ta’ 3 ġimgħat huwa kkonsidrat bħala ċiklu ta’ trattament. Tal-anqas 72 siegħa għandhom jgħaddu bejn dożi konsekuttivi ta’ VELCADE.

Dexamethasone għandu jiġi amministrat mill-ħalq f’doża ta’ 20 mg fil-jiem 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, u 12 tat-trattament taċ-ċiklu ta’ VELCADE.

Pazjenti li jiksbu rispons jew marda stabbli wara 4 ċikli ta’ din it-terapija ta’ kombinazzjoni jistgħu jibqgħu jirċievu l-istess kombinazzjoni għal massimu ta’ 4 ċikli addizzjonali oħra.

Għal informazzjoni addizzjonali rigward dexamethasone, ara s-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott korrispondenti.

Aġġustamenti fid-doża għal terapija ta’ kombinazzjoni għal pazjenti b’majeloma multipla progressiva

Għal aġġustamenti fid-doża ta’ VELCADE għal terapija ta’ kombinazzjoni segwi l-linji gwida għal modifikazzjoni tad-doża deskritta taħt il-monoterapija hawn fuq.

Pożoloġija għal pazjenti b’majeloma multipla li ma ġietx trattata qabel u mhix eliġibbli għal trapjant b’ċelluli steminali ematopojetiċi

Terapja ta’ kombinazzjoni b’melphalan u prednisoloneVELCADE 1 mg trab għal soluzzjoni għall- injezzjoni jingħata permezz ta’ injezzjoni fil-vina flimkien ma’ melphalan mill-ħalq u prednisone mill- ħalq kif muri f’Tabella 2. Perjodu ta’ 6 ġimgħat huwa kkonsidrat bħala ċiklu ta’ trattament. Fiċ-Ċikli 1-4, VELCADE jingħata darbtejn fil-ġimgħa fil-jiem 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 u 32. Fiċ-Ċikli 5-9, VELCADE jingħata darba fil-ġimgħa fil-jiem 1, 8, 22 u 29. Għandhom jgħaddu tal-anqas 72 siegħa bejn dożi konsekuttivi ta’ VELCADE.

Kemm melphalan kif ukoll prednisone għandhom jingħataw mill-ħalq fil-ġranet 1, 2, 3 u 4 tal-ewwel ġimgħa ta’ kull ċiklu ta’ trattament ta’ VELCADE. Disa’ ċikli ta’ trattament ta’ VELCADE huma amministrati.

Tabella 2: Pożologija rrakkommandata għal VELCADE flimkien ma’ melphalan u prednisone

VELCADE darbtejn fil-ġimgħa (ċikli 1-4)

Ġimgħa

 

 

 

 

 

 

Vc

Jum

--

--

Jum

Jum

Jum

perjodu

Jum

Jum

Jum

Jum

perjodu

 

 

ta’

ta’

(1.3 mg/m2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mistrieħ

 

 

 

 

mistrieħ

M (9 mg/m2)

Jum

Jum

Jum

Jum

--

--

perjodu

--

--

--

--

perjodu

P (60 mg/m2)

 

 

ta’

 

 

 

 

ta’

 

 

 

 

 

 

 

mistrieħ

 

 

 

 

mistrieħ

VELCADE darba fil-ġimgħa (ċikli 5-9)

Ġimgħa

 

 

 

Vc

Jum

--

--

--

Jum 8

perjodu

Jum 22

Jum 29

perjodu

 

 

 

 

ta’

 

 

ta’

(1.3 mg/m2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mistrieħ

 

 

mistrieħ

M (9 mg/m2)

Jum

Jum

Jum

Jum

--

perjodu

--

--

perjodu

P (60 mg/m2)

 

ta’

 

 

ta’

 

 

 

 

 

 

mistrieħ

 

 

mistrieħ

Vc = VELCADE; M = melphalan, P = prednisone

Aġġustamenti fid-doża waqt it-trattament u trattament li jinbeda mill-ġdid għal terapija mħallta b’melphalan u prednisolone

Qabel ma jinbeda ċiklu ġdid ta’ terapija:

L-għadd tal-plejtlits għandu jkun ta’ ≥70 x 109/l u l-għadd assolut ta’ newtrofili għandu jkun ≥ 1.0 x 109/l

Tossiċitajiet mhux ematoloġiċi għandhom jkunu naqsu għal Grad 1 jew għal-linja bażi

Tabella 3: Modifikazzjonijiet fil-pożoloġija waqt ċikli sussegwenti ta’ terapija b’VELCADE flimkien ma’ melphalan u prednisolone

Tossiċità

Modifikazzjoni fil-pożoloġija jew dewmien

Tossiċità ematoloġika waqt ċiklu

 

 

Jekk tiġi osservata newtropenija jew

Ikkunsidra tnaqqis ta’ 25% mid-doża ta’

 

tromboċitopenija ta’ grad 4 li tieħu fit-tul,

melphalan fiċ-ċiklu li jmiss.

 

jew tiġi osservata tromboċitopenija bil-

 

 

fsada fiċ-ċiklu ta’ qabel

 

 

Jekk l-għadd tal-plejtlits ikun 30 109/l

It-trattament b’VELCADE m’għandux jingħata

 

jew l-ANC ikun 0.75 x 109/l fil-jum

 

 

meta jkun jmiss doża ta’ VELCADE

 

 

(sakemm ma jkunx l-1 jum)

 

 

Jekk ħafna mid-dożi ta’ VELCADE

Id-doża ta’ VELCADE għandha titnaqqas

 

f’ċiklu ma jingħatawx (≥ 3 dożi waqt l-

b’livell 1 ta’ doża (minn 1.3 mg/m2 għal

 

għoti ta’ darbtejn fil-ġimgħa jew ≥ 2 dożi

1 mg/m2, jew minn 1 mg/m2 għal 0.7 mg/m2)

 

waqt l-għoti ta’ darba fil-ġimgħa)

 

 

 

Tossiċitajiet mhux ematoloġiċi ta’ grad ≥ 3

Terapija b’VELCADE għandha titwaqqaf

 

 

sakemm is-sintomi tat-tossiċità jkunu naqsu għal

 

 

Grad 1 jew għal-linja bażi. Imbagħad

 

 

VELCADE jista’ jerġa’ jinbeda bi tnaqqis ta’

 

 

livell 1 tad-doża (minn 1.3 mg/m2 għal 1 mg/m2,

 

 

jew minn 1 mg/m2 għal 0.7 mg/m2). Għal uġigħ

 

 

newropatiku relatat ma’ VELCADE u/jew

 

 

newropatija periferali, waqqaf u/jew immodifika

 

 

VELCADE kif deskritt f’Tabella 1.

Għal aktar informazzjoni dwar melphalan u prednisone, ara s-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott tagħhom.

Pożoloġija għal pazjenti b’majeloma multipla li ma ġietx trattata qabel u eliġibbli għal trapjant b’ċelluli steminali ematopojetiċi (terapija ta’ induzzjoni)

Terapija ta’ kombinazzjoni ma’ dexamethasone

VELCADE 1 mg trab għal soluzzjoni għall-injezzjoni jingħata permezz ta’ injezzjoni fil-vina fid-doża rakkomandata ta’ 1.3 mg/m2 erja superfiċjali tal-ġisem darbtejn fil-ġimgħa għal ġimagħtejn fil-jiem 1, 4, 8 u 11 f’ċiklu ta’ trattament ta’ 21 jum. Dan il-perjodu ta’ 3 ġimgħat hu konsidrat ċiklu ta’ trattament. Għandhom jgħaddu tal-anqas 72 siegħa bejn doża u oħra ta’ VELCADE

Dexamethasone jingħata mill-ħalq f’doża ta’ 40 mg fil-jiem 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, u 11 taċ-ċiklu ta’ trattament ta’ VELCADE.

Erba’ ċikli ta’ trattament ta’ din it-terapija ta’ kombinazzjoni għandhom jiġu mogħtija.

Terapija ta’ kombinazzjoni ma’ dexamethasome u thalidomide

VELCADE 1 mg trab għal soluzzjoni għall-injezzjoni jingħata permezz ta’ injezzjoni fil-vina fid-doża rakkomandata ta’ 1.3 mg/m2 erja superfiċjali tal-ġisem darbtejn fil-ġimgħa għal ġimagħtejn fil-jiem 1, 4, 8 u 11 f’ċiklu ta’ trattament ta’ 21 jum. Dan il-perjodu ta’ 4 ġimgħat hu konsidrat ċiklu ta’ trattament. Għandhom jgħaddu tal-anqas 72 siegħa bejn doża u oħra ta’ VELCADE.

Dexamethasone jingħata mill-ħalq f’doża ta’ 40 mg fil-jiem 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, u 11, taċ-ċiklu ta’ trattament ta’ VELCADE.

Thalidomide jingħata mill-ħalq f’doża ta’ 50 mg kuljum fil-jiem 1-14 u jekk jiġi tolerat id-doża għandha tiżdied għal 100 mg fil-jiem 15-28, u wara dan tista’ tiżdied aktar għal 200 mg kuljum minn ċiklu 2 (ara Tabella 4).

Erba’ ċikli ta’ trattament ta’ din il-kombinazzjoni għandhom jingħataw. Huwa rakkomandat li pazjenti b’tal-anqas rispons parzjali jirċievu 2 ċikli addizzjonali.

Tabella 4: Pożoloġija għal terapija kombinata b’Velcade għal pazjenti b’majeloma multipla li ma kienux ġew ittrattati qabel eliġibbli għal trapjant b’ċelluli steminali ematopojetiċi

Vc+Dx

 

 

Ċikli 1 sa 4

 

 

 

 

Ġimgħa

 

 

 

 

 

 

Vc (1.3 mg/m2)

Jum 1, 4

 

 

Jum 8, 11

 

Perjodu ta’ Serħan

 

Dx 40 mg

Jum1, 2, 3, 4

 

 

Jum 8, 9, 10, 11

 

-

 

Vc+ Dx+T

 

 

 

Ċiklu 1

 

 

 

 

Ġimgħa

 

 

 

Vc (1.3 mg/m2)

Jum 1, 4

 

Jum 8, 11

 

Perjodu ta’

Perjodu ta’

 

 

 

 

 

 

 

serħan

serħan

 

T 50 mg

Kuljum

 

Kuljum

 

-

 

-

 

T 100 mga

-

 

-

 

 

Kuljum

Kuljum

 

Dx 40 mg

Jum1, 2, 3, 4

 

Jum 8, 9, 10, 11

 

-

 

-

 

 

 

Ċikli 2 to 4b

 

 

 

 

Vc (1.3 mg/m2)

Jum 1, 4

 

Jum 8, 11

 

Perjodu ta’

Perjodu ta’

 

 

 

 

 

 

 

serħan

serħan

 

T 200 mga

Kuljum

 

Kuljum

 

Kuljum

Kuljum

 

Dx 40 mg

Jum1, 2, 3, 4

 

Jum 8, 9, 10, 11

 

-

 

-

Vc=VELCADE; Dx=dexamethasone; T=thalidomide

 

 

 

 

 

 

 

aId-doża ta’ thalidomide tiżdied għal 100 mg minn ġimgħa 3 ta’ Ċiklu 1 biss kemm-il darba d-doża ta’ 50 mg tkun ittolerata u għal 200 mg minn ċiklu 2 ’il-quddiem jekk id-doża ta’ 100 mg hija ttolerata.

bSa 6 ċikli jistgħu jingħataw lil pazjenti li jiksbu tal-anqas rispons parzjali wara 4 ċikli

Aġġustamenti fid-dożaġġ ta’ pazjenti eliġibbli għal trapjant

Għal aġġustamenti fid-dożaġġ ta’ VELCADE, għandhom jiġu segwiti l-linji gwida għall- modifikazzjonijiet fid-doża deskritti għall-monoterapija.

Barra minn hekk, meta VELCADE jingħata flimkien ma’ prodotti kimoterapewtiċi oħra, tnaqqis fid-doża xierqa ta’ dawn il-prodotti għandha tiġi kkonsidrata f’każ ta’ tossiċitajiet skont ir- rakkomandazzjonijiet fis-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott.

Pożoloġija għal pazjenti b’limfoma taċ-ċellula mantle (MCL - mantle cell lymphoma) li qatt ma kienet ittrattata qabel

Terapija ta’ kombinazzjoni ma’ rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin u prednisone (VcR-CAP)

VELCADE 1 mg trab għal soluzzjoni għall-injezzjoni jingħata permezz ta’ injezzjoni fil-vini bid-doża rrakkomandata ta’ 1.3 mg/m2 ta’ erja tas-superfiċje tal-ġisem darbtejn fil-ġimgħa għal ġimgħatejn fil- jiem 1, 4, 8, u 11, segwit minn perjodu ta’ mistireħ ta’ 10 ijiem fil-jiem 12-21. Dan il-perjodu ta’

3 ġimgħat huwa meqjus bħala ċiklu ta’ trattament. Huma rrakkomandati sitt ċikli ta’ VELCADE, għalkemm għall-pazjenti b’rispons iddokumentat għall-ewwel darba fiċ-ċiklu 6, jistgħu jingħataw żewġ ċikli addizzjonali ta’ VELCADE. Għandhom jgħaddu mill-inqas 72 siegħa bejn żewġ dożi konsekuttivi ta’ VELCADE.

Il-prodotti mediċinali li ġejjin jingħataw fil-jum 1 ta’ kull waħda miċ-ċikli ta’ trattament ta’ 3 ġimgħat ta’ VELCADE bħala infużjonijiet fil-vina: rituximab b’doża ta’ 375 mg/m2, cyclophosphamide b’doża ta’ 750 mg/m2 u doxorubicin b’doża ta’ 50 mg/m2.

Prednisone jingħata mill-ħalq b’doża ta’ 100 mg/m2 fil-jiem 1, 2, 3, 4 u 5 ta’ kull waħda miċ-ċikli ta’ trattament b’VELCADE.

Aġġustamenti fid-doża waqt it-trattament għall-pazjenti b’limfoma taċ-ċellula mantle li qatt ma kienet ittrattata qabel

Qabel wieħed jibda ċiklu ġdid ta’ terapija:

L-għadd tal-plejtlits għandu jkun ≥ 100,000 ċellula/μL u l-għadd assolut tan-newtrofili (ANC - absolute neutrophils count) għandu jkun ≥ 1,500 ċellula/μL

L-għadd tal-plejtlits għandu jkun ≥ 75,000 ċellula/μL f’pazjenti li għandhom infiltrazzjoni fil- mudullun tal-għadam jew sekwestru tal-frixa

L-emoglobina ≥ 8 g/dL

It-tossiċitajiet mhux ematoloġiċi għandhom ikunu niżlu għal Grad 1 jew għal-linja bażi.

It-trattament b’VELCADE għandu jitwaqqaf mal-bidu ta’ kwalunkwe tossiċitajiet mhux ematoloġiċi (minbarra newropatija) ta’ ≥ Grad 3 marbuta ma’ VELCADE jew tossiċitajiet ematoloġiċi ta’ ≥ Grad 3 (ara wkoll sezzjoni 4.4). Għal aġġustamenti fid-doża, ara Tabella 5 taħt.

Fatturi stimulanti tal-kolonja ta’ granuloċiti jistgħu jingħataw għal tossiċità ematoloġika skont il- prattika lokali standard. L-użu profilattiku ta’ fatturi stimulanti tal-kolonja ta’ granuloċiti għandu jitqies f’każ ta’ dewmien ripetut fl-għoti taċ-ċikli. Trasfużjoni tal-plejtlits għat-trattament ta’ tromboċitopenija għandha titqies meta tkun adattata b’mod kliniku.

Tabella 5: Aġġustamenti fid-doża waqt it-trattament għall-pazjenti b’limfoma taċ-ċellula mantle li qatt ma kienet ittrattata qabel

Tossiċità

Modifikazzjoni jew dewmien fil-pożoloġija

Tossiċità ematoloġika

 

 

 

newtropenija bid-deni ≥ Grad 3,

Terapija b’VELCADE m’għandhiex tingħata sa

 

newtropenija ta’ Grad 4 li ddum aktar

ġimagħtejn sakemm il-pazjent ikollu ANC ta’

 

minn 7 ijiem, u għadd taċ-ċelluli ta’

≥ 750 ċellula/μL u għadd tal-plejtlits ta’

 

< 10,000 ċellula/μL

≥ 25,000 ċellula/μL.

 

 

 

Jekk, wara li ma jkunx ingħata

 

 

 

VELCADE, it-tossiċità ma tgħaddix, kif

 

 

 

iddefinit fuq, allura VELCADE għandu

 

 

 

jitwaqqaf.

 

 

Jekk it-tossiċità tgħaddi i.e. il-pazjent

 

 

 

ikollu ANC ta’ ≥ 750 ċellula/μL u għadd

 

 

 

tal-plejtlits ta’ ≥ 25,000 ċellula/μL,

 

 

 

VELCADE jista’ jerġa’ jinbeda mill-ġdid

 

 

 

bid-doża mnaqqsa b’livell wieħed ta’ doża

 

 

 

(minn 1.3 mg/m2 għal 1 mg/m2, jew minn

 

 

 

1 mg/m2 għal 0.7 mg/m2).

 

Jekk l-għadd tal-plejtlits ikun

It-terapija b’VELCADE m’għandhiex tingħata

 

< 25,000 ċellula/μL. jew l-ANC ikun

 

 

 

< 750 ċellula/μL f’ġurnata ta’ għoti ta’

 

 

 

doża ta’ VELCADE (ħlief fil-Jum 1 ta’

 

 

 

kull ċiklu)

 

 

Tossiċitajiet mhux ematoloġiċi ta’ Grad ≥ 3

Terapija b’VELCADE m’għandhiex tingħata

meqjusa li huma marbuta ma’ VELCADE

sakemm is-sintomi ta’ tossiċità jgħaddu għal

 

 

Grad 2 jew aħjar. Imbagħad, VELCADE jista’

 

 

jinbeda mill-ġdid bid-doża mnaqqsa b’livell

 

 

wieħed ta’ doża (minn 1.3 mg/m2 għal 1 mg/m2,

 

 

jew minn 1 mg/m2 għal 0.7 mg/m2). Għal uġigħ

 

 

newropatiku u/jew newropatija periferali

 

 

marbuta ma’ VELCADE, tagħtix u/jew

 

 

immodifika d-doża ta’ VELCADE kif spjegat

 

 

f’Tabella 1.

Barra dan, meta VELCADE jingħata flimkien ma’ prodotti mediċinali kimoterapewtiċi oħra, f’każ ta’ tossiċitajiet, għandu jitqies tnaqqis xieraq fid-doża għal dawn il-prodotti mediċinali, skont ir- rakkomadazzjonijiet fis-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott rispettiv.

Popolazzjonijiet speċjali

Anzjani

M’hemmx evidenza li tindika li hemm bżonn ta’ bidliet fid-doża f’pazjenti b’majeloma multipla jew b’limfoma taċ-ċellula mantle li għandhom aktar minn 65 sena.

Ma sarux studji dwar l-użu ta’ VELCADE f’pazjenti anzjani b’majeloma multipla li ma ġewx ittrattati qabel u li huma eliġibbli għal doża għolja ta’ kimoterapija flimkien ma’ trapjant ta’ ċelluli ematopojetiċi steminali. Għalhekk l-ebda rakkomandazzjoni dwar id-doża ma tista’ ssir f’din il-popolazzjoni.

Fi studju f’pazjenti b’limfoma taċ-ċellula mantle li qatt ma kienet ittrattata qabel, 42.9% u 10.4% tal- pazjenti esposti għal VELCADE kienu fil-firxa ta’ età bejn 65-74 sena u ≥ 75 sena, rispettivament.

F’pazjenti li kellhom ≥ 75 sena, iż-żewġ skedi ta’ trattament, VcR-CAP kif ukoll R-CHOP, kienu ttollerati inqas (ara sezzjoni 4.8).

Indeboliment tal-fwied

Pazjenti b’indeboliment tal-fwied ħafif ma jeħtiġux aġġustament fid-doża u għandhom jiġu ttrattati skont id-doża rrakkomandata. Pazjenti b’indeboliment moderat jew qawwi tal-fwied għandhom jinbdew fuq VELCADE bid-doża mnaqqsa ta’ 0.7 mg/m2 f’kull injezzjoni waqt l-ewwel ċiklu ta’ trattament, u sussegwentement tista’ tiġi kkunsidrata żieda sa doża ta’ 1.0 mg/m2 jew aktar tnaqqis sa doża ta’ 0.5 mg/m2 fuq bażi tat-tollerabiltà tal-pazjent (ara Tabella 6 u sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Tabella 6: Tibdil rakomandat għad-doża tal-bidu ta’ VELCADE f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied

Grad ta’

Livell

Livelli SGOT

Tibdil tad-doża tal-bidu

indeboliment

tal-bilirubin

(AST)

 

tal-fwied*

 

 

 

Ħafif

≤1.0x ULN

> ULN

L-ebda tibdil

> 1.0x 1.5x ULN

Kwalunkwe

L-ebda tibdil

 

Moderat

> 1.5x 3x ULN

Kwalunkwe

Naqqas id-doża ta’ VELCADE għal

 

 

 

0.7 mg/m2 fl-ewwel ċiklu ta’

Qawwi

> 3x ULN

Kwalunkwe

 

 

 

trattament. Ikkunsidra żieda sa doża

 

 

 

ta’ 1.0 mg/m2 jew aktar tnaqqis sa

 

 

 

doża ta’ 0.5 mg/m2 f’ċikli sussegwenti

 

 

 

fuq bażi tat-tolleranza tal-pazjent.

Taqsiriet: SGOT = glutamic oxaloacetic transaminase fis-serum (serum glutamic oxaloacetic transaminase); AST = aspartate aminotransferase; ULN = l-ogħla limitu tal-medda normali.

*Ibbażat fuq il-klassifikazzjoni ta’ kategoriji ta’ indeboliment tal-fwied (ħafif, moderat, qawwi) tal-Grupp ta’ Ħidma ta’ Disfunzjoni tal-Organu NCI.

Indeboliment tal-kliewi

Il-farmakokinetika ta’ bortezomib mhijiex influwenzata f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi ħafif sa moderat (Tneħħija tal-Kreatinina [CrCL] > 20 ml/min/1.73 m2); għalhekk, aġġustamenti tad-doża mhumiex meħtieġa għal dawn il-pazjenti. Mhuwiex magħruf jekk il-farmakokinetika ta’ bortezomib hijiex influwenzata f’pazjenti b’indeboliment qawwi tal-kliewi li mhumiex qegħdin fuq id-dijalisi (CrCL < 20 ml/min/1.73 m2). Minħabba li d-dijalisi tista’ tnaqqas il-konċentrazzjonijiet ta’ bortezomib, VELCADE għandu jingħata wara l-proċedura tad-dijalisi (ara sezzjoni 5.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ VELCADE fit-tfal li għadhom m’għalqux 18-il sena għadhom ma ġewx determinati s’issa (ara sezzjonijiet 5.1 u 5.2). Data disponibbli attwalment hija deskritta fis- sezzjoni 5.1 iżda ma tista’ ssir l-ebda rakkomandazzjoni dwar il-pożoloġija.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

VELCADE 1 mg trab għal soluzzjoni għall-injezzjoni huwa disponibbli għal għoti ġol-vina biss.

VELCADE 3.5 mg trab għal soluzzjoni għall-injezzjoni huwa disponibbli wkoll għal għoti ġol-vini jew għal għoti taħt il-ġidla.

VELCADE m’għandux jingħata minn rotot oħra. L-għoti ġot-teka kkaġuna l-mewt.

Injezzjoni ġol-vina

VELCADE 1mg trab għal soluzzjoni għall-injezzjoni huwa għal użu ġol-vina biss. Is-soluzzjoni rikostitwita tingħata bħala injezzjoni f’daqqa ġol-vina fi 3-5 sekondi minn kateter periferali jew ċentrali ġol-vina segwita bi flaxx ta’ soluzzjoni ta’ 9 mg/ml (0.9%) għall-injezzjoni ta’ sodium chloride. Għandhom jgħaddu tal-anqas 72 siegħa bejn dożi konsekuttivi ta’ VELCADE.

Meta VELCADE jingħata flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra, irreferi għas-Sommarju tal- Karattersistiċi tal-Prodott ta’ dawn il-prodotti għal istruzzjonijiet dwar l-għoti.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva, għal boron jew għal għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis-sezzjoni 6.1.

Mard pulmonari u perikardjali akut diffuż u infiltrattiv.

Meta VELCADE jingħata f’kombinazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra, irreferi għas-Sommarju tal- Karatteristiċi tal-Prodott għal kontraindikazzjonijiet addizzjonali.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Meta VELCADE jingħata f’kombinazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra, is-Sommarji tal-Karatteristiċi tal-Prodott ta’ dawn il- prodotti mediċinali l-oħra għandhom jiġu kkonsultati qabel ma jibda jingħata t-trattament b’VELCADE. Meta jintuża thalidomide attenzjoni partikolari għal testijiet ta’ tqala u rekwiżiti ta’ prevenzjoni hija meħtieġa (ara sezzjoni 4.6).

Għoti ġot-teka

Kien hemm każijiet li rriżultaw f’mewt meta VELCADE ngħata ġot-teka mhux apposta. VELCADE 1 mg trab għal soluzzjoni għall-injezzjoni huwa għal użu ġol-vina biss, waqt li VELCADE 3.5 mg trab għal soluzzjoni għall-injezzjoni huwa għal użu ġol-vina u għal taħt il-ġilda. M’għandux jingħata VELCADE ġot-teka.

Tossiċità gastrointestinali

Tossiċità gastro-intestinali, li tinkludi nawsja, dijarea, rimettar u stitikezza huma komuni ħafna waqt trattament b’VELCADE. Ġew irrappurtati każijiet b’mod mhux komuni ta’ imblukkar tal-musrana (ara sezzjoni 4.8). Għalhekk, pazjenti li jkollhom stitikezza għandhom jiġu mmonitorjati bir-reqqa.

Tossiċità ematoloġika

It-trattament b’VELCADE b’mod komuni ħafna tiġi assoċjata ma’ tossiċitajiet ematoloġiċi (tromboċitopenija, newtropenija u anemija). Fi studji f’pazjenti b’majeloma multipla li rkadiet li ġiet ittrattata b’VELCADE u f’pazjenti b’MCL li qatt ma kienet ittrattata qabel li ġiet ittrattata b’VELCADE flimkien ma’ rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, u prednisone (VcR-CAP), waħda mill-iktar tossiċitajiet ematoloġiċi komuni kienet tromboċitopenija temporanja. Il-plejltits kienu l-aktar baxxi fil-Jum 11 ta’ kull ċiklu ta’ trattament b’VELCADE u b’mod tipiku irkupraw sal-linja bażi saċ-ċiklu li kien imiss. Ma kien hemm l-ebda evidenza ta’ tromboċitopenija kumulattiva. Il-medja tal-għadd l-iktar baxx tal-plejtlits mkejla kienet bejn wieħed u ieħor 40 % tal-linja bażi fl-istudji ta’ majeloma multipla b’sustanza waħda u 50% fl-istudju ta’ MCL. F’pazjenti b’majeloma avvanzata s- severità tat-tromboċitopenija kienet marbuta mal-għadd tal-plejtlits qabel it-trattament: għal għadd mil-linja bażi tal-plejtlits < 75,000/ l, 90 % ta’ 21 pazjent kellhom għadd 25,000/ l waqt l-istudju, inkluż 14 % < 10,000/ l; b’kuntrast, b’għadd mil-linja bażi > 75,000/ l, 14 % biss minn 309 pazjenti kellhom għadd 25,000/ l waqt l-istudju.

F’pazjenti b’MCL (studju LYM-3002), kien hemm inċidenza ogħla (56.7% versus 5.8%) ta’ tromboċitopenija ta’ Grad ≥ 3 fil-grupp ta’ trattament b’VELCADE (VcR-CAP) meta mqabbla mal- grupp li ma kienx ittrattat b’VELCADE (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, u prednisone [R-CHOP]). Iż-żewġ gruppi ta’ trattament kienu jixxiebhu f’dik li hija inċidenza totali ta’ każijiet ta’ fsada tal-gradi kollha (6.3% fil-grupp ta’ VcR-CAP u 5.0% fil-grupp ta’ R-CHOP) kif ukoll każijiet ta’ fsada ta’ Grad 3 jew aktar (VcR-CAP: 4 pazjenti [1.7%]; R-CHOP: 3 pazjenti [1.2%]). Fil-grupp ta’ VcR-CAP, 22.5% tal-pazjenti rċivew trasfużjonijiet tal-plejtlets meta mqabbla ma’ 2.9% tal-pazjenti fil-grupp ta’ R-CHOP.

Emorraġija gastrointestinali u intraċerebrali, ġiet irrappurtata b’rabta mat-trattament b’VELCADE. Għalhekk, l-għadd tal-plejtlits għandu jiġi mmonitorjat qabel kull doża ta’ VELCADE. Terapija b’VELCADE għandha titwaqqaf meta l-għadd ta’ plejtlits ikun < 25,000/ l jew, fil-każ ta’ għoti flimkien ma’ melphalan u prednisone, meta l-għadd tal-plejtlits ikun ta’ ≤ 30,000/ l (ara sezzjoni 4.2). Il-benefiċċju potenzjali tat-trattament għandu jiġi kkunsidrat b’reqqa mar-riskju, speċjalment fil-każ ta’ tromboċitopenija moderata jew severa u l-fatturi ta’ riskju għal fsad.

L-għadd sħiħ tad-demm (CBC) b’divrenzjar u li jinkludi l-għadd tal-plejtlits għandu jiġi mmonitorjat b’mod frekwenti matul it-trattament b’VELCADE. Għandha titqies trasfużjoni tal-plejtlits meta tkun xierqa b’mod kliniku (ara sezzjoni 4.2).

F’pazjenti b’MCL, kient osservata newtropenija temporanja li kienet riversibbli bejn iċ-ċikli, mingħajr xhieda ta’ newtropenija kumulattiva. In-newtrofili kienu l-aktar baxxi fil-Jum 11 ta’ kull ċiklu ta’ trattament b’VELCADE u b’mod tipiku rkupraw għal-linja bażi saċ-ċiklu li kien imiss. Fl-istudju LYM-3002, sostenn b’fattur stimulanti tal-kolonja ngħata lil 78% tal-pazjenti fil-fergħa ta’ VcR-CAP u lil 61% tal-pazjenti fil-fergħa R-CHOP. Minħabba li pazjenti b’newtropenija jkunu f’riskju akbar ta’ infezzjonijiet, huma għandhom jiġu mmonitorjati għal sinjali u sintomi ta’ infezzjoni u għandhom jiġu ttrattati minnufih. Fatturi stimulanti tal-kolonja ta’ granuloċiti jistgħu jingħataw għal tossiċità ematoloġika skont il-prattika lokali standard. L-użu profilattiku ta’ fatturi stimulanti tal-kolonja ta’ granuloċiti għandu jitqies f’każ ta’ dewmien ripetut fl-għoti taċ-ċikli (ara sezzjoni 4.2).

Riattivazzjoni tal-virus ta’ Herpes zoster

Profilassi antivirali hija rrakkomandata f’pazjenti li qed jiġu ttrattati b’VELCADE.

Fl-istudju ta’ Fażi III f’pazjenti b’majeloma multipla li qatt ma kienet ittrattata qabel, l-inċidenza globali ta’ riattivazzjoni ta’ herpes zoster kien aktar komuni f’pazjenti ttrattati b’VELCADE+Melphalan+Prednisolone meta mqabbel ma’ Melphalan+Prednisolone (14 % kontra 4 % rispettivament).

F’pazjenti b’MCL (studju LYM-3002), l-inċidenza ta’ infezzjoni b’herpes zoster kienet 6.7% fil- fergħa ta’ VcR-CAP u 1.2% fil-fergħa ta’ R-CHOP (ara sezzjoni 4.8).

Riattivazzjoni u infezzjoni bil-Virus tal-Epatite B (HBV - Hepatitis B Virus)

Meta rituximab jintuża flimkien ma’ VELCADE, għandu dejjem isir ittestjar għal HBV f’pazjenti b’riskju ta’ infezzjoni b’HBV qabel il-bidu tat-trattament. Persuni li jġorru l-epatite B u pazjenti bi storja ta’ epatite B għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib għal sinjali kliniċi u tal-laboratorju ta’ infezzjoni attiva b’HBV waqt u wara trattament b’rituximab flimkien ma’ VELCADE. Għandha tiġi meqjusa profilassi antivirali. Irreferi għas-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott ta’ rituximab għal aktar informazzjoni.

Lewkoenċefalopatija progressiva u multifokali (PML)

Każijiet rari ħafna fejn mhux magħruf il-kawża għal infezjoni bil-virus John Cunningham (JC), li irriżultaw f’PML u mewt, ġew irrappurtati f’pazjenti li ġew trattati b’VELCADE. Pazjenti dijanjostikati bil-PML kellhom terapija immunosoppressiva minn qabel jew simultanjament. Il- maġġoranza tal-każijiet ta’ PML ġew dijanjostikati fi żmien 12-il xahar tal-ewwel doża tagħhom ta’ VELCADE. Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati f’intervalli regolari għal kwalunkwe sintomi newroloġiċi ġodda jew li jiggravaw jew sinjali li jistgħu jissuġġerixxu PML bħala parti mid-dijanjosi differenzjali tal-problemi tas-CNS. Jekk hemm suspett ta’ dijanjosi ta’ PML, il-pazjenti għandhom jiġu riferuti għand speċjalista ta’ PML u miżuri dijanjostiċi għal PML xierqa għandhom jinbdew. Waqqaf VELCADE jekk PML jiġi dijanjostikat.

Newropatija periferali

It-trattament b’VELCADE ħafna drabi jiġi assoċjat ma’ newropatija periferali, l-iktar dik sensorjali. Madankollu, ġew irrappurtati każijiet ta’ newropatija motoreja severa b’newropatija sensorjali periferali jew mingħajrha. L-inċidenza tan-newropatija periferali tikber fil-bidu tat-trattament u ġiet osservata li tilħaq il-massimu fil-5 ċiklu.

Huwa rrakkomandat li l-pazjenti jiġu mmonitorjati b’reqqa għal sintomi ta’ newropatija bħal sensazzjoni ta’ ħruq, iperestesija, ipoestesija, parestesija, skumdità u wġigħ newropatiku jew dgħufija.

Pazjenti li jkollhom newropatija periferali ġdida jew li teħżien għandha ssirilhom evalwazzjoni newroloġika u jista’ jkollhom bżonn ta’ bidla fid-doża jew fl-iskeda ta’ VELCADE (ara sezzjoni 4.2). In-newropatija ġiet ikkontrollata b’kura ta’ appoġġ u terapiji oħra.

Monitoraġġ bikri u regolari għal sintomi ta’ newropatija relatata mat-trattament b’VELCADE kif ukoll evalwazzjoni newroloġika għandha tiġi kkonsidrata f’pazjenti li jkunu qed jirċievu VELCADE f’kombinazzjoni ma’ prodotti mediċinali magħrufa li huma marbuta ma’ newropatija (eż. thalidomide) u tnaqqis xieraq tad-doża jew waqfien tat-trattament għandu jiġi kkonsidrat.

Apparti n-newropatija periferali, in-newropatija awtonomika tista’ tikkontribwixxi wkoll għal xi reazzjonijiet avversi bħal mhi ipotensjoni tal-qagħda u stitikezza qawwija b’imblukkar tal-musrana. Informazzjoni dwar newropatija awtonomika u l-kontribut tagħha għal dawn l-effetti mhux mixtieqa hija limitata.

Attakki ta’ puplesija

Attakki ta’ puplesija ma tantx ġew irrappurtati f’pazjenti li ma kellhomx digà storja ta’ attakki ta’ puplesija jew epilessija. Għandha tingħata attenzjoni speċjali waqt trattament ta’ pazjenti li għandhom fatturi ta’ riskju għal attakki ta’ puplesija.

Ipotensjoni

It-trattament b’VELCADE ħafna drabi huwa assoċjat ma’ ipotensjoni ortostatika/tal-qagħda. Il- maġġoranza ta’ reazzjonijiet avversi huma minn ħfief sa moderati u jseħħu matul it-trattament kollu. Pazjenti li żviluppaw ipotensjoni ortostatika b’VELCADE (injettat ġol-vina) ma kellhomx ipotensjoni ortostatika qabel ma kienu bdew it-trattament b’VELCADE. Il-biċċa l-kbira tal-pazjenti kellhom bżonn trattament farmakoloġiku minħabba ipotensjoni ortostatika. Minoranza ta’ pazjenti b’ipotensjoni ortostatika kellhom episodji fejn intilfu minn sensihom. L-ipotensjoni ortostatika/tal- qagħda ma kinitx relatata b’mod akut ma’ infużjoni f’daqqa ta’ VELCADE. Il-mekkaniżmu ta’ dan l- episodju mhux magħruf għalkemm parti minnu tista’ tkun in-newropatija awtonomika. In-newropatija awtonomika jista’ jkollha x’taqsam ma’ bortezomib, jew bortezomib jista’ jħarrax kundizzjonijiet oħra li jkun hemm bħal newropatija dijabetika jew amilojdotika. Pazjenti li fil-passat intilfu minn sensihom għandhom jiġu ttrattati b’kawtela meta jkunu qed jingħataw prodotti mediċinali li huma magħrufin li huma assoċjati mal-ipotensjoni; dan jgħodd ukoll għal pazjenti li huwa diżidratati minħabba dijarea jew rimettar rikorrenti. It-trattament tal-ipotensjoni ortostatika/tal-qagħda jista’ jinkludi bdil fid-doża ta’ prodotti mediċinali kontra l-ipertensjoni, reidratazzjoni jew il-għoti ta’ mineralokortikosterojdi u/jew simpatomimetiċi. Il-pazjenti għandhom ikunu mgħarrfa li għandhom ifittxu parir mediku jekk ikollhom sturdament jew iħossu kollox idur bihom jew jintilfu minn sensihom.

Sindromu ta’ Enċefalopatija Posterjuri Riversibbli (PRES - Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome)

Kien hemm rapporti ta’ PRES f’pazjenti li kienu qed jirċievu VELCADE. PRES hija kundizzjoni newroloġika rari, ta’ spiss riversibbli li tiżviluppa malajr, li tista’ tidher bħala aċċessjoni, pressjoni għolja, uġigħ ta’ ras, letarġija, konfużjoni, telf ta’ dawl, u disturbi newroloġiċi u viżivi oħra. Immaġini tal-moħħ preferibbilment b’Immaġini bir-Riżonanza Manjetika (MRI), tintuża biex tikkonferma d-dijanjosi. F’pazjenti li qed jiżviluppaw PRES, VELCADE għandu jitwaqqaf.

Insuffiċjenza tal-qalb

Ġie rrappurtat l-iżvilupp akut jew it-tħarrix ta’ insuffiċjenza konġestiva tal-qalb u/jew insuffiċjenza tat-tfigħ ’il barra ventrikulari tax-xellug waqt it-trattament b’bortezomib. Iż-żamma tal-fluwidu tista’ jkun fattur li jippredisponi għal sinjali u sintomi ta’ attakk ta’ qalb. Għandha tingħata attenzjoni partikolari lil pazjenti b’fatturi ta’ riskju ta’ mard tal-qalb jew li diġà għandhom din il-marda

Stħarriġ b’elettrokardjogramm

Fi studji kliniċi kien hemm każijiet iżolati ta’ titwil tal-intervall QT, imma l-kawża ma ġietx stabbilita.

Disturbi fil-pulmun

Kien hemm rapporti rari ta’ mard pulmonari akut infiltrat b’mod diffuż b’etjoloġija mhix magħrufa bħal pulmonite, pnewmonja interstitjali, infiltrazzjoni tal-pulmun, sindromu ta’ għeja respiratorja akuta (ARDS) f’pazjenti li kienu qed jieħdu VELCADE (ara sezzjoni 4.8). Xi wħud minn dawn l- episodji kienu fatali. Huwa rrakkomandat illi qabel it-trattament ssir radjografija tas-sider sabiex iservi bħala linja bażi għall-possibbiltà ta’ tibdil pulmunari wara t-trattament.

Jekk ikun hemm sintomi pulmonari ġodda jew li qed jiħraxu (eż., tqaħqiħ, dispnea), għandha ssir mal-ewwel evalwazzjoni dijanjostika u l-pazjenti jingħataw it-trattament meħtieġ. Għandha tingħata kunsiderazzjoni tal-proporzjon tal-benefiċċju/riskju qabel ma titkompla t-terapija b’VELCADE.

Fi prova klinika, żewġ pazjenti (minn 2) li ngħataw doża qawwija ta’ cytarabine (2 g/m2 kuljum) b’infużjoni kontinwa matul 24 siegħa b’daunorubicin u VELCADE għal episodju ġdid ta’ lewkimja akuta majloġenuża mietu minħabba ARDS fil-bidu tat-terapija, u l-istudju twaqqaf. Għalhekk, din it- trattament partikolari li jingħata flimkien ma’ doża qawwija ta’ cytarabine (2 g/m2 kuljum) b’infużjoni kontinwa matul 24 siegħa mhix irrakkomandata.

Indeboliment tal-kliewi

Komplikazzjonijiet tal-kliewi huma frekwenti f’pazjenti b’majeloma multipla. Pazjenti b’indeboliment tal-kliewi għandhom jiġu mmonitorjati bir-reqqa (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Indeboliment tal-fwied

Bortezomib huwa mmetabolizzat permezz ta’ enzimi tal-fwied. Esponiment għal bortezomib jiżdied f’pazjenti b’indeboliment moderat jew qawwi tal-fwied; dawn il-pazjenti għandhom jiġu ttrattati b’dożi mnaqqsa ta’ VELCADE u mmonitorjati mill-qrib għal tossiċitajiet (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Reazzjonjiet epatiċi

Ġew irrappurtati każijiet rari ta’ insuffiċjenza tal-fwied f’pazjenti li kienu qed jieħdu VELCADE u prodotti mediċinali fl-istess ħin u b’kundizzjonijiet mediċi serji sottostanti. Reazzjonijiet epatiċi oħra li ġew irrappurtati jinkludu żidiet fl-enzimi tal-fwied, iperbilirubinemija, u epatite. Dawn il-bidliet jistgħu jkunu riversibbli meta jitwaqqaf bortezomib (ara sezzjoni 4.8).

Sindromu tal-lisi tat-tumur

Billi bortezomib huwa sustanza ċitotossika u jista’ joqtol malajr iċ-ċelluli malinni tal-plażma u ċ- ċelluli ta’ MCL, jista’ jkun hemm komplikazzjonijiet tas-sindromu tal-lisi tat-tumur. Il-pazjenti li għandhom riskju tas-sindrome tal-lisi tat-tumur huma dawk li l-iktar ikollhom tumur qabel it- trattament. Dawn il-pazjenti jridu jkunu mmonitorjati sew u jkunu jridu jittieħdu l-prekawzjonijiet neċessarji.

Prodotti mediċinali li jittieħdu miegħu

Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati b’attenzjoni meta bortezomib jingħata flimkien ma’ inibituri qawwija ta’ CYP3A4. Għandha jkun hemm kawtela meta bortezomib jintuża ma’ substrati ta’ CYP3A4 jew CYP2C19 (ara sezzjoni 4.5).

Għandu jiġi kkonfermat li l-fwied qed jaħdem tajjeb u kawtela għandha tiġi eżerċitata f’pazjenti li qed jingħataw ipogliċemiċi orali (ara sezzjoni 4.5).

Reazzjonijiet potenzjali medjati mill-immunokumpless

Ġew irrappurtati b’mod mhux komuni reazzjonijiet li potenzjalment huma medjati mill-immunokumpless, bħalma huma reazzjoni tat-tip tal-mard tas-serum, poliartrite b’raxx u glomerulonefrite proliferattiva. Jekk ikun hemm reazzjonijiet serji, it-trattament b’bortezomib għandu titwaqqaf.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Studji in vitro jindikaw li bortezomib huwa inibitur dgħajjef għall-isożimi 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 u 3A4 taċ-ċitokromju P450 (CYP). Skont il-kontribuzzjoni limitata (7 %) ta’ CYP2D6 għall- metaboliżmu ta’ bortezomib, il-metabolizzatur batut b’fenotip CYP2D6 mhux mistenni li jaffettwa d- dispożizzjoni ġlobali ta’ bortezomib.

Studju dwar interazzjoni bejn mediċini, fejn ġie investigat l-effett ta’ ketoconazole, inibitur potenti ta’ CYP3A4, fuq il-farmakokinetika ta’ bortezomib (injettat ġol-vina), wera żieda medja ta’ 35 % fil- AUC (CI90% [1.032 sa 1.772]) ibbażata fuq dejta minn 12-il pazjent. Għalhekk il-pazjenti għandhom

jiġu mmonitorjati bir-reqqa meta jingħataw bortezomib flimkien ma’ inibituri potenti CYP3A4 (eż., ketoconazole, ritonavir).

Fi studju dwar interazzjoni bejn mediċini, fejn ġie studjat l-effett ta’ omeprazole, inibitur potenti ta’ CYP2C19, fuq il-farmakokinetiċi ta’ bortezomib (injettat ġol-vina), ma kienx hemm effett sinifikanti fuq il-farmakokinetika ta’ bortezomib abbażi ta’ dejta minn 17-il pazjent.

Studju ta’ interazzjoni bejn il-mediċini li jistima l-effett ta’ rifampicin, induttur qawwi ta’ CYP3A4, fuq il-farmakokinetiċi ta’ bortezomib (injettat ġol-vina), wera tnaqqis medju ta’ 45% fl-AUC ta’ bortezomib ibbażat minn dejta minn 6 pazjenti. Għalhekk, l-użu ta’ bortezomib fl-istess ħin ma’ indutturi qawwija ta’ CYP3A4 (e.ż., rifampicin, carbamazepine, phenytoin, phenobarbital u St. John’s Wort) mhuwiex rakkomandat, peress li l-effikaċja tista’ tkun imnaqqsa.

Fl-istess studju dwar interazzjoni bejn il-mediċini fuq stima tal-effett ta’ dexamethasone, induttur aktar dgħajjef ta’ CYP3A4, fuq il-farmakokinetiċi ta’ bortezomib (injettat ġol-vina), ma kienx hemm effett sinifikanti fuq il-farmakokinetika ta’ bortezomib abbażi ta’ dejta minn 7 pazjenti.

Studju dwar interazzjoni bejn mediċini li evalwa l-effett ta’ melphalan-prednisone fuq il- farmakokinetici ta’ bortezomib (injettat ġol-vina) wera żieda medja fl-AUC ta’ 17 % abbażi ta’ dejta minn 21 pazjent. Dan mhuwiex ikkunsidrat klinikament rilevanti.

Waqt provi kliniċi, ġew irrappurtati ipogliċemija u ipergliċemija b’mod komuni u mhux komuni f’pazjenti dijabetiċi li kienu qed jirċievu ipogliċemiċi orali. Pazjenti li qed jieħdu sustanzi orali għal kontra d-dijabete u li qed jingħataw it-trattament b’VELCADE għandhom bżonn monitoraġġ bir-reqqa tal-livell tal-glukosju fid-demm, u bdil fid-doża tal-mediċina għal kontra d-dijabete.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Kontraċezzjoni fl-irġiel u n-nisa

Nisa li jistgħu joħorġu tqal u rġiel għandhom jużaw kontraċettiv effettiv waqt it-trattament u sa 3 xhur wara t-trattament.

Tqala

Ma hemm l-ebda tagħrif kliniku disponibbli dwar bortozomib fir-rigward ta’ esponiment waqt it-tqala. Il-potenzjal teratoġeniku ta’ bortezomib għadu ma ġiex studjat għal kollox.

Fi studji mhux kliniċi, bortezomib ma kellux effetti fuq l-iżvilupp tal-embriju/fetu fil-firien u l-fniek bl-ogħla dożi li setgħu jiġu ttollerati mill-ommijiet. Ma sarux studji fl-annimali dwar l-effetti ta’ bortezomib fuq il-ħlas u l-iżvilupp wara l-ħlas (ara sezzjoni 5.3). VELCADE m’għandux jingħata waqt it-tqala ħlief meta jkun hemm bżonn speċifiku tat-trattament b’VELCADE minћabba l- kundizzjoni klinika tal-mara.

Jekk VELCADE jintuża waqt it-tqala, jew jekk il-pazjenta toħroġ tqila meta tkun qed tingħata l-prodott mediċinali, il-pazjenta għandha tiġi infurmata dwar il-potenzjal ta’ ħsara għall-fetu.

Thalidomide huwa sustanza teratoġenika attiva umana magħrufa li jikkaġuna difetti severi li jistgħu jkunu ta’ theddida għall-ħajja. Thalidomide huwa kontraindikat waqt it-tqala u f’nisa li jista’ jkollhom it-tfal għajr meta l-kundizzjonijiet tal-programm ta’ prevenzjoni ta’ tqala ta’ thalidomide jkunu sodisfatti. Pazjenti li jieħdu VELCADE flimkien ma’ thalidomide għandhom jaderixxi għall- programm ta’ prevenzjoni ta’ tqala ta’ thalidomide. Irreferi għas-Sommarju tal-Karatteristiċi tal- Prodott ta’ thalidomide għal aktar informazzjoni.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk bortezomib jiġix eliminat mill-ħalib tas-sider tal-bniedem. Minħabba l-potenzjal ta’ reazzjonijiet avversi serji fit-trabi li jitreddgħu, it-treddigħ għandu jitwaqqaf waqt it-trattament b’VELCADE.

Fertilità

Ma sarux studji dwar il-fertilità b’VELCADE (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

VELCADE għandu effett moderat fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. VELCADE jista’ jkun assoċjat b’mod komuni ħafna ma’ għeja, b’mod komuni ma’ sturdament, b’mod mhux komuni ma’ telf mis-sensi, u b’mod komuni ma’ ipotensjoni ortostatika/tal-qagħda jew vista mċajpra. Għalhekk, il- pazjenti għandhom joqogħdu attenti meta jsuqu jew iħaddmu l-magni u għandu jingħatalhom parir biex ma jsuqux u ma jħaddmux magni jekk ikollhom dawn is-sintomi (ara sezzjoni 4.8).

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Reazzjonijiet avversi serji rrappurtati b’mod mhux komuni waqt trattament b’VELCADE jinkludu insuffiċjenza tal-qalb, sindromu ta’ lisi tat-tumur, pressjoni għolja fil-pulmun, sindromu ta’ enċefalopatija riversibbli fuq in-naħa ta’ wara, disturbi pulmonari akuti diffużi u infiltrattivi diffużi, u b’mod rari newropatija awtonomika.

L-aktar reazzjonijiet avversi rrappurtati b’mod komuni waqt trattament b’VELCADE huma nawsja, dijarea, stitikezza, rimettar, għeja, deni, tromboċitopenija, anemija, newtropenija, newropatija periferali (inkluż tas-sensi), uġigħ ta’ ras, parestesija, nuqqas t’aptit, qtugħ ta’ nifs, raxx, herpes zoster u mijalġja.

Sommarju f’tabella ta’ reazzjonijiet avversi

Majeloma Multipla

L-effetti mhux mixtieqa f’Tabella 7 tqiesu mill-investigaturi li kienu possibbilment jew probabbilment ikkawżati minn VELCADE. Dawn ir-reazzjonijiet avversi kienu bażati fuq tagħrif integrat ta’ 5,476 pazjent li minnhom 3,996 pazjent kienu trattati b’VELCADE b’1.3 mg/m2 u inklużi f’Tabella 7. B’kollox, VELCADE ġie mgħoti lil 3,974 pazjent għal trattament ta’ majeloma multipla.

Ir-reazzjonijiet avversi huma mniżżla hawn taħt skont il-kategorija tas-sistema tal-organi u l-grupp ta’ frekwenza. Il-frekwenzi huma definiti b’dan il-mod: Komuni ħafna ( 1/10); komuni ( 1/100 sa <1/10); mhux komuni ( 1/1,000 sa <1/100); rari ( 1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza. L-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel. Tabella 7 kienet iġġenerata bl-użu tal-MedDRA Verżjoni 14.1. Reazzjonijiet avversi ta’ wara t-tqehid fis-suq li ma dehrux fi provi kliniċi ġew inklużi wkoll.

Tabella 7: Reazzjonijiet avversi f’pazjenti b’Majeloma Multipla trattati b’VELCADE bħala sustanza waħedha jew f’kombinazzjoni

Sistema

 

 

tal-Klassifika

 

 

tal-Organi

Inċidenza

Reazzjoni avversa

Infezzjonijiet u

Komuni

Herpes zoster (anke mifrux u oftalmiku), Pnewmonja*,

infestazzjonijiet

 

Herpes simplex*, Infezzjoni fungali*

 

Mhux komuni

Infezzjoni*,Infezzjonijiet batteriċi*, Infezzjonijiet virali*,

 

 

Sepsis (li jinkludi wkoll xokk settiku)*, Bronkopnewmonja,

 

 

Infezzjoni tal-virus ta’ Herpes*, Meningoenċefalite

 

 

ħerpetika#, Bakteremja (anke ta’ staphylococcus),

 

 

Hordeolum, Influwenza, Ċellulite, Infezzjoni marbut mal-

 

 

apparat, Infezzjoni tal-ġilda*, Infezzjoni tal-widna*,

 

 

Infezzjoni ta’ Staphylococcus *, Infezzjoni tas-snien*

 

Rari

Meninġite (anke batterika), Infezzjoni tal-virus Epstein-

 

 

Barr, Herpes ġenitali, Tonsillite, Mastojdite, Sindromu ta’

 

 

għeja wara l-virus

Neoplażmi beninni,

Rari

Neoplażmi malinni, Lewkemja plażmaċitika, Karċinoma

malinni u dawk

 

taċ-ċellula renali, Piż, Fungojdi mikosi, Neoplażma beninni*

mhux speċifikati

 

 

(inklużi ċesti u

 

 

polipi)

 

 

Disturbi tad-demm u

Komuni Ħafna

Tromboċitopenija*, Newtropenija*, Anemija*

tas-sistema limfatika

Komuni

Lewkopenija*, Limfopenija*

 

Mhux Komuni

Panċitopenija*, Newtropenija bid-deni, Koagulopatija*,

 

 

Lewkoċitosi*, Limfodenopatija, Anemija emolitika #

 

Rari

Koagulazzjoni intravaskulari mifruxa, Tromboċitosi*,

 

 

Sindromu ta’ Iperviskosità, Disturb fil-plejtlits NOS,

 

 

Purpura Trombocitopenika, Disturb tad-demm NOS,

 

 

Dijatesi emorraġika, Infiltrazzjoni limfoċitika,

Disturbi fis-sistema

Mhux Komuni

Anġjoedema#, Sensittività eċċessiva*

immuni

Rari

Xokk anafilattiku, Amilojdosi, Reazzjoni ta’ Tip III permezz

 

 

tal-kumpless immuni

Disturbi fis-sistema

Mhux Komuni

Sindromu ta’ Cushing*, Ipertajroidiżmu*, Tnixxija mhux

endokrinarja

 

adattata tal-ormon antidijuretiku

 

Rari

Ipotajrojdiżmu

Disturbi

Komuni ħafna

Tnaqqis fl-aptit

fil-metaboliżmu u n-

Komuni

Disidrazzjoni, Ipokalemja*, Iponatremja*, Livell ta’ zokkor

nutrizzjoni

 

fid-demm abnormali*, Ipokalċemija*, Abnormalità fl-

 

 

enzimi*

 

Mhux komuni

Sindromu ta’ lisi tat-tumur, Falliment biex tkampa*,

 

 

Ipomagnesemja*, Ipofosfatemija*, Iperkalemja*,

 

 

Iperkalċemija*, Ipernatremija*, Aċidu Uriku abnormali*,

 

 

Dijabete mellitus*, Żamma ta’ fluwidu

 

Rari

Ipermagnesemja*,Aċidosi, Żbilanċ fl-elettroliti*, Mifqugħ

 

 

bil-fluwidu, Ipokloremja*, Ipovolemja, Iperkloremja*,

 

 

Iperfosfatemja*, Disturb metaboliku, Nuqqas fil-kompless

 

 

ta’ vitamina B, Nuqqas ta’ vitamina B12, Gotta, Żieda fl-

 

 

aptit, Intolleranza għal alkoħol

Disturbi psikjatriċi

Komuni

Disturbi u disturbanzi fl-imġieba*, Disturb tal-ansjetà*,

 

 

Disturbi u disturbanzi fl-irqad*

 

Mhux komuni

Disturb mentali*, Alluċinazzjoni*, Disturb psikotiku*,

 

 

Konfużjoni*, Irrikwitezza

 

Rari

Ħsibijiet ta’ suwiċidju*, Disturb t’aġġustament, Delirju,

 

 

Tnaqqis fil-libido

Disturbi fis-sistema

Komuni ħafna

Newropatiji*, Newropatija sensorjali periferika,

nervuża

 

Disestesija*, Newralġja*,

 

Komuni

Newropatija motorili*, Telf ta’ kuxjenza (li jinkludi

 

 

sinkope), Sturdament*, Disgewsja*, Letarġija, Uġigħ ta’

 

 

ras*,

 

Mhux komuni

Rogħda, Newropatija sensomotorili periferali, Diskinesja*,

 

 

Disturbi fil-bilanċ u fil-koordinazzjoni ċerebellari*, Telf ta’

 

 

memorja (li jeskludi dimenzja)*, Enċefalopatija*, Sindromu

 

 

enċefalopatiku riversibbli fuq wara #, Newrotossiċita,

 

 

Disturbi pupletiċi*, Newralġja post herpetika, Disturb fid-

 

 

diskors*, Sindromu ta’ irrikwitezza fir-riġlejn, Emigranja,

 

 

Xjatika, Disturb fl-attenzjoni, Abnormalita fir-riflessi*,

 

 

Parosmija

 

Rari

Emorraġija ċerebrali, Emorraġija intrakranjali (li jinkludi s-

 

 

sottoarachnojdi)*, Edema tal-moħħ, Attakk iskemiku

 

 

għaddien, Koma, Żbilanċ fis-sistema awtonomika nervuża,

 

 

Newropatija awtonomika, Puplesija kranjali*, Paralisi*,

 

 

Paresi*, Presinkope, Sindromu tal-istemma tal-moħħ,

 

 

Disturb ċerebrovaskulari, Ġerħa fl-għerq tan-nerv,

 

 

Iperattività psikomotorili, Kompressjoni fil-korda dorsali,

 

 

Disturb fl-għarfien NOS, Disfunzjoni motorili, Disturb fis-

 

 

sistema nervuża NOS, Radikulite, Tlegħib, Ipotonja

Disturbi fl-għajnejn

Komuni

Nefħa fl-għajnejn*, Vista mhix normali*, Konġunktivite*

 

Mhux Komuni

Emorraġija fl-għajnejn*, Infezzjoni fil-kappell tal-għajn*,

 

 

Infjammazzjoni fl-għajnejn*, Diplopja, Għajnejn xotti*,

 

 

Irritazzjoni fl-għajnejn*, Uġigħ fl-għajnejn, Dmugħ miżjud,

 

 

Tnixxija mill-għajn

 

Rari

Ġerħa korneali*, Eksoftalmos, Retinite, Skotoma, Disturb

 

 

tal-għajn (li jinkludi l-kappell tal-għajn) NOS,

 

 

Dakrijoadenite miksuba, Fotofobija, Fotopsja, Newropatija

 

 

ottika#, Gradi differenti ta’ indeboliment viżwali (sa anke

 

 

jista’ jagħma persuna*),

Disturbi fil-widnejn u

Komuni

Vertiġini*

fis-sistema labirintika

Mhux Komuni

Disakusi (li jinkludi tinnite)*, Is-smigħ imxekkel (sa anke

 

 

truxija), Dwejjaq fil-widnejn*

 

Rari

Emorraġija fil-widnejn, Newronite vestibulari, Disturb fil-

 

 

widnejn NOS

Disturbi fil-qalb

 

 

 

Mhux Komuni

Tamponad kardijaku #, Arrest kardjo-polmonari*,

 

 

Fibrilazzjoni kardijaka (anke atriali), Insuffiċjenza kardijaku

 

 

(li jinkludi l-ventrikulu tax-xellug u l-lemin)*, Arritmija*,

 

 

Takikardja*, Palpitazzjonijiet, Anġina pektoris, Perikardite

 

 

(li jinkludi effużjoni perikardjali)*, Kardijomijopatija*,

 

 

Disfunzjoni ventrikulari*, Bradikardja

 

Rari

Petpita atrijali, Infart mijokardjali*, Imblokk

 

 

atrijoventrikulari*, Disturb kardjovaskulari (li jinkludi xokk

 

 

kardjoġeniku), Torsade de pointes, Anġina mhux stabbli,

 

 

Disturbi tal-valv kardijaku*, Insuffiċjenza tal-arterja

 

 

koronarja, Arrest tas-sinus

Disturbi vaskulari

Komuni

Pressjoni baxxa*, Pressjoni baxxa skont il-pożizzjoni,

 

 

Pressjoni għolja*

 

Mhux komuni

Aċċident ċerebrovaskulari #, Trombożi profonda tal-vini*,

 

 

Emorraġija*, Tromboflebite (anke superfiċjali), Kollass

 

 

ċirkolatorju (li jinkludi xokk ipovolemiku), Flebite, Fwawar,

 

 

Ematoma (li jinkludi perirenal)*, Ċirkolazzjoni periferali

 

 

batuta*, Vaskulite, Iperemja (li jinkludi okulari)*

 

Rari

Emboliżmu periferali, Limfoedema, Musfarija,

 

 

Eritromelalġja, Twessigħ ta’ vażi tad-demm, Tibdil fil-kulur

 

 

tal-vini, Insuffiċjenza fil-vini

Disturbi respiratorji,

Komuni

Dispnea*, Epistassi, Infezzjoni fil-passaġġ respiratorju ta’

toraċiċi u

 

fuq/taħt*, Sogħla*

medjastinali

Mhux komuni

Emboliżmu pulmonarju, Effużjoni plewrali, Edema

 

 

pulmonari (li tista’ tkun akuta), Bronkospażmu, Emorraġija

 

 

alveolari pulmonari#, Mard pulmonary kroniku u ostruttiv

 

 

(COPD)*, Ipoksemija*, Konġestjoni fil-passaġġ

 

 

respiratorju*, Ipoksja, Plewrisi*, Sulluzzu, Rinorea,

 

 

Disfonja, Tħarħir

 

Rari

Falliment respiratorju, Sindromu ta’ distress respiratorju

 

 

akut, Apnea, Pnewmotoraks, Atelektasi, Pressjoni għolja fl-

 

 

arterji pulmonari, Emoptisi, Iperventilazzjoni, Ortopnea,

 

 

Pnewmonite, Alkalosi respiratorja, Takipnea, Fibrosi

 

 

pulmonari, Disturb bronkjali*, Ipokapnija*, Mard tal-

 

 

pulmun interstizzjali, Infiltrazzjoni tal-pulmun, Griżmejn

 

 

issikkati, Griżmejn xotti, Aktar tnixxija fil-passaġġ tal-arja,

 

 

Irritazzjoni tal-griżmejn, Sindromu tas-sogħla tal-passaġġ

 

 

ta’ fuq

Disturbi

Komuni ħafna

Sintomi ta’ dardir u rimettar*, Dijarea*, Stitikezza

gastrointestinali

Komuni

Emorraġija gastrointestinali (anke tal-mukosa)*, Dispepsja,

 

 

Stomatite*, Distensjoni addominali, Uġigħ orofarinġeali*,

 

 

Uġigħ ta’ żaqq (li jinkludi uġigħ gastrointestinali u tal-

 

 

milsa)*, Disturb orali*, Gass

 

Mhux komuni

Pankreatite (anke kronika)*, Ematemesi, Nefħa tax-

 

 

xofftejn*, Imblukkar gastrointestinali (inkluż imblukkar tal-

 

 

musrana ż-żgħira, ileus)*, Dwejjaq addominali, Postumetti*,

 

 

Enterite*, Gastrite*, Emorraġija ġenġivali, Mard ta’ refluss

 

 

gastroesofaġeali*, Kolite (li jinkludi clostridium difficile)*,

 

 

Kolite iskemika#,Infjammazzjoni gastrointestinali*,

 

 

Disfaġja, Sindromu ta’ imsaren irritabbli, Disturb

 

 

gastrointestinali NOS, Ilsien miksi, Disturb tal-motilità

 

 

gastrointestinali*, Disturb tal-glandola tas-saliva*

 

Rari

Pankreatite akuta, Peritonite*, Edema tal-ilsien*, Axxite,

 

 

Kajlite, Esofagite, Kejlite, Inkontinenza tal-ippurgar,

 

 

Atonija fl-isfinkter anali, Fekaloma*, Ulċerazzjoni u

 

 

perforazzjoni gastrointestinali*, Ipertrofija ġenġivali,

 

 

Megakolon, Tnixxija rektali, Infafet Orofarinġeali*, Uġigħ

 

 

fix-xofftejn, Perjodontite, Fissura anali, Bidla fid-drawwa

 

 

ta’ meta tipporga, Proktalġja, Ippurgar mhux normali

Disturbi fil-fwied u

Komuni

Abnormalità fil-enzimi tal-fwied*

fil-marrara

Mhux Komuni

Tossiċità fil-fwied (anke disturb fil-fwied), Epatite*,

 

 

Kolestasi

 

Rari

Falliment epatiku, Epatomegalija, Sindromu ta’ Budd-

 

 

Chiari, Epatite minħabba ċ-Ċitomeaglovirus, Emorraġija

 

 

epatika, Kolelitijasi

Disturbi fil-ġilda u

Komuni

Raxx*, Ħakk*, Eritema, Ġilda xotta

fit-tessuti ta’ taħt il-

 

 

ġilda

 

 

Mhux komuni

Eritema multiforme, Urtikarja, Dermatosi newtrofilika akuta

 

 

bid-deni, Infafet tossiċi fuq il-ġilda, Nekrosi epidermali

 

 

tossika#, Sindromu ta’ Stevens-Johnson#, Dermatite*,

 

 

Disturb fix-xagħar*, Petekije, Eċċimosi, Ġerħa fuq il-ġilda,

 

 

Purpura, Għoqda fil-ġilda*, Psorijasi, Iperidrosi, Għorieq

 

 

bil-lejl, Ulċera dekubitè#, Akne*, Infafet, Disturb fil-

 

 

pigmentazzjoni*

 

Rari

Reazzjoni tal-ġilda, Infiltrazzjoni limfoċitika ta’ Jessner,

 

 

Sindromu ta’ eritrodisestesija ta’ Palmar-Plantar, Emorraġija

 

 

taħt il-ġilda, Livedo reticularis, Ebusija tal-ġilda, Papule,

 

 

Reazzjoni ta’ fotosensittività, Seborrea, Għaraq kiesaħ,

 

 

Disturb tal-ġilda NOS, Eritrosi, Ulċera tal-ġilda, Disturbi

 

 

tad-dwiefer

Disturbi muskolu-

Komuni ħafna

Uġigħ muskoloskeletriku*

skeletriċi u tat-tessuti

Komuni

Spażmi muskolari*, Uġigħ fl-estremitajiet, Dgħufija

konnettivi

 

muskolari

 

Mhux komuni

Kontrazzjoni muskolari, Nefħa fil-ġogi, Artrite*, Ebusija

 

 

tal-ġogi, Mijopatija*, Sensazzjoni ta’ toqol

 

Rari

Rabdomijolisi, Sindromu tal-ġog temporomandibulari,

 

 

Fistula, Effużjoni tal-ġog, Uġigħ fix-xedaq, Disturb tal-

 

 

għadam, Infezzjonijiet u infjammazzjonijiet

 

 

muskuloskeletriċi u tat-tessut konnettiv*, Ċista sinovjali

Disturbi fil-kliewi u

Komuni

Indeboliment tal-kliewi*

fis-sistema urinarja

Mhux komuni

Falliment akut tal-kliewi, Falliment kroniku tal-kliewi*,

 

 

Infezzjoni fil-passaġġ awrinarju*, Sinjali u sintomi tal-

 

 

passaġġ awrinarju*, Ematurja*, Żamma awrinarja, Disturb

 

 

ta’ mikturizzjoni*, Proteinurja, Azotemija, Oligurja*,

 

 

Pollakijurja

 

Rari

Irritazzjoni fil-bużżieqa tal-awrina,

Disturbi fis-sistema

Mhux komuni

Emorraġija vaġinali, Uġigħ fil-parti ġenitali*, Impotenza

riproduttiva u

Rari

Disturb testikolari*, Prostatite, Disturb fis-sider tal-mara,

fis-sider

 

Tenerezza epididimali, Epididimite, Uġigħ fil-ġenb,

 

 

Ulċerazzjoni vulvali

Disturbi konġenitali,

Rari

Aplasja, Malformazzjoni gastrointestinali, Iktijosi,

familjali u ġenetiċi

 

 

Disturbi ġenerali u

Komuni Ħafna

Deni*, Għeja, Astenja

kondizzjonijiet ta’

Komuni

Edema (anke periferali), Sirdat, Uġigħ*, Tħossok ma

mnejn jingħata

 

tiflaħx*

 

Mhux Komuni

Deterjorament ġenerali tas-saħħa fiżika*, Edema tal-wiċċ*,

 

 

Reazzjoni fis-sit tal-injezzjoni*, Disturb mukosali*, Uġigħ

 

 

fis-sider, Disturb fil-pass, Tħoss il-ksieħ, Ekstravażazzjoni*,

 

 

Komplikazzjoni marbuta mal-katiter*, Bidla fl-għatx*,

 

 

Dwejjaq fis-sider, Tħoss bidla fit-temperatura tal-ġisem*,

 

 

Uġigħ fis-sit tal-injezzjoni*

 

Rari

Mewt (anke f’daqqa), Falliment ta’ diversi organi,

 

 

Emorraġija fis-sit tal-injezzjoni*, Ftuq*, Flebite fis-sit

 

 

tal-injezzjoni*, Fejqan indebolit, Infjammazzjoni*, Flebite

 

 

fis-sit ta’ injezzjoni, Tenerezza, Ulċera, Irritabilità, Uġigħ

 

 

tas-sider mhux tal-qalb, Uġigħ fis-sit tal-katiter, Sensazzjoni

 

 

ta’ korp barrani

Investigazzjonijiet

Komuni

Tnaqqis fil-piż

 

Mhux komuni

Iperbilirubinemija*, Valuri abnormali tal-analiżi ta’

 

 

proteini*, Żieda fil-piż, Valuri abnormali tat-testijiet tad-

 

 

demm*, Żieda fil-proteina li tirreaġixxi ma’ C

 

Rari

Gassijiet fid-demm abnormali*, Abnormalità fl-

 

 

elettrokardjogramma (li jinkludi żieda fit-titwil ta’ QT)*,

 

 

Proporzjon Internazzjonali normalizzat abnormali*, Tnaqqis

 

 

fil-pH tal-istonku, Aggregazzjoni ta’ plejtlits ogħla, Żieda

 

 

f’Troponin I, Identifikazzjoni u seroloġija tal-vajrus*, Valuri

 

 

tal-analiżi tal-awrina abnormali*

Korriment,

Mhux Komuni

Waqgħa, Kontużjoni

avvelenament u

Rari

Reazzjoni ta’ transfużjoni, Ksur*, Rogħda*, Ġrieħi fil-wiċċ,

komplikazzjonijiet

 

Ġrieħi fil-ġogi, Ħruq, Laċerazzjoni, Uġigħ proċedurali,

ta’ xi proċedura

 

Ġrieħi minħabba r-radjazzjoni*

Proċeduri kirurġiċi u

Rari

Attivazzjoni ta’ makrofaġi

mediċi

 

 

NOS = mhux speċifikat mod ieħor (not otherwise specified)

*Aggruppament ta’ aktar minn terminu wieħed ta’ MedDRA huwa preferut

#Reazzjoni avversa ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Limfoma taċ-Ċellula Mantle (MCL)

Il-profil ta’ sigurtà ta’ VELCADE f’240 pazjent b’MCL ittrattati b’VELCADE bid-doża ta’ 1.3 mg/m2 flimkien ma’ rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, u prednisone (VcR-CAP), versus

242 pazjent ittrattati b’rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, u prednisone [R-CHOP] kien relattivament konsistenti ma’ dak osservat f’pazjenti b’majeloma multipla bid-

differenzi prinċipali deskritti taħt. Reazzjonijiet avversi addizjonali għall-mediċina li kienu identifikati u assoċjati mal-użu tat-terapija ta’ kombinazzjoni (VcR-CAP) kienu infezzjoni bl-epatite B (< 1%) u iskemija mijokardijaka (1.3%). L-inċidenzi simili ta’ dawn il-każijiet fiż-żewġ fergħat ta’ trattament, indikaw li dawn ir-reazzjonijiet avversi għall-mediċina ma jistgħux ikunu attribwiti biss għal VELCADE. Differenzi li setgħu jiġu nnutati fil-popolazzjoni ta’ pazjenti b’MCL meta mqabbla ma’ pazjenti fl-istudji ta’ majeloma multipla kienu inċidenza ta’ ≥ 5% ogħla fir-reazzjonijiet ematoloġiċi avversi (newtropenija, tromboċitopenija, lewkopenija, anemija, limfopenija), newropatija tas- sensazzjoni periferali, pressjoni għolja, deni, pulmonite, stomatite u disturbi fix-xagħar. Ir-reazzjonijiet avversi għall-mediċina identifikati bħala dawk b’inċidenza ta’ ≥ 1%, b’inċidenza tixxiebah jew b’inċidenza ogħla fil-fergħa ta’ VcR-CAP u li tal-anqas kien hemm il-possibbiltà jew probabbiltà li dawn kienu kkawżati mill-komponenti tal-fergħa ta’ VcR-CAP, huma elenkati fit- Tabella 8 taħt. Inklużi wkoll huma reazzjonijiet avversi għall-mediċina identifikati fil-fergħa ta’ VcR-CAP li kienu meqjusa mill-investigaturi li tal-anqas kien hemm il-possibbiltà jew probabbiltà li dawn kienu kkawżati minn VELCADE abbażi ta’ dejta storika fl-istudji ta’ majeloma multipla.

Ir-reazzjonjiet avversi huma elenkati taħt skont il-klassi tas-sistemi u tal-organi u l-grupp ta’ frekwenza. Il-frekwenzi huma ddefiniti bħala: Komuni ħafna (≥ 1/10); komuni (≥ 1/100 sa < 1/10); mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100); rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000); rari ħafna (< 1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-dejta disponibbli). F’kull grupp ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma ppreżentati skont is-serjetà tagħhom b’dawk l-aktar serji mniżżla l-ewwel. Tabella 8 ġiet iġġenerata bl-użu tal-Verżjoni 16 ta’ MedDRA.

Tabella 8: Reazzjonijiet avversi f’pazjenti b’Limfoma taċ-Ċellula Mantle ttrattati b’VcR-CAP

Klassi tas-Sistemi

 

 

u tal-Organi

Inċidenza

Reazzjoni avversa

Infezzjonijiet u

Komuni ħafna

Pulmonite*

infestazzjonijiet

Komuni

Sepsi (inkluż xokk settiku)*, Herpes zoster (inkluż mifrux u tal-

 

 

għajn), Infezzjoni bil-virus tal-herpes*, Infezzjonijiet bil-

 

 

batterji*, Infezzjoni fil-passaġġ tan-naħa ta’ fuq/ta’ taħt tan-

 

 

nifs*, Infezzjoni bil-fungu*, Herpes simplex*

 

Mhux komuni

Epatite B, Infezzjoni*, Bronkopnewmonja

Disturbi tad-demm

Komuni ħafna

Tromboċitopenija*, Newtropenija bid-deni, Newtropenija*,

u tas-sistema

 

Lewkopenija*, Anemija*, Limfopenija*

limfatika

Mhux komuni

Panċitopenija*

Disturbi

Komuni

Sensittività eċċessiva*

fis-sistema immuni

Mhux komuni

Reazzjoni anafilattika

Disturbi

Komuni ħafna

Tnaqqis fl-aptit

fil-metaboliżmu u

Komuni

Ipokalimja*, Livell mhux normali ta’ glukows fid-demm*,

n-nutrizzjoni

 

Iponatrimja*, Dijabete mellitus*, Żamma ta’ fluwidu

 

Mhux komuni

Sindrome ta’ diżintegrazzjoni tat-tumur

Disturbi psikjatriċi

Komuni

Disturbi u disturbanzi fl-irqad*

Disturbi

Komuni ħafna

Newropatija tas-sensazzjoni periferali, Disastesija*, Nevralġija*

fis-sistema

Komuni

Newropatiji*, Newropatija motorja*, Telf ta’ koxjenza (inkluż

nervuża

 

sinkope), Enċefalopatija*, Newropatija sensomotorja periferali,

 

 

Sturdament*, Disgewżja*, Newropatija awtonomika

 

Mhux komuni

Żbilanċ fis-sistema awtonomika nervuża

Disturbi

Komuni

Vista mhux normali*

fl-għajnejn

 

 

Disturbi

Komuni

Disakusi (inkluż tinnitus)*

fil-widnejn u

Mhux komuni

Vertiġini*, Indeboliment fis-smigħ (sa anke truxija)

fis-sistema

 

 

labirintika

 

 

Disturbi fil-qalb

Komuni

Fibrillazzjoni kardijaka (inkluż tal-atriju), Arritmija*,

 

 

Insuffiċjenza kardijaka (inkluż ventrikulari tax-xellug u tal-

 

 

lemin)*, Iskemija mijokardijaka, Funzjoni ħażina tal-

 

 

ventrikulu*

 

Mhux komuni

Disturb kardjovaskulari (inkluż xokk kardjoġeniku)

Disturbi vaskulari

Komuni

Pressjoni għolja*, Pressjoni baxxa*, Pressjoni baxxa ortostatika

Disturbi

Komuni

Dispnea*, Sogħla*, Sulluzzu

respiratorji,

Mhux komuni

Sindrome ta’ għeja respiratorja akuta, Emboliżmu fil-pulmun,

toraċiċi u

 

Pnewmonite, Pressjoni għolja fil-pulmuni, Edima fil-pulmun

medjastinali

 

(inkluż akuta)

Disturbi

Komuni ħafna

Sintomi ta’ nawsja u rimettar*, Dijarea*, Stomatite*, Stitikezza

gastrointestinali

Komuni

Emorraġija gastrointestinali (inkluż mill-mukuża)*, Nefħa fl-

 

 

addome, Dispepsja, Uġigħ orofarinġali*, Gastrite*, Ulċeri fil-

 

 

ħalq*, Skumdità fl-addome, Disfaġja, Infjammazzjoni

 

 

gastrointestinali*, Uġigħ fl-addome (inkluż uġigħ

 

 

gastrointestinali u tal-milsa)*, Disturb orali*

 

Mhux komuni

Kolite (inkluż clostridium difficile)*

Disturbi fil-fwied

Komuni

Tossiċità fil-fwied (inkluż disturb fil-fwied)

u fil-marrara

Mhux komuni

Insuffiċjenza tal-fwied

Disturbi fil-ġilda u

Komuni ħafna

Disturb fix-xagħar*

fit-tessuti ta’ taħt

Komuni

Prurite*, Dermatite*, Raxx*

il-ġilda

 

 

Disturbi

Komuni

Spażmi fil-muskoli*, Uġigħ muskoluskeletriku*, Uġigħ fl-idejn

muskoluskeletriċi

 

jew is-saqajn

u tat-tessuti

 

 

konnettivi

 

 

Disturbi fil-kliewi

Komuni

Infezzjoni fl-apparat tal-awrina*

u fis-sistema

 

 

urinarja

 

 

Disturbi ġenerali u

Komuni ħafna

Deni*, Għeja, Astenja

kondizzjonijiet ta’

Komuni

Edima (inkluż periferali), Tkexkix ta’ bard, Reazzjoni fis-sit tal-

mnejn jingħata

 

injezzjoni*, Telqa tal-ġisem mingħajr sinjali ta’ mard*

Investigazzjonijiet

Komuni

Iperbilirubinemija*, Analiżi tal-proteini tagħti riżultat mhux

 

 

normali*, Tnaqqis fil-piż, Żieda fil-piż

*Ġabra flimkien ta’ iktar minn terminu wieħed ippreferut ta’ MedDRA.

Deskrizzjoni ta’ każijiet avversi magħżula

Riattivazzjoni tal-virus tal-Herpes zoster

Majeloma Multipla

Profilassi antivirali ngħatat lil 26 % tal-pazjenti fil-parti tal-istudju dwar Vc+M+P. L-inċidenza ta’ herpes zoster fost pazjenti fil-grupp tat-trattament b’Vc+M+P kienet ta’ 17 % għal pazjenti li ma ngħatawx profilassi antivirali meta mqabbel ma’ 3 % għal pazjenti li ngħataw profilassi antivirali.

Limfoma taċ-ċellula mantle

Profilassi antivirali ngħatat lill-137 minn 240 pazjent (57%) fil-fergħa ta’ VcR-CAP. L-inċidenza ta’ herpes zoster fost pazjenti fil-fergħa ta’ VcR-CAP kienet 10.7% għall-pazjenti li ma ngħatawx profilassi antivirali meta mqabbel ma’ 3.6% għall-pazjenti li ngħataw profilassi antivirali (ara sezzjoni 4.4).

Riattivazzjoni tal-Virus tal-Epatite B u infezzjoni bil-Virus tal-Epatite B (HBV - Hepatitis B Virus)

Limfoma taċ-ċellula mantle

Infezzjoni b’HBV b’riżultati fatali seħħet f’0.8% (n=2) tal-pazjenti fil-grupp li ma kienx ittrattat b’VELCADE (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, u prednisone; R-CHOP ) u f’0.4% (n=1) tal-pazjenti li rċivew VELCADE flimkien ma’ rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, u prednisone (VcR-CAP). L-inċidenza totali ta’ infezzjonijiet bl-epatite B kienet tixxiebah f’pazjenti ttrattati b’VcR-CAP jew b’R-CHOP (0.8% vs 1.2% rispettivament).

Newropatija periferali fi programmi ta’ trattament ta’ kombinazzjoni

Majeloma Multipla

Fil-provi li fihom VELCADE ngħata bħala trattament ta’ induzzjoni f’kombinazzjoni ma’ dexamethasome (studju IFM-2005-01), u dexamethasone-thalidomide (studju MMY-3010), l-

R-CHOP (N=242)

inċidenza ta’ newropatija periferali fil-programmi ta’ trattament ikkombinat qed jiġu ppreżentati fit- tabella t’hawn isfel:

Tabella 9: L-inċidenza ta’ newropatija periferali (PN- peripheral neuropathy) waqt it-trattament ta’ induzzjoni skont it-tossiċità u l-waqfien tat-trattament minħabba newropatija periferali

 

IFM-2005-01

MMY-3010

 

VDDx

VcDx

TDx

VcTDx

 

(N=239)

(N=239)

(N=126)

(N=130)

Inċidenza ta’ PN (%)

 

 

 

 

PN Gradi kollha

PN Grad 2

PN Grad 3

< 1

Waqfien minħabba PN (%)

< 1

VDDx=vincristine, doxorubicin, dexamethasone; VcDx=VELCADE, dexamethasone; TDx=thalidomide, dexamethasone; VcTDx=VELCADE, thalidomide, dexamethasone; PN=peripheral neuropathy

Nota: Newropatija periferali kien jinkludi t-termini ppreferuti: newropatija periferali, newropatija motorea periferali, newropatija sensorjali periferali, u polinewropatija.

Limfoma taċ-ċellula mantle

Fl-istudju LYM-3002 fejn VELCADE ingħata flimkien ma’ rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, u prednisone (R-CAP), l-inċidenza ta’ newropatija periferali fl-iskedi ta’ għoti ta’ kombinazzjoni ta’ mediċini, hija ppreżentata fit-tabella taħt:

Tabella 10: Inċidenza ta’ newropatija periferali fl-istudju LYM-3002 skont it-tossiċità u l-waqfien tat- trattament minħabba newropatija periferali

VcR-CAP

(N=240)

Inċidenza ta’ PN (%)

 

 

Il-gradi kollha ta’ PN

PN Grad 2

PN Grad 3

Waqfien tal-mediċina minħabba PN (%)

< 1

VcR-CAP=VELCADE, rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, u prednisone; R-CHOP= rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, u prednisone; PN=newropatija periferali (peripheral neuropathy) Newropatija periferali kienet tinkludi t-termini ppreferuti: newropatija tas-sensazzjoni periferali, newropatija periferali, newropatija motorja periferali, u newropatija sensimotorja periferali

Pazjenti anzjani b’MCL

42.9% u 10.4% tal-pazjenti fil-fergħa ta’ VcR-CAP kienu fil-firxa ta’ età bejn 65-74 sena u ≥ 75 sena, rispettivament. Għalkemm f’pazjenti li kellhom ≥ 75 sena, kemm VcR-CAP kif ukoll R-CHOP kienu ttollerati anqas, ir-rata ta’ każijiet avversi serji fil-gruppi ta’ VcR-CAP kienet 68%, meta mqabbla ma’ 42% fil-grupp ta’ R-CHOP.

Trattament mill-ġdid ta’ pazjenti b’majeloma multipla rkaduta

Fi studju li fih trattamenti konsekuttivi b’VELCADE ngħataw lil 130 pazjent b’majeloma multipla li rkadiet, li qabel kellhom tal-anqas rispons parzjali bi programm ta’ trattament li kien fih VELCADE, l-aktar każijiet avversi ta’ kull grad li seħħew f’tal-anqas 25% tal-poazjenti kienu tromboċitopenija (55 %), newropatija (40 %), anemija (37 %), dijarea (35 %) u stitikezza (28 %). Newropatija periferali ta’ kull grad u newropatija periferali ta’ grad ≥ 3 kienu osservati f’40 % u 8.5 % tal-pazjenti, rispettivament.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Fil-pazjenti, doża eċċessiva iktar minn darbtejn mid-doża rrakkomandata ġiet marbuta ma’ episodju akut ta’ ipotensjoni sintomatika u tromboċitopenija b’riżultati fatali (Għal studji prekliniċi kardjovaskulari ta’ sigurtà farmakoloġika, ara sezzjoni 5.3).

M’hemmx antidotu speċifiku għal doża eċċessiva ta’ bortezomib. Jekk tittieħed doża eċċessiva, is-sinjali vitali tal-pazjent għandhom ikunu mmonitorati u għandu jingħata t-trattament xieraq biex tinżamm il-pressjoni tad-demm (bħal fluwidi, pressors u/jew sustanzi inotropiċi) u t-temperatura tal-ġisem (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Sustanzi antineoplastiċi, sustanzi antineoplastiċi oħra, Kodiċi ATC: L01XX32.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Bortezomib huwa inibitur tal-proteasome. Huwa msawwar apposta biex jinibixxi l-attività li tixbah dik ta’ chymotrypsin minn 26S proteasome f’ċelluli mammiferi. 26S proteasome hija proteina komposta kbira li tiddegrada proteini ubikwitinati. Il-passaġġ ta’ proteasome ubikwitinat għandu sehem essenzjali biex jirregola l-ipproċessar ta’ proteini speċifiċi, u b’dan il-mod tinżamm l-omeostażi fiċ- ċelluli. L-inibizzjoni tal-26S proteasome iżomm milli sseħħ din il-proteoliżi u taffettwa l-kaskati ta’ senjalazzjonijiet multipli fiċ-ċellula, li fl-aħħar mill-aħħar iwassal għall-mewt taċ-ċellula tal-kanċer.

Bortezomib huwa selettiv ħafna għall-proteasome. F’konċentrazzjonijiet ta’ 10 M, bortezomib ma jinibixxi l-ebda wieħed minn varjetà wiesgħa ta’ riċetturi u proteasi ttestjati u huwa iktar minn 1,500 darba iktar selettiv għall-proteasome milli għall-enżima li jkun imiss. Il-kinetiċi tal-inibizzjoni tal-proteasome ġew evalwati in vitro, u bortezomib intwera li jiddissoċja mill-proteasome b’t½ ta’ 20 minuta, u b’hekk wera li l-inibizzjoni tal-proteasome minn bortezomib hija riversibbli.

L-inibizzjoni tal-proteasome permezz ta’ bortezomib jaffettwa ċ-ċelluli tal-kanċer b’diversi modi, inkluż, imma mhux limitat, għall-bdil tal-proteini regolatorji, li jikkontrollaw iċ-ċiklu tal-progressjoni taċ-ċellula u l-attivazzjoni tal-fattur nukleari kappa B (NF-kB). L-inibizzjoni tal-proteasome jwassal għall-waqfien taċ-ċiklu taċ-ċellula u għall-apoptożi. NF-kB huwa fattur ta’ traskrizzjoni li l-attivazzjoni tiegħu hemm bżonnha għal ħafna aspetti tal-ġenesi tat-tumur, inkluż l-iżvilupp u l-għajxien taċ-ċellula, l-anġjoġenesi, interazzjonijiet bejn iċ-ċelluli u l-metastasi. Fil-majeloma, bortezomib jaffettwa l-ħila taċ-ċelluli tal-majeloma li jinteraġixxu mal-mikroambjent tal-mudullun.

Esperimenti wrew li bortezomib huwa ċitotossiku għal varjetà ta’ tipi ta’ ċelluli tal-kanċer, u li ċ-ċelluli tal-kanċer huma iktar sensittivi għall-effetti pro-apoptiċi tal-inibizzjoni ta’ proteasome milli ċelluli normali. Bortezomib inaqqas it-tkabbir tat-tumur in vivo f’ħafna mudelli tumorali prekliniċi, inkluż il-majeloma multipla.

Dejta minn mudelli in-vitro, ex-vivo u mudelli ta’ annimali b’bortezomib tissuġġerixxi li huwa jżid id-divrenzjar u l-attività tal-osteoblast u jimpedixxi l-funzjoni tal-osteoklast. Dawn l-effetti ġew osservati f’pazjenti b’majeloma multipla li għandhom marda osteolitika avvanzata u li huma ttrattati b’bortezomib.

Effikaċja klinika f’majeloma multipla li qatt ma kienet ittrattata qabel

Studju internazzjonali kliniku prospettiv tal-Fazi III li fih il-pazjenti ntgħażlu b’mod każwali (1:1), open-label, (MMY-3002-VISTA) ta’ 682 pazjent kien magħmul biex jiġi dderminat jekk VELCADE (1.3 mg/m2 injettat fil-vina) flimkien ma’ melphalan (9 mg/m2) u prednisone (60 mg/m2) jirriżultawx f’titjib fiż-żmien ta’ progressjoni (TTP) meta mqabbel ma’ melphalan (9 mg/m2) u prednisone

(60 mg/m2) f’pazjenti b’majeloma multipla li qatt ma kienet ittrattata qabel. It-trattament kien mogħti

għal massimu ta’ 9 ċikli (bejn wieħed u ieħor 54 ġimgħa) u twaqqaf qabel fejn kien hemm progressjoni tal-marda jew tossiċità mhux aċċettabbli. L-età medjana tal-pazjenti fl-istudju kien ta’ 71 sena, 50% kienu rġiel, 88 % kienu Kawkasi u l-istat ta’ punteġġ medjan ta’ prestazzjoni ta’ Karnofsky għall-pazjenti kien ta’ 80. Il-pazjenti kellhom IgG/IgA/majeloma ta’ katina ħafifa f’instanzi ta’ 63 %/25 %/ 8%, emoglobina medjana ta’ 105 g/l, u għadd medjan ta’ plejtlits ta’ 221.5 x 109/L. Proporzjonijiet simili ta’ pazjenti kellhom tneħħija ta’ kreatinina ta’ ≤ 30 ml/min (3 % f’kull grupp)

Fil-ħin tal-analiżi interim speċifikata minn qabel, il-punt aħħari primarju, iż-żmien għall-progressjoni ntlaħaq u l-pazjenti fil-parti tal-istudju M+P saritilhom offerta għat-trattament Vc+M+P. Żmien medjan ta’ follow-up kien ta’ 16.3 xhur. L-aġġornament ta’ sopravivenza finali sar permezz ta’ follow- up li dam sejjer medjan ta’ 60.1 xhur. Kien osservat benefiċċju ta’ sopravivenza sinifikanti b’mod statistiku favur il-grupp ta’ trattament Vc+M+P (HR=0.695; p=0.00043) minkejja terapiji sussegwenti li kienu jinkludu programmi ta’ trattament ibbażati fuq VELCADE. Is-sopravivenza medjana fil-grupp ta’ trattament Vc+M+P kienet ta’ 56.4 xhur ikkumparat ma’ 43.1 fil-grupp ta’ trattament M+P. Riżultati ta’ effikaċja huma ppreżentati f’Tabella 11:

Tabella 11: Riżultati dwar l-effikaċja wara l-aġġornament finali ta’ sopravivenza fl-istudju VISTA

Il-punt aħħari tal-effikaċja

Vc+M+P

 

M+P

 

 

n=344

 

n=338

Żmien għall-progressjoni

 

 

 

Każijiet n (%)

101 (29)

 

152 (45)

Medjana (95% CI)

20.7 xahar

 

15.0 xahar

 

 

(17.6, 24,7)

 

(14.1, 17.9)

Proporzjon ta’ periklub

 

0.54

 

(95% CI)

 

(0.42, 0.70)

Valur-p c

 

0.000002

Sopravivenza mingħajr progressjoni

 

 

 

Każijiet n (%)

135 (39)

 

190 (56)

Medjana (95% CI)

18.3 xahar

 

14.0 xahar

 

 

(16.6, 21.7)

 

(11.1, 15.0)

Proporzjon ta’ periklub

 

0.61

(95% CI)

 

(0.49, 0.76)

Valur-p c

 

0.00001

Sopravivenza totali*

 

 

 

Każijiet (imwiet) n (%)

176 (51.2)

 

211 (62.4)

Medjana

56.4 xahar

 

43.1 xahar

(95% CI)

(52.8, 60.9)

 

(35.3,48.3)

Proporzjon ta’ periklub

 

0.695

(95% CI)

(0.567, 0.8452)

Valur-p c

 

0.00043

Rata ta’ rispons

n=337

 

n=331

popolazzjonie n = 668

 

 

 

CRf

n (%)

102 (30)

 

12 (4)

PRf

n (%)

136 (40)

 

103 (31)

nCR n (%)

5 (1)

 

CR+PRf n (%)

238 (71)

 

115 (35)

Valur-pd

 

<10-10

Tnaqqis tal-proteina M fis-serum

n=336

 

n=331

popolazzjonig n=667

 

 

 

≥90% n (%)

151 (45)

 

34 (10)

Żmien għall-ewwel rispons f’CR + PR

 

 

 

Medjan

1.4 xahar

 

4.2 xahar

Medjana ta’ tul ta’ żmien tar-rispons

 

 

 

CRf

 

24.0 xahar

 

12.8 xahar

CR+PRf

19.9 xahar

 

13.1 xahar

Żmien għat-trattament li jmiss

 

 

 

Każijiet n (%)

224 (65.1)

 

260 (76.9)

Medjana

27.0 xahar

 

19.2 xahar

(95% CI)

(24.7, 31.1)

 

(17.0, 21.0)

Proporzjon ta’ periklub

0.557

 

(95% CI)

(0.462, 0.671)

 

Valur-pc

0.000001

 

aStima Kaplan-Meier.

bL-istima tal-proporzjon tar-riskju hija bbażata fuq il-mudell Cox ta’ riskju proporzjonali aġġustat għal fatturi ta’ stratifikazzjoni: 2-mikroglobulina, albumina, u reġjun. Proporzjon ta’ riskju anqas minn 1 jindika vantaġġ għall- VMP

cValur-p nominali bbażat fuq it-test log-rank stratifikat aġġustat għal fatturi ta’ stratifikazzjoni: 2-mikroglobulina, albumina, u reġjun.

dValur-p għar-Rata ta’ Rispons (CR+PR) mit-test chi-square Cochran Mantel-Haenszel aġġustat għal fatturi ta’ stratifikazzjoni

eRispons tal-popolazzjoni jinkludi pazjenti li kellhom marda li titkejjel fil-linja bażi

fCR = Rispons Kompleta; PR = Rispons Parzjali. Kriterji EBMT

gIl-pazjenti magħżula b’mod każwali kollha b’mard ta’ sekrezzjoni

* Aġġornament ta’ sopravivenza bbażat fuq medjan ta’ follow-up li dam sejjer 60.1 xhur xahar: xhur

CI = Intervall ta’ Kunfidenza

Pazjenti eliġibbli għal trapjanti ta’ ċelluli steminali

Żewġ provi każwali multiċentrali ta’ Fażi III, bit-tikketta tingħaraf (IFM-2005-01, MMY-3010) saru biex juru s-sigurtà u l-effikaċja ta’ VELCADE f’kombinazzjonijiet doppji u tripliċi ma’ sustanzi kimoterapewtiċi oħra, bħala terapija ta’ induzzjoni qabel it-trapjant ta’ ċelluli steminali f’pazjenti b’majeloma multipla li ma ġietx trattata qabel.

Fl-istudju IFM-2005-01 VELCADE flimkien ma’ dexamethasone [VcDx, n=240] ġie mqabbel ma’ vincristine-doxorubicin-dexamethasone [VDDx, n=242]. Pazjenti fil-grupp VcDx kellhom 4 ċikli ta’ 21 jum, kull wieħed minnhom jikkonsisti minn VELCADE (1.3 mg/m2 mogħti ġol-vina darbtejn kuljum fil-jiem 1, 4. 8 u 11) u dexamethasone orali (40 mg/jum fil-jiem 1 sa 4 u fil-jiem 9 sa 12, fiċ- Ċikli 1 u 2, u fil-jiem 1 sa 4 fiċ-Ċikli3 u 4).

Trapjanti ta’ ċelluli steminali awtologi ġew mogħtija f’198 (83%) u 208 (87%) tal-pazjenti fil-gruppi VDDx u VcDx rispettivament; Il-maġġoranza tal-pazjenti kellhom proċedura għal trapjant wieħed. Id- demografiċi tal-pazjenti u l-karatteristiċi tal-mard fil-linja bażi kienu simili bejn il-gruppi ta’ trattament. L-età medjana tal-pazjenti fl-istudju kienet ta’ 57 sena, 55% kienu rġiel u 48% tal-pazjenti kellhom ċitoġenetiċi ta’ riskju għoli. It-tul medjan ta’ trattament kien ta’ 13-il ġimgħa għall-grupp VDDx u 11-il ġimgħa għall-grupp VcDx. L-għadd medjan ta’ ċikli li ħadu ż-żewġ gruppi kien ta’ 4 ċikli.

Il-punt aħħari ta’ effikaċja primarja tal-istudju kienet ir-rata ta’ rispons (CR+nCR) ta’ wara l-induzzjoni. Differenza statistikament sinifikanti fis-CR+nCR kienet osservata favur il-grupp ta’ VELCADE kkombinat ma’ dexamethasone. Punti aħħarin ta’ effikaċja sekondarji kienu jinkludu r-rati ta’ rispons ta’ wara t-trapjant (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), is-Sopravivenza Mingħajr Progressjoni u s-Sopravivenza Globali. Ir-riżultati ta’ effikaċja ewlenien huma ppreżentati

f’Tabella 12.

Tabella 12: Riżultati ta’ effikaċja minn studju IFM-2005-01

Punti aħħarin

VcDx

VDDx

jew; 95% CI; valur Pa

IFM-2005-01

N=240 (popolazzjoni

N=242 (popolazzjoni ITT)

 

 

 

ITT)

 

 

 

RR (Wara l-induzzjoni)

 

 

 

 

*CR+nCR

14.6 (10.4, 19.7)

6.2 (3.5, 10.0)

2.58

(1.37, 4.85); 0.003

CR+nCR+VGPR+PR

77.1 (71.2, 82.2)

60.7 (54.3, 66.9)

2.18

(1.46, 3.24); < 0.001

% (95% CI)

 

 

 

 

RR (Wara t-trapjant)b

 

 

 

CR+nCR

37.5 (31.4, 44.0)

23.1 (18.0, 29.0)

1.98 (1.33, 2.95); 0.001

CR+nCR+VGPR+PR

79.6 (73.9, 84.5)

74.4 (68.4, 79.8)

1.34 (0.87, 2.05); 0.179

% (95% CI)

 

 

 

CI=confidence interval – intervall ta’ kunfidenza; CR=complete response – rispons sħiħ; nCR=near complete response – rispons kważi sħiħ; ITT=intent to treat – maħsub għal trattament; RR=response rate - rata ta rispons; Vc=VELCADE; VcDx=VELCADE, dexamethasone; VDDx=vincristine, doxorubicin, dexamethasone; VGPR=very good partial response- rispons parzjali tajjeb ħafna; PR=partial response – rispons parzjali, NE=not estimable – ma jistax jiġi stmat; OR=odds ratio – proporzjon ta’ odds;

*Primary endpoint – L-ewwel punt aħħari

aOR għal rati ta’ rispons bażati fuq stima ta’ Mantel-Haenszel tal-odds ratio komuni għal tabelli stratifikati; valuri p skont it-test ta’ Cochran Mantel-Haenszel test.

bJirreferi għar-rata ta’ rispons wara t-tieni trapjant għal individwi li rċevew it-tieni trapjant (42/240 [18%] fil-grupp ta’

VcDx u 53/242 [21%] fil-grupp ta’ VDDx)

Nota: OR > 1 jindika vantaġġ għal terapija t’induzzjoni li jkun fiha Vc.

Fl-istudju MMY-3010 it-trattament ta’ induzzjoni b’VELCADE flimkien ma’ thalidomide u dexamethasone [VcTDx, n=130] kien imqabbel ma’ dak ta’ thalidomide-dexamethasone [TDx, n=127]. Pazjenti fil-grupp VcTDx kellhom sitt ċikli ta’ 4 ġimgħat, li kull wieħed minnhom kien jikkonsisti minn VELCADE (1.3 mg/m2 li ngħata darbtejn fil-ġimgħa fil-jiem 1, 4, 8 u 11, segwit b’perjodu ta’ serħan ta’ 17-il jum minn jum 12 sa jum 28), dexamethasone (40 mg li ngħata oralment fil-jiem 1 sa 4 u l-jiem 8 sa 11) u thalidomide (mogħti mill-ħalq f’doża ta’ 50 mg kuljum fil-jiem 1-14, li tiżdied għal 100 mg fil-jiem 15-28 u minn hemm sa 200 mg kul jum).

Trapjanti ta’ ċelluli steminali awtologi ġew mogħtija lil 105 (81%) u 78 (61%) pazjent fil-gruppi VcTDx u TDx, rispettivament. Id-demografiċi tal-pazjenti u l-karatteristiċi tal-mard fil-linja bażi kienu simili bejn il-gruppi ta’ trattament. Pazjenti fil-gruppi ta’ trattament ta’ VcTDx u TDx rispettivament kellhom età medjana tal-pazjenti fl-istudju kienet ta’ 57 sena kontra 56 sena, 99 % tal-pazjenti kienu Kawkasi, u 58 % kontra 54 % kienu rġiel. Fil-grupp ta’ VcTDx 12 % tal-pazjenti kienu ċitoġenetikament ikklassifikati bħala ta’ riskju għoli meta mqabbel ma’ 16 % tal-pazjenti fil-grupp ta’ TDx. It-tul ta’ żmien medjan ta’ trattament kien ta’ 24 ġimgħa u n-numru medjan ta’ ċikli ta’ trattament li ngħataw kien ta’ 6.0, u dan kien konsistenti fil-gruppi kollha ta’ trattament.

Il-punti aħħarin ta’ effikaċja primarja tal-istudju kienu ir-rati ta’ rispons ta’ wara l-induzzjoni u wara t- trapjant (CR+nCR). Differenza statistikament sinifikanti f’CR+nCR kienet osservata favur il-grupp ta’ VELCADE kkombinat ma’ dexamethasone u thalidomide. Punti aħħarin sekondarji ta’ effikaċja kienu jinkludus-Sopravivenza Mingħajr Progressjoni u s-Sopravivenza Globali. Riżultati ewlenien ta’ effikaċja huma ppreżentati f’Tabella 13.

Tabella 13: Riżultati t’effikaċja minn studju MMY-3010

Punti aħħarin

VcTDx

TDx

jew; 95% CI; VALUR Pb

MMY-3010

N=130

N=127

 

 

 

(popolazzjoni ITT)

(popolazzjoni ITT)

 

 

*RR (Wara l-induzzjoni)

 

 

 

(2.61, 8.22); < 0.001a

CR+nCR

49.2 (40.4, 58.1)

17.3 (11.2, 25.0)

4.63

CR+nCR +PR % (95% CI)

84.6 (77.2, 90.3)

61.4 (52.4, 69.9)

3.46

(1.90, 6.27); < 0.001a

*RR (Wara t-trapjant)

 

 

 

(1.42, 3.87); 0.001a

CR+nCR

55.4 (46.4, 64.1)

34.6 (26.4, 43.6)

2.34

CR+nCR +PR % (95% CI)

77.7 (69.6, 84.5)

56.7 (47.6, 65.5)

2.66

(1.55, 4.57); < 0.001a

CI=confidence interval – intervall ta’ kunfidenza; CR=complete response – rispons sħiħ; nCR=near complete response – rispons kważi sħiħ; ITT=intent to treat - maħsub għal trattament; RR=response rate – rata ta’ rispons;Vc=VELCADE; VcTDx=VELCADE, thalidomide, dexamethasone; TDx=thalidomide, dexamethasone; PR=partial response – rispons parzjali, OR=odds ratio – proporzjon ta’ odds; TTP=Time to Progression – Żmien ta’ progressjoni

*Primary endpoint – L-ewwel punt aħħari

a

OR għal rati ta’ rispons bażati fuq stima ta’ Mantel-Haenszel tal-odds ratio komuni għal tabelli stratifikati; valuri p

 

skont it-test ta’ Cochran Mantel-Haenszel test.

Nota: OR > 1 jindika vantaġġ għal terapija t’induzzjoni li jkun fiha Vc.

Effikaċja klinika f’majeloma multipla li rkadiet jew refrattorja

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ VELCADE (injettat ġol-vina) kienu evalwati f’2 studji bid-doża rrakkomandata ta’ 1.3 mg/m2: studju komparattiv ta’ Fażi III fejn il-pazjenti ġew magħżula b’mod każwali, (APEX) kontra dexamethasone (Dex), ta’ 669 pazjent b’majeloma multipla refrattorja jew

b’episodju ġdid tagħha li ħadu bejn 1 u 3 linji ta’ terapija fil-passat, u studju ta’ Fażi II b’taqsima waħda b’202 pazjenti b’majeloma multipla refrattorja jew b’episodju ġdid tagħha, li kienu ħadu mill- inqas 2 linji ta’ terapija fil-passat u li kienu għaddejjin fuq l-iktar terapija riċenti.

Fl-istudju ta’ Fażi III, it-trattament b’VELCADE wassal għal titwil sinifikanti tal-progressjoni, titwil sinifikanti ta’ sopravivenza, u rata ogħla ta’ rispons b’mod sinifikanti, meta mqabbel mat-trattament b’dexamethasone (ara Tabella 14), fil-pazjenti kollha kif ukoll f’pazjenti li kienu ħadu linja minn qabel ta’ terapija. Minħabba analiżi ad interim maħsuba minn qabel, il-parti tal-istudju b’dexamethasone twaqqfet wara rakkomandazzjoni tal-kumitat li kien qed jimmonitorja t-tagħrif, u l-pazjenti kollha li kienu qed jieħdu dexamethasone b’mod fejn il-pazjenti ġew magħżula b’mod każwali ġew offruti VELCADE, irrisprettivament mill-istat tal-marda. Minħabba din il-bidla bikrija fit-trattament, it-tul medju tal-follow-up għall-pazjenti li kienu għadhom ħajjin kien ta’ 8.3 xhur. Kemm fil-pazjenti li fl-aħħar terapija ta’ qabel tagħhom kienu refrattarji u kemm dawk li ma kinux, is-sopravivenza kienet itwal b’mod sinifikanti għal min kien qed jieħu VELCADE.

Mis-669 pazjent li daħlu għal dan l-istudju, 245 (37%) kellhom 65 sena jew iktar. Il-parametri ta’ rispons kif ukoll it-TTP baqa’ ogħla b’mod sinifikanti irrispettivament mill-età. Irrispettivament mill-livelli ta’ mikroglobulina 2 fil-linja bażi, il-parametri kollha ta’ effikaċja (żmien ta’ progressjoni, sopravvivenza ġenerali, kif ukoll rata ta’ rispons) tjiebu b’mod sinifikanti fil-parti ta’ VELCADE tal-istudju.

Fil-popolazzjoni refrattorja tal-istudju ta’ Fażi II, ir-rispons kien determinat minn kumitat indipendenti ta’ verifika u l-kriterji ta’ rispons kienu mal-Grupp Ewropew tat-Trapjant tal-Mudullun. Il-medja ta’ sopravvivenza tal-pazjenti kollha kienet ta’ 17-il xahar (medda <1 sa 36+ xahar). Din is-sopravvivenza kienet ikbar mill-medja ta’ sopravvivenza ta’ bejn 6 u 9 xhur antiċipata mill-investigaturi kliniċi konsulenti għal popolazzjoni simili ta’ pazjenti. B’analiżi ‘multivariate’, ir-rata ta’ rispons kienet indipendenti mit-tip ta’ majeloma, l-effett tat-trattament, stat tat-tħassir tal-kromożomi, jew numru jew it-tip ta’ terapiji ta’ qabel. Pazjenti li kienu ħadu minn 2 sa 3 terapiji qabel kellhom rata ta’ rispons ta’ 32 % (10/32) u pazjenti li kellhom iktar minn 7 terapiji minn qabel kellhom rata ta’ rispons ta’ 31 % (21/67).

Tabella 14: Sommarju tar-riżultati tal-effetti tal-marda mill-istudji ta’ Fażi II u Fażi III (APEX)

 

Fażi III

Fażi III

Fażi III

Fażi II

 

Il-pazjenti kollha

linja waħda ta’

>linja waħda ta’

2 linji fil-

 

terapija fil-passat

terapija fil-passat

passat

 

 

 

Każijiet relatati

Vc

Dex

Vc

Dex

Vc

Dex

Vc

maż-żmien

n=333a

n=336a

n=132a

n=119a

n=200a

n=217a

n=202a

TTP, jiem

189b

106b

212d

169d

148b

87b

[95% CI]

[148, 211]

[86, 128]

[188, 267]

[105, 191]

[129, 192]

[84, 107]

[154, 281]

Sopravivenza ta’

80d

66d

89d

72d

sena waħda, %

[74,85]

[59,72]

[82,95]

[62,83]

[64,82]

[53,71]

[95% CI]

 

 

 

 

 

 

 

 

L-aħjar rispons

Vc

Dex

Vc

Dex

Vc

Dex

Vc

(%)

n=315c

n=312c

n=128

n=110

n=187

n=202

n=193

CR

20 (6) b

2 (<1) b

8 (6)

2 (2)

12 (6)

0 (0)

(4)**

CR+nCR

41 (13) b

5 (2) b

16 (13)

4 (4)

25 (13)

1 (<1)

(10)**

CR+nCR+PR

121 (38) b

56 (18) b

57 (45) d

29 (26) d

64 (34) b

27 (13) b

(27)**

CR+nCR+

146 (46)

108 (35)

66 (52)

45 (41)

80 (43)

63 (31)

(35)**

PR+MR

 

 

 

 

 

 

 

Tul medjan

242 (8.0)

169 (5.6)

246 (8.1)

189 (6.2)

238 (7.8)

126 (4.1)

385*

Jiem (xhur)

 

 

 

 

 

 

 

Żmien għal

38*

rispons

CR+PR (jiem)

 

 

 

 

 

 

 

aPopolazzjoni bl-Intenzjoni biex tittratta (ITT – Intent to Treat)

bvalur-p mit-test log-rank stratifikat, analiżi skont il-linja ta’ terapija teskludi l-istratifikazzjoni għall-istorja terapewtika; p<0.0001

cIl-popolazzjoni tar-rispons tinkludi pazjenti li kellhom mard li seta’ jitkejjel mil-linja bażi u rċivew mill-inqas doża waħda tal-prodott mediċinali fl-istudju.

dvalur-p mit-test chi-square Cochran Mantel-Haenszel aġġustat għal fatturi stratifikati; analiżi skont il-linja tat-terapija

teskludi stratifikazzjoni għall-istorja terapewtika

*CR+PR+MR**CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+)

NA = Mhux Applikabbli (not applicable), MS = Ma saritx stima TTP-Ħin għal Progressjoni (Time to Progression)

CI = Intervall ta’ Kunfidenza (Confidence Interval) Vc = VELCADE; Dex = dexamethasone

CR = Rispons Kompleta (Complete Response); nCR= viċin ir-Rispons Kompleta (near Complete Response) PR = Rispons Parzjali (Partial Response); MR=.Rispons Minimali (Minimal Response)

Fl-istudju ta’ Fażi II, il-pazjenti li ma kellhomx l-aħjar rispons għat-terapija b’VELCADE biss setgħu jieħdu doża għolja ta’ dexamethasone flimkien ma’ VELCADE. Il-protokoll ħalla lill-pazjenti jieħdu dexamethasone jekk kellhom rispons b’VELCADE waħdu li kienet inqas minn ottimali. Total ta’

74 pazjent li setgħu jkunu evalwati ħadu dexamethasone flimkien ma’ VELCADE. 18% tal-pazjenti laħqu jew kellhom rispons imtejjeb [MR (11%) jew PR (7%)] b’terapija kombinata.

Trattament ta’ kombinazzjoni ta’ VELCADE ma’ pegylated liposomal doxorubicin (studju DOXIL- MMY-3001)

Studju każwali ta’ Fażi III, fi gruppi paralleli, bit-tikketta tingħaraf, u multiċentriku sar fuq 646 pazjent li qabbel is-sigurtà u l-effikaċja ta’ VELCADE ma’ pegylated liposomal doxorubicin kontra monoterapija b’VELCADE f’pazjenti b’majeloma multipla li kienu rċevew tal-anqas terapija waħda qabel u li ma’ progressawx waqt li kienu qed jieħdu terapija abbażi ta’ anthracycline. Il-punt aħħari ta’ effikaċja prinċipali kien TTP waqt li punti aħħarin ta’ effikaċja sekondarji kienu OS u ORR (CR+PR), permezz tal-kriterji tal-Grupp Ewropew dwar Trapjanti ta’ Demm u Mudullun (EBMT-European Group for Blood and Bone Marrow Transplantation).

Analiżi interim imfisser bi protokoll (abbażi ta’ 249 każ ta’ TTP) wassal għal tmiem bikri għal effikaċja. Dan l-analiżi interim wera tnaqqis fir-riskju ta’ TTP ta’ 45 % (95 % CI; 29-57 %,

p < 0.0001) għal pazjenti trattati b’terapija ta’ kombinazzjoni ta’ VELCADE u pegylated liposomal doxorubicin. It-TTP medjan kien ta’ 6.5 xhur għall-monoterapija ta’ VELCADE meta mqabbel ma’ 9.3 xhur għall-pazjenti fuq terapija kkombinata ta’ VELCADE flimkien ma’ pegylated liposomal doxorubicin. Dawn ir-riżultati, għalkemm mhux maturi, kienu jikkostitwixxu l-analiżi finali mfissra bi protokoll.

L-analiżi finali għal sopravivenza globali (overall survival, OS) li saret wara sussegwirsi medjan ta’ 8.6 snin ma wera l-ebda differenza sinifikanti fl-OS ta’ bejn iż-żewġ gruppi ta’ trattament. L-OS medjan kien ta’ 30.8 xhur (95% CI; 25.2-36.5 xhur) għall-pazjenti b’monoterapija ta’ VELCADE u 33.0 xahar (95% CI; 28.9-37.1 xahar) għall-pazjenti li qed jieħdu terapija kombinata ta’ VELCADE flimkien ma’ doxorubicin liposomali pegilat.

Trattament ta’ kombinazzjoni ta’ VELCADE ma’ dexamethasone

Fin-nuqqas ta’ tqabbil dirett bejn VELCADE u VELCADE f’kombinazzjoni ma’ dexamethasone f’pazjenti b’majeloma multipla progressiva, saret analiżi statistika ta’ tqabbil bejn pari sabiex jitqabblu riżultati mill-grupp mhux magħżul b’mod każwali ta’ VELCADE flimkien ma’ dexamethasone (l- istudju b’tikketta tingħaraf ta’ Fażi II MMY-2045), ma’ riżultati miksuba fil-gruppi ta’ monoterapija ta’ VELCADE minn studji differenti b’għażla każwali ta’ Fażi III (M34101-039 [APEX] u DOXIL MMY-3001) fl-istess indikazzjoni.

L-analiżi ta’ tqabbil bejn pari huwa metodu statistiku fejn pazjenti fil-grupp ta’ trattament (eż. VELCADE f’kombinazzjoni ma’ dexamethasone) u pazjenti fil-grupp ta’ tqabbil (eż. VELCADE) isiru komparabbli fir-rigward ta’ fatturi ta’ taħbil billi individwi jiġu studjati f’parijiet individwali. Dan jimminimizza l-effetti osservati ta’ taħlit osservat meta ssir l-istima ta’ effetti ta’ trattament permezz ta’ tagħrif mhux każwali.

Mija u seba’ u għoxrin par ta’ pazjenti kienu identifikati. L-analiżi wriet titjib fl-ORR (CR+PR) (proporzjon farradi 3.769; 95% CI 2.045-6.947; p < 0.001), PFS (proporzjon ta’ periklu 0.511; 95% CI 0.309-0.845; p=0.008), TTP (proporzjon ta’ periklu 0.385; 95% CI 0.212-0.698; p=0.001) għal VELCADE f’kombinazzjoni ma’ dexamethasone fuq il-monoterapija b’VELCADE.

Informazzjoni limitata disponibbli dwar it-trattament mill-ġdid b’VELCADE f’majeloma multipla li rkadiet

L-istudju ta’ Fażi II MMY-2036 (RETRIEVE) kien ta’ grupp wieħed, bit-tikketta tingħaraf sar biex jistabbilixxi l-effikaċja u s-sigurtà ta’ trattament mill-ġdid b’VELCADE. Mija u tletin pazjent

(≥ 18 sena) b’majeloma multipla, li qabel kellhom tal-anqas rispons parzjali fi programm ta’ trattament li kien fih VELCADE ġew trattati mill-ġdid mal-progressjoni. Tal-anqas 6 xhur wara t-terapija ta’ qabel, VELCADE inbeda fl-aħħar doża ttolerata ta’ 1.3 mg/m2 (n=93) jew 1.0 mg/m2 u mogħti filjiem 1, 4. 8 u 11 kull 3 ġimgħat għal massimu ta’ 1.3 ċikli jew bħala agent waħdu jew f’kombinazzjoni b’dexamethasome b’mod konformi mal-istandard tat-trattament. Dexamethasome kien mogħti f’kombinazzjoni ma’ VELCADE lil 83 pazjent f’Ċiklu 1 bi 11-il pazjenti addizzjonali jirċievu dexamethasome waqt il-kors ta’ ċikli ta’ trattament b’VELCADE.

Il-punt aħħari primarju kien l-aħjar rispons konfermat kif stmat skont il-kriterji EBMT. Ir-rata tal-aħjar rispons globali (CR + PR), għal trattament mill-ġdid lil 130 pazjent kien 38.5% (95% CI: 30.1, 47.4).

Effikaċja klinika f’limfoma taċ-ċellula mantle (MCL-mantle cell lymphoma) li qatt ma kienet ittrattata qabel

L-istudju LYM-3002 kien studju ta’ Fażi III, open-label fejn il-pazjenti ntgħażlu b’mod każwali, li qabbel l-effikaċja u s-sigurtà tal-kombinazzjoni ta’ VELCADE, rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, u prednisone (VcR-CAP; n=243) ma’ dik ta’ rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, u prednisone (R-CHOP; n=244) f’pazjenti adulti b’MCL (Stadju II, III jew IV) li qatt ma kienet ittrattata qabel. Il-pazjenti fil-fergħa ta’ trattament b’VcR-CAP irċivew VELCADE (1.3 mg/m2; fil-jiem 1, 4, 8, 11, perjodu ta’ waqfien jiem 12-21), rituximab 375 mg/m2 IV fil-jum 1; cyclophosphamide 750 mg/m2 IV fil-jum 1; doxorubicin 50 mg/m2 IV fil-jum 1; u prednisone

100 mg/m2 mill-ħalq minn jum 1sa jum 5 taċ-ċiklu ta’ trattament ta’ 21 jum b’VELCADE. Għall- pazjenti li l-ewwel rispons ġie ddokumentat f’ċiklu 6, ingħataw żewġ ċikli addizzjonali ta’ trattament. Il-punt finali ta’ effikaċja primarja kien sopravivenza ħielsa mill-progressjoni abbażi ta’ stima tal- Kumitat ta’ Reviżjoni Indipendenti (IRC - Independent Review Committee). Punti finali sekondarji kienu jinkludu, iż-żmien għall-progressjoni (TTP- time to progression), iż-żmien għat-trattament li jmiss kontra l-limfoma (TNT - time to next anti-lymphoma treatment), it-tul ta’ żmien tal-perjodu mingħajr trattament (TFI - duration of treatment free interval), ir-rata totali ta’ rispons (ORR - overall response rate) u r-rata ta’ rispons sħiħ (CR/CRu - complete response), is-sopravivenza globali (OS - overall survival) u t-tul ta’ żmien ta’ rispons.

Il-karatteristiċi demografiċi u fil-linja bażi tal-marda kienu b’mod ġenerali bbilanċjati tajjeb bejn iż- żewġ fergħat ta’ trattament: il-medjan tal-età tal-pazjenti kienet 66 sena, 74% kienu rġiel, 66% kienu Kawkasiċi u 32% Ażjatiċi, 69% tal-pazjenti kellhom materjal miġbud mill-mudullun tal-għadam pożittiv u/jew bijopsija tal-mudullun tal-għadam pożittiva għal MCL, 54% tal-pazjenti kellhom punteġġ ta’ Indiċi Internazzjonali ta’ Pronjożi (IPI - International Prognostic Index) ta’ ≥ 3, u 76% kellhom marda tal-Istadju IV. It-tul ta’ żmien tat-trattament (medjan =17-il ġimgħa) u t-tul ta’ żmien ta’ segwiment (medjan=40 xahar) kienu kumparabbli fiż-żewġ fergħat ta’ trattament. Il-pazjenti rċivew medjan ta’ 6 ċikli fiż-żewġ fergħat ta’ trattament b’14% tal-individwi fil-grupp ta’ VcR-CAP u 17% tal-pazjenti fil-grupp ta’ R-CHOP jirċievu 2 ċikli addizzjonali. Il-maġġoranza tal-pazjenti fiż- żewġ gruppi temmew it-trattament, 80% fil-grupp ta’ VcR-CAP u 82% fil-grupp ta’ R-CHOP. Riżultati ta’ effikaċja huma ppreżentati f’Tabella 15:

Tabella 15: Riżultati ta’ effikaċja mill-istudju LYM-3002

Punt finali ta’ effikaċja

VcR-CAP

R-CHOP

 

 

 

 

 

n: pazjenti ITT

 

Sopravivenza ħielsa mill-progressjoni (IRC)a

 

 

Każijiet n (%)

133 (54.7%)

165 (67.6%)

HRb (95% CI)=0.63 (0.50; 0.79)

Medjanc(95% CI) (xhur)

24.7 (19.8; 31.8)

14.4 (12; 16.9)

valur pd < 0.001

Rata ta’ rispons

 

 

 

n: pazjenti b’rispons li seta’ jiġi

 

 

 

evalwat

 

Total ta’ rispons sħiħ

122 (53.3%)

95 (41.7%)

ORe (95% CI)=1.688 (1.148; 2.481)

(CR+CRu)f n(%)

 

 

valur pg=0.007

Rispons totali

211 (92.1%)

204 (89.5%)

ORe (95% CI)=1.428 (0.749; 2.722)

(CR+CRu+PR)h n(%)

 

 

valur pg=0.275

aAbbażi ta’ Valutazzjoni mill-Kumitat ta’ Reviżjoni Indipendenti (IRC - Independent Review Committee) (dejta radjuloġika biss).

bL-istima tal-proporzjon ta’ periklu hija bbażata fuq mudell ta’ Cox stratifikat skont ir-riskju IPI u l-stadju tal-marda. Proporzjon ta’ periklu ta’ < 1 jindika vantaġġ għal VcR-CAP.

cAbbażi tal-Istimi Kaplan-Meier tal-limitu tal-prodott.

dAbbażi tat-test Log rank stratifikat bir-riskju IPI u l-istadju tal-marda.

eQed tintuża l-istima Mantel-Haenszel tal-proporzjon ta’ probabbiltà komuni għal tabelli stratifikati, bir-riskju IPI u l-istadju tal-marda bħala fatturi ta’ stratifikazzjoni. Proporzjon ta’ probabbiltà (OR - odds ratio) > 1 jindika vantaġġ għal VcR-CAP.

fJinkludi is-CR + Cru kollha, mill-IRC, mill-mudullun tal-għadam u LDH.

gValur p mit-test chi-squared ta’ Cochran Mantel-Haenszel, bir-riskju IPI u l-istadju tal-marda bħala fatturi ta’ stratifikazzjoni.

hJinkludi is-CR+CRu+PR radjuloġiku kollu mill-IRC kienet x’kienet il-verifikazzjoni mill-mudullun tal-għadam u LDH. CR=Rispons Sħiħ (Complete Response); CRu=Rispons sħiħ mhux ikkonfermat (Complete Response unconfirmed); PR=Rispons Parzjali (Partial Response); CI=Intervall ta’ Kunfidenza (Confidence Interval), HR=Proporzjon ta’ Periklu (Hazard Ratio); OR= Proporzjon ta’ Probabbiltà (Odds Ratio); ITT= Intenzjoni li Titratta (Intent to Treat)

Il-medjan ta’ PFS skont il-valutazzjoni mill-investigatur kienet 30.7 xhur fil-grupp ta’ VcR-CAP u 16.1 xhur fil-grupp ta’ R-CHOP (Proporzjon ta’ periklu [HR]=0.51; p < 0.001). Benefiċċju statistikament sinifikanti (p < 0.001) favur il-grupp ta’ trattament ta’ VcR-CAP fuq il-grupp ta’ R-CHOP ġie osservat għal TTP (medjan 30.5 versus 16.1 xhur), TNT (medjan 44.5 versus 24.8 xhur) u TFI (medjan 40.6 versus 20.5 xhur). Il-medjan tat-tul ta’ żmien ta’ rispons sħiħ kien ta’ 42.1 xhur fil- grupp ta’ VcR-CAP meta mqabbel ma’ 18-il xahar fil-grupp ta’ R-CHOP. It-tul ta’ żmien ta’ rispons totali kien ta’ 21.4 xhur itwal fil-grupp ta’ VcR-CAP (medjan 36.5 xhur versus 15.1 xhur fil-grupp ta’ R-CHOP). B’tul medjan ta’ żmien ta’ segwiment ta’ 40 xahar, il-medjan ta’ OS (56.3 xhur fil-grupp ta’ R-CHOP, u ma ntlaħaqx fil-grupp ta’ VcR-CAP) iffavorixxa l-grupp ta’ VcR-CAP, (stima ta’ HR=0.80; p=0.173). Kien hemm tendenza lejn sopravivenza totali mdewma li tiffavorixxi l-grupp ta’ VcR-CAP; ir-rata stmata ta’ sopravivenza għal 4 snin kienet 53.9% fil-grupp ta’ R-CHOP u 64.4% fil- grupp ta’ VcR-CAP.

Pazjenti li qabel kienu ttrattati għal Amilojdożi (AL) tal-katina ħafifa

Sar studju open label u mhux każwali ta’ Fażi I/II sabiex jiġu stabbiliti s-sigurtà u l-effikaċja ta’ VELCADE f’pazjenti li qabel kienu ttrattati għal Amilojdożi (AL) tal-katina ħafifa. Ma dehrux affarijiet ġodda li setgħu iqanqlu xi tħassib dwar is-sigurtà waqt l-istudju, u b’mod partikolari VELCADE ma aggravax il-ħsara fl-organi immirati (qalb, kliewi u fwied). F’49 pazjent li setgħu jiġu evalwati li kienu ttrattati b’1.6 mg/m2 fil-ġimgħa u 1.3 mg/m2 darbtejn fil-ġimgħa, rata ta’ rispons ta’ 67.3% (inkluża rata ta’ 28.6 % għal CR) hekk kif imkejla mir-rispons ematoloġiku (proteina-M) kienet irrappurtata. Għall-istatistiċi b’dawn id-dożi, ir-rata ta’ soppravivenza kkombinata f’sena kienet

88.1 %.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini (EMA) irrinunzjat għall-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal- istudji b’VELCADE f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika f’majeloma multipla u f’limfoma taċ- ċellula mantle (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

Prova klinika ta’ fażi II, b’fergħa waħda ta’attività, sigurtà u farmakokinetika li saret mill-Grupp ta’ Onkoloġija tat-Tfal (Children’s Oncology Group) ivvalutat l-attività taż-żieda ta’ bortezomib ma’ kimoterapija ta’ induzzjoni mill-ġdid b’ħafna sustanzi f’pazjenti pedjatriċi u pazjenti adulti żgħar b’tumuri malinni tal-limfojd (lewkimja limfoblastika akuta ta’ qabel iċ-ċelluli B [ALL] ALL taċ- ċelluli T, u b’limfoma limfoblastika taċ-ċelluli T [LL]). Skeda effettiva ta’ kimoterapija ta’ induzzjoni mill-ġdid b’ħafna sustanzi ngħatat fi 3 blokok. VELCADE ingħata biss fi Blokki 1 u 2 biex jiġu evitati tossiċitajiet li possibbli jikkonċidu parzjalment ma’ ta’ mediċini mogħtija flimkien miegħu fi Blokk 3.

Rispons sħiħ (CR) ġie vvalutat fl-aħħar ta’ Blokk 1. F’pazjenti b’ALL taċ-ċelluli B li rkadew fi żmien 18-il xahar mid-dijanjosi (n = 27) ir-rata ta’ CR kienet 67% (95% CI: 46, 84); ir-rata ta’ sopravivenza ta’ 4 xhur mingħajr avvenimenti kienet 44% (95% CI: 26, 62). F’pazjenti b’ALL taċ-ċelluli B il- pazjenti li rkadew fi żmien 18-il xahar sa 36 xahar mid-dijanjosi (n = 33) ir-rata ta’ CR kienet 79% (95% CI: 61, 91) u r-rata ta’ sopravivenza ta’ 4 xhur mingħajr avvenimenti kienet 73% (95% CI: 54,

85). Ir-rata ta’ CR f’pazjenti b’ALL taċ-ċelluli T li rkadew għall-ewwel darba (n = 22) kienet 68% (95% CI: 45, 86 ) u r-rata ta’ sopravivenza ta’ 4 xhur mingħajr avvenimenti kienet 67% (95% CI: 42, 83). Id-dejta dwar effikaċja rrappurtata hija meqjusa inkonklużiva (ara sezzjoni 4.2).

Kien hemm 140 pazjent b’ALL jew LL imdaħħla fl-istudju u ivvalutati għal sigurtà; il-medjan tal-età kien 10 snin (firxa 1 sa 26). Ma kien osservat l-ebda tħassib ġdid dwar sigurtà meta VELCADE żdied mal-iskeda ewlenija ta’ kimoterapija pedjatrika standard għal ALL ta’ qabel iċ-ċelluli B. Ir- reazzjonijiet avversi li ġejjin (Grad ≥ 3) kienu osservati b’inċidenza ogħla bl-iskeda ta’ trattament li kien fiha VELCADE meta mqabbla ma’ studju storiku ta’ kontroll fejn l-iskeda ewlenija ingħatat waħedha: fi Blokk 1 newropatija tas-sensi periferali (3% versus 0%); ilju (2.1% versus 0%); ipoksja (8% versus 2%). Ma kienet disponibbli l-ebda informazzjoni dwar konsegwenzi possibbli jew rati ta’ fejqan ta’ newropatija periferali f’dan l-istudju. Inċidenzi ogħla ġew ukoll innutati għal infezzjonijiet b’newtropenija bi Grad ≥ 3 (24% versus 19% fi Blokk 1 u 22% versus 11% fi Blokk 2), żieda fl-ALT (17% versus 8% fi Blokk 2), ipokalimja (18% versus 6% fi Blokk 1 u 21% versus 12% fi Blokk 2) u iponatrimja (12% versus 5% fi Blokk 1 u 4% versus 0 fi Blokk 2).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Wara li ngħataw dożi f’daqqa fil-vina ta’ 1.0 mg/m2 u 1.3 mg/m2 lil 11-il pazjent b’majeloma multipla u b’valuri ta’ tneħħija tal-kreatinina ikbar minn 50 ml/min, il-medja ta’ konċentrazzjonijiet massimi ta’ bortezomib fil-plażma wara l-ewwel doża kienu ta’ 57 u 112 ng/ml, rispettivament. Fid-dożi ta’ wara, il-medja ta’ konċentrazzjonijiet massimi fil-plażma kienu fuq medda minn 67 sa 106 ng/ml għal doża ta’ 1.0 mg/m2 u minn 89 sa 120 ng/ml għal doża ta’ 1.3 mg/m2.

Distribuzzjoni

Il-volum medju ta’ distribuzzjoni (Vd) ta’ bortezomib kien mifrux minn 1,659 l sa 3,294 l wara li ngħatat doża waħda jew doża ripetuta ġol-vina ta’ 1.0 mg/m2 jew 1.3 mg/m2 lil pazjenti b’majeloma multipla. Dan jissuġġerixxi li bortezomib jiġi ddistribwit b’mod wiesa’ fit-tessuti periferali. Fuq medda ta’ konċentrazzjoni ta’ bortezomib ta’ bejn 0.01 u 1.0 μg/ml, ir-rabta mal-proteina in vitro kien medja ta’ 82.9% fil-plażma tal-bniedem. Il-porzjon ta’ bortezomib li ntrabat mal-proteini tal-plażma ma kienx jiddependi mill-konċentrazzjoni.

Bijotransformazzjoni

Studji in vitro b’mikromożomi ta’ fwied uman u isożimi P450 ċitokromiċi espressi minn cDNA uman jindikaw li bortezomib huwa primarjament metabolizzat bl-ossiġnu permezz ta’ isożimi

P450 ċitokromiċi, 3A4, 2C19, u 1A2. Il-mogħdija metabolika maġġuri hija d-deboronazzjoni biex jiġu ffurmati żewġ metaboliti deboronizzati li wara jgħaddu minn proċess ta’ idrossilazzjoni għal għadd ta’ metaboliti. Metaboliti deboronati permezz ta’ bortezomib mhumiex attivi bħala inibituri proteasome 26S.

Eliminazzjoni

Il-half-life medja ta’ eliminazzjoni (t1/2) ta’ bortezomib wara li ngħataw ħafna dożi kienet fuq medda minn 40-193 siegħa. Bortezomib huwa eliminat b’mod aktar mgħaġġel wara l-ewwel doża meta mqabbel mad-dożi sussegwenti. Tneħħijiet totali medji mill-ġisem kienu 102 u 112 l/siegħa wara l-ewwel doża għad-dożi ta’ 1.0 mg/m2 u 1.3 mg/m2, rispettivament, u fuq medda minn 15 sa

32 l/siegħa u 18 sa 32 l/siegħa għad-dożi sussegwenti ta’ 1.0 mg/m2 u 1.3 mg/m2, rispettivament.

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment tal-fwied

L-effett ta’ indeboliment tal-fwied fuq il-farmakokinetika ta’ bortezomib kien stmat fi studju tal-fażi I waqt l-ewwel ċiklu ta’ trattament, li kien jinkludi 61 pazjent il-biċċa l-kbira b’tumuri solidi u gradi varji ta’ indeboliment tal-fwied b’dożi ta’ bortezomib fuq medda minn 0.5 sa 1.3 mg/m2.

Meta mqabbel ma’ pazjenti b’funzjoni normali tal-fwied, indeboliment ħafif tal-fwied ma biddilx l-AUC ta’ bortezomib normalizzata għad-doża. Madankollu, il-valuri medji tal-AUC normalizzati għad-doża żdiedu b’madwar 60% f’pazjenti b’indeboliment moderat jew qawwi tal-fwied. Doża

tal-bidu aktar baxxa hija rrakkomandata f’pazjenti b’indeboliment moderat jew qawwi tal-fwied, u dawk il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib (ara sezzjoni 4.2, Tabella 6).

Indeboliment tal-kliewi

Studju farmakokinetiku sar f’pazjenti bi gradi varji ta’ indeboliment tal-kliewi li kienu kklassifikati skont il-valuri tat-tneħħija tal-kreatinina (CrCL) tagħhom fil-gruppi li ġejjin: Normali (CrCL

≥60 ml/min/1.73 m2, n=12), Ħafif (CrCL=40-59 ml/min/1.73 m2, n=10), Moderat

(CrCL=20-39 ml/min/1.73 m2, n=9), u Qawwi (CrCL < 20 ml/min/1.73 m2, n=3). Grupp ta’ pazjenti fuq id-dijalisi li ngħataw id-doża wara d-dijalisi kienu wkoll inklużi fl-istudju (n=8). Il-pazjenti ngħataw dożi minn 0.7 sa 1.3 mg/m2 ta’ VELCADE ġol-vina darbtejn fil-ġimgħa. Esponiment għall-VELCADE (AUC u Cmax normalizzati għad-doża) kien komparabbli fost il-gruppi kollha (ara sezzjoni 4.2).

Età

Il-farmakokinetika ta’ bortezomib ġiet ikkaratterizzata wara għoti ta’ injezzjoni f’daqqa ta’ dożi ta’ 1.3 mg/m2 darbtejn fil-ġimgħa fil-vina lil 104 pazjenti pedjatriċi (2-16-il sena) b’lewkimja limfoblastika akuta (ALL - acute lymphoblastic leukemia) jew lewkimja mijelojde akuta (AML - acute myeloid leukemia). Abbażi ta’ analiżi ta’ farmakokientika ta’ popolazzjoni, it-tneħħija ta’ bortezomib żdiedet ma’ żieda fis-superfiċje tal-erja tal-ġisem (BSA - body surface area). It-tneħħija ġeometrika medja (%CV) kienet 7.79 (25%) L/siegħa/m2, il-volum ta’ distribuzzjoni fl-istat fiss kien 834 (39%) L/m2, u l-half-life ta’ eliminazzjoni kienet 100 (44%) siegħa. Wara li wieħed jikkoreġi għall-effett tal- BSA, demografiċi oħra bħall-età, il-piż tal-ġisem u s-sess ma kellhomx effetti sinifikanti b’mod kliniku fuq it-tneħħija ta’ bortezomib. It-tneħħija ta’ bortezomib bil-BSA normalizzat f’pazjenti pedjatriċi kienet tixbah lil dik osservata fl-adulti.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Bortezomib kien pożittiv għall-attività klastoġenika (aberrazzjonijiet fl-istruttura tal-kromożomi) fl- analiżi in vitro għal aberrazzjonijiet kromosomali b’ċelluli tal-ovarju tal-ħamster Ċiniż (CHO) anke b’konċentrazzjonijiet ta’ 3.125 μg/ml, li kienet l-iċken konċentrazzjoni li kienet evalwata. Bortezomib ma kienx ġenotossiku meta kien ittestjat in vitro għal bidliet ġenetiċi (assaġġ ta’ Ames) u in vivo f’eżami mikronukleju fil-ġrieden.

Studji dwar it-tossiċità għall-iżvilupp fil-firien u l-fniek urew li d-dożi li kienu tossiċi għall-omm kienu letali għall-embriju u l-fetu, imma ma kienx hemm tossiċità diretta għall-embriju u l-fetu meta d-dożi kienu taħt il-livell tossiku għall-omm. Ma sarux studji dwar il-fertilità imma fl-istudju ġenerali dwar it-tossiċità saret evalwazzjoni tat-tessuti riproduttivi. Fl-istudju ta’ 6 xhur tal-firien, kienu osservati effetti deġenerattivi kemm fit-testikoli kif ukoll fl-ovarji. Għalhekk, aktarx li bortezomib għandu effett potenzjali fuq il-fertilità tar-raġel jew tal-mara. Ma sarux studji tal-iżvilupp madwar u wara l-ħlas.

Fi studji ta’ tossiċità ġenerali ta’ iktar minn ċiklu wieħed, li saru fuq il-firien u x-xadini, l-organi li ntlaqtu prinċipalment kienu l-passaġġ gastrointestinali, li wassal għal rimettar u/jew dijarea: tessuti ematopojetiċi u limfatiċi, li wassal għal ċitopeniji fid-demm periferali, atrofija tat-tessuti limfojdi u ipoċellularità ematopojetika tal-mudullun; newropatija periferali (osservata f’xadini, ġrieden u klieb) li tinkludi l-axons tan-nervituri sensorjali; u bidliet ħfief fil-kliewi. Dawn l-organi milquta kollha rpiljaw parzjalment jew għal kollox wara li twaqqaf it-trattament.

Fuq il-bażi tal-istudju fuq l-annimali, jidher li bortezomib jippenetra l-barriera bejn id-demm u l-moħħ b’mod limitat jew xejn, u mhux magħruf x’rilevanza għandu dan għall-bniedem.

Studji dwar is-sigurtà farmakoloġika kardjovaskulari f’xadini u klieb juru li dożi għal ġol-vini li huma bejn wieħed u ieħor minn 2 sa 3 darbiet id-doża klinika rrakkomandata fuq bażi ta’ mg/m2 huma marbuta ma’ żidiet fit-taħbit tal-qalb, tnaqqis fil-kapaċità ta’ kontrazzjoni, ipotensjoni u mewt. Fi klieb it-tnaqqis fil-kapaċità kardijaka ta’ kontrazzjoni u ipotensjoni rrispondew għall-intervent akut b’sustanzi inotropiċi pożittivi jew pressor. Barra minn hekk, fi studji bil-klieb ġiet osservata żieda żgħira fl-intervall QT ikkorreġut.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Mannitol (E 421)

Nitrogen

6.2Inkompatibbiltajiet

Dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn ħlief dawk imsemmija f’sezzjoni 6.6.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Kunjett mhux miftuħ 3 snin

Soluzzjoni rikostitwita

Is-soluzzjoni rikostitwita għandha tintuża malli tiġi ppreparata. Jekk ma tintużax minnufih, iż-żmien u l-kundizzjonijiet tal-ħażna qabel l-użu huma r-responsabbiltà ta’ min jagħmel użu minnha. Madankollu, intwera li l-istabbiltà kimika u fiżika waqt l-użu tas-soluzzjoni rrikostitwita hija ta’

8 sigħat f’temperatura ta’ 25°C maħżuna fil-kunjett oriġinali u/jew ġo siringa. Iż-żmien totali ta’ żamma għall-prodott mediċinali rikostitwit m’għandux jaqbeż it-8 sigħat qabel ma jingħata.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 30 C.

Żomm il-kunjett fil-kartuna ta’ barra sabiex tilqa’ mid-dawl.

Għall-kundizzjonijiet ta’ ħażna wara r-rikostituzzjoni tal-prodott mediċinali, ara sezzjoni 6.3.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Kunjett ta’ 5 ml ta’ ħġieg ta’ tip 1, b’tapp griż tal-bromobutyl u siġill tal-aluminju b’għatu aħdar li fih 1 mg bortezomib

Il-kunjett qiegħed ġo pakkett trasparenti li jikkonsisti fi trej b’għatu. Kull pakkett fih kunjett għal użu wieħed.

6.6Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi u għal immaniġġar ieħor

Prekawzjonijiet ġenerali

Bortezomib hija sustanza ċitotossika. Għalhekk, għandu jkun hemm kawtela waqt l-immaniġġjar u l-preparazzjoni ta’ VELCADE. Huwa rrakkomandat l-użu tal-ingwanti u ħwejjeġ oħra protettivi biex ma jkunx hemm kuntatt mal-ġilda.

It-teknika asettika għandha tiġi osservata b’mod strett waqt l-immaniġġar ta’ VELCADE billi ma fihx preservanti.

Kien hemm każijiet fatali ta’ għoti bi żvista ta’ VELCADE ġot-teka. VELCADE 1 mg trab għal soluzzjoni għall-injezzjoni huwa għal użu ġol vina biss, mentri VELCADE 3.5 mg trab għal soluzzjoni għall-injezzjoni huwa għal użu ġol-vina jew taħt il-ġilda. VELCADE m’għandux jingħata ġot-teka.

Istruzzjonijiet għar-rikostituzzjoni

VELCADE għandu jiġi rikostitwit minn professjonist fil-qasam tal-kura tas-saħħa.

Kull kunjett ta’ 5 ml ta’ VELCADE irid ikun rikostitwit b’attenzjoni b’1 ml ta’ 9 mg/ml (0.9%) soluzzjoni ta’ sodium chloride għall-injezzjoni, billi tintuża siringa ta’ 1 ml, mingħajr ma jitneħħa t- tapp tal-kunjett. It-trab lajofilizzat idub f’inqas minn 2 minuti.

Wara r-rikostituzzjoni, kull ml ta’ soluzzjoni jkun fih 1 mg ta’ bortezomib. Is-soluzzjoni hija transparenti u bla kulur, b’pH finali ta’ bejn 4 u 7.

Is-soluzzjoni rikostitwita trid tiġi eżaminata viżwalment għal xi frak jew għal bidla fil-kulur qabel ma tingħata. Jekk ikun hemm bdil fil-kulur jew xi frak, is-soluzzjoni rrikostitwita għandha tintrema.

Rimi

VELCADE għandu jintuża darba biss.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Il-Belġju

8.NUMRU TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/04/274/002

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 21 t’April 2008

Data tal-aħħar tiġdid: 26 t’April 2014

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea dwar il-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

VELCADE 3.5 mg trab għal soluzzjoni għall-injezzjoni

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kunjett fih 3.5 mg ta’ bortezomib (bħala mannitol boronic ester).

Wara li jiġi rrikostitwit, 1 ml tas-soluzzjoni għall-injezzjoni taħt il-ġilda jkun fih 2.5 mg bortezomib.

Wara li jiġi rrikostitwit, 1 ml tas-soluzzjoni għall-injezzjoni ġol-vina jkun fih 1 mg bortezomib

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Trab għal soluzzjoni għall-injezzjoni.

Ċappa jew trab minn abjad sa offwajt.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

VELCADE huwa indikat biex jingħata bħala trattament waħdu jew f’kombinazzjoni ma’ pegylated liposomal doxorubicin jew dexamethasome għal pazjenti adulti b’majeloma multipla progressiva li ngħataw mill-inqas terapija waħda qabel u li diġà kellhom jew mhux eliġibbli għal trapjant ta’ ċelluli steminali ematopojetiċi.

VELCADE flimkien ma’ melphalan u prednisone huwa indikat għat-trattament ta’ pazjenti adulti b’majeloma multipla li qatt ma kienet ittrattata qabel li mhumiex eleġibbli għal doża għolja ta’ kimoterapija bi trapjant ta’ ċelluli steminali ematopojetiċi.

VELCADE flimkien ma’ dexamethasone, jew b’dexamethasone u thalidomide, huwa indikat għat- trattament ta’ pazjenti adulti b’majeloma multipla li qatt ma kienet ittrattata qabel u li mhumiex eleġibbli għal doża għolja ta’ kimoterapija bi trapjant ta’ ċelluli steminali ematopojetiċi.

VELCADE flimkien ma’ rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin u prednisone huwa indikat għat- trattament ta’ pazjenti adulti b’limfoma taċ-ċellula mantle li qatt ma kienet ittrattata qabel li mhumiex addattati għal trapjant taċ-ċellula steminali ematopojetika.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

It-trattament b’VELCADE għandu jinbeda taħt is-superviżjoni ta’ tabib b’esperjenza fit-trattament ta’ pazjenti bil-kanċer, madankollu VELCADE jista’ jingħata minn professjonist fil-qasam tal-kura tas- saħħa b’esperjenza fl-użu ta’ sustanzi kimoterapewtiċi. VELCADE għandu jiġi rrikostitwit minn professjonist fil-qasam tal-kura tas-saħħa (ara sezzjoni 6.6).

Pożoloġija għal trattament ta’ majeloma multipla progressiva (għall-pazjenti li jkunu rċevew tal-anqas terapija waħda qabel)

Monoterapija

VELCADE 3.5 mg trab għal soluzzjoni għall-injezzjoni jingħata permezz ta’ injezzjoni ġol-vina jew taħt il-ġilda fid-doża rakkomandata ta’ 1.3 mg/m2 tal-erja tas-superfiċje tal-ġisem darbtejn fil-ġimgħa

għal ġimagħtejn fil-jiem 1, 4, 8, u 11 f’ċiklu ta’ trattament ta’ 21 jum. Dan il-perjodu ta’ 3 ġimgħat jiġi kkunsidrat bħala ċiklu ta’ trattament.

Huwa rrakkomandat li pazjenti jirċievu żewġ ċikli ta’ VELCADE wara l-konferma ta’ rispons komplut. Huwa rrakkomandat ukoll li pazjenti li jkollhom rispons imma li ma jkollhomx fejqan sħiħ mill-marda jirċievu 8 ċikli oħra ta’ trattament b’VELCADE. Għandhom jgħaddu tal-anqas 72 siegħa bejn doża u oħra ta’ VELCADE.

Bidliet fid-doża waqt it-trattament u meta t-trattament jerġa’ jinbeda bħala monoterapija

It-trattament b’VELCADE trid tieqaf mill-bidu jekk ikun hemm xi tossiċitajiet mhux ematoloġiċi ta’ Grad 3 jew kwalunkwe tossiċitajiet ematoloġiċi ta’ Grad 4, ħlief għan-newropatija kif imfisser hawn taħt (ara wkoll sezzjoni 4.4). Meta s-sintomi tat-tossiċità jkunu marru, it-trattament b’VELCADE jista’ jerġa’ jibda jingħata b’doża mnaqqsa b’25% (1.3 mg/m2 imnaqqsa għal 1.0 mg/m2;

1.0 mg/m2 imnaqqsa għal 0.7 mg/m2). Jekk it-tossiċità ma tmurx jew jekk terġa’ tidher bl-iċken doża, għandu jiġi kkunsidrat li ma jitkompliex it-trattament b’VELCADE sakemm il-benefiċċji tat- trattament ma jkunux jegħlbu b’mod ċar ir-riskji.

Uġigħ newropatiku u/jew newropatija periferali

Pazjenti li jkollhom uġigħ newropatiku u/jew newropatija periferali relatati ma’ bortezomib għandhom ikunu ttrattati skont Tabella 1 (ara sezzjoni 4.4). Pazjenti li kellhom newropatija qawwija minn qabel jistgħu jiġu ttrattati b’VELCADE wara li jiġu evalwati sew ir-riskji u l-benefiċċji.

Tabella 1: Bidliet rakkomandati* fil-pożoloġija għal newropatija marbuta ma’ bortezomib

Severità tan-newropatija

Bidla fil-pożoloġija

Grad 1 (dgħufijaasintomatku: telf fir-riflessi

L-ebda bidla

profondi tal-kordi muskolari jew paraestesija)

 

bla uġigħ jew telfien ta’ funzjoni

 

Grad 1 bl-uġigħ jew Grad 2 (sintomi moderati: li

Naqqas VELCADE għal 1.0 mg/m2

jirristrinġu l-Attivitajiet strumentali tal-Ħajja ta’

jew

Kuljum (ADL – Activities of Daily Living))

Ibdel l-iskeda ta’ trattament ta’ VELCADE għal

 

1.3 mg/m2 darba fil-ġimgħa

Grad 2 bl-uġigħ jew Grad 3 (sintomi severi:

Waqqaf it-trattament b’VELCADE sakemm is-

jillimitaw lill-persuna milli tieħu ħsieb lilha

sintomi tat-tossiċità jgħaddu. Meta t-tossiċità

nnifisha fl-ADL***)

tgħaddi erġa’ ibda t-trattament b’VELCADE u

 

naqqas id-doża għal 0.7 mg/m2 darba fil-ġimgħa.

Grad 4 (konsegwenzi li jistgħu jkunu ta’ li

Waqqaf VELCADE

thedida għal l-ħajja; intervent urġenti indikat)

 

u/jew newropatija awtonomika

 

*Ibbażati fuq bidliet fil-pożoloġija fi studji ta’ Fażi II u III ta’ majeloma multipla u fl-esperjenza wara t-tqegħid fis-suq. Il-gradazzjoni hi bażata fuq l-NCI Komuni Toxicity Criteria CTCAE v 4.0.

**ADL strumentali: jirreferi għall-preparazzjoni ta’ ikliet, ix-xiri ta’ oġġetti tal-ikel jew ilbies, l-użu ta’ telefown, il- ġestjoni ta’ flus, eċċ.

***Il-persuna tieħu ħsieb lilha nnifisha fl-ADL: jirreferi għal meta l-persuna stess kapaċi tinħasel, tilbes u tinża, titma lilha nnifisha, tuża t-tojlit, tieħu prodotti mediċinali u mhix toqgħod fis-sodda

Terapija ta’ kombinazzjoni b’pegylated liposomal doxorubicin

VELCADE 3.5 mg trab għal soluzzjoni għall-injezzjoni jingħata bħala injezzjoni ġol-vina jew taħt il-ġilda fid-doża rakkomandata ta’ 1.3 mg/m2 erja superfiċjali korporali darbtejn fil-ġimgħa għal ġimagħtejn fil-jiem 1, 4, 8 u 11 f’ċiklu ta’ trattament ta’ 21 jum. Dan il-perijodu ta’ 3 ġimgħat huwa kkonsidrat bħala ċiklu ta’ trattament. Tal-anqas 72 siegħa għandhom jgħaddu bejn dożi konsekuttivi ta’ VELCADE.

Pegylated liposomal doxorubicin jiġi amministrat f’30 mg/m2 fil-Jum 4 taċ-ċiklu ta’ trattament ta’ VELCADE bħala infużjoni ta’ siegħa ġol-vina amministrata wara l-injezzjoni ta’ VELCADE.

Sa 8 ċikli ta’ din it-terapija ta’ kombinazzjoni jistgħu jiġu amministrati kemm-il darba l-kundizzjoni fil-pazjent ma progressatx u trattament jiġi t-tollerat. Pazjenti li jiksbu rispons komplut jistgħu jkomplu bit-trattament għal tal-anqas 2 ċikli wara l-ewwel evidenza ta’ rispons komplut, anke jekk dan

jirrikjedi trattament għal aktar minn 8 ċikli. Pazjenti li l-livell tagħhom ta’ paraproteina jibqa’ jonqos wara 8 ċikli jistgħu jkomplu wkoll sakemm jittolleraw it--trattament u jibqgħu jirrispondu.

Għal informazzjoni addizzjonali rigward pegylated liposomal doxorubicin, ara s-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott korrispondenti.

Kombinazzjoni ma’ dexamethasone

VELCADE 3.5 mg trab għal soluzzjoni għall-injezzjoni jiġi mogħti permezz ta’ injezzjoni ġol-vina jew taħt il-ġilda fid-doża rakkomandata ta’ 1.3 mg/m2 erja superfiċjali korporali darbtejn fil-ġimgħa għal ġimagħtejn fil-jiem 1, 4, 8 u 11 f’ċiklu ta’ trattament ta’ 21 jum. Dan il-perijodu ta’ 3 ġimgħat huwa kkonsidrat bħala ċiklu ta’ trattament. Tal-anqas 72 siegħa għandhom jgħaddu bejn dożi konsekuttivi ta’ VELCADE.

Dexamethasone għandu jiġi amministrat mill-ħalq f’doża ta’ 20 mg fil-jiem 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, u 12 tat-trattament taċ-ċiklu ta’ VELCADE.

Pazjenti li jiksbu rispons jew marda stabbli wara 4 ċikli ta’ din it-terapija ta’ kombinazzjoni jistgħu jibqgħu jirċievu l-istess kombinazzjoni għal massimu ta’ 4 ċikli addizzjonali oħra.

Għal informazzjoni addizzjonali rigward dexamethasone, ara s-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott korrispondenti.

Aġġustamenti fid-doża għal terapija ta’ kombinazzjoni għal pazjenti b’majeloma multipla progressiva

Għal aġġustamenti fid-doża ta’ VELCADE għal terapija ta’ kombinazzjoni segwi l-linji gwida għal modifikazzjoni tad-doża deskritta taħt il-monoterapija hawn fuq.

Pożoloġija għal pazjenti b’majeloma multipla li ma ġietx trattata qabel u mhix eliġibbli għal trapjant b’ċelluli steminali ematopojetiċi

Terapja ta’ kombinazzjoni b’melphalan u prednisolone

VELCADE 3.5 mg trab għal soluzzjoni għall-injezzjoni jingħata bħala injezzjoni ġol-vina jew taħt il- ġilda flimkien ma’ melphalan mill-ħalq u prednisone mill-ħalq kif muri f’Tabella 2. Perjodu ta’ 6 ġimgħat huwa kkonsidrat bħala ċiklu ta’ trattament. Fiċ-Ċikli 1-4, VELCADE jingħata darbtejn fil- ġimgħa fil-jiem 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 u 32. Fiċ-Ċikli 5-9, VELCADE jingħata darba fil-ġimgħa fil- jiem 1, 8, 22 u 29. Għandhom jgħaddu tal-anqas 72 siegħa bejn dożi konsekuttivi ta’ VELCADE. Kemm melphalan kif ukoll prednisone għandhom jingħataw mill-ħalq fil-ġranet 1, 2, 3 u 4 tal-ewwel ġimgħa ta’ kull ċiklu ta’ trattament ta’ VELCADE. Disa’ ċikli ta’ trattament ta’ VELCADE huma amministrati.

Tabella 2: Pożologija rrakkommandata għal VELCADE flimkien ma’ melphalan u prednisone

VELCADE darbtejn fil-ġimgħa (ċikli 1-4)

Ġimgħa

 

 

 

 

 

 

Vc

Jum

--

--

Jum

Jum

Jum

perjodu

Jum

Jum

Jum

Jum

perjodu

 

 

ta’

ta’

(1.3 mg/m2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mistrieħ

 

 

 

 

mistrieħ

M (9 mg/m2)

Jum

Jum

Jum

Jum

--

--

perjodu

--

--

--

--

perjodu

P (60 mg/m2)

 

 

ta’

 

 

 

 

ta’

 

 

 

 

 

 

 

mistrieħ

 

 

 

 

mistrieħ

VELCADE darba fil-ġimgħa (ċikli 5-9)

Ġimgħa

 

 

 

Vc

Jum

--

--

--

Jum 8

perjodu

Jum 22

Jum 29

perjodu

 

 

 

 

ta’

 

 

ta’

(1.3 mg/m2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mistrieħ

 

 

mistrieħ

M (9 mg/m2)

Jum

Jum

Jum

Jum

--

perjodu

--

--

perjodu

P (60 mg/m2)

 

ta’

 

 

ta’

 

 

 

 

 

 

mistrieħ

 

 

mistrieħ

Vc = VELCADE; M = melphalan, P = prednisone

Aġġustamenti fid-doża waqt it-trattament u trattament li jinbeda mill-ġdid għal terapija mħallta b’melphalan u prednisolone

Qabel ma jinbeda ċiklu ġdid ta’ terapija:

L-għadd tal-plejtlits għandu jkun ta’ ≥70 x 109/l u l-għadd assolut ta’ newtrofili għandu jkun ≥ 1.0 x 109/l

Tossiċitajiet mhux ematoloġiċi għandhom jkunu naqsu għal Grad 1 jew għal-linja bażi

Tabella 3: Modifikazzjonijiet fil-pożoloġija waqt ċikli sussegwenti ta’ terapija b’VELCADE flimkien ma’ melphalan u prednisolone

Tossiċità

Modifikazzjoni fil-pożoloġija jew dewmien

Tossiċità ematoloġika waqt ċiklu

 

 

Jekk tiġi osservata newtropenija jew

Ikkunsidra tnaqqis ta’ 25% mid-doża ta’

 

tromboċitopenija ta’ grad 4 li tieħu fit-tul,

melphalan fiċ-ċiklu li jmiss.

 

jew tiġi osservata tromboċitopenija bil-

 

 

fsada fiċ-ċiklu ta’ qabel

 

 

Jekk l-għadd tal-plejtlits ikun 30 109/l

It-trattament b’VELCADE m’għandux jingħata

 

jew l-ANC ikun 0.75 x 109/l fil-jum

 

 

meta jkun jmiss doża ta’ VELCADE

 

 

(sakemm ma jkunx l-1 jum)

 

 

Jekk ħafna mid-dożi ta’ VELCADE

Id-doża ta’ VELCADE għandha titnaqqas

 

f’ċiklu ma jingħatawx (≥ 3 dożi waqt l-

b’livell 1 ta’ doża (minn 1.3 mg/m2 għal

 

għoti ta’ darbtejn fil-ġimgħa jew ≥ 2 dożi

1 mg/m2, jew minn 1 mg/m2 għal 0.7 mg/m2)

 

waqt l-għoti ta’ darba fil-ġimgħa)

 

 

 

Tossiċitajiet mhux ematoloġiċi ta’ grad ≥ 3

Terapija b’VELCADE għandha titwaqqaf

 

 

sakemm is-sintomi tat-tossiċità jkunu naqsu għal

 

 

Grad 1 jew għal-linja bażi. Imbagħad

 

 

VELCADE jista’ jerġa’ jinbeda bi tnaqqis ta’

 

 

livell 1 tad-doża (minn 1.3 mg/m2 għal 1 mg/m2,

 

 

jew minn 1 mg/m2 għal 0.7 mg/m2). Għal uġigħ

 

 

newropatiku relatat ma’ VELCADE u/jew

 

 

newropatija periferali, waqqaf u/jew immodifika

 

 

VELCADE kif deskritt f’Tabella 1.

Għal aktar informazzjoni dwar melphalan u prednisone, ara s-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott tagħhom.

Pożoloġija għal pazjenti b’majeloma multipla li ma ġietx trattata qabel u eliġibbli għal trapjant b’ċelluli steminali ematopojetiċi (terapija ta’ induzzjoni)

Terapija ta’ kombinazzjoni ma’ dexamethasone

VELCADE 3.5 mg trab għal soluzzjoni għall-injezzjoni jingħata permezz ta’ injezzjoni ġol-vina jew taħt il-ġilda fid-doża rakkomandata ta’ 1.3 mg/m2 erja superfiċjali tal-ġisem darbtejn fil-ġimgħa għal ġimagħtejn fil-jiem 1, 4, 8 u 11 f’ċiklu ta’ trattament ta’ 21 jum. Dan il-perjodu ta’ 3 ġimgħat hu konsidrat ċiklu ta’ trattament. Għandhom jgħaddu tal-anqas 72 siegħa bejn doża u oħra ta’ VELCADE

Dexamethasone jingħata mill-ħalq f’doża ta’ 40 mg fil-jiem 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, u 11 taċ-ċiklu ta’ trattament ta’ VELCADE.

Erba’ ċikli ta’ trattament ta’ din it-terapija ta’ kombinazzjoni għandhom jiġu mogħtija.

Terapija ta’ kombinazzjoni ma’ dexamethasome u thalidomide

VELCADE 3.5 mg trab għal soluzzjoni għall-injezzjoni jingħata permezz ta’ injezzjoni ġol-vina jew taħt il-ġilda fid-doża rakkomandata ta’ 1.3 mg/m2 erja superfiċjali tal-ġisem darbtejn fil-ġimgħa għal ġimagħtejn fil-jiem 1, 4, 8 u 11 f’ċiklu ta’ trattament ta’ 21 jum. Dan il-perjodu ta’ 4 ġimgħat hu konsidrat ċiklu ta’ trattament. Għandhom jgħaddu tal-anqas 72 siegħa bejn doża u oħra ta’ VELCADE.

Dexamethasone jingħata mill-ħalq f’doża ta’ 40 mg fil-jiem 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, u 11 taċ-ċiklu ta’ trattament ta’ VELCADE.

Thalidomide jingħata mill-ħalq f’doża ta’ 50 mg kuljum fil-jiem 1-14 u jek jiġi tolerat id-doża għandha tiżdied għal 100 mg wara dan fil-jiem 15-28, u wara dan tista’ tiżdied aktar għal 200 mg kuljum minn ċiklu 2 (ara Tabella 4).

Erba’ ċikli ta’ trattament ta’ din il-kombinazzjoni għandhom jingħataw. Huwa rakkomandat li pazjenti b’tal-anqas rispons parzjali jirċievu 2 ċikli addizzjonali.

Tabella 4: Pożoloġija għal terapija kombinata b’Velcade għal pazjenti b’majeloma multipla li ma kienux ġew ittrattati qabel eliġibbli għal trapjant b’ċelluli steminali ematopojetiċi

Vc+Dx

 

 

Ċikli 1 sa 4

 

 

 

 

Ġimgħa

 

 

 

 

 

 

Vc (1.3 mg/m2)

Jum 1, 4

 

 

Jum 8, 11

 

Perjodu ta’ Serħan

 

Dx 40 mg

Jum1, 2, 3, 4

 

 

Jum 8, 9, 10, 11

 

-

 

Vc+ Dx+T

 

 

 

Ċiklu 1

 

 

 

 

Ġimgħa

 

 

 

Vc (1.3 mg/m2)

Jum 1, 4

 

Jum 8, 11

 

Perjodu ta’

Perjodu ta’

 

 

 

 

 

 

 

serħan

serħan

 

T 50 mg

Kuljum

 

Kuljum

 

-

 

-

 

T 100 mga

-

 

-

 

 

Kuljum

Kuljum

 

Dx 40 mg

Jum1, 2, 3, 4

 

Jum 8, 9, 10, 11

 

-

 

-

 

 

 

Ċikli 2 sa 4b

 

 

 

 

Vc (1.3 mg/m2)

Jum 1, 4

 

Jum 8, 11

 

Perjodu ta’

Perjodu ta’

 

 

 

 

 

 

 

serħan

serħan

 

T 200 mga

Kuljum

 

Kuljum

 

Kuljum

Kuljum

 

Dx 40 mg

Jum1, 2, 3, 4

 

Jum 8, 9, 10, 11

 

-

 

-

Vc=VELCADE; Dx=dexamethasone; T=thalidomide

 

 

 

 

 

 

 

aId-doża ta’ thalidomide tiżdied għal 100 mg minn ġimgħa 3 ta’ Ċiklu 1 biss kemm-il darba d-doża ta’ 50 mg tkun ittolerata u għal 200 mg minn ċiklu 2 ’il-quddiem jekk id-doża ta’ 100 mg hija ttolerata.

bSa 6 ċikli jistgħu jingħataw lil pazjenti li jiksbu tal-anqas rispons parzjali wara 4 ċikli

Aġġustamenti fid-dożaġġ ta’ pazjenti eliġibbli għal trapjant

Għal aġġustamenti fid-dożaġġ ta’ VELCADE, għandhom jiġu segwiti l-linji gwida għall- modifikazzjonijiet fid-doża deskritti għall-monoterapija.

Barra minn hekk, meta VELCADE jingħata flimkien ma’ prodotti kimoterapewtiċi oħra, tnaqqis fid-doża xierqa ta’ dawn il-prodotti għandha tiġi kkonsidrata f’każ ta’ tossiċitajiet skont ir- rakkomandazzjonijiet fis-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott.

Pożoloġija għal pazjenti b’limfoma taċ-ċellula mantle (MCL - mantle cell lymphoma) li qatt ma kienet ittrattata qabel

Terapija ta’ kombinazzjoni ma’ rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin u prednisone (VcR-CAP)

VELCADE 1 mg trab għal soluzzjoni għall-injezzjoni jingħata permezz ta’ injezzjoni fil-vini bid-doża rrakkomandata ta’ 1.3 mg/m2 ta’ erja tas-superfiċje tal-ġisem darbtejn fil-ġimgħa għal ġimgħatejn fil- jiem 1, 4, 8, u 11, segwit minn perjodu ta’ mistireħ ta’ 10 ijiem fil-jiem 12-21. Dan il-perjodu ta’

3 ġimgħat huwa meqjus bħala ċiklu ta’ trattament. Huma rrakkomandati sitt ċikli ta’ VELCADE, għalkemm għall-pazjenti b’rispons iddokumentat għall-ewwel darba fiċ-ċiklu 6, jistgħu jingħataw żewġ ċikli addizzjonali ta’ VELCADE. Għandhom jgħaddu mill-inqas 72 siegħa bejn żewġ dożi konsekuttivi ta’ VELCADE.

Il-prodotti mediċinali li ġejjin jingħataw fil-jum 1 ta’ kull waħda miċ-ċikli ta’ trattament ta’ 3 ġimgħat ta’ VELCADE bħala infużjonijiet fil-vina: rituximab b’doża ta’ 375 mg/m2, cyclophosphamide b’doża ta’ 750 mg/m2 u doxorubicin b’doża ta’ 50 mg/m2.

Prednisone jingħata mill-ħalq b’doża ta’ 100 mg/m2 fil-jiem 1, 2, 3, 4 u 5 ta’ kull waħda miċ-ċikli ta’ trattament b’VELCADE.

Aġġustamenti fid-doża waqt it-trattament għall-pazjenti b’limfoma taċ-ċellula mantle li qatt ma kienet ittrattata qabel

Qabel wieħed jibda ċiklu ġdid ta’ terapija:

L-għadd tal-plejtlits għandu jkun ≥ 100,000 ċellula/μL u l-għadd assolut tan-newtrofili (ANC - absolute neutrophils count) għandu jkun ≥ 1,500 ċellula/μL

L-għadd tal-plejtlits għandu jkun ≥ 75,000 ċellula/μL f’pazjenti li għandhom infiltrazzjoni fil- mudullun tal-għadam jew sekwestru tal-frixa

L-emoglobina ≥ 8 g/dL

It-tossiċitajiet mhux ematoloġiċi għandhom ikunu niżlu għal Grad 1 jew għal-linja bażi.

It-trattament b’VELCADE għandu jitwaqqaf mal-bidu ta’ kwalunkwe tossiċitajiet mhux ematoloġiċi (minbarra newropatija) ta’ ≥ Grad 3 marbuta ma’ VELCADE jew tossiċitajiet ematoloġiċi ta’ ≥ Grad 3 (ara wkoll sezzjoni 4.4). Għal aġġustamenti fid-doża, ara Tabella 5 taħt.

Fatturi stimulanti tal-kolonja ta’ granuloċiti jistgħu jingħataw għal tossiċità ematoloġika skont il- prattika lokali standard. L-użu profilattiku ta’ fatturi stimulanti tal-kolonja ta’ granuloċiti għandu jitqies f’każ ta’ dewmien ripetut fl-għoti taċ-ċikli. Trasfużjoni tal-plejtlits għat-trattament ta’ tromboċitopenija għandha titqies meta tkun adattata b’mod kliniku.

Tabella 5: Aġġustamenti fid-doża waqt it-trattament għall-pazjenti b’limfoma taċ-ċellula mantle li qatt ma kienet ittrattata qabel

Tossiċità

Modifikazzjoni jew dewmien fil-pożoloġija

Tossiċità ematoloġika

 

 

 

newtropenija bid-deni ≥ Grad 3,

Terapija b’VELCADE m’għandhiex tingħata sa

 

newtropenija ta’ Grad 4 li ddum aktar

ġimagħtejn sakemm il-pazjent ikollu ANC ta’

 

minn 7 ijiem, u għadd taċ-ċelluli ta’

≥ 750 ċellula/μL u għadd tal-plejtlits ta’

 

< 10,000 ċellula/μL

≥ 25,000 ċellula/μL.

 

 

 

Jekk, wara li ma jkunx ingħata

 

 

 

VELCADE, it-tossiċità ma tgħaddix, kif

 

 

 

iddefinit fuq, allura VELCADE għandu

 

 

 

jitwaqqaf.

 

 

Jekk it-tossiċità tgħaddi i.e. il-pazjent

 

 

 

ikollu ANC ta’ ≥ 750 ċellula/μL u għadd

 

 

 

tal-plejtlits ta’ ≥ 25,000 ċellula/μL,

 

 

 

VELCADE jista’ jerġa’ jinbeda mill-ġdid

 

 

 

bid-doża mnaqqsa b’livell wieħed ta’ doża

 

 

 

(minn 1.3 mg/m2 għal 1 mg/m2, jew minn

 

 

 

1 mg/m2 għal 0.7 mg/m2).

 

Jekk l-għadd tal-plejtlits ikun

It-terapija b’VELCADE m’għandhiex tingħata

 

< 25,000 ċellula/μL. jew l-ANC ikun

 

 

 

< 750 ċellula/μL f’ġurnata ta’ għoti ta’

 

 

 

doża ta’ VELCADE (ħlief fil-Jum 1 ta’

 

 

 

kull ċiklu)

 

 

Tossiċitajiet mhux ematoloġiċi ta’ Grad ≥ 3

Terapija b’VELCADE m’għandhiex tingħata

meqjusa li huma marbuta ma’ VELCADE

sakemm is-sintomi ta’ tossiċità jgħaddu għal

 

 

Grad 2 jew aħjar. Imbagħad, VELCADE jista’

 

 

jinbeda mill-ġdid bid-doża mnaqqsa b’livell

 

 

wieħed ta’ doża (minn 1.3 mg/m2 għal 1 mg/m2,

 

 

jew minn 1 mg/m2 għal 0.7 mg/m2). Għal uġigħ

 

 

newropatiku u/jew newropatija periferali

 

 

marbuta ma’ VELCADE, tagħtix u/jew

 

 

immodifika d-doża ta’ VELCADE kif spjegat

 

 

f’Tabella 1.

Barra dan, meta VELCADE jingħata flimkien ma’ prodotti mediċinali kimoterapewtiċi oħra, f’każ ta’ tossiċitajiet, għandu jitqies tnaqqis xieraq fid-doża għal dawn il-prodotti mediċinali, skont ir- rakkomadazzjonijiet fis-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott rispettiv.

Popolazzjonijiet speċjali

Pazjenti anzjani

M’hemmx evidenza li tindika li hemm bżonn ta’ bidliet fid-doża f’pazjenti b’majeloma multipla jew b’limfoma taċ-ċellula mantle li għandhom aktar minn 65 sena.

Ma sarux studji dwar l-użu ta’ VELCADE f’pazjenti anzjani b’majeloma multipla li ma ġewx ittrattati qabel u li huma eliġibbli għal doża għolja ta’ kimoterapija flimkien ma’ trapjant ta’ ċelluli ematopojetiċi steminali. Għalhekk l-ebda rakkomandazzjoni dwar id-doża ma tista’ ssir f’din il- popolazzjoni.

Fi studju f’pazjenti b’limfoma taċ-ċellula mantle li qatt ma kienet ittrattata qabel, 42.9% u 10.4% tal- pazjenti esposti għal VELCADE kienu fil-firxa ta’ età bejn 65-74 sena u ≥ 75 sena, rispettivament. F’pazjenti li kellhom ≥ 75 sena, iż-żewġ skedi ta’ trattament, VcR-CAP kif ukoll R-CHOP, kienu ttollerati inqas (ara sezzjoni 4.8).

Indeboliment tal-fwied

Pazjenti b’indeboliment tal-fwied ħafif ma jeħtiġux aġġustament fid-doża u għandhom jiġu ttrattati skont id-doża rrakkomandata. Pazjenti b’indeboliment moderat jew qawwi tal-fwied għandhom jinbdew fuq VELCADE bid-doża mnaqqsa ta’ 0.7 mg/m2 f’kull injezzjoni waqt l-ewwel ċiklu ta’ trattament, u sussegwentement tista’ tiġi kkunsidrata żieda sa doża ta’ 1.0 mg/m2 jew aktar tnaqqis sa doża ta’ 0.5 mg/m2 fuq bażi tat-tollerabiltà tal-pazjent (ara Tabella 6 u sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Tabella 6: Tibdil rakomandat għad-doża tal-bidu ta’ VELCADE f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied

Grad ta’

Livell

Livelli SGOT

Tibdil tad-doża tal-bidu

indeboliment

tal-bilirubin

(AST)

 

tal-fwied*

 

 

 

Ħafif

≤1.0x ULN

> ULN

L-ebda tibdil

> 1.0x 1.5x ULN

Kwalunkwe

L-ebda tibdil

 

Moderat

> 1.5x 3x ULN

Kwalunkwe

Naqqas id-doża ta’ VELCADE għal

 

 

 

0.7 mg/m2 fl-ewwel ċiklu ta’

Qawwi

> 3x ULN

Kwalunkwe

 

 

 

trattament. Ikkunsidra żieda sa doża

 

 

 

ta’ 1.0 mg/m2 jew aktar tnaqqis sa

 

 

 

doża ta’ 0.5 mg/m2 f’ċikli sussegwenti

 

 

 

fuq bażi tat-tolleranza tal-pazjent.

Taqsiriet: SGOT = glutamic oxaloacetic transaminase fis-serum (serum glutamic oxaloacetic transaminase); AST = aspartate aminotransferase; ULN = l-ogħla limitu tal-medda normali.

*Ibbażat fuq il-klassifikazzjoni ta’ kategoriji ta’ indeboliment tal-fwied (ħafif, moderat, qawwi) tal-Grupp ta’ Ħidma ta’ Disfunzjoni tal-Organu NCI.

Indeboliment tal-kliewi

Il-farmakokinetika ta’ bortezomib mhijiex influwenzata f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi ħafif sa moderat (Tneħħija tal-Kreatinina [CrCL] > 20 ml/min/1.73 m2); għalhekk, aġġustamenti tad-doża mhumiex meħtieġa għal dawn il-pazjenti. Mhuwiex magħruf jekk il-farmakokinetika ta’ bortezomib hijiex influwenzata f’pazjenti b’indeboliment qawwi tal-kliewi li mhumiex qegħdin fuq id-dijalisi (CrCL < 20 ml/min/1.73 m2). Minħabba li d-dijalisi tista’ tnaqqas il-konċentrazzjonijiet ta’ bortezomib, VELCADE għandu jingħata wara l-proċedura tad-dijalisi (ara sezzjoni 5.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ VELCADE fit-tfal li għadhom m’għalqux 18-il sena għadhom ma ġewx determinati s’issa (ara sezzjonijiet 5.1 u 5.2). Data disponibbli attwalment hija deskritta fis- sezzjoni 5.1 iżda ma tista’ ssir l-ebda rakkomandazzjoni dwar il-pożoloġija.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

VELCADE 3.5 mg trab għal soluzzjoni għall-injezzjoni huwa disponibbli wkoll għal għoti ġol-vini jew għal għoti taħt il-ġidla.

VELCADE 1 mg trab għal soluzzjoni għall-injezzjoni huwa disponibbli għal għoti ġol-vina biss.

VELCADE m’għandux jingħata minn rotot oħra. L-għoti ġot-teka kkaġuna l-mewt.

Injezzjoni ġol-vina

Is-soluzzjoni rikostitwita ta’ VELCADE 3.5 mg tingħata bħala injezzjoni f’daqqa ġol-vina fi

3-5 sekondi minn kateter periferali jew ċentrali ġol-vina segwita bi flaxx ta’ soluzzjoni ta’ 9 mg/ml (0.9%) għall-injezzjoni ta’ sodium chloride. Għandhom jgħaddu tal-anqas 72 siegħa bejn dożi konsekuttivi ta’ VELCADE.

Injezzjoni taħt il-ġilda

Is-soluzzjoni rikostitwita ta’ VELCADE 3.5 mg tiġi mogħtija taħt il-ġilda minn ġol-koxox (lemin jew xellug) jew iż-żaqq (lemin jew xellug). Is-soluzzjoni għandha tiġi injettata taħt il-ġilda, b’angolu ta’ 45-90°. Is-siti tal-injezzjoni għandhom jiddawwru għal injezzjonjiet suċċċessivi.

Jekk reazzjonijiet fis-sit lokali tal-injezzjoni jseħħu wara injezzjoni taħt il-ġilda b’VELCADE, huwa rakkomandat li jew tingħata soluzzjoni għal taħt il-ġilda inqas konċentrata ta’ VELCADE (1 mg/ml minflok ta’ 2.5 mg/ml) jew inkella li taqleb għall-injezzjoni ġol-vina.

Meta VELCADE jingħata flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra, irreferi għas-Sommarju tal- Karattersistiċi tal-Prodott ta’ dawn il-prodotti għal istruzzjonijiet dwar l-għoti.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva, għal boron jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis-sezzjoni 6.1.

Mard pulmonari u perikardjali akut diffuż u infiltrattiv.

Meta VELCADE jingħata f’kombinazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra, irreferi għas-Sommarju tal- Karatteristiċi tal-Prodott għal kontraindikazzjonijiet addizzjonali.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Meta VELCADE jingħata f’kombinazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra, s-Sommarji tal-Karatteristiċi tal-Prodott ta’ dawn il-prodotti mediċinali l-oħra għandhom jiġu kkonsultati qabel il-bidu tat- trattament b’VELCADE. Meta jintuża thalidomide attenzjoni partikolari għal testijiet ta’ tqala u rekwiżiti ta’ prevenzjoni hija meħtieġa (ara sezzjoni 4.6).

Għoti ġot-teka

Kien hemm każijiet li rriżultaw f’mewt meta VELCADE ngħata ġot-teka mhux apposta. VELCADE

1 mg trab għal soluzzjoni għall-injezzjoni huwa għal użu ġol-vina biss, waqt li VELCADE 3.5 mg trab għal soluzzjoni għall-injezzjoni huwa għal użu ġol-vina u għal taħt il-ġilda. M’għandux jingħata VELCADE ġot-teka.

Tossiċità gastrointestinali

Tossiċità gastro-intestinali, li tinkludi nawsja, dijarea, rimettar u stitikezza huma komuni ħafna waqt trattament b’VELCADE. Ġew irrappurtati każijiet b’mod mhux komuni ta’ imblukkar tal-musrana (ara sezzjoni 4.8). Għalhekk, pazjenti li jkollhom stitikezza għandhom jiġu mmonitorjati bir-reqqa.

Tossiċità ematoloġika

It-trattament b’VELCADE b’mod komuni ħafna tiġi assoċjata ma’ tossiċitajiet ematoloġiċi (tromboċitopenija, newtropenija u anemija). Fi studji f’pazjenti b’majeloma multipla li rkadiet li ġiet ittrattata b’VELCADE u f’pazjenti b’MCL li qatt ma kienet ittrattata qabel li ġiet ittrattata b’VELCADE flimkien ma’ rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, u prednisone (VcR-CAP), waħda mill-iktar tossiċitajiet ematoloġiċi komuni kienet tromboċitopenija temporanja. Il-plejltits kienu l-aktar baxxi fil-Jum 11 ta’ kull ċiklu ta’ trattament b’VELCADE u b’mod tipiku irkupraw sal-linja bażi saċ-ċiklu li kien imiss. Ma kien hemm l-ebda evidenza ta’ tromboċitopenija kumulattiva. Il-medja tal-għadd l-iktar baxx tal-plejtlits mkejla kienet bejn wieħed u ieħor 40 % tal-linja bażi fl-istudji ta’ majeloma multipla b’sustanza waħda u 50% fl-istudju ta’ MCL. F’pazjenti b’majeloma avvanzata s- severità tat-tromboċitopenija kienet marbuta mal-għadd tal-plejtlits qabel it-trattament: għal għadd mil-linja bażi tal-plejtlits < 75,000/ l, 90 % ta’ 21 pazjent kellhom għadd 25,000/ l waqt l-istudju, inkluż 14 % < 10,000/ l; b’kuntrast, b’għadd mil-linja bażi > 75,000/ l, 14 % biss minn 309 pazjenti kellhom għadd 25,000/ l waqt l-istudju.

F’pazjenti b’MCL (studju LYM-3002), kien hemm inċidenza ogħla (56.7% versus 5.8%) ta’ tromboċitopenija ta’ Grad ≥ 3 fil-grupp ta’ trattament b’VELCADE (VcR-CAP) meta mqabbla mal- grupp li ma kienx ittrattat b’VELCADE (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, u

prednisone [R-CHOP]). Iż-żewġ gruppi ta’ trattament kienu jixxiebhu f’dik li hija inċidenza totali ta’ każijiet ta’ fsada tal-gradi kollha (6.3% fil-grupp ta’ VcR-CAP u 5.0% fil-grupp ta’ R-CHOP) kif ukoll każijiet ta’ fsada ta’ Grad 3 jew aktar (VcR-CAP: 4 pazjenti [1.7%]; R-CHOP: 3 pazjenti [1.2%]). Fil-grupp ta’ VcR-CAP, 22.5% tal-pazjenti rċivew trasfużjonijiet tal-plejtlets meta mqabbla ma’ 2.9% tal-pazjenti fil-grupp ta’ R-CHOP.

Emorraġija gastrointestinali u intraċerebrali, ġiet irrappurtata b’rabta mat-trattament b’VELCADE. Għalhekk, l-għadd tal-plejtlits għandu jiġi mmonitorjat qabel kull doża ta’ VELCADE. Terapija b’VELCADE għandha titwaqqaf meta l-għadd ta’ plejtlits ikun < 25,000/ l jew, fil-każ ta’ għoti flimkien ma’ melphalan u prednisone, meta l-għadd tal-plejtlits ikun ta’ ≤ 30,000/ l (ara sezzjoni 4.2). Il-benefiċċju potenzjali tat-trattament għandu jiġi kkunsidrat b’reqqa mar-riskju, speċjalment fil-każ ta’ tromboċitopenija moderata jew severa u l-fatturi ta’ riskju għal fsad.

L-għadd sħiħ tad-demm (CBC) b’divrenzjar u li jinkludi l-għadd tal-plejtlits għandu jiġi mmonitorjat b’mod frekwenti matul it-trattament b’VELCADE. Għandha titqies trasfużjoni tal-plejtlits meta tkun xierqa b’mod kliniku (ara sezzjoni 4.2).

F’pazjenti b’MCL, kient osservata newtropenija temporanja li kienet riversibbli bejn iċ-ċikli, mingħajr xhieda ta’ newtropenija kumulattiva. In-newtrofili kienu l-aktar baxxi fil-Jum 11 ta’ kull ċiklu ta’ trattament b’VELCADE u b’mod tipiku rkupraw għal-linja bażi saċ-ċiklu li kien imiss. Fl-istudju LYM-3002, sostenn b’fattur stimulanti tal-kolonja ngħata lil 78% tal-pazjenti fil-fergħa ta’ VcR-CAP u lil 61% tal-pazjenti fil-fergħa R-CHOP. Minħabba li pazjenti b’newtropenija jkunu f’riskju akbar ta’ infezzjonijiet, huma għandhom jiġu mmonitorjati għal sinjali u sintomi ta’ infezzjoni u għandhom jiġu ttrattati minnufih. Fatturi stimulanti tal-kolonja ta’ granuloċiti jistgħu jingħataw għal tossiċità ematoloġika skont il-prattika lokali standard. L-użu profilattiku ta’ fatturi stimulanti tal-kolonja ta’ granuloċiti għandu jitqies f’każ ta’ dewmien ripetut fl-għoti taċ-ċikli (ara sezzjoni 4.2).

Riattivazzjoni tal-virus ta’ Herpes zoster

Profilassi antivirali hija rrakkomandata f’pazjenti li qed jiġu ttrattati b’VELCADE.

Fl-istudju ta’ Fażi III f’pazjenti b’majeloma multipla li qatt ma kienet ittrattata qabel, l-inċidenza globali ta’ riattivazzjoni ta’ herpes zoster kien aktar komuni f’pazjenti ttrattati b’VELCADE+Melphalan+Prednisolone meta mqabbel ma’ Melphalan+Prednisolone (14 % kontra 4 % rispettivament).

F’pazjenti b’MCL (studju LYM-3002), l-inċidenza ta’ infezzjoni b’herpes zoster kienet 6.7% fil- fergħa ta’ VcR-CAP u 1.2% fil-fergħa ta’ R-CHOP (ara sezzjoni 4.8).

Riattivazzjoni u infezzjoni bil-Virus tal-Epatite B (HBV - Hepatitis B Virus)

Meta rituximab jintuża flimkien ma’ VELCADE, għandu dejjem isir ittestjar għal HBV f’pazjenti b’riskju ta’ infezzjoni b’HBV qabel il-bidu tat-trattament. Persuni li jġorru l-epatite B u pazjenti bi storja ta’ epatite B għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib għal sinjali kliniċi u tal-laboratorju ta’ infezzjoni attiva b’HBV waqt u wara trattament b’rituximab flimkien ma’ VELCADE. Għandha tiġi meqjusa profilassi antivirali. Irreferi għas-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott ta’ rituximab għal aktar informazzjoni.

Lewkoenċefalopatija progressiva u multifokali (PML)

Każijiet rari ħafna fejn mhux magħruf il-kawża għal infezjoni bil-virus John Cunningham (JC), li irriżultaw f’PML u mewt, ġew irrappurtati f’pazjenti li ġew trattati b’VELCADE. Pazjenti dijanjostikati bil-PML kellhom terapija immunosoppressiva minn qabel jew simultanjament. Il- maġġoranza tal-każijiet ta’ PML ġew dijanjostikati fi żmien 12-il xahar tal-ewwel doża tagħhom ta’ VELCADE. Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati f’intervalli regolari għal kwalunkwe sintomi newroloġiċi ġodda jew li jiggravaw jew sinjali li jistgħu jissuġġerixxu PML bħala parti mid-dijanjosi differenzjali tal-problemi tas-CNS. Jekk hemm suspett ta’ dijanjosi ta’ PML, il-pazjenti għandhom jiġu riferuti għand speċjalista ta’ PML u miżuri dijanjostiċi għal PML xierqa għandhom jinbdew. Waqqaf VELCADE jekk PML jiġi dijanjostikat.

Newropatija periferali

It-trattament b’VELCADE ħafna drabi jiġi assoċjat ma’ newropatija periferali, l-iktar dik sensorjali. Madankollu, ġew irrappurtati każijiet ta’ newropatija motoreja severa b’newropatija sensorjali periferali jew mingħajrha. L-inċidenza tan-newropatija periferali tikber fil-bidu tat-trattament u ġiet osservata li tilħaq il-massimu fil-5 ċiklu.

Huwa rrakkomandat li l-pazjenti jiġu mmonitorjati b’reqqa għal sintomi ta’ newropatija bħal sensazzjoni ta’ ħruq, iperestesija, ipoestesija, parestesija, skumdità u wġigħ newropatiku jew dgħufija.

Fl-istudju ta’ Fażi III li qabbel VELCADE mogħti ġol-vina kontra dak li ngħata taħt il-ġilda, l- inċidenza ta’ każijiet ta’ newropatija periferali ta’ Grad 2 kien ta’ 24 % għall-grupp li ngħata l- injezzjoni taħt il-ġilda u 41 % għall-grupp li ngħata l-injezzjoni ġol-vina (p=0.0124). Newropatija periferali ta’ Grad 3 seħħ f’6 % tal-pazjenti fil-grupp li ngħata t-trattament taħt il-ġilda meta mqabbel ma’ 16 % fil-grupp li ngħata t-trattament ġol-vina (p=0.0264). L-inċidenza ta’ newropatija periferali ta’ kull grad b’VELCADE li ngħata ġol-vina kien inqas fl-istudji storiċi b’VELCADE mogħti ġol-vina milli fl-istudju MMY-3021.

Pazjenti li jkollhom newropatija periferali ġdida jew li teħżien għandha ssirilhom evalwazzjoni newroloġika u jista’ jkollhom bżonn ta’ bidla fid-doża, jew fl-iskeda, jew bidla fil-mod ta’ kif jingħata għal taħt il-ġilda (ara sezzjoni 4.2). In-newropatija ġiet ikkontrollata b’kura ta’ appoġġ u terapiji oħra.

Monitoraġġ bikri u regolari għal sintomi ta’ newropatija relatata mat-trattament b’VELCADE kif ukoll evalwazzjoni newroloġika għandha tiġi kkonsidrata f’pazjenti li jkunu qed jirċievu VELCADE f’kombinazzjoni ma’ prodotti mediċinali magħrufa li huma marbuta ma’ newropatija (eż. thalidomide) u tnaqqis xieraq tad-doża jew waqfien tat-trattament għandu jiġi kkonsidrat.

Apparti n-newropatija periferali, in-newropatija awtonomika tista’ tikkontribwixxi wkoll għal xi reazzjonijiet avversi bħal mhi ipotensjoni tal-qagħda u stitikezza qawwija b’imblukkar tal-musrana. Informazzjoni dwar newropatija awtonomika u l-kontribut tagħha għal dawn l-effetti mhux mixtieqa hija limitata.

Attakki ta’ puplesija

Attakki ta’ puplesija ma tantx ġew irrappurtati f’pazjenti li ma kellhomx digà storja ta’ attakki ta’ puplesija jew epilessija. Għandha tingħata attenzjoni speċjali waqt trattament ta’ pazjenti li għandhom fatturi ta’ riskju għal attakki ta’ puplesija.

Ipotensjoni

It-trattament b’VELCADE ħafna drabi huwa assoċjat ma’ ipotensjoni ortostatika/tal-qagħda. Il- maġġoranza ta’ reazzjonijiet avversi huma minn ħfief sa moderati u jseħħu matul it-trattament kollu. Pazjenti li żviluppaw ipotensjoni ortostatika b’VELCADE (injettat ġol-vina) ma kellhomx ipotensjoni ortostatika qabel ma kienu bdew it-trattament b’VELCADE. Il-biċċa l-kbira tal-pazjenti kellhom bżonn trattament farmakoloġiku minħabba ipotensjoni ortostatika. Minoranza ta’ pazjenti b’ipotensjoni ortostatika kellhom episodji fejn intilfu minn sensihom. L-ipotensjoni ortostatika/tal- qagħda ma kinitx relatata b’mod akut ma’ infużjoni f’daqqa ta’ VELCADE. Il-mekkaniżmu ta’ dan l- episodju mhux magħruf għalkemm parti minnu tista’ tkun in-newropatija awtonomika. In-newropatija awtonomika jista’ jkollha x’taqsam ma’ bortezomib, jew bortezomib jista’ jħarrax kundizzjonijiet oħra li jkun hemm bħal newropatija dijabetika jew amilojdotika. Pazjenti li fil-passat intilfu minn sensihom għandhom jiġu ttrattati b’kawtela meta jkunu qed jingħataw prodotti mediċinali li huma magħrufin li huma assoċjati mal-ipotensjoni; dan jgħodd ukoll għal pazjenti li huwa diżidratati minħabba dijarea jew rimettar rikorrenti. It-trattament tal-ipotensjoni ortostatika/tal-qagħda jista’ jinkludi bdil fid-doża ta’ prodotti mediċinali kontra l-ipertensjoni, reidratazzjoni jew il-għoti ta’ mineralokortikosterojdi u/jew simpatomimetiċi. Il-pazjenti għandhom ikunu mgħarrfa li għandhom ifittxu parir mediku jekk ikollhom sturdament jew iħossu kollox idur bihom jew jintilfu minn sensihom.

Sindromu ta’ Enċefalopatija Posterjuri Riversibbli (PRES - Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome)

Kien hemm rapporti ta’ PRES f’pazjenti li kienu qed jirċievu VELCADE. PRES hija kundizzjoni newroloġika rari, ta’ spiss riversibbli li tiżviluppa malajr, li tista’ tidher bħala aċċessjoni, pressjoni għolja, uġigħ ta’ ras, letarġija, konfużjoni, telf ta’ dawl, u disturbi newroloġiċi u viżivi oħra. Immaġini tal-moħħ preferibbilment Immaġini bir-Riżonanza Manjetika (MRI), tintuża biex tikkonferma d- dijanjosi. F’pazjenti li qed jiżviluppaw PRES, VELCADE għandu jitwaqqaf.

Insuffiċjenza tal-qalb

Ġie rrappurtat l-iżvilupp akut jew it-tħarrix ta’ insuffiċjenza konġestiva tal-qalb u/jew insuffiċjenza tat-tfigħ ’il barra ventrikulari tax-xellug waqt it-trattament b’bortezomib. Iż-żamma tal-fluwidu tista’ jkun fattur li jippredisponi għal sinjali u sintomi ta’ attakk ta’ qalb. Għandha tingħata attenzjoni partikolari lil pazjenti b’fatturi ta’ riskju ta’ mard tal-qalb jew li diġà għandhom din il-marda

Stħarriġ b’elettrokardjogramm

Fi studji kliniċi kien hemm każijiet iżolati ta’ titwil tal-intervall QT, imma l-kawża ma ġietx stabbilita.

Disturbi fil-pulmun

Kien hemm rapporti rari ta’ mard pulmonari akut infiltrat b’mod diffuż b’etjoloġija mhix magħrufa bħal pulmonite, pnewmonja interstitjali, infiltrazzjoni tal-pulmun, sindromu ta’ għeja respiratorja akuta (ARDS) f’pazjenti li kienu qed jieħdu VELCADE (ara sezzjoni 4.8). Xi wħud minn dawn l- episodji kienu fatali. Huwa rrakkomandat illi qabel it-trattament issir radjografija tas-sider sabiex iservi bħala linja bażi għall-possibbiltà ta’ tibdil pulmunari wara t-trattament.

Jekk ikun hemm sintomi pulmonari ġodda jew li qed jiħraxu (eż., tqaħqiħ, dispneja), għandha ssir mal-ewwel evalwazzjoni dijanjostika u l-pazjenti jingħataw it-trattament meħtieġ. Għandha tingħata kunsiderazzjoni tal-proporzjon tal-benefiċċju/riskju qabel ma titkompla t-terapija b’VELCADE.

Fi prova klinika, żewġ pazjenti (minn 2) li ngħataw doża qawwija ta’ cytarabine (2 g/m2 kuljum) b’infużjoni kontinwa matul 24 siegħa b’daunorubicin u VELCADE għal episodju ġdid ta’ lewkimja akuta majloġenuża mietu minħabba ARDS fil-bidu tat-terapija, u l-istudju twaqqaf. Għalhekk, din it- trattament partikolari li jingħata flimkien ma’ doża qawwija ta’ cytarabine (2 g/m2 kuljum) b’infużjoni kontinwa matul 24 siegħa mhix irrakkomandata.

Indeboliment tal-kliewi

Komplikazzjonijiet tal-kliewi huma frekwenti f’pazjenti b’majeloma multipla. Pazjenti b’indeboliment tal-kliewi għandhom jiġu mmonitorjati bir-reqqa (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Indeboliment tal-fwied

Bortezomib huwa mmetabolizzat permezz ta’ enzimi tal-fwied. Esponiment għal bortezomib jiżdied f’pazjenti b’indeboliment moderat jew qawwi tal-fwied; dawn il-pazjenti għandhom jiġu ttrattati b’dożi mnaqqsa ta’ VELCADE u mmonitorjati mill-qrib għal tossiċitajiet (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Reazzjonjiet epatiċi

Ġew irrappurtati każijiet rari ta’ insuffiċjenza tal-fwied f’pazjenti li kienu qed jieħdu VELCADE u prodotti mediċinali fl-istess ħin u b’kundizzjonijiet mediċi serji sottostanti. Reazzjonijiet epatiċi oħra li ġew irrappurtati jinkludu żidiet fl-enzimi tal-fwied, iperbilirubinemija, u epatite. Dawn il-bidliet jistgħu jkunu riversibbli meta jitwaqqaf bortezomib (ara sezzjoni 4.8).

Sindromu tal-lisi tat-tumur

Billi bortezomib huwa sustanza ċitotossika u jista’ joqtol malajr iċ-ċelluli malinni tal-plażma u ċ- ċelluli ta’ MCL, jista’ jkun hemm komplikazzjonijiet tas-sindromu tal-lisi tat-tumur. Il-pazjenti li għandhom riskju tas-sindrome tal-lisi tat-tumur huma dawk li l-iktar ikollhom tumur qabel it- trattament. Dawn il-pazjenti jridu jkunu mmonitorjati sew u jkunu jridu jittieħdu l-prekawzjonijiet neċessarji.

Prodotti mediċinali li jittieħdu miegħu

Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati b’attenzjoni meta bortezomib jingħata flimkien ma’ inibituri qawwija ta’ CYP3A4. Għandha jkun hemm kawtela meta bortezomib jintuża ma’ substrati ta’ CYP3A4 jew CYP2C19 (ara sezzjoni 4.5).

Għandu jiġi kkonfermat li l-fwied qed jaħdem tajjeb u kawtela għandha tiġi eżerċitata f’pazjenti li qed jingħataw ipogliċemiċi orali (ara sezzjoni 4.5).

Reazzjonijiet potenzjali medjati mill-immunokumpless

Ġew irrappurtati b’mod mhux komuni reazzjonijiet li potenzjalment huma medjati mill-immunokumpless, bħalma huma reazzjoni tat-tip tal-mard tas-serum, poliartrite b’raxx u glomerulonefrite proliferattiva. Jekk ikun hemm reazzjonijiet serji, it-trattament b’bortezomib għandu titwaqqaf.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Studji in vitro jindikaw li bortezomib huwa inibitur dgħajjef għall-isożimi 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 u 3A4 taċ-ċitokromju P450 (CYP). Skont il-kontribuzzjoni limitata (7 %) ta’ CYP2DG għall- metaboliżmu ta’ bortezomib, il-metabolizzatur batut b’fenotip CYP2D6 mhux mistenni li jaffettwa d- dispożizzjoni ġenerali ta’ bortezomib.

Studju dwar interazzjoni bejn mediċini, fejn ġie investigat l-effett ta’ ketoconazole, inibitur potenti ta’ CYP3A4, fuq il-farmakokinetiċi ta’ bortezomib (injettat ġol-vina), wera żieda medja ta’ 35 % fil-AUC (CI90% [1.032 sa 1.772]) ibbażata fuq dejta minn 12- il-pazjent. Għalhekk il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati bir-reqqa meta jingħataw bortezomib flimkien ma’ inibituri potenti CYP3A4 (eż., ketoconazole, ritonavir).

Fi studju dwar interazzjoni bejn mediċini, fejn ġie studjat l-effett ta’ omeprazole, inibitur potenti ta’ CYP2C19, fuq il-farmakokinetiċi ta’ bortezomib (injettat ġol-vina), ma kienx hemm effett sinifikanti fuq il-farmakokinetika ta’ bortezomib abbażi ta’ dejta minn 17-il-pazjent.

Studju ta’ interazzjoni bejn il-mediċini li jistima l-effett ta’ rifampicin, induttur qawwi ta’ CYP3A4, fuq il-farmakokinetiċi ta’ bortezomib (injettat ġol-vina), wera tnaqqis medju ta’ 45% fl-AUC ta’ bortezomib ibbażat minn dejta minn 6 pazjenti. Għalhekk, l-użu ta’ bortezomib fl-istess ħin ma’ indutturi qawwija ta’ CYP3A4 (e.ż., rifampicin, carbamazepine, phenytoin, phenobarbital u St. John’s Wort) mhuwiex rakkomandat, peress li l-effikaċja tista’ tkun imnaqqsa.

Fl-istess studju dwar interazzjoni bejn il-mediċini fuq stima tal-effett ta’ dexamethasone, induttur aktar dgħajjef ta’ CYP3A4, fuq il-farmakokinetiċi ta’ bortezomib (injettat ġol-vina), ma kienx hemm effett sinifikanti fuq il-farmakokinetika ta’ bortezomib abbażi ta’ dejta minn 7 pazjenti.

Studju dwar interazzjoni bejn mediċini li evalwa l-effett ta’ melphalan-prednisone fuq il- farmakokinetiċi ta’ bortezomib (injettat ġol-vina) wera żieda medja fl-AUC ta’ 17 % abbażi ta’ dejta minn 21 pazjent. Dan mhuwiex ikkunsidrat klinikament rilevanti.

Waqt provi kliniċi, ġew irrappurtati ipogliċemija u ipergliċemija b’mod komuni u mhux komuni f’pazjenti dijabetiċi li kienu qed jirċievu ipogliċemiċi orali. Pazjenti li qed jieħdu sustanzi orali għal kontra d-dijabete u li qed jingħataw it-trattament b’VELCADE għandhom bżonn monitoraġġ bir-reqqa tal-livell tal-glukosju fid-demm, u bdil fid-doża tal-mediċina għal kontra d-dijabete.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Kontraċezzjoni fl-irġiel u n-nisa

Nisa li jistgħu joħorġu tqal u rġiel għandhom jużaw kontraċettiv effettiv waqt it-trattament u sa 3 xhur wara t-trattament.

Tqala

Ma hemm l-ebda tagħrif kliniku disponibbli dwar bortozomib fir-rigward ta’ esponimentwaqt it-tqala. Il-potenzjal teratoġeniku ta’ bortezomib għadu ma ġiex studjat għal kollox.

Fi studji mhux kliniċi, bortezomib ma kellux effetti fuq l-iżvilupp tal-embriju/fetu fil-firien u l-fniek bl-ogħla dożi li setgħu jiġu ttollerati mill-ommijiet. Ma sarux studji fl-annimali dwar l-effetti ta’ bortezomib fuq il-ħlas u l-iżvilupp wara l-ħlas (ara sezzjoni 5.3). VELCADE m’għandux jingħata waqt it-tqala ħlief meta jkun hemm bżonn speċifiku tat-trattament b’VELCADE minћabba l- kundizzjoni klinika tal-mara.

Jekk VELCADE jintuża waqt it-tqala, jew jekk il-pazjenta toħroġ tqila meta tkun qed tingħata l- prodott mediċinali, il-pazjenta għandha tiġi infurmata dwar il-potenzjal ta’ ħsara għall-fetu.

Thalidomide huwa sustanza teratoġenika attiva umana magħrufa li jikkaġuna difetti severi li jistgħu jkunu ta’ theddida għall-ħajja. Thalidomide huwa kontraindikat fit-tqala u f’nisa li jista’ jkollhom it- tfal għajr meta l-kundizzjonijiet tal-programm ta’ prevenzjoni ta’ tqala ta’ thalidomide jkunu sodisfatti. Pazjenti li jieħdu VELCADE flimkien ma’ thalidomide għandhom jaderixxi għall- programm ta’ prevenzjoni ta’ tqala ta’ thalidomide. Irreferi għas-Sommarju tal-Karatteristiċi tal- Prodott ta’ thalidomide għal aktar informazzjoni.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk bortezomib jiġix eliminat mill-ħalib tas-sider tal-bniedem. Minħabba l-potenzjal ta’ reazzjonijiet avversi serji fit-trabi li jitreddgħu, it-treddigħ għandu jitwaqqaf waqt it-trattament b’VELCADE.

Fertilità

Ma sarux studji dwar il-fertilità b’VELCADE (ara sezzjoni 5.3).

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

VELCADE għandu effett moderat fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. VELCADE jista’ jkun assoċjat b’mod komuni ħafna ma’ għeja, b’mod komuni ma’ sturdament, b’mod mhux komuni ma’ telf mis-sensi, u b’mod komuni ma’ ipotensjoni ortostatika/tal-qagħda jew vista mċajpra. Għalhekk, il- pazjenti għandhom joqogħdu attenti meta jsuqu jew iħaddmu l-magni u għandu jingħatalhom parir biex ma jsuqux u ma jħaddmux magni jekk ikollhom dawn is-sintomi (ara sezzjoni 4.8).

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Reazzjonijiet avversi serji rrappurtati b’mod mhux komuni waqt trattament b’VELCADE jinkludu insuffiċjenza tal-qalb, sindromu ta’ lisi tat-tumur, pressjoni għolja fil-pulmun, sindromu ta’ enċefalopatija riversibbli fuq in-naħa ta’ wara, disturbi pulmonari akuti diffużi u infiltrattivi, u b’mod rari newropatija awtonomika.

L-aktar reazzjonijiet avversi rrappurtati b’mod komuni waqt trattament b’VELCADE huma nawsja, dijarea, stitikezza, rimettar, għeja, deni, tromboċitopenija, anemija, newtropenija, newropatija periferali (inkluż tas-sensi), uġigħ ta’ ras, parestesija, nuqqas t’aptit, qtugħ ta’ nifs, raxx, herpes zoster u mijalġja.

Sommarju f’tabella ta’ reazzjonijiet avversi

Majeloma Multipla

L-effetti mhux mixtieqa f’Tabella 7 tqiesu mill-investigaturi li kienu possibbilment jew probabbilment ikkawżati minn VELCADE. Dawn ir-reazzjonijiet avversi kienu bażati fuq tagħrif integrat ta’ 5,476 pazjent li minnhom 3,996 pazjent kienu trattati b’VELCADE b’1.3 mg/m2 u inklużi f’Tabella 7. B’kollox, VELCADE ġie mgħoti lil 3,974 pazjent għal trattament ta’ majeloma multipla.

Ir-reazzjonijiet avversi huma mniżżla hawn taħt skont il-kategorija tas-sistema tal-organi u l-grupp ta’ frekwenza. Il-frekwenzi huma definiti b’dan il-mod: Komuni ħafna ( 1/10); komuni ( 1/100 sa

<1/10); mhux komuni ( 1/1,000 sa <1/100); rari ( 1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza. L-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel. Tabella 7 kienet iġġenerata bl-użu tal-MedDRA Verżjoni 14.1. Reazzjonijiet avversi ta’ wara t-tqehid fis-suq li ma dehrux fi provi kliniċi ġew inklużi wkoll.

Tabella 7: Reazzjonijiet avversi f’pazjenti b’Majeloma Multipla trattati b’VELCADE bħala sustanza waħedha jew f’kombinazzjoni

Sistema

 

 

tal-Klassifika

 

 

tal-Organi

Inċidenza

Reazzjoni avversa

Infezzjonijiet u

Komuni

Herpes zoster (anke mifrux u oftalmiku), Pnewmonja*,

infestazzjonijiet

 

Herpes simplex*, Infezzjoni fungali*

 

Mhux komuni

Infezzjoni*, Infezzjonijiet batteriċi*, Infezzjonijiet virali*,

 

 

Sepsis (li jinkludi wkoll xokk settiku)*, Bronkopnewmonja,

 

 

Infezzjoni tal-virus ta’ Herpes*, Meningoenċefalite

 

 

ħerpetika#, Bakteremja (anke ta’ staphylococcus),

 

 

Hordeolum, Influwenza, Ċellulite, Infezzjoni marbut mal-

 

 

apparat, Infezzjoni tal-ġilda*, Infezzjoni tal-widna*,

 

 

Infezzjoni ta’ Staphylococcus *, Infezzjoni tas-snien*

 

Rari

Meninġite (anke batterika), Infezzjoni tal-virus Epstein-

 

 

Barr, Herpes ġenitali, Tonsillite, Mastojdite, Sindromu ta’

 

 

għeja wara l-virus

Neoplażmi beninni,

Rari

Neoplażmi malinni, Lewkemja plażmaċitika, Karċinoma

malinni u dawk

 

taċ-ċellula renali, Piż, Fungojdi mikosi, Neoplażma beninni*

mhux speċifikati

 

 

(inklużi ċesti u

 

 

polipi)

 

 

Disturbi tad-demm u

Komuni Ħafna

Tromboċitopenija*, Newtropenija*, Anemija*

tas-sistema limfatika

Komuni

Lewkopenija*, Limfopenija*

 

Mhux Komuni

Panċitopenija*, Newtropenija bid-deni, Koagulopatija*,

 

 

Lewkoċitosi*, Limfodenopatija, Anemija emolitika #

 

Rari

Koagulazzjoni intravaskulari mifruxa, Tromboċitosi*,

 

 

Sindromu ta’ Iperviskosità, Disturb fil-plejtlits NOS,

 

 

Purpura Trombocitopenika, Disturb tad-demm NOS,

 

 

Dijatesi emorraġika, Infiltrazzjoni limfoċitika,

Disturbi fis-sistema

Mhux Komuni

Anġjoedema#, Sensittività eċċessiva*

immuni

Rari

Xokk anafilattiku, Amilojdosi, Reazzjoni ta’ Tip III permezz

 

 

tal-kumpless immuni

Disturbi fis-sistema

Mhux Komuni

Sindromu ta’ Cushing*, Ipertajroidiżmu*, Tnixxija mhux

endokrinarja

 

adattata tal-ormon antidijuretiku

 

Rari

Ipotajrojdiżmu

Disturbi

Komuni ħafna

Tnaqqis fl-aptit

fil-metaboliżmu u n-

Komuni

Disidrazzjoni, Ipokalemja*, Iponatremja*, Livell ta’ zokkor

nutrizzjon

 

fid-demm abnormali*, Ipokalċemija*, Abnormalità fl-

 

 

enzimi*

 

Mhux komuni

Sindromu ta’ lisi tat-tumur, Falliment biex tkampa*,

 

 

Ipomagnesemja*, Ipofosfatemija*, Iperkalemja*,

 

 

Iperkalċemija*, Ipernatremija*, Aċidu Uriku abnormali*,

 

 

Dijabete mellitus*, Żamma ta’ fluwidu

 

Rari

Ipermagnesemja*,Aċidosi, Żbilanċ fl-elettroliti*, Mifqugħ

 

 

bil-fluwidu, Ipokloremja*, Ipovolemja, Iperkloremja*,

 

 

Iperfosfatemja*, Disturb metaboliku, Nuqqas fil-kompless

 

 

ta’ vitamina B, Nuqqas ta’ vitamina B12, Gotta, Żieda fl-

 

 

aptit, Intolleranza għal alkoħol

Disturbi psikjatriċi

Komuni

Disturbi u disturbanzi fl-imġieba*, Disturb tal-ansjetà*,

 

 

Disturbi u disturbanzi fl-irqad*

 

Mhux komuni

Disturb mentali*, Alluċinazzjoni*, Disturb psikotiku*,

 

 

Konfużjoni*, Irrikwitezza

 

Rari

Ħsibijiet ta’ suwiċidju*, Disturb t’aġġustament, Delirju,

 

 

Tnaqqis fil-libido

Disturbi fis-sistema

Komuni ħafna

Newropatiji*, Newropatija sensorjali periferika,

nervuża

 

Disestesija*, Nevralġija*,

 

Komuni

Newropatija motorili*, Telf ta’ kuxjenza (li jinkludi

 

 

sinkope), Sturdament*, Disgewsja*, Letarġija, Uġigħ ta’

 

 

ras*,

 

Mhux komuni

Rogħda, Newropatija sensomotorili periferali, Diskinesja*,

 

 

Disturbi fil-bilanċ u fil-koordinazzjoni ċerebellari*, Telf ta’

 

 

memorja (li jeskludi dimenzja)*, Enċefalopatija*, Sindromu

 

 

enċefalopatiku riversibbli fuq wara #, Newrotossiċita,

 

 

Disturbi pupletiċi*, Newralġja post herpetika, Disturb fid-

 

 

diskors*, Sindromu ta’ irrikwitezza fir-riġlejn, Emigranja,

 

 

Xjatika, Disturb fl-attenzjoni, Abnormalita fir-riflessi*,

 

 

Parosmija

 

Rari

Emorraġija ċerebrali, Emorraġija intrakranjali (li jinkludi s-

 

 

sottoarachnojdi)*, Edema tal-moħħ, Attakk iskemiku

 

 

għaddien, Koma, Żbilanċ fis-sistema awtonomika nervuża,

 

 

Newropatija awtonomika, Puplesija kranjali*, Paralisi*,

 

 

Paresi*, Presinkope, Sindromu tal-istemma tal-moħħ,

 

 

Disturb ċerebrovaskulari, Ġerħa fl-għerq tan-nerv,

 

 

Iperattività psikomotorili, Kompressjoni fil-korda dorsali,

 

 

Disturb fl-għarfien NOS, Disfunzjoni motorili, Disturb fis-

 

 

sistema nervuża NOS, Radikulite, Tlegħib, Ipotonja

Disturbi fl-għajnejn

Komuni

Nefħa fl-għajnejn*, Vista mhix normali*, Konġunktivite*

 

Mhux Komuni

Emorraġija fl-għajnejn*, Infezzjoni fil-kappell tal-għajn*,

 

 

Infjammazzjoni fl-għajnejn*, Diplopja, Għajnejn xotti*,

 

 

Irritazzjoni fl-għajnejn*, Uġigħ fl-għajnejn, Dmugħ miżjud,

 

 

Tnixxija mill-għajn

 

Rari

Ġerħa korneali*, Eksoftalmos, Retinite, Skotoma, Disturb

 

 

tal-għajn (li jinkludi l-kappell tal-għajn) NOS,

 

 

Dakrijoadenite miksuba, Fotofobija, Fotopsja, Newropatija

 

 

ottika#, Gradi differenti ta’ indeboliment viżwali (sa anke

 

 

jista’ jagħma persuna*),

Disturbi fil-widnejn u

Komuni

Vertiġini*

fis-sistema labirintika

Mhux Komuni

Disakusi (li jinkludi tinnite)*, Is-smigħ imxekkel (sa anke

 

 

truxija), Dwejjaq fil-widnejn*

 

Rari

Emorraġija fil-widnejn, Newronite vestibulari, Disturb fil-

 

 

widnejn NOS

Disturbi fil-qalb

 

 

 

Mhux Komuni

Tamponad kardijaku #, Arrest kardjo-polmonari*,

 

 

Fibrilazzjoni kardijaka (anke atriali), Insuffiċjenza kardijaku

 

 

(li jinkludi l-ventrikulu tax-xellug u l-lemin)*, Arritmija*,

 

 

Takikardja*, Palpitazzjonijiet, Anġina pektoris, Perikardite

 

 

(li jinkludi effużjoni perikardjali)*, Kardijomijopatija*,

 

 

Disfunzjoni ventrikulari*, Bradikardja

 

Rari

Petpita atrijali, Infart mijokardjali*, Imblokk

 

 

atrijoventrikulari*, Disturb kardjovaskulari (li jinkludi xokk

 

 

kardjoġeniku), Torsade de pointes, Anġina mhux stabbli,

 

 

Disturbi tal-valv kardijaku*, Insuffiċjenza tal-arterja

 

 

koronarja, Arrest tas-sinus

Disturbi vaskulari

Komuni

Pressjoni baxxa*, Pressjoni baxxa skont il-pożizzjoni,

 

 

Pressjoni għolja*

 

Mhux komuni

Aċċident ċerebrovaskulari #, Trombożi profonda tal-vini*,

 

 

Emorraġija*, Tromboflebite (anke superfiċjali), Kollass

 

 

ċirkolatorju (li jinkludi xokk ipovolemiku), Flebite, Fwawar,

 

 

Ematoma (li jinkludi perirenal)*, Ċirkolazzjoni periferali

 

 

batuta*, Vaskulite, Iperemija (li tinkludi okulari)

 

Rari

Emboliżmu periferali, Limfoedema, Musfarija,

 

 

Eritromelalġja, Twessigħ ta’ vażi tad-demm, Tibdil fil-kulur

 

 

tal-vini, Insuffiċjenza fil-vini

Disturbi respiratorji,

Komuni

Dispnea*, Epistassi, Infezzjoni fil-passaġġ respiratorju ta’

toraċiċi u

 

fuq/taħt*, Sogħla*

medjastinali

Mhux komuni

Emboliżmu pulmonarju, Effużjoni plewrali, Edema

 

 

pulmonari (li tista’ tkun akuta), Bronkospażmu, Emorraġija

 

 

alveolari pulmonari#, Mard pulmonary kroniku u ostruttiv

 

 

(COPD)*, Ipoksemija*, Konġestjoni fil-passaġġ

 

 

respiratorju*, Ipoksja, Plewrisi*, Sulluzzu, Rinorea,

 

 

Disfonja, Tħarħir

 

Rari

Falliment respiratorju, Sindromu ta’ distress respiratorju

 

 

akut, Apnea, Pnewmotoraks, Atelektasi, Pressjoni għolja fl-

 

 

arterji pulmonari, Emoptisi, Iperventilazzjoni, Ortopnea,

 

 

Pnewmonite, Alkalosi respiratorja, Takipnea, Fibrosi

 

 

pulmonari, Disturb bronkjali*, Ipokapnija*, Mard tal-

 

 

pulmun interstizzjali, Infiltrazzjoni tal-pulmun, Griżmejn

 

 

issikkati, Griżmejn xotti, Aktar tnixxija fil-passaġġ tal-arja,

 

 

Irritazzjoni tal-griżmejn, Sindromu tas-sogħla tal-passaġġ

 

 

ta’ fuq

Disturbi

Komuni ħafna

Sintomi ta’ dardir u rimettar*, Dijarea*, Stitikezza

gastrointestinali

Komuni

Emorraġija gastrointestinali (anke tal-mukosa)*, Dispepsja,

 

 

Stomatite*, Distensjoni addominali, Uġigħ orofarinġeali*,

 

 

Uġigħ ta’ żaqq (li jinkludi uġigħ gastrointestinali u tal-

 

 

milsa)*, Disturb orali*, Gass

 

Mhux komuni

Pankreatite (anke kronika)*, Ematemesi, Nefħa tax-

 

 

xofftejn*, Imblukkar gastrointestinali (inkluż imblukkar tal-

 

 

musrana ż-żgħira, ileus)*,Dwejjaq addominali, Postumetti*,

 

 

Enterite*, Gastrite*, Emorraġija ġenġivali, Mard ta’ refluss

 

 

gastroesofaġeali*, Kolite (li jinkludi clostridium difficile)*,

 

 

Kolite iskemika#,Infjammazzjoni gastrointestinali*,

 

 

Disfaġja, Sindromu ta’ imsaren irritabbli, Disturb

 

 

gastrointestinali NOS, Ilsien miksi, Disturb tal-motilità

 

 

gastrointestinali*, Disturb tal-glandola tas-saliva*

 

Rari

Pankreatite akuta, Peritonite*, Edema tal-ilsien*, Axxite,

 

 

Kajlite, Esofagite, Kejlite, Inkontinenza tal-ippurgar,

 

 

Atonija fl-isfinkter anali, Fekaloma*, Ulċerazzjoni u

 

 

perforazzjoni gastrointestinali*, Ipertrofija ġenġivali,

 

 

Megakolon, Tnixxija rektali, Infafet Orofarinġeali*, Uġigħ

 

 

fix-xofftejn, Perjodontite, Fissura anali, Bidla fid-drawwa

 

 

ta’ meta tipporga, Proktalġja, Ippurgar mhux normali

Disturbi fil-fwied u

Komuni

Abnormalità fil-enzimi tal-fwied*

fil-marrara

Mhux Komuni

Tossiċità fil-fwied (anke disturb fil-fwied), Epatite*,

 

 

Kolestasi

 

Rari

Falliment epatiku, Epatomegalija, Sindromu ta’ Budd-

 

 

Chiari, Epatite minħabba ċ-Ċitomeaglovirus, Emorraġija

 

 

epatika, Kolelitijasi

Disturbi fil-ġilda u

Komuni

Raxx*, Ħakk*, Eritema, Ġilda xotta

fit-tessuti ta’ taħt il-

Mhux komuni

Eritema multiforme, Urtikarja, Dermatosi newtrofilika akuta

ġilda

 

bid-deni, Infafet tossiċi fuq il-ġilda, Nekrosi epidermali

 

 

tossika#, Sindromu ta’ Stevens-Johnson#, Dermatite*,

 

 

Disturb fix-xagħar*, Petekije, Eċċimosi, Ġerħa fuq il-ġilda,

 

 

Purpura, Għoqda fil-ġilda*, Psorijasi, Iperidrosi, Għorieq

 

 

bil-lejl, Ulċera dekubitè#, Akne*, Infafet, Disturb fil-

 

 

pigmentazzjoni*

 

Rari

Reazzjoni tal-ġilda, Infiltrazzjoni limfoċitika ta’ Jessner,

 

 

Sindromu ta’ eritrodisestesija ta’ Palmar-Plantar, Emorraġija

 

 

taħt il-ġilda, Livedo reticularis, Ebusija tal-ġilda, Papule,

 

 

Reazzjoni ta’ fotosensittività, Seborrea, Għaraq kiesaħ,

 

 

Disturb tal-ġilda NOS, Eritrosi, Ulċera tal-ġilda, Disturbi

 

 

tad-dwiefer

Disturbi muskolu-

Komuni ħafna

Uġigħ muskoloskeletriku*

skeletriċi u tat-tessuti

Komuni

Spażmi muskolari*, Uġigħ fl-estremitajiet, Dgħufija

konnettivi

 

muskolari

 

Mhux komuni

Kontrazzjoni muskolari, Nefħa fil-ġogi, Artrite*, Ebusija

 

 

tal-ġogi, Mijopatija*, Sensazzjoni ta’ toqol

 

Rari

Rabdomijolisi, Sindromu tal-ġog temporomandibulari,

 

 

Fistula, Effużjoni tal-ġog, Uġigħ fix-xedaq, Disturb tal-

 

 

għadam, Infezzjonijiet u infjammazzjonijiet

 

 

muskuloskeletriċi u tat-tessut konnettiv*, Ċista sinovjali

Disturbi fil-kliewi u

Komuni

Indeboliment tal-kliewi*

fis-sistema urinarja

Mhux komuni

Falliment akut tal-kliewi, Falliment kroniku tal-kliewi*,

 

 

Infezzjoni fil-passaġġ awrinarju*, Sinjali u sintomi tal-

 

 

passaġġ awrinarju*, Ematurja*, Żamma awrinarja, Disturb

 

 

ta’ mikturizzjoni*, Proteinurja, Azotemija, Oligurja*,

 

 

Pollakijurja

 

Rari

Irritazzjoni fil-bużżieqa tal-awrina,

Disturbi fis-sistema

Mhux komuni

Emorraġija vaġinali, Uġigħ fil-parti ġenitali*, Impotenza

riproduttiva u

Rari

Disturb testikolari*, Prostatite, Disturb fis-sider tal-mara,

fis-sider

 

Tenerezza epididimali, Epididimite, Uġigħ fil-ġenb,

 

 

Ulċerazzjoni vulvali

Disturbi konġenitali,

Rari

Aplasja, Malformazzjoni gastrointestinali, Iktijosi,

familjali u ġenetiċi

 

 

Disturbi ġenerali u

Komuni Ħafna

Deni*, Għeja, Astenja

kondizzjonijiet ta’

Komuni

Edema (anke periferali), Sirdat, Uġigħ*, Tħossok ma

mnejn jingħata

 

tiflaħx*

 

Mhux Komuni

Deterjorament ġenerali tas-saħħa fiżika*, Edema tal-wiċċ*,

 

 

Reazzjoni fis-sit tal-injezzjoni*, Disturb mukosali*, Uġigħ

 

 

fis-sider, Disturb fil-pass, Tħoss il-ksieħ, Ekstravażazzjoni*,

 

 

Komplikazzjoni marbuta mal-katiter*, Bidla fl-għatx*,

 

 

Dwejjaq fis-sider, Tħoss bidla fit-temperatura tal-ġisem*,

 

 

Uġigħ fis-sit tal-injezzjoni*

 

Rari

Mewt (anke f’daqqa), Falliment ta’ diversi organi,

 

 

Emorraġija fis-sit tal-injezzjoni*, Ftuq*, Flebite fis-sit

 

 

tal-injezzjoni*, Fejqan indebolit, Infjammazzjoni*, Flebite

 

 

fis-sit ta’ injezzjoni, Tenerezza, Ulċera, Irritabilità, Uġigħ

 

 

tas-sider mhux tal-qalb, Uġigħ fis-sit tal-katiter, Sensazzjoni

 

 

ta’ korp barrani

Investigazzjonijiet

Komuni

Tnaqqis fil-piż

 

Mhux komuni

Iperbilirubinemija*, Valuri abnormali tal-analiżi ta’

 

 

proteini*, Żieda fil-piż, Valuri abnormali tat-testijiet tad-

 

 

demm*, Żieda fil-proteina li tirreaġixxi ma’ C

 

Rari

Gassijiet fid-demm abnormali*, Abnormalità fl-

 

 

elettrokardjogramma (li jinkludi żieda fit-titwil ta’ QT)*,

 

 

Proporzjon Internazzjonali normalizzat abnormali*, Tnaqqis

 

 

fil-pH tal-istonku, Aggregazzjoni ta’ plejtlits ogħla, Żieda

 

 

f’Troponin I, Identifikazzjoni u seroloġija tal-vajrus*, Valuri

 

 

tal-analiżi tal-awrina abnormali*

Korriment,

Mhux Komuni

Waqgħa, Kontużjoni

avvelenament u

Rari

Reazzjoni ta’ transfużjoni, Ksur*, Rogħda*, Ġrieħi fil-wiċċ,

komplikazzjonijiet

 

Ġrieħi fil-ġogi, Ħruq, Laċerazzjoni, Uġigħ proċedurali,

ta’ xi proċedura

 

Ġrieħi minħabba r-radjazzjoni*

Proċeduri kirurġiċi u

Rari

Attivazzjoni ta’ makrofaġi

mediċi

 

 

NOS = mhux speċifikat mod ieħor (not otherwise specified)

*Aggruppament ta’ aktar minn terminu wieħed ta’ MedDRA huwa preferut

#Reazzjoni avversa ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Limfoma taċ-Ċellula Mantle (MCL)

Il-profil ta’ sigurtà ta’ VELCADE f’240 pazjent b’MCL ittrattati b’VELCADE bid-doża ta’ 1.3 mg/m2 flimkien ma’ rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, u prednisone (VcR-CAP), versus

242 pazjent ittrattati b’rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, u prednisone [R-CHOP] kien relattivament konsistenti ma’ dak osservat f’pazjenti b’majeloma multipla bid- differenzi prinċipali deskritti taħt. Reazzjonijiet avversi addizjonali għall-mediċina li kienu identifikati u assoċjati mal-użu tat-terapija ta’ kombinazzjoni (VcR-CAP) kienu infezzjoni bl-epatite B (< 1%) u iskemija mijokardijaka (1.3%). L-inċidenzi simili ta’ dawn il-każijiet fiż-żewġ fergħat ta’ trattament, indikaw li dawn ir-reazzjonijiet avversi għall-mediċina ma jistgħux ikunu attribwiti biss għal VELCADE. Differenzi li setgħu jiġu nnutati fil-popolazzjoni ta’ pazjenti b’MCL meta mqabbla ma’ pazjenti fl-istudji ta’ majeloma multipla kienu inċidenza ta’ ≥ 5% ogħla fir-reazzjonijiet ematoloġiċi avversi (newtropenija, tromboċitopenija, lewkopenija, anemija, limfopenija), newropatija tas- sensazzjoni periferali, pressjoni għolja, deni, pulmonite, stomatite u disturbi fix-xagħar. Ir-reazzjonijiet avversi għall-mediċina identifikati bħala dawk b’inċidenza ta’ ≥ 1%, b’inċidenza tixxiebah jew b’inċidenza ogħla fil-fergħa ta’ VcR-CAP u li tal-anqas kien hemm il-possibbiltà jew probabbiltà li dawn kienu kkawżati mill-komponenti tal-fergħa ta’ VcR-CAP, huma elenkati fit- Tabella 8 taħt. Inklużi wkoll huma reazzjonijiet avversi għall-mediċina identifikati fil-fergħa ta’ VcR-CAP li kienu meqjusa mill-investigaturi li tal-anqas kien hemm il-possibbiltà jew probabbiltà li dawn kienu kkawżati minn VELCADE abbażi ta’ dejta storika fl-istudji ta’ majeloma multipla.

Ir-reazzjonjiet avversi huma elenkati taħt skont il-klassi tas-sistemi u tal-organi u l-grupp ta’ frekwenza. Il-frekwenzi huma ddefiniti bħala: Komuni ħafna (≥ 1/10); komuni (≥ 1/100 sa < 1/10); mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100); rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000); rari ħafna (< 1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-dejta disponibbli). F’kull grupp ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma ppreżentati skont is-serjetà tagħhom b’dawk l-aktar serji mniżżla l-ewwel. Tabella 8 ġiet iġġenerata bl-użu tal-Verżjoni 16 ta’ MedDRA.

Tabella 8: Reazzjonijiet avversi f’pazjenti b’Limfoma taċ-Ċellula Mantle ttrattati b’VcR-CAP

Klassi tas-Sistemi

 

 

u tal-Organi

Inċidenza

Reazzjoni avversa

Infezzjonijiet u

Komuni ħafna

Pulmonite*

infestazzjonijiet

Komuni

Sepsi (inkluż xokk settiku)*, Herpes zoster (inkluż mifrux u tal-

 

 

għajn), Infezzjoni bil-virus tal-herpes*, Infezzjonijiet bil-

 

 

batterji*, Infezzjoni fil-passaġġ tan-naħa ta’ fuq/ta’ taħt tan-

 

 

nifs*, Infezzjoni bil-fungu*, Herpes simplex*

 

Mhux komuni

Epatite B, Infezzjoni*, Bronkopnewmonja

Disturbi tad-demm

Komuni ħafna

Tromboċitopenija*, Newtropenija bid-deni, Newtropenija*,

u tas-sistema

 

Lewkopenija*, Anemija*, Limfopenija*

limfatika

Mhux komuni

Panċitopenija*

Disturbi

Komuni

Sensittività eċċessiva*

fis-sistema immuni

Mhux komuni

Reazzjoni anafilattika

Disturbi

Komuni ħafna

Tnaqqis fl-aptit

fil-metaboliżmu u

Komuni

Ipokalimja*, Livell mhux normali ta’ glukows fid-demm*,

n-nutrizzjoni

 

Iponatrimja*, Dijabete mellitus*, Żamma ta’ fluwidu

 

Mhux komuni

Sindrome ta’ diżintegrazzjoni tat-tumur

Disturbi psikjatriċi

Komuni

Disturbi u disturbanzi fl-irqad*

Disturbi

Komuni ħafna

Newropatija tas-sensazzjoni periferali, Disastesija*, Nevralġija*

fis-sistema

Komuni

Newropatiji*, Newropatija motorja*, Telf ta’ koxjenza (inkluż

nervuża

 

sinkope), Enċefalopatija*, Newropatija sensomotorja periferali,

 

 

Sturdament*, Disgewżja*, Newropatija awtonomika

 

Mhux komuni

Żbilanċ fis-sistema awtonomika nervuża

Disturbi

Komuni

Vista mhux normali*

fl-għajnejn

 

 

Disturbi

Komuni

Disakusi (inkluż tinnitus)*

fil-widnejn u

Mhux komuni

Vertiġini*, Indeboliment fis-smigħ (sa anke truxija)

fis-sistema

 

 

labirintika

 

 

Disturbi fil-qalb

Komuni

Fibrillazzjoni kardijaka (inkluż tal-atriju), Arritmija*,

 

 

Insuffiċjenza kardijaka (inkluż ventrikulari tax-xellug u tal-

 

 

lemin)*, Iskemija mijokardijaka, Funzjoni ħażina tal-

 

 

ventrikulu*

 

Mhux komuni

Disturb kardjovaskulari (inkluż xokk kardjoġeniku)

Disturbi vaskulari

Komuni

Pressjoni għolja*, Pressjoni baxxa*, Pressjoni baxxa ortostatika

Disturbi

Komuni

Dispnea*, Sogħla*, Sulluzzu

respiratorji,

Mhux komuni

Sindrome ta’ għeja respiratorja akuta, Emboliżmu fil-pulmuni,

toraċiċi u

 

Pnewmonite, Pressjoni għolja fil-pulmun, Edima fil-pulmun

medjastinali

 

(inkluż akuta)

Disturbi

Komuni ħafna

Sintomi ta’ nawsja u rimettar*, Dijarea*, Stomatite*, Stitikezza

gastrointestinali

Komuni

Emorraġija gastrointestinali (inkluż mill-mukuża)*, Nefħa fl-

 

 

addome, Dispepsja, Uġigħ orofarinġali*, Gastrite*, Ulċeri fil-

 

 

ħalq*, Skumdità fl-addome, Disfaġja, Infjammazzjoni

 

 

gastrointestinali*, Uġigħ fl-addome (inkluż uġigħ

 

 

gastrointestinali u tal-milsa)*, Disturb orali*

 

Mhux komuni

Kolite (inkluż clostridium difficile)*

Disturbi fil-fwied

Komuni

Tossiċità fil-fwied (inkluż disturb fil-fwied)

u fil-marrara

Mhux komuni

Insuffiċjenza tal-fwied

Disturbi fil-ġilda u

Komuni ħafna

Disturb fix-xagħar*

fit-tessuti ta’ taħt

Komuni

Prurite*, Dermatite*, Raxx*

il-ġilda

 

 

Disturbi

Komuni

Spażmi fil-muskoli*, Uġigħ muskoluskeletriku*, Uġigħ fl-idejn

muskoluskeletriċi

 

jew is-saqajn

u tat-tessuti

 

 

konnettivi

 

 

Disturbi fil-kliewi

Komuni

Infezzjoni fl-apparat tal-awrina*

u fis-sistema

 

 

urinarja

 

 

Disturbi ġenerali u

Komuni ħafna

Deni*, Għeja, Astenja

kondizzjonijiet ta’

Komuni

Edima (inkluż periferali), Tkexkix ta’ bard, Reazzjoni fis-sit tal-

mnejn jingħata

 

injezzjoni*, Telqa tal-ġisem mingħajr sinjali ta’ mard*

Investigazzjonijiet

Komuni

Iperbilirubinemija*, Analiżi tal-proteini tagħti riżultat mhux

 

 

normali*, Tnaqqis fil-piż, Żieda fil-piż

*Ġabra flimkien ta’ iktar minn terminu wieħed ippreferut ta’ MedDRA.

R-CHOP (N=242)

Deskrizzjoni ta’ każijiet avversi magħżula

Riattivazzjoni tal-virus tal-Herpes zoster

Majeloma Multipla

Profilassi antivirali ngħatat lil 26 % tal-pazjenti fil-parti tal-istudju dwar Vc+M+P. L-inċidenza ta’ herpes zoster fost pazjenti fil-grupp tat-trattament b’Vc+M+P kienet ta’ 17 % għal pazjenti li ma ngħatawx profilassi antivirali meta mqabbel ma’ 3 % għal pazjenti li ngħataw profilassi antivirali.

Limfoma taċ-ċellula mantle

Profilassi antivirali ngħatat lill-137 minn 240 pazjent (57%) fil-fergħa ta’ VcR-CAP. L-inċidenza ta’ herpes zoster fost pazjenti fil-fergħa ta’ VcR-CAP kienet 10.7% għall-pazjenti li ma ngħatawx profilassi antivirali meta mqabbel ma’ 3.6% għall-pazjenti li ngħataw profilassi antivirali (ara sezzjoni 4.4).

Riattivazzjoni tal-Virus tal-Epatite B u infezzjoni bil-Virus tal-Epatite B (HBV - Hepatitis B Virus)

Limfoma taċ-ċellula mantle

Infezzjoni b’HBV b’riżultati fatali seħħet f’0.8% (n=2) tal-pazjenti fil-grupp li ma kienx ittrattat b’VELCADE (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, u prednisone; R-CHOP ) u f’0.4% (n=1) tal-pazjenti li rċivew VELCADE flimkien ma’ rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, u prednisone (VcR-CAP). L-inċidenza totali ta’ infezzjonijiet bl-epatite B kienet tixxiebah f’pazjenti ttrattati b’VcR-CAP jew b’R-CHOP (0.8% vs 1.2% rispettivament).

Newropatija periferali fi programmi ta’ trattament ta’ kombinazzjoni

Majeloma Multipla

Fil-provi li fihom VELCADE ngħata bħala trattament ta’ induzzjoni f’kombinazzjoni ma’ dexamethasome (studju IFM-2005-01), u dexamethasone-thalidomide (studju MMY-3010), l- inċidenza ta’ newropatija periferali fil-programmi ta’ trattament ikkombinat qed jiġu ppreżentati fit- tabella t’hawn isfel:

Tabella 9: L-inċidenza ta’ newropatija periferali (PN- peripheral neuropathy) waqt it-trattament ta’ induzzjoni skont it-tossiċità u l-waqfien tat-trattament minħabba newropatija periferali

 

IFM-2005-01

MMY-3010

 

VDDx

VcDx

TDx

VcTDx

 

(N=239)

(N=239)

(N=126)

(N=130)

Inċidenza ta’ PN (%)

 

 

 

 

PN Gradi kollha

PN Grad 2

PN Grad 3

< 1

Waqfien minħabba PN (%)

< 1

VDDx=vincristine, doxorubicin, dexamethasone; VcDx=VELCADE, dexamethasone; TDx=thalidomide, dexamethasone; VcTDx=VELCADE, thalidomide, dexamethasone; PN=peripheral neuropathy

Nota: Newropatija periferali kien jinkludi t-termini ppreferuti: newropatija periferali, newropatija motorea periferali, newropatija sensorjali periferali, u polinewropatija.

Limfoma taċ-ċellula mantle

Fl-istudju LYM-3002 fejn VELCADE ingħata flimkien ma’ rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, u prednisone (R-CAP), l-inċidenza ta’ newropatija periferali fl-iskedi ta’ għoti ta’ kombinazzjoni ta’ mediċini, hija ppreżentata fit-tabella taħt:

Tabella 10: Inċidenza ta’ newropatija periferali fl-istudju LYM-3002 skont it-tossiċità u l-waqfien tat- trattament minħabba newropatija periferali

VcR-CAP

(N=240)

Inċidenza ta’ PN (%)

 

 

Il-gradi kollha ta’ PN

PN Grad 2

PN Grad 3

Waqfien tal-mediċina minħabba PN (%)

< 1

VcR-CAP=VELCADE, rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, u prednisone; R-CHOP= rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, u prednisone; PN=newropatija periferali (peripheral neuropathy) Newropatija periferali kienet tinkludi t-termini ppreferuti: newropatija tas-sensazzjoni periferali, newropatija periferali, newropatija motorja periferali, u newropatija sensimotorja periferali

Pazjenti anzjani b’MCL

42.9% u 10.4% tal-pazjenti fil-fergħa ta’ VcR-CAP kienu fil-firxa ta’ età bejn 65-74 sena u ≥ 75 sena, rispettivament. Għalkemm f’pazjenti li kellhom ≥ 75 sena, kemm VcR-CAP kif ukoll R-CHOP kienu ttollerati anqas, ir-rata ta’ każijiet avversi serji fil-gruppi ta’ VcR-CAP kienet 68%, meta mqabbla ma’ 42% fil-grupp ta’ R-CHOP.

Differenzi notevoli dwar il-profil ta’ sigurtà ta’ VELCADE meta jingħata taħt il-ġilda kontra ta’ meta ngħata ġol-vina bħala sustanza waħedha

Fl-istudju ta’ Fażi III, pazjenti li ħadu VELCADE taħt il-ġilda meta paragunati ma’ dawk li ħaduħ ġol- vina kellhom inċidenza globali ta’ 13% inqas ta’ reazzjonijiet avversi emerġenti li kienu ta’ grad 3 jew ogħla fit-tossiċità, u inċidenza inqas ta’ 5% ta’ waqfien b’VELCADE. L-inċidenza globali ta’ dijarea, uġigħ gastrointestinali u ta’ żaqq, kondizzjonijiet asteniċi, infezzjonijiet marbuta mal-passaġġ respiratorju u newropatiji periferali kienu 12%-15% inqas fil-grupp li ngħata taħt il-ġilda milli fil- grupp ta’ ġol-vina. Barra minn hekk, l-inċidenza ta’ newropatiji periferali ta’ grupp 3 jew ogħla kien 10 % inqas, u r-rata ta’ waqfien minħabba newropatiji periferali kien ta’ 8 % inqas għall-grupp ta’ taħt il-ġilda meta mqabbel mal-grupp ġol-vina.

Sitta fil-mija ta’ pazjenti kienu rapportati li kellhom reazzjoni avversa lokali għall-għoti taħt il-ġilda, prinċipalment ħmura. Il-każijiet irrisolvew f’medjan ta’ 6 ijiem, b’modifikazzjoni meħtieġa f’xi pazjenti. Żewġ (1%) pazjenti biss kienu rapportati li kellhom reazzjonijiet severi. Dawn ir-reazzjonijiet lokali severi kienu każ wieħed ta’ ħakk u ieħor ta’ ħmura.

L-inċidenza ta’ mewt mat-trattament seħħ f’5 % tal-individwi fil-grupp li ngħata trattament taħt il- ġilda u 7 % tal-indvidwi li ngħata trattament ġol-vina. Mewt minn “Mard progressiv” kien ta’ 18 % fil-grupp ta’ taħt il-ġilda u 9 % fil-grupp ġol-vina.

Trattament mill-ġdid ta’ pazjenti b’majeloma multipla rkaduta

Fi studju li fih trattamenti konsekuttivi b’VELCADE ngħataw lil 130 pazjent b’majeloma multipla li rkadiet, li qabel kellhom tal-anqas rispons parzjali bi programm ta’ trattament li kien fih VELCADE, l-aktar każijiet avversi ta’ kull grad li seħħew f’tal-anqas 25% tal-poazjenti kienu tromboċitopenija (55 %), newropatija (40 %), anemija (37 %), dijarea (35 %) u stitikezza (28 %). Newropatija periferali ta’ kull grad u newropatija periferali ta’ grad ≥ 3 kienu osservati f’40 % u 8.5 % tal-pazjenti, rispettivament.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Fil-pazjenti, doża eċċessiva iktar minn darbtejn mid-doża rrakkomandata ġiet marbuta ma’ episodju akut ta’ ipotensjoni sintomatika u tromboċitopenija b’riżultati fatali. Għal studji prekliniċi kardjovaskulari ta’ sigurtà farmakoloġika, ara sezzjoni 5.3.

M’hemmx antidotu speċifiku għal doża eċċessiva ta’ bortezomib. Jekk tittieħed doża eċċessiva, is-sinjali vitali tal-pazjent għandhom ikunu mmonitorati u għandu jingħata t-trattament xieraq biex tinżamm il-pressjoni tad-demm (bħal fluwidi, pressors u/jew sustanzi inotropiċi) u t-temperatura tal- ġisem (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Sustanzi antineoplastiċi, sustanzi antineoplastiċi oħra, Kodiċi ATC: L01XX32.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Bortezomib huwa inibitur tal-proteasome. Huwa msawwar apposta biex jinibixxi l-attività li tixbah dik ta’ chymotrypsin minn 26S proteasome f’ċelluli mammiferi. 26S proteasome hija proteina komposta kbira li tiddegrada proteini ubikwitinati. Il-passaġġ ta’ proteasome ubikwitinat għandu sehem essenzjali biex jirregola l-ipproċessar ta’ proteini speċifiċi, u b’dan il-mod tinżamm l-omeostażi fiċ- ċelluli. L-inibizzjoni tal-26S proteasome iżomm milli sseħħ din il-proteoliżi u taffettwa l-kaskati ta’ senjalazzjonijiet multipli fiċ-ċellula, li fl-aħħar mill-aħħar iwassal għall-mewt taċ-ċellula tal-kanċer.

Bortezomib huwa selettiv ħafna għall-proteasome. F’konċentrazzjonijiet ta’ 10 M, bortezomib ma jinibixxi l-ebda wieħed minn varjetà wiesgħa ta’ riċetturi u proteasi ttestjati u huwa iktar minn 1,500 darba iktar selettiv għall-proteasome milli għall-enżima li jkun imiss. Il-kinetiċi tal-inibizzjoni tal-proteasome ġew evalwati in vitro, u bortezomib intwera li jiddissoċja mill-proteasome b’t½ ta’ 20 minuta, u b’hekk wera li l-inibizzjoni tal-proteasome minn bortezomib hija riversibbli.

L-inibizzjoni tal-proteasome permezz ta’ bortezomib jaffettwa ċ-ċelluli tal-kanċer b’diversi modi, inkluż, imma mhux limitat, għall-bdil tal-proteini regolatorji, li jikkontrollaw iċ-ċiklu tal-progressjoni taċ-ċellula u l-attivazzjoni tal-fattur nukleari kappa B (NF-kB). L-inibizzjoni tal-proteasome jwassal għall-waqfien taċ-ċiklu taċ-ċellula u għall-apoptożi. NF-kB huwa fattur ta’ traskrizzjoni li l- attivazzjoni tiegħu hemm bżonnha għal ħafna aspetti tal-ġenesi tat-tumur, inkluż l-iżvilupp u l- għajxien taċ-ċellula, l-anġjoġenesi, interazzjonijiet bejn iċ-ċelluli u l-metastasi. Fil-majeloma, bortezomib jaffettwa l-ħila taċ-ċelluli tal-majeloma li jinteraġixxu mal-mikroambjent tal-mudullun.

Esperimenti wrew li bortezomib huwa ċitotossiku għal varjetà ta’ tipi ta’ ċelluli tal-kanċer, u li ċ-ċelluli tal-kanċer huma iktar sensittivi għall-effetti pro-apoptiċi tal-inibizzjoni ta’ proteasome milli ċelluli normali. Bortezomib inaqqas it-tkabbir tat-tumur in vivo f’ħafna mudelli tumorali prekliniċi, inkluż il-majeloma multipla.

Dejta minn mudelli in-vitro, ex-vivo u mudelli ta’ annimali b’bortezomib tissuġġerixxi li huwa jżid id- divrenzjar u l-attività tal-osteoblast u jimpedixxi l-funzjoni tal-osteoklast. Dawn l-effetti ġew osservati f’pazjenti b’majeloma multipla li għandhom marda osteolitika avvanzata u li huma ttrattati b’bortezomib.

Effikaċja klinika f’majeloma multipla li qatt ma kienet ittrattata qabel

Studju internazzjonali kliniku prospettiv tal-Fazi III li fih il-pazjenti ntgħażlu b’mod każwali (1:1), open-label, (MMY-3002-VISTA) ta’ 682 pazjent kien magħmul biex jiġi dderminat jekk VELCADE (1.3 mg/m2 injettat fil-vina) flimkien ma’ melphalan (9 mg/m2) u prednisone (60 mg/m2) jirriżultawx f’titjib fiż-żmien ta’ progressjoni (TTP) meta mqabbel ma’ melphalan (9 mg/m2) u prednisone

(60 mg/m2) f’pazjenti b’majeloma multipla li qatt ma kienet ittrattata qabel. It-trattament kien mogħti għal massimu ta’ 9 ċikli (bejn wieħed u ieħor 54 ġimgħa) u twaqqaf qabel fejn kien hemm progressjoni tal-marda jew tossiċità mhux aċċettabbli. L-età medjana tal-pazjenti fl-istudju kien ta’ 71 sena, 50% kienu rġiel, 88 % kienu Kawkasi u l-istat ta’ punteġġ medjan ta’ prestazzjoni ta’ Karnofsky għall-pazjenti kien ta’ 80. Il-pazjenti kellhom IgG/IgA/majeloma ta’ katina ħafifa f’instanzi ta’ 63 %/25 %/ 8%, emoglobina medjana ta’ 105 g/l, u għadd medjan ta’ plejtlits ta’ 221.5 x 109/l. Proporzjonijiet simili ta’ pazjenti kellhom tneħħija ta’ kreatinina ta’ ≤ 30 ml/min (3 % f’kull grupp)

Fil-ħin tal-analiżi interim speċifikata minn qabel, il-punt aħħari primarju, iż-żmien għall-progressjoni ntlaħaq u l-pazjenti fil-parti tal-istudju M+P saritilhom offerta għat-trattament Vc+M+P. Żmien medjan ta’ follow-up kien ta’ 16.3 xhur. L-aġġornament ta’ sopravivenza finali sar permezz ta’ follow- up li dam sejjer medjan ta’ 60.1 xhur. Kien osservat benefiċċju ta’ sopravivenza sinifikanti b’mod statistiku favur il-grupp ta’ trattament Vc+M+P (HR=0.695; p=0.00043) minkejja terapiji sussegwenti

li kienu jinkludu programmi ta’ trattament ibbażati fuq VELCADE. Is-sopravivenza medjana fil-grupp ta’ trattament Vc+M+P kienet 56.4 xhur ikkumparat ma’ 43.1 fil-grupp ta’ trattament M+P. Riżultati ta’ effikaċja huma ppreżentati f’Tabella 11:

Tabella 11: Riżultati dwar l-effikaċja wara l-aġġornament finali ta’ sopravivenza fl-istudju VISTA

Il-punt aħħari tal-effikaċja

Vc+M+P

 

M+P

 

 

n=344

 

n=338

Żmien għall-progressjoni

 

 

 

Każijiet n (%)

101 (29)

 

152 (45)

Medjana (95% CI)

20.7 xahar

 

15.0 xahar

 

 

(17.6, 24,7)

 

(14.1, 17.9)

Proporzjon ta’ periklub

 

0.54

 

(95% CI)

 

(0.42, 0.70)

Valur-p c

 

0.000002

Sopravivenza mingħajr progressjoni

 

 

 

Każijiet n (%)

135 (39)

 

190 (56)

Medjana (95% CI)

18.3 xahar

 

14.0 xahar

 

 

(16.6, 21.7)

 

(11.1, 15.0)

Proporzjon ta’ periklub

 

0.61

(95% CI)

 

(0.49, 0.76)

Valur-p c

 

0.00001

Sopravivenza totali*

 

 

 

Każijiet (imwiet) n (%)

176 (51.2)

 

211 (62.4)

Medjana

56.4 xahar

 

43.1 xahar

(95% CI)

(52.8, 60.9)

 

(35.3,48.3)

Proporzjon ta’ periklub

 

0.695

(95% CI)

(0.567, 0.8452)

Valur-p c

 

0.00043

Rata ta’ rispons

n=337

 

n=331

popolazzjonie n = 668

 

 

 

CRf

n (%)

102 (30)

 

12 (4)

PRf

n (%)

136 (40)

 

103 (31)

nCR n (%)

5 (1)

 

CR+PRf n (%)

238 (71)

 

115 (35)

Valur-pd

 

<10-10

Tnaqqis tal-proteina M fis-serum

n=336

 

n=331

popolazzjonig n=667

 

 

 

≥90% n (%)

151 (45)

 

34 (10)

Żmien għall-ewwel rispons f’CR + PR

 

 

 

Medjan

1.4 xahar

 

4.2 xahar

Medjana ta’ tul ta’ żmien tar-rispons

 

 

 

CRf

 

24.0 xahar

 

12.8 xahar

CR+PRf

19.9 xahar

 

13.1 xahar

Żmien għat-trattament li jmiss

 

 

 

Każijiet n (%)

224 (65.1)

 

260 (76.9)

Medjana

27.0 xahar

 

19.2 xahar

(95% CI)

(24.7, 31.1)

 

(17.0, 21.0)

Proporzjon ta’ periklub

 

0.557

(95% CI)

(0.462, 0.671)

Valur-pc

 

0.000001

aStima Kaplan-Meier.

bL-istima tal-proporzjon tar-riskju hija bbażata fuq il-mudell Cox ta’ riskju proporzjonali aġġustat għal fatturi ta’ stratifikazzjoni: 2-mikroglobulina, albumina, u reġjun. Proporzjon ta’ riskju anqas minn 1 jindika vantaġġ għall- VMP

cValur-p nominali bbażat fuq it-test log-rank stratifikat aġġustat għal fatturi ta’ stratifikazzjoni: 2-mikroglobulina, albumina, u reġjun.

dValur-p għar-Rata ta’ Rispons (CR+PR) mit-test chi-square Cochran Mantel-Haenszel aġġustat għal fatturi ta’ stratifikazzjoni

eRispons tal-popolazzjoni jinkludi pazjenti li kellhom marda li titkejjel fil-linja bażi

fCR = Rispons Kompleta; PR = Rispons Parzjali. Kriterji EBMT

gIl-pazjenti magħżula b’mod każwali kollha b’mard ta’ sekrezzjoni

* Aġġornament ta’ sopravivenza bbażat fuq medjan ta’ follow-up li dam sejjer 60.1 xhur xahar: xhur

CI = Intervall ta’ Kunfidenza

Pazjenti eliġibbli għal trapjanti ta’ ċelluli steminali

Żewġ provi każwali multiċentrali ta’ Fażi III, bit-tikketta tingħaraf (IFM2005-01, MMY-3010) saru biex juru s-sigurtà u l-effikaċja ta’ VELCADE f’kombinazzjonijiet doppji u tripliċi ma’ sustanzi kimoterapewtiċi oħra, bħala terapija ta’ induzzjoni qabel it-trapjant ta’ ċelluli steminali f’pazjenti b’majeloma multipla li ma ġietx trattata qabel.

Fl-istudju IFM-2005-01 VELCADE flimkien ma’ dexamethasone [VcDx, n=240] ġie mqabbel ma’ vincristine-doxorubicin-dexamethasone [VDDx, n=242]. Pazjenti fil-grupp VcDx kellhom 4 ċikli ta’ 21 jum, kull wieħed minnhom jikkonsisti minn VELCADE (1.3 mg/m2 mogħti ġol-vina darbtejn kuljum fil-jiem 1, 4. 8 u 11) u dexamethasone orali (40 mg/jum fil-jiem 1 sa 4 u fil-jiem 9 sa 12, fiċ- Ċikli 1 u 2, u fil-jiem 1 sa 4 fiċ-Ċikli 3 u 4).

Trapjanti ta’ ċelluli steminali awtologi ġew mogħtija f’198 (83%) u 208 (87%) tal-pazjenti fil-gruppi VDDx u VcDx, rispettivament. Il-maġġoranza tal-pazjenti kellhom proċedura għal trapjant wieħed. Id-demografiċi tal-pazjenti u l-karatteristiċi tal-mard fil-linja bażi kienu simili bejn il-gruppi ta’ trattament. L-età medjana tal-pazjenti fl-istudju kienet ta’ 57 sena, 55% kienu rġiel u 48% tal-pazjenti kellhom ċitoġenetiċi ta’ riskju għoli. It-tul medjan ta’ trattament kien ta’ 13-il ġimgħagħall-grupp VDDx u 11-il ġimgħa għall-grupp VcDx. L-għadd medjan ta’ ċikli li ħadu ż-żewġ gruppi kien ta’ 4 ċikli.

Il-punt aħħari ta’ effikaċja primarja tal-istudju kienet ir-rata ta’ rispons (CR+nCR) ta’ wara l-induzzjoni. Differenza statistikament sinifikanti fis-CR+nCR kienet osservata favur il-grupp ta’ VELCADE kkombinat ma’ dexamethasone. Punti aħħarin ta’ effikaċja sekondarji kienu jinkludu r-rati ta’ rispons ta’ wara t-trapjant. (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), is-Sopravivenza Mingħajr Progressjoni u s-Sopravivenza Globali. Ir-riżultati ta’ effikaċja ewlenien huma ppreżentati

f’Tabella 12.

Tabella 12: Riżultati ta’ effikaċja minn studju IFM-2005-01

Punti aħħarin

VcDx

VDDx

jew; 95% CI; valur Pa

IFM-2005-01

N=240 (popolazzjoni

N=242 (popolazzjoni ITT)

 

 

 

ITT)

 

 

 

RR (Wara l-induzzjoni)

 

 

 

 

*CR+nCR

14.6 (10.4, 19.7)

6.2 (3.5, 10.0)

2.58

(1.37, 4.85); 0.003

CR+nCR+VGPR+PR

77.1 (71.2, 82.2)

60.7 (54.3, 66.9)

2.18

(1.46, 3.24); < 0.001

% (95% CI)

 

 

 

 

RR (Wara t-trapjant)b

 

 

 

(1.33, 2.95); 0.001b

CR+nCR

37.5 (31.4, 44.0)

23.1 (18.0, 29.0)

1.98

CR+nCR+VGPR+PR

79.6 (73.9, 84.5)

74.4 (68.4, 79.8)

1.34

(0.87, 2.05); 0.179b

% (95% CI)

 

 

 

 

CI=confidence interval – intervall ta’ kunfidenza; CR=complete response – rispons sħiħ; nCR=near complete response – rispons kważi sħiħ; ITT=intent to treat – maħsub għal trattament; RR=response rate - rata ta rispons; Vc=VELCADE; VcDx=VELCADE, dexamethasone; VDDx=vincristine, doxorubicin, dexamethasone; VGPR=very good partial response- rispons parzjali tajjeb ħafna; PR=partial response – rispons parzjali, NE=not estimable – ma jistax jiġi stmat; OR=odds ratio – proporzjon ta’ odds;

*Primary endpoint – L-ewwel punt aħħari

aOR għal rati ta’ rispons bażati fuq stima ta’ Mantel-Haenszel tal-odds ratio komuni għal tabelli stratifikati; valuri p skont it-test ta’ Cochran Mantel-Haenszel test.

bJirreferi għar-rata ta’ rispons wara t-tieni trapjant għal individwi li rċevew it-tieni trapjant (42/240 [18%] fil-grupp ta’

VcDx u 53/242 [21%] fil-grupp ta’ VDDx)

Nota: OR > 1 jindika vantaġġ għal terapija t’induzzjoni li jkun fiha Vc.

Fl-istudju MMY-3010 it-trattament ta’ induzzjoni b’VELCADE flimkien ma’ thalidomide u dexamethasone [VcTDx, n=130] kien imqabbel ma’ dak ta’ thalidomide-dexamethasone [TDx, n=127]. Pazjenti fil-grupp VcTDx kellhom sitt ċikli ta’ 4 ġimgħat, li kull wieħed minnhom kien jikkonsisti minn VELCADE (1.3 mg/m2 li ngħata darbtejn fil-ġimgħa fil-jiem 1, 4, 8 u 11, segwit b’perjodu ta’ serħan ta’ 17-il jum minn jum 12 sa jum 28), dexamethasone (40 mg li ngħata oralment fil-jiem 1 sa 4 u l-jiem 8 sa 11) u thalidomide (mogħti mill-ħalq f’doża ta’ 50 mg kuljum fil-jiem 1-14, li tiżdied għal 100 mg fil-jiem 15-28 u minn hemm sa 200 mg kul jum).

Trapjanti ta’ ċelluli steminali awtologi ġew mogħtija lil 105 (81%) u 78 (61%) pazjent fil-gruppi VcTDx u TDx, rispettivament. Id-demografiċi tal-pazjenti u l-karatteristiċi tal-mard fil-linja bażi kienu simili bejn il-gruppi ta’ trattament. Pazjenti fil-gruppi ta’ trattament ta’ VcTDx u TDx rispettivament kellhom età medjana tal-pazjenti fl-istudju kienet ta’ 57 sena kontra 56 sena, 99 % tal-pazjenti kienu Kawkasi, u 58 % kontra 54 % kienu rġiel. Fil-grupp ta’ VcTDx 12 % tal-pazjenti kienu ċitoġenetikament ikklassifikati bħala ta’ riskju għoli meta mqabbel ma’ 16 % tal-pazjenti fil-grupp ta’ TDx. It-tul ta’ żmien medjan ta’ trattament kien ta’ 24 ġimgħa u n-numru medjan ta’ ċikli ta’ trattament li ngħataw kien ta’ 6.0, u dan kien konsistenti fil-gruppi kollha ta’ trattament.

Il-punti aħħarin ta’ effikaċja primarja tal-istudju kienu ir-rati ta’ rispons ta’ wara l-induzzjoni u wara t- trapjant (CR+nCR). Differenza statistikament sinifikanti f’CR+nCR kienet osservata favur il-grupp ta’ VELCADE kkombinat ma’ dexamethasone u thalidomide. Punti aħħarin sekondarji ta’ effikaċja kienu jinkludu Sopravivenza Mingħajr Progressjoni u Sopravivenza Globali. Riżultati ewlenien effikaċja huma ppreżentati f’Tabella 13.

Tabella 13: Riżultati t’effikaċja minn studju MMY-3010

Punti aħħarin

 

VcTDx

TDx

jew; 95% CI; VALUR Pb

MMY-3010

N=130

N=127 popolazzjoni

 

 

 

(popolazzjoni ITT)

ITT)

 

 

*RR (Wara l-induzzjoni)

 

 

 

 

(2.61, 8.22); < 0.001b

CR+nCR

49.2

(40.4, 58.1)

17.3 (11.2, 25.0)

4.63

CR+nCR +PR % (95% CI)

84.6

(77.2, 90.3)

61.4 (52.4, 69.9)

3.46

(1.90, 6.27); < 0.001b

*RR (Wara t-trapjant)

 

 

 

 

(1.42, 3.87); 0.001b

CR+nCR

55.4

(46.4, 64.1)

34.6 (26.4, 43.6)

2.34

CR+nCR +PR % (95% CI)

77.7

(69.6, 84.5)

56.7 (47.6, 65.5)

2.66

(1.55, 4.57); < 0.001b

Medjan ta’ xhur għal PFS (95%

55.5

(31.2, NE)

27.9 (19.8, 34.6)

0.65

(0.45, 0.92); 0.015a

CI)bd

 

 

 

 

 

Medjan ta’ xhur għal TTP (95%

NE (31.9, NE)

29.0 (23.3, 45.9)

0.64

(0.44, 0.93); 0.017a

CI)cd

 

 

 

 

 

3 snin OS rata % ta’ OS (95%

81.1

(72.4, 87.3)

77.6 (68.6, 84.3)

-

 

CI)cd

 

 

 

 

 

CI=confidence interval – intervall ta’ kunfidenza; CR=complete response – rispons sħiħ; nCR=near complete response – rispons kważi sħiħ; ITT=intent to treat – maħsub għal trattament; RR=response rate - rata ta rispons; Vc=VELCADE; VcTDx=VELCADE, thalidomide, dexamethasone; TDx=thalidomide, dexamethasone; PR=partial response – rispons parzjali, OR=odds ratio – proporzjon ta’ odds;

*Primary endpoint – L-ewwel punt aħħari

a

OR għal rati ta’ rispons bażati fuq stima ta’ Mantel-Haenszel tal-odds ratio komuni għal tabelli stratifikati; valuri p

 

skont it-test ta’ Cochran Mantel-Haenszel test.

Nota: OR > 1 jindika vantaġġ għal terapija t’induzzjoni li jkun fiha Vc.

Effikaċja klinika f’majeloma multipla li rkadiet jew refrattorja

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ VELCADE (injettat ġol-vina) kienu evalwati f’2 studji bid-doża rrakkomandata ta’ 1.3 mg/m2: studju komparattiv ta’ Fażi III fejn il-pazjenti ġew magħżula b’mod

każwali, (APEX) kontra dexamethasone (Dex), ta’ 669 pazjent b’majeloma multipla refrattorja jew b’episodju ġdid tagħha li ħadu bejn 1 u 3 linji ta’ terapija fil-passat, u studju ta’ Fażi II b’taqsima waħda b’202 pazjenti b’majeloma multipla refrattorja jew b’episodju ġdid tagħha, li kienu ħadu mill- inqas 2 linji ta’ terapija fil-passat u li kienu għaddejjin fuq l-iktar terapija riċenti

Fl-istudju ta’ Fażi III, it-trattament b’VELCADE wassal għal titwil sinifikanti tal-progressjoni, titwil sinifikanti ta’ sopravivenza, u rata ogħla ta’ rispons b’mod sinifikanti, meta mqabbel mat-trattament b’dexamethasone (ara Tabella 14), fil-pazjenti kollha kif ukoll f’pazjenti li kienu ħadu linja minn qabel ta’ terapija. Minħabba analiżi ad interim maħsuba minn qabel, il-parti tal-istudju b’Dexamethasone twaqqfet wara rakkomandazzjoni tal-kumitat li kien qed jimmonitorja t-tagħrif, u l-pazjenti kollha li kienu qed jieħdu dexamethasone b’mod fejn il-pazjenti ġew magħżula b’mod każwali ġew offruti VELCADE, irrisprettivament mill-istat tal-marda. Minħabba din il-bidla bikrija fit-trattament, it-tul medju tal-follow-up għall-pazjenti li kienu għadhom ħajjin kien ta’ 8.3 xhur. Kemm fil-pazjenti li fl-aħħar terapija ta’ qabel tagħhom kienu refrattarji u kemm dawk li ma kinux, is-sopravivenza kienet itwal b’mod sinifikanti għal min kien qed jieħu VELCADE.

Mis-669 pazjent li daħlu għal dan l-istudju, 245 (37%) kellhom 65 sena jew iktar. Il-parametri ta’ rispons kif ukoll it-TTP baqa’ ogħla b’mod sinifikanti irrispettivament mill-età. Irrispettivament mill- livelli ta’ mikroglobulina 2 fil-linja bażi, il-parametri kollha ta’ effikaċja (żmien ta’ progressjoni, sopravvivenza ġenerali, kif ukoll rata ta’ rispons) tjiebu b’mod sinifikanti fil-parti ta’ VELCADE tal- istudju.

Fil-popolazzjoni refrattorja tal-istudju ta’ Fażi II, ir-rispons kien determinat minn kumitat indipendenti ta’ verifika u l-kriterji ta’ rispons kienu mal-Grupp Ewropew tat-Trapjant tal-Mudullun. Il-medja ta’ sopravvivenza tal-pazjenti kollha kienet ta’ 17-il xahar (medda <1 sa 36+ xahar). Din is-sopravvivenza kienet ikbar mill-medja ta’ sopravvivenza ta’ bejn 6 u 9 xhur antiċipata mill-investigaturi kliniċi konsulenti għal popolazzjoni simili ta’ pazjenti. B’analiżi ‘multivariate’, ir-rata ta’ rispons kienet indipendenti mit-tip ta’ majeloma, l-effett tat-trattament, stat tat-tħassir tal-kromożomi, jew numru jew it-tip ta’ terapiji ta’ qabel. Pazjenti li kienu ħadu minn 2 sa 3 terapiji qabel kellhom rata ta’ rispons ta’ 32 % (10/32) u pazjenti li kellhom iktar minn 7 terapiji minn qabel kellhom rata ta’ rispons ta’ 31 % (21/67).

Tabella 14: Sommarju tar-riżultati tal-effetti tal-marda mill-istudji ta’ fażi II u fażi III (APEX)

 

Fażi III

Fażi III

Fażi III

Fażi II

 

Il-pazjenti kollha

linja waħda ta’

>linja waħda ta’

2 linji fil-

 

terapija fil-passat

terapija fil-passat

passat

 

 

 

Każijiet relatati

Vc

Dex

Vc

Dex

Vc

Dex

Vc

maż-żmien

n=333a

n=336a

n=132a

n=119a

n=200a

n=217a

n=202a

TTP, jiem

189b

106b

212d

169d

148b

87b

[95% CI]

[148, 211]

[86, 128]

[188, 267]

[105, 191]

[129, 192]

[84, 107]

[154, 281]

Sopravivenza ta’

80d

66d

89d

72d

sena waħda, %

[74,85]

[59,72]

[82,95]

[62,83]

[64,82]

[53,71]

[95% CI]

 

 

 

 

 

 

 

 

L-aħjar rispons

Vc

Dex

Vc

Dex

Vc

Dex

Vc

(%)

n=315c

n=312c

n=128

n=110

n=187

n=202

n=193

CR

20 (6) b

2 (<1) b

8 (6)

2 (2)

12 (6)

0 (0)

(4)**

CR+nCR

41 (13) b

5 (2) b

16 (13)

4 (4)

25 (13)

1 (<1)

(10)**

CR+nCR+PR

121 (38) b

56 (18) b

57 (45) d

29 (26) d

64 (34) b

27 (13) b

(27)**

CR+nCR+

146 (46)

108 (35)

66 (52)

45 (41)

80 (43)

63 (31)

(35)**

PR+MR

 

 

 

 

 

 

 

Tul medjan

242 (8.0)

169 (5.6)

246 (8.1)

189 (6.2)

238 (7.8)

126 (4.1)

385*

Jiem (xhur)

 

 

 

 

 

 

 

Żmien għal

38*

rispons

CR+PR (jiem)

 

 

 

 

 

 

 

aPopolazzjoni bl-Intenzjoni biex tittratta (ITT – Intent to Treat)

bvalur-p mit-test log-rank stratifikat, analiżi skont il-linja ta’ terapija teskludi l-istratifikazzjoni għall-istorja terapewtika; p<0.0001

cIl-popolazzjoni tar-rispons tinkludi pazjenti li kellhom mard li seta’ jitkejjel mil-linja bażi u rċivew mill-inqas doża waħda tal-prodott mediċinali fl-istudju.

dvalur-p mit-test chi-square Cochran Mantel-Haenszel aġġustat għal fatturi stratifikati; analiżi skont il-linja tat-terapija

teskludi stratifikazzjoni għall-istorja terapewtika

*CR+PR+MR**CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+)

NA = Mhux Applikabbli (not applicable), MS = Ma saritx stima TTP-Ħin għal Progressjoni (Time to Progression)

CI = Intervall ta’ Kunfidenza (Confidence Interval) Vc = VELCADE; Dex = dexamethasone

CR = Rispons Kompleta (Complete Response); nCR= viċin ir-Rispons Kompleta (near Complete Response) PR = Rispons Parzjali (Partial Response); MR=.Rispons Minimali (Minimal Response)

Fl-istudju ta’ Fażi II, il-pazjenti li ma kellhomx l-aħjar rispons għat-terapija b’VELCADE biss setgħu jieħdu doża għolja ta’ dexamethasone flimkien ma’ VELCADE. Il-protokoll ħalla lill-pazjenti jieħdu dexamethasone jekk kellhom rispons b’VELCADE waħdu biss li kienet inqas minn ottimali. Total ta’ 74 pazjent li setgħu jkunu evalwati ħadu dexamethasone flimkien ma’ VELCADE. 18% tal-pazjenti laħqu jew kellhom rispons imtejjeb [MR (11%) jew PR (7%)] b’terapija kombinata.

Effikaċja klinika bl-għoti taħt il-ġilda ta’ VELCADE f’pazjenti b’majeloma multipla li reġgħet tfaċċat/refrattorja

Studju ta’ Fażi III b’mod każwali, mhux ta’ inferjorità, b’tikketta tidher qabbel l-effikaċja u s-sigurtà tal-għoti taħt il-ġilda ta’ VELCADE kontra l-għoti ġol-vina. Dan l-istudju kien jinkludi 222 pazjent b’majeloma multipla li reġgħet tfaċċat/refrattorja, magħżula b’mod każwali fi proporzjon ta’ 2:1 sabiex jirċievu 1.3 mg/ m2 ta’ VELCADE fi 8 ċikli jew bil-għoti taħt il-ġilda jew ġol-vina. Pazjenti li ma kisbux rispons ottimali (inqas mir-Rispons Komplut [CR]) b’terapija ta’ VELCADE waħdu wara 4 ċikli kienu permessi li jirċievu dexamethasone 20 mg kuljum fil-jum ta’ u wara l-għoti ta’ VELCADE. Pazjenti bi grad ta’ linja bażi ta’ newropatija periferali ta’ ≥ 2 jew b’għadd ta’ plejtlits ta’ <50,000/µl kienu esklużi. Total ta’ 218-il pazjent setgħu jiġu valutati għal rispons.

Dan l-istudju ssodisfa l-għan ewlieni ta’ nuqqas ta’ inferjorità għar-rata ta’ rispons (CR+PR) wara 4 ċikli ta’ VELCADE waħdu kemm permezz tal-għoti taħt il-ġilda u ġol-vina, 42 % fiż-żewġ gruppi. Barra minn hekk, punti aħħarin ta’ effikaċja ta’ rispons sekondarju relatat mal-ħin għal każ urew riżultati konsistenti għall-għoti ta’ taħt il-ġilda u ġol-vina. (Tabella 15).

Tabella 15: Sommarju tal-analiżi ta’ effikaċja li jqabbel l-għoti taħt il-ġilda u ġol-vina ta’ VELCADE

 

Grupp li ngħata

 

Grupp li ngħata

 

VELCADE ġol-vina

VELCADE taħt il-ġilda

Popolazzjoni ta’ Rispons li seta’ jiġi

n=73

 

n=145

Valutat

 

 

 

Rata ta’ Rispons wara 4 ċikli n (%)

 

 

 

ORR (CR+PR)

31 (42)

 

61 (42)

Valur pa

 

0.00201

CR n (%)

6(8)

 

9(6)

PR n (%)

25(34)

 

52(36)

nCR n (%)

4(5)

 

9(6)

Rata ta’ Rispons wara 8 ċikli n (%)

 

 

 

ORR (CR+PR)

38(52)

 

76(52)

Valur pa

 

 

0.0001

CR n (%)

9 (12)

 

15 (10)

PR n (%)

29(40)

 

61(42)

nCR n (%)

7(10)

 

14(10)

Popolazzjoni Maħsuba għal

n=74

 

n=148

Trattamentb

 

 

 

TTP, xhur

9.4

 

10.4

(95% CI)

(7.6,10.6)

 

(8.5,11.7)

Proporzjon ta’ periklu (95% CI)c

0.839 (0.564,1.249)

Valur pd

 

0.38657

Sopravivenza Mingħajr Progressjoni,

8.0

10.2

xhur

(95% CI)

(6.7,9.8)

(8.1,10.8)

Proporzjon ta’ periklu (95% CI)c

0.824 (0.574,1.183)

Valur pd

 

0.295

Sopravivenza Globali ta’ sena (%)e

76.7

72.6

(95% CI)

(64.1,85.4)

(63.1,80.0)

aValur p huwa għall-ipotesi mhux ta’ inferjorità li l-grupp ta’ taħt il-ġilda jżomm għal tal-anqas 60% tar-rata ta’ rispons fil-grupp ta’ ġol-vina.

b222 individwu ġew arwolati fl-istudju; 221 individwu kienu trattati b’VELCADE

cL-istima tal-proporzjon ta’ periklu hu bażat fuq il-mudell Cox aġġustat għal fatturi ta’ stratifikazzjoni: stadji ISS u l- għadd ta’ linji ta’ qabel.

dTest ta’ Log rank aġġustat għal fatturi ta’ stratifikazzjoni: stadji ISS u l-għadd ta’ linji ta’ qabel.

eŻmien medjan ta’ follow hu 11.8 xhur

Trattament ta’ kombinazzjoni ta’ VELCADE ma’ pegylated liposomal doxorubicin (studju DOXIL- MMY-3001)

Studju każwali ta’ Fażi III, fi gruppi paralelli, bit-tikketta tingħaraf, u multiċentriku sar fuq 646 pazjent li qabbel is-sigurtà u l-effikaċja ta’ VELCADE ma’ pegylated liposomal doxorubicin kontra monoterapija b’VELCADE f’pazjenti b’majeloma multipla li kienu rċevew tal-anqas terapija waħda qabel u li ma’ progressawx waqt li kienu qed jieħdu terapija abbażi ta’ anthracycline. Il-punt aħħari ta’ effikaċja prinċipali kien TTP waqt li punti aħħarin ta’ effikaċja sekondarji kienu OS u ORR (CR+PR), permezz tal-kriterji tal-Grupp Ewropew dwar Trapjanti ta’ Demm u Mudullun (EBMT-European Group for Blood and Bone Marrow Transplantation).

Analiżi interim imfisser bi protokoll (abbażi ta’ 249 każ ta’ TTP) wassal għal tmiem bikri għal effikaċja. Dan l-analiżi interim wera tnaqqis fir-riskju ta’ TTP ta’ 45 % (95 % CI; 29-57 %,

p < 0.0001) għal pazjenti trattati b’terapija ta’ kombinazzjoni ta’ VELCADE u pegylated liposomal doxorubicin. It-TTP medjan kien ta’ 6.5 xhur għall-monoterapija ta’ VELCADE meta mqabbel ma’ 9.3 xhur għall-pazjenti fuq terapija kkombinata ta’ VELCADE flimkien ma’ pegylated liposomal doxorubicin. Dawn ir-riżultati, għalkemm mhux maturi, kienu jikkostitwixxu l-analiżi finali mfissra bi protokoll.

L-analiżi finali għal sopravivenza globali (overall survival, OS) li saret wara sussegwirsi medjan ta’ 8.6 snin ma wera l-ebda differenza sinifikanti fl-OS ta’ bejn iż-żewġ gruppi ta’ trattament. L-OS medjan kien ta’ 30.8 xhur (95% CI; 25.2-36.5 xhur) għall-pazjenti b’monoterapija ta’ VELCADE u 33.0 xahar (95% CI; 28.9-37.1 xahar) għall- pazjenti li qed jieħdu terapija kombinata ta’ VELCADE flimkien ma’ doxorubicin liposomali pegilat.

Trattament ta’ kombinazzjoni ta’ VELCADE ma’ dexamethasone

Fin-nuqqas ta’ tqabbil dirett bejn VELCADE u VELCADE f’kombinazzjoni ma’ dexamethasone f’pazjenti b’majeloma multipla progressiva, saret analiżi statistika ta’ tqabbil bejn pari sabiex jitqabblu riżultati mill-grupp mhux magħżul b’mod każwali ta’ VELCADE flimkien ma’ dexamethasone (l- istudju b’tikketta tingħaraf ta’ Fażi II MMY2045), ma’ riżultati miksuba fil-gruppi ta’ monoterapija ta’ VELCADE minn studji differenti b’għażla każwali ta’ Fażi III (M34101-039 [APEX] u DOXIL MMY-3001) fl-istess indikazzjoni.

L-analiżi ta’ tqabbil bejn pari huwa metodu statistiku fejn pazjenti fil-grupp ta’ trattament (eż. VELCADE f’kombinazzjoni ma’ dexamethasone) u pazjenti fil-grupp ta’ tqabbil (eż. VELCADE) isiru komparabbli fir-rigward ta’ fatturi ta’ taħbil billi individwi jiġu studjati f’parijiet individwali. Dan jimminimizza l-effetti osservati ta’ taħlit osservat meta ssir l-istima ta’ effetti ta’ trattament permezz ta’ tagħrif mhux każwali.

Mija u seba’ u għoxrin par ta’ pazjenti kienu identifikati. L-analiżi wriet titjib fl-ORR (CR+PR) (proporzjon farradi 3.769; 95% CI 2.045-6.947; p < 0.001), PFS (proporzjon ta’ periklu 0.511; 95% CI 0.309-0.845; p=0.008), TTP (proporzjon ta’ periklu 0.385; 95% CI 0.212-0.698; p=0.001) għal VELCADE f’kombinazzjoni ma’ dexamethasone fuq il-monoterapija b’VELCADE.

Informazzjoni ristretta disponibbli dwar it-trattament mill-ġdid b’VELCADE f’majeloma multipla li rkadiet.

L-istudju ta’ Fażi II MMY-2036 (RETRIEVE) kien ta’ grupp wieħed, bit-tikketta tingħaraf sar biex jistabbilixxi l-effikaċja u s-sigurtà ta’ trattament mill-ġdid b’VELCADE. Mija u tletin pazjent

(≥ 18 sena) b’majeloma multipla, li qabel kellhom tal-anqas rispons parzjali fi programm ta’ trattament li kien fih VELCADE ġew trattati mill-ġdid mal-progressjoni. Tal-anqas 6 xhur wara t-terapija ta’ qabel, VELCADE inbeda fl-aħħar doża ttolerata ta’ 1.3 mg/m2 (n=93) jew 1.0 mg/m2 u mogħti filjiem 1, 4. 8 u 11 kull 3 ġimgħat għal massimu ta’ 1.3 ċikli jew bħala agent waħdu jew f’kombinazzjoni b’dexamethasome b’mod konformi mal-istandard tat-trattament. Dexamethasome kien mogħti f’kombinazzjoni ma’ VELCADE lil 83 pazjent f’Ċiklu 1 bi 11-il pazjenti addizzjonali jirċievu dexamethasome waqt il-kors ta’ ċiklu ta’ trattament b’VELCADE.

Il-punt aħħari primarju kien l-aħjar rispons konfermat kif stmat skont il-kriterji EBMT. Ir-rata tal-aħjar rispons globali (CR + PR), għal trattament mill-ġdid lil 130 pazjent kien 38.5% (95% CI: 30.1, 47.4).

Effikaċja klinika f’limfoma taċ-ċellula mantle (MCL-mantle cell lymphoma) li qatt ma kienet ittrattata qabel

L-istudju LYM-3002 kien studju ta’ Fażi III, open-label fejn il-pazjenti ntgħażlu b’mod każwali, li qabbel l-effikaċja u s-sigurtà tal-kombinazzjoni ta’ VELCADE, rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, u prednisone (VcR-CAP; n=243) ma’ dik ta’ rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, u prednisone (R-CHOP; n=244) f’pazjenti adulti b’MCL (Stadju II, III jew IV) li qatt ma kienet ittrattata qabel. Il-pazjenti fil-fergħa ta’ trattament b’VcR-CAP irċivew VELCADE (1.3 mg/m2; fil-jiem 1, 4, 8, 11, perjodu ta’ waqfien jiem 12-21), rituximab 375 mg/m2 IV fil-jum 1; cyclophosphamide 750 mg/m2 IV fil-jum 1; doxorubicin 50 mg/m2 IV fil-jum 1; u prednisone

100 mg/m2 mill-ħalq minn jum 1sa jum 5 taċ-ċiklu ta’ trattament ta’ 21 jum b’VELCADE. Għall- pazjenti li l-ewwel rispons ġie ddokumentat f’ċiklu 6, ingħataw żewġ ċikli addizzjonali ta’ trattament. Il-punt finali ta’ effikaċja primarja kien sopravivenza ħielsa mill-progressjoni abbażi ta’ stima tal- Kumitat ta’ Reviżjoni Indipendenti (IRC - Independent Review Committee). Punti finali sekondarji kienu jinkludu, iż-żmien għall-progressjoni (TTP- time to progression), iż-żmien għat-trattament li jmiss kontra l-limfoma (TNT - time to next anti-lymphoma treatment), it-tul ta’ żmien tal-perjodu mingħajr trattament (TFI - duration of treatment free interval), ir-rata totali ta’ rispons (ORR - overall response rate) u r-rata ta’ rispons sħiħ (CR/CRu - complete response), is-sopravivenza globali (OS - overall survival) u t-tul ta’ żmien ta’ rispons.

Il-karatteristiċi demografiċi u fil-linja bażi tal-marda kienu b’mod ġenerali bbilanċjati tajjeb bejn iż- żewġ fergħat ta’ trattament: il-medjan tal-età tal-pazjenti kienet 66 sena, 74% kienu rġiel, 66% kienu Kawkasiċi u 32% Ażjatiċi, 69% tal-pazjenti kellhom materjal miġbud mill-mudullun tal-għadam pożittiv u/jew bijopsija tal-mudullun tal-għadam pożittiva għal MCL, 54% tal-pazjenti kellhom punteġġ ta’ Indiċi Internazzjonali ta’ Pronjożi (IPI - International Prognostic Index) ta’ ≥ 3, u 76% kellhom marda tal-Istadju IV. It-tul ta’ żmien tat-trattament (medjan =17-il ġimgħa) u t-tul ta’ żmien ta’ segwiment (medjan=40 xahar) kienu kumparabbli fiż-żewġ fergħat ta’ trattament. Il-pazjenti rċivew medjan ta’ 6 ċikli fiż-żewġ fergħat ta’ trattament b’14% tal-individwi fil-grupp ta’ VcR-CAP u 17% tal-pazjenti fil-grupp ta’ R-CHOP jirċievu 2 ċikli addizzjonali. Il-maġġoranza tal-pazjenti fiż- żewġ gruppi temmew it-trattament, 80% fil-grupp ta’ VcR-CAP u 82% fil-grupp ta’ R-CHOP. Riżultati ta’ effikaċja huma ppreżentati f’Tabella 16:

Tabella 16: Riżultati ta’ effikaċja mill-istudju LYM-3002

Punt finali ta’ effikaċja

VcR-CAP

R-CHOP

 

 

 

 

 

n: pazjenti ITT

 

Sopravivenza ħielsa mill-progressjoni (IRC)a

 

 

Każijiet n (%)

133 (54.7%)

165 (67.6%)

HRb (95% CI)=0.63 (0.50; 0.79)

Medjanc(95% CI) (xhur)

24.7 (19.8; 31.8)

14.4 (12; 16.9)

valur pd < 0.001

Rata ta’ rispons

 

 

 

n: pazjenti b’rispons li seta’ jiġi

 

 

 

evalwat

 

Total ta’ rispons sħiħ

122 (53.3%)

95 (41.7%)

ORe (95% CI)=1.688 (1.148; 2.481)

(CR+CRu)f n(%)

 

 

valur pg=0.007

Rispons totali

211 (92.1%)

204 (89.5%)

ORe (95% CI)=1.428 (0.749; 2.722)

(CR+CRu+PR)h n(%)

 

 

valur pg=0.275

aAbbażi ta’ Valutazzjoni mill-Kumitat ta’ Reviżjoni Indipendenti (IRC - Independent Review Committee) (dejta radjuloġika biss).

bL-istima tal-proporzjon ta’ periklu hija bbażata fuq mudell ta’ Cox stratifikat skont ir-riskju IPI u l-stadju tal-marda. Proporzjon ta’ periklu ta’ < 1 jindika vantaġġ għal VcR-CAP.

cAbbażi tal-Istimi Kaplan-Meier tal-limitu tal-prodott.

dAbbażi tat-test Log rank stratifikat bir-riskju IPI u l-istadju tal-marda.

eQed tintuża l-istima Mantel-Haenszel tal-proporzjon ta’ probabbiltà komuni għal tabelli stratifikati, bir-riskju IPI u l-istadju tal-marda bħala fatturi ta’ stratifikazzjoni. Proporzjon ta’ probabbiltà (OR - odds ratio) > 1 jindika vantaġġ għal VcR-CAP.

fJinkludi is-CR + Cru kollha, mill-IRC, mill-mudullun tal-għadam u LDH.

gValur p mit-test chi-squared ta’ Cochran Mantel-Haenszel, bir-riskju IPI u l-istadju tal-marda bħala fatturi ta’ stratifikazzjoni.

hJinkludi is-CR+CRu+PR radjuloġiku kollu mill-IRC kienet x’kienet il-verifikazzjoni mill-mudullun tal-għadam u LDH. CR=Rispons Sħiħ (Complete Response); CRu=Rispons sħiħ mhux ikkonfermat (Complete Response unconfirmed); PR=Rispons Parzjali (Partial Response); CI=Intervall ta’ Kunfidenza (Confidence Interval), HR=Proporzjon ta’ Periklu (Hazard Ratio); OR= Proporzjon ta’ Probabbiltà (Odds Ratio); ITT= Intenzjoni li Titratta(Intent to Treat)

Il-medjan ta’ PFS skont il-valutazzjoni mill-investigatur kienet 30.7 xhur fil-grupp ta’ VcR-CAP u 16.1 xhur fil-grupp ta’ R-CHOP (Proporzjon ta’ periklu [HR]=0.51; p < 0.001). Benefiċċju statistikament sinifikanti (p < 0.001) favur il-grupp ta’ trattament ta’ VcR-CAP fuq il-grupp ta’ R-CHOP ġie osservat għal TTP (medjan 30.5 versus 16.1 xhur), TNT (medjan 44.5 versus 24.8 xhur) u TFI (medjan 40.6 versus 20.5 xhur). Il-medjan tat-tul ta’ żmien ta’ rispons sħiħ kien ta’ 42.1 xhur fil- grupp ta’ VcR-CAP meta mqabbel ma’ 18-il xahar fil-grupp ta’ R-CHOP. It-tul ta’ żmien ta’ rispons totali kien ta’ 21.4 xhur itwal fil-grupp ta’ VcR-CAP (medjan 36.5 xhur versus 15.1 xhur fil-grupp ta’ R-CHOP). B’tul medjan ta’ żmien ta’ segwiment ta’ 40 xahar, il-medjan ta’ OS (56.3 xhur fil-grupp ta’ R-CHOP, u ma ntlaħaqx fil-grupp ta’ VcR-CAP) iffavorixxa l-grupp ta’ VcR-CAP, (stima ta’ HR=0.80; p=0.173). Kien hemm tendenza lejn sopravivenza totali mdewma li tiffavorixxi l-grupp ta’ VcR-CAP; ir-rata stmata ta’ sopravivenza għal 4 snin kienet 53.9% fil-grupp ta’ R-CHOP u 64.4% fil- grupp ta’ VcR-CAP.

Pazjenti li qabel kienu ttrattati għal Amilojdożi (AL) tal-katina ħafifa

Sar studju open label u mhux każwali ta’ Fażi I/II sabiex jiġu stabbiliti s-sigurtà u l-effikaċja ta’ VELCADE f’pazjenti li qabel kienu ttrattati għal Amilojdożi (AL) tal-katina ħafifa. Ma dehrux affarijiet ġodda li setgħu iqanqlu xi tħassib dwar is-sigurtà waqt l-istudju, u b’mod partikolari VELCADE ma aggravax il-ħsara fl-organi immirati (qalb, kliewi u fwied). F’49 pazjent li setgħu jiġu evalwati li kienu ttrattati b’1.6 mg/m2 fil-ġimgħa u 1.3 mg/m2 darbtejn fil-ġimgħa, rata ta’ rispons ta’ 67.3% (inkluża rata ta’ 28.6 % għal CR) hekk kif imkejla mir-rispons ematoloġiku (proteina-M) kienet irrappurtata. Għall-istatistiċi b’dawn id-dożi, ir-rata ta’ soppravivenza kkombinata f’sena kienet

88.1 %.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini (EMA) irrinunzjat għall-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal- istudji b’VELCADE f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika f’majeloma multipla u f’limfoma taċ- ċellula mantle (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

Prova klinika ta’ fażi II, b’fergħa waħda ta’attività, sigurtà u farmakokinetika li saret mill-Grupp ta’ Onkoloġija tat-Tfal (Children’s Oncology Group) ivvalutat l-attività taż-żieda ta’ bortezomib ma’ kimoterapija ta’ induzzjoni mill-ġdid b’ħafna sustanzi f’pazjenti pedjatriċi u pazjenti adulti żgħar b’tumuri malinni tal-limfojd (lewkimja limfoblastika akuta ta’ qabel iċ-ċelluli B [ALL] b’ALL taċ- ċelluli T, u b’limfoma limfoblastika taċ-ċelluli T [LL]). Skeda effettiva ta’ kimoterapija ta’ induzzjoni mill-ġdid b’ħafna sustanzi ngħatat fi 3 blokok. VELCADE ingħata biss fi Blokki 1 u 2 biex jiġu evitati tossiċitajiet li possibbli jikkonċidu parzjalment ma’ ta’ mediċini mogħtija flimkien miegħu fi Blokk 3.

Rispons sħiħ (CR) ġie vvalutat fl-aħħar ta’ Blokk 1. F’pazjenti b’ALL taċ-ċelluli B li rkadew fi żmien 18-il xahar mid-dijanjosi (n = 27) ir-rata ta’ CR kienet 67% (95% CI: 46, 84); ir-rata ta’ sopravivenza ta’ 4 xhur mingħajr avvenimenti kienet 44% (95% CI: 26, 62). F’pazjenti b’ALL taċ-ċelluli B il- pazjenti li rkadew fi żmien 18-il xahar sa 36 xahar mid-dijanjosi (n = 33) ir-rata ta’ CR kienet 79% (95% CI: 61, 91) u r-rata ta’ sopravivenza ta’ 4 xhur mingħajr avvenimenti kienet 73% (95% CI: 54, 85). Ir-rata ta’ CR f’pazjenti b’ALL taċ-ċelluli T li rkadew għall-ewwel darba (n = 22) kienet 68%

(95% CI: 45, 86 ) u r-rata ta’ sopravivenza ta’ 4 xhur mingħajr avvenimenti kienet 67% (95% CI: 42, 83). Id-dejta dwar effikaċja rrappurtata hija meqjusa inkonklużiva (ara sezzjoni 4.2).

Kien hemm 140 pazjent b’ALL jew LL imdaħħla fl-istudju u ivvalutati għal sigurtà; il-medjan tal-età kien 10 snin (firxa 1 sa 26). Ma kien osservat l-ebda tħassib ġdid dwar sigurtà meta VELCADE żdied mal-iskeda ewlenija ta’ kimoterapija pedjatrika standard għal ALL ta’ qabel iċ-ċelluli B. Ir- reazzjonijiet avversi li ġejjin (Grad ≥ 3) kienu osservati b’inċidenza ogħla bl-iskeda ta’ trattament li kien fiha VELCADE meta mqabbla ma’ studju storiku ta’ kontroll fejn l-iskeda ewlenija ingħatat waħedha: fi Blokk 1 newropatija tas-sensi periferali (3% versus 0%); ilju (2.1% versus 0%); ipoksja (8% versus 2%). Ma kienet disponibbli l-ebda informazzjoni dwar konsegwenzi possibbli jew rati ta’ fejqan ta’ newropatija periferali f’dan l-istudju. Inċidenzi ogħla ġew ukoll innutati għal infezzjonijiet b’newtropenija bi Grad ≥ 3 (24% versus 19% fi Blokk 1 u 22% versus 11% fi Blokk 2), żieda fl-ALT (17% versus 8% fi Blokk 2), ipokalimja (18% versus 6% fi Blokk 1 u 21% versus 12% fi Blokk 2) u iponatrimja (12% versus 5% fi Blokk 1 u 4% versus 0 fi Blokk 2).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Wara li ngħataw dożi f’daqqa fil-vina ta’ 1.0 mg/m2 u 1.3 mg/m2 lil 11-il pazjent b’majeloma multipla u b’valuri ta’ tneħħija tal-kreatinina ikbar minn 50 ml/min, il-medja ta’ konċentrazzjonijiet massimi ta’ bortezomib fil-plażma wara l-ewwel doża kienu ta’ 57 u 112 ng/ml, rispettivament. Fid-dożi ta’ wara, il-medja ta’ konċentrazzjonijiet massimi fil-plażma kienu fuq medda minn 67 sa 106 ng/ml għal doża ta’ 1.0 mg/ m2 u minn 89 sa 120 ng/ml għal doża ta’ 1.3 mg/m2.

Wara bolus intravenus jew injezzjoni ġol-vina b’doża ta’ 1.3 mg/m2 lill-pazjenti b’majeloma multipla (n=14 fil-grupp ta’ ġol-vina, n=17 fil-grupp ta’ taħt il-ġilda), l-esponiment sistemika totali wara l-għoti

ta’ doża ripetuta (AUClast) kienet ekwivalenti għall-għotjiet ta’ taħt il-ġilda u ta’ ġol-vina. Cmax wara l- għoti ta’ taħt il-ġilda (20.4 ng/ml) kien aktar baxx minn ta’ ġol-vina (223 ng/ml). Il-proporzjon

ġeometriku medju AUClast kien ta’ 0.99 u l-intervalli ta’ kunfidenza ta’ 90% kienu 80.18% - 122.80%.

Distribuzzjoni

Il-volum medju ta’ distribuzzjoni (Vd) ta’ bortezomib kien mifrux minn 1,659 l sa 3,294 l wara li ngħatat doża waħda jew doża ripetuta ġol-vina ta’ 1.0 mg/m2 jew 1.3 mg/m2 lil pazjenti b’majeloma multipla. Dan jissuġġerixxi li bortezomib jiġi ddistribwit b’mod wiesa’ fit-tessuti periferali. Fuq medda ta’ konċentrazzjoni ta’ bortezomib ta’ bejn 0.01 u 1.0 μg/ml, ir-rabta mal-proteina in vitro kien medja ta’ 82.9% fi plażma tal-bniedem. Il-porzjon ta’ bortezomib li ntrabat mal-proteini tal-plażma ma kienx jiddependi mill-konċentrazzjoni.

Bijotransformazzjoni

Studji in vitro b’mikromożomi ta’ fwied uman u isożimi P450 ċitokromiċi espressi minn cDNA uman jindikaw li bortezomib huwa primarjament metabolizzat bl-ossiġnu permezz ta’ isożimi

P450 ċitokromiċi, 3A4, 2C19, u 1A2. Il-mogħdija metabolika maġġuri hija d-deboronazzjoni biex jiġu ffurmati żewġ metaboliti deboronizzati li wara jgħaddu minn proċess ta’ idrossilazzjoni għal għadd ta’ metaboliti. Metaboliti deboronati permezz ta’ bortezomib mhumiex attivi bħala inibituri proteasome 26S.

Eliminazzjoni

Il-half-life medja ta’ eliminazzjoni (t1/2) ta’ bortezomib wara li ngħataw ħafna dożi kienet fuq medda minn 40-193 siegħa. Bortezomib huwa eliminat b’mod aktar mgħaġġel wara l-ewwel doża meta mqabbel mad-dożi sussegwenti. Tneħħijiet totali medji mill-ġisem kienu 102 u 112 l/siegħa wara l- ewwel doża għad-dożi ta’ 1.0 mg/m2 u 1.3 mg/m2, rispettivament, u fuq medda minn 15 sa 32 l/siegħa u 18 sa 32 l/siegħa għad-dożi sussegwenti ta’ 1.0 mg/m2 u 1.3 mg/m2, rispettivament.

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment tal-fwied

L-effett ta’ indeboliment tal-fwied fuq il-farmakokinetika ta’ bortezomib kien stmat fi studju tal-fażi I waqt l-ewwel ċiklu ta’ trattament, li kien jinkludi 61 pazjent il-biċċa l-kbira b’tumuri solidi u gradi varji ta’ indeboliment tal-fwied b’dożi ta’ bortezomib fuq medda minn 0.5 sa 1.3 mg/m2.

Meta mqabbel ma’ pazjenti b’funzjoni normali tal-fwied, indeboliment ħafif tal-fwied ma biddilx l-AUC ta’ bortezomib normalizzata għad-doża. Madankollu, il-valuri medji tal-AUC normalizzati għad-doża żdiedu b’madwar 60% f’pazjenti b’indeboliment moderat jew qawwi tal-fwied. Doża tal-bidu aktar baxxa hija rrakkomandata f’pazjenti b’indeboliment moderat jew qawwi tal-fwied, u dawk il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib (ara sezzjoni 4.2, Tabella 6).

Indeboliment tal-kliewi

Studju farmakokinetiku sar f’pazjenti bi gradi varji ta’ indeboliment tal-kliewi li kienu kklassifikati skont il-valuri tat-tneħħija tal-kreatinina (CrCL) tagħhom fil-gruppi li ġejjin: Normali (CrCL

≥60 ml/min/1.73 m2, n=12), Ħafif (CrCL=40-59 ml/min/1.73 m2, n=10), Moderat

(CrCL=20-39 ml/min/1.73 m2, n=9), u Qawwi (CrCL < 20 ml/min/1.73 m2, n=3). Grupp ta’ pazjenti fuq id-dijalisi li ngħataw id-doża wara d-dijalisi kienu wkoll inklużi fl-istudju (n=8). Il-pazjenti ngħataw dożi minn 0.7 sa 1.3 mg/m2 ta’ VELCADE ġol-vina darbtejn fil-ġimgħa. Esponiment għall- VELCADE (AUC u Cmax normalizzati għad-doża) kien komparabbli fost il-gruppi kollha (ara sezzjoni 4.2).

Età

Il-farmakokinetika ta’ bortezomib ġiet ikkaratterizzata wara għoti ta’ injezzjoni f’daqqa ta’ dożi ta’ 1.3 mg/m2 darbtejn fil-ġimgħa fil-vina lil 104 pazjenti pedjatriċi (2-16-il sena) b’lewkimja limfoblastika akuta (ALL - acute lymphoblastic leukemia) jew lewkimja mijelojde akuta (AML - acute myeloid leukemia). Abbażi ta’ analiżi ta’ farmakokientika ta’ popolazzjoni, it-tneħħija ta’ bortezomib żdiedet ma’ żieda fis-superfiċje tal-erja tal-ġisem (BSA - body surface area). It-tneħħija ġeometrika medja (%CV) kienet 7.79 (25%) L/siegħa/m2, il-volum ta’ distribuzzjoni fl-istat fiss kien 834 (39%) L/m2, u l-half-life ta’ eliminazzjoni kienet 100 (44%) siegħa. Wara li wieħed jikkoreġi għall-effett tal- BSA, demografiċi oħra bħall-età, il-piż tal-ġisem u s-sess ma kellhomx effetti sinifikanti b’mod kliniku fuq it-tneħħija ta’ bortezomib. It-tneħħija ta’ bortezomib bil-BSA normalizzat f’pazjenti pedjatriċi kienet tixbah lil dik osservata fl-adulti.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Bortezomib kien pożittiv għall-attività klastoġenika (aberrazzjonijiet fl-istruttura tal-kromożomi) fl- analiżi in vitro għal aberrazzjonijiet kromosomali b’ċelluli tal-ovarju tal-ħamster Ċiniż (CHO) anke b’konċentrazzjonijiet ta’ 3.125 μg/ml, li kienet l-iċken konċentrazzjoni li kienet evalwata. Bortezomib ma kienx ġenotossiku meta kien ittestjat in vitro għal bidliet ġenetiċi (assaġġ ta’ Ames) u in vivo f’eżami mikronukleju fil-ġrieden.

Studji dwar it-tossiċità għall-iżvilupp fil-firien u l-fniek urew li d-dożi li kienu tossiċi għall-omm kienu letali għall-embriju u l-fetu, imma ma kienx hemm tossiċità diretta għall-embriju u l-fetu meta d-dożi kienu taħt il-livell tossiku għall-omm. Ma sarux studji dwar il-fertilità imma fl-istudju ġenerali dwar it-tossiċità saret evalwazzjoni tat-tessuti riproduttivi. Fl-istudju ta’ 6 xhur tal-firien, kienu osservati effetti deġenerattivi kemm fit-testikoli kif ukoll fl-ovarji. Għalhekk, aktarx li bortezomib għandu effett potenzjali fuq il-fertilità tar-raġel jew tal-mara. Ma sarux studji tal-iżvilupp madwar u wara l-ħlas.

Fi studji ta’ tossiċità ġenerali ta’ iktar minn ċiklu wieħed, li saru fuq il-firien u x-xadini, l-organi li ntlaqtu prinċipalment kienu l-passaġġ gastrointestinali, li wassal għal rimettar u/jew dijarea: tessuti ematopojetiċi u limfatiċi, li wassal għal ċitopeniji fid-demm periferali, atrofija tat-tessuti limfojdi u ipoċellularità ematopojetika tal-mudullun; newropatija periferali (osservata f’xadini, ġrieden u klieb) li tinkludi l-axons tan-nervituri sensorjali; u bidliet ħfief fil-kliewi. Dawn l-organi milquta kollha rpiljaw parzjalment jew għal kollox wara li twaqqaf it-trattament.

Fuq il-bażi tal-istudju fuq l-annimali, jidher li bortezomib jippenetra l-barriera bejn id-demm u l-moħħ b’mod limitat jew xejn, u mhux magħruf x’rilevanza għandu dan għall-bniedem.

Studji dwar is-sigurtà farmakoloġika kardjovaskulari f’xadini u klieb juru li dożi għal ġol-vini li huma bejn wieħed u ieħor minn 2 sa 3 darbiet id-doża klinika rrakkomandata fuq bażi ta’ mg/m2 huma marbuta ma’ żidiet fit-taħbit tal-qalb, tnaqqis fil-kapaċità ta’ kontrazzjoni, ipotensjoni u mewt. Fi klieb it-tnaqqis fil-kapaċità kardijaka ta’ kontrazzjoni u ipotensjoni rrispondew għall-intervent akut b’sustanzi inotropiċi pożittivi jew pressor. Barra minn hekk, fi studji bil-klieb ġiet osservata żieda żgħira fl-intervall QT ikkorreġut.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Mannitol (E 421)

Nitrogen

6.2 Inkompatibbiltajiet

Dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn ħlief dawk imsemmija f’sezzjoni 6.6.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Kunjett mhux miftuħ 3 snin

Soluzzjoni rikostitwita

Is-soluzzjoni rikostitwita għandha tintuża malli tiġi ppreparata. Jekk ma tintużax minnufih, iż-żmien u l-kundizzjonijiet tal-ħażna qabel l-użu huma r-responsabbiltà ta’ min jagħmel użu minnha. Madankollu, intwera li l-istabbiltà kimika u fiżika waqt l-użu tas-soluzzjoni rrikostitwita hija ta’

8 sigħat f’temperatura ta’ 25°C maħżuna fil-kunjett oriġinali u/jew ġo siringa. Iż-żmien totali ta’ żamma għall-prodott mediċinali rikostitwit m’għandux jaqbeż it-8 sigħat qabel ma jingħata

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 30 C.

Żomm il-kunjett fil-kartuna ta’ barra sabiex tilqa’ mid-dawl.

Għall-kundizzjonijiet ta’ ħażna wara r-rikostituzzjoni tal-prodott mediċinali, ara sezzjoni 6.3.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Kunjett ta’ 10 ml ta’ ħġieg ta’ tip 1, b’tapp griż tal-bromobutyl u siġill tal-aluminju b’għatu blu jgħajjat li fih 3.5 mg bortezomib

Il-kunjett qiegħed ġo pakkett trasparenti li jikkonsisti fi trej b’għatu. Kull pakkett fih kunjett għal użu wieħed.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu għar-rimi u għal immaniġġar ieħor

Prekawzjonijiet ġenerali

Bortezomib hija sustanza ċitotossika. Għalhekk, għandhu jkun hemm kawtela waqt l-immaniġġjar u l- preparazzjoni ta’ VELCADE. Huwa rrakkomandat l-użu tal-ingwanti u ħwejjeġ oħra protettivi biex ma jkunx hemm kuntatt mal-ġilda.

It-teknika asettika għandha tiġi osservata b’mod strett waqt l-immaniġġar ta’ VELCADE billi ma fihx preservanti.

Kien hemm każijiet fatali ta’ għoti bi żvista ta’ VELCADE ġot-teka. VELCADE 1 mg trab għal soluzzjoni għall-injezzjoni huwa għal użuġol vina biss, mentri VELCADE 3.5 mg trab għal soluzzjoni għall-injezzjoni huwa għal użu ġol-vina jew taħt il-ġilda. VELCADE m’għandux jingħata ġot-teka.

Istruzzjonijiet għar-rikostituzzjoni

VELCADE għandu jiġi rikostitwit minn professjonist fil-qasam tal-kura tas-saħħa.

Injezzjoni fil-vina

Kull kunjett ta’ 10 ml ta’ VELCADE irid ikun rikostitwit b’attenzjoni bi 3.5 ml ta’ soluzzjoni ta’ 9 mg/ml (0.9%) sodium chloride għall-injezzjoni, billi tintuża siringa tad-daqs xieraq, mingħajr ma jitneħħa t-tapp tal-kunjett. It-trab lajofilizzat idub f’inqas minn 2 minuti.

Wara r-rikostituzzjoni, kull ml ta’ soluzzjoni jkun fih 1 mg ta’ bortezomib. Is-soluzzjoni hija transparenti u bla kulur, b’pH finali ta’ bejn 4 u 7.

Is-soluzzjoni rikostitwita trid tiġi eżaminata viżwalment għal xi frak jew għal bidla fil-kulur qabel ma tingħata. Jekk ikun hemm bdil fil-kulur jew xi frak, is-soluzzjoni rrikostitwita għandha tintrema.

Injezzjoni taħt il-ġilda

Kull kunjett ta’ 10 ml ta’ VELCADE irid ikun rikostitwit b’attenzjoni bi 1.4 ml ta’ soluzzjoni ta’

9 mg/ml (0.9%) ta’ sodium chloride għall-injezzjoni, billi tintuża siringa tad-daqs xieraq, mingħajr ma jitneħħa t-tapp tal-kunjett. It-trab lijofilizzat għandu jinħall kollu f’inqas minn 2 minuti.

Wara r-rikostituzzjoni, kull ml ta’ soluzzjoni jkun fih 2.5 mg bortezomib. Is-soluzzjoni hija transparenti u bla kulur, b’pH finali ta’ bejn 4 u 7. Is-soluzzjoni rikostitwita trid tiġi eżaminata viżwalment għal xi frak jew għal bidla fil-kulur qabel ma tingħata. Jekk ikun hemm bdil fil-kulur jew xi frak, is-soluzzjoni rrikostitwita għandha tintrema.

Rimi

VELCADE għandu jintuża darba biss.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Il-Belġju

8. NUMRU TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/04/274/001

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 26 t’April 2004

Data tal-aħħar tiġdid: 26 t’April 2014

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropeja dwar il-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati